JP6218260B2 - Ｊａｋ阻害剤としてのアミノピリミジニル化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、薬学的に活性なアミノピリミジニル化合物および類似体を提供する。そのような化合物は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）を阻害するために有用である。本発明はまた、そのような化合物を作製するための方法を含む組成物、ならびにＪＡＫによって媒介される状態を治療および予防するための方法も対象とする。
タンパク質キナーゼは、チロシンおよびセリン／トレオニンキナーゼに大きく分類される、タンパク質中の特異的残基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーである。突然変異、過剰発現、または不適切な調節、調節異常もしくは脱調節、および成長因子またはサイトカインの過剰産生または産生不足によって生じる不適切なキナーゼ活性は、がん、心血管疾患、アレルギー、喘息および他の呼吸器疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝障害、ならびにアルツハイマー病等の神経性および神経変性障害を包含するがこれらに限定されない多くの疾患に関与するとされている。不適切なキナーゼ活性は、細胞成長、細胞分化、細胞機能、生存、アポトーシス、ならびに前述のおよび関係する疾患に関与する細胞移動性に関して、様々な生物学的細胞応答のきっかけとなる。
このように、タンパク質キナーゼは、治療的介入の標的としての重要なクラスの酵素として出現してきた。特に、細胞タンパク質チロシンキナーゼのＪＡＫファミリー（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴｙｋ２）は、サイトカインシグナル伝達において中心的役割を果たしている（Ｋｉｓｓｅｌｅｖａら、Ｇｅｎｅ、２００２、２８５、１；Ｙａｍａｏｋａら、Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２００４、５、２５３））。受容体に結合すると、サイトカインはＪＡＫを活性化し、次いでこれがサイトカイン受容体をリン酸化し、それにより、シグナル伝達分子、とりわけ、最終的に遺伝子発現に至るシグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）ファミリーのメンバーのためのドッキング部位を作成する。多数のサイトカインが、ＪＡＫファミリーを活性化することが公知である。これらのサイトカインは、インターフェロン（ＩＦＮ）ファミリー（ＩＦＮ−アルファ、ＩＦＮ−ベータ、ＩＦＮ−オメガ、リミチン、ＩＦＮ−ガンマ、ＩＬ−１０、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２２）、ｇｐ１３０ファミリー（ＩＬ−６、ＩＬ−１１、ＯＳＭ、ＬＩＦ、ＣＮＴＦ、ＮＮＴ−１／ＢＳＦ−３、Ｇ−ＣＳＦ、ＣＴ−１、レプチン、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３）、ガンマＣファミリー（ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＴＳＬＰ、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１、ＩＬ−４、ＩＬ−１３）、ＩＬ−３ファミリー（ＩＬ−３、ＩＬ−５、ＧＭ−ＣＳＦ）、一本鎖ファミリー（ＥＰＯ、ＧＨ、ＰＲＬ、ＴＰＯ）、受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＳＦ−１、ＨＧＦ）、およびＧタンパク質共役受容体（ＡＴ１）を包含する。
特異的ＪＡＫ酵素：特にＴＹＫ２およびＪＡＫ１を有効にかつ選択的に阻害する新たな化合物が依然として必要である。ＴＹＫ２は、ＪＡＫキナーゼファミリーメンバーであり、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮａ、ＩＮＦｂ）ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３のシグナル伝達において重要である（Ｌｉａｎｇ，Ｙ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｓ、１８、５、５７１〜５８０（２０１４））。そのため、ＴＹＫ２は、ＪＡＫキナーゼファミリーの他のメンバーと、下記の組合せでシグナル伝達する：ＴＹＫ２／ＪＡＫ１、ＴＹＫ２／ＪＡＫ２、ＴＹＫ２／ＪＡＫ１／ＪＡＫ２。ＴＹＫ２は、ナチュラルキラー細胞、Ｂ細胞およびＴヘルパー細胞型を包含する、炎症性疾患および自己免疫疾患において重要な複数の細胞型の、分化および機能において重要であることが示されている。異常なＴＹＫ２発現は、複数の自己免疫性または炎症性状態に関連する。ＪＡＫ１は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２から構成されるタンパク質キナーゼのヤヌスファミリーのメンバーである。ＪＡＫ１は、すべての組織において種々のレベルで発現される。多くのサイトカイン受容体は、下記の組合せのＪＡＫキナーゼの対を介してシグナル伝達する：ＪＡＫ１／ＪＡＫ２、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３、ＪＡＫ１／ＴＹＫ２、ＪＡＫ２／ＴＹＫ２またはＪＡＫ２／ＪＡＫ２。ＪＡＫ１は、この文脈において最も広く対を成すＪＡＫキナーゼであり、γ−共通（ＩＬ−２Ｒγ）サイトカイン受容体、ＩＬ−６受容体ファミリー、Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ型受容体ファミリーならびにＩＬ−１０受容体ファミリーによるシグナル伝達に必要とされる。動物研究は、ＪＡＫ１が、免疫系の発達、機能および恒常性に必要とされることを示した。ＪＡＫ１キナーゼ活性の阻害を介する免疫活性のモジュレーションは、ＪＡＫ２依存性エリスロポエチン（ＥＰＯ）およびトロンボポエチン（ＴＰＯ）シグナル伝達を回避しながら（Ｎｅｕｂａｕｅｒ Ｈ．ら、Ｃｅｌｌ、９３（３）、３９７〜４０９（１９９８）；Ｐａｒｇａｎａｓ Ｅ．ら、Ｃｅｌｌ、９３（３）、３８５〜９５（１９９８））、種々の免疫障害の治療において有用であることを証明できる（Ｍｕｒｒａｙ，Ｐ．Ｊ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１７８、２６２３〜２６２９（２００７）；Ｋｉｓｓｅｌｅｖａ，Ｔ．ら、Ｇｅｎｅ、２８５、１〜２４（２００２）；Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｃｅｌｌ、１０９（付録）、Ｓ１２１〜Ｓ１３１（２００２））。
本発明は、構造：
Figure 0006218260
 ［式中、Ｘは、ＮまたはＣＲであり、ここで、Ｒは、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３またはヒドロキシルであり、
Ａは、結合、Ｃ＝Ｏ、−−ＳＯ２−−、−−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ０−−および−−（ＣＲａＲｂ）ｑ−−からなる群から選択され、ここで、Ｒ０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）およびヘテロ環式（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ａ’は、結合、Ｃ＝Ｏ、−−ＳＯ２−−、−−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ０’、−−ＮＲ０’（Ｃ＝Ｏ）−−および−−（ＣＲａ’Ｒｂ’）ｑ−−からなる群から選択され、ここで、Ｒ０’は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒａ’およびＲｂ’は、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）およびヘテロ環式（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｚは、−−（ＣＨ２）ｈ−−または結合であり、ここで、１つまたは複数のメチレン単位は、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、ＯＨ、メトキシまたはハロによって置換されていてもよく、ここで、前記アルキルは、１個または複数のフッ素原子で置換されていてよく、
Ｒ１およびＲ１’は、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フルオロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヘテロ環式およびヘテロ環式（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環式またはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ＣＦ３、−−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロおよびシアノからなる群から選択され、ここで、前記アルキルは、１個または複数のフッ素原子で置換されていてよく、
Ｒ３は、水素、重水素およびアミノからなる群から選択され、
Ｒ４は、単環式もしくは二環式アリールまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、−−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、−−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−−（ＣＯ）ＮＨ２、−−（ＣＯ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−−（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−−（ＳＯ）ＮＨ２およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、−−ＣＯ２Ｈ、−−（ＣＯ）ＮＨ２、−−（ＣＯ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−−（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されていてよく、ここで、前記アルキルは、１個または複数のフッ素原子によってさらに置換されていてよく、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択され、
ｈは、１、２または３であり、ｊおよびｋは、独立に、０、１、２または３であり、ｍおよびｎは、独立に、０、１または２であり、ｑは、０、１または２である］
を有する式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
他の態様において、本発明は、
薬学的に許容できる担体と式Ｉの化合物とを含む、医薬組成物；筋炎、血管炎、天疱瘡、クローン病、ループス、腎炎、乾癬、多発性硬化症、大うつ障害、アレルギー、喘息、シェーグレン病、ドライアイ症候群、移植拒絶反応、がん、炎症性腸疾患、敗血性ショック、心肺機能不全、白斑、脱毛症、急性呼吸器疾患、強直性脊椎炎、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、アルツハイマー病または悪液質を包含する状態または障害を治療するための方法であって、必要としている対象に、治療有効量の、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することによる、方法；
アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、ループス、掻痒、他の掻痒性状態、哺乳動物におけるアレルギー性皮膚炎を包含するアレルギー反応、刺咬性過敏症を包含するウマのアレルギー性疾患、夏癬、ウマにおける皮膚掻痒、ウマ肺胞性肺気腫、炎症性気道疾患、再発性気道閉塞、気道過敏性および慢性閉塞肺疾患を包含する状態または障害を治療するための方法であって、必要としている哺乳動物に、治療有効量の、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することによる、方法；ならびに、本発明の化合物の調製のための方法
も提供する。
本発明は、単なる一例として記載された以下の記述から、さらに理解されるであろう。本発明は、あるクラスのアミノピリミジン誘導体を対象とする。特に、本発明は、ＪＡＫ、特にＴＹＫ２およびＪＡＫ１の阻害剤として有用な、アミノピリミジン化合物を対象とする。本発明の種々の態様の理解が下記の考察および例を通して得られることになるが、本発明はそのように限定されない。
用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい、式ＣｎＨ２ｎ＋１の非環式の飽和炭化水素基を意味する。そのような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミルおよびヘキシルを包含する。別段の指定がない限り、アルキル基は、１から６個までの炭素原子を含む。アルキルおよび種々の他の炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、該部分における炭素原子の上下の数字を指定する接頭辞によって指示されており、すなわち、接頭辞Ｃｉ〜Ｃｊは、包含的な整数「ｉ」から整数「ｊ」個の炭素原子の部分を指示している。故に、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、包含的な１から６個の炭素原子のアルキルを指す。
用語「ヒドロキシ」は、本明細書において使用される場合、ＯＨ基を意味する。用語「ヘテロ環式」は、１個または複数、好ましくは、１、２または３個の環原子が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子（ｈｅｔｅｒａｔｏｍ）であり、残りが炭素であり、環窒素原子または環炭素原子を介して結合していてよい、５から１０個の環原子を含有する、飽和または部分飽和（すなわち、非芳香族）ヘテロ環を指す。同じく、置換されている場合、置換基は、環窒素原子（置換基が炭素原子を介して接合しているならば）または環炭素原子（すべての場合において）上に位置していてよい。具体例は、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、オキサゼパニルおよびジアゼピニルを包含する。
用語「アリール」は、環炭素原子のうちの１個を介して結合していてよい６から１０個の環炭素原子を含有する芳香族単環式または二環式炭化水素を指す。同じく、置換されている場合、置換基は、環炭素原子上に位置していてよい。具体例は、フェニル、トルイル、キシリル、トリメチルフェニルおよびナフチルを包含するがこれらに限定されない。アリール置換基の例は、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ニトリル、アルコキシ、トリフルオロメチル、カルボキサミド、ＳＯ２Ｍｅ、ベンジルおよび置換ベンジルを包含するがこれらに限定されない。
用語「ヘテロアリール」は、１個または複数、好ましくは、１、２または３個の環原子が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、残りが炭素であり、環炭素原子または適切な価数を持つ環窒素原子を介して結合していてよい５から１０個の環原子の一価芳香族単環式または二環式ヘテロ環を指す。同じく、置換されている場合、置換基は、環炭素原子または適切な価数を持つ環窒素原子上に位置していてよい。具体例は、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルを包含するがこれらに限定されない。用語「シクロアルキル」は、式ＣｎＨ２ｎ−１の単環式飽和炭化水素基を意味する。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを包含するがこれらに限定されない。別段の指定がない限り、シクロアルキル基は、３から８個までの炭素原子を含む。
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ化物（Ｆ）、塩化物（Ｃｌ）、臭化物（Ｂｒ）またはヨウ化物（Ｉ）を指す。
用語「哺乳動物」は、ヒト、家畜またはコンパニオンアニマルを指す。
用語「コンパニオンアニマル」（単数または複数）は、ペットまたは家庭動物として飼われている動物を指す。コンパニオンアニマルの例は、イヌ、ネコ、およびハムスター、モルモット、スナネズミ等を包含するげっ歯類、ウサギ、フェレットならびに鳥類を包含する。
用語「家畜」は、食品もしくは繊維等の製品を作製するための農業環境において、またはその作業のために、養育または飼育されている動物を指す。いくつかの実施形態において、家畜は、哺乳動物、例えばヒトによる消費に好適である。家畜動物の例は、ウシ、ヤギ、ウマ、ブタ、子ヒツジを包含するヒツジ、およびウサギ、ならびに、ニワトリ、アヒルおよびシチメンチョウ等の鳥類を包含する。
用語「治療すること」または「治療」は、疾患、障害もしくは状態に関連する症状の軽減、またはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の停止を意味する。患者の疾患および状態に応じて、用語「治療」は、本明細書において使用される場合、治癒的、緩和的および予防的治療の１つまたは複数を包含し得る。治療は、本発明の医薬製剤を、他の療法と組み合わせて投与することも包含し得る。
用語「治療的に有効な」は、代替療法と典型的に関連する有害な副作用を回避しながら、障害を予防する、またはその重症度を改善する、作用物質の能力を指示している。語句「治療的に有効な」は、語句「治療、予防または寛解に有効な」と同等であると理解すべきであり、いずれも、代替療法と典型的に関連する有害な副作用を回避しながら、がん、心血管疾患または疼痛および炎症の重症度、ならびに発生頻度における、各作用物質単独での治療を上回る改善という目標を達成するであろう併用療法において使用するための、各作用物質の量を認定するように意図されている。
「薬学的に許容できる」は、哺乳動物、コンパニオンアニマルまたは家畜動物における使用に好適であることを意味する。
置換基がある群から「独立に選択される」と記述されていれば、各置換基は他と無関係に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一であっても異なっていてもよい。
本発明は、ＴＹＫ２およびＪＡＫ１の調節異常に関連する疾患および状態の治療に有用なＴＹＫ２およびＪＡＫ１モジュレーターである新規化合物に関する。本発明はさらに、そのようなＪＡＫ酵素モジュレーターを含む医薬組成物、ならびにそのような疾患および状態を治療および／または予防する方法を提供する。したがって、本発明は、構造：
Figure 0006218260
 ［式中、Ｘは、ＮまたはＣＲであり、ここで、Ｒは、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３またはヒドロキシルであり、
Ａは、結合、Ｃ＝Ｏ、−−ＳＯ２−−、−−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ０−−および−−（ＣＲａＲｂ）ｑ−−からなる群から選択され、ここで、Ｒ０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）およびヘテロ環式（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ａ’は、結合、Ｃ＝Ｏ、−−ＳＯ２−−、−−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ０’、−−ＮＲ０’（Ｃ＝Ｏ）−−および−−（ＣＲａ’Ｒｂ’）ｑ−−からなる群から選択され、ここで、Ｒ０’は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒａ’およびＲｂ’は、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）およびヘテロ環式（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｚは、−−（ＣＨ２）ｈ−−または結合であり、ここで、１つまたは複数のメチレン単位は、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、ＯＨ、メトキシまたはハロによって置換されていてもよく、ここで、前記アルキルは、１個または複数のフッ素原子で置換されていてよく、
Ｒ１およびＲ１’は、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フルオロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）およびヘテロ環式（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環式またはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ＣＦ３、−−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロおよびシアノからなる群から選択され、ここで、前記アルキルは、１個または複数のフッ素原子で置換されていてよく、
Ｒ３は、水素、重水素およびアミノからなる群から選択され、
Ｒ４は、単環式もしくは二環式アリールまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、−−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、−−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−−（ＣＯ）ＮＨ２、−−（ＣＯ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−−（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−−（ＳＯ）ＮＨ２およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、−−ＣＯ２Ｈ、−−（ＣＯ）ＮＨ２、−−（ＣＯ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−−（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されていてよく、ここで、前記アルキルは、１個または複数のフッ素原子によってさらに置換されていてよく、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択され、
ｈは、１、２または３であり、ｊおよびｋは、独立に、０、１、２または３であり、ｍおよびｎは、独立に、０、１または２であり、ｑは、０、１または２である］
を有する式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
本発明は、構造：
Figure 0006218260
 ［式中、
Ｘは、Ｎであり、
Ａは、結合、Ｃ＝Ｏ、−−ＳＯ２−−、−−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ０−−および−−（ＣＲａＲｂ）ｑ−−からなる群から選択され、ここで、Ｒ０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）およびヘテロ環式（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ１は、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フルオロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）およびヘテロ環式（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環式またはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ＣＦ３、−−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロおよびシアノからなる群から選択され、ここで、前記アルキルは、１個または複数のフッ素原子で置換されていてよく、
Ｒ３は、水素および重水素からなる群から選択され、
Ｒ４は、単環式もしくは二環式アリールまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、−−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、−−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−−（ＣＯ）ＮＨ２、−−（ＣＯ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−−（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−−（ＳＯ）ＮＨ２およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、−−ＣＯ２Ｈ、−−（ＣＯ）ＮＨ２、−−（ＣＯ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−−（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されていてよく、ここで、前記アルキルは、１個または複数のフッ素原子によってさらに置換されていてよく、
ｈは１であり、ｊは、１、２または３であり、ｑは、０、１または２である］
を有する化合物、または薬学的に許容できるその塩も提供する。
本発明はさらに、構造：
Figure 0006218260
 ［式中、
Ｘは、Ｎであり、
Ａは、結合、Ｃ＝Ｏ、−−ＳＯ２−−、−−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ０−−および−−（ＣＲａＲｂ）ｑ−−からなる群から選択され、ここで、Ｒ０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）およびヘテロ環式（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ１は、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フルオロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）およびヘテロ環式（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環式またはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ＣＦ３、−−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロおよびシアノからなる群から選択され、ここで、前記アルキルは、１個または複数のフッ素原子で置換されていてよく、
Ｒ３は、水素および重水素からなる群から選択され、
Ｒ４は、単環式もしくは二環式アリールまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、−−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、−−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−−（ＣＯ）ＮＨ２、−−（ＣＯ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−−（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−−（ＳＯ）ＮＨ２およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、−−ＣＯ２Ｈ、−−（ＣＯ）ＮＨ２、−−（ＣＯ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−−（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されていてよく、ここで、前記アルキルは、１個または複数のフッ素原子によってさらに置換されていてよく、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびヒドロキシルからなる群から選択され、ｊは、０、１、２または３であり、ｑは、０、１または２である］
を有する化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
本発明は、構造：
Figure 0006218260
 ［式中、
Ａ’は、結合、Ｃ＝Ｏ、−−ＳＯ２−−、−−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ０’、−−ＮＲ０’（Ｃ＝Ｏ）−−および−−（ＣＲａ’Ｒｂ’）ｑ−−からなる群から選択され、ここで、Ｒ０’は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒａ’およびＲｂ’は、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）およびヘテロ環式（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ１’は、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フルオロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）およびヘテロ環式（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環式またはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ＣＦ３、−−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロおよびシアノからなる群から選択され、ここで、前記アルキルは、１個または複数のフッ素原子で置換されていてよく、
Ｒ３は、水素および重水素からなる群から選択され、
Ｒ４は、単環式もしくは二環式アリールまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、−−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、−−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−−（ＣＯ）ＮＨ２、−−（ＣＯ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−−（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−−（ＳＯ）ＮＨ２およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、−−ＣＯ２Ｈ、−−（ＣＯ）ＮＨ２、−−（ＣＯ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−−（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されていてよく、ここで、前記アルキルは、１個または複数のフッ素原子によってさらに置換されていてよく、
Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ヘテロ環式）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロ環式であり、ここで、前記アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ＣＦ３およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、
ｋは、０、１、２または３であり、ｍおよびｎは、いずれも１であり、ｑは、０、１または２である］
を有する化合物、または薬学的に許容できるその塩も提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、
［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（｛５−フルオロ−６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メタノン；
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−エチル−３−［２−（１，２−チアゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
４−｛（１Ｒ，５Ｓ）−８−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−｛［５−クロロ−６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
シクロプロピル［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−｛（１Ｒ，５Ｓ）−８−［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝ピリミジン−２−アミン；
４−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，６−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
シクロプロピル［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノン；
３−｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ブタンニトリル；
５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（シクロプロピルカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−エチル−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］ブタンニトリル；
５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（シクロプロピルカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−エチル−３−（２−｛［５−フルオロ−６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
３−クロロ−５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（シクロプロピルカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
（３，３−ジフルオロシクロブチル）［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノン；
１−（｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メチル）シクロプロパンカルボニトリル；
３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］ブタンニトリル；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］カルボニル｝シクロプロパンカルボニトリル；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］カルボニル｝シクロプロパンカルボニトリル；
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノン；
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノン
（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
Ｎ，３−ジメチル−５−［（４−｛（１Ｒ，５Ｓ）−８−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド；
｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
４−（｛４−［８−（シアノアセチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−エチルベンズアミド；
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（ｃｉｓ−３−シアノシクロブチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ，３−ジメチル−５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（１，２−オキサゾール−５−イルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキサミド；
２−［５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル；
３−｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝プロパンニトリル；
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−エチル−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−｛［５−フルオロ−６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノン；
［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−｛［５−フルオロ−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノン；
［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−｛［５−クロロ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メタノン；
｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］オキセタン−３−イル｝アセトニトリル；
［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−｛［５−クロロ−６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メタノン；
２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］ピリジン−４−カルボニトリル；
３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］シクロブタンカルボニトリル；
２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−１，３−オキサゾール−５−カルボニトリル；
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−シアノエチル）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（１，２−オキサゾール−４−イルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−アミン；
４−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
（１−フルオロシクロプロピル）［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−アミン；
シクロプロピル｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（１，２−チアゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メタノン；
［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（｛５−フルオロ−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メタノン；
５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
６−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（シクロプロピルカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（シクロプロピルカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（ｔｒａｎｓ−３−シアノシクロブチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
１，２−オキサゾール−５−イル｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メタノン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（メチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−アミン；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メチル｝シクロプロパンカルボニトリル；
３−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（シクロプロピルカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メチル｝シクロプロパンカルボニトリル；
シクロプロピル｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［５−フルオロ−２−（ピリダジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メタノン；
４−（｛４−［６−（２，２−ジフルオロプロパノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（２−｛［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−（５−クロロ−２−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−｛［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｓ）−３−｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［５−フルオロ−２−（｛６−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
５−［（４−｛（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［２−（｛５−クロロ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
５−［（４−｛（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（５−クロロ−２−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド；および、
（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
ある特定の他の実施形態において、本発明は、
Ｎ−エチル−４−（｛５−フルオロ−４−［６−（２−フルオロ−２−メチルプロパノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−メチルベンズアミド；
Ｎ−エチル−２−メチル−４−（｛４−［６−（トリフルオロアセチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；および、
４−（｛４−［６−（２，２−ジフルオロプロパノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−エチルベンズアミド
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらに他の実施形態において、本発明は、
４−（｛４−［８−（シクロプロピルカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−エチルベンズアミド；
Ｎ−エチル−４−（｛５−フルオロ−４−［８−（トリフルオロアセチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−メチルベンズアミド；
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−｛［５−メチル−６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−（２−｛［５−メチル−６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−｛［４−（エチルカルバモイル）−３−メチルフェニル］アミノ｝−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート；
５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
３−クロロ−５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（１，２−チアゾール−５−イルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−アミン；
５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（｛６−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メタノン；
３−クロロ−５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−｛［５−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノン；
５−［（４−｛（１Ｒ，５Ｓ）−８−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルボニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（シクロプロピルカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−エチル−３−（２−｛［５−メチル−６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（｛６−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メタノン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（１，２−オキサゾール−５−イルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−アミン；
シクロプロピル｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メタノン；
５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メタノン；および、
５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
他の実施形態において、本発明は、
（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［５−フルオロ−２−（｛６−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（２−｛［５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド；および、
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−｛［６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロ−プロピル］｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メタノンである化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態において、本発明は、［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロ−プロピル］［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノンである化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
また別の実施形態において、本発明は、５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドである化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態において、本発明は、（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−エチル−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミドである化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロ−プロピル］［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノンである化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態において、本発明は、（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミドである化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
ある特定の他の実施形態において、本発明は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミドである化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｓ）−３−｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミドである化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態において、本発明は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］カルボニル｝シクロプロパンカルボニトリルである化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
ある特定の他の実施形態において、本発明は、４−｛（１Ｒ，５Ｓ）−８−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミンである化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
本発明はさらに、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む、医薬または獣医用組成物を提供する。
本発明は、炎症、自己免疫疾患、神経炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス（ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｕｓ）、ループス腎炎、関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎、疼痛、発熱、肺サルコイドーシス（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｓａｒｃｏｉｓｏｓｉｓ）、珪肺症、心血管疾患、アテローム硬化症、心筋梗塞、血栓症、うっ血性心不全および心臓再灌流損傷、心筋症、脳卒中、虚血、再灌流損傷、脳浮腫、脳外傷、神経変性、肝疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、腎炎、網膜炎、網膜症、黄斑変性、緑内障、糖尿病（１型および２型）、糖尿病性ニューロパチー、ウイルスおよび細菌感染、筋肉痛、内毒素ショック、毒素性ショック症候群、自己免疫疾患、骨粗鬆症、多発性硬化症、子宮内膜症、月経痛、膣炎、カンジダ症、がん、線維症、肥満、筋ジストロフィー、多発性筋炎、皮膚筋炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、白斑、脱毛症、アルツハイマー病、皮膚潮紅、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎ならびに日焼けから選択される障害または状態を治療するまたは予防するための方法であって、対象に、治療有効量の、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を投与するステップを含む、方法も提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、化合物が、
４−（｛４−［８−（シクロプロピルカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−エチルベンズアミド；
Ｎ−エチル−４−（｛５−フルオロ−４−［８−（トリフルオロアセチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−メチルベンズアミド；
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−｛［５−メチル−６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−（２−｛［５−メチル−６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−｛［４−（エチルカルバモイル）−３−メチルフェニル］アミノ｝−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート；
５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
３−クロロ−５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（１，２−チアゾール−５−イルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−アミン；
５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（｛６−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メタノン；
３−クロロ−５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−｛［５−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノン；
５−［（４−｛（１Ｒ，５Ｓ）−８−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルボニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（シクロプロピルカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−エチル−３−（２−｛［５−メチル−６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（｛６−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メタノン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（１，２−オキサゾール−５−イルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−アミン；
シクロプロピル｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メタノン；
５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メタノン；
５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−（｛５−フルオロ−４−［６−（２−フルオロ−２−メチルプロパノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−メチルベンズアミド；
（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−エチル−２−メチル−４−（｛４−［６−（トリフルオロアセチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
４−（｛４−［６−（２，２−ジフルオロプロパノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−エチルベンズアミド；
４−（｛４−［６−（シクロプロピルカルボニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［５−フルオロ−２−（｛６−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（２−｛［５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド；および、
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−｛［６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド
からなる群から選択される、または薬学的に許容できるその塩である、上記の方法を提供する。
ある特定の他の実施形態において、本発明は、乾癬、白斑、脱毛症またはアトピー性皮膚炎を治療するまたは予防するための方法であって、必要としている哺乳動物に、治療有効量の、
［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メタノン；
［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノン；
５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−エチル−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノン；
（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｓ）−３−｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］カルボニル｝シクロプロパンカルボニトリル；および、
４−｛（１Ｒ，５Ｓ）−８−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与することによる、方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎を治療するまたは予防するための方法であって、必要としている哺乳動物に、治療有効量の、
［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メタノン；
［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノン；
５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−エチル−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノン；
（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｓ）−３−｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］カルボニル｝シクロプロパンカルボニトリル；および、
４−｛（１Ｒ，５Ｓ）−８−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与することによる、方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎を治療するまたは予防するための方法であって、必要としている哺乳動物に、治療有効量の、
［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メタノン；
［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノン；
５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−エチル−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノン；
（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｓ）−３−｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］カルボニル｝シクロプロパンカルボニトリル；および、
４−｛（１Ｒ，５Ｓ）−８−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与することによる、方法を提供する。
ある特定の他の実施形態において、本発明は、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性結腸炎を治療するまたは予防するための方法であって、必要としている哺乳動物に、治療有効量の、
［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メタノン；
［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノン；
５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−エチル−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノン；
（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｓ）−３−｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］カルボニル｝シクロプロパンカルボニトリル；および、
４−｛（１Ｒ，５Ｓ）−８−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与することによる、方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、多発性硬化症を治療するまたは予防するための方法であって、必要としている哺乳動物に、治療有効量の、
［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メタノン；
［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノン；
５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−エチル−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノン；
（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｓ）−３−｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］カルボニル｝シクロプロパンカルボニトリル；および、
４−｛（１Ｒ，５Ｓ）−８−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与することによる、方法を提供する。
本発明はさらに、急性骨髄性白血病、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病、多発性骨髄腫、膵臓がん、脳腫瘍、星状細胞腫、乏突起膠腫および膠芽細胞腫を包含するグリオーマ、外傷性脳損傷、脳炎、脳卒中および脊髄損傷を包含する急性ＣＮＳ外傷、てんかん、発作、ＰＤ、ＡＬＳ、前頭側頭型認知症、ならびに、統合失調症、双極性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、ＰＴＳＤ、不安神経症および自己抗体媒介性脳症を包含する神経精神障害から選択される障害または状態を治療するまたは予防する方法であって、対象に、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を含む、有効量の組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
本発明は、そのような治療を必要としている対象において、ＪＡＫ阻害剤が指示されている疾患または状態を治療する方法であって、対象に、治療有効量の、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を投与するステップを含む、方法も提供する。
ある特定の実施形態において、方法に従って使用される治療有効量は、０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ／日から１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日までである。ある特定の他の実施形態において、方法に従って使用される治療有効量は、０．１ｍｇ／体重１ｋｇ／日から１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日までである。
同じ分子式を有するがそれらの原子の結合の性質もしくは配列または空間におけるそれらの原子の配置が異なる本発明の化合物を、「異性体」と称する。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体を、「立体異性体」と称する。式Ｉの化合物はシスおよびトランスアキラルジアステレオマーとして存在し得ることが、当業者には理解されるであろう。
単独で本明細書において記述されている化合物のすべての異性体（例えば、シス、トランス、またはジアステレオマー）およびあらゆる混合物が、記述されている化合物の範囲内に包含される。鏡像異性体、ジアステレオマー、シス、トランス、シン、アンチ、溶媒和物（水和物を包含する）、互変異性体、およびそれらの混合物を包含するこれらの形態のすべてが、記述されている化合物に包含される。立体異性的混合物、例えばジアステレオマーの混合物は、好適な分離方法を利用する公知の様式で、それらの対応する異性体に分離することができる。ジアステレオマー混合物は、例えば、分別結晶化、クロマトグラフィー、溶媒分布、および同様の手順を利用して、それらの個々のジアステレオマーに分離され得る。この分離は、出発化合物の１つのレベルで、または式Ｉの化合物自体においてのいずれかで起こり得る。鏡像異性体は、ジアステレオマー塩の形成を介して、例えば鏡像異性体的に純粋なキラル酸との塩形成によって、またはクロマトグラフィーを利用して、例えばＨＰＬＣによって、キラルリガンドを持つクロマトグラフ基質を使用して、分離され得る。本発明は、1個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が自然界において優勢である原子質量または質量数とは異なる原子によって置きかえられている、式Ｉのすべての薬学的に許容できる同位体標識化合物を包含する。
本発明の化合物への包含に好適な同位体の例は、２Ｈおよび３Ｈ等の水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ等の炭素、３６Ｃｌ等の塩素、１８Ｆ等のフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉ等のヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎ等の窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ等の酸素、３２Ｐ等のリン、ならびに３５Ｓ等の硫黄の同位体を包含する。
式Ｉのある特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を取り込んだものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの取込みの容易性および即時の検出手段を考慮すると、この目的のために特に有用である。
重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要用量の減少を生じさせることができ、それ故、いくつかの状況において好ましい場合がある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ等の陽電子放射同位体による置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。式Ｉの同位体標識化合物は、概して、当業者に公知である従来の技術によって、または添付の実施例および調製において記述されているものに類似のプロセスによって、先に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、調製することができる。
哺乳動物における障害を治療するための治療的使用において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、経口的に、非経口的に、局所的に、経直腸的に、経粘膜的にまたは腸内に投与され得る。非経口投与は、全身的効果を生み出すための間接的な注射または患部への間接的な注射を包含する。局所投与は、皮膚、または局部適用によって容易にアクセス可能な器官、例えば目もしくは耳の治療を包含する。局所投与は、全身的効果を生み出すための経皮送達も包含する。経直腸投与は、坐剤の形態を包含する。好ましい投与ルートは、経口および非経口である。
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、その酸付加塩および塩基塩を包含する。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）を包含する。
好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を包含する。
酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩を形成してもよい。好適な塩についての総説は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、３つの方法の１つまたは複数によってそれぞれ調製され得る：（ｉ）式Ｉの化合物を、所望の酸または塩基と反応させることによって、（ｉｉ）式Ｉの化合物の好適な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによって、または所望の酸もしくは塩基を使用して、好適な環式前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを開環することによって、または（ｉｉｉ）式Ｉの化合物の１つの塩を、適切な酸もしくは塩基との反応によって、または好適なイオン交換カラムを利用して、別の塩に変換することによって。３つの反応はすべて、典型的には溶液中で行われる。得られた塩を析出させ、濾取するか、または溶媒の蒸発によって回収してよい。得られた塩中におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変動し得る。
本発明の医薬組成物は、当技術分野において周知の方法によって、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、粉末化、乳化、カプセル化、封入、凍結乾燥プロセスまたは噴霧乾燥を利用して、製造され得る。
本発明に従う使用のための医薬組成物は、従来の様式で、活性化合物から薬学的に使用され得る調製物への加工を容易にする添加剤および助剤を含む、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体を使用して製剤化され得る。適正な製剤は、選択される投与ルートに依存する。薬学的に許容できる添加剤および担体は、概して当業者に公知であり、故に、本発明に包含される。そのような添加剤および担体は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）において記述されている。本発明の製剤は、短時間作用型、高速放出型、長時間作用型、および持続放出型となるように設計され得る。故に、医薬製剤を、制御放出のために、または緩徐放出のために製剤化することもできる。
本発明において使用するのに好適な医薬組成物は、活性成分が、意図されている目的を達成するために、すなわち、障害または疾患の制御または治療に十分な量で含有されている組成物を包含する。より具体的には、治療有効量は、疾患の症状／兆候を予防する、軽減させるもしくは寛解させる、または治療されている対象の生存を持続させるために有効な、化合物の量を意味する。
医薬組成物およびその単位剤形中における、本発明の化合物である活性成分の分量は、投与様式、特定の化合物の効力、および所望の濃度に応じて、広く変動または調整され得る。治療有効量の決定は、十分に当業者の能力内である。概して、活性成分の分量は、組成物の０．０１から９９重量％の間の範囲となる。
概して、活性成分の投薬量の治療有効量は、約０．０１から約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日、好ましくは約０．１から約１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日、より好ましくは約０．３から３ｍｇ／体重１ｋｇ／日、さらに一層好ましくは約０．３から１．５ｍｇ／体重１ｋｇ／日の範囲内となる。投薬量は、各対象の要件および治療されている障害または疾患の重症度に応じて変動し得ることを理解されたい。
所望の用量は、単回用量で、または適切な間隔で投与される分割用量として、例えば１日当たり２、３、４回もしくはそれ以上の部分用量として適宜提供してもよい。部分用量それ自体は、例えば、注入器からのまたは目への複数滴の適用による多重吸入等、数回の大まかに間隔を空けた不連続投与にさらに分割され得る。
また、所望の血漿中濃度を迅速に達成するために、投与される初回投薬量は、上限レベルを超えて増大させてもよいことを理解されたい。その一方で、初回投薬量は最適より小さくてよく、１日投薬量は、特定の状況に応じて、治療の経過中に漸進的に増大させてもよい。所望ならば、１日用量を、投与のための複数回用量、例えば１日当たり２から４回に分割してもよい。
本発明の化合物は、ヤヌスキナーゼ阻害剤（ＪＡＫ−ｉ）として有用なアミノピリミジニル化合物を対象とする。該化合物は、関節リウマチ、筋炎、血管炎、天疱瘡、クローン病、潰瘍性結腸炎、アルツハイマー病、ループス、腎炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、多発性硬化症、大うつ障害、アレルギー、喘息、シェーグレン病、ドライアイ症候群、臓器移植拒絶反応、異種移植、Ｉ型糖尿病および糖尿病による合併症、がん、白血病、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病、成人Ｔ細胞白血病活性化Ｂ細胞様、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、炎症性腸疾患、敗血性ショック、心肺機能不全、慢性肺閉塞性障害、急性呼吸器疾患、悪液質、ならびに免疫抑制／免疫修飾が望ましいであろう他の適応症から選択される障害または状態を治療するまたは予防することと関連する治療剤として有用であり、対象に、有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む。
ヒトおよび動物の両方において、アトピー性皮膚炎等のＪＡＫに関係する障害を制御するための、安全かつ効果的な作用物質が実質的に必要である。動物におけるアトピー性皮膚炎を治療するための市場は、現在、コルチコステロイドによって独占されており、これは、動物、具体的にはイヌ等のコンパニオンアニマルにおいて、苦痛を伴う望ましくない副作用を引き起こす。抗ヒスタミン薬も使用されているが、有効性に乏しい。シクロスポリンのイヌ用製剤（ＡＴＯＰＩＣＡ（商標））は、現在アトピー性皮膚炎用に市販されているが、高価であり、効能の発現が遅い。加えて、ＡＴＯＰＩＣＡ（商標）には、ＧＩ耐容性の問題がある。本発明の化合物は、ＪＡＫ１に対して選択的な効能を持つＪＡＫ阻害剤である。これらの化合物は、ステロイド用法の代替案を提供すること、ならびに、アトピー性皮膚炎が存続するか、またはノミアレルギー性皮膚炎におけるノミ等、アレルゲンもしくは原因物質の除去後にゆっくり退縮するかのいずれかであろう、慢性掻痒および炎症の消散を提供することが期待されている。
本発明は、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物が、別の薬理活性化合物、特に、機能的に定義されたクラスまたは以下に列挙する特定化合物の１つと組み合わせて使用される、上記で定義した通りの使用、方法または組成物のいずれかも提供する。これらの作用物質は、同じまたは別個の剤形の一部として、同じまたは異なる投与ルートを介して、当業者に公知の標準的な医薬実務に従い、同じまたは異なる投与スケジュールで、投与され得る。
特に呼吸器疾患の治療において、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物との併用療法において使用するのに好適な作用物質は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト；ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、ＬＴＥ４、ＣｙｓＬＴ１またはＣｙｓＬＴ２のアンタゴニスト、例えば、モンテルカストまたはザフィルルカスト等のロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）；ヒスタミン１型受容体アンタゴニストまたはヒスタミン２型受容体アンタゴニスト、例えば、ロラタジン、フェキソフェナジン、デスロラタジン、レボセチリジン、メタピリレンまたはセチリジン等のヒスタミン受容体アンタゴニスト；α１−アドレナリン受容体アゴニストまたはα２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、フェニレフリン、メトキサミン、オキシメタゾリンまたはメチルノルエピネフリン；ムスカリン性Ｍ３受容体アンタゴニスト、例えば、チオトロピウムまたはイプラトロピウム；二重ムスカリン性Ｍ３受容体アンタゴニスト／β２アゴニスト；ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤またはＰＤＥ５阻害剤、例えば、テオフィリン、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、イブジラスト、シロミラストまたはロフルミラスト等の、ＰＤＥ阻害剤；クロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウム；非選択的阻害剤（例えば、アスピリンまたはイブプロフェン）または選択的阻害剤（例えば、セレコキシブまたはバルデコキシブ）等の、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤；糖質コルチコステロイド、例えば、フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、シクレソニドまたはベクロメタゾン；抗炎症性モノクローナル抗体、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、タネズマブ、ラニビズマブ、ベバシズマブまたはメポリズマブ；β２アゴニスト、例えば、サルメテロール、アルブテロール、サルブタモール、フェノテロールまたはホルモテロール、特に長時間作用型β２アゴニスト；インテグリンアンタゴニスト、例えば、ナタリズマブ；ＶＬＡ−４アンタゴニスト等の接着分子阻害剤；キニンＢ１またはＢ２受容体アンタゴニスト；ＩｇＥ経路の阻害剤（例えば、オマリズマブ）またはシクロスポリン等の、免疫抑制剤；ＭＭＰ−９またはＭＭＰ−１２の阻害剤等の、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤；タキキニンＮＫ１、ＮＫ２またはＮＫ３受容体アンタゴニスト；エラスターゼ、キマーゼまたはカテプシンＧの阻害剤等の、プロテアーゼ阻害剤；アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト；アデノシンＡ２ｂ受容体アンタゴニスト；ウロキナーゼ阻害剤；ドーパミン受容体アゴニスト（例えば、ロピニロール）、特にドーパミンＤ２受容体アゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）；ＩＫＫ阻害剤等のＮＦκＢ経路のモジュレーター；ＪＡＫキナーゼ、ｓｙｋキナーゼ、ｐ３８キナーゼ、ＳＰＨＫ−１キナーゼ、Ｒｈｏキナーゼ、ＥＧＦ−ＲまたはＭＫ−２の阻害剤等の、サイトカインシグナル伝達経路のさらなるモジュレーター；粘液溶解薬、粘液作動薬（ｍｕｃｏｋｉｎｅｔｉｃ）または鎮咳剤；抗生物質；抗ウイルス剤；ワクチン；ケモカイン；上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）遮断薬または上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害剤；Ｐ２Ｙ２アゴニスト等のヌクレオチド受容体アゴニスト；トロンボキサン阻害剤；ナイアシン；５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤、例えば、ジレウトン；ＶＬＡＭ、ＩＣＡＭまたはＥＬＡＭ等の、接着因子；ＣＲＴＨ２受容体（ＤＰ２）アンタゴニスト；プロスタグランジンＤ２受容体（ＤＰ１）アンタゴニスト；造血プロスタグランジンＤ２シンターゼ（ＨＰＧＤＳ）阻害剤；インターフェロン−β；可溶性ヒトＴＮＦ受容体、例えば、エタネルセプト；ＨＤＡＣ阻害剤；ホスホイノシチド３−キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）阻害剤；ホスホイノシチド３−キナーゼデルタ（ＰＩ３Ｋδ）阻害剤；ＣＸＣＲ−１またはＣＸＣＲ−２受容体アンタゴニスト；ＩＲＡＫ−４阻害剤；および、ＴＬＲ−４またはＴＬＲ−９阻害剤を包含し、具体的に名前を挙げた化合物の薬学的に許容できる塩ならびに前記具体的に名前を挙げた化合物および塩の薬学的に許容できる溶媒和物を包含する。
したがって、本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物等の対象における、ＪＡＫに関連する疾患、状態または障害を治療するまたは予防する方法であって、有効量の、本明細書において記述されている１つまたは複数の化合物を該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。治療され得る好適な対象は、家庭内または野生動物、イヌ、ネコ、ウマ等のコンパニオンアニマル；雌ウシおよび他の反すう動物、ブタ、家禽、ウサギ等を包含する家畜；霊長類、例えば、アカゲザルおよびカニクイ（ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ）（カニクイ（ｃｒａｂ−ｅａｔｉｎｇ）またはオナガとしても公知である）ザル、マーモセット、タマリン、チンパンジー、マカク等のサル；ならびに、ラット、マウス、スナネズミ、モルモット等のげっ歯類を包含する。一実施形態において、化合物は、薬学的に許容できる形態で、場合により薬学的に許容できる担体中で投与される。
ＪＡＫ経路の選択的標的化、またはＪＡＫキナーゼ、特にＪＡＫ１のモジュレーションが治療的に有用であることを企図されている状態は、関節炎、喘息、自己免疫疾患、がんまたは腫瘍、糖尿病、ある特定の眼疾患、障害または状態、炎症、腸炎、アレルギーまたは状態、神経変性疾患、乾癬、および移植拒絶反応を包含する。ＪＡＫ１の選択的阻害から利益を得ることができる状態については、以下でさらに詳細に論じる。
したがって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩、およびその医薬組成物を使用して、下記のもの等の様々な状態または疾患を治療することができる：
関節リウマチ、若年性関節炎および乾癬性関節炎を包含する関節炎；
単一臓器または単一細胞型自己免疫障害として指定されるものを包含する自己免疫疾患または障害、例えば、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性劇症肝炎、潰瘍性結腸炎および膜性糸球体症、全身性自己免疫障害を伴うとして指定されるもの、例えば、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡、ならびに、コーガン症候群、強直性脊椎炎、ウェゲナー肉芽腫、自己免疫性脱毛症、Ｉ型もしくは若年発症糖尿病または甲状腺炎を包含する、Ｏ細胞（液性）ベースまたはＴ細胞ベースであってよい追加の自己免疫疾患；
消化管／胃腸管がん、結腸がん、肝がん、皮膚がん（肥満細胞腫瘍および扁平上皮癌を包含する）、胸部および***がん、卵巣がん、前立腺がん、リンパ腫、白血病（急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病を包含する）、腎臓がん、肺がん、筋肉がん、骨がん、膀胱がん、脳腫瘍、黒色腫（口腔および転移性黒色腫を包含する）、カポジ肉腫、骨髄腫（多発性骨髄腫を包含する）、骨髄増殖性障害、増殖性糖尿病網膜症または血管新生関連障害（固形腫瘍を包含する）を包含する、がんまたは腫瘍；
Ｉ型糖尿病または糖尿病による合併症を包含する糖尿病；
目の自己免疫疾患、角結膜炎、春季カタル、ブドウ膜炎（ベーチェット病に関連するブドウ膜炎および水晶体起因性ブドウ膜炎を包含する）、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡（ｐｒｅｍｐｈｉｇｕｓ）、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、乾性角結膜炎（ドライアイ）、小水疱、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌性眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎または眼性新血管形成を包含する、眼疾患、障害または状態；
クローン病および／もしくは潰瘍性結腸炎、炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎または肥満細胞症を包含する、腸炎、アレルギーまたは状態；
運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、または外傷性負傷、脳卒中（ｓｔｒｉｋｅ）、グルタミン酸神経毒性もしくは低酸素症によって引き起こされる神経変性疾患を包含する、神経変性疾患；脳卒中における虚血／再灌流傷害、心筋虚血（ｉｓｃｈｅｍｉｃａ）、腎虚血、心臓発作、心臓肥大、アテローム硬化症および動脈硬化、臓器低酸素症、または血小板凝集；
アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、掻痒または他の掻痒性状態、白斑、脱毛症を包含する、皮膚疾患、状態または障害；
哺乳動物におけるアレルギー性皮膚炎（刺咬性過敏症等のウマのアレルギー性疾患を包含する）、夏癬、ウマにおける皮膚掻痒、ウマ肺胞性肺気腫、炎症性気道疾患、再発性気道閉塞、気道過敏性または慢性閉塞肺疾患を包含する、アレルギー反応；
慢性もしくは難治性喘息、遅発型喘息、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息または塵埃喘息を包含する、喘息および他の閉塞性気道疾患；
膵島移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、移植片対宿主病、臓器および細胞移植拒絶反応（骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、島、腎臓、肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸または気管等）または異種移植を包含する、移植拒絶反応。
化学合成
下記のスキームおよび書かれた説明は、本発明の化合物の調製に関する一般的詳細を提供するものである。
本発明の化合物は、類似の構造の化合物の調製のための、当技術分野において公知である任意の方法によって調製され得る。特に、本発明の化合物は、この後のスキームを参照して記述されている手順によって、または実施例において記述されている特異的な方法によって、またはいずれかと同様のプロセスによって、調製することができる。
この後のスキームにおいて明記されている実験条件が、示されている転換を達成するための好適な条件を説明するものであること、式（Ｉ）の化合物の調製に用いられる正確な条件を変動させることが必要なまたは望ましい場合があることを、当業者は理解するであろう。
加えて、望ましくない副反応を防止するために、本発明の化合物の合成の任意の段階において、１つまたは複数の感受性基を保護することが必要なまたは望ましい場合があることを、当業者は理解するであろう。特に、アミノまたはカルボン酸基を保護することが必要なまたは望ましい場合がある。本発明の化合物の調製において使用される保護基は、従来の様式で使用され得る。例えば、そのような基の除去のための方法についても記述している、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、第３版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９）、特に第７章（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｍｉｎｏ Ｇｒｏｕｐ」）および第５章（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｂｏｘｙｌ Ｇｒｏｕｐ」）において記述されているものを参照されたい。
式Ｉの誘導体のすべては、以下に提示する一般的方法において記述されている手順によって、またはその日常的修正によって調製することができる。本発明は、その中で使用されている任意の新規中間体に加えて、式（Ｉ）の誘導体を調製するためのこれらのプロセスのうちの任意の１つまたは複数も包括する。下記の反応物を熱的にまたはマイクロ波照射下で加熱してよいことを、当業者は理解するであろう。
本発明の所望の化合物を提供するために、スキームにおいて記述されているものとは異なる順序で転換を行うこと、または転換の１つもしくは複数を修正することが必要なまたは望ましい場合があることが、さらに理解されるであろう。
第１のプロセスによれば、式（ＩＡ）の化合物は、スキーム１によって説明される通り、式（ＶＩ）および（Ｖ）の化合物から調製することができる。
Figure 0006218260
 ［式中、ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｘは、クロロ、ヒドロキシル、好適な脱離基または好適な無水物であり、Ｚ＝（ＣＨ２）ｈであり、Ａは、−−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ０−−である］
式（ＶＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、または本明細書において記述されている文献もしくは調製に従い、当業者によって合成され得る。式（ＩＡ）の化合物を、必要に応じて、ラセミ体のキラル分離を介してそれぞれの鏡像異性体に分離してよい。Ｒ４がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはトシル等の保護基を含有する場合、好適な脱保護条件を必要に応じて用いてよい。好ましい条件は、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌまたはジオキサン中５Ｎ ＮａＯＨを含む。
式（ＩＡ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｖ）の、ブッフバルト・ハートウィッグクロスカップリング条件下または酸および高温によって媒介されてのいずれかにおける、式（ＶＩＩ）の化合物との求核置換反応によって、調製することができる。典型的なブッフバルト・ハートウィッグ条件は、好適な有機溶媒中、昇温での、熱的にまたはマイクロ波照射下のいずれかにおいて、好適なパラジウム触媒を、好適なキレート化ホスフィンリガンドと、無機塩基とともに含む。好ましい条件は、ｔｅｒｔ−アミルアルコールまたはＤＭＳＯ中、１２０〜１４０℃で、マイクロ波照射下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルまたはキサントホスまたはＲｕＰＨＯＳパラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリドを、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはリン酸カリウムまたは炭酸セシウムとともに含む。典型的な酸性条件は、好適なアルコール性溶媒中、昇温で、熱的にまたはマイクロ波照射下のいずれかにおける、好適な無機酸を含む。好ましい条件は、イソ−プロパノール中、１４０℃で、マイクロ波照射下における、濃塩酸を含む。
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｉｉ）の、式（ＶＩＩＩ）の化合物とのアミド結合形成反応によって、調製することができ、ここで、Ｘは、クロロ、ヒドロキシル、好適な脱離基または無水物であってよい。式（ＶＩＩＩ）の化合物が酸塩化物である場合、好ましい条件は、ＤＣＭ中、室温で、トリエチルアミンを含む。式（ＶＩＩＩ）の化合物がカルボン酸である場合、好適な無機塩基および好適なカップリング剤を使用するカルボン酸の活性化が用いられる。好ましい条件は、ＤＣＭまたはＤＭＦ中、室温で、ＤＩＰＥＡまたはトリエチルアミンをＨＡＴＵとともに含む。式（ＶＩＩＩ）の化合物が無水物である場合、好ましい条件は、ＤＣＭ中、室温での撹拌を含む。式（ＶＩＩ）の化合物がパラ−クロロフェノキシ等の好適な脱離基を含有する場合、好ましい条件は、ジオキサン中、還流状態で、ＤＩＰＥＡを含む。
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｉ）の、好適な有機溶媒中、無機または有機酸のいずれかによって媒介される脱保護反応によって、調製することができる。好ましい条件は、ジオキサンまたはＤＣＭ中、塩酸またはＴＨＦを含む。式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉ）の、無機塩基の存在下での芳香族求核置換反応によって、調製することができる。好ましい条件は、メタノール中、０℃から室温で、トリエチルアミンを含む。
第２のプロセスによれば、式（ＩＡ）の化合物は、スキーム２によって説明される通り、式（ＩＶ）の化合物から調製することができる。
Figure 0006218260
 ［式中、ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｘは、クロロ、ヒドロキシル、好適な脱離基または好適な無水物であり、Ｚ＝（ＣＨ２）ｈであり、Ａは、−−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ０−−である］
式（ＩＶ）の化合物は、スキーム１において記述されている通りに調製することができる。
式（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、または本明細書において記述されている文献もしくは調製に従い、当業者によって合成され得る。式（ＩＡ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から、スキーム１に示すステップを逆にすることによって、調製することができる。式（ＩＡ）の化合物は、式（ＸＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｉｉ）の、スキーム１において記述されている通りのアミド結合形成反応によって、調製することができる。
式（ＸＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｖ）および（ｉｉ）の、ブッフバルト・ハートウィッグクロスカップリング条件下または酸および高温によって媒介されてのいずれかにおける、式（ＶＩＩ）の化合物との求核置換反応、続いて、スキーム１において記述されている通りの無機または有機酸のいずれかによって媒介される脱保護反応によって、調製することができる。代替として、脱保護は、プロセスステップ（ｉｖ）中にインサイチュで起こる。
第３のプロセスによれば、式（ＩＡ）の化合物は、スキーム３によって説明される通り、式（ＸＩ）の化合物から調製することができる。
Figure 0006218260
 ［式中、Ａは、ＮＲ０であり、Ｚ＝（ＣＨ２）ｈであり、ＬＧは、クロロ、ブロモ、ヨード、トシレート、メシレート等の脱離基である］
式（ＸＩ）の化合物は、スキーム１において記述されている通りに調製することができる。式（Ｘ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、または本明細書において記述されている文献もしくは調製に従い、当業者によって合成され得る。式（ＩＡ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｖ）の、式（Ｘ）のアルデヒドもしくはケトンとの還元的アミノ化反応、または、プロセスステップ（ｖｉ）の、式（ＸＩＩ）の共役アルケンとのマイケル付加反応、または、プロセスステップ（ｖｉｉ）の、式（ＸＩＩＩ）の化合物とのアルキル化反応のいずれかによって、調製することができる。還元的アミノ化に好ましい条件は、ＭｅＯＨ中、トリエチルアミンおよび酢酸等の無機塩基および無機酸を用いてまたは用いずにのいずれかで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムを含む。マイケル付加に好ましい条件は、エタノール中、０〜１４０℃で、熱的にまたはマイクロ波照射下のいずれかにおいて、式（ＸＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）の共役アルケンとともに撹拌することを含む。アルキル化反応に好ましい条件は、式（ＸＩ）の化合物を、炭酸ナトリウム等の無機塩基とのｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムヨージド等の触媒を用いるアルキル化に好適な脱離基を含有する式（ＸＩＩＩ）の化合物とともに撹拌することを含む。
第４のプロセスによれば、式（ＩＡ）の化合物は、スキーム４によって説明される通り、式（ＸＩ）の化合物から調製することができる。
Figure 0006218260
 ［式中、Ａは、ＮＲ０であり、Ｚ＝（ＣＨ２）ｈであり、ここで、Ｒ０は、ヘテロアリールであり、Ｈａｌは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードである］
式（ＸＩ）の化合物は、スキーム１において記述されている通りに調製することができる。式（ＸＩＶ）の化合物は、市販されているか、または本明細書において記述されている文献もしくは調製に従い、当業者によって合成され得る。式（ＩＡ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｖ）の、スキーム１において記述されている通りのブッフバルト・ハートウィッグクロスカップリング条件下または塩基および高温に媒介されてのいずれかにおける、式（ＸＩＶ）の化合物との求核置換反応によって、調製することができる。塩基および高温に媒介される好ましい条件は、イソプロパノール中、１６０℃で、マイクロ波照射下における、トリエチルアミンを含む。
第５のプロセスによれば、式（ＩＡ）の化合物は、スキーム５によって説明される通り、式（ＸＩ）の化合物から調製することができる。
Figure 0006218260
 ［式中、Ａは、ＮＳＯ２Ｒ０であり、Ｚ＝（ＣＨ２）ｈである］
式（ＸＩ）の化合物は、スキーム１において記述されている通りに調製することができる。式（ＸＶ）の化合物は、市販されているか、または本明細書において記述されている文献もしくは調製に従い、当業者によって合成され得る。式（ＩＡ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｖｉｉｉ）の、式（ＸＶ）の化合物とのスルホンアミド形成反応によって、調製することができる。好ましい条件は、ＤＣＭ中、室温で、トリエチルアミンを含む。
第６のプロセスによれば、式（ＩＡ）の化合物は、スキーム６によって説明される通り、式（ＸＩ）の化合物から調製することができる。
Figure 0006218260
 ［式中、Ａは、−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ０−−であり、Ｚ＝（ＣＨ２）ｈである］
式（ＸＩ）の化合物は、スキーム１において記述されている通りに調製することができる。式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、または本明細書において記述されている文献もしくは調製に従い、当業者によって合成され得る。
式（ＩＡ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｘ）の、式（ＸＶＩ）のイソシアネートまたは式（ＸＶＩＩ）のイミダゾウレア（ｉｍｉｄａｚｏｕｒｅａ）との尿素形成反応によって、調製することができる。好ましい条件は、ＤＣＭ中、−５０℃から室温までの温度で、トリエチルアミンを含む。
第７のプロセスによれば、式（ＩＡ）の化合物は、スキーム７において以下で説明される通り、式（ＩＡ）の他の化合物に相互変換可能することもできる。
Figure 0006218260
 ［式中、Ｚ＝（ＣＨ２）ｈである］
式（ＩＡｉ）の化合物は、式（ＩＡ）の化合物についてスキーム１〜５において記述されている通りに調製することができる。式（ＩＡｉｉ）の化合物は、式（ＩＡｉ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｉ）および（ｖｉｉｉ）の、スキーム１および５において記述されている通りの、脱保護ステップ、続いて、スルホンアミド形成反応によって、調製することができる。第８のプロセスによれば、式（ＩＡｉｖ）の化合物は、スキーム８において以下で説明される通り、式（ＩＡｉｉｉ）の他の化合物に相互変換することもできる。
Figure 0006218260
 ［式中、Ｚ＝（ＣＨ２）ｈである］
式（ＩＡｉｖ）の化合物は、式（ＩＡ）の化合物についてスキーム１〜５において記述されている通りに調製することができる。式（ＩＡｉｉｉ）の化合物は、式（ＩＡｉｖ）の化合物から、プロセスステップ（ｘ）の、第１級カルボキサミドを介する脱水反応によって、調製することができる。好ましい条件は、メタノール中、９０℃の昇温で、７Ｍアンモニア、続いて、ＴＦＡＡによる脱水を含む。
第９のプロセスによれば、式（ＩＢ）の化合物は、スキーム９によって説明される通り、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
Figure 0006218260
 ［式中、Ｒｘは、Ｈまたはメチルであり、Ｒｙは、ＨまたはＣＨ２ＯＨであり、ＰＧ１は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、ＰＧ２は、ベンジルであり、Ｘは、クロロ、ヒドロキシル、好適な脱離基または好適な無水物である］
式（ＸＸＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＸＶＩＩＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、または本明細書において記述されている文献もしくは調製に従い、当業者によって合成され得る。式（ＩＢ）の化合物を、必要に応じて、ラセミ体のキラル分離を介してそれぞれの鏡像異性体に分離してよい。式（ＩＢ）の化合物は、式（ＸＩＸ）および（ＶＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｖ）の、スキーム１において記述されている通りの、ブッフバルト・ハートウィッグクロスカップリング条件下または酸および高温によって媒介されてのいずれかにおける、式（ＶＩＩ）の化合物との求核置換反応によって、調製することができる。
式（ＩＢ）の化合物は、式（ＸＸ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｉｉ）の、スキーム１において記述されている通りのアシル化反応によって、調製することもできる。式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＸＩ）および（ＶＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｉ）および（ｉ）の、スキーム１において記述されている通りおよびスキーム１０において説明されている通りの、脱保護反応、続いて、芳香族求核置換反応によって、調製することができる。式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｉｉ）の、スキーム１において記述されている通りのアミド結合形成反応によって、調製することができる。
第１０のプロセスによれば、式（ＩＢ）の化合物は、スキーム１０によって説明される通り、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
Figure 0006218260
 ［式中、Ｒｘは、Ｈまたはメチルであり、Ｒｙは、ＨまたはＣＨ２ＯＨであり、ＰＧ１は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、ＰＧ２は、ベンジルであり、Ｘは、クロロ、ヒドロキシル、好適な脱離基または好適な無水物である］。式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）および（ＶＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｉ）および（ｉｖ）の、スキーム１において記述されている通りの、脱保護反応、ならびに、ブッフバルト・ハートウィッグクロスカップリング条件下または酸および高温によって媒介されてのいずれかにおける、式（ＶＩＩ）の化合物との求核置換反応によって、調製することができる。脱保護は、反応ステップ（ｉｖ）のプロセス中にも起こり得る。
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＶ）および（ＶＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉ）の、スキーム１において記述されている通りの芳香族求核置換反応によって、調製することができる。
式（ＸＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物から、反応ステップ（ｘｉ）および（ｘｉｉ）、必要に応じて、好適な脱保護および保護ステップによって、調製することができる。好ましい保護条件は、ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートをトリエチルアミンとともに室温で、続いて、水素化下、金属触媒上での直交保護基の脱保護を含む。好ましい条件は、５０ｐｓｉ、室温にて、水酸化パラジウム上での水素化を含む。
第１１のプロセスによれば、式（ＩＡ）の化合物は、スキーム１１によって説明される通り、式（ＸＸＸ）および（ＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
Figure 0006218260
 ［式中、ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、ＬＧは、クロロ、ブロモ、ヨード、トシレート、メシレート等の脱離基であり、Ｗは、ヒドロキシルまたはチオールエーテル（ｔｈｉｏｌｅｔｈｅｒ）であり、Ｘは、クロロ、ヒドロキシル、好適な脱離基または好適な無水物であり、Ｚ＝（ＣＨ２）ｈであり、Ａは、−−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ０−−である］
式（ＸＸＸ）、（ＸＸＶＩＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、または本明細書において記述されている文献もしくは調製に従い、当業者によって合成され得る。式（ＩＡ）の化合物は、式（ＸＸＶ）および（ＶＩＩ）の化合物から、プロセス（ｉｉｉ）の、スキーム１において記述されている通りのアミド結合形成反応によって、調製することができる。
式（ＸＸＶ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩＩ）および（ＸＸＶＩＩ）の化合物から、プロセス（ｉｖ）の、スキーム１において記述されている通りの求核置換反応によって、調製することができる。
式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＸ）の化合物から、プロセス（ｘｉｉｉ）の、ホスホリルハライドによって媒介されるハロゲン化によって、調製することができる。典型的な条件は、追加の溶媒を用いてまたは用いずに、室温でまたは加熱される、ホスホリルハライドの反応を含む。アルコールのハロゲン化物への変換に好ましい条件は、塩化ホスホリルおよび加熱還流を含む。
式（ＸＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＸＸ）および（ＶＩＩ）の化合物から、プロセス（ｉｉ）の、スキーム１において記述されている通りの求核置換反応によって、調製することができる。
本発明の化合物の合成を遂行する上で、当業者は、反応の進行をモニターし、反応を続けるべきか否か、または所望生成物を取得するために後処理する準備ができているか否かを判断するために、後処理の前に反応混合物を試料採取しアッセイする必要性を認識するであろう。反応混合物をアッセイするための一般的な方法は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣＭＳ）および核磁気共鳴（ＮＭＲ）を包含する。
当業者であれば、本発明の化合物が、ジアステレオマーまたは幾何異性体の混合物として調製され得ること（例えば、シクロアルカン環上でのシスおよびトランス置換）も認識するであろう。これらの異性体は、シリカゲル上での順相クロマトグラフィー、逆相分取高圧液体クロマトグラフィーまたは超臨界流体クロマトグラフィー等の標準的なクロマトグラフ技術によって、分離することができる。当業者であれば、本発明のいくつかの化合物はキラルであり、故に、鏡像異性体のラセミまたはスケールミック混合物として調製され得ることも認識するであろう。鏡像異性体の分離について、数種の方法が利用可能であり、当業者に周知である。日常的な分離鏡像異性体のための好ましい方法は、キラル固定相を用いる超臨界流体クロマトグラフィーである。
別段の注記がある場合を除き、反応は、窒素雰囲気下で実行した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーは、加圧窒素（約１０〜１５ｐｓｉ）を使用する２５０〜４００メッシュのシリカゲルを使用して行って、溶媒をカラムに通過させた（「フラッシュクロマトグラフィー」）。指示されている場合、溶液および反応混合物は、真空下、回転蒸発によって濃縮した。
１Ｈおよび１９Ｆ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合において、推定構造と一致していた。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークの呼称を表す従来の略語：例えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、広域を使用して、テトラメチルシランから低磁場（１Ｈ−ＮＭＲについて）およびトリクロロフルオロメタンから高磁場（１９Ｆ ＮＭＲについて）の、百万分率で記されている。一般的な溶媒については、下記の略語が使用されている：ＣＤＣｌ３、ジュウテロクロロホルム；ｄ６−ＤＭＳＯ、ジュウテロジメチルスルホキシド；およびＣＤ３ＯＤ、ジュウテロメタノール。適切な場合には、互変異性体をＮＭＲデータ内に記録してよく、いくつかの交換可能なプロトンは可視でない場合がある。質量スペクトル、ＭＳ（ｍ／ｚ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれかを使用して記録した。該当する場合かつ別段の記載がない限り、提供されるｍ／ｚデータは、同位体１９Ｆ、３５Ｃｌ、７９Ｂｒおよび１２７Ｉについてのものである。
本特許における命名は、ＩＵＰＡＣ（国際純正および応用化学連合）によって記述されている通りに、および名称を生成するためのＡＣＤ／Ｎａｍｅバージョン１２（カナダ、トロント）を使用して、記載される。
本明細書において後に提示される非限定的な実施例および調製において、ならびに前述のスキームにおいて、下記の略語、定義および分析手順に言及する場合がある：
ＣＤＩは、カルボニルジ−イミダゾールであり、
ＤＢＵは、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンであり、
ＤＣＣは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、
ＤＣＭは、ジクロロメタン、塩化メチレンであり、
ＤＥＡＤは、アゾジカルボン酸ジエチルであり、
ＤＩＰＥＡ／ＤＩＥＡは、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、
ＤＭＡは、ジメチルアセトアミドであり、
ＤＭＡＰは、ジメチルアミノピリジンであり、
ＤＰＰＰは、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンであり、
ＥＤＣＩ・ＨＣｌは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、
ｅｅは、鏡像体過剰率であり、
ＨＡＴＵは、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェートであり、
ＨＯＢｔは、ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、
ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析（Ｒｔ＝保持時間）であり、
Ｐｄ２（ｄｂａ）３は、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムであり、
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドであり、
ＲｕＰＨＯＳは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニルであり、
ＴＢＤＭＳは、ｔｅｒｔブチルジメチルシリルであり、
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーであり、
キサントホス／Ｘｐｈｏｓは、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンである。
ＧＣＭＳ条件
カラム：１２ｍ×０．２ｍｍ、ＨＰ−１メチルシロキサン、０．３３μｍフィルム、１．０ｍｌ／分カラム流量
方法：７．６分：初期オーブン温度１０５℃；０．１分保持；３０℃／分傾斜から７．６分または７．６分で３００℃終点：初期オーブン温度６０℃；０．１分保持；４０℃／分傾斜から７．６分または５．１分で３２０℃終点：初期オーブン温度４０℃；０．１分保持；３０℃／分傾斜から５．１分で１５０℃終点
ＧＣ入口パラメーター：前入口、スプリット３０：１、Ｈｅ、８ｐｓｉ圧力、２５０℃注入器、３３．９ｍｌ／分総流量
ＭＳＤチューン：２３０℃源温度、１５０℃Ｑｕａｄ温度、２８０℃Ａｕｘ２温度
注入体積：１．０μＬ
システムコンポーネント：Ａｇｉｌｅｎｔ５９７３質量選択検出器付きＡｇｉｌｅｎｔ５８９０ＧＣオーブン
ＬＣＭＳ条件
酸：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３、２．１ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８、１．７μｍ；カラム温度６０℃
塩基：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８、１．８μｍ；カラム温度６０℃
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）
移動相Ａ：水中０．１％アンモニア（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％アンモニア（ｖ／ｖ）
勾配プロフィール：
１．５分実行：初期条件：Ａ−９５％：Ｂ−５％；初期で０．０〜０．１分保持；０．１〜１．０分かけてＡ−５％：Ｂ−９５％に直線傾斜；Ａ−５％：Ｂ−９５％で１．０〜１．１分保持；初期条件に戻す１．１〜１．５分
１Ｈおよび１９Ｆ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合において、推定構造と一致していた。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークの呼称を表す従来の略語：例えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、広域を使用して、テトラメチルシランから低磁場（１Ｈ−ＮＭＲについて）およびトリクロロ−フルオロフメタンから高磁場（１９Ｆ ＮＭＲについて）の、百万分率で記されている。一般的な溶媒については、下記の略語が使用されている：ＣＤＣｌ３、ジュウテロクロロホルム；ｄ６−ＤＭＳＯ、ジュウテロジメチルスルホキシド；およびＣＤ３ＯＤ、ジュウテロメタノール。適切な場合には、互変異性体をＮＭＲデータ内に記録してよく、いくつかの交換可能なプロトンは可視でない場合がある。
質量スペクトル、ＭＳ（ｍ／ｚ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれかを使用して記録した。該当する場合かつ別段の記載がない限り、提供されるｍ／ｚデータは、同位体１９Ｆ、３５Ｃｌ、７９Ｂｒおよび１２７Ｉについてのものである。分取ＴＬＣまたはシリカゲルクロマトグラフィーが使用されていた場合、当業者は、所望の化合物を精製するために、溶媒の任意の組合せを選択してよい。
精製方法（ＰＭ）
実施例の化合物は、別段の記述がない限り、以下で言及する精製方法（ＰＭ）の１つによって精製した：
精製方法Ａ：［Ａｇｅｌｌａ ｖｅｎｕｓｉｌ ＡＳＢ Ｃ１８ １５０×２１．２ｍｍ×５μｍ、水中１６％ＭｅＣＮ（０．２２５％ギ酸）から水中３６％ＭｅＣＮ（０．２２５％ギ酸）］を使用する分取ＨＰＬＣ
精製方法Ｂ：［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ×８ｕｍまたは１５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ；水中１６〜５５％ＭｅＣＮ（０．１％アンモニア）から水中３６〜６０％ＭｅＣＮ（０．１％アンモニア）］を使用する分取ＨＰＬＣ
精製方法Ｃ：［ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×３０μｍ、水中２４％ＭｅＣＮ（０．１％アンモニア）から水中４４％ＭｅＣＮ（０．１％アンモニア）］
精製方法Ｄ：［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ×８μｍ、水中２５％ＭｅＣＮ（アンモニアｐＨ＝１０）から水中４５％ＭｅＣＮ（アンモニアｐＨ＝１０）］を使用する分取ＨＰＬＣ、続いて、超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨまたはＩＰＡ（０．０５％アンモニア水）７０：３０を５０〜８０ｍＬ／分で用いる、ＡＳ内径２５０×２５ｍｍ ２０μＭカラムを使用するキラルクロマトグラフィー
精製方法Ｅ：［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ×８μｍ、水中２５％ＭｅＣＮ（０．２２５％アンモニア）から水中４５％ＭｅＣＮ（０．２２５％アンモニア）］を使用する分取ＨＰＬＣ、続いて、移動相Ａ：超臨界ＣＯ２および移動相Ｂ ＭｅＯＨに０．１％アンモニアを加えたもの Ａ：Ｂ ５０：５０を１８０ｍＬ／分で用いる、ＡＤ２５０ｍｍ×３０ｍｍ×２０μｍカラムを使用するキラルクロマトグラフィー
精製方法Ｆ：１００％ＤＣＭから１２％ＭｅＯＨに１％ＮＨ４ＯＨを加えたもので溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー
精製方法Ｇ：９７：２：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、分取ＨＰＬＣ
精製方法Ｈ：カラム：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １９ｍｍ×１００ｍｍ、５μ；移動相Ａ：水中０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；５〜２０％Ｂから４０〜１００％Ｂを２５ｍＬ／分流速で使用する、分取ＨＰＬＣ
精製方法Ｉ：カラム：ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９ｍｍ×１００ｍｍ、５μ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；６．７５分で２０％Ｂから４０％Ｂ、次いで、７分で１００％Ｂ、３０ｍＬ／分流速で使用する、分取ＨＰＬＣ。
比旋光度
比旋光度は方程式［α］＝（１００・α）／（ｌ・ｃ）に基づき、無名数で報告され、ここで、濃度ｃはｇ／ｌ００ｍＬであり、経路長ｌはデシメートルである。比旋光度の単位、（ｄｅｇ・ｍＬ）／（ｇ・ｄｍ）は陰関数表示であり、報告値内には包含されない。
ライブラリープロトコール１
Figure 0006218260
 ｔｅｒｔ−アミルアルコール中の（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（シクロプロピル）メタノン（調製２７、５００μｌ、１００μｍｏｌ）の０．２Ｍ溶液を、式（Ｒ４ＮＨ２）のアミン（１５０μｍｏｌ）に、続いて、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２００μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２μｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（２μｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応物を、マイクロ波照射下、１４０℃に４０分間にわたって加熱した。反応物を冷却し、真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。
分取ＨＰＬＣ
精製方法１（ＰＭ１）：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、２５０×２１．２ｍｍ×８μｍ；アセトニトリル−水酸化アンモニウム；流速３０ｍＬ／分；勾配時間８分。
精製方法２（ＰＭ２）：ＤＩＫＭＡ Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ Ｃ１８ ２００ｍｍ×２０ｍｍ×５μｍ；ＭｅＣＮ−水（０．２２５％ギ酸）；流速３５ｍＬ／分；勾配時間９分。
ＬＣＭＳ方法：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ２．１ｍｍ×５０ｍｍ×５μｍ
移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム
移動相Ｂ：１００％ＭｅＣＮ
勾配：３．４０分で５％Ｂから１００％Ｂ、次いで、４．２１分で５％Ｂに戻す
流速：０．８ｍＬ／分
以下の表中の実施例の化合物は、（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（シクロプロピル）メタノン（調製２７）および適切なアミンから、ライブラリープロトコール１によって調製した。
Figure 0006218260
（実施例５）
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−エチル−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
ＤＭＡ（８ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド（調製２９、１８４ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１２０２２６８１号、１２６ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４０５．６ｍｇ、１．２４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２８ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）およびキサントホス（７２ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素で３分間にわたってパージした後、マイクロ波照射下、１２０℃に１時間にわたって加熱した。反応物を真空で濃縮し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、分取ＨＰＬＣ（精製方法Ｂ）によって精製して、表題化合物（８１ｍｇ、３８％）を得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.02 (t, 3H), 1.58
(d, 2H), 1.77 (d, 2H), 2.96-3.11 (m, 4H) 3.79-4.09 (m, 2H), 4.34 (br s, 2H),
6.07 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 7.49-7.94 (m, 3H), 8.82 (br s, 1H), 12.35 (br s,
1H). MS m/z 343 [M+H]+
（実施例６）
５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（シクロプロピルカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−（（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピコリンアミド塩酸塩（調製１、７７ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（２７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で１時間にわたって撹拌した後、真空で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物（４８ｍｇ、５２％）を得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.60-0.85 (m, 4H),
1.53-2.07 (m, 5H), 2.56 (s, 3H), 2.75 (d, 3H), 2.95-3.04 (m, 1H), 3.04-3.15 (m,
1H), 3.96-4.26 (m, 2H), 4.55-4.67 (m, 1H), 4.73-4.85 (m, 1H), 6.28-6.37 (m,
1H), 7.99-8.11 (m, 2H), 8.39-8.47 (m, 1H), 8.74-8.81 (m, 1H), 9.52 (s,
1H). MS m/z 444 [M+Na]+
（実施例７および８）
［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノンおよび［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボン酸（調製６８、３１８ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（調製１９、７００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．０２ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７６ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間にわたって撹拌した。反応物をＤＣＭおよび飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。有機層を分離し、さらなる塩化アンモニウム溶液で洗浄し、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜１２％ＭｅＯＨおよび１％ＮＨ４ＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液で３回さらに洗浄した。有機層を収集し、真空で濃縮し、乾燥させて、表題化合物（５００ｍｇ、６０％）を得た。
表題化合物およびその鏡像異性体は、同じ方法に従って、ラセミ２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボン酸を鏡像異性体の追加のキラル分離とともに使用して調製して、以下の方法を使用する精製後に、次のものを得ることができる：
ピーク１：実施例７：
［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.58-2.06 (m, 6H),
2.82-3.27 (m, 3H), 3.80 (s, 3 H), 4.14 (br s, 2H), 4.55-4.74 (m, 2H), 6.07-6.19
(m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.90 (br s, 1H). MS
m/z 390 [M+H]+; [α]D 20
50.1 (c 1.27, EtOH)
ピーク２：実施例８：
［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.58-2.06 (m, 6H),
2.82-3.27 (m, 3H), 3.80 (s, 3 H), 4.14 (br s, 2H), 4.55-4.74 (m, 2H), 6.07-6.19
(m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.90 (br s, 1H). MS
m/z 390 [M+H]+; [α]D 20 -51
(c 0.66, EtOH)
実施例７は、下記の方法によって調製することもできる：
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の、（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボン酸（調製６８、１８．１ｇ、３５．３３ｍｍｏｌ）、４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（調製１９、１１ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４１．７ｍＬ、２４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（１０２ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１．５時間にわたって撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって、ｐＨ６になるまでクエンチし、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、続いて、水で洗浄した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭに１％アンモニアを加えたもの中０〜１５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、移動相Ａ７５％ＣＯ２および移動相Ｂ２５％ＭｅＯＨを８０ｍＬ分の流速で使用するＣｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈ ＯＤ−Ｈ ２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ、５μを使用するキラル調製を使用して、精製した。
（実施例９）
４−（｛４−［８−（シクロプロピルカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−エチルベンズアミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−（（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−エチルベンズアミド塩酸塩（調製２４、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボン酸（１５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間にわたって撹拌した後、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して直接精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.78 (br s, 2H), 1.00 (d, 2H), 1.21 (t, 3H), 1.61-1.75 (m, 1H),
1.79 (d, 1H), 1.83-1.97 (m, 2H), 2.05 (d, 2H), 3.25 (dd, 2H) 3.36-3.53 (m, 2H),
4.16 (d, 1H), 4.28 (d,1H), 4.52 (d, 1H), 4.74 (br s, 1H), 6.28 (t, 1H), 7.37
(s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.85 (d, 1H).
MS m/z 439 [M+H]+
（実施例１０）
３−クロロ−５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
表題化合物は、実施例９について記述されている方法に従って、５−（（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−メチルピコリンアミド塩酸塩（調製５）および（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボン酸（調製６８）を使用して調製した。残留物を、後述する通りの、分取ＨＰＬＣ、続いて、キラルクロマトグラフィーによって精製した：
分取ＨＰＬＣ：ＤＩＫＭＡ Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ（２） Ｃ１８ ２００×２０ｍｍ×５μｍ
移動相：水中１０％ＭｅＣＮ（０．２２５％ギ酸）から水中６０％ＭｅＣＮ（０．２２５％ギ酸）
分取キラルクロマトグラフィー：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ 内径２５０×３０ｍｍ、１０μｍ
移動相：超臨界ＣＯ２：ＭｅＯＨ（０．１％アンモニア水）５５：４５；
流速：５０ｍＬ／分
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.61-2.03 (m, 6H),
2.75 (d, 3H), 2.92-3.10 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 1H), 4.15 (br s, 2H), 4.58-4.76
(m, 2H), 6.40 (dd, 1H), 8.05-8.14 (m, 1H), 8.44 (d, 2H), 8.81 (dd, 1H), 9.77
(d, 1H). MS m/z 478 [M+H]+
（実施例１１および１２）
［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（｛６−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メタノンおよび（（［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（｛６−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メタノン
表題化合物は、実施例９によって記述されている方法に従って、ラセミ２−（５−（（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール塩酸塩（調製２）および（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボン酸（調製６８）を使用して調製した。残留物を、後述する通りの、分取ＨＰＬＣ、続いて、キラルクロマトグラフィーを使用する鏡像異性分離を使用して精製した：
分取ＨＰＬＣ：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｅｔｅｒｎｉｔｙ ＸＴ Ｃ１８ ２５０×２１．２×１０μｍ
移動相：水中１６％ＭｅＣＮ（アンモニアｐＨ＝１０）から水中３６％ＭｅＣＮ（アンモニアｐＨ＝１０）；流速：３０ｍＬ／分
分取キラルクロマトグラフィー：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ 内径２５０×３０ｍｍ、１０μｍ
移動相：超臨界ＣＯ２：ＩＰＡ（アンモニア水）５５：４５；流速：７０ｍＬ／分
第１の溶離化合物を、実施例１１として任意に割り当てた：
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.19 (d, 3H), 1.61
- 2.07 (m, 6H), 2.83-3.06 (m, 3H), 3.24 (br s, 2H), 3.43-3.53 (m, 1H),
3.62 (m,1H), 4.18 (br s, 2H), 4.50-4.81 (m, 3H), 6.27 (m,
1H), 7.15 (d, 1H), 7.93-8.11 (m, 2H) , 8.74 (br s, 1H) , 9.19 (s,
1H). MS m/z 445 [M+H]+
第２の溶離化合物を、実施例１２として任意に割り当てた：
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.18 (d, 3H),
1.60-2.07 (m, 7H), 2.83-3.04 (m, 3H), 3.25 (dd, 1H), 3.44-3.52 (m,
1H), 3.57-3.66 (m, 1H), 4.13 (br s, 2H), 4.52-4.79 (m,
3H), 6.27 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.93-8.09 (m, 2H),
8.74 (d, 1H), 9.19 (s, 1H). MS m/z 445 [M+H]+
下記の実施例は、実施例９について記述されている方法に従って、記述されている通りの適切な酸およびアミンを使用して調製した。精製の詳細は、以下で記述するまたは言及する通りである：
Figure 0006218260
Figure 0006218260
Figure 0006218260
Figure 0006218260
Figure 0006218260
Figure 0006218260
Figure 0006218260
Figure 0006218260
（実施例４２および４３）
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノンおよび［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノン
表題化合物は、実施例９について記述されている方法に従って、４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（調製１９）およびｃｉｓ−ラセミ（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸（ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５０９５３２２号）を使用して調製した。ｃｉｓ−ラセミ表題化合物を、後述する通りのキラルクロマトグラフィーを使用して、その鏡像異性体に分離した：
カラム：ＩＢ ２１ｍｍ×２５０ｍｍ×５μｍ、移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ中０．２％水酸化アンモニウム；８０：２０ Ａ／Ｂ；１５分保持；流速６５ｍＬ／分。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.10-1.20 (m, 1H),
1.70-2.30 (m, 6H), 3.10-3.25 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.10-4.40 (br m, 2H),
4.75-5.00 (m, 2H), 6.15 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.90 (m, 1H).
LCMS Rt = 0.50分; MS
m/z 372 [M+H]+
（実施例４４および４５）
５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドおよび５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
表題化合物は、実施例９について記述されている方法に従って、５−（（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピコリンアミド塩酸塩（調製１）およびｔｒａｎｓ−ラセミ（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸（ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５０９５３２２号）を使用して調製した。ｔｒａｎｓ−ラセミ表題化合物を、後述する通りのキラルクロマトグラフィーを使用して、その鏡像異性体に分離した：
カラム：Ｌｕｘ−セルロース−３；２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ、５μ；移動相Ａ：７５％ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ、流速８０ｍＬ／分。
第１の溶離異性体：Ｒｔ＝６．０６分；第２の溶離異性体：Ｒｔ＝６．４０分
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.30-1.40 (m, 1H),
1.40-1.60 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.90-2.05 (m, 1H), 2.10-2.40 (m, 1H),
2.50-2.60 (m, 1H), 3.10-3.40 (m, 4H), 4.10-4.40 (br m, 2H), 4.70-5.00 (m, 2H),
6.30 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.80 (br s, 1H). MS m/z 440 [M+H]+
（実施例４６）
（１−フルオロシクロプロピル）［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノン
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（調製１９、１００ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４０１ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）およびラセミ４−クロロフェニル−１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキシレート（欧州特許出願第５３３０１３号、８０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間にわたって加熱還流した。反応物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物をヘミギ酸塩としての黄色固体（３７ｍｇ、３２％）として得た。
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０ｍｍ×３０ｍｍ×４μｍを使用する分取ＨＰＬＣ；水中５％ＭｅＣＮ（０．２２５％ＦＡ）から水中２５％ＭｅＣＮ（０．２２５％ＦＡ）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.27-1.32 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 3.04-3.07 (m,
2H), 3.18 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 6.11 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.92
(d, 1H), 8.87 (s, 1H). MS m/z 372 [M+H]+
（実施例４７）
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−シアノエチル）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（調製１９、５０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５３ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−シアノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（調製７８、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（精製方法Ｂ）を使用して精製して、表題化合物（３１ｍｇ、４７％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.59-1.61 (m, 2H), 1.80-1.82 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 3.02 (m,
4H), 3.28-3.29 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.97 (br s, 2H), 4.36 (s, 2H), 6.10 (d,
1H), 7.14 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.84 (s,
1H). MS m/z 382 [M+H]+
（実施例４８）
（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
表題化合物は、実施例４７について記述されている方法に従って、フェニル［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバメート（ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１０００６９３８号）を使用して５０℃で調製し、分取ＨＰＬＣ（精製方法Ｂ）を使用して精製した。1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.80-1.83 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.20-3.23 (m, 2H), 3.85 (s,
3H), 4.17 (br m, 2H), 4.64 (m, 2H), 6.14 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.75 (s, 1H),
7.87 (d, 1H), 7.95-7.98 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.54 (s, 1H). MS m/z 474
[M+H]+
（実施例４９）
シクロプロピル｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メタノン
ｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（シクロプロピル）メタノン（調製２８、１００ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）および１−Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｃＨＣｌ（２滴）を添加し、反応物を、マイクロ波照射下、１４０℃に１時間にわたって加熱した。反応物を冷却し、真空で濃縮し、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、分取ＨＰＬＣ（精製方法Ｂ）によって精製して、表題化合物（３４ｍｇ、２９％）を得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.77 (br s, 4H),
1.63 (br s, 1H), 1.74 (br s, 2H), 2.01 (d, 2H), 2.94-3.10 (m, 2H),
3.87-4.27 (m, 2H), 4.53-4.84 (m, 2H), 6.10 (d, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.78 (br
s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.86 (br s, 1H), 12.36 (br s, 1H). MS m/z 340 [M+H]+
（実施例５０および５１）
（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタノンおよび（（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタノン
表題化合物は、実施例４９について記述されている方法に従って、ラセミ（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−メタノン（調製３０）およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートを使用して調製した。鏡像異性体を、分取ＨＰＬＣ（精製方法Ｂ）、続いて、キラルクロマトグラフィーを使用する分離によって精製した：キラル分取ＨＰＬＣ：カラムＡＤ 内径２５０ｍｍ×３０ｍｍ ２０μｍ；移動相：超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．０５％アンモニア、５５／４５）、８０ｍＬ／分で。
実施例５０：（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタノン（２５ｍｇ、１１％）。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.60-2.04 (m,
5H), 2.84-2.96 (m, 1H), 2.96-3.17 (m, 1H), 3.18-3.32 (m, 2H), 3.97-4.40
(m, 2H), 4.54-4.76 (m, 2H), 6.05-6.22 (m, 1H), 7.43-7.86 (m, 2H), 7.89-8.01 (m,
1H), 8.84-9.05 (m, 1H), 12.32-12.51 (m, 1H). MS m/z 376 [M+H]+
実施例５１：（（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタノン（２３ｍｇ、１０％）。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.59-2.05 (m, 5H),
2.86-2.95 (m, 1H), 2.96-3.16 (m, 1H), 3.16-3.32 (m, 2H), 3.93-4.40 (m, 2H),
4.54-4.77 (m, 2H), 6.04-6.21 (m, 1H), 7.41-7.86 (m, 2H), 7.87-8.00 (m, 1H),
8.79-9.00 (m, 1H), 12.27-12.43 (m, 1H). MS m/z 376 [M+H]+
実施例５１は、下記の方法に従って調製することもできる：
ジクロロメタン（３ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の、（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボン酸（調製６８、２８ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（１ｌ２−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（調製２２、５６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（９７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（２６ｍｇ、３４％）を得た。
（実施例５２）
シクロプロピル｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（１，２−チアゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メタノン
表題化合物は、実施例４９について記述されている方法に従って、４−イソチアゾールアミン（ｉｓｏｔｈｉａｓｏｌａｍｉｎｅ）を使用して調製した。
分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ×８μｍ
移動相：水中３％ＭｅＣＮ（０．２２５％ギ酸）から水中２３％ＭｅＣＮ（０．２２５％ギ酸）；流速：３０ｍＬ／分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.70-0.77 (m, 4H), 1.61-1.81 (m, 3H), 1.99-2.00 (m, 2H),
2.97-3.00 (m, 1H), 3.07-3.10 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.77 (s, 1H),
6.24 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.71 (s, 1H). MS
m/z 357 [M+H]+
（実施例５３）
Ｎ，３−ジメチル−５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（１，２−オキサゾール−５−イルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキサミド
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のＮ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（調製８２）および５−（（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピコリンアミド塩酸塩（調製１、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および５−イソオキサゾールカルボキシアルデヒド（３２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１．５時間にわたって撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に３回抽出した。有機層を収集し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いて、ジエチルエーテルによって粉砕して、表題化合物（３０ｍｇ、５９％）を得た。LCMS Rt = 0.69分; MS m/z 435 [M+H]+
（実施例５４）
Ｎ，３−ジメチル−５−［（４−｛（１Ｒ，５Ｓ）−８−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド
表題化合物は、実施例５３について記述されている方法に従って、ＴＨＦ／ＤＭＳＯ中、３−メチルオキセタン−３−カルバルデヒドをＤＩＰＥＡとともに使用して調製した。分取ＨＰＬＣを使用して精製した。
分取ＨＰＬＣ：ＤＩＫＭＡ Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ（２）Ｃ１８ ２００×２０ｍｍ×５μｍ
移動相：水中０〜２７％ＭｅＣＮ（０．２２５％ＦＡ）；３５ｍＬ／分流速。Rt = 1.95分; MS m/z
438 [M+H]+
（実施例５５）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（１，２−チアゾール−５−イルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−アミン
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（調製１９、１００ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）および５−イソチアゾールカルボキシアルデヒド（５５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（７１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および酢酸（３滴）を添加した。溶液を室温で３時間にわたって撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４４ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１８時間にわたって撹拌した。溶液を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（精製方法Ｂ）によって精製して、表題化合物（２６．２ｍｇ、２０％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.57 (d, 2H), 1.96 (br s, 2H), 3.06 (d, 2H), 3.77 (s,
9H), 6.06 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.74 (br s,
1H), 7.90 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.83 (br s, 1H). MS m/z 383 [M+H]+
下記の実施例は、実施例５５について記述されている方法に従って、４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（調製１９）および適切なアルデヒドまたはケトンを使用して調製した。必要な場合は、イミン形成を、カンファースルホン酸を加えたトルエン中、９５℃の昇温で行うか、またはトリエチルアミンおよび酢酸を省略した。精製方法は、以下で記述するまたは言及する通りである：
Figure 0006218260
（実施例６０）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−｛（１Ｒ，５Ｓ）−８−［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝ピリミジン−２−アミン
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（調製１３５、５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（６１μｌ、０．３４８ｍｍｏｌ）、続いて、メタンスルホニルクロリド（１０μｌ、０．１２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間にわたって撹拌した。反応物を水の添加によってクエンチし、真空で濃縮し、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ（１％アンモニア）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、分取ＨＰＬＣ（精製方法Ｈ）を使用して精製した。Rt = 1.18分; MS m/z 419 [M+H]+
（実施例６１および６２）
５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（ｃｉｓ−３−シアノシクロブチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドおよび５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（ｔｒａｎｓ−３−シアノシクロブチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
表題化合物は、実施例５５について記述されている方法を使用し、３−オキソ−シクロブタンカルボニトリルおよび５−（（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピコリンアミド塩酸塩（調製１）を使用して調製した。異性体を、後述する通りのキラルクロマトグラフィーを使用して、分離した：
カラム：Ｌｕｘセルロース−４ ２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ×５μｍ；移動相Ａ：ヘプタン；移動相Ｂ：エタノール；１０分で５０：５０ Ａ：Ｂから１００％Ｂ、次いで、１２．５分で５０：５０ Ａ：Ｂに戻す。流速：２７．０ｍＬ／分。第１の溶離化合物を、実施例６１として任意に割り当てた：Rt = 8.45分, MS m/z 433 [M+H]+
第２の溶離異性体を、実施例６２として任意に割り当てた：Rt = 9.35分, MS m/z 433 [M+H]+
（実施例６３および６４）
４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミンおよび４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（調製１９、３２ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）およびラセミ（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１３０９０８３７５号、３０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（１８ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムヨージド（６ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で４２時間にわたって撹拌した。反応物を冷却し、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。有機層を収集し、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ（１％アンモニア）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残留物をＤＣＭに溶解し、塩化アンモニウムで３回洗浄した後、真空で濃縮した。次いで、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、真空で濃縮して、ラセミ表題化合物を得、これを、後述する通りのキラルクロマトグラフィーを使用して、２つの鏡像異性体に分離した：
カラム：ＯＪ−Ｈ ２１ｍｍ×２５０ｍｍ×５μ、移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％水酸化アンモニウム）、９０％Ａおよび１０％Ｂを使用し、１０分間にわたって保持、流速７５ｍＬ／分。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.20-1.30 (m,
1H), 1.50-2.05 (m, 6H), 2.50 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.15-3.20 (m, 3H), 3.50 (m,
1H), 3.90 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 6.10 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.85
(d, 1H). LCMS Rt = 0.71分; MS m/z 376 [M+H]+
（実施例６５および６６）
４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミンおよび４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
表題化合物は、実施例６３および６４について記述されている方法に従って、ラセミ（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１３０９０８３７５号）および４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（１−トシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（調製１５）を使用して調製した。残留物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、室温で１８時間にわたって撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、反応をさらに１８時間にわたって続けた。反応物を真空で濃縮し、カーボネートカートリッジを介して溶離し、後述する通りのキラルクロマトグラフィーを使用して、鏡像異性体に分離した：
カラム：ＡＤ−Ｈ ２１ｍｍ×２５０ｍｍ×５μ、移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％水酸化アンモニウム）、７５％Ａおよび２５％Ｂを使用し、８分間にわたって保持、流速７５ｍＬ／分。
第１の溶離異性体：Ｒｔ＝５．７４分、実施例６６；第２の溶離異性体：Ｒｔ＝６．４４分、実施例６７
（実施例６７および６８）
５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドおよび５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
表題化合物は、実施例６３および６４について記述されている方法に従って、５−（（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピコリンアミド塩酸塩（調製１）を使用して調製した。
ラセミ体を、後述する通りのキラルクロマトグラフィーを使用して、２つの鏡像異性体に分離した：
カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈ ＯＪ−Ｈ；５００ｍｍ×２１．２ｍｍ、５μ；移動相Ａ７０％ＣＯ２、３０％ＭｅＯＨ（０．２％アンモニア）、流速８０ｍＬ／分。
第１の溶離化合物を、実施例６７として任意に割り当てた：Rt = 6.09分, MS m/z 444 [M+H]+
第２の溶離化合物を、実施例６８として任意に割り当てた：Rt = 6.21分, MS m/z 444 [M+H]+
（実施例６９および７０）
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メチル｝シクロプロパンカルボニトリルおよび（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メチル｝シクロプロパンカルボニトリル
表題化合物は、実施例６３および６４について記述されている方法に従って、（２−シアノシクロプロピル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｓｕｅｃｉｃａ（１９７２）、９（５）、４９１〜４９８）を使用して調製した。残留物を、後述する通りのキラルクロマトグラフィーを使用して、２つの鏡像異性体に分離した：カラム：ＯＤ−Ｈ ２１ｍｍ×２５０ｍｍ×５μ、移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ（０．２％水酸化アンモニウム）、７０％Ａおよび３０％Ｂを使用し、７分間にわたって保持、流速７５ｍＬ／分。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.05-1.10 (m,
1H), 1.30 (m, 1H), 1.50-1.55 (m, 1H), 1.70 (m, 3H), 2.00 (m, 2H), 3.15-3.40 (m,
4H), 3.50 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.00 (br m, 2H), 4.80 (m, 1H), 6.10 (m, 1H),
7.55 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.90 (m, 1H). MS m/z 365 [M+H]+
（実施例７１）
１−（｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メチル）シクロプロパンカルボニトリル
表題化合物は、実施例５５について記述されている方法に従って、４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（１−トシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（調製１５）および１−ホルミルシクロプロパン−１−カルボニトリル（ＰＣＴ公開第ＷＯ２００９００５６７５号）を使用して調製した。残留物（５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、５Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（２２０μｌ）を、１時間にわたって撹拌しながら添加した。反応物を真空で濃縮し、ＤＣＭと共沸させ、分取ＨＰＬＣ（精製方法Ｈ）を使用して精製した。Rt = 1.06分; MS m/z 351 [M+H]+
（実施例７２）
Ｎ−エチル−４−（｛５−フルオロ−４−［８−（トリフルオロアセチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−メチルベンズアミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−（（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド塩酸塩（調製２５、３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（５滴）を添加し、反応物を室温で１８時間にわたって撹拌した。反応物を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、分取ＨＰＬＣ（精製方法Ｉ）によって直接精製した。Rt = 2.22分; MS m/z 481 [M+H]+
（実施例７３）
ｔｅｒｔ ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−｛［４−（エチルカルバモイル）−３−メチルフェニル］アミノ｝−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
表題化合物は、調製２４ステップ１について記述されている方法に従って、４−アミノ−Ｎ−エチル−２−メチル−ベンズアミド（ＰＣＴ公開第ＷＯ２００６１０９８４６号）を使用して調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.13 (t, 3H), 1.44-1.49 (m, 9H), 1.74 (d, 2H), 1.89 (br s, 2H),
2.35 (s, 3H), 3.18-3.28 (m, 4H), 4.16 (d, 2H), 4.26 (br s, 2H), 7.29 (d, 1H),
7.51-7.55 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.03-8.09 (m, 2H), 9.30 (s, 1H).
（実施例７４）
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−エチル−３−［２−（１，２−チアゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ−（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−２−イル）イソチアゾール−４−アミン塩酸塩（調製２１、１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。イソシアナトエタン（２１．７ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（精製方法Ｂ）によって直接精製して、表題化合物（２９ｍｇ、２９％）を得た。分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ×２４μｍ
移動相：水中２９％ＭｅＣＮ（アンモニアｐＨ＝１０）から水中３９％ＭｅＣＮ（アンモニアｐＨ＝１０）；流速：３０ｍＬ／分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.021 (t, 3H), 1.58-1.59 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 3.01-3.08 (m,
4H), 3.96 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.23 (d, 1H), 6.67-6.69 (m, 1H), 7.98 (d, 1H),
8.59 (s, 1 H), 8.75 (s, 1H), 9.68 (s, 1 H). MS m/z 382 [M+Na]+
（実施例７５）
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−｛［５−クロロ−６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
表題化合物は、実施例７４について記述されている方法に従って、５−（（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−メチルピコリンアミド塩酸塩（調製５）およびイソシアナトエタンを使用して調製した。残留物を、後述する通りの分取ＨＰＬＣを使用して精製した：分取ＨＰＬＣ：ＤＩＫＭＡ Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ（２）Ｃ１８ ２００×２０ｍｍ×５μｍ
移動相：水中１０％ＭｅＣＮ（０．２２５％ギ酸）から水中３０％ＭｅＣＮ（０．２２５％ギ酸）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.02 (t, 3H), 1.53-1.63 (m, 2H), 1.74-1.84 (m, 2H), 2.75 (d,
3H), 3.03-3.12 (m, 4H), 3.96 (br s, 2H), 4.37 (br s, 2H), 6.36 (d, 1H), 6.72
(t, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.45 (d, 2H), 8.80 (d,1H), 9.74 (s, 1H). MS m/z
445 [M+H]+
（実施例７６）
（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
ＤＣＭ（０．３ｍＬ）中の４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（調製１９、３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸ナトリウム（１４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１１μｌ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮し、０．１％アンモニア水中５〜５０％ＭｅＣＮで溶離する逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いて、ＭｅＯＨおよびジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物（２６ｍｇ、８５％）を得た。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.70 (m, 2H), 1.90
(m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.00-4.15 (br m, 2H), 4.40 (m, 2H), 6.10
(m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.85 (m, 1H).
LCMS Rt = 0.50分; MS
m/z 329 [M+H]+
（実施例７７）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（メチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−アミン
１０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（調製１９、１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３５０ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、続いて、ＭｓＣｌ（２８０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間にわたって撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（精製方法Ｂ）を使用して精製して、表題化合物（７０ｍｇ、６２％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.55-1.70 (m, 2H), 1.85-2.01 (m, 2H), 3.04 (s, 5H), 3.78 (s,
3H), 3.95-4.21 (m, 2H), 4.23-4.36 (m, 2H), 6.02-6.17 (m, 1H), 7.41 (s, 1H),
7.65-7.80 (m, 1H), 7.85-7.97 (m, 1H), 8.79-8.95 (m, 1H). MS m/z 364 [M+H]+
（実施例７８）
２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−１，３−オキサゾール−５−カルボニトリル
７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のエチル２−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキサゾール−５−カルボキシレート（調製１３６、２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、密封容器内、９０℃に１８時間にわたって加熱した。反応物を真空で濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（６ｍＬ）、続いて、ＴＦＡＡ（３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１８時間にわたって撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（精製方法Ｂ）によって精製して、表題化合物（４６ｍｇ、２６％）を得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.73 (d, 2H),
1.97-2.01 (m, 2H), 3.16 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.04-4.24 (m, 2H), 4.55 (br s,
2H), 6.14 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.04 (s, 1H),
8.98 (br s, 1H). MS m/z 378 [M+H]+ PM B HATU
（実施例７９）
３−｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝プロパンニトリル
０℃のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（１ｌ２−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（調製２２、８３ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６２２ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリロニトリル（２７０ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で１８時間にわたって撹拌した後、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（精製方法Ｂ）によって精製して、表題化合物を白色固体（４５ｍｇ、４４％）として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.43-1.57 (m, 2H),
1.75-1.91 (m, 2H), 2.56-2.71 (m, 4H), 2.92-3.05 (m, 2H), 3.37-3.43 (m, 3H),
3.64-4.06 (m, 1H), 6.03 (d,1H), 7.41-7.61 (m, 1H), 7.64-7.79 (m, 1H), 7.87 (d,
1H), 8.72-8.87 (m, 1H), 12.33 (br s, 1H). MS m/z 325 [M+H]+
（実施例８０および８１）
３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］ブタンニトリルおよび３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］ブタンニトリル
表題化合物は、実施例８０について記述されている方法に従って、４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（調製１９）およびＥ／Ｚ−ブタ−２−エンニトリルを使用して、密封容器内、１００℃で調製した。残留物を、０．１％アンモニア水中５％ＭｅＣＮから０．１％アンモニア水中４０％ＭｅＣＮで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、Ｃｈｉｒａｌｔｅｃｈ ＯＪ−Ｈ ２５０ｍｍ×１０ｍｍ×５μｍカラムを、移動相Ａ：７０％ＣＯ２および移動相Ｂ：３０％ＥｔＯＨに０．２％アンモニアを加えたものとともに、流速１５ｍＬ／分で使用するキラル分離を使用して、精製した。
第１の溶離化合物を、実施例８０として任意に割り当てた：ピーク1 Rt = 6.69分; LCMS Rt = 0.63分 MS m/z 353 [M+H]+
第２の溶離化合物を、実施例８１として任意に割り当てた：ピーク2 Rt = 6.95分、かつ実施例８１であった；LCMS Rt = 0.63分; MS m/z 353 [M+H]+
（実施例８２）
３−｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ブタンニトリル
表題化合物は、実施例７９について記述されている方法に従って、４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（１ｌ２−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（調製２２）およびＥ／Ｚ−ブタ−２−エンニトリルを、マイクロ波照射下、１４０℃で８時間にわたって使用して、調製した。残留物を、水中５〜７５％ＭｅＣＮ（０．１％アンモニア）で溶離する逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.50 (d, 3H), 0.90
(m, 2H), 1.00-1.20 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.80 (m, 2H),
3.00-3.40 (br m, 2H), 4.00 (m, 2H), 5.25 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.05 (m,
1H). LCMS Rt = 0.59分; MS m/z 339 [M+H]+
（実施例８３）
｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル
表題化合物は、実施例７７について記述されている方法に従って、２−（３−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル塩酸塩（実施例８４）およびＤＩＰＥＡを使用して調製した。残留物を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（１％アンモニアを加えたもの）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.75-1.90 (m, 4H), 3.05
(s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.85 (m, 2H),
4.00-4.20 (m, 4H), 6.10 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.90 (d,
1H). LCMS Rt = 0.52分; MS m/z 458 [M+H]+
（実施例８４）
｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］オキセタン−３−イル｝アセトニトリル
表題化合物は、調製１３５について記述されている方法に従って、２−（３−オキセタニリデン）アセトニトリルを使用して、８５℃で５日間にわたって調製した。反応物を冷却し、分取ＨＰＬＣ（精製方法Ｈ）を使用して精製した。LCMS Rt = 1.50分; MS m/z 381 [M+H]+
（実施例８５）
（（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
ＥｔＯＨ（０．８ｍＬ）中の４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（調製１９、２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＮ−（シアノメチル）カルバモイルイミダゾール（調製７９、１４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１１０μｌ、０．０８２ｍｍｏｌ）を密封容器内で添加し、反応物を６０℃に２時間にわたって加熱した。さらなるＮ−（シアノメチル）カルバモイルイミダゾール（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を加熱しながら２時間にわたって続けた後、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色固体（２１ｍｇ、７０％）として得た。1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.78 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 3.88 (d, 3H),
4.00-4.15 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 6.10 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.90
(m, 1H). MS m/z 368 [M+H]+
（実施例８６）
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−エチル−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
表題化合物は、実施例８５に従って、Ｎ−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（調製８０、２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（調製１９、５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用して調製した。残留物を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色固体（４１ｍｇ、７４％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.00 (m, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 3.10 (m, 3H), 3.18
(m, 3 H) 3.80 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 6.10 (m, 1H),
6.67 (t, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.82 (s, 1H).
LCMS Rt = 0.58分; MS m/z 357 [M+H]+
（実施例８７）
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−エチル−３−（２−｛［５−フルオロ−６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
表題化合物は、実施例８５に従って、Ｎ−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（調製８０）および５−（（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−メチルピコリンアミド塩酸塩（調製１４）を使用し、塩基としてトリエチルアミンを用いずに調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.04 (t, 3H), 1.60 (q, 2H), 1.81 (d, 2H), 2.78 (d, 3H),
2.93-3.14 (m, 4H), 3.18 (d, 2H), 4.39 (br s, 2H), 6.39 (d,1H), 6.71 (t, 1H),
8.07 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.42 (d,1H), 8.71 (s, 1H), 9.85 (s, 1H). MS
m/z 429 [M+H]+
（実施例８８）
（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
表題化合物は、実施例８５について記述されている方法に従って、Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（調製８１）および４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（調製１９）を使用して調製した。クロマトグラフィーの後、残留物をＤＣＭに溶解し、ジエチルエーテルの添加によって沈殿させ、濾過した。LCMS Rt = 0.61分; MS m/z 371 [M+H]+
（実施例８９）
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−｛［５−メチル−６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
表題化合物は、実施例８５について記述されている方法に従って、５−（（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピコリンアミド塩酸塩（調製１）を使用して調製した。残留物を、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ（１％アンモニア）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.80 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.40
(m, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 4.15 (br m, 2H), 4.50 (m, 2H), 6.30 (m, 1H), 8.00
(m, 2H), 8.75 (m, 1H). LCMS Rt = 0.56分; MS m/z
479 [M+H]+
（実施例９０）
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−（２−｛［５−メチル−６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
表題化合物は、実施例８５について記述されている方法に従って、５−（（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピコリンアミド塩酸塩（調製１）およびＮ−（シアノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（調製７８）を使用して調製した。残留物を、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ（１％アンモニア）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.80 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.20
(m, 2H), 4.20 (m, 4H), 4.50 (m, 2H), 6.30 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.70 (s, 1H).
LCMS Rt = 0.50分; MS m/z 436 [M+H]+
（実施例９１）
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−エチル−３−（２−｛［５−メチル−６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
表題化合物は、実施例８５について記述されている方法に従って、５−（（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピコリンアミド塩酸塩（調製１）およびＮ−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（調製７９）を使用して調製した。クロマトグラフィーの後、表題化合物を、分取ＨＰＬＣ（精製方法Ｈ）を使用してさらに精製した。Rt = 1.69分; MS m/z 425 [M+H]+
（実施例９２）
２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
ｉＰｒＯＨ（１．５ｍＬ）中の４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（調製１９、５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−シアノ−２−クロロピリジン（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１００μｌ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、マイクロ波照射下、１６０℃に１３時間にわたって加熱した。反応物を冷却し、真空で濃縮し、０．１％アンモニア水中５〜１００％ＭｅＣＮで溶離する逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.70 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.70 (s, 3H),
3.80-3.90 (br m, 2H), 4.50 (m, 2H), 5.75 (d, 1H), 6.50 (br s, 1H), 6.60-6.70
(m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.15 (m, 1H). LCMS Rt = 0.74分; MS m/z 388 [M+H]+
（実施例９３および９４）
（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミドおよび（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド
ＤＭＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−アミン塩酸塩（調製９０、１４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ラセミ２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボン酸（５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２７９μｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を収集し、乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭから９１：８：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：アンモニアで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、ラセミ表題化合物を得た。ラセミ体を、ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈ ＡＤ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ×５ｕｍ）；移動相Ａ：８０％ＣＯ２；移動相Ｂ：２０％ＭｅＯＨに０．２％アンモニアを加えたものを使用するキラルクロマトグラフィーを使用して分離した。各鏡像異性体についての残留物を、ＭｅＯＨからの再結晶によってさらに精製した。
ピーク２ Ｒｔ＝５．８９分 実施例９３：
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.05-1.10 (m, 3H),
1.36-1.43 (m, 1H), 1.73-1.82 (m, 1H), 1.86-1.90 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 1H),
2.45-2.53 (m, 1H), 3.75-3.83 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 7.50 (s, 1H),
7.76 (d, 1H), 7.80 (s, 1H).
LCMS Rt = 0.57分; MS
m/z 408 [M+H]+
ピーク１ Ｒｔ＝３．９０分 実施例９４：
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.05-1.10 (m, 3H),
1.40 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 3.60-3.80
(m, 5H), 4.10 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.80 (m, 2H).
LCMS Rt = 0.57分; MS
m/z 408 [M+H]+; [α]D 20
= 16.8 (c 1.095, MeOH)
（実施例９５）
（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド
表題化合物は、実施例９３について記述されている方法に従って、（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキシレート（調製７２）を使用して調製した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.90 (m, 3H),
1.25-1.35 (m, 4H), 1.45 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.20 (m, 1H),
3.60-3.80 (m, 3H), 3.90 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 9.00
(br s, 1H), 9.10 (s, 1H).MS m/z 397 [M+H]+; [α]D 20 = -113.3 (c 0.965, EtOH)
下記の実施例は、実施例９３について記述されている方法に従って、記述されている通りの適切な酸およびアミンを使用して調製した。精製の詳細は、以下で記述するまたは言及する通りである：
精製方法Ａ：分取ＨＰＬＣ：カラム：ジオール、２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ×５μｍ；移動相Ａ：ヘプタン；移動相Ｂ：エタノール；１０分で５０％Ｂから１００％Ｂ、次いで、１２分で５０％Ｂに戻す；流速２７ｍＬ／分を使用して精製した。
分析的ＬＣＭＳ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８；１５０ｍｍ×３ｍｍ×５μｍ、移動相Ａ：水中０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸 １０分で５％Ｂから１００％Ｂ、次いで、１２．５分で５％Ｂに戻す。流速０．７５ｍＬ／分。
精製方法Ｂ：９７：２：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
精製方法Ｃ：［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ×８μｍまたは１５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ；水（０．１％アンモニア）中１６〜５５％ＭｅＣＮから水（０．１％アンモニア）中３６〜６０％ＭｅＣＮ］を使用する分取ＨＰＬＣ
Figure 0006218260
Figure 0006218260
（実施例１００および１０１）
５−［（４−｛（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドおよび５−［（４−｛（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
表題化合物は、実施例５について記述されている方法に従って、ｔｒａｎｓ−ラセミＮ−（３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）シクロプロパン−カルボキサミド（調製９５）および５−アミノ−Ｎ，３−ジメチルピコリンアミド（調製３８）を使用して調製した。残留物を精製し、キラルクロマトグラフィーによって、鏡像異性体に分離した：キラルカラム：Ｌｕｘセルロース−４、２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ×５μｍ、移動相Ａ：超臨界ＣＯ２、移動相Ｂ：メタノール、Ａ：Ｂ ６５：３５；流速８０ｍＬ／分。第１の溶離異性体：実施例１００；第２の溶離異性体：実施例１０１。
MS m/z 440 [M+H]+
（実施例１０２）
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−｛［６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド
表題化合物は、実施例５について記述されている方法に従って、Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）シクロプロパンカルボキサミド（調製９５）および２−（５−アミノピリジン−２−イル）エタン−１−オール（調製１１６）を使用して調製した。残留物を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、分取ＨＰＬＣ（精製方法Ｂ）によって精製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.64-0.66 (m, 4H), 0.90 (d, 3H), 1.24-1.28 (m, 1H), 1.49 (m,
1H), 1.76-1.77 (m, 1H), 2.76-2.80 (m, 2H), 3.39 (s, 1H), 3.64-3.70 (m, 4H),
3.87-3.88 (m, 1H), 4.59-4.61 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.97 (d, 1H),
8.71 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.20 (s,1H). MS m/z 413 [M-H]-
（実施例１０３および１０４）
ＮＮ−｛（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［５−フルオロ−２−（｛６−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル｝シクロプロパンカルボキサミドおよびＮ−｛（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［５−フルオロ−２−（｛６−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
表題化合物は、実施例５について記述されている方法に従って、Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）シクロプロパンカルボキサミド（調製９５）およびラセミ−２−（５−アミノピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（調製４０）を使用して調製した。残留物を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、分取ＨＰＬＣ（調製方法Ｂ）を使用して精製した。ラセミ体を、キラルクロマトグラフィーを使用して、その鏡像異性体に分離した：
キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ、移動相Ａ：超臨界ＣＯ２、移動相Ｂ：ＩＰＡ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ ６０：４０；流速７０ｍＬ／分。
第１の溶離異性体を、実施例１０３として任意に割り当てた；
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4): δ ppm 0.76-0.86 (m, 4H),
1.00-1.02 (m, 3H), 1.28-1.38 (m, 4H), 1.54 (m, 1H), 1.76-1.83 (m, 1H),
3.00-3.05 (m, 1H), 3.66-3.80 (m, 4H), 4.03-4.05 (m, 2H), 7.23 -7.27 (d, 1H),
7.80-7.81 (d, 1H), 8.04-8.05 (d, 1H), 8.84 (s, 1H). MS m/z 449 [M+Na]+,
99.2% ee.
第２の溶離異性体を、実施例１０４として任意に割り当てた；
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1H NMR
(400MHz, MeOH-d4): δ ppm 0.76-0.86 (m, 4H),
1.00-1.02 (m, 3H), 1.28-1.38 (m, 4H), 1.54 (m, 1H), 1.76-1.83 (m, 1H),
3.00-3.05 (m, 1H), 3.66-3.80 (m, 4H), 4.03-4.05 (m, 2H), 7.23 -7.27 (d, 1H),
7.80-7.81 (d, 1H), 8.04-8.05 (d, 1H), 8.84 (s, 1H).
MS m/z 449 [M+Na]+, 94% ee.
（実施例１０５）
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（２−｛［５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド
表題化合物は、実施例５について記述されている方法に従って、Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）シクロプロパンカルボキサミド（調製９５）および（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）メタノール（調製１２２）を使用して調製した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中３０％石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、分取ＨＰＬＣ（精製方法Ｂ）を使用して精製した。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4): δ ppm 0.76-0.78 (m, 2H),
0.86 (m, 2H), 1.01-1.03 (m, 3H), 1.35-1.37 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.82 (m, 1H),
3.75-3.78 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.85 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.65
(s, 1H). MS m/z 433 [M+H]+
（実施例１０６）
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［２−（｛５−クロロ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（２−（（５−クロロ−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）カルバメート（調製１３８ ３５０ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ、４Ｍ）を滴下添加した。溶液を室温で１時間にわたって撹拌した後、真空で濃縮した。残留物（５４ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（８６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボン酸（２４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１８時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（精製方法Ｂ）を使用して直接精製して、表題化合物（３８ｍｇ、５８％）を得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.62-0.73 (m, 3H),
0.93 (s, 2H), 1.16-1.21 (m, 1H), 1.24-1.31 (m, 1H), 1.37 (d, 2H), 1.46-1.56 (m,
1H), 1.72-1.85 (m, 1H), 3.06-3.15 (m, 1H), 3.58-3.76 (m, 1H), 3.86-3.97 (m,
1H), 4.97-5.08 (m, 1H), 7.98-8.05 (m, 1H), 8.29-8.40 (m, 1H), 8.69-8.79 (m,
2H), 9.50-9.60 (m, 1H). MS m/z 447 [M+H]+
（実施例１０７および１０８）
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−（５−クロロ−２−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミドおよびＮ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（５−クロロ−２−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド
ラセミ表題化合物は、実施例４９について記述されている方法に従って、ラセミ−Ｎ−（３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）シクロプロパンカルボキサミド（調製９８）および４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−エタノールを使用して調製した。ラセミ体を、後述する通りの分取キラルクロマトグラフィーを使用して、その鏡像異性体に分離した：
キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ａｄ 内径２５０ｍｍ×３０ｍｍ ２０μｍ；移動相：超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．２％アンモニア） ４５：５５；流速：８０ｍＬ／分
第１の溶離異性体：実施例１０７；
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4): δ ppm 0.76-0.79 (m, 3H),
0.86-0.87 (m, 2H), 1.10 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 3.73
(m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.91-3.94 (m, 1H), 4.16 (m, 3H), 4.47-4.49 (m, 1H), 7.52
(s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.87 (s, 1H). MS m/z 404 [M+H]+
第２の溶離異性体：実施例１０８；
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4): δ ppm 0.76-0.79 (m, 3H),
0.86-0.87 (m, 2H), 1.10 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 3.73
(m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.91-3.94 (m, 1H), 4.16 (m, 3H), 4.47-4.49 (m, 1H), 7.52
(s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.87 (s, 1H). MS m/z 404 [M+H]+
（実施例１０９）
（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｓ）−３−｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド
表題化合物は、実施例４９について記述されている方法に従って、（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，５Ｓ）−３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド（調製８８）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンを使用して８５℃で調製した。残留物を、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.78-1.88 (m, 1H),
2.00-2.10 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.90 (s, 3H),
3.95-4.00 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.80 (s, 2H).
MS m/z 424 [M+H]+
（実施例１１０）
（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｓ）−３−｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド
表題化合物は、実施例１０９によって記述されている方法に従って、ラセミ−（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（調製８９）を使用して調製した。ラセミ体を、後述する通りのキラルクロマトグラフィーを使用して、その鏡像異性体に分離した：
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.05 (d, 1H), 1.13
(m, 1H), 1.50 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 3.60-3.79 (m, 4H), 3.87 (s,
3H), 3.98 (m, 1H), 4.09 (m, 1 H), 4.16 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.77-7.78 (m,
2H).
カラム：セルロース−３ ２１ｍｍ×２５０ｍｍ×５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；９０：１０ Ａ：Ｂ；１０分間にわたって保持；６５ｍＬ／分。ピーク2; Rt = 7.08分, MS m/z 413 [M+H]+
（実施例１１１）
４−（｛４−［６−（２，２−ジフルオロプロパノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−（（４−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド（調製１２６、２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジフルオロプロパン酸（７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間にわたって撹拌した。反応物を水で希釈し、相分離カートリッジを介して有機相を収集し、真空で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（方法１、８．５分かけて５％Ｂから５０％Ｂ、９分かけて１００％Ｂまで、１００％Ｂで１０分まで保持）を使用して精製して、表題化合物を得た。
分取ＨＰＬＣ条件
方法１：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×５００ｍｍ、５μ、移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ。流速２５ｍＬ／分。
方法２：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×５００ｍｍ、５μ、移動相Ａ：水中０．０５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ギ酸。流速２５ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ ＱＣ条件：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μ
調節剤：ＴＦＡ０．０５％
勾配：９５％水：４分間かけて５％ＭｅＣＮ直線から５％水：９５％ＭｅＣＮ、１分間から５分間にわたって保持。流速：２ｍＬ／分
ＭＳモード：ＥＳＩ＋；走査範囲１６０〜６５０Ｄａ
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.15 (t, 3H),
1.77-1.88 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.86 (q, 1H), 3.23-3.30 (m, 2H), 4.02-4.09 (m,
2H), 4.09-4.19 (m, 2H), 4.65 (br s, 1H), 4.92 (br s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.60
(br s, 2H), 8.05-8.12 (m, 2H), 9.36 (s, 1H). LCMS Rt = 1.96分; MS m/z 463 [M+H]+
（実施例１１２）
Ｎ−エチル−４−（｛５−フルオロ−４−［６−（２−フルオロ−２−メチルプロパノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−メチルベンズアミド
表題化合物は、実施例１１１について記述されている通りに、２−フルオロ−２−メチルプロパン酸および４−（（４−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド（調製１２６）を使用して、調製、精製および分析した。
分取ＨＰＬＣ方法１、８．５分かけて１０％Ｂから５０％Ｂ、９分かけて１００％Ｂまで、１００％Ｂで１０分まで保持。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.13 (t, 3H),
1.38-1.49 (m, 3H), 1.52-1.61 (m, 3H), 1.74 (d, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.77 (q, 1H),
3.20-3.28 (m, 2H), 3.94 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 4.06-4.13 (m, 1H), 4.17 (d, 1H),
4.52 (br s, 1H), 4.82 (br s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.54-7.63 (m, 2H), 8.05 (d,
2H), 9.31 (s, 1H).
LCMS Rt = 1.95分; MS
m/z 459 [M+H]+
（実施例１１３）
４−（｛４−［６−（シクロプロピルカルボニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド
表題化合物は、実施例１１１について記述されている通りに、シクロプロパンカルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート塩酸塩（調製１２８）を使用して、調製、精製および分析した。
分取ＨＰＬＣ方法２、８．５分かけて５％Ｂから１００％Ｂ、１００％Ｂで１０分まで保持。
LCMS Rt = 1.57分; MS
m/z 421 [M+H]+
（実施例１１４）
４−（｛４−［６−（２，２−ジフルオロプロパノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−エチルベンズアミド
表題化合物は、実施例１１５について記述されている通りに、２，２−ジフルオロプロパン酸および４−（（４−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ−Ｎ−エチルベンズアミド塩酸塩（調製１２７）を使用して、調製、精製および分析した。
分取ＨＰＬＣ方法１、８．５分かけて１０％Ｂから６０％Ｂ、９分かけて１００％Ｂまで、１００％Ｂで１０分まで保持。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.17 (t, 3H),
1.76-1.88 (m, 4H), 2.87-2.95 (m, 1H), 3.28-3.37 (m, 2H), 3.84-4.14 (m, 4H),
4.70 (br s, 1H), 4.97 (br s, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.75-7.83 (m, 2H), 7.91 (br s,
2H), 8.14 (d, 1H), 8.42 (br s, 1H), 10.48 (br s, 1H). LCMS Rt = 1.93分; MS m/z 431 [M+H]+
（実施例１１５）
Ｎ−エチル−２−メチル−４−（｛４−［６−（トリフルオロアセチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−（（４−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド塩酸塩（調製１２８、３０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）、続いて、ＴＦＡＡ（２滴）を添加した。反応物を室温で２時間にわたって撹拌し、真空で濃縮し、実施例１１１について記述されている通りに、分取ＨＰＬＣ（方法２、８．５分かけて５％Ｂから１００％Ｂ、１００％Ｂで１０分まで保持）を使用して、精製および分析して、表題化合物を得た。LCMS Rt = 1.76分; MS m/z 449 [M+H]+
（実施例１１６）
Ｎ−エチル−４−（｛５−フルオロ−４−［６−（トリフルオロアセチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−メチルベンズアミド
イソプロパノール（３ｍＬ）中の１−（３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン（調製１２９、１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および４−アミノ−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド（ＰＣＴ公開第ＷＯ２００６１０９８４６号）の溶液を、１滴のｃＨＣｌで処理し、マイクロ波照射下、１４０℃に４０分間にわたって加熱した。反応物を冷却し、真空で濃縮し、次のステップに直接持ち込んだ。
（実施例１１７）
５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の調製１４４（２８０ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）および調製６８（１２９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３３０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３７２ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温（１０℃）で１８時間にわたって撹拌した。溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製した。
分取ＨＰＬＣ条件
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、４μ、移動相Ａ：アセトニトリル；移動相Ｂ：水（アンモニアでｐＨ１０に調整したもの）。流速：３５ｍＬ／分。LCMS: (M+1=447.9, M+23=469.9)
ラセミ体を、Ｃｈｉｒａｌｐａｌ ＡＳ−Ｈカラム（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｕｍ）；移動相Ａ：５％ＣＯ２から４０％；移動相Ｂ：ＭｅＯＨに０．０５％ＤＥＡを加えたものを使用するキラルクロマトグラフィーを使用して分離して、表題化合物（１４３ｍｇ、３９％）をＲｔ＝８．１２分で提供した。LCMS Rt = 0.73分, MS m/z 448.1 [M+H]
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.58-2.10 (m, 6H), 2.93-3.28
(m, 3H), 4.04-4.33 (m, 2H), 4.57-4.78 (m, 2H), 6.41 (dd, 1H), 7.37 (br. s.,
1H), 7.80 (br. s., 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.67 (d, 1H), 9.88 (s,
1H).
調製１
５−（（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピコリンアミド塩酸塩
ステップ１
ＤＭＡ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（調製３４、５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）および５−アミノ−Ｎ，３−ジメチルピコリンアミド（調製３８、４５８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム（１ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（６９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素で１分間にわたってパージした後、マイクロ波照射下、１３０℃に１時間にわたって加熱した。反応物を冷却し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、石油エーテル中５０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
ステップ２
得られた固体をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で処理し、反応物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮して、表題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.67-1.83 (m, 2H), 1.90-2.06 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.78 (br s,
3H), 3.59-3.72 (m, 2H), 4.16-4.27 (m, 4H), 6.66-6.77 (m, 1H), 7.88 (br s, 1H),
8.17 (d, 1H), 8.46-8.60 (m, 1H), 8.66 (br s, 1H), 9.61-9.75 (m, 1H),
10.03-10.16 (m, 1H), 11.09 (br s, 1H).
MS m/z 354 [M+H]+
下記の調製物は、調製１によって記述されている方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（調製３４）および後述する通りの適切なアミンを使用して調製した。別段の指定がない限り、化合物は塩酸塩として単離された。
脱保護方法Ｂ：Ｂｏｃ保護中間体をＤＣＭに溶解し、ＴＦＡで処理し、室温で１８時間にわたって撹拌した。反応物を、トリエチルアミンの添加によってｐＨ＝１０に塩基性化した。溶液を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨまたは９６：３：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
脱保護方法Ｃ：Ｂｏｃ保護中間体をＤＣＭに溶解し、ＴＦＡで処理し、室温で１．５時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、カーボネートカートリッジを介して溶離して、遊離した親を得た。
Figure 0006218260
Figure 0006218260
Figure 0006218260
調製１８
５−（（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチルピコリンアミド塩酸塩
表題化合物は、調製１ステップ１について記述されている方法に従って調製した。ブッフバルトステップの後、中間体を、メタノール中アンモニアとともに、密封容器内で９０℃に加熱した。反応物を冷却し、真空で濃縮した後、記述されている通りにＨＣｌで脱保護した。
調製１９
４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩
ｉＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（調製３４、２．２５ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン塩酸塩（１．０２ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射下、１４０℃に１時間にわたって加熱した。反応物を真空で濃縮して、表題化合物を塩酸塩（２．２ｇ、９９％）として得た。1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.97-2.02 (m, 2H), 2.19-2.20 (m, 2H), 3.48-3.51 (m, 1 H),
3.72-3.78 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 4.20-4.31 (m, 3H), 6.67 (d, 1H), 7.81 (s,
1H), 7.86 (m, 2H). MS m/z 286 [M+H]+
調製２０
２−（４−（（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−オール塩酸塩
ｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（調製３４、２００ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−エタノール（１３４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、３滴の濃ＨＣｌを室温で添加した。反応物を、マイクロ波照射下、１４０℃に４０分間にわたって加熱した。反応物を真空で濃縮して、表題化合物を得、塩酸塩として次のステップに直接持ち込んだ。
下記の調製物は、調製２０によって記述されている方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（調製３４）および後述する通りの適切なアミンを使用して調製した。化合物は、塩酸塩として単離された。
Figure 0006218260
調製２４
４−（（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−エチルベンズアミド塩酸塩
ステップ１
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（調製３５、０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−アミノ−Ｎ−エチルベンズアミド（０．２６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＲｕＰＨＯＳパラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリド（０．１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、マイクロ波照射下、１２０℃に２５分間にわたって加熱した。反応物を冷却し、固相抽出カートリッジを介して溶離した。濾液を、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、ｂｏｃ保護中間体（０．６５ｇ、９５％）を得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.07 (t, 3H),
1.37-1.41 (m, 9H), 1.67 (d, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 3.13-3.18 (m,
2H), 3.18-3.26 (m, 2H), 4.07-4.13 (m, 2H), 4.20 (br s, 2H), 7.65-7.69 (m,
2H), 7.69-7.74 (m, 2H), 8.02 (d,1H), 8.19 (t, 1H), 9.43 (s, 1H).
ステップ２
中間体をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理した。反応物を室温で１８時間にわたって撹拌した後、真空で濃縮して、表題化合物を塩酸塩として得た。
調製２５
４−（（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−（（４−（エチルカルバモイル）−３−メチルフェニル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（実施例７４）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理した。反応物を室温で１８時間にわたって撹拌した後、真空で濃縮して、表題化合物を塩酸塩として得た。
調製２６
５−（（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチルピコリンアミド塩酸塩
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−（（６−（エトキシカルボニル）−５−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（調製３３、１００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の溶液を、密封容器内、９０℃に１８時間にわたって加熱した。溶液を真空で濃縮し、残留物を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）で処理し、室温で２時間にわたって撹拌した。溶液を真空で濃縮して、表題化合物を塩酸塩として得た。
調製２７
（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（シクロプロピル）メタノン
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の、（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（調製３１、４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボン酸（２ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（５．３３ｇ、１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。添加後、反応物を室温で３０分間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中２０％石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２．５ｇ、７０％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.80-0.86 (m, 2H), 1.01-1.05 (m, 2H), 1.66-2.09 (m, 5H),
3.29-3.34 (m, 2H), 4.23-4.26 (m, 1H), 4.37-4.40 (m, 1H), 4.53-4.52 (m, 1H),
4.77-4.78 (m, 1H), 7.94-7.95 (m, 1H). MS m/z 311 [M+H]+
調製２８
（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（シクロプロピル）メタノン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（調製３２、３．５ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（７．８６ｇ、７８ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（３．２６ｇ、３１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間にわたって撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、乾燥させ、真空で濃縮し、 中１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２．５ｇ、５５％）を得た。
MS m/z 293 [M+H]+
調製２９
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（調製３２、１７０ｍｇ、０．６１７３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１２５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、続いて、イソシアナトエタン（１７５．４ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１時間にわたって撹拌した後、真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中２０％石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１８４ｍｇ、１００％）を得た。MS m/z 296 [M+H]+
調製３０
ラセミ（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタノン
表題化合物は、調製２７について記述されている方法に従って、ラセミ２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボン酸を使用して調製した。MS m/z 329 [M+H]+
調製３１
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
表題化合物は、調製２５について記述されている方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（調製３５）を使用して調製した。
調製３２
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
表題化合物は、調製１２５について記述されている方法に従って、ジオキサン中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（調製３４）を使用して調製した。
調製３３
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−（（６−（エトキシカルボニル）−５−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
表題化合物は、調製１ステップ１について記述されている方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（調製３４）およびエチル−５−アミノ−３−メチルピコリネート（調製４１）を使用して調製した。MS m/z 469 [M+H]+
調製３４
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（調製３６、１１ｇ、５２ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４−ジクロロピリミジン（８．４ｇ、５７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６．７ｇ、６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１８時間にわたって撹拌した後、真空で濃縮した。残留物を、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（１２ｇ、７１％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.48 (s, 9H),
1.63-1.74 (m, 2H), 1.97 (br s, 2H), 3.18 (br s, 2H), 3.38-3.74 (m, 1H), 4.36
(br s, 3H), 6.35 (d, 1H), 8.06 (d, 1H). MS m/z 325 [M+H]+
調製３５
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
表題化合物は、調製３６について記述されている方法に従って、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを使用して調製した。残留物を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.38 (s, 9H), 1.62 (d, 2H,) 1.76-1.84 (m, 2H), 3.16 (d, 2H),
4.08 (d, 2H), 4.15-4.22 (m, 2H), 8.17 (d, 1H).
調製３６
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
メタノール（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（調製３７、１９ｇ、６３ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム炭素（４ｇ）上、５０ｐｓｉにて、室温で１８時間にわたって水素化した。反応物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物を白色固体（１３．２ｇ、９９％）として得た。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.49 (s, 9H),
1.85-2.02 (m, 4H), 2.65 (d, 2H), 2.90 (d, 2H), 4.08 (br s, 2H).
調製３７
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の、（１Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（２０ｇ、９９ｍｍｏｌ）、ジｔｅｒｔブチルジカルボキシレート（２１ｇ、９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０ｇ、９９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮し、石油エーテル中１％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１９ｇ、６４％）を得た。
調製３８
５−アミノ−Ｎ，３−ジメチルピコリンアミド
エチル５−アミノ−３−メチルピコリネート（調製４１、５００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をエタノール性メチルアミン（３０％、５０ｍＬ）に溶解し、溶液を、密封容器内、１００℃に１８時間にわたって加熱した。反応物を冷却し、真空で濃縮し、次の反応において直接使用した。
調製３９
５−アミノ−３−クロロ−Ｎ−メチルピコリンアミド
表題化合物は、調製３８について記述されている方法に従って、５−アミノ−３−クロロ−２−ピリジンカルボン酸メチルエステルを使用して調製した。
調製４０
ラセミ２−（５−スミノピリジン（Ｓｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎ）−２−イル）プロパン−１−オール
０℃に冷却したＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１．１６ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ラセミメチル２−（５−アミノピリジン−２−イル）プロパノエート（調製４３、８５０ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間にわたって撹拌した後、Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏでクエンチした。反応物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物（０．７２ｇ、１００％）を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.28 (d, 3H),
2.94-3.01 (m, 1H), 3.62 (br s, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.85-3.93 (m, 1H), 6.99 (d,
2H), 8.00 (m, 1H).
調製４１
エチル５−アミノ−３−メチルピコリネート
エタノール（６００ｍＬ）中のエチル３−メチル−５−ニトロピコリネート（調製５３、２８ｇ、１３３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで１５分間にわたって脱気した。１０％パラジウム炭素（１２ｇ）を添加し、反応物を、水素雰囲気下、室温で１８時間にわたって水素化した。反応物をセライトのパッドに通して濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残留物を、ＤＣＭ中０〜２％メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いて、ヘキサン中で粉砕して、表題化合物（２２ｇ、９２％）を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.39 (t, 3H), 3.99
(br s, 2H), 4.38 (q, 2H), 6.76 (d, 1H), 7.98 (d, 1H).
下記の調製物は、調製４１によって記述されている方法に従って、記述されている通りの適切なニトロ中間体を使用して調製した。精製方法は、以下で記述するまたは言及する通りである：
精製方法１（ＰＭ１）：ＥｔＯＡｃ中２５％石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー
Figure 0006218260
調製４５
２−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）エタン−１−オール
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／２０ｍＬ）中のメチル２−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）アセテート（調製５８、４．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（２０ｇ、３７４ｍｍｏｌ）およびＦｅ（８ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間にわたって撹拌した後、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（２．３ｇ、５５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下添加した。反応物を室温で３時間にわたって撹拌した後、０℃のＮａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏでクエンチした。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物を黄色固体（１．３ｇ、４６％）として得た。MS m/z 173 [M+H]+
調製４６
２−（５−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）エタン−１−オール
表題化合物は、調製４５、５７および５８について記述されている方法に従って、２−クロロ−３−フルオロ−５−ニトロピリジンを使用して調製した。MS m/z 157 [M+H]+
調製４７
（Ｓ）−１−（５−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オール
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／２ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オール（調製５９、２５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（２３３ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）およびＦｅ（１２３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で３０分間にわたって撹拌した後、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、石油エーテル中１０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（８０ｍｇ、３６％）を得た。
下記の調製物は、調製４７によって記述されている方法に従って、記述されている通りの適切なニトロ中間体を使用して調製した。精製方法は、以下で記述するまたは言及する通りである：
Figure 0006218260
調製５１
５−アミノ−３−フルオロ−Ｎ−メチルピコリンアミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−（（ジ−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］）アミノ）−３−フルオロピコリン酸（調製６５、７５０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．２ｇ、３１．６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＨ２．ＨＣｌ（１．５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１８時間にわたって撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中３３％石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解することによって精製した。溶液に、ＭｅＯＨ中４Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１８時間にわたって撹拌した後、真空で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することによってｐＨ１０に調整した。混合物を真空で濃縮し、１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に添加し、室温で３０分間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物を黄色固体（４８０ｍｇ、８０％）として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.70-2.71 (d, 3H),
6.25 (s, 2H), 6.67-6.71 (dd, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).
調製５２
Ｎ−エチル−３−メチル−５−ニトロピコリンアミド
表題化合物は、調製４１について記述されている方法に従って、エチル３−メチル−５−ニトロピコリネート（調製５３）およびエチルアミンを使用して７０℃で調製した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.28 (t, 3H), 2.87
(s, 3H), 3.49 (q, 2H), 7.97 (br s, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.17 (d, 1H).
調製５３
エチル３−メチル−５−ニトロピコリネート
硫酸（１５０ｍＬ）を、エタノール（６００ｍＬ）に０℃でゆっくり添加した。この溶液に、２−シアノ−３−メチル−５−ニトロピリジン（１５ｇ、９２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応物を６５時間にわたって加熱還流した。反応物を冷却し、氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を収集し、水性物をＥｔＯＡｃでさらに洗浄した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜３０％ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（８．５ｇ、４４％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.44 (t, 3H), 2.67 (s, 3H), 4.50 (q, 2H), 8.39 (d, 1H), 9.29
(d, 1H).
調製５４
ラセミメチル２−（５−ニトロピリジン−２−イル）プロパノエート
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のラセミ１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル２−メチル−２−（５−ニトロピリジン−２−イル）マロネート（調製５５、１．６ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１５ｍＬ）の溶液を、室温で１８時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮し、トリエチルアミンで処理した後、石油エーテル中２５％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって直接精製して、表題化合物（０．９９ｇ、９１％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.61 (d, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.10-4.30 (m, 1H), 7.51 (d, 1H),
8.46 (dd, 1H), 9.38 (d, 1H).
調製５５
ラセミ１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル２−メチル−２−（５−ニトロピリジン−２−イル）マロネート
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル２−（５−ニトロピリジン−２−イル）マロネート（ＰＣＴ公開第ＷＯ２００７０４２２９９号、１．９ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（４．１８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１０分間にわたって撹拌した後、ＭｅＩ（３．６４ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間にわたって撹拌した。反応物に水（４０ｍＬ）を１０℃で添加し、次いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を合わせ、真空で濃縮し、ペンタン中２５％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．６ｇ、８０％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.47 (s, 9H), 1.89 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 7.71 (d, 1H), 8.47
(m, 1H), 9.35 (d, 1H).
調製５６
Ｎ，６−ジメチル−４−ニトロピコリンアミド
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６−メチル−４−ニトロ−２−ピリジンカルボン酸（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（１．７７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２．３０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．９０ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（５．４６ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１５分間にわたって撹拌し、続いて、３０分間にわたって還流させた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を得た。
調製５７
メチル２−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）アセテート
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル２−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）マロネート（調製５８、６．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１００ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２０時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩（６．８ｇ、１００％）として得た。
調製５８
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル２−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）マロネート
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＮａＨ（６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルマロネート（５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した後、２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（５ｇ、２６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６．６ｇ、７７％）を赤色油状物として得た。
調製５９
（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オール
ＤＭＥ（３０ｍＬ）中のＮａＨ（２２７ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ、６０％）の混合物に、（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（４９４ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間にわたって撹拌した。ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロピリジン（２５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を１０℃で添加し、室温で１時間にわたって撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、真空で濃縮し、石油エーテル中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、７７％）を黄色固体として得た。
下記の調製物は、調製５９によって記述されている方法に従って、記述されている通りの適切なフルオロピリジンを使用して調製した。
Figure 0006218260
調製６３
メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）ピコリネート
０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のジメチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−２，６−ジカルボキシレート（調製６４、３００ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をこの温度で３０分間にわたって撹拌し、さらなる水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間にわたって撹拌した。反応物を１：１ ブライン：水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に５回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して、表題化合物を白色固体（２３２ｍｇ、８５％）として得た。MS m/z 281 [M-H]-
調製６４
ジメチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−２，６−ジカルボキシレート
ジオキサン（３０ｍＬ）中のジメチル４−ブロモピリジン−２，６−ジカルボキシレート（２．４ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．１３ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４６ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、キサントホス（２０７ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴンで脱気し、８５℃に１８時間にわたって加熱した。反応物を冷却し、真空で濃縮し、ヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（１．２ｇ、４４％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.55 (s, 9H), 4.05 (s, 6H), 7.30 (d, 1H), 8.35 (d, 1H).
調製６５
５−（（ジ−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］）アミノ）−３−フルオロピコリン酸
ＴＨＦ：水（４６ｍＬ、１５：８）中のエチル５−（（ジ−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］）アミノ）−３−フルオロピコリネート（調製６６、３．３ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．７２ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で４時間にわたって撹拌した。反応物を、０℃のクエン酸の添加によってｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、表題化合物を白色固体（２．６ｇ、８６％）として得た。
MS m/z 357 [M+H]+
調製６６
エチル５−（（ジ−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］）アミノ）−３−フルオロピコリネート
エタノール（１００ｍＬ）中のジ−［ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート］−（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−イル）（調製６７、３．７ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．６ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（３．１２ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．４ｇ、５３．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、一酸化炭素雰囲気下、５０ｐｓｉで６０℃に１８時間にわたって加熱した。反応物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３．３ｇ、９０％）を得た。
調製６７
ジ−［ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート］−（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−イル）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−５−フルオロ−３−ピリジンアミン（２．６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジｔｅｒｔブチルジカーボネート（８．８１ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．２６ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８３．２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を４時間にわたって加熱還流した。反応物を真空で濃縮し、石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得、これを、次のステップに直接持ち込んだ（３．７ｇ、５６％）。
調製６８
（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボン酸
ＭｅＯＨ（４８ｍＬ）中の（Ｓ）−１−フェニルエチル（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボキシレート（調製７０、３．６７ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（４８ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１．５時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮し、１２Ｎ ＨＣｌ（水溶液）を使用してｐＨ＝５．８に酸性化し、ｎＢｕＯＨ中に抽出した。有機層を収集し、真空で濃縮して、表題化合物（１．５ｇ、７６％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.90 (m, 2H), 2.65 (m, 1H).
調製６９
（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボン酸
表題化合物は、調製６８について記述されている方法に従って、（Ｓ）−１−フェニルエチル（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボキシレート（調製７１）を使用して調製した。
調製７０および７１
（Ｓ）−１−フェニルエチル（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−１−フェニルエチル（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（１４０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸（４．０２ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＣ（８．１６ｇ、３９ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＭＡＰ（４０３ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１０分間にわたって撹拌した。（Ｓ）−１−フェニルエタン−１−オール（４．８３ｇ、３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で７２時間にわたって撹拌した。反応物を濾過し、真空で濃縮し、０〜５％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ジアステレオマーを、後述する通りのクロマトグラフィーを使用して分離した：
Ｋｒｏｍａｓｉｌシリカ１０ｕｍ、４．６×２５０ｍｍ；実行時間１４分；１．０ｍＬ／分；ヘプタン中３％ＭＴＢＥで溶離する。
ピーク１：Ｒｔ＝５．３４分；（Ｓ）−１−フェニルエチル（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボキシレート（調製７０）。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.61 (d, 3H), 1.74-1.79 (m, 1H), 2.06-2.12 (m, 1H), 2.45-2.53
(m, 1H), 5.95-6.00 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 5H).
ピーク２：Ｒｔ＝６．２２分；（Ｓ）−１−フェニルエチル（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボキシレート（調製７１）。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.61 (d, 3H), 1.74-1.79 (m, 1H), 2.06-2.12 (m, 1H), 2.45-2.53
(m, 1H), 5.95-6.00 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 5H).
調製７２
（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボン酸
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンジル（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキシレート（調製７４、１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、湿式Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。反応物を脱気し、次いで、水素バルーン下、室温で１時間にわたって撹拌した。反応物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物を白色固体として得、これを、次のステップにおいて直接使用した（５６ｍｇ、１００％）。
調製７３
（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボン酸
表題化合物は、調製７２について記述されている方法に従って、ベンジル（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキシレート（調製７５）を使用して調製した。
調製７４および７５
ベンジル（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキシレートおよびベンジル（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（４００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ラセミエチル２−シアノシクロプロパン−１−カルボキシレート（調製７７、２４．７ｇ、０．１７ｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１４．９ｇ、０．３５ｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。水性層を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に３回抽出した（３×４００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をエーテルから再結晶させて、カルボン酸を得た。ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の酸（８ｇ、０．０７２ｍｏｌ）の一部に、炭酸セシウム（２５．８ｇ、０．３５ｍｏｌ）、続いて、臭化ベンジル（１３．６ｇ、０．０８ｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間にわたって撹拌した。反応物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（３×４００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物を、石油エーテル中１０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をｔｒａｎｓ−ラセミ体（１３．６ｇ、９４％）として得た。
ｔｒａｎｓ−ラセミ体を、後述する通りのキラルクロマトグラフィーによって分離した：
カラム：ＯＤ ３００ｍｍ×５０ｍｍ×１０μｍ。
移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、Ａ：Ｂ＝９０：１０；流速：１８０ｍＬ／分
調製７４：ベンジル（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキシレート（５．８０ｇ、４３％）
ピーク１、Ｒｔ＝３．６１分；1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm
1.50-1.56 (m, 2H), 1.96-1.99 (m, 1H), 2.29-2.32 (m, 1H), 5.16 (s, 2H),
7.35-7.41 (m, 5H).
調製７５：ベンジル（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキシレート（５．８２ｇ、４３％）
ピーク２、Ｒｔ＝３．８７分；1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm
1.50-1.56 (m, 2H), 1.96-1.98 (m, 1H), 2.30-2.32 (m, 1H), 5.16 (s, 2H),
7.35-7.41 (m, 5H).
調製７６および７７
ｃｉｓ−ラセミおよびｔｒａｎｓ−ラセミエチル２−シアノシクロプロパン−１−カルボキシレート
アクリロニトリル（７０ｇ、１．３２ｍｏｌ）を還流下で撹拌しながら、ジアゾ酢酸エチル（７０ｇ、０．６１４ｍｏｌ）を２．５時間にかけて少しずつ添加した。添加完了後、混合物を追加で１．５時間にわたって還流状態で撹拌した後、過剰なアクリロニトリルを蒸留によって除去した。次いで、反応物を１２５〜１３０℃に加熱し、窒素発生がやむまでその温度で維持し、反応物を１６０〜１７０℃に１時間にわたって加熱した後、窒素下で室温に冷却した。反応物を真空下で蒸留し、生成物を、石油エーテル中１０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｒａｎｓ−ラセミエチル２−シアノシクロプロパン−１−カルボキシレートを第１の溶離化合物（２４ｇ、２８％）として、およびｃｉｓ−ラセミエチル２−シアノシクロプロパン−１−カルボキシレートを第２の溶離化合物（１７ｇ、２０％）として得た。
調製７６；
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.30 (m, 3H), 1.42
(m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 4.23 (m, 2H)
調製７７；
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.28 (m, 3H), 1.42
(m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 4.23 (m, 2H); MS m/z 140
[M+H]+
調製７８
Ｎ−（２−シアノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＣＤＩ（２５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−シアノエチルアミン（１００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、反応物を室温で１８時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油状物（４４ｍｇ、３４％）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 2.79 (t, 2H), 3.47 (q, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.66
(br s, 1H), 8.39 (s, 1H).
調製７９
Ｎ−（シアノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
アセトニトリル（３ｍＬ）中の重硫酸アミノアセトニトリル（４３６ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（５００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を添加し、反応物を、密封容器内、室温で１８時間にわたって撹拌した。残留物を真空で濃縮し、ＤＣＭに溶解し、濾過した。濾液を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.50 (s, 2H), 7.18
(d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.75 (s, 1H).
調製８０
Ｎ−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
エチルアミン塩酸塩（１．７８ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（４．２０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中、室温で３時間にわたって撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭでさらに希釈し、濾過し、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.88 (t, 3H), 3.50
(m, 2H), 6.35 (br s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 8.20 (s, 1H).
調製８１
Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、調製８０について記述されている方法に従って、イソプロピルアミン塩酸塩をＤＭＦ（１ｍＬ）とともに使用して調製した。残留物をＥｔＯＡｃに懸濁し、濾過し、濾液をブラインで洗浄し、真空で濃縮し、次のステップに直接持ち込んだ。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.20 (m, 6H), 4.10
(m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.20 (d, 1H).
調製８２
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、調製８０について記述されている方法に従って、２，２，２−トリフルオロエタン−１−アミン塩酸塩をＤＭＦとともに使用して調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 4.00 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.00
(br s, 1H).
調製８３
５−アミノ−Ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
プロピルアミン（４０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート（調製８４、７．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液を、４８時間にわたって加熱還流した。反応物を冷却し、真空で濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２時間にわたって撹拌した。得られた固体を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。固体を脱色炭で２：１ ＥｔＯＡｃ：ＩＰＡから再結晶させて、表題化合物を塩酸塩（５．１ｇ、８５％）として得た。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4): δ ppm 0.95 (t, 3H), 1.60
(m, 2H), 3.30 (m, 4H), 5.90 (br s, 1H).
調製８４
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボキシレート
アセトニトリル（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−２−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ヒドラジン−１−カルボキシレート（調製８５、１０．５ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１７．４ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ヘプタン中２０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.40 (t, 3H), 1.60
(s, 9H), 4.40 (q, 2H), 5.40 (br s, 2H), 5.95 (s, 1H).
調製８５
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−２−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ヒドラジン−１−カルボキシレート
ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中のナトリウムエチラート（ＥｔＯＨ中２１％溶液、５１ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（８０ｍＬ）中のシュウ酸ジエチル（２０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１５分間かけて滴下添加し、続いて、この温度で１時間にわたって撹拌した。アセトニトリル（７．１５ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応物を室温で１８時間にわたって撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、１：１ エーテル：エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。固体（８．７ｇ、５３ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）および酢酸（３．２ｇ、５３ｍｍｏｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（７．７５ｇ、５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、０℃で１時間、続いて、室温で１８時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して、表題化合物を橙色固体（１０．５ｇ、７７％）として得た。
調製８６
６−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のエチル６−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート（調製８７、２ｇ、０．００７４ｍｏｌ）の溶液に、アンモニア（３ｇ、０，０４４ｍｏｌ）を添加し、反応物を、密封容器内、１００℃に２４時間にわたって加熱した。反応物を冷却し、真空で濃縮して、表題化合物（１．９ｇ、９０％）を得た。
調製８７
エチル６−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート
エタノール（１８０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモピリジン（５ｇ、０．０２９ｍｏｌ）の溶液に、エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（５．６４ｇ、０．０２９ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（４．８６ｇ、０．０５８ｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間にわたって加熱還流した。反応物を冷却し、真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物を、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（４．２ｇ、４５％）を得た。
調製８８
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，５Ｓ）−３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド
表題化合物は、調製２７について記述されている方法に従って、ラセミ−（５−アミノ−３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メタノール（調製９９）および（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボン酸（調製６８）を、ＤＣＭ中ＤＩＰＥＡとともに使用して調製した。ラセミ残留物を、ヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。第２の、より極性の溶離異性体を、表題化合物として収集した。
MS m/z 363 [M+H]+
調製８９
ラセミ−（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド
ラセミ表題化合物を、調製２７について記述されている方法に従って、ラセミ−（５−アミノ−３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メタノール（調製９９）および（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボン酸（調製７２）を、ＤＣＭ中ＤＩＰＥＡとともに使用して調製した。残留物を、ヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。MS m/z 352 [M+H]+
調製９０
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−アミン塩酸塩
イソプロパノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６−メチル−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−１−イル）カルバメート（調製９４、１ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン塩酸塩（５０６ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、マイクロ波照射下、１４０℃に１時間にわたって加熱した。得られた固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物を塩酸塩（９９１ｍｇ、８６％）として得た。MS m/z 304 [M+H]+
下記の調製物は、調製９０または調製１によって記述されている方法に従って、後述する通りの適切なハロゲン化物および適切なアミンを使用して調製した。別段の指定がない限り、化合物は塩酸塩として単離された。
脱保護方法Ｂ：Ｂｏｃ保護中間体をＤＣＭに溶解し、ＴＦＡで処理し、室温で１８時間にわたって撹拌した。反応物を、トリエチルアミンの添加によってｐＨ＝１０に塩基性化した。溶液を真空で濃縮し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
Figure 0006218260
調製９４
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）カルバメート
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）カルバメート（調製１０１、１．８ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１．５ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮し、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して直接精製して、表題化合物を白色固体（２ｇ、６９％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.98 (d, 3H), 1.39 (m, 1H), 1.45 (br s, 9H), 1.80 (m, 1H),
3.67-4.17 (m, 4H), 5.05 (m, 1H), 7.86 (d, 1H).MS m/z 343 [M+H]+ キラル分析的カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ 内径１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μｍ；保持時間：３．８３分；１００％ｅｅ。移動相：ＣＯ２中メタノール（０．０５％エタノールアミン）５％から４０％、流速：２．５ｍＬ／分
調製９５および９５Ａ
Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）シクロプロパンカルボキサミドおよびＮ−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）シクロプロパンカルボキサミド
表題化合物は、調製９４によって記述されている方法に従って、ｔｒａｎｓ−ラセミ−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）シクロ−プロパンカルボキサミド（調製１０２）を使用して、ｔｒａｎｓ−ラセミ混合物として調製した。GCMS Rt = 5.91分 MS m/z 310 [M]
Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）シクロプロパンカルボキサミドは、調製９４および１０２によって記述されている方法に従って、Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−ベンジル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）シクロプロパンカルボキサミド（調製１０７Ａ）を使用して、単一の鏡像異性体として調製してもよい。
調製９６
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）カルバメート
表題化合物は、調製１０５、１０１および９４について記述されている方法に従って、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ベンジル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−アミン（調製１１０）を使用して調製した。
調製９７
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）カルバメート
表題化合物は、調製９４について記述されている方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）カルバメート（調製１０１）および２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンを使用して調製した。LCMS Rt = 0.90分; MS m/z 339 [M+H]+
調製９８
ラセミ−Ｎ−（３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）シクロプロパンカルボキサミド
表題化合物は、調製９４について記述されている方法に従って、ラセミ−Ｎ−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）シクロプロパンカルボキサミド（調製１０３）および２，４，５−トリクロロピリミジンを使用して調製した。残留物を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
調製９９
ラセミ−（５−アミノ−３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メタノール
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）カルバメート（調製１００、１．２５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、反応物を、０℃で３０分間、続いて、室温で３時間にわたって撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、固体ＮａＯＨでｐＨ＝１２に塩基性化し、ＤＣＭ中に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、３０％）を得た。
LCMS Rt = 0.49分; MS
m/z 261 [M37Cl+H]+
調製１００
ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）カルバメート
表題化合物は、調製９４について記述されている方法に従って、ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）カルバメート（調製１０４）および２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを使用して調製した。MS m/z 473 [M+H]+
調製１０１
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）カルバメート
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−ベンジル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）カルバメート（調製１０５、３．４ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０％、３ｇ）を添加し、反応物を、５０ｐｓｉの水素下、室温で２日間にわたって水素化した。反応物を濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（２．３ｇ、１００％）を得た。
下記の調製物は、調製１０１または調製１によって記述されている方法に従って、後述する通りの適切なベンジル保護中間体を使用して調製した：
Figure 0006218260
調製１０５
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−ベンジル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）カルバメート
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−ベンジル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−アミン（調製１０９、２．５ｇ、０．０１２３ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５ｇ、０．０２４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジｔｅｒｔブチルジカーボネート（２．６ｇ、０．０１３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間にわたって撹拌した。反応物を濾過し、濾液を、石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって直接精製して、表題化合物を黄色油状物（３．４ｇ、９１％）として得た。
調製１０６
ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ベンジル−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）カルバメート
表題化合物は、調製１０５について記述されている方法に従って、ラセミ−３−ベンジル−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−アミン（調製１１１）を使用してＴＢＭＥ中で調製した。MS m/z 433 [M+H]+
調製１０７
Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−ベンジル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）シクロプロパンカルボキサミドおよびＮ−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ベンジル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ラセミ−３−ベンジル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−アミン（調製１０９および１１０、７００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２０ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）、続いて、塩化シクロプロピルカルボニル（３６２ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して直接精製して、表題化合物のｔｒａｎｓ−ラセミ混合物（４００ｍｇ、４３％）を得た。
Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−ベンジル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）シクロプロパンカルボキサミドは、この調製に従って、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−ベンジル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−アミン（調製６６７Ｃ）を使用して、単一の鏡像異性体として調製してもよい。
調製１０８
ラセミ−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）シクロプロパンカルボキサミド
表題化合物は、調製１０７によって記述されている方法に従って、ラセミ−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−アミン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ．、（２００３）、４４（１２）、２４８５〜２４８７）およびトリエチルアミンを塩化シクロプロピルカルボニルとともに使用して調製した。残留物を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して直接精製した。
調製１０９および１１０
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−ベンジル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−アミンおよび（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ベンジル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−アミン
窒素下、無水ＴＨＦ（２Ｌ）中の（Ｚ）−２−（ベンジル（ブタ−２−エン−１−イル）アミノ）アセトニトリル（調製１１２、６４ｇ、０．３２ｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（３００ｇ、１．０５ｍｏｌ）、続いて、シクロヘキシルマグネシウムクロリド（エーテル中２Ｍ溶液、８００ｍＬ、１．６ｍｏｌ）を、２０〜３０℃で１．５時間かけて滴下添加した。次いで、反応物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応物を１０％ＮａＯＨ水溶液（１Ｌ）の添加によってクエンチし、１時間にわたって撹拌した後、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ（６Ｌ）に溶解し、水（２Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物のｔｒａｎｓ−ラセミ混合物（８２７ｇ、３６％）を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.07-1.08 (m, 1H),
1.18-1.21 (m, 1H), 1.25-1.28 (d, 3H), 2.54-2.56 (d, 1H), 2.76-2.81 (m, 2H),
3.05-3.07 (d, 1H), 3.55 (s, 2H), 7.21-7.31 (m, 5H). MS m/z 203 [M+H]+
ｔｒａｎｓ−ラセミ化合物を、後述する通りのキラルクロマトグラフィーを使用して、その鏡像異性体に分離してよい：
キラルカラム：ＩＣ ３００ｍｍ×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％アンモニア水を加えたもの）、２００ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝７５：２５
キラルＬＣＭＳ ＱＣ：
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｐｈｅｎｏ Ｌｕｘセルロース−２；内径１５０ｍｍ×４．６ｍｍ ５μｍ；移動相ＣＯ２中ＭｅＯＨ（０．０５％エタノールアミン）５〜６０％；流速３ｍＬ／分。
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ベンジル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−アミン
第１の溶離異性体：Ｒｔ＝６．７８分、８９．９％ｅｅ。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm
1.08-1.11 (m, 1H), 1.16-1.22 (m, 1H), 1.26 (m, 3H) 2.54 (d, 1H), 2.70-2.84 (m,
2H), 3.05 (d, 1H), 3.59 (s, 2H), 7.23-7.30 (m, 5H).
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−ベンジル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−アミン
第２の溶離異性体：Ｒｔ＝６．１０分、９９．４％ｅｅ。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm
1.05-1.13 (m, 1H), 1.20 (m,1H), 1.26 (m, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.71-2.84 (m, 2H),
3.05 (d, 1H), 3.58 (s, 2H), 7.25-7.30 (m, 5H).
調製１１１
ラセミ−３−ベンジル−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−アミン
表題化合物は、調製１０９および１１０について記述されている方法に従って、２−（ベンジル（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アリル）アミノ）アセトニトリル（調製１１４）を使用して調製した。
調製１１２
（Ｚ）−２−（ベンジル（ブタ−２−エン−１−イル）アミノ）アセトニトリル
ＭｅＯＨ（２０００ｍＬ）中の２−（ベンジル（ブタ−２−イン−１−イル）アミノ）アセトニトリル（調製１１３、１００ｇ、０．５ｍｏｌ）の溶液に、リンドラー触媒（１０ｇ）を添加し、反応物を、水素バルーン下、３０℃で２４時間にわたって撹拌した。反応物を濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.72-1.74 (m, 3H), 3.26-3.27 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.69 (s,
2H), 5.45-5.48 (m, 1H), 5.73-5.77 (m, 1H), 7.29-7.39 (m, 5H).
調製１１３
２−（ベンジル（ブタ−２−イン−１−イル）アミノ）アセトニトリル
ＭｅＣＮ（１１Ｌ）中の２−（ベンジルアミノ）アセトニトリル（調製１１５、６６６ｇ、４．５６ｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモブタ−２−イン（６００ｇ、４．５１ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３６５ｇ、１４ｍｏｌ）を添加し、反応物を４０℃に１８時間にわたって加熱した。反応物を濾過し、真空で濃縮し、石油エーテル中３〜１０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を黄色油状物（７００ｇ、７７％）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.72-1.74 (m, 3H), 3.25-3.27 (d, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.69 (s,
2H), 7.29-7.39 (m, 5H).
調製１１４
２−（ベンジル（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アリル）アミノ）アセトニトリル
表題化合物は、調製１１３によって記述されている方法に従って、（（２−（ブロモメチル）アリル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランおよび２−（ベンジルアミノ）アセトニトリル（調製１１５）を使用して、７５℃で６時間にわたって調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.00 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 3.15 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.60
(s, 2H), 4.10 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 7.20-7.40 (m, 5H).
調製１１５
２−（ベンジルアミノ）アセトニトリル
アセトニトリル（１３Ｌ）中のベンジルアミン（１２５０ｇ、１１．６８ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８７８ｇ、２２．３１ｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモアセトニトリル（１３４０ｇ、１１．１７ｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ＤＣＭ（２．５Ｌ）に溶解した。溶液を水（１．５Ｌ×２）で洗浄し、真空で濃縮し、石油エーテル中１０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した（１６００ｇ、９４％）。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.57 (s, 2H), 3.94
(s, 2H), 7.35-7.37 (m, 5H).
調製１１６
２−（５−アミノピリジン−２−イル）エタン−１−オール
表題化合物は、調製４０について記述されている方法に従って、メチル２−（５−アミノピリジン−２−イル）アセテート（ＰＣＴ公開第ＷＯ２００７０４２２９９号）を使用して調製した。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4): δ ppm 2.80-2.85 (t, 2H),
3.80 (t, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.90 (s, 1H).
調製１１７
ラセミ−１−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）エタン−１−オール
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）カルバメート（調製１１８、２．２ｇ、８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３０ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温で１８時間にわたって撹拌した後、真空で濃縮して、表題化合物を塩酸塩として得、これを、次のステップに直接持ち込んだ（２．２ｇ、１００％）。
調製１１８
ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）カルバメート
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６−アセチル−５−クロロピリジン−３−イル）カルバメート（調製１１９、２．３３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（６５６ｍｇ、１７．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で３時間にわたって撹拌した後、水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、表題化合物を白色固体（２ｇ、８５％）として得た。MS m/z 372 [M+H]+
調製１１９
ｔｅｒｔ−ブチル（６−アセチル−５−クロロピリジン−３−イル）カルバメート
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−６−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）カルバメート（調製１２０、２．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＭｅＭｇＣｌ（２．２ｍＬ、３ｍｏｌ／Ｌ）を−３０℃で滴下添加した。反応物を室温で３時間にわたって撹拌した後、水の添加によってクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）中に抽出し、真空で濃縮して、表題化合物を白色固体（２．３ｇ、７７％）として得た。MS m/z 271 [M+H]+
調製１２０
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−６−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）カルバメート
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／５０ｍＬ）中のメチル５−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロピコリネート（調製１２１、２ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（４３５ｍｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で２時間にわたって撹拌した。反応物をクエン酸でｐＨ＝２に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物（１．３５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４２３ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．６５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。反応物を室温で３時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮し、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して直接精製して、表題化合物（１．４ｇ、９４％）を得た。MS m/z 416 [M+H]+
調製１２１
メチル５−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロピコリネート
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のメチル５−アミノ−３−クロロピコリネート（１．４２ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．７ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．９５ｇ、２２．８７ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＭＡＰ（４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に３時間にわたって加熱した。反応物を真空で濃縮し、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２．５ｇ、８５％）を得た。MS m/z 387 [M+H]+
調製１２２
（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）メタノール
表題化合物は、調製４０について記述されている方法に従って、メチル５−アミノ−３−クロロピコリネートを使用して調製した。残留物を、ＥｔＯＡｃ上３０％石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 4.42-4.44 (d, 2H), 4.88 (t, 1H), 5.57 (br s, 2H), 6.97 (s, 1H),
7.83 (s, 1H).
調製１２３
１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−ニトロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（調製１２４、１１９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、湿式Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加し、反応物を、水素バルーン下、室温で２時間にわたって水素化した。反応物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、１００％）を得た。
調製１２４
４−ニトロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．３ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）および３−ヨード−オキセタン（１．４７ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１．７ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃に１８時間にわたって加熱した。反応物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、８６％）を得た。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4): δ ppm 5.02 (br s, 4H),
5.61 (br s, 1H), 8.24 (br s, 1H), 8.68 (br s, 1H).
調製１２５
４−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルピコリンアミド
ＭｅＯＨ中２Ｍメチルアミン（４ｍＬ）中のメチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）ピコリネート（調製６３、２２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、６０℃に１８時間にわたって加熱した。反応物を冷却し、得られた固体を濾過し、乾燥させ、ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。溶液に、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、続いて、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で４時間にわたって撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物を塩酸塩（２ステップにわたって７５ｍｇ、４０％）として得た。LCMS Rt = 0.16分; MS m/z 182 [M+H]+
調製１２６
４−（（４−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−エチル−４−（（５−フルオロ−４−（６−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルベンズアミド（実施例１２１、１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）（２ｍＬ）を添加し、反応物を５０℃で１時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ＤＣＭと水との間で分配した。相分離カートリッジを介して有機相を収集し、真空で濃縮して、表題化合物を得、これを、次の反応において直接使用した。
調製１２７
４−（（４−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−エチルベンズアミド塩酸塩
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−（（４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−エチルベンズアミド（調製１３２、１．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（９００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃に１８時間にわたって加熱した。反応物を冷却し、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して直接精製した。残留物を１：１ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。反応物を室温で１８時間にわたって撹拌した後、真空で濃縮した。得られた固体を、表題化合物の塩酸塩（１．５ｇ、定量的）として収集した。
MS m/z 339 [M+H]+
調製１２８
４−（（４−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド塩酸塩
ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（調製１３１、１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および４−アミノ−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド（ＰＣＴ公開第ＷＯ２００６１０９８４６号、６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＲｕＰＨＯＳ（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、マイクロ波照射下、１４０℃に２５分間にわたって加熱した。反応物を冷却し、濾過し、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して直接精製した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌに数滴のＭｅＯＨを加えたもので処理して、溶液を作った。反応物を室温で１８時間にわたって撹拌し、真空で濃縮して、表題化合物を塩酸塩として得、これを、次の反応において直接使用した。
調製１２９
１−（３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（調製１３０、２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加し、反応物を室温で撹拌して、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去を確実にした。反応物を真空で濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡＡ（０．１ｍＬ）で処理し、室温で１８時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭと水との間で分配した。相分離カートリッジを介して有機層を収集し、真空で濃縮して、表題化合物を得、これを、次のステップに直接持ち込んだ。MS m/z 325 [M+H]+
調製１３０
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジン（０．８５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（１ｇ、５ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン（３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間にわたって撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体（１．４６ｇ、８８％）として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.28 (s, 9H), 1.48
(d, 1H), 2.48-2.53 (m, 1H), 3.70 (br s, 2H), 4.03-4.19 (m, 4H), 8.88 (d,
1H). MS m/z 329 [M+H]+
調製１３１
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
表題化合物は、調製１３０について記述されている方法に従って、２，４−ジクロロピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレートを使用して調製した。残留物を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.24 (s, 9H), 1.44
(d, 1H), 2.48-2.56 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.83 (br s, 1H), 3.92-4.04 (m, 1H),
4.15 (d, 2H), 6.70 (br d, 1H), 8.09 (d, 1H). MS m/z 311 [M+H]+
調製１３２
４−（（４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−エチルベンズアミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−（（４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）安息香酸（調製１３３、１ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルアミン（４．４ｍＬ、８．８１ｍｍｏｌ）、続いて、ＨＡＴＵ（１．７１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２３ｍＬ、８．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間にわたって撹拌した後、水に注ぎ入れた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（１ｇ、９０％）を得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.05 (t, 3H),
3.20-3.30 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.70 (m, 4H), 8.30 (t, 1H), 8.45 (s, 1H),
10.25 (br s, 1H). MS m/z 277 [M+H]+
調製１３３
４−（（４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）安息香酸
４−（（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）アミノ）安息香酸（調製１３４、５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３の混合物を、６時間にわたって加熱還流し、次いで、室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物を氷水に注ぎ入れ、得られた固体を濾取し、乾燥させて、表題化合物を得、これを、次のステップに直接持ち込んだ。
調製１３４
４−（（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）アミノ）安息香酸
ジエチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン（５ｇ、３５．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−アミノ安息香酸（５．７９ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間にわたって加熱還流した。反応物を室温に冷却し、得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（６．５ｇ、３５．１７ｍｍｏｌ）を得た。試料を精製し、実施例１１６について記述されている通りの分取ＨＰＬＣ（方法１、９分かけて５％Ｂから１００％Ｂ、１００％Ｂで１０分まで保持）を使用して分析して、下記のデータを取得した。残りを次のステップに直接持ち込んだ。LCMS Rt = 1.37分; MS m/z 232 [M+H]+
調製１３５
２−（３−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル塩酸塩
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−３−（シアノメチレン）アゼチジン（ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１３０４３９６４号、６０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）および４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（調製１９、８３ｍｇ、０．２５７ｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（７７μｌ、０．５１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃に２４時間にわたって加熱した。さらなる４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（調製１９、３当量）を添加し、反応を９０℃で７２時間にわたって加熱しながら続けた。反応物を冷却し、真空で濃縮し、０〜１０％ＭｅＯＨ（１％アンモニアを加えたもの）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残留物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理した。反応物を室温で１時間にわたって撹拌した後、真空で濃縮して、表題化合物を塩酸塩として得た。
LCMS Rt = 0.38分; MS
m/z 380 [M+H]+
調製１３６
エチル２−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキサゾール−５−カルボキシレート
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の、４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（調製１９、３００ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）、エチル−２−クロロ−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１６３ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（６０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（６０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１分間にわたってパージした。反応物を、マイクロ波照射下、１３０℃に３０分間にわたって加熱した。反応物を濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨによって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、７６％）を得た。MS m/z 425 [M+H]+
調製１３７および１３８
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（２−（（５−クロロ−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（２−（（５−クロロ−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）カルバメート
ＤＭＡ（５ｍＬ）中の、ラセミ−１−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）エタン−１−オール（調製１１７、１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）カルバメート（調製９４、１８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３７５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびキサントホス（６５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応物を、マイクロ波照射下、１１０℃に１時間にわたって加熱した。反応物を真空で濃縮し、石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、分取ＨＰＬＣを使用して直接精製して、ラセミ表題化合物を得た。ラセミ体を、後述する通りの分取キラルクロマトグラフィーによってその鏡像異性体に分離した：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−３ 内径１５０×４．６ｍｍ ３μｍ
移動相：ＣＯ２中エタノール（０．０５％ＤＥＡ）５％から４０％；流速：２．５ｍＬ／分
第１の溶離鏡像異性体：
実施例１３７：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（２−（（５−クロロ−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）カルバメート。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.88-0.90 (m, 3H), 1.20-1.30 (m, 1H), 1.40 (m, 12H), 1.75 (m,
1H), 3.60 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 5.00 (m, 2H), 7.55 (br s, 1H), 8.00 (m, 1H),
8.35 (br s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 9.55 (s, 1H). MS m/z 479 [M+H]+;
100% ee.
第２の溶離異性体：
実施例１３８：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（２−（（５−クロロ−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）カルバメート。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.88-0.90 (m, 3H), 1.20-1.30 (m, 1H), 1.35-1.39 (m, 12H), 1.75
(m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 5.00 (m, 2H), 7.55 (br s, 1H), 8.00 (m,
1H), 8.38 (br s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 9.57 (s, 1H). MS m/z 479 [M+H]+;
100% ee.
調製１３９
ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）カルバメート
ジオキサン（２Ｌ×４）中の５−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロピリジン（６２．５ｇ、２９７ｍｍｏｌ×４）、キサントホス（３８．４ｇ、３２７．８ｍｍｏｌ×４）およびＣｓ２ＣＯ３（６．８７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ×４）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｐａ）３（１０．８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ×４）を添加した。混合物を８５℃に終夜加熱した。反応物を合わせ、次いで（ｔｈａｎ）、濾過した。濾液を、石油エーテル中５％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１７０ｇ、５８％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.53 (s, 9 H), 6.78 (br. s., 1 H), 7.99 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H)
調製１４０
メチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フルオロピコリネート
ＭｅＯＨ（６００ｍＬ×３）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）カルバメート（調製１３９、４３．３ｇ、１７５．６７ｍｍｏｌ×３）、ＤＰＰＰ（１４．４６ｇ、３５．１ｍｍｏｌ×３）、ＴＥＡ（１２４．１ｇ、１．２２８ｍｏｌ×３）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．８８ｇ、３５．１ｍｍｏｌ×３）を添加した。混合物を、５０ｐｓｉのＣＯにて、６０℃で３６時間にわたって撹拌した。反応混合物を合わせ、濾過し、濾過物を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３３．７ｇ、７１％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.53 (s, 9 H) 3.99 (s, 3 H) 7.06 (br. s., 1 H) 8.13 (d, 1 H)
8.24 (s, 1 H)
調製１４１
６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−アミン塩酸塩
１Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（７０ｍＬ、４Ｍ）中のメチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フルオロピコリネート（調製１４０、１．５０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温（１０℃）で１６時間にわたって撹拌した。混合物を真空で濃縮して、表題化合物（１．１ｇ、１００％）を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
調製１４２
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（（５−フルオロ−６−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ＤＭＡ（１５ｍＬ）中の、６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−アミン塩酸塩（調製１４１、５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（調製３４、３１４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、キサントホス（１７８ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（６９．１ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を室温（１０℃）で添加した。混合物に、Ｎ２を３分間にわたって吹き込んだ。バイアルを密封し、次いで、マイクロ波照射により、１２０℃で１時間にわたって処理した。混合物を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー石油エーテル中２５％ＥｔＯＡｃから石油エーテル中７５％ＥｔＯＡｃによって精製して、表題化合物（２９６ｍｇ、４２％）を得た。LCMS Rt = 0.70分; MS m/z 459 [M+H]
調製１４３
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（（６−カルバモイル−５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（８０ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（（５−フルオロ−６−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（調製１４２、４００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、１００ｍＬの密閉管中、１００℃で８時間にわたって撹拌した。溶液を真空で濃縮して、表題化合物（２７０ｍｇ、７２％）を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS Rt = 0.67分; MS m/z 444 [M+H]
調製１４４
５−（（４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−フルオロピコリンアミド塩酸塩
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の調製１４３（２５０ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ、４Ｍ）を０℃で添加した。混合物を室温（１０℃）で３時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発材料の一部が依然として残っていることを示した。溶液を真空で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、収率：１００％）を得、これを、次のステップに直接持ち込んだ。
生物学的評価
本発明の化合物を、ＪＡＫキナーゼ（ＴＹＫ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３）を阻害するそれぞれの能力を決定するためのインビトロ方法によって評価した。
アッセイフォーマット
ヒトＪＡＫ阻害活性は、ＪＡＫファミリーの４つのメンバー、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２のそれぞれの組換えヒトキナーゼドメインによる合成ペプチドのリン酸化をモニターするためのマイクロ流体アッセイを使用することによって決定した。反応混合物は、１μＭの蛍光標識合成ペプチド、見かけのＫｍ未満の濃度、および１ｍＭ ＡＴＰを含有していた。各アッセイ条件を、酵素濃度および室温インキュベーション時間について、２０％から３０％リン酸化ペプチド生成物の変換率を取得するように最適化した。ＥＤＴＡを含有する停止緩衝液の添加によって反応を終了させた。ＬａｂＣｈｉｐ ３０００移動度シフト技術（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を利用して、リン酸化のレベルを決定するために、各アッセイ反応物を試料採取した。この技術は分離ベースであり、蛍光標識基質および生成物の直接検出を可能にする。分離は、各ペプチド基質のために最適化された真空圧および電界強度の組合せによって制御する。
アッセイプロトコール
１ｍＭ ＡＴＰにおけるＪＡＫ Ｃａｌｉｐｅｒ酵素アッセイ
化合物を３８４ウェルプレートに添加した。反応混合物は、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％ＢＳＡ、０．０００５％Ｔｗｅｅｎ ２０、１ｍＭ ＡＴＰおよび１μＭ ペプチド基質を含有していた。ＪＡＫ１およびＴＹＫ２アッセイは、１μＭのＩＲＳｔｉｄｅペプチド（５ＦＡＭ−ＫＫＳＲＧＤＹＭＴＭＱＩＤ）を含有しており、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３アッセイは、１μＭのＪＡＫｔｉｄｅペプチド（ＦＩＴＣ−ＫＧＧＥＥＥＥＹＦＥＬＶＫＫ）を含有していた。アッセイは、２０ｎＭ ＪＡＫ１、１ｎＭ ＪＡＫ２、１ｎＭ ＪＡＫまたは１ｎＭ ＴＹＫ２酵素の添加によって開始し、ＪＡＫ１については３時間、ＪＡＫ２については６０分間、ＪＡＫ３については７５分間、またはＴＹＫ２については１３５分間にわたって、室温でインキュベートした。酵素濃度およびインキュベーション時間は、新たな酵素準備ごとに最適化し、時間経過にともないわずかに変更して、２０％から３０％リン酸化を確実にした。１５μＬの１８０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２０ｍＭ ＥＤＴＡおよび０．２％のコーティング試薬３でアッセイを停止した。アッセイプレートを、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＬＣ３０００機器上に置き、各ウェルから、適切な分離条件を使用して試料採取して、非リン酸化およびリン酸化ペプチドを測定した。
データ分析
Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ製のＨＴＳウェル解析ソフトウェアを使用してデータを収集した。データ分析のためのデータ出力は、ピーク高さに基づいて算出された、変換された生成物パーセント（方程式１）である。
方程式１：変換された生成物％＝１００＊（（生成物）／（生成物＋基質））
各化合物濃度における効果パーセントは、各アッセイプレート内に含有される陽性および陰性対照ウェル（方程式２）に基づいて算出した。陽性対照ウェルは、バックグラウンドに相当するリン酸化のレベルを生成した（すなわち、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３またはＴＹＫ２を完全に阻害した）飽和濃度の対照化合物を含有していた。陰性対照ウェルは、アッセイにおいてベースライン活性を設定するために使用した（すなわち、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３またはＴＹＫ２のいずれも阻害しなかった）ＤＭＳＯ単独を（化合物ウェルと同じ濃度で）含有していた。
方程式２：効果％＝１００＊（（試料ウェル−陰性対照）／（陽性対照−陰性対照））
効果パーセントを、化合物濃度化合物に対してプロットした。４パラメーターロジスティックモデルを使用して、制約のないシグモイド曲線を当てはめ、５０％阻害（ＩＣ５０）に必要とされる化合物濃度を決定した（方程式３）。
方程式３：ｙ＝（（ｍａｘ−ｍｉｎ）／（１＋（（ｘ／ＩＣ５０）∧ｓ）））＋ｍｉｎ
［式中、ｍａｘは最大漸近線（完全阻害）であり、ｍｉｎは最小漸近線（阻害なし）であり、ｓは傾き係数である］。ＩＣ５０値を各化合物についてｎＭで報告する：
Figure 0006218260
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２．選択された化合物を、インターフェロンアルファシグナル伝達を阻害するそれらの能力について、ヒト全血フローサイトメトリーアッセイにおいて評価した。インターフェロンアルファは、ＴＹＫ２およびＪＡＫ１を介してシグナル伝達する。
ヒト全血ＩＮＦα誘発性ＳＴＡＴ３リン酸化アッセイ
被験物質をＤＭＳＯ中で３０ｍＭストックとして調製した。１１点２．５希釈シリーズを、ＤＭＳＯ中、５ｍＭの最大濃度で作成した。４μＬの上記の被験物質溶液を９６μＬのＰＢＳに添加することにより、さらなる希釈を２００μＭの最大濃度で行った。健康なドナーから、静脈穿刺を介して、ナトリウムヘパリンを含有するバキュテイナ採血管（カタログ番号３６６４８０；Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）にヒト全血を収集した。血液を使用前に３７℃に加温した。ヒト全血を、９６ウェル、ディープウェル、Ｖ底プレート中に分配（９０μＬ／ウェル）し、１１の異なる濃度（０．２％ＤＭＳＯ最終）の化合物により、３７℃で６０分間にわたって処理した。これに続いて、ＩＦＮα（５μＬ／ウェル；最終、５０００Ｕ／Ｍｌ）で１５分間にわたって負荷をかけた。試料を温かい１倍溶解／固定緩衝液（７００μＬ／ウェル）で処理して活性化を終了させ、３７℃で２０分間にわたってさらにインキュベートして、赤血球を溶解させた。プレートを３００×ｇで５分間にわたって遠心分離し、上清を吸引し、細胞をウェル当たり８００μＬの染色緩衝液で洗浄した。洗浄した細胞ペレットをウェル当たり３５０μＬの予め冷やした９０％メタノールで再懸濁し、氷上で３０分間にわたってインキュベートした。９０％メタノールの除去後、細胞を染色緩衝液（８００μＬ／ウェル）で１回洗浄した。細胞ペレットを、抗ｐＳＴＡＴ３−ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６４７を含有する染色緩衝液（１対１５０希釈、１５０μＬ／ウェル）に再懸濁し、暗所にて、室温で終夜インキュベートした。
試料を９６ウェルＵ底プレートに移し、フローサイトメトリー分析を、ＨＴＳプレートローダーを備えたＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ、ＦＡＣＳＣａｎｔｏまたはＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で実施した。リンパ球集団を、ｐＳＴＡＴ３のヒストグラム解析のためにゲーティングした。非刺激細胞を使用してバックグラウンド蛍光を定義し、約０．５％のゲーティングされた集団を包含するようにピークの下部にゲートを置いた。ヒストグラム統計解析は、ＣｅｌｌＱｕｅｓｔ（商標）Ｐｒｏバージョン５．２．１（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＦＡＣＳＤｉｖａバージョン６．２（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）またはＦｌｏｗＪｏバージョン７．６．１（Ａｓｈｌａｎｄ、ＯＲ）ソフトウェアを使用して実施した。ホスホＳＴＡＴ３のレベルを測定する相対蛍光単位（ＲＦＵ）は、陽性集団パーセントおよびその平均蛍光を乗じることによって算出した。１１の化合物濃度（各濃度につき１つ）からのデータを、式；制御の％＝１００×（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）
［式中、Ａは、化合物およびサイトカインを含有するウェルからのＲＦＵであり、Ｂは、サイトカインおよび化合物のないウェルからのＲＦＵ（最小蛍光）であり、Ｃは、サイトカインのみを含有するウェルからのＲＦＵ（最大蛍光）である］
に基づいて、制御のパーセンテージとして正規化した。阻害曲線およびＩＣ５０値は、プリズムバージョン５ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を使用して決定した。
Figure 0006218260
Figure 0006218260

Claims (14)

  1. 構造：
    Figure 0006218260
     ［式中、
    Ｘは、Ｎであり、
    Ａは、結合、Ｃ＝Ｏ、−ＳＯ２−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ０−および−（ＣＲａＲｂ）ｑ−からなる群から選択され、ここで、Ｒ０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）およびヘテロ環式（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
    Ｒ１は、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フルオロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヘテロ環式およびヘテロ環式（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環式またはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ＣＦ３、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、
    Ｒ２は、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロおよびシアノからなる群から選択され、ここで、前記アルキルは、１個または複数のフッ素原子で置換されていてよく、
    Ｒ３は、水素および重水素からなる群から選択され、
    Ｒ４は、単環式もしくは二環式アリールまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＯ）ＮＨ２、−（ＣＯ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＳＯ）ＮＨ２およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＯ）ＮＨ２、−（ＣＯ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されていてよく、ここで、前記アルキルは、１個または複数のフッ素原子によってさらに置換されていてよく、
    ｈは、１、２または３であり、ｊは、０、１、２または３であり、ｑは、１または２であり、
    Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される］
    を有する化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  2. 構造：
    Figure 0006218260
     ［式中、
    Ｘは、Ｎであり、
    Ａは、結合、Ｃ＝Ｏ、−ＳＯ２−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ０−および−（ＣＲａＲｂ）ｑ−からなる群から選択され、ここで、Ｒ０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）およびヘテロ環式（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
    Ｒ１は、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フルオロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヘテロ環式およびヘテロ環式（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環式またはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ＣＦ３、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、
    Ｒ２は、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロおよびシアノからなる群から選択され、ここで、前記アルキルは、１個または複数のフッ素原子によって置換されていてよく、
    Ｒ３は、水素および重水素からなる群から選択され、
    Ｒ４は、単環式もしくは二環式アリールまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＯ）ＮＨ２、−（ＣＯ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＳＯ）ＮＨ２およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＯ）ＮＨ２、−（ＣＯ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されていてよく、ここで、前記アルキルは、１個または複数のフッ素原子によってさらに置換されていてよく、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびヒドロキシルからなる群から選択され、ｊは、０、１、２または３であり、ｑは、１または２であり、
    Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される］
    を有する化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  3. 構造：
    Figure 0006218260
     ［式中、
    Ａ’は、結合、Ｃ＝Ｏ、−ＳＯ２−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ０’、−ＮＲ０’（Ｃ＝Ｏ）−および−（ＣＲａ’Ｒｂ’）ｑ−からなる群から選択され、ここで、Ｒ０’は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒａ’およびＲｂ’は、独立に、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）およびヘテロ環式（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
    Ｒ１’は、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フルオロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヘテロ環式およびヘテロ環式（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環式またはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ＣＦ３、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、
    Ｒ２は、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロおよびシアノからなる群から選択され、ここで、前記アルキルは、１個または複数のフッ素原子によって置換されていてよく、
    Ｒ３は、水素および重水素からなる群から選択され、
    Ｒ４は、単環式もしくは二環式アリールまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＯ）ＮＨ２、−（ＣＯ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＳＯ）ＮＨ２およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＯ）ＮＨ２、−（ＣＯ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されていてよく、ここで、前記アルキルは、１個または複数のフッ素原子によってさらに置換されていてよく、
    Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択され、
    Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ヘテロ環式）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロ環式であり、ここで、前記アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ＣＦ３およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、
    ｋは、０、１、２または３であり、ｍおよびｎは、いずれも１であり、ｑは、１または２である］
    を有する化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  4. ［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（｛５−フルオロ−６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メタノン；
    （１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−エチル−３−［２−（１，２−チアゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
    ４−｛（１Ｒ，５Ｓ）−８−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
    （１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−｛［５−クロロ−６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
    シクロプロピル［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノン；
    Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−｛（１Ｒ，５Ｓ）−８−［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝ピリミジン−２−アミン；
    ４−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，６−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    シクロプロピル［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノン；
    ３−｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ブタンニトリル；
    ５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（シクロプロピルカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−エチル−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］ブタンニトリル；
    ５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（シクロプロピルカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
    （１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−エチル−３−（２−｛［５−フルオロ−６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
    ３−クロロ−５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（シクロプロピルカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
    （１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
    （３，３−ジフルオロシクロブチル）［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノン；
    １−（｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メチル）シクロプロパンカルボニトリル；
    ３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］ブタンニトリル；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］カルボニル｝シクロプロパンカルボニトリル；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］カルボニル｝シクロプロパンカルボニトリル；
    ［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノン；
    ［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノン；
    （１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
    （１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
    Ｎ，３−ジメチル−５−［（４−｛（１Ｒ，５Ｓ）−８−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド；
    ｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
    ４−（｛４−［８−（シアノアセチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−エチルベンズアミド；
    （１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
    ５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（ｃｉｓ−３−シアノシクロブチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ，３−ジメチル−５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（１，２−オキサゾール−５−イルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ２−［５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル；
    ３−｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝プロパンニトリル；
    （１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−エチル−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
    ４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
    ［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−｛［５−フルオロ−６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノン；
    ［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−｛［５−フルオロ−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノン；
    ［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−｛［５−クロロ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メタノン；
    ｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］オキセタン−３−イル｝アセトニトリル；
    ［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−｛［５−クロロ−６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メタノン；
    ２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］ピリジン−４−カルボニトリル；
    ３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］シクロブタンカルボニトリル；
    ２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−１，３−オキサゾール−５−カルボニトリル；
    （１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−シアノエチル）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（１，２−オキサゾール−４−イルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−アミン；
    ４−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
    （１−フルオロシクロプロピル）［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノン；
    Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−アミン；
    シクロプロピル｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（１，２−チアゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メタノン；
    ［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（｛５−フルオロ−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メタノン；
    ５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
    ６−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（シクロプロピルカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（シクロプロピルカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−スルホンアミド；
    ５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（ｔｒａｎｓ−３−シアノシクロブチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    １，２−オキサゾール−５−イル｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メタノン；
    Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（メチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−アミン；
    （１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メチル｝シクロプロパンカルボニトリル；
    ３−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（シクロプロピルカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
    （１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メチル｝シクロプロパンカルボニトリル；
    シクロプロピル｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［５−フルオロ−２−（ピリダジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メタノン；
    ４−（｛４−［６−（２，２−ジフルオロプロパノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド；
    （１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（２−｛［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−（５−クロロ−２−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    （１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−｛［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    （１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｓ）−３−｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［５−フルオロ−２−（｛６−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
    ５−［（４−｛（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［２−（｛５−クロロ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
    （１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    ５−［（４−｛（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（５−クロロ−２−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド；Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［５−フルオロ−２−（｛６−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；および、（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド
    からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  5. Ｎ−エチル−４−（｛５−フルオロ−４−［６−（２−フルオロ−２−メチルプロパノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−メチルベンズアミド；Ｎ−エチル−４−（｛５−フルオロ−４−［６−（トリフルオロアセチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−メチルベンズアミド；Ｎ−エチル−２−メチル−４−（｛４−［６−（トリフルオロアセチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；４−（｛４−［６−（シクロプロピルカルボニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド；および、４−（｛４−［６−（２，２−ジフルオロプロパノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−エチルベンズアミド
    からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  6. ４−（｛４−［８−（シクロプロピルカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−エチルベンズアミド；
    Ｎ−エチル−４−（｛５−フルオロ−４−［８−（トリフルオロアセチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−メチルベンズアミド；
    （１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−｛［５−メチル−６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
    （１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−（２−｛［５−メチル−６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
    ５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−｛［４−（エチルカルバモイル）−３−メチルフェニル］アミノ｝−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート；
    ５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ３−クロロ−５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（１，２−チアゾール−５−イルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−アミン；
    ［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（｛６−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メタノン；
    ３−クロロ−５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−｛［５−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノン；
    ５−［（４−｛（１Ｒ，５Ｓ）−８−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルボニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（シクロプロピルカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    （１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−エチル−３−（２−｛［５−メチル−６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド；
    ［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（｛６−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メタノン；
    Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（１，２−オキサゾール−５−イルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−アミン；
    シクロプロピル｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メタノン；
    ５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メタノン；および、
    ５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
    からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  7. （１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（２−｛［５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド；および、
    Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−｛［６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］シクロプロパンカルボキサミド
    からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  8. ［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロ−プロピル］｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝メタノンである化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  9. ［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロ−プロピル］［（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メタノンである化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  10. ５−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドである化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  11. （１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−エチル−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミドである化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  12. 請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む、医薬または獣医用組成物。
  13. 炎症、自己免疫疾患、神経炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎、疼痛、発熱、肺サルコイドーシス、珪肺症、心血管疾患、アテローム硬化症、心筋梗塞、血栓症、うっ血性心不全および心臓再灌流損傷、心筋症、脳卒中、虚血、再灌流損傷、脳浮腫、脳外傷、神経変性、肝疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、腎炎、網膜炎、網膜症、黄斑変性、緑内障、糖尿病（１型および２型）、糖尿病性ニューロパチー、ウイルスおよび細菌感染、筋肉痛、内毒素ショック、毒素性ショック症候群、自己免疫疾患、骨粗鬆症、多発性硬化症、子宮内膜症、月経痛、膣炎、カンジダ症、がん、線維症、肥満、筋ジストロフィー、多発性筋炎、皮膚筋炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、白斑、脱毛症、アルツハイマー病、皮膚潮紅、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎ならびに日焼けから選択される障害または状態を治療するまたは予防するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を含む、医薬または獣医用組成物。
  14. 急性骨髄性白血病、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病、多発性骨髄腫、膵臓がん、脳腫瘍、星状細胞腫、乏突起膠腫および膠芽細胞腫を包含するグリオーマ、外傷性脳損傷、脳炎、脳卒中および脊髄損傷を包含する急性ＣＮＳ外傷、てんかん、発作、ＰＤ、ＡＬＳ、前頭側頭型認知症、ならびに、統合失調症、双極性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、ＰＴＳＤ、不安神経症および自己抗体媒介性脳症を包含する神経精神障害から選択される障害または状態を治療するまたは予防するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を含む、医薬または獣医用組成物。
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