JP5998139B2 - １，５−ジフェニル−ペンタ−１，４−ジエン−３−オン化合物 - Google Patents

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    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１０年８月２０日に提出された米国仮出願番号第６１／３７５、５３４号に対して優先権を主張する。当該出願に含まれるものは、全体として参照により本明細書中に組み込まれる。
発明の背景
シグナル伝達兼転写活性化因子（Signal Transducer and Activator of Transcription:ＳＴＡＴ)タンパク質は、成長因子に対する細胞応答を仲介する転写因子である。これらのタンパク質は、成長因子受容体型チロシンキナーゼによるチロシンリン酸化を介して活性化される。活性化されたＳＴＡＴタンパク質は、細胞生存および増殖を促進する。ＳＴＡＴ３またはＳＴＡＴ５が恒常的に活性化されることによって、細胞増殖、浸潤、および固形癌および造血器癌の転移が促進されることは、広く認識されている。たとえば、Expert Opin. Investig. Drugs, 2009, 18(1): 45-56を参照されたい。
正常なリンパ球様細胞では、ＳＴＡＴタンパク質（例えば、ＳＴＡＴ３）もまた、サイトカイン受容体型ヤーヌス（Janus）キナーゼ（JAK）を介して、インターロイキン−6（IL-6）などのサイトカインに対する細胞応答を仲介する。たとえば、Neoplasia 2008, 10: 287-297を参照されたい。ＩＬ−６は、造血器癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、および閉経後骨粗しょう症で苦しむ患者において異常に上昇する。たとえば、ＳＴＡＴ３タンパク質の分解を誘導することによるＩＬ−６の細胞作用の抑制は、これらの病気の治療に寄与する。
したがって、ＳＴＡＴタンパク質を不活性化させる化合物は、さまざまな癌、炎症性疾患、および自己免疫疾患の治療に用いられうる。
概要
本発明は、１，５−ジフェニル−ペンタ−１，４−ジエン−３−オン骨格を有する化合物群が、ＳＴＡＴタンパク質を不活性化するという発見に基づいている。
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物(compound)に関する:
式中、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、若しくはハロゲンであるか、または、ＸおよびＹは一緒になって、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）ＣＲａＲｂ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）ＮＲａ（ＣＨ２）−、若しくは−（ＣＨ２）Ｏ（ＣＨ２）−であり、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル、若しくはＣ（Ｏ）−ＮＨ−シクロアルキルであり；かつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、およびＲ５’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル（たとえば、ハロゲンまたはＳＯ２Ｒｄで置換されたアルキル）、ハロゲン、ＯＨ、Ｒｃ−Ｏ−、ＲｄＳ（Ｏ）２−Ｏ−、または（Ｒｄ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ｒｃは無置換のアルキル、若しくはハロゲン、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールで置換されたアルキルであり、かつ、Ｒｄは、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アミノ、またはアリールであり；ここで、Ｒ１は、Ｒ１’若しくはＲ５’とは異なり、Ｒ２は、Ｒ２’若しくはＲ４’とは異なり、Ｒ３は、Ｒ３’とは異なり、Ｒ４は、Ｒ２’若しくはＲ４’とは異なり、または、Ｒ５は、Ｒ１’若しくはＲ５’とは異なる。
式（Ｉ）に関して、前記化合物の一部は、以下の一以上の特徴を有する：Ｒ２はＯＨ、またはＲ２はＲｄＳ（Ｏ）２−Ｏ−、若しくは（Ｒｄ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−（ＲｄはＨ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アミノ、またはアリールであり、たとえば、Ｒｄはエチルである）であり；Ｒ２’はＲｃ−Ｏ−（Ｒｃは、アミノで置換されたアルキルである）；ＸおよびＹは、それぞれＨであるか、または、ＸおよびＹは一緒になって、−（ＣＨ２）ＮＲａ（ＣＨ２）−であり；ＲａはＣ（Ｏ）−Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、若しくはシクロアルキルで置換されたアルキル（ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、アルキルまたはシクロアルキルである）である。
本発明の他の態様は、式（ＩＩ）の化合物に関する：
式中、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、若しくはハロゲンであるか、または、ＸおよびＹは一緒になって、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）ＣＲａＲｂ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）ＮＲａ（ＣＨ２）−、若しくは−（ＣＨ２）Ｏ（ＣＨ２）−であり、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル、若しくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロアルキルであり；かつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、およびＲ５’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル（たとえば、ハロゲン若しくはＳＯ２Ｒｄで置換されたアルキル）、ハロゲン、ＯＨ、Ｒｃ−Ｏ−、ＲｄＳ（Ｏ）２−Ｏ−、または（Ｒｄ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ｒｃは無置換のアルキル、若しくは、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールで置換されたアルキルであり、かつ、Ｒｄは、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アミノ、またはアリールであり；ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、およびＲ５’の少なくとも一つは、ＲｄＳ（Ｏ）２−Ｏ−、（Ｒｄ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、または（ＲｄＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−である。
式（ＩＩ）に関して、前記化合物の一部は、以下の一以上の特徴を有する：ＸおよびＹはそれぞれＨであり；Ｒ２はＲｄＳ（Ｏ）２−Ｏ−、または（Ｒｄ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−（ＲｄはＨ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アミノ、若しくはアリールであり；たとえば、Ｒｄはエチルである）であり；Ｒ２’はＲ−Ｏ−（Ｒはアミノで置換されたアルキルである）であるか、または、Ｒ２’は、ＲｄＳ（Ｏ）２−Ｏ−、若しくは（Ｒｄ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−（ＲｄはＨ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アミノ、若しくはアリールであり、たとえば、Ｒｄはエチルである）であり；かつ、Ｒ１’、Ｒ３’、およびＲ４’のうち、何れか一つはＲｄＳ（Ｏ）２−Ｏ−、または（Ｒｄ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−（ＲｄはＨ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アミノ、若しくはアリールであり；たとえば、Ｒｄはエチルである）である。
本発明のさらに他の態様は、式（ＩＩＩ）の化合物に関する：
式中、
ＸはそれぞれＮまたはＣＨであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、およびＲ５’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル（たとえば、ハロゲンまたはＳＯ２Ｒｄで置換されたアルキルである）、ハロゲン、ＯＨ、Ｒｃ−Ｏ−、ＲｄＳ（Ｏ）２−Ｏ−、または（Ｒｄ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ｒｃは無置換のアルキル、若しくはハロゲン、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールで置換されたアルキルであり、かつ、Ｒｄは、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アミノ、またはアリールであり；かつ、
Ｒ６はＣ（Ｏ）−Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、またはアルキルであり（たとえば、無置換のアルキルまたはシクロアルキルで置換されたアルキルである）；ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、アルキルまたはシクロアルキルである。
式（ＩＩＩ）に関して、前記化合物の一部は、以下の一以上の特徴を有する：ＸはＮであり；Ｒ２はＯＨまたはＲ−Ｏ−（Ｒはアミノで置換されたアルキルであり、たとえば、ＲはＣＨ２Ｈ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２である）であり；かつＲ６はシクロプロピルカルボニルまたはシクロプロピルメチルである。
「アルキル」の語は、飽和の、１〜１０の炭素原子を含む、直鎖または分岐の炭化水素部分を意味し、たとえば、−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。「シクロアルキル」の語は、３〜１０員環の、飽和の、環状炭化水素部分を意味し、たとえば、シクロヘキシルが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」の語は、３〜１０員環の、飽和の、少なくとも一つの環状ヘテロ原子（たとえば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）を有する環状部分を意味し、たとえば、４−テトラヒドロプロピラニルが挙げられる。「アリール」の語は、一以上の芳香環を持った炭化水素部分を意味する。アリール部分の例としては、フェニル（Ｐｈ）、フェニレン、ナフチル、ナフチレン、ピレニル、アントリル、およびフェナントリルが挙げられる。「ヘテロアリール」の語は、少なくとも一つのヘテロ原子（たとえば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）を有する、一以上の芳香族環を有する部分を意味する。ヘテロアリール部分の例としては、フリル、フリレン、フルオレニル、ピローリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾイル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、およびインドリルが挙げられる。
本明細書中に記載されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、他に特に記載のない限り、置換および無置換部分のどちらも含む。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール上に置換しうる置換基としては、これに限定されないが、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２０ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホンアミノ、アリールスルホンアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルイミノ、アリールイミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホンイミノ、アリールスルホンイミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、チオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノチオアシル、アミジノ、グアニジン、ウレイド、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アシル、チオアシル、アシルオキシ、カルボキシル、およびカルボン酸エステルなどが挙げられる。一方、アルキル上に置換しうる置換基としては、Ｃ１−Ｃ１０アルキルを除いた、上記置換基全てが挙げられる。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、互いに縮合していてもよい。
上記化合物は、適用できるならば、当該化合物自身だけでなく、その塩、プロドラッグ、および溶媒和物もまた含む。例えば、塩とは、アニオンと、１，５−ジフェニル−ペンタ−１，４−ジエン−３−オン化合物上の正に荷電した基（例えばアンモニウムイオン）の間で形成されるものである。適当なアニオンとしては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、酢酸イオン、コハク酸イオン、リンゴ酸イオン、トシル酸イオン、酒石酸イオン、フマル酸イオン、グルタミン酸イオン、グルクロン酸イオン、乳酸イオン、グルタル酸イオン、及びマレイン酸イオンが挙げられる。同様にして、塩は、また、カチオンと１，５−ジフェニル−ペンタ−１，４−ジエン−３−オン化合物上の負に荷電した基（例えば、カルボン酸基）との間で形成される。好適なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびアンモニウムイオンが挙げられる。前記化合物は、また、プロドラッグおよび溶媒和物の形態にもまた含まれうる。プロドラックの例としては、エステルや他の製薬上許容されうる誘導体が挙げられ、当該誘導体は、対象者への投与によって、活性な化合物を提供することができる。溶媒和物とは、活性化合物と製薬上許容される溶剤との間で形成される複合体を意味する。製薬上許容される溶剤の例として、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられる。
前記化合物は、非芳香族の二重結合を含む。したがって、これらはシス−またはトランス−異性体を生じうる。かような異性体が意図される。
本発明のさらに他の態様は、癌、炎症性疾患、または自己免疫疾患の治療方法に関する。前記方法は、上記の一以上の化合物の有効量を、必要とする対象者に投与することを含む。
本発明の範囲内には、上記の一以上の化合物と、製薬上許容される担体とを含む、癌／炎症性疾患／自己免疫疾患の治療に用いられる組成物、および、前記治療のための薬剤の製造のための、上記組成物の使用もまた含まれる。
本発明の一以上の実施形態の詳細は、以下に記載される。本発明の他の特徴、目的、および利点は、明細書および請求項の範囲から明らかである。
詳細な説明
上記化合物は、技術的に公知の方法によって調製される。以下のスキーム１、２、および３に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物をそれぞれ合成するために用いられる一般的な合成経路を示す。
上記スキーム１に示されるように、塩基性条件下、ベンズアルデヒドは過剰量のアセトンと縮合され、４−フェニルブチル−３−エン−２−オン化合物を与え、当該化合物は、第二のベンズアルデヒド化合物と縮合され、式（Ｉ）の化合物を与える。こうして得られた生成物は、式（Ｉ）の他の化合物を調製するためにさらに修飾されうる。
上記スキーム２に示されるように、ヒドロキシル木で置換された１，５−ジフェニル−ペンタ−１，４−ジエン−３−オン化合物（当該化合物は、上記の方法によって調製されうる）は、スルホニルクロライドまたはクロロホスフィン／リン酸クロライド(phosphorochloridate)/塩化ホスホリルまたはアシルクロライドと縮合され、式（ＩＩ）の化合物を与える。同様に、３，５−ジベンジリデンピペリジン−４−オン化合物は、スルホニルクロライド(sulphonyl chloride)／クロロホスフィン／アシルクロライドと縮合され、式（ＩＩ）で表される化合物もまた与えうる。
上記スキーム３に示されるように、ピペリジン−４−オンは、アシルクロライドまたはブロモアルカンと反応し、Ｎ−置換されたピペリジン−４−オンを与え、当該化合物は、その後、２当量のベンズアルデヒドと縮合され、式（ＩＩＩ）で表される、対称な３，５−ジベンジリデンピペリジン−４−オン化合物を与える。まず、Ｎ−置換されたピペリジン−４−オンを、１当量のベンズアルデヒドと反応させ、その後、１当量の第二のベンズアルデヒドと反応させて非対称な３，５−ジベンジリデンピペリジン−４−オン化合物を調製してもよい。そして、当該化合物もまた、式（ＩＩＩ）によって表される。
以下に、上記方法により調製される式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の例示化合物を示す：
上記化合物は、ＳＴＡＴタンパク質を不活性化させる。したがって、本発明は、一以上の化合物の有効量を、癌、炎症性疾患、または自己免疫疾患を患っている患者に投与する方法を含む。
「治療する」または「治療」の語は、一以上の化合物を、前述した疾患、疾患のような兆候、または疾患の傾向のある対象者へ、治療効果を与える目的で、投与することを意味する。治療効果とは、たとえば、上記障害、その兆候、またはその素因を、治す、和らげる、変化させる、影響を与える、改善する、または予防することである。「有効量」とは、治療される対象者に対して治療効果を与えるために必要な、活性化合物の量を意味する。当業者によって認識されるように、治療対象の疾患の種類、投与経路、賦形剤の使用、及び他の療法の併用の可能性に応じて、有効量は変動するだろう。
本発明の方法により治療される癌は、様々な器官の、固形腫瘍および血液系腫瘍の両方を含む。固形腫瘍の例としては、膵臓癌、膀胱癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌（たとえば、転移性乳癌)）、前立腺癌（たとえば、アンドロゲン依存性、アンドロゲン非依存性、または去勢抵抗性前立腺癌）、腎臓癌（たとえば、転移性腎細胞癌)、肝細胞癌、肺癌（たとえば、非小細胞肺癌、細気管支肺胞上皮癌、または肺腺癌)、卵巣癌（たとえば、進行性の上皮または原発性腹膜癌）、子宮頚癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌（たとえば、頭頸部扁平上皮癌)、メラノーマ、神経内分泌癌（たとえば、転移性神経内分泌腫瘍)、脳腫瘍（たとえば、神経膠腫、退形成型希突起膠腫、成人多形性膠芽腫または成人未分化星細胞腫)、骨癌、軟部組織肉腫が挙げられる。血液系腫瘍の例としては、各種白血病（たとえば、骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病またはＣＭＬ［ＣＭＬ移行期およびＣＭＬの急性期］、急性リンパ性白血病、または慢性リンパ性白血病）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（たとえば、濾胞性リンパ腫またはマントル細胞リンパ腫）、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、骨髄異形成症候群（たとえば、不応性貧血、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、過剰芽細胞を伴う不応性貧血若しくはＲＡＥＢ、または移行期のＲＡＥＢ）、および骨髄増殖症候群などが挙げられる。
本発明の方法により治療されうる炎症性疾患としては、喘息、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、虚血性心疾患、心筋症、糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、Ｂ型またはＣ型肝炎ウイルス感染症、呼吸器合胞体ウイルス感染（肺）、およびギラン−バレー症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の方法により治療されうる自己免疫疾患としては、アレルギー性脳症、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、乾癬性関節炎、糖尿病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、混合性結合組織病、シェーグレン症候群、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、関節リウマチ、および特発性血小板減少性紫斑病が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の方法を実施するにあたり、一以上の上記化合物を含有する組成物は、非経口で、経口で、経鼻で、経直腸で、局所に、または口腔に投与することができる。本明細書において「非経口」の語は、皮下の、皮内の、静脈内の、筋肉内の、関節内の、動脈内の、滑液嚢内の、胸骨内の、髄腔内の、病巣内の、頭蓋内の注射、及びその他の好適な注入技術を意味する。
注射可能な滅菌組成物は、たとえば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口で許容される希釈液または溶媒中の、溶液及び懸濁液である。適用可能な媒体及び溶剤としては、マンニトール、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶剤または懸濁媒体として、固定油（たとえば、合成モノまたはジグリセライド）が従来使用されている。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、オリーブ油及びヒマシ油（特にこれらのポリオキシエチレン化体）のような製薬上許容されうる天然油のように、注射剤の調製に有効である。これらの油溶液または懸濁液は、また、長鎖アルコール希釈剤または洗剤、カルボキシメチルセルロース、または同様の試薬を含みうる。その他の通常使用される界面活性剤、たとえば、ＴｗｅｅｎまたはＳｐａｎまたは他の類似の乳化剤、または、製薬上許容されうる固体、液体、または他の剤形の製造時に一般的に使用されている、バイオアベイラビリティ向上剤もまた、製剤化の目的で使用されうる。
経口投与用の組成物は、カプセル、錠剤、乳化剤、及び水性の懸濁液、分散液、並びに溶液などの経口で許容されうる任意の剤形をとりうる。錠剤の場合、一般的に用いられる担体としては、乳糖及びコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も、また、一般的に添加される。カプセル形態での経口投与の目的で、有用な希釈剤としてはラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。水性の懸濁液または乳化剤を経口で投与する場合、乳化剤や懸濁化剤と組み合わされた油相中に、活性成分を懸濁または分散させればよい。所望により、ある種の甘味料、香料、または着色剤を添加してもよい。
経鼻噴霧または吸入組成物は、医薬の製剤の分野において公知の技術により、調製されうる。たとえば、ベンジルアルコール及び他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティを改善する吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／または、本技術分野において公知な他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製されうる。
一以上の活性化合物を含有した組成物は、また、直腸投与用に坐薬の形態で投与されうる。
製剤組成物の担体は、前記組成物の活性成分と適合し（好ましくは、活性成分を安定化し）、治療対象者に対して有害でないという意味で、「許容されうる」ものでなければならない。一以上の可溶化剤は、活性１，５−ジフェニル−ペンタ−１，４−ジエン−３−オン化合物を送達するための医薬の賦形剤として用いられうる。他の担体の例としては、コロイド状シリコン酸化物、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、及びＤ＆Ｃ黄色１０番などが挙げられる。
上記１，５−ジフェニル−ペンタ−１，４−ジエン−３−オン化合物は、イン・ビトロ(in vitro)での分析において、ＳＴＡＴタンパク質の不活性化および上記疾患の治療における効果を予めスクリーニングされた後、動物実験及び臨床実験により確認されうる。他の方法は、本技術分野における当業者にとって自明である
以下の具体例は単に例示のためのものであって、開示の残部をいかようにも制限するものではない。さらに実験することなく、当業者であれば、本明細書の記載に基づいて本発明をその全体にわたって実施可能であると考えられる。本明細書で引用されている全ての文献は、その全体が参照により本明細書に引用される。
＜化学合成＞
本明細書中で用いられる場合の融点は、フィッシャー−ジョン（Ｆｉｓｈｅｒ−Ｊｏｈｎ）融点装置によって決定され、校正されていないものである。プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）および１３Ｃ ＮＭＲスペクトルについては、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として、ヴァリアン ジェミニ（Varian Gemini）３００またはイノヴァ（Inova）４００スペクトロメーターによって測定した。化学シフトはδ（ｐｐｍ）として報告された。質量スペクトル（ＭＳ）については、島津ＬＣＭＳ−２０１０によって得た。コンビフラッシュクロマトグラフィシステムについては、一般的な分離・精製用のグレース（Grace）シリカゲルカートリッジを用いて行った。シリカゲルプレート(キーセルゲル(Kieselgel) 60, F254, 1.00 mm)を用いた分取薄層クロマトグラフィもまた、分離および精製のために用いた。予め被覆されたシリカゲルプレート（キーセルゲル(Kieselgel)60, F254、0.25mm）を、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）分析に用いた。すべての試薬および溶媒は、アルドリッチ(Aldrich)、フィッシャー(Fisher)、ＶＷＲ、または他の業者から購入した。
＜化合物１〜４および２１の合成＞
化合物１〜４および２１を、以下のスキーム４に示すように調製した：
氷浴中４℃で、ヒドロキシベンズアルデヒドのＤＭＦ溶液に、Ｋ２ＣＯ３（それぞれのヒドロキシ基に対して２当量）およびメチルクロロメチルエーテル（ＭＯＭクロライド）（それぞれのヒドロキシ基に対して１．３当量）を加えた。３〜５時間、当該溶液を室温で撹拌してＴＬＣによって観察した後、ヘキサン／ジクロロメタン（１：１）を加え、３０分間撹拌した。固体を濾別し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで二回洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、グレースシリカゲルカラムおよびヘキサン／酢酸エチル（溶離液として）を用いたコンビフラッシュクロマトグラフィシステムによって精製し、ＭＯＭ保護されたヒドロキシベンズアルデヒドを得た。得られた化合物を、１０％ＮａＯＨ（１．２当量ＮａＯＨ）により触媒されたエタノール中で過剰量のアセトンと反応させた。１〜５時間、室温で撹拌してＴＬＣによって観察した後、当該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで二回洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で二回抽出した。溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いたコンビフラッシュシステムによって精製した後、ＭＯＭ保護されたヒドロキシ−フェニル−ブチル−３−エン−２−オンを得た。得られた化合物を適当なＭＯＭ保護されたヒドロキシベンズアルデヒドと反応させ、ＭＯＭ保護されたヒドロキシル１，５−ジフェニル−ペンタ−１，４−ジエン−３−オンを得た。そして、当該化合物を、５０％酢酸水溶液中で加熱することにより脱保護し、目的の生成物を得た。
＜化合物２０、３０、３１、３８、３９、４１、４２、４４、６２〜６４、７３、および７５の合成＞
化合物２０、３０、３１、３８、３９、４１、４２、４４、６２〜６４、７３、および７５を、以下のスキーム５に示すように調製した：
上記と同様の方法で、メトキシ置換ベンズアルデヒドをアセトンと反応させた後、第２のメトキシ置換ベンズアルデヒドと縮合させ、メトキシ置換１，５−ジフェニル−ペンタ−１，４−ジエン−３−オン化合物３０および３１、またはメチルメトキシ置換された１，５−ジフェニル−ペンタ−１，４−ジエン−３−オンを得た。ＣＨ２Ｃｌ２中、ＢＢｒ３（それぞれのメトキシ基に対して２当量）を用いて、−７８℃から０℃、さらに室温まで昇温して、脱メチル化（または部分的脱メチル化）することにより、目的のフェノール粗生成物を得た。ＴＬＣによって反応を追跡した。反応終了後、反応混合物を酸性の氷／水に注ぎ、その後、エチルエーテルで抽出した。コンビフラッシュクロマトグラフィシステムで精製した後、目的の生成物（すなわち、化合物２０、６２〜６４）を得た。
上記スキーム５に示されるように、エタノール／２０％ＮａＯＨ水溶液中、置換されたベンズアルデヒドと（Ｅ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）ブチル−３−エン−２−オンとを室温で反応させることにより、化合物３８、３９、４１、４２、４４、７３、および７５を合成した。ＴＬＣによって反応を追跡した。反応終了後、当該溶液を酢酸で中和し、酢酸エチルで抽出し、濃縮することによって目的の生成物を得た。化合物４４を得るため、エタノール溶液中、室温において０．１当量のピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸で処理することにより、３−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒドを得るために導入されるＴＨＰ保護基を除去した。
＜化合物１２、１３、および１５−１７の合成＞
化合物１２、１３および１５〜１７を、Roberta Costiらによる、Bioorganic & Medicinal Chemistry 2004, 12: 199-215に開示された方法を基に、これを修正した方法により、以下のスキーム６に示すように調製した。
ピペリジン−４−オンのＤＭＦ溶液に、トリエチルアミン（１．５当量）およびＮ，Ｎ−ジエチルアセトアミドクロライド（１．５当量）を加えた。当該溶液を室温で５時間、またはＴＬＣで反応終了が観測されるまで撹拌した。溶媒を留去し、残渣をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカートリッジおよびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配溶離液を用いたコンビフラッシュクロマトグラフィシステムによって精製し、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ジエチルアミドを得た。続いて、当該化合物を酢酸（９９．７％）中、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．５当量）と反応させ、ＨＣｌガスをパージした（０．５〜１ｈ）。室温にて３時間撹拌後、溶媒を留去し、粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするコンビフラッシュクロマトグラフィシステムを用いて精製し、ＭｅＯＨから結晶化させ、黄色結晶性固体として化合物１２を得た。
Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドクロライドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロライド（１．５当量）を用いたことを除いては、上記の方法と同様にして、化合物１６を調製した。
ＤＭＦ中、Ｋ２ＣＯ３存在下、ピペリジン−４−オンと１−ブロモ−ブタン（１．５当量）またはブロモメチル−シクロプロパン（１．５当量）とを反応させることにより、化合物１５および１７を合成した。室温で２４時間撹拌し、またはＭＳによる測定後、反応溶媒を留去した。残渣をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで分離し、有機層をＨ２Ｏで２回洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物をシリカゲルカートリッジおよびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配溶離液を用いたコンビフラッシュクロマトグラフィシステムによって精製した。得られたＮ−置換４−オキソ−ピペリジン化合物を３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．５当量）と縮合し、上記と同様の方法で目的の生成物を得た。
ＤＭＦ中、オキソ−（４−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸を出発として、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２当量）および４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）で処理することにより、化合物１３を合成した。室温で約１０分撹拌した後、反応混合物を氷浴中で冷却し、ジエチルアミン（１．５当量）を加えた。ＴＬＣで反応追跡しながら得られた混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を留去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで二回洗浄した。その後、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカゲルカートリッジおよびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配溶離液を用いたコンビフラッシュクロマトグラフィシステムによって精製した後、目的の中間体であるＮ，Ｎ−ジエチル−２−オキソ−２−（４−オキソ−シクロヘキシル）−アセトアミドを得た。さらに当該化合物を上記と同様の方法に従って３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．５当量）と縮合し、目的の生成物を黄色固体として得た。
＜化合物５〜１１、１４、１８、２２〜２９、３２〜３４、３７、４０、４３、５３、６５〜６６、６９〜７０、７４、７７、および７８の合成＞
これら化合物の合成を、スキーム７に示す。
１，５−ビス−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ペンタ−１，４−ジエン−３−オン（スキーム４において示された方法により合成された）のＣＨ２Ｃｌ２（少量のＤＭＦを含む）溶液に、エタンスルホニルクロライド（〜１０当量）およびＥｔ３Ｎ（〜１０当量）をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で４〜５時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で二回洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を黄色固体として得た。粗生成物をクイックカラム濾過で精製し、その後結晶化し、さらにＥｔＯＡｃから結晶化させて目的の生成物化合物６を淡黄色結晶性固体として得た。収率＞７８％。
化合物５、７−１１、２２、２６、２７、４０、４３、５３、６５〜６６、６９〜７０、７４、および７７は、上記と同様の方法によって合成された。
１，５−ビス−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ペンタ−１，４−ジエン−３−オンを合成した方法と同様の方法で化合物７８を合成した。エタンスルホニルクロライドの代わりに、酢酸クロライド（３当量）を用いた。室温で３〜４時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、その後食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、淡黄色固体の粗生成物を得た。ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液として用いたコンビフラッシュクロマトグラフによる精製により、目的の化合物を定量的収率で得た。
化合物１４および２４を１，５−ビス−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ペンタ−１，４−ジエン−３−オンを合成した方法と同様の方法で合成した。エタンスルホニルクロライドの代わりに、クロロリン酸ジエチルエステル（化合物１４に対して〜１０当量）またはクロロリン酸ジメチルエステル（化合物２４に対して〜１０当量）を用いた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄した、その後、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、黄色固体粗生成物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを溶離液として用いたコンビフラッシュクロマトグラフによる精製により、目的の化合物を定量的収率で得た。
化合物１８、２３、２５、３２〜３４、および３７を上記と同様の方法で合成した。化合物１８、３５、および３８を合成するために、ジエチルクロロホスフィン（〜１０−１５当量）を用い、化合物２３を合成するためにジフェニルクロロホスフィン（〜１０当量）を用い、化合物２５、３２、および３３を合成するためにジメチルクロロホスフィン（〜１０当量）を用いた。室温で二時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濃縮して粗生成物 化合物を黄色固体として得た。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを溶離液として用いたコンビフラッシュクロマトグラフによる精製により、目的の化合物を定量的収率で得た。
化合物２８および２９は以下の方法で合成された。１，５−ビス−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ペンタ−１，４−ジエン−３−オン（スキーム４において示された方法により合成された）（０．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液を−７８℃に冷却した。ここへ、Ｅｔ３Ｎ（２０当量）および新たに蒸留されたＰＯＣｌ３（１０当量）のアセトニトリル溶液を加えた。得られた混合物を−７８℃で２．５時間撹拌し、ＴＬＣにより観察した。反応終了後、反応溶液を０℃まで昇温し、水（〜１ｍＬ）およびピリジン（０．４ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を１．５時間撹拌し、０℃から室温として濃縮し、乾燥させた。化合物２８または２９の混合物としての粗生成物を、Ｃ１８シリカゲルおよびＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏを用いた逆相カラムクロマトグラフを用いて精製し、目的の生成物を得た。
＜化合物１９、３５〜３６、４５〜４６、４８、５２、５４〜５９、および７６の合成＞
化合物１９、３５、３６、６７、６８、７１、および７２は、１，５−ビス−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ペンタ−１，４−ジエン−３−オンまたは化合物２０および６２〜６４から合成された（スキーム８）。化合物１９を調製するため、ＤＭＦ中、Ｋ２ＣＯ３（２．５当量）の存在下、（２−ブロモ−エチル）−ジエチル−アミン臭化水素酸塩（１当量）を用いた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。固体を濾別し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で二回洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で二回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。グレースシリカゲルカートリッジおよびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたコンビフラッシュクロマトグラフィシステムによって精製した後、化合物１９を得た。
化合物５２、５４、および５８を、ＤＭＦ中、炭酸水素カリウムの存在下、１−ブロモブタン（化合物５２および５４についてそれぞれ３．０当量および１．２当量）または１−ブロモ−３−クロロプロパン（化合物５８について１．２当量）と反応させることにより、１，５−ビス−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ペンタ−１，４−ジエン−３−オン（スキーム４において示された方法により合成された）から合成した。反応混合物を室温で（化合物５２および５８）または８０℃（化合物５８に）で一晩、またはＴＬＣ観察して撹拌した。減圧下、溶媒を留去して、残渣を酢酸エチルおよび水で分離した。有機層を水で２回洗浄し、線状に用いた水を酢酸エチルで二回抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾別し、濃縮し、油状粗生成物をｎ−ヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いたコンビフラッシュシステムによって精製し、目的の化合物５２、５４、および５８を得た。
化合物５５〜５７および５９は、化合物５８（化合物５７および５９に対して）または化合物５８（ここで、Ｒ１基が３−クロロプロポキシで置換された）の類縁体から得られた（スキーム８）。化合物５８のＤＭＦ溶液に、ピペリジン（〜４当量）を加えた。得られた反応混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下、溶媒を留去して、残渣を酢酸エチルおよび水で分離した。有機相を２回水で洗浄し、水性洗浄液を酢酸エチルで２回抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾別し、濃縮し、粗生成物を塩化メチレン／メタノールを溶離液として用いたコンビフラッシュシステムによって精製し、その後、メタノールから結晶化させて化合物５７を得た。非晶質。
３−クロロプロポキシ基で置換された１，５−ビス−（３−置換−フェニル）−ペンタ−１，４−ジエン−３−オンとジエチルアミンとの反応により、化合物５５を上記と同様の方法で合成した。収率：４０％、非晶質。
３−クロロプロポキシ基で置換された１，５−ビス−（３−置換−フェニル）−ペンタ−１，４−ジエン−３−オンピペリジンとの反応により、化合物５６を上記と同様の方法で合成した。非晶質。
化合物５８とピペリジンとの反応により、化合物５９を上記と同様の方法で合成した。収率：３５％、非晶質。
ＤＭＦ中、Ｋ２ＣＯ３（２．５当量）存在下、化合物１６と１当量の（２−ブロモ−エチル）−ジエチル−アミン臭化水素酸塩とを反応させることにより、化合物４５を合成した（スキーム７）。反応混合物を一晩室温で撹拌し、ＴＬＣによって観察した。溶媒を留去し、残渣を塩化メチレンおよび水で分離した。有機相を水で３回洗浄し（ｐＨ〜６−７となるようにし）、水性洗浄液を塩化メチレンで２回抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、油状の粗生成物を、塩化メチレン／メタノールを溶離液として用いたコンビフラッシュシステムにより精製し、目的の化合物を黄色固体として得た。
２当量の（２−ブロモ−エチル）−ジエチル−アミン臭化水素酸塩および５当量のＫ２ＣＯ３を用いたことを除いては、化合物４６を上記と同様の方法で合成した。
ＣＨ２Ｃｌ２中、化合物１９および５９を、それぞれエタンスルホニルクロライド（〜１．３当量）およびＥｔ３Ｎ（〜１．５当量）と反応させることにより、化合物４８および７６を合成した（スキーム８）。室温にて４〜５時間撹拌して反応を行った。反応終了後、反応混合物を水に注ぎ、水で２回洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを溶離液として用いたコンビフラッシュクロマトグラフによる精製により、化合物４８を淡褐色固体として、定量的収率で得た。
アセトン中で化合物１９をコハク酸と反応させることにより、化合物４７を調製した。上記スキーム９を参照。
コハク酸（０．３９７ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）のアセトン（９．５ｍＬ）溶液に３〜４ｍＬのアセトン中の化合物１９（１．２３ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらゆっくりと加えた。添加している間、淡黄色結晶性固体が形成し、沈殿した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を冷蔵庫中に一晩保存した。濾過により固体を回収し、アセトンで洗浄して、淡黄色結晶性固体として収率８５％で化合物４７を得た。
化合物４８から、同様の方法で化合物４９を調製した。上記スキーム９を参照。
アセトン中、化合物４８をリン酸（８５％水溶液）と反応させることにより、化合物５０を調製した。上記スキーム９を参照。
化合物４８（０．２８ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）のアセトン（０．５ｍＬ）溶液に８５％Ｈ３ＰＯ４水溶液（１質量のＨ３ＰＯ４，０．６ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら０℃でゆっくりと加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を冷蔵庫中に一晩保存した。溶媒を留去した後、残渣を７ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解させ、その後凍結させた。凍結乾燥により、黄色結晶性固体として化合物５０を収率９５％で得た。
化合物１９から、同様の方法で淡黄色結晶性固体として化合物５１を調製した。上記スキーム９を参照。
化合物４８を２．０Ｍ塩酸のエチルエーテル溶液と反応させることにより、黄色結晶性固体として化合物７９を調製した。
化合物４８のメタノール溶液に２．０Ｍ塩酸のエチルエーテル溶液を、０℃で撹拌しながらゆっくりと加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を冷蔵庫中に一晩保存した。溶媒を留去した後、残渣をｔ−ブチルメチルエーテルで３回洗浄した。凍結乾燥により、黄色結晶性固体として化合物７９を定量的収率で得た。
化合物４８のメタノール溶液に２．０Ｍ塩酸のエチルエーテル溶液を、０℃で撹拌しながらゆっくりと加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を冷蔵庫中に一晩保存した。溶媒を留去した後、残渣をｔ−ブチルメチルエーテルで３回洗浄した。凍結乾燥により、黄色結晶性固体として化合物７９を定量的収率で得た。
＜化合物６０および６１の合成＞
化合物６０および６１をα−ブロモメチル−トルニトリルから合成した。α−ブロモメチル−トルニトリル（１５．３ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中のＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍ，１．４当量）を、３０分間かけて０℃で加えた。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を４０ｍＬの塩化メチレンおよび１００ｍＬの１０％ＨＣｌの混合物に加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、有機層を水で洗浄し、その後、食塩水で洗浄し、水層を塩化メチレンで２回抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濃縮して、得られた半油状生成物を冷蔵庫中に保存し、３−（ブロモメチル）ベンズアルデヒドを白色結晶性固体として定量的収率で得た。スキーム４に記載された方法に従って得られた化合物とアセトンとエタノール中で反応させ、化合物６１を淡黄色結晶性固体として得た。
ＣＨ２Ｃｌ２中化合物６１を、水中のエタンスルホニルクロライド（２当量）、亜硫酸ナトリウム（４当量）、重炭酸ナトリウム（４当量）の混合物と反応させることにより、化合物６０を得た。得られた混合物を３５〜３６℃で一晩撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、その後、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液として用いたコンビフラッシュシステムにより精製し、淡黄色固体として目的の生成物を得た。収率：４４％。
＜生物学的アッセイ＞
ヒト レンネルト(Lernert’s)Ｔ細胞リンパ腫ＫＴ−３の増殖に対する抑制効果
Lennert’s Ｔ細胞リンパ腫ＫＴ−３細胞、ＩＬ−６−依存性細胞株の成長に対する本発明の化合物の抑制効果を、以下のように測定した。簡単に言えば、ＫＴ−３細胞を９６−ウェルプレートのウェル内に移入し（２．５×１０３／ウェル）、ペニシリン（２５Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（２５μｇ／ｍｌ）、１０％非働化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、およびｈＩＬ−６（２．５ｎｇ／ｍｌ、Ｒ＆Ｄシステムズ）を含むＲＰＭＩ−１６４０培地（ＧＩＢＣＯ）内で培養した。細胞を配置した後、試験用のセルに、様々な濃度（３種類）の試験化合物を速やかに加えた。コントロールのウェルには、同体積の賦形剤、ＤＭＳＯ（０．１％ｖ／ｖ）を加えた。化合物が添加された細胞または賦形剤中の細胞を４８時間培養した後、CellTiter Glo Luminescent Cell Viability アッセイキット(プロメガ、マディソン、ＷＩ)を用いて、細胞の生存を評価した。結果として生じる発光を、製造元のプロトコールに従ってMicroplate Luminometer LB96V (ＥＧ＆Ｇベルトールド)を用いて定量化した。化合物処理された細胞の発光値を賦形剤処理された細胞の発光値で割ることにより、細胞生存率を算出した。
化合物１〜７９のすべてが、ＩＬ−６−誘導ＫＴ−３細胞増殖に対して抑制効果を示した。いくつかの化合物、すなわち、化合物６，１６，１８，１９，２６，２７，３５，３６，４５〜５１，５６，５７および７９は、予想外にも、０．０５μＭと同じ、またはこれよりも低いＩＣ５０値（化合物が細胞増殖を５０％抑制する濃度）を有していた。加えて、すべての化合物１〜７９は、用量依存的にＫＴ−３細胞増殖を抑制した。
さまざまなヒト腫瘍細胞株の成長抑制
以下の記載のように、大腸癌細胞(HCT116,HT29,SW480,およびSW620)、結腸線癌細胞(Colo205)、前立腺腺癌細胞(PC-3およびDul45)、前立腺癌細胞(CWR22RVおよびLNCap)、非小細胞肺癌細胞(NCI-H1299)、肺腺癌細胞(A549)、大細胞肺癌細胞(NCI-H460)、転移性乳癌細胞(MDA-MB-453)、乳管癌細胞(T-47D)、乳腺癌細胞(MCF7)、肝細胞癌細胞(Huh-7およびHepG2)、膵臓癌細胞(PANC-1)、子宮頚部腺癌細胞(Hela)、ＩＬ−６−依存性Lennert’s Ｔ細胞リンパ腫細胞(KT-3)、IL-6-依存性多発性骨髄腫細胞(INA-6)、多発性骨髄腫細胞(KMM-1およびU266)、骨髄性白血病細胞(HL-60)、およびＴ細胞白血病細胞(Jurkat)の成長に対する、化合物６の抑制効果を評価した。簡潔に言えば、癌細胞を１×１０３〜４×１０３／ウェルまでの範囲の密度で９６−ウェル マイクロテストＩＩＩ組織培養プレート（ファルコン、ＮＪ）内に播種した。ペニシリン（２５ユニット／ミリリットル）、ストレプトマイシン（２５マイクログラム／ミリリットル）、および１０％非働化ＦＢＳを含むＤＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ）中で１２時間培養した後、細胞を、０から５μＭに及ぶさまざまな濃度の化合物６で７２時間処理した。その後、腫瘍細胞の生存能力をテトラゾリウム熱量測定アッセイ（ＭＴＴ）を用いて、Suらによる、J Mol Cell Cardiol. 1998; 30:587-598に記載されたように評価した。細胞をＭＴＴ色素（５ｍｇ／ｍＬ）とともに３７℃で３時間培養した。得られるホルマザン結晶を、ＭＴＴ溶解バッファー(５０％ＤＭＦ、２４ｍＭ ＨＣｌ、２％酢酸、５％ＳＤＳ)で可溶化し、５９５ｎｍにおける吸収を、Benchmarkマイクロプレートリーダー(バイオ−ラッド、ヘラクレス、ＣＡ）を用いて測定した。化合物処理された細胞の吸収値対賦形剤処理された細胞の吸収値により、細胞生存率を算出した。
化合物６は、試験されたすべての腫瘍細胞の成長に対し、用量依存的な抑制効果を示し、ＩＣ５０値は０．０２から５．５μＭであった。
ＫＴ−３細胞中におけるＭＲＧ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、およびＳＴＡＴ５タンパク質のウェスタンブロット分析
Kawashimaらによる、J. Immunol. 2001, 167:3652-3660に記載された方法にわずかな変更を加えてウェスタンブロット分析を行った。簡潔に言えば、上記のＩＬ−６−含有培地内において、ＫＴ−３細胞を１、５、若しくは２０μＭの化合物６または賦形剤単独で処理した。培養後、さまざまな時点で（すなわち、処理後０．５、１、３、および６時間)、細胞を採取し、氷上で３０分間、２×１０７セル／ｍｌで溶解バッファー（１．０％トリトンＸ−１００、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２００μＭ Ｎａ３ＶＯ４、５０ｍＭ ＮａＦ、１ｍＭ ジチオトレイトール、０．４ｍＭ フェニルメチルスルホニルフルオリド、３μｇ／ｍｌのアプロチニン、２μｇ／ｍｌのペプスタチンＡ、１μｇ／ｍｌのロイペプチン）を用いて溶解させた。１２，０００ｘｇで１５分間遠心分離することにより細胞の溶解物を採取した。サンプル（１×１０５細胞当量／レーン(cell equivalent/lane))をドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動し、その後、Immobilonフィルター(ミリポア)上へ転写した。５％ＢＳＡでブロックキングした後、フィルターについて、anti-pSTAT3、STAT3、STAT5、STAT1、MRGまたはActin抗体をプローブとした。ウサギポリクローナルanti-STAT3、anti-STAT5、anti-STAT1、およびanti-Actin抗体(Abs)、ならびにマウスモノクローナルanti-pSTAT3抗体(B-7)をサンタクルーズバイオテクノロジーから調達した。アフィニティー精製した（Affinity purified）anti-MRG抗体を、以前にHiroseらにより、J. Biol. Chem. 276:5821-5828に記載されたように調製した。フィルターをさらにＨＲＰ標識二次抗体とともに培養した。最終的に、タンパク質を増強化学発光(Enhanced Chemiluminescence, ECL)システム（アマシャム）を用いて可視化した。
結果は、化合物６が、時間依存的かつ、用量依存的にＭＲＧ(MgcRacGAP、進化的に保存されたGTPase-活性化)タンパク質、ＳＴＡＴ３、およびＳＴＡＴ５タンパク質の発現を低下させ、ならびにＫＴ−３細胞においてＳＴＡＴ３タンパク質のリン酸化反応を抑制したことを示した。一方で、当該化合物は、試験環境下、ＫＴ３細胞におけるＳＴＡＴ１の発現に対して影響を与えなかった。
マウス異種移植モデルにおけるヒト大腸癌（ＨＣＴ−１１６）の抑制効果
動物管理使用委員会承認のプロトコールの下で、研究における人間による動物の使用についての委員会指針に従って、イン・ビボ(in vivo)実験を行った。６週齢の雌の無胸腺ヌードマウスをハーレンラボラトリー(Harlan Laboratory)から購入した。８匹のマウスのそれぞれに、マトリゲル(Matrigel，ＢＤバイオサイエンス)を混合した１×１０６個のＨＣＴ−１１６細胞を左脇腹に皮下注射した。注射した後、処置する前に腫瘍を５日間成長させ、触知できる大きさ（体積〜１００ｍｍ３）とした。マウスをランダムに２つの群に分けた（１群当たりｎ＝４）。コントロール群には、賦形剤溶液のみ(すなわち、１０％ＤＭＳＯおよび９０％コーンオイル）を注射し、一方、実験群には化合物６（１回の投与量４０ｍｇ／ｋｇ体重、賦形剤溶液中に溶解させた）を、０日目（注射を行った日）から４日目および７〜１０日目に毎日注射した（ｉ．ｐ．）。ノギスを用い、以下の式（式：長さ×幅×高さ×０．５２３６）によって計算することにより、Rockwell らによる、J Natl. Cancer Inst. 1972; 49:735-747に記載されたようにして腫瘍の大きさを１週間に二回測定した。
結果は、化合物６が、異種移植片マウスモデルにおいて、ヒト大腸癌の成長を阻害することを示した。
他の実施形態
本明細書に開示された全ての特徴は、任意の組み合わせで組み合わせられうる。本明細書に開示されたそれぞれの特徴は、同一の、均等な、または類似の目的を達成する他の特徴により置換されうる。よって、特記しない限り、開示されたそれぞれの特徴は、広範な一連の均等な、または類似の特徴の一例に過ぎない。
当業者であれば、上述した記載から本発明の本質的な特徴を容易に認識することができ、本発明の思想および範囲から逸脱することがなく、発明に種々の変更および修飾を施し、種々の用途および条件に適合させることができる。よって、他の実施形態もまた、以下の特許請求の範囲に包含される。

Claims (16)

  1. 下記式の化合物：
    式中、
    ＸおよびＹは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、若しくはハロゲンであるか、または、ＸおよびＹは一緒になって、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）ＣＲａＲｂ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）ＮＲａ（ＣＨ２）−、若しくは−（ＣＨ２）Ｏ（ＣＨ２）−であり、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル、若しくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロアルキルであり；かつ、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、およびＲ５’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｒｃ−Ｏ−、ＲｄＳ（Ｏ）２−Ｏ−、（Ｒｄ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、または（ＲｄＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ｒｃは無置換のアルキル、若しくは、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールで置換されたアルキルであり、かつ、Ｒｄは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ ２ −Ｃ １０ アルキル、アルコキシ、またはアリールであり；ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、およびＲ５’の少なくとも一つは、ＲｄＳ（Ｏ）２−Ｏ−、（Ｒｄ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、または（ＲｄＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−である。
  2. ＸおよびＹはそれぞれＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２はＲｄＳ（Ｏ）２−Ｏ−、（Ｒｄ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−または（ＲｄＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ２’はＲ−Ｏ−であり、Ｒはアミノで置換されたアルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ２’はＲｄＳ（Ｏ）２−Ｏ−、（Ｒｄ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、または（ＲｄＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ１’、Ｒ３’、およびＲ４’のうち、何れか一つはＲｄＳ（Ｏ）２−Ｏ−、（Ｒｄ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、または（ＲｄＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ２はＣ２Ｈ５Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（Ｃ２Ｈ５）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、または（Ｃ２Ｈ５Ｏ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 化合物５〜７、９〜１１、１４、１８、２２、２３、２６〜２９、３４、３７、４０、４３、４８〜５０、６５、６６、６９、７０、７４、７６、７７、および７９からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. 下記式の化合物：
    式中、
    ＸはＮまたはＣＨであり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、およびＲ５’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｒｃ−Ｏ−、ＲｄＳ（Ｏ）２−Ｏ−、（Ｒｄ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、または（ＲｄＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ｒｃは無置換のアルキル、若しくはハロゲン、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールで置換されたアルキルであり、かつ、Ｒｄは、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；かつ、
    Ｒ６はＣ（Ｏ）−Ｒｅ またはＣ（Ｏ）ＮＲｅ Ｒ ｆ であり；Ｒｅ は、シクロプロピルであり、Ｒｆ は、アルキルまたはシクロアルキルである。
  10. ＸはＮである、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ６はシクロプロピルカルボニルである、請求項９または１０に記載の化合物。
  12. Ｒ２はＲ−Ｏ−であり、Ｒは、アミノで置換されたアルキルである、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ２はＯＨである、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 化合物１６、４５、および４６からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
  15. 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を含む、癌の治療のための薬剤。
  16. 前記癌は、大腸癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、膀胱癌、乳癌、肝臓癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、卵巣癌、神経膠腫、メラノーマ、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病である、請求項１５に記載の薬剤。
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