JP6185926B2 - 軟骨形成を誘導するためのgdf−5変異体 - Google Patents
軟骨形成を誘導するためのgdf−5変異体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6185926B2 JP6185926B2 JP2014543942A JP2014543942A JP6185926B2 JP 6185926 B2 JP6185926 B2 JP 6185926B2 JP 2014543942 A JP2014543942 A JP 2014543942A JP 2014543942 A JP2014543942 A JP 2014543942A JP 6185926 B2 JP6185926 B2 JP 6185926B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- protein
- amino acid
- gdf
- bmpr
- cartilage
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
- C07K14/495—Transforming growth factor [TGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
- C07K14/51—Bone morphogenetic factor; Osteogenins; Osteogenic factor; Bone-inducing factor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
F409からW417のいずれか1つ、好ましくはM412、G413、W414、及び/又はW417。
E434からM456のいずれか1つ、好ましくはF435、P436、L437、R438、S439、H440、P443、N445、V448、I449、L452、M453、S455、及び/又はM456。
S475。
I476。
F478。
K488からM493のいずれか1つ、好ましくはK488、Y490、及び/又はD492。
好ましくは、アミノ酸M412を、V、L、I、F、Y、W、H、K又はRで置き換える。
好ましくは、アミノ酸W414を、R、K、F、Y、H、E又はDで置き換える。
好ましくは、アミノ酸W417を、R、K、F、Y、H、E又はDで置き換える。
好ましくは、アミノ酸F435を、V、L、I、M、P、Y、W、H、K又はRで置き換える。
好ましくは、アミノ酸P436を、V、L、I、M、F、Y又はWで置き換える。
好ましくは、アミノ酸L437を、D又はEで置き換える。
好ましくは、アミノ酸R438を、K、D、H、N、M、E、Q、S、T、Y又はWで置き換える。
好ましくは、アミノ酸S439を、K、D、E、H、R、M、T、N、Q、Y又はWで置き換える。
好ましくは、アミノ酸H440を、V、I、M、F、Y、W、E又はDで置き換える。
好ましくは、アミノ酸P443を、V、L、I、M、F、Y、W、A又はSで置き換える。
好ましくは、アミノ酸N445を、D、Q、H、F、L、R、K、M、S、Y又はWで置き換える。
好ましくは、アミノ酸V448を、F、L、I、M、P、Y又はWで置き換える。
好ましくは、アミノ酸I449を、F、L、V、M、P、Y又はWで置き換える。
好ましくは、アミノ酸L452を、F、I、V、M、P、Y又はWで置き換える。
好ましくは、アミノ酸M456を、F、I、L、P、Y、W、S、T、N、Q、K又はDで置き換える。
好ましくは、アミノ酸S475を、M、T、N、Q、Y又はWで置き換える。
好ましくは、アミノ酸K488を、R、M、S、T、N、Q、Y又はWで置き換える。
好ましくは、アミノ酸Y490を、E、H、K、R、Q、F、T、M、S、N、Q又はWで置き換える。
好ましくは、アミノ酸D492を、G、E、M、S、T、N、Q、Y、W、H、K又はRで置き換える。
好ましくは、アミノ酸I476を、G、A、V、L、M、F、Y又はWで置き換える。
好ましくは、アミノ酸F478を、G、A、V、L、I、Y又はWで置き換える。
a)疎水性基(V、L、I、M、P、F、Y、W)
b)酸性基(E、D)
c)I.の(R、K、H)と同一ではない塩基性アミノ酸残基
d)極性基(S、T、N、Q)。
a)疎水性基(M、Y、W、G)
b)酸性基(E)
c)塩基性基(R、K、H)
d)極性基(S、T、N、Q)。
a)III.の(M、V、L、I、P、F、Y、W、G、A)と同一ではない疎水性アミノ酸残基
b)酸性基(E、D)
c)塩基性基(R、K、H)
d)極性基(S、T、N、Q)
d)小さい(低分子の)基(A)。
a)疎水性基(M、V、L、I、P、F、Y、W)
b)酸性基(E、D)
c)塩基性基(R、K、H)
d)IV.の(S、T、N、Q)と同一ではない極性アミノ酸残基。
X1は、アスパラギン(N)又はセリン(S)を示し、
X2は、アルギニン(R)又はリジン(K)を示し、
X3は、アラニン(A)、グルタミン(Q)、プロリン(P)又はセリン(S)を示し、
X4は、アルギニン(R)又はリジン(K)を示し、
X5は、アスパラギン酸(D)又はグルタミン酸(E)を示し、
X6は、ロイシン(L)又はメチオニン(M)を示し、
X7は、イソロイシン(I)又はバリン(V)を示し、
X8は、アスパラギン酸(D)又はグルタミン酸(E)を示し、
X9は、ヒスチジン(H)、フェニルアラニン(F)又はチロシン(Y)を示し、
X10は、アスパラギン酸(D)又はグルタミン酸(E)を示し、
X11は、ロイシン(L)1メチオニン(M)又はバリン(V)を示し、
X12は、アスパラギン酸(D)又はグルタミン酸(E)を示し、
X13は、アラニン(A)、アスパラギン(N)又はアスパラギン酸(D)を示し、
X14は、アルギニン(R)、アスパラギン(N)、アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)、グリシン(G)又はセリン(S)を示し、
X15は、アラニン(A)、アスパラギン(N)、セリン(S)又はトレオニン(T)を示し、
X16は、アラニン(A)、メチオニン(M)又はトレオニン(T)を示し、
X17は、アラニン(A)又はプロリン(P)を示し、
X18は、セリン(S)又はトレオニン(T)を示し、
X19は、アラニン(A)、セリン(S)又はトレオニン(T)を示し、
X20は、アルギニン(R)又はリジン(K)を示し、
X21は、セリン(S)又はトレオニン(T)を示し、
X22は、フェニルアラニン(F)又はチロシン(Y)を示し、
X23は、イソロイシン(I)又はトレオニン(T)を示し、
X24は、アラニン(A)又はセリン(S)を示し、
X25は、アラニン(A)又はグリシン(G)を示し、
X26は、グルタミン酸(E)又はグルタミン(Q)を示し、
X27は、アラニン(A)、グルタミン(Q)、セリン(S)又はトレオニン(T)を示し、
Zは全て任意のアミノ酸を示す。
(i)異型タンパク質を得るために、BMPR−IB及び/又はBMPR−IA結合サイトに関連するGDF−5関連タンパク質の領域において、少なくとも1つのアミノ酸位置をランダム化するステップ、
(ii)(i)で得られた異型タンパク質について、BMPR−IB及び/又はBMPR−IAに対する親和性を分析するステップ、
(iii)BMPR−IBに対する親和性を高め、及び/又はBMPR−IAに対する親和性を減少させた異型タンパク質を選択するステップ、
を含む方法である。
配列番号3はヒトの成熟型の単量体GDF−5のDNA配列を示し、配列番号4はそのタンパク質配列を示す。
ヒトGDF−5、ヒトGDF−6及びヒトGDF−7タンパク質の成熟部分をコードするDNAは、ヒトROB−C26前骨芽細胞(Yamaguchi他 1991年、Calcif.Tissue Int.49、221〜225頁)からRT−PCR技術を介して単離し、引き続いて原核生物のプラスミドベクターにライゲーションした。GDF−5、GDF−6及びGDF−7の成熟部分における機能上重要なアミノ酸残基を同定するために、部位特異的突然変異誘発を介して様々な単一変異をこれらの配列に組み込んだ。全ての個々の変異を、QuickChange(商標)部位特異的突然変異誘発キットとPfuTurboTm DNAポリメラーゼ及びDPNIエンドヌクレアーゼをStratageneから入手し、これらを製造者の指示マニュアルにしたがって用いて作出した。
2.0×105のC2C12−Ib細胞(BMPR−IBレセプターを安定に過剰発現している細胞株)及びC2C12細胞を、20mlの細胞培養培地(アルファ−MEM、ペニシリン/ストレプトマイシン、2mM L−グルタミン、10%FCS)中で37℃、5%CO2、H2O飽和下で3〜4日間インキュベーションした。その細胞を、引き続いてPBS(リン酸緩衝塩類溶液)で洗浄し、トリプシン処理し、培養培地中で3×104細胞/mlの密度に再懸濁した。150μlを96ウェルの培養プレートの各ウェルに移し、37℃、5%CO2、H2O飽和下で24時間インキュベーションした。培地で洗浄後に、ウェルを120μlの新しい培養培地で満たした。40μlの異なる希釈度の変異体又は野生型タンパク質(10mM HCl中に溶解し、培地中で少なくとも250倍希釈した)を添加し、続いて37℃、5%CO2、H2O飽和下で72時間の別のインキュベーションステップを行った。PBSで洗浄後に、150μlの溶解溶液(0.2%Nonidet P40、0.2g MgCl2・6H2O、水で1000mlに調整)を添加し、続いて37℃、5%CO2、H2O飽和下で15〜18時間のインキュベーションを行った。各ウェルの50μlを、引き続いて新しい96ウェルプレートに移した。50μlの基質溶液(2.5×の濃縮されたジエタノールアミン基質緩衝剤+148g/lのPNPP(p−ニトロフェニルリン酸ナトリウム))を次に各ウェルに添加し、プレートを37℃、5%CO2、H2O飽和下で4分間インキュベーションした。ALP反応をその後100μlの30g/l NaOHで停止し、最終的にブランク値の減算を考慮して自動マイクロプレートリーダーにより405nmで光学密度を測定した。
5×105細胞のATDC−5細胞及びMCHT1/26に関して5×105細胞を、20mlの細胞培養培地(アルファ−MEM、2mM L−グルタミン、10%FCS、MCHT1/26に関して;DMEM/F12(1:1)、5%FCS)で37℃、5%CO2、H2O飽和下で3〜4日間インキュベーションした。その細胞を、引き続いてPBS(リン酸緩衝塩類溶液)で洗浄し、トリプシン処理し、培養培地中で3×104細胞/mlの密度に再懸濁した。150μlを96ウェルの培養プレートの各ウェルに移し、37℃、5%CO2、H2O飽和下で24時間インキュベーションした。培地での洗浄後に、ウェルを、MCHT1/26に関して120μlの新しい培養培地で満たし、ATDC−5に関して120μlのアッセイ培地(DMEM/F12(1:1)、0.5%FCS)で満たし、加えて40μlの異なる希釈度の変異体又は野生型タンパク質(10mM HClに溶解し、培地中で少なくとも250倍希釈した)を添加し、続いて37℃、5%CO2、H2O飽和下で72時間の別のインキュベーションステップを行った。PBSでの洗浄後に、150μlの溶解溶液(MCHT1/26の溶解溶液:0.2%Nonidet P40、1mM MgCl2;ATDC−5の溶解溶液:100mM Na−グリシン、1%Nonidet P40、1mM MgCl2)を添加し、続いて37℃、5%CO2、H2O飽和下で、ATDC−5に関して1時間のインキュベーション及びMCHT1/26に関して15〜18時間のインキュベーションを行った。各ウェルの50μlを、引き続いて新しい96ウェルプレートに移した。50μlの基質溶液(2.5×の濃縮されたジエタノールアミン基質緩衝剤+148g/lのPNPP(p−ニトロフェニルリン酸ナトリウム))を次に各ウェルに添加し、プレートを37℃、5%CO2、H2O飽和下で更に60分間インキュベーションした。ALP反応をその後100μlの30g/l NaOHで停止し、最終的にブランク値の減算を考慮して自動マイクロプレートリーダーにより405nmで光学密度を測定した。
BiacoreT100システム(Biacore、GE Healthcare、Chalfont St. Giles、GB)を、全てのバイオセンサー実験で使用した。BMPR−IB、BMPR−IA、又はBMPR−IIのFc融合タンパク質レセプターエクトドメインのおおよそ200共鳴単位(RU)を、プロテインG CM5バイオセンサーチップに固定化した。相互作用センサーグラムを、10mM HEPES(pH7.4)、300mM NaCl、3.4mM EDTA、0.005%Tween20中、60μl/minの流速で、30℃で記録した。実験を、0.05〜100nMのリガンド濃度を用いて二回繰り返し実施した。全ての見かけ上の結合親和性を、BIAevaluation v.2.2.4(Biacore、GE Healthcare、Chalfont St. Giles、GB)を用いて得た。リガンドI型レセプター相互作用に対する親和性を、キネティクデータを1:1 Langmuir結合モデルにフィッティングすることにより導き出した(KD(kin))。速すぎる結合キネティクス(106 M−1 s−1(konに関して)及び10−2 s−1(koffに関して)を超える)に起因して、リガンド:BMPR−II相互作用に対する見かけ上の結合親和性は、平衡結合(KD(eq))の用量依存性から決定された。
Claims (16)
- ヒト野生型GDF−5に対して、軟骨形成の誘導能を向上し、硬骨形成の誘導能を低減させるヒトGDF−5変異体からなるタンパク質であって、
BMPレセプターIBに対する親和性を高め、及び/又はBMPレセプターIAに対する親和性を減少させたものであり、
ヒト野生型GDF−5の配列番号2のアミノ酸配列を参照したときに、以下のアミノ酸のいずれかを、以下で指定されたアミノ酸で置き換えられたものであるタンパク質。
アミノ酸R399を、M又はEで置き換える。
アミノ酸M412を、Vで置き換える。
アミノ酸W414を、Rで置き換える。
アミノ酸W417を、R又はFで置き換える。
アミノ酸R438を、Kで置き換える。
アミノ酸S439を、K又はEで置き換える。
アミノ酸I449を、Vで置き換える。 - ヒト野生型GDF−5のアミノ酸配列について、BMPR−IB及び/又はBMPR−IA結合サイトに関するいずれか1つのアミノ酸残基を置き換えて得られた請求項1に記載のタンパク質。
- ヒト野生型GDF−5のアミノ酸配列について、BMPR−IB及び/又はBMPR−IA結合サイトに関するいずれか1つのアミノ酸残基を、遺伝子工学技術により置き換えて得られた請求項2に記載のタンパク質。
- ヒト野生型GDF−5のBMPR−IB及び/又はBMPR−IA結合サイトにおいていずれか1つのアミノ酸の保存的な置換を含む請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 疎水性アミノ酸を、より低分子若しくはより高分子の疎水性アミノ酸に置き換え、又は、親水性若しくは極性アミノ酸を、より低分子若しくはより高分子の親水性若しくは極性アミノ酸に置き換えた、請求項4に記載のタンパク質。
- 請求項1〜請求項5のいずれか1項に記載のタンパク質をコードする核酸。
- 請求項1〜請求項5のいずれか1項に記載のタンパク質又は請求項6に記載の核酸の使用であって、
軟骨の形成が求められ、硬骨の形成は望ましくない疾患の治療に用いられる薬の製造における使用。 - タンパク質又は核酸が、軟骨の欠陥の治療、又は、軟骨の外傷性の破裂若しくは脱離の治療、又は、軟骨に影響し得る疾患、又は、成長の妨害及び引き続く軟骨の骨形成により特徴付けられる疾患の治療、又は、軟骨形成不全、肋軟骨炎、脊椎円板のヘルニア形成及び脊椎円板の修復、又は、再発性多発軟骨炎、良性若しくは悪性のいずれかの腫瘍と関連する軟骨の欠陥の修復の治療に用いるためのものである、請求項7に記載の使用。
- 軟骨の外傷性の破裂若しくは脱離が、加齢性の軟骨の欠陥である、請求項8に記載の使用。
- 軟骨の外傷性の破裂若しくは脱離が、加齢性の軟骨の欠陥であって、摩耗、骨関節炎、関節リウマチ、スポーツ関連傷害に起因する欠陥である、請求項8に記載の使用。
- 軟骨に影響し得る疾患が、軟骨ジストロフィーである、請求項8に記載の使用。
- 腫瘍が、軟骨腫又は軟骨肉腫である、請求項8に記載の使用。
- 請求項1〜請求項5のいずれか1項に記載のタンパク質、請求項6に記載の核酸、請求項6に記載の核酸を含むベクター、又は、活性剤として請求項6に記載の核酸を含む宿主細胞を含む薬学的組成物。
- タンパク質、核酸、又は宿主細胞と、薬学的に許容される添加物又は担体とを併用した請求項13に記載の薬学的組成物。
- 請求項1〜請求項5のいずれか1項に記載のGDF−5変異体からなるタンパク質を生成するための方法であって、以下のステップを含む方法。
(i)異型タンパク質を得るために、BMPレセプターIB及び/又はBMPレセプターIA結合サイトに関連するヒト野生型GDF−5の領域において、いずれか1つのアミノ酸位置をランダム化するステップ。
(ii)(i)で得られた異型タンパク質について、BMPレセプターIB及び/又はBMPレセプターIAに対する親和性を分析するステップ。
(iii)BMPレセプターIB(BMPR−IB)に対する親和性を高め、及び/又はBMPレセプターIA(BMPR−IA)に対する親和性を減少させた異型タンパク質を選択するステップ。 - 請求項1〜請求項5のいずれか1項に記載のタンパク質に対する抗体であって、前記タンパク質に特異的に結合する抗体。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11191973.4 | 2011-12-05 | ||
EP11191973.4A EP2602264A1 (en) | 2011-12-05 | 2011-12-05 | GDF-5 mutant for inducing cartilage formation |
PCT/EP2012/074549 WO2013083649A1 (en) | 2011-12-05 | 2012-12-05 | Gdf-5 mutant for inducing cartilage formation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015504649A JP2015504649A (ja) | 2015-02-16 |
JP6185926B2 true JP6185926B2 (ja) | 2017-08-23 |
Family
ID=47278877
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014543942A Active JP6185926B2 (ja) | 2011-12-05 | 2012-12-05 | 軟骨形成を誘導するためのgdf−5変異体 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9718867B2 (ja) |
EP (3) | EP2602264A1 (ja) |
JP (1) | JP6185926B2 (ja) |
KR (1) | KR102067724B1 (ja) |
CN (1) | CN104039820B (ja) |
AU (1) | AU2012347305B2 (ja) |
BR (1) | BR112014013122A2 (ja) |
CA (1) | CA2856458C (ja) |
DK (2) | DK3168230T3 (ja) |
EA (1) | EA028554B1 (ja) |
ES (2) | ES2630853T3 (ja) |
HK (1) | HK1198768A1 (ja) |
HR (2) | HRP20170205T1 (ja) |
HU (2) | HUE042191T2 (ja) |
IN (1) | IN2014KN01026A (ja) |
LT (2) | LT2788374T (ja) |
MX (1) | MX351809B (ja) |
PL (2) | PL3168230T3 (ja) |
PT (2) | PT3168230T (ja) |
RS (2) | RS55686B1 (ja) |
SI (2) | SI2788374T1 (ja) |
TR (1) | TR201901263T4 (ja) |
WO (1) | WO2013083649A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101639269B1 (ko) | 2015-12-02 | 2016-07-13 | 주식회사 셀루메드 | 알칼라인 포스파타아제 어세이를 개선하기 위한 방법 |
CN114786707A (zh) * | 2019-12-18 | 2022-07-22 | 默克专利股份公司 | Gdf-5突变体用于治疗疼痛和软骨破坏的用途 |
CN111701075A (zh) * | 2020-06-24 | 2020-09-25 | 亘元(天津)生物医药科技有限公司 | 一种软骨修复材料、软骨重建生物支架及制备方法 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2153654A1 (en) | 1993-01-12 | 1994-07-21 | Se-Jin Lee | Growth differentiation factor-5 |
IL110589A0 (en) | 1993-08-10 | 1994-11-11 | Bioph Biotech Entw Pharm Gmbh | Growth/differentiation factor of the TGF- beta family |
WO1995016035A2 (en) | 1993-12-07 | 1995-06-15 | Genetics Institute, Inc. | Bmp-12, bmp-13 and tendon-inducing compositions thereof |
WO1996014335A1 (en) | 1994-11-07 | 1996-05-17 | The Government Of The United States Of America, Asrepresented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Cartilage-derived morphogenetic proteins |
DE69636728D1 (de) | 1995-04-19 | 2007-01-04 | Bioph Biotech Entw Pharm Gmbh | Neues protein und verfahren zu dessen herstellung |
JPH0931098A (ja) | 1995-07-24 | 1997-02-04 | Hoechst Japan Ltd | 新規なタンパク質hmwヒトmp52 |
ZA966489B (en) | 1995-08-03 | 1997-02-26 | Bioph Biotech Entw Pharm Gmbh | New protein human MP52 Arg. |
DE19647853A1 (de) | 1996-11-19 | 1998-05-20 | Bioph Biotech Entw Pharm Gmbh | Verbindungen mit verbesserter knorpel- und/oder knocheninduzierender Aktivität |
JPH11335398A (ja) | 1998-05-22 | 1999-12-07 | Hoechst Marion Roussel Kk | 新規な骨誘導活性を有する単量体蛋白質およびそれらからなる軟骨・骨疾患の予防および治療薬 |
EP1074620A1 (en) | 1999-08-06 | 2001-02-07 | HyGene AG | Monomeric protein of the TGF-beta family |
JP2000119192A (ja) | 1998-10-09 | 2000-04-25 | Aventis Pharma Ltd | 骨誘導因子アンタゴニスト活性を有する成熟型蛋白質 |
DE10026713A1 (de) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Walter Sebald | Mutein einer Kette eines Proteins aus der Superfamilie des Wachstumsfaktors TGF-beta |
KR100530299B1 (ko) | 2003-08-11 | 2005-11-22 | 산도즈 게엠베하 | 변이 세팔로스포린 c 아실라제 및 이를 이용한 7-aca 제조방법 |
EP1571159A1 (en) | 2004-03-04 | 2005-09-07 | Bayerische Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Mutein of a bone morphogenetic protein and use thereof |
EP1698691A1 (en) | 2005-03-04 | 2006-09-06 | Biopharm Gesellschaft zur biotechnologischen Entwicklung von Pharmaka mbH | Growth factor mutants with improved biological activity |
EP1721909A1 (en) | 2005-05-10 | 2006-11-15 | BIOPHARM GESELLSCHAFT ZUR BIOTECHNOLOGISCHEN ENTWICKLUNG VON PHARMAKA mbH | Growth factor mutants with altered biological attributes |
JP2007054013A (ja) | 2005-08-26 | 2007-03-08 | Research Institute Of Innovative Technology For The Earth | 耐熱性l−スレオニンアルドラ−ゼおよびそれをコードする遺伝子 |
PL1948689T3 (pl) * | 2005-11-18 | 2012-09-28 | Biopharm Ges Zur Biotechnologischen Entwicklung Von Pharmaka Mbh | Mutanty czynników wzrostu o wysokiej aktywności |
CN101443360B (zh) | 2006-03-27 | 2013-11-27 | 医学免疫有限公司 | Gm-csf受体结合元件 |
EP1915986A1 (en) | 2006-10-23 | 2008-04-30 | BIOPHARM GESELLSCHAFT ZUR BIOTECHNOLOGISCHEN ENTWICKLUNG VON PHARMAKA mbH | Lipid growth factor formulations |
KR101800596B1 (ko) | 2010-08-20 | 2017-11-22 | 와이어쓰 엘엘씨 | 디자이너 골형성 단백질 |
-
2011
- 2011-12-05 EP EP11191973.4A patent/EP2602264A1/en not_active Ceased
-
2012
- 2012-12-05 US US14/362,691 patent/US9718867B2/en active Active
- 2012-12-05 SI SI201230892A patent/SI2788374T1/sl unknown
- 2012-12-05 RS RS20170146A patent/RS55686B1/sr unknown
- 2012-12-05 RS RS20190038A patent/RS58253B1/sr unknown
- 2012-12-05 HU HUE16203435A patent/HUE042191T2/hu unknown
- 2012-12-05 EP EP12795011.1A patent/EP2788374B1/en active Active
- 2012-12-05 WO PCT/EP2012/074549 patent/WO2013083649A1/en active Application Filing
- 2012-12-05 PL PL16203435T patent/PL3168230T3/pl unknown
- 2012-12-05 IN IN1026KON2014 patent/IN2014KN01026A/en unknown
- 2012-12-05 DK DK16203435.9T patent/DK3168230T3/en active
- 2012-12-05 PT PT16203435T patent/PT3168230T/pt unknown
- 2012-12-05 ES ES12795011.1T patent/ES2630853T3/es active Active
- 2012-12-05 LT LTEP12795011.1T patent/LT2788374T/lt unknown
- 2012-12-05 SI SI201231517T patent/SI3168230T1/sl unknown
- 2012-12-05 KR KR1020147017053A patent/KR102067724B1/ko active IP Right Grant
- 2012-12-05 CN CN201280058254.8A patent/CN104039820B/zh active Active
- 2012-12-05 EA EA201491119A patent/EA028554B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-12-05 EP EP16203435.9A patent/EP3168230B1/en active Active
- 2012-12-05 DK DK12795011.1T patent/DK2788374T3/en active
- 2012-12-05 MX MX2014006465A patent/MX351809B/es active IP Right Grant
- 2012-12-05 JP JP2014543942A patent/JP6185926B2/ja active Active
- 2012-12-05 PL PL12795011T patent/PL2788374T3/pl unknown
- 2012-12-05 AU AU2012347305A patent/AU2012347305B2/en not_active Ceased
- 2012-12-05 TR TR2019/01263T patent/TR201901263T4/tr unknown
- 2012-12-05 CA CA2856458A patent/CA2856458C/en active Active
- 2012-12-05 LT LTEP16203435.9T patent/LT3168230T/lt unknown
- 2012-12-05 PT PT127950111T patent/PT2788374T/pt unknown
- 2012-12-05 BR BR112014013122-8A patent/BR112014013122A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-12-05 HU HUE12795011A patent/HUE033025T2/en unknown
- 2012-12-05 ES ES16203435T patent/ES2708675T3/es active Active
-
2014
- 2014-12-04 HK HK14112248.9A patent/HK1198768A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-02-08 HR HRP20170205TT patent/HRP20170205T1/hr unknown
-
2019
- 2019-01-23 HR HRP20190160TT patent/HRP20190160T8/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9200048B2 (en) | High activity growth factor mutants | |
JP2009543566A (ja) | ヒト成長および分化因子gdf−5 | |
JP6185926B2 (ja) | 軟骨形成を誘導するためのgdf−5変異体 | |
US9012401B2 (en) | Growth factor mutants with improved biological activity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150814 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160518 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160525 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160823 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161021 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20170105 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170502 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170613 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20170629 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170718 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170728 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6185926 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |