JP5976933B2 - 新規なヘテロアリールおよび複素環式化合物、その組成物および方法 - Google Patents

新規なヘテロアリールおよび複素環式化合物、その組成物および方法 Download PDF

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Description

本発明は、広くは医薬の分野、より具体的には新規なヘテロアリールおよび複素環式化合物、それらを含む医薬組成物、ＰＩ３Ｋの活性を阻害するための、および炎症性および自己免疫性疾患およびがんを治療するためのそれらの使用および方法に関する。
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼまたはＰＩ３Ｋ）は、細胞の成長、増殖、分化、運動性、生存および細胞内トラフィッキングなどの細胞機能に関係する酵素のファミリーである。細胞の種々の生物学的刺激への曝露の後に、ＰＩ３Ｋは、主に、ホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２、ＰＩＰ２）をイノシトール環の３’−ＯＨの位置でリン酸化して、種々の細胞タンパク質のプレクストリン相同（ＰＨ）ドメインなどの脂質結合ドメインのための結合プラットホームとして機能することによりセカンドメッセンジャーとしての重要な役割を有するホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３、ＰＩＰ３）を生じさせる。これらのキナーゼとしては、下流のキナーゼカスケードをトリガーするキナーゼ（３−ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ１（ＰＤＫ１）およびタンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）／Ａｋｔなど）、ならびに低分子量ＧＴＰアーゼの活性を制御するグアニン−ヌクレオチド交換因子（ＶａｖおよびＰ−Ｒｅｘなど）が挙げられる（T Ruckle, M. K. et al. Nature Reviews Drug Discovery, 2006, 5, 903〜9018）。
配列相同性および脂質基質特異性に基づいて、ＰＩ３Ｋファミリーは、３つのクラス：Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩに分類される。最も研究され、本発明の焦点であるクラスＩのＰＩ３Ｋは、ヘテロ二量体タンパク質であり、それぞれが、より小さな調節ドメイン、ならびにｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γおよびｐ１１０δとして区別される４種のアイソフォームの状態で存在するより大きな１１０ｋＤａの触媒ドメインを含む（T, J. Sundstrom. et al Org. Biomol. Chem., 2009, 7,840〜850）。これらの中で、共にクラスＩＡのＰＩ３Ｋと呼ばれるｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δは、ｐ８５調節サブユニットに結合し、主に、タンパク質チロシンキナーゼ共役型受容体（ＲＴＫ）および／またはＲａｓタンパク質によって活性化され、一方、クラスＩＢの唯一のメンバーとしてのＰＩ３Ｋγは、２つの非触媒サブユニット、ｐ１０１またはｐ８７のうちの１つに結合し、免疫の機能および調節の種々の態様に広く関与するＧ−タンパク質βγ二量体およびＲａｓタンパク質との直接的相互作用を介するＧ−タンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）によって活性化される。
クラスＩの４種すべての触媒性ＰＩ３Ｋアイソフォームは、インビボで特徴的な発現パターンを示す。ｐ１１０αおよびｐ１１０βは、一様に発現され、一方、ｐ１１０γおよびｐ１１０δは、主として、白血球、内皮細胞および平滑筋細胞中に見出される（T. J. Sundstrom. et al Org. Biomol. Chem. 2009, 7,840〜850）。クラスＩＡのアイソフォームｐ１１０αまたはβの欠失は、胎生致死（Ｅ９．５〜Ｅ１０）を誘導する（Bi L, Okabe I. et al. J Biol Chem, 1999, 274:10963〜8；Bi L, Okabe I. et al. Mamm Genome. 2002, 13, 169〜72）。ｐ１１０γ欠乏マウスは、正常に発育し、繁殖するが、それらのマウスは、Ｔ細胞活性化ならびに好中球およびマクロファージ遊走の不足のため、最適以下の免疫応答を有する。ｐ１１０δ低下マウスも、生存可能で繁殖性であるが、Ｔ、Ｂ細胞活性化のかなりの不足を示す（A Ghigo. et al. BioEssays 2010, 32:185〜196）。
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の調節不全および過剰活性化は、がん細胞で確認されている。原則的に、ＰＩ３Ｋを調節すること、したがってＰＩＰ３のレベルを制御することは、ＡＫＴ活性を調節し、最終的には腫瘍成長を抑制するはずである。ＰＩ３Ｋδの発現は、一般に、造血性の細胞型に限定される。ｐ１１０δアイソフォームは、Ｂ細胞腫瘍中で構成的に活性化される。ｐ１１０δアイソフォームを特異的に不活化する遺伝子的および薬理学的アプローチは、Ｂ細胞悪性腫瘍の治療のためのその重要な役割を立証した（B. J. Lannutti. et al. Blood. 2011, 117, 591〜594）。以前の研究は、強力かつ選択的なｐ１１０阻害薬であるＣＡＬ−１０１が、血液学的起源のがん細胞に対して広範な抗腫瘍活性を有することを示した（Lannutti B. J. Am Soc Hematol. 2008;112. Abstract 16；Flinn I. W. et al. J. Clin. Oncol. 2009;27(A3543)）。
ＰＩ３Ｋは、また、がんに加えて、炎症性および自己免疫性障害のための標的として提案されている。アイソフォームｐ１１０δおよびｐ１１０γは、主として、免疫系の細胞中で発現され、自然および獲得免疫に寄与する。ｐ１１０δおよびｐ１１０γは、多様な免疫細胞機能を調節する。例えば、ｐ１１０δの阻害は、Ｂ細胞の活性化および機能の抑制、Ｔリンパ球の増殖、Ｔ細胞のトラフィッキングおよびＴｈ１〜Ｔｈ２分化の抑制、ならびにＴｒｅｇ機能をもたらす。ｐ１１０δおよびｐ１１０γの双方の阻害は、好中球（白血球）走化性の阻害、肥満細胞活性化、無傷のマクロファージ貪食および内皮活性化の阻害をもたらす。ｐ１１０γの阻害は、ミクログリアを活性化する可能性がある（C. Rommel, et al. Current Topics in Microbiology and Immunology, 2010, 1, 346, 279〜299）。アイソフォームｐ１１０δまたはｐ１１０γに特異的な阻害薬は、他の細胞系の正常な機能に対して極めて重要な一般的ＰＩ３Ｋシグナル伝達を妨害しないで、これらの疾患に対して治療効果を有すると期待される。ｐ１１０δおよびｐ１１０γは、ｐ１１０γ単独、ｐ１１０δ単独、または双方の二重遮断は、いずれも、その薬理学的阻害において独特の治療機会を提供するという仮説を支持しているが、２種のＰＩ３Ｋアイソフォームは、同時的に、種々の複雑な免疫媒介性炎症性疾患の治療においてより優れた臨床結果をもたらす可能性がある。ＲＡの場合、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、最も顕著にはＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋγは、疾患進行のすべての段階で：ＢおよびＴ細胞における抗原シグナル伝達において、ならびに肥満細胞、マクロファージ、好中球および滑膜細胞におけるＦｃＲ、サイトカイン受容体およびケモカイン受容体の下流へのシグナル伝達において決定的かつ特異的な役割を有する（C. Rommel. et al. Nature Reviews Immunology, 2007, 7, 191〜201）。ＲＡの病因は、未だ完全には解明されていないが、ケモカインおよびその他のケモアトラクタントが、炎症関節中で検出されており、関節中への白血球の動員の一因である。これらの中で、好中球は、最も豊富な集団を構成し、炎症応答および組織損傷を誘導する能力がある（T Ruckle, M. K. et al. Nature Reviews Drug Discovery, 2006, 5, 903〜9018）。造血性ＰＩ３Ｋγおよび／またはＰＩ３Ｋδの遮断は、好中球の走化性、次いで関節炎症および軟骨浸食の進行を強力に抑制することができる。
一部の例で、ＰＩ３Ｋキナーゼ、例えば、ｐ１１０δ、ｐ１１０γ、ｐ１１０αおよびｐ１１０βのキナーゼ活性阻害薬である新規な化合物が開示される。これらの化合物は、したがって、不適切なｐ１１０δ、ｐ１１０γ、ｐ１１０αおよびｐ１１０β活性に関連する種々の疾患、例えば、がん、炎症性、アレルギー性および自己免疫性疾患、および白血病など、とりわけ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）および関節リュウマチ（ＲＡ）、アレルギー性障害、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような呼吸器疾患、多発性硬化症、その開始および／または進行が炎症性侵襲によって推進されるあらゆる病態、例えば心筋梗塞およびがんの治療において潜在的な治療的利益を有する。
本発明は、式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物：
および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩を提供し、ここですべての置換基は、詳細な説明中で定義される通りである。
また、少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物、および／またはその少なくとも１種の薬学的に許容される塩、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
また、ＰＩ３Ｋキナーゼの活性を阻害する方法であって、キナーゼを、有効量の少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物、および／またはその少なくとも１種の薬学的に許容される塩と接触させることを含む方法が提供される。
また、対象におけるＰＩ３Ｋの阻害に応答する疾患を治療する方法であって、治療有効量の少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物、および／またはその少なくとも１種の薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
また、ＰＩ３Ｋの阻害に応答する疾患の治療で使用するための、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩が提供される。
また、ＰＩ３Ｋの阻害に応答する疾患の治療で使用するための医薬の製造における、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩の使用が提供される。
本明細書に記載の対象はヒトでよい。
少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物：
および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩が提供され、
式中、
Ｚ＝ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−複素環、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−アリール、および−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ヘテロアリールから選択され、ここで、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、独立に、水素、ハロ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシル、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−ＳＯ２Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい５〜６員の単環式環であり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素および置換されていてもよいＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、ハロ、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、および置換されていてもよい５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、水素および置換されていてもよいＣ１〜４アルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい４〜６員の単環式または二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成しており；
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素、ハロ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、および置換されていてもよい４〜６員の単環式複素環から選択されるか；
あるいはＲ’、Ｒ’’、およびこれらの双方が結合している窒素または炭素原子は、置換されていてもよい３〜７員の複素環を形成しており；
ｍおよびｎのそれぞれは、０、１、２または３であり；
それぞれのｐは、１または２であり；
Ｗは、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ’）−Ｒ’’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ＳＲ’、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、置換されていてもよい５〜６員の単環式複素環、および置換されていてもよい５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
但し、式Ｉ−１に関して、Ｚ＝Ｎなら、Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子は、置換されていてもよい４〜６員の単環式または二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成していなければならず、但し、Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい５員の単環式または二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成しているとき、Ｒ４は、水素、−ＣＮまたはアミノメチルのいずれでもなく；
ここで、置換基（群）が具体的に示されていない上記の置換されていてもよいそれぞれの基は、非置換であるか、独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールから独立に選択される１つまたは複数の、例えば１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてもよく、ここで、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、さらに、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい。
一部の実施形態において、置換されていてもよいそれぞれの基は、非置換であるか、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜１０アルキル（好ましくはＣ１〜６アルキル、より好ましくはＣ１〜４アルキル）、Ｃ２〜１０アルケニル（好ましくはＣ２〜６アルケニル、より好ましくはＣ２〜４アルケニル）、Ｃ２〜１０アルキニル（好ましくはＣ２〜６アルキニル、より好ましくはＣ２〜４アルキニル）、Ｃ１〜１０アルコキシ（好ましくはＣ２〜６アルコキシ、より好ましくはＣ２〜４アルコキシ）、Ｃ３〜１２シクロアルキル、３〜１２員の複素環、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択される１つまたは複数の、例えば１、２または３つの置換基で置換されていてもよく、ここで、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、さらに、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい。
一部の実施形態において、置換されていてもよいそれぞれの基は、非置換であるか、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、モルホリニル、フェニルおよびピリミジニルから選択される１つまたは複数の、例えば１、２または３つの置換基で置換されていてもよく、ここで、モルホリニル、フェニルおよびピリミジニルは、さらに、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３およびＣ１〜４アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい。
一部の実施形態において、置換されていてもよいアルキルは、非置換であるか、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜６員の複素環、５〜６員アリール、５〜６員ヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）（Ｃ１〜４アルキル）、およびＳＯ２Ｒ’から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される。
一部の実施形態において、置換されていてもよいアルケニルは、非置換であるか、独立に、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
一部の実施形態において、置換されていてもよいアルキニルは、非置換であるか、独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
一部の実施形態において、置換されていてもよいシクロアルキルは、非置換であるか、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
一部の実施形態において、置換されていてもよいヘテロアリールは、非置換であるか、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＲ’、および−Ｃ（＝ＮＯＲ’）−Ｒ’’、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、４〜６員の複素環、および５〜６員ヘテロアリールから独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ’およびＲ’’およびそれらの双方が結合している窒素または炭素原子が、置換されていてもよい３〜７員の複素環を形成している。
一部の実施形態において、置換されていてもよいアリールは、非置換であるか、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、およびＳＯ２Ｒ’から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される。
一部の実施形態において、置換されていてもよい複素環は、非置換であるか、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ’、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ１〜４アルコキシは、Ｃ１〜４アルコキシで置換されていてもよく、Ｒ’は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される。
一部の実施形態において、
Ｚ＝Ｎであり；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−複素環、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−アリール、および−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ヘテロアリールから選択され、ここで、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、独立に、ハロ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシル、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−ＳＯ２Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい５〜６員の単環式環であり；
Ｒ２は、水素および置換されていてもよいＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子は、置換されていてもよい４〜６員の単環式または二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成しており；
Ｒ４は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、および置換されていてもよい５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜４アルコキシル、−ＯＨ、およびハロから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素、ハロ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、および置換されていてもよい５〜６員の単環式複素環から選択されるか；あるいはＲ’、Ｒ’’、およびこれらの双方が結合している窒素または炭素原子は、置換されていてもよい３〜７員の複素環を形成しており；
ｍおよびｎのそれぞれは、０、１、２または３であり；
それぞれのｐは、１または２であり；
Ｗは、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ’）−Ｒ’’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ＳＲ’、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、置換されていてもよい５〜６員の単環式複素環、および置換されていてもよい５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよいヘテロアリールである少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝Ｎであり、Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい
である複素環式環を形成している、少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝Ｎであり、Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい
である複素環式環を形成している、少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝Ｎであり、Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい５員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環（この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数の、好ましくは１または２つのヘテロ原子を含む）を形成しており、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＷが、本明細書中で定義する通りである、少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。
一部の実施形態において、Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子によって形成される、前記５員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環は、そのそれぞれが置換されていてもよい
から選択される。
一部の実施形態において、Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子によって形成される、前記５員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環は、置換されていてもよい
である。
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝Ｎであり、Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい６員の飽和または部分不飽和の単環式または二環式複素環式環（この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数の、好ましくは１または２つのヘテロ原子を含む）を形成しており、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＷが、本明細書中で定義する通りである、少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。
一部の実施形態において、Ｒ３、Ｒ５およびそれらが結合している原子によって形成される前記６員の単環式または二環式飽和複素環式環は、そのそれぞれが置換されていてもよい
である。
一部の実施形態において、Ｒ３、Ｒ５およびそれらが結合している原子によって形成される前記６員の単環式または二環式飽和複素環式環は、置換されていてもよい
である。
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝Ｎであり、Ｒ３、Ｒ５およびそれらが結合している原子によって形成される前記複素環式環が、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、オキソ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＯＲａ、および置換されていてもよいＣ１〜６アルキル（ここで、Ｒａは、Ｃ１〜６アルコキシで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい、少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝Ｎであり、Ｒ３、Ｒ５およびそれらが結合している原子によって形成される前記複素環式環が、オキソ、−ＳＯ２Ｒａ、および−ＯＲａから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、あるいは、そのそれぞれが置換されていてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒａは、そのそれぞれがＣ１〜４アルコキシルで置換されていてもよい、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択される、少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝Ｎであり、Ｒ３およびＲ５が、前に定義した通りであり、Ｒ２が水素である、少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝Ｎであり、Ｒ３およびＲ５が、前に定義した通りであり、Ｒ４が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜４アルコキシル、−ＯＨおよびハロから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい、少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝Ｎであり、Ｒ３およびＲ５が、前に定義した通りであり、Ｒ４が、ハロ、−ＣＦ３およびＣ１〜４アルキルから選択される、少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝Ｎであり、Ｒ３およびＲ５が、前に定義した通りであり、Ｒ４が、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである、少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。
一部の実施形態において、ｍは１である。
一部の実施形態において、前記の式Ｉ−１は、
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＷは、本明細書中で定義される通りである）である。
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝ＣＨであり、Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい４〜６員の単環式または二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環（この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数の、好ましくは１または２つのヘテロ原子を含む）を形成しており、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＷが、本明細書中で定義される通りである、少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物が提供される。
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝ＣＨであり、Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、
から選択される置換されていてもよい複素環を形成している、少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物が提供される。
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝ＣＨであり、Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子によって形成される前記複素環式環が、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、オキソ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＯＲａ、および置換されていてもよいＣ１〜６アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒａは、Ｃ１〜６アルコキシで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物が提供される。
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝ＣＨであり、Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子によって形成される前記複素環式環が、オキソ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＯＲａ、および置換されていてもよいＣ１〜４アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒａは、Ｃ１〜４アルコキシルで置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである、少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物が提供される。
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝ＣＨであり、Ｒ３およびＲ５が、前に定義した通りであり、Ｒ２が水素である、少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物が提供される。
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝ＣＨであり、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立に、Ｈ、メチルまたはエチルである、少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物が提供される。
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝ＣＨであり、Ｒ５が水素である、少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物が提供される。
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝ＣＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＷが、前に定義した通りであり、Ｒ４が、水素、ハロ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、および置換されていてもよい５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択される、少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物が提供される。
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝ＣＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＷが、前に定義した通りであり、Ｒ４が、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、および５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択され、ここで、５〜６員の単環式ヘテロアリールは、Ｃ１〜４アルキルで置換されていてもよい、少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物が提供される。
一部の実施形態において、ｍは、０、１または２である。
一部の実施形態において、ｍは１である。
一部の実施形態において、前記の式Ｉ−１、Ｉ−２およびＩ−３は、それぞれＩＩ−１、ＩＩ−２およびＩＩ−３：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＷは、本明細書中で定義される通りである）である。
一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−モルホリニル、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−フェニル、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ピリジニル、または−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ピリミジニルから選択され、ここで、アルキル、モルホリニル、フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルのそれぞれは、独立に、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−ＳＯ２Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ｎ、Ｒ’およびＲ’’は、本明細書中で定義される通りである。
一部の実施形態において、Ｒ１は（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−アリールであり、ｎは０であり、前記アリールは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシルおよび−ＳＯ２Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ｎ、Ｒ’およびＲ’’は本明細書中で定義される通りである。一部の実施形態において、Ｒ１は、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ’、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、および５〜６員の複素環から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
一部の実施形態において、Ｒ１は、そのそれぞれが、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−ＳＯ２Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、およびピリミジニルから選択され、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜４アルキルである。
一部の実施形態において、Ｒ１は−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−フェニルであり、ｎは０であり、前記フェニルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシルおよび−ＳＯ２Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい。
一部の実施形態において、Ｒ１は、１つまたは複数のハロで置換されていてもよいフェニルである。
一部の実施形態において、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび４〜６員の複素環から選択される。一部の実施形態において、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨおよび−ＣＦ３から選択される。
一部の実施形態において、ｎは０、１または２である。
一部の実施形態において、Ｗは、ＩＶ−１〜ＩＶ−２２：
から選択される。
一部の実施形態において、Ｗは、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ’）−Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ’、−ＳＲ’、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、５〜６員の単環式複素環、および５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよいＩＶ−１〜ＩＶ−２２から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環およびヘテロアリールは、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員の複素環であり、ここで、アルキルは、−ＯＨ、ハロおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい。
一部の実施形態において、Ｗは、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されたＩＶ−２であり、Ｒ’は、１つまたは複数のハロで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであるか、Ｒ’は、１つまたは複数のハロで置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルである。
一部の実施形態において、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’で置換されたＩＶ−２であり、Ｒ’は、１つまたは複数のハロで置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
一部の実施形態において、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３で置換されたＩＶ−２である。
一部の実施形態において、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’で置換されたＩＶ−２であり、Ｒ’は、Ｃ１〜４アルキルである。
一部の実施形態において、Ｗは、−ＣＮ、ハロおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されたＩＶ−４である。
一部の実施形態において、Ｗは、−ＣＮで置換されたＩＶ−４である。
一部の実施形態において、Ｗは、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、エテニル、−ＣＨ≡ＣＣＨ２ＯＨ、モルホリニル、１Ｈ−ピラゾリル、ピリジル、ピリミジルで置換されていてもよいＩＶ−１〜ＩＶ−２２から選択され、ここで、ピリジルおよびピリミジルは、メチル、ハロ、−ＮＨ２またはメトキシルで置換されていてもよい。
一部の実施形態において、ｍは、０、１または２である。
一部の実施形態において、Ｚ＝Ｎである。
一部の実施形態において、Ｚ＝ＣＨである。
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝ＣＨであり、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立に、Ｈ、メチルおよびエチルであり、Ｒ５が水素である、少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物が提供される。
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝Ｎであり、Ｒ１が、ハロおよびＣ１〜６アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい５〜６員の単環式アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＷが本明細書中で定義される通りである、少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝Ｎであり、Ｒ１が、ハロおよびＣ１〜６アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＷが本明細書中で定義される通りである、少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝Ｎであり、Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい
である複素環式環を形成しており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＷが前に定義した通りである、少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝Ｎであり、Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい
を形成しており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＷが前に定義した通りである、少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝Ｎであり、Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、メチルおよびエチルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい
を形成しており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＷが前に定義した通りである、少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝Ｎであり、Ｒ４が、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ２〜６アルキニルから選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＷが本明細書中で定義される通りである、少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。一部の実施形態において、前記Ｃ１〜６ハロアルキルは−ＣＦ３である。
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝Ｎであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が本明細書中で定義される通りであり、Ｗが、そのそれぞれが、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよいＩＶ−２、ＩＶ−３、ＩＶ−４、ＩＶ−６およびＩＶ−１６の式から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ’’が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される、少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝Ｎであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が本明細書中で定義される通りであり、Ｗが、そのそれぞれが、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＣＨＦ２から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよいＩＶ−２、ＩＶ−３、ＩＶ−４、ＩＶ−６およびＩＶ−１６の式から選択される、少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。
また、化合物１〜５２１から選択される少なくとも１種の化合物、および／もしくはその少なくとも１つの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩が提供される。
また、少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物、および／または本明細書に記載の少なくとも１種の薬学的に許容される塩、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物が提供される。
また、ＰＩ３Ｋキナーゼの活性を阻害する方法であって、キナーゼを、それを必要とする対象にとって有効量の、本明細書に記載の少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩と接触させることを含む方法が提供される。
また、ＰＩ３Ｋの阻害に応答する疾患の治療方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の、本明細書に記載の少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
また、ＰＩ３Ｋの阻害に応答する疾患の治療において使用するための、本明細書に記載の少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩が提供される。
また、ＰＩ３Ｋの阻害に応答する疾患を治療するための医薬の製造における、本明細書に記載の少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩の使用が提供される。
一部の実施形態において、前記のＰＩ３Ｋの阻害に応答する疾患は、免疫に基づく疾患、またはがんである。
一部の実施形態において、前記の免疫に基づく疾患は、関節リウマチ、ＣＯＰＤ、多発性硬化症、喘息、糸球体腎炎、狼瘡、または前記のいずれかに関連した炎症であり、前記のがんは、リンパ腫または急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、および慢性リンパ球性白血病である。
一部の実施形態において、本明細書に記載の前記化合物は、ＰＩ３Ｋキナーゼ以外のキナーゼ活性を阻害する別のキナーゼ阻害薬と組み合わせて投与することができる。
＜定義＞
本明細書中で使用する場合、次の単語、句および記号は、それらが使用されている文脈がそうでないことを示す範囲を除いて、一般には、以下で示す通りの意味を有すると解釈される。次の省略形および用語は、指摘した意味を本明細書のすべてにわたって有する：
２つの文字または記号間ではないダッシュ（「−」）は、置換基の結合箇所を示すのに使用される。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合される。
用語「アルキル」は、本明細書中で、直鎖または分枝のＣ１〜１０炭化水素を指す。好ましくは「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素を指す。より好ましくは、「アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素を指す。アルキル基の例には、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチルが含まれる。「ヒドロキシルアルキル」は、ＯＨで置換されたアルキルを指す。「ハロアルキル」は、ハロゲンで置換されたアルキルを指す。「アルコキシルアルキル」は、アルコキシで置換されたアルキルを指す。「アミノアルキル」は、ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリールでよい）で置換されたアルキルを指す。
「アルコキシ」とは、指定数の炭素原子からなり、酸素橋を介して結合される直鎖または分枝のアルキル基を意味する。アルコキシ基は、通常、１〜１０個の炭素原子を有し、酸素橋を介して結合される。好ましくは、「アルコキシ」は、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含む、直鎖または分枝のアルコキシを指す。より好ましくは、「アルコキシ」は、アルキル部分が１〜４個の炭素原子を含む、直鎖または分枝のアルコキシを指す。アルキル基の例には、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、ｉ−ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシなどが含まれる。
用語「アルケニル」は、本明細書中で、１つまたは複数のＣ＝Ｃ二重結合を含む、直鎖または分枝のＣ２〜１０炭化水素を指す。好ましくは、「アルケニル」は、１つまたは複数のＣ＝Ｃ二重結合を含む、直鎖または分枝のＣ２〜６炭化水素を指す。より好ましくは、「アルケニル」は、１つまたは複数のＣ＝Ｃ二重結合を含む、直鎖または分枝のＣ２〜４炭化水素を指す。アルケニル基の例には、限定はされないが、ビニル、１−プロペニルおよび１−ブテニルが含まれる。
用語「アルキニル」は、本明細書中で、１つまたは複数のＣ≡Ｃ三重結合を含む、直鎖または分枝のＣ２〜１０炭化水素を指す。好ましくは、「アルキニル」は、１つまたは複数のＣ≡Ｃ三重結合を含む、直鎖または分枝のＣ２〜６炭化水素を指す。より好ましくは、「アルキニル」は、１つまたは複数のＣ≡Ｃ三重結合を含む、直鎖または分枝のＣ２〜４炭化水素を指す。アルキニル基の例には、限定はされないが、エチニル、１−プロピニルおよび１−ブチニルが含まれる。
用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子を含む飽和および部分不飽和の単環式または二環式の炭化水素基を指す。環は、飽和されているか、完全には共役していない（すなわち部分不飽和の）１つまたは複数の二重結合を有していてもよい。二環式シクロアルキル基の例には、限定はされないが、オクタヒドロペンタレン、デカヒドロナフタレン、ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、オクタヒドロ−１Ｈ−インデンが含まれる。単環式シクロアルキル基の例には、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
シクロアルキルは、また、３〜１２員の単環式炭素環式環、または５または６員の芳香族環と縮合し、かつその結合箇所がシクロアルキル環上にある二環式炭素環式環を包含する。
「アリール」は、５および６員のＣ５〜６炭素環式芳香族環、例えば、ベンゼン；その少なくとも１つの環が炭素環式芳香族である８〜１２員の二環式環系、例えばナフタレン；その少なくとも１つの環が炭素環式芳香族である１１〜１４員の三環式環系、例えばフルオレンを包含する。
１または２つの炭素環式芳香族環が他の環（例えば、炭素環式、複素環式、または複素環式芳香族環）と縮合されている二または三環式環の場合、生じる環系は、その結合箇所が炭素環式芳香族環にあるなら、アリールである。
例えば、アリールは、その結合箇所が炭素環式芳香族環上にあるなら、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜７員の非芳香族の炭素環式または複素環式環、または３〜１２員のシクロアルキルに縮合された５〜６員のＣ５〜６炭素環式芳香族環を包含する。
置換されたベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有する二価のラジカルは、置換フェニレンラジカルと命名される。自由原子価を有する炭素原子から１つの水素原子を除去することによって、その名称が「−イル」で終わる一価の多環式炭化水素ラジカルから、誘導される二価のラジカルは、対応する一価のラジカルの名称に「−イデン」を付加して命名され、例えば、２つの結合箇所を有するナフチル基は、ナフチリデンと称される。しかし、アリールは、後で別途定義されるヘテロアリールを包含しないか、またはいかなる点でもヘテロアリールと重なることがない。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含し、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
用語「ヘテロアリール」は、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数の、例えば１〜４個の、一部の実施形態では１〜３個の、または一部の実施形態では１〜２個のヘテロ原子を含み残りの環原子が炭素である５〜８員の単環式環（一部の実施形態において、単環式「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含み残りの環原子が炭素である５〜６員の単環式芳香族環を指す）；
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数の、例えば１〜６個の、一部の実施形態では１〜５個の、または一部の実施形態では１〜４個の、または他の一部の実施形態では１〜３個のヘテロ原子を含み残りの環原子が炭素であり、その少なくとも１つのヘテロ原子が芳香族環中に存在する８〜１２員の二環式環（一部の実施形態において、「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含み残りの環原子が炭素であり、その少なくとも１つのヘテロ原子が芳香族環中に存在する９〜１０員の二環式芳香族環を指す）；
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数の、例えば１〜６個の、一部の実施形態では１〜５個の、一部の実施形態では１〜４個の、または一部の実施形態では１〜３個のヘテロ原子を含み残りの環原子が炭素であり、その少なくとも１つのヘテロ原子が芳香族環中に存在する、１１〜１４員の三環式環；を指す。
１または２つの複素環式芳香族環が他の環（炭素環式、複素環式、または炭素環式芳香族環）と縮合された二環または三環式環の場合、生じる環系は、結合箇所がヘテロ芳香族環にあるなら、ヘテロアリールである。
例えば、ヘテロアリールは、その結合箇所が複素環式芳香族環上にあるなら、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜７員の複素環式環、または５〜７員のシクロアルキル環に縮合された５〜６員の複素環式芳香族環を包含する。
ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数が１を超えるなら、それらのヘテロ原子は、互いに隣接しない。一部の実施形態において、ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数は、２を超えない。一部の実施形態において、芳香族複素環中のＳおよびＯ原子の総数は、１を超えない。
ヘテロアリール基の例には、限定はされないが、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリニル、インダゾリル、インドリル、トリアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾロピリジニル、イミダゾロピリミジニル、イミダゾロトリアジニル、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピリミジニルおよびトリアゾロトリアジニルが含まれる。
その名前が「−イル」で終わる一価のヘテロアリールラジカルから、自由原子価を有する原子から１つの水素原子を除去することによって誘導される二価のラジカルは、対応する一価のラジカルの名称に「−イデン」を付加することによって命名され、例えば、２つの結合箇所を有するピリジル基はピリジリデンである。ヘテロアリールは、前に定義したようなアリールを包含しないか、それらのアリールと重ならない。
置換ヘテロアリールは、また、１つまたは複数のオキシド置換基で置換された環系、例えば、ピリジニルＮ−オキシドを包含する。
用語「複素環」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数の、例えば１〜５個の、一部の実施形態では１〜４個のヘテロ原子を含み残りの環原子が炭素である、３〜１２員の単環式、二環式および三環式環を指す。環は、飽和されているか、または完全に共役はしていないが部分的に不飽和（すなわち、１つまたは複数の二重結合を有する）でよい。一部の実施形態において、「複素環」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含み残りの環原子が炭素である、４〜６員の単環式環を指す。
複素環は、また、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含み、５または６員の炭素環式芳香族環、あるいは５または６員の複素環式芳香族環と縮合しており、その結合箇所がシクロアルキル環上にある、５〜７員の複素環式環を包含する。結合箇所は、複素環式環中の炭素またはヘテロ原子上に存在することができる、複素環は、オキソで置換されていてもよい。
複素環は、また、その結合箇所が複素環式環にあるなら、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む脂肪族スピロ環式環を指す。
適切な複素環としては、限定はされないが、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニルおよびチオモルホリニルが挙げられる。
「〜でもよい（optional）」または「〜されていてもよい（optionally）」とは、その後に記載される事象または状況が起こっても起こらなくてもよいこと、およびその記載が、この事象または状況が起こる例、および起こらない例を包含することを意味する。例えば、「置換されていてもよいアルキル」は、後で定義されるような「非置換アルキル」および「置換アルキル」の双方を包含する。１つまたは複数の置換基を含む任意の基に関して、このような基は、立体的に実際的でない、合成的に実現性のない、および／または本質的に不安定である任意の置換または置換パターンを導入することを意図しないことが、当業者により理解されるであろう。
用語「置換された」は、本明細書中で使用する場合、指定された原子または基上の任意の１つまたは複数の水素が、指定した原子の通常の原子価を超えないとの条件下で、示した基からの選択物で置き代えられることを意味する。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）であるなら、原子上の２個の水素が置き代えられる。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらす場合にのみ、許される。安定な化合物または安定な構造とは、反応混合物からの単離、およびそれに続く少なくとも実際的有用性を有する薬剤としての製剤化に耐えるのに十分な頑健性がある化合物を暗示することを意味する。特記しない限り、置換基は、中核構造中に示される。例えば、（シクロアルキル）アルキルが、考え得る置換基として挙げられる場合、この置換基の中核構造への結合箇所は、アルキル部分中にあると理解される。
本明細書に記載の化合物は、限定はされないが、それらの光学異性体、ラセミ化合物、およびこれらのその他の混合物を包含する。そのような状況において、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、すなわち光学活性形は、不斉合成によって、またはラセミ化合物またはジアステレオマー混合物の分割によって得ることができる。ラセミ化合物またはジアステレオマー混合物の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または、例えばキラルな高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用するクロマトグラフィーなどの通常的な方法によって完遂することができる。さらに、このような化合物は、Ｒ−およびＳ−型のキラル中心を有する化合物を包含する。このような化合物は、また、多形および包接体を含む結晶形態を包含する。同様に、用語「塩」は、化合物の塩のすべての異性体、ラセミ化合物、その他の混合物、Ｒ−およびＳ−形、互変異性形、および結晶形を包含すると解釈される。
本発明は、また、式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３で表される化合物の、好ましくは後記化合物の、および本明細書中で例示される具体的化合物の薬学的に許容される塩、およびこのような塩を使用する方法を包含する。
「薬学的に許容される塩」は、非毒性で生物学的に認容性であるか、あるいは対象へ投与するのに生物学的に適している、式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３で表される化合物の遊離の酸または塩基の塩を意味すると解釈される。概括的には、S. M. Berge, et al.,「Pharmaceutical Salts」J. Pharm. Sci., 1977, 66:1〜19、および「Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use」Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002を参照されたい。
薬学的に許容される好ましい塩は、薬理学的に有効であり、かつ過度の毒性、刺激またはアレルギー反応なしに患者の組織と接触させるのに適している塩である。式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物は、十分に酸性な基、十分に塩基性な基、または双方の部類の官能基を所持し、それゆえ多くの無機または有機塩基、および無機および有機酸と反応して、薬学的に許容される塩を形成することができる。薬学的に許容される塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩が含まれる。
式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物が塩基性窒素を含むなら、所望の薬学的に許容される塩は、当技術分野で利用可能な任意の適切な方法によって、例えば、遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などの無機酸で、または酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸）、α−ヒドロキシ酸（例えば、マンデル酸、クエン酸または酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸または桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸）、本明細書中の実施例として示される酸などの任意の適合性のある酸混合物、および当技術における通常的レベルに照らして等価または許容される代替物と見なされる任意のその他の酸およびその混合物で処理することによって、調製することができる。
式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物が、カルボン酸またはスルホン酸などの酸であるなら、所望の薬学的に許容される塩は、任意の適切な方法によって、例えば、遊離の酸を、アミン（第１級、第２級または第３級）、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、本明細書中の実施例として示されるような塩基などの任意の適合性のある塩基混合物、および当技術における通常的レベルに照らして等価物または許容される代替物と見なされる任意のその他の塩基およびその混合物で処理することによって、調製することができる。適切な塩の説明例には、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第１級、第２級および第３級アミン、ならびにベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの環状アミンから誘導される有機塩、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩が含まれる。
「水和物」などの「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。用語「化合物」は、化合物の溶媒和物、例えば水和物を包含すると解釈される。同様に、「塩」は、塩の溶媒和物、例えば水和物を包含する。適切な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物、例えば、一水和物およびヘミ水和物をはじめとする水和物である。
本明細書中で使用する場合、用語「基」、「ラジカル」または「断片」は、同義であり、分子の結合手またはその他の断片に結合可能な、分子の官能基または断片を示すと解釈される。
用語「活性薬剤」は、生物学的活性を有する化学物質を指すのに使用される。一部の実施形態において、「活性薬剤」は、薬学上の有用性を有する化学物質である。
用語「治療すること（treating）」、「治療（treatment）」または「軽減（alleviation）」は、炎症またはがんの発症または拡大など、望ましくない生理学的変化または障害を減速（減らす）するために、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩を投与することを指す。本発明の目的に関して、有益または望ましい臨床結果には、限定はされないが、検出可能か不可能かにかかわらず、症状の軽減、疾患の程度の縮小、安定化された（すなわち、悪化していない）疾患状態、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の改善または緩和、および寛解（部分的または全体的のいずれにせよ）が含まれる。「治療」は、また、治療を受けない場合に予想される生存に比較して延長される生存を意味することができる。治療を必要とする者には、状態または障害を有する者が含まれる。
用語「有効量」は、ＰＩ３Ｋ活性によって媒介される疾患、障害または状態の治療を必要とする患者において、治療上の利益を概して引き起こすのに十分なＰＩ３Ｋ阻害剤の量または用量を意味する。本発明の活性薬剤の有効な量または用量は、モデル化、用量増加研究または臨床試験などの定型的方法によって、および定型的因子、例えば、投与または薬物送達の方式または経路、薬剤の薬物動態、疾患、障害または状態の重症度および経過、対象の以前または継続中の療法、対象の健康状態および薬物への応答、ならびに治療している医師の判断を考慮することによって、確かめることができる。典型的な用量は、投与単位を単回で、または分割（例えば、１日２回、１日３回、１日４回）して、１日につき対象の体重１ｋｇ当たり約０．０００１〜約２００ｍｇの活性薬剤、好ましくは約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。７０ｋｇのヒトの場合、適切な投与量の例示的範囲は、約０．０５〜約７ｇ／日、または約０．２〜約５ｇ／日である。患者の疾患、障害または状態の改善が見出されたら、用量を、維持治療用に調節することができる。例えば、投与の投与量または頻度、またはその双方を、症状の関数として、所望の治療効果が維持されるレベルまで減らすことができる。もちろん、症状が適切なレベルまで改善されたら、治療をやめることができる。しかし、患者は、なんらかの症状が再発したら、長期的基盤に基づいた間欠治療を要求することができる。
用語「阻害」は、生物学的活性または過程のベースライン活性の低下を指す。「ＰＩ３Ｋ活性の阻害」は、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩の存在への直接または間接的応答としてのＰＩ３Ｋ活性の、少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩の不在下でのＰＩ３Ｋ活性に比較した低下を指す。活性の低下は、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩のＰＩ３Ｋとの直接的相互作用によるか、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩の、その後のＰＩ３Ｋ活性に影響を及ぼす１つまたは複数のその他の因子との相互作用による可能性がある。例えば、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩の存在は、ＰＩ３Ｋに直接的に結合することによって、別の因子が（直接的または間接的に）ＰＩ３Ｋ活性を低下させることによって、あるいは細胞または生物体中に存在するＰＩ３Ｋの量を（直接的または間接的に）低下させることによって、ＰＩ３Ｋの活性を低下させることができる。
さらに、本発明の活性薬剤は、上記条件の治療においてさらなる活性成分と組み合わせて使用することができる。さらなる活性成分は、式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の活性薬剤と別個に共投与することができ、あるいは本発明による医薬組成物中にこのような活性薬剤と一緒に含めることができる。典型的な実施形態において、さらなる活性成分は、ＰＩ３Ｋ活性で媒介される状態、障害または疾患の治療において有効であることが公知であるか発見された成分、例えば、別のＰＩ３Ｋモジュレーター、または特定の状態、障害または疾患に関連する別の標的に対して活性な化合物である。組合せは、薬効を増強するのに（例えば、組合せ中に本発明による活性薬剤の効力または有効性を増強する化合物を含めることによって）、１種または複数の副作用を減少させるのに、または本発明による活性薬剤の必要用量を低減するのに役立つ可能性がある。
本発明の活性薬剤は、本発明の医薬組成物を製剤化するために、単独で、または１種または複数のさらなる活性成分と組み合わせて使用する。本発明の医薬組成物は、（ａ）有効量の本発明による少なくとも１種の活性薬剤、および（ｂ）薬学的に許容される添加剤を含む。
「薬学的に許容される添加剤」は、非毒性で生物学的に認容性があり、あるいは対象に投与するのに生物学的に適している物質、例えば、薬剤の投与を容易にするために薬理学的組成物に添加されるか、あるいはビヒクル、担体、または賦形剤として使用され、かつそれらと適合性のある不活性物質を指す。添加剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖およびデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ならびにポリエチレングリコールが含まれる。
活性成分の１つまたは複数の投与単位を含む医薬組成物の送達形態は、適切な医薬添加剤、および公知であるか、当業者にとって利用可能になる配合技術を使用して調製することができる。組成物は、本発明の方法において、適切な送達経路、例えば、経口、非経口、直腸、局所または眼経路によって、あるいは吸入によって投与することができる。
製剤は、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成用散剤、液体製剤、または坐剤の形態で存在できる。好ましくは、組成物は、静脈内注入、局所投与、または経口投与用に製剤化される。
経口投与の場合、本発明の活性薬剤は、錠剤またはカプセル剤の形態で、あるいは溶液剤、乳剤、または懸濁剤として提供することができる。経口用組成物を調製するには、単回または分割投与で、約５ｍｇ〜５ｇ／日、または約５０ｍｇ〜５ｇ／日の投与量をもたらすように、活性成分を製剤化することができる。例えば、約５ｍｇ〜５ｇ／日の１日当たり総投与量は、１日に１回、２回、３回または４回投与することによって完遂することができる。
経口錠剤は、活性成分（群）を、適合性のある薬学的に許容される添加剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤と混合して含むことができる。適切な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、乳糖、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。典型的な経口用液状添加剤としては、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶セルロース、およびアルキン酸は、典型的な崩壊剤である。結合剤としては、デンプンおよびゼラチンを挙げることができる。滑沢剤は、存在させるなら、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクでよい。所望なら、錠剤を、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの材料で被覆して消化管中での吸収を遅延させることができ、あるいは腸溶性コーティングで被覆することができる。
経口投与用のカプセル剤としては、硬質および軟質のゼラチンカプセル剤が挙げられる。硬質ゼラチンカプセル剤を調製するには、活性成分（群）を、固体、半固体、または液体賦形剤と混合することができる。軟質ゼラチンカプセル剤は、活性成分を、水、ピーナツ油またはオリーブ油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸モノおよびジグリセリド混合物、ポリエチレングリコール４００、またはプロピレングリコールと混合することによって調製することができる。
経口投与用の液体剤は、懸濁剤、溶液剤、乳剤、またはシロップ剤の形態でもよく、あるいは凍結乾燥するか、使用前に水またはその他の適切なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提供することができる。このような液体組成物は、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）などの薬学的に許容される添加剤；非水性ビヒクル、例えば、油（例えば、アーモンド油または分画ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコールまたは水；保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、あるいはソルビン酸）；レシチンなどの湿潤化剤；および所望なら香味剤または着色剤を含んでいてもよい。
本発明の活性薬剤は、また、非経口経路で投与することができる。例えば、組成物は、直腸投与のために坐剤として製剤化することができる。静脈内、筋内、腹腔内、または皮下経路を含む非経口での使用の場合、本発明の薬剤は、適切なｐＨおよび等張性に緩衝化され滅菌された水性の溶液剤または懸濁剤の状態で、あるいは非経口で許容される油剤の状態で提供することができる。適切な水性ビヒクルとしては、リンガー液および等張性塩化ナトリウムが挙げられる。このような形態は、アンプルまたは使い捨て注射器具などの単位投与形態で、それから適切な用量を抜き取ることのできる多回投与形態で、またはそれを使用して注射可能な製剤を調製できる固体形態または予備濃縮物の状態で提供することができる。例示的な注入用量は、医薬担体と混合された薬剤に関して約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲に及び、数分から数日に及ぶ期間にわたる。
局所投与の場合、薬剤を医薬担体と、約０．１％〜約１０％の薬物対ビヒクルの濃度で混合することができる。本発明の薬剤の別の投与方式は、貼布製剤を利用して経皮送達を実現することができる。
活性薬剤は、別法として、経鼻または経口経路を介する吸入による本発明の方法で、例えば、適切な担体も含むスプレー製剤で投与することができる。
本明細書に記載の化合物および／またはその薬学的に許容される塩は、市販の出発原料から当技術分野で周知の方法により合成することができる。次のスキームは、ほとんどの化合物の調製方法を図示する。それぞれのスキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＷは、本明細書中で定義される通りである。
こうして得られた化合物を、それらの周縁部位でさらに修飾して、所望の化合物を提供することができる。合成による化学変換は、例えば、R. Larock「Comprehensive Organic Transformations」VCH Publishers(1989)；T. W. Greene and P. G. M. Wuts「Protective Groups in Organic Synthesis」3rd Ed., John Wiley and Sons(1999)；L. Fieser and M. Fieser「Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis」John Wiley and Sons(1994)；およびL. Paquette, ed.「Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis」John Wiley and Sons(1995)およびその後版中に記載されている。
下記の実施例は、純粋に例示であると解釈され、いかなる意味でも限定と考えるべきでない。使用される数字（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するための努力はなされているが、若干の実験誤差および逸脱は、配慮されるべきである。特記しない限り、部は、重量部であり、温度は摂氏であり、圧力は大気圧またはその近傍である。ＭＳデータは、すべて、Ａｇｉｌｅｎｔ６１２０またはＡｇｉｌｅｎｔ１１００によって調べた。ＮＭＲデータは、すべて、Ｖａｒｉａｎ４００−ＭＲ装置を使用して得た。中間体以外の本発明で使用されるすべての試薬は、市販されている。試薬以外の化合物名は、すべて、Ｃｈｅｍｄｒａｗ１０．０により得た。
以下の実施例において、下記の省略形が使用される：
４ＡＭＳ モレキュラーシーブ４Ａ
ａｑ． 水性溶液
ＡＤＰ アデノシン二リン酸
ＡＴＰ アデノシン三リン酸
ｎ−ＢｕＯＨ ｎ−ブタノール
ＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＣＨＡＰＳ ３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］プロパンスルホネート
ｃｏｎｃ． 濃
ＤＡＳＴ ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＨＰ ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリルアジド
ｄｐｐｆ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＴＴ ＤＬ−ジチオトレイトール
Ｅａｔｏｎ試薬 ７．７ｗｔ％五酸化リン／メタンスルホン酸溶液
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＧＴＡ グリコール−ビス−（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｇ グラム
ｈ 時間
ＨＡＴＵ ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミニウム
ＨＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ｍ−ＣＰＢＡ ３−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｇ ミリグラム
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンイミド
ＰＥ 石油エーテル
ＰｙＢｒＯＰ ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＰＣＣ クロロクロム酸ピリジニウム
ｒ．ｔ． 室温
Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ １−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ビス（テトラフルオロボレート）
ＳＥＭ ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＳＣｌ ｔ−ブチルクロロジメチルシラン
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＨＰ テトラヒドロピラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ トリメチルシリル
ＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸
ＴｓＣｌ ｐ−トルエンスルホン酸クロリド
Ｘａｎｔｐｈｏｓ ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
中間体１：
メチル３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ＮＣＳ（１０７ｇ、８００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中混合物に、２Ｌフラスコ中５５〜６０℃で激しく撹拌しながら５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（８３ｇ、１０００ｍｍｏｌ）を一度に添加した。添加後、反応物を約５分間自然に加熱還流し、次いで６０〜７０℃で更に１．５時間反応させた。室温に冷却した後、ヘキサン（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）を混合物に添加した。有機層を分離し、集め、濃縮した。残留物を更には精製せずに次のステップに使用した。粗製の４，４−ジクロロ−５−（トリクロロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（２４０ｇ、９４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２Ｌ）中混合物に、氷浴中、ＮａＯＭｅ（３２４ｇ、６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５Ｌ）中溶液を１時間かけて滴下添加した。添加後、混合物を室温で更に１時間撹拌した。次いで２Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加してこのｐＨを２に調節し、得られたものを室温で１５分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ）および水（２Ｌ）で希釈した。有機層を分離し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで静置して結晶化した。メチル３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートをオレンジ色固体として得た（９１．３ｇ、収率：６１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.21 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H).
中間体２：
エチル３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
エチル３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩（９５３ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の４８％ＨＢｒ水溶液（３ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）および水（２０ｍＬ）中溶液に、−５℃で水（３ｍＬ）中のＮａＮＯ２（９６６ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで得られた混合物を−５℃で更に３０分間撹拌した。ＣｕＢｒ（２．０１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、微粉）をこの温度で少しずつ添加し、混合物を室温で３０分間撹拌し、２時間還流した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを黄色固体として得た（５６２ｍｇ、収率：５２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８．０、２２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.22 (s, 1H), 6.86 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
中間体３：
１−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
６０％ＮａＨ（１２ｇ、０．３ｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物に、０℃で、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のメチル３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３２ｇ、０．２ｍｏｌ）を１時間かけて滴下添加した。０℃で更に２．５時間撹拌した後、薄茶褐色混合物にＯ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（４８ｇ、０．２４ｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液を３０分かけてゆっくり添加した。反応物を０℃で２．５時間撹拌し、室温に終夜加温した。混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、１０％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を分離し、濃縮し、ＭｅＯＨ／水で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル１−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを黄色固体として得た（３０ｇ、収率：８６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
メチル１−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３０ｇ、０．１７２ｍｏｌ）の７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中混合物を、密封管中１３０℃に終夜加熱した。濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドを白色固体として得た（１６ｇ、収率：５８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体４：
１−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
６０％ＮａＨ（２．８８ｇ、７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（９０ｍＬ）中溶液に、エチル３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１３．０８ｇ、６０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液を０〜５℃で３０分かけて滴下添加し、次いで反応物を０〜５℃で３０分間撹拌した。その後、乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＯ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（１４．３４ｇ、７２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を室温で更に１６時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた層をブラインで洗浄し、濃縮し、ＰＥ／ＥＡで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル１−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを黄色油状物として得た（１２．５ｇ、収率：８９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３．０、２３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
エチル１−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１２．５ｇ、５３．６ｍｏｌ）の７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中混合物を、密封管中１３０℃で終夜加熱した。濃縮後、残留物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、１−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドを黄色固体として得た（６．０ｇ、収率：５５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０３．９、２０５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.71 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.89 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.47 (s, 2H), 6.09 (d, J = 2.9 Hz, 1H).
中間体５：
１−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ＣｕＢｒ（７．２５ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６．２５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下室温でシクロプロピルアセチレン（３．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２０℃で１５分間撹拌し、次いでＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチルイソシアノアセテート（１１．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を１２０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを白色固体として得た（４．０ｇ、収率：４９．９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＮａＨ（２１０ｍｇ、６０％、５．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、０℃でＤＭＦ（８ｍＬ）中のエチル３−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（６２６ｍｇ、３．５ｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を０℃で１時間撹拌し、次いでＤＭＦ（５ｍＬ）中のＯ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（８３６ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応を０℃で２時間続けた。混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル１−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを黄色固体として得た（６７９ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
エチル１−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（６７９ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ水溶液５ｍＬ（１Ｎ）を添加した。反応物を還流状態で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた水性混合物を１Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨを約７．０に調節し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗生成物１−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５８１ｍｇ）を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
１−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５８１ｍｇ、約３．５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１８５５ｍｇ、３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３３０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物（１６６ｍｇ、収率：２８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体６および７：
１−アミノ−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドおよび２−エチル３−メチル１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２，３−ジカルボキシレート
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、中間体５の手順に従ってこれらの中間体を調製した。
中間体８
４−クロロ−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
５−アミノ−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５１６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（１ｍＬ）の混合物を、１８０℃で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水を添加した。沈殿物を集め、ＭｅＯＨから再結晶化して、３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールを白色固体として得た。収率：９９％。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８２．９（Ｍ＋１）＋。
３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（５４０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（３ｍＬ）の混合物を、還流状態で４時間撹拌した。反応物を濃縮し、氷冷水を添加し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄して、所望の生成物を黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２００．８（Ｍ＋１）＋。
中間体９
２−アミノ−４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
４，６−ジクロロピリミジン−２−アミン（５．４ｇ、３３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−アミノプロパノエート塩酸塩（６．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５ｍＬ）を添加した。反応物を６０℃で終夜撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパノエートを白色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３．０（Ｍ＋１）＋。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパノエート（６．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２０ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝３〜４に調節した。沈殿物を濾過し、水で洗浄して、３−（（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン酸を白色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。収率：６１％。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７．０（Ｍ＋１）＋。
３−（（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン酸（２．９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）およびＥａｔｏｎ試薬（３０ｍＬ）の混合物を、７５℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷冷したＮＨ４ＯＨ中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、所望の標題化合物を黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９９．０（Ｍ＋１）＋。
中間体１０
（２Ｓ）−３−メチル−１−ピコリノイルアゼチジン−２−カルボン酸
（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−メチルブタノエート（６．０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢＴ（５．３４ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（７．５５ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）およびピコリン酸（４．８６ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を、続いてＤＩＥＡ（１４ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−メチル３−メチル−２−（ピコリンアミド）ブタノエートを無色油状物として得た。収率：５２．３％。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７．０（Ｍ＋１）＋。
（Ｓ）−メチル３−メチル−２−（ピコリンアミド）ブタノエート（１．５ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（５．１２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（７１１６３ｍｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２で５分間吹き込んだ。反応物を密封管中１１０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）−メチル３−メチル−１−ピコリノイルアゼチジン−２−カルボキシレートを黄色油状物として得た。収率：５７％。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４．９（Ｍ＋１）＋。
（２Ｓ）−メチル３−メチル−１−ピコリノイルアゼチジン−２−カルボキシレート（１．３ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液に、室温でＮａＯＨ（２６７ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（７ｍＬ）中溶液を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いでＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ＝６に調節した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２１．１（Ｍ＋１）＋。
中間体１１
１−（４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オン
エチル４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（２．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１Ｎ、３０ｍＬ）を滴下添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＨ２Ｏを、続いて２Ｎ ＨＣｌ溶液（４５ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、（４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノールを黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。収率：６０％、ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９０．９（Ｍ＋１）＋。
（４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノール（１．１４ｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に、ＭｎＯ２（８．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌し、次いで濾過し、濾液を濃縮して、４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒドを黄色固体として得、これを精製せずに次のステップに使用した。収率：７２．７％、ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８８．９（Ｍ＋１）＋。
４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（３７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＥｔＭｇＢｒ（ヘキサン中３．０Ｍ、０．７ｍＬ）を滴下添加した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、１−（４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オールを無色油状物として得、これを精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１９．０（Ｍ＋１）＋。
１−（４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オール（４３６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＰＣＣ（５３７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下室温で２時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を濃縮して、１−（４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オンを黄色油状物として得、これを精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７．０（Ｍ＋１）＋。
中間体１２および１３
１−（４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンおよび（４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）（シクロプロピル）メタノン
対応する試薬および中間体を使用し中間体１１に記載した手順に従って、中間体１２および中間体１３を調製した。
中間体１２：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５６．８（Ｍ＋１）＋。
中間体１３：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９．０（Ｍ＋１）＋。
（実施例１）
化合物１
（Ｓ）−４−（２−（４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
ステップ１−１ （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−カルバモイル−１Ｈ−ピロール−１−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｂ）
１ａ（３．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（７．１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣ（５．５２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３．５時間撹拌し、次いで混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、１ｂを白色固体として得た（４．６ｇ、収率：６０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２．７（Ｍ＋Ｈ）＋。これを更には精製せずに次のステップに使用した。
ステップ１−２ （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｃ）
エタノール（５０ｍｌ）を１ｂ（３．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）に添加し、次いで混合物にＫＯＨ（２．８８ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を１００℃に３日間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３〜４に調節した。沈殿物を濾別し、乾燥して、１ｃを白色固体として得た（１．７ｇ、収率：５８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４．７（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ１−３ （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｄ）
１ｃ（６０４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．４９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、４ＡＭＳ（２ｇ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．７３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．８ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物を、乾燥空気雰囲気下室温で１８時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、ＭｅＯＨ／水で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１ｄを白色固体として得た（１５０ｍｇ、収率：２０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．７（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ１−４ （Ｓ）−３−フェニル−２−（ピロリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（１ｅ）
１ｄ（１５０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）の６Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を、室温で２．５時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮して、１ｅを黄色油状物として得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。
ステップ１−５ （Ｓ）−４−（２−（４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１）
１ｅ（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（２２ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０５ｍｌ、０．３６０ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中混合物を、還流状態で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１を白色固体として得た（２９ｍｇ、収率：６４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.81 (s, 1H), 8.27-8.26 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 1H) , 7.64-7.41 (m, 5H), 6.88 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 4.3, 2.7 Hz, 1H), 4.72-4.65 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 2.35-2.15 (m, 2H) 2.06-1.83 (m, 2H).
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物１の手順に従って以下の化合物を調製した：
（実施例２）
化合物５９
（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−３−（２，２−ジフルオロエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
ステップ２−１ （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−３−（２，２−ジフルオロエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２ｂ）
２ａ（７４０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）（１ａおよび（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに１−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドおよび（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸を使用し、実施例１の手順に従って２ａを調製した）およびＣｓ２ＣＯ３（１．６ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中混合物に、２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（０．４ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に１時間および１２０℃に更に１．５時間加熱した。次いで混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより更に精製した。２ｂ（２３０ｍｇ）を得（収率：２６％）、２ａ（１１０ｍｇ）を回収した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９．０（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
ステップ２−２ （Ｓ）−２−（アゼチジン−２−イル）−５−クロロ−３−（２，２−ジフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（２ｃ）
２ｂ（２３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中混合物に、濃ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を添加し、次いで反応物を室温で約３時間撹拌した。濃縮後、２ｃを淡黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２−３ （Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−３−（２，２−ジフルオロエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（５９）
２ｃ（０．５９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（１０５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４１ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（９ｍＬ）中混合物を、１３０℃で２時間加熱した。濃縮後、残留物を水で洗浄し、乾燥し、次いで分取ＴＬＣにより精製し、化合物５９を淡黄色固体として得た（１６０ｍｇ、収率：６３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.94 (s, 1H), 8.32 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.45 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 5.92-5.82 (m, 1H), 4.80-4.54 (m, 2H),, 4.52-4.26 (m, 2H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.78-2.66 (m, 1H)
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物５９の手順に従って以下の化合物を調製した：
（実施例３）
化合物７０
４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
出発物として１−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドを使用し、実施例１および以下のステップ３−３の手順に従って、化合物７０の合成を行った。化合物７０を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．６（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.29 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.58 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 5.01-4.97 (m, 1H), 4.69-4.65 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 10.7, 4.1 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 1H).
ステップ３−３ （２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（３ｃ）
３ｂ（６１０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、ＤＨＰ（１７３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３ｃを淡黄色油状物として得た（７３０ｍｇ、収率：９７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．７（Ｍ＋Ｈ）＋
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物７０の手順に従って化合物７１を調製した：
（実施例４）
化合物７２
５−クロロ−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１における手順に従って、ステップ４−１を行った。
ステップ４−２ ５−クロロ−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（４ｂ）
酸化銀（７２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（６２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、室温で４ａ（５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を暗所中６０℃で終夜撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して粗製物４ｂを得、これを更には精製せずに次のステップ反応に使用する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４７（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ４−３ ５−クロロ−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７２）
４ｂ（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで反応物を濃縮し、ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３（５ｍＬ）を添加した。真空で濃縮した後、粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、化合物７２を淡黄色固体として得た（１６ｍｇ、収率：３１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２．９（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.23-8.08 (m, 2H), 7.73-7.40 (m, 6H), 6.57-6.49 (m, 1H), 5.34-5.24 (m, 1H), 4.64-4.51 (m, 1H), 4.19-4.05 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.37-2.29 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H).
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物７２の手順に従って化合物２６３および化合物２６５〜２６６を調製した：
（実施例５）
化合物７３
５−クロロ−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
ステップ５−１ （２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（５ａ）
３ｂ（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＡＳＴ（７２６ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間、次いで室温で更に１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは出発物が消失していることを示し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して化合物５ａを得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋
実施例１の手順に従って、ステップ５−２から４を行った。化合物７３を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.38-8.10 (m, 3H), 7.71-7.52 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 6.59-6.49 (m, 1H), 5.39-5.29 (m, 1H), 4.88-4.34 (m, 1H), 4.24-3.93 (m, 2H), 2.31-2.17 (m, 2H).
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物７３の手順に従って化合物７４および化合物２６７〜２６８を調製した：
（実施例６）
化合物７５
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
ステップ６−１ メチル３−クロロ−１−（２−オキソブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（６ｂ）
６ａ（４．８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、０〜５℃で６０％ＮａＨ（１．２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加し、０〜５℃で３０分間撹拌した。次いで１−ブロモブタン−２−オン（５．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ６−２ ８−クロロ−３−エチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（６ｃ）
得られた６ｂ（３０．０ｍｍｏｌ）の７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中混合物を、密封管中１３０℃で１６時間撹拌した。濃縮後、残留物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６ｃを白色固体として得た（２．６７ｇ、収率：４５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ６−３ ８−クロロ−３−エチル−２−（３−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（６ｄ）
６ｃ（１．９７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（２．８０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、４ＡＭＳ（２４ｇ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３．６３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．９６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（８０ｍＬ）中混合物を、乾燥空気下室温で１６時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６ｄを黄色固体として得た（１．５３ｇ、収率：５３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ６−４ ８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシエチル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（６ｅ）
６ｄ（１．５３ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）中溶液に、ＳｅＯ２（５８４ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を添加し、還流下１時間撹拌した。濃縮後、残留物をＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６ｅを黄色固体として得た（１．６０ｇ、収率：９９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ６−５ ３−（１−アジドエチル）−８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（６ｆ）
６ｅ（１．６０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＤＰＰＡ（２．８６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．５８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を５０〜６０℃で終夜撹拌した。濃縮後、残留物をＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６ｆを黄色油状物として得た（６８０ｍｇ、収率：３９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ６−６ ３−（１−アミノエチル）−８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（６ｇ）
６ｆ（６８０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に、ＰＰｈ３（１．０８ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１０分間撹拌した。次いで濃ＮＨ３・Ｈ２Ｏ水溶液（５ｍＬ）を添加し、反応物を５０〜６０℃で更に４時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６ｇを白色固体として得た（３２０ｍｇ、収率：５１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ６−７ ３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（７５）
６ｇ（６１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、６−クロロ−９Ｈ−プリン（３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中混合物を、窒素下還流状態で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物７５を黄色固体として得た（４４．４ｍｇ、収率：５０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.03-7.94 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.35-7.12 (m, 3H), 7.00 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.81 (m, 1H), 1.35 (br, 3H).
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物７５の手順に従って以下の化合物を調製した：
（実施例７）
化合物８５
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
ステップ７−１ メチル３−クロロ−１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（７ｂ）
６ａ（５．８５ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中溶液に、０〜５℃で６０％ＮａＨ（１．６１ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を添加し、０〜５℃で３０分間撹拌した。次いで１−ブロモプロパン−２−オン（７．５４ｇ、５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を０〜５℃で滴下添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物７ｂを更には精製せずに次のステップに使用した。
ステップ７−２ ８−クロロ−３−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（７ｃ）
得られた７ｂ（３６．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３（８０ｍＬ）中混合物を、密封管中１３０℃で１６時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７ｃを黄色固体として得た（３．５９ｇ、収率：５４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ７−３ ８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−３−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（７ｄ）
７ｃ（９１０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（１．４０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、４ＡＭＳ（２５ｇ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．８２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．９８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（８０ｍＬ）中混合物を、乾燥空気下室温で１６時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７ｄを黄色固体として得た（１．３８ｇ、収率：８３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ７−４ ８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルバルデヒド（７ｅ）
７ｄ（１．３８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、ＳｅＯ２（１．１１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流状態で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を集め、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７ｅを黄色固体として得た（１．４５ｇ、収率：１００％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ７−５ ８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシプロピル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（７ｆ）
７ｅ（１．０１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、０〜５℃でＴＨＦ中３Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７ｆを黄色固体として得た（１．０６ｇ、収率：９４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ７−６ ３−（１−アジドプロピル）−８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（７ｇ）
７ｆ（１．０６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＤＰＰＡ（１．８２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を５０〜６０℃で終夜撹拌した。真空で濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７ｇを黄色油状物として得た（８５３ｍｇ、収率：７５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ７−７ ３−（１−アミノプロピル）−８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（７ｈ）
７ｇ（８５３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ＰＰｈ３（１．２９３ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および濃ＮＨ３・Ｈ２Ｏ水溶液（４．２ｍＬ）を添加し、次いで反応物を５０〜６０℃で１６時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７ｈを黄色固体として得た（６００ｍｇ、収率：７６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ７−８ ３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（８５）
７ｈ（１４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、６−クロロ−９Ｈ−プリン（７７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１３６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中混合物を、窒素下還流状態で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する分取ＴＬＣにより更に精製して、化合物８５を黄色固体として得た（１６．１ｍｇ、収率：８．２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.00-7.97 (m, 2H), 7.41-7.40 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H), 7.03-6.94 (m, 2H), 6.48-6.47 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H), 0.85-0.82 (m, 3H).
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物８５の手順に従って以下の化合物を調製した：
（実施例８）
化合物９０
４−アミノ−６−（１−（８−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
ステップ８−１ （Ｚ）−エチル３−エトキシ−２−ニトロアクリレート（８ａ）
エチル２−ニトロアセテート（２６．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）およびトリエトキシメタン（４４．５ｇ、３００ｍｍｏｌ）の無水酢酸（５１．５ｇ、５００ｍｍｏｌ）中混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。濃縮後、残留物を減圧下に更に蒸留して、８ａを黄色油状物として得た（３０．３ｇ、収率：８２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ８−２ メチル１−（１，３−ジエトキシ−２−ニトロ−３−オキソプロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（８ｂ）
メチル３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１３．３３ｇ、９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）中溶液に、窒素下０〜５℃で６０％ＮａＨ（５．７６ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した。次いで８ａ（２７．２７ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。有機層を集め、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、８ｂを黄色油状物として得た（２４．６ｇ、純度：６０％）。
ステップ８−３ メチル１−（２−アミノ−１，３−ジエトキシ−３−オキソプロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（８ｃ）
８ｂ（２１．３ｇ、６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中溶液に、ＣｏＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（３０．９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を、続いてＮａＢＨ４（１２．３ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。Ｈ２が発生し、反応物を室温で１時間撹拌した。１０％ＨＣｌ水溶液を添加して黒色沈殿物を溶解し、ＭｅＯＨを蒸発除去した。濃ＮＨ３・Ｈ２Ｏ水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、真空で濃縮してオレンジ色油状物を得、これをＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、８ｃを黄色油状物として得た（９．５６ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ８−４ エチル４−エトキシ−８−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボキシレート（８ｄ）
得られた８ｃ（９．５６ｇ）のトルエン（１８０ｍＬ）中溶液を、窒素下還流状態で４０時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、８ｄを茶褐色油状物として得た（１．８５ｇ、収率：１０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ８−５ エチル８−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボキシレート（８ｅ）
氷浴中で冷却した８ｄ（１．８５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、６０％ＮａＨ（２１０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加し、０〜５℃で３０分間撹拌した。ＭｅＯＨを、続いて水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、残留物をＰＥ／ＥＡで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、８ｅを白色固体として得た（１．６０ｇ、収率：１００％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ８−６ ３−（ヒドロキシメチル）−８−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（８ｆ）
８ｅ（１１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、０〜５℃で１Ｍ ＢＨ３／ＴＨＦ（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。水を添加して反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。有機層を集め、濃縮した。白色固体としての残留物（６５ｍｇ、収率：７４％）を、更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ８−７ ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−８−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（８ｇ）
８ｆ（１．７８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、６０％ＮａＨ（６００ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２０分間撹拌した。次いで混合物にｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で更に４０分間撹拌した。反応物をＭｅＯＨによりクエンチし、ＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。有機層を集め、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＰＡで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、８ｇを白色固体として得た（１．１２ｇ、収率：３８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ８−８ ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−８−メチル−２−フェニルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（８ｈ）
８ｇ（１．０３ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（８６０ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、ジアセトキシ銅（１．２８ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．３９ｇ、１７．６１ｍｍｏｌ）および４ＡＭＳ（１５ｇ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中混合物を、乾燥空気下室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物をＤＣＭおよびＭｅＯＨで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を集め、濃縮し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、８ｈを白色固体として得た（９５０ｍｇ、収率：７３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ８−９ ３−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−２−フェニルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（８ｉ）
８ｈ（９５０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ（８１４ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を集め、乾燥し、濃縮して、８ｉを黄色油状物として得た（５８５ｍｇ、収率：８９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ８−１０ ８−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルバルデヒド（８ｊ）
８ｉ（５８５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、ＭｎＯ２（３．０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。混合物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、８ｊを白色固体として得た（３６６ｍｇ、収率：６３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５２．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ８−１１ ３−（１−ヒドロキシエチル）−８−メチル−２−フェニルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（８ｋ）
８ｊ（３６６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＥｔ２Ｏ中２Ｍ ＣＨ３ＭｇＩ（１．４５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１０ｍＬを添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、濃縮して、８ｋを黄色固体として得（３４９ｍｇ、収率：８９．７％）、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ８−１２ ３−（１−アジドエチル）−８−メチル−２−フェニルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（８ｌ）
８ｋ（３４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０〜５℃でＤＰＰＡ（７１６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、続いて０〜５℃でＤＢＵ（３９６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、８ｌを白色固体として得た（１６０ｍｇ、収率：４２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ８−１３ ３−（１−アミノエチル）−８−メチル−２−フェニルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（８ｍ）
８ｌ（１６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（２８６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および濃ＮＨ３・Ｈ２Ｏ水溶液（１ｍＬ）を添加し、次いで反応物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ／水で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、８ｍを黄色固体として得た（１２０ｍｇ、収率：８２．６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ８−１４ ４−アミノ−６−（１−（８−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（９０）
８ｍ（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下還流状態で１６時間反応させた。沈殿物を濾取し、冷却ｎ−ＢｕＯＨで洗浄し、乾燥して、化合物９０を白色固体として得た（３８．２ｍｇ、収率：５５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.72 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 3H), 7.29-7.19 (m, 4H), 7.10 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.77-4.69 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬を使用し、化合物９０の手順に従って以下の化合物９１および９２を調製した：
（実施例９）
化合物９３
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フェニルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
ステップ９−１ ８−ブロモ−３−エチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（９ｂ）
９ａ（９００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃で６０％ＮａＨ（２４６ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで１−ブロモブタン−２−オン（３．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。次いで溶媒を真空で除去し、残留物をＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３（５０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を密封管中１３０℃で２４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物９ｂを黄色固体として得た（７００ｍｇ、収率：６６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ９−２ ８−ブロモ−３−エチル−２−フェニルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（９ｃ）
９ｂ（７００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（７１１ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、４ＡＭＳ（３ｇ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．０６ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．１５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物を、乾燥空気下室温で終夜撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ／水で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、９ｃを黄色固体として得た（５２０ｍｇ、収率：５６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ９−３ ３−エチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フェニルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（９ｄ）
９ｃ（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中混合物に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３６２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５４５ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ２下で１．５時間加熱還流した。次いで溶媒を真空で除去し、水を添加した。混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得、これをＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、９ｄを黄色固体として得た（３００ｍｇ、収率：６０％）。（ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ９−４から７ ３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フェニルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（９３）
６ｄの代わりに９ｄを使用し、実施例６の手順に従ってステップ９−４から７を行った。化合物９３を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１．９（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.18 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 1H), 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.97-6.87 (m, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 5.07-4.97 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
（実施例１０）
化合物９４
（Ｓ）−４−（２−（４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
ステップ１０−１ （Ｓ）−４−（２−（４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸（１０ａ）
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルの代わりに４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸を使用し、実施例１の手順に従ってステップ１０−１を行った。
ステップ１０−２ （Ｓ）−４−（２−（４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（９４）
１０ａ（１２３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、溶液にＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３００ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を水によりクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、化合物９４を白色固体として得た（４９ｍｇ、収率：４０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０．７（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.08 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.90-7.70 (m, 2H), 7.65-7.43 (m, 6H), 7.28 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.69-4.57 (m, 1H), 4.09-3.99 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 1H).
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物９４の手順に従って以下の化合物を調製した：
（実施例１１）
化合物９８
（Ｓ）−３−フェニル−２−（１−（５−ビニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
ステップ１１−１ （Ｓ）−２−（１−（５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１１ａ）
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルの代わりに４−クロロ−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用し、実施例１の手順に従ってステップ１１−１を行った。
ステップ１１−２ （Ｓ）−３−フェニル−２−（１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５−ビニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１１ｂ）
１１ａ（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／１ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（５１ｍｇ、０．３３ｍｍｏ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２．８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２下、反応混合物を１００℃で終夜加熱した。次いで溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨ／水で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１ｂを黄色固体として得た（２０ｍｇ、収率：３３％）。
ステップ１１−３ （Ｓ）−３−フェニル−２−（１−（５−ビニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（９８）
１１ｂ（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却したＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで溶媒を真空で除去した。残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をＭｅＯＨ／水で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物９８を白色固体として得た（７ｍｇ、収率：４６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３．７（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82-7.76 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.95-6.88 (m, 1H), 6.51-6.40 (m, 1H), 5.53-5.43 (m, 1H), 5.22-5.12 (m, 1H), 4.99-4.93 (m, 1H), 4.05-3.94 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.12-1.95 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 1H).
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、実施例９８の手順に従って以下の化合物を調製した：
（実施例１２）
化合物１０５
（Ｓ）−４−（２−（５−エチニル−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
ステップ１２−１ （Ｓ）−４−（２−（４−オキソ−３−フェニル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（１２ａ）
化合物５５（８４ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１１６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２．２ｍｇ、０．０１１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．３６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）およびエチニルトリメチルシラン（４４ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２下９０℃で４時間加熱し、次いで混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／水で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、１２ａ（６０ｍｇ、収率：６９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ１２−２ （Ｓ）−４−（２−（５−エチニル−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（１０５）
１２ａ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中１．０Ｍ ＴＢＡＦ（０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをＭｅＯＨ／水で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０５を白色固体として得た（２．０ｍｇ、収率：４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.22 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 6.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 9.5, 5.2 Hz, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.32-4.20 (m, 1H), 3.52 (s, 1H), 2.67-2.51 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H).
（実施例１４）
化合物１０７
（Ｓ）−４−（２−（７−フルオロ−３−イソブチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
ステップ１４−１ （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−フルオロ−３−イソブチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１４ａ）
１３ａ（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４０３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、１−ブロモ−２−メチルプロパン（１７０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を８０℃に２時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、ＭｅＯＨ／水で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４ａ（５０ｍｇ、収率：２１％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８．８（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
ステップ１４−２ （Ｓ）−７−フルオロ−３−イソブチル−２−（ピロリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（１４ｂ）
１４ａ（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物に、濃ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加し、次いで反応物を室温で２時間撹拌した。減圧下に濃縮した後、１４ｂを黄色油状物として得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８．８（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ１４−３ （Ｓ）−４−（２−（７−フルオロ−３−イソブチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（１０７）
１４ｂ（０．１３２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（２４ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０９ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ／水で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０７を僅かに黄色がかった固体として得た（１７ｍｇ、収率：３１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０．７（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.29 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.77 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 6.16 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.55-5.45 (m, 1H), 4.30-4.22 (m, 1H), 4.18-4.05 (m, 2H), 3.71-3.67 (m, 1H), 2.37-2.01 (m, 5H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
（実施例１４）
化合物１０８
（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−２−イル）−５−クロロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
１５ａ（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）（１５ａを実施例１の手順に従って調製した）、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２８ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０１０６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２３ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下１３０℃で３時間加熱した。次いで混合物を濾過し、濃縮し、ＭｅＯＨ／水で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０８を白色固体として得た（３０ｍｇ、収率：５６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５００．６（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.18-7.39 (m, 8H), 7.29 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.73-6.57 (m, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.55-4.45 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.22-3.08 (m, 2H), 2.29-2.19 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H).
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物１０８の手順に従って以下の化合物を調製した：
（実施例１５）
化合物１１１
（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル
１６ａ（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（５６０ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（１２０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４ｍＬ）中混合物を、マイクロ波条件下１５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、濃縮し、分取ＴＬＣおよびクロマトグラフィーにより精製して、化合物１１１を白色固体として得た（８ｍｇ、収率：７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．７（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 6H), 6.56 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 1H).
（実施例１７）
化合物４９７
（Ｓ）−２−（１−（２−アミノ−５−シアノ−６−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−２−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボニトリル
Ｎ２雰囲気下、１７ａ（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）（１７ａを実施例１の手順に従って調製した）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（９４５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（６５５ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２下１４０℃で終夜撹拌した。濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４９７を白色固体として得た（１５０ｍｇ、収率：５６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54 - 7.45 (m, 5H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.90 (d, J = 3.2Hz, 1H), 5.15 - 5.02 (m, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 1H).
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物４９７の手順に従って以下の化合物を調製した：
（実施例１８）
化合物１１４
（Ｓ）−５−クロロ−２−（１−（２−モルホリノ−９Ｈ−プリン−６−イル）アゼチジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
ステップ１８−１ （Ｓ）−２−（アゼチジン−２−イル）−５−クロロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（１８ｂ）
１８ａ（１８５ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）（１８ａを実施例１の手順に従って調製した）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物に、室温で濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮して、１８ｂを茶褐色固体として得、これを精製せずに次のステップに使用した。
ステップ１８−２および１８−３ （Ｓ）−５−クロロ−２−（１−（２−モルホリノ−９Ｈ−プリン−６−イル）アゼチジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１１４）
１８−ｂ（０．４６２ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中混合物に、室温で２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（８７ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２９８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いでモルホリン（１ｍＬ）を添加し、混合物を１３０℃で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１１４を黄色固体として得た（１８０ｍｇ、７７％）。収率：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s,1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59-7.46 (m, 4H), 7.39 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.63-3.45 (m, 8H),2.65-2.54 (m, 1H), 2.27-2.13 (m, 1H).
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物１１４の手順に従って以下の化合物２８１〜２８４を調製した：
（実施例１９）
化合物１１５
７−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
ステップ１９−１．５−アセチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，３−チアジン−２，６（３Ｈ）−ジオン（１９ｂ）
１９ａ（２０．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）、ＫＳＣＮ（２０．０ｇ、２０６ｍｍｏｌ）、Ａｃ２Ｏ（２０．０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（８０ｍＬ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１で抽出し、有機層を乾燥し、濃縮して、１９ｂを黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した（２．０ｇ、収率：５３％）
ステップ１９−２．６−メチル−１−フェニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１９ｃ）
１９ｂ（２０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、室温でアニリン（９．２ｍＬ）を添加し、１９ｂがＴＬＣにより消失するまで反応物を還流状態で撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＨで洗浄し、濾過して、１９ｃを黄色固体として得た（８８０ｍｇ、収率：４０．７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０３．１（Ｍ＋１）＋。
ステップ１９−３．４−アミノ−６−メチル−１−フェニルピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１９ｄ）
１９ｃ（７．２９ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１２０ｍＬ）中溶液を、ＮＨ３により５分間パージし、次いでＢＯＰ（２０．７ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（８．２１ｇ、５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を終夜撹拌した。混合物を濾過して、１９ｄを白色固体として得た（７．２４ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０１．７（Ｍ＋１）＋。
ステップ１９−４．７−メチル−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１９ｅ）
１９ｄ（７．２４ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、水中４０％２−クロロアセトアルデヒド（１７．８ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９ｅを白色固体として得た（６．２ｇ、収率：７７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５．９（Ｍ＋１）＋。
ステップ１９−５．３−クロロ−７−メチル−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１９ｆ）
１９ｅ（２．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（７００ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、反応物を室温で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨで洗浄して、１９ｆを白色固体として得た（６００ｍｇ、収率：２３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６０．１（Ｍ＋１）＋。
ステップ１９−６．３−クロロ−５−オキソ−６−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルバルデヒド（１９ｇ）
１９ｆ（６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＳｅＯ２（２５７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、反応物を還流状態で終夜撹拌し、次いで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９ｇを白色固体として得た（２５０ｍｇ、収率：３９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４．１（Ｍ＋１）＋。
ステップ１９−７．３−クロロ−７−（１−ヒドロキシエチル）−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１９ｈ）
−７８℃に冷却した１９ｇ（２５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ、１．２ｍＬ）を滴下添加し、反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いでＭｅＯＨ（３ｍＬ）を滴下添加し、得られた混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９ｈを白色固体として得た（２２０ｍｇ、収率：８３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０．１（Ｍ＋１）＋。
ステップ１９−８．７−（１−アジドエチル）−３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１９ｉ）
１９ｈ（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、室温でＤＰＰＡ（６３０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を、続いてＤＢＵ（３００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流状態で３時間撹拌し、次いで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９ｉを黄色油状物として得た（１３０ｍｇ、収率：５９．９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５．１（Ｍ＋１）＋。
ステップ１９−９．７−（１−アミノエチル）−３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１９ｊ）
１９ｉ（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２５％水溶液、１ｍＬ）を、続いてＰＰｈ３（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで６０℃に更に２時間加温した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９ｊを白色固体として得た（６０ｍｇ、収率：５０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８．９（Ｍ＋１）＋。
ステップ１９−１０．７−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１１５）
１９ｊ（３０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）および６−クロロ−９Ｈ−プリン（１９．３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１３０℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、化合物１１５を白色固体として得た（３．６ｍｇ、収率：９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．９（Ｍ＋１）＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.06 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物１１５の手順に従って以下の化合物を調製した：
（実施例２０）
化合物１１９
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−２−フェニルピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（２Ｈ）−オン
ステップ２０−１．２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ酢酸（２０ｂ）
２０ａ（７．５５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（８０ｍＬ）中混合物に、２−オキソ酢酸・１Ｈ２Ｏ（５．０５ｇ、５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を真空で濃縮して、２０ｂを白色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
ステップ２０−２．メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メトキシアセテート（２０ｃ）
２０ｂ（約１１．２５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に、０℃で濃硫酸（２ｍＬ）を滴下添加した。添加後、反応混合物を室温で９０時間撹拌し、次いで氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）中に注ぎ入れ、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２０ｃを白色固体として得た（１２ｇ、収率：９５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７５．７（Ｍ＋２３）＋。
ステップ２０−３．メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（２０ｄ）
２０ｃ（１２ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中溶液に、７０℃でＰＢｒ３（１２．８ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で２０時間撹拌し、次いでトリエチルホスフェート（７．８７ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、７０℃で更に２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、石油エーテルを激しく撹拌しながら添加し、次いで濾過して、２０ｄを白色固体として得た（８ｇ、収率：４７％）。
ステップ２０−４．メチル１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボキシレート（２０ｅ）
２０ｄ（８ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中溶液に、室温で１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（２．４４ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１５分間撹拌し、次いで１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（１．９２ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を−３０℃で滴下添加し、反応混合物を−３０℃で４５分間撹拌し、次いで室温に加温し、４８時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２０ｅを白色固体として得た（２ｇ、収率：５１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２．９（Ｍ＋１）＋。
ステップ２０−５．メチル１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボキシレート（２０ｆ）
２０ｅ（５７６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、室温でフェニルボロン酸（７３２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．０８ｇ、６ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．１８ｇ、１５ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブを添加し、反応物を室温で２０時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２０ｆを白色固体として得た（６５０ｍｇ、収率：８１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８．８（Ｍ＋１）＋。
ステップ２０−６．１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボン酸（２０ｇ）
２０ｆ（１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＯＨ水溶液（１１．１９ｍＬ、１Ｎ）を添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ＝６に調節し、真空で濃縮して、２０ｇを茶褐色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４．７（Ｍ＋１）＋。
ステップ２０−７．Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２０ｈ）
２０ｇ（約９５０ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１．４４ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１．７０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４３８ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２０ｈを白色固体として得た（５５０ｍｇ、収率：５０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７．７（Ｍ＋１）＋。
ステップ２０−８．３−アセチル−２−フェニルピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（２Ｈ）−オン（２０ｉ）
２０ｈ（５５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下０℃でメチルマグネシウムブロミドのＥｔ２Ｏ中溶液（１．２３ｍＬ、３Ｎ）を添加し、反応物を０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２０ｉを黄色固体として得た（２２０ｍｇ、収率：４７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５２．７（Ｍ＋１）＋。
ステップ２０−９．３−（１−アミノエチル）−２−フェニルピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（２Ｈ）−オン（２０ｊ）
２０ｉ（５０．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中溶液に、酢酸アンモニウム（５５０ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波条件下１３０℃で２時間撹拌し、次いで更に酢酸アンモニウム（５５０ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で２０時間撹拌した。室温に冷却した後、ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ、１Ｎ）を添加し、混合物を３０分間撹拌し、続いて濃ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ４（３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０ｊを黄色固体として得た（３２ｍｇ、収率：６３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３６．７（Ｍ−１６）＋。
ステップ２０−１０．３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−２−フェニルピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１１９）
２０ｊ（４０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（８ｍＬ）中溶液に、室温で６−クロロ−９Ｈ−プリン（２９ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６１ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１３０℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１１９を黄色固体として得た（１０ｍｇ、収率：１７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１．６（Ｍ＋１）＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57-7.30 (m, 6H), 6.71 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物１１９の手順に従って以下の化合物１２０および１２１を調製した：
（実施例２１）
化合物１２２および１２３
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−７−クロロ−２−フェニルピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（２Ｈ）−オンおよび３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−５−クロロ−２−フェニルピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（２Ｈ）−オン
化合物１１９（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、室温でＮＣＳ（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で３０分間撹拌し、次いで更にＮＣＳ（６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で更に３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２２を白色固体として（１５ｍｇ、収率：２３％）および化合物１２３を白色固体として（５ｍｇ、収率：７．７％））得た。化合物１２２：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．１（Ｍ＋１）＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.56-7.34 (m, 5H), 6.64-6.55 (m, 2H), 6.25 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.87-4.57 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H).化合物１２３：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．７（Ｍ＋１）＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.28 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.65 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物１２２および１２３の手順に従って以下の化合物を調製した：
（実施例２４）
化合物１３２
５−フルオロ−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１の手順ならびに以下のステップ２４−１および２に従って、化合物１３２を調製した。化合物１３２を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．８（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.27 (s, 1H), 8.16-7.93 (m, 2H), 7.65-7.49 (m, 4H), 7.15-7.05 (br, 1H), 6.24-6.20 (m, 1H), 5.41 (s, 0.5H), 5.30-5.26 (m, 0.5H), 4.61-4.20 (br, 2H), 4.02-3.94 (m, 1H), 2.58-2.44 (m, 1H), 2.32-2.14 (m, 1H).
ステップ２４−１および２ （２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２４ｃ）
２４ａ（４００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（８８９ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣ（７２９ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去し、水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、２４ｂを得た。
２４ｂをＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３（１００ｍＬ）に溶解し、混合物を密封管中１３０℃で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２４ｃを白色固体として得た（１１０ｍｇ、収率：１１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（Ｍ＋Ｈ）＋
（実施例２５）
化合物１３３
（Ｓ）−４−（２−（５−エチル−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
ステップ１ （Ｓ）−４−（２−（４−オキソ−３−フェニル−５−ビニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（２５ａ）
化合物５５（３０８ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（２００ｍｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５２ｍｇ、０．０６３２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２０１ｍｇ、１．８９６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中混合物を、マイクロ波乾燥機中Ｎ２雰囲気下１３０℃で３０分間反応させた。次いで混合物を濾過し、濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２５ａを僅かに黄色がかった固体として得た（１２０ｍｇ、収率：４４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２ （Ｓ）−４−（２−（５−エチル−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１３３）
２５ａ（６０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２雰囲気下室温で２．５時間撹拌し、次いで混合物を濾過し、濃縮し、ＭｅＯＨ／水で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１３３を白色固体として得た（４１ｍｇ、収率：６８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 2H), 7.78-7.42 (m, 6H), 6.47 (s, 1H), 5.18-5.08 (br, 1H), 4.49-4.15 (m, 2H), 2.88 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.19-2.09 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物１３３の手順に従って以下の化合物２９１〜２９２を調製した：
（実施例２６）
化合物１３４
（Ｓ）−２−（１−（２−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−５−クロロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
ステップ２６−１ ４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（２６ｂ）
２６ａ（２５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（４７３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。溶液を更には精製せずに次のステップに対して使用した。
ステップ２６−２ （Ｓ）−５−クロロ−２−（１−（２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（２６ｄ）
溶液２６ｂに２６ｃ（６３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）（２６ｃを実施例１の手順に従って調製した）およびＤＩＥＡ（７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２６ｄを黄色固体として得た（８５ｍｇ、収率：４９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２６−３ （Ｓ）−２−（１−（２−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−５−クロロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１３４）
２６ｄ（８２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３（４ｍＬ）を添加し、次いで混合物を室温で終夜撹拌した。濃縮後、残留物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／８０で溶出する分取ＴＬＣにより更に精製して、化合物１３４を白色固体として得た（２８．８ｍｇ、収率：４０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93-7.78 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 5H), 6.62-6.36 (m, 3H), 5.70-5.59 (m, 1H), 4.71-4.31 (m, 1H), 3.95-3.83 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 2.12-1.74 (m, 4H).
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物１３４の手順に従って以下の化合物を調製した：
（実施例２７）
化合物１３８
（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）−５−クロロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＮＨ３・Ｈ２Ｏ水溶液２ｍＬに添加し、反応物を−２０℃で１０分間撹拌し、次いで濾過し、水で洗浄し、乾燥して、４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１８ｍｇ、収率：４６％）を黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１、１ｅから化合物１の手順に従って、材料として４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−アミンを使用して、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）−５−クロロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64-7.54 (m, 3H), 7.42-7.39( m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 6.50-6.49 (m, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 2H), 1.97-1.85 (m, 2H).
（実施例２８）
化合物１３９
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキサミド
ステップ２８−１ （Ｓ）−２−エチル３−メチル１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ピロール−２，３−ジカルボキシレート（２８ａ）
中間体７（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中混合物に、室温でＢＯＣ−Ｌ−プロリン（５５７ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４９７ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２８ａを黄色油状物として得た（８００ｍｇ、収率：８３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．５（Ｍ＋１）＋。
ステップ２８−２ （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−カルバモイル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２８ｂ）
２８ａ（８００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＮＨ３のＭｅＯＨ中溶液（７Ｎ、５０ｍＬ）中混合物を、密封管中１３０℃で３６時間撹拌した。反応物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、２８ｂを黄色固体として得た（５８０ｍｇ、収率：７５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８．５（Ｍ＋１）＋。
実施例１の手順に従って、２８ｂから化合物１３９を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．２（Ｍ＋１）＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.23-8.18 (m, 1.5H), 8.10 (s, 0.5H), 7.87-7.42 (m, 6H), 7.35 (s, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.92 (s, 0.5H), 5.37-5.25 (m, 0.5H), 4.74-4.45 (m, 0.5H), 4.38-4.26 (m, 0.5H), 4.15-4.01 (m, 0.5H), 3.94-3.84 (m, 0.5H), 3.74- 3.63 (m, 0.5H), 2.35-2.21 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H).
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物１３９の手順に従って化合物１４０を調製した：
（実施例２９）
化合物１７７
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
化合物１４９（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで室温で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＫＯＨ（２ｍＬ）で処理し、次いで室温で更に１時間撹拌した。混合物をｐＨ＝７．０に調節し、次いで濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１２ｍｇ、収率：４１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９．６（Ｍ＋１）＋1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95(s,0.5H), 7.91(s,0.5H), 7.69-7.43 (m, 4H), 7.37 (br, 1H), 7.17(s,0.5H), 7.09(s,0.5H), 6.43(s,0.5H), 6.40(s,0.5H), 5.51 (br, 0.5H), 4.48 (s, 2H), 4.31 (br, 0.5H), 4.09 (br, 0.5H), 3.92 (br, 0.5H), 3.71 (br, 0.5H), 2.29-1.88 (m, 4H).
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物１７７の手順に従って以下の化合物１７８〜１７９を調製した：
（実施例３０）
化合物１８０
（Ｓ）−２−（１−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−２−イル）−５−フルオロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
ステップ３０−１ ５−（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン（３０ｂ）
３０ａ（４０９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／水（１０ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、２−アミノピリミジン−５−イルボロン酸（１３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８１．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２下、反応混合物を１００℃で２時間加熱した。次いで溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３０ｂを黄色固体として得た（３１０ｍｇ、収率：８２．４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ３０−２から４ （Ｓ）−２−（１−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−２−イル）−５−フルオロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１８０）
３０ｃ（６４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）（実施例１の手順に従って本中間体を合成した）、３０ｂ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで溶媒を真空で除去した。残留物にＮＨ３のＭｅＯＨ中溶液（７Ｎ、３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ／水で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１８０を白色固体として得た（３７ｍｇ、収率：３７．４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.00 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.66-7.57 (m, 1H), 7.57-7.48 (m, 4H), 7.43 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.06-5.00 (m, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 3.13-2.99 (m, 1H), 2.42-2.38 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 1H).
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物１８０の手順に従って化合物１８１〜１８４を調製した：
（実施例３１）
化合物１８５
（Ｓ）−２−（１−（５−アセチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−２−イル）−５−クロロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
ステップ３１−１
３１ａ（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）（実施例１の手順に従って本中間体を合成した）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）および（トリメチルシリル）アセチレン（０．５ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下ＤＭＦ（５ｍＬ）中室温で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で３回およびブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３１ｂを茶褐色固体として得た（３０ｍｇ、収率：５２％）。
ステップ３１−２
氷浴中で冷却した３１ｂ（３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で０．５時間、次いで室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈した。次いで濃ＮＨ３・Ｈ２Ｏ水溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物を更に２時間撹拌した。濃縮後、残留物をＭｅＯＨ／水で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、化合物１８５を固体として得た（１２ｍｇ、収率：５６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.41 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.67-7.52 (m, 5H), 7.49-7.43 (m, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 5.05-4.95 (br, 1H), 4.33-4.23 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.89-1.79 (m, 1H).
（実施例３３）
化合物２９３
５−クロロ−２−（（４Ｒ）−１−オキシド−３−（９Ｈ−プリン−６−イル）チアゾリジン−４−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
化合物２９４
（Ｒ）−２−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）チアゾリジン−４−イル）−５−クロロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
ステップ３３−１ ５−クロロ−２−（（４Ｒ）−１−オキシド−３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）チアゾリジン−４−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（３３ｂ）
３３ａ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例４１に記載した手順に従って調製した）（１８０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（９６ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１４３ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１２５ｍＬ、１．５６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物を、室温で終夜撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。残留物を水およびメタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製して、３３−ｂを白色固体として得た。収率：４．６％。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５１．１（Ｍ＋１）＋
ステップ３３−２ ５−クロロ−２−（（４Ｒ）−１−オキシド−３−（９Ｈ−プリン−６−イル）チアゾリジン−４−イル）−３−フェニル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（化合物２９３）
３３ｂ（１０ｍｇ、０．０１８１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２Ｎ、２ｍＬ）中溶液を、室温で１５分間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物２９３を白色固体として得た。収率：５１％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 8.19-7.89 (m, 2H), 7.82-7.44 (m, 4H), 7.36-7.23 (m, 1H), 6.48-6.41(m, 1H), 4.59-4.51 (m, 3H), 3.36-3.32 (m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３３−３ ５−クロロ−３−フェニル−２−（（４Ｒ）−３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）チアゾリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（３３−ｂ’）
３３ａ（２．５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．３３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．９８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．２ｍＬ、２７．２５ｍｍｏｌ）および４ÅモレキュラーシーブのＤＣＭ（６０ｍＬ）中混合物を、Ｏ２下室温で終夜撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３３ｂ’を白色固体として得た。収率：０．７％。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５．５（Ｍ＋１）＋。
ステップ３３−４ （Ｒ）−２−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）チアゾリジン−４−イル）−５−クロロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（化合物２９４）
３３ｂ’（２０ｍｇ、０．０３７４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２Ｎ、２ｍＬ）中溶液を、室温で１０分間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物２９４を白色固体として得た。収率：８０％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.94 (br, 1H), 8.12-7.93 (m, 2H), 7.62-7.20 (m, 6H), 6.44-6.35 (m, 1H), 5.80-5.46 (m, 1H), 4.98-4.65 (m , 2H), 2.91-2.77 (m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１．４（Ｍ＋１）＋。
（実施例３４）
化合物２９６
（Ｓ）−２−（１−（５−アセチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−２−イル）−５−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
ステップ３４−１ （Ｓ）−２−（１−（５−アセチル−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−２−イル）−５−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（３４ｂ）
Ｎ２下、３４ａ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例１に記載した手順に従って調製した）（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジオキサン５ｍＬ中混合物を、還流状態で３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物に１Ｎ ＨＣｌ水溶液０．５ｍＬを添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。次いで混合物をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３４ｂを茶褐色固体として得た。収率：４６％。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８．２（Ｍ＋１）＋
ステップ３４−２ （Ｓ）−２−（１−（５−アセチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−２−イル）−５−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（化合物２９６）
３４ｂ（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）中混合物を、０℃で０．５時間撹拌し、次いで濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で、続いて濃ＮＨ３・Ｈ２Ｏ水溶液（５ｍＬ）で希釈し、混合物を２時間撹拌した。濃縮後、残留物をｐ−ＴＬＣにより精製して、化合物２９６を白色固体として得た（３ｍｇ、収率：１９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.09 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74-7.09 (m, 5H), 6.67-6.57 (m, 1H), 4.98-4.84 (br, 1H), 4.31-4.18 (m, 1H), 3.71-3.61 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋；
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物２９６の手順に従って以下の化合物を調製した：
（実施例３５）
化合物３０３
（Ｓ）−５−クロロ−２−（１−（５−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
ステップ３５−１ （Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（３５ｂ）
３５ａ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例１に記載した手順に従って調製した）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノリン（１３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物を、室温で６時間撹拌した。次いで反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３５ｂを白色固体として得た。収率：５０％。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９．０（Ｍ＋１）＋
ステップ３５−２ （Ｓ）−５−クロロ−２−（１−（５−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（化合物３０３）
３５ｂ（５４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１１５ｍＬ、０．８３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＤＭＦ（４ｍＬ／１ｍＬ）中混合物に、０℃でＭｓＣｌ（０．０２１ｍＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物３０３を白色固体として得た。収率：３８％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (br, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.57-7.46 (m, 7H), 6.55 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.55 (br, 1H), 4.31-4.26 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 2H), 3.80-3.71 (m, 1H), 2.11-1.78 (m, 6H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１．２（Ｍ＋１）＋。
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物３０３の手順に従って以下の化合物を調製した：
（実施例３６）
化合物３０６
（Ｓ）−５−クロロ−２−（１−（５−（１−（ヒドロキシイミノ）エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
化合物３０７
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
化合物２１１（１００ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４４ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４２ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）のエタノール（７．５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中混合物を、還流状態で終夜撹拌し、次いで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物３０６（収率：５５％）および化合物３０７を得た。
化合物３０６：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.43 (m, 4H), 7.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.66-4.62 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.96-1.61 (m, 2H);ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９．２（Ｍ＋１）＋。
化合物３０７：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.74-7.56 (m, 1H), 7.69-7.38 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 6.57 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.57-4.51 (m, 1H), 3.81-3.72 (m, 1H), 3.70-3.58 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.87-1.72 (m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９．２（Ｍ＋１）＋。
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物３０６の手順に従って以下の化合物３０８を調製した：
（実施例３７）
化合物３０９
（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
ステップ３７−１ （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３７ｂ）
３７ａ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例１に記載した手順に従って調製した）（４０７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（６７４μＬ）を添加し、混合物を室温で２分間撹拌し、ピリジン−Ｎ−オキシド（９５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、続いてＰｙＢｒＯＰ（６２０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物３７ｂを白色固体として得た。収率：１２％、Ｍｓ：４０２．１（Ｍ＋１）＋。
ステップ３７−２ （Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物３０９）
化合物３０９を、３７ｂから実施例１に記載した手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69-8.68 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.73 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 6.69 (d, J=3.2Hz, 1H), 5.18-5.14 (m, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 4.19-4.13(m, 1H), 2.67-2.61(m, 1H), 2.12-2.06(m, 1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４．１（Ｍ＋１）＋。
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物３０９の手順に従って以下の化合物を調製した：
（実施例３８）
化合物３１４
（Ｓ）−２−（１−（２−アミノ−８−クロロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アゼチジン−２−イル）−５−クロロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
ステップ３８−１ （Ｓ）−５−クロロ−２−（１−（８−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アゼチジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（３８ｂ）
３８ａ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例１の手順に従って調製した）（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（３７ｍｇ、７５％、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１．０（Ｍ＋１）＋。
ステップ３８−２ （Ｓ）−２−（１−（２−アミノ−８−クロロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アゼチジン−２−イル）−５−クロロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（化合物３１４）
上記混合物にＮＨ３／ＴＨＦ（０．４Ｎ、３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮し、ＴＬＣにより精製して、化合物３１４を白色固体として得た。収率：１０．８％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88-7.14 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 5H), 7.39 (br, 1H), 6.83-6.59 (m, 3H), 5.34 (br, 0.5H), 4.88 (br, 0.5H), 4.45 (br, 0.5H), 4.17 (br, 0.5H), 4.03 (br, 0.5H), 2.64-2.52 (m, 2H), 2.33(br, 0.5H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８．０（Ｍ＋１）＋。
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物３１４の手順に従って以下の化合物を調製した：
（実施例３９）
化合物３２９
（Ｓ）−２−（１−（２−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アゼチジン−２−イル）−５−クロロ−３−フェニル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
３９ａ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例１の手順に従って調製した）（２３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中混合物に、室温でジフェニルメタンイミン（１８ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．２ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（６．２ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４１ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２下１１０℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、１Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を混合物に添加し、反応物を室温で２０分間撹拌し、次いで濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＤＩＥＡでｐＨを約７に調節し、混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３２９を黄色固体として得た。収率：３６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.56 (m, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.28 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 6.48 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 8.5, 5.9 Hz, 1H), 4.55-4.36 (m, 1H), 4.34-4.24 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.59-2.45 (m, 1H), 2.44-2.30 (m, 1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．１（Ｍ＋１）＋。
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物３２９の手順に従って以下の化合物を調製した：
（実施例４１）
化合物３３７
（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
ステップ４１−１ （Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（４１ｂ）
４１ａ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例１に記載した手順に従って調製した）（１５５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０．３２ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（２０１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４１ｂを黄色固体として得た。収率：４５％。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１．２（Ｍ＋１）＋。
ステップ４１−２ （Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（４１ｃ）
４１ｂ（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３分間撹拌し、次いで１Ｍピリジン−Ｎ−オキシドのＣＨ２Ｃｌ２中貯蔵溶液（０．２３２ｍＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）で、続いてＰｙＢｒＯＰ（１３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を密栓し、室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４１ｃを黄色固体として得た。収率：１７％。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８８．３（Ｍ＋１）＋。
ステップ４１−３ （Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物３３７）
ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（２ｍＬ）に溶解した４１ｃの溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）で処理した。混合物を室温で更に１時間撹拌し、次いで濃縮し、ｐ−ＴＬＣにより精製して、化合物３３７を白色固体として得た。収率：５１％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.21 (s, 0.4H), 8.147 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 0.4H), 8.09-8.06 (m, 1H), 8.04 (d, J = 2.9 Hz, 0.3H), 8.00 (s, 0.3H), 7.82 (brs, 1H), 7.73-7.69 (m, 0.4H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.28-7.25 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 0.4H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 0.4H), 6.97 (d, J = 2.9 Hz, 0.4H), 6.60 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.30-5.26(m, 1H), 4.49(s, 1H), 4.02-3.97 (m, 1.4H), 3.94-3.86 (m, 1.4H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.26-2.18 (m, 2H), 2.13-2.06 (m, 1.5H), 2.03-1.95 (m, 3H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．１（Ｍ＋１）＋。
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物３３７の手順に従って以下の化合物を調製した：
（実施例４２）
化合物３４７
（３Ｓ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル
ステップ４２−１ （２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（４２ｂ）
４２ａ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例３に記載した手順に従って調製した）（１．３２ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（３滴）を添加した。混合物を濃縮して、生成物４２ｂを黄色固体として得た。
ステップ４２−２ （２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−（トシルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（４２ｃ）
４２ｂ（１．１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中溶液に、ＴｓＣｌ（０．９４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２下室温で終夜撹拌し、次いで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４２ｃを黄色固体として得た。収率７２％。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０３．１（Ｍ＋１）＋。
ステップ４２−３ （２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−シアノピロリジン−１−カルボキシレート（４２ｄ）
４２ｃ（１．０７ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＣＮ（４３５ｍｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２下８０℃で終夜撹拌し、次いで水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４２ｄを黄色固体として得た。収率５６％。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．１（Ｍ＋１）＋。
ステップ４２−４ （３Ｓ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル（化合物３４７）
対応する試薬および中間体を使用し、４２ｄから実施例１に記載した手順に従って化合物３４７を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (s, 0.5H), 8.22 (s, 0.5H), 8.00 (s, 0.5H), 7.99 (s, 0.5H), 7.84 (brs, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.41-7.29 (m, 2H), 7.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.34-5.27 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.35-3.33 (m, 1H), 2.53-2.48 (m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６．１（Ｍ＋１）＋。
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物３４７の手順に従って以下の化合物を調製した：
（実施例４３）
化合物３５２
５−クロロ−２−（（２Ｓ）−１−（３−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
４３ａ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例１に記載した手順に従って調製した）（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（１９ｍｇ、７５％、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで濃縮し、ＴＬＣにより精製して、化合物３５２を白色固体として得た。収率：６１％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.80- 7.77 (m, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 4.5H), 7.46 (d, J=2.8Hz, 0.5H), 6.60 (d, J=2.8Hz, 1H), 4.747 - 4.66 (m, 1H), 4.42 - 4.38 (m, 0.5H), 4.24 - 4.21 (m, 1H), 4.10 - 4.06 (m, 0.5H), 3.11 (s, 1.5H), 3.86 (s, 1.5H), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５．１（Ｍ＋１）＋。
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物３５２の手順に従って以下の化合物３５３および化合物３９９を調製した：
（実施例４７）
化合物３５７
２−（（２Ｓ）−１−（２−アミノ−５−（１−ヒドロキシエチル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−２−イル）−５−クロロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
化合物２９９（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌し、次いで水でクエンチし、混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３５７を白色固体として得た。収率：３２％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (brs, 1H), 7.84 (brs, 1H), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.9Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 3H), 7.42-7.39 (m, 1H), 6.66 (d, J = 2.9Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.77-4.74 (m, 1H), 4.62-4.60 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．３（Ｍ＋１）＋。
（実施例４８）
化合物３５８
（３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル
ステップ４８−１ （３Ｓ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−３−イル−４−メチルベンゼンスルホネート（４８ｂ）
４８ａ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例３に記載した手順に従って調製した）（１０７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に、ＮａＨ（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下０℃で０．５時間撹拌し、次いでＴｓＣｌ（７６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を更に０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、４８ｂを得た。収率：９４％。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８７．３（Ｍ＋１）＋。
ステップ４８−２ （３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル（４８ｃ）
４８ｂ（１２０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（４６０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下５５℃で終夜撹拌した。反応後、混合物を室温に冷却し、水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮して４８ｃを得、これを更には精製せずに次に使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４２．１（Ｍ＋１）＋。
ステップ４８−３ （３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル（化合物３５８）
４８ｃ（１００ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中混合物にＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、６０℃で１時間撹拌した。反応後、混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３５８を白色固体として得た。収率：６６％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 5H), 7.46 (s, 1H), 6.57(d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.73-2.65 (m, 2H), 2.569-2.54 (m, 0.5H), 2.46-2.44 (m, 0.5H), 2.23-2.15 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８（Ｍ＋１）＋
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物３５８の手順に従って以下の化合物３５９〜３６１を調製した：
（実施例４９）
化合物２６４
４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
ステップ４９−１ （２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（４９ｂ）
４９ａ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例１に記載した手順に従って調製した）（５５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで１−ブロモ−２−メトキシエタン（３６ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を密封管中１３０℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水でクエンチし、次いで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４９ｂを得た。収率：２７％。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９．１（Ｍ＋１）＋。
ステップ４９−２ ４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物２６４）
対応する試薬および中間体を使用し、４９ｂから実施例１に記載した手順に従って化合物２６４を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61-7.49 (m, 5H), 6.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.83-3.79(m, 1H), 3.54-3.48 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.41-2.28 (m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１．３（Ｍ＋１）＋。
（実施例５０）
化合物３６３
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イル）−８−クロロ−２−フェニルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
ステップ５０−１ メチル１−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−オキソエチル）−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５０ｂ）
ＮａＨ（５００ｍｇ、６０％、１２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液に、０℃で５０ａ（１．５９ｇ、ＤＭＦ（１０ｍＬ）１０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を室温で３０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロアセチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、ＤＭＦ（１０ｍＬ）１２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、５０ｂを暗色油状物として得、これを精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１．１（Ｍ−１００＋１）＋。
ステップ５０−２ ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５０ｃ）
５０ｂ（３．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ、１００ｍＬ）に溶解し、反応物を１３０℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮して約３０ｍＬにし、得られた沈殿物を濾過し、水中に注ぎ入れ、次いで１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で５分間撹拌し、沈殿物が溶解するまでＤＣＭを添加した。得られた溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、５０ｃを茶褐色固体として得、これを精製せずに次のステップに使用した。収率：５３％、ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７．９（Ｍ＋１）＋。
ステップ５０−３ ３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イル）−８−クロロ−２−フェニルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物３６３）
対応する試薬および中間体を使用し、５０ｃから実施例１に記載した手順に従って化合物３６３を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (br, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (br, 1H), 7.57-7.49 (m, 5H), 7.37 (d, J = 2.8, 1H), 7.08 (br, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.41 (br, 0.5H), 4.79 - 4.47 (m, 0.5H), 4.10 - 3.97 (m, 1H), 3.62 (s, 1H), 1.94 (br, 3H), 1.70-1.65 (m, 1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．４（Ｍ＋１）＋。
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物３６３の手順に従って以下の化合物３６４を調製した：
（実施例５１）
化合物３６５
４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
ステップ５１−１ ４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−（メチルチオ）ピロリジン−１−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（５１ｂ）
５１ａ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例４８に記載した手順に従って調製した）（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、ｍ−ＣＰＢＡ（２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮して、５１ｂを固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７７．１（Ｍ＋１）＋。
ステップ５１−２ ４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物３６５）
５１ｂ（５２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＣＦ３ＣＯＯＨ（１ｍＬ）中混合物を１時間撹拌し、次いで濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨ中ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加し、混合物を更に１時間撹拌し、次いで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３６５を白色固体として得た。収率：４７％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 6.49 ((d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.38 (s.3H), 2.66 - 2.54 (m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５．１（Ｍ＋１）＋。
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物３６５の手順に従って以下の化合物３６６を調製した：
（実施例５２）
化合物３６７
（Ｓ）−２−（１−（２−アミノイミダゾ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−５−クロロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
ステップ５２−１ （Ｓ）−５−クロロ−２−（１−（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（５２ｂ）
２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（３６．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、室温でＤＩＥＡ（５１．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および５２ａ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例１に記載した手順に従って調製した、約０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を精製せずに次のステップに直接使用した。
ステップ５２−２ （Ｓ）−５−クロロ−２−（１−（４，６−ジアミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（５２ｃ）
５２ｂのＴＨＦ中上記混合物に、室温でＮＨ３のＴＨＦ中溶液（７Ｎ、３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌し、次いでＮＨ３のＭｅＯＨ中溶液（７Ｎ、５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を密封管中１００℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５２ｃを黄色固体として得た。収率：９４．６％。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．５（Ｍ＋１）＋。
ステップ５２−３ （Ｓ）−２−（１−（２−アミノイミダゾ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−５−クロロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（化合物３６７）
５２ｃ（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、室温で２−クロロアセトアルデヒドのＨ２Ｏ中溶液（４０％、１８．４ｍｇ）を添加し、反応物を１００℃で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびｐ−ＴＬＣにより精製して、化合物３６７を白色固体として得た。収率：５２％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03 (s, 0.4H), 7.86 (s, 0.4H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.56 (br, 2H), 7.46-7.37 (m, 1H), 7.34 (br, 2H), 7.24 (m, 0.4H), 7.09 (br, 1H), 6.47 (br, 1H), 3.92-3.80 (m, 1.4H), 3.68-3.57 (m, 1.4H), 2.24-2.09 (m, 2.8H), 2.00-1.80 (m, 2.8H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．２（Ｍ＋１）＋。
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物３６７の手順に従って以下の化合物３６８を調製した：
（実施例５３）
化合物３６９
（Ｓ）−２−（１−（５−アセチル−２−アミノピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−５−クロロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
５２ａ（約０．２ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、室温でＤＩＥＡ（１０３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および４−クロロ−５−エチニルピリミジン−２−アミン（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１２０℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびｐ−ＴＬＣにより精製して、化合物３６９を白色固体として得た。収率：３９％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65-7.50 (m, 3H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.32 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.81-4.76 (m, 1H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.25-3.14 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.17-1.99 (m, 2H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０．１（Ｍ＋１）＋。
（実施例５５）
化合物３７１
（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
ステップ５５−１ （Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（５５ｂ）
５５ａ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例４１に記載した手順に従って調製した）（９９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびブロモメチルシクロプロパン（１３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）ならびにＣｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、密封フラスコ中１２０℃で終夜撹拌した。反応後、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５５ｂを黄色固体として得た。収率：６８％。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５１．２（Ｍ＋１）＋。
ステップ５５−２ （Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物３７１）
４１ｃの代わりに５５ｂを使用し、実施例４１に記載した手順に従って化合物３７１を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.30 (d, J = 3.2, 1H), 6.45 (d, J = 3.2, 1H), 5.90-5.85 (m, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.18-4.13 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 1.34-1.27 (m, 2H), 0.63-0.506 (m, 4H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１．０（Ｍ＋１）＋。
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物３７１の手順に従って以下の化合物を調製した：
（実施例５６）
化合物３７７
（Ｓ）−２−（１−（２−アミノ−５−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−２−イル）−５−クロロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
５６ａ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例１に記載した手順に従って調製した）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＮＣＳ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で５時間撹拌し、次いで濃縮し、ｐ−ＴＬＣにより精製して、化合物３７７を黄色固体として得た。収率：３０％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.65-7.50 (m, 4H), 7.41-7.34 (m, 1H), 6.64 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.78 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．４（Ｍ＋１）＋。
（実施例５７）
化合物３７８
（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−６−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル
５７ａ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例５６に記載した手順に従って調製した）（２３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下１２０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３７８を黄色固体として得た。収率：２９％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61-7.53 (m, 4H), 7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 6.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.08 (brs, 1H), 4.23 (brs, 1H), 4.08-4.06 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.79-2.41 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９．１（Ｍ＋１）＋。
（実施例５８）
化合物３８０
（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−オキソピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
化合物７１（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物に、デス−マーチン試薬（５４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌し、次いで濾過し、濾液をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３８０を黄色固体として得た。収率：８３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.02 (d, J = 3.2Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.8Hz, 1H), 5.51 (t, J = 5.8Hz, 1H), 4.66 (d, J = 3.2Hz, 2H), 2.69 (d, J = 6.0Hz, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１．１（Ｍ＋１）＋。
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物３８０の手順に従って以下の化合物を調製した：
（実施例５９）
化合物１８９
（Ｓ）−４−アミノ−６−（２−（５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
５９ａ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例１に記載した手順に従って調製した）（４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中溶液に、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ、５ｍＬ）を添加し、混合物を還流状態で１時間撹拌し、次いで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１８９を黄色固体として得た。収率：４４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.71-7.44 (m, 5H), 7.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.88-4.87 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 3H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２．７（Ｍ＋１）＋。
（実施例６０）
化合物３８２および３８３
５−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（５−（（Ｓ）−メチルスルフィニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンおよび５−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（５−（（Ｒ）−メチルスルフィニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
化合物１９７をキラルＨＰＬＣにより分割して、光学的に純粋なエナンチオマー化合物３８２および化合物３８３を得た。ＨＰＬＣ条件：Ｇｉｌｓｏｎシステム、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ Ｉａ ２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ Ｌ；移動相：ｎ−ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＥＡ＝７／３／０．０１；流速、１０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。
化合物３８２は少なくとも９８％ｅｅを有する第１の溶出物である。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.74(d, J=8.2Hz, 1H), 7.68-7.54 (m, 5H), 7.39(d, J=3.0Hz, 1H), 6.59(d, J=3.0Hz, 1H), 4.80-4.76 (m, 1H), 3.87-3.79(m, 2H), 2.93 (s, 1H), 2.15-2.07 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.85-1.73(m, 1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４．１（Ｍ＋１）＋。
化合物３８３は少なくとも９８％ｅｅを有する第２の溶出物である。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.77(d, J=8.0Hz, 1H), 7.64-7.53 (m, 4H), 7.49(d, J=3.0Hz, 1H), 6.58(d, J=3.0Hz, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.25-4.18(m, 1H), 3.69-3.63(m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.29-2.18 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４．２（Ｍ＋１）＋。
化合物３８４および３８５
（Ｒ）−２−アミノ−４−（（１−（３−クロロ−５−オキソ−６−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルおよび（Ｓ）−２−アミノ−４−（（１−（３−クロロ−５−オキソ−６−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
２−アミノ−４−（（１−（３−クロロ−５−オキソ−６−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルをキラルＨＰＬＣにより分割して、光学的に純粋なエナンチオマー化合物３８４および化合物３８５を得た。ＨＰＬＣ条件：Ｇｉｌｓｏｎシステム、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ Ｉａ ２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ Ｌ；移動相：ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝１００／０．１；流速、８ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。
化合物３８４は少なくとも９５％ｅｅを有する第１の溶出物である。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．０（Ｍ＋１）＋。
化合物３８５は少なくとも９０％ｅｅを有する第２の溶出物である。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．０（Ｍ＋１）＋。
化合物３８６および３８７
５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（５−（（Ｓ）−メチルスルフィニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンおよび５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（５−（（Ｒ）−メチルスルフィニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
化合物３３７をｐ−ＴＬＣにより分割して、光学的に純粋なエナンチオマー化合物３８６および化合物３８７を少なくとも９８％ｅｅで得た。
以下のＨＰＬＣ分析条件下、化合物３８６の保持時間は８．９３分であり、化合物３８７の保持時間は８．６１分である。
ＨＰＬＣ分析条件：Ｇｉｌｓｏｎシステム、カラム：Ｄａｉｃｅｌ ４．６＊２５０ｍｍ ＩＡ；移動相：ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝１００／０．１；流速、０．５ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。
化合物３８６：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２．０（Ｍ＋１）＋。
化合物３８７：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２．０（Ｍ＋１）＋。
化合物３８８および３８９
５−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（５−（（Ｓ）−メチルスルフィニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−３−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンおよび５−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（５−（（Ｒ）−メチルスルフィニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−３−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
６０ａ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例４１に記載した手順に従って調製した）のＴＦＡ（２ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２５％）で処理し、反応物を室温で更に１時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびｐ−ＴＬＣにより精製して、化合物３８８および化合物３８９を２種の黄色固体として少なくとも９８％ｅｅで得た。
以下のＨＰＬＣ分析条件下、化合物３８８の保持時間は８．９１分であり、化合物３８９の保持時間は１１．２２分である。
ＨＰＬＣ分析条件：Ｇｉｌｓｏｎシステム、カラム：Ｄａｉｃｅｌ ４．６＊２５０ｍｍ ＩＡ；移動相：ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ：Ｅｔ２ＮＨ＝７０：３０：０．１；流速、１ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。
化合物３８８：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 (br, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.73-4.54 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.15-2.10 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５．０（Ｍ＋１）＋。
化合物３８９：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12-8.02 (m, 1H), 7.91-7.77 (m, 2H), 7.61-7.48 (m, 2H), 6.58 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.58-4.38 (m, 1H), 4.15-4.02 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.30-2.12 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５．１（Ｍ＋１）＋。
化合物３９０および３９１
５−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（５−（（Ｓ）−メチルスルフィニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−２−イル）−３−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンおよび５−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（５−（（Ｒ）−メチルスルフィニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−２−イル）−３−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
３７ｂ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解し、混合物を５０℃で濃縮し、得られた残留物をｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）に溶解し、次いで４−クロロ−５−（メチルスルフィニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流状態で３時間撹拌し、次いで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３９０および化合物３９１を少なくとも９８％ｅｅで得た。
以下のＨＰＬＣ分析条件下、化合物３９０の保持時間は１０．５３分であり、化合物３９１の保持時間は１１．６４分である。
ＨＰＬＣ分析条件：Ｇｉｌｓｏｎシステム、カラム：Ｄａｉｃｅｌ ４．６＊２５０ｍｍ ＩＡ；移動相：ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝１００／０．１；流速、０．５ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。
化合物３９０：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 - 8.70 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 6.67 (d, J = 2.8Hz, 1H), 5.21 - 5.18 (m, 1H), 4.34 - 4.29 (m, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.56 - 2.55 (m, 1H), 1.90 (br, 1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１．０（Ｍ＋１）＋。
化合物３９１：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 6.66 (br, 1H), 5.18 (br, 1H), 4.59 (br, 1H), 3.78 - 3.76 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.54 (br, 1H), 1.83 (br, 1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１．０（Ｍ＋１）＋。
化合物３４８および３４９
（３Ｓ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−（５−（（Ｓ）−メチルスルフィニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボニトリルおよび（３Ｓ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−（５−（（Ｒ）−メチルスルフィニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル
化合物３４８および化合物３４９を少なくとも９８％ｅｅで、化合物３９０および化合物３９１と同様に調製した。
以下のＨＰＬＣ分析条件下、化合物３４８の保持時間は７．９９分であり、化合物３４９の保持時間は７．８３分である。
ＨＰＬＣ分析条件：Ｇｉｌｓｏｎシステム、カラム：Ｄａｉｃｅｌ ４．６＊２５０ｍｍ ＩＡ；移動相：ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝１００／０．１；流速、０．５ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。
化合物３４８：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 0.5H), 8.25 (s, 0.5H), 7.82 (s, 0.5H), 7.81 (s, 0.5H), 7.60-7.47 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 3H), 6.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 6.49 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 5.28-5.21 (m, 1H), 4.28-4.12 (m, 2H), 3.34-3.32 (m, 1H), 3.06 (s, 1.5H), 3.06 (s, 1.5H), 2.59-2.46 (m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３７．１（Ｍ＋１）＋。
化合物３４９：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 0.5H), 8.12 (s, 0.5H), 7.92 (s, 0.5H), 7.91 (s, 0.5H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.29 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.287 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.43 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 6.42 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 5.40-5.23 (m, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.60-2.43 (m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３７．１（Ｍ＋１）＋。
化合物３９２および３９３
５−クロロ−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（５−（（Ｓ）−メチルスルフィニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−３−（３−フルオロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンおよび５−クロロ−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（５−（（Ｒ）−メチルスルフィニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−３−（３−フルオロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
化合物３９２および化合物３９３を化合物３９０および化合物３９１と同様に調製した。
以下のＨＰＬＣ分析条件下、化合物３９２の保持時間は７．２３分であり、化合物３９３の保持時間は９．２０分である。
ＨＰＬＣ分析条件：Ｇｉｌｓｏｎシステム、カラム：Ｄａｉｃｅｌ ４．６＊２５０ｍｍ ＩＡ；移動相：ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ：Ｅｔ２ＮＨ＝７０：３０：０．１；流速、１ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。
化合物３９２：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 4.2, 3.0 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 3.0, 1.5 Hz, 1H), 5.37-5.29 (m, 1H), 5.19-5.11 (m, 1H), 4.44-4.31 (m, 1H), 4.11-3.97 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.46-2.32 (m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３０．１（Ｍ＋１）＋。
化合物３９３：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68-7.51 (m, 2H), 7.42-7.26 (m, 2H), 7.25 (br, 1H), 6.45 (br, 1H), 5.46-5.25 (m, 1H), 5.24-5.11 (m, 1H),4.93(m, 1H), 4.05-3.85 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.62-2.24 (m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３０．１（Ｍ＋１）＋。
化合物３９４および３９５
対応する試薬および中間体を使用し実施例４８に記載した手順に従って、ＤＭＳＯ中での６０ｂとＮａＣＮとの反応からフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した後、６０ｃおよび６０ｃ’を得た。
６０ｃ（３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）中溶液を、０℃で１時間撹拌し、次いで濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で処理し、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、ｐ−ＴＬＣにより精製して、化合物３９４を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63-7.41 (m, 5H), 7.29 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.28-4.13 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.54-2.47 (m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９．１（Ｍ＋１）＋。
化合物３９５を化合物３９４の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.36 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.50 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.38 -5.36(m, 1H), 4.47-4.45 (m, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.65-2.46 (m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９．１（Ｍ＋１）＋。
以下のＨＰＬＣ分析条件下、化合物３９４の保持時間は８．２２分であり、化合物３９５の保持時間は８．２４分である。
ＨＰＬＣ分析条件：Ｇｉｌｓｏｎシステム、カラム：Ｄａｉｃｅｌ ４．６＊２５０ｍｍ ＩＡ；移動相：ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝１００／０．１；流速、０．５ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。
化合物３９６および３９７
５−フルオロ−２−（（Ｓ）−１−（５−（（Ｓ）−メチルスルフィニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンおよび５−フルオロ−２−（（Ｓ）−１−（５−（（Ｒ）−メチルスルフィニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
化合物２１９をｐ−ＴＬＣにより分割して、光学的に純粋なエナンチオマー化合物３９６および化合物３９７を少なくとも９８％ｅｅで得た。
以下のＨＰＬＣ分析条件下、化合物３９６の保持時間は８．８３分であり、化合物３９７の保持時間は８．５０分である。
ＨＰＬＣ分析条件：Ｇｉｌｓｏｎシステム、カラム：Ｄａｉｃｅｌ ４．６＊２５０ｍｍ ＩＡ；移動相：ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝１００／０．１；流速、０．５ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。
化合物３９６：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (brs, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67-7.54 (m, 5H), 7.26 (m, 1H), 6.413 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.84-3.80 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.11-2.05 (m, 2H), 2.01-1.96(m, 1H), 1.81-1.76 (m, 1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８．１（Ｍ＋１）＋。
化合物３９７：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (brs, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.64-7.52 (m, 4H), 7.38-7.37 (m, 1H), 6.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.68-4.66 (m, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 3.69-3.67 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.33-2.19 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８．１（Ｍ＋１）＋。
化合物４０５および４０６
（Ｒ）−３−（１−（（５−アセチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−フルオロ−２−フェニルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンおよび（Ｓ）−３−（１−（（５−アセチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−フルオロ−２−フェニルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
６０ｄ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例６に記載した手順に従って調製した）をキラルＨＰＬＣにより分割して、光学的に純粋なエナンチオマー６０ｅおよび６０ｅ’を得た。ＨＰＬＣ条件：Ｇｉｌｓｏｎシステム、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ Ｉａ ２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ Ｌ；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ＝７０／３０／０．１；流速：１０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。
６０ｅは第１の溶出物であり、６０ｅ’は第２の溶出物である。
対応する試薬および中間体を使用し実施例６に記載した手順に従って、６０ｅから化合物４０５を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.21(d, J =7.0Hz, 1H), 8.09(d, J=0.9Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.46-7.41( m, 2H), 7.33(d, J=7.9Hz, 1H), 7.23-7.18(m, 3H), 6.98(t, J=7.7Hz, 1H), 6.38-6.37(m, 1H), 4.93-4.88(m, 1H), 2.53(s, 3H), 1.47(d, J=6.7Hz, 3H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．１（Ｍ＋１）＋。
対応する試薬および中間体を使用し実施例６に記載した手順に従って、６０ｅ’から化合物４０６を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.21(d, J =7.1Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.46-7.41( m, 2H), 7.33(d, J=8.0Hz, 1H), 7.23-7.18(m, 3H), 6.97(t, J=7.7Hz, 1H), 6.398-6.38(m, 1H), 4.93-4.88(m, 1H), 2.53(s, 3H), 1.47(d, J=6.7Hz, 3H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．１（Ｍ＋１）＋。
化合物４０７
対応する試薬および中間体を使用し、実施例１に記載した手順に従って６０ｅから化合物４０７を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21(d, J=7.6Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.37- 7.27(m, 4H), 7.23-7.19(m, 2H), 6.39-6.38 (m, 1H), 4.91-4.86 (m, 1H), 3.52-3.39 (m, 2H), 2.62-2.46 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.8Hz, 3H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．１（Ｍ＋１）＋。
化合物４４９
対応する試薬および中間体を使用し、実施例６に記載した手順に従って６０ｅから化合物４４９を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (brs, 1H), 7.45 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.39 (brs, 1H), 7.29-7.20 (m, 5H), 6.39-6.38 (m, 1H), 5.07-5.02 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０．１（Ｍ＋１）＋。
化合物４５２
対応する試薬および中間体を使用し、実施例６に記載した手順に従って６０ｅから化合物４５２を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.38-7.38 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.38 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.01-4.93 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．１（Ｍ＋１）＋。
化合物４４７および４４８
（Ｓ）−７−（１−（（５−アセチル−２−アミノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンおよび（Ｒ）−７−（１−（（５−アセチル−２−アミノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
６０ｆ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例１９に記載した手順に従って調製した）をキラルＨＰＬＣにより分割して、光学的に純粋なエナンチオマー６０ｇおよび６０ｇ’を得た。ＨＰＬＣ条件：Ｇｉｌｓｏｎシステム、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ Ｉａ ２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ Ｌ；移動相：ＥｔＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ＝１００／０．１；流速：８ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。
６０ｇは第１の溶出物であり、６０ｇ’は第２の溶出物である。
対応する試薬および中間体を使用し、実施例３８に記載した手順に従って、６０ｇから化合物４４７を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.58-4.51 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.8Hz, 3H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．２（Ｍ＋１）＋。
対応する試薬および中間体を使用し、実施例３８に記載した手順に従って６０ｇ’から化合物４４８を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.88-4.83 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.8Hz, 3H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．２（Ｍ＋１）＋。
化合物４５０および４５１
（Ｓ）−３−クロロ−７−（１−（（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンおよび（Ｒ）−３−クロロ−７−（１−（（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
対応する試薬および中間体を使用し、実施例１に記載した手順に従って６０ｇから化合物４５０を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.20 (d, J = 1.2Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.8Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.8Hz, 3H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．１（Ｍ＋１）＋。
対応する試薬および中間体を使用し、実施例１に記載した手順に従って６０ｇ’から化合物４５１を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.23 (d, J = 1.6Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.96-4.41 (m, 1H), 1.65 (d, J = 6.8Hz, 3H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．１（Ｍ＋１）＋。
化合物４８４および４８５
（Ｒ）−２−（１−（５−アセチル−２−アミノピリミジン−４−イル）−３，３−ジメチルアゼチジン−２−イル）−５−クロロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンおよび（Ｓ）−２−（１−（５−アセチル−２−アミノピリミジン−４−イル）−３，３−ジメチルアゼチジン−２−イル）−５−クロロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
化合物４８３をキラルＨＰＬＣにより分割して、光学的に純粋なエナンチオマー化合物４８４および化合物４８５を得た。ＨＰＬＣ条件：Ｇｉｌｓｏｎシステム、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ Ｉａ ２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ Ｌ；移動相：ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝１００／０．１；流速、８ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。
化合物４８４は少なくとも９８％ｅｅを有する第１の溶出物である。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４．２（Ｍ＋１）＋。
化合物４８５は少なくとも９８％ｅｅを有する第２の溶出物である。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４．２（Ｍ＋１）＋。
（実施例６１）
化合物４８６：
（Ｓ）−２−（１−（５−アセチル−２−アミノピリミジン−４−イル）アゼチジン−２−イル）−３−フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
ステップ６１−１ （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ヨード−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６１ｂ）
６１ａ（３００ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）（実施例１の手順に従って調製した）、ＮａＩ（４０４ｍｇ、２．６４６ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−１，２−ビス（メチルアミノ）シクロヘキサン（９６ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（６４ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍｌ）中溶液を、還流状態で３日間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、得られた濾液を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、６１ｂを黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６１−２ （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−オキソ−３−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６１ｃ）
Ｎ２雰囲気下、６１ｂ（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（９４ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、この混合物にＨＭＰＡ（０．３５ｍＬ、２ｍｏｌ）およびメチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（０．２５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で２４時間撹拌し、次いで多量の氷−水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、６１ｃを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ステップ６１−３ （Ｓ）−２−（１−（５−アセチル−２−アミノピリミジン−４−イル）アゼチジン−２−イル）−３−フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（化合物４８６）
実施例１、１ｅから化合物１の手順に従って、材料として６１ｃを使用して化合物４８６を調製した。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 7.770 - 7.55 (m, 5H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 6.95 (d, J = 2.9, 1H), 6.82 (brs, 2H), 4.90 (brs, 1H), 4.20-4.14 (m, 1H), 3.49 (brs, 1H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.27 (brs, 3H), 1.92(brs, 1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物４８６の手順に従って以下の化合物を調製した：
前記した手順を使用して、以下の化合物を調製できる
（実施例３２）
ｐ１１０α／ｐ８５α、ｐ１１０β／ｐ８５α、ｐ１１０δ／ｐ８５α、およびｐ１１０γのキナーゼ阻害アッセイ
ＰＩ３Ｋキナーゼ、ｐ１１０α／ｐ８５α、ｐ１１０δ／ｐ８５α、およびｐ１１０γは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから、ｐ１１０β／ｐ８５αはＭｉｌｌｉｐｏｒｅから購入する。
一次スクリーニングデータおよびＩＣ５０値を、Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ（商標）ＫＩＮＡＺＥ Ａｓｓａｙ（Ｂｅｌｌｂｒｏｏｋ、カタログ＃３００３−１０Ｋ）を使用して測定する。アッセイは、製造業者により提案された手順に従って実施することができる。アッセイは、基の転移反応を触媒する酵素の活性を監視するために、ＡＤＰの検出に基づいた遠赤競合蛍光分極免疫アッセイを使用する普遍的で均一な高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）技術である。簡潔には、Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ ＫＩＮＡＺＥ Ａｓｓａｙは、単純な２パートのエンドポイントアッセイとして設計されている。
最初のステップで、２５μＬでのキナーゼ反応が、５μＬの試験化合物（２％ＤＭＳＯ、最終濃度）、１０μＬのキナーゼ、緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０３％ＣＨＡＰＳ、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、および新たに補足された１ｍＭ ＤＴＴ）、および１０μＬの３０μＭ ＰＩＰ２／１０μＭ ＡＴＰを含む反応混合物を調製することによって実施される。プレートを密閉し、室温で８０分間インキュベートする。次に、２５μＬのＡＤＰ検出用混合物をウェルごとに添加する。プレートを再び密閉し、室温で６０分間インキュベートし、次いで、Ｔｅｃａｎ Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｆ５００読取り機で蛍光分極を測定する。
Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ用のアド−インソフトウェア、Ｘｌｆｉｔ（商標）（バージョン２．０）を使用してデータを解析し、ＩＣ５０を得る。ＩＨ％＝（２％ＤＭＳＯ下でのＡＤＰ量−試験化合物下でのＡＤＰ量）／２％ＤＭＳＯ下でのＡＤＰ量。
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの活性データ
（実施例６２）
Ａｃｕｍｅｎアッセイ−Ｒａｗ２６４．７ｐ−ＡＫＴアッセイ
＜試薬および材料＞
Ａｃｕｍｅｎ（登録商標）ｅＸ３（強化されたハイコンテントスクリーニングのためのマルチレーザーマイクロプレートサイトメーター）：ＴＴＰ ＬａｂＴｅｃｈ
＜Ａｃｕｍｅｎプロトコール＞
３×１０４個のＲａｗ２６４．７マクロファージ細胞を９６ウェルプレート中に、ＤＭＥＭ＋１０％熱不活化ＦＢＳと共に、２，７００細胞／ウェル、９０μＬ／ウェルで一夜播種した。５％ＣＯ２下での３７℃で３時間の飢餓化の後に、Ｒａｗ２６４．７細胞を１０μＬ／ウェルの種々の濃度の化合物または０．５％ＤＭＳＯで３０分間処理し、次いで、１０μＬ／ウェルの１０ｎＭ Ｃ５ａで５分間刺激した。
１）細胞を、１１０μＬの４％予熱パラホルムアルデヒド（最終的には２％）で固定し、室温で４５分間インキュベートした。
２）パラホルムアルデヒド溶液を除去し、１００μＬの氷冷０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００／ＰＢＳを添加し、４℃で３０分間放置する。
３）１００μＬのＰＢＳで１回洗浄する。
４）１００μＬのブロック用緩衝液（１％ＢＳＡ／ＰＢＳ）と共に室温で２時間インキュベートする。５）１００μＬのＰＢＳで１回、５分間洗浄する。
６）Ｐｈｏｓｐｈｏ ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）ウサギ抗体／抗体希釈緩衝液（０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳ）の１：２００希釈液の４０μＬと共に４℃で一夜インキュベートする。
７）１００μＬのＰＢＳで１０分間、３回洗浄する。
８）抗体希釈緩衝液（０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳ）で１：１，０００に希釈した５０μＬのヤギ抗ウサギＡｌｅｘ４８８抗体と共に室温で９０分間インキュベートする。プレートをホイルで覆って遮光する。
９）１００μＬのＰＢＳで１０分間、３回洗浄する。
１０）５０μＬの１．５μＭヨウ化プロピジウム溶液を各ウェルに添加して、ＰＢＳ（原液：１．５ｍＭ）中、１：１，０００希釈で細胞数を測定する。
１１）室温で３０分間インキュベートする。
１２）プレートを黒色カバーシール（プレートと共に供給される）で密閉する。
１３）プレートをＡｃｕｍｅｎ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ中に載せ、適切な装置設定値で走査する。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物：
および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩
［式中、
Ｚ＝ＮまたはＣＨであり；
Ｒ １ は、置換されていてもよいＣ １〜６ アルキル、置換されていてもよいＣ ３〜６ シクロアルキル、−（ＣＲ’Ｒ’’） ｎ −複素環、−（ＣＲ’Ｒ’’） ｎ −アリール、および−（ＣＲ’Ｒ’’） ｎ −ヘテロアリールから選択され、ここで、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、独立に、水素、ハロ、置換されていてもよいＣ １〜６ アルキル、置換されていてもよいＣ １〜６ アルコキシル、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、および−ＳＯ ２ Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい５〜６員の単環式環であり；
Ｒ ２ およびＲ ３ は、それぞれ独立に、水素および置換されていてもよいＣ １〜４ アルキルから選択され；
Ｒ ４ は、水素、ハロ、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ １〜６ アルキル、置換されていてもよいＣ ３〜６ シクロアルキル、置換されていてもよいＣ ２〜６ アルケニル、置換されていてもよいＣ ２〜６ アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、および置換されていてもよい５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択され；
Ｒ ５ は、水素および置換されていてもよいＣ １〜４ アルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ ３ 、Ｒ ５ およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい４〜６員の単環式または二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成しており；
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素、ハロ、置換されていてもよいＣ １〜６ アルキル、置換されていてもよいＣ ３〜６ シクロアルキル、および置換されていてもよい４〜６員の単環式複素環から選択されるか；
あるいはＲ’、Ｒ’’、およびこれらの双方が結合している窒素または炭素原子が、置換されていてもよい３〜７員の複素環を形成しており；
ｍおよびｎのそれぞれは、０、１、２または３であり；
それぞれのｐは、１または２であり；
Ｗは、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＮＯ ２ 、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−（ＣＲ’Ｒ’’） ｎ −Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲ’Ｒ’’） ｎ −Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ’）−Ｒ’’、−（ＣＲ’Ｒ’’） ｎ −Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＲ’Ｒ’’） ｎ −Ｓ（Ｏ） ｐ Ｒ’、−（ＣＲ’Ｒ’’） ｎ −ＳＲ’、置換されていてもよいＣ １〜６ アルキル、置換されていてもよいＣ ２〜６ アルケニル、置換されていてもよいＣ ２〜６ アルキニル、置換されていてもよいＣ １〜６ アルコキシ、置換されていてもよい５〜６員の単環式複素環、および置換されていてもよい５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
但し、式Ｉ−１で、Ｚ＝Ｎであるなら、Ｒ ３ 、Ｒ ５ およびこれらが結合している原子は、置換されていてもよい４〜６員の単環式または二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成していなければならず、但し、Ｒ ３ 、Ｒ ５ およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい５員の単環式または二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成しているとき、Ｒ ４ は、水素、−ＣＮまたはアミノメチルのいずれでもない］。
［２］
Ｚ＝Ｎであり、
Ｒ １ が、置換されていてもよいＣ １〜６ アルキル、置換されていてもよいＣ ３〜６ シクロアルキル、−（ＣＲ’Ｒ’’） ｎ −複素環、−（ＣＲ’Ｒ’’） ｎ −アリール、および−（ＣＲ’Ｒ’’） ｎ −ヘテロアリールから選択され、ここで、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、独立に、ハロ、置換されていてもよいＣ １〜６ アルキル、置換されていてもよいＣ １〜６ アルコキシル、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、および−ＳＯ ２ Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい５〜６員の単環式環であり；
Ｒ ２ が、水素および置換されていてもよいＣ １〜４ アルキルから選択され；
Ｒ ３ 、Ｒ ５ およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい４〜６員の単環式または二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成しており；
Ｒ ４ が、ハロ、Ｃ １〜６ アルキル、置換されていてもよいＣ ３〜６ シクロアルキル、置換されていてもよいＣ ２〜６ アルケニル、置換されていてもよいＣ ２〜６ アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、および置換されていてもよい５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ １〜６ アルキルは、Ｃ １〜４ アルコキシ、−ＯＨ、およびハロから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ’およびＲ’’が、それぞれ独立に、水素、ハロ、置換されていてもよいＣ １〜６ アルキル、置換されていてもよいＣ ３〜６ シクロアルキル、および置換されていてもよい５〜６員の単環式複素環から選択されるか；あるいは
Ｒ’、Ｒ’’、およびこれらの双方が結合している窒素または炭素原子が、置換されていてもよい３〜７員の複素環を形成しており；
ｍおよびｎのそれぞれが、０、１、２または３であり；
それぞれのｐが、１または２であり；
Ｗが、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＮＯ ２ 、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−（ＣＲ’Ｒ’’） ｎ −Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲ’Ｒ’’） ｎ −Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ’）−Ｒ’’、−（ＣＲ’Ｒ’’） ｎ −Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＲ’Ｒ’’） ｎ −Ｓ（Ｏ） ｐ Ｒ’、−（ＣＲ’Ｒ’’） ｎ −ＳＲ’、置換されていてもよいＣ １〜６ アルキル、置換されていてもよいＣ ２〜６ アルケニル、置換されていてもよいＣ ２〜６ アルキニル、置換されていてもよいＣ １〜６ アルコキシ、置換されていてもよい５〜６員の単環式複素環、および置換されていてもよい５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよいヘテロアリールである、［１］に記載の式Ｉ−１の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［３］
Ｒ ４ が、ハロ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’から選択され、ここで、Ｃ １〜６ アルキルは、Ｃ １〜４ アルコキシル、−ＯＨ、およびハロから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい、［２］に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［４］
Ｒ ４ が、ハロ、−ＣＦ ３ 、およびＣ １〜４ アルキルから選択される、［３］に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［５］
前記の式Ｉ−１が、
である、［２］から［４］のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［６］
Ｒ ３ 、Ｒ ５ およびこれらが結合している原子が、複素環式環を形成し、この複素環式環は置換されていてもよい
である、［２］から［５］のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［７］
Ｒ ３ 、Ｒ ５ およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい５員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環を形成している、［２］から［５］のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［８］
前記５員の飽和単環式複素環式環が、そのそれぞれが置換されていてもよい
から選択される、［７］に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［９］
Ｒ ３ 、Ｒ ５ およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい６員の飽和または部分不飽和の単環式または二環式複素環式環を形成している、［２］から［５］のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［１０］
前記６員の単環式または二環式の飽和複素環式環が、そのそれぞれが置換されていてもよい
である、［９］に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［１１］
Ｚ＝ＣＨであり；
Ｒ ２ およびＲ ３ が、それぞれ独立に、水素および置換されていてもよいＣ １〜４ アルキルから選択され；
Ｒ ５ が、水素およびＣ １〜４ アルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ ３ 、Ｒ ５ およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい４〜６員の単環式または二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成している、［１］に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［１２］
Ｒ ４ が、水素、ハロ、置換されていてもよいＣ １〜６ アルキル、および置換されていてもよい５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択される、［１１］に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［１３］
Ｒ ４ が、水素、ハロ、Ｃ １〜４ アルキル、および５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択され、ここで、５〜６員の単環式ヘテロアリールが、Ｃ １〜４ アルキルで置換されていてもよい、［１２］に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［１４］
前記の式Ｉ−１、Ｉ−２およびＩ−３が、それぞれＩＩ−１、ＩＩ−２およびＩＩ−３：
である、［１１］から［１３］のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［１５］
Ｒ ３ 、Ｒ ５ およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい４〜６員の飽和または部分不飽和の単環式または二環式複素環式環を形成している、［１１］から［１４］のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［１６］
Ｒ ３ 、Ｒ ５ およびこれらが結合している原子が、
から選択される置換されていてもよい複素環を形成している、［１５］に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［１７］
Ｒ ３ 、Ｒ ５ およびこれらが結合している原子によって形成される前記複素環式環が、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、オキソ、−ＳＯ ２ Ｒ ａ 、−ＯＲ ａ 、および置換されていてもよいＣ １〜６ アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ ａ が、Ｃ １〜４ アルコキシで置換されていてもよいＣ １〜６ アルキルである、［１］から［１６］のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［１８］
Ｒ ２ が水素である、［１］から［１７］のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［１９］
Ｒ ２ およびＲ ３ が、それぞれ独立に、Ｈ、メチルまたはエチルである、［１１］から［１４］のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［２０］
Ｒ ５ ＝Ｈである、［１９］に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［２１］
Ｒ １ が、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、−（ＣＲ’Ｒ’’） ｎ −モルホリニル、−（ＣＲ’Ｒ’’） ｎ −フェニル、−（ＣＲ’Ｒ’’） ｎ −ピリジニル、または−（ＣＲ’Ｒ’’） ｎ −ピリミジニルから選択され、その中のアルキル、モルホリニル、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルのそれぞれが、独立に、ハロ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシル、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、および−ＳＯ ２ Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい、［１］から［２０］のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［２２］
Ｒ １ が、−（ＣＲ’Ｒ’’） ｎ −フェニルであり、ｎが０であり、前記フェニルが、ハロ、−ＣＮ、Ｃ １〜４ アルコキシル、および−ＳＯ ２ Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい、［２１］に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［２３］
前記フェニルが、１つまたは複数のハロで置換されていてもよいフェニルである、［２２］に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［２４］
ｍ＝０、１または２である、［１］から［４］、［６］から［１３］、および［１５］から［２３］のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［２５］
Ｗが、ＩＶ−１〜ＩＶ−２２：
から選択される、［１］から［２４］のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［２６］
Ｗが、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＮＯ ２ 、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ’）−Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ） ｐ Ｒ’、−ＳＲ’、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、Ｃ １〜６ アルコキシ、５〜６員の単環式複素環、および５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環およびヘテロアリールは、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ アルキル、および−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ’およびＲ’’が、それぞれ独立に、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、または４〜６員の複素環から選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、ハロおよびＣ １〜４ アルコキシから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい、［２５］に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［２７］
Ｗが、−ＣＮ、−ＮＨ ２ 、Ｃ １〜６ アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されたＩＶ−２であり、Ｒ’が、１つまたは複数のハロで置換されていてもよいＣ １〜６ アルキルであるか、Ｒ’が、１つまたは複数のハロで置換されていてもよいＣ ３〜６ シクロアルキルである、［２６］に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［２８］
Ｗが、−ＣＮ、ハロおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されたＩＶ−４である、［２６］に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［２９］
Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立に、水素、Ｃ １〜６ アルキル、および置換されていてもよいＣ ３〜６ シクロアルキルから選択される、［１］から［２８］のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［３０］
化合物１〜５２１から選択される少なくとも１種の化合物、および／もしくは少なくとも１種のその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［３１］
［１］から［３０］のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、および／または少なくとも１種のその薬学的に許容される塩、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
［３２］
ＰＩ ３ Ｋキナーゼの活性を阻害する方法であって、該キナーゼを、有効量の［１］から［３０］のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩と接触させることを含む方法。
［３３］
ＰＩ ３ Ｋの阻害に応答する疾患の治療方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の［１］から［３０］のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
［３４］
ＰＩ ３ Ｋの阻害に応答する疾患が、免疫に基づく疾患またはがんである、［３３］に記載の方法。
［３５］
前記の免疫に基づく疾患が、関節リウマチ、ＣＯＰＤ、多発性硬化症、喘息、糸球体腎炎、狼瘡、または前記のいずれかに関連した炎症であり、前記がんが、リンパ腫または急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫または慢性リンパ球性白血病である、［３４］に記載の方法。
［３６］
前記化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩が、ＰＩ ３ Ｋキナーゼ以外のキナーゼ活性を阻害する別のキナーゼ阻害薬と組み合わせて投与される、［３３］から［３５］のいずれかに記載の方法。
［３７］
ＰＩ ３ Ｋの阻害に応答する疾患の治療で使用するための、［１］から［３０］のいずれかに記載の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［３８］
ＰＩ ３ Ｋの阻害に応答する疾患が、免疫に基づく疾患またはがんである、［３７］に記載の化合物。
［３９］
前記の免疫に基づく疾患が、関節リウマチ、ＣＯＰＤ、多発性硬化症、喘息、糸球体腎炎、狼瘡、または前記のいずれかに関連した炎症であり、前記がんが、リンパ腫または急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫または慢性リンパ球性白血病である、［３８］に記載の化合物。

Claims (39)

  1. 式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物：
    および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩
    ［式中、
    Ｚ＝ＮまたはＣＨであり；
    Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−複素環、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−アリール、および−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ヘテロアリールから選択され、ここで、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、独立に、水素、ハロ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシル、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−ＳＯ２Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい５〜６員の単環式環であり；
    Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素および置換されていてもよいＣ１〜４アルキルから選択され；
    Ｒ４は、水素、ハロ、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、および置換されていてもよい５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択され；
    Ｒ５は、水素および置換されていてもよいＣ１〜４アルキルから選択されるか；あるいは
    Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい４〜６員の単環式または二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成しており；
    Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素、ハロ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、および置換されていてもよい４〜６員の単環式複素環から選択されるか；
    あるいはＲ’、Ｒ’’、およびこれらの双方が結合している窒素または炭素原子が、置換されていてもよい３〜７員の複素環を形成しており；
    ｍおよびｎのそれぞれは、０、１、２または３であり；
    それぞれのｐは、１または２であり；
    Ｗは、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ’）−Ｒ’’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ＳＲ’、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、置換されていてもよい５〜６員の単環式複素環、および置換されていてもよい５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
    但し、式Ｉ−１で、Ｚ＝Ｎであるなら、Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子は、置換されていてもよい４〜６員の単環式または二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成していなければならず、但し、Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい５員の単環式または二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成しているとき、Ｒ４は、水素、−ＣＮまたはアミノメチルのいずれでもない］。
  2. Ｚ＝Ｎであり、
    Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−複素環、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−アリール、および−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ヘテロアリールから選択され、ここで、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、独立に、ハロ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシル、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−ＳＯ２Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい５〜６員の単環式環であり；
    Ｒ２が、水素および置換されていてもよいＣ１〜４アルキルから選択され；
    Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい４〜６員の単環式または二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成しており；
    Ｒ４が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、および置換されていてもよい５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＯＨ、およびハロから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく；
    Ｒ’およびＲ’’が、それぞれ独立に、水素、ハロ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、および置換されていてもよい５〜６員の単環式複素環から選択されるか；あるいは
    Ｒ’、Ｒ’’、およびこれらの双方が結合している窒素または炭素原子が、置換されていてもよい３〜７員の複素環を形成しており；
    ｍおよびｎのそれぞれが、０、１、２または３であり；
    それぞれのｐが、１または２であり；
    Ｗが、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ’）−Ｒ’’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ＳＲ’、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、置換されていてもよい５〜６員の単環式複素環、および置換されていてもよい５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１に記載の式Ｉ−１の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ４が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜４アルコキシル、−ＯＨ、およびハロから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい、請求項２に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ４が、ハロ、−ＣＦ３、およびＣ１〜４アルキルから選択される、請求項３に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
  5. 前記の式Ｉ−１が、
    である、請求項２から４のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、複素環式環を形成し、この複素環式環は置換されていてもよい
    である、請求項２から５のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい５員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環を形成している、請求項２から５のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
  8. 前記５員の飽和単環式複素環式環が、そのそれぞれが置換されていてもよい
    から選択される、請求項７に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい６員の飽和または部分不飽和の単環式または二環式複素環式環を形成している、請求項２から５のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
  10. 前記６員の単環式または二環式の飽和複素環式環が、そのそれぞれが置換されていてもよい
    である、請求項９に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
  11. Ｚ＝ＣＨであり；
    Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立に、水素および置換されていてもよいＣ１〜４アルキルから選択され；
    Ｒ５が、水素およびＣ１〜４アルキルから選択されるか；あるいは
    Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい４〜６員の単環式または二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成している、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ４が、水素、ハロ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、および置換されていてもよい５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択される、請求項１１に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ４が、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、および５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択され、ここで、５〜６員の単環式ヘテロアリールが、Ｃ１〜４アルキルで置換されていてもよい、請求項１２に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
  14. 前記の式Ｉ−１、Ｉ−２およびＩ−３が、それぞれＩＩ−１、ＩＩ−２およびＩＩ−３：
    である、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい４〜６員の飽和または部分不飽和の単環式または二環式複素環式環を形成している、請求項１１から１４のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、
    から選択される置換されていてもよい複素環を形成している、請求項１５に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子によって形成される前記複素環式環が、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、オキソ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＯＲａ、および置換されていてもよいＣ１〜６アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒａが、Ｃ１〜４アルコキシで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ２が水素である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立に、Ｈ、メチルまたはエチルである、請求項１１から１４のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ５＝Ｈである、請求項１９に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−モルホリニル、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−フェニル、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ピリジニル、または−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ピリミジニルから選択され、その中のアルキル、モルホリニル、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルのそれぞれが、独立に、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−ＳＯ２Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい、請求項１から２０のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ１が、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−フェニルであり、ｎが０であり、前記フェニルが、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシル、および−ＳＯ２Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい、請求項２１に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
  23. 前記フェニルが、１つまたは複数のハロで置換されていてもよいフェニルである、請求項２２に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
  24. ｍ＝０、１または２である、請求項１から４、請求項６から１３、および請求項１５から２３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
  25. Ｗが、ＩＶ−１〜ＩＶ−２２：
    から選択される、請求項１から２４のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
  26. Ｗが、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ’）−Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ’、−ＳＲ’、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、５〜６員の単環式複素環、および５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環およびヘテロアリールは、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、および−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
    Ｒ’およびＲ’’が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または４〜６員の複素環から選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、ハロおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい、請求項２５に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
  27. Ｗが、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されたＩＶ−２であり、Ｒ’が、１つまたは複数のハロで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであるか、Ｒ’が、１つまたは複数のハロで置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルである、請求項２６に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
  28. Ｗが、−ＣＮ、ハロおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されたＩＶ−４である、請求項２６に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、および置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルから選択される、請求項１から２８のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
  30. 下記化合物：
    から選択される少なくとも１種の化合物、および／もしくは少なくとも１種のその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
  31. 請求項１から３０のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／または少なくとも１種のその薬学的に許容される塩、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
  32. ＰＩ３Ｋキナーゼの活性を阻害するための医薬組成物であって、請求項１から３０のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  33. ＰＩ３Ｋの阻害に応答する疾患の治療のための医薬組成物であって、請求項１から３０のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  34. ＰＩ３Ｋの阻害に応答する疾患が、免疫に基づく疾患またはがんである、請求項３３に記載の医薬組成物。
  35. 前記の免疫に基づく疾患が、関節リウマチ、ＣＯＰＤ、多発性硬化症、喘息、糸球体腎炎、狼瘡、または前記のいずれかに関連した炎症であり、前記がんが、リンパ腫または急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫または慢性リンパ球性白血病である、請求項３４に記載の医薬組成物。
  36. 前記化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩が、ＰＩ３Ｋキナーゼ以外のキナーゼ活性を阻害する別のキナーゼ阻害薬と組み合わせて投与される、請求項３３から３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  37. ＰＩ３Ｋの阻害に応答する疾患の治療で使用するための、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
  38. ＰＩ３Ｋの阻害に応答する疾患が、免疫に基づく疾患またはがんである、請求項３７に記載の化合物。
  39. 前記の免疫に基づく疾患が、関節リウマチ、ＣＯＰＤ、多発性硬化症、喘息、糸球体腎炎、狼瘡、または前記のいずれかに関連した炎症であり、前記がんが、リンパ腫または急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫または慢性リンパ球性白血病である、請求項３８に記載の化合物。
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Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2784807C (en) 2009-12-29 2021-12-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
EP2518070A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors
JP2014517079A (ja) 2011-06-22 2014-07-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
AU2013333938A1 (en) 2012-10-16 2015-04-09 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors
HUE052808T2 (hu) 2012-12-07 2021-05-28 Vertex Pharma Pirazolo[1,5-A]pirimidinek alkalmazása ATR kináz inhibítorként, rákos megbetegedések kezelésére
EP2970288A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2016512239A (ja) 2013-03-15 2016-04-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物
EP2970286A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
RS59679B1 (sr) 2013-12-06 2020-01-31 Vertex Pharma Jedinjenje 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridin-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida korisno kao inhibitor atr kinaze, njegovo dobijanje, različiti čvrsti oblici i njegovi radioaktivno obeleženi derivati
SI3152212T1 (sl) 2014-06-05 2020-06-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Radioaktivno označeni derivati 2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-piridin-3-IL)-pirazolo (1,5-A)pirimidin-3- karboksamidne spojine, koristni kot inhibitor kinaze ATR, priprava navedene spojine in njene različne trdne oblike
RS59054B1 (sr) 2014-06-17 2019-08-30 Vertex Pharma Postupak za lečenje raka korišćenjem kombinacije chk1 i atr inhibitora
KR20170082490A (ko) 2014-07-04 2017-07-14 루핀 리미티드 Pi3k 억제제로서 퀴놀리지논 유도체
KR102538658B1 (ko) * 2014-08-04 2023-05-31 누에볼루션 에이/에스 염증성, 대사성, 종양성 및 자가면역성 질환의 치료에 유용한 피리미딘의 임의적 융합 헤테로시클릴-치환 유도체
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
WO2016119707A1 (en) * 2015-01-29 2016-08-04 Hutchison Medipharma Limited Novel heteroaryl and heterocycle compounds, compositions and methods
US9637488B2 (en) 2015-01-29 2017-05-02 Fuqiang Ruan Heterocyclic compounds as inhibitors of class I PI3KS
WO2016160617A2 (en) * 2015-03-27 2016-10-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
KR101845931B1 (ko) * 2015-06-18 2018-04-05 한국화학연구원 헤테로아릴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 pi3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2016204429A1 (ko) * 2015-06-18 2016-12-22 한국화학연구원 헤테로아릴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 pi3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
EP3356345B1 (en) 2015-09-30 2023-11-08 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Heteroaryl derivatives as sepiapterin reductase inhibitors
WO2017059357A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2018039310A1 (en) 2016-08-24 2018-03-01 Arqule, Inc. Amino-pyrrolopyrimidinone compounds and methods of use thereof
CN107056786B (zh) * 2016-10-14 2019-05-07 苏州明锐医药科技有限公司 阿卡替尼的制备方法
CN108017641B (zh) * 2016-11-02 2021-01-05 深圳铂立健医药有限公司 吡唑并嘧啶化合物作为pi3k抑制剂及其应用
CN107089983B (zh) * 2017-03-22 2019-07-26 浙江工业大学 咪唑并均三嗪类化合物及其制备方法和应用
TW201924721A (zh) * 2017-12-08 2019-07-01 韓商保寧製藥股份公司 包含pi3激酶抑制劑與bcl-2抑制劑的組成物
TW201934123A (zh) * 2018-01-12 2019-09-01 韓商保寧製藥股份公司 預防或治療癌症之包含pi3激酶抑制劑與細胞毒性抗癌物的醫藥組成物
CN110386937A (zh) * 2018-04-20 2019-10-29 和记黄埔医药（上海）有限公司 化合物的晶型和无定型
KR102338609B1 (ko) * 2019-05-20 2021-12-14 보령제약 주식회사 피리도-피리미딘 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 pi3k 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN112479956A (zh) * 2019-07-30 2021-03-12 杭州阿诺生物医药科技有限公司 一种用于制备腺苷受体抑制剂中间体的方法
WO2021094209A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094208A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted imidazo pyrimidine ep3 antagonists
JOP20220130A1 (ar) 2019-12-06 2023-01-30 Vertex Pharma مجموعات تترا هيدروفيوران بها استبدال في صورة عوامل تعديل لقنوات الصوديوم
CA3160522A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Sanne Schroder Glad Compounds active towards nuclear receptors
WO2021198955A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
WO2021201574A1 (ko) * 2020-03-31 2021-10-07 보령제약 주식회사 Pi3k 저해제로서의 화합물의 제조방법 및 이의 제조를 위한 중간체 화합물
WO2021198956A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
US20230098872A1 (en) * 2021-03-26 2023-03-30 Cedilla Therapeutics, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
IL308953A (en) 2021-06-04 2024-01-01 Vertex Pharma N-Hydroalkyl(Hetero)Aryl)Tetrahydrofuran Carboxamides as Natrene Channel Modulators
CN118201617A (zh) * 2021-11-03 2024-06-14 株式会社保宁 包含pi3k及dna-pk双重抑制剂的外周t细胞淋巴瘤的预防或治疗用组合物
WO2023141522A2 (en) * 2022-01-21 2023-07-27 Slap Pharmaceuticals Llc Multicyclic compounds

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5219011B2 (ja) * 1999-11-10 2013-06-26 日本表面化学株式会社 表面処理液、表面処理剤及び表面処理方法
US6667300B2 (en) * 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
US7205403B2 (en) * 2002-02-01 2007-04-17 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. 8-Heteroaryl xanthine adenosine A2B receptor antagonists
TW200407143A (en) * 2002-05-21 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases
SI3153514T1 (sl) * 2004-05-13 2022-02-28 Icos Corporation Kinazolinoni kot zaviralci človeške fosfatidilinozitol 3-kinaze delta
JP5226513B2 (ja) * 2005-08-26 2013-07-03 メルク セローノ ソシエテ アノニム ピラジン誘導体及びその使用
WO2008000410A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-03 Sanofi-Aventis Cxcr2 inhibitors
CA2664378A1 (en) * 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as pi3k lipid kinase inhibitors
WO2008064018A1 (en) * 2006-11-13 2008-05-29 Eli Lilly & Co. Thienopyrimidinones for treatment of inflammatory disorders and cancers
EP2411391A1 (en) * 2009-03-24 2012-02-01 Gilead Calistoga LLC Atropisomers of2-purinyl-3-tolyl-quinazolinone derivatives and methods of use
SI2448938T1 (sl) * 2009-06-29 2014-08-29 Incyte Corporation Experimental Station Pirimidinoni kot zaviralci pi3k
AR081823A1 (es) * 2010-04-14 2012-10-24 Incyte Corp DERIVADOS FUSIONADOS COMO INHIBIDORES DE PI3Kd
EP2518070A1 (en) * 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors
AU2013333938A1 (en) * 2012-10-16 2015-04-09 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors
UY35332A (es) * 2013-02-15 2014-11-28 Almirall Sa Derivados de pirrolotriazina como inhibidores de pi3k

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