TW202035375A - 胺基嘧啶化合物 - Google Patents
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Abstract
本發明係提供具有CaMKII抑制作用之化合物，其預期可用作為預防或治療心臟疾病(尤其是兒茶酚胺敏感性多形性心室性心搏過速、手術後的心房震顫、心臟衰竭、致命性心律不整)以及諸如此類之藥劑。
本發明係關於以式(I)表示之化合物或其鹽：
Description
本發明係關於具有鈣/調鈣素(calmodulin)-依賴的蛋白激酶II(在本說明書中有時係縮寫為「CaMKII」)抑制作用之胺基嘧啶化合物，其預期可用作為預防或治療心臟疾病(尤其是兒茶酚胺敏感性多形性心室性心搏過速、手術後的心房震顫、心臟衰竭、致命性心律不整)以及諸如此類之藥劑。
心臟疾病包括心臟衰竭、心律不整、心肌梗塞、心絞痛、心臟瓣膜疾病以及諸如此類，且其為高死亡率之疾病。在以藥物治療心臟疾病中，係藉由控制各風險因子和癥狀治療來改善癥狀。然而，對治療的滿意度仍低，且目前仍無根治性療法。
鈣/調鈣素複合物係與包含在絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶中的Ca2+/調鈣素-依賴的蛋白激酶(CaMK)結合，並活化此激酶。CaMK家族包括CaMKII和四種以CaMKII存在的同功型(α、β、γ和δ)。CaMKII α和CaMKII β主要表現在腦組織中，而CaMKII γ和CaMKII δ則表現在許多的組織中，包括心臟。CaMKII，除了結合鈣-調鈣素複合物之外，係由於氧化壓力或高血糖，被胺基酸-修飾作用所活化。由於其激酶活化，CaMKII藉由磷酸化轉錄因子，調節細胞功能，而該轉錄因子為基質，在胞器扮演Ca2+的吸收/排出功能之蛋白，調節肌肉收縮和放鬆的蛋白，調節胞內離子濃度之通道，以及諸如此類。
一些文獻建議，CaMKII在心臟疾病症狀的惡化上扮演一有害的角色。在患有心臟衰竭的人類病患或動物的心臟中，CaMKII的表現和活性增加
(非專利文獻1-4)。在心臟過度表現CaMKII δ的基因轉殖小鼠中，提出了發生心臟肥大和心臟衰竭的報告(非專利文獻4)。在小鼠中，藉由藥理學方法使用抑制劑之研究以及藉由基因方法使用基因刪除的研究，提出藉由抑制CaMKII和過度表現的CaMKII抑制蛋白對心臟衰竭、心臟肥大、心肌梗塞和心律不整之保護效應的報告(非專利文獻5-7)。對於兒茶酚胺敏感性多形性心室性心搏過速，在突變的雷諾丁(ryanodine)敲入小鼠(RyR2R4496C+/-小鼠)中，提出了藉由CaMKII抑制劑改善對疾病症狀效應的報告(非專利文獻8)。這些發現顯示，CaMKII抑制劑在預防及/或治療心臟疾病，包括心臟衰竭、心臟肥大、心肌梗塞和心律不整上的可利用性。
最近，提出了CaMKII加劇對特定類型癌症之生長或轉移的作用(非專利文獻9)。此外，亦指出藉由CaMKII抑制作用對於急性腎衰竭、血管內膜增厚、肝硬化、中風、疼痛、類風濕性關節炎以及諸如此類的治療效果(非專利文獻10-15)。
然而，基因方法僅達到蛋白缺乏或抑制蛋白的過度表現，且其與暫時抑制激酶活性的機制不同，而因此，不能一直期望激酶抑制劑的效用。此外，已提出抑制劑不適合用做CaMKII選擇性抑制劑之醫藥的報告，因為其對於CaMKII的激酶選擇性低，或其不適合用於口服給藥或長期給藥。
下列化合物已知為雜環化合物。專利文獻描述了以下式(I)表示的化合物：
其中各符號係如專利文獻1中所定義，
為FLT3抑制劑並可用於治療急性骨髓性白血病及類似者。
專利文獻2描述了以下式(I)表示的化合物：
其中各符號係如專利文獻1中所定義，為Syk(脾酪胺酸激酶)抑制劑並可用於治療由Syk媒介的疾病或症狀(例如風濕病)。
專利文獻3描述了以下式(I)表示的化合物：
其中各符號係如專利文獻3中所定義，為mGluR(代謝型麩胺酸受體)5調節劑並可用於治療或預防其中與mGluR5有關之疾病或症狀(例如，疼痛病症、焦慮、憂鬱、阿茲海默症、帕金森氏症等)。
專利文獻4描述了以下式(I)表示的化合物：
其中各符號係如專利文獻4所定義，為激酶抑制劑(尤其是VEGF受體中激酶區的抑制劑(VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑))並可用於治療血管異常、腫瘤、糖尿病視網膜病變、風濕病、子宮內膜異位、乾癬以及諸如此類。
專利文獻5描述了以下式(I)表示的化合物：
其中各符號係如專利文獻5中所定義，為激酶(p38激酶等)抑制劑並可用於降低缺血性細胞死亡(尤其是降低創傷性神經元細胞死亡)。
專利文獻6描述了以下式(I)表示的化合物：
其中各符號係如專利文獻6中所定義，為CaMKII抑制劑並可用於治療心臟疾病(尤其是兒茶酚胺敏感性多形性心室性心搏過速、手術後的心房震顫、心臟衰竭、致命性心律不整)以及諸如此類。
文獻列表
專利文獻
專利文獻1：WO 2013/157540
專利文獻2：WO 2013/052394
專利文獻3：WO 2005/021529
專利文獻4：WO 2002/024681
專利文獻5：WO 2002/011724
專利文獻6：WO 2018/183112
非專利文獻
非專利文獻1：European Journal of Heart Failure, vol.16, p.1292-1300
非專利文獻2：Circulation Research, vol.84, p.713-721
非專利文獻3：Molecular Endocrinology, vol.17, p.183-192
非專利文獻4：Circulation Research, vol.92, p.912-919
非專利文獻5：Proceedings of the National Academy of Sciences, vol.106, p.2342-2347
非專利文獻6：Circulation Research, vol.112, p.935-944
非專利文獻7：Nature, vol.502, p.372-376
非專利文獻8：Journal of Molecular and Cellular Cardiology, vol.50, p.214-222
非專利文獻9：Oncotarget, vol.20, p.11725-11734
非專利文獻10：Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol.28, p.441-447
非專利文獻11：Cell Calcium, vol.45, p.284-292
非專利文獻12：J Clin Invest, vol.119, p.2925-2941
非專利文獻13：J Biol Chem, vol.285, p.20675-20682
非專利文獻14：J Pharmacol Exp Ther, vol.325, p.267-275
非專利文獻15：BMC Musculoskelet Disord, vol.30, p.61
本發明之目的係提供具有CaMKII抑制作用之化合物，其預期可用做為預防或治療心臟疾病之藥劑(尤其是兒茶酚胺敏感性多形性心室性心搏過速、手術後的心房震顫、心臟衰竭、致命性心律不整)以及諸如此類。
本發明者們已進行深入研究試圖解決上述問題，並發現以下式(I)表示的化合物係具有CaMKII抑制作用，且因此預期可用作為預防或治療心臟疾病之藥劑(尤其是兒茶酚胺敏感性多形性心室性心搏過速、手術後的心房震顫、心臟衰竭、致命性心律不整)以及諸如此類，而得以完成本發明。
因此，本發明係提供下列
[1]以下式(I)表示的化合物：
其中A為CH或N；R1為C1-3烷基基團；R2為
(1)以下式表示之基團：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：其中X1為C1-6伸烷基基團，視需要係經1至4個鹵素原子取代，X2為
(i)一鍵結，或
(ii)以下式表示之基團：
其中n為1至4之整數，
p為0至7之整數，及Y為
(i)氫原子或
(ii)C1-6烷基基團，視需要係經1至3個鹵素原子取代，
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-6伸烷基基團，視需要係經1至4個鹵素原子取代，及Z1為
(i)氰基基團，
(ii)C1-6烷基磺醯基基團，或
(iii)3-至8-員單環非芳香族雜環基團，
(3)以下式表示之基團：-O-X4-Z2：其中X4為一鍵結或C1-6伸烷基基團，視需要係經1至4個鹵素原子取代，及Z2為5-或6-員單環芳香族雜環基團，視需要係經1至3個C1-6烷基基團取代，或
(4)羥基基團；R3為氰基基團或鹵素原子；及R4為嗎福啉基基團或橋聯嗎福啉基基團，各自視需要係經1至3個C1-6烷基基團取代；或其鹽(下文有時稱為「化合物(I)」)。
[1a]以下式表示的化合物：
其中A為CH或N；R1為C1-3烷基基團；R2為
(1)以下式表示之基團：-O-[X1-X2-O]m-Y：其中各X1獨立地為C1-6伸烷基基團，視需要係經1至4個鹵素原子取代，各X2獨立地為
(i)一鍵結或
(ii)以下式表示之基團：
其中n為1至4之整數，
m為0至8之整數，及
Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-6烷基基團，視需要係經1至3個鹵素原子取代，
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中
X3為C1-6伸烷基基團，視需要係經1至4個鹵素原子取代，及Z1為
(i)氰基基團，
(ii)C1-6烷基磺醯基基團，或
(iii)3-至8-員單環非芳香族雜環基團，或
(3)以下式表示之基團：-O-X4-Z2：其中X4為一鍵結或C1-6伸烷基基團，視需要係經1至4個鹵素原子取代，及Z2為5-或6-員單環芳香族雜環基團，視需要係經1至3個C1-6烷基基團取代；R3為氰基基團或鹵素原子；及R4為嗎福啉基基團或橋聯嗎福啉基基團，視需要係經1至3個C1-6烷基基團取代；其限制條件為當m為0時，則Y為氫原子，或其鹽。
[2]上述[1]之化合物或鹽，其中R1為甲基基團；R2為
(1)以下式表示之基團：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：其中X1為C1-6伸烷基基團，X2為一鍵結，P為0或1之整數，及Y為
(i)一氫原子，或
(ii)C1-3烷基基團，視需要係經1至3個鹵素原子取代，
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-3伸烷基基團，及Z1為
(i)氰基基團，
(ii)C1-3烷基磺醯基基團，或
(iii)3-至6-員單環非芳香族雜環基團，
(3)以下式表示之基團：-O-X4-Z2：其中X4為C1-3伸烷基基團，及Z2為5-或6-員單環芳香族雜環基團，視需要係經1至3個C1-3烷基基團取代，或
(4)羥基基團；R3為氰基基團或氯原子；及R4為嗎福啉基團或3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基基團，各自視需要係經1至3個C1-6烷基基團取代。
[3]上述[1]之化合物或鹽，其中R1為甲基基團；R2為
(1)以下式表示之基團：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：其中X1為C1-6伸烷基基團，X2為一鍵結，
p為0或1之整數，及Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-3烷基基團，或
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-3伸烷基基團，及Z1為3-至6-員單環非芳香族雜環基團；R3為氰基基團或氯原子；及R4為嗎福啉基團、經1或2個C1-6烷基基團取代的嗎福啉基團，或3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基基團。
[4]上述[3]之化合物或鹽，其中R2為
(1)以下式表示之基團：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：其中X1為-(CH2)2-、-(CH2)3-或*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*為與氧原子鍵結的位置，而**為與X2鍵結的位置，X2為一鍵結，p為0或1之整數，及Y為氫原子、甲基基團或乙基基團，或
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為-CH2-或-(CH2)2-，及Z1為氧呾基基團或四氫哌喃基團。
[5]選自下列的化合物：
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)環己基)-3-(2-乙氧基乙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈，2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-甲氧基丙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈，2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)環己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈，2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-乙氧基丙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈，2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)環己基)-3-(3-乙氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈，2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈，2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈鹽酸鹽，2-(3-((4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙氧基)乙-1-醇，2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(2-(氧呾-3-基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈，
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(氧呾-3-基甲氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈，2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈，2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈，4-((4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-1H-吡唑-3-基)氧基)-2-甲基丁-2-醇，5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈，及5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽。
[6]一種包含上述[1]之化合物或鹽的醫藥品。
[7]如上述[6]之醫藥品，其為鈣/調鈣素-依賴的蛋白激酶II抑制劑。
[8]如上述[6]之醫藥品，其為一種用於預防或治療心臟疾病的藥劑。
[9]如上述[8]之醫藥品，其中該心臟疾病係選自兒茶酚胺敏感性多形性心室性心搏過速、手術後的心房震顫、心臟衰竭和致命性心律不整。
[10]一種上述[1]之化合物或鹽，係用於預防或治療心臟疾病。
[11]如上述[10]之化合物或鹽，其中該心臟疾病係選自兒茶酚胺敏感性多形性心室性心搏過速、手術後的心房震顫、心臟衰竭和致命性心律不整。
[12]一種於哺乳動物中抑制鈣/調鈣素-依賴的蛋白激酶II之方法，其係包括將一有效量的上述[1]之化合物或鹽投予該哺乳動物。
[13]一種於哺乳動物中預防或治療心臟疾病的方法，其係包括將一有效量的上述[1]之化合物或鹽投予該哺乳動物。
[14]如上述[13]之方法，其中該心臟疾病係選自兒茶酚胺敏感性多形性心室性心搏過速、手術後的心房震顫、心臟衰竭和致命性心律不整。
[15]一種如上述[1]之化合物或鹽之用途，係用於製造供預防或治療心臟疾病的藥劑。
[16]如上述[15]之用途，其中該心臟疾病係選自兒茶酚胺敏感性多形性心室性心搏過速、手術後的心房震顫、心臟衰竭和致命性心律不整。
根據本發明，可提供具有優越的CaMKII抑制作用之化合物，其預期可用作為預防或治療心臟疾病(尤其是兒茶酚胺敏感性多形性心室性心搏過速、手術後的心房震顫、心臟衰竭和致命性心律不整)以及諸如此類的藥劑。
本發明係詳細說明如下。
用於本說明書之各取代基的定義係詳細描述於下文。除非另有說明，否則各取代基係具有下列定義。
在本說明書中，「鹵素原子」的實例包括氟、氯、溴和碘。
在本說明書中，「C1-3烷基基團」的實例包括甲基、乙基、丙基和異丙基。
在本說明書中，「C1-6烷基基團」的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己
基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。較佳地為C1-3烷基基團。
在本說明書中，「C1-6烷基磺醯基基團」的實例包括甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、異丁基磺醯基、第二丁基磺醯基、第三丁基磺醯基、戊基磺醯基、異戊基磺醯基、新戊基磺醯基、1-乙基丙基磺醯基和己基磺醯基。較佳地為C1-3烷基磺醯基基團。
在本說明書中，「C1-3烷基磺醯基基團」的實例包括甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基和異丙基磺醯基。
在本說明書中，「C1-6烷氧基基團」的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基和己氧基。較佳地為C1-3烷氧基基團。
在本說明書中，「C1-3烷氧基基團」的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基。
在本說明書中，「5-或6-員單環芳香族雜環基團」的實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、
唑基、異
唑基、吡啶基、吡
基、嘧啶基、嗒
基、1,2,4-
二唑基、1,3,4-
二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、***基、四唑基、三
基，以及諸如此類。較佳地為5-或6-員單環含氮芳香族雜環基團。
在本說明書中，「5-或6-員單環含氮芳香族雜環基團」的實例包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、
唑基、異
唑基、吡啶基、吡
基、嘧啶基、嗒
基、1,2,4-
二唑基、1,3,4-
二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、***基、四唑基、三
基，以及諸如此類。
在本說明書中，「3-至8-員單環非芳香族雜環基團」的實例包括氮丙啶基、氧雜環丙基(oxiranyl)、硫雜環丙基(thiiranyl)、氮呾基、氧呾基、硫
呾基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、
唑啉基、
唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、四氫異噻唑基、四氫
唑基、四氫異
唑基、哌啶基、哌
基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫噻哌喃基、四氫嘧啶基、四氫嗒
基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫噻哌喃基、嗎福啉基、噻嗎福啉基、氮
基、二氮
基、氮呯基、氧
基、氧雜環辛基、二氧雜環辛基，以及諸如此類。較佳地為3-至6-員單環含氧非芳香族雜環基團。
在本說明書中，「3-至6-員單環含氧非芳香族雜環基團」的實例包括環氧丙基、氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基，以及諸如此類。
在本說明書中，「橋聯嗎福啉基基團」的實例包括3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基。
在本說明書中，「C1-6伸烷基基團」的實例包括-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7)-、-CH(CH(CH3)2)-、-(CH(CH3))2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH2-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-和-C(CH3)2-CH2-CH2-CH2-。
在本說明書中，「C1-3伸烷基基團」的實例包括-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(C2H5)-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-和-CH2-C(CH3)2-。
式(I)中各符號的定義係詳細說明如下。A為CH或N。R1為C1-3烷基基團(例如甲基)。R1較佳地為甲基基團。
R2為
(1)以下式表示之基團：-O-[X1-X2-O]m-Y：其中各X1獨立地為C1-6伸烷基基團(例如-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH(CH3)-CH2-CH2-**、-CH2-CH(CH3)-CH2-、*-CH2-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-C(CH3)2-**、-CH2-C(CH3)2-CH2-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*為與氧原子鍵結的位置，及**為與X2鍵結的位置)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，各X2獨立地為
(i)一鍵結，或
(ii)以下式表示之基團：
其中n為1至4之整數M為0至8之整數，及Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-6烷基基團(該C1-6烷基基團可經2H標定(例如甲基、乙基、異丙基、氘代甲基))，視需要係經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-6伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，視需要係經1至4個鹵素原子取代(例如氟原子)，及Z1為
(i)氰基基團，
(ii)C1-6烷基磺醯基基團(例如，甲基磺醯基、乙基磺醯基)，或
(iii)3-至8-員單環非芳香族雜環基團(例如，氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃)，或
(3)以下式表示之基團：-O-X4-Z2：其中X4為一鍵結或C1-6伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，及Z2為5-或6-員單環芳香族雜環基團(例如，
唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基基、嘧啶基)，視需要係經1至3個C1-6烷基基團(例如，甲基)取代。
R2較佳地為
(1)以下式表示之基團：-O-[X1-X2-O]m-Y：其中各X1獨立地為C1-6伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH(CH3)-CH2-CH2-**、-CH2-CH(CH3)-CH2-、*-CH2-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-C(CH3)2-**、-CH2-C(CH3)2-CH2-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*為與氧原子鍵結的位置，及**為與X2鍵結的位置)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，各X2獨立地為
(i)一鍵結，或
(ii)以下式表示之基團：
其中n為1或2之整數，m為0至8之整數，及
Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-3烷基基團(該C1-3烷基基團可經2H標定(例如，甲基、乙基、異丙基、氘代甲基))，視需要係經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-3伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，及Z1為
(i)氰基基團，
(ii)C1-3烷基磺醯基基團(例如，甲基磺醯基、乙基磺醯基)，或
(iii)3-至6-員單環含氧非芳香族雜環基團(例如，氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基)，或
(3)以下式表示之基團：-O-X4-Z2：其中X4為一鍵結或C1-3伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，及Z2為5-或6-員單環含氮芳香族雜環基團(例如，
唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基)，視需要係經1至3個C1-3烷基基團(例如，甲基)取代。
作為另外的具體實例，R2較佳地為
(1)以下式表示之基團：-O-[X1-X2-O]m-Y：其中各X1獨立地為C1-6伸烷基基團(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-)，X2為一鍵結，
m為0至2之整數，及Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-6烷基基團(例如，甲基、乙基、異丙基)，視需要係經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-6伸烷基基團(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及Z1為C1-6烷基磺醯基基團(例如，甲基磺醯基)，或
(3)以下式表示之基團：-O-X4-Z2：其中X4為C1-6伸烷基基團(例如，-CH2-)，及Z2為5-或6-員單環芳香族雜環基團(例如，吡啶基)。
在此具體實例中，R2更佳地為
(1)以下式表示之基團：-O-[X1-X2-O]m-Y：其中各X1獨立地為C1-6伸烷基基團(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-)，X2為一鍵結，m為0至2之整數，及Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-3烷基基團(例如，甲基、乙基、異丙基)，視需要係經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：
其中X3為C1-3伸烷基基團(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及Z1為C1-3烷基磺醯基基團(例如，甲基磺醯基)，或
(3)以下式表示之基團：-O-X4-Z2：其中X4為C1-3伸烷基基團(例如，-CH2-)，及Z2為5-或6-員單環含氮芳香族雜環基團(例如，吡啶基)。
R2為
(1)以下式表示之基團：-O-[X1-X2-O]m-Y：其中各X1獨立地為C1-6伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH2-CH(CH3)-**、*-CH(CH3)-CH2-CH2-**、-CH2-CH(CH3)-CH2-、*-CH2-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-C(CH3)2-**、-CH2-C(CH3)2-CH2-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*為與氧原子鍵結的位置，及**為與X2鍵結的位置)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，各X2獨立地為
(i)一鍵結，或
(ii)以下式表示之基團：
其中n為1至4之整數，m為0至8之整數(較佳地1至8之整數)，及Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-6烷基基團(該C1-6烷基基團可經2H標定(例如，甲基、乙基、異丙基、氘代甲基))，視需要係經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-6伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，及Z1為
(i)氰基基團，
(ii)C1-6烷基磺醯基基團(例如，甲基磺醯基、乙基磺醯基)，或
(iii)3-至8-員單環非芳香族雜環基團(例如，氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基)，或
(3)以下式表示之基團：-O-X4-Z2：其中X4為一鍵結或C1-6伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，及Z2為5-或6-員單環芳香族雜環基團(例如，
唑基、噻唑基、吡唑基、***基、咪唑基、異
唑基、吡啶基、嘧啶基)，視需要係經1至3個C1-6烷基基團(例如，甲基)取代。
R2較佳地為
(1)以下式表示之基團：-O-[X1-X2-O]m-Y：其中各X1獨立地為C1-6伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH2-CH(CH3)-**、*-CH(CH3)-CH2-CH2-**、-CH2-CH(CH3)-CH2-、*-CH2-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-C(CH3)2-**、-CH2-C(CH3)2-CH2-、
*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*為與氧原子鍵結的位置，及**為與X2鍵結的位置)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，各X2獨立地為
(i)一鍵結，或
(ii)以下式表示之基團：
其中n為1或2之整數，m為0至8之整數，(較佳地1至8之整數)，及Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-3烷基基團(該C1-3烷基基團可經2H標定(例如，甲基、乙基、異丙基、氘代甲基))，視需要係經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-3伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，及Z1為
(i)氰基基團，
(ii)C1-3烷基磺醯基基團(例如，甲基磺醯基、乙基磺醯基)，或
(iii)3-至6-員單環非芳香族雜環基團(較佳地3-至6-員單環含氧非芳香族雜環基團)(例如，氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基)，或
(3)以下式表示之基團：-O-X4-Z2：其中
X4為一鍵結或C1-3伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，及Z2為5-或6-員單環芳香族雜環基團(較佳地5-或6-員單環含氮芳香族雜環基團)(例如，
唑基、噻唑基、吡唑基、***基、咪唑基、異
唑基、吡啶基、嘧啶基)，視需要係經1至3個C1-3烷基基團(例如，甲基)取代。
作為另外的具體實例，R2較佳地為
(1)以下式表示之基團：-O-[X1-X2-O]m-Y：其中各X1獨立地為C1-6伸烷基基團(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*為與氧原子鍵結的位置，及**為與X2鍵結的位置)，X2為一鍵結，m為0至2之整數(較佳地1或2之整數)，及Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-6烷基基團(該C1-6烷基基團可經2H標定(例如，甲基、乙基、異丙基、氘代甲基))，視需要係經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-6伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及Z1為
(i)氰基基團，
(ii)C1-6烷基磺醯基基團(例如，甲基磺醯基)，或
(iii)3-至8-員單環非芳香族雜環基團(例如，氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基)，或
(3)以下式表示之基團：-O-X4-Z2：其中X4為C1-6伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及Z2為5-或6-員單環芳香族雜環基團(例如，
唑基、噻唑基、吡唑基、***基、咪唑基、異
唑基、吡啶基)，視需要係經1至3個C1-6烷基基團(例如，甲基)取代。
在此具體實例中，R2更佳地為
(1)以下式表示之基團：-O-[X1-X2-O]m-Y：其中各X1獨立地為C1-6伸烷基基團(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*為與氧原子鍵結的位置，及**為與X2鍵結的位置)，X2為一鍵結，m為0至2之整數(較佳地1或2之整數)，及Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-3烷基基團(該C1-3烷基基團可經2H標定(例如，甲基、乙基、異丙基、氘代甲基))，視需要係經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-3伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及Z1為
(i)氰基基團，
(ii)C1-3烷基磺醯基基團(例如，甲基磺醯基)，或
(iii)3-至6-員單環非芳香族雜環基團(較佳地一3-至6-員單環含氧非芳香雜環基團)(例如，氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基)，或
(3)以下式表示之基團：-O-X4-Z2：其中X4為C1-3伸烷基基團(例如，-CH2-,-(CH2)2-,-(CH2)3-)，及Z2為5-或6-員單環芳香族雜環基團(較佳地5-或6-員單環含氮芳香族雜環基團)(例如，
唑基、噻唑基、吡唑基、***基、咪唑基、異
唑基、吡啶基)，視需要係經1至3個C1-3烷基基團(例如，甲基)取代。
作為另外的具體實例，R2更佳地為
(1)以下式表示之基團：-O-[X1-X2-O]m-Y：其中各X1獨立地為C1-6伸烷基基團(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*為與氧原子鍵結的位置，及**為與X2鍵結的位置)，X2為一鍵結，m為1或2之整數，及Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-6烷基基團(例如，甲基、乙基)，或
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-6伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-)，及Z1為3-至8-員單環非芳香族雜環基團(例如，氧呾基、四氫哌喃基)。
作為另外的具體實例，R2進一步更佳地為
(1)以下式表示之基團：-O-[X1-X2-O]m-Y：其中各X1獨立地為C1-6伸烷基基團(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*為與氧原子鍵結的位置，及**為與X2鍵結的位置)，X2為一鍵結，m為1或2之整數，及Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-3烷基基團(例如，甲基、乙基)，或
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-3伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-)，及Z1為3-至6-員單環非芳香族雜環基團(較佳地3-至6-員單環含氧非芳香族雜環基團)(例如，氧呾基、四氫哌喃基)。
再者，作為另外的具體實例，R2為
(1)以下式表示之基團：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：其中X1為C1-6伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH(CH3)-CH2-CH2-**、-CH2-CH(CH3)-CH2-、*-CH2-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-C(CH3)2-**、-CH2-C(CH3)2-CH2-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*為與氧原子鍵結的位置，及**為與X2鍵結的位置)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，X2為
(i)一鍵結，或
(ii)以下式表示之基團：
其中n為1至4之整數，p為0至7之整數，及Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-6烷基基團(該C1-6烷基基團可經2H標定(例如，甲基、乙基、異丙基、氘代甲基))，視需要係經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-6伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，及Z1為
(i)氰基基團，
(ii)C1-6烷基磺醯基基團(例如，甲基磺醯基、乙基磺醯基)，或
(iii)3-至8-員單環非芳香族雜環基團(例如，氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基)，
(3)以下式表示之基團：-O-X4-Z2：其中X4為一鍵結或C1-6伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，及Z2為5-或6-員單環芳香族雜環基團(例如，
唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基)，視需要係經1至3個C1-6烷基基團(例如，甲基)取代，或
(4)羥基基團。
在此具體實例中，R2較佳地為
(1)以下式表示之基團：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：其中X1為C1-6伸烷基基團(例如，-CH2-,-(CH2)2-,-(CH2)3-,-(CH2)4-,*-CH(CH3)-CH2-CH2-**,-CH2-CH(CH3)-CH2-,*-CH2-CH2-CH(CH3)-**,*-CH2-C(CH3)2-**,-CH2-C(CH3)2-CH2-,*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*為與氧原子鍵結的位置，及**為與X2鍵結的位置)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，X2為
(i)一鍵結，或
(ii)以下式表示之基團：
其中n為1或2之整數，p為0至7之整數，及Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-3烷基基團(該C1-3烷基基團可經2H標定(例如，甲基、乙基、異丙基、氘代甲基))，視需要係經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-3伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，及
Z1為
(i)氰基基團，
(ii)C1-3烷基磺醯基基團(例如，甲基磺醯基、乙基磺醯基)，或
(iii)3-至6-員單環含氧非芳香族雜環基團(例如，氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基)，
(3)以下式表示之基團：-O-X4-Z2：其中X4為一鍵結或C1-3伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，及Z2為5-或6-員單環含氮芳香族雜環基團(例如，
唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基)，視需要係經1至3個C1-3烷基基團(例如，甲基)取代，或
(4)羥基基團。
再者，作為另外的具體實例，R2較佳地為
(1)以下式表示之基團：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：其中X1為C1-6伸烷基基團(例如，-(CH2)2-,-(CH2)3-,-(CH2)4-)，X2為一鍵結，p為0或1之整數，及Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-6烷基基團(例如，甲基、乙基、異丙基)，視需要係經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中
X3為C1-6伸烷基基團(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及Z1為C1-6烷基磺醯基基團(例如，甲基磺醯基)，
(3)以下式表示之基團：-O-X4-Z2：其中X4為C1-6伸烷基基團(例如，-CH2-)，及Z2為5-或6-員單環芳香族雜環基團(例如，吡啶基)，或
(4)一羥基基團。
在此具體實例中，R2更佳地為
(1)以下式表示之基團：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：其中X1為C1-6伸烷基基團(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-)，X2為一鍵結，p為0或1之整數，及Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-3烷基基團(例如，甲基、乙基、異丙基)，視需要係經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-3伸烷基基團(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及Z1為C1-3烷基磺醯基基團(例如，甲基磺醯基)，
(3)以下式表示之基團：-O-X4-Z2：其中X4為C1-3伸烷基基團(例如，-CH2-)，及
Z2為5-或6-員單環含氮芳香族雜環基團(例如，吡啶基)，或
(4)羥基基團。
再者，作為另外的具體實例，R2為
(1)以下式表示之基團：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：其中X1為C1-6伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH2-CH(CH3)-**、*-CH(CH3)-CH2-CH2-**、-CH2-CH(CH3)-CH2-、*-CH2-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-C(CH3)2-**、-CH2-C(CH3)2-CH2-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*為與氧原子鍵結的位置，及**為與X2鍵結的位置)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，X2為
(i)一鍵結，或
(ii)以下式表示之基團：
其中n為1至4之整數，p為0至7之整數，及Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-6烷基基團(該C1-6烷基基團可經2H標定(例如，甲基、乙基、異丙基、氘代甲基))，視需要係經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中
X3為C1-6伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，及Z1為
(i)氰基基團，
(ii)C1-6烷基磺醯基基團(例如，甲基磺醯基、乙基磺醯基)，或
(iii)3-至8-員單環非芳香族雜環基團(例如，氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基)，
(3)以下式表示之基團：-O-X4-Z2：其中X4為一鍵結或C1-6伸烷基基團(例如，-CH2-,-(CH2)2-、-(CH2)3-)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，及Z2為5-或6-員單環芳香族雜環基團(例如，
唑基、噻唑基、吡唑基、***基、咪唑基、異
唑基、吡啶基、嘧啶基)，視需要係經1至3個C1-6烷基基團(例如，甲基)取代，或
(4)羥基基團。
在此具體實例中，R2較佳地為
(1)以下式表示之基團：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：其中X1為C1-6伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH2-CH(CH3)-**、*-CH(CH3)-CH2-CH2-**、-CH2-CH(CH3)-CH2-、*-CH2-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-C(CH3)2-**、-CH2-C(CH3)2-CH2-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*為與氧原子鍵結的位置，及**為與X2鍵結的位置)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，X2為
(i)一鍵結，或
(ii)以下式表示之基團：
其中n為1或2之整數，p為0至7之整數，及Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-3烷基基團(該C1-3烷基基團可經2H標定(例如，甲基、乙基、異丙基、氘代甲基))，視需要係經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-3伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，及Z1為
(i)氰基基團，
(ii)C1-3烷基磺醯基基團(例如，甲基磺醯基、乙基磺醯基)，或
(iii)3-至6-員單環非芳香族雜環基團(較佳地3-至6-員單環含氧非芳香族雜環基團)(例如，氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基)，
(3)以下式表示之基團：-O-X4-Z2：其中X4為一鍵結或C1-3伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，及
Z2為5-或6-員單環芳香族雜環基團(較佳地5-或6-員單環含氮芳香族雜環基團)(例如，
唑基、噻唑基、吡唑基、***基、咪唑基、異
唑基、吡啶基、嘧啶基)，視需要係經1至3個C1-3烷基基團(例如，甲基)取代，或
(4)羥基基團。
再者，作為另外的具體實例，R2較佳地為
(1)以下式表示之基團：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：其中X1為C1-6伸烷基基團(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*為與氧原子鍵結的位置，及**為與X2鍵結的位置)，X2為一鍵結，p為0或1之整數，及Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-6烷基基團(該C1-6烷基基團可經2H標定(例如，甲基、乙基、異丙基、氘代甲基))，視需要係經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-6伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及Z1為
(i)氰基基團，
(ii)C1-6烷基磺醯基基團(例如，甲基磺醯基)，或
(iii)3-至8-員單環非芳香族雜環基團(例如，氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基)，
(3)以下式表示之基團：-O-X4-Z2：
其中X4為C1-6伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及Z2為一5-或6-員單環芳香族雜環基團(例如，
唑基、噻唑基、吡唑基、***基、咪唑基、異
唑基、吡啶基)，視需要係經1至3個C1-6烷基基團(例如，甲基)取代，或
(4)羥基基團。
在此具體實例中，R2更佳地為
(1)以下式表示之基團：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：其中X1為C1-6伸烷基基團(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*為與氧原子鍵結的位置，及**為與X2鍵結的位置)，X2為一鍵結，p為0或1之整數，及Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-3烷基基團(該C1-3烷基基團可經2H標定(例如，甲基、乙基、異丙基、氘代甲基))，視需要係經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-3伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及Z1為
(i)氰基基團，
(ii)C1-3烷基磺醯基基團(例如，甲基磺醯基)，或
(iii)3-至6-員單環非芳香族雜環基團(較佳地3-至6-員單環含氧非芳香族雜環基團)(例如，氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基)，
(3)以下式表示之基團：-O-X4-Z2：其中X4為C1-3伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及Z2為5-或6-員單環芳香族雜環基團(較佳地5-或6-員單環含氮芳香族雜環基團)(例如，
唑基、噻唑基、吡唑基、***基、咪唑基、異
唑基、吡啶基)，視需要係經1至3個C1-3烷基基團(例如，甲基)取代，或
(4)羥基基團。
再者，作為另外的具體實例，R2更佳地為
(1)以下式表示之基團：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：其中X1為C1-6伸烷基基團(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*為與氧原子鍵結的位置，及**為與X2鍵結的位置)，X2為一鍵結，p為0或1之整數，及Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-6烷基基團(例如，甲基、乙基)，或
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-6伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-)，及Z1為3-至8-員單環非芳香族雜環基團(例如，氧呾基、四氫哌喃)。
再者，作為另外的具體實例，R2進一步更佳地為
(1)以下式表示之基團：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：其中X1為C1-6伸烷基基團(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*為與氧原子鍵結的位置，及**為與X2鍵結的位置)，X2為一鍵結，p為0或1之整數，及Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-3烷基基團(例如，甲基、乙基)，或
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-3伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-)，及Z1為3-至6-員單環非芳香族雜環基團(較佳地3-至6-員單環含氧非芳香族雜環基團)(例如，氧呾基、四氫哌喃基)。
再者，作為另外的具體實例，R2又更佳地為
(1)以下式表示之基團：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：其中X1為-(CH2)2-、-(CH2)3-或*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*為與氧原子鍵結的位置，及**為與X2鍵結的位置，X2為一鍵結，p為0或1之整數，及Y為氫原子、甲基基團或乙基基團，或
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中
X3為-CH2-或-(CH2)2，及Z1為氧呾基基團或四氫哌喃基團。
R3為氰基基團或鹵素原子(例如，氯原子)。
R3較佳地為氰基基團或氯原子。
R4為嗎福啉基團(例如，嗎福啉基)或橋聯嗎福啉基基團(例如，3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)，各自視需要係經1至3個C1-6烷基基團(例如，甲基)取代。
R4較佳地為嗎福啉基團或3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基基團，各自視需要係經1至3個C1-6烷基基團(例如，甲基)取代。
R4更佳地為嗎福啉基團、經1至2個C1-3烷基基團(例如，甲基)取代的嗎福啉基團，或3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基基團。
在式(I)中，當m為0時，則Y為氫原子。
化合物(I)較佳地為以式(Ia)表示的化合物：
或其鹽(下文有時稱為「化合物(Ia)」)。
較佳的化合物(I)和化合物(Ia)之實例包括下列化合物。
化合物(I)或化合物(Ia)，其中R2為
(1)以下式表示之基團：-O-[X1-X2-O]m-Y：其中
各X1獨立地為C1-6伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH(CH3)-CH2-CH2-**、-CH2-CH(CH3)-CH2-、*-CH2-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-C(CH3)2-**、-CH2-C(CH3)2-CH2-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*為與氧原子鍵結的位置，及**為與X2鍵結的位置)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，各X2獨立地為
(i)一鍵結，或
(ii)以下式表示之基團：
其中n為1或2之整數，m為0至8之整數，及Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-3烷基基團(該C1-3烷基基團可經2H標定(例如，甲基、乙基、異丙基、氘代甲基))，，視需要係經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-3伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，及Z1為
(i)氰基基團，
(ii)C1-3烷基磺醯基基團(例如，甲基磺醯基、乙基磺醯基)，或
(iii)3-至6-員單環含氧非芳香族雜環基團(例如，氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基)，或
(3)以下式表示之基團：-O-X4-Z2：其中X4為一鍵結或C1-3伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，及Z2為5-或6-員單環含氮芳香族雜環基團(例如，
唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基)，視需要係經1至3個C1-3烷基基團(例如，甲基)取代。
化合物(I)或化合物(Ia)，其中R1為甲基基團；R2為
(1)以下式表示之基團：-O-[X1-X2-O]m-Y：其中各X1獨立地為C1-6伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH(CH3)-CH2-CH2-**、-CH2-CH(CH3)-CH2-、*-CH2-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-C(CH3)2-**、-CH2-C(CH3)2-CH2-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*為與氧原子鍵結的位置，及**為與X2鍵結的位置)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，各X2獨立地為
(i)一鍵結，或
(ii)以下式表示之基團：
其中n為1或2之整數，
m為0至8之整數，及Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-3烷基基團(該C1-3烷基基團可經2H標定(例如，甲基、乙基、異丙基、氘代甲基))，視需要係經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-3伸烷基基團(例如，-CH2、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，及Z1為
(i)氰基基團，
(ii)C1-3烷基磺醯基基團(例如，甲基磺醯基、乙基磺醯基)，或
(iii)一3-至6-員單環含氧非芳香族雜環基團(例如，氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基)，或
(3)以下式表示之基團：-O-X4-Z2：其中X4為一鍵結或C1-3伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，及Z2為5-或6-員單環含氮芳香族雜環基團(例如，
唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基)，視需要係經1至3個C1-3烷基基團(例如，甲基)取代；R3為氰基基團或氯原子；及R4為嗎福啉基團或3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基基團，各自視需要係經1至3個C1-6烷基基團(例如，甲基)取代。
化合物(I)或化合物(Ia)，其中
R2為
(1)以下式表示之基團：-O-[X1-X2-O]m-Y：其中各X1獨立地為C1-6伸烷基基團(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-)，X2為一鍵結，m為0至2之整數，及Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-6烷基基團(例如，甲基、乙基、異丙基)，視需要係經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-6伸烷基基團(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及Z1為C1-6烷基磺醯基基團(例如，甲基磺醯基)，或
(3)以下式表示之基團：-O-X4-Z2：其中X4為C1-6伸烷基基團(例如，-CH2-)，及Z2為5-或6-員單環芳香族雜環基團(例如，吡啶基)。
化合物(I)或化合物(Ia)，其中R2為
(1)以下式表示之基團：-O-[X1-X2-O]m-Y：其中各X1獨立地為C1-6伸烷基基團(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-)，X2為一鍵結，
m為0至2之整數，及Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-3烷基基團(例如，甲基、乙基、異丙基)，視需要係經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-3伸烷基基團(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及Z1為C1-3烷基磺醯基基團(例如，甲基磺醯基)，或
(3)以下式表示之基團：-O-X4-Z2：其中X4為C1-3伸烷基基團(例如，-CH2-)，及Z2為5-或6-員單環含氮芳香族雜環基團(例如，吡啶基)。
化合物(I)或化合物(Ia)，其中R1為一甲基基團；R2為
(1)以下式表示之基團：-O-[X1-X2-O]m-Y：其中各X1獨立地為C1-6伸烷基基團(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-)，X2為一鍵結，m為0至2之整數，及Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-3烷基基團(例如，甲基、乙基、異丙基)，視需要係經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-3伸烷基基團(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及Z1為C1-3烷基磺醯基基團(例如，甲基磺醯基)，或
(3)以下式表示之基團：-O-X4-Z2：其中X4為C1-3伸烷基基團(例如，-CH2-)，及Z2為5-或6-員單環含氮芳香族雜環基團(例如，吡啶基)；R3為氰基基團或氯原子；及R4為嗎福啉基團或3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基基團，其各自視需要係經1至3個C1-6烷基基團(例如，甲基)取代。
化合物(I)或化合物(Ia)，其中R2為
(1)以下式表示之基團：-O-[X1-X2-O]m-Y：其中各X1獨立地為C1-6伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH2-CH(CH3)-**、*-CH(CH3)-CH2-CH2-**、-CH2-CH(CH3)-CH2-、*-CH2-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-C(CH3)2-**、-CH2-C(CH3)2-CH2-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*為與氧原子鍵結的位置，及**為與X2鍵結的位置)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，各X2獨立地為
(i)一鍵結，或
(ii)以下式表示之基團：
其中n為1或2之整數，m為0至8之整數(較佳地1至8之整數)，及Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-3烷基基團(該C1-3烷基基團可經2H標定(例如，甲基、乙基、異丙基、氘代甲基))，視需要係經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-3伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，及Z1為
(i)氰基基團，
(ii)C1-3烷基磺醯基基團(例如，甲基磺醯基、乙基磺醯基)，或
(iii)3-至6-員單環非芳香族雜環基團(較佳地3-至6-員單環含氧非芳香族雜環基團)(例如，氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基)，或
(3)以下式表示之基團：-O-X4-Z2：其中X4為一鍵結或C1-3伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，及
Z2為5-或6-員單環芳香族雜環基團(較佳地5-或6-員單環含氮芳香族雜環基團)(例如，
唑基、噻唑基、吡唑基、***基、咪唑基、異
唑基、吡啶基、嘧啶基)，視需要係經1至3個C1-3烷基基團(例如，甲基)取代。
化合物(I)或化合物(Ia)，其中R1為甲基基團；R2為
(1)以下式表示之基團：-O-[X1-X2-O]m-Y：其中各X1獨立地為C1-6伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH2-CH(CH3)-**、*-CH(CH3)-CH2-CH2-**、-CH2-CH(CH3)-CH2-、*-CH2-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-C(CH3)2-**、-CH2-C(CH3)2-CH2-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*為與氧原子鍵結的位置，及**為與X2鍵結的位置)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，各X2獨立地為
(i)一鍵結，或
(ii)以下式表示之基團：
其中n為1或2之整數，m為0至8之整數(較佳地1至8之整數)，及Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-3烷基基團(該C1-3烷基基團可經2H標定(例如，甲基、乙基、異丙基、氘代甲基))，視需要係經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-3伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，及Z1為
(i)氰基基團，
(ii)C1-3烷基磺醯基基團(例如，甲基磺醯基、乙基磺醯基)，或
(iii)3-至6-員單環非芳香族雜環基團(較佳地3-至6-員單環含氧非芳香族雜環基團)(例如，氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基)，或
(3)以下式表示之基團：-O-X4-Z2：其中X4為一鍵結或C1-3伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，及Z2為5-或6-員單環芳香族雜環基團(較佳地5-或6-員單環含氮芳香族雜環基團)(例如，
唑基、噻唑基、吡唑基、***基、咪唑基、異
唑基、吡啶基、嘧啶基)，視需要係經1至3個C1-3烷基基團(例如，甲基)取代；R3為氰基基團或氯原子；及R4為嗎福啉基團或3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基基團，各自視需要係經1至3個C1-6烷基基團(例如，甲基)取代。
化合物(I)或化合物(Ia)，其中R1為甲基基團；R2為
(1)以下式表示之基團：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：其中
X1為C1-6伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH2-CH(CH3)-**、*-CH(CH3)-CH2-CH2-**、-CH2-CH(CH3)-CH2-、*-CH2-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-C(CH3)2-**、-CH2-C(CH3)2-CH2-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*為與氧原子鍵結的位置，及**為與X2鍵結的位置)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，X2為
(i)一鍵結，或
(ii)以下式表示之基團：
其中n為1或2之整數，p為0至7之整數，及Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-3烷基基團(該C1-3烷基基團可經2H標定(例如，甲基、乙基、異丙基、氘代甲基))，視需要係經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-3伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，及Z1為
(i)氰基基團，
(ii)C1-3烷基磺醯基基團(例如，甲基磺醯基、乙基磺醯基)，或
(iii)3-至6-員單環非芳香族雜環基團(較佳地3-至6-員單環含氧非芳香族雜環基團)(例如，氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基)，
(3)以下式表示之基團：-O-X4-Z2：其中X4為一鍵結或C1-3伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，視需要係經1至4個鹵素原子(例如，氟原子)取代，及Z2為5-或6-員單環芳香族雜環基團(較佳地5-或6-員單環含氮芳香族雜環基團)(例如，
唑基、噻唑基、吡唑基、***基、咪唑基、異
唑基、吡啶基、嘧啶基)，視需要係經1至3個C1-3烷基基團(例如，甲基)取代，或
(4)羥基基團；R3為氰基基團或氯原子；及R4為嗎福啉基團或3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基基團，各自，視需要係經1至3個C1-6烷基基團(例如，甲基)取代。
化合物(I)或化合物(Ia)，其中R2為
(1)以下式表示之基團：-O-[X1-X2-O]m-Y：其中各X1獨立地為C1-6伸烷基基團(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*為與氧原子鍵結的位置，及**為與X2鍵結的位置)，X2為一鍵結，m為0至2之整數(較佳地1或2之整數)，及Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-6烷基基團(該C1-6烷基基團可經2H標定(例如，甲基、乙基、異丙基、氘代甲基))，視需要係經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-6伸烷基基團(例如，-CH2-,-(CH2)2-,-(CH2)3-)，及Z1為
(i)氰基基團，
(ii)C1-6烷基磺醯基基團(例如，甲基磺醯基)，或
(iii)3-至8-員單環非芳香族雜環基團(例如，氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基)，或
(3)以下式表示之基團：-O-X4-Z2：其中X4為C1-6伸烷基基團(例如，-CH2-,-(CH2)2-,-(CH2)3-)，及Z2為5-或6-員單環芳香族雜環基團(例如，
唑基、噻唑基、吡唑基、***基、咪唑基、異
唑基、吡啶基)，視需要係經1至3個C1-6烷基基團(例如，甲基)取代。
化合物(I)和化合物(Ia)，其中R2再者，
(1)以下式表示之基團：-O-[X1-X2-O]m-Y：其中各X1獨立地為C1-6伸烷基基團(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*為與氧原子鍵結的位置，及**為與X2鍵結的位置)，X2為一鍵結，
m為0至2之整數(較佳地1或2之整數)，及Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-3烷基基團(該C1-3烷基基團可經2H標定(例如，甲基、乙基、異丙基、氘代甲基))，視需要係經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-3伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及Z1為
(i)氰基基團，
(ii)C1-3烷基磺醯基基團(例如，甲基磺醯基)，或
(iii)3-至6-員單環非芳香族雜環基團(較佳地3-至6-員單環含氧非芳香族雜環基團)(例如，氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基)，或
(3)以下式表示之基團：-O-X4-Z2：其中X4為C1-3伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及Z2為5-或6-員單環芳香族雜環基團(較佳地5-或6-員單環含氮芳香族雜環基團)(例如，
唑基、噻唑基、吡唑基、***基、咪唑基、異
唑基、吡啶基)，視需要係經1至3個C1-3烷基基團(例如，甲基)取代。
化合物(I)或化合物(Ia)，其中R1為甲基基團；R2為
(1)以下式表示之基團：-O-[X1-X2-O]m-Y：其中
各X1獨立地為C1-6伸烷基基團(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*為與氧原子鍵結的位置，及**為與X2鍵結的位置)，X2為一鍵結，m為0至2之整數(較佳地1或2之整數)，及Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-3烷基基團(該C1-3烷基基團可經2H標定(例如，甲基、乙基、異丙基、氘代甲基))，視需要係經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-3伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及Z1為
(i)氰基基團，
(ii)C1-3烷基磺醯基基團(例如，甲基磺醯基)，或
(iii)3-至6-員單環非芳香族雜環基團(較佳地3-至6-員單環含氧非芳香族雜環基團)(例如，氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基)，或
(3)以下式表示之基團：-O-X4-Z2：其中X4為C1-3伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及Z2為5-或6-員單環芳香族雜環基團(較佳地5-或6-員單環含氮芳香族雜環基團)(例如，
唑基、噻唑基、吡唑基、***基、咪唑基、異
唑基、吡啶基)，視需要係經1至3個C1-3烷基基團(例如，甲基)取代；R3為氰基基團或氯原子；及
R4為嗎福啉基團或3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基基團，各自視需要係經1至3個C1-6烷基基團(例如，甲基)取代。
化合物(I)或化合物(Ia)，其中R1為甲基基團；R2為
(1)以下式表示之基團：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：其中X1為C1-6伸烷基基團(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*為與氧原子鍵結的位置，及**為與X2鍵結的位置)，X2為一鍵結，P為0或1之整數，及Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-3烷基基團(該C1-3烷基基團可經2H標定(例如，甲基、乙基、異丙基、氘代甲基))，視需要係經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-3伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及Z1為
(i)氰基基團，
(ii)C1-3烷基磺醯基基團(例如，甲基磺醯基)，或
(iii)3-至6-員單環非芳香族雜環基團(較佳地3-至6-員單環含氧非芳香族雜環基團)(例如，氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基)，
(3)以下式表示之基團：-O-X4-Z2：其中X4為C1-3伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及Z2為5-或6-員單環芳香族雜環基團(較佳地5-或6-員單環含氮芳香族雜環基團)(例如，
唑基、噻唑基、吡唑基、***基、咪唑基、異
唑基、吡啶基)，視需要係經1至3個C1-3烷基基團(例如，甲基)取代，或
(4)羥基基團；R3為氰基基團或氯原子；及R4為嗎福啉基團或3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基基團，視需要係經1至3個C1-6烷基基團(例如，甲基)取代。
化合物(I)或化合物(Ia)，其中R2為
(1)以下式表示之基團：-O-[X1-X2-O]m-Y：其中各X1獨立地為C1-6伸烷基基團(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*為與氧原子鍵結的位置，及**為與X2鍵結的位置)，X2為一鍵結，m為1或2之整數，及Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-6烷基基團(例如，甲基、乙基)，或
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-6伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-)，及
Z1為3-至8-員單環非芳香族雜環基團(例如，氧呾基、四氫哌喃基)。
化合物(I)或化合物(Ia)，其中R2為
(1)以下式表示之基團：-O-[X1-X2-O]m-Y：其中各X1獨立地為C1-6伸烷基基團(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*為與氧原子鍵結的位置，及**為與X2鍵結的位置)，X2為一鍵結，m為1或2之整數，及Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-3烷基基團(例如，甲基、乙基)，或
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-3伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-)，及Z1為3-至6-員單環非芳香族雜環基團(較佳地3-至6-員單環含氧非芳族香雜環基團)(例如，氧呾基、四氫哌喃基)。
化合物(I)或化合物(Ia)，其中R1為甲基基團；R2為
(1)以下式表示之基團：-O-[X1-X2-O]m-Y：其中各X1獨立地為C1-6伸烷基基團(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*為與氧原子鍵結的位置，及**為與X2鍵結的位置)，
X2為一鍵結，m為1或2之整數，及Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-3烷基基團(例如，甲基、乙基)，或
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-3伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-)，及Z1為3-至6-員單環非芳香族雜環基團(較佳地3-至6-員單環含氧非芳香族雜環基團)(例如，氧呾基、四氫哌喃基)；R3為氰基基團或氯原子；及R4為嗎福啉基團、經1或2個C1-6烷基基團(例如，甲基)取代之嗎福啉基團，或3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基基團。
化合物(I)或化合物(Ia)，其中R1為甲基基團；R2為
(1)以下式表示之基團：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：其中X1為C1-6伸烷基基團(例如，-(CH2)2-,-(CH2)3-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*為與氧原子鍵結的位置，及**為與X2鍵結的位置)，X2為一鍵結，p為0或1之整數，及Y為
(i)氫原子，或
(ii)C1-3烷基基團(例如，甲基、乙基)，或
(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-3伸烷基基團(例如，-CH2-、-(CH2)2-)，及Z1為3-至6-員單環非芳香族雜環基團(較佳地3-至6-員單環含氧非芳香族雜環基團)(例如，氧呾基、四氫哌喃基)；R3為氰基基團或氯原子；及R4為嗎福啉基團、經1或2個C1-6烷基基團(例如，甲基)取代之嗎福啉基團，或3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基基團。
化合物(I)或化合物(Ia)，其係選自2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)環己基)-3-(2-乙氧基乙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈，2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-甲氧基丙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈，2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)環己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈，2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-乙氧基丙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈，2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)環己基)-3-(3-乙氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈，
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈，2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈鹽酸鹽，2-(3-((4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙氧基)乙-1-醇，2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(2-(氧呾-3-基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈，2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(氧呾-3-基甲氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈，2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈，2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈，4-((4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-1H-吡唑-3-基)氧基)-2-甲基丁-2-醇，5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈，及5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽。
化合物(I)之特定的實例包括實例1至194，196至483及485-513之化合物。
當化合物(I)為鹽時，鹽的實例包括金屬鹽類、銨鹽、有機鹼的鹽類、無機酸的鹽類、有機酸的鹽類及鹼性或酸性胺基酸之鹽類。較佳的金屬鹽之實例包括鹼金屬鹽類，例如鈉鹽、鉀鹽，以及諸如此類；鹼土金屬鹽類，例如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽，以及諸如此類；以及銨鹽。較佳的有機鹼鹽類之實例包括三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二環己胺、N,N’-二苯甲基乙二胺之鹽類，以及諸如此類。較佳的無機酸鹽之實例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸之鹽類，以及諸如此類。較佳的有機鹽之實例包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、酞酸、延胡索酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸之鹽類，以及諸如此類。較佳的鹼性胺基酸鹽類之實例包括精胺酸、離胺酸、鳥胺酸之鹽類，以及諸如此類。較佳的酸性胺基酸鹽類之實例包括天門冬胺酸、麩胺酸之鹽類，以及諸如此類。其中，醫藥上可接受鹽為較佳的。例如，當化合物具有一酸性功能基時，鹽的實例包括無機鹽類，例如鹼金屬鹽類(例如，鈉鹽、鉀鹽等)，鹼土金屬鹽類(例如鈣鹽、鎂鹽等)以及諸如此類，銨鹽，以及當化合物具有一鹼性功能基時，鹽的實例包括無機酸之鹽類，例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸之鹽類以及諸如此類，和有機酸之鹽類，例如乙酸、酞
酸、延胡索酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸之鹽類以及諸如此類。
當化合物(I)含有異構物，例如互變異構物、光學異構物、立體異構物、位置異構物和轉動異構物時，任何的異構物或混合物亦涵蓋在本發明的化合物中。另外，當化合物(I)含有光學異構物時，由外消旋物分離出的光學異構物係涵蓋在化合物(I)中。
化合物(I)可以晶體形式取得。單晶型或晶體混合物皆可涵蓋在化合物(I)中。
化合物(I)可為醫藥上可接受的共晶體或共晶體鹽。共晶體或共晶體鹽，如文中所用係指由二或多種室溫下獨特固體所組成的晶體物質，其各自具有不同的物理特性，例如結構、熔點和熔化熱、吸濕性、溶解度和安定性。共晶體或共晶體鹽可根據本身已知的共結晶法來製造。
化合物(I)可為溶劑化物(例如，水合物)或非溶劑化物且二者係涵蓋在化合物(I)中。
經同位素(例如，2H、3H、11C、14C、18F、35S、125I等)標定或取代的化合物亦涵蓋在化合物(I)中。經同位素標定或取代的化合物可用作為，例如用於正電子放射斷層攝影(PET)之追蹤劑(PET追蹤劑)，及預期可用於醫學診斷領域中，以及諸如此類。
本發明化合物的製造方法係如下說明。
在下列製造方法中所使用的原料化合物和試劑以及各步驟中所得到的化合物可各自為鹽形式，且此等鹽之實例包括該等類似本發明化合物之鹽類，以及諸如此類。
當在各步驟中得到的化合物為游離形式時，其可根據本身已知的方法轉變為目標鹽類。當在各步驟中得到的化合物為鹽類時，其可根據本身已知的方法轉變為目標游離形式。
在各步驟中得到的化合物可直接用作為反應混合物或作為下個反應的粗產物。或者是，在各步驟中得到的化合物可根據本身已知的方法從反應混合物分離及純化，例如，分離的方法諸如濃縮、結晶、再結晶、蒸餾、溶劑萃取、分餾、管柱層析以及諸如此類。
當在各步驟中所使用的原料化合物和試劑可從市面上購得時，亦可直接使用市售產品。
在各步驟的反應中，當反應時間依照所使用的試劑和溶劑的種類而改變時，除非另有說明，否則其一般而言為1min-48hr，較佳地10min-8hr。
在各步驟的反應中，當反應溫度依照所使用的試劑和溶劑的種類而改變時，除非另有說明，否則其一般而言為-78℃-300℃，較佳地-78℃-150℃。
在各步驟的反應中，當壓力依照所使用的試劑和溶劑的種類而改變時，除非另有說明，否則其一般而言為1atm-20atm，較佳地1atm-3atm。
在各步驟的反應中可使用微波合成器，例如Biotage所製造的Initiator，以及諸如此類。當反應溫度依照所使用的試劑和溶劑的種類而改變時，除非另有說明，否則其一般而言為室溫-300℃，較佳地50℃-250℃。當反應時間依照所使用的試劑和溶劑的種類而改變時，除非另有說明，否則其一般而言為1min-48hr，較佳地1min-8hr。
在各步驟的反應中，除非另有說明，否則係使用相對於基質0.5當量-20當量，較佳地0.8當量-5當量之量的試劑。當此試劑是用作為催化劑時，係使用相對於基質0.001當量-1當量，較佳地0.01當量-0.2當量之量的試劑。當此試劑是用作為配位劑時，係使用相對於基質0.001當量-1當量，較佳地
0.01當量-0.2當量之量的試劑。當此試劑是用作為反應溶劑時，此試劑係以溶劑量來使用。
除非另有說明，否則各步驟的反應係在無溶劑下，或藉由將原料化合物溶解或懸浮於適合的溶劑中來進行。溶劑之實例包括該等描述於實例中的溶劑及下列溶劑。
醇類：甲醇、乙醇、第三丁醇、2-甲氧基乙醇、苯甲醇以及諸如此類；醚類：***、二苯醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷以及諸如此類；芳香烴類：氯苯、甲苯、二甲苯以及諸如此類；飽和烴類：環己烷、己烷以及諸如此類；醯胺類：N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮以及諸如此類；鹵化烴類：二氯甲烷、四氯化碳以及諸如此類；腈類：乙腈以及諸如此類；亞碸類：二甲基亞碸以及諸如此類；芳香有機鹼：吡啶以及諸如此類；酸酐類：乙酸酐以及諸如此類；有機酸：甲酸、乙酸、三氟乙酸以及諸如此類；無機酸：鹽酸、硫酸以及諸如此類；酯類：乙酸乙酯以及諸如此類；酮類：丙酮、甲基乙基酮以及諸如此類；水。
上述溶劑可以適當比例的其二種或更多種的混合物來使用。
當各步驟的反應中使用鹼時，其實例包括該等描述於實例中之鹼以及下列鹼。
無機鹼：氫氧化鈉、氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉以及諸如此類；
有機鹼：三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一烯、咪唑、哌啶以及諸如此類；金屬烷醇類：乙醇鈉、第三丁醇鉀以及諸如此類；鹼金屬氫化物：氫化鈉以及諸如此類；金屬醯胺類：醯胺鈉、二異丙基醯胺鋰、六甲基二矽胺化鋰以及諸如此類；有機鋰：正丁基鋰以及諸如此類。
當各步驟的反應中使用酸或酸催化劑時，其實例包括該等描述於實例中之酸和酸催化劑以及下列的酸和酸催化劑。
無機酸：鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸以及諸如此類；有機酸：乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸以及諸如此類；路易斯酸：三氟化硼***基複合物、碘化鋅、無水氯化鋁、無水氯化鋅、無水氯化鐵以及諸如此類.
除非另有說明，否則各步驟的反應係根據本身已知的方法來進行，例如描述於Jikken Kagaku Kouza,5th Edition,vol.13-19(the Chemical Society of Japan ed.)；Shin Jikken Kagaku Kouza,vol.14-15(the Chemical Society of Japan ed.)；Fine Organic Chemistry,Revised 2nd Edition(L.F.Tietze,Th.Eicher,Nankodo)；Organic Name Reactions,the Reaction Mechanism and Essence,Revised Edition(Hideo Togo,Kodansha)；ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII(John Wiley & Sons Inc.)；Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li,OXFORD UNIVERSITY)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry III,Vol.1-Vol.14(Elsevier Japan)；Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis(translated by Kiyoshi Tomioka,Kagakudojin)；Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers
Inc.)，1989中的方法或諸如此類，或描述於實例中的方法。
各步驟中，功能基團的保護或去保護反應係根據本身已知的方法來進行，例如描述於“Protective Groups in Organic Synthesis,4th Ed”,Wiley-Interscience,Inc.,2007(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)；“Protecting Groups 3rd Ed.”Thieme,2004(P.J.Kocienski)中的方法，或諸如此類，或描述於實例中的方法。
用於醇以及諸如此類之羥基基團和酚的羥基基團的保護基團之實例包括醚-型保護基團，例如甲氧基甲基醚、苯甲醚、第三丁基二甲基矽基醚、四氫哌喃醚以及諸如此類；羧酸酯-型保護基團，例如乙酸酯以及諸如此類；磺酸酯-型保護基團，例如甲磺酸酯以及諸如此類；碳酸酯-型保護基團，例如第三丁基碳酸酯以及諸如此類，以及諸如此類。
用於醛之羰基基團的保護基團之實例包括縮醛-型保護基團，例如二甲基縮醛以及諸如此類；環狀縮醛-型保護基團，例如1,3-二
烷以及諸如此類，以及諸如此類。
用於酮之羰基基團的保護基團之實例包括縮酮-型保護基團，例如二甲基縮酮以及諸如此類；環狀縮酮-型保護基團，例如1,3-二
烷以及諸如此類；肟-型保護基團，例如O-甲基肟以及諸如此類；腙-型保護基團，例如N,N-二甲基腙以及諸如此類，以及諸如此類。
用於羧基基團的保護基團之實例包括酯-型保護基團，例如甲基酯以及諸如此類；醯胺-型保護基團，例如N,N-二甲基醯胺以及諸如此類，以及諸如此類。
用於硫醇的保護基團之實例包括醚-型保護基團，例如苯甲基硫醚以及諸如此類；酯-型保護基團，例如硫代乙酸酯、硫代碳酸酯、硫代胺甲酸酯以及諸如此類，以及諸如此類。
用於胺基基團和芳香族雜環例如咪唑、吡咯、吲哚以及諸如此類的保護基團之實例包括胺甲酸酯-型保護基團，例如胺甲酸苯甲基酯以及諸如此類；醯胺-型保護基團，例如乙醯胺以及諸如此類；烷胺-型保護基團，例如N-三苯基甲基胺以及諸如此類；磺醯胺-型保護基團，例如甲磺醯胺以及諸如此類，以及諸如此類。
保護基團可根據本身已知的方法移除，例如藉由運用使用酸、鹼、紫外線、肼、苯肼、N-甲基二硫代胺甲酸鈉、四丁基氟化銨、乙酸鈀、三烷基矽基鹵化物(例如，三甲基碘矽烷、三甲基溴矽烷)以及諸如此類之方法、還原法以及諸如此類。
當在各步驟中進行還原反應時，所使用的還原劑之實例包括金屬氫化物，例如氫化鋰鋁、三乙氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)、硼氫化鈉、四甲基三乙氧基硼氫化銨以及諸如此類；硼烷，例如硼烷四氫呋喃複合物以及諸如此類；雷尼鎳(Raney nickel)；雷尼鈷(Raney cobalt)；氫；甲酸；三乙基矽烷以及諸如此類。當還原碳-碳雙鍵或叁鍵或硝基基團或苯甲氧基羰基基團時，可運用使用催化劑，例如鈀碳、林德拉催化劑(Lindlar’s catalyst)以及諸如此類之方法。
當在各步驟中進行氧化反應時，所使用的氧化劑之實例包括過氧化物，例如間-氯過氧苯甲酸(mCPBA)、過氧化氫、第三丁基過氧化氫以及諸如此類；過氯酸鹽，例如四丁基過氯酸銨以及諸如此類；氯酸鹽，例如氯酸鈉以及諸如此類；亞氯酸鹽，例如亞氯酸鈉以及諸如此類；高碘酸鹽，例如高碘酸鈉以及諸如此類；高價碘試劑，例如亞碘醯苯以及諸如此類；含錳的試劑，例如二氧化錳、過錳酸鉀以及諸如此類；鉛，例如四乙酸鉛以及諸如此類；含鉻的試劑，例如氯鉻酸吡錠(PCC)、重鉻酸吡錠(PDC)、瓊斯試劑(Jones reagent)以及諸如此類；鹵素化合物，例如N-溴琥珀醯亞胺(NBS)以及諸如此類；氧；臭氧；
三氧化硫-吡啶複合物；四氧化鋨；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯并喹啉(DDQ)、過硫酸氫鉀複合鹽(oxone)以及諸如此類。
當在各步驟中進行自由基環化反應時，所使用的自由基引發劑之實例包括偶氮化合物，例如偶氮二異丁腈(AIBN)以及諸如此類；可溶於水的自由基引發劑，例如4-4’-偶氮雙-4-氰基戊酸(ACPA)以及諸如此類；三乙基硼，在空氣或氧的存在下；過氧苯甲醯以及諸如此類。所使用的自由基試劑之實例包括三丁基錫、叁三甲基矽基矽烷、1,1,2,2-四苯基二矽烷、碘化釤以及諸如此類。
當在各步驟中進行威悌反應(Wittig reaction)時，所使用的威悌試劑之實例包括亞烷基膦烷以及諸如此類。亞烷基膦烷可根據本身已知的方法來製備，例如，藉由將鏻鹽與強鹼反應。
當在各步驟中進行霍納-埃蒙斯反應(Horner-Emmons reaction)時，所使用的試劑之實例包括膦醯基乙酸酯類，例如二甲基膦醯基乙酸甲酯、二乙基膦醯基乙酸乙酯以及諸如此類；和鹼類，例如鹼金屬氫化物、有機鋰以及諸如此類。
當在各步驟中進行傅-克反應(Friedel-Crafts reaction)時，係使用路易斯酸和酸氯化物之組合，或路易斯酸和烷化劑之組合(例如，烷基鹵化物和醇、烯烴等)作為試劑。另一種選擇，亦可使用有機酸或無機酸取代路易斯酸，及亦可使用酸酐，例如乙酸酐以及諸如此類取代酸氯化物。
當在各步驟中進行芳香族親核取代反應時，係使用親核劑(例如，羥基、胺、咪唑等)和鹼(例如，有機鹼等)之組合，或親核劑和酸(例如，有機酸等)之組合，作為試劑。
當在各步驟中進行碳陰離子之親核加成反應、碳陰離子之親核性1,4-加成反應(麥可加成反應)或碳陰離子之親和取代反應時，用於產生碳陰離子之鹼的實例包括有機鋰、金屬醇化物、無機鹼、有機鹼以及諸如此類。
當在各步驟中進行格林納反應時(Grignard reaction)，所使用的格林納試劑包括芳基鎂鹵化物，例如苯基溴化鎂以及諸如此類；和烷基鎂鹵化物，例如甲基溴化鎂以及諸如此類。格林納試劑可根據本身已知的方法來製備，例如藉由以醚或四氫呋喃作為溶劑將烷基鹵化物或芳基鹵化物與金屬鎂反應。
當在各步驟中進行克諾芬納吉耳縮合反應時(Knoevenagel condensation reaction)，係使用具有一帶有二個吸電子基團之活化伸甲基基團的化合物(例如，丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈)和鹼(例如，有機鹼、金屬醇化物、無機鹼)作為試劑。
當在各步驟中進行維爾斯邁爾-哈克反應時(Vilsmeier-Haack reaction)，係使用磷醯氯和醯胺衍生物(例如，N,N-二甲基甲醯胺等)作為試劑。
當在各步驟中進行醇、烷基鹵化物或磺酸酯之疊氮化反應時，所使用的疊氮化試劑之實例包括疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、三甲基疊氮矽烷、疊氮鈉以及諸如此類。例如，就醇之疊氮化反應，係運用一使用疊氮磷酸二苯酯和1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)之方法，使用三甲基疊氮矽烷和路易斯酸之方法，以及諸如此類。
當在各步驟中進行還原性胺化反應時，所使用的還原劑之實例包括三乙氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼烷-2-甲基吡啶複合物、氫、甲酸以及諸如此類。當此基質為一胺化合物時，所使用的羰基化合物的實例包括多聚甲醛、醛類，例如乙醛以及諸如此類，和酮類，例如環己酮以及諸如此類。當此基質為一羰基化合物時，所使用的胺之實例包括氨、一級胺，例如甲胺以及諸如此類；二級胺，例如二甲胺以及諸如此類，以及諸如此類。
當在各步驟中進行光延反應時(Mitsunobu reaction)，係使用偶氮二羧酸酯(例如，偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)，偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)等)和
三苯基膦，或膦烷試劑(例如，氰基伸甲基三丁基膦烷(Tsunoda reagent)作為試劑。
當在各步驟中進行酯化反應、醯胺化反應或脲形成反應時，所使用的試劑之實例包括醯基鹵化物，例如酸氯化物、酸溴化物以及諸如此類；活化羧酸，例如酸酐，活化酯類、硫酸以及諸如此類。羧酸之活化劑的實例包括碳二亞胺縮合劑，例如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSCD)以及諸如此類；三
縮合劑，例如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三
-2-基)-4-甲基氯化嗎福啉鎓-水合物(DMT-MM)以及諸如此類；碳酸酯縮合劑，例如1,1-羰基二咪唑(CDI)以及諸如此類；疊氮磷酸二苯酯(DPPA)；苯并***-1-基氧基-叁二甲基胺基鏻鹽(BOP試劑)；2-氯-1-甲基-碘化吡錠(向山試劑(Mukaiyama reagent))；亞硫醯氯；低碳烷基鹵甲酸酯，例如氯甲酸乙酯以及諸如此類；O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸脲鎓(HATU)；硫酸；其組合以及諸如此類。當使用碳二亞胺縮合劑時，可於反應系統中加入一添加劑，例如1-羥基苯并***(HOBt)、N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、二甲基胺基吡啶(DMAP)以及諸如此類。
當在各步驟中進行偶合反應時，所使用的金屬催化劑包括鈀化合物，例如乙酸鈀(II)、肆(三苯基膦)乙酸鈀、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三乙基膦)鈀(II)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵氯化鈀(II)、(三第三丁基膦)鈀(0)以及諸如此類；鎳化合物，例如肆(三苯基膦)鎳(0)以及諸如此類；銠化合物，例如叁(三苯基膦)氯化銠(III)以及諸如此類；鈷化合物；銅化合物，例如氧化銅、碘化亞銅(I)、二乙酸銅(II)以及諸如此類；鉑化合物以及諸如此類。此外，反應系統中可加入鹼，且其實例包括有機鹼(例如，1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯、N,N-二異丙基乙基胺)、無機鹼以及諸如此類。再者，反應系統中可加入配位劑，且其實例包括有機胺，例如N,N’-二甲基乙二胺、N,N’-二甲基-環己-1,2-二胺、2,2-二吡啶基以及諸如此類；有機
磷化合物，例如三苯基膦、三第三丁基膦、三環己基膦、BINAP(2,2’-雙(二苯基膦)-1,1-二萘基)以及諸如此類，以及諸如此類。
當在各步驟中進行硫羰基化反應時，五硫化二磷典型地係用作硫羰化劑。或者，亦可使用具有1,3,2,4-二硫二磷環丁烷-2,4-二硫化物結構的試劑(例如，2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫二磷環丁烷-2,4-二硫化物(勞森試劑(Lawesson reagent)等)取代五硫化二磷。
當在各步驟中進行沃爾-齊格勒反應(Wohl-Ziegler reaction)時，所使用的鹵化劑之實例包括N-碘琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺(NBS)、N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、溴、硫醯氯以及諸如此類。此外，可藉由以自由基引發劑，例如熱、光、過氧化苯甲醯、偶氮二異丁腈以及諸如此類進行反應系統反應，加速反應。
當在各步驟中進行羥基基團之鹵化反應時，所使用的鹵化劑之實例包括用於氯化作用的氫鹵酸和無機酸之酸鹵化物，尤其是鹽酸、亞硫醯氯、***以及諸如此類，用於溴化作用的48%氫溴酸以及諸如此類。此外，可運用藉由醇與三苯基膦和四氯化碳或四溴化碳或諸如此類之反應，製造烷基鹵化物的方法。另一種選擇，亦可運用經由二個步驟，包括將醇轉變為對應的磺酸酯，然後將磺酸酯與溴化鋰、氯化鋰或碘化鈉反應，製造烷基鹵化物的方法。
當在各步驟中進行沃阿爾布佐夫反應(Arbuzov reaction)時，所使用的試劑之實例包括烷基鹵化物，例如溴乙酸乙酯以及諸如此類；和亞磷酸酯，例如亞磷酸三乙酯、亞磷酸三(異丙酯)以及諸如此類。
當在各步驟中進行磺酸酯化反應時，所使用的磺酸化試劑之實例包括甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯、甲磺酸酐、對甲苯磺酸酐以及諸如此類。
當在各步驟中進行水解反應時，係使用酸或鹼作為試劑。就第三丁酯之水解反應，可加入甲酸、三乙基矽烷以及諸如此類，用以還原性捕捉副產的第三丁基陽離子。
當在各步驟中進行脫水反應時，所使用的脫水劑之實例包括硫酸、五氧化二磷、***、N,N’-二環己基碳二亞胺、氧化鋁、多聚磷酸以及諸如此類。
當在各步驟中進行庫爾提斯反應(Curtius reaction)時，係使用疊氮化劑(例如，疊氮磷酸二苯酯(DPPA)和疊氮鈉等)和水或醇類和鹼(例如，三乙胺)之組合物作為試劑。
當在各步驟中進行斯特雷克反應(Strecker reaction)時，所使用的氰化劑之實例包括氰化鈉、氰基三甲基矽烷以及諸如此類。
當在各步驟中進行Bruylants反應時，所使用的烷化劑之實例包括芳基鹵化鎂，例如苯基溴化鎂以及諸如此類；和烷基鹵化鎂，例如甲基溴化鎂以及諸如此類。
當在各步驟中進行科里-柴可夫斯基反應(Corey-Chaykovsky reaction)時，所使用的環氧化劑之實例包括三烷基鋶鹽(trialkylsulfonium salt)、三烷基氧化鋶鹽(trialkylsulfoxonium salt)以及諸如此類。此外，反應系統中可加入鹼，且其實例包括金屬醇化物(例如，第三丁醇鉀)或鹼金屬氫化物(例如，氫化鈉)以及諸如此類。
當在各步驟中進行氰化反應時，所使用的金屬催化劑之實例包括鈀化合物，例如氯(2-二環己基膦-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、乙酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵氯化鈀(II)、(三第三丁基膦)鈀(0)以及諸如此類；鎳化合物，例如肆(三苯基膦)鎳(0)以及諸如此類；銠化合物，例如
叁(三苯基膦)氯化銠(III)以及諸如此類；鈷化合物；銅化合物，例如氧化銅、碘化亞銅(I)、二乙酸銅(II)以及諸如此類；鉑化合物以及諸如此類。所使用的氰基化合物之實例包括六氰基亞鐵酸鉀(II)三水合物、氰化亞銅(I)、氰化鋅、氰化鉀、氰化鈉以及諸如此類。此外，反應系統中可加入鹼，且其實例包括有機鹼、無機鹼以及諸如此類。再者，反應系統中可加入配位劑，且其實例包括有機胺，例如N,N’-二甲基乙二胺、N,N’-二甲基-環己-1,2-二胺、2,2-二吡啶基以及諸如此類；有機磷化合物，例如2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯、三苯基膦、三第三丁基膦、三環己基膦、BINAP(2,2’-雙(二苯基膦)-1,1-二萘基)以及諸如此類。
當在各步驟中進行硝化反應時，所使用的硝化劑之實例包括礦酸，例如混合酸、硝酸以及諸如此類；硝酸鹽，例如硝酸鉀、硝酸鈉、四甲基硝酸銨、硝酸銀以及諸如此類。
當在各步驟中進行親核性取代反應時，所使用的鹼之實例包括有機鋰(例如，雙(三甲基矽基)醯胺鋰)、金屬醇化物(例如，第三丁醇鉀)、鹼金屬氫化物(例如，氫化鈉)、無機鹼、有機鹼以及諸如此類。
當在各步驟中進行O-烷化反應或N-烷化反應時，係使用烷化劑(例如，烷基鹵化物、烷基磺酸酯等)和鹼(例如，有機鹼、無機鹼、鹼金屬氫化物等)之組合物作為試劑。
本發明之化合物(I)可根據下列說明之方法來製造。下列流程中的R1、R2、R3、R4和A係如上所定義。
化合物(I)可根據流程1-1所示之方法從化合物(2)來製造。
[流程1-1]
其中L1和L2各自獨立地為離去基團，M1為硼酸基團(-B(OH)2)，或硼酸酯基團(-B(OR)2；R為C1-6烷基基團)或其環狀基團(例如，4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基等)，及其他符號係如上所定義。
L1或L2之「離去基」的實例包括鹵素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等)，視需要鹵化的C1-6烷基磺醯氧基基團(例如，鉀磺醯氧基、乙磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基等)，視需要經取代C6-14芳基磺醯氧基基團[例如，C6-14芳基磺醯氧基基團，視需要具有1至3個選自C1-6烷基基團(例如，甲基等)之取代基]，視需要鹵化C1-6烷基硫化物基團，視需要經取代的C6-14芳基硫化物基團，C1-6烷氧基基團(例如，甲氧基等)，硝基基團，間-硝基苯磺醯氧基和萘基磺醯氧基以及諸如此類。
化合物(3)、(4)和(6)可為市售產品，或可根據本身已知的方法來製造。
其中R3為氰基基團的化合物(I)，亦可根據流程1-2所示之方法從化合物(2)來製造。
[流程1-2]
其中L3為離去基團，及其他符號係如上所定義。
L3之「離去基團」的實例包括該等作為L1或L2之「離去基團」示例的離去基團。化合物(7)和(8)可為市售產品，或可根據本身已知的方法來製造。
化合物(I)亦可根據流程1-3所示之方法從化合物(10)來製造。
[流程1-3]
其中P1為氫原子或羥基基團之保護基團，及其他符號係如上所定義。
當R3為氯原子時，化合物(I)的R3可藉由氰化作用(步驟F)變成氰基基團。
化合物(10)可為市售產品，或可根據本身已知的方法來製造。
化合物(3)、化合物(6)、化合物(7)和化合物(8)分別可根據流程2-1所示之方法從化合物(13)來製造。
[流程2-1]
其中E1為羥基基團或離去基團，E2和L4各自獨立地為離去基團，R5為氰基基團或離去基團，R6為視需要經取代的C1-6烷基基團，及其他符號係如上所定義。
E1、E2、L4和R5之「離去基團」的實例包括該等作為L1或L2之「離去基團」示例的離去基團。
化合物(13)和(14)可為市售產品，或可根據本身已知的方法來製造。
化合物(3)、化合物(6)、化合物(7)和化合物(8)分別亦可根據流程2-2所示之方法從化合物(19)來製造。
[流程2-2]
其中L5為離去基團，及其他符號係如上所定義。
L5之「離去基團」的實例包括該等作為L1或L2之「離去基團」示例的離去基團。
化合物(19)和(21)可為市售產品，或可根據本身已知的方法來製造。
化合物(2)可根據流程3-1所示之方法從化合物(22)來製造。
[流程3-1]
其中Cy為1,4-經取代環烷基基團，其中該取代作用為，例如胺基基團或羰基基團或羥基基團以及諸如此類，P2為5-員單環芳香族雜環基團以及諸如此類之保護基團，P3為胺基基團或羰基基團或羥基基團以及諸如此類之保護基團，P4為胺基基團以及諸如此類之保護基團，E3為羥基基團或離去基團，及其他符號係如上所定義。
E3之「離去基團」的實例包括該等作為L1或L2之「離去基團」示例的離去基團。
化合物(22)和化合物(24)可為市售產品，或可根據本身已知的方法來製造。
化合物(2)亦可根據流程3-2所示之方法從化合物(29)來製造。
[流程3-2]
其中各符號係如上所定義。
化合物(29)可為市售產品，或可根據本身已知的方法來製造。
化合物(10)可根據流程3-3所示之方法從化合物(22)來製造。
[流程3-3]
其中各符號係如上所定義。
用於化合物(I)之起始化合物及/或製造中間物可形成鹽。此鹽並無特別限制，只要反應可進行即可，其實例包括該等類似視需要由化合物(I)所形成的鹽以及諸如此類，以及諸如此類。
就化合物(I)之組態異構物(E、Z型)，當異構化發生時，其可，例如根據習知的分離方法，諸如萃取、再結晶、蒸餾、層析以及諸如此類，分離和純化，得到純化合物。此外，對應的純異構物亦可藉由使用加熱、酸催化劑、過渡金屬複合物、金屬催化劑、自由基催化劑、光照射、強鹼催化劑以及諸如此類，根據Shin Jikken Kagaku Kouza 14(The Chemical Society of Japan ed.)第251至253頁第4版，Jikken Kagaku Kouza 19(The Chemical Society of Japan ed.)第273至274頁中所描述的方法或其類似的方法，將雙鍵異構化來製得。
依照取代基的種類，化合物(I)含有立體異構物，且各立體異構物及其混合物係涵蓋在本發明中。
化合物(I)可為水合物或非水合物。
當需要時，化合物(I)可藉由進行單一去保護反應、醯化反應、烷化反應、氫化反應、氧化反應、還原反應、碳鏈延長反應、鹵化反應、取代基交換反應、偶合反應、還原性胺化、碳陰離子之親核性加成反應、格林納試劑和脫氧氟化反應或其二種或更多組合，加以合成。
當藉由上述反應得到的目標產物為游離形式時，其可根據習知方法轉變成鹽，或當得到的目標產物為鹽時，其可根據習知方法轉變為游離形式或其他鹽。由此得到的化合物(I)亦可根據已知的方法，例如相轉移、溶劑萃取、蒸餾、結晶、再結晶、層析以及諸如此類，從反應混合物中分離出和純化。
當化合物(I)含有組態異構物時，非對應異構物、構型異構物以及諸如此類，若需要，各自可根據上述分離和純化方法，加以分離。此外，當化合物(I)為外
消旋物時，可根據習知的光學解析分離出d-型和l-型。
由此得到的化合物(I)、其他反應中間物和其起始化合物可根據本身已知的方法，例如萃取、濃縮、中和、過濾、蒸餾、再結晶、管柱層析、薄層層析、製備式高效液相層析(製備式HPLC)、中壓製備式液相層析(中壓製備式LC)以及諸如此類，從反應混合物中分離出及純化。
化合物(I)之鹽可根據本身已知的方法來製造。例如，當化合物(I)為一鹼性化合物時，其可藉由加入無機酸或有機酸來製造，或當化合物(I)為一酸性化合物時，係藉由家加入有機鹼或無機鹼。
當化合物(I)含有光學異構物時，各光學異構物及其混合物係涵蓋在本發明之範圍內，且若需要這些異構物可根據本身已知的方法進行光學解析或可分別製造。
當化合物(I)含有組態異構物時，非對應異構物、構型異構物以及諸如此類，若需要各自可根據上述分離和純化方法分離。此外，當化合物(I)為外消旋物時，可根據習知的光學解析分離出S-型和R-型。
當化合物(I)含有立體異構物時，各異構物及其混合物係涵蓋在本發明中。
化合物(I)可為一前藥。化合物(I)的前藥係指一化合物其在活體內的生理條件下由於酵素、胃液等以一反應轉變成化合物(I)，亦即，化合物其根據酵素，以氧化、還原、水解等轉變成化合物(I)；一化合物其由於胃液等，藉由水解轉變成化合物(I)。
化合物(I)之前藥可為藉由將化合物(I)的胺基基團進行醯化、烷化或磷酸化所得到的化合物(例如，藉由將化合物(I)的胺基基團進行十二烷醯化、丙胺醯化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧-1,3-右丙氧酚-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯烷基甲基化、三甲基乙醯氧基甲基化或第三丁基化等所得到的化合物)；藉由將化合物(I)的羥基基團進行醯化、烷基化、磷酸化或硼酸化所
得到的化合物(例如，藉由將化合物(I)的羥基基團進行乙醯化、棕櫚醯化、丙醯化、三甲基乙醯化、琥珀醯化、延胡索醯化、丙胺醯化或二甲基胺基甲基羰基化等所得到的化合物)；藉由藉由將化合物(I)的羧基基團進行酯化或醯胺化所得到的化合物(例如，藉由將化合物(I)的羧基基團進行乙酯化、苯酯化、羧甲酯化、二甲基胺基甲基酯化、三甲基乙醯氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-側氧-1,3-右丙氧酚-4-基)甲基酯化、環己氧基羰基乙基酯化或甲醯胺化等所得到的化合物)以及諸如此類。任何這些化合物可藉由本身已知的方法從化合物(I)來製造。化合物(I)的前藥可如Development of Pharmaceutical Products,vol.7,Molecule Design,163-198,Hirokawa Shoten(1990)中所述，為在生理條件下轉變為化合物(I)之化合物。
化合物(I)或其前藥(可縮寫為本發明化合物)具有優越的活體內動力學(例如，血漿藥物半衰期、腦內可轉移性、代謝安定性)，顯示低毒性(例如，就肝毒性、急性毒性、慢性毒性、基因毒性、生殖毒性、心毒性、細胞毒性、藥物交互作用、致癌性等；尤其是細胞毒性、肝毒性而言，為更優越的醫藥品)。本發明之化合物就改良的細胞毒性而言，為非常有用的醫藥品。本發明之化合物係直接用作為醫藥品或與醫藥上可接受載劑或諸如此類混合為醫藥組成物，安全地經口或非經腸投予哺乳動物(例如，人類、猴子、牛、馬、豬、小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、綿羊和山羊)。「非經腸」之實例包括靜脈內、肌肉內、皮下、器官內、鼻內、灌輸、腦內、直腸內、***內、腹膜內和腫瘤內給藥，投予腫瘤附近等，以及直接投予病灶。
因為本發明之化合物具有優越的CaMKII抑制作用，預期可用於動物，尤其是哺乳動物中(例如，人類、猴子、貓、豬、馬、牛、小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、兔等)，預防或治療例如
心臟疾病(心肥大、急性心衰竭和慢性心衰竭包括缺血性心衰竭、心肌病變、心絞痛、心肌炎、心房/心室心律不整、心搏過速、心肌梗塞等)、心肌缺氧、靜脈血不足、心肌梗塞後過渡至心衰竭、靜脈血不足、肺源性心臟病、動脈血管硬化包括冠狀動脈(動脈瘤、冠狀動脈硬化、腦動脈硬化、周邊動脈硬化等)，血管肥厚、血管肥厚/阻塞和干預後器官損傷(冠狀動脈血管成形術、支架放置、冠狀動脈血管鏡、血管內超音波、冠狀動脈血栓溶解治療等)，繞道手術後血管再阻塞/再硬化、人工心肺術後之心功能減退、呼吸疾病(寒冷症候群、肺炎、氣喘、肺高血壓、肺血栓/肺栓篩塞)，骨骼疾病(非代謝性骨骼疾病，例如骨折、再骨折、骨畸形/退行性脊椎關節病、骨肉瘤、骨髓瘤、發育異常及脊柱側彎、骨缺损、骨質疏鬆、骨軟化、佝僂病、囊狀纖維性骨炎、腎性骨病、骨骼柏哲德氏病、僵直性脊髓炎、慢性類風濕性關節炎、膝關節病和其類似病症之關節組織破壞等)，發炎性疾病(糖尿病併發症，例如視網膜病變、腎病變、神經損傷、大血管病變等；關節炎，例如類風濕性關節炎、骨關節炎、風濕脊髓炎、骨膜炎等；手術/創傷後發炎；減低腫脹；咽喉炎；膀胱炎；肺炎；異位性皮膚炎；發炎性腸疾病，例如克隆氏症、潰瘍性結腸炎等；腦膜炎；發炎性眼睛疾病；發炎性肺疾病，例如肺炎、矽肺、肺結節病、肺結核等，以及諸如此類)，過敏性疾病(過敏性鼻炎、結膜炎、胃腸過敏、花粉過敏、過敏性休克等)，藥物依賴、神經退化疾病(阿茲海默症、帕金森氏症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、AIDS腦病變等)，中樞神經系統損傷(例如腦出血和腦梗塞及其後效應和併發症、頭部受傷、脊椎損傷、腦水腫、感覺障礙、感覺異常、自律神經功能障礙、自律神經功能異常、多發性硬化症等)、失智症、記憶不清、意識不清、失憶症、焦慮症候群、神經症候群、不愉悅症狀、心理症狀(憂鬱、顛顯、酒精依賴等)，缺血性周邊循環病症、深部靜脈栓塞、阻塞性周邊循環病症、閉塞性動脈硬化(ASO)、栓塞血管炎阻塞症、糖尿病(第1型糖尿病、第2型糖尿病、姙娠性糖尿病等)、糖尿病併發症(神經損
傷、腎病變、視網膜病變、白內障、大血管病變、骨質缺乏、糖尿病高滲性昏迷、感染疾病、糖尿病性壞疽、口乾症、聽力惡化、腦血管損傷、周邊循環病症等)、尿失禁、代謝/營養病症(肥胖症、高脂血症、糖尿病、葡萄糖耐受不良、高尿酸血症、高鉀血症、高鈉血症等)、代謝症候群、內臟肥胖症候群、男性或女性性功能障礙以及諸如此類，和用於預防和治療味覺障礙、嗅覺障礙、血壓之晝夜節律異常、腦血管損傷(無症狀性腦血管損傷、過渡性腦缺血發作、中風、腦血管失智症、高血壓性腦病變、腦梗塞等)、腦水腫、腦循環障礙、腦血管損傷之再發生和後遺效應(神經症候群、心理症候群、主觀症候群；日常生活活動障礙等)，腎疾病(腎炎、腎絲球腎炎、腎絲球硬化症、腎衰竭、栓塞性微血管病變、糖尿病腎病變、腎病症候群、高血壓性腎硬化、透析併發症，器官損傷包括放射線照射的腎病變等)，移植後之紅血球增多症/高血壓/器官損傷/血管肥厚、移植後排斥、眼部病症(青光眼、眼高血壓等)，血栓、多重器官衰竭、內皮功能障礙、高血壓性耳鳴、其他循環疾病(缺血性腦循環障礙、雷諾氏病(Raynaud's disease)、柏格氏病(Buerger's disease)等)、慢性阻塞性肺疾病、間質性肺炎、卡氏囊蟲肺炎、結締組織病症(例如，全身性紅斑、硬皮症、多動脈炎等)，肝病症(肝炎和肝硬化包括慢性型等)，門脈高壓、消化病症(胃炎、胃癌、胃手術後之病症、消化不良、食道潰瘍、胰臟炎、大腸息肉、膽結石、痔瘡問題、食道和胃靜脈曲張破裂等)，血液/造血病症(紅血球增多症、血管性紫癜、自體免疫溶血性貧血、瀰漫性血管內凝固症候群、多發性骨髓瘤等)，實體腫瘤、腫瘤(惡性黑色素瘤、惡性淋巴瘤、消化器官((例如，胃、腸等)癌症等)，與其有關的癌症和惡質病、癌症轉移、內分泌病症(愛迪生氏病(Addison's disease)、庫欣氏症候群(Cushing's syndrome)、嗜鉻細胞瘤、原發性多醛酮症等)，庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、泌尿/***官疾病(膀胱炎、攝護腺肥大、攝護腺癌、性感染疾病等)，婦科病症(更年期病症、
妊娠毒血症、子宮內膜異位症、子宮肌瘤、卵巢疾病、***疾病、性感染疾病等)，由環境/職業因素所造成的疾病(例如，放射線傷害、紫外線/紅外線/雷射燈的傷害、高山症等)，感染疾病(病毒感染疾病，例如巨細胞病毒.、流感病毒和疱疹病毒、立克次體染疾病、細菌感染疾病等)、妊娠毒血症(敗血症、敗血性休克、內毒素休克、革蘭氏陰性菌敗血症、毒素休克症候群等)，耳鼻喉病症(美尼爾氏症、耳鳴、味覺障礙、眩暈、平衡障礙、吞嚥障礙等)，皮膚疾病(瘢瘤、血管瘤、乾癬等)，透析低血壓、重症肌無力、全身性病症，例如慢性疲勞症候群以及諸如此類，尤其是心臟疾病(尤其是兒茶酚胺敏感性多形性心室性心搏過速、手術後的心房震顫、心臟衰竭、致命性心律不整)以及諸如此類。
文中，預防心臟疾病的概念包括心肌梗塞、心絞痛發作、心臟繞道手術、血栓治療、冠狀動脈血管重建以及諸如此類之預後治療，心臟疾病治療之概念包括抑制心衰竭之惡化或嚴重度(包括收縮性衰竭HFrEF和保持射出分率的心衰竭HFpEF)，及用於嚴重心衰竭/心律不整以及諸如此類中在進行非藥物療法時維持心臟功能(例如，植入性去顫器、心交感神經切除、心導管燒灼、心臟節律器、主動脈內氣球幫浦、輔助人工心臟、巴提斯達受術、細胞移植、基因療法、心臟移植以及諸如此類)。當本發明化合物應用於預防或治療心衰竭時，藉由短時給藥，預期可達到改善心臟收縮和舒張，而無副作用，例如血壓降低、心博過速、腎血流量下降以及諸如此類，與病因的差別無關，例如缺血性心臟病、心肌病變、高血壓以及諸如此類，和癥狀，例如收縮性衰竭、舒張性衰竭以及諸如此類。再者，除了短期心臟功能改善外，預期可到預後之長期改善(存活率、再犯率、心臟事件率等)。當本發明化合物應用於預防或治療心律不整時，預期可達到癥狀改善或緩解，與病因和心房/心室的差別無關。此外，預期可達到預後的長期改善(存活率、再犯率、心臟事件率等)。
當本發明化合物的劑量依照給藥路徑、癥狀以及諸如此類而變時，例如，當化合物係經口投予心臟疾病的病患時(成人，體重40-80kg，例如60kg)，劑量為，例如0.001-1000mg/kg體重/天，較佳地0.01-100mg/kg體重/天，更佳地0.1-10mg/kg體重/天。此量可每天分1至3次給藥。
含有本發明化合物之醫藥品可單獨使用或為含有本發明化合物和醫藥上可接受載劑之醫藥組成物根據本身已知的方法如醫藥製備物之製造方法來使用(例如，日本藥典中(Japanese Pharmacopoeia)等等所描述的方法)。含有本發明化合物之醫藥品可以，例如錠劑(包括糖衣錠、膜衣錠、舌下錠、口服崩解錠劑、頰內以及諸如此類)、片劑、散劑、顆粒、膠囊(包括軟式膠囊和微膠囊)、喉錠、糖漿、液體、乳液、懸浮液、控制釋放製備物(例如，立即釋放製備物、持續釋放製備物、持續釋放微膠囊)、氣霧、膜片(例如，口服崩解膜，口腔黏膜黏附膜片)，注射(例如，皮下注射、靜脈內注射、肌肉內注射、腹膜內注射)，滴灌，經皮吸收型製備物，軟膏，黏附製備物；栓劑(例如，直腸栓劑、***栓劑)，丸劑，鼻部製備物、肺部製備物(吸入劑)，眼滴劑以及諸如此類之形式，口服或非經腸(例如，靜脈內、肌肉內、皮下、器官內、鼻內、皮內、灌輸、腦內、直腸內、***內、腹膜內投予及投予病灶)安全給藥。
如前文所提「醫藥上可接受載劑」，可使用各種習知用作為製備物質(起始物質)的有機或無機載劑。例如，賦形劑、潤滑劑、結著劑、崩解劑以及諸如此類可用於固體製備物，而溶劑、助溶劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、順滑劑以及諸如此類係用於液體製備物。若需要，製備物添加劑，例如防腐劑、抗氧化劑、色劑、甜味劑以及諸如此類亦可使用。
賦形劑之實例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖、澱粉、玉米澱粉、晶體纖維素、輕質無水矽酸以及諸如此類。
潤滑劑之實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠體矽氧以及諸如此類。
結著劑之實例包括晶體纖維素、白糖、D-甘露糖、糊精、羥丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、澱粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉以及諸如此類。
崩解劑之實例包括澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、L-羥丙基纖維素以及諸如此類。
溶劑之實例包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇(Macrogol)、芝麻油、玉米油、橄欖油以及諸如此類。
助溶劑之實例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三胺基甲醇、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉以及諸如此類。懸浮劑之實例包括界面活性劑，例如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、氯化烷基二甲基苄基銨(benzalkonium chloride)、氯化本索寧(benzetonium chloride)、甘油單硬脂酸酯以及諸如此類；親水性聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素以及諸如此類；以及諸如此類。
等張劑之實例包括葡萄糖、D-山梨醇、氯化鈉、甘油、D-甘露醇以及諸如此類。
緩衝劑之實例包括緩衝溶液，例如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽以及諸如此類。
順滑劑之實例包括苯甲醇以及諸如此類。
防腐劑之實例包括對氧基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、去水乙酸、山梨酸以及諸如此類。
抗氧化劑之實例包括亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育醇以及諸如此類。
當醫藥組成物根據劑型、給藥方法、載劑以及諸如此類而變時，其可根據習知的方法藉由加入，一般而言0.01-100%(w/w)，較佳地0.1-95%(w/w)
之製備物總量比例的本發明化合物，來製造。
當本發明化合物施用於各上述疾病時，其可與醫藥劑(下文係縮寫為併用藥)或一般運用於此等疾病之治療方法的適當組合來使用。就心衰竭，例如，其可與下列藥劑同時使用：血管收縮素轉換酶(ACE)抑制劑(例如，阿拉普利(alacepril)、卡托普利(captopril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利(enalapril)、賴諾普利(lisinopril)、替莫普利(temocapril)、群多普利(trandolapril)、喹那普利(quinapril)、咪達普利(imidapril)、貝那普利(benazepril)、培哚普利(perendopril)以及諸如此類)，血管收縮素II受體拮抗劑(例如，氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan cillexetil)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(termisartan)、厄貝沙坦(irbesartan)福拉沙坦(forasartan)以及諸如此類)，血管收縮素II受體拮抗劑/NEP抑制劑組合劑(entresto)，β受體拮抗劑(例如，普萘洛爾(propranolol)、納多洛爾(nadolol)、第莫洛(timolol)、尼普地洛(nipradilol)、bunitorolol、諱諾洛爾(indenolol)、噴布洛爾(penbutolol)、卡替洛爾(carteolol)、卡維地洛(carvedilol)、吲哚洛爾(pindolol)、阿替洛爾(atenolol)、比索洛爾(bisoprolol)、美托洛爾(metoprolol)、拉貝洛爾(labetalol)、氨磺洛爾(amosulalol)、阿羅洛爾(arotinolol)以及諸如此類)，Ca拮抗劑(例如，馬尼地平(manidipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、貝尼地平(benidipine)、氨氯地平(amlodipine)、阿雷地平(aranidipine)以及諸如此類)，利尿劑(例如，噻
類利尿劑，例如苯甲基氫氯噻
(benzylhydrochlorothiazide)、環戊氯噻
(cyclopentiazide)、乙噻
(ethiazide)、氫氯噻
(hydrochlorothiazide)、氫氟甲噻
(hydroflumethiazide)、甲氯噻
(methyclothiazide)、戊氟噻
(penfluthiazide)、泊利噻
(polythiazide)、三氯噻
(trichlormethiazide)以及諸如此類；環利尿劑，例如氯噻酮(chlorthalidone)、氯非那胺(clofenamide)、吲達帕胺(indapamide)、美夫西特(mefruside)、美替克侖
(meticrane)、美通拉隆(sotolazone)、三溴化硼(tribamide)、喹乙宗(quinethazone)、美托拉宗(metolazone)、呋塞米(furosemide)、美夫西特(mefruside)以及諸如此類；保鉀利尿劑，例如螺內酯(spironolactone)、氨苯喋啶(triamterene)以及諸如此類；以及諸如此類)，洋地黃製備物(digitalis preparation)(例如，洋地黃毒苷(Digitoxin)、地高辛(Digoxin)、甲基地高辛、毛花苷C(Lanatoside C)、海蔥次苷(Proscillaridin)以及諸如此類)，ANP或BNP製備物，Ca敏化劑(例如，匹莫苯(pimobendan)以及諸如此類)，抗凝血劑(例如，華法林(warfarin)、檸檬酸鈉、活化蛋白C、組織因數路徑抑制劑、抗凝血酶III、達肝素鈉(dalteparin sodium)、阿加曲班(aragatroban)、加貝酯(gabexate)、奧紮格雷鈉(sodium ozagrel)、多稀酸乙酯(ethyl icosapentate)、貝前列素鈉(beraprost sodium)、前列地爾(alprostadil)、己酮可哥鹼(pentoxifylline)、替索激酶(tisokinase)、鏈激酶(streptokinase)以及諸如此類)，抗心律不整藥物(例如，鈉通道阻斷劑，例如奎尼丁(quinidine)、普魯卡因胺(procainamide)、丙吡胺(disopyramide)、阿馬林(ajmaline)、西苯唑啉(cibenzoline)、利多卡因(lidocain)、二苯妥英(diphenylhydantoin)、美西律(mexiletine)、普羅帕酮(propafenone)、氟卡尼(flecainide)、吡西卡尼(pilsicainide)、苯妥英(phenytoin)以及諸如此類；鉀通道阻斷劑，例如胺碘酮(amiodarone)以及諸如此類；鈣通道阻斷劑，例如維拉帕米(verapamil)、地爾硫
(diltiazem)以及諸如此類；以及諸如此類)，PDE抑制劑(例如，氨力農(amrinone)、米力農(milrinone)、鹽酸奧普力農(olprinone hydrochloride)以及諸如此類)，用於糖尿病的治療劑(例如，磺醯脲類，例如甲苯磺丁脲(Tolbutamide)、氯磺丙脲(Chlorpropamide)、氯磺吡脲(Glyclopyramide)、乙醯磺環己脲(Acetohexamide)、甲磺氮卓脲(Tolazamide)、格列本脲(Glibenclamide)、氨磺丁唑(Glybuzole)以及諸如此類；雙胍類，例如鹽酸二甲雙胍(metformin hydrochloride)、鹽酸丁雙胍(buformin hydrochloride)以及諸如此類；α-糖苷酶抑制劑，例如伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)以及
諸如此類，胰島素敏化劑，例如吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)以及諸如此類；SGLT2抑制劑，例如伊格列淨(ipragliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、(ruseogurifurojin)、托格列淨(tofogliflozin)、坎格列淨(canagliflozin)、恩格列淨(empagliflozin)以及諸如此類；胰島素、升糖素；用於糖尿病併發症的治療藥，例如依帕司他(epalrestat)以及諸如此類；以及諸如此類)，抗-肥胖症藥物以及諸如此類，及當進行植入式人工心臟、植入式去顫器、心室起搏組、巴提斯達氏手術、心臟移植或細胞移植時，亦可應用。此外，就心律不整，例如，其可與其他的抗心律不整藥物同時使用(例如，鈉通道阻斷劑，例如氟卡尼(flecainide)、奎尼丁(quinidine)、普魯卡因胺(procainamide)、丙吡胺(disopyramide)、阿馬林(ajmaline)、西苯唑啉(cibenzoline)、利多卡因(lidocain)、二苯妥英(diphenylhydantoin)、美西律(mexiletine)、普羅帕酮(propafenone)、吡西卡尼(pilsicainide)、苯妥英(phenytoin)以及諸如此類；甲通道阻斷劑，例如胺碘酮(amiodarone)以及諸如此類；鈣通道阻斷劑，例如維拉帕米(verapamil)、地爾硫
(diltiazem)以及諸如此類，以及諸如此類)和β受體拮抗劑，非藥物治療(例如，植入性去顫器、心交感神經切除、心導管燒灼、心臟節律器以及諸如此類)。此外，急性心肌梗塞後或在心肌梗塞預後期間，例如，此化合物可與抗血栓劑組合使用(例如，抗凝血劑，例如肝素鈉、肝素鈣、華法林以及諸如此類；血栓溶解劑，例如尿激酶(urokinase)以及諸如此類；抗血小板藥物，例如阿斯匹靈、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)(anturan)、雙嘧達莫(dipyridamole)(persantin)、噻氯匹定(ticropidine)(panaldine)、西洛他唑(cilostazol)(pletal)、氯吡格雷(clopidogrel)以及諸如此類；以及諸如此類)，血管收縮素轉化酶抑制劑、血管收縮素II受體拮抗劑、β受體拮抗劑、用於糖尿病的治療藥物、用於高脂血症的治療藥物(例如，HMG-CoA還原酶抑制劑，例如普伐他汀(pravastatine)、氟伐他汀(fluvastatine)、西立伐他汀(cerivastatine)、阿托伐他汀(atorvastatine)以及諸如此類；貝特酸
(fibrate)藥物，例如辛菲貝特(sinfibrate)、氯貝酸鋁(clofibrate aluminum)、克利貝特(clinofibrate)、非諾貝特(fenofibrate)以及諸如此類；以及諸如此類)，冠狀動脈重建手術，例如PTCA、CABG以及諸如此類；以及諸如此類。再者，在慢性類風濕性關節炎中，例如此化合物可與非類固醇抗發炎劑組合使用(例如，乙醯胺酚(acetaminophen)、非那西丁(phenacetin)、鄰乙氧苯甲醯胺(ethenzamide)、安乃近(sulpyrine)、安替比林(antipyrine)、migrenine、阿斯匹靈、甲芬那酸(mefenamic acid)、氟芬那酸(Flufenamic acid)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、索洛芬鈉(Loxoprofen sodium)、苯基丁氮酮(Phenylbutazone)、吲哚美辛(Indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、氟洛芬(flurbiprofen)、芬布芬(fenbufen)、普拉洛芬(pranoprofen)、夫洛非寧(floctafenine)、依匹挫(epirizole)、鹽酸噻拉米特(tiaramide hydrochloride)、紮托洛芬(zaltoprofen)、甲橫酸加貝酯(gabexate mesylate)、卡莫司他(camostat mesylate)，烏司他丁(ulinastatin)，秋水仙鹼(colchicine)，丙磺舒(probenecid)，磺吡酮(sulfinpyrazone)，苯溴馬隆(benzbromarone)，別嘌呤醇(allopurinol)，金硫丁二鈉(sodium aurothiomalate)，透明質酸鈉(sodium hyaluronate)、水楊酸鈉(sodium salicylate)、鹽酸嗎啡(morphine hydrochloride)、水楊酸(salicylic acid)、阿托品(atropine)、東莨菪堿(scopolamine)、嗎啡(morphine)、呱替啶(pethidine)、左啡諾(levorphanol)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、羥嗎啡酮(oxymorphone)或其鹽以及諸如此類)，免疫調節劑或免疫抑制劑(例如，甲胺喋呤(methotrexate)、環孢素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、胍立莫司(gusperimus)、硫唑嘌呤(azathioprine)、抗淋巴球血清、乾燥磺酸化免疫球蛋白、紅血球生成素、集落刺激因數、介白素、幹擾素以及諸如此類)，類固醇(例如，***(dexamethasone)、己烯雌酚(hexestrol)、甲巰咪唑(methimazole)、倍他美松磷酸(betamethasone)、去炎松(triamcinolone)、去炎松縮丙酮(triamcinoloneacetonide)、氟輕松(fluocinonide)、
醋酸氟輕松(fluocinoloneacetonide)、潑尼松龍(prednisolone)、甲基潑尼松龍(prednisolone)、醋酸可的松(cortisone acetate)、氫羥腎上腺皮質素(hydrocortisone)、醋酸氟米龍(fluorometholone)、貝克每松(beclometasone dipropionate)、雌三醇(estriol)以及諸如此類)，p38 MAP激酶抑制劑、抗-TNF-α藥物(例如，依那西普(etanercept)、英夫利昔單抗(infliximab)、D2E7、CDP-571、PASS TNF-α、可溶性TNF-α受體、TNF-α結合蛋白、抗-TNF-α抗體以及諸如此類)，還氧化酶抑制劑(例如，水楊酸衍生物，例如希樂葆(celecoxib)、羅非考昔(rofecoxib)、阿斯匹靈以及諸如此類、MK-663、維得考昔valdecoxib、SC-57666、帝羅考昔tiracoxib、S-2474、雙氯芬酸(diclofenac)、吲哚美辛(indomethacin)、洛索洛芬(loxoprofen)以及諸如此類)以及諸如此類。
再者，當施用於上述個別疾病時，可能使用本發明化合物與生物產品之組合(例如：抗體、疫苗製備物以及諸如此類)，以及可能應用此化合物與基因療法之組合以及諸如此類，作為組合療法。就抗體和疫苗製備物，例如，可提及血管收縮素II之疫苗製備物、CETP之疫苗製備物、CETP抗體、TNF α抗體、其他細胞激素之抗體、類澱粉蛋白β疫苗製備物、第1型糖尿病疫苗(Peptor公司之DIAPEP-277以及諸如此類)、抗-HIV抗體、HIV疫苗製備物以及諸如此類、細胞激素之抗體和疫苗製備物、腎素-血管收縮素酶及其產品和涉及血液脂質代謝之酶和蛋白的抗體及疫苗製備物、涉及血液凝固-纖維蛋白溶解系統之酶和蛋白的抗體及疫苗製備物、涉及葡萄糖代謝和胰島素阻抗之蛋白的抗體和疫苗製備物以及諸如此類。此外，與涉及生長因子，例如GH、IGF以及諸如此類的生物產品組合使用為可能的。就基因療法，可提及例如，使用與細胞激素有關的基因、腎素-血管收縮素酶、G蛋白、G蛋白-偶和受體及其磷酸酶及其產品之治療方法，使用DNA誘餌，例如NFκB誘餌以及諸如此類之治療法，使用反義之治療法、使用與涉及血液脂質代謝之酶和蛋白有關的基因(例如，與膽固醇、三
酸甘油酯或HDL-膽固醇或血液磷脂質以及諸如此類之代謝、***和吸收有關的基因)之治療法，使用與涉及瞄準周邊血管阻塞以及諸如此類之血管新生療法的酶和蛋白(例如，生長因子，諸如HGF、VEGF以及諸如此類，以及諸如此類)相關基因之治療法，使用涉及葡萄糖代謝和胰島素阻抗之相關蛋白的基因之治療法，細胞激素例如TNF-α之反義以及諸如此類，以及諸如此類。此外，可能使用此化合物與各種器官再生法之組合，如心臟再生、腎臟再生、胰臟再生、血管再生以及諸如此類、使用骨髓細胞之細胞移植療法(骨髓單核細胞、骨髓間充質幹細胞以及諸如此類)，及使用組織工程之人造器官(人造血管和心肌細胞層片)。
藉由將本發明化合物和併用藥組合，可達到優越的效應，例如
(1)相較於單一投予本發明化合物或一併用藥，劑量可降低，
(2)與本發明化合物組合的藥物可根據病患的症狀來選擇(輕症情況、嚴重情況以及諸如此類)，
(3)藉由選擇與本發明化合物具有不同作用和機制的併用藥，可設定較長的治療期，
(4)藉由選擇與本發明化合物具有不同作用和機制的併用藥，可設計持續的治療效應，
(5)藉由將本發明化合物和併用藥以及諸如此類組合使用，可提供協同效應。
組合使用的本發明化合物和併用藥在下文中係稱為「本發明組合藥劑」。
當使用本發明組合藥劑時，本發明化合物和併用藥之投藥時間並無限制，且該併用藥並無限制，且本發明化合物或其醫藥組成物和併用藥或其醫藥組成物可同時投予一個體，或可在不同的時間給藥。併用藥的劑量可根據臨床使用
的劑量來決定，且可依照投藥對象、投藥路徑、疾病、組合以及諸如此類適當地選擇。
本發明併用藥之給藥模式並無特別限制，且只要本發明化合物和併用藥係組合給藥即足夠。此等給藥模式之實例包括下列方法：
(1)投予藉由同時處理本發明化合物和併用藥所得到的單一製備物，(2)藉由相同給藥路徑同時投予二種個別製造的本發明化合物和併用藥之製備物，(3)藉由相同給藥路徑，以錯開的方式投予二種個別製造的本發明化合物和併用藥之製備物，(4)藉由不同的給藥路徑同時投予二種個別製造的本發明化合物和併用藥之製備物，(5)藉由不同的給藥路徑，以錯開的方式投予二種個別製造的本發明化合物和併用藥之製備物，(例如，以本發明化合物和併用藥之給藥順序或相反的順序)以及諸如此類。
本發明之組合藥劑具有低毒性。例如，本發明化合物或(及)前述併用藥可與藥理學上可接受的載劑組合，根據已知的方法製備一醫藥組成物，例如錠劑(包括糖衣錠和膜衣錠)、散劑、顆粒、膠囊(包括軟式膠囊)、液體、注射、栓劑、持續釋放劑等。這些組成物可經口或非經口(例如，局部、直腸、靜脈內給藥)安全給藥。注射可以靜脈內、肌肉內、皮下給藥，或藉由器官內給藥或直接投予病灶。
可用於製造本發明組合藥劑之藥理學上可接受的載劑，可提及各種習知用作製備物材料之有機或無機載劑物質。就固體製備物，可使用例如，賦形劑、結著劑和崩解劑。就液體製備物，可使用例如，溶劑、助溶劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、順滑劑以及諸如此類。若需要，可適當使用適量的習用防腐劑、抗氧化劑、色劑、甜味劑、吸附劑、濕潤劑以及諸如此類。
賦形劑之實例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖、澱粉、玉米澱粉、晶體纖維素、輕質無水矽酸以及諸如此類。
潤滑劑之實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠體矽氧以及諸如此類。
結著劑之實例包括晶體纖維素、白糖、D-甘露糖、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、澱粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉以及諸如此類。
崩解劑之實例包括澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、L-羥丙基纖維素以及諸如此類。
溶劑之實例包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇(Macrogol)、芝麻油、玉米油、橄欖油以及諸如此類。
助溶劑之實例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三胺基甲醇、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉以及諸如此類。
懸浮劑之實例包括界面活性劑，例如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、氯化烷基二甲基苄基銨(benzalkonium chloride)、氯化本索寧(benzetonium chloride)、甘油單硬脂酸酯以及諸如此類；親水性聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素以及諸如此類；以及諸如此類。
等張劑之實例包括葡萄糖、D-山梨醇、氯化鈉、甘油、D-甘露醇以及諸如此類。
緩衝劑之實例包括緩衝溶液，例如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽以及諸如此類。
順滑劑之實例包括苯甲醇以及諸如此類。
防腐劑之實例包括對氧基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、去水乙酸、山梨酸以及諸如此類。
抗氧化劑之實例包括亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育醇以及諸如此類。
本發明組合藥劑中本發明化合物與併用藥的混合比率可依照給藥對象、給藥路徑、疾病以及諸如此類而適當選擇。
例如，本發明組合藥劑中本發明化合物的含量係依照製備物形式而不同，且以製備物為基準，通常係從約0.01至約100wt%，較佳地從約0.1至約50wt%，更佳地從約0.5至約20wt%。
本發明組合藥劑中併用藥的含量係依照製備物形式而不同，且以製備物為基準，通常係從約0.01至約100wt%，較佳地從約0.1至約50wt%，更佳地從約0.5至約20wt%。
本發明組合藥劑中添加劑，例如載劑以及諸如此類的含量係依照製備物形式而不同，且以製備物為基準，通常係從約1至約99.99wt%，較佳地從約10至約90wt%。
當本發明化合物和併用藥係個別調配於製備物中時，其含量係類似上述。
實例
本發明係藉由參照實例、實驗的實例和調配物實例詳細說明如下，其不應視為限制，且本發明在本發明的範圍內可改變。
在下列實例中，「室溫」一般係指約10℃至約35℃。除非另有說明，否則所指出用於混合溶劑的比率為體積比。除非另有說明，否則%係指wt%。
除非特別說明，否則在實例中管柱層析的沖提係在以TLC(薄層層析)觀察下進行。就TLC觀察，係使用由Merck公司所製造的60F254作為TLC層析板，且係使用作為管柱層析之沖提液溶劑的溶劑，作為展開溶劑。就偵測，係採用UV偵測器。在矽膠管柱層析中，NH係指使用胺丙基矽烷-鍵結的矽膠，而Diol係指使用3-(2,3-二羥基丙氧基)丙基矽烷-鍵結的矽膠。在製備式HPLC中(高效液相層析)，C18係指使用十八烷基-鍵結的矽膠。除非另有說明，否則所指出用於沖提溶劑的比率為體積比。
就1H NMR分析，係使用ACD/SpecManager(商品名)軟體以及諸如此類。具有非常輕微質子之羥基基團、胺基基團以及諸如此類的波峰，可能不描述。
MS係以LC/MS測量。就離子化方法，係使用ESI法或APCI法。數據係顯示實際測量值(實測)。一般而言，係觀察分子離子波峰，且可能觀察到碎體離子。在鹽的情況下，一般而言係觀察到游離形式之分子離子波峰和碎體離子波峰。
用於旋光度之樣本濃度(c)單位([α]D)為g/100mL。
元素分析值(Anal.)係以計算值(計算)和實際測量值(實測)來敘述。
實例中X-光粉末繞射的波峰係指使用Cu Kα-光做為射線源以Ultima IV(Rigaku公司，日本)於室溫所測量的波峰。測量條件如下：電壓/電流：40kV/50mA
掃描速率：6degree/min
2θ的掃瞄範圍：2-35度
實例中X-光粉末繞射之結晶度係以Hermans法計算。
在實例中，係使用下列縮寫。
mp：熔點
MS：質譜
M：莫耳濃度
N：當量濃度
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲基亞碸
1H NMR：質子核磁共振
LC/MS：液相層析質譜儀
ESI：電噴灑離子化，電子噴灑離子化
APCI：大氣壓化學離子化
AcOH：乙酸
Boc：第三丁氧基羰基
n-BuOH：正丁醇
CH3CN：乙腈
CPME：環戊基甲基醚
DIAD：偶氮二羧酸二異丙酯
DMA：N,N-二甲基乙醯胺
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DMSO：二甲基亞碸
DPPA：疊氮磷酸二苯酯
EtOH：乙醇
IPE：異丙醚
MeOH：甲醇
NMP：N-甲基吡咯烷酮
Pd(dppf)Cl2：二氯[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)
Pd(PPh3)4：肆(三苯基膦)鈀(0)
TFA：三氟乙酸
THF：四氫呋喃
XPhos：2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯
XPhos Pd G2：氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)
實例1
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(2-甲氧基乙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
A)(2S)-2-(5-溴-2-氰基苯氧基)丙酸甲酯
於4-溴-2-羥基苯甲腈(14.5g)、(2R)-2-羥基丙酸甲酯(15.3g)、三苯基膦(57.6g)和THF(無水)(150mL)之混合物中於0℃加入2.2M(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二乙酯甲苯溶液(116mL)。將混合物於室溫氮氣壓下攪拌至隔夜。在室溫於混合物中加入水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(20.0g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.72(d,J=8.3Hz,1H)，7.47(d,J=1.6Hz,1H)，7.35(dd,J=8.3,1.7Hz,1H)，5.40(q,J=6.8Hz,1H)，3.71(s,3H)，1.57(d,J=6.8Hz,3H)。
B)4-溴-2-(((2S)-1-羥基丙-2-基)氧基)苯甲腈
於(2S)-2-(5-溴-2-氰基苯氧基)丙酸甲酯(20.0g)、THF(無水)(100mL)和MeOH(170mL)之混合物中於0℃加入硼氫化鈉(2.66g)，並將混合物在室溫於氮氣壓下攪拌。攪拌3hr後，在0℃於混合物中加入另外的硼氫化鈉(2.13g)，並將混合物於室溫攪拌至隔夜。在0℃於混合物中加入飽和的氯化銨水溶液，並將混合物於減壓下濃縮，並將殘餘物以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮得到標題化合物(18.0g)。將此產物進行下個反應無進一步純化。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.66(d,J=8.3Hz,1H),7.60(d,J=1.7Hz,1H),7.28(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),4.97(t,J=5.5Hz,1H),4.71(sxt,J=5.7Hz,1H),3.50-3.57(m,2H),1.23(d,J=6.1Hz,3H)。
C)(2S)-2-(5-溴-2-氰基苯氧基)甲磺酸丙酯
於4-溴-2-(((2S)-1-羥基丙-2-基)氧基)苯甲腈(32.6g)、三乙胺(25.8g)和THF(無水)(300mL)之混合物中於0℃加入甲磺醯氯(20.4g)。將混合物於室溫氮氣壓下攪拌2hr。在室溫於混合物中加入水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH、乙酸乙酯)得到標題化合物(42.5g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.71(d,J=8.3Hz,1H),7.66(d,J=1.6Hz,1H),7.34(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),5.07(quind,J=6.2,3.0Hz,1H),4.42-4.49(m,1H),4.31-4.40(m,1H),3.21-3.25(m,3H),1.33(d,J=6.2Hz,3H)；MS m/z 334.1[M+H]+.
D)4-溴-2-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯甲腈
於(2S)-2-(5-溴-2-氰基苯氧基)甲磺酸丙酯(25.0g)、1H-四唑(10.5g)和DMF(無水)(100mL)之混合物中於室溫加入碳酸鉀(20.7g)，並將混合物於80℃攪拌至隔夜。在室溫於混合物中加入水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(10.3g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.88-9.02(m,1H),7.42(d,J=8.2Hz,1H),7.21(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.01(d,J=1.6Hz,1H),4.79-4.89(m,2H),4.64-4.77(m,1H),1.44-1.51(m,3H)；MS m/z 308.2[M+H]+.
E)4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯甲腈
於4-溴-2-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯甲腈(6.30g)和DMSO(120mL)之混合物中於室溫加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧雜硼戊環(7.79g)和Pd(dppf)Cl2二氯甲烷加合物(1.67g)，並將混合物於100℃氮氣壓下攪拌3hr。在室溫於反應溶液中加入水，並藉由過濾將不溶的物質移除。將濾液以
乙酸乙酯-水分溶，並將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮，得到標題化合物。將得到的標題化合物用於下個反應無純化。
MS m/z 356.3[M+H]+.
F)(S)-2-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-氯嘧啶-5-基)苯甲腈
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯甲腈(7.26g)、5-溴-2-氯嘧啶(5.93g)、Pd(dppf)Cl2二氯甲烷加合物(1.67g)和碳酸銫(20.0g)溶於DME(80mL)和水(20mL)之混合物於100℃氮氣壓下攪拌5hr。將混合物以水驟冷。將不可溶的物質藉由過濾移除，並將濾液以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)及從乙酸乙酯/IPE結晶，得到標題化合物(2.00g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),9.14-9.24(m,2H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.55(d,J=8.3Hz,1H),5.28-5.45(m,1H),4.79-5.03(m,2H),1.37(d,J=6.0Hz,3H)；MS m/z 342.1[M+1]+.
G)1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡唑-1-基]乙-1-酮
將碳酸鉀(4.90g)於80℃加到1-乙醯基-2,3-二氫-1H-吡唑-3-酮(3.00g)和1-溴-2-甲氧基乙烷(3.44g)溶於DMF(20mL)之混合物中，並將混合物攪拌1hr。將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮，得到標題化合物(3.22g)。將此產物進行下個反應無進一步純化。
MS m/z 143.2[M+H-Ac].
H)3-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡唑
將8M氫氧化鈉水溶液(6.5mL)於室溫加到1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡唑-1-基]乙-1-酮(3.22g)溶於MeOH(20mL)之溶液中，並將混合物於50℃攪拌1hr。將混合物以1M氯化氫水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮，得到標題化合物(2.50g)。將此產物進行下個反應無進一步純化。
MS m/z 143.2[M+H]+.
I)3-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基-1H-吡唑
將硝酸(發煙)(2.82g)在室溫加到3-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡唑(2.50g)和硫酸(10mL)之混合物中，並將混合物於50℃攪拌15hr。將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(590mg)。
MS m/z 188.2[M+H]+.
J)N-[(1r,4r)-4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基]環己基]胺甲酸第三丁酯
將碳酸鉀(1.30g)於120℃加到3-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基-1H-吡唑(590mg)和N-[(1s,4s)-4-(甲磺醯基氧基)環己基]胺甲酸第三丁酯(1.84g)溶於DMA(10mL)之混合物中，並將混合物攪拌3hr。將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(840mg)。
MS m/z 407.2[M+Na]+.
K)(1r,4r)-4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基]環己-1-胺鹽酸鹽
將4M氯化氫-乙酸乙酯(1.6mL)於室溫加到N-[(1r,4r)-4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基]環己基]胺甲酸第三丁酯(820mg)溶於THF(10mL)之溶液中，並將混合物於50℃攪拌2hr。將反應混合物於減壓下濃縮並以過濾收集沉澱，以IPE清洗及於減壓下乾燥，得到標題化合物(690mg)。
MS m/z 285.2[M+H]+.
L)4-[(1r,4r)-4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基]環己基]嗎福啉
將1-氯-2-(2-氯乙氧基)乙烷(307mg)於100℃加到(1r,4r)-4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基]環己-1-胺鹽酸鹽(690mg)、碘化鈉(482mg)和碳酸鉀(1.18g)溶於DMA(10mL)之混合物中，並將混合物攪拌3hr。將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(514mg)。
MS m/z 355.3[M+H]+.
M)3-(2-甲氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽
將4-[(1r,4r)-4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基]環己基]嗎福啉(514mg)和10%鈀-碳(50mg)溶於EtOH(10mL)之混合物於50℃常壓氫氣壓下攪拌15hr。藉由過濾移除催化劑，並將濾液於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到棕色油狀物。於得到的棕色油狀物中加入4M氯化氫-乙酸乙酯(1.0mL)，並將混合物於減壓下濃縮，得到標題化合物(390mg)。
MS m/z 325.3[M+H]+.
N)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(2-甲氧基乙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
於3-(2-甲氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(190mg)溶於NMP(0.50mL)之溶液在室溫加入(S)-2-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-氯嘧啶-5-基)苯甲腈(179mg)，並將混合物於110℃攪拌5hr。將混合物以1M氯化氫水溶液驟冷並以乙酸乙酯清洗。將水層以2M氫氧化鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)和矽膠管柱層析(MeOH/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(154mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),8.79(s,2H),8.72(s,1H),7.76(s,1H),7.74(s,1H),7.47(s,1H),7.37-7.43(m,1H),5.28-5.39(m,1H),4.79-5.00(m,2H),4.17-4.24(m,2H),3.83-3.95(m,1H),3.53-3.64(m,6H),3.26(s,3H),2.45-2.50(m,4H),2.22-2.34(m,1H),2.02-2.11(m,2H),1.88-1.98(m,2H),1.58-1.78(m,2H),δ 1.29-1.45(m,5H)；MS m/z 630.27[M+1]+.
實例2
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(2-甲氧基乙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
A)(2S)-2-(5-溴-2-氯苯氧基)丙酸甲酯
於5-溴-2-氯酚(31.0g)、(2R)-2-羥基丙酸甲酯(31.1g)、三苯基膦(118g)和THF(無水)(250mL)之混合物中於0℃加入2.2M(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二乙酯甲苯溶液(238mL)，並將混合物於室溫氮氣壓下攪拌至隔夜。在室溫於混合物中加入水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。於得到的殘餘物中加入己烷和IPE(1：1,200mL)，將混合物於0℃攪拌20min，並將反應溶液濃縮。於得到的固體中加
入IPE和乙酸乙酯(2：1,400mL)並將混合物於0℃攪拌30min。將不可溶的物質藉由過濾移除，並將濾液於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(43.9g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.41(d,J=8.4Hz,1H),7.26(d,J=2.1Hz,1H),7.18(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),5.24(q,J=6.8Hz,1H),3.70(s,3H),1.54(d,J=6.7Hz,3H)。
B)(2S)-2-(5-溴-2-氯苯氧基)丙-1-醇
於(2S)-2-(5-溴-2-氯苯氧基)丙酸甲酯(43.9g)溶於MeOH(204mL)和THF(無水)(120mL)之溶液中於0℃加入硼氫化鈉(5.66g)。將混合物於室溫攪拌至隔夜。在0℃於混合物中加入飽和的氯化銨水溶液，並將混合物於減壓下濃縮。將得到的殘餘物以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(40.4g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.43(d,J=2.2Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.12(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),4.91(t,J=5.6Hz,1H),4.47-4.62(m,1H),3.44-3.62(m,2H),1.22(d,J=6.2Hz,3H)。
C)(2S)-2-(5-溴-2-氯苯氧基)甲磺酸丙酯
於(2S)-2-(5-溴-2-氯苯氧基)丙-1-醇(40.4g)和三乙胺(30.8g)溶於THF(無水)(200mL)之混合物中於0℃加入甲磺醯氯(24.4g)。將混合物於室溫氮氣壓下攪拌1hr。在室溫於混合物中加入水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯)得到標題化合物(52.0g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.49(s,1H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),4.85-5.02(m,1H),4.37-4.46(m,1H),4.27-4.37(m,1H),3.21(s,3H),1.30(d,J=6.2Hz,3H)。
D)1-((2S)-2-(5-溴-2-氯苯氧基)丙基)-1H-四唑
於(2S)-2-(5-溴-2-氯苯氧基)甲磺酸丙酯(52.0g)、碳酸鉀(41.8g)和DMF(無水)(100mL)之混合物中於室溫加入1H-四唑(21.2g)。將混合物於80℃攪拌至隔夜。在室溫於混合物中加入水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(26.0g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.92(s,1H),7.09(d,J=8.5Hz,1H),6.97(s,1H),4.64-4.87(m,3H),1.40(d,J=5.9Hz,3H)；MS m/z 317.0[M+H]+.
E)1-((2S)-2-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯氧基)丙基)-1H-四唑
於4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧雜硼戊環(12.0g)、1-((2S)-2-(5-溴-2-氯苯氧基)丙基)-1H-四唑(10.0g)、乙酸鉀(9.27g)和DMSO(100mL)之混合物中於室溫加入Pd(dppf)Cl2二氯甲烷加合物(2.57g)。將混合物於100℃氮氣壓下攪拌2hr。在室溫於混合物中加入水和乙酸乙酯，將不可溶的物質藉由過濾經由矽藻土移除，並將濾液以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮，得到標題化合物(16.9g)。將此產物進行下個反應無進一步純化。
MS m/z 365.2[M+H]+.
F)2-氯-5-(4-氯-3-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶
於1-((2S)-2-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯氧基)丙基)-1H-四唑(12.3g)、5-溴-2-氯嘧啶(9.82g)和碳酸銫(33.1g)溶於DME(100mL)
和水(25mL)之混合物中於室溫加入Pd(dppf)Cl2(2.76g)。將混合物於100℃氮氣壓下攪拌5hr。在室溫於反應溶液中加入乙酸乙酯和水，並將不可溶的物質藉由過濾移除。將濾液以乙酸乙酯-水分溶，並將有機層以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(3.18g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.33-9.40(m,1H),7.51-7.61(m,2H),7.37-7.44(m,1H),5.21(td,J=6.6,3.6Hz,1H),4.76-5.00(m,2H),1.34(d,J=6.3Hz,3H)；MS m/z 351.1[M+H]+.
G)5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(2-甲氧基乙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
於3-(2-甲氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(190mg)之NMP(0.50mL)溶液中在室溫加入2-氯-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶(184mg)，並將混合物於110℃攪拌5hr。將混合物以1M氯化氫水溶液驟冷並以乙酸乙酯清洗。將水層以2M氫氧化鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)和矽膠管柱層析(MeOH/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(123mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.37(s,1H),8.70(s,2H),8.53(s,1H),7.73(s,1H),7.43-7.46(m,1H),7.37(s,1H),7.23-7.26(m,1H),5.14-5.21(m,1H),4.76-4.94(m,2H),4.19-4.22(m,2H),3.84-3.94(m,1H),3.52-3.62(m,6H),3.26(s,3H),2.45-2.50(m,4H),2.22-2.33(m,1H),2.02-2.10(m,2H),1.88-1.95(m,2H),1.62-1.75(m,2H),1.29-1.45(m,5H)；MS m/z 639.27[M+1]+.
實例8
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(2-乙氧基乙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
A)1-乙醯基-3-(2-乙氧基乙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
於1-乙醯基-3-羥基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5.15g)、2-乙氧基乙-1-醇(3.02g)、三苯基膦(8.13g)和甲苯(80mL)之混合物中加入DIAD(6.26g)。於60℃攪拌15hr後，於其中加入氯化鎂(20.0g)，並將混合物攪拌30min。藉由過濾移除不可溶物質，得到標題化合物(7.00g)。將此產物進行下個反應無進一步純化。
MS m/z 271.1[M+H]+.
B)3-(2-乙氧基乙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
於1-乙醯基-3-(2-乙氧基乙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(7.00g)溶於DMF(50mL)之溶液中於100℃加入碳酸鉀(17.8g)，並將混合物攪拌3hr。將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(4.15g)。
MS m/z 229.2[M+H]+.
C)3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}環己基]-1H-吡唑-4-羧酸酯
將碳酸鉀(8.33g)於120℃加到3-(2-乙氧基乙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(4.60g)和第N-[(1s,4s)-4-(甲磺醯基氧基)環己基]胺甲酸三丁酯(10.0g)溶於DMF(50mL)之混合物中，並將混合物攪拌3hr。將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(3.37g)。
MS m/z 426.3[M+H]+.
D)3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}環己基]-1H-吡唑-4-羧酸
將2M氫氧化鈉水溶液(12mL)於50℃加到3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}環己基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.37g)溶於EtOH(30mL)之溶液中，並將混合物攪拌15hr。將混合物以1M氯化氫水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮得到標題化合物(3.10g)。
MS m/z 398.2[M+H]+.
E)N-[3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}環己基]-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯
將DPPA(2.27g)於100℃加到3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}環己基]-1H-吡唑-4-羧酸(3.10g)、苯甲醇(1.67g)和三乙胺(1.17g)溶於甲苯(30mL)之混合物中，並將混合物攪拌3hr。將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(2.49g)。
MS m/z 503.4[M+H]+.
F)N-[3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-胺基環己基]-1H-吡唑-4-基]胺甲酸三氟乙酸苯甲基酯
將N-[3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}環己基]-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯(2.49g)溶於TFA(10mL)之溶液於50℃攪拌2hr。將反應混合物於減壓下濃縮得到標題化合物(2.60g)。將此產物進行下個反應無進一步純化。
MS m/z 402.3[M+H]+.
G)N-[3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯
將1-氯-2-(2-氯乙氧基)乙烷(709mg)於100℃加到N-[3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-胺基環己基]-1H-吡唑-4-基]胺甲酸酯三氟乙酸苯甲基酯(2.60g)、碘化鈉(1.11g)和碳酸鉀(3.41g)溶於DMA(20mL)之混合物中，並將混合物攪拌2hr。將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(680mg)。
MS m/z 473.3[M+H]+.
H)3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽
將N-[3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯(680mg)和10%鈀-碳(60.0mg)溶於EtOH(20mL)中之混合物於室溫常壓氫氣壓下攪拌14hr。藉由過濾移除催化劑，並將濾液於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到棕色油狀物。於得到的棕色油狀物中加入4M氯化氫-乙酸乙酯(1.0mL)，並將混合物於減壓下濃縮得到標題化合物(520mg)。
MS m/z 339.3[M+H]+.
I)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(2-乙氧基乙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
於3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(250mg)溶於NMP(1.0mL)之溶液中在室溫加入(S)-2-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-氯嘧啶-5-基)苯甲腈(273mg)，並將混合物於110℃攪拌5hr。將混合物以1M氯化氫水溶液驟冷並以乙酸乙酯清洗。將水層以2M氫氧化鈉水溶液
中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)。將殘餘物藉由製備式HPLC純化(含有0.1% TFA之水/CH3CN)。將所欲的溶離份以飽和碳酸氫鈉中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮得到標題化合物(207mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),8.79(s,2H),8.71(s,1H),7.72-7.76(m,2H),7.46(s,1H),7.38-7.41(m,1H),5.29-5.41(m,1H),4.80-4.97(m,2H),4.18-4.21(m,2H),3.82-3.95(m,1H),3.62-3.66(m,2H),3.52-3.60(m,4H),3.45(q,J=7.2Hz,2H),2.45-2.50(m,4H),2.22-2.33(m,1H),2.01-2.10(m,2H),1.87-1.97(m,2H),1.62-1.75(m,2H),1.30-1.44(m,5H),1.08(t,J=7.2Hz,3H)；MS m/z 644.37[M+1]+.
實例9
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(2-乙氧基乙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
於3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(250mg)溶於NMP(1.0mL)之溶液中在室溫加入2-氯-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶(280mg)，並將混合物於110℃攪拌5hr。將混合物以1M氯化氫水溶液驟冷及以乙酸乙酯清洗。將水層以2M氫氧化鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)和矽膠管柱層析(MeOH/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(212mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.37(s,1H),8.70(s,2H),8.53(s,1H),7.73(s,1H),7.42-7.43(m,1H),7.37(s,1H),7.21-7.26(m,1H),5.12-5.22(m,1H),4.77-4.94(m,2H),4.18-4.21(m,2H),3.84-3.95(m,1H),3.61-3.67(m,2H),3.53-3.60(m,4H),3.44(q,J=7.2Hz,2H),2.45-2.50(m,4H),2.21-2.33(m,1H),2.01-2.10(m,2H),1.88-1.99
(m,2H),1.60-1.75(m,2H),1.29-1.45(m,5H),1.08(t,J=7.2Hz,3H)；MS m/z 653.33[M+1]+.
實例12
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)環己基)-3-(2-乙氧基乙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
A)1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-(2-乙氧基乙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將3-(2-乙氧基乙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(4.10g)、1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基甲磺酸酯(5.90g)和碳酸銫(7.55g)溶於DMF(100mL)中之混合物於100℃攪拌12hr。將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(5.52g)。
MS m/z 369.2[M+H]+.
B)1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-(2-乙氧基乙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸
於1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-(2-乙氧基乙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(4.71g)和EtOH(30mL)之混合物中加入2M氫氧化鈉水溶液(20mL)。於80℃攪拌1hr後，在室溫將混合物以1M氯化氫水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮，得到標題化合物(4.35g)。將此產物進行下個反應無進一步純化。
MS m/z 341.2[M+H]+.
C)N-[3-(2-乙氧基乙氧基)-1-(4-側氧環己基)-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯
於1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-(2-乙氧基乙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸(4.35g)、三乙胺(2.06g)和苯甲醇(2.07g)溶於甲苯(100mL)之混合物中加入DPPA(5.28g)。於室溫攪拌1hr和於100℃攪拌2hr後，將混合物濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)，得到一無色油狀物。於所得到的無色油狀物溶於THF(20mL)之溶液中在室溫加入1M氯化氫水溶液(20mL)，並將混合物於60℃攪拌2hr。將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮得到標題化合物(2.85g)。
MS m/z 402.2[M+H]+.
D)N-[3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]環己基]-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯
將2-甲基吡啶-硼烷(744mg)於50℃加到N-[3-(2-乙氧基乙氧基)-1-(4-側氧環己基)-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯(1.40g)、(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(781mg)和三乙胺(528mg)溶於MeOH(30mL)和AcOH(1.0mL)之混合物中，並將混合物攪拌1hr。將混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(580mg)。
MS m/z 499.3[M+H]+.
E)3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]環己基]-1H-吡唑-4-胺
將N-[3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]環己基]-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯(580mg)和10%鈀碳(50mg)溶於EtOH(20mL)之混合物於50℃常壓氫氣壓下攪拌14hr。藉由過濾移除催化劑，
並將濾液於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(353mg)。
MS m/z 365.2[M+H]+.
F)5-溴-N-[3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]環己基]-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺
於3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]環己基]-1H-吡唑-4-胺(353mg)溶於NMP(3.0mL)之溶液中於室溫加入5-溴-2-氯嘧啶(224mg)和甲磺酸(278mg)，並將混合物於110℃攪拌6hr。將混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液中並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(224mg)。
MS m/z 521.2,523.2[M+H]+.
G)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)環己基)-3-(2-乙氧基乙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
於4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯甲腈(184mg)、5-溴-N-[3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]環己基]-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺(226mg)和2M碳酸鈉水溶液(0.45mL)溶於DME(5.0mL)之混合物中加入Pd(dppf)Cl2二氯甲烷加合物(15.8mg)，及將混合物於90℃氮氣壓下攪拌1hr。將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)和矽膠管柱層析(MeOH/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(154mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),8.79(s,2H),8.72(s,1H),7.72-7.76(m,2H),7.46(s,1H),7.36-7.42(m,1H),5.28-5.39(m,1H),4.80-4.98(m,2H),4.15-4.23(m,2H),3.84-3.95(m,1H),3.61-3.67(m,2H),3.37-3.66(m,6H),3.26-3.28(m,2H),1.96-2.17(m,5H),1.62-1.83(m,6H),1.35(d,J=6.0Hz,3H),1.12-1.24(m,2H),1.08(t,J=7.2Hz,3H)；MS m/z 670.41[M+1]+.
實例14
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(2-異丙氧基乙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
A)1-乙醯基-3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
於1-乙醯基-3-羥基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.20g)、2-(丙-2-基氧基)乙-1-醇(1.49g)、三苯基膦(3.48g)和甲苯(30mL)之混合物中加入DIAD(2.6mL)。於60℃攪拌1hr後，將混合物濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯)得到標題化合物(3.08g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.54(s,1H),4.45(s,2H),4.30(d,J=7.15Hz,2H),3.80-3.88(m,2H),3.64-3.77(m,1H),2.61(s,3H),1.34(t,J=7.11Hz,3H),1.20(d,J=6.14Hz,6H)。
B)3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
於1-乙醯基-3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.05g)溶於EtOH(50mL)之溶液中在室溫加入乙醇鈉(871mg)。將混合物於40℃氮氣壓下攪拌1hr。冷卻後，將混合物於0℃以2M氯化氫水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(2.72g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.88(s,1H),4.36-4.44(m,2H),4.28(d,J=7.06Hz,2H),3.82(s,2H),3.64-3.77(m,1H),1.33(s,3H),1.17-1.22(m,6H)(忽略NH波峰)。
C)3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}環己基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
於3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.72g)和碳酸銫(10.9g)溶於DMA(6.0mL)之溶液中於室溫加入N-[(1s,4s)-4-(甲磺醯基氧基)環己基]胺甲酸第三丁酯(4.89g)。將混合物於80℃氮氣壓下攪拌14hr。將另外的N-[(1s,4s)-4-(甲磺醯基氧基)環己基]胺甲酸第三丁酯(1.64g)和DM(5.0mL)加到混合物中，並將混合物於80℃攪拌3hr。將另外的N-[(1s,4s)-4-(甲磺醯基氧基)環己基]胺甲酸第三丁酯(1.64g)和DMA(5.0mL)加到混合物中，並將混合物於80℃攪拌3hr。將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到粗標題化合物(2.22g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.68-7.71(m,1H),4.39-4.57(m,1H),4.31-4.39(m,2H),4.19-4.31(m,2H),3.84-3.94(m,1H),3.77-3.83(m,2H),3.65-3.76(m,1H),3.40-3.60(m,1H),2.12-2.24(m,4H),1.65-1.85(m,2H),1.45(s,9H),1.22-1.36(m,5H),1.18(d,J=6.05Hz,6H)。
D)3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}環己基]-1H-吡唑-4-羧酸
於粗3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}環己基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.84g)溶於EtOH(30mL)之溶液中加入2M氫氧化鈉水溶液(12mL)，以及將混合物於50℃攪拌14hr。冷卻後，將反應混合物以水(20mL)稀釋並以IPE(20mL x 2)清洗。將水層以2M氯化氫水溶液(13mL)酸化並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮得到粗標題化合物(2.77g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.78(s,1H),4.39-4.48(m,3H),3.84-3.96(m,1H),3.75-3.81(m,2H),3.62-3.73(m,1H),3.43-3.61(m,1H),2.12-2.24(m,4H),1.70-1.87(m,2H),1.45(s,9H),1.23-1.38(m,2H),1.18(d,J=6.05Hz,6H)省略CO2H波峰。
E)苯甲基N-{3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}環己基]-1H-吡唑-4-基}胺甲酸酯
於3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}環己基]-1H-吡唑-4-羧酸(2.25g)、苯甲醇(1.76g)和三乙胺(828mg)溶於甲苯(50mL)之混合物中於室溫加入DPPA(2.65g)。將混合物於100℃氮氣壓下攪拌3hr。將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到粗標題化合物(3.12g)。將此產物進行下個反應無進一步純化。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.57-7.63(m,1H),7.32-7.42(m,5H),6.90-7.00(m,1H),5.17(s,2H),4.23-4.29(m,2H),3.76-3.90(m,1H),3.67-3.72(m,2H),3.57-3.66(m,1H),2.06-2.20(m,4H),1.68-1.87(m,2H),1.45(s,9H),1.24-1.33(m,4H),1.17(d,J=6.05Hz,6H)。
F)苯甲基N-{3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-胺基環己基]-1H-吡唑-4-基}胺甲酸酯鹽酸鹽
將N-{3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}環己基]-1H-吡唑-4-基}胺甲酸苯甲基酯(3.02g)溶於4M氯化氫-環戊基甲基醚(20mL)和乙酸乙酯(10mL)之溶液在室溫攪拌14hr。將反應混合物於減壓下濃縮。以過濾收集沉澱，以乙酸乙酯清洗並於減壓下乾燥，得到標題化合物(2.03g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.63-8.71(m,1H),7.96-8.09(m,3H),7.58-7.62(m,1H),7.28-7.44(m,5H),5.04-5.11(m,2H),4.09-4.17(m,2H),3.84-3.96(m,1H),
3.57-3.67(m,3H),1.95-2.11(m,4H),1.65-1.83(m,2H),1.37-1.59(m,3H),1.08(d,J=6.05Hz,6H)。
G)N-{3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}胺甲酸苯甲基酯
於N-{3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-胺基環己基]-1H-吡唑-4-基}胺甲酸苯甲基酯鹽酸鹽(2.01g)和碳酸鉀(2.44g)溶於DMA(20mL)之混合物中於室溫加入1-氯-2-(2-氯乙氧基)乙烷(759mg)。將混合物於90℃氬氣壓下攪拌4hr。將混合物於減壓下濃縮，並將殘餘物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和的氯化銨水溶液及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到粗標題化合物(1.93g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.57-7.65(m,1H),7.31-7.47(m,5H),6.94-7.02(m,1H),5.17(s,2H),4.22-4.30(m,2H),3.58-3.88(m,9H),2.52-2.62(m,4H),2.18-2.34(m,2H),1.97-2.04(m,2H),1.66(brs,2H),1.32-1.47(m,2H),1.12-1.19(m,6H)。
H)3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-胺二鹽酸鹽
將N-{3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}胺甲酸苯甲基酯(1.39g)、10%鈀碳(606mg)和4M氯化氫-乙酸乙酯(2.9mL)溶於EtOH(50mL)之混合物於室溫常壓的氫氣壓下攪拌2hr。藉由過濾移除催化劑，並將濾液於減壓下濃縮，得到粗標題化合物(1.10g)。將此產物進行下個反應無進一步純化。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.09-11.76(m,1H),9.87-10.40(m,3H),7.76-7.81(m,1H),4.21-4.27(m,2H),3.95(brs,5H),3.66-3.72(m,2H),3.21-3.42(m,4H),
3.01-3.17(m,2H),2.22-2.35(m,2H),2.04-2.16(m,2H),1.61-1.83(m,4H),1.10(d,J=6.05Hz,6H)。
I)5-溴-N-{3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-胺
於3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-胺二鹽酸鹽(1.05g)溶於NMP(15mL)之溶液中於室溫加入5-溴-2-氯嘧啶(617mg)。將混合物於120℃氬氣壓下攪拌14hr。將混合物倒入水中，以碳酸氫鈉鹼化並以乙酸乙酯萃取。將有機層以2M氯化氫水溶液萃取，將水層以乙酸乙酯清洗並以8M氫氧化鈉水溶液鹼化。以乙酸乙酯萃取水溶液，並將有機層以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥及於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(1.01g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.36(s,2H),7.80(s,1H),7.08-7.16(m,1H),4.30-4.39(m,2H),3.80-3.95(m,1H),3.70-3.79(m,7H),2.58(brs,4H),2.27-2.37(m,1H),2.04-2.25(m,4H),1.67-1.83(m,2H),1.31-1.48(m,2H),1.21(d,J=6.14Hz,6H)。
J)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(2-異丙氧基乙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
於5-溴-N-{3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-胺(113mg)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(67.5mg)和乙酸鉀(65.3mg)溶於DME(4.0mL)之混合物中於室溫加入Pd(dppf)Cl2(8.13mg)。將混合物於85℃氬氣壓下攪拌14hr。冷卻至室溫後，將DME(4.0mL)、2M碳酸鈉水溶液(332uL)、4-溴-2-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯甲腈(61.5mg)和Pd(dppf)Cl2(8.13mg)加到混合物中。將混合物於85℃氬氣壓下攪拌7hr。將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減
壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(101mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.97-9.02(m,1H),8.56(s,2H),7.92(s,1H),7.61(d,J=8.07Hz,1H),7.43-7.48(m,1H),7.13-7.21(m,1H),6.88-6.93(m,1H),4.94-5.04(m,1H),4.83-4.93(m,1H),4.68-4.79(m,1H),4.32-4.41(m,2H),3.82-3.95(m,1H),3.63-3.79(m,7H),2.54-2.65(m,4H),2.20-2.38(m,3H),2.06-2.17(m,2H),1.68-1.86(m,2H),1.52(d,J=6.14Hz,3H),1.32-1.48(m,2H),1.21(d,J=6.14Hz,6H)；MS m/z 658.44[M+1]+.
實例16
2-(((S)-1-(1H-1,2,4-***-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(2-異丙氧基乙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
A)4-溴-2-(((2S)-1-(1H-1,2,4-***-1-基)丙-2-基)氧基)苯甲腈
於(2S)-1-(1H-1,2,4-***-1-基)丙-2-醇(6.79g)和DMF(120ml)之混合物中於0℃加入60%氫化鈉(2.56g)。將混合物於0℃攪拌15min，將4-溴-2-氟苯甲腈(11.8g)加到混合物中，並將混合物於室溫攪拌2天。在0℃於混合物中加入水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)。將得到固體和IPE之混合物於室溫攪拌1hr，並以過濾收集沉澱的固體，得到標題化合物(9.60g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.46(s,1H),7.95(s,1H),7.64(d,J=8.2Hz,1H),7.45(d,J=1.5Hz,1H),7.28(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),5.05-5.19(m,1H),4.52(d,J=5.6Hz,2H),1.32(d,J=6.1Hz,3H)；MS m/z 306.9[M+H]+.
B)2-(((S)-1-(1H-1,2,4-***-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(2-異丙氧基乙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
於4-溴-2-{[(2S)-1-(1H-1,2,4-***-1-基)丙-2-基]氧基}苯甲腈(361mg)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(358mg)和乙酸鉀(230mg)溶於DME(10mL)之混合物中於室溫加入Pd(dppf)Cl2(48.1mg)。將混合物於80℃氮氣壓下攪拌14hr。冷卻至室溫後，將DME(5.0mL)、2M碳酸鈉水溶液(3.0mL)、5-溴-N-{3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-胺(220mg)和Pd(dppf)Cl2(48.1mg)加到混合物中。將混合物於80℃氮氣壓下攪拌2hr。將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)和矽膠管柱層析(MeOH/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(200mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.55(s,2H),8.29(s,1H),7.93(d,J=8.5Hz,2H),7.59(d,J=8.1Hz,1H),7.29-7.41(m,1H),7.12(d,J=8.1Hz,1H),6.84(s,1H),4.92-5.04(m,1H),4.42-4.56(m,2H),4.31-4.41(m,2H),3.82-3.99(m,1H),3.65-3.81(m,7H),2.60(brs,4H),2.30-2.47(m,1H),2.24(br d,J=11.6Hz,2H),2.10(d,J=12.0Hz,2H),1.67-1.96(m,5H),1.35-1.47(m,2H),1.22(d,J=6.2Hz,6H)；MS m/z 657.37[M+1]+.
實例26
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-甲氧基丙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
A)1-乙醯基-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
於1-乙醯基-3-羥基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.20g)、3-甲氧基丙-1-醇(1.29g)、三苯基膦(3.48g)和甲苯(50mL)之混合物中加入DIAD(2.68g)。於60℃攪拌1hr後，將混合物濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(3.04g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.54(s,1H),4.41(t,J=6.33Hz,2H),4.30(d,J=7.06Hz,2H),3.58(t,J=6.14Hz,2H),3.36(s,3H),2.61(s,3H),2.11(t,J=6.28Hz,2H),1.34(t,J=7.11Hz,3H)。
B)3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
於1-乙醯基-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.04g)溶於EtOH(30mL)之溶液中於室溫加入乙醇鈉(837mg)。將混合物於40℃氮氣壓下攪拌1hr。冷卻後，於0℃將混合物以2M氯化氫水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(2.50g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.85-7.92(m,1H),4.36(s,2H),4.23-4.33(m,2H),3.53-3.62(m,2H),3.36(s,3H),2.10(t,J=6.37Hz,2H),1.34(s,3H),NH質子未偵測。
C)3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}環己基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
於3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.00g)和碳酸銫(4.26g)溶於DMA(6.0mL)之溶液中於室溫加入N-[(1s,4s)-4-(甲磺醯基氧基)環己基]胺甲酸第三丁酯(1.92g)。將混合物於80℃氮氣壓下攪拌14hr。將另外的N-[(1s,4s)-4-(甲磺醯基氧基)環己基]胺甲酸第三丁酯(642mg)和DMA(5.0mL)加到混合物中，並將混合物於80℃攪拌3hr。將另外的N-[(1s,4s)-4-(甲磺醯基氧基)環己基]胺甲酸第三丁酯(642mg)和DMA(5.0mL)加到混合物中，並將混合物於80℃攪拌3hr。將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到粗標題化合物(2.21g)。將此產物進行下個反應無進一步純化。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.67-7.71(m,1H),4.38-4.55(m,1H),4.21-4.35(m,4H),3.78-3.98(m,1H),3.57(t,J=6.37Hz,2H),3.35(s,3H),2.09-2.25(m,4H),1.74(d,J=4.49Hz,4H),1.45(s,9H),1.21-1.37(m,6H)。
D)3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}環己基]-1H-吡唑-4-羧酸
於3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}環己基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.21g)溶於EtOH(30mL)之溶液中加入2M氫氧化鈉水溶液(7.8mL)。將混合物於50℃攪拌14hr。冷卻後，將反應混合物以水稀釋及以IPE清洗。將水層以2M氯化氫水溶液酸化並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮得到標題化合物(1.23g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.76-7.80(m,1H),4.39(s,2H),3.82-3.97(m,1H),3.52-3.60(m,2H),3.35(s,3H),2.13-2.26(m,4H),2.04-2.12(m,3H),1.66-1.88(m,2H),1.45(s,9H),1.18-1.36(m,3H),CO2H質子未偵測。
E)N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}環己基]-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯
於3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}環己基]-1H-吡唑-4-羧酸(1.23g)、苯甲醇(1.00g)和三乙胺(468mg)溶於甲苯(30mL)之混合物中於室溫加入DPPA(1.50g)。將混合物於100℃氮氣壓下攪拌3hr。將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(1.07g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.55-7.60(m,1H),7.37(brs,5H),6.45-6.54(m,1H),5.17(s,2H),4.23(s,2H),3.73-3.95(m,1H),3.49-3.55(m,2H),3.34(s,3H),2.08-2.20(m,4H),1.66-1.86(m,2H),1.45(s,9H),1.26(s,6H)。
F)N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-胺基環己基]-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯鹽酸鹽
於N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}環己基]-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯(1.05g)溶於EtOH(5.0mL)之溶液中於室溫加入4M氯化氫-乙酸乙酯(5.1mL)。將混合物於室溫攪拌14hr。將混合物於減壓下濃縮得到粗標題化合物(920mg)。將此產物進行下個反應無進一步純化。
MS m/z 403.3[M+H]+.
G)N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯
於N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-胺基環己基]-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯鹽酸鹽(915mg)、1-氯-2-(2-氯乙氧基)乙烷(356mg)和碳酸鉀(1.14g)溶於DMA(10mL)之混合物中於室溫加入碘化鈉(0.935g)。將混合物於90℃氬氣壓下攪拌2hr。將混合物於減壓下濃縮，並將殘餘物倒入水中及以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和的氯化銨水溶液和飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(791mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.59(s,1H),7.38(dd,J=1.47,3.48Hz,6H),6.47-6.55(m,1H),5.17(s,2H),4.24(s,2H),3.77-3.89(m,1H),3.68-3.76(m,4H),3.52(s,2H),3.34(s,3H),2.52-2.62(m,4H),2.10-2.31(m,3H),1.94-2.03(m,2H),1.66(s,2H),1.32-1.48(m,2H)(省略NH波峰)。
H)3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-胺二鹽酸鹽
將N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯(790mg)、10%鈀碳(354mg)和4M氯化氫-乙酸乙酯(1.7mL)溶
於EtOH(20mL)之混合物於室溫常壓的氫氣壓下攪拌14hr。藉由過濾移除催化劑，及然後將濾液於減壓下濃縮得到粗標題化合物(669mg)。將此產物進行下個反應無進一步純化。
MS m/z 339.3[M+H]+.
I)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-甲氧基丙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
於3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-胺二鹽酸鹽(173mg)溶於NMP(1.0mL)之溶液中於室溫加入(S)-2-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-氯嘧啶-5-基)苯甲腈(143mg)，並將混合物於110℃攪拌15hr。將混合物以1M氯化氫水溶液驟冷並以乙酸乙酯清洗。將水層以2M氫氧化鈉水溶液鹼化並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備式HPLC純化(含有0.1% TFA之水/CH3CN)。將所欲的溶離份以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮得到標題化合物(105mg)。將得到的標題化合物(67.0mg)從MeOH結晶，得到標題化合物(47.0mg)為淡黃色晶體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.32-9.39(m,1H),8.78-8.83(m,2H),8.74-8.77(m,1H),7.71-7.78(m,2H),7.45-7.49(m,1H),7.35-7.42(m,1H),5.24-5.42(m,1H),4.90-5.00(m,1H),4.78-4.88(m,1H),4.13(s,2H),3.83-3.96(m,1H),3.53-3.64(m,4H),3.37-3.47(m,2H),3.21(s,3H),2.45-2.50(m,4H),2.20-2.34(m,1H),2.01-2.11(m,2H),1.83-1.97(m,4H),1.58-1.76(m,2H),1.29-1.45(m,5H)；MS m/z 644.41[M+1]+.
實例27
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(3-甲氧基丙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
於3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-胺二鹽酸鹽(175mg)溶於NMP(1.0mL)之溶液中於室溫加入2-氯-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶(149mg)，並將混合物於110℃攪拌15hr。將混合物以1M氯化氫水溶液驟冷並以乙酸乙酯清洗。將水層以2M氫氧化鈉水溶液鹼化並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(NH，MeOH/乙酸乙酯)和矽膠管柱層析(MeOH/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(128mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.37(s,1H),8.70(s,2H),8.58(s,1H),7.73(s,1H),7.41-7.48(m,1H),7.33-7.39(m,1H),7.20-7.27(m,1H),5.08-5.27(m,1H),4.86-4.95(m,1H),4.73-4.84(m,1H),4.12(t,J=6.42Hz,2H),3.82-3.96(m,1H),3.52-3.63(m,4H),3.42(t,J=6.33Hz,2H),3.21(s,3H),2.49(brs,4H),2.19-2.36(m,1H),2.01-2.12(m,2H),1.89(d,J=6.42Hz,4H),1.58-1.78(m,2H),1.33(d,J=6.14Hz,5H)；MS m/z 653.36[M+1]+.
實例28
2-(((S)-1-(1H-1,2,4-***-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-甲氧基丙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
A)5-溴-N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺
將3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-胺二鹽酸鹽(320mg)和5-溴-2-氯嘧啶(195mg)溶於NMP(15mL)之混合物於120℃攪拌7hr。於室溫將混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層
分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(150mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.37(s,2H),7.77-7.79(m,1H),6.91-6.97(m,1H),4.30(s,2H),3.80-3.93(m,1H),3.70-3.77(m,4H),3.49-3.58(m,2H),3.36(s,3H),2.55-2.62(m,4H),2.17-2.32(m,3H),2.01-2.13(m,4H),1.66-1.79(m,2H),1.35-1.48(m,2H)。
B)2-(((S)-1-(1H-1,2,4-***-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-甲氧基丙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
於5-溴-N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺(140mg)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(86.0mg)和乙酸鉀(83.1mg)溶於DME(4.0mL)之混合物中於室溫加入Pd(dppf)Cl2(10.3mg)。將混合物於85℃氬氣壓下攪拌14hr。冷卻至室溫後，將DME(4.0mL)、2M碳酸鈉水溶液(423uL)、4-溴-2-{[(2S)-1-(1H-1,2,4-***-1-基)丙-2-基]氧基}苯甲腈(78.0mg)和Pd(dppf)Cl2(10.3mg)加到混合物中。將混合物於85℃氬氣下攪拌7hr。將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)及以製備式HPLC純化(含有0.1% TFA之水/CH3CN)。將所欲的溶離份以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮，得到標題化合物(61.0mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.55(s,2H),8.28(s,1H),7.86-7.98(m,2H),7.56-7.62(m,1H),7.10-7.16(m,1H),7.04-7.09(m,1H),6.81-6.86(m,1H),4.91-5.06(m,1H),4.49-4.52(m,1H),4.48(s,1H),4.32(t,J=6.28Hz,2H),3.84-3.97(m,1H),3.70-3.77(m,4H),3.56(t,J=6.33Hz,2H),3.37(s,3H),2.55-2.65(m,4H),2.30-2.39(m,1H),
2.18-2.30(m,2H),2.06(d,J=6.33Hz,4H),1.76-1.85(m,2H),1.50(d,J=6.24Hz,3H),1.34-1.47(m,2H)；MS m/z 643.42[M+1]+.
實例30
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)環己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
A)1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
於3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.45g)和1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基甲磺酸酯(2.24g)溶於DMF(25mL)之混合物中於室溫加入碳酸銫(6.19g)。將混合物於90℃氬氣壓下攪拌14hr。將另外的1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基甲磺酸酯(749mg)加到混合物中，並將混合物於90℃氬氣壓下攪拌4hr。將混合物於120℃攪拌1hr，移除剩餘的1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基甲磺酸酯。將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到粗標題化合物(2.29g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.74(s,1H),4.79-4.91(m,1H),4.30-4.36(m,2H),4.20-4.29(m,2H),3.97(s,4H),3.57(s,2H),3.35(s,3H),1.96-2.03(m,4H),1.80-1.92(m,4H),1.66-1.77(m,2H),1.32(t,J=7.15Hz,3H)。
B)1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸
將2M氫氧化鈉水溶液(10mL)於室溫加到1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸以酯(2.00g)溶於EtOH(20mL)之溶液中，並將混合物攪拌15h。將混合物以1M氯化氫水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將
有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮，得到標題化合物(1.80g)。將此產物進行下個反應無進一步純化。
MS m/z 341.2[M+H]+.
C)N-(1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺甲酸苯甲基酯
將DPPA(1.53g)於100℃加到1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸(1.80g)、苯甲醇(1.13g)和三乙胺(801mg)溶於甲苯(20mL)之混合物中，並將混合物攪拌3hr。將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(1.58g)。
MS m/z 446.3[M+H]+
D)N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-(4-側氧環己基)-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯
將1M氯化氫水溶液(10mL)於50℃加到N-(1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺甲酸苯甲基酯(1.58g)溶於THF(10mL)之溶液中，並將混合物攪拌2h。將混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮，得到標題化合物(1.45g)。將此產物進行下個反應無進一步純化。
MS m/z 402.2[M+H]+.
E)N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]環己基]-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯
將2-甲基吡啶-硼烷(755mg)於50℃加到N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-(4-側氧環己基)-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯(1.42g)、(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(791mg)和三乙胺(1.06g)溶於MeOH(30mL)和AcOH(1.0mL)之混
合物中，並將混合物攪拌1h。將混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(583mg)。
MS m/z 499.3[M+H]+.
F)3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]環己基]-1H-吡唑-4-胺
將N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]環己基]-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯(583mg)和10%鈀碳(50.0mg)溶於EtOH(10mL)中之混合物於50℃常壓的氫氣壓下攪拌14hr。藉由過濾移除催化劑，及然後將濾液於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(421mg)。
MS m/z 365.2[M+H]+.
G)5-溴-N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]環己基]-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺
於3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]環己基]-1H-吡唑-4-胺(421mg)溶於NMP(3.0mL)之溶液中於室溫加入5-溴-2-氯嘧啶(332mg)和甲磺酸(330mg)，並將混合物於110℃攪拌6hr。將混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(434mg)。
MS m/z 521.2,523.2[M+H]+.
H)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)環己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
於4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯甲腈(440mg)、5-溴-N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]環己基]-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺(432mg)和2M碳酸鈉水溶液(1.0mL)溶於DME(10mL)之混合物中於室溫加入Pd(dppf)Cl2二氯甲烷加合物(30.3mg)。將混合物於90℃氮氣壓下攪拌14hr。將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)和矽膠管柱層析(MeOH/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(331mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),8.80(s,2H),8.77(s,1H),7.72-7.77(m,2H),7.46(s,1H),7.38-7.41(m,1H),5.28-5.39(m,1H),4.80-4.97(m,2H),4.10-4.14(m,2H)，3.86-3.95(m,1H),3.48-3.55(m,2H),3.37-3.44(m,4H),3.25-3.34(m,3H),3.21(s,3H),1.96-2.20(m,4H),1.84-1.94(m,2H),1.58-1.64(m,6H),1.34(d,J=6.0Hz,3H),1.09-1.24(m,2H)；MS m/z 670.39[M+1]+.
實例33
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-乙氧基丙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
於5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(3-乙氧基丙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(310mg)、六氰亞鐵酸鉀(II)三水合物(391mg)、XPhos(44.2mg)和乙酸鉀(136mg)溶於CPME(15mL)和水(15mL)之混合物中於室溫加入XPhos Pd G2(36.5mg)。將混合物於100℃氮氣壓下攪拌14hr。於室溫將混合物以水驟冷，並以乙酸乙酯萃取。將有機層
分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)及從乙酸乙酯/己烷結晶，得到標題化合物(212mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),8.72-8.84(m,3H),7.70-7.78(m,2H),7.47(s,1H),7.39(dd,J=1.24,8.12Hz,1H),5.34(dt,J=3.81,6.35Hz,1H),4.77-5.01(m,2H),4.13(t,J=6.42Hz,2H),3.89(tt,J=3.79,11.70Hz,1H),3.52-3.63(m,4H),3.27-3.48(m,8H),2.19-2.34(m,1H),1.99-2.11(m,2H),1.81-1.98(m,4H),1.59-1.77(m,2H),1.27-1.46(m,5H),1.07(t,J=7.01Hz,3H)；MS m/z 658.40[M+1]+.
實例34
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(3-乙氧基丙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
A)1-乙醯基-3-(3-乙氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
於1-乙醯基-3-羥基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5.00g)、三苯基膦(7.92g)和3-乙氧基丙-1-醇(3.40g)溶於甲苯(100mL)之混合物中加入(Z)-N-{[(丙-2-基氧基)羰基]亞胺基}(丙-2-基氧基)甲醯胺(6.10g)。將混合物於60℃攪拌2hr。將混合物於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(6.10g)。
MS m/z 285.2[M+H]+.
B)3-(3-乙氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
於1-乙醯基-3-(3-乙氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(6.10g)溶於EtOH(70mL)之溶液中於室溫加入乙醇鈉(1.59g)。將混合物於40℃氮氣壓下攪拌1hr。冷卻後，於0℃將混合物以2M氯化氫水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮得到標題化合物(2.50g)。
MS m/z 243.2[M+H]+.
C)1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-(3-乙氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
於3-(3-乙氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.04g)和碳酸銫(12.2g)溶於DMF(35mL)之混合物中於室溫加入1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基甲磺酸酯(4.41g)。將混合物於100℃攪拌4hr。將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(4.78g)。
MS m/z 383.2[M+H]+.
D)1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-(3-乙氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸
將1M氫氧化鈉水溶液(25ml)於室溫加到1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-(3-乙氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(4.78g)溶於EtOH(50ml)之溶液中，並將混合物於室溫攪拌15hr。將2M氫氧化鈉水溶液(25mL)加到混合物中，並將混合物於60℃攪拌2hr。於減壓下蒸發混合物，以降低EtOH的量，以2M氯化氫水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮，得到標題化合物(4.16g)。將此產物進行下個反應無進一步純化。
MS m/z 355.2[M+H]+.
E)N-(1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-(3-乙氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺甲酸苯甲基酯
將DPPA(3.40g)於室溫加到1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-(3-乙氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸(4.16g)、苯甲醇(2.53g)和三乙胺(1.77g)溶於甲苯(50ml)之混合物中，並將混合物於100℃氮氣壓下攪拌2hr。將混合物倒入水中並以乙酸乙
酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)和矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(4.79g)。
MS m/z 460.3[M+H]+.
F)N-[3-(3-乙氧基丙氧基)-1-(4-側氧環己基)-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯
於N-(1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-(3-乙氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺甲酸苯甲基酯(3.41g)溶於THF(35mL)之溶液中於室溫加入1M氯化氫水溶液(22mL)。將混合物於50℃攪拌2hr。將混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(1.40g)。
MS m/z 416.2[M+H]+.
G)N-[3-(3-乙氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯
於N-[3-(3-乙氧基丙氧基)-1-(4-側氧環己基)-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯(1.24g)和嗎福啉(389mg)溶於MeOH(20mL)和AcOH(1.0mL)之混合物中於室溫加入2-甲基吡啶-硼烷(637mg)。將混合物於室溫攪拌14hr。於0℃將混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(650mg)。
MS m/z 487.2[M+H]+.
H)3-(3-乙氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-胺
將N-[3-(3-乙氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯(650mg)和10%鈀碳(140mg)溶於EtOH(20mL)中之混合物於室溫常壓的氫氣壓下攪拌2hr。藉由過濾移除催化劑，及然後將濾液於減壓下濃縮，得到標題化合物(468mg)。將此產物進行下個反應無進一步純化。
MS m/z 353.3[M+H]+.
I)5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(3-乙氧基丙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
於3-(3-乙氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-胺(410mg)和2-氯-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶(611mg)溶於NMP(4.0mL)之混合物中於室溫加入甲磺酸(334mg)，並將混合物於110℃攪拌14h。於0℃將混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(510mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.37(s,1H),8.70(s,2H),8.57(s,1H),7.73(s,1H),7.45(d,J=8.34Hz,1H),7.36(d,J=1.83Hz,1H),7.24(dd,J=1.93,8.25Hz,1H),5.09-5.26(m,1H),4.73-4.97(m,2H),4.13(t,J=6.42Hz,2H),3.88(tt,J=3.69,11.58Hz,1H),3.52-3.63(m,4H),3.24-3.50(m,8H),2.19-2.35(m,1H),2.05(d,J=11.46Hz,2H),1.82-1.97(m,4H),1.59-1.76(m,2H),1.26-1.46(m,5H),1.07(t,J=7.01Hz,3H)；MS m/z 667.35[M+1]+.
實例36
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)環己基)-3-(3-乙氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
於5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)環己基)-3-(3-乙氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(300mg)、六氰亞鐵酸鉀(II)三水合物(364mg)、XPhos(41.1mg)和乙酸鉀(126mg)溶於CPME(15mL)和水(15mL)之混合物中於室溫加入XPhos Pd G2(33.9mg)。將混合物於100℃氮氣壓下攪拌14hr。於室溫將混合物以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)及從乙酸乙酯/己烷結晶，得到標題化合物(214mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),8.73-8.84(m,3H),7.70-7.79(m,2H),7.46(s,1H),7.39(dd,J=1.28,8.16Hz,1H),5.34(dt,J=3.85,6.28Hz,1H),4.77-5.01(m,2H),4.13(t,J=6.37Hz,2H),3.83-3.98(m,1H),3.25-3.56(m,10H),1.95-2.23(m,5H),1.59-1.93(m,8H),1.35(d,J=6.24Hz,3H),1.13-1.27(m,2H),1.07(t,J=6.97Hz,3H)；MS m/z 684.40[M+1]+.
實例46
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-(2,2-二氟乙氧基)丙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
於5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(3-(2,2-二氟乙氧基)丙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(105mg)、六氰亞鐵酸鉀(II)三水合物(110mg)和乙酸鉀(44mg)溶於水(5.0mL)和CPME(5.0mL)之混合物中加入XPhos Pd G2(12mg)和XPhos(14mg)。於100℃氮氣壓下攪拌14hr後，將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(80.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),8.76-8.82(m,3H),7.72-7.78(m,2H),7.46(s,1H),7.40(dd,J=1.24,8.12Hz,1H),6.11(tt,J=3.76,55.02Hz,1H),5.28-5.41(m,1H),4.90-4.99(m,1H),4.79-4.89(m,1H),4.14(t,J=6.37Hz,2H),3.83-3.96(m,1H),3.61-3.71(m,3H),3.53-3.61(m,5H),2.43-2.49(m,4H),2.21-2.34(m,1H),2.00-2.12(m,2H),1.86-1.98(m,4H),1.59-1.77(m,2H),1.28-1.45(m,5H)；MS m/z 694.40[M+1]+.
實例47
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(3-(2,2-二氟乙氧基)丙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
於4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-3-醇(200mg)和3-(2,2-二氟乙氧基)丙-1-醇(57mg)溶於甲苯(5.0mL)之混合物中加入氰亞甲基三正丁基膦(92.0mg)。於100℃攪拌2hr後，將另外的3-(2,2-二氟乙氧基)丙-1-醇(57mg)和氰亞甲基三正丁基膦(92.0mg)加到混合物中。於100℃攪拌1hr後，將混合物真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)和矽膠管柱層析(MeOH/乙酸乙酯)純化。將得到的產物藉由製備式HPLC純化(含有0.1% TFA之水/CH3CN)。將所欲的溶離份以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮，得到標題化合物(114mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.37(s,1H),8.70(s,2H),8.60(s,1H),7.74(s,1H),7.45(d,J=8.25Hz,1H),7.36(d,J=1.83Hz,1H),7.24(dd,J=1.93,8.34Hz,1H),6.12(tt,J=3.85,55.02Hz,1H),5.11-5.24(m,1H),4.86-4.95(m,1H),4.75-4.85(m,1H),4.14(t,J=6.33Hz,2H),3.82-3.96(m,1H),3.61-3.71(m,3H),3.52-3.61(m,5H),2.44-2.49(m,4H),2.22-2.33(m,1H),1.99-2.11(m,2H),1.86-1.98(m,4H),1.59-1.77(m,2H),1.28-1.45(m,5H)；MS m/z 703.40[M+1]+.
實例48
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈鹽酸鹽
A)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
將5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(135mg)、六氰亞鐵酸鉀(II)三水合物(166mg)、XPhos Pd G2(15.5mg)、XPhos(19.1mg)和乙酸鉀(58.1mg)溶於CPME(6.0mL)和水(6.0mL)中之混合物於110℃氬氣壓下攪拌14.5hr。將殘餘物置於乙酸乙酯和水間分溶。將有機層以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(117mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.96(s,1H),8.54(s,2H),7.90(s,1H),7.62(d,J=8.07Hz,1H),7.29(s,1H),7.17(dd,J=1.42,8.02Hz,1H),6.85(d,J=1.19Hz,1H),4.90-5.01(m,1H),4.82-4.89(m,1H),4.68-4.77(m,1H),4.38-4.43(m,2H),3.83-3.94(m,3H),3.70-3.76(m,6H),3.59-3.63(m,2H),3.40(s,3H),2.56-2.61(m,4H),2.20-2.38(m,3H),2.05-2.14(m,2H),1.77(dq,J=2.52,12.64Hz,2H),1.52(d,J=6.24Hz,3H),1.34-1.48(m,2H)。
B)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈鹽酸鹽
將4M氯化氫之乙酸乙酯溶液(42uL)於室溫加到2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己
基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈(112mg)溶於乙酸乙酯(3.0mL)之溶液中。於室溫加入EtOH(0.30mL)。將混合物於室溫攪拌16hr。將反應混合物於減壓下與己烷濃縮，得到標題化合物(81mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),8.79(s,2H),8.71(brs,1H),7.71-7.78(m,2H),7.46(s,1H),7.39(dd,J=1.28,8.16Hz,1H),5.29-5.39(m,1H),4.90-4.98(m,1H),4.80-4.88(m,1H),4.20(dd,J=3.94,5.50Hz,2H),3.73-4.10(m,2H),3.68(dd,J=3.99,5.46Hz,2H),3.51-3.64(m,5H),3.38-3.42(m,2H),3.29(brs,1H),3.20(s,3H),1.86-2.16(m,4H),1.48-1.83(m,3H),1.37-1.47(m,1H),1.35(d,J=6.14Hz,3H)。4H被DMSO遮蔽，HCl質子未偵測；MS m/z 674.40[M+1]+.
實例49
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽
A)1-乙醯基-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
於1-乙醯基-3-羥基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.33g)、DIAD(4.06g)和三苯基膦(5.27g)溶於甲苯(50mL)之混合物中於室溫加入2-(2-甲氧基乙氧基)乙-1-醇(2.61g)。於60℃攪拌2hr後，將混合物濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(4.57g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.54(s,1H),4.50(dd,J=4.40,5.59Hz,2H),4.29(d,J=7.15Hz,2H),3.86-3.96(m,2H),3.72-3.79(m,2H),3.54-3.62(m,2H),3.39(s,3H),2.60(s,3H),1.34(t,J=7.11Hz,3H)
B)3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
於1-乙醯基-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(4.50g)溶於EtOH(40mL)之溶液中於室溫加入乙醇鈉(1.10g)。將混合物於50℃攪拌2hr。將混合物於0℃以1M氯化氫水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，
以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(3.81g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.86(s,1H),4.38-4.50(m,2H),4.21-4.35(m,2H),3.87-3.95(m,2H),3.72-3.80(m,2H),3.53-3.63(m,2H),3.40(s,3H),1.33(t,J=7.15Hz,3H),NH質子未偵測。
C)1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.81g)、1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基甲磺酸酯(6.94g)和碳酸銫(9.57g)溶於DMA(70mL)中之混合物於100℃攪拌17.5hr。將反應混合物置於乙酸乙酯和水間分溶。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(3.94g)為無色油狀物。
MS m/z 399.2[M+H]+.
D)1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸
將1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.93g)和2M氫氧化鈉水溶液(25mL)於50℃攪拌3hr。將反應混合物於減壓下濃縮。將殘餘物置於乙酸乙酯和1M氯化氫水溶液間分溶。將有機層以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮得到標題化合物(3.65g)。
MS m/z 371.2[M+H]+.
E)N-(1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基)胺甲酸苯甲基酯
將1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸(3.65g)、三乙胺(1.99g)、苯甲醇(3.19g)和DPPA(3.24g)溶於甲苯(40mL)
中之混合物於100℃攪拌2hr。將反應混合物冷卻至室溫。將生成的混合物置於乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液間分溶。將有機層以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(3.61g)。
MS m/z 476.3[M+H]+.
F)N-{3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1-(4-側氧環己基)-1H-吡唑-4-基}胺甲酸苯甲基酯
將N-(1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基)胺甲酸苯甲基酯(2.04g)和1M氯化氫水溶液(21mL)之混合物於50℃攪拌2.5hr。將反應混合物置於乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液間分溶。將有機層以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到標題化合物(1.80g)。
MS m/z 432.2[M+H]+.
G)N-{3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}胺甲酸苯甲基酯
將N-{3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1-(4-側氧環己基)-1H-吡唑-4-基}胺甲酸苯甲基酯(900mg)、嗎福啉(543mg)和2-甲基吡啶-硼烷(654mg)溶於MeOH(10mL)和乙酸(1.0mL)中之混合物於60℃氬氣壓下攪拌1hr。將反應混合物於減壓下濃縮。將殘餘物置於乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液間分溶。將有機層以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(450mg)。
MS m/z 503.3[M+H]+.
H)3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-胺二鹽酸鹽
將N-{3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}胺甲酸苯甲基酯(447mg)和10%鈀碳(86.0mg)溶於4M氯化氫-乙酸乙酯(2.2mL)和MeOH(10mL)中之混合物於室溫常壓的氫氣壓下攪拌1.5hr。將反應混合物過濾。將濾液於減壓下濃縮，得到標題化合物。將此產物進行下個反應無進一步純化。
MS m/z 369.3[M+H]+.
I)5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
將3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-胺二鹽酸鹽(392mg)和2-氯-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶(467mg)溶於NMP(3.0mL)中之混合物於120℃攪拌16hr。將殘餘物置於乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液間分溶。將有機層以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(368mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.37(s,1H),8.70(s,2H),8.52(s,1H),7.73(s,1H),7.45(d,J=8.25Hz,1H),7.36(d,J=1.83Hz,1H),7.24(dd,J=1.88,8.30Hz,1H),5.17(dt,J=3.99,6.53Hz,1H),4.87-4.95(m,1H),4.75-4.84(m,1H),4.19(dd,J=3.94,5.50Hz,2H),3.83-3.96(m,1H),3.65-3.71(m,2H),3.51-3.60(m,6H),3.39-3.44(m,2H),3.20(s,3H),2.47(brs,4H),2.22-2.33(m,1H),2.00-2.10(m,2H),1.88-1.96(m,2H),1.61-1.75(m,2H),1.34-1.46(m,2H),1.33(d,J=6.14Hz,3H)。
J)5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽
將4M氯化氫-乙酸乙酯(68uL)於室溫加到5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(187mg)溶於乙酸乙酯(5.0mL)之溶液中。於室溫加入EtOH(1.0mL)。將混合物於室溫攪拌16hr。將反應混合物於減壓下與己烷濃縮，得到標題化合物(176mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.21-10.39(m,1H),9.37(s,1H),8.70(s,2H),8.57(s,1H),7.77(s,1H),7.45(d,J=8.25Hz,1H),7.35(d,J=1.47Hz,1H),7.24(dd,J=1.88,8.30Hz,1H),5.12-5.22(m,1H),4.87-4.94(m,1H),4.76-4.84(m,1H),4.20(dd,J=3.99,5.46Hz,2H),3.95-4.03(m,2H),3.78(t,J=12.38Hz,2H),3.69(dd,J=3.99,5.46Hz,2H),3.52-3.56(m,2H),3.37-3.49(m,4H),3.20(s,3H),3.02-3.19(m,2H),2.06-2.34(m,4H),1.54-1.89(m,4H),1.33(d,J=6.14Hz,3H),2H were hidden by DMSO；MS m/z 683.37[M+1]+.
實例86
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)環己基)-3-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
A)3-(2-甲磺醯基乙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
於1-乙醯基-3-羥基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(6.00g)、三苯基膦(11.8g)、2-甲磺醯基乙-1-醇(5.62g)和甲苯(100mL)之混合物中加入DIAD(9.16g)，並將混合物於70℃攪拌15hr。將混合物於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(2.80g)。
MS m/z 262.9[M+H]+.
B)1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-(2-甲磺醯基乙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基甲磺酸酯(4.04g)於100℃加到3-(2-甲磺醯基乙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.65g)和碳酸鉀(4.18g)溶於DMF(20mL)之混合物中，並將混合物攪拌2hr。將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(2.34g)。
MS m/z 403.0[M+H]+.
C)1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-(2-甲磺醯基乙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸
將1M氫氧化鈉水溶液(11ml)於50℃加到1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-(2-甲磺醯基乙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.34g)溶於EtOH(20mL)之溶液中，並將混合物攪拌15hr。將混合物倒入水中並以乙酸乙酯清洗。將水層以1M氯化氫水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮，得到標題化合物(2.00g)。將此產物進行下個反應無進一步純化。
MS m/z 375.0[M+H]+.
D)N-(1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-(2-甲磺醯基乙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺甲酸苯甲基酯
將DPPA(1.55g)於100℃加到1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-(2-甲磺醯基乙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸(2.00g)、苯甲醇(1.14g)和三乙胺(810mg)溶於甲苯(20mL)之混合物中，並將混合物攪拌15hr。將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(1.25g)。
MS m/z 480.1[M+H]+.
E)N-[3-(2-甲磺醯基乙氧基)-1-(4-側氧環己基)-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯
將1M氯化氫水溶液(10ml)於50℃加到N-(1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-(2-甲磺醯基乙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺甲酸苯甲基酯(1.25g)溶於THF(10ml)之混合物中，並將混合物攪拌2hr。將混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮得到標題化合物(1.10g)。將此產物進行下個反應無進一步純化。
MS m/z 436.1[M+H]+.
F)N-[3-(2-甲磺醯基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]環己基]-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯
將2-甲基吡啶-硼烷(539mg)於50℃加到N-[3-(2-甲磺醯基乙氧基)-1-(4-側氧環己基)-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯(1.10g)、(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(565mg)和三乙胺(765mg)溶於MeOH(10mL)和AcOH(0.50mL)之混合物中，並將混合物攪拌1hr。將混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(445mg)。
MS m/z 533.2[M+H]+.
G)3-(2-甲磺醯基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]環己基]-1H-吡唑-4-胺
將N-[3-(2-甲磺醯基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]環己基]-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯(445mg)和10%鈀碳(50.0mg)溶
於EtOH(10mL)中之混合物於50℃常壓的氫氣壓下攪拌1hr。藉由過濾移除催化劑，及然後將濾液於減壓下濃縮得到標題化合物(327mg)。
MS m/z 399.1[M+H]+.
H)5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)環己基)-3-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
於3-(2-甲磺醯基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]環己基]-1H-吡唑-4-胺(320mg)溶於NMP(3.0mL)之溶液中於室溫加入2-氯-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶(421mg)和甲磺酸(330mg)，並將混合物於110℃攪拌6hr。將混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(345mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.37(s,1H),8.71(s,2H),8.59(s,1H),7.84(s,1H),7.44-7.47(m,1H),7.36(s,1H)，7.23-7.26(m,1H),5.13-5.22(m,1H),4.76-4.94(m,2H)，4.33-4.48(m,3H),3.58-3.65(m,2H),3.47-3.54(m,2H),3.36-3.43(m,2H),3.18-3.28(m,2H),2.91(s,3H),2.05-2.16(m,3H),1.85-1.96(m,2H),1.65-1.77(m,4H),1.29-1.47(m,5H),1.06-1.21(m,2H)；MS m/z 713.23[M+1]+.
實例129
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-3-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
將5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-3-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(42.0mg)、六氰亞鐵酸鉀(II)三水合物(46.0mg)、XPhos Pd G2(5.00mg)、XPhos(6.00mg)、乙酸鉀(18.0
mg)、CPME(2.0mL)和水(2.0mL)之混合物於100℃氮氣壓下攪拌24hr。冷卻至室溫後，將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備式HPLC純化(含有0.1% TFA之水/CH3CN)。將所欲的溶離份以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮得到標題化合物(10.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),9.05(s,1H),8.82(s,2H),8.51-8.56(m,1H),7.73-7.84(m,3H),7.62(d,J=7.79Hz,1H),7.47(s,1H),7.40(dd,J=1.10,8.16Hz,1H),7.28-7.34(m,1H),5.29-5.40(m,1H),5.25(s,2H),4.90-4.99(m,1H),4.80-4.89(m,1H),3.84-3.98(m,1H),3.52-3.60(m,4H),2.42-2.49(m,4H),2.20-2.34(m,1H),2.00-2.11(m,2H),1.87-1.97(m,2H),1.59-1.76(m,2H),1.31-1.45(m,5H)；MS m/z 663.34[M+1]+.
實例130
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-3-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
A)1-乙醯基-3-[(吡啶-2-基)甲氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
於1-乙醯基-3-羥基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5.03g)、2-吡啶甲醇(4.18g)和三苯基膦(10.1g)溶於甲苯(100mL)之混合物中加入DIAD(7.6mL)。於80℃攪拌14hr後，將混合物於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)及進行下個反應無進一步純化。
MS m/z 290.2[M+H]+.
B)1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-[(吡啶-2-基)甲氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
於1-乙醯基-3-[(吡啶-2-基)甲氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(7.31g)、1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基甲酸酯(11.4g)和DMF(80mL)之混合物中加入碳酸鉀(10.5g)。於100℃攪拌4hr後，將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物溶於甲苯，及讓溶液通過NH矽膠墊(乙酸乙酯/己烷)並於減壓下濃縮。將殘餘物進行下個反應無進一步純化。
MS m/z 388.2[M+H]+.
C)1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-[(吡啶-2-基)甲氧基]-1H-吡唑-4-羧酸
於1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-[(吡啶-2-基)甲氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(9.76g)和EtOH(80mL)之混合物中加入2M氫氧化鈉水溶液(25mL)。於室溫攪拌14hr和80℃攪拌1hr後，將混合物以乙酸乙酯稀釋並以水萃取。將水層分離出，以6M氯化氫水溶液酸化(約pH4)並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮得到標題化合物(4.74g)。
MS m/z 360.2[M+H]+.
D)N-(1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-[(吡啶-2-基)甲氧基]-1H-吡唑-4-基)胺甲酸苯甲基酯
於1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-[(吡啶-2-基)甲氧基]-1H-吡唑-4-羧酸(4.74g)和三乙胺(2.7mL)溶於甲苯(50mL)之混合物中加入DPPA(3.2mL)。於室溫攪拌5min後，將苯甲醇(4.0mL)加到混合物中。於100℃攪拌1hr後，將混合物於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(4.16g)。
MS m/z 465.3[M+H]+.
E)N-[1-(4-側氧環己基)-3-[(吡啶-2-基)甲氧基]-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯
於N-(1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-[(吡啶-2-基)甲氧基]-1H-吡唑-4-基)胺甲酸苯甲基酯(1.18g)溶於THF(20mL)之溶液中加入2M氯化氫水溶液(3.0mL)。於60℃攪拌2hr後，將混合物於室溫以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物進行下個反應無進一步純化。
MS m/z 421.2[M+H]+.
F)N-{3-[(吡啶-2-基)甲氧基]-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}胺甲酸苯甲基酯
於N-[1-(4-側氧環己基)-3-[(吡啶-2-基)甲氧基]-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯(1.06g)、MeOH(10mL)和AcOH(1.0mL)之混合物中加入嗎福啉(0.45mL)。於室溫攪拌5min後，將2-甲基吡啶-硼烷(540mg)加到混合物中。於室溫攪拌1hr後，將混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(380mg)。
MS m/z 492.3[M+H]+.
G)5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-3-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
於N-{3-[(吡啶-2-基)甲氧基]-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}胺甲酸苯甲基酯(380mg)、10%鈀碳(83.0mg)和MeOH(10mL)之混合物中加入甲磺酸(60μL)。於室溫氫氣壓下攪拌1hr後，將不可溶的物質藉由過濾移除，並將濾液於減壓下濃縮。將殘餘物溶於NMP(1.0mL)，並將2-氯-5-(4-氯
-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶(329mg)加到混合物中。於110℃攪拌4hr後，將混合物冷卻至室溫。將混合物以矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)及以矽膠管柱層析(二元醇(diol)，乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(53.0mg)和4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]胺基}-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-3-醇(140mg)。
標題化合物的數據
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.37(s,1H),8.87(s,1H),8.72(s,2H),8.51-8.56(m,1H),7.75-7.88(m,2H),7.62(d,J=7.70Hz,1H),7.45(d,J=8.25Hz,1H),7.37(d,J=1.74Hz,1H),7.28-7.34(m,1H),7.24(dd,J=1.88,8.30Hz,1H),5.25(s,2H),5.13-5.21(m,1H),4.86-4.95(m,1H),4.75-4.85(m,1H),3.82-3.98(m,1H),3.51-3.61(m,4H),2.40-2.48(m,4H),2.22-2.32(m,1H),1.99-2.12(m,2H),1.84-1.98(m,2H),1.57-1.78(m,2H),1.28-1.47(m,5H)；MS m/z 672.38[M+1]+.
另一化合物的數據
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.94(brs,1H),9.37(s,1H),8.81(s,1H),8.73(s,2H),7.60(s,1H),7.45(d,J=8.34Hz,1H),7.38(d,J=1.83Hz,1H),7.25(dd,J=1.88,8.30Hz,1H),5.11-5.24(m,1H),4.87-4.95(m,1H),4.75-4.85(m,1H),3.75-3.92(m,1H),3.52-3.62(m,4H),2.42-2.49(m,4H),2.19-2.32(m,1H),1.98-2.07(m,2H),1.86-1.96(m,2H),1.57-1.74(m,2H),1.26-1.43(m,5H)；m/z 571.3[M+H]+.
實例142
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)環己基)-3-(3-(甲基磺醯基)丙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
A)1-乙醯基-3-[3-(甲硫基)丙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
於1-乙醯基-3-羥基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(6.00g)、三苯基膦(11.8g)和3-(甲硫基)丙-1-醇(4.80g)溶於甲苯(100mL)之混合物中加入DIAD(9.16g)，於70℃攪拌15hr。將混合物於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(1.97g)。
MS m/z 287.2[M+H]+.
B)1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-[3-(甲硫基)丙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將碳酸銫(6.71g)於100℃加到1-乙醯基-3-[3-(甲硫基)丙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.97g)溶於DMF(30mL)之溶液中，並將混合物攪拌1hr。於混合物中加入1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基甲磺酸酯(2.74g)，及將混合物於100℃攪拌2hr。將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(2.54g)。
MS m/z 385.2[M+H]+.
C)1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-(3-甲磺醯基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-[3-(甲硫基)丙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.54g)溶於MeOH(30ml)之溶液於0℃逐滴加到過硫酸氫鉀複合鹽(oxone)(10.1g)之水溶液(30mL)中，並將混合物攪拌1hr。將混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮得到標題化合物(2.90g)。將此產物進行下個反應無進一步純化。
MS m/z 417.2[M+H]+.
D)1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-(3-甲磺醯基丙氧基)-1H-吡唑
-4-羧酸
將1M氫氧化鈉水溶液(14mL)於室溫加到1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-(3-甲磺醯基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.90g)溶於EtOH(20mL)之溶液中，並將混合物攪拌3天。將混合物倒入水中並以乙酸乙酯清洗。將水層以1M氯化氫水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮，得到標題化合物(2.70g)。將此產物進行下個反應無進一步純化。
MS m/z 389.2[M+H]+.
E)N-(1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-(3-甲磺醯基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺甲酸苯甲基酯
將DPPA(3.57g)於100℃加到1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-(3-甲磺醯基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸(4.80g)、苯甲醇(2.66g)和三乙胺(1.86g)溶於甲苯(50mL)之混合物中，並將混合物攪拌1hr。將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(4.40g)。
MS m/z 494.2[M+H]+.
F)N-[3-(3-甲磺醯基丙氧基)-1-(4-側氧環己基)-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯
將1M氯化氫水溶液(6.0mL)於50℃加到N-(1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-(3-甲磺醯基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺甲酸苯甲基酯(1.54g)溶於THF(10mL)之溶液中，並將混合物攪拌2hr。將混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮得到標題化合物(1.40g)。將此產物進行下個反應無進一步純化。
MS m/z 450.2[M+H]+.
G)N-[3-(3-甲磺醯基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]環己基]-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯
將2-甲基吡啶-硼烷(665mg)於50℃加到N-[3-(3-甲磺醯基丙氧基)-1-(4-側氧環己基)-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯(1.40g)、(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(697mg)和三乙胺(944mg)溶於MeOH(10mL)和AcOH(0.50mL)之混合物中，並將混合物攪拌15hr。將混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(720mg)。
MS m/z 547.3[M+H]+.
H)3-(3-甲磺醯基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]環己基]-1H-吡唑-4-胺
將N-[3-(3-甲磺醯基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]環己基]-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯(610mg)和10%鈀碳(70mg)溶於EtOH(20mL)中之混合物於50℃常壓的氫氣壓下攪拌1hr。藉由過濾移除催化劑，及然後將濾液於減壓下濃縮得到標題化合物(445mg)。
MS m/z 413.3[M+H]+.
I)5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)環己基)-3-(3-(甲基磺醯基)丙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
於3-(3-甲磺醯基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]環己基]-1H-吡唑-4-胺(425mg)溶於NMP(3.0mL)之溶液中於室溫加入2-氯-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶(540mg)和甲磺酸(296mg)，並將混合物於110℃攪拌15hr。將混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液
並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(375mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.37(s,1H),8.77(s,1H),8.72(s,2H),7.79(s,1H),7.44-7.47(m,1H),7.37(s,1H),7.23-7.26(m,1H),5.13-5.22(m,1H),4.77-4.94(m,2H),4.18-4.22(m,3H),3.87-3.96(m,1H),3.50-3.54(m,2H),3.39-3.43(m,2H),3.27-3.34(m,4H),2.97(s,3H),2.05-2.16(m,2H),1.97-2.17(m,5H),1.61-1.81(m,6H),1.33(d,J=6Hz,2H),1.11-1.22(m,2H)；MS m/z 727.33[M+1]+.
實例143
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
A)N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯
於N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-(4-側氧環己基)-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯(4.31g)、順-2,6-二甲基嗎福啉(2.46g)和AcOH(3.0mL)溶於MeOH(20mL)和THF(20mL)之混合物中於室溫加入2-甲基吡啶-硼烷(3.42g)。將混合物於60℃攪拌2hr。將混合物於0℃以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(1.26g)。
MS m/z 501.3[M+H]+.
B)3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-4-胺二鹽酸鹽
將N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯(1.24g)、4M氯化氫-乙酸乙酯(10mL)和10%
鈀碳(300mg)溶於EtOH(50mL)中之混合物於80℃常壓的氫氣壓下攪拌2hr。藉由過濾移除催化劑，及然後將濾液於減壓下濃縮，得到標題化合物(850mg)。將此產物進行下個反應無進一步純化。
MS m/z 367.3[M+H]+.
C)5-溴-N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺
於3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-4-胺二鹽酸鹽(840mg)溶於NMP(30mL)之溶液中於室溫加入5-溴-2-氯嘧啶(529mg)和甲磺酸(659mg)，並將混合物於110℃攪拌12hr。將混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(730mg)。
MS m/z 523.22[M+H]+.
D)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
於4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯甲腈(731mg)、5-溴-N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺(360mg)和2M碳酸鈉水溶液(3.0mL)溶於DME(5.0mL)之混合物中加入Pd(dppf)Cl2(75.8mg)。於80℃氮氣壓下攪拌12hr後，將混合物以乙酸乙酯和水稀釋，並通過矽藻土粉末。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)和矽膠管柱層析(MeOH/乙酸乙酯)純化，以及從EtOH/IPE結晶，得到標題化合物(110mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.96(s,1H),8.55(s,2H),7.88(s,1H),7.62(d,J=8.1Hz,1H),7.12-7.24(m,1H),7.06(s,1H),6.85(s,1H),4.91-5.01(m,1H),4.82-4.91(m,1H),4.68-4.80(m,1H),4.32(t,J=6.2Hz,2H),3.89(t,J=11.8Hz,1H),3.61-3.73(m,2H),3.56(t,J=6.2Hz,2H),3.38(s,3H),2.77(d,J=10.7Hz,2H),2.17-2.37(m,3H),1.99-2.13(m,4H),1.95(t,J=10.6Hz,2H),1.67-1.84(m,2H),1.35-1.54(m,5H),1.18(d,J=6.2Hz,6H)；MS m/z 672.45[M+1]+.
實例150
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(4-甲氧基丁氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
將5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(4-甲氧基丁氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(30.0mg)、六氰亞鐵酸鉀(II)三水合物(35.0mg)、XPhos Pd G2(4.00mg)、XPhos(5.00mg)、乙酸鉀(14.0mg)、CPME(2.0mL)和水(2.0mL)之混合物於100℃氮氣壓下攪拌14hr。冷卻至室溫後，將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析(MeOH/乙酸乙酯)及以矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化。將得到的固體從乙酸乙酯/己烷結晶，得到標題化合物(15.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),8.72-8.82(m,3H),7.70-7.78(m,2H),7.46(s,1H),7.39(dd,J=1.28,8.16Hz,1H),5.28-5.43(m,1H),4.90-4.98(m,1H),4.79-4.89(m,1H),4.08(t,J=6.19Hz,2H),3.78-3.96(m,1H),3.50-3.72(m,4H),3.28-3.30(m,2H),3.18(s,3H),2.45-2.49(m,4H),2.23-2.33(m,1H),2.00-2.13(m,2H),1.85-1.98(m,2H),1.52-1.77(m,6H),1.27-1.46(m,5H)；MS m/z 658.42[M+1]+.
實例151
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(4-甲氧基丁氧
基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
於4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]胺基}-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-3-醇(127mg)、4-甲氧基丁-1-醇(37μL)和三苯基膦(85.0mg)溶於THF(5.0mL)之混合物中加入DIAD(65μL)。於70℃攪拌24hr後，將混合物於減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)，以矽膠管柱層析(MeOH/乙酸乙酯)及以製備式HPLC純化(含有0.1% TFA之水/CH3CN)。將所欲的溶離份以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，得到標題化合物(35.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.37(s,1H),8.69(s,2H),8.56(s,1H),7.71(s,1H),7.45(d,J=8.44Hz,1H),7.36(d,J=1.83Hz,1H),7.23(dd,J=1.83,8.25Hz,1H),5.11-5.23(m,1H),4.86-4.95(m,1H),4.75-4.85(m,1H),4.08(t,J=6.14Hz,2H),3.80-3.95(m,1H),3.50-3.63(m,4H),3.28-3.31(m,2H),3.18(s,3H),2.41-2.49(m,4H),2.20-2.33(m,1H),1.99-2.12(m,2H),1.85-1.98(m,2H),1.52-1.75(m,6H),1.28-1.45(m,5H)；MS m/z 667.35[M+1]+.
實例240
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽
A)N-{3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-4-基}胺甲酸苯甲基酯
將N-{3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1-(4-側氧環己基)-1H-吡唑-4-基}胺甲酸苯甲基酯(900mg)、順-2,6-二甲基嗎福啉(718mg)和2-甲基吡啶-硼烷(654mg)溶於MeOH(10mL)和AcOH(1.0mL)中之混合物於60℃氬氣壓下攪拌1.5hr。
將反應混合物於減壓下濃縮。將殘餘物置於乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液間分溶。將有機層以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(425mg)。
MS m/z 531.4[M+H]+.
B)3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-4-胺二鹽酸鹽
將N-{3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-4-基}胺甲酸苯甲基酯(422mg)和10%鈀碳(76.9mg)溶於4M氯化氫-乙酸乙酯(2.0mL)中之混合物於50℃常壓的氫氣壓下攪拌1hr。將反應混合物過濾。將濾液於減壓下濃縮，得到標題化合物。將此產物進行下個反應無進一步純化。
MS m/z 397.3[M+H]+.
C)5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
將3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-4-胺二鹽酸鹽(373mg)和2-氯-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶(361mg)溶於NMP(3.0mL)中之混合物於120℃攪拌13hr。將反應混合物置於乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液間分溶。將有機層以飽和的食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(342mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.37(s,1H),8.70(s,2H),8.52(s,1H),7.73(s,1H),7.45(d,J=8.25Hz,1H),7.36(d,J=1.83Hz,1H),7.24(dd,J=1.83,8.34Hz,1H),5.17(dt,J=3.71,6.30Hz,1H),4.87-4.95(m,1H),4.75-4.85(m,1H),4.17-4.23(m,2H),
3.82-3.94(m,1H),3.68(dd,J=3.85,5.59Hz,2H),3.47-3.57(m,4H),3.39-3.43(m,2H),3.20(s,3H),2.69-2.74(m,2H),2.23-2.31(m,1H),2.01-2.10(m,2H),1.81-1.94(m,4H),1.60-1.74(m,2H),1.34-1.46(m,2H),1.33(d,J=6.14Hz,3H),1.04(d,J=6.33Hz,6H)。
D)5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽
將4M氯化氫-乙酸乙酯(65uL)加到5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(185mg)溶於乙酸乙酯(5.0mL)和EtOH(1.0mL)之溶液中。將混合物於室溫攪拌16hr。將反應混合物於減壓下與己烷濃縮，得到標題化合物(169mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.30-10.52(m,1H),9.38(s,1H),8.70(s,2H),8.57(s,1H),7.77(s,1H),7.45(d,J=8.34Hz,1H),7.35(d,J=1.65Hz,1H),7.24(dd,J=1.83,8.25Hz,1H),5.10-5.23(m,1H),4.86-4.94(m,1H),4.76-4.85(m,1H),4.20(dd,J=3.94,5.50Hz,2H),3.87-4.05(m,3H),3.66-3.72(m,2H),3.52-3.56(m,2H),3.46(brs,1H),3.39-3.43(m,3H),3.26(dd,J=3.16,4.26Hz,1H),3.20(s,3H),2.61-2.74(m,2H),2.10-2.32(m,4H),1.59-1.84(m,4H),1.33(d,J=6.14Hz,3H),1.16(d,J=5.87Hz,6H)；MS m/z 711.35[M+1]+.
實例241
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈鹽酸鹽
A)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-
((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
將5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(135mg)、六氰亞鐵酸鉀(II)三水合物(160mg)、XPhos Pd G2(14.9mg)、XPhos(18.0mg)和乙酸鉀(55.8mg)溶於CPME(6.0mL)和水(6.0mL)中之混合物於110℃氬氣壓下攪拌14.5hr。將反應混合物置於乙酸乙酯和水間分溶。將有機層以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(86.2mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.96(s,1H),8.54(s,2H),7.89(s,1H),7.62(d,J=7.98Hz,1H),7.29(s,1H),7.17(dd,J=1.47,8.07Hz,1H),6.85(d,J=1.28Hz,1H),4.91-5.01(m,1H),4.83-4.90(m,1H),4.68-4.76(m,1H),4.38-4.42(m,2H),3.83-3.93(m,3H),3.71-3.75(m,2H),3.64-3.70(m,2H),3.59-3.63(m,2H),3.40(s,3H),2.77(d,J=10.27Hz,2H),2.21-2.37(m,3H),2.05-2.12(m,2H),1.95(t,J=10.68Hz,2H),1.68-1.83(m,2H),1.52(d,J=6.14Hz,3H),1.34-1.47(m,2H),1.18(d,J=6.24Hz,6H)。
B)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈鹽酸鹽
將4M氯化氫-乙酸乙酯(29uL)加到2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈(81.2mg)溶於乙酸乙酯(3.0mL)和EtOH(0.30mL)之溶液中。將混合物於室溫攪拌16hr。將反應混合物於減壓
下與己烷濃縮，得到標題化合物(57.2mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),8.79(s,2H),8.69-8.76(m,1H),7.75(d,J=8.07Hz,2H),7.46(s,1H),7.39(dd,J=1.24,8.21Hz,1H),5.30-5.39(m,1H),4.91-4.98(m,1H),4.80-4.89(m,1H),4.20(dd,J=3.90,5.55Hz,2H),3.82-4.05(m,2H),3.68(dd,J=3.94,5.41Hz,2H),3.51-3.56(m,3H),3.37-3.45(m,3H),3.20(s,3H),2.65-2.77(m,2H),2.14-2.38(m,2H),2.00-2.13(m,2H),1.81-1.96(m,3H),1.57-1.79(m,3H),1.35(d,J=6.05Hz,3H),0.95-1.13(m,6H)；MS m/z 702.42[M+1]+.
實例242
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)環己基)-3-(3-乙氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
A)N-[3-(3-乙氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]環己基]-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯
將(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(1.00g)和三乙胺(1.87mL)溶於MeOH(20mL)中之混合物於室溫攪拌10min。將N-[3-(3-乙氧基丙氧基)-1-(4-側氧環己基)-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯(1.87g)、AcOH(1.0mL)和2-甲基吡啶-硼烷(962mg)於室溫加到混合物中。將混合物於50℃攪拌14hr。將混合物於0℃以飽和的碳酸氫鈉水溶液中並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(900mg)。
MS m/z 513.3[M+H]+.
B)3-(3-乙氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]環己基]-1H-吡唑-4-胺
將N-[3-(3-乙氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛
-8-基]環己基]-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯(900mg)和10%鈀碳(186mg)溶於EtOH(30mL)和THF(10mL)中之混合物於室溫常壓的氫氣壓下攪拌2hr。藉由過濾移除催化劑，及然後將濾液於減壓下濃縮，得到標題化合物(662mg)。將此產物進行下個反應無進一步純化。
MS m/z 379.3[M+H]+.
C)5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)環己基)-3-(3-乙氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
於3-(3-乙氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]環己基]-1H-吡唑-4-胺(662mg)和2-氯-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶(916mg)溶於NMP(6.0mL)之混合物中於室溫加入甲磺酸(501mg)，並將混合物於110℃攪拌15h。將混合物於0℃以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)及從乙酸乙酯/己烷結晶，得到標題化合物(759mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.37(s,1H),8.70(s,2H),8.58(s,1H),7.73(s,1H),7.45(d,J=8.34Hz,1H),7.36(d,J=1.74Hz,1H),7.24(dd,J=1.88,8.30Hz,1H),5.09-5.26(m,1H),4.73-4.97(m,2H),4.12(t,J=6.42Hz,2H),3.82-3.99(m,1H),3.23-3.57(m,10H),1.95-2.24(m,5H),1.58-1.93(m,8H),1.33(d,J=6.14Hz,3H),1.13-1.26(m,2H),1.07(t,J=6.97Hz,3H)；MS m/z 693.35[M+1]+.
實例462
4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-3-醇
A)3-(苯甲基氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
於1-乙醯基-3-羥基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(10.0g)、苯甲醇(6.53g)和三苯基膦(19.8g)溶於甲苯(100mL)之混合物中於室溫逐滴加入DIAD(14.7mL)。將混合物於室溫氮氣壓下攪拌2hr。將混合物真空濃縮。於殘餘物之EtOH(100mL)溶液中於0℃加入碳酸鉀(13.8g)。將混合物於室溫攪拌1hr。將混合物真空濃縮。將殘餘物以水稀釋，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到含有DIAD衍生物的標題化合物(18.0g)。
MS m/z 247.2[M+H]+.
B)3-(苯甲基氧基)-1-[(1r,4r)-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}環己基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
於-(苯甲基氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(13.0g)和N-[(1s,4s)-4-[(4-甲基苯磺醯基)氧基]環己基]胺甲酸第三丁酯(29.1g)溶於DMF(100mL)之混合物中於室溫加入碳酸銫(34.2g)。將混合物於90℃氮氣壓下攪拌至隔夜。將混合物於室溫以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(17.0g)。
MS m/z 444.3[M+H]+.
C)3-(苯甲基氧基)-1-[(1r,4r)-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}環己基]-1H-吡唑-4-羧酸
於3-(苯甲基氧基)-1-[(1r,4r)-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}環己基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(17.0g)溶於EtOH(100mL)和THF(100mL)之溶液中於室溫加入8M氫氧化鈉水溶液(11.9mL)。將混合物於室溫攪拌14hr。將另外的8M氫氧化鈉水溶液(10mL)加到混合物中。將混合物於40℃攪拌4hr。將混合物以6M氯化氫水溶液酸化(約pH2-3)並減壓濃縮。將殘餘物以乙酸乙酯萃取。將有機層分離
出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(10.0g)。
MS m/z 416.3[M+H]+.
D)N-[3-(苯甲基氧基)-1-[(1r,4r)-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}環己基]-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯
於3-(苯甲基氧基)-1-[(1r,4r)-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}環己基]-1H-吡唑-4-羧酸(10.0g)和三乙胺(3.84g)溶於甲苯(200mL)之混合物中於室溫加入DPPA(9.76g)。於室溫攪拌3hr後，將苯甲醇(3.91g)加到反應混合物中。將混合物於90℃氮氣壓下攪拌14hr。將混合物於室溫以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(12.0g)。
MS m/z 521.3[M+H]+.
E)N-[3-(苯甲基氧基)-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯
將N-[3-(苯甲基氧基)-1-[(1r,4r)-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}環己基]-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯(12g)溶於4M氯化氫-乙酸乙酯(6.70g)之溶液於室溫氮氣壓下攪拌2hr。將混合物於減壓下濃縮。於殘餘物、碘化鈉(10.2g)和碳酸鉀(3.21g)溶於DMA(150mL)之混合物中於室溫加入1-氯-2-(2-氯乙氧基)乙烷(3.27g)。將混合物於90℃氮氣壓下攪拌2hr。將混合物於60℃以水驟冷。於60℃攪拌1hr後，將另外的水加到反應混合物中。將混合物於室溫攪拌30min並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(MeOH/乙酸乙酯)得到標題化合物(7.73g)。
MS m/z 491.3[M+H]+.
F)4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-3-醇
將N-[3-(苯甲基氧基)-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯(7.50g)、10%鈀碳(322mg)和甲磺酸(2.92g)溶於MeOH(100mL)中之混合物於50℃常壓的氫氣壓下攪拌3hr。藉由過濾移除催化劑，並將濾液於減壓下濃縮。於殘餘物溶於NMP(24mL)之溶液中於室溫加入2-氯-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶(7.93g)。將混合物於120℃氮氣壓下攪拌14hr。冷卻至室溫後，於反應混合物中加入2M氯化氫水溶液和乙酸乙酯。以2M氯化氫水溶液萃取有機層。將組合的水層以8M氫氧化鈉水溶液鹼化。以過濾收集不可溶的物質，以水清洗並真空乾燥，得到標題化合物(3.50g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.94(s,1H),9.37(s,1H),8.81(s,1H),8.73(s,2H),7.60(s,1H),7.45(d,J=8.25Hz,1H),7.38(d,J=1.56Hz,1H),7.25(dd,J=1.65,8.25Hz,1H),5.12-5.22(m,1H),4.86-4.96(m,1H),4.74-4.83(m,1H),3.75-3.88(m,1H),3.54-3.61(m,4H),2.42-2.48(m,4H),2.22-2.29(m,1H),1.99-2.08(m,2H),1.87-1.95(m,2H),1.57-1.72(m,2H),1.31-1.43(m,5H)；MS m/z 581.22[M+1]+.
根據上述實例或其類似方法製造實例243、244和461之化合物。實例1、2、8、9、12、14、16、26、27、28、30、33、34、36、46、47、48、49、86、129、130、142、143、150、151、240、241、242、243、244、461和462之化合物係如下表1中所示。表中活性(IC50)係於實驗實例1中所計算並根據三種活性等級分類；
A：低於10nM，
B：10nM或更高以及低於100nM，
C：100nM或更高。
表1
根據上述實例所述的方法或其類似方法可製造下表中實例3-7、10、11、13、15、17-25、29、31、32、35、37-45、50-85、87-128、131-141、
144-149、152-194、196-239、245-460和463-472之化合物。實例之化合物係如下表2中所示。
表2
實例473
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-((4-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)
嘧啶-2-胺
A)3-(苯甲基氧基)-1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
於3-(苯甲基氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(15.0g)和1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基甲磺酸酯(21.5g)溶於DMF(200mL)之溶液中於室溫加入碳酸銫(39.4g)。將混合物於90℃氮氣壓下攪拌至隔夜。將混合物於室溫以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(21.5g)。
MS m/z 387.2[M+H]+.
B)3-(苯甲基氧基)-1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-1H-吡唑-4-羧酸
於3-(苯甲基氧基)-1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(34.0g)溶於EtOH(180mL)之溶液中於室溫加入8M氫氧化鈉水溶液(17.2mL)。將混合物於50℃攪拌15hr。將反應混合物於減壓下濃縮，並將殘餘物以6M鹽酸於0℃酸化，及以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮得到標題化合物(31.3g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.95(brs,1H),8.03(s,1H),7.43-7.51(m,2H),7.29-7.42(m,3H),5.21(s,2H),4.06-4.21(m,1H),3.85-3.92(m,4H),1.90-1.98(m,4H),1.72-1.82(m,2H),1.58-1.71(m,2H)。
C)N-[3-(苯甲基氧基)-1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯
於3-(苯甲基氧基)-1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-1H-吡唑-4-羧酸(32.0g)和三乙胺(14.2g)溶於甲苯(200mL)之混合物中於室溫加入DPPA(36.3g)。於室溫攪拌1hr後，將苯甲醇(14.4g)加到反應混合物中。將混合物於90℃氮氣壓下攪拌2hr。將混合物於室溫以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及
飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(38.0g)。
MS m/z 464.3[M+H]+.
D)N-[3-(苯甲基氧基)-1-(4-側氧環己基)-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯
將2M鹽酸(8.60g)於50℃加到N-[3-(苯甲基氧基)-1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯(55.0g)溶於THF(100mL)之溶液中，並將混合物攪拌14hr。將混合物於0℃以8M氫氧化鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(MeOH/乙酸乙酯)得到標題化合物(39.0g)。
MS m/z 420.2[M+H]+.
E)N-[3-(苯甲基氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯
將2-甲基吡啶-硼烷(8.02g)於室溫加到N-[3-(苯甲基氧基)-1-(4-側氧環己基)-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯(21.0g)和順-2,6-二甲基嗎福啉(8.63g)溶於AcOH(10mL)和MeOH(200mL)之混合物中並將混合物於60℃攪拌10hr。將混合物以8M氫氧化鈉水溶液驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷和MeOH/乙酸乙酯)得到標題化合物(10.3g)。
MS m/z 519.4[M+H]+.
F)3-(苯甲基氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-4-胺
於N-[3-(苯甲基氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-4-基]胺甲酸苯甲基酯(15.0g)溶於EtOH(100mL)之混合物中於室溫
加入8M氫氧化鈉水溶液(36.1mL)。將混合物於90℃攪拌14hr。將混合物於減壓下濃縮。將6M鹽酸加到將殘餘物中使溶液的pH為7-8，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮得到標題化合物(12.8g)。
MS m/z 385.3[M+H]+.
G)4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-1H-吡唑-3-醇
於3-(苯甲基氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-4-胺(12.0g)溶於EtOH(5.0ml)之混合物中於室溫加入4M氯化氫-乙酸乙酯(39.0mL)。於室溫攪拌10min後，將混合物於減壓下濃縮。於殘餘物溶於NMP(35mL)之混合物中於室溫加入2-氯-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶(13.1g)。將混合物於110℃氮氣壓下攪拌14hr。將混合物於室溫以2M鹽酸驟冷並以乙酸乙酯萃取。分離出水層。將氫氧化鈉加到混合物中使溶液的pH為8-9。將混合物與甲苯共沸。以過濾收集EtOH/水中(120mL，3：1)不可溶的物質，以EtOH/EtOAc/水(3：3：1)清洗，及於減壓下乾燥，得到標題化合物(19.0g)。
MS m/z 609.5[M+H]+.
H)5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-((4-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
將溶於THF(10mL)之4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-1H-吡唑-3-醇(206mg)、(4-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)甲醇(38.2mg)、三苯基膦(106mg)和2.2M偶氮二羧酸二乙酯之甲苯(184uL)溶液的混合物於室溫氬氣壓下攪拌40
min。將反應混合物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷和MeOH/乙酸乙酯)，及將殘餘物藉由製備式HPLC純化(含有0.1% TFA之水/CH3CN)。將所欲的溶離份以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮，得到標題化合物(15.6mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.37(s,1H),8.76(s,1H),8.69(s,2H),8.47(s,1H),7.79(s,1H),7.45(d,J=8.25Hz,1H),7.35(d,J=1.74Hz,1H),7.23(dd,J=1.97,8.21Hz,1H),5.30(s,2H),5.14-5.20(m,1H),4.87-4.94(m,1H),4.76-4.84(m,1H),3.88-3.97(m,1H),3.67(s,3H),3.48-3.56(m,2H),2.73(d,J=9.45Hz,2H),2.25-2.30(m,1H),2.02-2.12(m,2H),1.81-1.94(m,4H),1.63-1.77(m,2H),1.35-1.46(m,2H),1.33(d,J=6.14Hz,3H),1.05(d,J=6.24Hz,6H)；MS m/z 704.5[M+H]+.
實例474
2-(3-((4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙氧基)乙-1-醇
A)2-{3-[(4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]胺基}-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-3-基)氧基]丙氧基}乙酸乙酯
於4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-1H-吡唑-3-醇(500mg)和氰亞甲基三正丁基膦(395mg)溶於甲苯(3.0mL)之混合物中於室溫加入2-(3-羥基丙氧基)乙酸乙酯(199mg)。將混合物於100℃氮氣壓下攪拌10min。將混合物於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(MeOH/乙酸乙酯)得到粗標題化合物(370mg)。將得到的產物(80.0mg)藉由製備式HPLC純化(含有0.1% TFA之水/CH3CN)。將所欲的溶離份以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將
有機層分離出，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮，得到標題化合物(50.0mg)。
MS m/z 753.0[M+H]+.
B)2-(3-((4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙氧基)乙-1-醇
於2-{3-[(4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]胺基}-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-3-基)氧基]丙氧基}乙酸乙酯(250mg)溶於甲醇(5.0mL)之混合物中於室溫加入2M氫氧化鈉水溶液(331μL)。將混合物於50℃攪拌4hr。將混合物於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(MeOH/乙酸乙酯)得到標題化合物(37.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.37(s,1H),8.70(s,2H),8.59(s,1H),7.73(s,1H),7.45(d,J=8.25Hz,1H),7.37(d,J=1.93Hz,1H),7.24(dd,J=1.97,8.30Hz,1H),5.12-5.22(m,1H),4.86-4.96(m,1H),4.75-4.84(m,1H),4.57(t,J=5.46Hz,1H),4.14(t,J=6.37Hz,2H),3.81-3.93(m,1H),3.43-3.56(m,6H),3.35-3.39(m,2H),2.68-2.75(m,2H),2.24-2.31(m,1H),2.04(d,J=11.10Hz,2H),1.80-1.95(m,6H),1.59-1.75(m,2H),1.29-1.45(m,5H),1.04(d,J=6.24Hz,6H)；MS m/z 711.6[M+H]+.
實例475
3-((4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇
A)3-[(4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]胺基}-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-3-基)氧基]乙酸丙酯
於4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-1H-吡唑-3-醇(400mg)和3-羥基乙酸丙酯(116mg)溶於甲苯(3.0mL)之混合物中於室溫加入氰亞甲基三正丁基膦(316mg)。將混合物於100℃氮氣壓下攪拌2hr。將混合物於室溫以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(MeOH/乙酸乙酯)和矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，得到粗標題化合物(228mg)。將得到的產物(80.0mg)藉由製備式HPLC純化(含有0.1% TFA之水/CH3CN)。將所欲的溶離份以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物以乙酸乙酯/己烷(1：5)清洗，及於減壓下得到標題化合物(30.0mg)。
MS m/z 709.5[M+H]+.
B)3-((4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇
於3-[(4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]胺基}-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-3-基)氧基]乙酸丙酯(145mg)溶於MeOH(5.0mL)之混合物中於室溫加入2M氫氧化鈉水溶液(204μL)。將混合物於50℃攪拌4hr。將混合物於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(MeOH/乙酸乙酯)。將殘餘物從乙酸乙酯/己烷結晶，得到標題化合物(55.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.37(s,1H),8.70(s,2H),8.58(s,1H),7.73(s,1H),7.45(d,J=8.25Hz,1H),7.37(d,J=1.83Hz,1H),7.24(dd,J=1.79,8.12Hz,1H),5.12-5.22(m,1H),4.87-4.95(m,1H),4.76-4.84(m,1H),4.47(t,J=5.09Hz,1H),
4.15(t,J=6.42Hz,2H),3.81-3.93(m,1H),3.47-3.63(m,4H),2.68-2.74(m,2H),2.23-2.32(m,1H),2.00-2.08(m,2H),1.74-1.94(m,6H),1.58-1.72(m,2H),1.28-1.45(m,5H),1.04(d,J=6.24Hz,6H)；MS m/z 667.5[M+H]+.
實例476
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
A)5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-{3-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲氧基]-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-胺
將2.2M偶氮二羧酸二乙酯溶於甲苯(159uL)之溶液於0℃加到4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-1H-吡唑-3-醇(178mg)、(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲醇(37.7mg)和三苯基膦(91.9mg)溶於甲苯(3.0mL)之混合物中。將混合物於室溫攪拌25min。將反應混合物藉由矽膠管柱層析(MeOH/乙酸乙酯)和矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(38.3mg)。
MS m/z 720.5[M+H]+.
B)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
於5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-{3-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲氧基]-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-胺(133mg)、六氰亞鐵酸鉀(II)三水合物(156mg)和乙酸鉀(57.0mg)溶於CPME(5.0mL)和水(5.0mL)之混合物中加入XPhos Pd G2(16.0mg)和XPhos(18.0mg)。於110℃氮氣壓下攪拌24hr後，將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃
取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(MeOH/乙酸乙酯)及藉由製備式HPLC純化(含有0.1% TFA之水/CH3CN)。將所欲的溶離份以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)以及從EtOH/***結晶，得到標題化合物(30.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),8.74-8.83(m,3H),7.71-7.80(m,2H),7.68(s,1H),7.46(s,1H),7.39(dd,J=1.10,8.16Hz,1H),5.28-5.38(m,3H),4.90-4.98(m,1H),4.79-4.88(m,1H),3.84-4.00(m,1H),3.45-3.58(m,2H),2.68-2.79(m,2H),2.59(s,3H),2.22-2.33(m,1H),2.03-2.15(m,2H),1.81-1.99(m,4H),1.62-1.80(m,2H),1.28-1.47(m,5H),1.05(d,J=6.24Hz,6H)；MS m/z 711.4[M+H]+.
實例477
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(2-(氧呾-3-基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
A)5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-{3-[2-(氧呾-3-基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-胺
將4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-1H-吡唑-3-醇(200mg)、2-(氧呾-3-基)乙醇(67.0mg)和氰亞甲基三正丁基膦(332mg)溶於甲苯(10mL)之混合物中加入於100℃氬氣壓下攪拌1.5hr。將反應混合物藉由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)和矽膠管柱層析(MeOH/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(113mg)。
MS m/z 693.4[M+H]+.
B)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(2-(氧呾-3-基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
將5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-{3-[2-(氧呾-3-基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-胺(105mg)、六氰亞鐵酸鉀(II)三水合物(191mg)、XPhos Pd G2(11.9mg)、XPhos(14.4mg)和乙酸鉀(66.8mg)溶於CPME(5.0mL)和水(5.0mL)中之混合物於110℃氬氣壓下攪拌13hr。將殘餘物置於乙酸乙酯和水間分溶。將有機層以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(MeOH/乙酸乙酯)以及從EtOH/庚烷結晶，得到標題化合物(74.7mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),8.80(s,2H),8.74(s,1H),7.75(d,J=8.07Hz,1H),7.72(s,1H),7.47(s,1H),7.40(d,J=8.25Hz,1H),5.34(dt,J=4.31,6.33Hz,1H),4.89-5.00(m,1H),4.80-4.89(m,1H),4.57(dd,J=5.87,7.79Hz,2H),4.26(t,J=6.14Hz,2H),4.05(t,J=6.19Hz,2H),3.82-3.91(m,1H),3.48-3.58(m,2H),3.03-3.13(m,1H),2.68-2.75(m,2H),2.22-2.31(m,1H),1.98-2.08(m,4H),1.81-1.93(m,4H),1.60-1.74(m,2H),1.37-1.45(m,2H),1.35(d,J=6.05Hz,3H),1.05(d,J=6.05Hz,6H)；MS m/z 684.5[M+H]+.
實例478
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
A)5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-[3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺
於4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-1H-吡唑-3-醇(111mg)和3-甲氧基-3-甲基丁-1-醇(43.0mg)溶於甲苯(4.0mL)之混合物中於室溫加入氰亞甲基三正丁基膦(175mg)。將混合物於100℃氮氣壓下攪拌2hr。將混合物於室溫以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(MeOH/乙酸乙酯)以及從MeOH/IPE結晶，得到標題化合物(68.0mg)。
MS m/z 709.4[M+H]+.
B)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
於5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-[3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺(87.0mg)和六氰亞鐵酸鉀(II)三水合物(103mg)溶於CPME(5.5mL)和水(5.5mL)之混合物中於室溫加入XPhos Pd G2(19.2mg)、XPhos(23.3mg)和乙酸鉀(36.0mg)。將混合物於100℃氬氣壓下攪拌14hr。將混合物於室溫倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥於減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析(MeOH/乙酸乙酯)純化二次以及從MeOH/IPE結晶，得到標題化合物(38.0mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.97(s,1H),8.52-8.59(m,2H),7.86-7.89(m,1H),7.58-7.65(m,1H),7.14-7.21(m,1H),7.01-7.05(m,1H),6.84-6.89(m,1H),4.92-5.01(m,1H),4.82-4.91(m,1H),4.67-4.77(m,1H),4.29-4.38(m,2H),3.84-3.96(m,1H),3.62-3.76(m,2H),3.24(s,3H),2.73-2.83(m,2H),2.18-2.42(m,3H),2.05(s,7H),1.67-1.86(m,4H),1.33-1.50(m,2H),1.24(s,6H),1.18(d,J=6.24Hz,6H)；MS
m/z 700.5[M+H]+.
實例479
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(氧呾-3-基甲氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
A)N-[3-(苯甲基氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-4-基]-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-胺
於4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-1H-吡唑-3-醇(20.0g)和碳酸鉀(566mg)溶於DMF(50mL)之混合物中於室溫加入苯甲基溴(974μL)。將混合物於70℃氮氣壓下攪拌2hr。將混合物於室溫以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(MeOH/乙酸乙酯)純化二次，得到標題化合物(2.00g)。
MS m/z 699.6[M+H]+.
B)4-(2-{[3-(苯甲基氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-4-基]胺基}嘧啶-5-基)-2-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯甲腈
於N-[3-(苯甲基氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-4-基]-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-胺(2.00g)和六氰亞鐵酸鉀(II)三水合物(3.62g)溶於CPME(60mL)和水(60mL)之混合物中於室溫加入乙酸鉀(1.25g)。於室溫攪拌15min後，將XPhos Pd G2(225mg)和XPhos(272mg)加到反應混合物中。將混合物於90℃氮氣壓下攪拌14hr。將混合物於室溫以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純
化(MeOH/乙酸乙酯)以及將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(1.66g)。
MS m/z 690.6[M+H]+.
C)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-羥基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
於4-(2-{[3-(苯甲基氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-4-基]胺基}嘧啶-5-基)-2-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯甲腈(170mg)溶於甲苯(5.0mL)之混合物中於室溫加入TFA(93.9μL)。將混合物於50℃氮氣壓下攪拌14hr。將另外的TFA(400μL)加到混合物中。及然後將混合物於90℃氮氣壓下攪拌4hr。將混合物以2M氫氧化鈉水溶液中和並於減壓下濃縮。將殘餘物以水/2-丙醇(5：1)清洗並於減壓下乾燥，得到標題化合物(40.0mg)。
MS m/z 600.5[M+H]+.
D)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(氧呾-3-基甲氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
於2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-羥基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈(200mg)和(氧呾-3-基)甲醇(44.0mg)溶於甲苯(3.0mL)之混合物中於室溫加入氰亞甲基三正丁基膦(160mg)。將混合物於100℃氮氣壓下攪拌1hr。將另外的氰亞甲基三正丁基膦(160mg)和(氧呾-3-基)甲醇(15mg)加到混合物中。將混合物於100℃氮氣壓下攪拌30min。於減壓下濃縮混合物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(MeOH/乙酸乙酯)，以及將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)。將殘餘物從乙酸乙酯/己烷結晶，得到標題化合物(60.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),8.80(s,1H),8.79(s,2H),7.75(t,J=4.08Hz,2H),7.46(s,1H),7.39(dd,J=1.24,7.75Hz,1H),5.29-5.39(m,1H),4.90-4.98(m,1H),4.79-4.88(m,1H),4.63(dd,J=6.01,7.93Hz,2H),4.39(t,J=6.01Hz,2H),4.31(d,J=6.69Hz,2H),3.82-3.96(m,1H),3.45-3.57(m,2H),2.67-2.74(m,2H),2.44-2.47(m,1H),2.22-2.30(m,1H),2.00-2.10(m,2H),1.80-1.94(m,4H),1.59-1.75(m,2H),1.29-1.46(m,5H),1.05(d,J=6.33Hz,6H)；MS m/z 670.6[M+H]+.
實例480
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(氧呾-3-基甲氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
於4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-1H-吡唑-3-醇(200mg)和(氧呾-3-基)甲醇(43.3mg)溶於甲苯(8.0mL)之混合物中於室溫加入氰亞甲基三正丁基膦(316mg)。將混合物於100℃氮氣壓下攪拌1hr。將另外的(氧呾-3-基)甲醇(43.3mg)和氰亞甲基三正丁基膦(316mg)加到混合物中。將混合物於100℃氮氣壓下攪拌2hr。將混合物於室溫以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(MeOH/乙酸乙酯)得到標題化合物(116mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.37(s,1H),8.70(s,2H),8.62(s,1H),7.74(s,1H),7.45(d,J=8.34Hz,1H),7.36(d,J=1.83Hz,1H),7.24(dd,J=1.88,8.30Hz,1H),5.17(dt,J=3.76,6.42Hz,1H),4.87-4.96(m,1H),4.74-4.84(m,1H),4.63(dd,J=6.01,7.93Hz,2H),4.39(t,J=6.05Hz,2H),4.31(d,J=6.69Hz,2H),3.80-3.94(m,1H),3.45-3.57(m,2H),3.25-3.37(m,1H),2.72(d,J=9.81Hz,2H),2.22-2.33(m,
1H),2.01-2.12(m,2H),1.80-1.95(m,4H),1.60-1.77(m,2H),1.25-1.47(m,5H),1.05(d,J=6.24Hz,6H)；MS m/z 679.4[M+H]+.
實例481
2-((4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-1H-吡唑-3-基)氧基)乙-1-醇
A)N-{3-[2-(第三丁氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-4-基}-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-胺
於4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-1H-吡唑-3-醇(100mg)和2-(第三丁氧基)乙-1-醇(38.7mg)溶於甲苯(4.0mL)之混合物中於室溫加入氰亞甲基三正丁基膦(158mg)。將混合物於100℃氮氣壓下攪拌4hr。將混合物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到粗標題化合物(105mg)。
MS m/z 709.4[M+H]+.
B)2-((4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-1H-吡唑-3-基)氧基)乙-1-醇
於N-{3-[2-(第三丁氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-4-基}-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-胺(105mg)溶於甲苯(2.0mL)之混合物中於室溫加入TFA(16.8mg)。將混合物於室溫攪拌14hr。濃縮後，將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，MeOH/乙酸乙酯)及藉由製備式HPLC純化(含有0.1% TFA之水/CH3CN)。將所欲的溶離份以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以無
水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮，得到標題化合物(7.10mg)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d6)δ 9.26(s,1H),8.62(s,1H),8.66(s,1H),7.90(s,1H),7.40-7.49(m,1H),7.13-7.24(m,2H),5.03-5.18(m,1H),4.23-4.33(m,2H),3.82-4.02(m,3H),3.61-3.77(m,2H),3.36(s,2H),2.89(d,J=10.64Hz,2H),2.35-2.52(m,1H),1.91-2.26(m,6H),1.70-1.90(m,2H),1.32-1.60(m,5H),1.17(d,J=6.33Hz,6H)；MS m/z 653.4[M+H]+.
實例482
(R)-1-((4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙-2-醇
A)5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-{3-[(2R)-2-(四氫吡喃-2-基氧基)丙氧基]-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-胺
於4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-1H-吡唑-3-醇(100mg)和(2R)-2-(四氫吡喃-2-基氧基)丙-1-醇(39.4mg)溶於甲苯(4.0mL)之混合物中於室溫加入氰亞甲基三正丁基膦(158mg)。將混合物於100℃氮氣壓下攪拌2hr。將另外的(2R)-2-(四氫吡喃-2-基氧基)丙-1-醇(39.4mg)和氰亞甲基三正丁基膦(158mg)加到混合物中。將混合物於100℃氮氣壓下攪拌2hr。將混合物於室溫以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)及矽膠管柱層析純化(MeOH/乙酸乙酯)得到粗標題化合物(161mg)。
MS m/z 751.3[M+H]+.
B)(R)-1-((4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙-2-醇
於5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-{3-[(2R)-2-(氧雜環己-2-基氧基)丙氧基]-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-胺(123mg)溶於MeOH(3.0mL)之混合物中於室溫加入對甲苯磺酸單水合物(31.0mg)。將混合物於室溫攪拌14hr。將混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(55.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.37(s,1H),8.79(s,1H),8.74(s,2H),7.82(s,1H),7.45(d,J=8.34Hz,1H),7.39(d,J=1.74Hz,1H),7.26(dd,J=1.88,8.30Hz,1H),5.10-5.26(m,1H),4.74-4.95(m,3H),3.79-4.08(m,4H),3.43-3.59(m,2H),2.66-2.77(m,2H),2.20-2.34(m,1H),1.97-2.11(m,2H),1.79-1.95(m,4H),1.56-1.77(m,2H),1.28-1.47(m,5H),0.98-1.13(m,9H)；MS m/z667.4[M+H]+.
實例483
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
A)5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-{3-[(四氫吡喃-4-基)甲氧基]-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-胺
於4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-1H-吡唑-3-醇(201mg)、(四
氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(88.0mg)和甲苯(10mL)之混合物中加入氰亞甲基三正丁基膦(0.26mL)。於100℃氮氣壓下攪拌3hr後，將混合物於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)及矽膠管柱層析純化(MeOH/乙酸乙酯)得到標題化合物(185mg)。
MS m/z 707.4[M+H]+.
B)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
於5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-{3-[(四氫吡喃-4-基)甲氧基]-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-胺(174mg)、六氰亞鐵酸鉀(II)三水合物(209mg)和乙酸鉀(77.0mg)溶於CPME(8.0mL)和水(8.0mL)之混合物中加入XPhos Pd G2(20.0mg)和XPhos(25.0mg)。於110℃氮氣壓下攪拌14hr後，將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)及藉由製備式HPLC純化(含有0.1% TFA之水/CH3CN)。將所欲的溶離份以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮得到標題化合物(54.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),8.77-8.89(m,3H),7.72-7.80(m,2H),7.46(s,1H),7.39(dd,J=1.24,8.12Hz,1H),5.29-5.41(m,1H),4.90-4.99(m,1H),4.79-4.89(m,1H),3.94(d,J=6.51Hz,2H),3.78-3.91(m,3H),3.37-3.60(m,2H),3.21-3.31(m,2H),2.59-2.81(m,2H),1.99-2.35(m,4H),1.78-1.97(m,4H),1.57-1.75(m,4H),1.19-1.46(m,7H),0.99-1.19(m,6H)；MS m/z 698.5[M+H]+.
實例485
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
A)4-[(4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]胺基}-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-3-基)氧基]-2-甲基丁-2-基乙酸酯
於4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-1H-吡唑-3-醇(395mg)、4-羥基-2-甲基丁-2-基乙酸酯(195mg)和甲苯(20mL)之混合物中加入氰亞甲基三正丁基膦(460mg)。於100℃氮氣壓下攪拌2hr後，將混合物於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(MeOH/乙酸乙酯)及矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(275mg)。
MS m/z 737.4[M+H]+.
B)4-[(4-{[5-(4-氰基-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]胺基}-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-3-基)氧基]-2-甲基丁-2-基乙酸酯
於4-[(4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]胺基}-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-3-基)氧基]-2-甲基丁-2-基乙酸酯(160mg)、六氰亞鐵酸鉀(II)三水合物(186mg)、乙酸鉀(67.0mg)、CPME(8.0mL)和水(8.0mL)之混合物中加入XPhos Pd G2(18.0mg)和XPhos(21.0mg)。於110℃氮氣壓下攪拌3hr後，將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(MeOH/乙酸乙酯)及矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(116mg)。
MS m/z 728.4[M+H]+.
C)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
於4-[(4-{[5-(4-氰基-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]胺基}-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-3-基)氧基]-2-甲基丁-2-基乙酸酯(104mg)溶於MeOH(5.0mL)之溶液中加入2M氫氧化鈉水溶液(0.36mL)。於50℃攪拌14hr後，將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)及從EtOH/***/己烷結晶，得到標題化合物(77.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),8.79(s,2H),8.72(s,1H),7.71-7.78(m,2H),7.46(s,1H),7.39(dd,J=1.19,8.16Hz,1H),5.29-5.41(m,1H),4.90-4.99(m,1H),4.80-4.89(m,1H),4.30(s,1H),4.19(t,J=7.24Hz,2H),3.82-3.95(m,1H),3.44-3.60(m,2H),2.65-2.81(m,2H),2.20-2.35(m,1H),2.01-2.12(m,2H),1.75-1.97(m,6H),1.58-1.74(m,2H),1.29-1.48(m,5H),1.11(s,6H),1.05(d,J=6.14Hz,6H)；MS m/z 686.4[M+H]+.
實例486
4-((4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-1H-吡唑-3-基)氧基)-2-甲基丁-2-醇
於4-[(4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]胺基}-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-3-基)氧基]-2-甲基丁-2-基乙酸酯(7.68g)和EtOH(50mL)之混合物中加入2M氫氧化鈉水溶液(10mL)。於50℃攪拌3hr後，將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有
機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(MeOH/乙酸乙酯)及矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(1.67g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.37(s,1H),8.69(s,2H),8.53(s,1H),7.72(s,1H),7.45(d,J=8.25Hz,1H),7.36(d,J=1.83Hz,1H),7.23(dd,J=1.93,8.34Hz,1H),5.10-5.24(m,1H),4.86-4.95(m,1H),4.74-4.85(m,1H),4.30(s,1H),4.18(t,J=7.24Hz,2H),3.79-3.97(m,1H),3.44-3.57(m,2H),2.67-2.79(m,2H),2.23-2.34(m,1H),1.99-2.12(m,2H),1.74-1.95(m,6H),1.58-1.73(m,2H),1.29-1.45(m,5H),1.11(s,6H),1.05(d,J=6.20Hz,6H)；MS m/z 695.6[M+H]+.
實例487
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽
A)1-乙醯基-3-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
於1-乙醯基-3-羥基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.40g)、三苯基膦(5.42g)和3-(2-甲氧基乙氧基)丙-1-醇(2.55g)溶於甲苯(100mL)之混合物中於室溫加入DIAD(4.18g)。將混合物於室溫攪拌14hr。將混合物於室溫以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(8.25g)。
MS m/z 315.2[M+H]+.
B)1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
於1-乙醯基-3-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5.40g)溶於DMF(60mL)之溶液中於室溫加入碳酸鉀(7.08g)。將混合物於100℃攪拌2hr。
於100℃將1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基甲磺酸酯(6.85g)加到混合物中。將混合物於100℃氮氣壓下攪拌4hr。將另外的1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基甲磺酸酯(2.00g)和碳酸鉀(2.00g)於100℃加到混合物中。將混合物於100℃氮氣壓下攪拌14hr。將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到粗標題化合物(10.3g)。
MS m/z 413.3[M+H]+.
C)1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸
於1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(10.3g)溶於EtOH(100mL)之混合物中於室溫加入2M氫氧化鈉水溶液(50mL)。將混合物於70℃攪拌2hr。將混合物於0℃以2M鹽酸中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮得到粗標題化合物(8.00g)。
MS m/z 385.3[M+H]+.
D)N-(1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基]-1H-吡唑-4-基)胺甲酸苯甲基酯
於1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸(8.00g)和三乙胺(3.15g)溶於甲苯(80mL)之混合物中於0℃加入DPPA(4.72mL)。將混合物於0℃氮氣壓下攪拌5min。於0℃將苯甲醇(4.49g)加到混合物中。將混合物於100℃攪拌4hr。將混合物於室溫攪拌14hr。將混合物於室溫以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(4.56g)。
MS m/z 490.3[M+H]+.
E)N-{3-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基]-1-(4-側氧環己基)-1H-吡唑-4-基}胺甲酸苯甲基酯
於N-(1-{1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-基}-3-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基]-1H-吡唑-4-基)胺甲酸苯甲基酯(4.56g)溶於THF(45mL)之混合物中於室溫加入1M鹽酸(45mL)。將混合物於50℃攪拌4hr。將混合物於室溫以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮得到粗標題化合物(3.98g)。
MS m/z 446.3[M+H]+.
F)N-{3-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基]-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-4-基}胺甲酸苯甲基酯
於N-{3-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基]-1-(4-側氧環己基)-1H-吡唑-4-基}胺甲酸苯甲基酯(1.48g)和順-2,6-二甲基嗎福啉(572mg)溶於MeOH(20mL)和AcOH(1.0mL)之混合物中於室溫加入2-甲基吡啶-硼烷(710mg)。將混合物於室溫攪拌14hr。將混合物於室溫以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(750mg)。
MS m/z 545.3[M+H]+.
G)3-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基]-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-4-胺
將N-{3-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基]-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-4-基}胺甲酸苯甲基酯(750mg)和10%鈀碳(145mg)溶於EtOH(10mL)和THF(10mL)中之混合物於室溫常壓的氫氣壓下攪拌2hr。藉由過濾移除催化劑，及然後將濾液於減壓下濃縮，得到標題化合物(524mg)。
MS m/z 411.3[M+H]+.
H)5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽
於3-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基]-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-4-胺(524mg)和2-氯-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶(667mg)溶於NMP(6.0ml)之混合物中於室溫加入甲磺酸(366mg)，並將混合物於110℃攪拌4hr。將混合物於室溫倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)和矽膠管柱層析(MeOH/乙酸乙酯)純化，得到粗標題化合物(350mg)。於得到的固體(281mg)溶於EtOH(5.0mL)之溶液中於室溫加入4M氯化氫-乙酸乙酯(482μL)。將***(10mL)於室溫逐滴加到混合物中。將混合物於室溫攪拌14hr。以過濾收集沉澱的固體。以***清洗固體並於減壓下乾燥，得到標題化合物(269mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.98-11.16(m,1H),9.38(s,1H),8.62-8.75(m,3H),7.77(s,1H),7.45(d,J=8.25Hz,1H),7.36(d,J=1.83Hz,1H),7.24(dd,J=1.88,8.30Hz,1H),5.11-5.23(m,1H),4.75-4.95(m,2H),4.14(t,J=6.42Hz,2H),3.70-4.10(m,3H),3.36-3.54(m,8H),3.15-3.30(m,4H),2.57-2.74(m,2H),2.22-2.35(m,2H),2.05-2.20(m,2H),1.89(quin,J=6.35Hz,2H),1.61-1.80(m,4H),1.33(d,J=6.14Hz,3H),1.15(d,J=6.24Hz,6H)；MS m/z 725.4[M+H]+.
實例488
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
於5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(70.0mg)、六氰亞鐵酸鉀(II)三水合物(81.5mg)、XPhos(9.20mg)和乙酸鉀(28.3mg)溶於CPME(15mL)和水(15mL)之混合物中於室溫加入XPhos Pd G2(7.59mg)。將混合物於100℃氮氣壓下攪拌14hr。將混合物於室溫以飽和的碳酸氫鈉水溶液驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)。於得到的固體、XPhos(9.20mg)、六氰亞鐵酸鉀(II)三水合物(81.5mg)和乙酸鉀(28.3mg)溶於CPME(5.0mL)和水(5.0mL)之混合物中於室溫加入XPhos Pd G2(7.59mg)。將混合物於100℃氮氣壓下攪拌14hr。將混合物於室溫以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)，及將殘餘物藉由製備式HPLC純化(含有0.1% TFA之水/CH3CN)。將所欲的溶離份以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮，得到標題化合物(18.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),8.73-8.84(m,3H),7.70-7.79(m,2H),7.47(s,1H),7.40(dd,J=1.24,8.12Hz,1H),5.27-5.40(m,1H),4.78-4.99(m,2H),4.13(t,J=6.42Hz,2H),3.81-3.96(m,1H),3.36-3.61(m,8H),3.21(s,3H),2.62-2.85(m,2H),2.18-2.41(m,1H),1.99-2.13(m,2H),1.78-1.98(m,6H),1.58-1.76(m,2H),1.28-1.48(m,5H),1.05(d,J=6.24Hz,6H)；MS m/z 716.4[M+H]+.
實例489
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
於3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]環己基]-1H-吡唑-4-胺二鹽酸鹽(2.62g)溶於NMP(10ml)之混合物中於室溫加入2-氯-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶(3.42g)，並將混合物於110℃攪拌2hr。將混合物倒入1M鹽酸並以乙酸乙酯清洗。將水層以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(2.70g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.34-9.41(m,1H),8.67-8.75(m,2H),8.53-8.62(m,1H),7.67-7.76(m,1H),7.41-7.48(m,1H),7.32-7.38(m,1H),7.19-7.27(m,1H),5.10-5.25(m,1H),4.72-4.96(m,2H),4.08-4.17(m,2H),3.81-3.94(m,1H),3.46-3.57(m,2H),3.38-3.45(m,2H),3.18-3.24(m,3H),2.66-2.78(m,2H),2.20-2.34(m,1H),2.00-2.12(m,2H),1.77-1.95(m,6H),1.59-1.77(m,2H),1.28-1.47(m,5H),1.00-1.08(m,6H)；MS m/z 681.4[M+H]+.
實例490
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
A)5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-{3-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基]-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-胺
於4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-3-醇(200mg)和3-(2-甲氧基乙氧基)丙-1-醇(69.2mg)溶於甲苯(8.0mL)之混合物中於室溫加入氰亞甲基三正丁基膦(248mg)。將混合物於100℃氮氣壓下攪拌14hr。將混合物於室溫以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓
下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(MeOH/乙酸乙酯)得到標題化合物(184mg)。
MS m/z 697.4[M+H]+.
B)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
於5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-{3-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基]-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-胺(130mg)和六氰亞鐵酸鉀(II)三水合物(468mg)溶於CPME(5mL)和水(5.0mL)之混合物中於室溫加入乙酸鉀(163mg)。於室溫攪拌15min後，將XPhos(53.2mg)和XPhos Pd G2(43.9mg)加到反應混合物中。將混合物於90℃氮氣壓下攪拌14hr。將混合物於室溫以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(MeOH/乙酸乙酯)。將殘餘物以EtOH/己烷(1：2)清洗並於減壓下乾燥，得到標題化合物(56.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),8.80(s,2H),8.76(s,1H),7.72-7.77(m,2H),7.46(s,1H),7.39(dd,J=1.28,8.07Hz,1H),5.28-5.38(m,1H),4.89-4.98(m,1H),4.80-4.88(m,1H),4.13(t,J=6.28Hz,2H),3.83-3.94(m,1H),3.53-3.59(m,4H),3.37-3.52(m,6H),3.21(s,3H),2.45-2.48(m,4H),2.22-2.32(m,1H),2.00-2.10(m,2H),1.82-1.98(m,4H),1.60-1.75(m,2H),1.29-1.44(m,5H)；MS m/z 688.4[M+H]+.
實例491
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-3-(氧呾-3-基甲氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
於4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-3-醇(100mg)和(氧呾-3-基)甲醇(18.1mg)溶於甲苯(8.0mL)之混合物中於室溫加入氰亞甲基三正丁基膦(90.6μL)。將混合物於100℃氮氣壓下攪拌1hr。將另外的(氧呾-3-基)甲醇(18.1mg)和氰亞甲基三正丁基膦(90.6μL)加到混合物中。將混合物於100℃氮氣壓下攪拌2hr。將混合物於室溫以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(MeOH/乙酸乙酯)得到標題化合物(100mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.37(s,1H),8.70(s,2H),8.62(s,1H),7.74(s,1H),7.45(d,J=8.25Hz,1H),7.36(d,J=1.83Hz,1H),7.24(dd,J=1.88,8.30Hz,1H),5.09-5.23(m,1H),4.86-4.96(m,1H),4.74-4.83(m,1H),4.63(dd,J=6.05,7.89Hz,2H),4.39(t,J=6.05Hz,2H),4.31(d,J=6.69Hz,2H),3.83-3.96(m,1H),3.51-3.62(m,4H),2.44-2.48(m,4H),2.24-2.30(m,1H),2.01-2.10(m,2H),1.88-1.97(m,2H),1.60-1.77(m,2H),1.24-1.45(m,6H)；MS m/z 651.3[M+H]+.
實例492
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-3-(氧呾-3-基甲氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
於5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-3-(氧呾-3-基甲氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(100mg)和六氰亞鐵酸鉀(II)三水合物(389mg)溶於CPME(5.0mL)和水(5.0mL)之混合物中於室溫加入乙酸鉀(135mg)。於室溫攪拌10min後，將XPhos(43.9mg)和XPhos Pd G2(36.2mg)加到反應混合物中。將混合物於90℃氮氣壓下攪拌14hr。將混合物於室溫以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(MeOH/乙酸乙
酯)。將殘餘物以EtOAc/己烷(1：2)清洗並於減壓下乾燥，得到標題化合物(55.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),8.77-8.82(m,3H),7.75(t,J=4.08Hz,2H),7.46(s,1H),7.39(dd,J=1.28,8.07Hz,1H),5.29-5.39(m,1H),4.90-4.99(m,1H),4.79-4.89(m,1H),4.63(dd,J=6.05,7.89Hz,2H),4.39(t,J=6.05Hz,2H),4.31(d,J=6.79Hz,2H),3.82-3.96(m,1H),3.52-3.61(m,4H),2.44-2.49(m,5H),2.22-2.32(m,1H),2.01-2.10(m,2H),1.93(d,J=13.30Hz,2H),1.60-1.76(m,2H),1.30-1.46(m,5H)；MS m/z 642.4[M+H]+.
實例493
4-((4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丁腈
於4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-3-醇(200mg)和4-羥基丁腈(58.5mg)溶於甲苯(8.0mL)之混合物中於室溫加入氰亞甲基三正丁基膦(181μL)。將混合物於100℃氮氣壓下攪拌14hr。將混合物於室溫以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(MeOH/乙酸乙酯)得到標題化合物(114mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.35-9.39(m,1H),8.71-8.76(m,3H),7.80(s,1H),7.45(d,J=8.25Hz,1H),7.37(d,J=1.93Hz,1H),7.25(dd,J=1.93,8.25Hz,1H),5.11-5.24(m,1H),4.87-4.96(m,1H),4.75-4.85(m,1H),4.15(t,J=5.96Hz,2H),3.84-3.95(m,1H),3.52-3.61(m,4H),2.69(t,J=7.15Hz,2H),2.44-2.48(m,4H),2.23-2.29(m,1H),2.01-2.09(m,2H),1.87-2.00(m,4H),1.59-1.75(m,2H),1.29-1.45(m,5H)；MS m/z 648.4[M+H]+.
實例494
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-氰基丙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
於4-((4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丁腈(110mg)和六氰亞鐵酸鉀(II)三水合物(143mg)溶於CPME(5.0mL)和水(5.0mL)之混合物中於室溫加入乙酸鉀(49.9mg)。於室溫攪拌5min後，將XPhos(16.1mg)和XPhos Pd G2(13.3mg)加到反應混合物中。將混合物於100℃氮氣壓下攪拌14hr。將混合物於室溫以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(MeOH/乙酸乙酯)。將殘餘物以EtOAc/己烷(1：1)清洗並於減壓下乾燥，得到標題化合物(38.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),8.92(s,1H),8.81(s,2H),7.81(s,1H),7.75(d,J=8.07Hz,1H),7.47(s,1H),7.37-7.43(m,1H),5.29-5.38(m,1H),4.91-4.99(m,1H),4.79-4.88(m,1H),4.15(t,J=5.91Hz,2H),3.83-3.96(m,1H),3.52-3.60(m,4H),2.69(t,J=7.20Hz,2H),2.45-2.49(m,4H),2.22-2.31(m,1H),2.01-2.10(m,2H),1.87-1.99(m,4H),1.60-1.76(m,2H),1.31-1.45(m,5H)；MS m/z 639.4[M+H]+.
實例495
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
A)4-[(4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]胺基}-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-3-基)氧基]-2-甲基丁-2-基乙酸酯
於4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-3-醇(218mg)、4-羥基-2-甲基丁-2-基乙
酸酯(105mg)和甲苯(5.0mL)之混合物中加入氰亞甲基三正丁基膦(0.20mL)。於100℃氮氣壓下攪拌2hr後，將另外的氰亞甲基三正丁基膦(0.20mL)加到混合物中。於100℃氮氣壓下攪拌1hr後，將混合物於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)及矽膠管柱層析純化(MeOH/乙酸乙酯)得到標題化合物(211mg)。
MS m/z 709.4[M+H]+.
B)4-[(4-{[5-(4-氰基-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]胺基}-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-3-基)氧基]-2-甲基丁-2-基乙酸酯
於4-[(4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]胺基}-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-3-基)氧基]-2-甲基丁-2-基乙酸酯(197mg)、六氰亞鐵酸鉀(II)三水合物(236mg)、乙酸鉀(86.0mg)、CPME(10mL)和水(10mL)之混合物中加入XPhos Pd G2(22.0mg)和XPhos(27.0mg)。於100℃氮氣壓下攪拌14hr後，將混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)及從EtOH/己烷結晶，得到標題化合物(150mg)。
MS m/z 700.5[M+H]+.
C)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
於4-[(4-{[5-(4-氰基-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]胺基}-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-3-基)氧基]-2-甲基丁-2-基乙酸酯(106mg)溶於MeOH(2.0mL)和THF(2.0mL)之溶液中加入2M氫氧化鈉水溶液(0.23mL)。於室溫攪拌14hr及然後80℃攪拌1hr後，將混合物倒入水中並以
乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)及從EtOH/己烷結晶，得到標題化合物(80.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),8.79(s,2H),8.71(s,1H),7.71-7.77(m,2H),7.46(s,1H),7.39(dd,J=1.10,8.16Hz,1H),5.27-5.41(m,1H),4.90-4.98(m,1H),4.79-4.89(m,1H),4.29(s,1H),4.19(t,J=7.24Hz,2H),3.82-3.96(m,1H),3.52-3.61(m,4H),2.44-2.49(m,4H),2.21-2.34(m,1H),2.01-2.12(m,2H),1.87-1.97(m,2H),1.78(t,J=7.29Hz,2H),1.59-1.73(m,2H),1.31-1.45(m,5H),1.11(s,6H)；MS m/z 658.4[M+H]+.
實例496
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
A)5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-[3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺
於4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-3-醇(200mg)和3-甲氧基-3-甲基丁-1-醇(48.7mg)溶於甲苯(8.0mL)之混合物中於室溫加入氰亞甲基三正丁基膦(99.6mg)。將混合物於100℃氮氣壓下攪拌1hr。將另外的3-甲氧基-3-甲基丁-1-醇(48.7mg)和氰亞甲基三正丁基膦(99.6mg)加到混合物中。將混合物於100℃氮氣壓下攪拌10hr。將混合物於室溫以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(MeOH/乙酸乙酯)及矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化。將殘餘物藉由製備式HPLC純化(含有0.1% TFA之水/CH3CN)。將所欲的溶離份以飽和的碳
酸氫鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮，得到標題化合物(148mg)。
681.4[M+H]+.
B)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈
於5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-[3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-1-[(1r,4r)-4-(嗎福啉-4-基)環己基]-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺(140mg)和六氰亞鐵酸鉀(II)三水合物(173mg)溶於CPME(5.0mL)和水(5.0mL)之混合物中於室溫加入乙酸鉀(60.4mg)。於室溫攪拌10min後，將XPhos Pd G2(16.1mg)和XPhos(19.5mg)加到反應混合物中。將混合物於100℃氮氣壓下攪拌14hr。將混合物於室溫以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(MeOH/乙酸乙酯)得到標題化合物(51.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),8.79(s,2H),8.68(s,1H),7.70-7.78(m,2H),7.46(s,1H),7.39(d,J=8.44Hz,1H),5.28-5.38(m,1H),4.90-4.98(m,1H),4.78-4.88(m,1H),4.10-4.18(m,2H),3.82-3.95(m,1H),3.53-3.59(m,4H),3.08(s,3H),2.45-2.48(m,4H),2.24-2.31(m,1H),2.01-2.09(m,2H),1.89-1.97(m,2H),1.86(t,J=7.24Hz,2H),1.63-1.73(m,2H),1.30-1.44(m,5H),1.11(s,6H)；MS m/z 672.4[M+H]+.
下表4中實例497至513的化合物係根據上述實例中所述的方法或其類似的方法來製造。實例497至513化合物的MS係如下表3中所示。表格中MS係指實際的測量值。
表3
實例473至483和485至513之化合物係如下表4中所示。表中活性(IC50)係於實驗實例1中所計算並根據下列三種活性等級來分類；
A：低於10nM，
B：10nM或更高以及低於100nM,
C：100nM或更高。
表4
實例514
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-甲氧基丙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈鹽酸鹽
將4M氯化氫-乙酸乙酯(174uL)於室溫加到2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-甲氧基丙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈(300mg)溶於EtOH(5.0mL)之懸浮液中。將混合物於60℃攪拌一陣子。將混合物於室溫攪拌至隔夜。以過濾收集沉澱並以冷EtOH清洗，得到標題化合物(230mg)為淡黃色晶體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),8.82(brs,1H),8.79(s,2H),7.77(s,1H),7.74(s,1H),7.46(s,1H),7.37-7.42(m,1H),5.34(dt,J=3.94,6.37Hz,1H),4.89-4.99(m,1H),4.81-4.89(m,1H),4.13(t,J=6.37Hz,2H),3.95-4.06(m,2H),3.71-3.81(m,1H),3.56(brs,1H),3.42(t,J=6.33Hz,3H),3.21(s,3H),3.02-3.19(m,2H),2.07-2.29(m,4H),1.89(quin,J=6.28Hz,2H),1.54-1.84(m,4H),1.36(d,J=6.14Hz,3H)4H被DMSO遮蔽；MS m/z 644.5[M+H]+.
實例515
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈鹽酸鹽
於2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈(13.7g)溶於EtOH(150mL)之溶液中於60℃逐滴加入4M氯化氫-乙酸乙酯(7.6mL)，並將混合物於室溫攪拌16hr。以過濾收集沉澱並以EtOH(50mL)清洗，及於減壓下乾燥，得到標題化合物(13.9g)為黃色晶體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.55-10.73(m,1H),9.35(s,1H),8.79(s,3H),7.68-7.82(m,2H),7.45(s,1H),7.39(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),5.34(td,J=6.4,3.8Hz,
1H),4.78-5.00(m,2H),4.13(t,J=6.4Hz,2H),3.97(br dd,J=9.4,6.0Hz,3H),3.42(t,J=6.4Hz,4H),3.21(s,4H),2.57-2.76(m,2H),2.27(dt,J=3.9,1.7Hz,2H),2.08-2.20(m,2H),1.89(quin,J=6.4Hz,2H),1.59-1.83(m,4H),1.36(d,J=6.4Hz,3H),1.16(d,J=6.4Hz,6H)；MS m/z 672.5[M+H]+.
實例516
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈磷酸鹽
於2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈(1.03g)溶於THF(10mL)之溶液中於室溫加入磷酸(149mg)。將混合物於室溫攪拌1hr。將IPE(30mL)加到混合物中，並將混合物於0℃攪拌1h。以過濾收集沉澱，以IPE清洗並於減壓下乾燥，得到標題化合物(910mg)為黃色晶體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.33-9.37(m,1H),8.77-8.84(m,3H),7.72-7.79(m,2H),7.44-7.50(m,1H),7.35-7.43(m,1H),5.25-5.42(m,1H),4.79-5.00(m,2H),4.07-4.16(m,2H),3.80-3.97(m,2H),3.47-3.64(m,2H),3.39-3.45(m,2H),2.68-2.82(m,2H),2.25-2.42(m,2H),2.01-2.10(m,2H),1.82-1.98(m,4H),1.61-1.74(m,2H),1.31-1.47(m,5H),1.02-1.09(m,9H)3H被溶劑遮蔽；MS m/z 672.5[M+H]+.
另一種製造實例515的替代方法係詳細描述如下。
實例517
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈鹽酸鹽
A)4-羥基環己-1-酮
於1,4-二氧螺環[4.5]癸-8-酮(50.0g)溶於MeOH(230mL)之溶液中於0℃分批加入硼氫化鈉(9.50g)，並將混合物於室溫攪拌2hr。將反應混合物於減壓下
濃縮至約70-80mL的量。於所生成的溶液中小心地於0℃逐滴加入2M鹽酸(200mL)，並將混合物於室溫攪拌72hr。將碳酸鉀水溶液小心地加到混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠墊(乙酸乙酯)得到粗標題化合物(24.8g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 4.20(td,J=6.6,3.0Hz,1H),2.52-2.69(m,2H),2.23-2.39(m,2H),1.89-2.13(m,4H),1.68(d,J=3.4Hz,1H)。
B)4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)環己-1-酮
於粗4-羥基環己-1-酮(21.2g)、4-二甲基胺基吡啶(7.48g)和三乙胺(22.5g)溶於DMF(350mL)之溶液中於室溫緩慢地加入第三丁基二甲基矽基氯(30.2g)，並將混合物於室溫攪拌16hr。將水加到混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠墊(乙酸乙酯/己烷)得到粗標題化合物(40.4g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 4.13(tt,J=5.0,2.5Hz,1H),2.58-2.76(m,2H),2.17-2.31(m,2H),1.81-2.05(m,4H),0.92(s,9H),0.10(s,6H)。
C)4-(cis-2,6-二甲基嗎福啉基)環己-1-醇(順式和反式的混合物)
將4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)環己-1-酮(36.2g)、順-2,6-二甲基嗎福啉(18.3g)、AcOH(9.51g)和10%鈀碳(8.60g)溶於MeOH(700mL)中之混合物於室溫常壓的氫氣壓下攪拌16hr。藉由過濾移除催化劑，並將濾液於減壓下濃縮。將殘餘物溶於2M鹽酸(280mL)和MeOH(200mL)，及將溶液於室溫攪拌90min。將乙酸乙酯及飽和食鹽水加到混合物中，並將混合物進行分溶。將水層以乙酸乙酯清洗，小心地加入碳酸鉀調整至pH 9並以乙酸乙酯萃取。將萃取液以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由與甲苯共沸乾燥，得到標題化合物(25.3g，以1H NMR測定，順式：反式=87：13)。
MS m/z 214.2[M+H]+.
D)順-4-(順-2,6-二甲基嗎福啉基)環己-1-醇
將上文所得到的4-(順-2,6-二甲基嗎福啉基)環己-1-醇(32.4g)於65℃溶於己烷(210mL)，並讓溶液冷卻至室溫及於室溫攪拌16hr。以過濾收集沉澱並以冷己烷清洗，以及於減壓下乾燥，得到標題化合物(23.5g，以1H NMR測定，順式：反式=>98：2)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.90-4.02(m,1H),3.66(dqd,J=10.1,6.3,2.1Hz,2H),2.70-2.80(m,2H),2.15-2.27(m,1H),1.91(dd,J=11.3,10.2Hz,2H),1.76-1.86(m,2H),1.47-1.75(m,6H),1.33(brs,1H),1.16(d,J=6.4Hz,6H)；MS m/z 214.2[M+H]+.
E)順-4-(順-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基磺酸酯
於順-4-(順-2,6-二甲基嗎福啉基)環己-1-醇(10.0g)和三乙胺(6.64g)溶於THF(300mL)之溶液中於室溫加入甲磺醯氯(7.52g)之THF(30mL)溶液。將混合物於室溫攪拌3hr並於減壓下濃縮。將混合物於室溫以碳酸鉀水溶液驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物通過NH矽膠墊(乙酸乙酯)得到粗標題化合物(13.7g)。
MS m/z 292.1[M+H]+.
F)1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
於順-4-(順-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基甲磺酸酯(12.0g)和3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(4.70g)溶於乙酸正丁酯(150mL)之溶液中於室溫加入碳酸銫(13.4g)。於110℃將混合物攪拌16hr。將另外的碳酸銫(4.03g)加到混合物中，並將混合物於110℃攪拌8hr。將DMF(120mL)加到混合物中，並將混合物於110℃攪拌2hr。將混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱
層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(5.50g)。
MS m/z 424.3[M+H]+.
G)(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺甲酸苯甲基酯
於1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5.50g)溶於EtOH(90mL)之溶液中於室溫加入2M氫氧化鈉水溶液(16.2mL)，並將混合物於50℃攪拌24hr。將2M鹽酸(32.5mL)加到混合物中，並將混合物於室溫攪拌10min。將三乙胺(6.57g)加到混合物中，並將混合物於室溫攪拌15min。於減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物藉由與EtOH共沸加以乾燥及與氯苯共沸以移除EtOH。於殘餘物、苯甲醇(7.02g)和三乙胺(2.63g)溶於氯苯(200mL)之懸浮液中於室溫加入DPPA(5.36g)。於室溫攪拌16hr後，將混合物於100℃攪拌3hr。將混合物於室溫以碳酸鉀水溶液驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。將IPE和1M鹽酸加到殘餘物中，並將混合物進行分溶。將水層以碳酸鉀鹼化至pH 8並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(6.24g)。
MS m/z 501.3[M+H]+.
H)1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-胺二鹽酸鹽單水合物
將(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺甲酸苯甲基酯(6.24g)和10%鈀碳(1.80g)溶於MeOH(120mL)中之混合物於室溫常壓的氫氣壓下攪拌16hr。藉由過濾移除催化劑，並將濾液於減壓下濃縮。於殘餘物溶於2-丙醇(60mL)的溶液中加入2M氯化氫-2-丙
醇(15.6mL)，及將混合物於室溫攪拌10min。將反應混合物於減壓下濃縮。於殘餘物溶於2-丙醇(20mL)之溶液中於60℃逐滴加入乙酸乙酯(100mL)。讓混合物冷卻至室溫並於室溫攪拌16hr。以過濾收集沉澱，以乙酸乙酯清洗並於減壓下乾燥，得到標題化合物(3.96g)。
MS m/z 367.3[M+H]+.
I)5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
將1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-胺二鹽酸鹽單水合物(3.00g)和2-氯-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶(2.53g)溶於NMP(11mL)中之混合物於110℃氮氣壓下攪拌16hr。於混合物中加入乙酸乙酯和1M鹽酸，並將混合物進行分溶。以飽和食鹽水清洗有機層。將組合的水層以2M氫氧化鈉水溶液鹼化至pH 8並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗並於減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠墊(NH，乙酸乙酯/己烷)。於殘餘物溶於EtOH(20mL)之溶液中於室溫加入4M氯化氫-乙酸乙酯(3.0mL)，並將混合物攪拌10min。將乙酸乙酯於55℃逐滴加到混合物中，並讓混合物冷卻至室溫。將混合物於室溫攪拌16hr。以過濾收集沉澱，以乙酸乙酯清洗及於減壓下乾燥，得到粗標題化合物之HCl鹽。將固體溶於碳酸鉀溶液並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以飽和食鹽水清洗，並於減壓下濃縮，得到標題化合物(2.71g)。
MS m/z 681.4[M+H]+.
J)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈鹽酸鹽
於5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(2.71g)、六氰亞鐵酸鉀(II)三水合物(6.72g)和乙酸鉀(1.17g)溶於CPME(42mL)和水(42mL)之溶液中於室溫加入XPhos(379mg)和XPhos Pd G2(313mg)。將混合物於100℃氮氣壓下攪拌16hr。將反應混合物進行分溶。以飽和食鹽水清洗有機層。將組合的水層以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水清洗有機層。將組合的有機層以12%氨水溶液、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠墊(NH，乙酸乙酯)。於殘餘物溶於乙酸乙酯(50mL)之溶液中於室溫逐滴加入4M氯化氫-乙酸乙酯之溶液(4.0mL)，並將混合物於室溫攪拌30min。將IPE(20mL)逐滴加到混合物中，並將混合物於室溫攪拌1hr。以過濾收集沉澱，以IPE清洗並於減壓下乾燥，得到粗標題化合物(2.96g)。於粗標題化合物(2.96g)溶於EtOH(45mL)和水(15mL)之溶液中於70℃逐滴加入EtOH(60mL)。讓混合物冷卻至室溫並於室溫攪拌16hr。以過濾收集沉澱，以EtOH清洗及於減壓下乾燥，得到標題化合物(2.34g，純度98.2%)。於粗標題化合物(2.00g)溶於乙基甲基酮(18mL)和水(5.0mL)之溶液中於70℃加入EtOH(1.5mL)。讓混合物冷卻至室溫並於室溫攪拌16hr。於5℃攪拌2hr後，以過濾收集沉澱，以乙基甲基酮清洗及於減壓下乾燥，得到標題化合物(1.42g，純度99.1%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.47(br d,J=1.1Hz,1H),9.35(s,1H),8.79(s,3H),7.71-7.81(m,2H),7.45(s,1H),7.39(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),5.34(td,J=6.1,4.0Hz,1H),4.78-4.99(m,2H),4.13(t,J=6.4Hz,2H),3.95(br dd,J=9.3,7.0Hz,3H),3.42(t,J=6.4Hz,4H),3.17-3.27(m,4H),2.57-2.76(m,2H),2.20-2.32(m,2H),2.09-2.19(m,2H),1.89(t,J=6.4Hz,2H),1.60-1.84(m,4H),1.36(d,J=6.0Hz,3H),
1.16(d,J=6.4Hz,6H)；MS m/z 672.4[M+H]+；C34H46Cl1N1 1O4之分析計算值：C,57.66；H,6.55；N,21.75.實測值：C,57.58；H,6.54；N,21.57；
實例26、實例143和實例515之化合物的熔點和旋光度係如下表5所示。
表5
實驗實例1
評估活體外CaMKII抑制活性(結合分析)
(i)目的
藉由結合分析評估活體外CaMKIIδ抑制活性。
(ii)材料
全長、麩胱甘肽S-轉移酶(GST)-標記的人類CaMKIIδ係購自Carna Biosciences(產品# 02-111，日本神戶)。全長的牛調鈣素係購自Wako Pure Chemical Industries(日本大阪)。鋱-標定的抗-GST抗體(Tb-抗-GST Ab)係購自Life Technologies(Carlsbad，美國加州)。硼-二吡咯亞甲基(BODIPY)-標定的探針配體係如下述所合成。
5,5-二氟-7,9-二甲基-3-(3-側氧-3-((3-((4-(3-(哌
-1-基)苯基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)胺基)丙基)-5H-二吡咯并[1,2-c：2',1'-f][1,3,2]二氮雜硼環三烯(diazaborinin)-4-鎓(ium)-5-化物(uide)
A)4-(3-(2-氯嘧啶-4-基)苯基)哌
-1-羧酸第三丁酯
將2,4-二氯嘧啶(500mg)、4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)哌
-1-羧酸第三丁酯(1.24g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(739mg)、碳酸鈉(508mg)、THF(20mL)和水(2.0mL)之混合物於60℃氮氣壓下攪拌24hr。將混合物於室溫以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮，將殘餘物藉由管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物。
MS m/z 375.1[M+1]+.
B)4-(3-(2-((3-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)哌
-1-羧酸第三丁酯
將4-(3-(2-氯嘧啶-4-基)苯基)哌
-1-羧酸第三丁酯(704mg)、3-硝基苯胺(285mg)、乙酸鈀(63.2mg)、BINAP(234mg)、碳酸銫(857mg)和甲苯(10mL)之混合物於90℃氮氣壓下攪拌至隔夜。將混合物於室溫以1M氯化氫水溶液驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析純化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(588mg)。
MS m/z 477.2[M+1]+.
C)4-(3-(2-((3-胺基苯基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)哌
-1-羧酸第三丁酯
將4-(3-(2-((3-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)哌
-1-羧酸第三丁酯(588mg)和10%鈀碳(131mg)溶於MeOH(15mL)中之混合物於室溫常壓的氫氣壓下攪拌3hr。藉由過濾移除催化劑，並將濾液於減壓下濃縮，得到標題化合物(167mg)。
MS m/z 447.3[M+1]+.
D)3-(3-((3-((4-(3-(4-(第三丁氧基羰基)哌
-1-基)苯基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)胺基)-3-側氧丙基)-5,5-二氟-7,9-二甲基-5H-二吡咯并[1,2-c：2',1'-f][1,3,2]二氮雜硼環三烯-4-鎓-5-化物(uide)
將1-丙基膦酸環酐(0.44mL)於室溫加到4-(3-(2-((3-胺基苯基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)哌
-1-羧酸第三丁酯(167mg)、3-(2-羧乙基)-5,5-二氟-7,9-二甲基-5H-二吡咯并[1,2-c：2',1'-f][1,3,2]二氮雜硼環三烯-4-鎓-5-化物(109mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.196mL)和N,N-二甲基胺基吡啶(45.7mg)溶於乙酸乙酯(4.0mL)之混合物中。將混合物於80℃乾燥大氣下(氯化鈣管)攪拌5hr。將混合物於室溫以飽和的碳酸氫鈉水溶液驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(110mg)。
MS m/z 721.1[M+1]+.
E)5,5-二氟-7,9-二甲基-3-(3-側氧-3-((3-((4-(3-(哌
-1-基)苯基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)胺基)丙基)-5H-二吡咯并[1,2-c：2',1'-f][1,3,2]二氮雜硼環三烯-4-鎓-5-化物(uide)
將4M氯化氫-環戊基甲基醚(0.382mL)於室溫加到3-(3-((3-((4-(3-(4-(第三丁氧基羰基)哌
-1-基)苯基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)胺基)-3-側氧丙基)-5,5-二氟-7,9-二甲基-5H-二吡咯并[1,2-c：2',1'-f][1,3,2]二氮雜硼環三烯-4-鎓-5-化物(110mg)溶於乙酸乙酯(2.0mL)之溶液中，將混合物於室溫乾燥大氣下(氯化鈣管)攪拌攪拌5hr。蒸發溶劑後，將殘餘物藉由製備式HPLC純化(含有0.1% TFA之水
/CH3CN)。將所欲的溶離份以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮，得到標題化合物(15.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.99(s,1H),9.61(s,1H),8.51(d,J=5.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.71(s,2H),7.60(d,J=8.3Hz,1H),7.49-7.56(m,1H),7.32-7.43(m,2H),7.21(d,J=7.7Hz,2H),7.10(d,J=3.9Hz,2H),6.41(d,J=3.9Hz,1H),6.31(s,1H),3.09-3.23(m,6H),2.82-2.94(m,4H),2.72-2.80(m,3H),2.27(s,3H),1.23(s,3H)；MS m/z 621.2[M+1]+.
(iii)方法
時差性螢光共振能量轉移(TR-FRET)分析
所有的分析係使用384-孔白色平底盤(產品#784075，Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)以由50mM HEPES pH 7.6、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01% Brig-35、0.1mM DTT所組成的激酶分析緩衝液來進行。將螢光探針配體以300nM之最終濃度加到含有0.21nM Tb-抗-GST Ab、1mM CaCl2、10μg/mL調鈣素和0.5nM GST-標記的CaMKIIδ之溶液中。於冰上將蛋白-探針混合物震盪培養30min後，將預混物分配至包括4倍連續稀釋8種濃度之試驗抑制劑的分析盤。於室溫培養1後，以雙重複使用EnVision微量盤判讀儀(Perkin Elmer,Waltham,MA,USA)測量TR-FRET訊號。將各孔槽的的溶液以藉由雙色鏡(D400/D505(Perkin Elmer)反射的雷射(λ=340nm)，經由激發濾片(UV(TRF)340,(Perkin Elmer))激發，及經由發射濾片(Tb為CFP 495(Perkin Elmer)，BODIPY為Emission 520(Perkin Elmer))偵測Tb和BODIPY的螢光。
根據方程式(1)計算試驗化合物的抑制百分比。
抑制(%)=100×(μ H-T)/(μ H-μ L) (1)
其中T為含有試驗化合物之孔槽的值，而μH和μL分別為0%及100%抑制對照孔槽之值。0和100%對照組之值分別為在無和有3μM其母化合物存在下所
得到的訊號。試驗化合物的半數最大抑制濃度(IC50)係使用XLfit(IDBS,Guildford,UK)藉由將數據與邏輯斯方程式擬合所計算。IC50係根據下列活性等級來分類。
A：低於10nM
B：10nM或更高及低於100nM
C：100nM或更高
結果係如表1和4所示。
實驗實例2
評估活體內心臟CaMKII抑制作用(口服給藥)
(i)目的
為了評估試驗化合物在活體內抑制心臟CaMKII激酶之效力，係在口服投予試驗化合物的大鼠心臟中測量受磷蛋白(phospholamban)之CaMKII-特異位置(Thr17，PLN)的磷酸化程度。
(ii)材料和方法
將試驗化合物懸浮於0.5%[w/v]甲基纖維素/水溶液並以經口(p.o.)路徑(5mL/kg)投予(30mg/kg)雄性CD(SD)IGS大鼠(6-8週大，n=4)。給藥後4小時，將大鼠殺死並收取心臟。將分離出的心臟以冰冷食鹽水清洗後，於冰上移除結締組織，及將分離出的左心室置於液態氮中冷凍並於-80℃下儲存。
將左心室樣本以含有磷酸酶抑制劑和蛋白酶抑制劑的RIPA-緩衝液均質。以西方墨點使用抗-P-PLN(Thr17,Santa Cruz Biotechnology,sc-17024-R)抗體分析樣本。使用顯影系統將色帶強度量化並相對於媒劑-處理組進行正常化。
(iii)結果
活體內心臟CaMKII抑制的結果係如表6所示。
表6.相較於媒劑-處理組之各試驗化合物的P-PLN下降率結果
實力實例3
評估活體內心臟CaMKII抑制作用(靜脈內給藥)
(i)目的
為了評估試驗化合物在活體內抑制心CaMKII激酶之效力，係在靜脈內投予試驗化合物的大鼠心臟中測量受磷蛋白(phospholamban)之CaMKII-特異位置(Thr17，PLN)的磷酸化程度。
(ii)材料和方法
將試驗化合物溶於N,N-二甲基乙醯胺和1,3-丁二醇(1：1)溶液中並藉由靜脈內推注經由尾靜脈或股靜脈注射(1mg/kg)至雄性CD(SD)IGS大鼠(8週大，n=4)(0.5-1mL/kg)。注射後0.25小時，將大鼠殺死並收取心臟。將分離出的心臟以冰冷食鹽水清洗後，於冰上移除結締組織，及將分離出的左心室置於液態氮中冷凍並於-80℃下儲存。
將左心室樣本以含有磷酸酶抑制劑和蛋白酶抑制劑的RIPA-緩衝液均質。以西方墨點使用抗-P-PLN(Thr17,Santa Cruz Biotechnology,sc-17024-R)抗體分析樣本。使用顯影系統將色帶強度量化並相對於媒劑-處理組進行正常化。
(iii)結果
活體內心臟CaMKII抑制的結果係如表7所示。
表7.相較於媒劑-處理組之各試驗化合物的P-PLN下降率結果
實驗實例4
評估活體外細胞毒性
(i)目的
為了評估試驗化合物在活體外的細胞毒性，係在33μM之各試驗化合物的存在下，培養72hr後，測定ATP下降%。
(ii)材料和方法
將HepG2細胞植入含有10% FBS(Corning)+葡萄糖(4.5g/L)之DMEM(Invitrogen)中，歷時24hr讓細胞黏附。就化合物處理，係將化合物以DMSO和媒劑稀釋，接著加到孔槽中(細胞植入24hr後)，得到所欲的最終濃度(33μM,n=2)。最終的DMSO濃度為1%。72hr後，使用CellTiter-Glo發光細胞活力分析(Promega)測量細胞的ATP含量。藉由比較無和有試驗化合物存在的ATP含量，測定ATP下降%。
(iii)結果
細胞毒性檢測的結果係如表8所示。
表8.以各試驗化合物培養72hr後，ATP下降%之結果
調配物實例
例如，藉由下列調配物可製造含有本發明化合物作為活性成份之醫藥品。
1.膠囊
將上述(1)、(2)和(3)的總量和5mg的(4)混合並造粒，以及加入5mg剩餘的(4)。將整個混合物密封於明膠膠囊內。
2.錠劑
將上述(1)、(2)和(3)的總量、20mg的(4)和2.5mg的(5)混合並造粒，以及加入10mg剩餘的(4)和2.5mg剩餘的(5)，並將混合物壓縮成形，得到錠劑。
工業可應用性
根據本發明，可提供具有優越CaMKII抑制活性的化合物，預期可用作供預防或治療心臟疾病(尤其是兒茶酚胺敏感性多形性心室性心搏過速、手術後的心房震顫、心臟衰竭、致命性心律不整)之藥劑以及諸如此類。
Claims (13)
- 一種以式(I)表示之化合物：
其中A為CH或N；R1為C1-3烷基基團；R2為(1)以下式表示之基團：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：其中X1為C1-6伸烷基基團，視需要係經1至4個鹵素原子取代，X2為(i)一鍵結，或(ii)以下式表示之基團：
其中n為1至4之整數，p為0至7之整數，及Y為(i)氫原子，或(ii)C1-6烷基基團，視需要係經1至3個鹵素原子取代，(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-6伸烷基基團，視需要係經1至4個鹵素原子取代，及Z1為(i)氰基基團，(ii)C1-6烷基磺醯基基團，或(iii)3-至8-員單環非芳香族雜環基團，(3)以下式表示之基團：-O-X4-Z2：其中X4為一鍵結或C1-6伸烷基基團，視需要係經1至4個鹵素原子取代，及Z2為5-或6-員單環芳香族雜環基團，視需要係經1至3個C1-6烷基基團取代，或(4)羥基基團；R3為氰基基團或鹵素原子；及R4為嗎福啉基團或橋聯嗎福啉基基團，各自視需要係經1至3個C1-6烷基基團取代。或其鹽。 - 根據請求項1之化合物或鹽，其中R1為甲基基團；R2為(1)以下式表示之基團：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：其中X1為C1-6伸烷基基團，X2為一鍵結，p為0或1之整數，及Y為(i)氫原子，或(ii)C1-3烷基基團，視需要係經1至3個鹵素原子取代，(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-3伸烷基基團，及Z1為(i)氰基基團，(ii)C1-3烷基磺醯基基團，或(iii)3-至6-員單環非芳香族雜環基團，(3)以下式表示之基團：-O-X4-Z2：其中X4為C1-3伸烷基基團，及Z2為5-或6-員單環芳香族雜環基團，視需要係經1至3個C1-3烷基基團取代，或(4)羥基基團；R3為氰基基團或氯原子；及R4為嗎福啉基團或3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基基團，各自視需要係經1至3個C1-6烷基基團取代。
- 根據請求項1之化合物或鹽，其中R1為甲基基團；R2為(1)以下式表示之基團：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：其中X1為C1-6伸烷基基團，X2為一鍵結，p為0或1之整數，及Y為(i)氫原子，或(ii)C1-3烷基基團，或(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為C1-3伸烷基基團，及Z1為3-至6-員單環非芳香族雜環基團；R3為氰基基團或氯原子；及R4為嗎福啉基團、經1至2個C1-6烷基基團取代的嗎福啉基團，或3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基基團。
- 根據請求項3之化合物或鹽，其中R2為(1)以下式表示之基團：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：其中X1為-(CH2)2-、-(CH2)3-或*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*為與氧原子鍵結的位置，而**為與X2鍵結的位置，X2為一鍵結，p為0或1之整數，及Y為氫原子、甲基基團或乙基基團，或(2)以下式表示之基團：-O-X3-Z1：其中X3為-CH2-或-(CH2)2-，及Z1為氧呾基基團或四氫哌喃基團。
- 一種由下列選出的化合物2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)環己基)-3-(2-乙氧基乙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈，2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-甲氧基丙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈，2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)環己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈，2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-乙氧基丙氧基)-1-((1r,4r)-4-嗎福啉基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈，2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)環己基)-3-(3-乙氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈，2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈，2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈鹽酸鹽，2-(3-((4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙氧基)乙-1-醇，2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(2-(氧呾-3-基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈，2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(氧呾-3-基甲氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈，2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈，2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈，4-((4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-1H-吡唑-3-基)氧基)-2-甲基丁-2-醇，5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苯甲腈，及5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)環己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽。
- 一種醫藥品，其係包含根據請求項1之化合物或鹽。
- 根據請求項6之醫藥品，其為鈣/調鈣素(calmodulin)-依賴的蛋白激酶II抑制劑。
- 根據請求項6之醫藥品，其為用於預防或治療心臟疾病之藥劑。
- 根據請求項8之醫藥品，其中該心臟疾病係選自兒茶酚胺敏感性多形性心室性心搏過速、手術後的心房震顫、心臟衰竭和致命性心律不整。
- 根據請求項1之化合物或鹽，係用於預防或治療心臟疾病。
- 根據請求項10之化合物或鹽，其中該心臟疾病係選自兒茶酚胺敏感性多形性心室性心搏過速、手術後的心房震顫、心臟衰竭和致命性心律不整。
- 根據請求項1之化合物或鹽之用途，係用於製造供預防或治療心臟疾病之藥劑。
- 根據請求項12之用途，其中該心臟疾病係選自兒茶酚胺敏感性多形性心室性心搏過速、手術後的心房震顫、心臟衰竭和致命性心律不整。
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