JP5975524B2 - 化合物、核酸、核酸の製造方法および核酸を製造するためのキット - Google Patents
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Description
Gは、下記式(33)で表されるホスホロアミダイト基または水酸基であり、
Eは、デオキシリボース骨格もしくはリボース骨格を有する原子団またはその誘導体であり、
Z11およびZ12は、それぞれ独立して蛍光性を有し、かつエキシトン効果を示す原子団であって、電荷を有さない原子団であり、Z11とZ12とは、同一であっても異なっていてもよく、
Xは、水素原子、酸により脱保護が可能な水酸基の保護基、リン酸基、二リン酸基、または三リン酸基であり、
R41はリン酸基の保護基であり、
R42およびR43は、それぞれ独立してアルキル基またはアリール基であり、
R1およびR2は、それぞれ独立して主鎖を有するリンカーであり、当該主鎖を構成する原子が置換基を有していてもよく、
R3は、主鎖を有するリンカーであってもよく、または存在していなくてもよく、当該主鎖を構成する原子は置換基を有していてもよく、
Dは、CR11、N、P、P=O、B(ホウ素原子)もしくはSiR11であってもよく、または存在していなくてもよく、R11は、水素原子、アルキル基もしくは任意の置換基であってもよく、
R3が存在しておらず、かつDが存在している場合には、DはBに直接結合していてもよく、R3が存在しており、かつDが存在していない場合には、R1およびR2はR3に直接結合していてもよく、R3およびDが存在していない場合には、R1およびR2はBに直接結合していてもよく、
Tは、リン酸架橋であり、当該リン酸架橋中、1つ以上の酸素原子が硫黄原子で置換されていてもよい。)
また、本発明に係る化合物は、特に、以下に示すより具体的な例示に限定されないが、上記式(1)および(3)中、下記式(1a)で表される原子団が、下記式(4)または(5)で表される原子団であり、上記式(2)中、下記式(2a)で表される原子団が、下記式(6)または(7)で表される原子団であることが好ましい。
Aは水素原子、水酸基、アルキル基、または電子吸引基であり、
MおよびJは、それぞれ独立してCH2、NH、OまたはSである。)
また、本発明に係る化合物では、特に、以下に示すより具体的な例示に限定されないが、R1、R2およびR3が有する主鎖は、それぞれ独立して2以上の原子により構成されていることが好ましい。
l、mおよびnは、それぞれ独立して正の整数であり、
R4は、単結合、二重結合もしくは三重結合であるか、または存在していなくてもよい。)
また、本発明に係る化合物では、特に、以下に示すより具体的な例示に限定されないが、l、mおよびnは、それぞれ2であり、R4は、二重結合であることが好ましい。
X1およびX2は、それぞれ独立してO、S、SeまたはTeであり、
nは、0または正の整数であり、
R21〜R30、R32〜R34、R51〜R60は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基またはアミノ基であり、R28とR29とは、互いに結合されていてもよく、R58とR59とは、互いに結合されていてもよく、
R31は、上記式(1)、(2)もしくは(3)中のR1もしくはR2、または上記式(8)、(9)、(10)もしくは(11)中のNHに結合する連結基であり、
nが2以上の整数である場合には、R33は、それぞれ同一であっても異なっていてもよく、R34は、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。)。
Bは、塩基骨格を有する原子団であり、
Eは、デオキシリボース骨格もしくはリボース骨格を有する原子団またはその誘導体であり、
Z11およびZ12は、それぞれ独立して蛍光性を有し、かつエキシトン効果を示す原子団であって、電荷を有さない原子団であり、Z11とZ12とは、同一であっても異なっていてもよく、
R1およびR2は、それぞれ独立して主鎖を有するリンカーであり、当該主鎖を構成する原子が置換基を有していてもよく、
R3は、主鎖を有するリンカーであってもよく、または存在していなくてもよく、当該主鎖を構成する原子は置換基を有していてもよく、
Dは、CR11、N、P、P=O、B(ホウ素原子)もしくはSiR11であってもよく、または存在していなくてもよく、R11は、水素原子、アルキル基もしくは任意の置換基であってもよく、
R3が存在しておらず、かつDが存在している場合には、DはBに直接結合していてもよく、R3が存在しており、かつDが存在していない場合には、R1およびR2はR3に直接結合していてもよく、R3およびDが存在していない場合には、R1およびR2はBに直接結合していてもよく、
Tは、リン酸架橋であり、当該リン酸架橋中、1つ以上の酸素原子が硫黄原子で置換されていてもよい。)。
まず、本発明に係る化合物について説明する。
本発明に係るホスホロアミダイト化合物は、種々の経路にて製造することができる。以下に、本発明に係るホスホロアミダイト化合物を製造するいくつかの経路の例について説明するが、本発明は、特にこれに限定されるものではない。
次に、本発明に係る核酸について説明する。
次に、本発明に係る核酸の製造方法について説明する。
本発明に係る核酸を製造するためのキットは、上述した本発明に係る化合物を含むものである。これにより、本発明に係るホスホロアミダイト化合物、すなわち色素含有ホスホロアミダイト化合物を用いて、上述した核酸の製造方法を行なうことにより、核酸を容易に製造することができる。
下記反応式(A)〜(D)により、下記式(24)で表される蛍光色素(蛍光性を有する原子団)のNHS活性体を合成した。用いた具体的な方法を以下に示す。
13C NMR(DMSO−d6):171.4,150.7,147.7,137.3,135.7,130.8,129.8,129.6,121.9,118.9,53.2,33.3。
13C NMR(CD3OD):178.0,176.4,161.1,150.7,145.6,141.2,138.5,134.4,129.4,128.2,126.6,126.0,125.8,125.7,123.7,118.7,113.7,109.5,88.8,53.2,47.3,37.2,35.1,27.7,23.5。
13C NMR(DMSO−d6):174.2,153.5,145.8,144.9,142.6,140.5,130.8,127.4,126.1,124.7,124.24,124.19,123.0,122.8,122.2,111.0,110.6,85.8,44.6,33.2,25.8,21.7。
13C−NMR(DMSO−d6):170.2,169.0,158.3,149.0,140.8,140.0,137.8,132.7,128.1,126.9,125.0,124.2,123.6,123.3,122.8,120.6,112.7,108.4,87.2,45.0,29.8,25.8,25.4,21.5;
HRMS(ESI)calcd for C26H24N3O4S([M+H]+)474.15;found,474,12。
次に、下記反応式(E)〜(G)により、蛍光色素を有するヌクレオシドのホスホロアミダイト体(色素含有ホスホロアミダイト化合物)を合成した。用いた具体的な方法を以下に示す。
まず、下記反応式(E)により、ヌクレオシドのDMTr体において、アミノ基の脱保護を行なった。
13C−NMR(CD3OD):169.3,163.7,160.2,151.0,146.1,143.4,137.1,137.0,134.6,131.3,131.2,129.3,128.9,128.0,122.4,114.3,110.8,88.2,88.0,72.7,65.0,55.8,54.5,52.8,41.8,38.5,38.4;
HRMS(ESI)calcd for C39H49N6O8([M+H]+),729.36;found,729.3114。
次に、下記反応式(F)により、蛍光色素を有するヌクレオシドのDMTr体を合成した。
次に、下記反応式(G)により、上記2−2で合成したDMTr体を非プロトン性溶媒中においてアミダイト化し、色素含有ホスホロアミダイト化合物を合成した。
実施例2で合成した色素含有ホスホロアミダイト化合物を用いて、蛍光色素を有するヌクレオシドを含むDNAプローブ(核酸)を合成した。具体的な方法について、以下に説明する。
DNA合成機(Applied Biosystems社の392 DNA/RNA synthesizer(商品名))を用い、固相合成法にしたがってDNAプローブ5’−d(TTTTTTNTTTTTT)−3’(Nは、蛍光色素を有するヌクレオシド)を合成した。蛍光色素を有するヌクレオシド(N)を導入する際の反応時間を15分とし、蛍光色素を有さないヌクレオシド(T)を導入する際の反応時間を2分とした。これ以外の条件については、通常のホスホロアミダイト法において用いる条件を用いた。固相担体からの切り出しは、通常用いられる方法(28%アンモニア水を用いる方法)により行なった。また、脱保護は、25℃、終夜(16時間)にて行なった。
次に、合成したDNAプローブを、逆相HPLC(ギルソン社の装置Gilson Chromatograph, Model 305(商品名))により精製した。カラムには、CHEMCOBOND 5−ODS−Hカラム(商品名、10×150mm)を使用した。溶媒には、5−55%CH3CN/100mMのTEAA buffer 100mM(pH7.0)を用い、40分の勾配にて3mL/分の流速で流した。UV検出器Model 118(商品名)により、260nmのUV吸収をモニターすることによってDNAプローブを検出した。
実施例3によって合成されたDNAプローブを用いて、UV吸収スペクトル測定および蛍光スペクトル測定を行なった。UV吸収スペクトル測定には、株式会社島津製のShimadzu UV−2550(商品名)分光光度計を用い、蛍光スペクトル測定には、RF−5300PC(商品名)蛍光分光光度計を用いた。
実施例3と同様の方法および条件により、DNAプローブ5’−d(TACCAGNCACCAT)−3’(Nは、蛍光色素を有するヌクレオシド)を合成し、その後精製した。次に、このDNAプローブを用いて、実施例4と同様の方法および条件により、UV吸収スペクトル測定および蛍光スペクトル測定を行なった。
下記反応式(H)〜(J)により、下記式(32)で表される、蛍光色素を有するヌクレオシドのDMTr体を合成した。具体的には、ヌクレオシドのNHS活性体のDMTr体と、蛍光色素とをそれぞれ合成した後、蛍光色素を有するヌクレオシドのDMTr体を合成した。用いた具体的な方法を以下に示す。
まず、ヌクレオシドのNHS活性体を合成した。
次に、下記式(31)で表される蛍光色素を合成した。
次に、下記式(32)で表される、蛍光色素を有するヌクレオシドのDMTr体を合成した。
Claims (8)
- 下記式(8)、(9)または(10)で表されることを特徴とする、化合物。
Gは、下記式(33)で表されるホスホロアミダイト基または水酸基であり、
上記式(8)、(9)または(10)中、
Bは、天然核酸塩基(アデニン、グアニン、シトシン、チミンまたはウラシル)骨格または人工核酸塩基骨格を有する原子団であり、
Eは、デオキシリボース骨格またはリボース骨格を有する原子団であり、
Xは、水素原子、ジメトキシトリチル基、リン酸基、二リン酸基、または三リン酸基であり、
l、mおよびnは、それぞれ独立して100以下の正の整数であり、R 4 は、単結合、二重結合もしくは三重結合であるか、または存在していなくてもよく、
上記式(10)中で、Tは、リン酸架橋であり、当該リン酸架橋中、1つ以上の酸素原子が硫黄原子で置換されていてもよく、
Z11およびZ12は、それぞれ独立して蛍光性を有し、かつエキシトン効果を示す原子団であって、電荷を有さない原子団であり、Z11とZ12とは、それぞれ独立して下記式(12)、(28)または(29)で表される原子団であり、
X 1 およびX 2 は、それぞれ独立してO、S、SeまたはTeであり、
nは、0または5以下の正の整数であり、
R 21 〜R 30 、R 32 〜R 34 、R 51 〜R 60 は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基またはアミノ基であり、R 28 とR 29 とは、互いに結合されていてもよく、R 58 とR 59 とは、互いに結合されていてもよく、
R 31 は、炭素数2以上のポリメチレンカルボニル基であり、カルボニル基部分において上記式(8)、(9)または(10)中のNHに結合し、
nが2以上の整数である場合には、複数のR 33 は、それぞれ同一であっても異なっていてもよく、複数のR 34 は、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。) - l、mおよびnは、それぞれ2であり、R4は、二重結合であることを特徴とする請求項1または2に記載の化合物。
- R 42 およびR43がそれぞれイソプロピル基であることを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、Gが上記式(33)で表されるホスホロアミダイト基である化合物と、オリゴ核酸とを縮合反応させることを特徴とする核酸の製造方法。
- 下記式(25’)、(26’)または(27’)で表される原子団をヌクレオチド部分として含むことを特徴とする核酸。
Bは、天然核酸塩基(アデニン、グアニン、シトシン、チミンまたはウラシル)骨格または人工核酸塩基骨格を有する原子団であり、
Eは、デオキシリボース骨格またはリボース骨格を有する原子団であり、
l、mおよびnは、それぞれ独立して100以下の正の整数であり、R 4 は、単結合、二重結合もしくは三重結合であるか、または存在していなくてもよく、
上記式(27’)において、Tは、リン酸架橋であり、当該リン酸架橋中、1つ以上の酸素原子が硫黄原子で置換されていてもよく、
Z11およびZ12は、それぞれ独立して蛍光性を有し、かつエキシトン効果を示す原子団であって、電荷を有さない原子団であり、Z11とZ12とは、それぞれ独立して下記式(12)、(28)または(29)で表される原子団であり、
X 1 およびX 2 は、それぞれ独立してO、S、SeまたはTeであり、
nは、0または5以下の正の整数であり、
R 21 〜R 30 、R 32 〜R 34 、R 51 〜R 60 は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基またはアミノ基であり、R 28 とR 29 とは、互いに結合されていてもよく、R 58 とR 59 とは、互いに結合されていてもよく、
R 31 は、炭素数2以上のポリメチレンカルボニル基であり、カルボニル基部分において上記式(25’)、(26’)または(27’)中のNHに結合し、
nが2以上の整数である場合には、複数のR 33 は、それぞれ同一であっても異なっていてもよく、複数のR 34 は、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。) - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物を含むことを特徴とする、核酸を製造するためのキット。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、式中のGが上記式(33)で表されるホスホロアミダイト基である化合物を製造する方法であって、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、式中のGが水酸基である化合物を、非プロトン性溶媒中でホスホロアミダイト化する工程を含むことを特徴とする製造方法。
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