JP6259855B2 - インフルエンザウイルス複製の阻害剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2011年8月1日に出願された米国仮特許出願第61/513,793号に対する優先権を主張する。この米国仮特許出願の全ての教示が、参考として本明細書に援用される。
インフルエンザは、季節的な流行として世界中に広がり、毎年、数十万人、世界的流行の年には数百万人が死亡する。例えば、20世紀には、3つのインフルエンザの世界的流行が起きており、これらの世界的流行のそれぞれが、ヒトにおける新種のウイルス株の出現により発生し、数千万の人々が死亡した。多くの場合、これらの新種の株は、既存のインフルエンザウイルスの、他の動物種からヒトへの広がりから生じる。
本発明は概して、インフルエンザを処置する方法、インフルエンザウイルスの複製を阻害する方法、インフルエンザウイルスの量を低減させる方法、ならびに上記方法に使用することができる化合物および組成物に関する。
X1は、−F、−Cl、−CF3、−CN、またはCH3であり、
X2は、−H、−F、または−Clであり、
Z1は、NまたはCHであり、
Z2は、NまたはCR0であり、
Z3は、CHまたはNであり、
Yは、−C(R4R5)−[C(R6R7)]n−Qまたは−C(R4)=C(R6)−Qであり、
R0は、−H、−F、またはCNであり、
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立して、−CH3、−CH2F、−CF3、−C2H5、−CH2CH2F、−CH2CF3であるか、または場合によりR2およびR3、もしくはR1、R2およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜10員の炭素環式環を形成し、
R4およびR5は、それぞれ独立して、−Hであり、
R6およびR7は、それぞれ独立して、−H、−OH、−CH3、または−CF3であるか、あるいは、
場合によりR5およびR7は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロプロパン環を形成し、
各Qは、独立して、−C(O)OR、−OH、−CH2OH、−S(O)R’、−P(O)(OH)2、−S(O)2R’、−S(O)2−NR’’R’’’、または
JQは、−H、−OHまたは−CH2OHであり、
Rは、−HまたはC1−4アルキルであり、
R’は、−OH、C1−4アルキル、または−CH2C(O)OHであり、
R’’は、−Hまたは−CH3であり、
R’’’は、−H、3〜6員の炭素環式環、またはハロゲン、−ORaおよび−C(O)ORaからなる群から選択される1個または複数の置換基で場合により置換されるC1−4アルキルであり、
Raは、−HまたはC1−4アルキルであり、
nは、0または1である)
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
i)化合物A
ii)適切な条件下で、構造式(XX)の化合物のG基を脱保護し、構造式(I)の化合物を形成するステップ、
を使用し、この場合、
構造式(I)および(XX)および化合物(A)および(B)の変数は、独立して本明細書において定義される通りであり、
L2はハロゲンであり、
Z1がNであるとき、Gはトリチルであり、Z1がCHであるとき、Gはトシルまたはトリチルである。
i)化合物KまたはL
ii)適切な条件下で、構造式(XX)の化合物のG基を脱保護し、構造式(I)の化合物を形成するステップを使用し、この場合、
構造式(I)および(XX)および化合物(L)、(K)および(D)の変数は、それぞれ独立して本明細書において定義される通りであり、
Z1がNであるとき、Gはトリチルであり、Z1がCHであるとき、Gはトシルまたはトリチルである。
i)化合物(G)と、化合物(D)
ii)適切な条件下で、構造式(XX)の化合物のG基を脱保護し、構造式(I)の化合物を形成するステップを使用し、この場合、
構造式(I)および(XX)および化合物(G)および(D)の変数は、それぞれ独立して本明細書において定義される通りであり、
L1はハロゲンであり、
Z1がNであるとき、Gはトリチルであり、Z1がCHであるとき、Gはトシルまたはトリチルである。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
構造式(I)
(式中、
X1は、−F、−Cl、−CF3、−CN、またはCH3であり、
X2は、−H、−F、または−Clであり、
Z1は、NまたはCHであり、
Z2は、NまたはCR0であり、
Z3は、CHまたはNであり、
Yは、−C(R4R5)−[C(R6R7)]n−Qまたは−C(R4)=C(R6)−Qであり、
R0は、−H、−F、またはCNであり、
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立して、−CH3、−CH2F、−CF3、−C2H5、−CH2CH2F、−CH2CF3であるか、または場合によりR2およびR3、またはR1、R2およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜10員の炭素環式環を形成し、
R4およびR5は、それぞれ独立して、−Hであり、
R6およびR7は、それぞれ独立して、−H、−OH、−CH3、または−CF3であるか、あるいは、
場合によりR5およびR7は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロプロパン環を形成し、 各Qは、独立して、−C(O)OR、−OH、−CH2OH、−S(O)R’、−P(O)(OH)2、−S(O)2R’、−S(O)2−NR’’R’’’、または
からなる群から選択される5員の複素環であり、
JQは、−H、−OHまたは−CH2OHであり、
Rは、−HまたはC1−4アルキルであり、
R’は、−OH、C1−4アルキル、または−CH2C(O)OHであり、
R’’は、−Hまたは−CH3であり、
R’’’は、−H、3〜6員の炭素環式環、またはハロゲン、−ORaおよび−C(O)ORaからなる群から選択される1個または複数の置換基で場合により置換されるC1−4アルキルであり、
Raは、−HまたはC1−4アルキルであり、
nは、0または1である)
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目2)
X1が−Fまたは−Clである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
X2が−Fまたは−Clである、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
Z1がCHである、項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
Z1がNである、項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
Z2がN、C−F、またはC−CNである、項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物。(項目7)
R1、R2、およびR3がそれぞれ独立して、−CH3もしくは−C2H5であるか、または場合によりR2およびR3、もしくはR1、R2およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜10員の炭素環式環を形成する、項目1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
R1、R2、およびR3がそれぞれ独立して、−CH3、−CH2F、−CF3、もしくは−C2H5であるか、またはR1が−CH3であり、R2およびR3が、それらが結合する炭素原子と共に、3〜6員の炭素環式環を形成する、項目1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
R1、R2、およびR3のそれぞれが独立して、−CH3もしくは−C2H5であるか、またはR1が−CH3であり、R2およびR3が、それらが結合する炭素原子と共に、3〜6員の炭素環式環を形成する、項目8に記載の化合物。
(項目10)
R6およびR7が、それぞれ独立して、−H、−OH、−CH3、または−CF3である、項目1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
各Qが独立して、−C(O)OR、−OH、−CH2OH、−S(O)2R’、−S(O)2−NR’’R’’’、または
からなる群から選択される5員の複素環である、項目1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
Qが−C(O)OR、−OH、−S(O)2R’、または−S(O)2−NR’’R’’’である、項目11に記載の化合物。
(項目13)
R’が−OHまたは−CH2C(O)OHであり、
R’’が−Hであり、
R’’’が−H、3〜6員の炭素環式環、または場合により置換されるC1−4アルキルである、項目1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
Rが−Hである、項目1〜13のいずれかs1項に記載の化合物。
(項目15)
該化合物が構造式II
により表される、項目1〜14のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目16)
該化合物が構造式III
により表される、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目17)
X1が−Fまたは−Clである、項目16に記載の化合物。
(項目18)
X2が−Fまたは−Clである、項目16または17に記載の化合物。
(項目19)
Z1がCHである、項目16〜18のいずれか1項に記載の化合物。
(項目20)
Z1がNである、項目16〜18のいずれか1項に記載の化合物。
(項目21)
Z2がN、C−F、またはC−CNである、項目16〜20のいずれか1項に記載の化合物。
(項目22)
R1、R2、およびR3が、それぞれ独立して、−CH3もしくは−C2H5であるか、または場合によりR2およびR3、もしくはR1、R2およびR3が、それらが結合する炭素原子と共に、3〜10員の炭素環式環を形成する、項目16〜21のいずれか1項に記載の化合物。
(項目23)
R1、R2、およびR3が、それぞれ独立して、−CH3、−CH2F、−CF3、もしくは−C2H5であるか、またはR1が−CH3であり、R2およびR3が、それらが結合する炭素原子と共に、3〜6員の炭素環式環を形成する、項目16〜21のいずれか1項に記載の化合物。
(項目24)
R1、R2、およびR3のそれぞれが、独立して、−CH3もしくは−C2H5であるか、またはR1が−CH3であり、R2およびR3が、それらが結合する炭素原子と共に、3〜6員の炭素環式環を形成する、項目23に記載の化合物。
(項目25)
Qが−C(O)OR、−OH、−S(O)2R’、または−S(O)2−NR’’R’’’である、項目16〜24のいずれか1項に記載の化合物。
(項目26)
R’が−OHまたは−CH2C(O)OHであり、
R’’が−Hであり、
R’’’が−H、3〜6員の炭素環式環、または場合により置換されるC1−4アルキルである、項目16〜25のいずれか1項に記載の化合物。
(項目27)
Rが−Hである、項目16〜26のいずれか1項に記載の化合物。
(項目28)
該化合物が構造式(IV)または(V)
により表される、項目16〜27のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目29)
該化合物が構造式(VI)〜(X)
(式中、
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立して、−CH3、−CH2F、−CF3、−C2H5、−CH2CH2F、−CH2CF3であり、
環Pが3〜6員の炭素環式環である)
のいずれか1つにより表される、
項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目30)
X1が−Fまたは−Clである、項目29に記載の化合物。
(項目31)
X2が−Fまたは−Clである、項目29または30に記載の化合物。
(項目32)
Z1がCHである、項目29〜31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目33)
Z1がNである、項目29〜31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目34)
Z2がN、C−F、またはC−CNである、項目29〜33のいずれか1項に記載の化合物。
(項目35)
R1、R2、およびR3が、それぞれ独立して、−CH3または−C2H5である、項目29〜34のいずれか1項に記載の化合物。
(項目36)
R’が、−OHまたは−CH2C(O)OHであり、
R’’が−Hであり、
R’’’が、−H、3〜6員の炭素環式環、または場合により置換されるC1−4アルキルである、項目29〜35のいずれか1項に記載の化合物。
(項目37)
Rが−Hである、項目29〜36のいずれか1項に記載の化合物。
(項目38)
図1に示される化合物のいずれか1つから選択される、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目39)
項目1〜38のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクルを含む、薬学的組成物。
(項目40)
生物学的サンプルまたは患者における、インフルエンザウイルスの複製を阻害する方法であって、前記生物学的サンプルまたは患者に、項目1〜38のいずれか1項に記載の、有効量の化合物を投与するステップを含む、方法。
(項目41)
さらに、追加の治療剤を共投与することを含む、項目40に記載の方法。
(項目42)
該追加の治療剤が、抗ウイルス剤またはインフルエンザワクチンから選択される、項目41に記載の方法。
(項目43)
生物学的サンプルまたは患者における、インフルエンザウイルスの量を低減させる方法であって、前記生物学的サンプルまたは患者に、項目1〜38のいずれか1項に記載の、有効量の化合物を投与することを含む、方法。
(項目44)
患者のインフルエンザを処置する方法であって、前記患者に、項目1〜38のいずれか1項に記載の、有効量の化合物を投与することを含む、方法。
(項目45)
構造式(I)
により表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、
i)化合物A
と、化合物B
を反応させ、構造式(XX)
により表される化合物を形成するステップと、
ii)適切な条件下で、該構造式(XX)の化合物のG基を脱保護し、該構造式(I)の化合物を形成するステップを含み、
構造式(I)および(XX)ならびに化合物(A)および(B)の変数が、独立して項目1〜38のいずれか1項において定義される通りであり、
L2がハロゲンであり、
Z1がNであるとき、Gがトリチルであり、Z1がCHであるとき、Gがトシルまたはトリチルである、方法。
(項目46)
L2がBrまたはClである、項目45に記載の方法。
(項目47)
構造式(I)
により表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、
i)化合物KまたはL
と、化合物D:NH2−Z3((CR1R2R3)−Yを反応させ、構造式(XX)
により表される化合物を形成するステップと、
ii)適切な条件下で、該構造式(XX)の化合物のG基を脱保護し、該構造式(I)の化合物を形成するステップを含み、
構造式(I)および(XX)ならびに化合物(L)、(K)および(D)の変数が、それぞれ独立して項目1〜38のいずれか1項において定義される通りであり、
Z1がNであるとき、Gがトリチルであり、Z1がCHであるとき、Gがトシルまたはトリチルである、方法。
(項目48)
構造式(I)
により表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、
i)化合物(G)と、化合物(D)
を、適切な条件下で反応させ、構造式(XX)
により表される化合物を形成するステップと、
ii)適切な条件下で、該構造式(XX)の化合物のG基を脱保護し、該構造式(I)の化合物を形成するステップを含み、
構造式(I)および(XX)ならびに化合物(G)および(D)の変数が、それぞれ独立して項目1〜38のいずれか1項において定義される通りであり、
L1がハロゲンであり、
Z1がNであるとき、Gがトリチルであり、Z1がCHであるとき、Gがトシルまたはトリチルである、方法。
(項目49)
L1がBrまたはClである、項目48に記載の方法。
(項目50)
構造式(XX)
により表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、
該構造式(XX)の変数が、それぞれ独立して項目1〜38のいずれか1項において定義される通りであり、
Z1がNであるとき、Gがトリチルであり、Z1がCHであるとき、Gがトシルまたはトリチルである、化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
本発明の化合物は、本特許請求の範囲に記載される通りである。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、構造式(I)〜(X)のいずれか1つにより表されるもの、またはその薬学的に許容され得る塩であり、この場合、変数はそれぞれ独立して、本特許請求の範囲のいずれか1つに記載される通りである。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、表1および図1に示されるいずれかの化学式により表されるもの、またはその薬学的に許容され得る塩である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、構造式(I)〜(X)により表されるもの、またはその薬学的に許容され得る塩であり、この場合、変数は、それぞれ独立して、表1および図1の化学式に示される通りである。
からなる群から選択される5員の複素環である。5員の複素環の具体的な例として、
X1は−Fまたは−Clである。
X2は−Fまたは−Clである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
X1は−Fまたは−Clである。
Z1はCHである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
X2は−Fまたは−Clである。
Z1はCHである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
X1は−Fまたは−Clである。
Z1はNである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
X2は−Fまたは−Clである。
Z1はNである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
X1は−Fまたは−Clである。
X2は−Fまたは−Clである。
Z1はCHである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
X1は−Fまたは−Clである。
X2は−Fまたは−Clである。
Z1はNである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
X1は−Fまたは−Clである。
Z2はN、C−F、またはC−CNである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
X2は−Fまたは−Clである。
Z2はN、C−F、またはC−CNである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
Z1はCHである。
Z2はN、C−F、またはC−CNである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
Z1はNである。
Z2はN、C−F、またはC−CNである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
X1は−Fまたは−Clである。
X2は−Fまたは−Clである。
Z1はNである。
Z2はN、C−F、またはC−CNである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
X1、X2、Z1およびZ2は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1〜第12の組のいずれか1つにおいて記載した通りである。
R1、R2、およびR3のそれぞれは、独立して、−CH3、−CH2F、−CF3、または−C2H5であるか、またはR1は−CH3であり、R2およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜6員の炭素環式環を形成する。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
X1、X2、Z1、Z2、R1、R2、およびR3は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1〜第13の組のいずれか1つにおいて記載した通りである。
R6およびR7は、それぞれ独立して、−H、−OH、−CH3、または−CF3である。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
X1、X2、Z1、Z2、R1、R2、R3、R6、およびR7は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1〜第14の組のいずれか1つにおいて記載した通りである。
各Qは、独立して、−C(O)OR、−OH、−CH2OH、−S(O)2R’、−S(O)2−NR’’R’’’であるか、または
X1、X2、Z1、Z2、R1、R2、R3、R6、およびR7は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1〜第14の組のいずれか1つにおいて記載した通りである。
各Qは、独立して、−C(O)OR、−OH、−S(O)2R’、または−S(O)2−NR’’R’’’である。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
X1、X2、Z1、Z2、R1、R2、R3、R6、およびR7は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1〜第14の組のいずれか1つにおいて記載した通りである。
各Qは、独立して、−C(O)OH、−OH、−S(O)2R’、または−S(O)2−NR’’R’’’である。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
X1、X2、Z1、Z2、R1、R2、R3、R6、およびR7は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1〜第14の組のいずれか1つにおいて記載した通りである。
各Qは、独立して、−C(O)OH、−S(O)2R’、または−S(O)2−NR’’R’’’である。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
X1、X2、Z1、Z2、R1、R2、R3、R6、R7、およびQは、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1〜第16の組のいずれか1つにおいて記載した通りである。
R’は−OHまたは−CH2C(O)OHである。
R’’は−Hである。
R’’’は−H、3〜6員の炭素環式環、または場合により置換されたC1−4アルキルである。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
X1、X2、Z1、Z2、R1、R2、R3、R6、およびR7は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1〜第16の組のいずれか1つにおいて記載した通りである。
各Qは、独立して、−C(O)OH、−S(O)2OH、−S(O)2CH2C(O)OH、−S(O)2−NH(C1−4アルキル)である。
他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1の組において記載した通りである。
この場合、構造式(II)〜(V)の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1〜第20の組のいずれか1つにおいて記載した通りである。
または薬学的に許容され得る塩であり、式中、R1、R2、およびR3は、それぞれ独立して、−CH3、−CH2F、−CF3、−C2H5、−CH2CH2F、−CH2CF3であり、環Pは3〜6員の炭素環式環であり、構造式(VI)〜(X)の他の変数の値は、それぞれ独立して、上記の構造式(I)の変数の値の第1〜第20の組のいずれか1つにおいて記載した通りである。
本発明の目的に対して、化学元素は、Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Edに従い特定される。さらに、有機化学の一般原理は、「Organic Chemistry」,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausolito:1999,および「March’s Advanced Organic Chemistry」,5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley &Sons,New York:2001に記載され、これらの全内容は、参考として本明細書に援用される。
本明細書に記載の化合物は、遊離形態で、または適宜、塩として存在することができる。薬学的に許容され得るこれらの塩は、医学的目的で以下に記載される化合物を投与することに有用であるため特に関心が高い。薬学的に許容され得ない塩は、製造プロセスにおいて、単離および精製目的に対して、およびいくつかの例において、本発明の化合物の立体異性体形態またはその中間体の分離に使用されるのに有用である。
本発明の一態様は概して、生物学的サンプルにおける、または患者におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害するため、生物学的サンプルにおける、または患者におけるインフルエンザウイルスの量を低減させる(ウイルス力価を低下させる)ため、および患者のインフルエンザを処置するための、本明細書に記載の化合物もしくは薬学的に許容され得る塩、またはこのような化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的に許容され得る組成物の使用に関する。
有効量を、本発明の化合物(薬学的に許容され得る塩または溶媒和物(例えば、水和物)を含む)のみを使用するか、または例えば抗ウイルス剤またはワクチンなどの追加の適切な治療剤と併用し、本発明の方法または薬学的組成物において獲得することができる。「併用療法」を使用するときに、有効量を、本発明の化合物の第1の量および追加の適切な治療剤(例えば、抗ウイルス剤またはワクチン)の第2の量を使用して獲得することができる。
本明細書に記載の化合物を、薬学的に許容され得る担体、希釈剤、アジュバント、またはビヒクルをさらに含む薬学的組成物に配合することができる。一実施形態において、本発明は、上記の本発明の化合物、薬学的に許容され得る担体、希釈剤、アジュバントまたはビヒクルを含む薬学的組成物に関する。一実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る担体、希釈剤、アジュバントまたはビヒクルを含む薬学的組成物である。薬学的に許容され得る担体は、例えば、目的の投与形態に対して適切に選択され、かつ従来の薬務と一致する、薬学的希釈剤、賦形剤または担体を含む。
上記化合物および薬学的に許容され得る組成物を、ヒトおよび他の動物に、経口、経腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所的(粉末、軟膏、またはドロップ)、頬内に、経口もしくは経鼻噴霧としてなどで、処置する感染の重症度に応じて投与することができる。
本明細書に開示の化合物を、当技術分野において公知の任意の適切な方法、例えば、WO2005/095400号、WO2007/084557号、WO2010/011768号、WO2010/011756号、WP2010/011772号、WO2009/073300号、および2010年6月17日出願のPCT/US2010/038988号の方法により調製することができる。例えば、表1および図1に示される化合物を、当技術分野において公知の任意の適切な方法、例えば、WO2005/095400号、WO2007/084557号、WO2010/011768号、WO2010/011756号、WP2010/011772号、WO2009/073300号、およびPCT/US2010/038988号の方法により、および以下に記載の合成例により調製することができる。概して、本発明の化合物を、場合により任意の所望の適切な変更とともにこれらの合成に示されるように調製することができる。
本発明の特定の例示的化合物の合成を以下に記載する。特定の具体的な化合物のNMRおよび質量分析のデータを表1に要約する。本明細書に使用される場合、用語RT(分)は、本化合物に関する、分単位のLCMS保持時間を指す。
合成スキーム1
5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルスルフィニル−ピリミジン−2−イル)−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン1a(0.100g、0.215mmol:スキーム4の化合物25aについての以下の記載に類似の様式での調製)および(R)−3−アミノ−4,4−ジメチルペンタン酸2a(0.031g、0.215mmol)のテトラヒドロフラン(1.66mL)溶液に、新鮮な粉末のNa2CO3(0.068g、0.645mmol)を添加した後、アセトニトリル(0.331mL)を添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器で135℃にて30分間加熱した。反応混合物をゆっくり75mLの1N HClに注いだ。最終溶液のpHを1に調節した。水溶液をEtOAc(3×5mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、粗製固体残留物を得た。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%MeOH−CH2Cl2勾配)により精製し、78mgの所望の生成物3aを得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.9分 (M+H)546.22。
MeOH(2.6mL)中の(R)−3−(2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4,4−ジメチルペンタン酸3a(0.08g、0.14mmol)の冷(0℃)溶液に、ナトリウムメタノレート(2.91mLの25%w/v、13.46mmol)を添加した。反応物を室温にて30分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液中へ入れて希釈することによりクエンチした。MeOHを真空において蒸発させ、得られた水性相をEtOAcで希釈後、EtOAc(3×)で抽出した。有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空において濃縮した。MeOHからの再結晶により、52mgの所望の生成物1を白色粉末として得た:1H NMR (d6−DMSO) δ 12.25 (s, 1H): 12.0 (bs, 1H): 8.8 (s, 1H): 8.3 (s, 1H): 8.25 (s, 1H); 8.1 (s, 1H): 7.45 (d, 1H); 4.75 (t, 1H); 2.5 (m, 2H), 1.0 (s, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.06分 (M+H)392.21。
合成スキーム2
(R)−3−アミノ−4,4−ジメチルペンタン酸2aをメタノール(1.4L)に溶解させた。溶液を氷浴中で冷却し、塩化アセチル(67.0mL、947.0mmol)を滴下にて添加した(温度を10℃以下に維持)。反応混合物を65℃に加熱し、その温度にて3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、トルエンでフラッシュし、揮発性物質を除去した。粗製材料をさらに精製することなく使用した:1H NMR (400 MHz, MeOH−d4) δ 3.75 (s, 3H), 3.41 (t, 1H), 2.88 (dd, 1H), 2.64 − 2.46 (m, 1H), 1.04 (s, 9H)。
(R)−1−メトキシ−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−3−アミニウムクロリド5a(37g、189mmol)を、テトラヒドロフラン(667mL)およびEtOH(74mL)の混合物に溶解させた。溶液を氷浴中で冷却した。2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(35g、208mmol)を添加後、トリエチルアミン(85mL、606mmol)を滴下にて添加した。反応混合物を55℃にて17時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、その後、水(625mL)およびジクロロメタン(625mL)を添加した。相を分離し、水性層をジクロロメタン(625mL)で洗浄した。有機層を混合し、ブラインで洗浄した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲル(EtOAc/ヘキサン)で精製した:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.10分 (M+H)291.02。
5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン7a(24.3g、58.3mmol)、メチル(R)−メチル3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタン酸メチル6a(14.1g、48.6mmol)およびK3PO4(30.9g、146mmol)の2−MeTHF(253mL)/水(56mL)溶液を、窒素で0.75時間パージした。XPhos(2.8g、5.8mmol)およびPd2(dba)3(1.1g、1.2mmol)を添加し、反応混合物を密封管内で115℃にて2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水性相を除去した。有機相をセライトのパッドにより濾過し、混合物を濃縮して乾固させた。残留物をシリカゲル(EA/ヘキサン)で精製し、所望の生成物8a(23.2g)を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.18分 (M+H)245.28。
(R)−メチル3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタノエート8a(21g、39mmol)のアセトニトリル(157mL)溶液に、ジオキサン中4MのHCl(174mL)を添加した。反応混合物を65℃にて4時間加熱した。溶液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。混合物をアセトニトリルでフラッシュし、その後、ジクロロメタン(100mL)、飽和NaHCO3(355mL)水溶液および酢酸エチル(400mL)を添加した。相を分離し、水性層を酢酸エチル(500mL)で洗浄した。有機層を混合し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空において濃縮した。得られた残留物をシリカゲル(EtOAc/ヘキサン)で精製し、所望の生成物9a(12.1g)を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.26分 (M+H)391.05。
(R)−メチル3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタノエート9a(18.4g、47.1mmol)をテトラヒドロフラン(275mL)に溶解させ、1M LiOH(141mL)水溶液を添加した。混合物を50℃にて3.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、180mLの水を添加した。テトラヒドロフランを減圧下で除去した後、残留物をヘキサンで2回フラッシュした。ジエチルエーテル(60mL)を添加し、層を分離した。水性層のpHを1N HClで6に調節した。酢酸エチル(540mL)を添加し、層を分離し、水性層を酢酸エチル(720mL)で抽出した後、再度、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を混合し、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒をヘプタンでフラッシュしながら除去し、所望の生成物、2、(17.5g)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.23 (s, 1H), 12.03 (s, 1H), 8.68 − 8.52 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.71 − 2.51 (m, 2H), 0.97 (s, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=1.96分 (M+H)377.02。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.16 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.04 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 5.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.34 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.14 (s, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.49分 (M+H)426.47。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.43 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.88 − 2.55 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.00 (s, 9H); LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=1.8分 (M+H)372.5。
LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.1分 (M+H)383.38。
LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=1.93分 (M+H)376.21。
LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.06分 (M+H)392.21。
合成スキーム3
DMF(50mL)中の(2S)−2−アミノ−3,3−ジメチル−ブタン−1−オール(5.0g、42.7mmol)および2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(5.7g、42.7mmol)の混合物に、トリエチルアミン(7.1mL、51.2mmol)を添加した。90分後、反応物を飽和NH4Cl水溶液中へ入れて希釈し、EtOAcで2回抽出した。混合有機相をブラインで2回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/CH2Cl2勾配)により精製し、6.7gの所望の生成物1を粘性固体として得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.48分 (M+H)248.32。
ジクロロメタン(10mL)中の塩化オキサリル(1.06mL、12.11mmol)の冷(−78℃)溶液に、ジメチルスルホキシド(1.43mL、20.18mmol)を滴下にて添加した。混合物を−78℃にて10分間撹拌した後、(2S)−2−[(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)アミノ]−3,3−ジメチル−ブタン−1−オール14a(1.0g、4.04mmol)のジクロロメタン(10mL)の懸濁液を添加した。反応混合物を−78℃にて30分間撹拌し、トリエチルアミン(3.38mL、24.22mmol)を添加した。混合物を、2時間にわたり0℃までゆっくり加温した。混合物を、飽和NaHCO3水溶液中に入れて希釈し、EtOAcで2回抽出した。混合有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜15%EtOAc/CH2Cl2勾配)により精製し、680mgの所望の生成物を白色固体として得た。
THF(8.0mL)中の水素化ナトリウム(0.163g、7.083mmol)の冷(0℃)懸濁液に、2−(ジイソプロポキシホスホリルメチル(イソプロポキシ)ホスホリル)−オキシプロパン(1.220g、3.542mmol)を添加した。15分後、(S)−2−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−3,3−ジメチルブタナール15a(0.580g、2.361mmol)のTHF(4mL)溶液を滴下にて添加した。反応混合物を1時間にわたり室温までゆっくり加温した。混合物を飽和NH4Cl水溶液中に入れて希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮した。得られた粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(10〜50%EtOAc/CH2Cl2勾配)により精製し、810mgの所望の生成物を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.28分 (M+H)408.36。
(R,E)−ジイソプロピル(3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタ−1−エン−1−イル)ホスホネート16a(0.81g、1.99mmol)および5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン7a(1.24g、3.00mmol)の2−Me−THF(16mL)溶液に、K3PO4(1.27g、3.00mmol)および水(4mL)を添加した。二相混合物を窒素気流下で15分間脱気した。次いで、X−Phos(0.11g、0.24mmol)およびPd2(dba)3(0.06g、0.06mmol)を混合物に添加した。さらに5分間、窒素で脱気した後に、容器を密封し、100℃にて2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトにより濾過した。濾過物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/CH2Cl2勾配)により精製し、1.123gの所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ 8.55 − 8.42 (m, 3H), 8.31 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (ddd, J = 22.2, 17.1, 6.9 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 20.3, 17.1 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.51 − 4.32 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.19 − 1.14 (m, 6H), 1.11 (dd, J = 6.0, 4.4 Hz, 6H), 1.02 (s, 9H).);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=4.06分 (M+H)662.35。
(R,E)−ジイソプロピル(3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタ−1−エン−1−イル)ホスホネート17a(1.0g、1.51mmol)のメタノール(30mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(8.2mLの25%wt MeOH溶液)を添加した。3分後、混合物を、飽和NH4Cl水溶液中に入れて希釈し、EtOAcで2回抽出した。混合有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜15%MeOH/CH2Cl2勾配)により精製し、724mgの所望の生成物を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.76分 (M+H)508.13。
(R,E)−ジイソプロピル(3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタ−1−エン−1−イル)ホスホネート18a(0.36g、0.71mmol)のMeOH(7mL)溶液に、パラジウム炭素(10%、湿潤、Degussa、0.07g、0.07mmol)を添加した。反応混合物を、Parr水素添加フラスコにおいて、50psiの水素下で一晩、撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、セライトにより濾過した。濾過物を真空において濃縮し、所望の生成物を暗灰色固体として得た:1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ 12.28 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 8.30 − 8.21 (m, 2H), 8.15 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.51 (dt, J = 12.3, 6.2 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 1.95 − 1.60 (m, 3H), 1.59 − 1.35 (m, 1H), 1.24 − 1.09 (m, 12H), 0.99 (s, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.46分 (M+H)510.56。
(R)−ジイソプロピル−(3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンチル)ホスホネート19a(0.16g、0.32mmol)のジクロロメタン(8mL)溶液に、ヨードトリメチルシラン(0.45mL、3.18mmol)を添加した。反応混合物を室温にて撹拌した。1時間後、LCMSは、反応が完了していないことを示した。さらに0.90mLのヨードトリメチルシラン(0.64mmol)を反応混合物に添加した。5時間後、混合物を真空において濃縮し、得られた残留物を分取HPLC(CH3CN/1%TFA水溶液)により精製し、8mgのホスホン酸69、および34mgのホスホネート21aを得た。
合成スキーム4
3−ブロモ−5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(5.0g、23.3mmol)をDMF(37.5mL)に溶解させ、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(1.5g、37.2mmol)を添加し、反応混合物を10分間撹拌した後、塩化トシル(6.6g、34.9mmol)で処理した。混合物を0℃にて30分間撹拌した後、室温にてさらに90分間撹拌した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、得られた固体を収集し、水およびヘキサンで3回洗浄し、真空において乾燥させ、8.26gの3−ブロモ−5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン22aを得た。:1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.92 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H)。
3−ブロモ−5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン22a(4.0g、10.8mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(8.3g、32.5mmol)および酢酸カリウム(3.2g、32.5mmol)を数滴の水を含有するジオキサン(40mL)に溶かした。窒素で30分間パージした後、PdCl2(dppf)(0.8g、1.1mmol)を添加した。窒素パージをさらに40分間続けた後、反応混合物を一晩、加熱還流した。冷却後、混合物をフロリジル(60g)により濾過し、ジクロロメタン(220mL)で洗浄し、真空において濃縮し、褐色油を得た。粗生成物をヘキサン(40mL)およびTBME(14mL)に溶かし、加熱還流した。室温に冷却後、得られた懸濁液を濾過し、2.6gの所望の生成物を白色固体として得た:1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 8.42 (dd, J = 2.7, 1.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.32 (s, 12H)。
2−クロロ−5−フルオロ−4−メチルスルファニル−ピリミジン(1.6g、9.0mmol)、5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン7a(2.5g、6.0mmol)およびNa2CO3(1.9g、18.0mmol)をDME(37.5mL)および水(7.5mL)に溶解させた。混合物を窒素で20分間パージし、Pd(PPh3)4で処理し、窒素でさらに20分間パージし、一晩、加熱還流した。室温に冷却後、水(35mL)を添加し、得られた懸濁液を30分間撹拌した。析出物を濾過により収集し、水およびアセトニトリルで洗浄し、一晩、50℃にて乾燥させ、2.3g(88.5%)の所望の生成物を白色固体として得た:1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 8.70 − 8.57 (m, 2H), 8.55 − 8.42 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
5−フルオロ−3−(5−フルオロ−4−メチルスルファニル−ピリミジン−2−イル)−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン24a(2.30g、5.32mmol)をジクロロメタン(107mL)に溶解させ、温度を20℃より低く維持しながら、3−クロロ過安息香酸(1.19g、5.30mmol)で少量ずつ処理した。2時間撹拌した後、3−クロロ過安息香酸(0.18g、0.80mmol)をもう1回添加し、さらに1時間撹拌し続けた。3回目の3−クロロ過安息香酸(0.07g、0.05mmol)を添加し、30分間撹拌し続けた。反応混合物を15%K2CO3水溶液(30mL)で処理し、層を分離した。有機層を15%K2CO3およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空において濃縮し、2.3g(96%)の所望の生成物を黄色固体として得、それをさらに精製することなく使用した:1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 9.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ 9.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.54 − 2.48 (m, 3H), 2.36 (s, 3H)。
1,1−ジメチルプロピルマグネシウムクロリド(20.0mLの1M、20.0mmol)のエーテル(25mL)溶液に、N−メチル−N−フェニルホルムアミド(5.26mL、20.0mmol)を1回で添加した(発熱性)。黄色溶液を2時間静かに還流させ、室温にて3時間撹拌した。この最後に、グリニャール錯体を500gの粉砕した氷および20mlの濃硫酸に注ぐことによりクエンチした。エーテル層を分離し、水性相を50mLずつのエーテルで3回抽出した。混合エーテル抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空において濃縮した。粗製残留物を短経路蒸留により精製し、1.0gの純粋な2,2−ジメチルブタナールを無色油として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.03 (dd, J = 10.9, 2.3 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 15.3, 2.3 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 15.3, 10.9 Hz, 1H), 1.50 − 1.33 (m, 3H), 1.28 (dd, J = 9.0, 5.3 Hz, 3H), 1.26 − 1.17 (m, 1H), 0.85 (d, J = 5.8 Hz, 6H)。
エタノール(5mL)中の2,2−ジメチルブタナール26a(3.00g、26.75mmol)、マロン酸(2.08g、1.29mL、20.00mmol)、酢酸アンモニウム、(3.08g、40.00mmol)の混合物を3時間還流した。析出物を濾過により除去し、エタノールで洗浄した。この溶液をさらに精製することなく使用した。
THF(14.4mL)中の3−アミノ−4,4−ジメチルヘキサン酸エチル27a(0.19g、1.00mmol)および5−フルオロ−3−(5−フルオロ−4−メチルスルフィニル−ピリミジン−2−イル)−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン25a(0.54g、1.20mmol)の懸濁液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.26mL、1.50mmol)を添加した。混合物を80℃にて一晩還流させた。減圧下で、溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、155mgの所望の生成物を明黄色固体として得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.19 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 4.94 (td, J = 10.0, 3.7 Hz, 1H), 3.99 (dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.42 (dt, J = 14.1, 6.9 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 − 0.94 (m, 8H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ −130.39 −133.75 (dd, J = 9.0, 1.1 Hz, 1F), −158.56 (s, 1F);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=4.18分 (M+H)572.07。
3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルヘキサン酸エチル28a(0.16g、0.27mmol)のTHF(6mL)溶液に、LiOH(1.50mLの1M溶液、1.50mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器において、130℃にて30分間加熱した。反応を飽和NH4Cl水溶液の添加によりクエンチした。得られた白色析出物を収集し、水、アセトニトリルおよびエーテルで洗浄した。次いで、混合有機相を真空において濃縮し、純粋な所望のカルボン酸を固体として得た。この固体を塩酸(2mLの1N溶液)で希釈し、凍結乾燥させ、110mgの所望の生成物を塩酸塩(明黄色粉末)として得た:1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.73 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.15 − 8.10 (m, 1H), 7.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.75 (ddd, J = 6.7, 4.2, 2.5 Hz, 3H), 2.66 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 14.0, 9.9 Hz, 1H), 1.93 − 1.83 (m, 3H), 1.46 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.05 − 0.93 (m, 9H); 19F NMR (282 MHz, MeOD) δ −139.17 (s, 1F), −160.86 (s, 1F);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.04分 (M+H)390.23。
合成スキーム6
テトラヒドロフラン中のLiHMDS(48.0mLの1Mテトラヒドロフラン溶液、48.0mmol)の冷(−78℃)溶液に、シクロペンタンカルボニトリル(3.81g、40.0mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を5分間にわたり滴下にて添加した。−78℃にて30分間撹拌した後、ヨウ化メチル(3.74mL、60.00mmol)を1回で添加した。反応物を室温まで一晩加温した。溶液を0℃に冷却し、酢酸エチル(50mL)および飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を添加した。さらに水(10mL)を添加し、固体を溶解させた。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)で洗浄した。水性層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮し、4.7gの黄色油を得、これをさらに精製することなく使用した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.04 − 1.93 (m, 2H), 1.77− 1.65 (m, 2H), 1.66 − 1.55 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.25 (s, 3H)。
ジクロロメタン中の水素化ジイソブチルアルミニウム(100.0mLの1M溶液、100.0mmol)の冷(−78℃)溶液に、1−メチルシクロペンタンカルボニトリル31a(4.3g、40.0mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を滴下にて添加した。反応を−78℃にて30分間維持した。ドライアイス浴を除去し、メタノール(1mL)を添加し、反応をクエンチした。酒石酸カリウムナトリウム溶液(30mL、10%溶液)を添加し、混合物を激しく撹拌した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。混合有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空において濃縮し、3gの明黄色油を得、これをさらに精製することなく使用した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.04 − 1.93 (m, 2H), 1.77− 1.65 (m, 2H), 1.66 − 1.55 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.25 (s, 3H)。
エタノール(5mL)中の1−メチルシクロペンタンカルボアルデヒド32a(3.00g、26.75mmol)、マロン酸(1.29mL、20.00mmol)および酢酸アンモニウム(3.08g、40.00mmol)の混合物を12時間還流させた。析出物を濾過により除去し、エタノールで洗浄した。濾過物をさらに精製することなく使用した。
THF(14.4mL)中の3−アミノ−3−(1−メチルシクロペンチル)プロパン酸エチル33a(0.20g、1.00mmol)、5−フルオロ−3−(5−フルオロ−4−メチルスルフィニル−ピリミジン−2−イル)−1−(p−トリルスルホニル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン25a(0.54g、1.20mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.26mL、1.50mmol)の懸濁液を、80℃にて一晩還流させた。真空において、溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、300mgの所望の生成物を明黄色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.80 (td, J = 9.7, 3.6 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.73 − 2.58 (m, 1H),
2.44 (dd, J = 14.7, 9.6 Hz, 1H), 2.33 − 2.21 (m, 3H), 1.72 − 1.46 (m, 7H), 1.42 − 1.31 (m, 1H), 1.28 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 1.17 (dd, J = 13.4, 6.2 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 6H); LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=4.25分 (M+H)584.29。
3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−(1−メチルシクロペンチル)プロパン酸エチル34a(0.16g、0.27mmol)のTHF(6mL)溶液に、LiOH(1.50mLの1M溶液、1.50mmol)を添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器において、130℃にて30分間照射した。飽和NH4Cl水溶液を添加し、混合物を酸性化した。得られた白色析出物を収集し、水、アセトニトリルおよびエーテルで洗浄した。次いで、固体を真空において乾燥させ、純粋な所望の酸を得た。この固体に、塩酸(2mLの1N溶液)を添加し、混合物を凍結乾燥させ、120mgの所望の生成物を塩酸塩(明黄色粉末)として得た:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.75 (dd, J = 14.9, 3.6 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 14.8, 9.7 Hz, 1H), 1.83 − 1.57 (m, 6H), 1.54 − 1.42 (m, 1H), 1.37 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 19.2 Hz, 3H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.10分 (M+H)401.94。
合成スキーム7
(S)−2−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−3,3−ジメチルブタナール15a(0.45g、1.84mmol)のジクロロメタン(9.0mL)溶液に、2−トリフェニルホスホラニリデン酢酸エチル(0.96g、2.75mmol)を添加した。反応混合物を、室温にて一晩撹拌させた後、溶媒のおよそ半分を減圧下で除去した。残りの粗製混合物をシリカゲルカラム(0〜100%EtOAc/ヘキサン)に直接充填することにより精製し、535mgの所望の生成物を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.41分 (M+H)316.32。
K3PO4(1.078g、5.079mmol)を水(3.2mL)に溶解させ、(R,E)−エチル4−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−5,5−ジメチルヘキサ−2−エノエート37a(0.534g、1.693mmol)の2−メチル−THF(10.7mL)溶液に添加し、混合物を窒素で30分間パージした。5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン7a(0.775g、1.862mmol)を添加し、窒素パージをさらに15分間続けた。X−Phos(0.048g、0.102mmol)およびPd2(dba)3(0.031g、0.034mmol)を添加し、混合物を80℃にて一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗製残留物を最小量のジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、650mgの所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 − 8.38 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 10.5, 5.5 Hz, 3H), 7.08 (dt, J = 36.7, 18.3 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.97 − 4.77 (m, 1H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 1.27 (q, J = 7.4 Hz, 4H), 1.10 (s, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.99分 (M+H)570.01。
10%Pd/C(0.033g、0.310mmol)を入れた窒素パージフラスコに、触媒を被覆するのに十分なメタノールを添加した。この混合物に、(R,E)−エチル4−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5,5−ジメチルヘキサ−2−エノエート38a(0.330g、0.579mmol)のMeOH溶液を添加した。留意することとして、少量のEtOAcを添加し、出発材料を十分に可溶化させた。次いで、反応混合物を1気圧の水素下で3時間撹拌した。LCMSは、かなりの量の出発材料の存在を示している。反応混合物の内容物を、新鮮なパラジウム(0.033g、0.310mmol)源を含有する圧力容器に移した。反応混合物を、Parr水素添加フラスコにおいて、46psiの水素下にて、一晩撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、セライトにより濾過した。濾過物を真空において濃縮し、331mgの所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.75分 (M+H)572.35。
(R)−エチル4−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5,5−ジメチルヘキサノエート39a(0.30g、0.53mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、HCl(0.70mLの4Mジオキサン溶液、2.80mmol)を添加した。反応混合物を60℃にて3時間加熱した後、80℃にて6時間加熱し、反応の完了を誘導した。室温に冷却した後、次いでこの混合物を一晩撹拌した。LCMSは、出発材料が残っていることを示した。新鮮なHCl(0.7mLの4Mジオキサン溶液、2.80mmol)を添加し、混合物を80℃にて一晩加熱した。全ての揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をEtAOcおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、144mgの(R)−エチル4−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5,5−ジメチルヘキサノエート23、および29mgの(R)−4−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5,5−ジメチルヘキサン酸20を得た。20のスペクトルデータ:1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.23 (s, 1H), 11.93 (s, 1H), 8.48 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.33 − 8.07 (m, 3H), 7.18 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.38 − 2.07 (m, 2H), 1.99 − 1.92 (m, 1H), 1.80 − 1.64 (m, 1H), 1.00 (d, J = 20.2 Hz, 9H); LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.14分 (M+H)390.06。
合成スキーム8
出発エチルエステル42aを、合成スキーム7に示される、エナンチオマーエチルエステル38aと同じ様式にて調製した。
合成スキーム9
ジクロロメタン(150mL)中のクロロクロム酸ピリジニウム(14.9g、69.1mmol)の撹拌懸濁液に、シクロブチルメタノール(4.0g、46.4mmol)のジクロロメタン(60mL)溶液を添加した。反応混合物が数分以内に黒色にかわり、室温にて1時間撹拌させた。混合物をジエチルエーテル(500mL)で希釈し、フロリジル床(100〜200メッシュ)により濾過した。粗製材料をさらに精製することなく使用した。注:生成物は揮発性物質であり、溶媒は、生成物とともに次のステップに運ばれる。
2−トリフェニルホスホラニリデン酢酸エチル(9.32g、26.74mmol)を、シクロブタンカルボアルデヒド45a(1.50g、17.83mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に添加した。反応混合物を、窒素で一時的にパージし、キャップし、室温にて一晩撹拌させた。全ての揮発性物質を減圧にて除去し、残留物をEt2O(100mL)およびヘキサン(25mL)に溶解させた。得られた桃色析出物を濾別し、廃棄した。溶媒を減圧にて濾過物から除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、646mg(23%)の所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05 (dd, J = 15.6, 6.8 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 15.6, 1.4 Hz, 1H), 4.29 − 4.09 (m, 2H), 3.20 − 2.98 (m, 1H), 2.28 − 2.09 (m, 2H), 2.04 − 1.78 (m, 4H), 1.36 − 1.18 (m, 3H)。
N−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.77g、4.82mmol)およびトリエチルアミン(0.76mL、5.45mmol)を、連続して(E)−エチル3−シクロブチルアクリレート46a(0.65g、4.19mmol)の乾燥ジクロロメタン(23.5mL)溶液に添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で室温にて3日間撹拌させた。混合物を75mLの水で希釈し、層を分離した。水性相をジクロロメタン(50mL)で2回以上再抽出した。混合有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、834mg(86%)の所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 − 7.26 (m, 5H), 4.64 (s, 1H), 3.82 (q, J = 13.5 Hz, 2H), 3.37 − 3.18 (m, 1H), 2.80 − 2.52 (m, 2H), 2.33 (dd, J = 14.5, 5.1 Hz, 1H), 2.22 − 2.09 (m, 1H), 2.01 − 1.68 (m, 5H)。
ジヒドロキシパラジウム(0.252g、1.794mmol)をフラスコに入れ、窒素でフラッシュした。エタノール(30mL)を添加後、2−ベンジル−3−シクロブチル−イソオキサゾリジン−5−オン47a(0.834g、3.605mmol)のエタノール(およそ90mL)溶液を添加した。反応混合物を、50psiの水素に4時間さらした。圧を開放し、触媒を濾別した。全ての揮発性物質を減圧にて除去した。1H NMRは、出発材料47aの存在を示している。混合物をおよそ100mLのMeOHに溶解させ、20mLのMeOHで湿潤させた83mgの10%Pd/Cに添加した。混合物を50psiのH2に一晩さらした。圧を開放し、触媒を濾別した。全ての揮発性物質を減圧にて除去し、340mgの生成物を得た。得られた粗製残留物をさらに精製することなく使用した:1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ 3.06 − 2.83 (m, 1H), 2.28 (ddd, J = 23.7, 11.8, 7.7 Hz, 1H), 2.19 − 1.99 (m, 2H), 1.99 − 1.56 (m, 6H)。
MeOH(10.2mL)およびベンゼン(10.2mL)中のラセミ体3−アミノ−3−シクロブチル−プロパン酸48a(0.34g、2.38mmol)の溶液に、ジアゾメチルトリメチル−シラン(3.56mLの2M溶液、7.13mmol)を添加し、反応混合物を、窒素雰囲気下で室温にて一晩撹拌させた。混合物をEtOAcおよびブラインで希釈した。層を分離し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮し、354mg(95%)の粗生成物を得、これをさらに精製することなく使用した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.71 − 3.66 (m, 3H), 3.18 − 2.98 (m, 1H), 2.46 − 2.32 (m, 2H), 2.27 − 1.63 (m, 10H)。
THF(10mL)およびエタノール(1mL)中の3−アミノ−3−シクロブチルプロパン酸メチル49a(0.354g、2.252mmol)および2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(0.414g、2.477mmol)のラセミ溶液に、トリエチルアミン(0.628mL、4.504mmol)を添加した。反応混合物を加熱し、70℃にて5時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過物を真空において、およそ5mLの最終容量に濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAC/ヘキサン勾配)により精製し、289mg(45%)の所望の生成物を得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.71 − 4.38 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.84 − 2.37 (m, 3H), 2.23 − 1.67 (m, 6H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.08分 (M+H)287.98。
リン酸三カリウム(0.640g、3.021mmol)の水(1.735mL)溶液を、ラセミ体3−[(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−シクロブチル−プロパン酸メチル50a(0.289g、1.005mmol)の2−メチルテトラヒドロフラン(5.782mL)溶液に添加した。次いで、混合物を窒素で20分間パージした。5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン7a(0.460g、1.106mmol)を添加し、混合物を窒素でさらに10分間パージした。ジシクロヘキシル−[2−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン(phosphane)(X−Phos:0.029g、0.060mmol)およびPd2{dba}3(0.018g、0.020mmol)を添加し、反応混合物を80℃に加温し、この温度にて5時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗製物を最小量のジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン)により精製し、385mg(71%)の所望の生成物を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.68分 (M+H)542.27。
3−シクロブチル−3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)プロパン酸メチル51a(0.151g、0.280mmol)のメタノール(1.5mL)のラセミ溶液に、NaOMe(1.5mLの25%w/v溶液、6.941mmol)を添加した。反応混合物を室温にて5分間撹拌した後、混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチさせ、EtOAcおよび水で希釈した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発乾固させた。得られた粗製残留物を最小量のジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、108mgの所望の生成物を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.29分 (M+H)388.07。
THF(1.5mL)およびMeOH(0.5mL)中の3−シクロブチル−3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)プロパン酸メチル(0.042g、0.109mmol)のラセミ溶液に、NaOH(0.300mLの2M溶液、0.600mmol)を添加し、反応混合物を50℃に加温した。反応混合物を1時間撹拌した後、混合物を飽和NH4Cl水溶液およびEtOAcで希釈した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発乾固させ、36mgの所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した:1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ 12.26 (s, 2H), 8.55 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 45.1, 15.8 Hz, 3H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 2.58 (dd, J = 20.6, 12.2 Hz, 2H), 1.85 (ddd, J = 29.4, 26.5, 21.1 Hz, 7H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.10分 (M+H)374.02。
合成スキーム10
メチルアミン(0.75mLの2M溶液、1.53mmol)を、(S)−2−(5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリジン−4−イルアミノ)−3,3−ジメチルブタン−1−スルホニルクロリド58a(0.15g、0.26mmol)のTHF(1mL)溶液に添加した。溶液を室温にて1時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。粗製スルホンアミドをアセトニトリル(3mL)に溶解させ、HCl(2mLの4Mジオキサン溶液)を添加した。混合物を65℃にて3時間加熱した後、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製残留物を、分取HPLCクロマトグラフィー(10〜80%CH3CN/水、0.5%TFA、15分間)により精製し、26mgの所望の生成物を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.75 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.67 (brs, 1H), 4.93 − 4.78 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 0.99 (m,9H);LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z425.3(M+H)、保持時間=2.0分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (dd, J = 9.6, 2.5 Hz, 1H), 8.24 − 8.11 (m, 2H), 8.03 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.60 − 2.47 (m, 1H), 1.13(s,9H), 0.68 − 0.48 (m, 4H):LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z451.14(M+H) 保持時間=2.2分。
LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z469.28(M+H) 保持時間=2.11分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.84 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 3.41 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.19 − 2.84 (m, 3H), 1.59 − 1.38 (m, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H):LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z453.44(M+H) 保持時間=2.42分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 4.96 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 13.0, 6.6 Hz, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.09 − 2.86 (m, 1H), 1.20 (d, J = 4.9 Hz, 6H),
0.97 (s, 9H);LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z453.19(M+H) 保持時間=2.22分。
LC/MS(10−90% ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z467.20(M+H) 保持時間=2.36分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (brs, 1H), 8.07 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 4.95 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.18 − 2.96 (m, 3H), 1.35 − 1.12 (m, 3H), 0.90 (m, 9H);LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z439.30(M+H) 保持時間=2.25分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.87 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 3.68 (brs, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 0.94 (s, 9H);LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z475.23(M+H) 保持時間=2.26分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.07 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.16 − 2.99 (m, 1H), 0.97 − 0.86 (m, 9H);LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z493.31(M+H) 保持時間=2.37分。
濃NH4OH(1.0mL、25.7mmol)を、(S)−2−(5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリジン−4−イルアミノ)−3,3−ジメチルブタン−1−スルホニルクロリド58a(0.3g、0.5mmol)のTHF(3mL)溶液に滴下にて添加した。反応混合物を室温にて15分間撹拌し、所望のスルホンアミドおよびスルホン酸の1:1混合物を得た。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜70%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、93mgのトシル化スルホンアミド中間体を泡状固体として得た。
1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ 12.21 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 1H), 8.29 − 8.23 (m, 1H), 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 − 6.69 (m, 1H), 4.88 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.49 − 3.36 (m, 1H), 3.36 − 3.28 (m, J = 10.5 Hz, 1H), 2.55 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.11分 (M+H)425.03。
アルコール32を、化合物54aから出発し、同じ脱保護手法を利用して、化合物70aに類似の様式にて合成した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.77 (brs, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s,1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.59 (brs, 1H), 4.36 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 1.06 (s, 9H);LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z348.13(M+H) 保持時間=1.83分。
アルコール49を、化合物32に類似の様式にて合成した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.77 (brs, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s,1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.59 (brs, 1H), 4.36 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 1.06 (s, 9H);LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z348.13(M+H) 保持時間=1.83分。
スルホン酸11を、出発材料として化合物57aを利用して、以下に記載の化合物25に類似の様式にて合成した:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.44 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 5.16 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.46 − 3.33 (m, 2H), 1.10 (d, 9H);LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%TFA、C18)m/z412.19(M+H) 保持時間=1.91分。
スルホン酸10を、出発材料としてボロン酸エステル7aの代わりに、5−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを使用して、化合物11に類似の様式にて合成した:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.44 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 5.16 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.46 − 3.33 (m, 2H), 1.10 (d, 9H);LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%TFA、C18)m/z412.19(M+H) 保持時間=1.91分。
合成スキーム11
メタノール(20mL)中の(S)−S−2−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−3,3−ジメチルブチルエタンチオエート76a(1.00g、3.27mmol)の窒素パージした溶液に、NaOMe(1.457mLの25%MeOH溶液、6.540mmol)を添加し、溶液を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を真空において濃縮し、残留物を水(25mL)に溶解させ、2N HClでゆっくり酸性化し、白色析出物を得、これをEtOAcで2回抽出した。混合有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、0.85gの所望の生成物を淡ベージュ色固体として得た:LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z264.92(M+H) 保持時間=3.32分。
アセトン中の(S)−2−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−3,3−ジメチルブタン−1−チオール77a(0.85g、3.60mmol)およびK2CO3(2.26g、16.35mmol)の懸濁液に、ヨードメタン(0.82mL、13.08mmol)を添加した。懸濁液を70℃にて1.30時間加熱した後、室温に冷却した。固体を濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、310mgの所望の生成物を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.21 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.15−2.90 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 0.95 (m, 9H);LC/MS(60〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z278.29(M+H) 保持時間=1.35分。
メタノール(10mL)中の(S)−2−クロロ−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルチオ)ブタン−2−イル)−5−フルオロピリミジン−4−アミン78a(0.15g、0.54mmol)の冷(0℃)溶液に、オキソン(0.50g、0.81mmol)を添加した。溶液を室温にて3時間撹拌した。溶液を真空において濃縮し、白色残留物を得、これを水(10mL)に溶解させた。水性層をEtOAc(3×10mL)で抽出した。混合有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮し、150mgの所望の生成物を白色固体として得た:LC/MS(60〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z310.31(M+H) 保持時間=2.60分。
2−メチルTHF(5mL)および水(1mL)中の(S)−2−クロロ−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルスルホニル)ブタン−2−イル)−5−フルオロピリミジン−4−アミン79a(0.15g、0.48mmol)、5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.24g、0.58mmol)、およびK3PO4(0.25g、1.16mmol)の溶液を、窒素で30分間パージした。X−Phos(0.015g、0.031mmol)およびPd2(dba)3(0.007g、0.008mmol)を添加し、反応混合物を、圧力バイアルにおいて、120℃にて2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空において濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)に溶解させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、210mgの所望の生成物を白色泡状固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 − 8.43 (m, 2H), 8.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.99 (dt, J = 20.3, 10.1 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.07 (dt, J = 31.3, 15.7 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.33 (d, J = 19.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 20.7 Hz, 9H);LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸、C4)m/z564.20(M+H) 保持時間=3.70分。
(S)−N−(3,3−ジメチル−1−(メチルスルホニル)ブタン−2−イル)−5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン80a(0.21g、0.37mmol)のTHF(10mL)溶液に、NaOMe(0.33mLの25%MeOH溶液、1.45mmol)を添加した。溶液を室温にて10分間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液中に入れて希釈した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水(10mL)に溶解させた。水性層を、EtOAC(3×10mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空に濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/CH2Cl2勾配)により精製し、109mgの所望の生成物を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (s, 1H), 8.53 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.16 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 5.09 − 4.89 (m, 1H), 3.42 − 3.31 (m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.00 (s, 9H);LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z410.19(M+H) 保持時間=2.03分。
合成スキーム12
THF(160mL)およびMeOH(10mL)中のラセミ体3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタン酸メチル(4.00g、7.36mmol)の冷(0℃)溶液に、水素化ホウ素リチウム(29.44mLの2M溶液、58.87mmol)を30分にわたり、滴下にて添加した。反応混合物を室温までゆっくり加温した後、0℃に再冷却した。1N HCl溶液(294mL、294mmol)を滴下して添加した。混合物を15分間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈した。相を分離し、水性相を再度、ジクロロメタンで抽出した。混合有機相を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製し、3.79gの所望の生成物を得た。
ラセミ体3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタン−1−オール82a(1.60g、3.10mmol)のTHF(64mL)溶液に、2−ヨードキシ安息香酸(Ibx)(3.86g、6.21mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で30分間加熱還流した。混合物を室温に冷却した後、固体を濾過した。飽和NaHCO3水溶液を濾過物に添加し、二相の混合物を30分間撹拌した。混合物をさらにジクロロメタンで希釈し、相を分離した。水性層を再度、ジクロロメタンで抽出した。混合有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空において濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製し、1.59gの所望の生成物を得た。
3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタナール83a(0.295g、0.574mmol)のトルエン(5.9mL)溶液に、2−(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル(0.300g、0.862mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した後、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン)で直接精製し、278mgの所望の生成物を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.54分 (M+H)584.12。
ラセミ体5−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−6,6−ジメチルヘプタ−2−エン酸メチル84a(0.278g、0.476mmol)、酢酸(2.5mL)の溶液に、臭素(0.099g、0.620mmol)を添加した後、HBr(0.085mLの5.6M AcOH溶液)を添加した。反応混合物を65℃にて一晩加熱した。混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に入れて希釈した。相を分離し、水性層をジクロロメタンで洗浄した。有機層を混合し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製し、所望の生成物を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.00分 (M+H)590.94。
水(0.410mL)に溶解させたNaOH(0.015g)の溶液に、ヒドロキシウレア(0.008g、0.100mmol)を添加した。得られた混合物を30分間撹拌した後、MeOH(0.150mL)中の2,3−ジブロモ−5−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−6,6−ジメチルヘプタン酸メチル85a(0.064g、0.110mmol)を滴下にて添加した。溶液を6時間撹拌すると、AcOH(0.031mL)を添加した。残留物を逆相分取HPLCにより精製し、所望の生成物を得た:1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.57 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.03 (ddd, J = 27.4, 15.4, 12.3 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 3.3 Hz, 11H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.15分 (M+H)416.04。
合成スキーム13
ラセミ体3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタン−1−オール82a(0.187g、0.363mmol)のジオキサン(4mL)溶液に、LiOH(0.91mLの2M溶液、1.81mmol)を添加した。反応混合物を100℃にて2時間加熱した。混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAcで2回抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をヘキサンで洗浄し、76mgの所望の生成物を得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.42 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 2.17 − 1.99 (m, 1H), 1.40 (dd, J = 14.0, 11.9 Hz, 1H), 0.96 (d, J = 18.4 Hz, 9H), 0.90 − 0.73 (m, 1H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、(M+H)362。
合成スキーム14
ラセミ体3−[[5−フルオロ−2−[5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]アミノ]−4,4−ジメチル−ペンタン−1−オール82a(1.093g、2.120mmol)および(2−ニトロフェニル)セレノシアネート(0.722g、3.180mmol)のTHF(8mL)溶液に、トリブチルホスファン(tributylphosphane)(0.792mL、3.180mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲル(0〜100%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、1.20gの所望の生成物を得た。
クロロホルム(15mL)中のラセミ体N−(4,4−ジメチル−1−((2−ニトロフェニル)セラニル)ペンタン−3−イル)−5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン88a(1.01g、1.45mmol)の冷(0℃)溶液に、mCPBA(0.40gの77%、1.79mmol)を添加した。室温にて1時間撹拌した後、混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、得られた溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン)により精製し、623mgの所望の生成物を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、(M+H)496.76。
ジクロロメタン(6.2mL)中のラセミ体N−(4,4−ジメチルペンタ−1−エン−3−イル)−5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン89a(0.105g、0.211mmol)および酢酸ロジウム(II)(0.019g、0.042mmol)に、2−ジアゾ酢酸エチル(0.181g、0.166mL、1.582mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を、30分間にわたり滴下にて添加した。ジクロロメタン(2mL)中のPd(OAc)2(0.019g、0.042mmol)を添加した後、ジクロロメタン(2mL)中の2−ジアゾ酢酸エチル(0.181g、0.166mL、1.582mmol)を滴下にて添加した。反応物を一晩撹拌し、溶媒を真空において濃縮した。得られた粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、ジアステレオマーエステル90aのラセミ混合物を得た。エステルの混合物をジオキサン(2mL)および2N LiOH(1mL)に溶解させた。100℃にて2時間加熱し、室温に冷却した後、混合物を、2N HClでpH6.5に酸性化した。水性相をEtOAcで2回およびジクロロメタンで1回抽出した。混合有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%MeOH/EtOAc勾配)にかけ、ジアステレオマー酸の混合物を単離し、これらを分取HPLC(CH3CN/H2O−TFA改質剤)によりさらに精製し、3つのジアステレオマーを得た。ジアステレオマーのうちの2つである51および52を、それぞれ単一のジアステレオマーとして単離した。第3のジアステレオマー50を、ジアステレオマーの混合物として単離した。3つ全てのジアステレオマーは、同じLCMSを示した:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、(M+H)402.45。
第2の分画−2.06分に単一のピーク−(51)
第3の分画−2.16分に単一のピーク−(52)。
合成スキーム15
3−アミノ−4,4−ジメチルペンタン−1−オール(2.00g、8.64mmol)のエタノール(20mL)溶液に、ラセミ体2,6−ジクロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニトリル(1.65g、8.64mmol)および5mLのN,N,−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。溶液を75℃にて12時間撹拌し、真空において濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン)により精製し、2.2gの2−クロロ−5−フルオロ−6−(1−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタン−3−イルアミノ)ピリジン−3−カルボニトリル95aを生成した:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.02分 (M+H)286.16。
THF(15mL)中の2−クロロ−5−フルオロ−6−(1−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタン−3−イルアミノ)ピリジン−3−カルボニトリル95a(0.20g、0.70mmol)および5−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン7a(0.44g、1.05mmol)のラセミ溶液に、リン酸カリウム(0.45g)の水(3mL)溶液を添加した。得られた混合物を窒素気流下で15分間脱気した。次いで、混合物にX−Phos(0.03g、0.07mmol)およびPd2(dba)3(0.02g、0.04mmol)を添加した。反応物を15分間のマイクロ波照射により135℃に加温した後、水に対するEtOAc(3×15mL)中に抽出した。有機層を混合し、真空において濃縮し、暗色油を得、これを20mLのTHFに再度溶解させた。溶液に5mLの2N LiOHを添加し、反応物を65℃に12時間加温した後、真空において濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)により精製し、108mgの所望の生成物41を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ 12.40 (s, H), 8.63 (dd, J = 2.8, 10.1 Hz, H), 8.37 − 8.32 (m, H), 7.83 (d, J = 11.4 Hz, H), 7.31 (d, J = 9.7 Hz, H), 4.56 − 4.50 (m, H), 4.41 (dd, J = 4.1, 5.2 Hz, H), 3.69 (s, H), 3.57 (s, H), 3.49 (t, J = 6.6 Hz, H), 3.48 (s, H), 3.36 − 3.28 (m, H), 2.50 (qn, J = 1.8 Hz, H), 1.86 − 1.67 (m, 2 H), 1.21 (dd, J = 7.0, 16.1 Hz, H) and 0.94 (s, 9 H) ppm;LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.09分 (M+H)386.39。
合成スキーム16
(400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.11 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 14.0, 3.0 Hz, 1H), 3.03 (dt, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (m, 3H), 10.97(s, 9H);LC/MS(60〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z584.0(M+H) 保持時間=2.66分。
メチルアミン(0.41mLの2M溶液、0.82mmol)を、(S)−2−(5−シアノ−3−フルオロ−6−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2イルアミノ)−3,3−ジメチルブタン−1−スルホニルクロリド102a(0.10g、0.16mmol)のTHF(1mL)溶液に添加した。溶液を室温にて1時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗製スルホンアミドをCH3CN(3mL)に溶解させ、HCl(2mLの4Mジオキサン溶液)を添加した。反応混合物を65℃にて3時間加熱した後、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を分取HPLCクロマトグラフィー(10〜80%CH3CN/水、0.5%TFA、15分間)により精製し、26mgの所望の生成物を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.68 (s, 1H), 8.45 − 8.33 (m, 1H), 8.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.36 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.04 (dd, J = 15.0, 10.5 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H);LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z449.22(M+H) 保持時間=2.97分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (dd, J = 9.7, 2.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 5.12 (brs, 1H), 4.97 (brs, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.70 (s, 6H), 0.95 (m, 9H);LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z463.49(M+H) 保持時間=3.12分。
LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z475.0(M+H) 保持時間=3.12分。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.71 (dd, J = 9.7, 2.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.57 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.54 − 3.40 (m, 2H), 3.32 (m, 5H), 3.15 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.03 (s,9H);LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z493.50(M+H) 保持時間=3.05分。
LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z477.65(M+H) 保持時間=3.27分。
LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%ギ酸)m/z435.46(M+H) 保持時間=2.80分。
アルコール24を、化合物98aから出発して、同じ脱保護手法を利用して、化合物32に類似の様式にて合成した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.27 (brs, 1H), 8.25 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.23 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.82 − 3.58 (m, 1H), 0.99 (d, J = 19.5 Hz, 9H)。
(S)−2−((5−シアノ−3−フルオロ−6−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−3,3−ジメチルブタン−1−スルホン酸101a(0.12g、0.21mmol)のCH3CN(5mL)溶液に、HCl(2mLの4Mジオキサン溶液)を添加した。反応混合物を、圧力バイアルにおいて100℃にて18時間加熱した後、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を分取HPLCクロマトグラフィー(10〜80%CH3CN/水、0.5%TFA、15分間)により精製し、42mgの所望の生成物を灰白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.44 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 5.16 (m, 1H), 3.46 − 3.33 (m, 3H), 1.10 (s, 9H);LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%TFA、C18)m/z449.22(M+H)。
スルホン酸11を、化合物57aを使用して、化合物30と類似の様式にて合成した:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.44 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 5.16 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.46 − 3.33 (m, 2H), 1.10 (d, 9H);LC/MS(10〜90%ACN/水 5分間 0.9%TFA、C18)m/z412.19(M+H) 保持時間=1.91分。
合成スキーム17
シクロブタンカルボン酸エチル(20.0g、156.0mmol)のTHF(160mL)溶液を、THF(40mL)中のLDA(164mmolの2M溶液)の冷(−78℃)溶液に滴下にて添加した。溶液を0℃まで加温した後、再度、−40℃に冷却すると、ヨードメタン(10.2mL、163.8mmol)を添加した。溶液を室温までゆっくり加温し、一晩撹拌した。反応を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、エーテルを添加した。層を分離し、水性層をエーテルで洗浄した。混合有機層を1N HClで洗浄した後、MgSO4で乾燥させた。生成物を蒸留により精製した:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 4.20 − 4.05 (m, 2H), 2.57 − 2.33 (m, 2H), 2.08 − 1.94 (m, 1H), 1.94 − 1.77 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.27 (tt, J = 7.1, 1.5 Hz, 3H)。
水素化アルミニウムリチウム(2.1g、59.4mmol)をエーテル(150mL)中で懸濁させ、0℃に冷却した。1−メチルシクロブタンカルボン酸エチル111a(13.0g、91.4mmol)のエーテル(60mL)溶液を、LiAlH4懸濁液に滴下にて添加した。混合物を氷浴中で2時間撹拌した後、1N HClでゆっくりクエンチした。層を分離し、水性層をエーテルで洗浄した。混合有機層をブラインで洗浄し、揮発性物質を窒素の穏やかな蒸気で除去し、所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.54 − 3.39 (m, 4H), 1.99 − 1.74 (m, 8H), 1.74 − 1.62 (m, 4H), 1.46 − 1.18 (m, 3H), 1.13 (d, J = 1.7 Hz, 6H)。
(1−メチルシクロブチル)メタノール112a(1.00g、9.98mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液を、ジクロロメタン(25mL)中のPCC(2.69g、12.50mmol)およびセライト(2.70g)の懸濁液に添加した。反応混合物を2時間撹拌し、シリカゲルのパッドにより濾過した(ジクロロメタンで溶離)。溶媒を、容量がおよそ20mLになるまで窒素の蒸気で除去した。2−(トリフェニル−ホスホラニリデン)アセテート(0.98g、10.00mmol)を1回で添加し、混合物を7時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、10%ヘキサン/エーテルの溶液を添加した。得られた固体を濾別し、廃棄した。得られた溶液をシリカゲルに直接注ぎ、EtOAc/ヘキサンで溶離し、所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 15.8, 1.3 Hz, 1H), 4.21 − 4.00 (m, 2H), 2.12 − 1.73 (m, 7H), 1.29 − 1.17 (m, 6H)。
N−ベンジルヒドロキシルアミン(塩酸)(0.28g、1.80mmol)およびトリエチルアミン(0.28mL、2.00mmol)を、3−(1−メチルシクロブチル)アクリル酸メチル114a(0.26g、1.50mmol)のジクロロメタン(9.5mL)溶液に添加した。反応混合物を50℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。層を相分離器で分離し、水性層をジクロロメタンで洗浄した。有機層を混合し、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル(EtOAc/ヘキサン)で精製し、所望の生成物をラセミ混合物として得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=1.47分 (M+H)246.10。
ラセミ体2−ベンジル−3−(1−メチルシクロブチル)イソオキサゾリジン−5−オン115a(0.18g、1.28mmol)のMeOH(2.9mL)溶液を、50mgの水酸化パラジウム触媒の存在下、50psiの水素下で一晩振とうさせた。混合物をセライトにより濾過し、揮発性物質を減圧下で除去し、所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.42 (dd, J = 11.0, 1.9 Hz, 1H), 2.26 (ddd, J = 27.8, 16.7, 6.5 Hz, 2H), 1.86 (dddd, J = 36.9, 26.3, 11.2, 7.6 Hz, 6H), 1.18 (s, 3H)。
ラセミ体3−アミノ−3−(1−メチルシクロブチル)プロパン酸116a(2.3g、14.4mmol)を、メタノール(104mL)に溶解させた。溶液を氷浴中で冷却し、塩化アセチル(5.6g、71.9mmol)を滴下にて添加した(温度は<10℃を維持)。反応混合物を65℃に加熱し、その温度にて3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、トルエンでフラッシュし、揮発性物質を除去した。粗製ラセミ体3−メトキシ−1−(1−メチルシクロブチル)−3−オキソプロパン−1−アミニウムクロリド117aを、さらに精製することなく使用した。
2−MeTHF(253mL)および水(56mL)中の5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン7a(3.31g、7.95mmol)、ラセミ体3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−3−(1−メチルシクロブチル)プロパン酸メチル118a(2.00g、6.63mmol)およびK3PO4(4.22g、20.00mmol)の溶液を、窒素で0.75時間パージした。XPhos(0.38g、0.80mmol)およびPd2(dba)3(0.15g、0.17mmol)を添加し、反応混合物を、密封管において、115℃にて2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水性相を除去した。有機相を、セライトのパッドにより濾過し、混合物を濃縮して乾固させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製し、所望の生成物を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.32分 (M+H)556.44。
3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−(1−メチルシクロブチル)プロパン酸メチル119a(3.3g、5.9mmol)のアセトニトリル(25mL)のラセミ溶液に、HCl(26mLの4Nジオキサン溶液)を添加した。反応混合物を65℃に4時間加熱した。溶液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。混合物をアセトニトリルでフラッシュし、その後、炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを添加した。相を分離し、水性層を酢酸エチルで洗浄した。混合有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製し、所望の生成物を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.34分 (M+H)403.11。
3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−(1−メチルシクロブチル)プロパン酸メチル(11)(1.75g、4.36mmol)のTHF(25mL)溶液に、1N LiOH(13.1mL)水溶液を添加した。混合物を50℃に3.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。THFを減圧下で除去した後、残留物をヘキサンで2回フラッシュした。エーテルを添加し、層を分離した(エーテル層を廃棄した)。pHを1N HClで5.5に調節し、得られた固体を濾過し、水で洗浄した。固体をヘプタンでフラッシュし、P2O5で乾燥させ、所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.17 (d, J = 60.2 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.39 − 8.05 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 2.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.81 (d, J = 48.3 Hz, 2H), 1.62 (s, 1H), 1.46 (s, 1H), 1.21 (s, 3H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.08分 (M+H)388.46。ラセミ混合物にSFCキラル分離を行い、個々のエナンチオマー87および88を得た。
合成スキーム18
塩化アンモニウム(0.12g、2.30mmol)を、トルエン(4.5mL)に懸濁させた。混合物を氷浴中で冷却し、AlMe3(1.15mLの2Mトルエン溶液、2.30mmol)を滴下にて添加した。混合物を30分間、そして室温にてさらに30分間撹拌した。ラセミ体3−[[5−フルオロ−2−[5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]アミノ]−4,4−ジメチル−ペンタン酸メチル(0.25g、0.46mmol)のトルエン(4.5mL)溶液を添加し、得られた混合物を60℃にて一晩撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、1N HClでクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出し、相分離器により濾過した。残留物をシリカゲル(EA/ヘキサン)で精製した:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.04分 (M+H)511.42。
ラセミ体3−[[5−フルオロ−2−[5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]アミノ]−4,4−ジメチル−ペンタンニトリル124a(0.059g、0.116mmol)のDMSO(0.500mL)溶液に、ヒドロキシルアミン(0.031g、0.470mmol)を添加した。混合物をマイクロ波で、140℃にて30分間加熱した。残留物をC18カラム(アセトニトリル/0.1%ギ酸)で精製し、所望の生成物を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=1.58分 (M+H)390.06。
ラセミ体3−[[5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ]−N’−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンタンアミジン125a(0.034g、0.087mmol)およびカルボニルジイミダゾール(0.014g、0.087mmol)のTHF(1mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.045mL、0.260mmol)を添加した。反応混合物を室温にて48時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液およびジクロロメタンを添加し、層を相分離器で分離した。残留物をC18カラム(アセトニトリル/0.1%ギ酸)で精製し、最終生成物を得た:1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 11.23 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 9.8, 2.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.00 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 14.8 Hz, 3H), 2.94 (dd, J = 14.4, 11.9 Hz, 2H), 1.16 (s, 8H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=1.58分 (M+H)390.06。
合成スキーム19
合成スキーム20
2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−カルボン酸(37.0g、210.8mmol)のジクロロメタン(555mL)の懸濁液に、窒素下、塩化オキサリル(56.2g、442.7mmol)を添加した。DMF(1.54g、21.08mmol)を反応混合物にゆっくり添加した。混合物を室温にて2時間撹拌し、ジクロロメタンを減圧下で除去した。残留物をTHF(300mL)に溶解させ、氷浴により0℃に冷却した。水酸化アンモニウム(28〜30%、113.0mL、1.8mmol)を1回で添加した。混合物をさらに15分間撹拌した。混合物を酢酸エチル(300mL)および水(300mL)中に入れて希釈し、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮し、29.8gの所望の生成物を白色固体として得た:1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 8.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=1.11分 (M+H)175.02。
2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−カルボキサミド130a(29.8g、170.4mmol)のジクロロメタン(327mL)の懸濁液に、トリエチルアミン(52.3mL、374.9mmol)を添加した。この混合物を0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物(26.1mL、187.4mmol)を15分間にわたりゆっくり添加した。混合物を0℃にて90分間撹拌した。混合物をジクロロメタン(300mL)に希釈し、得られた有機相を飽和NaHCO3水溶液(300mL)およびブライン(300mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(40%〜60%酢酸エチル/ヘキサン勾配)により精製し、24.7gの生成物を白色固体として得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 6.8, 3.0 Hz, 1H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.50分 (M+H)157.06。
n−ブタノール(492mL)中の2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−カルボニトリル131a(29.6g、157.1mmol)の混合物に、ヒドラジン水和物(76.4mL、1.6mol)を添加した。この混合物を4.5時間加熱還流し、冷却した。n−ブタノールを減圧下で除去し、水(300mL)を添加し、黄色析出物を得た。懸濁液を濾過し、水で2回洗浄した後、MTBE洗浄した。黄色固体を真空オーブンにおいて乾燥させ、18gの所望の生成物を得た:1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 12.08 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 2.7, 1.9 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H).LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=1.25分 (M+H)152.95。
ブロモホルム(8.8mL)中の5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−アミン132a(0.88g、5.79mmol)の混合物に、tert−ブチルニトリト(1.38mL、11.57mmol)を添加した。この混合物を、61℃に1時間加熱した後、90℃にさらに1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ブロモホルムを減圧下で除去した。得られた粗製残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(5〜50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、970mgの所望の生成物を白色固体として得た:1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 14.22 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 2.7, 1.9 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.42分 (M+H)216.11。
DMF(9.7mL)中の3−ブロモ−5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン133a(0.97g、4.49mmol)およびK2CO3(1.86g、13.47mmol)の混合物を0℃に冷却した。クロロジフェニルメチルベンゼン(1.38g、4.94mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル(40mL)および水(30mL)に希釈し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、1.68gの所望の生成物を白色固体として得た:1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 8.45 − 8.38 (m, 1H), 8.04 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 1H), 7.35 − 7.16 (m, 15H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.03分 (M+H)459.46。
3−ブロモ−5−フルオロ−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン134a(3.43g、7.48mmol)、KOAc(2.20g、22.45mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(2.85g、11.23mmol)のDMF(50ml)溶液を、窒素気流下で40分間脱気した。混合物に、Pd(dppf)2Cl2(0.610g、0.748mmol)を添加した。反応混合物を100℃にて90分間加熱した。反応混合物をセライトのパッドにより濾過した。得られた濾過物にエーテルおよびブラインを添加した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮し、4.0gの粗生成物を得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した(精製をシリカゲルクロマトグラフィーにより試みる場合、生成物が分解することに留意する)。
水(1mL)および2−メチルテトラヒドロフラン(9mL)中の2−クロロ−4−メチルスルファニル−ピリミジン(0.25g、1.56mmol)、K3PO4(0.99g、4.67mmol)および5−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン135a(0.87g、1.71mmol)の溶液を、窒素気流下で15分間脱気した。次いで、Pd2(dba)3(0.04g、0.05mmol)を添加し、混合物をさらに2〜3分間脱気した。容器を密封し、95℃に一晩加熱した。層を分離した後、有機相を水で洗浄した。得られた固体を濾過し、エーテルおよびMeTHFで洗浄した。MeOH/ジクロロメタン混合物を用いてPSAカートリッジにより濾過し、所望の生成物を白色固体として得た:LCMS勾配60〜98%、0.1%ギ酸、7分間、C4/ACN、保持時間=2.68分 (M+Na)526.1。
ジクロロメタン(10.4mL)中の5−フルオロ−3−(4−(メチルチオ)ピリミジン−2−イル)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン135a(0.70g、1.38mmol)の冷(0℃)混合物に、mCPBA(0.43g、1.93mmol)を添加した。30分後、混合物をジクロロメタンで希釈し、2N NaOHおよびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、CH3CNで2回ストリップし、660mgの所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した:LCMS勾配60〜98%、0.1%ギ酸、7分間、C4/ACN、保持時間=2.68分 (M+H)520。
アセトニトリル(0.62mL)および2−MeTHF(0.31mL)中の5−フルオロ−3−(4−(メチルスルフィニル)ピリミジン−2−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール137a(0.09g、0.18mmol)、(3R)−3−アミノ−4,4−ジメチルペンタン酸(0.05g、0.36mmol)およびNa2CO3(0.76g、0.72mmol)の撹拌懸濁液を、マイクロ波反応器において、125℃に1時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、HCl(0.72mLの2M溶液、1.42mmol)で中和し、生成物を、EtOAcおよびCH2Cl2で数回抽出した。混合有機相の蒸発により、109mgの所望の粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した:LCMS勾配10〜90%、0.1%トリフルオロ酢酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.08分 (M+H)601.05。
粗製(R)−3−((2−(5−フルオロ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタン酸138a(0.11g、0.21mmol)のCH2Cl2溶液に、トリエチルシラン(0.15g、0.94mmol)を添加後、トリフルオロ酢酸(0.15mL、1.95mmol)を添加した。得られた溶液を室温にて1時間撹拌した後、反応混合物を、5℃より低く一晩維持した(冷蔵庫)。次いで、混合物を室温まで加温し、その温度をさらに5時間維持した。溶液をトルエンで希釈し、真空において濃縮した。Et2Oで摩砕後、分取HPLC精製により、15mgの所望の生成物をTFA塩として得た。1H NMRは、アトロプ異性体の3:1の混合物を示した: 1H NMR (400 MHz, MeOD, メジャー異性体) δ 8.63 − 8.45 (m, 2H), 7.96 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.84 (dd, J = 15.4, 2.4 Hz, 2H), 2.44 (dd, J = 15.9, 10.7 Hz, 2H), 0.98 (s, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%トリフルオロ酢酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.12分 (M+H)359.02。
合成スキーム21
ラセミ体3−アミノ−3−(1−メチルシクロペンチル)プロパン酸エチル33a(0.40g、2.01mmol)および2,6−ジクロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニトリル(0.46g、2.41mmol)のTHF(20mL)溶液に、トリエチルアミン(0.67mL、4.82mmol)を添加した。反応混合物を、圧力管において、90℃にて18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた濾過物を真空において濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25%EtOAc/ヘキサン)により精製し、380mgの所望の生成物をラセミ混合物として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.68 (td, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 14.8, 3.7 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 14.8, 9.3 Hz, 1H), 1.77 − 1.62 (m, 4H), 1.61 − 1.49 (m, 2H), 1.47 − 1.37 (m, 1H), 1.35 − 1.26 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (s, 3H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.81分 (M+H)354.98。ラセミ混合物にSFCキラル分離を行い、個々のエナンチオマー143aおよび143bを得た。(R)−エナンチオマー143aは、次の合成ステップに進んだ。
2−メチルTHF(10.0mL)およびH2O(0.24mL)中の5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン7a(0.155g、0.373mmol)、ラセミ体3−[(6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロ−2−ピリジル)アミノ]−3−(1−メチルシクロペンチル)プロパン酸エチル143a(0.120g、0.339mmol)およびK3PO4(0.288g、1.357mmol)の溶液を、窒素気流下で30分間脱気した。混合物に、X−phos(0.020g、0.041mmol)およびPd2(dba)3(0.008g、0.008mmol)を添加した。反応混合物を、圧力管において、130℃にて45分間撹拌した。有機相をセライトのパッドにより濾過し、真空において濃縮した。得られた粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により精製し、150mgの所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.44 (dt, J = 15.3, 7.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.38 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.89 (td, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 4.02 − 3.91 (m, 2H), 2.74 (dd, J = 15.1, 3.5 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 15.1, 10.2 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.61 (ddt, J = 32.0, 20.7, 7.7 Hz, 7H), 1.49 − 1.30 (m, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 − 0.97 (m, 3H). LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=4.22分 (M+H)608.29。
ラセミ体3−(5−シアノ−3−フルオロ−6−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−3−(1−メチルシクロペンチル)プロパン酸エチル144a(0.150g、0.247mmol)のTHF(20mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(0.053mLの25%wtのMeOH溶液、0.247mmol)を添加した。反応混合物を室温にて5分間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液およびEtOAcで希釈した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)により精製し、90mgの所望の生成物をエチルおよびメチルエステルの混合物として得た。混合物を、さらに精製することなく次のステップに利用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.18 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 9.6, 2.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.37 (t, J = 14.1 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.02 (td, J = 9.8, 3.5 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.80 (dt, J = 15.8, 7.9 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 14.9, 9.8 Hz, 1H), 1.80 − 1.57 (m, 7H), 1.43 (ddd, J = 24.5, 14.1, 6.0 Hz, 3H), 1.08 (s, 3H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.60分 (M+H)440.26。
ラセミ体3−(5−シアノ−3−フルオロ−6−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−3−(1−メチルシクロペンチル)プロパン酸メチル145a(0.090g、0.204mmol)のTHF(30mL)溶液に、水酸化リチウム(0.035g、0.819mmol)のH2O(10mL)溶液を添加した。反応混合物を70℃にて一晩撹拌した。有機相を減圧下で除去し、得られた残留物を分取HPLCにより精製した。適切なHPLC分画をEtOAcで抽出し、溶媒を減圧下で除去した:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.64 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.24 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.78 (qd, J = 15.9, 6.6 Hz, 2H), 1.85 − 1.57 (m, 6H), 1.48 (dd, J = 11.8, 6.0 Hz, 1H), 1.36 (dt, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 1.11 (s, 3H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.21分 (M+H)426.25。
合成スキーム22
THF(10mL)およびエタノール(1mL)中の2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(0.184g、1.100mmol)およびラセミ体3−アミノ−3−(1−メチルシクロペンチル)プロパン酸エチル33a(0.199g、1.000mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.307mL、2.200mmol)を添加した。反応混合物を70℃にて5時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過物を真空において濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(25%EtOAc/ヘキサン)により精製し、180mgの所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.74 − 4.54 (m, 1H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 14.8, 3.7 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 14.8, 9.3 Hz, 1H), 1.69 (dd, J = 12.8, 8.8 Hz, 4H), 1.63 − 1.50 (m, 2H), 1.46 − 1.38 (m, 1H), 1.37 − 1.23 (m, 1H), 1.23 − 1.14 (m, 3H), 1.00 (s, 3H).LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.54分 (M+H)330.17。
2−メチルTHF(3.240mL)およびH2O(0.360mL)中のK3PO4(0.464g、2.183mmol)、ラセミ体3−[(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−(1−メチルシクロペンチル)プロパン酸エチル147a(0.180g、0.546mmol)および5−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン135a(303.4mg、0.6004mmol)の溶液を、窒素気流下で30分間脱気した。この混合物に、X−phos(0.031g、0.066mmol)およびPd2(dba)3(0.013g、0.014mmol)を添加した。反応混合物を、圧力管において、135℃にて1時間撹拌した。有機相をセライトのパッドにより濾過し、真空において濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により精製し、240mgの所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 15H), 5.38 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 9.7, 6.0 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.73 (dd, J = 14.7, 3.8 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 14.8, 9.4 Hz, 1H), 1.68 (dd, J = 12.0, 6.6 Hz, 2H), 1.64 − 1.52 (m, 4H), 1.47 − 1.36 (m, 1H), 1.30 (dt, J = 14.3, 7.2 Hz, 2H), 1.11 − 0.99 (m, 4H).LCMS勾配60〜98%、ギ酸、7分間、C18/can、保持時間=3.24分 (M+H)672.85。
ラセミ体3−[[5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(1−メチルシクロペンチル)プロパン酸エチル148a(0.240g、0.357mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、トリエチルシラン(0.285mL、1.784mmol)を添加後、トリフルオロ酢酸(0.275mL、3.567mmol)を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を真空において濃縮し、得られた粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)により精製し、所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.80 (s, 2H), 8.59 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 8.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.97 − 2.59 (m, 2H), 1.70 (dd, J = 27.7, 13.9 Hz, 6H), 1.57 − 1.33 (m, 2H), 1.16 (dd, J = 18.1, 11.1 Hz, 6H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.97分 (M+H)431.24。
ラセミ体3−[[5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(1−メチルシクロペンチル)プロパン酸エチル149a(0.110g、0.256mmol)のTHF(30mL)溶液に、水酸化リチウム水和物(0.043g、1.022mmol)のH2O(20mL)溶液を添加した。反応混合物を70℃にて一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残りの水性相を、分取HPLCによる精製に直接使用した。得られたHPLC分画をEtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.64 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.24 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.78 (qd, J = 15.9, 6.6 Hz, 2H), 1.85 − 1.57 (m, 6H), 1.48 (dd, J = 11.8, 6.0 Hz, 1H), 1.36 (dt, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 1.11 (s, 3H).LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.37分、(M+H)403.22。
化合物5を、化合物6aから出発して、化合物12に類似の様式にて合成した:1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ 12.65 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.41 − 8.29 (m, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.54 (s, 1H), 1.19 (d, J = 20.0 Hz, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.70分、(M+H)393.32。
化合物6を、鈴木カップリングのための中間体として、(R)−エチル3−((6−ブロモ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタノエートを利用する、化合物12に類似の様式にて合成した。(R)−エチル3−((6−ブロモ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)アミノ)−4,4−ジメチル−ペンタノエートを、2−クロロ−5,6−ジフルオロピリジン−3−カルボニトリルの代わりに出発材料として、2−ブロモ−3,5,6−トリフルオロピリジンを利用して、中間体143aと同じ様式にて調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.06 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.80 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 13.3, 8.7 Hz, 1H), 0.98 (s, 9H).;LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.92分、(M+H)394.19。
化合物96および97を、化合物6aから出発して、化合物12に類似の様式にて合成した:1H NMR (300 MHz, MeOD) for Compound 97: δ 8.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 16.5, 2.9 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 16.4, 10.7 Hz, 1H), 1.10 (s, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.79分、(M+H)407.37。
合成スキーム23
THF(50mL)およびEtOH(5mL)中の2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(1.84g、11.00mmol)およびtert−ブチルヒドラジン塩酸塩(1.25g、10.00mmol)の溶液に、トリエチルアミン(4.18mL、30.00mmol)を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、トリエチルアミンHCl塩を除去し、濾過物を真空において濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製し、1.7gの所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.60 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.09 (s, 9H).LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.19分 (M+H)218.81。
アセトニトリル(68mL)中の4−(2−tert−ブチルヒドラジニル)−2−クロロ−5−フルオロピリミジン151a(1.50g、6.86mmol)の懸濁液に、2−ブロモエチルアセテート(0.84mL、7.55mmol)およびK2CO3(2.28g、16.46mmol)を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をEtOAcおよびブライン中に入れて希釈した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により精製し、1gの所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 7.1, 5.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 1.30 − 1.23 (m, 3H), 1.20 (s, 9H).LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.69分 (M+H)305.09。
ボロン酸エステル153aを、3−ブロモ−5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの代わりに3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを使用して、ボロン酸エステル7aと同じ様式(合成スキーム4を参照のこと)にて調製した。
2−(1−tert−ブチル−2−(5−フルオロ−2−(1−トシル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)ヒドラジニル)エタン酸エチル154a(0.54g、0.89mmol)のTHF(20mL)溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.78mLの1M、1.78mmol)を添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよびブラインに希釈した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(70%EtOAc/ヘキサン)により精製し、300mgの所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.59 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 3.8, 1.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.20 − 4.04 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.28 (d, J = 9.1 Hz, 9H), 1.19 (dt, J = 7.1, 3.6 Hz, 3H).LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.93分、(M+H)455.43。
2−[tert−ブチル−[[5−フルオロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]アミノ]アミノ]酢酸エチル155a(0.200g、0.440mmol)のTHF(40mL)溶液に、水酸化リチウム水和物(0.074g、1.760mmol)のH2O(4mL)溶液を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を真空において濃縮し、THFを除去した。残りの水性相を8mLに希釈し、溶液を分取HPLCに直接使用した。分画をロタバポレーターで濃縮したときに生成物が析出した。固体を濾過し、P2O5を含む乾燥器で乾燥させ、120mgの所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ 12.65 (s, 1H), 12.41 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.30 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.97 − 3.70 (m, 1H), 3.51 (s, 1H), 1.18 (s, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.92分、(M+H)427.40。
1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ 12.65 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.41 − 8.29 (m, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.54 (s, 1H), 1.19 (d, J = 20.0 Hz, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.70分、(M+H)393.32。
1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ 12.57 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.40 (d, J = 18.7 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 1.20 (s, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.50分、(M+H)377.42。
合成スキーム24
3−アミノ−4,4−ジメチルヘキサン酸エチル27a(0.24g、1.28mmol)、2,6−ジクロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニトリル(0.29g、1.53mmol)およびEt3N(0.43mL、3.07mmol)のアセトニトリル(4.8mL)溶液を、70℃にて一晩撹拌した。反応混合物を真空において濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(10〜40%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、205mgの3−[(6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロ−2−ピリジル)アミノ]−4,4−ジメチルヘキサン酸エチルを得た;LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.75分 (M+H)342.04。
2−メチルTHF(20.5mL)およびH2O(2.7mL)中の3−[(6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロ−2−ピリジル)アミノ]−4,4−ジメチルヘキサン酸エチル158a(0.21g、0.600mmol)、5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン7a(0.30g、0.72mmol)およびK3PO4(0.51g、2.40mmol)の溶液を、45分間脱気し、X−phos(0.03g、0.07mmol)およびPd2(dba)3(0.01g、0.02mmol)で処理した。反応容器を密封し、125℃に90分間加熱した。室温に冷却した後、水性相を除去し、有機相を濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、270mgの所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.28 − 5.22 (m, 1H), 4.92 (td, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 4.03 − 3.91 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 14.9, 3.5 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 12.6, 8.2 Hz, 1H), 2.40 (s, J = 4.7 Hz, 3H), 1.36 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 8.8 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H).LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.86分 (M+H)596.02。
3−[[5−シアノ−3−フルオロ−6−[5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−2−ピリジル]アミノ]−4,4−ジメチルヘキサン酸エチル159a(0.27g、0.45mmol)を、THF(7mL)に溶解させ、LiOH(4.50mLの1M、4.50mmol)で処理した。反応混合物を70℃に10時間加熱した。室温に冷却した後、水(20mL)および酢酸エチル(20mL)を添加し、層を分離した。水性相を、1N HClを添加することにより中性pHにし、得られた析出物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空において濃縮し、77mgの所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.37 (s, 1H), 12.12 (s, 1H), 8.75 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.71 − 2.54 (m, 2H), 1.30 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 0.80 (t, J = 18.7 Hz, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.14分 (M+H)414.31。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.81 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.53 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 15.2, 2.5 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 15.0, 11.0 Hz, 1H), 0.99 (s, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.0分 (M+H)400.39。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.70 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 12.8, 9.6 Hz, 1H), 1.92 − 1.37 (m, 8H), 1.32 − 1.24 (m, 1H), 1.20 − 1.06 (m, 3H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.27分 (M+H)426.31。
合成スキーム25
ラセミ体3−(5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−4,4−ジメチルペンタン酸163a(0.50g、0.94mmol)の15mLのTHF溶液に、HBTU(0.36g、0.95mmol)を添加した。反応物を15分間撹拌した後、アンモニアガスを5分間通して泡立てた。反応物を12時間撹拌した後、濃縮して乾固させた。残留物を20mLのMeOHに再溶解させ、3mLの2N LiOHで処理した。反応物を3時間で60℃に加温した後、濃縮して乾固させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)により精製し、250mgの所望の生成物を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=1.78分 (M+H)375.45。
ラセミ体3−(5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−4,4−ジメチルペンタンアミド164a(0.250g、0.668mmol)のピリジン溶液を、0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物(0.278mL、2.003mmol)で処理した。0℃にて2時間後、反応物を濃縮して乾固させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)により精製し、150mgの所望の生成物を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.41分 (M+H)357.47。
ラセミ体3−(5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−4,4−ジメチルペンタンニトリル165a(0.150g、0.420mmol)のジオキサン(10mL)溶液に、アジド−トリブチルスタナン(0.221g、0.668mmol)を添加した。反応容器を密封し、130℃に12時間加温した。冷却すると、反応物を濃縮して乾固させた。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、48mgの所望の生成物を得た:1H NMR (300.0 MHz, d6−DMSO) δ 12.23 (s, H), 8.49 (d, J = 9.6 Hz, H), 8.26 − 8.05 (m, H), 4.03 (d, J = 7.1 Hz, H), 3.48 − 3.35 (m, H), 3.17 (s, H), 2.50 (s, H), 1.99 (s, H), 1.13 (dt, J = 25.1, 8.0 Hz, H), 1.01 (s, H), 0.96 (s, H) and 0.87 (d, J = 6.6 Hz, H) ppm; LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=1.94分 (M+H)400.46。
合成スキーム26
アセトン(15mL)中の(S)−2−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−3,3−ジメチルブタン−1−チオール77a(1.50g、5.69mmol)およびK2CO3(2.36g、17.06mmol)の撹拌懸濁液に、ブロモ酢酸tert−ブチル(1.26mL、8.53mmol)を添加した。懸濁液を室温にて18時間撹拌した。得られた固体を濾過し、アセトンで洗浄し、濾過物を減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、1.6gの所望の生成物を灰白色固体として得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.81分 (M+H)378.06。
メタノール(50mL)および水(20mL)中のオキソン(5.37g、8.73mmol)を、(S)−tert−ブチル2−(2−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−3,3−ジメチル−ブチルチオ)エタノエート168a(1.10g、2.91mmol)の溶液に添加し、溶液を室温にて3時間撹拌した。溶液を真空において濃縮し、白色残留物を得、これを水(100mL)に溶解させた。水性層をEtOAc(3×50mL)で抽出し、混合物有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮し、750mgの所望の生成物を白色固体として得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=1.29分 (M+H)
410.19。
2−メチルTHF(10mL)および水(2mL)中の5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン7a(0.76g、1.83mmol)、(S)−tert−ブチル2−(2−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−3,3−ジメチルブチル−スルホニル)エタノエート169a(0.75g、1.83mmol)およびK3PO4(0.93g、4.39mmol)の溶液を、窒素気流下で30分間脱気した。X−Phos(0.06g、0.12mmol)およびPd2(dba)3(0.03g、0.03mmol)を添加し、反応混合物を、圧力バイアルにおいて、115℃にて2.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空において濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)に溶解させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜60%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、1.0gの所望の生成物を泡状固体として得た:LCMS勾配60〜98% ACN/水、0.9%ギ酸、7分間、C4、保持時間=2.39分 (M+H)564.34。
(S)−tert−ブチル2−(2−(5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−3,3−ジメチルブチルスルホニル)エタノエート170a(1.00g、1.50mmol)のTHF(50mL)溶液に、NaOMe(1.30mLの25%MeOH溶液、1.45mmol)を添加した。黄色の有色溶液を、室温にて30分間撹拌した後、混合物を、飽和NH4Cl水溶液で希釈した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水(50mL)に溶解させた。水性層をEtOAc(3×50mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/CH2Cl2勾配)により精製し、0.50gの脱トシル化エステル中間体を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.95 (s, 1H), 8.29 − 8.14 (m, 2H), 8.08 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.21 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 30.0, 14.5 Hz, 2H), 3.77 − 3.57 (m, 1H), 1.10 (s, 9H);LCMS勾配60〜98% ACN/水、0.9%ギ酸、7分間、C4、保持時間=2.23分 (M+H)470.14。
合成スキーム28
オキソン(1.04g、1.69mmol)を、メタノール(20mL)中の(S)−tert−ブチル2−(2−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−3,3−ジメチル−ブチルチオ)エタノエート168a(0.53g、1.41mmol)の撹拌溶液に添加した。溶液を室温にて15分間撹拌した。溶液を濃縮し、白色残留物を得、これを水(50mL)に溶解させた。水性層をEtOAc(3×25mL)で抽出し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮し、540mgの所望の生成物を白色固体として得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.05分 (M+H)394.28。
2−メチルTHF(10mL)および水(2mL)中の5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン7a(0.66g、1.58mmol)、tert−ブチル((S)−2(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−3,3−ジメチルブチルスルフィニル)エタノエート175a(0.50g、1.27mmol)およびK3PO4(0.65g、3.05mmol)の溶液を、窒素気流下で30分間脱気した。X−Phos(0.04g、0.08mmol)およびPd2(dba)3(0.02g、0.02mmol)を添加し、反応混合物を、圧力バイアルにおいて、115℃にて4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空において濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)に溶解させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜60%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、450mgの所望の生成物を白色泡状固体として得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.91分 (M+H)648.40。
tert−ブチル2−((S)−2−(5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−3,3−ジメチルブチルスルフィニル)エタノエート176a(0.42g、0.64mmol)のTHF(10mL)溶液に、NaOMe(0.21mLの25%MeOH溶液、0.96mmol)を添加した。溶液を室温にて30分間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水(20mL)に溶解させ、水性層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。混合有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜15%MeOH/CH2Cl2勾配)により精製し、36mgの所望の生成物を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.60 − 8.52 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 5.16 (m, 2H), 4.00 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.59(d, J = 13.9, 1H), 1.12 (s, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=1.93分 (M+H)438.25。
合成スキーム29
(3R)−3−[(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)アミノ]−4,4−ジメチル−ペンタナール(0.212g、0.817mmol)および(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(1.96mL、0.980mmol)のTHF(20mL)溶液に、フッ化セシウム(0.001g、0.008mmol)を添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物をブラインおよびEtOAcに希釈した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製し、190mgのシリル化アルコールを得た。この中間体をジクロロメタン(10mL)で希釈し、トリフルオロ酢酸(1mL)を混合物に添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌した。反応混合物を真空において濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(60%EtOAc/ヘキサン)により精製し、60mgのジアステレオマー180aおよび100mgのジアステレオマー181aを得た。各ジアステレオマーを別々に残りの合成手順に用いた。
2−メチルTHF(5mL)およびH2O(1.5mL)中の5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.091g、0.218mmol)7a、(4R)−4−[(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−5,5−ジメチル−ヘキサン−2−オール180a(0.060g、0.182mmol)およびK3PO4(0.116g、0.546mmol)の溶液を、窒素気流下で45分間脱気した。反応混合物に、X−phos(0.010g、0.022mmol)およびPd2(dba)3(0.004g、0.005mmol)を添加した。反応混合物を、圧力管において、120℃にて2時間撹拌した。水性相を除去した。有機相を、セライトのパッドにより濾過し、真空において濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)により精製し、60mgの所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 8.24 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.92 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.13 (dt, J = 13.6, 4.9 Hz, 1H), 1.66 (dd, J = 23.0, 9.3 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 8.4 Hz, 9H).LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=4.02分 (M+H)584.41。
(4R)−1,1,1−トリフルオロ−4−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5,5−ジメチルヘキサン−2−オール182a(0.053g、0.091mmol)の溶液に、NaOMe(0.019gの25%MeOH溶液、0.091mmol)を添加した。反応混合物を室温にて5分間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液中に入れて希釈した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製し、26mgの所望の生成物66を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 2.07 − 1.97 (m, 1H), 1.62 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 1.01 (s, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.42分 (M+H)430.44。
ジアステレオマー72:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.99 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 9.6, 7.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 1.97 (ddd, J = 14.2, 5.8, 2.9 Hz, 1H), 1.66−1.58 (m, 1H), 1.28 (dd, J = 6.5, 5.5 Hz, 4H), 1.04 (d, J = 10.1 Hz, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=1.93分 (M+H)376.46。
合成スキーム30
メチル(トリフェニル)ホスホニウムブロミド(0.983g、2.753mmol)のTHF(40mL)溶液に、LiHMDS(2.753mLの1M溶液、2.753mmol)を添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。(3R)−3−[(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)アミノ]−4,4−ジメチル−ペンタナール(0.550g、2.118mmol)のTHF(20mL)溶液を、反応混合物に添加し、かなりの析出物の形成を生じた。反応混合物を室温にて45分間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび飽和NH4Cl水溶液中に入れて希釈した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製し、180mgの所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.76 − 5.60 (m, 1H), 5.05 − 4.91 (m, 2H), 4.82 (t, J = 22.1 Hz, 1H), 4.26 − 4.11 (m, 1H), 2.58 − 2.48 (m, 1H), 2.07 − 1.92 (m, 1H), 0.94 (s, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.60分 (M+H)258.38。
THF(10mL)およびH2O(10mL)中の(R)−2−クロロ−N−(2,2−ジメチルヘキサ−5−エン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−アミン188a(0.140g、0.543mmol)の溶液に、四酸化オスミウム(0.138g、0.014mmol)および4−メチルモルホリン−4−オキシド(0.085mL、0.815mmol)を添加した。反応混合物を室温にて2.5時間撹拌した。混合物を飽和Na2S2O3水溶液で希釈した。得られた混合物を20分間撹拌し、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2)により精製し、90mgの第1のジアステレオマー189aおよび65mgの第2のジアステレオマー190aを得た。
2−メチルTHF(15mL)およびH2O(2mL)中の(4R)−4−[(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)アミノ]−5,5−ジメチル−ヘキサン−1,2−ジオール189a(0.090g、0.309mmol)、5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.167g、0.401mmol)およびK3PO4(0.196g、0.926mmol)の溶液を、窒素気流下で45分間脱気した。反応混合物に、X−phos(0.018g、0.037mmol)およびPd2(dba)3(0.007g、0.008mmol)を添加した。反応混合物を、圧力管において、120℃にて2時間撹拌した。水性相を除去し、有機相をセライトのパッドにより濾過し、真空において濃縮した。得られた粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(60%EtOAc/ヘキサン)により精製し、140mgの所望の生成物191aを得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (dt, J = 7.6, 3.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 7.2, 5.7 Hz, 3H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.99 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.42 − 4.28 (m, 2H), 3.72 − 3.47 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.19 − 2.09 (m, 1H), 1.97 − 1.83 (m, 1H), 1.49 − 1.34 (m, 1H), 1.06 (s, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.53分 (M+H)546.49。
(4R)−4−[[5−フルオロ−2−[5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]アミノ]−5,5−ジメチル−ヘキサン−1,2−ジオール191a(0.140g、0.257mmol)のTHF(10mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(0.055gの25%w/w溶液、0.257mmol)を添加した。反応混合物を室温にて5分間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液中に入れて希釈した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2)により精製した後、分取HPLCにより精製し、10mgの純粋な所望の生成物を得た:1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ 8.61 (dd, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.29 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.26 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.69 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.59 − 1.45 (m, 1H), 0.96 (s, 9H).LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=1.76分 (M+H)392.46。
合成スキーム31
1−(トリフルオロメチル)シクロペンタンカルボン酸(1.30g、7.14mmol)のジクロロメタン(14mL)溶液に、カルボニルジイミダゾール(5.46g、33.68mmol)を添加した。室温にて、5時間撹拌した後、反応物を、真空において残留物に濃縮した。
3−オキソ−3−(1−(トリフルオロメチル)シクロペンチル)プロパン酸エチル195a(0.500g、1.982mmol)および酢酸アンモニウム(0.458g、5.946mmol)のEtOH(20mL)溶液を、3時間加温還流した。粗製反応物を真空において残留物に濃縮し、EtOAc(20mL)に再度溶解させた。この新しい混合物を0℃に冷却し、酢酸(0.338mL、5.946mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.498g、7.928mmol、4当量)を混合物に添加した。反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機相を真空において濃縮し、EtOH(20mL)に再度溶解させた。溶液に、2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(0.496g、2.973mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン塩基(2.0mL)を添加した。反応物を12時間還流した後、真空において濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)により精製し、84mgの所望の生成物を黄色油として生成した:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.54分 (M+H)384.40。
THF(10mL)および水(1mL)中のラセミ体3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−3−(1−(トリフルオロメチル)シクロペンチル)プロパン酸エチル196a(0.084g、0.219mmol)の溶液に、5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン7a(0.137g、0.328mmol)およびリン酸カリウム(0.140g、0.657mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素気流下で10分間脱気した。次いで、反応物に、X−Phos(0.010g、0.021mmol)およびPd2(dba)3(0.010g、0.011mmol)を添加した。反応物を、マイクロ波において135℃にて15分間照射した。得られた混合物を真空において褐色油に濃縮し、これをシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/CH2Cl2)により精製し、80mgの所望の生成物を淡黄色固体として得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=4.22分 (M+H)638.42。
ラセミ体3−(5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(1−(トリフルオロメチル)シクロペンチル)プロパン酸エチル197a(0.080g、0.120mmol)のTHF(10mL)溶液に、水酸化リチウム(2mLの2N溶液)を添加した。反応物を3時間還流させ、室温に冷却した。非水性溶媒を減圧下で除去し、水性層をpH4に調節した。水性層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。混合有機相を真空において濃縮し、16mgの所望の生成物を淡黄色固体として得た:1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ 8.51 (s, H), 8.25 − 7.97 (m, 2 H), 7.58 − 7.42 (m, 2 H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, H), 4.35 (m, H), 2.85 (m, 2 H) and 1.27 − 0.70 (m, 8 H) ppm;LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.55分 (M+H)456.45。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.66 (d, J = 8.9 Hz, H), 8.29 (s, H), 8.22 − 8.18 (m, 2 H), 4.16 − 4.06 (m, H), 2.97 (s, H), 2.92 (s, H), and 1.27 − 1.21 (m, 6 H) ppm;LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.22分 (M+H)430.41。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.70 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 6.1, 4.0 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 10.7, 3.1 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 47.9 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 3.31 (dt, J = 3.3, 1.6 Hz, 3H), 2.83 (dd, J = 15.3, 3.3 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 15.3, 10.8 Hz, 1H), 1.07 (s, 6H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、(M+H)394。
LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、(M+H)374。
LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.37分 (M+H)428.49。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 8.48 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 10.0, 3.4 Hz, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.18 (s, 1H), 1.65 (m, 4H), 1.39 (m, 6H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.12分 (M+H)414.28。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.67 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 8.16 (m, 2H), 8.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 4.72 − 4.23 (m, 4H), 2.86 (dd, J = 15.5, 3.3 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 15.5, 10.9 Hz, 1H), 1.15(s, 3H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、(M+H)412。
カルボン酸203を、スルホキシド1の代わりに5−クロロ−3−(5−クロロ−4−(メチルスルフィニル)ピリミジン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを使用して、カルボン酸4(合成スキーム1を参照のこと)と同じ様式にて調製した:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.68 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 5.17 (dd, J = 9.8, 3.5 Hz, 1H), 2.87 (m, 2H), 1.06 (s, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.1分 (M+H)383.38。
合成スキーム32
1−メチルシクロヘキサンカルボアルデヒド(2.75g、21.79mmol)、マロン酸(2.27g、21.79mmol)および酢酸アンモニウム(3.36g、43.58mmol)の無水エタノール(5mL)溶液を、還流にて4時間加熱した。固体を濾過し、エタノール(10mL)で洗浄した。濾過物を真空において濃縮し、粘性油を得、これをCH2Cl2(50mL)で希釈した。析出した固体を濾過し、濾過物を真空において濃縮し、4.3グラムの黄色油を得た。濃硫酸(1.16mL、21.79mmol)を、粗製材料の無水エタノール(25mL)溶液に添加し、混合物を12時間還流した。溶液を室温に冷却し、真空において濃縮し、粘性油を得た。水(10mL)を添加し、溶液を2N NaOHで中和した。水性層をEtOAc(3×25mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮し、2.4グラムの所望の生成物を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=1.54分 (M+H)214.14。
THF(40mL)およびメタノール(10mL)中の2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(1.83g、85.33mmol)、ラセミ体エチル−3−アミノ−3−(1−メチルシクロヘキシル)プロパノエート205a(2.34g、11.0mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.79g、27.50mmol)の混合物を、95℃にて3時間加熱した。溶液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜60%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、620mgの所望の生成物を白色泡状固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.00 (q, 7.2 Hz, 2H), 2.62 (dd, J = 14.7, 3.8 Hz, 1H), 1.67(m,1H),1.17 (m, 10H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.85 (s, 3H); LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.69分 (M+H)344.39。
2−メチルTHF(8mL)および水(2mL)中の5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン7a(0.51g、1.22mmol)、ラセミ体3−(2−クロロ−5−フルオロ(fluorro)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(1−メチルシクロヘキシル)プロパン酸エチル206a(0.35g、1.02mmol)およびK3PO4(0.52g、2.44mmol)の溶液を、窒素気流下で30分間脱気した。X−Phos(0.03g、0.07mmol)およびPd2(dba)3(0.02g、0.02mmol)を添加し、得られた混合物を、圧力バイアルにおいて115℃にて4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空において濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)に溶解させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜35%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、486mgの所望の生成物を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.01 (m, 3H), 7.20(m, 2H), 5.12 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 3.89(q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.71 (dd, J = 14.5, 3.8 Hz, 1H), 2.39 ? 2.32 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.60−1.32 (m 10H), 0.95 (t, J =7.4 3H). 0.87 (s, 3H);LCMS勾配60〜98%、0.1%ギ酸、7分間、C18/ACN、保持時間=2.81分 (M+H)599.19。
3−(5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4イルアミノ)−3−(1−メチルシクロヘキシル)プロパン酸エチル207a(0.49mg、0.81mmol)のCH3CN(3mL)溶液に、HCl(2.0mLの4Mジオキサン溶液、8.1mmol)を添加した。溶液を70℃にて3時間加熱した後、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を飽和NaHCO3水溶液で中和した。析出物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。溶媒を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜70%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、230mgの所望の生成物を灰白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.13 (brs, 1H), 4.95 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.84 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.67 − 1.15 (m, 10H), 0.94 (m, 3H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.77分 (M+H)444.36。
LiOH(0.118mg、4.927mmol)を、水(5mL)およびTHF(5mL)中の3−(5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(1−メチルシクロヘキシル)−プロパン酸エチル77(0.23g、0.49mmol)の溶液に添加した。溶液を95℃にて18時間撹拌した後、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水(10mL)で希釈し、2N HClで中和した。得られた析出物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮し、210mgの所望の生成物を灰白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (dd, J = 9.7, 2.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.99 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.86 − 2.69 (m, 1H), 2.53 (dd, J = 14.7, 11.0 Hz, 1H), 1.76 − 1.56 (m, 2H), 1.53 (m, 4H), 1.29 (m, 4H), 1.02 (s, 3H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.20分 (M+H)416.27。
化合物83を、ボロン酸エステル7aの代わりに、5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジンを使用して、3−(5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(1−メチルシクロヘキシル)プロパン酸78に類似の様式にて合成した:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.39 − 8.24 (m, 2H), 8.16 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.65 (m, 1H), 1.58 (m, 7H), 1.37 (m, 3H), 1.05 (s, 3H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.37分 (M+H)442.36。
化合物86を、出発材料としてアダマンチン−1−カルボアルデヒドを使用して、3−(5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(1−メチルシクロヘキシル)プロパン酸78に類似の様式にて合成した:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (dd, J = 9.7, 2.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.00 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 15.2, 3.1 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 15.2, 10.8 Hz, 1H), 2.00 (m, 3H), 1.82 −1.49 (m, 12H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.40分 (M+H)454.34。
化合物94を、ボロン酸エステル7aの代わりに、5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジンを使用して、3−(1−アダマンチル)−3−[[5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ]プロピオン酸86に類似の様式にて合成した:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.40 − 8.24 (m, 2H), 8.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 16.0, 2.8 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 15.9, 11.0 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.77 (dd, J = 27.9, 11.9 Hz, 12H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=2.60分 (M+H)470.27。
合成スキーム33
DMF(50mL)中の(S)−2−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−3,3−ジメチルブチルメタンスルホネート75a(2.37g、7.26mmol)およびアジ化ナトリウム(1.89g、29.07mmol)の混合物を、70℃にて6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に注いだ。水性相をEtOAc(2×25mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、1.2gの所望の生成物を白色結晶固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, J = 2.6, 1.1 Hz, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.32−4.09 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 12.8, 3.9 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 12.8, 7.6 Hz, 1H), 0.96 (m, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=3.28分 (M+H)273.14。
THF(4mL)およびトルエン(4mL)中のプロパ−2−イン−1−オール(0.22g、3.85mmol)および(S)−N−(1−アジド−3,3−ジメチルブタン−2−イル)−2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−アミン216a(0.21g、0.77mmol)の混合物を、圧力バイアルにおいて、120℃にて8時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。2つの位置異性体を含有する粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜5%MeOH/CH2Cl2勾配)により精製し、100mgの所望の位置異性体217aおよび70mgの量が少ない方のマイナー位置異性体(5−ヒドロキシメチルトリアゾール)を得た。
2−メチルTHF(8mL)および水(2mL)中の5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン7a(0.158g、0.380mmol)、(S)−(1−(2−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−3,3−ジメチルブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール217a(0.100g、0.304mmol)およびK3PO4(0.520g、2.440mmol)の溶液を、窒素気流下で30分間脱気した。X−Phos(0.008g、0.018mmol)およびPd2(dba)3(0.006g、0.006mmol)を添加し、反応混合物を圧力バイアルにおいて、115℃にて4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾過物を真空において濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)に溶解させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜70%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、120mgの所望の生成物を白色泡状固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s,1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.37(m, 1H), 4.92 ? 4.83 (m, 1H), 4.78 −4.69 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 13.9, 11.3 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.11 (s, 9H);LCMS勾配60〜98%、0.1%ギ酸、7分間、C18/ACN、保持時間=1.29分 (M+H)583.33。
(S)−(1−(2−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3,3−ジメチルブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール4−イル)メタノール218a(0.11g、0.19mmol)のTHF(5mL)溶液に、NaOMe(0.17mLの25%MeOH溶液、0.75mmol)を添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌した後、混合物を飽和NH4Cl水溶液(5mL)およびEtOAc(10mL)中に入れて希釈した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空において濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/CH2Cl2)により精製し、41mgの所望の生成物を灰白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.08 (m, 1H), 5.00−4.90 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 1.2 (s, 9H);LCMS勾配10〜90%、0.1%ギ酸、5分間、C18/ACN、保持時間=1.90分 (M+H)429.26。
抗ウイルスアッセイを2つの細胞系方法を使用して行った。
B 0.3μM≦IC50(全ての平均)≦3.3μM、
C IC50(全ての平均)>3.3μM。
B 0.3μM≦EC50(全ての平均)≦3.3μM、
C EC50(全ての平均)>3.3μM。
B 0.3μM≦EC99(全ての平均)≦3.3μM、
C EC99(全ての平均)>3.3μM。
有効試験において、Balb/cマウス(4〜5週齢)に、全身麻酔(ケタミン/キシラジン)下で鼻腔内滴下(25μl/鼻孔)による総量50μlの5×103TCID50を抗原投与した。非感染対照に、組織培養培地(DMEM、50μl総量)を抗原投与した。感染後48時間のマウスに、10日間30mg/kgで1日2回、化合物1および2での処置を始めた。体重および生存率を、毎日21日間採点する。さらに、全身プレチスモグラフィーを、抗原投与後およそ3日目毎に行い、エンハンスドポーズ(Penh)として記録した。総生存率、抗原投与8日後の体重減少の割合および試験6/7日のPenhを記録した。
2 試験6または7日目の非処置対照の平均Penh採点は2.2〜2.5であり、非感染マウスでは、約0.35〜0.45である。
相乗/拮抗分析において、試験化合物を、3日間のMDCK細胞のCPE系アッセイにおいて、つまりMOI0.01のA/Puerto Rico/8/34を感染させ、併用実験において、Bliss非依存性法(Macsynergy,Pritchard and Shipman,1990)を使用した、ノイラミニダーゼ阻害剤である、オセルタミビルカルボキシレートもしくはザナミビル、またはポリメラーゼ阻害剤T−705のいずれかを感染させて、評価した(例えば、Rurutaら、Antiviral Reasearch,82:95−102(2009),“T−705(flavipiravir) and related compounds:Novel broad−spectrum inhibitors of RNA viral infections”を参照のこと)。例えば、Prichard,M.N.and C.Shipman,Jr.,A three−dimensional model to analyze drug−drug interactions.Antiviral Res,1990.14(4−5):p.181−205を参照のこと。この標準的な方法は、交差様式にて、異なる濃度の阻害剤の組み合わせを試験することを含み、相乗量は、観察された反応表面と、単一の作用物質のみの相加のみから算出された予測結果を比較することにより算出される。100より大きい相乗量は、強い相乗性とみなされ、50〜100の量は、軽度の相乗性とみなされる。相乗量ゼロは、相加を表し、マイナスの相乗量は、作用物質間の拮抗を表す。
Claims (50)
- 構造式(I)
X1は、−F、−Cl、−CF3、−CN、または−CH3であり、
X2は、−H、−F、または−Clであり、
Z1は、NまたはCHであり、
Z2は、NまたはCR0であり、
Z3は、CHまたはNであり、
Yは、−C(R4R5)−[C(R6R7)]n−Qまたは−C(R4)=C(R6)−Qであり、
R0は、−H、−F、またはCNであり、
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立して、−CH3、−CH2F、−CF3、−C2H5、−CH2CH2F、−CH2CF3であるか、または場合によりR2およびR3、またはR1、R2およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜10員の炭素環式環を形成し、
R4およびR5は、それぞれ独立して、−Hであり、
R6およびR7は、それぞれ独立して、−H、−OH、−CH3、または−CF3であるか、あるいは、
場合によりR5およびR7は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロプロパン環を形成し、
各Qは、独立して、−C(O)OR、−OH、−CH2OH、−S(O)R’、−P(O)(OH)2、−S(O)2R’、−S(O)2−NR’’R’’’、または
からなる群から選択される5員の複素環であり、
JQは、−H、−OHまたは−CH2OHであり、
Rは、−HまたはC1−4アルキルであり、
R’は、−OH、C1−4アルキル、または−CH2C(O)OHであり、
R’’は、−Hまたは−CH3であり、
R’’’は、−H、3〜6員の炭素環式環、またはハロゲン、−ORaおよび−C(O)ORaからなる群から選択される1個または複数の置換基で場合により置換されるC1−4アルキルであり、
Raは、−HまたはC1−4アルキルであり、
nは、0または1である)
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、
ただし、該構造式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、化合物2
またはその薬学的に許容され得る塩ではない、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - X1が−Fまたは−Clである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- X2が−Fまたは−Clである、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- Z1がCHである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- Z1がNである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- Z2がN、C−F、またはC−CNである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1、R2、およびR3がそれぞれ独立して、−CH3もしくは−C2H5であるか、または場合によりR2およびR3、もしくはR1、R2およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜10員の炭素環式環を形成する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1、R2、およびR3がそれぞれ独立して、−CH3、−CH2F、−CF3、もしくは−C2H5であるか、またはR1が−CH3であり、R2およびR3が、それらが結合する炭素原子と共に、3〜6員の炭素環式環を形成する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1、R2、およびR3のそれぞれが独立して、−CH3もしくは−C2H5であるか、またはR1が−CH3であり、R2およびR3が、それらが結合する炭素原子と共に、3〜6員の炭素環式環を形成する、請求項8に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R6およびR7が、それぞれ独立して、−H、−OH、−CH3、または−CF3である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 各Qが独立して、−C(O)OR、−OH、−CH2OH、−S(O)2R’、−S(O)2−NR’’R’’’、または
- Qが−C(O)OR、−OH、−S(O)2R’、または−S(O)2−NR’’R’’’である、請求項11に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R’が−OHまたは−CH2C(O)OHであり、
R’’が−Hであり、
R’’’が−H、3〜6員の炭素環式環、またはハロゲン、−OR a および−C(O)OR a からなる群から選択される1個または複数の置換基で場合により置換されるC1−4アルキルである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - Rが−Hである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 該化合物が構造式(II)
- 該化合物が構造式(III)
- X1が−Fまたは−Clである、請求項16に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- X2が−Fまたは−Clである、請求項16または17に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- Z1がCHである、請求項16〜18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- Z1がNである、請求項16〜18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- Z2がN、C−F、またはC−CNである、請求項16〜20のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1、R2、およびR3が、それぞれ独立して、−CH3もしくは−C2H5であるか、または場合によりR2およびR3、もしくはR1、R2およびR3が、それらが結合する炭素原子と共に、3〜10員の炭素環式環を形成する、請求項16〜21のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1、R2、およびR3が、それぞれ独立して、−CH3、−CH2F、−CF3、もしくは−C2H5であるか、またはR1が−CH3であり、R2およびR3が、それらが結合する炭素原子と共に、3〜6員の炭素環式環を形成する、請求項16〜21のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1、R2、およびR3のそれぞれが、独立して、−CH3もしくは−C2H5であるか、またはR1が−CH3であり、R2およびR3が、それらが結合する炭素原子と共に、3〜6員の炭素環式環を形成する、請求項23に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- Qが−C(O)OR、−OH、−S(O)2R’、または−S(O)2−NR’’R’’’である、請求項16〜24のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R’が−OHまたは−CH2C(O)OHであり、
R’’が−Hであり、
R’’’が−H、3〜6員の炭素環式環、またはハロゲン、−OR a および−C(O)OR a からなる群から選択される1個または複数の置換基で場合により置換されるC1−4アルキルである、請求項16〜25のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - Rが−Hである、請求項16〜26のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 該化合物が構造式(IV)または(V)
- 該化合物が構造式(VI)〜(X)
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立して、−CH3、−CH2F、−CF3、−C2H5、−CH2CH2F、−CH2CF3であり、
環Pが3〜6員の炭素環式環である)
のいずれか1つにより表される、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - X1が−Fまたは−Clである、請求項29に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- X2が−Fまたは−Clである、請求項29または30に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- Z1がCHである、請求項29〜31のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- Z1がNである、請求項29〜31のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- Z2がN、C−F、またはC−CNである、請求項29〜33のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1、R2、およびR3が、それぞれ独立して、−CH3または−C2H5である、請求項29〜34のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R’が、−OHまたは−CH2C(O)OHであり、
R’’が−Hであり、
R’’’が、−H、3〜6員の炭素環式環、またはハロゲン、−OR a および−C(O)OR a からなる群から選択される1個または複数の置換基で場合により置換されるC1−4アルキルである、請求項29〜35のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - Rが−Hである、請求項29〜36のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 以下から選択される請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 請求項1〜38のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクルを含む、薬学的組成物。
- 生物学的サンプルまたは患者においてインフルエンザウイルスの複製を阻害するための組成物であって、請求項1〜38のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を含み、該組成物は、該生物学的サンプルまたは患者に投与されることを特徴とする、組成物。
- 追加の治療剤が共投与されることをさらに特徴とする、請求項40に記載の組成物。
- 該追加の治療剤が、抗ウイルス剤またはインフルエンザワクチンから選択される、請求項41に記載の組成物。
- 生物学的サンプルまたは患者においてインフルエンザウイルスの量を低減させるための組成物であって、請求項1〜38のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を含み、該組成物は、該生物学的サンプルまたは患者に投与されることを特徴とする、組成物。
- 患者においてインフルエンザを処置するための組成物であって、請求項1〜38のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を含み、該組成物は、該生物学的サンプルまたは患者に投与されることを特徴とする、組成物。
- 構造式(I)
i)化合物A
ii)適切な条件下で、該構造式(XX)の化合物のG基を脱保護し、該構造式(I)の化合物を形成するステップを含み、
構造式(I)および(XX)ならびに化合物(A)および(B)の変数が、独立して請求項1〜38のいずれか1項において定義される通りであり、
L2がハロゲンであり、
Z1がNであるとき、Gがトリチルであり、Z1がCHであるとき、Gがトシルまたはトリチルであり、
ただし、該構造式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、化合物2
またはその薬学的に許容され得る塩ではない、
方法。 - L2がBrまたはClである、請求項45に記載の方法。
- 構造式(I)
により表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、
i)化合物KまたはL
と、化合物D:NH2−Z3((CR1R2R3)−Yを反応させ、構造式(XX)
により表される化合物を形成するステップと、
ii)適切な条件下で、該構造式(XX)の化合物のG基を脱保護し、該構造式(I)の化合物を形成するステップを含み、
構造式(I)および(XX)ならびに化合物(L)、(K)および(D)の変数が、それぞれ独立して請求項1〜38のいずれか1項において定義される通りであり、
Z1がNであるとき、Gがトリチルであり、Z1がCHであるとき、Gがトシルまたはトリチルであり、
ただし、該構造式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、化合物2
またはその薬学的に許容され得る塩ではない、
方法。 - 構造式(I)
i)化合物(G)と、化合物(D)
により表される化合物を形成するステップと、
ii)適切な条件下で、該構造式(XX)の化合物のG基を脱保護し、該構造式(I)の化合物を形成するステップを含み、
構造式(I)および(XX)ならびに化合物(G)および(D)の変数が、それぞれ独立して請求項1〜38のいずれか1項において定義される通りであり、
L1がハロゲンであり、
Z1がNであるとき、Gがトリチルであり、Z1がCHであるとき、Gがトシルまたはトリチルであり、
ただし、該構造式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、化合物2
またはその薬学的に許容され得る塩ではない、
方法。 - L1がBrまたはClである、請求項48に記載の方法。
- 構造式(XX)
により表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、
該構造式(XX)の変数が、それぞれ独立して請求項1〜38のいずれか1項において定義される通りであり、
Z1がNであるとき、Gがトリチルであり、Z1がCHであるとき、Gがトシルまたはトリチルである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
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MA40773A (fr) | 2014-10-02 | 2017-08-08 | Vertex Pharma | Variants du virus influenza a |
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MA42422A (fr) * | 2015-05-13 | 2018-05-23 | Vertex Pharma | Inhibiteurs de la réplication des virus de la grippe |
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CN108473493B (zh) * | 2016-01-07 | 2022-05-27 | 爱尔兰詹森科学公司 | 用于流感病毒感染的官能化的戊酸 |
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EP3492468B1 (en) * | 2016-07-26 | 2022-02-23 | Suzhou Longbiotech Pharmaceuticals Co., Ltd. | Heterocyclic compound as jak inhibitor, and salts and therapeutic use thereof |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US4349552A (en) | 1978-10-30 | 1982-09-14 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | 5-Fluorouracil derivatives, and their pharmaceutical compositions |
NZ221717A (en) | 1986-09-10 | 1990-08-28 | Sandoz Ltd | Azaindole and indolizine derivatives and pharmaceutical compositions |
MX19185A (es) | 1989-01-20 | 1993-12-01 | Pfizer | Procedimiento para preparar 3-(1,2,5,6-tretrahidropiridil)-pirrolopiridinas. |
US5304121A (en) | 1990-12-28 | 1994-04-19 | Boston Scientific Corporation | Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating |
FR2687402B1 (fr) | 1992-02-14 | 1995-06-30 | Lipha | Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant. |
DE4304455A1 (de) | 1993-02-15 | 1994-08-18 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate |
US5994341A (en) | 1993-07-19 | 1999-11-30 | Angiogenesis Technologies, Inc. | Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis |
IL129871A (en) * | 1994-05-06 | 2003-11-23 | Pharmacia & Upjohn Inc | Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections |
US6075037A (en) | 1994-06-09 | 2000-06-13 | Smithkline Beecham Corporation | Endothelin receptor antagonists |
US6099562A (en) | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
GB9721437D0 (en) | 1997-10-10 | 1997-12-10 | Glaxo Group Ltd | Heteroaromatic compounds and their use in medicine |
HUP0200309A3 (en) | 1999-01-07 | 2003-05-28 | Wyeth Corp | Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
AU2494300A (en) | 1999-01-07 | 2000-07-24 | American Home Products Corporation | 3,4-dihydro-2h-benzo(1,4)oxazine derivatives |
US6313126B1 (en) | 1999-01-07 | 2001-11-06 | American Home Products Corp | Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression |
US6265403B1 (en) | 1999-01-20 | 2001-07-24 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
AR028475A1 (es) | 1999-04-22 | 2003-05-14 | Wyeth Corp | Derivados de azaindol y uso de los mismos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresion. |
US20030153560A1 (en) | 1999-04-23 | 2003-08-14 | Salituro Francesco G. | Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) |
ATE323482T1 (de) | 1999-07-02 | 2006-05-15 | Stuart A Lipton | Verwendung von p38 mapk inhibitoren in der behandlung von augenkrankheiten |
GB9919843D0 (en) | 1999-08-20 | 1999-10-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
DE19948417A1 (de) | 1999-10-07 | 2001-04-19 | Morphochem Ag | Imidazol-Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE60043397D1 (de) | 1999-12-28 | 2010-01-07 | Pharmacopeia Inc | Cytokine, insbesondere tnf-alpha, hemmer |
US20020065270A1 (en) | 1999-12-28 | 2002-05-30 | Moriarty Kevin Joseph | N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression |
AU3704101A (en) | 2000-02-17 | 2001-08-27 | Amgen Inc | Kinase inhibitors |
US7041277B2 (en) | 2000-03-10 | 2006-05-09 | Cadbury Adams Usa Llc | Chewing gum and confectionery compositions with encapsulated stain removing agent compositions, and methods of making and using the same |
CA2308994A1 (en) | 2000-05-19 | 2001-11-19 | Aegera Therapeutics Inc. | Neuroprotective compounds |
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US6656950B2 (en) | 2001-04-25 | 2003-12-02 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4-dioxino[2,3-b]pyridine |
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US6555560B2 (en) | 2001-04-30 | 2003-04-29 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4,5-trioxa-phenanthrene |
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AR035083A1 (es) | 2001-07-25 | 2004-04-14 | Wyeth Corp | Derivados azaheterociclilmetilicos de 7,8-dihidro-6h-5-oxa-1-aza-fenantreno, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la preparacion de un medicamento antidepresivo e intermediarios |
MXPA04001361A (es) | 2001-08-14 | 2004-05-27 | Toyama Chemical Co Ltd | Metodo novedoso para inhibir el crecimiento de virus y/o metodo virucida, y un analogo novedoso de un nucleotido de pirazina o de un nucleosido de pirazina. |
US20040236110A1 (en) | 2001-09-26 | 2004-11-25 | Ladouceur Gaetan H | Substituted 3-pyridyl indoles and indazoles as c17,20 lyase inhibitors |
WO2003031439A1 (en) | 2001-10-05 | 2003-04-17 | Wyeth | Antidepressant chroman and chromene derivatives of 3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1h-indole |
US7361671B2 (en) | 2001-11-15 | 2008-04-22 | The Institute For Pharmaceutical Discovery, Inc. | Substituted heteroarylalkanoic acids |
TW200306819A (en) | 2002-01-25 | 2003-12-01 | Vertex Pharma | Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
ATE308544T1 (de) | 2002-04-26 | 2005-11-15 | Pfizer Prod Inc | N-substituiete heteroaryloxy-aryl-spiro- pyrimidine-2,4,6-trion metalloproteinase inhibitoren |
EP1506189A1 (en) | 2002-04-26 | 2005-02-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof |
TW200406385A (en) | 2002-05-31 | 2004-05-01 | Eisai Co Ltd | Pyrazole compound and pharmaceutical composition containing the same |
UA78999C2 (en) | 2002-06-04 | 2007-05-10 | Wyeth Corp | 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6 |
PT1532145E (pt) | 2002-08-02 | 2007-01-31 | Vertex Pharma | Composiçoes de pirazole úteis como inibidores de gsk-3 |
WO2004014912A1 (en) | 2002-08-08 | 2004-02-19 | Ribapharm Inc. | Improved synthesis for hydroxyalkylated heterocyclic bases |
SE0202463D0 (sv) | 2002-08-14 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US7262200B2 (en) | 2002-10-25 | 2007-08-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors |
KR100983462B1 (ko) | 2003-02-26 | 2010-09-27 | 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 | 디하이드로프테리디논, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도 |
EP2295433A3 (en) | 2003-03-06 | 2011-07-06 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | JNK inhibitors |
KR20050122210A (ko) | 2003-03-17 | 2005-12-28 | 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 | 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제 |
GB0308466D0 (en) | 2003-04-11 | 2003-05-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2005000813A1 (en) | 2003-05-30 | 2005-01-06 | Imclone Systems Incorporated | Heteroarylamino-phenylketone derivatives and their use as kinase inhibitors |
WO2004106298A1 (en) | 2003-05-30 | 2004-12-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Indole derivatives with an improved antipsychotic activity |
TWI339206B (en) | 2003-09-04 | 2011-03-21 | Vertex Pharma | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
WO2005044181A2 (en) | 2003-09-09 | 2005-05-19 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors |
JP2007507529A (ja) | 2003-09-30 | 2007-03-29 | サイオス・インコーポレーテツド | 複素環式アミドおよびスルホンアミド |
CN1897950A (zh) | 2003-10-14 | 2007-01-17 | 惠氏公司 | 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法 |
US20070066641A1 (en) | 2003-12-19 | 2007-03-22 | Prabha Ibrahim | Compounds and methods for development of RET modulators |
AU2004308299B2 (en) | 2003-12-19 | 2011-11-24 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for development of Ret modulators |
GB0405055D0 (en) | 2004-03-05 | 2004-04-07 | Eisai London Res Lab Ltd | JNK inhibitors |
KR101298967B1 (ko) | 2004-03-30 | 2013-09-02 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Jak 및 기타 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 아자인돌 |
KR20070002081A (ko) | 2004-04-02 | 2007-01-04 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Rock 및 기타 단백질 키나아제의 억제제로서 유용한아자인돌 |
ITMI20040874A1 (it) | 2004-04-30 | 2004-07-30 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | Derivati indolici ed azaindolici con azione antitumorale |
KR100476851B1 (ko) | 2004-05-18 | 2005-03-17 | (주)성신엔지니어링 | 중력식 섬유여과기 |
WO2006009755A2 (en) | 2004-06-17 | 2006-01-26 | Plexxikon, Inc. | Azaindoles modulating c-kit activity and uses therefor |
DE102004029784A1 (de) | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US20050288290A1 (en) | 2004-06-28 | 2005-12-29 | Borzilleri Robert M | Fused heterocyclic kinase inhibitors |
US20060122213A1 (en) | 2004-06-30 | 2006-06-08 | Francoise Pierard | Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases |
US7361763B2 (en) | 2004-07-27 | 2008-04-22 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolo-pyridine kinase modulators |
GB0420719D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
EP1799684B1 (en) | 2004-10-04 | 2014-12-03 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Lactam compounds useful as protein kinase inhibitors |
WO2006038001A1 (en) | 2004-10-06 | 2006-04-13 | Celltech R & D Limited | Aminopyrimidine derivatives as jnk inhibitors |
US7855205B2 (en) | 2004-10-29 | 2010-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders |
KR20070090172A (ko) | 2004-11-04 | 2007-09-05 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 단백질 키나아제의 억제제로서 유용한피라졸로[1,5-a]피리미딘 |
CN101098872B (zh) | 2004-11-22 | 2012-09-05 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 可用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并吡嗪和吡唑并吡嗪 |
JP4954086B2 (ja) | 2004-12-08 | 2012-06-13 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 1h−ピロロ[2,3−b]ピリジン |
MX2007007330A (es) | 2004-12-16 | 2007-10-04 | Vertex Pharma | Piridonas de utilidad como inhibidores de quinasas . |
US20060161001A1 (en) | 2004-12-20 | 2006-07-20 | Amgen Inc. | Substituted heterocyclic compounds and methods of use |
US8633205B2 (en) | 2005-02-03 | 2014-01-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as inhibitors of protein kinases |
BRPI0610828A2 (pt) | 2005-05-16 | 2010-07-27 | Irm Llc | compostos e composições como inibidores de proteìna quinase |
MX2007014619A (es) | 2005-05-20 | 2009-02-13 | Vertex Pharma | Pirrolopiridinas de utilidad como inhibidores de proteina quinasa. |
EP2395004B1 (en) * | 2005-06-22 | 2016-01-20 | Plexxikon Inc. | Pyrrolo [2,3-b]pyridine derivatives as protein kinase inhibitors |
GB0516156D0 (en) | 2005-08-05 | 2005-09-14 | Eisai London Res Lab Ltd | JNK inhibitors |
CN101801971A (zh) | 2005-09-30 | 2010-08-11 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 可用作janus激酶抑制剂的脱氮嘌呤 |
CA2628179A1 (en) | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindazoles useful as inhibitors of kinases |
US20130096302A1 (en) | 2005-11-22 | 2013-04-18 | Hayley Binch | Pyrrolopyrazines and pyrazolopyrazines useful as inhibitors of protein kinases |
EP1973911B1 (en) * | 2006-01-17 | 2016-01-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindoles useful for the treatment of (inter alia) proliferative, cardiac, neurodegenerative, autoimmune or inflammatory disorders |
US7659283B2 (en) | 2006-02-14 | 2010-02-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolo [3,2-C] pyridines useful as inhibitors of protein kinases |
NZ570530A (en) | 2006-02-14 | 2011-09-30 | Vertex Pharma | Pharmaceutical compositions comprising 6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-b][1,4)diazepine derivatives |
DE102006012617A1 (de) | 2006-03-20 | 2007-09-27 | Merck Patent Gmbh | 4-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate |
SG170828A1 (en) | 2006-04-05 | 2011-05-30 | Vertex Pharmaceuticals Inc Us | Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases |
MX2008013582A (es) | 2006-04-26 | 2009-01-19 | Hoffmann La Roche | Derivados de pirimidina como inhibidores de fosfatidilinositol-3-c inasa. |
WO2007129195A2 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-15 | Pfizer Products Inc. | 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds |
WO2007146057A2 (en) | 2006-06-09 | 2007-12-21 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Screening method for modulators of viral transcription or replication |
WO2008005457A2 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-10 | Sunesis Pharmaceuticals | Pyridinonyl pdk1 inhibitors |
TW200808325A (en) | 2006-07-06 | 2008-02-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
WO2008018426A1 (fr) | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Dérivé de pyrimidine comme inhibiteur de la PI3K et son utilisation |
AU2007287428B2 (en) | 2006-08-24 | 2011-08-11 | Astrazeneca Ab | Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders |
US20130310418A1 (en) | 2006-11-15 | 2013-11-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindazoles useful as inhibitors of kinases |
JP5406725B2 (ja) | 2006-12-14 | 2014-02-05 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | タンパク質キナーゼ阻害剤として有用な化合物 |
CN101678022A (zh) | 2006-12-21 | 2010-03-24 | 弗特克斯药品有限公司 | 可用作蛋白激酶抑制剂的5-氰基-4-(吡咯并[2,3b]吡啶-3-基)嘧啶衍生物 |
TW200840581A (en) | 2007-02-28 | 2008-10-16 | Astrazeneca Ab | Novel pyrimidine derivatives |
ES2435997T3 (es) | 2007-03-09 | 2013-12-26 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Aminopirimidinas útiles como inhibidores de las proteínas cinasas |
NZ579485A (en) | 2007-03-09 | 2012-02-24 | Vertex Pharma | Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases |
EP2134709A1 (en) | 2007-03-09 | 2009-12-23 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases |
KR101157848B1 (ko) | 2007-03-22 | 2012-07-11 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | Plk1 저해제로서 유용한 치환된 피리미도디아제핀 |
RU2334747C1 (ru) | 2007-04-05 | 2008-09-27 | Андрей Александрович Иващенко | ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ |
RU2339637C1 (ru) | 2007-04-05 | 2008-11-27 | Андрей Александрович Иващенко | Блокаторы гистаминного рецептора для фармацевтических композиций, обладающих противоаллергическим и аутоиммунным действием |
CA2694499A1 (en) | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for preparing 5-fluoro-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof |
CA2695753A1 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as protein kinases inhibitors |
EP2205603B1 (en) | 2007-09-28 | 2014-01-15 | Cyclacel Limited | Pyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors |
AU2008309939B2 (en) | 2007-10-09 | 2013-11-14 | European Molecular Biology Laboratory (Embl) | Soluble fragments of influenza virus PB2 protein capable of binding RNA-cap |
AU2008331733A1 (en) | 2007-11-02 | 2009-06-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | [1H- pyrazolo [3, 4-b] pyridine-4-yl] -phenyle or -pyridin-2-yle derivatives as protein kinase C-theta |
WO2009059943A1 (en) | 2007-11-05 | 2009-05-14 | Novartis Ag | 4-benzylamino-1-carboxyacyl-piperidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis |
JP5368485B2 (ja) | 2008-02-25 | 2013-12-18 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ピロロピラジンキナーゼインヒビター |
JP2011513483A (ja) | 2008-03-10 | 2011-04-28 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | タンパク質キナーゼの阻害剤として有用なピリミジンおよびピリジン |
US20110033473A1 (en) | 2008-04-09 | 2011-02-10 | Yoram Reiter | Anti influenza antibodies and uses thereof |
EP2318412B1 (en) | 2008-06-23 | 2013-08-14 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Protein kinase inhibitors |
AU2009271658B2 (en) | 2008-06-23 | 2014-04-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Protein kinase inhibitors |
US8569337B2 (en) | 2008-07-23 | 2013-10-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors |
CN102159574A (zh) | 2008-07-23 | 2011-08-17 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 三-环吡唑并吡啶激酶抑制剂 |
AU2009274017A1 (en) | 2008-07-23 | 2010-01-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolopyridine kinase inhibitors |
MX2011000839A (es) | 2008-07-23 | 2011-04-05 | Vertex Pharma | Inhibidores de pirazolpiridina cinasa. |
WO2010011768A1 (en) | 2008-07-23 | 2010-01-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors |
EP2427464A1 (en) | 2009-05-06 | 2012-03-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolopyridines |
DK3141252T3 (en) | 2009-06-17 | 2018-11-19 | Vertex Pharma | INHIBITORS OF INFLUENZA VIRUS REPLICATION |
WO2011000566A2 (en) | 2009-06-30 | 2011-01-06 | Savira Pharmaceuticals Gmbh | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of negative-sense ssrna virus infections |
CN102471339A (zh) | 2009-07-15 | 2012-05-23 | 雅培制药有限公司 | 激酶的吡咯并吡啶抑制剂 |
JP5685895B2 (ja) * | 2009-12-11 | 2015-03-18 | 株式会社リコー | 画像処理装置、画像処理方法およびプログラム |
NZ602795A (en) | 2010-04-07 | 2015-01-30 | Vertex Pharma | Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid |
CA2796388A1 (en) | 2010-04-14 | 2011-10-20 | Array Biopharma Inc. | 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases |
WO2011137022A1 (en) | 2010-04-27 | 2011-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Azaindoles as janus kinase inhibitors |
KR20130128436A (ko) | 2010-12-16 | 2013-11-26 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 인플루엔자 바이러스 복제의 억제제 |
CA2822057A1 (en) | 2010-12-16 | 2012-06-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of influenza viruses replication |
WO2012083122A1 (en) | 2010-12-16 | 2012-06-21 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Inhibitors of influenza viruses replication |
JP2014520815A (ja) | 2011-07-05 | 2014-08-25 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | アザインドールを作製するための方法および中間体 |
UA118010C2 (uk) | 2011-08-01 | 2018-11-12 | Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед | Інгібітори реплікації вірусів грипу |
MX2014005565A (es) | 2011-11-07 | 2014-05-30 | Vertex Pharma | Metodos para tratar enfermedades inflamatorias y composiciones farmaceuticas utiles para los mismos. |
WO2013184985A1 (en) | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of influenza viruses replication |
WO2015038655A1 (en) | 2013-09-12 | 2015-03-19 | Alios Biopharma, Inc. | Aza-pyridone compounds and uses thereof |
US9296727B2 (en) | 2013-10-07 | 2016-03-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of regioselective synthesis of 2,4-disubstituted pyrimidines |
EP3421468B1 (en) | 2013-11-13 | 2020-11-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication |
MX2016006199A (es) | 2013-11-13 | 2016-08-08 | Vertex Pharma | Inhibidores de replicacion del virus de influenza. |
JP2016537347A (ja) | 2013-11-13 | 2016-12-01 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | アザインドール化合物の製剤 |
WO2016020526A1 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | Janssen Sciences Ireland Uc | Indoles for use in influenza virus infection |
EP3191489B1 (en) | 2014-09-08 | 2021-01-06 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Pyrrolopyrimidines for use in influenza virus infection |
MA40772A (fr) | 2014-10-02 | 2017-08-08 | Vertex Pharma | Variants du virus de la grippe a |
MA40773A (fr) | 2014-10-02 | 2017-08-08 | Vertex Pharma | Variants du virus influenza a |
JP6704416B2 (ja) | 2015-05-13 | 2020-06-03 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | インフルエンザウイルスの複製の阻害剤を調製する方法 |
MA42422A (fr) | 2015-05-13 | 2018-05-23 | Vertex Pharma | Inhibiteurs de la réplication des virus de la grippe |
CA3005514A1 (en) | 2015-11-27 | 2017-06-01 | Janssen Sciences Ireland Uc | Heterocyclic indoles for use in influenza virus infection |
CN108473493B (zh) | 2016-01-07 | 2022-05-27 | 爱尔兰詹森科学公司 | 用于流感病毒感染的官能化的戊酸 |
LT3405466T (lt) | 2016-01-20 | 2021-01-25 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Arilu pakeistieji pirimidinai, skirti naudoti gripo viruso infekcijos atveju |
WO2017223231A1 (en) | 2016-06-21 | 2017-12-28 | Alios Biopharma, Inc. | (s)-8-(benzhydryl )-6-isopropyl-3,5-dioxo- 5, 6,7,8,-tetrahydro-3h-pyrazino-[1,2-b]pyridazin-yl-isobutyrate antiviral agent for use in treating influenza |
CN110603041A (zh) | 2017-04-12 | 2019-12-20 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 用于治疗流感病毒感染的组合治疗 |
-
2012
- 2012-01-08 UA UAA201402082A patent/UA118010C2/uk unknown
- 2012-08-01 CA CA2844054A patent/CA2844054C/en active Active
- 2012-08-01 WO PCT/US2012/049097 patent/WO2013019828A1/en active Application Filing
- 2012-08-01 SG SG10201503835TA patent/SG10201503835TA/en unknown
- 2012-08-01 PT PT127462158T patent/PT2739623T/pt unknown
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