CN101475455A - 1,5-二取代芳基-1,4-戊二烯-3-酮衍生物及制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种1,5-二取代芳基-1,4-戊二烯-3-酮衍生物及制备方法和用途,1,5-二取代芳基-1,4-戊二烯-3-酮衍生物结构通式为(I),其中R1为氟原子,溴原子,氯原子,三氟甲基,羟基;R2为氟原子,溴原子,氯原子,三氟甲基,羟基;本发明公开了(I)的合成路线和某些化合物的制备方法;本发明是在抗癌药物姜黄素的基础上,引入不同活性的基团而制备的一系列姜黄素类似物新型1,5-二取代芳基-1,4-戊二烯-3-酮类化合物,本发明可应用于恶性肿瘤的预防和治疗。
Description
技术领域:本发明是一类1,5-二取代芳基-1,4-戊二烯-3-酮衍生物的制备,它可应用于恶性肿瘤的预防和治疗。
背景技术:姜黄素(Curcumin)是姜黄属植物姜黄(Curcuma Longa L.)的根茎中提取的一种酚类色素,具有多种药理作用,众多细胞试验和动物试验证明,姜黄素具有明确的抗肿瘤活性,且抗癌谱较广,毒副作用小。以姜黄素作为先导化合物进行深度的药物开发,已经成为药物领域的一个研究热点,美国国立肿瘤所已将其列为第三代癌化学预防药。因此,以姜黄素为先导化合物进行进一步的开发具有广阔的前景。
2002年Devasena等研究了姜黄素类似物1,7-二(2-羟基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮,对二甲肼(DMH)引起结肠癌的雄性威斯塔鼠肝内油脂过氧化和抗氧化保护作用。并同已知抗氧化剂和抗癌物姜黄素作了对比。结果表明,注射了DMH的老鼠,在80mg/kg体重用剂量下,姜黄素和姜黄素类似物经口作用后,显著降低了结肠肿瘤胞数量和大小。通过同姜黄素的比较,结果表明,苯环上的羟基是产生保护作用的关键(Devasena T.;Rajasekaran K.N.;Menon V.P.Bis-1,7-(2-hydroxyphenyl)hepta-1,6-diene-3,5dione(a curcumin analogue)ameliorates DMH-inducedhepatic oxidative stress during colon carcinogenesis[J].Pharmacol.Res.,2002,46(1):39-45)。2004年Costi等设计、合成了一系列2,6-二苯基亚甲基环己-1-酮的衍生物,并测试其对HIV-1整合酶(Integrase)的抑制活性。在处理急性感染的MT-4细胞过程中,3,5-二(3,4,5-三羟基苯基亚甲基)-4-氧代环己烷乙酸活性最好和选择性最高,其EC50和CC50值分别为2μM和40μM。在对重组HIV-2整合酶测试中,此化合物既能够抑制3′-过程(3′-process),又能抑制***,IC50值分别为0.2和0.5μM(Costi R.;Santo R.D.;Artico M.;Massa S.;Ragno R.;Loddo R.;Colla M.L.;Tramontano Enzo.;Colla P.L.;Pani A.2,6-Bis(3,4,5-trihydroxybenzylydene)derivatives ofcyclchexanone:novel potent HIV-1 integrase inhibitors that prevent HIV-1multiplication in cell-based assays[J].Bioorg.Med.Chem.,2004,12(1):199-215)。2006年Weber等研究了姜黄素及相关烯酮化合物对转录因子NFκB活化的抑制活性。烯酮包括含两个芳环之间有7个碳的、5个碳和3个碳的三类姜黄素类似物。5个碳的烯酮系列活性尤其突出,其中1,5-二(3-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮对NFκB活化的抑制活性最高,IC50为3.4μM。尽管无烯酮结构的类似物也显示出活性,但活性最好的类似物具有烯酮结构(Weber W.M.;Hunsaker L.A.;Abcouwer S.F.;Deck L.M.Jagt D.L.V.Anti-oxidant activities of curcurnin and related enones [J].Bioorg.Med.Chem.,2005,13(11):3811-3820)。
发明内容:以姜黄素为先导化合物、以结构修饰为手段、以结构新颖化合物合成及其活性为切入点、以其活性为目标,本课题以PC3细胞为靶标,通过先导优化和衍生化技术设计、合成一系列化合物,从中筛选出具有高活性的抗癌药物。
本发明的目的,是在姜黄素是一种生物活性广泛的植物多酚类化合物,许多姜黄素的衍生物/类似物也都具有广泛的生物活性,姜黄素现在已经成为药物开发领域的热点。姜黄素分子中的β二酮结构及活泼亚甲基存在,使其在碱性条件(pH>6.5)下不稳定,与之相比去掉了活泼亚甲基和一个羰基后的1,5-二苯基-1,4-戊二烯-3-酮类化合物具有更好的稳定性,且同姜黄素一样,具有多种生物活性,且毒副作用小。由此方法合成了部份化合物,用于预防和治疗癌症方面的研究。
本发明是以水杨醛、4-三氟甲基苯甲醛、苯甲醛、丙酮、NaOH为原料,以乙醇为溶剂合成,合成路线如下:
其中R1为氟原子,溴原子,氯原子,三氟甲基,羟基;
R2为氟原子,溴原子,氯原子,三氟甲基,羟基。
通式为(I)的化合物对PC3细胞等癌细胞具有较好的防治作用。
本发明1,5-二苯基-1,4-戊二烯-3-酮类化合物易于合成,成本低,对PC3细胞等癌细胞具有较好的防治作用。在目前已知的对癌细胞有较好的抑制作用的化合物中未见报道。本发明的设计合成符合环境友好和绿色化学的要求。
以下通过具体实施方式,对本发明的上述内容作进一步详细说明,但不应将此理解为对本发明的限制。
本发明方法所合成的化合物中的一种或多种化合物与可药用的惰性无毒赋形剂或载体混合,可配制成预防和抗恶性肿瘤的药物。
具体实施方式:实施例一、(1E,4E)-1,5-二(4-三氟甲基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮(A)的制备
向20mL三口烧瓶中依次加入丙酮(1.5mmol)+4mL无水乙醇溶液、0.05mLNaOH(0.5mmol)+4mL水溶液、4-三氟甲基苯甲醛(3.0mmol)+1mL无水乙醇溶液,反应液清亮,在室温下搅拌10min,有黄色固体产生,TLC跟踪,3.0h后反应完全。过滤,水洗,用无水乙醇重结晶,得目标产物Yellow Crystal;yield,36.0%;m.p.155~158℃;IR(cm-1):3036.2,1654.9,1600.9,1415.8,1321.2,1286.5,1166.9,1139.9,1126.4,1109.1,1014.6,983.7,962.5,837.1,684.7,592.2.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.78(s,2H,Ar-CH=),7.74(s,4H,H3,H5(Ar)),7.71(s,4H,H2,H6(Ar)),7.15(d,J=16.00Hz,2H,=CH-CO).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:188.2,141.9,137.9,132.2,131.9,128.5,127.1,126.0,125.9,125.1,122.4.Anal.Calcd.for C19H12F6O(370.29):C,61.63;H,3.27.Found:C,61.65;H,3.31。
实施例二、(1E,4E)-1-(2-羟基苯基)-5-苯基-1,4-戊二稀-3-酮(J)的制备
依次向250mL的三口瓶中加入水杨醛(50mmol)、100mL丙酮、80mL水,5min内滴加完NaOH(100mmol)+20mL水的溶液,室温下反应13.0h,反应液由淡黄色清液变为红色清液,旋转蒸发除去丙酮,向残液中加入100mL水至红色固体全部溶解,通入CO2至反应液不再变色为止,有黄色固体产生,过滤、水洗、烘干,用乙醇-水溶液重结晶,得6.6g黄色固体(E)-4-(2-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮,收率:81.5%,m.p.139~142℃;
向25mL三口烧瓶中依次加入(E)-4-(2-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮、苯甲醛(5.0mmol)、9mL无水乙醇和3mL水的溶液、NaOH(6.5mmol)+6mL水的溶液,反应液由淡黄色清液变为红色清液,温度由室温(28℃)上升到32℃,室温下搅拌5.0h后停止反应,旋转蒸发除去溶剂,加60mL水使固体充分溶解,通入CO2至反应液不再变色为止,过滤,水洗,烘干,用乙醇-水重结晶,得到目标化合物Yellow Crystal;yield,51.3%;m.p.138~141℃;IR(cm-1):3134.3,1637.6,1618.3,1556.6,1446.6,1352.1,1257.6,1192.0,1109.1,989.5,887.3,750.3,694.4,567.1.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:8.13(d,J=16.05Hz,1H,Ar(OH)CH=),7.78(s,d,J=16.05Hz,1H,ArCH=),7.63(t,J=3.40Hz,2H,H2,H6(Ar)),7.57(d,J=8.00Hz,2H,H5,H3(Ar)),7.41(s,2H,H4(Ar),H6(Ar(OH))),7.31(s,1H,ArC=CH,),7.29(t,J=4.00Hz,1H,H4(Ar(OH))),7.18(s,1H,H5(Ar(OH)),7.15(s,1H,Ar(OH)C=CH),6.97(s,1H,OH),6.95(d,J=6.85Hz,1H,H3(Ar(OH)).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:190.6,156.1,143.6,139.9,134.9,132.0,130.6,129.5,129.1,128.6,126.2,125.2,122.1,120.9,116.8.Anal.Calcd.for C17H14O2(250.29):C,81.58;H,5.64.Found:C,81.66;H,5.60。
实施例三 生物活性测试
第一步细胞培养
PC 3细胞为贴壁细胞,采用常规培养。PC 3细胞在含10%(V/V)胎牛血清(FBS)的RPMI 1640和高糖DMEM培养基、37℃、5% CO2的饱和湿度培养箱中培养,2天换一次培养液,4-6天传一次代。取对数生长期细胞为实验对象。
第二步MTT比色法体外抗肿瘤药物筛选
将96孔板的上、下行用灭菌二次水封边,每孔200μL。取对数生长期细胞,常规消化后,重悬于含10% FBS的RPMI 1640或DMDM培养基中,以2×104个/mL的终浓度接种于96孔培养板,每孔100μL,最右侧一列为空白对照组,加无细胞的有血清RPMI 1640培养基。置于37℃、5% CO2的饱和湿度培养箱中培养24h使细胞贴壁。吸掉培养基,加入含不同药物浓度的有血清培养基,每孔200μL,注意培养基中DMSO终浓度不能超过0.1%,空白对照组每孔加200μL完全培养基。分别处理实验要求时间,去除上清,加100μL/well浓度0.5mg/mL的MTT。培养4h后再补加100μL/well的10%的SDS。37℃下10h使结晶物充分溶解后取出,微震荡5min,放置室温下30min,在A595波长下测OD值,并计算细胞活性、抑制率和P值。
以药物浓度或处理时间为横轴,OD值或者抑制率为纵轴,绘制曲线。每样本浓度重复六个孔,每个实验重复三次,取平均值为最终结果。
实验结果以SPSS软件进行方差分析,p<0.05时为差异显著,p<0.01时为差异极显著。细胞增殖的抑制率计算公式如下:
表1 部分所合成化合物的核磁共振氢谱数据
表2 部分所合成化合物的物化性质与元素分析
表3 部分所合成化合物的IR数据
表4 部分所合成化合物的13C NMR数据
表5 MTT法化合物对PC3细胞的体外抑制活性数据
Claims (6)
4.根据权利要求3所述的一种1,5-二取代芳基-1,4-戊二烯-3-酮类衍生物的合成方法,其特征在于化合物(1E,4E)-1,5-二(4-三氟甲基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮(A)的制备方法和工艺条件为:(在丙酮和无水乙醇溶液加入NaOH溶液、取代苯甲醛,在室温下搅拌TLC跟踪,反应完全后。过滤,水洗,用无水乙醇重结晶,得具有对称结构的1,5-二取代芳基-1,4-戊二烯-3-酮)
5、根据权利要求3所述的一种1,5-二取代芳基-1,4-戊二烯-3-酮类衍生物的合成方法,其特征在于化合物(1E,4E)-1-(2-羟基苯基)-5-苯基-1,4-戊二稀-3-酮(J)的制备方法和工艺条件为:在水杨醛、丙酮、水中滴加NaOH溶液,室温下反应一段时间后,旋转蒸发除去丙酮,向残液中加入水至固体全部溶解,通入CO2至反应液不再变色为止,待黄色固体产生后,过滤、水洗、烘干,用乙醇-水溶液重结晶,得(E)-4-(2-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮,然后加苯甲醛、乙醇水的溶液、NaOH溶液,室温下搅拌一段时间后停止反应,旋转蒸发除去溶剂,加水使固体充分溶解,通入CO2至反应液不再变色为止,过滤,水洗,烘干,用乙醇-水重结晶,得到得具有不对称结构的目标化合物。
6、根据权利要求3或权利要求4或权利要求5所述的一种1,5-二取代芳基-1,4-戊二烯-3-酮类衍生物,其特征在于用该法合成预防和抗恶性肿瘤的药物和药物添加剂。
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