JP6109952B2 - 抗vegf/dll4二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびこれらの使用 - Google Patents
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Description
トポテカン、アムサクリン、ダウノルビシン、ドキソトルビシン(doxotrubicin)、エピポドフィロトキシン、エリプチシン、エピルビシン、エトポシド、ラゾキサン、テニポシド、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、スニチニブ、バンデタニブ、アブリン、アブリンA鎖、アルファトキシン、シナアブラギリタンパク質、アマトキシン、クロチン、クルシン、ジアンチンタンパク質、ジフテリア毒素、ジフテリアA鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、デオキシリボヌクレアーゼ(DNアーゼ)、ゲロニン、マイトゲリン、モデシンA鎖、ゴーヤー阻害剤、ネオマイシン、オンコナーゼ、フェノマイシン、ヨウシュヤマゴボウタンパク質(PAPI、PAPIIおよびPAP−S)、ヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、シュードモナス内毒素、シュードモナス外毒素、シュードモナス・エルギノーザ(Pseudomonas aeruginosa)由来の外毒素A鎖、レストリクトシン、リシン、リシンA鎖、リボヌクレアーゼ(Rnase)、サポナリア・オフィキナリス(sapaonaria officinalis)阻害剤、サポリン、アルファ−サルシン、ブドウ球菌エンテロトキシンA、破傷風毒素、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチン(エロキサチン、Sanofi Aventis)、プロテアソーム阻害剤、PS−341、HDAC阻害剤、ボリノスタット、ベリノスタット、エチノスタット、モセチノスタット、パノビノスタット、COX−2阻害剤、置換尿素、熱ショックタンパク質阻害剤、ゲルダナマイシン、副腎皮質抑制剤、トリコテセン、A12、19D12、Cp751−871、H7C10、アルファIR3、ScFv/FC、EM/164、マツズマブ、エルビタックス、ベクチビックス、mAb806、ニモツクマブ(Nimotuxumab)、AVEO、AMG102、5D5(OA−5d5)、H244G11、Ab#14(MM121−14)、ハーセプチン、1B4C3;2D1D12、NVP−AEW541−A、BMS−536,924(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1H−ピリジン−2−オン)、BMS−554,417、シクロリガン、TAE226、PQ401、イレッサ、CI−1033(PD183805)、ラパチニブ(GW−572016)、タイケルブ、タルセバ、PKI−166、PD−158780、EKB−569、チルホスチンAG1478(4−(3−クロロアニリノ)−6,7−ジメトキシキナゾリン)、PHA665752、ARQ197、カペシタビン、5−トリフルオロメチル−2’−デオキシウリジン、メトトレキサートナトリウム、ラルチトレキシド、ペメトレキセド、テガフール、シトシンアラビノシド(シタラビン)、5−アザシチジン、6−メルカプトプリン(メルカプトプリン、6−MP)、アザチオプリン、6−チオグアニン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン(2−CdA、2−クロロデオキシアデノシン)、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、シクロホスファミド、ネオザール、イホスファミド、チオテパ、BCNU→1,3−ビス(2−クロロエチル)−1−ニトソウレア、CCNU→1−(2−クロロエチル)−3−シクロヘキシル−1−ニトロソウレア(メチルCCNU)、ヘキサメチルメラミン、ブスルファン、プロカルバジンHCL、ダカルバジン(DTIC)、クロラムブシル、メルファラン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシンHCL、クエン酸ダウノルビシン、ミトキサントロンHCL、アクチノマイシンD、エトポシド、トポテカンHCl、テニポシド、イリノテカンHCL(CPT−II)、ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、酒石酸ビノレルビン、ビンデシン硫酸、パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン、イクサベピロン、メシル酸イマチニブ、リンゴ酸スニチニブ、ソラフェニブトスラート(sorafenib toslate)、ニロチニブ塩酸塩一水和物、L−アスパラギナーゼ、アルファインターフェロン、アバスチン、IL−2、アルデスロイキン、プロロイキン、IL−12、クエン酸トレミフェン、フルベストラント、ラロキシフェンHCL、アナストロゾール、レトロゾール、ファドロゾール(CGS16949A)、エキセメスタン、酢酸ロイプロリド、ルプロン、酢酸ゴセレリン、パモ酸トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、セトロレリクス、ビカルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ソマトスタチン類似体、プレンジンソロン(prendinsolone)、デキサメタゾン、ケトコナゾール、シロリムス、テムシロリムス(CCI−779)、デフォロリムス(AP23573)、イリノテカン;ロイコボリン;フォルフィリ;5−FU;エナラプリル;ニフェジピン;クロニジン;テモゾロミド;ゲムシタビン;カペシタビン;パクリタキセル;レゴラフェニブ;ペルツズマブおよびエベロリムス(RAD00I)からなる群から選択される。
(a)対象由来の試験試料における1つ以上の分析物もしくはその断片の濃度または量を(例えば、本明細書に記載されている方法または当該技術分野において公知の方法を用いて)決定する工程;および
(b)工程(a)で決定された分析物またはその断片の濃度または量と、所定のレベルを比較する工程
を含むことができ、ここで、工程(a)で決定された分析物 の濃度または量が所定レベルと比較して好ましい場合は、対象は、所定の疾患、障害または状態でないまたはこの危険性がないものと決定される。しかしながら、工程(a)において決定された分析物の濃度または量が予め決定されたレベルと比較して好ましくない場合、対象は、所定の疾患、障害または状態を有するまたはその危険性があると決定される。
(a)対象由来の試験試料中の1つ以上の分析物の濃度または量を決定する工程;
(b)同対象由来の後の試験試料における分析物の濃度または量を決定する工程;および
(c)工程(b)において決定された分析物の濃度または量と、工程(a)において決定された分析物の濃度または量を比較する工程
を含み、ここで、工程(b)において決定された濃度または量が、工程(a)において決定された濃度または量と比較して、変化していないまたは好ましくない場合、対象における減少は、継続し、進行しまたは悪化しているものと決定される。比較して、工程(b)において決定された濃度または量が、工程(a)において決定された濃度または量と比較して好ましい場合、対象における疾患は中断し、軽減しまたは改善されたと判断される。
抗体(「Ab」)+抗原(「Ag」)’→Ab−Ag
Ab+Ag←Ab−Ag
2つの異なる抗原に結合することができる結合タンパク質およびこれを作製する方法が提供される。結合タンパク質は、様々な技術を用いて生成することができる。発現ベクター、宿主細胞および結合タンパク質を生成する方法も提供される。
DVD結合タンパク質の可変ドメインは、目的とする抗原に結合することができるポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体(mAb)を含む親抗体(Ab)から得ることができる。これらの抗体は、天然に存在し得、または組換え技術によって作製され得る。当業者は、例えば、限定されないが、ハイブリドーマ技術の使用、選択されたリンパ球抗体法(SLAM)、ファージ、酵母もしくはRNA−タンパク質融合ディスプレイまたは他のライブラリーの使用、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の少なくとも一部を含む非ヒト動物の免疫化、ならびにキメラ抗体、CDR移植された抗体およびヒト化された抗体の調製を含む、抗体を生成するための多数の方法に精通している。例えば、米国特許公開第20090311253 A1参照。可変ドメインは、親和性成熟技術を用いて調製することができる。
DVD結合タンパク質分子において望まれる少なくとも1つ以上の特性を有する親抗体を選択することを含む実施形態が提供される。一実施形態において、所望の特性は、例えば、抗原特異性、抗原に対する親和性、効力、生物学的機能、エピトープ認識、安定性、可溶性、生産効率、免疫原性、薬物動態、生物学的利用能、組織交差反応性またはオルソロガス抗原結合などの1つ以上の抗体パラメーターである。例えば、米国特許出願公報第20090311253号を参照されたい。
様々な実施形態において、結合タンパク質は、2つの異なる親モノクローナル抗体由来の2つの異なる軽鎖可変ドメイン(VL)が、組換えDNA技術によって、直接または短いリンカーを介して直列に連結され、その後に軽鎖定常ドメインCLが続くように設計され得る。同様に、重鎖は、直接的にまたはリンカーを介して、タンデムに連結された2つの異なる重鎖可変ドメイン(VH)、その後に定常ドメインCH1およびFc領域を含む(図1)。
本明細書において提供される結合タンパク質は、本分野で公知の多数のいずれかによって作製され得る。例えば、結合タンパク質は、宿主細胞において発現され得て、ここで、DVD重鎖およびDVD軽鎖をコードする発現ベクターは、標準的な技術によって、宿主細胞中に形質移入される。いくつかの実施形態において、本明細書において提供されているDVD結合タンパク質は、原核宿主細胞において発現される。他の実施形態において、DVD結合タンパク質は、真核細胞、例えば、哺乳動物宿主細胞において発現される。
1つ、2つまたはそれを超える抗原に結合する能力が付与されているため、本明細書において提供されている結合タンパク質は、特定の実施形態において、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)または組織免疫組織化学など慣用のイムノアッセイを用いて、試料(例えば、血清または血漿などの生物学的試料)中の抗原を検出するために使用することができる。いくつかの実施形態において、結合タンパク質は、結合したまたは結合していない抗体の検出を促進するために、検出可能な物質で直接または間接的に標識される。適切な検出可能な物質には、様々な酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質および放射性物質が含まれる。適切な酵素の例には、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼまたはアセチルコリンエステラーゼが含まれる。適切な補欠分子族複合体の例には、ストレプトアビジン/ビオチンおよびアビジン/ビオチンが含まれる。適切な蛍光物質の例には、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアナート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリドまたはフィコエリトリンが含まれる。発光物質の例は、ルミノールであり、適切な放射性材料の例には、3H、14C、 35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Hoまたは153Smが含まれる。
様々な実施形態において、本明細書において提供されている結合タンパク質は、様々な疾患または障害、例えば、DLL4および/またはVEGFの有害発現レベルまたは発現レベルを伴う疾患または障害を処置するための治療分子として有用である。いくつかの実施形態において、1つ以上の結合タンパク質は、診断し、処置しもしくは抗腫瘍治療を増大させるために投与され得て、および/または原発性癌および/もしくは転移性癌の処置に有益であってもよい。様々な実施形態において、1つ以上の結合タンパク質は、腫瘍状態を診断し、処置しまたは処置を増大させるために投与することができる。他の実施形態において、1つ以上の結合タンパク質は、異常な血管新生によって特徴付けられる任意の他の疾患または障害(例えば、一般的な自己免疫障害および炎症性障害、創傷治癒)を診断し、処置しまたは処置を増大するために投与することができる。様々な実施形態において、1つ以上の結合タンパク質の投与がVEGFおよび/またはDLL4への結合をもたらし、これは、過度のVEGFおよび/またはDLL4レベルによって特徴付けられる状態を患っている患者におけるVEGFおよび/またはDLL4のレベルを中和しまたは他には低減させ得る。
モノクローナル抗体療法が、癌に対する重要な治療法として登場している(von Mehren et al.(2003)Annu.Rev.Med.54:343−69)。本明細書に開示され、2つの別個の腫瘍媒介物質を標的とする二重特異的抗体の使用は、単一特異的療法と比較して、さらなる利益を与えるものと考えられる。
様々な実施形態において、本明細書において提供されている組成物および方法は、血管新生(湿潤)黄斑変性症などの黄斑変性症を処置するために使用することができる。黄斑変性症は、網膜損傷に起因する視野の中心に失明をもたらす医学的状態である。血管新生(湿潤)黄斑変性症は、異常な血管成長をもたらし、最終的には、光受容体に不可逆的な損傷を引き起こす可能性がある、黄斑下の血液およびタンパク質の漏れに至る。
1型糖尿病は、膵臓におけるインスリン産生β細胞の自己免疫破壊に起因する糖尿病の一形態である。インスリンのその後の欠如により、血糖および尿糖の増加をもたらす。糖尿病性網膜症は、糖尿病の合併症として、網膜への損傷を伴う。
VEGFおよびDLL4は、アテローム性動脈硬化症の進行に関与していると考えられる。Circulation 98(20):2108−16(1998);PNAS 109(27):E1868−77(2012)。具体的には、VEGF発現は、ヒト冠状動脈におけるアテローム性動脈硬化性病変に示されており、これは、ヒト冠状動脈アテローム性硬化症の進行、および閉塞性冠動脈疾患における再開通プロセスにおいてVEGFの役割を示唆している。同様に、中和抗DLL4抗体を用いたDLL4シグナル伝達の阻害により、アテローム性動脈硬化症の発症を弱め、プラーク石灰化を減少させることが示されている。したがって、VEGFレベルおよびDLL4レベルは、(例えば、患者におけるVEGFおよび/もしくはDLL4の血清レベルを同定しならびに/またはそのレベルを変更するために)本開示のDVDを用いて、アテローム性動脈硬化症の診断および/または治療のための潜在的な標的を示す場合がある。様々な実施形態において、DLL4および/もしくはVEGFまたはその抗原結合部分に結合するDVDは、単独で使用する場合または他の治療剤と併用して使用する場合、アテローム性動脈硬化症を診断および/または処置するために使用される。
様々な実施形態において、1つ以上の結合タンパク質を単独でまたは予防剤、治療剤および/もしくは医薬として許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物が本明細書において提供される。様々な実施形態において、本明細書に開示されている医薬組成物の使用の非制限的な例としては、障害を診断し、検出および/もしくは監視し、障害もしくは1つ以上のその症候を予防、処置、管理および/もしくは軽減すること、ならびに/または研究における使用が挙げられる。単独または予防薬、治療薬および/または医薬として許容される担体と組み合わせた医薬組成物の製剤は、当業者に公知である(米国特許出願公開第20090311253A1)。
様々な実施形態において、本明細書において提供されている結合タンパク質はまた、単独で、または疾患もしくは障害、例えば、DLL4および/もしくはVEGFの有害発現もしくは発現レベルを伴う疾患もしくは障害を処置するために使用される1つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、1つ以上の結合タンパク質は、診断し、処置しもしくは抗腫瘍治療を増大し、ならびに/または原発性および/もしくは転移性癌を処置するために、1つ以上の治療剤と組み合わせて投与することができる。様々な実施形態において、1つ以上の結合タンパク質は、腫瘍状態を診断し、処置しまたは処置を増大するために、1つ以上の治療剤と組み合わせて投与することができる。他の実施形態において、1つ以上の結合タンパク質は、異常な血管新生によって特徴付けられる任意の疾患または障害(例えば、一般的な自己免疫障害および炎症性疾患、創傷治癒)を診断し、処置しまたは処置を増大するために、1つ以上の治療剤と組み合わせて投与することができる。様々な実施形態において、1つ以上の治療剤と組み合わせた1つ以上の結合タンパク質の投与は、過度のVEGFおよび/またはDLL4レベルによって特徴付けられる状態を患っている患者におけるVEGFおよび/またはDLL4のレベルにおいて中和または他の低減をもたらし、ならびに他の治療的変化が、結合タンパク質および/または1つ以上の治療剤の投与に起因する他の治療的変化をもたらす。
本明細書における開示はまた、診断の適用例を提供し、限定されないが、1つ以上の結合タンパク質を用いる診断アッセイ法、1つ以上の結合タンパク質を含有する診断用キット、ならびに自動化および/または半自動化システムにおける使用のための方法およびキットを提供する。いくつかの実施形態において、方法およびキットは、個体における疾患または障害の検出、監視および/または処置に用いることができる。
様々な実施形態において、少なくとも1つの結合タンパク質を用いて、試験試料中の少なくとも1つの分析物もしくはその断片の存在、量および/または濃度を決定する方法が提供される。例示的なアッセイには、限定されないが、イムノアッセイおよび/または質量分析法を用いる方法が挙げられる。
(a)対象からの試験試料中の1つ以上の分析物またはその断片を(例えば、本明細書において記載されている方法または当該技術分野において公知である方法を用いて)決定する工程;および(b)工程(a)において決定された分析物またはその断片の濃度または量と所定レベルを比較する工程を含むことができ、ここで、工程(a)において決定された分析物の濃度または量が所定レベルと比較して好ましい場合は、対象は、所定の疾患、障害または状態でないおよびこの危険性がないものと決定される。しかしながら、工程(a)において決定された分析物の濃度または量が所定レベルと比較して好ましくない場合は、対象は、所定の疾患、障害または状態でありまたはこの危険性があるものと決定される。
(a)対象由来の試験試料中の1つ以上の分析物の濃度または量を決定する工程;
(b)同対象由来の後の試験試料における分析物の濃度または量を決定する工程;および
(c)工程(b)において決定された分析物の濃度または量と、工程(a)において決定された分析物の濃度または量を比較する工程
を含み、ここで、工程(b)において決定された濃度または量が、工程(a)において決定された濃度または量と比較して、変化していないまたは好ましくない場合、対象における疾患は、継続し、進行しまたは悪化しているものと決定される。比較によって、工程(b)において決定された濃度または量が、工程(a)において決定された濃度または量と比較した場合に好ましい場合には、対象における疾患は、終わり、後退されまたは改善されたものと決定される。
様々な実施形態において、試験試料中の少なくとも1つ分析物もしくはその断片の存在、量および/または濃度について試験試料をアッセイするためのキットがまた提供される。いくつかの実施形態において、キットは、分析物またはその断片について試験試料をアッセイするための少なくとも1つの成分および分析物またはその断片について試験試料をアッセイするための説明書を含む。分析物またはその断片について試験試料をアッセイするための少なくとも1つの成分は、本明細書に開示されている結合タンパク質および/またはその断片、バリアントまたはそのバリアントの断片を含む組成物を含むことができる。いくつかの実施形態において、成分は、場合により、固相に固定化されている。
様々な実施形態において、試験試料中の少なくとも1つの分析物の存在、量および/または濃度を決定するためのキット(またはこの成分)および方法は、例えば、米国特許第5,089,424号および第5,006,309号に記載され、例えば、ARCHITECT(R)としてAbbott Laboratories(Abbott Park、IL)によって市販されている、多数の自動化システムおよび半自動化システムにおいて使用するために適合され得る。
抗DLL4/抗VEGF DVD分子の構築
ヒト化抗DLL4 mAb(h1A11.1)および抗VEGF mAb(Av)からの可変ドメイン配列は、抗DLL4/抗VEGF DVD分子のVHドメインおよびVLドメインを設計するために使用された。可変領域は、二段階PCRを用いて合成された。プライマーは、クローニングベクターに対して相同な隣接領域と、それぞれのDVD可変対間のリンカー領域を用いて設計された。細菌の形質転換は、陽性クローンを同定するために行われ、構築物は、当該技術分野において公知の標準的なプロトコールを用いて、哺乳動物の形質転換において使用するために回収され、精製された。
抗DLL4/抗VEGF DVD構築物の親和性決定
BIACOREアッセイ(Biacore、Inc、Piscataway、NJ)は、25℃にてBiacore 2000、Biacore 3000またはBiacore T100(GE Healthcare、Piscataway、NJ)上で行われる表面プラズモン共鳴に基づく測定によって決定される、精製された組換えDLL4細胞外ドメイン(ECD)またはVEGF165へのDVDの結合を評価するために使用された。DLL4結合動態測定について、アッセイ緩衝液は、HBS−EPB:10mM Hepes、pH7.5、150mM NaCl、3mM EDTA、0.005% Tween 20、0.1mg/ml BSA(Sigma A7906)であった。VEGF結合動態測定について、アッセイ緩衝液は、HBS−EP+(3N01B):10mM Hepes、pH7.5、300mM NaCl、3mM EDTA、0.05% Tween 20、0.1mg/ml BSA(Sigma A7906)であった。例えば、10mMの酢酸ナトリウム(pH4.5)中に希釈されたヤギ抗ヒトFc特異的ポリクローナル抗体(Thermo Fisher Scientific Inc.、Rockford、IL)の約9000RUは、製造業者の取扱説明書と手法に従って、25μg/mlにて、標準的なアミンカップリングキットを用いてCM5リサーチグレードのバイオセンサーチップ全体に直接固定された。バイオセンサー表面上の未反応部分をエタノールアミンでブロックされる。動態分析について、Scrubber 2(BioLogic Software)、Biacore Bioevaluation 4.0.1ソフトウェアまたはBiacore T100評価ソフトウェアを用いて、1:1のLangmuir結合モデルから誘導された速度方程式は、複数の抗原注入に対して同時にフィッティングさせた(グローバルフィット解析の使用)。精製された抗体は、ヤギ抗ヒトFc反応表面全体で捕捉させるために、稼働緩衝液に希釈される。リガンド(1μg/ml)として補足されるべき抗体は、流速10μl/分で反応マトリックス上に注入される。アッセイ中、全ての測定は、捕捉表面単独(すなわち、捕捉された抗体を含まない。)に対して参照される。結合および解離速度定数のKon(M−1s−1)およびKoff(s−1)は、80μL/分の連続的流速下で決定される。速度定数は、3倍の希釈シリーズとして、1.23から900nMの範囲の異なる抗原濃度で動態的結合測定値を生じさせることによって導入され、緩衝液のみの注入を含んだ(二重参照に用いられるべきである。)。次に、抗体と標的抗原間の反応の平衡解離定数KD(M)は、以下の式:KD=Koff/Konによって、動態速度定数から計算される。結合は、時間の関数として記録され、動態速度定数が計算される。このアッセイにおいて、106M−1s−1程度に速い結合速度と10−6s−1程度に遅い解離速度が測定され得る。抗DLL4/抗VEGF DVDの抗原結合親和性を表5および6に概要する。
抗DLL4/抗VEGF DVD分子のインビトロでの特徴付け
[実施例3.1]
フローサイトメトリー(FACS)によって決定されるDLL4結合活性
全長DLL4を過剰発現する安定なHEK293G細胞株は、組織培養フラスコから回収され、4回洗浄され、1%のウシ血清アルブミンおよび1mM CaCl2を含有するリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(FACS緩衝液)に再懸濁された。1.5×105個の細胞は、FACS緩衝液中で様々な濃度のDVD結合タンパク質とともに、60分間、氷上でインキュベートされた。細胞は2回洗浄され、50μLのR−フィコエリトリンをコンジュゲートさせた抗ラットIgG F(ab’)2断片(FACS緩衝液中で1:200希釈)(Jackson ImmunoResearch、West Grove、PA、Cat、#112−116−072)が添加された。氷上でのインキュベーション(4℃、60分)後、細胞は3回洗浄され、FACS緩衝液に再懸濁された。蛍光は、Becton Dickinson FACSCalibur−HTS(Becton Dickinson、San Jose、CA)を用いて測定された。データは、Graphpad Prismソフトウェアを用いて解析され、EC50値は、DLL4を発現する細胞に結合する抗体の最大の50%を達成する抗体濃度として記録された。
可溶性DLL4細胞外ドメインを用いたNotch−1相互作用の阻害によって決定される抗DLL4/抗VEGF DVDタンパク質のDLL4遮断活性
96ウェルNunc−Immunoプレート(#439454、huDLL4 ELISA用)および96ウェルCostarプレート(#9018 muDLL4 ELISA用)は、16nMヒトNotch−1(R&D Systems #3647−TK、D−PBS中100μl/ウェル)を用いて被覆され、一晩4℃にてインキュベートされた。次に、プレートは、洗浄緩衝液(PBS、0.05%のTween−20)で3回洗浄され、200μl/ウェルのブロッキング緩衝液(D−PBS、1%のBSA、1mM CaCl2、0.05%のTween−20)を用いて1時間、25℃にてブロッキングされた。ブロッキング中、ビオチン標識されたDLL4細胞外ドメイン(14nM)は、1時間、25℃にて振とうさせながら、抗体(30pM−66nM、ブロッキング緩衝液中で3倍連続希釈)と混合された。アッセイプレートは、ブロッキング後に洗浄され、DLL4/抗体混合物(100μl/ウェル、振とうしながら1時間25℃にて)とともにインキュベートされた。プレートは再度洗浄され、100μl/ウェルの、HRPをコンジュゲートしたストレプトアビジン(Fitzgerald #65R−S104PHRPx、ブロッキング緩衝液中1:5,000希釈)が1時間、25℃にて振とうしながら添加された。最終洗浄後、プレートは、100μl/ウェルの基質(TMB Sigma #T8665)を用いて発色され、100μg/ウェルの1N HClを用いて反応を停止させ、吸光度を450nmで読み取った。データは、Graphpad Prismソフトウェアを用いて分析され、IC50値は、Notch1へのDLL4結合の50%の減少を達成するのに必要される抗体の濃度として記録された。
Notchレポーターアッセイを用いたDLL4依存性Notch活性化の阻害によって決定される抗DLL4/抗VEGF DVDタンパク質のDLL4ブロッキング活性
96ウェル黒色透明底組織培養プレートは、Notch応答性プロモーターによって駆動するルシフェラーゼを発現する遺伝子操作されたEA.hy926細胞とともに一晩播種された(7,000細胞/ウェル)。200nMから連続希釈された抗体は、全長DLL4を発現するHEK293G細胞を含有する等体積の溶液とともに15分間混合された(5,000細胞/ウェル)。293G/DLL4細胞は、試験抗体の存在下で24時間、EA.hy926 Notchレポーター細胞と共培養された。ルシフェラーゼ活性は、Promegaの基質(Promega #E2940)を用いて分析された。データは、Graphpad Prismソフトウェアを用いて分析され、IC50値は、DLL4誘導によるNotch活性化の50%減少を達成するのに必要とされる抗体濃度として記録された。
捕捉ELISAによって決定される抗DLL4/抗VEGF DVDタンパク質のVEGF結合活性
ELISAプレート(Nunc、MaxiSorp、Rochester、NY)は、抗ヒトFc抗体(PBS中5μg/ml、Jackson Immunoresearch、West Grove、PA)とともに一晩4℃にてインキュベートされた。プレートは、洗浄緩衝液(0.05%のTween 20を含有するPBS)中で3回洗浄し、ブロッキング緩衝液(1%のBSAを含有するPBS)中で1時間25℃にてブロッキングされた。ウェルは3回洗浄され、それぞれの抗体またはDVDは、25℃にて1時間インキュベートする前に、0.1%のBSAを含有するPBS中で連続して希釈された。ウェルは3回洗浄され、ビオチン化されたVEGF(2nM)はプレートに添加され、1時間25℃にてインキュベートされた。ウェルは3回洗浄され、次に、ストレプトアビジン−HRP(KPL #474−3000、Gaithersbrug、MD)とともに1時間25℃にてインキュベートされた。ウェルは3回洗浄され、100μlのULTRA−TMB ELISA(Pierce、Rockford、IL)はウェルあたりに添加された。発色後、反応は、1M HClを用いて停止され、450nmの吸光度が測定された。
VEGFR1を用いたVEGF相互作用の阻害によって決定される抗DLL4/抗VEGF DVDタンパク質のVEGFブロッキング活性
ELISAプレート(Nunc、MaxiSorp、Rochester、NY)は、組換えVEGFR1細胞外ドメイン−Fc融合タンパク質(5μg/ml、R&D Systems、Minneapolis、MN)を含有する100μl PBSとともに一晩4℃にてインキュベートされた。プレートは、洗浄緩衝液(0.05%のTween 20を含有するPBS)中で3回洗浄され、ブロッキング緩衝液(1%のBSAを含有するPBS)中で1時間25℃にてブロックされた。それぞれの抗体およびDVDは、0.1%のBSAを含有するPBS中で連続希釈され、50μlの2nMビオチン化VEGFとともに1時間25℃にてインキュベートされた。次に、抗体およびビオチン化されたVEGFの混合物またはDVDおよびビオチン化されたVEGF(100μl)の混合物は、VEGFR1−Fcで被覆されたウェルに添加され、25℃にて10分間インキュベートされた。ウェルは3回洗浄され、次に、100μlのストレプトアビジン−HRP(KPL #474−3000、Gaithersbrug、MD)とともに1時間25℃にてインキュベートされた。ウェルは3回洗浄され、100μlのULTRA−TMB ELISA(Pierce、Rockford、IL)はウェルあたり添加された。発色後、反応は、1M HClを用いて停止され、450nmの吸光度が測定された。
VEGF刺激された内皮細胞の増殖/生存の阻害によって決定される抗DLL4/抗VEGF DVDタンパク質のVEGFブロッキング活性
アッセイ用に播種する前に、TIME(ATCC)またはHUVEC(2から6継代)の内皮細胞は、EGM−2 SingleQuots(Lonza−Clonetics、Walkersville、MD、#CC−4176)が補足されたEBM−2(Lonza−Clonetics、Walkersville、MD)中で維持された。細胞は、増殖因子の不存在下で、0.1%のFBSを含む100μlのEMB−2中、コラーゲン被覆された黒色96ウェルプレート上に10,000細胞/ウェルで播種された。翌日、培地は、増殖因子の不存在で、0.1%のFBSを用いて置き換えられた。翌日、培地は、100μlのEMB−2(増殖因子または血清を含まない)で置き換えられ、VEGFおよび抗体またはDVDの添加前に4時間インキュベートされた。抗VEGFモノクローナル抗体またはDVDは、0.1%のBSAを含むEMB−2中で連続希釈され、50μl中、組換えヒトVEGF165(50ng/ml)とともに1時間25℃にてプレインキュベートされた。次に、抗体とVEGFの混合物またはDVDとVEGFの混合物が、細胞に添加され(50μl)、プレートは、加湿された、5%のCO2雰囲気下で72時間、37℃にてインキュベートされた。細胞の生存/増殖は、製造業者の使用説明書に従って、ATPliteキット(Perkin Elmer、Walthman、MA)を用いてATPレベルを評価することによって間接的に測定された。
抗DLL4/抗VEGF DVDのインビボにおける薬物動態結果
h1A11.1−SL−AV DVDの薬物動態特性は、ボーラス静脈内投与後に、カニクイザル(それぞれの投薬群についてn=2)およびCD1マウス(それぞれの投薬群についてはn=6)において評価された。CD1マウスとカニクイザルの両方でh1A11.1−SL−Av DVD薬物動態プロファイルは、従来のモノクローナル抗体の特徴を示している(表8)。
抗DLL4/抗VEGF DVDのインビボでの抗腫瘍有効性
腫瘍増殖における抗DLL4/抗VEGF DVDの効果は、最初に、雌性裸ヌードマウスにおけるHT−29ヒト結腸直腸腺癌異種移植腫瘍において評価された。簡単には、2×106個の細胞は、右の後ろ脇腹に皮下接種された。腫瘍は25日間定着され、その時点で、式:L×W2/2を用いて、点腫瘍体積は、電子キャリパー測定により決定された。マウスは、処置群(群あたりn=10)に配分され、そのため、それぞれのコホートは、治療開始前に214mm3の同等の平均腫瘍体積を有した。動物は、4週間、毎週、腹腔内に投薬され、腫瘍体積は、実験期間中に週2回測定された。結果を表9に示す。
抗DLL4/抗VEGF DVDのインビボでの組み合わせ有効性
腫瘍増殖における化学療法と組み合わせた抗DLL4/抗VEGF DVDの効果は、雌性SCIDマウスにおけるU87−MGヒト膠芽細胞腫異種移植腫瘍において評価された。簡単には、3×106個の細胞は、右の後ろ脇腹に皮下接種された。腫瘍は22日間定着され、その時点で、式:L×W2/2を用いて、点腫瘍体積は、電子キャリパー測定により決定された。マウスは、処置群(群あたりn=10)に配分され、そのため、それぞれのコホートは、治療開始前に207mm3の同等の平均腫瘍体積を有した。動物は、単回投薬のtemozolomide(R)および/または4週間毎の投薬の抗DLL4/抗VEGF DVDで腹腔内に投薬され、腫瘍体積は、実験期間中に週2回測定された。結果を表10に示す。
抗DLL4/抗VEGF DVDの予備製剤化の特徴付け
抗DLL4/抗VEGF DVD(h1A11.1−SL−AV)の保存安定性(5℃)および安定性の促進(40℃)は、以下に列挙されている製剤およびタンパク質濃度において評価された。安定性は、サイズ排除クロマトグラフィー(SE−HPLC)によって評価され、凝集体%、モノマー%、断片%および回収された種全体が定量された。全体的に、製剤は、5−7のpH範囲をカバーし、1.0−118mg/mlのタンパク質濃度範囲をカバーする。
抗DLL4/抗VEGF DVDについての製剤選択
材料および方法。抗DLL4/抗VEGF DVD−Ig h1A11.1−SL−AVタンパク質の安定性は、表15に列挙された6個の製剤において評価された。全ての製剤は、15mMのヒスチジン緩衝液中で調製された。製剤F1からF4は、50mg/mLのタンパク質濃度で調製された。これらの製剤において、pHは、5.5−6.0の範囲であり、ポリソルベート80の濃度は、0−0.05w/v%の範囲であり、ショ糖濃度は、0−7.5w/v%の範囲であり、アルギニン濃度は、0−1w/v%の範囲であった。製剤F4は、いずれもの安定剤を含むことなく、15mMヒスチジン緩衝液 pH6.0中に調製され、50mg/mL液体製剤安定性評価用の研究対照として機能を果たした。さらに、2つの製剤は、pH6.0で25mg/mLのタンパク質濃度で調製された(製剤F5およびF6)。ポリソルベート80とショ糖との組成は、これらの2つの製剤においてわずかに異なっていた;ポリソルベート80の濃度は、0.025w/v%−0.03w/v%の範囲であり、ショ糖の濃度は、3.8w/v%−4w/v%の範囲であった。F1からF5の製剤は、初期の調製プロセスからの材料を使用し、一方、F6製剤は、より最適化されたプロセスからの材料を用いて製剤化された。製剤F5およびF6の組成は、非常に類似していたが、安定性の差異が、これらの2つの間に観察された。組成物は、異なるプロセスから調製されたため、これは、観察された安定性の差異の原因となり得る。
拡張された予備製剤化の特徴付け
抗DLL4/抗VEGF DVDにおける拡張された予備製剤化の特性付けは、異なる製剤化条件がDVDの安定性にどのように影響を与えるのかを調査するために行われた。h1A11.1−LS−Avのデータは表22と23に提供される。DVDの保存安定性(5℃)および安定性の促進(40℃)は、以下に列挙された製剤とタンパク質濃度において評価された。安定性は、サイズ排除クロマトグラフィー(SE−HPLC)および凝集体%、モノマー%、断片%によって評価され、回収された種全体が定量された。全体的に、製剤は、5−7のpH範囲および10−50mg/mlのタンパク質濃度範囲をカバーする。
DLL4細胞アッセイにおける抗DLL4/抗VEGF DVDの中和活性におけるVEGFの効果
VEGF結合が抗DLL4/抗VEGF DVDのDLL4中和効力に影響を及ぼすかどうかを評価するために、VEGFが、実施例3.3に記載されるDLL4−Notchレポーターアッセイに含まれた。簡単には、ヒトDLL4を発現するHEK293G細胞は、300nMから連続希釈されたh1A11.1−SL−Av DVDまたは抗DLL4 mAb(h1A11.1)と抗VEGF mAb(Av)の混合物の存在下で24時間、EA.hy926 Notchレポーター細胞と共培養された。組換えヒトVEGF165(VEGFの生理学的に関連するヒトスプライスアイソフォーム)または陰性対照タンパク質(BSG2)もまた含まれた。DLL4中和効力は、IC50値、DLL4誘導性のNotch活性化の50%減少を達成するのに必要とされる抗体の濃度を評価することによって決定された。表24に示されるように、6または150nM VEGFの存在が、h1A11.1−SL−Av DVDのDLL4中和効力を大いに増加させた。この増加した効力は、親mAb混合物が、含まれたVEGFの有無に関わらずに同様の効力を示したため、抗DLL4/抗VEGF DVDに固有である。
DLL4−VEGF DVD−Igのインビボでの組み合わせ有効性
腫瘍増殖における化学療法剤と組み合わせた抗DLL4−VEGF DVD−Igの効果は、雌性SCIDマウスにおけるSW−48ヒト結腸異種移植腫瘍において評価された。簡単には、5×106個の細胞は、右の後ろ脇腹に皮下接種された。腫瘍は13日間定着され、その時点で、式:L×W2/2を用いて、点腫瘍体積は、電子キャリパー測定により決定された。マウスは、処置群(群あたりn=10)に配分され、そのため、それぞれのコホートは、処置開始前に211mm3の同等の平均腫瘍体積を有した。動物は、表27における投薬量とスケジュールで、イリノテカン、抗VEGF mAbおよび/または抗DLL4−VEGF DVD−Igで投薬された。腫瘍体積は、実験期間中、週2回測定された。結果を表27に示す。
h1A11.1−SL−Av DVDの異種間の細胞効力
DLL4に対するh1A11.1−SL−Av DVDの異種間の中和効力は、種を超えて、固定された組換えDLL4細胞外ドメイン(ECD)を用いて細胞ベースアッセイにおいて比較された。このアッセイは、ヒト、ラット、マウスおよびカニクイザルの種に由来するDLL4の同濃度に対して、h1A11.1−SL−Av DVDの活性を比較するために利用された。
スクリーニングファンネル(funnel)およびリード候補物の選択
リードDVD−Ig候補物の選択は、複数回サイクルの分子工学、数百の潜在的な候補分子の作製、続く、治療剤に必要とされる特性を有するDVD−Ig分子を同定するための一連のアッセイを含むことができるスクリーニングファンネルにおける試験を必要とし得て、これらの全ては、最適な機能特性を提供する可変ドメイン配列または他の構造に関するガイダンスがない。典型的には、これらの特性は、限定されないが、以下の評価を含む:(a)内部と外部の抗原結合ドメインの両方についての結合動態(結合速度、解離速度および親和性)、(b)種々の生化学的アッセイおよび細胞バイオアッセイにおける効力、(c)関連する腫瘍モデルにおけるインビボでの有効性、(d)薬物動態学的および薬力学的特性、(e)選択された細胞株におけるタンパク質発現レベル、拡張性、翻訳後修飾、物理化学的特性、例えば、モノマーの割合、溶解性および安定性(固有の安定性、凍結/解凍安定性、保存安定性など)を含む製造安定性、(f)製剤特性、(g)潜在的な免疫原性リスク、および(h)分子の毒性が挙げられる。また、結合様式および結合価は評価され得て、それは、これらが分子の結合特性および細胞効力に影響を及ぼし得るためである。閾値レベルは、それぞれの評価パラメータについて設定され、各パラメータの優れたレベルを示す結合タンパク質が記述される。数百個の分子の初期スクリーニングから、多くの場合、さらなる評価のためにリード候補物を同定する場合、考慮される他の因子のうち、列挙されたパラメータの全てを満たす特性を有するただ1つの分子が出現するまたは全く出現しない。リード候補物が同定されると、治療特性のさらなるインビボでの評価が調べられ、この評価には、動物およびヒト対象における安全性、有効性および効力が含まれる。
抗DLL4/抗VEGF DVD−Igリード候補物の選択
本発明者らは、表2に列挙されたVEGFとDLL4配列を用いて、構築物、ならびにこれらの可変ドメインのCDR移植され、親和性成熟されたバージョンと追加のヒト化され、完全なヒト可変ドメイン配列を含む、約100個の抗DLL4/抗VEGF DVD−Ig分子を構築し、評価した。完全なヒト親抗DLL4 mAbは、PROfusion mRNAディスプレイ技術、続く、酵母ディスプレイ技術を用いた親和性成熟によって誘導された。CDR−再移植された親抗体は、抗DLL4 mAb E9.71に基づき、いくつかのヒト化抗DLL4 mAbは、h1A11.1とh38H12.11に基づいて調製され、さらに、いくつかの親和性成熟されたh1A11抗体が生成された。また、本発明者らは、DVD−Ig結合タンパク質において、多数の異なるリンカー配列を評価した。異なるリンカーの使用は、同じ可変ドメイン配列を有する結合タンパク質間でさえ、広く異なる特性をもたらした。
初期のVEGF/DLL4 DVD−Igとの比較
h1A11.1−SL−Avは、米国特許出願公開第20100076178号(その出願の表5を参照されたい)において公開された96個の従来のVEGF/DLL4 DVD−Ig分子と直接比較されなかったが、間接的な比較を行うことができる。例えば、h1A11.1−SL−avは、参照抗VEGF mAbAVに匹敵するVEGF結合活性を示した(表5を参照されたい)。対照的に、米国特許出願公開第20100076178号において試験された96個のVEGF/DLL4 DVD−Ig分子のうち少なくとも3分の2が、参照抗VEGF mAb AB014よりも弱いVEGF結合活性を有した。(AB014は、抗体AVと同様の可変ドメイン配列を含む。)。したがって、h1A11.1−SL−Avは、先の出願において試験された大部分のDVD−Ig構築物と比較して、改善された結合動態を示すように見える。
本出願を通して引用されてもよい、すべての引用される参考資料(参考文献、特許、特許出願およびウェブサイトを含む)の内容は、これによって、これらの参考資料がそこに記載されているかのように、いずれかの目的で参考資料の全体を参照することにより明確に援用される。本開示は、別段の記載がない限り、当該技術分野において周知である免疫学、分子生物学および細胞生物学の従来技術を使用する。
本開示は、その精神または本質的な特徴から逸脱せずに他の具体的な形態で実施することができる。したがって、前述の実施形態は、本開示を限定するというよりはむしろ、すべての点において例示していると考えるべきである。よって、本開示の範囲は、前述の記載によるというよりはむしろ、添付される特許請求の範囲によって示され、したがって、特許請求の範囲の意味および均等の範囲内にあるすべての変更は本明細書に包含されることが意図される。
Claims (63)
- それぞれ独立してVD1−(X1)n−VD2−C−(X2)nを含む第一および第二のポリペプチド鎖を含む結合タンパク質であって、
VD1は、第一の可変ドメインであり、
VD2は、第二の可変ドメインであり、
Cは、定常ドメインであり、
X1は、リンカーであり、
X2は、Fc領域であり、
nは、0または1であり、
第一および第二のポリペプチド鎖上のVD1ドメインが、第一の機能的標的結合部位を形成し、第一および第二のポリペプチド鎖上のVD2ドメインが、第二の機能的標的結合部位を形成し、結合タンパク質が、DLL4とVEGFに結合することができ、
結合タンパク質の第一のポリペプチド鎖は配列番号56で表されるアミノ酸配列を含み、
結合タンパク質の第二のポリペプチド鎖は配列番号64で表されるアミノ酸配列を含む
結合タンパク質。 - 結合タンパク質が、第一のVD1−(X1)n−VD2−C−(X2)nを含む第一のポリペプチド鎖であって、
VD1は、第一の重鎖可変ドメインであり、
VD2は、第二の重鎖可変ドメインであり、
Cは、重鎖定常ドメインであり、
X1は、リンカーであり、
X2は、Fc領域であり、
nは、0または1である
第一のポリペプチド鎖を含み、
結合タンパク質が、第二のVD1−(X1)n−VD2−C−(X2)nを含む第二のポリペプチド鎖であって、
VD1は、第一の軽鎖可変ドメインであり、
VD2は、第二の軽鎖可変ドメインであり、
Cは、軽鎖定常ドメインであり、
X1は、リンカーであり、
nは、(X1)nについて0または1であり、
nは、(X2)nについて0である
第二のポリペプチド鎖を含み、第一および第二のポリペプチド鎖上のVD1ドメインが、第一の機能的標的結合部位を形成し、第一および第二のポリペプチド鎖上のVD2ドメインが、第二の機能的標的結合部位を形成する、請求項1に記載の結合タンパク質。 - 結合タンパク質が、2つの第一のポリペプチド鎖と2つの第二のポリペプチド鎖ならびに4つの機能的標的結合部位を含む、請求項1または2に記載の結合タンパク質。
- リンカーX1が、配列番号1−38のいずれか1つまたはG/Sベースの配列を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- リンカーX1が、第一のポリペプチド鎖上の配列番号2および第二のポリペプチド鎖上の配列番号6である、請求項1から3のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 結合タンパク質のFc領域が、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgM、IgEもしくはIgDまたはこれらのバリアント由来のFc領域である、請求項1から5のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 結合タンパク質のFc領域が、バリアント配列Fc領域である、請求項1から6のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 結合タンパク質が、配列番号74および/または配列番号73の定常領域配列を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 結合タンパク質の第一および第二のポリペプチド鎖が、配列番号74と73を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 結合タンパク質が、
(a)表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、解離定数(KD)が最大7.0×10−10Mで、VEGFに結合することができ、および/もしくはVEGFR1競合ELISAにおいて測定された場合に、IC50が最大3.8nMで、VEGF活性を遮断することができ、ならびに/または
(b)表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、解離定数(KD)が最大1.0×10−8Mで、DLL4に結合することができ、および/もしくはNotch競合ELISAにおいて測定された場合に、IC50が最大1.09nMで、DLL4活性を遮断することができる、請求項1から9のいずれか一項に記載の結合タンパク質。 - 請求項1から10のいずれか一項に記載の結合タンパク質を含む結合タンパク質コンジュゲートであって、結合タンパク質コンジュゲートがさらに薬剤を含み、該薬剤は免疫接着分子、造影剤、治療剤または細胞毒性剤である結合タンパク質コンジュゲート。
- 造影剤が、放射性標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁気標識またはビオチンである、請求項11に記載の結合タンパク質コンジュゲート。
- 結合タンパク質が、結晶化された結合タンパク質である、請求項1から10のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載の結合タンパク質をコードする単離された核酸。
- 請求項14に記載の単離された核酸を含むベクター。
- ベクターが、pcDNA(商標)、pTT、pTT3、pEFBOS、pBV、pJV、pcDNA(商標)3.1 TOPO(登録商標)、pEF6、pHybE、TOPO(登録商標)、およびpBJからなる群から選択される、請求項15に記載のベクター。
- 請求項15に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 宿主細胞が、原核細胞である、請求項17に記載の宿主細胞。
- Escherichia coliである請求項18に記載の宿主細胞。
- 宿主細胞が、真核細胞である、請求項17に記載の宿主細胞。
- 真核細胞が、原生生物細胞、動物細胞、植物細胞および真菌細胞からなる群から選択される、請求項20に記載の宿主細胞。
- 真核細胞が、哺乳動物細胞、鳥類細胞及び昆虫細胞からなる群から選択される動物細胞である請求項20に記載の宿主細胞。
- 哺乳動物細胞がCHO細胞である請求項22に記載の宿主細胞。
- 哺乳動物細胞がCOS細胞である請求項22に記載の宿主細胞。
- 真菌細胞が、サッカロミセス・セレビシアエである請求項21に記載の宿主細胞。
- 昆虫細胞が、Sf9細胞である請求項22に記載の宿主細胞。
- 結合タンパク質を産生するのに十分な条件下で、請求項17から26のいずれか一項に記載の宿主細胞を培地中で培養することを含む、結合タンパク質を産生する方法。
- 請求項27に記載の方法によって産生されるタンパク質。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載の結合タンパク質および少なくとも1つの追加の薬剤を含む組成物。
- 追加の薬剤が、免疫接着分子、造影剤、治療剤、細胞毒性剤、放射性標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁気標識、ビオチン、代謝抑制剤、アルキル化剤、抗生物質、増殖因子、サイトカイン、抗血管新生剤、抗有糸***剤、アントラサイクリン、トキシンまたはアポトーシス剤、化学療法剤;造影剤、血管新生阻害剤、キナーゼ阻害剤、共刺激分子調節剤、接着分子遮断剤、抗サイトカイン抗体またはこれらの機能的断片、メトトレキサート、シクロスポリン、ラパマイシン、FK506、検出可能な標識またはレポーター、TNFアンタゴニスト、抗リウマチ薬、筋肉弛緩剤、麻酔薬、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、鎮痛剤、麻酔剤、鎮静剤、局所麻酔剤、神経筋肉遮断剤、抗微生物剤、抗乾癬剤、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、エリスロポエチン、免疫化剤、イムノグロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン置換薬、放射性医薬、抗うつ剤、抗精神病薬、刺激物質、喘息薬、ベータアゴニスト、吸入用ステロイド、エピネフリンまたは類似体、サイトカイン、サイトカインアンタゴニスト、抗高血圧薬、利尿薬、アドレナリン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、レニン阻害剤、ACE阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、血管拡張剤、アルファ−2アゴニスト、クロニジン、メチルドーパ、ヒドララジン、プラゾシン、レセルピン、モキソニジン、グアンファシン、ペリンドプリル/インダパミド、ロフェキシジン、メチロシン、抗凝固薬、ワーファリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ダルテパリン、アルガトロバン、ビバリルジン、レピルジンおよびデキストロースの少なくとも1つを含む、請求項29に記載の組成物。
- 追加の薬剤が、1つ以上の細胞毒性剤、化学療法剤、血管新生阻害剤、抗CTLA4−抗体、カルシウムチャネル遮断薬、ACE阻害剤、フォルフィリ、パクリタキセル、カルボプラチン、ドキシル、トポテカンおよびシスプラチンを含む、請求項29に記載の組成物。
- 対象における血管過剰増殖、浮腫または異常なDLL4および/またはVEGF発現もしくは活性によって特徴付けられる疾患を処置するための医薬の製造における、請求項1から10のいずれか一項に記載の結合タンパク質または請求項29から31のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 医薬が、血管過剰増殖、浮腫または異常なDLL4および/もしくはVEGF発現または活性によって特徴付けられる疾患を処置するための少なくとも1つの追加の薬剤をさらに含む、請求項32に記載の使用。
- 少なくとも1つの追加の薬剤が、1つ以上のイリノテカン、ロイコボリン、5−FU、テモゾロミド、カペシタビン、ゲムシタビンおよびパクリタキセルを含む、請求項33に記載の使用。
- 少なくとも1つの追加の薬剤が、1つ以上の細胞毒性剤、化学療法剤、血管新生阻害剤、抗CTLA4−抗体、カルシウムチャネル遮断薬、ACE阻害剤、フォルフィリ、パクリタキセル、カルボプラチン、ドキシル、トポテカンおよびシスプラチンを含む、請求項33に記載の使用。
- 疾患が、結腸直腸癌、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、肺癌または膵臓癌である、請求項32から35のいずれか一項に記載の使用。
- 疾患が、原発性もしくは転移性癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、非小細胞肺癌、腺癌、中咽頭癌、下咽頭癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、胆嚢癌、胆管癌、小腸癌、尿路癌、腎臓癌、膀胱癌、尿路上皮癌、女性生殖管癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌、絨毛癌、妊娠性絨毛性疾患、男性生殖管癌、前立腺癌、精嚢癌、精巣癌、生殖細胞腫瘍、内分泌腺癌、甲状腺癌、副腎癌、下垂体癌、皮膚癌、血管腫、黒色腫、肉腫、骨肉腫、軟部組織肉腫、カポジ肉腫、脳の腫瘍、神経の腫瘍、目の腫瘍、髄膜の腫瘍、星状細胞腫、神経膠腫、膠芽細胞腫、網膜芽腫、神経腫、神経芽細胞腫、神経鞘腫、および髄膜腫、造血器悪性腫瘍から生じる固形腫瘍、白血病、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、膀胱癌、前立腺癌、直腸癌、造血器悪性腫瘍、無βリポタンパク質血症、先端チアノーゼ、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、結腸直腸癌、ヘアリー細胞白血病、悪性リンパ腫、悪性組織球増殖症、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、膵臓癌腫、腫瘍随伴症候群、悪性の高カルシウム血症、肉腫、固形腫瘍、黄斑変性症、1型糖尿病、糖尿病性網膜症、またはアテローム性動脈硬化症である、請求項32から35のいずれか一項に記載の使用。
- 疾患が結腸癌であり、および/または医薬が、イリノテカン、ロイコボリン、テモゾロミド、ゲムシタビン、パクリタキセル、カペシタビンおよび5−FUの1つ以上をさらに含む、請求項32から35のいずれか一項に記載の使用。
- 疾患が膠芽細胞腫であり、および/または医薬がテモゾロミドをさらに含む、請求項32から35のいずれか一項に記載の使用。
- 疾患が膵臓癌であり、および/または医薬がゲムシタビンをさらに含む、請求項32から35のいずれか一項に記載の使用。
- 疾患が乳癌であり、および/または医薬がパクリタキセルをさらに含む、請求項32から35のいずれか一項に記載の使用。
- 医薬が、
1つ以上のアミノ酸、
1つ以上の多糖および/またはポリソルベート、ならびに
0.1−100mg/ml濃度の結合タンパク質
をさらに含み、医薬組成物のpHが5.0−7.0である、請求項32から41のいずれか一項に記載の使用。 - 1つ以上のアミノ酸がヒスチジンを含み、および10−20mMの濃度で存在する、請求項42に記載の使用。
- 1つ以上の多糖がショ糖を含み、および0−8.0重量/体積(w/v)%の濃度で存在する、請求項42または43に記載の使用。
- ポリソルベートがポリソルベート80であり、および0−0.06w/v%の濃度で存在する、請求項42から44のいずれか一項に記載の使用。
- 1つ以上のアミノ酸がアルギニンを含み、および0−1.5w/v%の濃度で存在する、請求項42から45のいずれか一項に記載の使用。
- 結合タンパク質が、0.1−25mg/mlの濃度で存在する、請求項42から46のいずれか一項に記載の使用。
- 組成物が、15mMヒスチジン、0.03(w/v)%のポリソルベート80、4(w/v)%のショ糖および1−25mg/mlの結合タンパク質を含み、およびpHが6である、請求項42に記載の使用。
- イムノアッセイによって試験試料中の少なくとも1つのVEGFもしくはDLL4またはその断片の存在を検出するための方法であって、
イムノアッセイが、試験試料を少なくとも1つの結合タンパク質および少なくとも1つの検出可能な標識に接触させることを含み、少なくとも1つの結合タンパク質が、請求項1から10のいずれか一項に記載の結合タンパク質を含む方法。 - 少なくとも1つの検出の可能な標識が、放射性標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁気標識またはビオチンを含む、請求項49に記載の方法。
- 少なくとも1つの検出可能な標識が、少なくとも1つの結合タンパク質上にある、請求項49に記載の方法。
- (i)第一の複合体を形成するために、試験試料を、試験試料中のVEGFもしくはDLL4またはその断片上のエピトープに結合する少なくとも1つの結合タンパク質に接触させること;
(ii)第二の複合体を形成するために、第一の複合体を、結合タンパク質に結合し、または結合タンパク質が結合しない試験試料中のVEGFもしくはDLL4またはその断片上のエピトープに結合する少なくとも1つの検出可能な標識に接触させること;および
(iii)第二の複合体における検出可能な標識によって生じたシグナルに基づいて、試験試料中のVEGFもしくはDLL4またはその断片の存在を検出すること
をさらに含み、VEGFもしくはDLL4またはその断片の存在が、検出可能な標識によって生じたシグナルと直接的に相関する、請求項49に記載の方法。 - 試験試料が患者由来であり、方法が、患者の治療的もしくは予防的処置の有効性を評価することをさらに含む、
請求項49から52のいずれか一項に記載の方法。 - 方法が、自動化システムまたは半自動化システムにおける使用に適合される、請求項49から53のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、試料中のDLL4とVEGFの量または濃度を決定する、請求項49から54のいずれか一項に記載の方法。
- DLL4、VEGFもしくはこれらの両方の存在、量または濃度について試験試料をアッセイする際に使用するためのキットであって、
(a)VEGFおよび/もしくはDLL4またはその断片について試験試料をアッセイするための取扱説明書;ならびに
(b)請求項1から10のいずれか一項に記載の結合タンパク質を含む少なくとも1つの結合タンパク質
を含むキット。 - 請求項1から10のいずれか一項に記載の結合タンパク質を含む医薬組成物であって、さらに、
1つ以上のアミノ酸および
1つ以上の多糖および/またはポリソルベートを含み、
結合タンパク質は、0.1−100mg/mlの濃度であって、
当該医薬組成物のpHが5.0−7.0である医薬組成物。 - 前記1つ以上のアミノ酸が、ヒスチジンを含み、10−20mMの濃度で存在する、請求項57に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上の多糖が、ショ糖を含み、0−8.0重量/体積(w/v)%の濃度で存在する、請求項57または58に記載の医薬組成物。
- ポリソルベートが、ポリソルベート80であり、0−0.06w/v%の濃度である、請求項57から59のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上のアミノ酸が、アルギニンを含み、0−1.5w/v%の濃度で存在する、請求項57から60のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 結合タンパク質が、0.1−25mg/mlの濃度で存在する、請求項57から61のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 組成物が、15mMのヒスチジン、0.03%(w/v)のポリソルベート80、4%(w/v)のショ糖、および1−25mg/mlの結合タンパク質を含み、pHが6である、請求項57に記載の医薬組成物。
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