JP5813734B2 - 5員複素環アミドおよび関連化合物 - Google Patents
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Description
する。本発明はさらに、そのような化合物をP2X7受容体活性化に関連した状態の治療
に使用すること、P2X7受容体に結合する他の薬剤の特定に使用すること、およびP2
X7受容体の検出および局在(localization)のプローブとして使用するこ
とに関する。
の末梢端によって媒介される。多種多様な物理的および化学的刺激は、哺乳類のそのよう
なニューロンの活性化を誘発し、有害となり得る刺激が認識されることになる。しかし、
侵害受容器が不適切または過剰に活性化されると、衰弱をもたらす急性または慢性疼痛と
なりうる。
こる疼痛シグナル伝達、通常は無害である刺激からくる痛み(異痛)および通常の痛い刺
激からくる痛みの増大(痛覚過敏)と関係している。ほとんどの場合、神経因性疼痛は、
末梢系の(例えば、直接損傷または全身病による)初期損傷の後の末梢神経系および中枢
神経系の増感が原因で起こると考えられる。神経因性疼痛は、典型的には、その激しさは
燃えるようなもの、射撃されたときのようなもの、また容赦のないものであり、時にはそ
れを誘発した初期傷害または疾病過程よりもさらに衰弱させうるものである。
強力な鎮痛薬であるが、身体的中毒および禁断症状特性(withdrawal pro
perties)などの有害な副作用、ならびに呼吸抑制、気分変動、および腸運動の低
下とそれに伴う便秘、吐き気、嘔吐、および内分泌系および自律神経系における変調があ
るため、その有用性が限られている。さらに、神経因性疼痛は、従来のオピオイド鎮痛薬
投与計画またはガバペンチンなどの他の薬物による治療に対して応答性でないか、または
単に部分的に応答性であることが多い。N−メチル−D−アスパラギン酸アンタゴニスト
であるケタミンまたはα(2)−アドレナリンアゴニストであるクロニジンを用いる治療
は、急性または慢性疼痛を緩和することができ、オピオイドの消費量を減少させることが
できるが、こうした作用薬は副作用があるため、忍容性が十分でないことが多い。
性の炎症は、侵入病原菌から哺乳類を保護する有益なメカニズムである。しかし、制御さ
れない炎症は、組織の損傷および痛みを引き起こし、それは多数の疾病(喘息を含む)、
ならびに他のアレルギー性疾患、感染性疾患、自己免疫疾患、変性疾患、および特発性疾
患の根底原因である。既存の治療は、多くの場合、有効性が低いか、遅延性であるか、ま
たは単に一時的であり、望ましくない副作用を示し、かつ/または選択性が欠如している
。免疫抑制に現在使用されているか、あるいはアレルギー性障害、自己免疫障害、線維性
障害、および神経変性疾患(筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、およびハンチント
ン病など)を含む、炎症性障害の治療または予防において現在使用されている薬物の欠点
の1つまたはそれ以上を克服する新規の薬物が、引き続き必要とされている。
、中枢神経系の小膠細胞および炎症および免疫系機能に関与する細胞(免疫細胞など)を
含めさまざまな細胞型上に存在する。特に、P2X7は、こうした細胞からの炎症促進性
のサイトカイン(例えば、TNF−αおよびIL−1β)の放出を増大させることになる
、リンパ球および単球/マクロファージの活性化に関与する。最近の研究によれば、炎症
(例えば、関節リウマチおよび他の自己免疫疾患、変形性関節症、ブドウ膜炎、喘息、慢
性閉塞性肺疾患および炎症性腸疾患)または間質性線維症の状況においてP2X7受容体
の活性化を抑制すると、治療効果があることが示唆されている。こうした研究および他の
研究によれば、P2X7受容体アンタゴニストは、痛みの治療および予防に使用されうる
ことが示唆されており、痛みとしては、急性、慢性および神経因性疼痛、ならびにさまざ
まな他の状態(変形性関節症、関節リウマチ、関節硬化症、炎症性腸疾患、アルツハイマ
ー病、外傷性脳損傷、喘息、慢性閉塞性肺疾患、および内臓器官の線維症(例えば、間質
性線維症)を含む)がある。
ある。本発明はこの必要を満たすものであり、関連した更なる利点を提供する。
Wは、−C(=O)NR4−、−NR4C(=O)−または−NR4−NR4−C(=O
)−であり;
Xは存在しないか、あるいはC1〜C6アルキレンであって、そのアルキレンは任意選択
的に置換されており、好ましくは、(i)ヒドロキシおよび−COOH;(ii)C1〜
C8アルキル、(C3〜C8シクロアルキル)C0〜C4アルキル、C1〜C6アミノア
ルキル、C2〜C8アルキルエーテル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノ
C0〜C4アルキル、(4〜7員のヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキルおよびフ
ェニルC0〜C2アルキル;(iii)任意の介在炭素原子と共に一緒になって3〜7員
のシクロアルキルまたは4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基;および(i
v)R4および任意の介在原子と共に一緒になって4〜7員のヘテロシクロアルキルを形
成する置換基((ii)、(iii)および(iv)のそれぞれが任意選択的に置換され
ており、(ii)、(iii)および(iv)のそれぞれが好ましくは、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−COOH、C1〜C
6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、(C3〜C7シクロアル
キル)C0〜C4アルキル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノ、モノ−ま
たはジ−(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、モノ−またはジ−(C1〜C6アル
キル)アミノスルホニルおよび4〜7員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される
0〜3個の置換基で置換されている)から独立して選択される0〜4個の置換基で置換さ
れており;
Yは、C1〜C8アルキル、C3〜C16シクロアルキル、4〜16員のヘテロシクロア
ルキル、6〜16員のアリールまたは5〜16員のヘテロアリールであり、これらのそれ
ぞれが任意選択的に置換されており、これらのそれぞれが好ましくは、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−CO
OH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6
ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アミノアルキル、C1〜C6
アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C2〜C6アルキルエーテル、C1〜C6アル
カノイル、C1〜C6アルキルスルホニル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4ア
ルキル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルカノイルアミ
ノ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、モノ−またはジ−(C
1〜C6アルキル)アミノスルホニルおよび(C1〜C6アルキル)スルホニルアミノか
ら独立して選択される0〜6個の置換基で置換されており;
R2は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−
COOH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜
C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アミノアルキル、C1〜
C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルカノイル、C2〜C6アル
キルエーテル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、モノ−またはジ−(
C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6アルカノイル
アミノ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、モノ−またはジ−
(C1〜C6アルキル)アミノスルホニルおよび(C1〜C6アルキル)スルホニルアミ
ノから独立して選択される0〜2個の置換基を表し;
各R4は独立して、水素、C1〜C6アルキル、(C3〜C8シクロアルキル)C0〜C
2アルキルであるか、またはXの置換基と一緒になって4〜7員のヘテロシクロアルキル
を形成し;そして
RAは、式−L−A−Mの基であり、この式において、
Lは存在しないか、あるいは、任意選択的に炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合また
は炭素−炭素三重結合で置き換えられて変えられたC1〜C6アルキレンであって、その
アルキレンが、オキソ、−COOH、−SO3H、−SO2NH2、−PO3H2、テト
ラゾールまたはオキサジアゾロンで任意選択的に置換されており;
Aは存在しないか、あるいはCO、O、NR6、S、SO、SO2、CONR6、NR6
CO、(C4〜C7シクロアルキル)C0〜C2アルキル、4〜7員のヘテロシクロアル
キルまたは5員または6員のヘテロアリール(ここで、R6は水素またはC1〜C6アル
キルである)であり;そして
Mは、
(i)ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル
または−COOH;あるいは
(ii)C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、(4
〜10員の炭素環)C0〜C4アルキル、(4〜10員の複素環)C0〜C4アルキル、
C1〜C6アルカノイルオキシ、C1〜C6アルカノイルアミノ、C1〜C6アルキルス
ルホニル、C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニルオキシ
、モノ−またはジ−C1〜C6アルキルアミノ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル
)アミノスルホニル、またはモノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル
(これらのそれぞれは、任意選択的に置換されており、またこれらのそれぞれは好ましく
は、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホ
ニル、−COOH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6ハ
ロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C2〜C6アルキルエ
ーテル、C1〜C6アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミ
ノ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、モノ−また
はジ−(C1〜C6アルキル)アミノスルホニル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキ
ルアミノ)カルボニル、および4〜7員の複素環から独立して選択される0〜4個の置換
基で置換されている)、
である。
上式で:
Yは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、ア
ミノスルホニル、−COOH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6
アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アル
コキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル
、(4〜7員のヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキルおよびモノ−またはジ−(C
1〜C6アルキル)アミノC0〜C4アルキルから独立して選択される0〜6個の置換基
で置換されたC4〜C12シクロアルキルであり;
R2は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−
COOH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜
C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アミノアルキル、C1〜
C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルカノイル、C2〜C6アル
キルエーテル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、モノ−またはジ−(
C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6アルカノイル
アミノ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、モノ−またはジ−
(C1〜C6アルキル)アミノスルホニルおよび(C1〜C6アルキル)スルホニルアミ
ノから独立して選択される0〜2個の置換基を表し;
その場合に、
でもなく;
RAは、式−L−A−Mの基であり、この式において、LおよびAは上述のとおりであり
、そしてMは、
(i)ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたは−C
OOH;あるいは
(ii)C3〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、(4
〜10員の炭素環)C0〜C4アルキル、(4〜7員の複素環)C0〜C4アルキル、C
1〜C6アルカノイルオキシ、C1〜C6アルカノイルアミノ、C1〜C6アルキルスル
ホニル、C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニルオキシ、
モノ−またはジ−C1〜C6アルキルアミノ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)
アミノスルホニル、またはモノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル(
これらのそれぞれは任意選択的に置換されており、またこれらのそれぞれは好ましくは、
オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル
、−COOH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6ハロア
ルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C2〜C6アルキルエーテ
ル、C1〜C6アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノ、
C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ
−(C1〜C6アルキル)アミノスルホニル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキルア
ミノ)カルボニル、および4〜7員の複素環から独立して選択される0〜4個の置換基で
置換されている)、
であり;
その場合に、
RAは非置換のベンジルではないようになっており;そして
(a)AはOではなく;そして
(b)Aが存在しない場合、Mは非置換のC1〜C6アルコキシでも置換のC1〜C
6アルコキシでもなく;
また残りの変数は式Aについて述べたとおりである。
薬学的に許容可能な塩、溶媒和物(例えば、水和物)、アミドおよびエステルを提供する
。
Z1、Z2およびZ3は独立して、N、NH、CH、SまたはOであり、その場合に、Z
1、Z2およびZ3のうちの1つ以下がOおよびSから選択されるようになっており;
W、R2およびR4は、式Aについて述べたとおりであり、
Vは、任意選択的に置換されているC1〜C6アルキレンであって、好ましくは(i)C
1〜C4アルキル、(C3〜C8シクロアルキル)C0〜C2アルキルおよびフェニルC
0〜C2アルキル;(ii)任意の介在炭素原子と共に一緒になって3〜7員のシクロア
ルキルまたは4〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成する置換基;および(iii)R
4および任意の介在原子と共に一緒になって4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成する
置換基から独立して選択される0〜4個の置換基で置換されているC1〜C6アルキレン
であり;
Yは、C3〜C16シクロアルキル、6〜16員のアリールまたは5〜16員のヘテロア
リールであり、これらのそれぞれは任意選択的に置換されており、これらのそれぞれは好
ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル
、アミノスルホニル、−COOH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜
C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6
アミノアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C2〜C6アルキ
ルエーテル、C1〜C6アルカノイル、C1〜C6アルキルスルホニル、(C3〜C7シ
クロアルキル)C0〜C4アルキル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノ、
C1〜C6アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノカルボ
ニル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノスルホニルおよび(C1〜C6ア
ルキル)スルホニルアミノから独立して選択される0〜6個の置換基で置換されており;
また:
(i)各R5は独立して、水素、−COOH、C1〜C6アルキルまたは(C3〜C7
シクロアルキル)C0〜C4アルキルであって、少なくとも1個のR5が水素ではないよ
うになっているか;あるいは
(ii)両方のR5部分が、これらが結合している炭素原子と共に一緒になってC3〜
C7シクロアルキルを形成するかのいずれかであり;そして
RAは、式−L−A−Mの基であり、この式において、
Lは、式Aについて述べたとおりであり;
Aは存在しないか、あるいはCO、O、NR6、S、SO、SO2、CONR6、(C
4〜C7シクロアルキル)C0〜C2アルキル、または4〜7員のヘテロシクロアルキル
(ここで、R6は水素またはC1〜C6アルキルである)であり;そして
Mは、(5〜10員のヘテロアリール)C0〜C4アルキルであって、任意選択的に置
換されており、そして好ましくは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ア
ミノカルボニル、アミノスルホニル、−COOH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アル
ケニル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキ
シ、C1〜C6ハロアルコキシ、C2〜C6アルキルエーテル、C1〜C6アルカノイル
アミノ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルキルスルホニ
ル、C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)ア
ミノスルホニル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキルアミノ)カルボニル、および4
〜7員の複素環から独立して選択された0〜4個の置換基で置換されている(5〜10員
のヘテロアリール)C0〜C4アルキルであり;
その場合に、RAはピロールではない。
学的に許容可能な塩、溶媒和物(例えば、水和物)、アミドおよびエステルを提供する。
Wは、−C(=O)NR4−または−NR4C(=O)−であり;
Xは、
(i)ヒドロキシおよび−COOH;
(ii)C1〜C8アルキル、(C3〜C8シクロアルキル)C0〜C4アルキル、C
1〜C6アミノアルキル、C2〜C8アルキルエーテル、モノ−またはジ−(C1〜C6
アルキル)アミノC0〜C4アルキル、(4〜7員のヘテロシクロアルキル)C0〜C4
アルキルおよびフェニルC0〜C2アルキル;
(iii)任意の介在炭素原子と共に一緒になって3〜7員のシクロアルキルまたは4
〜7員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基;および
(iv)R4および任意の介在原子と共に一緒になって4〜7員のヘテロシクロアルキ
ルを形成する置換基
((ii)、(iii)および(iv)のそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ
、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−COOH、C1〜C6アルキル、C
1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C
4アルキル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノ、モノ−またはジ−(C1
〜C6アルキル)アミノカルボニル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノス
ルホニルおよび4〜7員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される0〜3個の置換
基で置換されている)
から独立して選択される0〜4個の置換基で置換されているC2〜C6アルキレンであり
;
R2およびR4は、式Aについて述べたとおりであり;
Yは、C3〜C16シクロアルキル、フェニルまたは6〜10員の複素環であり、これら
のそれぞれは任意選択的に置換されており、またこれらのそれぞれは好ましくは、ヒドロ
キシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニ
ル、−COOH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、
C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アミノアルキル、
C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C2〜C6アルキルエーテル、C1
〜C6アルカノイル、C1〜C6アルキルスルホニル、(C3〜C7シクロアルキル)C
0〜C4アルキル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルカ
ノイルアミノ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、モノ−また
はジ−(C1〜C6アルキル)アミノスルホニルおよび(C1〜C6アルキル)スルホニ
ルアミノから独立して選択される0〜6個の置換基で置換されており;
RAは環を含み、かつ式−L−A−Mで表され、この式において、
LおよびAは、式Aについて述べたとおりであり、そして
Mは、
(i)ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン、アミノカルボニル、アミノスルホニ
ルまたは−COOH;あるいは
(ii)C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、(
4〜10員の炭素環)C0〜C4アルキル、(4〜7員の複素環)C0〜C4アルキル、
C1〜C6アルカノイルオキシ、C1〜C6アルカノイルアミノ、C1〜C6アルキルス
ルホニル、C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニルオキシ
、モノ−またはジ−C1〜C6アルキルアミノ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル
)アミノスルホニル、またはモノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル
(これらのそれぞれは、
(a)オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミ
ノスルホニルおよび−COOH;および
(b)C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6ヒドロキシアルキ
ル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1
〜C6アルキルチオ、C2〜C6アルキルエーテル、C1〜C6アルカノイルアミノ、モ
ノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜
C6アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノスルホ
ニル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキルアミノ)カルボニル、モノ−またはジ−(
C1〜C6アルキル)アミノC0〜C2アルキル、フェニルC0〜C2アルキルおよび(
4〜7員の複素環)C0〜C4アルキル(これらのそれぞれは、オキソ、アミノ、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニルおよびC1〜C4
ハロアルキルから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている)から独立して
選択される0〜4個の置換基で置換されている)
である)
であり;
その場合に、RAは(i)C1〜C6アルコキシで置換されたピリダジンでも、(ii)
置換または非置換のベンジルでも、(iii)非置換のフェニルでも(iv)O結合部分
でもないようになっている。
薬学的に許容可能な塩、溶媒和物(例えば、水和物)、アミドおよびエステルを提供する
。
WおよびXならびに各R4は、式Aについて述べたとおりであり;
Yは、C3〜C16シクロアルキル、6〜16員のアリールまたは5〜16員のヘテロア
リールであり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、
オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−COOH、C1〜C6アルキル、C2
〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロ
キシアルキル、C1〜C6アミノアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアル
コキシ、C2〜C6アルキルエーテル、C1〜C6アルカノイル、C1〜C6アルキルス
ルホニル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、モノ−またはジ−(C1
〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C1〜C
6アルキル)アミノカルボニル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノスルホ
ニルおよび(C1〜C6アルキル)スルホニルアミノから独立して選択される0〜6個の
置換基で置換されており;
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜
C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6
アミノアルキル、C2〜C6アルキルエーテルまたは(C3〜C7シクロアルキル)C0
〜C4アルキルであり;そして
RAは、フェニルC0〜C4アルキル、(5員または6員の複素環)C0〜C4アルキル
、フェニルC0〜C2アルキル−T−または(5員または6員の複素環)C0〜C4アル
キル−T−(ここで、TはSまたはOである)であり、これらのそれぞれは、
(i)オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニルおよび−COOH;および
(ii)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、C1
〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜
C6アルキルチオ、C2〜C6アルキルエーテル、C1〜C6アルカノイルアミノ、モノ
−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C
6アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノスルホニ
ル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキルアミノ)カルボニルおよび(4〜7員の複素
環)C0〜C2アルキル(これらのそれぞれは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ
、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニルおよびC1〜C4ハロアルキルか
ら独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている)
から独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている。
の塩または水和物を提供する。
上式で:
W、R2および各R4は、式Aについて述べたとおりであり;
Vは存在しないか、あるいは(i)−COOH、C1〜C6アルキル、(C3〜C8シク
ロアルキル)C0〜C4アルキル、C1〜C6アミノアルキル、C2〜C6アルキルエー
テル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノC0〜C4アルキル、(4〜7員
のヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキルおよびフェニルC0〜C2アルキル;(i
i)任意の介在炭素原子と共に一緒になって3〜7員のシクロアルキルまたは4〜7員の
ヘテロシクロアルキルを形成する置換基;および(iii)R4および任意の介在原子と
共に一緒になって4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基から独立して選択さ
れる0〜4個の置換基で置換されている、C1〜C5アルキレンであり;
各R5は独立して、(i)−COOH;または(ii)(C3〜C8シクロアルキル)C
0〜C4アルキル、C1〜C6アミノアルキル、C2〜C6アルキルエーテル、モノ−ま
たはジ−(C1〜C6アルキル)アミノC0〜C4アルキル、(4〜7員のヘテロシクロ
アルキル)C0〜C4アルキルおよびフェニルC0〜C2アルキルであるか;または(i
ii)別のR5部分および結合している炭素原子と共に一緒になってC3〜C8シクロア
ルキルまたは4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;(ii)または(iii
)のそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、C1〜C6アルキ
ル、C1〜C6アルコキシ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノ、モノ−ま
たはジ−(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、および4〜7員のヘテロシクロアル
キルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されており;その場合に、少なくと
も1個のR5がメチルではないようになっており;そして
R11およびR12は、
(i)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルおよび(C
3〜C8シクロアルキル)C0〜C2アルキルから独立して選択されるか;あるいは
(ii)これらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員のヘテロシクロアルキ
ルを形成しており;
(i)および(ii)のそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1〜
C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ア
ルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C2〜C6アルキルエーテル、C1〜C6アルカ
ノイルアミノ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルキルス
ルホニル、C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキ
ル)アミノスルホニル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキルアミノ)カルボニル、お
よび4〜7員の複素環から独立して選択される0〜4個の置換基で置換されており;そし
て
RAは、式−L−A−Mの基であり、この式において、
LおよびAは、式Aについて述べたとおりであり、そして
Mは、
(i)ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたは−
COOH;あるいは
(ii)C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、(
4〜10員の炭素環)C0〜C4アルキル、(4〜10員の複素環)C0〜C4アルキル
、C1〜C6アルカノイルオキシ、C1〜C6アルカノイルアミノ、C1〜C6アルキル
スルホニル、C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニルオキ
シ、モノ−またはジ−C1〜C6アルキルアミノ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキ
ル)アミノスルホニル、またはモノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノカルボニ
ル(これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカル
ボニル、アミノスルホニル、−COOH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシア
ルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、
C2〜C6アルキルエーテル、C1〜C6アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C1
〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6アルキルスルホニ
ルアミノ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノスルホニル、モノ−またはジ
−(C1〜C6アルキルアミノ)カルボニル、および4〜7員の複素環から独立して選択
される0〜4個の置換基で置換されている)
であり;
その場合に、(i)RAは、メチルでもアセチルでもトリフルオロエタノンでもなく;(
ii)
とはなく;(iii)
v)
置換のチオフェン−2−イル、非置換のチオフェン−3−イル、4−メチルフェニル、4
−エチルフェニル、4−メトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニルまたは4−(p
−トリルオキシメチル)ではないようになっている。
の塩または水和物を提供する。上式で:
Wおよび各R4は、式Aについて述べたとおりであり;
Yは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、ア
ミノスルホニル、−COOH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6
アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アミ
ノアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C2〜C6アルキルエ
ーテル、C1〜C6アルカノイル、C1〜C6アルキルスルホニル、(C3〜C7シクロ
アルキル)C0〜C4アルキル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノ、C1
〜C6アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル
、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノスルホニルおよび(C1〜C6アルキ
ル)スルホニルアミノから独立して選択される0〜6個の置換基で置換されている、5〜
7員のヘテロシクロアルキルであり;
R3は、ハロゲン、シアノ、C3〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6ア
ルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アミノ
アルキル、C2〜C6アルキルエーテル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アル
キル、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリールであり;そして
RAは、フェニルC0〜C4アルキル、(5員または6員の複素環)C0〜C4アルキル
、フェニルC0〜C2アルキル−T−または(5員または6員の複素環)C0〜C4アル
キル−T−(ここで、TはSまたはOである)であり、これらのそれぞれが、
(i)オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニルおよび−COOH;および
(ii)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、C1
〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜
C6アルキルチオ、C2〜C6アルキルエーテル、C1〜C6アルカノイルアミノ、モノ
−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C
6アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノスルホニ
ル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキルアミノ)カルボニルおよび(4〜7員の複素
環)C0〜C2アルキル(これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ
、シアノ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニルおよびC1〜C4ハロアルキルか
ら独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている)
から独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている。
な塩または水和物を提供する。上式で:
Yは、6〜16員のアリールまたは5〜16員のヘテロアリールであり、これらのそれぞ
れは任意選択的に置換されており、またこれらのそれぞれは好ましくは、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−C
OOH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C
6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アミノアルキル、C1〜C
6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C2〜C6アルキルエーテル、C1〜C6ア
ルカノイル、C1〜C6アルキルスルホニル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4
アルキル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルカノイルア
ミノ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、モノ−またはジ−(
C1〜C6アルキル)アミノスルホニルおよび(C1〜C6アルキル)スルホニルアミノ
から独立して選択される0〜6個の置換基で置換されており;
R2は、式Aについて述べたとおりであり;
RAは、式−L−A−Mの基であり、この式において、L、AおよびMは式Aについて述
べたとおりであり、その場合に、(i)RAはメチルではなく;そして(ii)
もない。
の5員複素環アミドおよび関連化合物は、P2X7受容体アンタゴニストであり、P2X
7受容体アンタゴニスト活性を測定するためのインビトロアッセイ法(in vitro
assay)では、IC50値が、20マイクロモル以下、10マイクロモル以下、5
マイクロモル以下、1マイクロモル以下、500ナノモル以下、または100ナノモル以
下である。ある特定の実施態様では、そのようなP2X7受容体アンタゴニストは、IC
50、IC50の10倍またはIC50の100倍に等しい濃度および/または2,50
0nMの濃度において、P2X7受容体活性のインビトロアッセイ法では(すなわち、本
明細書における実施例4に示しているアッセイ法において)検出可能なアゴニスト活性を
示さない。
、検出可能なマーカーで標識される(例えば、放射性同位元素標識またはフルオレセイン
結合)。
ドまたは関連化合物を、生理学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤と組み合わせて含
む医薬組成物を提供する。
、減少させる)方法であって、P2X7受容体を発現する細胞(例えば、小膠細胞、星状
膠細胞あるいは末梢のマクロファージまたは単球)を、本明細書に記載する少なくとも1
種のP2X7受容体モジュレーターと接触させることを含む方法が提供される。そのよう
な接触は、インビボでまたはインビトロで起こりうるものであり、一般に、インビトロで
のP2X7受容体活性(実施例4に示すアッセイ法を用いて測定される)を検出可能な程
度に変化させるのに十分な濃度のP2X7受容体モジュレーターを用いて行われる。
であって、治療的に有効な量の本明細書に記載の少なくとも1種のP2X7受容体アンタ
ゴニストを患者に投与することを含む方法を提供する。
有効な量の本明細書に記載の少なくとも1種のP2X7受容体アンタゴニストを投与する
ことを含む、患者の痛みを治療する方法が提供される。
有効な量の本明細書に記載の少なくとも1種のP2X7受容体アンタゴニストを投与する
ことを含む、患者の炎症を治療する方法が提供される。
関節リウマチ、関節硬化症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、外傷性
脳損傷、喘息、慢性閉塞性肺疾患、眼症状(例えば、緑内障)、肝硬変、狼瘡、強皮症、
または内臓器官の線維症(例えば、間質性線維症)を治療する方法であって、治療的に有
効な量の本明細書に記載の少なくとも1種のP2X7受容体アンタゴニストを、1つまた
は複数の前述の状態を患っている(またはその危険性のある)患者に投与することを含む
、治療方法が提供される。
も1種のP2X7受容体アンタゴニストを患者に投与することを含む、患者の網膜神経節
細胞の死を抑制するための方法を提供する。
ト(本明細書に記載のP2X7受容体アンタゴニストなどであるが、それらに限定されな
い)を患者に投与する、患者の体重減少を促進するための方法が提供される。
7受容体と、本明細書に記載の5員複素環アミドまたは関連化合物である標識化合物とを
、その化合物がP2X7受容体と結合できるような条件下で接触させることによって、結
合標識化合物を生じさせるステップと;(b)試験薬のない状態で、結合標識化合物の量
に対応するシグナルを検出するステップと;(c)結合標識化合物を試験薬と接触させる
ステップと;(d)試験薬の存在下で結合標識化合物の量に対応するシグナルを検出する
ステップと;(e)ステップ(b)で検出されたシグナルと比べた場合のステップ(d)
で検出されたシグナルの減少を検出するステップとを含む、薬剤を特定するための方法が
提供される。
て、(a)試料と本明細書に記載の化合物とを、化合物によるP2X7受容体活性の調節
を可能にする条件下で接触させるステップと;(b)P2X7受容体活性を調節する化合
物のレベルを表すシグナルを検出するステップとを含む、P2X7受容体の有無を判定す
る方法を提供する。
成物を用いて、P2X7受容体調節に対して応答性である1つまたは複数の状態(痛み、
炎症、神経障害または神経変性障害、心臓血管障害、眼疾患または免疫系障害、変形性関
節症関節リウマチ、関節硬化症、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、喘息
、慢性閉塞性肺疾患、および/または内臓器官の線維症(間質性線維症など)など)を治
療するための使用説明書とを含む、包装医薬品を提供する。
調製するための方法を提供する。
ろう。
うな化合物は、インビトロまたはインビボで使用して、さまざまな状況においてP2X7
受容体活性を調節することができる。
化合物は一般的に、本明細書では正式名称を用いて記載する。不斉中心を有する化合物
の場合、(特に明記されていない限り)光学異性体のすべておよびそれらの混合物が包含
されることを理解すべきである。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物はZ体およ
びE体の形で生じることがあり、化合物のすべての異性体は特に明記されていない限り、
本発明に含まれる。化合物が様々な互変異性体の形で存在する場合、記載した化合物はい
ずれか1つの特定の互変異性体に限定されるわけではなく、むしろすべての互変異性体を
含むことを意図する。ある特定の化合物は、本明細書では、変数(例えば、R1、A、X
)を含む一般式を用いて説明する。特に明記されていない限り、そのような式中の各変数
は、他の任意の変数とは独立して定義され、式中に2回以上現れている変数はいずれもそ
れぞれの出現箇所で独立して定義される。
、II、III、IV、V、VI、VII、VIIIおよび/またはIXのすべての化合
物、ならびに本明細書に示されている他の式の化合物(いずれの鏡像異性体、ラセミ化合
物および立体異性体も含む)およびそのような化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物
、アミドおよびエステルを包含する。
織と接触させて用いるのに適した酸性塩または塩基性塩であり、過度の毒性も発がん性も
なく、好ましくは刺激もアレルギー反応も他の問題や面倒な事柄もないものである。その
ような塩としては、塩基性残基(アミンなど)の鉱酸塩および有機酸塩、ならびに酸性残
基(カルボン酸など)のアルカリ塩または有機塩がある。塩形成に使用される薬学的に許
容可能な特定の陰イオンとしては、アセテート、2−アセトキシベンゾエート、アスコル
ベート、ベンゾエート、重炭酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カーボネート、塩化
物、シトレート、ジヒドロクロライド、二リン酸塩、二酒石酸塩(ditartrate
)、エデト酸塩、エストレート(エチルコハク酸塩)、ホルメート、フマレート、グルセ
プテート、グルコナート、グルタメート、グリコレート、グリコリルアルサニレート(g
lycollylarsanilate)、ヘキシルレソルシナート(hexylres
orcinate)、ヒドラバミン、臭化水素酸塩(hydrobromide)、塩酸
塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレエート(hydroxymaleate)、ヒドロ
キシナフトアート(hydroxynaphthoate)、ヨウ化物、イセチオン酸塩
、ラクテート、ラクトビオン酸塩(lactobionate)、マレート、マレアート
、マンデル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムカート(mucate)、ナ
プシラート(napsylate)、硝酸塩、パモエート、パントテナート、フェニルア
セタート、ホスフェート、ポリガラクツロナート(polygalacturonate
)、プロピオネート、サリチレート、ステアレート、塩基性酢酸塩、スクシネート、スル
ファメート、スルファニル酸塩、サルフェート、スルホネート(ベシラート(besyl
ate)(ベンゼンスルホナート)、カンシラート(カンファースルホネート(camp
horsulfonate)、エジシラート(edisylate)(エタン−1,2−
ジスルホネート)、エシレート(エタンスルホナート)2−ヒドロキシエチルスルホナー
ト、メシレート(メタンスルホネート)、トリフレート(トリフルオロメタンスルホネー
ト)およびトシレート(p−トルエンスルホネート)を含む)、タンニン酸塩、タルトレ
ート、テオクレート(teoclate)およびトリエチオジドがあるが、これらに限定
されない。同様に、塩形成に用いられる薬学的に許容可能な陽イオンとしては、アンモニ
ウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン
、メグルミン、プロカイン、および金属(アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネ
シウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛など)があるが、これらに限定されない。当業
者は、本明細書に示される化合物の更なる薬学的に許容可能な塩を知っているであろう。
一般に、薬学的に許容可能な酸性塩または塩基性塩は、塩基性部分または酸性部分を含ん
でいる親化合物から、任意の従来の化学的方法によって合成できる。簡単に言うと、その
ような塩は、こうした化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を化学量論量の該当する塩
基または酸と、水または有機溶媒あるいはそれら2種類の混合物中で反応させることによ
って調製できる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、メタノール、イソプロパ
ノールまたはアセトニトリルなどの非水系媒体を使用するのが好ましい。
て形成させることができる(但し、そうする必要はない)ことが明らかであろう。さらに
、様々な結晶形および多形体は本発明の範囲に含まれる。また本明細書では、列挙した式
の化合物のプロドラッグも提供される。「プロドラッグ」とは、本明細書に示す化合物の
構造的要求条件を完全には満たすことができないが、患者に投与されると生体内で変えら
れて、本明細書に示す式の化合物式を生み出す化合物である。例えば、プロドラッグは、
本明細書に示す化合物のアシル化誘導体でありうる。プロドラッグとしては、ヒドロキシ
基、アミン基またはスルフヒドリル基が任意の基に結合しており、哺乳類の被験者に投与
した場合に、切断されてそれぞれ遊離のヒドロキシ基、アミノ基またはスルフヒドリル基
を生じるような化合物がある。プロドラッグの例としては、本明細書に示す化合物におけ
るアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメート、ベンゾエートおよびペプチ
ド誘導体があるが、これらに限定されない。本明細書に示す化合物のプロドラッグは、修
飾部分が生体内で切断されて親化合物が生じるように、化合物中に存在する官能基を修飾
することによって調製できる。
水素を指す。アルキル基としては、1〜8個の炭素原子(C1〜C8アルキル)、1〜6
個の炭素原子(C1〜C6アルキル)および1〜4個の炭素原子(C1〜C4アルキル)
を有する基があり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、ペンチル、2−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキ
シル、2−ヘキシル、3−ヘキシルおよび3−メチルペンチルなどがある。「C0〜Cn
アルキル」は、単共有結合(single covalent bond)(C0)また
は1〜n個の炭素原子を有するアルキル基を指す。例えば、「C0〜C4アルキル」は、
単共有結合またはC1〜C4アルキル基を指す。場合によっては、アルキル基の置換基を
特別に示す。例えば、「ヒドロキシアルキル」は少なくとも1個の−OHで置換されたア
ルキル基を指し、「アミノアルキル」は少なくとも1個の−NH2で置換されたアルキル
基を指す。
鎖のアルケン基を指す。アルケニル基としては、C2〜C8アルケニル、C2〜C6アル
ケニルおよびC2〜C4アルケニル基(それぞれ、2〜8個、2〜6個または2〜4個の
炭素原子を含む)があり、エテニル、アリルまたはイソプロペニルなどがある。「アルキ
ニル」は、1個または複数個の不飽和炭素−炭素結合を有し、その少なくとも1個が三重
結合である、直鎖または分岐鎖のアルキン基を指す。アルキニル基としては、C2〜C8
アルキニル基、C2〜C6アルキニル基およびC2〜C4アルキニル基(それぞれ、2〜
8個、2〜6個または2〜4個の炭素原子を有する)がある。
レンはメチレンまたはエチレンであり、C0〜C4アルキレンは、単共有結合、または1
、2、または3個の炭素原子を有するアルキレン基であり、C0〜C2アルキレンは単共
有結合、メチレンまたはエチレンである。
き換えられて変えられたC1〜C6アルキレン」は、上述のC1〜C6アルキレン基、あ
るいは二価のC2〜C6アルケンまたはC2〜C6アルキンである。
または複数の飽和および/または部分飽和の環を含む基であり、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマン
チル、マータニル(mertanyl)、および前述の部分飽和の変形種(varian
ts)(シクロヘキセニルなど)などがある。シクロアルキル基は、芳香環も複素環も含
まない。特定のシクロアルキル基には、シクロアルキル基が3〜7個の環員(そのすべて
が炭素である)を有する単環(single ring)を含んでいるC3〜C7シクロ
アルキルがある。「(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル」は、単共有結合
またはC1〜C4アルキレン基によって連結されたC3〜C7シクロアルキル基である。
任意の介在原子と共に一緒になることから得られるものとして述べられている。この状況
での「介在原子」とは、その2個の置換基を連結する共有結合原子の鎖に現れる任意の原
子である。2個の置換基が同じ炭素原子に結合している場合、それらが結合している炭素
原子は唯一の介在原子である。2個の置換基が異なる原子(典型的には、炭素または窒素
)に結合している場合、それらが結合している原子は介在原子であり、その2個の置換基
間の共有結合の鎖を完成させるのに必要な更なる原子(ある場合)も同様である。
て2つの指定部分に連結されている二価の(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アル
キル基である。一般に、1つのそのような単共有結合は環部分に位置しており、もう一方
はアルキレン部分(存在している場合)に位置している。あるいはまた、アルキレン基が
存在しない場合、そのような単共有結合は両方とも別々の環員に位置している。例えば、
1つの(C6シクロアルキル)C2アルキレン部分は次のとおりである:
ル基を意味する。アルコキシ基としては、C1〜C6アルコキシ基およびC1〜C4アル
コキシ基(それぞれ、1〜6個または1〜4個の炭素原子を有する)がある。メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−
ブトキシ、n−ペントキシ、2−ペントキシ、3−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペ
ントキシ、ヘキオキシ(hexoxy)、2−ヘキオキシ、3−ヘキオキシ、および3−
メチルペントキシが、代表的なアルコキシ基である。
「アルケニルチオ」は硫黄橋を介して結合している上述のアルケニル基を指す。
素原子の酸素置換基を指すのに用いられている。非芳香族炭素原子の置換基であるオキソ
基により、−CH2−が−C(=O)−に変換される。芳香族の炭素原子の置換基である
オキソ基では、−CH−が−C(=O)−に変換される。またこの場合は芳香族性が失わ
れることがある。
かつケト基の炭素を介して結合が行われているアシル基(例えば、−(C=O)−アルキ
ル)を指す。アルカノイル基は、示されている数の炭素原子を有し、ケト基の炭素は、そ
の数の炭素原子に含まれる。例えば、C2アルカノイル基は、式−(C=O)CH3を有
するアセチル基である。アルカノイル基としては、例えば、C1〜C8アルカノイル基、
C1〜C6アルカノイル基およびC1〜C4アルカノイル基(それぞれ、1〜8個、1〜
6個または1〜4個の炭素原子を有する)がある。「C1アルカノイル」は−(C=O)
Hのことである。
で置換されているアルキル基)を指す。アルキルエーテル基としては、C2〜C8アルキ
ルエーテル基、C2〜C6アルキルエーテル基およびC2〜C4アルキルエーテル基(そ
れぞれ、2〜8個、2〜6個または2〜4個の炭素原子を有する)がある。C2アルキル
エーテルの構造は−CH2−O−CH3である。
ているアルコキシ基(すなわち、一般構造−C(=O)−O−アルキルを有する基)を指
す。アルコキシカルボニル基としては、C1〜C8、C1〜C6およびC1〜C4アルコ
キシカルボニル基(それぞれ、基のアルキル部分に1〜8、1〜6または1〜4個の炭素
原子を有するもの)(すなわち、ケト橋(keto bridge)の炭素が、示されて
いる数の炭素原子に含まれていない)がある。「C1アルコキシカルボニル」は−C(=
O)−O−CH3を指し、C3アルコキシカルボニルは−C(=O)−O−(CH2)2
CH3または−C(=O)−O−(CH)(CH3)2を表す。
カノイル基(すなわち、一般構造−O−C(=O)−アルキルを有する基)を指す。アル
カノイルオキシ基としては、C1〜C8、C1〜C6およびC1〜C4アルカノイルオキ
シ基(基のアルキル部分にそれぞれ、1〜8、1〜6または1〜4個の炭素原子を有する
)がある。例えば、「C1アルカノイルオキシ」は、−O−C(=O)−CH3を指す。
アルカノイル基(すなわち、一般構造−N(R)−C(=O)−アルキル(ここで、Rは
水素またはC1〜C6アルキルである)を有する基)を指す。アルカノイルアミノ基とし
ては、C1〜C8、C1〜C6およびC1〜C4アルカノイルアミノ基(基のアルキル部
分にそれぞれ1〜8、1〜6または1〜4個の炭素原子を有する)がある。
の基を指す。アルキルスルホニル基としては、C1〜C6アルキルスルホニル基およびC
1〜C4アルキルスルホニル基(それぞれ、1〜6または1〜4個の炭素原子を有する)
がある。メチルスルホニルが、1つの代表的なアルキルスルホニル基である。「C1〜C
6アルキルスルホニルC0〜C4アルキル」は、単共有結合またはC1〜C4アルキレン
基を介して連結されているC1〜C6アルキルスルホニル部分である。「C1〜C4ハロ
アルキルスルホニル」は、1〜4個の炭素原子を有しかつ少なくとも1個のハロゲンで置
換されているアルキルスルホニル基である(例えば、トリフルオロメチルスルホニル)。
「C1〜C6アルキルスルホニルオキシ」は、酸素橋を介して連結されているC1〜C6
アルキルスルホニル部分である。
、Rは水素またはC1〜C6アルキルであり、窒素原子が連結点となっている)を指す。
アルキルスルホニルアミノ基としては、C1〜C6アルキルスルホニルアミノ基およびC
1〜C4アルキルスルホニルアミノ基(それぞれ1〜6または1〜4個の炭素原子を有す
る)がある。メチルスルホニルアミノが、代表的なアルキルスルホニルアミノ基である。
「C1〜C6アルキルスルホニルアミノC0〜C4アルキル」は、単共有結合またはC1
〜C4アルキレン基を介して連結しているC1〜C6アルキルスルホニルアミノ部分であ
る。「C1〜C6ハロアルキルスルホニルアミノ」は、1〜6個の炭素原子を有しかつ少
なくとも1個のハロゲンで置換されているアルキルスルホニルアミノ基である(例えば、
トリフルオロメチルスルホニルアミノ)。
を指す。「モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノスルホニル」という用語は、
式−(SO2)−NR2(式中、硫黄原子が連結点であり、一方のRがC1〜C6アルキ
ルであり、他方のRが水素または独立して選択されたC1〜C6アルキルである)を満た
す基を指す。
すなわち、一般構造−アルキレン−NH−アルキルまたは−アルキレン−N(アルキル)
(アルキル)を有する基)を指し、ここで、それぞれのアルキルは、アルキル基、シクロ
アルキル基および(シクロアルキル)アルキル基から独立して選択される。アルキルアミ
ノアルキル基としては、例えば、モノ−およびジ−(C1〜C8アルキル)アミノC1〜
C8アルキル、モノ−およびジ−(C1〜C6アルキル)アミノC1〜C6アルキルおよ
びモノ−およびジ−(C1〜C6アルキル)アミノC1〜C4アルキルがある。「モノ−
またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノC0〜C6アルキル」は、単共有結合またはC
1〜C6アルキレン基を介して連結されたモノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミ
ノ基を指す。以下は、代表的なアルキルアミノアルキル基である:
アルキル」の定義は、シクロアルキルおよび(シクロアルキル)アルキル基(例えば、(
C3〜C7シクロアルキル)C0〜C6アルキル)を含んでいるという点で、他のすべて
のアルキル含有基で用いられている「アルキル」の定義とは異なっていることが明らかで
あろう。
す。「モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル」は、式−(C=O)
−N(R)2の基(式中、カルボニルが連結点であり、一方のRがC1〜C6アルキルで
あり、他方のRが水素または独立して選択されたC1〜C6アルキルである)の基を指す
。
、一方または両方の水素原子がC1〜C6アルキルで置換されているアミノカルボニル基
であり、単共有結合を介して連結されているもの(すなわち、モノ−またはジ−(C1〜
C6アルキル)アミノカルボニル)またはC1〜C4アルキレン基で連結されているもの
(すなわち、−(C0〜C4アルキル)−(C=O)N(C1〜C6アルキル)2)であ
る。両方の水素原子がそのように置換されている場合、C1〜C6アルキル基は同じであ
っても異なっていてもよい。
2)を指す。「モノ−またはジ−(C1〜C8アルキル)アミノスルホニル」は、式−(
SO2)−N(R)2の基(式中、硫黄原子が連結点であり、一方のRがC1〜C8アル
キルであり、他方のRが水素または独立して選択されたC1〜C8アルキルである)を指
す。
、一方または両方の水素原子がC1〜C6アルキルで置換されているアミノスルホニル基
であり、単共有結合を介して連結されているもの(すなわち、モノ−またはジ−(C1〜
C6アルキル)アミノスルホニル)またはC1〜C4アルキレン基を介して連結されてい
るもの(すなわち、−(C1〜C4アルキル)−(SO2)N(C1〜C6アルキル)2
)である。両方の水素原子がそのように置換されている場合、C1〜C6アルキル基は同
じであっても異なっていてもよい。
いるアルキル基(例えば、1〜6個の炭素原子を有する「C1〜C6ハロアルキル」基)
である。ハロアルキル基の例としては、モノ−、ジ−またはトリ−フルオロメチル;モノ
−、ジ−またはトリ−クロロメチル;モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−フ
ルオロエチル;モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−クロロエチル;および1
,2,2,2−テトラフルオロ−1−トリフルオロメチル−エチルがあるが、これらに限
定されない。典型的なハロアルキル基は、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルで
ある。「ハロアルコキシ」という用語は、酸素橋を介して連結されている上に定義されて
いるハロアルキル基を指す。
いられている。例えば、−CONH2は炭素原子を介して結合されている。
も1個の環(本明細書では炭素環と呼ぶ)を含み、複素環を含まない。特に明記されてい
ない限り、炭素環内の各環は独立して、飽和、部分飽和または芳香族であってよく、示さ
れているように任意選択的に置換されている。炭素環は一般に、1〜3個の縮合したペン
ダント環(pendant ring)またはスピロ環を有し、また任意選択的に1つま
たは複数のアルキレン橋をさらに含んでおり、ある実施態様における炭素環は1つの環ま
たは2つの縮合環を有する。典型的には、各環は3〜8個の環員(すなわち、C3〜C8
)を含み、ある実施態様ではC5〜C7環が列挙されている。縮合したペンダント環また
はスピロ環を含んでいる炭素環は、典型的には9〜16個の環員を含む。ある特定の代表
的な炭素環は、上述のシクロアルキル(例えば、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたは
アダマンチル)である。他の炭素環には、アリール(すなわち、少なくとも1個の芳香族
炭素環を含み、1つまたは複数の追加の芳香族環および/またはシクロアルキル環を含む
か、または含まないかにかかわりない)がある。そのようなアリール炭素環としては、例
えば、フェニル、ナフチル(例えば、1−ナフチルおよび2−ナフチル)、フルオレニル
、インダニルおよび1,2,3,4−テトラヒドロナフチルがある。
を介して連結されているフェニル基(例えば、ベンジル、1−フェニル−エチルおよび2
−フェニル−エチル)であり、フェニルC0〜C2アルキルと呼ぶ。
有し、その少なくとも1つが複素環(すなわち、1つまたは複数の環原子が、O、Sおよ
びNから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素であるもの)である
。追加の環(存在する場合)は、複素環または炭素環であってよい。典型的には、複素環
は、1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、ある実施態様では、各複素環は環当たり
1または2個のヘテロ原子を有する。各複素環は一般に、3〜8個の環員(ある実施態様
では、4〜7または5〜7個の環員を有する環が列挙されている)を含み、縮合したペン
ダント環またはスピロ環を含んでいる複素環は典型的には、9〜14個の環員を含む。あ
る複素環は硫黄原子を環員として含み、ある実施態様では、硫黄原子が酸化されてSOま
たはSO2になっている。特に明記されていない限り、複素環は、4〜7員のヘテロシク
ロアルキルなどのヘテロシクロアルキル基(すなわち、各環が飽和であるかまたは部分飽
和である)(それは一般に、C、O、NおよびSから独立して選択される1、2、3また
は4個の環原子を含む)であるか;あるいは5〜10員のヘテロアリール(単環または二
環であってよい)または6員のヘテロアリール(例えば、ピリジルまたはピリミジル)な
どのヘテロアリール基(すなわち、基の中の少なくとも1個の環が芳香族である)であっ
てよい。N連結複素環基は、構成要素の窒素原子を介して連結している。
連結している複素環基である。「(4〜7員のヘテロシクロアルキル)C1〜C4アルキ
ル」は、C1〜C4アルキレン基を介して連結している4〜7環員を有するヘテロシクロ
アルキル環である。
を介して2つの指定部分に連結している、二価の(4〜7員のヘテロシクロアルキル)C
0〜C4アルキル基である。一般に、1つのそのような単共有結合は環部分に位置してお
り、もう一方はアルキレン部分(存在している場合)に位置している。あるいはまた、ア
ルキレン基が存在しない場合、そのような単共有結合は両方とも別々の環員に位置してい
る。例えば、RA基に関して、Lが(ピペリジニル)C2アルキレンである場合、Aは存
在せず、Mは−COOHであり、そのようになっている1個のRA部分は次のとおりであ
る:
分を指す。例えば、環置換基は、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基または他の基(
環員である原子(好ましくは炭素または窒素原子)に共有結合したもの)などの部分であ
りうる。芳香族基の置換基は一般に、環炭素原子に共有結合している。「置換」という用
語は、指定の原子の原子価を超えないように、かつ化学的に安定した化合物(すなわち、
分離、特徴付け、および生物活性の試験を行うことのできる化合物)が置換によって得ら
れるように、分子構造中の水素原子を置換基で置き換えることを指す。
能な位置(典型的には1位、2位、3位、4位または5位)において水素以外のもので、
1種または複数種の好適な基(同じであっても異なっていてもよい)で置換されている。
任意選択的置換は、「0〜X個の置換基で置換されている」(ここで、Xは可能な置換基
の最大数である)という語句でも示されている。ある任意選択的に置換されている基は、
0〜2、3または4個の独立して選択された置換基で置換されている(すなわち、非置換
であるか、または挙げられている最大数までの置換基で置換されている)。他の任意選択
的に置換されている基は、少なくとも1個の置換基で置換されている(例えば、1個から
2、3または4個までの独立して選択された置換基で置換されている)。
(特許文献1に開示されているヒトまたはラットのP2X7受容体など)、ならびに他の
種に見出されるその相同体を指す。
は、P2X7受容体の活性化および/またはP2X7受容体を介した活性(例えば、シグ
ナル伝達)を調節する化合物である。本明細書に具体的に示すP2X7受容体モジュレー
ターは、式Aの化合物および薬学的に許容可能なその塩、水和物およびエステルである。
モジュレーターは、P2X7受容体のアゴニストまたはアンタゴニストでありうる。
場合には「アンタゴニスト」と見なされる(例えば、実施例4に示す代表的なアッセイ法
を使用)。一般に、そのようなアンタゴニストはP2X7受容体の活性化を抑制し、IC
50値が、実施例4に示すアッセイ法において、20マイクロモル未満、好ましくは10
マイクロモル未満、より好ましくは5マイクロモル未満、より好ましくは1マイクロモル
未満、さらにより好ましくは500ナノモル未満、もっとも好ましくは100ナノモル未
満となるようなものである。P2X7受容体アンタゴニストとしては、ニュートラルアン
タゴニストおよびインバースアゴニストがある。
ドの非存在下でその基礎活性レベルより下まで減少させる化合物である。P2X7受容体
のインバースアゴニストは、P2X7受容体におけるリガンドの活性および/またはP2
X7受容体へのリガンドの結合を抑制することもできる。P2X7受容体の基礎活性、な
らびにP2X7受容体アンタゴニストの存在に起因するP2X7受容体活性の減少は、カ
ルシウム動員アッセイ法(calcium mobilization assay)(
例えば、実施例4のアッセイ法)によって測定できる。
ドの活性を抑制するが、受容体の基礎的な活性を著しく変えることはない(すなわち、リ
ガンドの非存在下で行われる実施例4で説明したカルシウム動員アッセイ法においては、
P2X7受容体活性は、10%以下、好ましくは5%以下、より好ましくは2%以下だけ
減少し、もっとも好ましくは、検出可能な活性の減少がない)化合物である。P2X7受
容体のニュートラルアンタゴニストは、P2X7受容体へのリガンドの結合を抑制するこ
とができる。
体の基礎活性レベルより上に上げる(すなわち、P2X7受容体の活性化および/または
P2X7受容体を介した活性(シグナル伝達など)を高める)化合物である。P2X7受
容体アゴニストの活性は、実施例4に示す代表的なアッセイ法で検出できる。P2X7受
容体アゴニストとしては、ATPおよび2’(3’)−O−(4−ベンゾイル−ベンゾイ
ル)アデノシン5’−トリホスフェート(BzATP)がある。
便益がもたらされる(例えば、治療中の少なくとも1つの状態での検出可能な軽減がもた
らされる)量である。そのような軽減は、痛みなどの1種または複数種の症状の緩和を含
め、任意の適切な基準を用いて検出できる。治療的に有効な量または用量は一般に、P2
X7受容体を介したシグナル伝達を変える(実施例4に示すアッセイ法を使用)のに十分
な体液(血液、血漿、血清、CSF、滑液、リンパ液、細胞間質液、涙または尿など)中
の化合物の濃度を生じさせる。患者への識別可能な便益は、化合物が投与される適応症に
応じて、1回の用量を投与した後に明らかであるか、または所定の投与計画に従って繰り
返し行われる治療的に効果のある用量の投与の後に明らかになるであろうことは明らかで
あろう。
意性の標準パラメトリック分析法を用いて測定されるp<0.1のレベルの有意性で対照
から逸脱している結果を意味する。
ならびに愛玩用動物(例えば、犬および猫)および家畜などの他の動物が含まれる。患者
は、P2X7受容体調節に対して応答性である状態の1種または複数種の症状を示してい
ることもあれば、そのような症状を示していないこともある(すなわち、治療は、そのよ
うな症状が現れる危険性のあることが考えられる患者に予防的である場合がある)。
上で述べたように、本発明は、本明細書に挙げられている式Aおよび他の式の5員複素
環アミドおよび関連化合物を提供する。ある特定の態様において、そのような化合物は、
P2X7受容体調節に対して応答性である状態(痛みなど)の治療の場合も含め、さまざ
まな状況に使用できるモジュレーターである。そのようなモジュレーターは、P2X7受
容体の検出および局在のプローブとして、またP2X7受容体を介したシグナル伝達のア
ッセイ法における標準物質としても有用である。
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、
アミノスルホニル、−COOH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C
6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6ア
ルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキ
ル、(4〜7員のヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキルおよびモノ−またはジ−(
C1〜C6アルキル)アミノC0〜C4アルキルから独立して選択される0〜6個の置換
基を表す。
る実施態様において、Xは存在する(例えば、C1〜C3アルキレンであり、任意選択的
に上述したように置換されている)。
択的に、R2で表される0〜2個の置換基で置換されている。
ミダゾール、オキサゾールまたはチオフェンである。R2は、ある実施態様では、0個の
置換基、あるいはハロゲン、C1〜C6アルキルおよびC1〜C6ハロアルキルから独立
して選択されるまたは1または2個の置換基を表す。
えば、
カルボニル、アミノスルホニル、−COOH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニ
ル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、
C1〜C6アミノアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜
C6アルカノイル、C2〜C6アルキルエーテル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜
C4アルキル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルキルス
ルホニル、C1〜C6アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)ア
ミノカルボニル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノスルホニルまたは(C
1〜C6アルキル)スルホニルアミノであり;Z1、Z2およびZ3は独立して、N、N
H、CH、SまたはOであり;その場合に、Z1、Z2およびZ3のうちの1つ以下がO
およびSから選択されるようになっており;Z4およびZ5は独立して、CH、N、NH
、OまたはSであり;そしてZ6はCH、SまたはOであり、その場合にZ4、Z5およ
びZ6のうちの1つ以下がOおよびSから選択されるようになっている。これらの式およ
びこうした可変部を有する本明細書に示されている他の任意のものにおいて、Z1、Z2
、Z3、Z4、Z5および/またはZ6の任意のCHまたはNH部分は、RAまたはR2
で表される置換基で置換されていてよいこと、またそのような置換により、水素原子がR
AまたはR2で表される置換基で置き換えられることになることは明らかであろう。可変
部R3が存在する特定の化合物では、各R3は独立して、水素、ハロゲン、C1〜C4ア
ルキルまたはC1〜C4ハロアルキルである。
環アミドおよび関連化合物において、RAは、フェニルC0〜C2アルキル、(5員また
は6員のヘテロアリール)C0〜C4アルキル、フェニルC0〜C2アルキル−T−また
は(5員または6員のヘテロアリール)C0〜C4アルキル−T−(ここで、TはSまた
はOである)であり;これらのそれぞれは、
(i)オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニルおよび−COOH;および
(ii)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6ヒドロキシアルキル
、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜
C6アルキルチオ、C2〜C6アルケニルチオ、C2〜C6アルキルエーテル、(モノ−
またはジ−C1〜C6アルキルアミノ)C0〜C4アルキル、C1〜C6アルキルスルホ
ニル、C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)
アミノスルホニル、および(4〜7員のヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキル(こ
れらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノ
スルホニル、−COOH、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4ハロアルキルから独立し
て選択される0〜4個の置換基で置換されている)
から独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている。
Oではなく、RAは非置換のベンジルではない。更なる化合物において、RAは、フェニ
ルC0〜C2アルキルまたは(5員または6員のヘテロアリール)C0〜C4アルキル(
上述したように、任意選択的に置換されている)であり、その場合にRAは非置換のベン
ジルではないようなものである。そのようなRA部分としては、例えば、オキソ、アミノ
、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−COOH、
C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜
C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C2〜C6アル
キルエーテル、C1〜C6アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル
)アミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、モノ
−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノスルホニル、モノ−またはジ−(C1〜C6
アルキルアミノ)カルボニル、および4〜7員の複素環(ここで、5員または6員のヘテ
ロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、またはイミダゾリルであるか、あるいは
は6員のヘテロアリール)C0〜C4アルキルがある。
ミドおよび関連化合物において、RAは、C3〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、
C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C2〜C6アルケニルチオ、C2〜C
6アルキルエーテル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル
、C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−C1〜C6アルキルアミノス
ルホニル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノC0〜C4アルキル、(4〜
7員のヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキルまたは(4〜7員のヘテロシクロアル
キル)C0〜C4アルキル−T−(ここで、TはSまたはOである)であり;これらのそ
れぞれは、
(i)オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル
および−COOH;および
(ii)C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6ハロアルキ
ル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C2〜C6アルキルエーテル、C
1〜C6アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜
C6アルキルスルホニル、C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−C1
〜C6アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−C1〜C6アルキルアミノスルホニ
ルおよび4〜7員の複素環(これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキ
ソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−COOH、C1〜C4アルキルおよびC1
〜C4ハロアルキルから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている)
から独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている。
コキシではない。更なるそのような化合物において、RAは、C3〜C6アルキル、C2
〜C6アルキルエーテル、C1〜C4アルコキシカルボニル、モノ−またはジ−(C1〜
C6アルキル)アミノC0〜C4アルキル、または(4〜7員のヘテロシクロアルキル)
C0〜C4アルキルであり、これらのそれぞれは、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ
カルボニル、アミノスルホニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、
C2〜C6アルキルエーテル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノ、モノ−
またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、
C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、4〜7員のヘテロシクロアルキル、および5員ま
たは6員のヘテロアリールから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている。
そのようなRA部分の代表的なものとして、例えば、C3〜C6アルキル、C2〜C6ア
ルキルエーテル、およびモノまたはジ−(C1〜C6アルキル)アミノC0〜C4アルキ
ルがあり、これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボ
ニル、アミノスルホニル、−COOH、C1〜C6アルコキシ、モノ−またはジ−(C1
〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルカノイルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニ
ル、C1〜C6アルキルスルホニルオキシ、C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、およ
び4〜7員の複素環から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されている。特定の
そのような化合物において、RAは、(i)アミノ、ヒドロキシまたは−COOHで置換
されたC3〜C6アルキルであるか;または(ii)ヒドロキシ、オキソ、アミノ、−C
OOHおよびC1〜C4アルキルスルホニルアミノから独立して選択される0〜2個の置
換基で置換されたモノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノC0〜C2アルキルで
ある。
おいて、
RAは、次式:
上式で:
Lは、存在しないか、または任意選択的にオキソで置換されているC1〜C6アルキレン
であり;
シクロアルキルを表し;そして
R7は、
(i)ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−C
OOH;
(ii)C1〜C6アルキル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノC0〜
C4アルキル、C1〜C6アルキルスルホニルC0〜C4アルキル、C1〜C6アルキル
スルホニルアミノC0〜C4アルキル、および4〜7員の複素環(これらのそれぞれは、
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−CO
OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、モノ−またはジ−(C1〜C6アル
キル)アミノ、およびC1〜C6アルキルスルホニルアミノから独立して選択される0〜
4個の置換基で置換されている);および
(iii)一緒になって式−(CH2)q−P−(CH2)r−(式中、qおよびrは
独立して0または1であり、PはCH2、O、NHまたはSである)の橋を形成する置換
基
から独立して選択される0〜4個の置換基を表す。
特定のそのようなRA部分は、次式:
たは4であり、その場合にsとtの合計が2〜5の範囲にあるようになっており;R8が
、(i)水素、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたは−COOH;または(ii)
C1〜C6アルキル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノC0〜C4アルキ
ル、C1〜C6アルキルスルホニルC0〜C4アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル
アミノC0〜C4アルキル、または4〜7員の複素環(これらのそれぞれは、ハロゲン、
ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−COOH、C1
〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミ
ノ、およびC1〜C6アルキルスルホニルアミノから独立して選択される0〜4個の置換
基で置換されている)である。他のそのようなRA部分として次のものがある:
または2個のオキソで置換された、または非置換の5員または6員のヘテロアリールであ
り;R10は、(i)−COOH;(ii)−COOHで置換されたC1〜C6アルキル
;(iii)モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノC0〜C2アルキル、C1
〜C6アルキルスルホニルおよびC1〜C6アルキルスルホニルアミノ(これらのそれぞ
れは、ヒドロキシ、オキソおよび−COOHから独立して選択される0〜3個の置換基で
置換されている);および(iv)C1〜C6ハロアルキルスルホニルアミノから選択さ
れる1個の置換基を表す。
ミドおよび関連化合物において、以下の条件の1つまたはそれ以上が当てはまる:
(a)R2は、ハロゲン、C1〜C6アルキルおよびC1〜C6ハロアルキルから独立し
て選択される0〜2個の置換基を表す;
(b)Xはメチレンまたはエチレンであり、これらのそれぞれは、C1〜C4アルキル、
(C3〜C8シクロアルキル)C0〜C2アルキル、フェニルC0〜C2アルキルから、
および結合している炭素原子(1つまたは複数)と一緒になって3〜7員のシクロアルキ
ルまたは4〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成する置換基から独立して選択される0
〜4個の置換基で置換されている;
(c)Yが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6
アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシア
ルキル、C1〜C6アルコキシ、およびモノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノ
から独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている;および/または
(d)−W−X−Yが以下のものである:
アミノスルホニル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル
、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、C
1〜C6ハロアルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、およびモ
ノまたはジ−(C1〜C6アルキル)アミノから独立して選択される0〜2個の置換基を
表し;そして各R5は独立して、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル
またはフェニルであるか;または2個のR5は、これらが結合している炭素原子(1つま
たは複数)と共に一緒になってC3〜C8シクロアルキルを形成する。
ル、アミノスルホニル、−COOH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2
〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C
6アミノアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アル
カノイル、C2〜C6アルキルエーテル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アル
キル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルキルスルホニル
、C1〜C6アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノカル
ボニル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノスルホニルまたは(C1〜C6
アルキル)スルホニルアミノであり:Z1、Z2およびZ3は式IIIについて述べたと
おりであり;Z4およびZ5は独立して、CH、N、NH、OまたはSであり;そしてZ
6はCH、SまたはOであり、その場合に、Z4、Z5およびZ6のうちの1つ以下がO
およびSから選択されるようになっている。Z1、Z2、Z3、Z4、Z5および/また
はZ6の任意のCHまたはNHは、RAまたはR2で表される置換基で置換されていても
よいこと、またそのような置換により水素原子がRAまたはR2で表される置換基で置き
換えられることになることは明らかであろう。可変部R3が存在する特定の化合物では、
各R3は独立して、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキル
である。
ル)C0〜C4アルキルまたは(5員または6員のヘテロアリール)C0〜C4アルキル
−T−(ここで、TはSまたはOである)であり;これらのそれぞれは、(i)オキソ、
アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−
COOH;および(ii)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6ヒド
ロキシアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアル
コキシ、C1〜C6アルキルチオ、C2〜C6アルケニルチオ、C2〜C6アルキルエー
テル、(モノ−またはジ−C1〜C6アルキルアミノ)C0〜C4アルキル、C1〜C6
アルキルスルホニル、C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−(C1〜
C6アルキル)アミノスルホニル、フェニルC0〜C4アルキル、および(4〜7員の複
素環)C0〜C4アルキル(これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキ
ソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−COOH、C1〜C4アルキルおよびC1
〜C4ハロアルキルから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている)から独
立して選択される0〜4個の置換基で置換されている。代表的なそのようなRA基として
は、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホ
ニル、−COOH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6ハロアルキ
ル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ
、C1〜C6アルキルチオ、C2〜C6アルキルエーテル、C1〜C6アルカノイルアミ
ノ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、
C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノ
スルホニル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキルアミノ)カルボニル、および4〜7
員の複素環から独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている、(5員または6
員のヘテロアリール)C0〜C4アルキルがあり、ここで、5員または6員のヘテロアリ
ールは、ピリジル、ピリミジニル、またはイミダゾリルであるか、あるいは
当てはまる:
(a)R2は、ハロゲン、C1〜C6アルキルおよびC1〜C6ハロアルキルから独立し
て選択される0〜2個の置換基を表す;
(b)Vはメチレンまたはエチレンであり、これらのそれぞれは、C1〜C4アルキル、
(C3〜C8シクロアルキル)C0〜C2アルキル、フェニルC0〜C2アルキルから、
および結合している炭素原子(1つまたは複数)と共に一緒になって3〜7員のシクロア
ルキル環または4〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成する置換基から独立して選択さ
れる0〜4個の置換基で置換されている;
(c)Vはメチレンである;
(d)Yは、C3〜C16シクロアルキル、6〜10員のアリールまたは5〜10員のヘ
テロアリールであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C
1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアル
キル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびモノまたはジ−(
C1〜C6アルキル)アミノから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている
;
(e)Yは、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリールであり;これらのそれぞれ
は、任意選択的に5〜7員の炭素環または5〜7員の複素環に縮合しており;そのフェニ
ル、ヘテロアリール、炭素環および複素環のそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ
、アミノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜
C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびモノ
またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノから独立して選択される0〜4個の置換基で置
換されている;および/または
(f)−W−V−C(R5)(R5)−Yは次のとおりである:
たはピリミジニル)であり;
JおよびKは独立してCHまたはNであり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜
C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6
ハロアルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、およびモノ−また
はジ−(C1〜C6アルキル)アミノから独立して選択される0〜2個の置換基を表すか
、またはR1で表される2個の置換基は、任意の介在環原子と共に一緒になって4〜7員
の縮合炭素環または4〜7員の縮合複素環を形成しており、
各R5は独立して、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキルまたはフェニ
ルであるか;あるいは両方のR5が、これらの結合している炭素原子と共に一緒になって
C3〜C8シクロアルキルを形成しており;そして
各R5aが独立して、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキルまたはフェ
ニルであるか;あるいは両方のR5aが、これらの結合している炭素原子と共に一緒にな
ってC3〜C8シクロアルキルを形成している。
る場合、その環上の位置(ring position)の炭素原子は、R1で表される
置換基で任意選択的に置換されていてよい。例えば、JとKの両方がCHである場合、R
1で表される置換基は、得られるフェニル部分の2位〜6位のどこに存在していてもよい
(1位はC(R5)(R5)への連結点である)。
ノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−COOH、C1〜C6アルキル、
C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒ
ドロキシアルキル、C1〜C6アミノアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロ
アルコキシ、C1〜C6アルカノイル、C2〜C6アルキルエーテル、(C3〜C7シク
ロアルキル)C0〜C4アルキル、またはモノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミ
ノである。更なるそのような化合物において、各R3は独立して、水素、ハロゲン、C1
〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルである。
R3は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノ
スルホニル、−COOH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アル
キニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アミノア
ルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルカノイル、
C2〜C6アルキルエーテル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、また
はモノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノである。更なるそのような化合物にお
いて、各R3は独立して、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロア
ルキルである。
、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−COO
H;および(ii)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6ハロアルキ
ル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ
、C1〜C6アルキルチオ、C2〜C6アルキルエーテル、C1〜C6アルカノイルアミ
ノ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、
C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノ
スルホニル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキルアミノ)カルボニルおよび(4〜7
員の複素環)C0〜C2アルキル(これらのそれぞれは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、シアノ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニルおよびC1〜C4ハロア
ルキルから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている)から独立して選択さ
れる0〜4個の置換基で置換されている、(5員または6員のヘテロアリール)C0〜C
4アルキルである。特定のそのような化合物では、(5員または6員のヘテロアリール)
C0〜C4アルキル(これは、上述のとおり置換されているかまたは非置換である)は、
チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。
テロアリールであり、これらのそれぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニ
トロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−COOH、C1〜C6アルキル
、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6
ヒドロキシアルキル、C1〜C6アミノアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハ
ロアルコキシ、C2〜C6アルキルエーテル、C1〜C6アルカノイル、C1〜C6アル
キルスルホニル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、モノ−またはジ−
(C1〜C6アルキル)アミノから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されてお
り;そしてR4は水素またはC1〜C4アルキルである。特定のそのような化合物におい
て、−X−Yは次のとおりである:
アノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1〜C6アルキル、C
2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒド
ロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、(C3〜C7シク
ロアルキル)C0〜C4アルキル、およびモノまたはジ−(C1〜C6アルキル)アミノ
から独立して選択される0〜3置換基を表し;そして各R5は独立して、水素、C1〜C
6アルキル、C3〜C7シクロアルキルまたはフェニルであるか、あるいは同じ炭素原子
に結合している別のR5、およびそれらが結合している炭素原子と共に一緒になってC3
〜C8シクロアルキルを形成している。
ニル、アミノスルホニルおよび−COOH;および(ii)C1〜C6アルキル、C2〜
C6アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6
アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C2〜C6アルキル
エーテル、C1〜C6アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)ア
ミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、モノ−ま
たはジ−(C1〜C6アルキル)アミノスルホニル、モノ−またはジ−(C1〜C6アル
キルアミノ)カルボニルおよび(4〜7員の複素環)C0〜C2アルキル(これらのそれ
ぞれは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C4アルキル、C2〜
C4アルケニルおよびC1〜C4ハロアルキルから独立して選択される0〜4個の置換基
で置換されている)から独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている、(5員
または6員のヘテロアリール)C0〜C4アルキルであり;JおよびKは独立してCHま
たはNであり;R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボ
ニル、アミノスルホニル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アル
キニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキ
シ、C1〜C6ハロアルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、お
よびモノまたはジ−(C1〜C6アルキル)アミノから独立して選択される0〜3個の置
換基を表し;各R3は独立して、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4
ハロアルキルであり;そして各R5は独立して、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7
シクロアルキルまたはフェニルであるか;あるいは2個のR5は、これらが結合している
炭素原子と共に一緒になってC3〜C8シクロアルキルを形成している。
個のR5は水素ではない(例えば、両方のR5は、それらが結合している炭素原子と共に
一緒になってC3〜C8シクロアルキルを形成している)。
C1〜C4ハロアルキルである。
アノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1〜C6アルキル、C
2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒド
ロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、(C3〜C7シク
ロアルキル)C0〜C4アルキル、およびモノまたはジ−(C1〜C6アルキル)アミノ
から独立して選択される0〜3置換基を表し;そして各R5は独立して、水素、C1〜C
6アルキル、C3〜C7シクロアルキルまたはフェニルであるか;あるいは別のR5部分
および結合している炭素原子と共に一緒になってC3〜C8シクロアルキルを形成してい
る。
ルであり、これらのそれぞれは、(i)オキソ、アミノおよびハロゲン;および(ii)
C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒド
ロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C2〜C6アルキ
ルエーテル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノ、および(4〜7員の複素
環)C0〜C2アルキル(これらのそれぞれは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ
、シアノ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニルおよびC1〜C4ハロアルキルか
ら独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている)から独立して選択される0〜
4個の置換基によって置換されている。
(ii)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜
C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C2〜C
6アルキルエーテル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノ、および(4〜7
員の複素環)C0〜C2アルキル(これらのそれぞれは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、シアノ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニルおよびC1〜C4ハロア
ルキルから独立して選択される0〜4個の置換基によって置換されている)から独立して
選択される0〜4個の置換基で置換されている5〜7員のヘテロシクロアルキルである。
mは0または1であり;
Yは次のとおりであり、
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜
C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6
ハロアルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、およびモノまたは
ジ−(C1〜C6アルキル)アミノから独立して選択される0〜3個の置換基を表し;
R3は、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルであり;
各R5は独立して、(i)水素;(ii)C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキ
ル、4〜7員のヘテロシクロアルキルまたはフェニルであるか;あるいは(iii)別の
R5部分および結合している炭素原子と共に一緒になってC3〜C8シクロアルキルまた
は4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成しており((ii)または(iii)のそれぞ
れは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜
C6アルコキシ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノ、モノ−またはジ−(
C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、および4〜7員のヘテロシクロアルキルから独
立して選択される0〜3個の置換基で置換されている);そして
RAは、5〜7員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリ
ールであり、これらのそれぞれは、
(i)オキソ、アミノおよびハロゲン;および
(ii)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、C1
〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C2〜
C6アルキルエーテル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノ、および(4〜
7員の複素環)C0〜C2アルキル(これらのそれぞれは、オキソ、アミノ、ハロゲン、
ヒドロキシ、シアノ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニルおよびC1〜C4ハロ
アルキルから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている)
から独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている。
ルキル基(例えば、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニルまた
はピロリジニル)であり、これらのそれぞれは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハ
ロゲン、アミノカルボニル、C1〜C4アルコキシ、モノ−またはジ−(C1〜C4アル
キル)アミノまたは4〜7員のヘテロシクロアルキルなどの1個の置換基で置換されてい
る。
合に、Z1、Z2およびZ3のうちの1つ以下がOおよびSから選択されるようになって
いる。特定のそのような化合物は、以下の式の1つまたはそれ以上を満たす:
ル、アミノスルホニル、−COOH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2
〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C
6アミノアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アル
カノイル、C2〜C6アルキルエーテル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アル
キル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルキルスルホニル
、C1〜C6アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノカル
ボニル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノスルホニルまたは(C1〜C6
アルキル)スルホニルアミノである。
、CH、SまたはOであり、その場合に、Z4、Z5およびZ6のうちの1つ以下がOお
よびSから選択されるようになっている。特定のそのような化合物は、さらに次式を満た
す:
C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルである。更なるそのような副次式にお
いて、また式VIIにおいて、RAは上に述べたとおりであるか、あるいはRAは、C1
〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチ
オ、C2〜C6アルケニルチオ、C2〜C6アルキルエーテル、C1〜C6アルコキシカ
ルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、モノ
−またはジ−C1〜C6アルキルアミノスルホニル、モノ−またはジ−(C1〜C6アル
キル)アミノC0〜C4アルキル、(4〜7員のヘテロシクロアルキル)C0〜C4アル
キルまたは(4〜7員のヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキル−T−(ここで、T
はSまたはOである)であり;これらのそれぞれは、(i)オキソ、アミノ、ハロゲン、
ヒドロキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−COOH;および(ii)C
1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C
6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C2〜C6アルキルエーテル、C1〜C6アル
カノイルアミノ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルキル
スルホニル、C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−C1〜C6アルキ
ルアミノカルボニル、モノ−またはジ−C1〜C6アルキルアミノスルホニルおよび4〜
7員の複素環(これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカ
ルボニル、アミノスルホニル、−COOH、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4ハロア
ルキルから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている)から独立して選択さ
れる0〜4個の置換基で置換されており、その場合に、
キシではない。特定のそのような化合物において、RAは、C1〜C6アルキル、C2〜
C6アルキルエーテル、C1〜C4アルコキシカルボニル、モノ−またはジ−(C1〜C
6アルキル)アミノC0〜C4アルキル、または(4〜7員のヘテロシクロアルキル)C
0〜C4アルキルであり、これらのそれぞれは、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノカ
ルボニル、アミノスルホニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C
2〜C6アルキルエーテル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノ、モノ−ま
たはジ−(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C
1〜C6アルキルスルホニルアミノ、4〜7員のヘテロシクロアルキル、および5員また
は6員のヘテロアリールから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている。
上式で、R11およびR12は、これらが結合している窒素原子と共に一緒になって、ヒ
ドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアル
キル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C
2〜C6アルキルエーテル、C1〜C6アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C1〜
C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6アルキルスルホニル
アミノ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノスルホニル、モノ−またはジ−
(C1〜C6アルキルアミノ)カルボニル、および4〜7員の複素環から独立して選択さ
れる0〜4個の置換基で置換されている、4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し;そ
して各R5は独立して、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキルまたはフ
ェニルであるか;あるいは別のR5部分および結合している炭素原子と共に一緒になって
C3〜C8シクロアルキルまたは4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成している。特定
のそのような化合物は、以下の式の1つをさらに満たす:
らが結合している炭素原子と共に一緒になってC3〜C8シクロアルキルを形成している
。
キル、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリールであり、かつ/またはYは、ピペ
リジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、これらのそれぞ
れは、C1〜C6アルキルから独立して選択される0〜2個の置換基で置換されている。
更なるそのような化合物において、
ある。代表的なそのような化合物は次式を有する:
リールであり、これらのそれぞれは、(i)オキソ、アミノ、およびハロゲン;および(
ii)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C
6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C2〜C6
アルキルエーテル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノ、および(4〜7員
の複素環)C0〜C2アルキル(これらのそれぞれは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒド
ロキシ、シアノ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニルおよびC1〜C4ハロアル
キルから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている)から独立して選択され
る0〜4個の置換基によって置換されている。他のそのような化合物において、RAは、
(i)オキソ、アミノ、およびハロゲン;および(ii)C1〜C6アルキル、C2〜C
6アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6ア
ルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C2〜C6アルキルエーテル、モノ−またはジ−
(C1〜C6アルキル)アミノ、および(4〜7員の複素環)C0〜C2アルキル(これ
らのそれぞれは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C4アルキル
、C2〜C4アルケニルおよびC1〜C4ハロアルキルから独立して選択される0〜4個
の置換基によって置換されている)から独立して選択される0〜4個の置換基によって置
換されている、5〜7員のヘテロシクロアルキルである。
表的なそのような化合物は、さらに次式を満たす:
ル、アミノスルホニル、−COOH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2
〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C
6アミノアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アル
カノイル、C2〜C6アルキルエーテル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アル
キル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルキルスルホニル
、C1〜C6アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノカル
ボニル、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノスルホニルまたは(C1〜C6
アルキル)スルホニルアミノであり;特定のそのような化合物において、各R3は独立し
て、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルである。代表的
なRA部分としては、例えば、フェニルC0〜C2アルキル、(5員または6員のヘテロ
アリール)C0〜C4アルキル、フェニルC0〜C2アルキル−T−または(5員または
6員のヘテロアリール)C0〜C4アルキル−T−、(ここで、TはSまたはOである)
があり;これらのそれぞれは、(i)オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、
アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−COOH;および(ii)C1〜C6アル
キル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6ハロアルキル
、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C2〜
C6アルケニルチオ、C2〜C6アルキルエーテル、(モノ−またはジ−C1〜C6アル
キルアミノ)C0〜C4アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6アルキル
スルホニルアミノ、モノ−またはジ−(C1〜C6アルキル)アミノスルホニル、および
(4〜7員のヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキル(これらのそれぞれは、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−COOH、
C1〜C4アルキルおよびC1〜C4ハロアルキルから独立して選択される0〜4個の置
換基で置換されている)から独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている。代
表的なY基としては、例えば、
ドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1〜C6
アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C
1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、(C
3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、およびモノまたはジ−(C1〜C6アル
キル)アミノから独立して選択される0〜3個の置換基を表す。
具体的に記載したものがあるが、これらに限定されない。本明細書に挙げた具体的な化合
物は、代表的なもののみであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではないこ
とは明らかであろう。さらに、上で述べたように、本発明の化合物はすべて、遊離酸また
は遊離塩基として存在してよいか、または薬学的に許容可能な塩として存在してよい。さ
らに、そのような化合物の水和物およびプロドラッグなどの他の形態は、明確に本発明に
よって企図されている。
検出可能な程度にP2X7受容体活性(本明細書で実施例4に記載しているアッセイ法な
どのアッセイ法で測定)を変える(調節する)。この目的に使用できる更なるアッセイ法
としては、IL−1β放出を測定するアッセイ法;YO−PRO1などの膜非透過性蛍光
染料の吸収量を測定するアッセイ法;ルシファーイエローの吸収量を測定するアッセイ法
;臭化エチジウムの吸収量を測定するアッセイ法;およびカルシウムイメージングを用い
てP2X7活性を検出するアッセイ法などがあり、これらのアッセイ法はすべて当該技術
分野において周知である。本明細書に示す特定のモジュレーターは、マイクロモル濃度、
ナノモル濃度、またはナノモルより小さい(subnanomolar)濃度で、検出可
能な程度にP2X7受容体活性を調節する。
好ましい。そのような化合物のIC50値は、実施例4に示されている標準的なインビト
ロP2X7受容体介在性カルシウム動員アッセイ法を用いて測定できる。簡単に言えば、
P2X7受容体を発現する細胞を、注目している化合物および細胞内カルシウム濃度の指
示薬(例えば、Fluo−3、Fluo−4またはFura−2(Invitrogen
,Carlsbad,CA)などの膜透過性カルシウム感受性染料(membrane
permeable calcium sensitivity dye)。これらのそ
れぞれは、Ca++と結合すると蛍光シグナルを発する)と接触させる。そのような接触
は、好ましくは、溶液中に化合物と指示薬のいずれかまたはその両方を含む緩衝液または
培地中で、細胞を1回またはそれ以上インキュベートすることによって行わせる。接触は
、染料が細胞に入ることができるのに十分な時間量(例えば、1〜2時間)だけ維持する
。細胞を、洗浄または濾過して過剰の染料を除去し、その後、P2X7受容体アゴニスト
(例えば、EC50濃度と等しい濃度の、例えばATPまたは2’(3’)−O−(4−
ベンゾイル−ベンゾイル)アデノシン 5’−トリホスフェート)と接触させ、蛍光応答
を測定する。アゴニストを接触させた細胞を、P2X7受容体アンタゴニストである化合
物と接触させると、蛍光応答は一般に、試験化合物の非存在下でアゴニストと接触させた
細胞と比べて、少なくとも20%、好ましくは少なくとも50%、より好ましくは少なく
とも80%だけ減少する。ある実施態様では、本明細書に示すP2X7受容体アンタゴニ
ストは、IC50と等しい化合物濃度で、P2X7受容体アゴニズムのインビトロアッセ
イ法では検出可能なアゴニスト活性を示さない。特定のそのようなアンタゴニストは、I
C50より100倍大きい化合物濃度において、P2X7受容体アゴニズムのインビトロ
アッセイ法では検出可能なアゴニスト活性を示さない。
in vivo pain relief assay)でも評価できるし、あるいは別
の方法として、実施例5に示されている生体内での疼痛緩和アッセイ法で評価できる。本
明細書に示すモジュレーターは、好ましくは、そのような機能アッセイ法において、P2
X7受容体活性に対する統計学的に有意な特異的効果を有する。
和を測定するための動物モデル(本明細書の実施例5で示されているモデルなど)で無痛
覚をもたらすのに十分な最小用量の2倍であるモジュレーターの用量では、単に一過性で
あるか(すなわち、疼痛緩和が持続する時間の1/2以下の間続くにすぎない)、または
好ましくは鎮静に関する動物モデルアッセイ法において統計学的に有意な鎮静を生じない
(非特許文献1に記載されている方法を使用)。好ましくは、無痛覚をもたらすのに十分
な最小用量の5倍である用量は、統計学的に有意な鎮静をもたらさない。より好ましくは
、本明細書に示すモジュレーターは、静脈内用量が25mg/kg未満(好ましくは10
mg/kg未満)または経口用量が140mg/kg未満(好ましくは50mg/kg未
満、より好ましくは30mg/kg未満)では、鎮静をもたらさない。
る。その特性には、経口的な生物学的利用能(好ましい化合物は、140mg/kg未満
、好ましくは50mg/kg未満、より好ましくは30mg/kg未満、さらにより好ま
しくは10mg/kg未満、さらにより好ましくは1mg/kg未満、もっとも好ましく
は0.1mg/kg未満の経口用量(oral doses)で、化合物の治療的に有効
な濃度を実現できる程度まで経口的に生物が利用可能である)、毒性(治療的に有効な量
を対象者に投与した場合に、好ましい化合物は非毒性である)、副作用(治療的に有効な
量の化合物を対象者に投与した場合に、好ましい化合物はプラセボくらいの副作用を生じ
る)、血清タンパク結合およびインビトロおよび生体内での半減期(好ましい化合物は、
Q.I.D.投薬、好ましくはT.I.D.投薬、より好ましくはB.I.D.投薬、も
っとも好ましくは1日1回の投薬が可能であるような生体内半減期を示す)があるが、そ
れらに限定されない。さらに、痛みまたは神経変性疾患を治療するために用いるモジュレ
ーターでは、血液脳関門での差別化透過(differential penetrat
ion)が望ましいであろう。その治療は、CNS P2X7受容体活性を調節すること
で行うが、その場合に、上述の一日の合計経口用量によってそのような調節を行って、治
療的に効果があるようにする。一方で、末梢神経を介した痛みまたは特定の炎症性疾患(
例えば、関節リウマチ)を治療するのに用いるモジュレーターの脳内レベルは低くするの
が好ましいであろう(すなわち、そのような用量では、P2X7受容体活性を大きく調節
するのに十分な脳内(例えば、CSF)レベルの化合物が提供されない)。当該技術分野
において周知であるごく普通のアッセイ法を使用して、これらの特性を評価し、特定用途
にとって優れた化合物を識別できる。例えば、生物学的利用能を予測するのに用いるアッ
セイ法としては、ヒト腸内細胞単一層(Caco−2細胞単一層を含む)の横断輸送があ
る。ヒトにおける化合物の血液脳関門の透過は、化合物を(例えば、静脈から)与えられ
た実験動物での化合物の脳内レベルから予測できる。血清タンパク結合は、アルブミン結
合アッセイ法から予測できる。化合物半減期は、化合物の薬用量の頻度と逆比例する。化
合物のインビトロ半減期は、例えば、特許文献2の実施例7で述べられているミクロソー
ム半減期(microsomal half−life)アッセイ法から予測できる。
という用語は、相対的な意味で理解されるものする。またこれは、哺乳類(好ましくはヒ
ト)への投与が米国食品医薬品局(「FDA」)によって承認されているか、あるいは確
立済み基準に従って哺乳類(好ましくはヒト)への投与がFDAによって承認されやすい
任意の物質を指すことを意図している。さらに、非常に好ましい非毒性化合物は一般に、
以下の基準の1つまたは複数を満たす:(1)細胞のATP産生を実質的に抑制しない;
(2)心臓のQT間隔を著しく長くしない;(3)実質的な肝腫大を引き起こさない、ま
たは(4)肝臓酵素の実質的な放出を引き起こさない。
2の実施例8に示されている基準を満たす化合物である。言い換えれば、その文献で述べ
られているようにして100μMのそのような化合物で処理される細胞は、未処理の細胞
で検出されるATPレベルの少なくとも50%であるATPレベルを示す。さらにもっと
好ましい実施態様では、そのような細胞は、未処理の細胞で検出されるATPレベルの少
なくとも80%であるATPレベルを示す。
と等しい血清中濃度を生じる用量を投与した場合に、モルモット、ミニブタまたは犬にお
いて心臓のQT間隔(心電図記録法による測定)に統計学的に有意な延長が起きない化合
物である。特定の好ましい実施態様では、0.01、0.05、0.1、0.5、1、5
、10、40または50mg/kgの用量が非経口的投与または経口投与されても、統計
学的に有意な心臓のQT間隔の延長は起こらない。
験用げっ歯類(例えば、マウスまたはラット)に与えて毎日治療した場合に、肝臓と体と
の重量比の増加が、対応する対照と比べて100%以下であるときには、化合物は実質的
な肝腫大を引き起こさない。さらに非常に好ましい実施態様では、そのような用量は、対
応する対照と比べて75%または50%を超える肝腫大を引き起こさない。非げっ歯類の
哺乳類(例えば、犬)を使用する場合、そのような用量では、対応する未治療の対照と比
べて肝臓と体との重量比が50%を超えて増大するはずはなく、好ましくは25%以下で
あり、より好ましくは10%以下である。そのようなアッセイ法における好ましい用量と
しては、非経口投与または経口投与での0.01、0.05.0.1、0.5、1、5、
10、40または50mg/kgがある。
たらす最小用量の2倍を投与した場合に、模擬処理した対応する対照と比べて100%を
超えて実験動物(例えば、げっ歯類)でのALT、LDHまたはASTの血清中濃度を上
昇させないときには、化合物は、肝臓酵素の実質的な放出を促進しない。さらに非常に好
ましい実施態様では、そのような用量により、対応する対照と比べて75%または50%
を超えるほどのそのような血清中濃度の上昇は起こらない。あるいはまた、インビトロ肝
細胞アッセイ法において(インビトロで肝細胞と接触させて、肝細胞と一緒にインキュベ
ートされる培地中、またはその他のそのような溶液中の)濃度が化合物のEC50または
IC50と等しい場合に、そのような肝臓酵素のいずれについてもベースラインレベルを
超えて培地への検出可能な放出(模擬処理された対応する対照細胞の培地では見られる)
が起きない場合、化合物は、肝臓酵素の実質的な放出を促進しない。さらに非常に好まし
い実施態様では、そのような化合物の濃度が化合物のEC50またはIC50の5倍、好
ましくは10倍であるときでも、そのような肝臓酵素のいずれについてもベースラインレ
ベルを超えて培地への検出可能な放出は起きない。
たはIC50と等しい濃度で、CYP1A2活性、CYP2A6活性、CYP2C9活性
、CYP2C19活性、CYP2D6活性、CYP2E1活性またはCYP3A4活性な
どの、ミクロソームのチトクロームP450酵素活性を、抑制することも誘発することも
ない。
異常誘発性ではない(例えば、マウス赤血球前駆細胞小核アッセイ法、Ames小核アッ
セイ法、スパイラル小核(spiral micronucleus)アッセイ法などを
用いて測定)。他の実施態様では、特定の好ましい化合物は、そのような濃度では、(例
えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞中で)姉妹染色分体交換を誘発しない。
レーターは、同位体で標識するかまたは放射性同位元素で標識することができる。例えば
、化合物は、自然界に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質
量数を有する同じ元素の原子で、1種または複数種の原子が置き換えられていてよい。本
明細書に示す化合物中に存在しうる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン(
phosphorous)、フッ素および塩素の同位体(2H、3H、11C、13C、
14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clなど
)がある。さらに、ジュウテリウム(すなわち、2H)などの重同位体で置換すると、代
謝的安定性の増大によってもたらされる特定の治療上の利点、例えば、生体内での半減期
の増大または必要薬用量の低減をもたらすことができ、それゆえに、そうした置換は状況
によっては好ましいものとなりうる。
5員複素環アミドおよび関連化合物は一般に、標準的な合成法を用いて調製できる。出
発物質は、Sigma−Aldrich Corp.(St.Louis,MO)などの
供給業者から市販されているか、または確立されている手順を用いて市販の前駆体から合
成することができる。例を挙げれば、以下のスキームのいずれかに示されているものと似
た合成経路を、有機合成化学の分野において知られている合成法と併用することができる
。場合によっては、調製のときに保護基が必要とされることがある。そのような保護基は
、非特許文献2に説明されている方法など、当業者によく知られている方法で除去するこ
とができる。場合によっては、更なる有機変換を、非特許文献3に記載されている方法な
ど、当業者によく知られている方法を用いて実施することができる。以下のスキームにお
ける各変数は、本明細書に示す化合物の説明と一致する任意の基を指す。2つ以上のR3
変数を含んでいるスキームでは、(本明細書の他の箇所で示されている式の場合のように
)各R3は独立して選択されることは明らかであろう。
のがある。
Ac アセチル
ACN アセトニトリル
BOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェート
δ 化学シフト
DCM ジクロロメタン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMC 2−クロロ−1,3−ジメチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾリウムクロ
リド
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時間
1H NMR プロトン核磁気共鳴
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
Hz ヘルツ
LAH 水素化アルミニウムリチウム
LC/MS 液体クロマトグラフィー/質量分析法
MeOH メタノール
min 分
(M+1) 質量+1
NMP n−メチルピロリドン
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PTLC 分取薄層クロマトグラフィー(preparative thin laye
r chromatography)
RT 室温
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMS トリメチルシリル
キサントホス(xantphos) 9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホス
フィノ)キサンテン
ゾール5−カルボン酸エステルは、カルボチオ酸アミド(carbothioic ac
id amide)1および2−ハロゲン−3−オキソ−カルボン酸エステルを縮合する
ことによって作られる。エステルの加水分解の後、得られた酸をアミノ化すると、所望の
生成物が生じる。
般的経路を示す。チオ尿素と2−ハロゲン−3−オキソ−カルボン酸エステルとの縮合に
より、2−アミノチアゾールが生じ、これはSandermyer反応を介してブロモチ
アゾールに転化する。ブロモチアゾールは、遷移金属触媒反応条件のもとで有機金属化合
物に結合するか(Suzuki条件のもとでボロン酸に結合するか、またはStille
反応条件のもとで有機スタンナンに結合するなど)、あるいは複素環と直接縮合して、チ
アゾールエステルを生じうる。チアゾールエステルの加水分解の後に、得られた酸をアミ
ノ化すると、所望の生成物が生じる。
般的方法を示す。2−アミノチアゾール5−カルボン酸エステルをt−Bocで保護し、
その後で行う加水分解、アミノ化、脱保護、およびSandermyer反応によってブ
ロモチアゾールが生じる。所望の生成物は、遷移金属触媒反応条件のもとでブロモチアゾ
ールを有機金属化合物と結合させるか、またはブロモチアゾールを複素環と直接縮合させ
ることによって調製される。
クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム塩化物など)の存在下で溶媒(ジメチルアセ
トアミドなど)中において、アミンと反応させる。
5は、置換フェニルまたはヘテロアリールであり、YはN−R5bR5bであり、ここで
、R5bは独立して、水素、C1〜C6アルキル、またはC3〜C7シクロアルキルであ
るか、または両方のR5bが一緒になって複素環を形成している]を調製するための一般
的方法を示す。アリールカルボキシアルデヒドおよびアミンと、アセトニトリルなどの溶
媒中のTMSCN、またはMeOH−水または水などの溶媒中のNaCNまたはKCN(
塩化水素でpH3〜4に調節)のいずれかとをStrecker縮合させて、アミノニト
リルを得る。これを、THFなどの溶媒中のLAHで還元するか、あるいは7N アンモ
ニア/メタノールなどの溶媒中に触媒として含まれるラネーニッケルで水素化して還元し
て、アミン中間体であるNH2−CH2−CHR5−Yを得る。
2−CH2−CR5R5−Y[式中、Yは置換フェニルまたはヘテロアリールである]の
一般的な調製方法を示す。溶媒(THF−DMSOなど)中の塩基(水素化ナトリウムな
ど)によって、出発物質であるアセトニトリルを1当量のX−R5[X=BrまたはI]
でアルキル化して、中間体であるY−X(R5)−CNを得る。溶媒(THF−DMSO
など)中の塩基(水素化ナトリウムなど)によって、出発物質であるアセトニトリルを2
当量のX−R5[X=BrまたはI]または1当量のジブロモまたはジヨード(R5とR
5とが一緒になって環を形成する場合)でアルキル化して、中間体であるY−X(R5)
(R5)−CNを得る。どちらの生成物でも、溶媒(THFなど)中のLAHで還元する
か、または溶媒(7N アンモニア/メタノールなど)中に触媒として含まれるラネーニ
ッケルによる水素化で還元すると、NH2−CH2−CHR5−YまたはNH2−CH2
−CR5R5−Yが得られる。
R5は独立して、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキルまたはフェニル
であるか;または両方のR5が一緒になってC3〜C8シクロアルキルまたは複素環を形
成し、YはN−R5bR5bであり、ここで、R5bはC1〜C6アルキル(任意選択的
に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシまたはCO2
Hで置換されている)であるか、または両方のR5bが一緒になって5〜7員の複素環を
形成する]を調製するための一般的な方法を示す。ZnI2などの触媒によってメタノー
ルなどの溶媒中のTMSCNで、あるいはpH3〜4(塩化水素で調節)のMeOH−水
または水などの溶媒中のNaCNまたはKCNで、ケトンおよびアミンをStrecke
r縮合させて、アミノニトリルを得る。アミノニトリルを、THFなどの溶媒中のLAH
で還元するか、または7N アンモニア/メタノールなどの溶媒中に触媒として含まれる
ラネーニッケルによる水素化で還元して、NH2−CH2−CR5R5−Yを得る。
とができ、その結果、化合物は様々な立体異性の形態で存在しうる。そのような形態は、
例えば、ラセミ化合物または光学活性形態でありうる。上で述べたように、すべての立体
異性体は本発明に含まれる。そうではあっても、単一の鏡像異性体(すなわち、光学活性
形態)を得るのが望ましいであろう。単一鏡像異性体の標準的な調製方法としては、不斉
合成およびラセミ化合物の分割がある。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割剤の存在下
での結晶化、またはクロマトグラフィー(例えば、キラルHPLCカラムを使用)などの
従来の方法で達成できる。
施することにより、放射性同位元素で標識することができる。それぞれの放射性同位元素
は、好ましくは炭素(例えば、14C)、水素(例えば、3H)、硫黄(例えば、35S
)またはヨウ素(例えば、125I)である。トリチウム標識化合物は、トリチウム化酢
酸中での白金触媒交換(platinum−catalyzed exchange)、
トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸触媒交換、または化合物を基質として用いたトリ
チウムガスによる不均一触媒交換によって、触媒作用により調製することもできる。さら
に、特定の前駆体に対して、トリチウムガスによるトリチウム−ハロゲン交換、不飽和結
合のトリチウムガス還元、またはトリチウム化ほう素ナトリウムによる還元のうち適切な
ものを実施することができる。放射性標識化合物の調製は、好都合にも、放射性同位元素
標識プローブ化合物の受託合成(custom synthesis)を専門に扱う放射
性同位元素供給業者が実施できる。
本発明はまた、本明細書に示す化合物の1種または複数種を少なくとも1種の生理学的
に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤と共に含む、医薬組成物を提供する。医薬組成物は
、例えば、水、緩衝剤(例えば、炭酸水素ナトリウム、中性緩衝食塩水またはリン酸緩衝
食塩水)、エタノール、鉱油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物(例えば、ブド
ウ糖、マンノース、スクロース、デンプン、マンニトールまたはデキストラン)、タンパ
ク質、補助剤、ポリペプチドまたはアミノ酸(グリシンなど)、酸化防止剤、キレート剤
(EDTAなど)またはグルタチオンおよび/または防腐剤のうちの、1種または複数種
を含んでもよい。さらに、他の有効成分を本明細書に示す医薬組成物に含めてもよい(但
し、そうする必要はない)。
含め、任意の適切な投与方法のために製剤化できる。本明細書で使用される非経口という
用語は、皮下、皮内、血管内(例えば、静脈内)、筋肉内、脊髄、頭蓋内、くも膜下腔内
および腹腔内の注射、ならびに任意の同様の注射または注入手法を含む。ある実施態様で
は、経口使用に適している組成物が好ましい。そのような組成物としては、例えば、錠剤
、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬カプ
セル剤または軟カプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤がある。さらに別の実
施態様においては、医薬組成物は凍結乾燥物として製剤化することができる。特定の状態
(例えば、やけどまたはかゆみなどの皮膚状態の治療の場合)には、局所投与用の製剤が
好ましいであろう。膀胱への直接投与(膀胱内投与(intravesicular a
dministration))用の製剤は、尿失禁および過活動膀胱の治療に好ましい
であろう。
香料、着色剤および/または保存剤などの1種または複数種の構成成分をさらに含んでも
よい。錠剤は、錠剤の製造に適した生理学的に許容可能な賦形剤と混ざった形で有効成分
を含む。そのような賦形剤としては、例えば、不活性希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、
炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム)、造粒剤および崩壊
剤(例えば、コーンスターチまたはアルギン酸)、結合剤(例えば、デンプン、ゼラチン
またはアカシア)および平滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸また
はタルク)がある。錠剤は、乾式造粒法、直接圧縮および湿式造粒法を含む標準的手法を
用いて成形することができる。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、あるいは周
知の方法でコーティングされていてもよい。
ン酸カルシウムまたはカオリン)と混合されている硬質ゼラチンカプセルとして提供して
もよく、あるいは有効成分が水または油媒体(例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンま
たはオリーブ油)と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供してもよい。
止剤(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロ
ピルメチルセルロース(hydropropylmethylcellulose)、ア
ルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム);
および分散剤または湿潤剤(例えば、天然に存在するリン脂質(レシチンなど)、アルキ
レンオキシドと脂肪酸との縮合物(ポリオキシエチレンステアレートなど)、エチレンオ
キシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物(ヘプタデカエチレンオキシセタノール(he
ptadecaethyleneoxycetanol)など)、エチレンオキシドと脂
肪酸およびヘキシトールから得られる部分エステルとの縮合物(ポリオキシエチレンソル
ビトールモノオレエートなど)、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無
水物から得られる部分エステルとの縮合物(ポリエチレンソルビタンモノオレエートなど
)などがある。水性懸濁液は、1種または複数種の防腐剤(p−ヒドロキシ安息香酸エチ
ルまたはp−ヒドロキシ安息香酸−n−プロピルなど)、1種または複数種の着色剤、1
種または複数種の香料、および/または1種または複数種の甘味料(スクロースまたはサ
ッカリンなど)を含むこともできる。
シ油)または鉱油(流動パラフィンなど)の中に懸濁させることにより、配合することが
できる。油性懸濁液は、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を
含むことができる。上述されているような甘味料および/または香料を加えて、口当たり
のよい経口剤にすることができる。そのような懸濁液は、アスコルビン酸などの酸化防止
剤を加えることにより、保存処理できる。
または湿潤剤、沈殿防止剤および1種または複数種の防腐剤と混ざった形で有効成分が提
供される。好適な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤は、すでに上述したもので例示さ
れている。甘味料、香料および着色剤などの更なる賦形剤が存在していてもよい。
リーブ油または落花生油)、鉱油(例えば、流動パラフィン)またはそれらの混合物であ
ってよい。好適な乳化剤としては、天然に存在するゴム(例えば、アラビアゴムまたはト
ラガカントゴム)、天然に存在するリン脂質(例えば、大豆レシチン、ならびに脂肪酸お
よびヘキシトールから得られるエステルまたは部分エステル)、無水物(例えば、モノオ
レイン酸ソルビタン)および脂肪酸およびヘキシトールから得られる部分エステルとエチ
レンオキシドとの縮合物(例えば、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン)があ
る。乳濁液は、1種または複数種の甘味料および/または香料を含むこともできる。
ルまたはスクロースなどの甘味料と一緒に配合してよい。そのような製剤は、1種または
複数種の粘滑薬、防腐剤、香料および/または着色剤を含むこともできる。
任意選択構成成分を含む場合もあればそうでない場合もある。好適な局所用媒体(top
ical vehicles)および更なる構成成分は、当該技術分野において周知であ
り、媒体の選択は特定の物理的形態および送達方式(mode of delivery
)によって異なることは明らかであろう。局所用媒体としては、水;アルコール(例えば
、エタノールまたはイソプロピルアルコール)またはグリセリンなどの有機溶媒;グリコ
ール類(例えば、ブチレングリコール、イソプレングリコールまたはプロピレングリコー
ル);脂肪族アルコール(例えば、ラノリン);水と有機溶媒との混合物およびアルコー
ルおよびグリセリンなどの有機溶媒の混合物;脂肪酸、アシルグリセロール(鉱油などの
油、および天然起源または合成起源の脂を含む)、ホスホグリセリド類、スフィンゴ脂質
およびワックスなどの脂質系物質;コラーゲンおよびゼラチンなどのタンパク質系物質;
シリコーン系物質(不揮発性および揮発性の両方);およびマイクロスポンジ(micr
osponges)およびポリマーマトリックスなどの炭化水素系物質がある。組成物は
、安定剤、沈殿防止剤、乳化剤、粘度調節剤、ゲル化剤、防腐剤、酸化防止剤、皮膚浸透
促進剤(skin penetration enhancers)、保湿剤(mois
turizers)および持効性物質など、施される製剤の安定性または効果性が向上す
るようにした1種または複数種の構成成分をさらに含んでもよい。そのような構成成分の
例は、非特許文献4および非特許文献5に記載されている。製剤は、ヒドロキシメチルセ
ルロースまたはゼラチン−マイクロカプセル、リポソーム、アルブミン微小球、マイクロ
エマルション、ナノ粒子またはナノカプセルなどのマイクロカプセルを含むことができる
。
、クリーム、泡、ローション、ゲル、粉末、水性液および乳濁液を含む、さまざまな物理
的形態のいずれの形態でも調製できる。薬学的に許容可能なそのような形態の外見および
粘度は、製剤中に乳化剤および粘度調節剤が存在することおよびその量によって制御でき
る。固体は、一般に堅くて注ぐことができないので、一般的にバーまたはスティックとし
て、または粒状形態で配合される。固体は不透明または透明でありうるし、また任意選択
的に、溶剤、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化薬、芳香剤、染料/着色剤、防腐剤および他の有
効成分(最終製品の有効性を増大または向上させるもの)を含むことができる。クリーム
およびローションは多くの場合互いに似ており、主にその粘度が異なっている。ローショ
ンおよびクリームはどちらも不透明、半透明または透明であってよく、乳化剤、溶剤、お
よび粘度調節剤、ならびに保湿剤、皮膚軟化薬、芳香剤、染料/着色剤、防腐剤および他
の有効成分(最終製品の有効性を増大または向上させるもの)を含むことが多い。濃い粘
度または高粘度から弱い粘度または低粘度までの、ある範囲の粘度を有するゲルを調製で
きる。こうした製剤も、ローションおよびクリームの製剤のように、溶剤、乳化剤、保湿
剤、皮膚軟化薬、芳香剤、染料/着色剤、防腐剤および他の有効成分(最終製品の効果性
を増大または向上させるもの)を含んでいてよい。液状体は、クリーム、ローション、ま
たはゲルよりも希薄であり、乳化剤を含んでいないことが多い。液状局所用製品(liq
uid topical products)は、溶剤、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化薬、
芳香剤、染料/着色剤、防腐剤および他の有効成分(最終製品の効果性を増大または向上
させるもの)を含むことが多い。
非イオン性乳化剤(ポリオキシエチレンオレイルエーテル、PEG−40ステアレート、
セテアレス−12、セテアレス−20、セテアレス−30、セテアレスアルコール、PE
G−100ステアレートおよびステアリン酸グリセリルのようなもの)があるが、これら
に限定されない。好適な粘度調節剤としては、ヒドロキシエチルセルロース、キサンタン
ガム、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、シリカ、ミクロクリスタリンワックス、蜜ろう
、パラフィン、およびパルミチン酸セチルなどの、保護コロイドまたは非イオン性ガムが
あるが、これらに限定されない。ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセ
ルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマーまたは
グリチルリチン酸アンモニウム(ammoniated glycyrrhizinat
e)などのゲル化剤を添加して作ることができる。好適な界面活性剤としては、非イオン
性、両性、イオン性および陰イオン性の界面活性剤があるが、これらに限定されない。例
えば、ジメチコーンコポリオール、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソル
ベート60、ポリソルベート80、ラウロアミド(lauramide)DEA、コカミ
ドDEA、およびコカミドMEA、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジル
PG−ジモニウムクロリド(cocamidopropyl phosphatidyl
PG−dimonium chloride)、およびラウレス硫酸アンモニウムのう
ちの1種または複数種を、局所用製剤において使用してよい。好適な防腐剤としては、抗
菌剤(メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸、およびホルムアルデ
ヒドなど)、ならびに物理的安定剤および酸化防止剤(ビタミンE、アスコルビン酸ナト
リウム/アスコルビン酸および没食子酸プロピルなど)があるが、これらに限定されない
。好適な保湿剤としては、乳酸および他のヒドロキシ酸およびそれらの塩、グリセリン、
プロピレングリコール、およびブチレングリコールがあるが、これらに限定されない。好
適な皮膚軟化薬としては、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロ
ール、ワセリン、ネオペンタン酸イソステアリルおよび鉱油がある。好適な芳香剤および
着色剤としては、赤色4号(FD&C Red No.40)および黄色5号(FD&C
Yellow No.5)があるが、これらに限定されない。局所用製剤に含めること
ができる他の好適な更なる成分としては、研磨剤、吸収剤、凝結防止剤、消泡剤、帯電防
止剤、収斂剤(例えば、ウィッチヘーゼル、アルコールおよびハーブ抽出物(カモミール
抽出物など))、結合剤/賦形剤、緩衝剤、キレート剤、フィルム形成性剤、調整剤、噴
射剤、不透明剤、pH調節剤および保護剤があるが、これらに限定されない。
ス(2.1%);70/30のイソプロピルアルコール/水(90.9%);プロピレン
グリコール(5.1%);およびポリソルベート80(1.9%)。泡としての製剤用の
好適な局所用媒体の例は次のとおりである:セチルアルコール(1.1%);ステアリル
アルコール(0.5%;Quaternium 52(1.0%);プロピレングリコー
ル(2.0%);エタノール 95 PGF3(61.05%);脱イオン水(30.0
5%);P75炭化水素噴射剤(4.30%)。パーセントはすべて重量による。
としては、指による塗布;布、ティッシュペーパー、綿棒、スティックまたは刷毛などの
物理的塗布器による塗布;吹き付け(噴霧、エアロゾルまたは泡の吹き付けを含む);ス
ポイトによる塗布;散布;ソーキング;およびすすぎがある。
示す化合物は、使用する媒体および濃度に応じて、媒体中に懸濁させるか、溶かすことが
できる。そのような組成物は、好適な分散剤、湿潤剤および/または沈殿防止剤(上述し
たものなど)を用いて、周知の技術に従って配合することができる。使用してよい受け入
れられる媒体および溶剤の中には、水、1,3−ブタンジオール、リンゲル液および等張
塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油を溶剤または懸濁媒として使用で
きる。この目的のためには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含め、任意の無
刺激不揮発性油を使用できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能な組成物の
調製に使用され、局所麻酔薬、防腐剤および/または緩衝剤などの補助剤を媒体に溶かす
ことができる。
うな組成物は、薬物を、常温で固体であるが直腸温では液体であるゆえに直腸内で溶融し
て薬物を放出する好適な無刺激性の賦形剤と、混合することによって調製できる。好適な
賦形剤としては、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールがある。
形態で、あるいは従来の噴射剤(例えば、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフ
ルオロメタン)を用いるエアロゾルの形態で提供することができる。
例えば、舌下投与(すなわち、有効成分が、消化管経由ではなく、舌の下の血管経由で迅
速に吸収されるように、口から投与される)によって達成できる。徐放製剤(すなわち、
投与後の有効成分(の放出をゆっくりにし、かつ/または遅延させる、カプセル、錠剤ま
たは被覆錠剤などの製剤)は、例えば、口、直腸または皮下への埋め込みによって、また
は標的部位への埋め込みによって投与できる。一般に、徐放製剤は、胃腸管(または埋め
込み部位)での崩壊および吸収を遅延させ、それによって長期間にわたる遅延作用または
持続作用をもたらすマトリックスおよび/またはコーティングを含む。徐放製剤の1つの
タイプは、少なくとも1種の有効成分がある期間にわたって一定速度で連続的に放出され
る持効性製剤である。好ましくは、治療薬は、血液中(例えば、血漿中)濃度が、少なく
とも4時間、好ましくは少なくとも8時間、より好ましくは少なくとも12時間である期
間にわたって治療域内に維持される(但し、毒性量よりも低い)ような速度で放出される
。そのような製剤は一般に、よく知られている技術を用いて調製することができ、また例
えば、口、直腸または皮下への埋め込みによって、あるいは所望の標的部位への埋め込み
によって投与できる。そのような製剤中で用いるキャリヤーは、生体適合性があり、また
生分解性もあるであろう。好ましくは、製剤はモジュレーター放出が比較的一定レベルで
ある。持効性製剤中に含まれるモジュレーターの量は、例えば、埋め込み部位、放出の速
度および期待される持続時間ならびに治療または予防する状態の性質によって異なる。
徐放コーティングの使用と組み合わせることによって実現できる。放出速度は、当該技術
分野において周知である方法を用いて変えることができ、その方法には、(a)コーティ
ングの厚さまたは組成を変えること、(b)コーティング中へ可塑剤を添加する量または
仕方を変えること、(c)放出調節剤(release−modifying agen
ts)などの更なる成分を含めること、(d)マトリックスの組成、粒径または粒子形状
を変えること、および(e)コーティングを通過する1つまたは複数の通路を設けること
が含まれる。持効性製剤中に含まれるモジュレーターの量は、例えば、投与方法(例えば
、埋め込み部位)、放出の速度および期待される持続時間ならびに治療または予防する状
態の性質によって異なる。
は一般に、有効成分を担持する任意の材料であってよい。例えば、グリセリルモノステア
ラートまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用できる。有効成分は、
剤形(例えば、錠剤)を成形する前にマトリックス材と混ぜ合わせることができる。別の
方法として、あるいはこの方法に加えて、有効成分を、マトリックス材を含んでいる粒子
、顆粒、球、微小球、ビーズまたはペレットの表面にコーティングすることができる。そ
のようなコーティングは、有効成分を水または他の好適な溶剤中に溶かして、吹き付ける
など、従来の手段で成し遂げることができる。任意選択的に、更なる成分を(例えば、有
効成分がマトリックス材に結合するのを手助けするため、または溶液を着色するために)
コーティングの前に加える。次いで、マトリックスは、徐放コーティングを施す前にバリ
ア剤でコーティングできる。コーティングされた複数のマトリックス単位は、所望される
場合には、カプセル化して最終剤形を作り出すことができる。
れた速度で有効成分を放出できるようにするコーティング)を使用して実現される。徐放
コーティングは、顔料および他の添加剤を担持できる、滑らかで、非毒性、不活性および
不粘着の、強力な連続フィルムであるべきである。モジュレーターの放出を調整するコー
ティングとしては、pH非依存性コーティング、pH依存性コーティング(胃中にモジュ
レーターを放出するのに用いることができる)および腸溶性コーティング(製剤が、胃を
そのままの状態で通過して小腸に入り、そこでコーティングが溶解し、内容物が体に吸収
されるようにすることができる)がある。複数のコーティングを使用できる(例えば、用
量の一部が胃で放出され、一部が更に胃腸管に沿って放出されるようにすることができる
)ことは明らかであろう。例えば、有効成分の一部を、腸溶性コーティングの全面に被覆
し、そのようにして胃の中で放出されるようにすることができるが、マトリックスの中心
部の残りの有効成分は腸溶性コーティングで保護され、胃腸管をさらに下って放出される
。pH依存性コーティングとしては、例えば、シェラック、酢酸フタル酸セルロース、ポ
リ酢酸フタル酸ビニル(polyvinyl acetate phthalate)、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸エステルコポリマーおよ
びゼインがある。
のゲル化剤の水和を遅くするのに有効な量だけ使用する。好適な疎水性物質としては、ア
ルキルセルロース(例えば、エチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロース)、セ
ルロースエーテル、セルロースエステル、アクリルポリマー(例えば、ポリ(アクリル酸
)、ポリ(メタクリル酸)、アクリル酸とメタクリル酸のコポリマー、メタクリル酸メチ
ルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノメチル、メタクリル酸
とアルカミドのコポリマー、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリアクリルアミド、アンモ
ニオメタクリレートコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ(メタ
クリル酸無水物)およびメタクリル酸グリシジルコポリマー)および上記のものの混合物
がある。代表的なエチルセルロースの水性分散液としては、例えば、AQUACOAT(
登録商標)(FMC Corp.,Philadelphia,PA)およびSUREL
EASE(登録商標)(Colorcon,Inc.,West Point,PA)が
あり、これらはどちらも、製造業者の使用説明書にしたがって基材に塗布することができ
る。代表的なアクリルポリマーとしては、例えば、様々なEUDRAGIT(登録商標)
(Rohm America,Piscataway,NJ)ポリマーがあるが、これは
製造業者の使用説明書に従って所望の放出特性に応じて単独で、または組み合わせて使用
できる。
剤を加えることによって改善できる。アルキルセルロース用の好適な可塑剤としては、例
えば、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチ
ルおよびトリアセチンがある。アクリルポリマー用の好適な可塑剤としては、例えば、ク
エン酸エステル(クエン酸トリエチルおよびクエン酸トリブチルなど)、フタル酸ジブチ
ル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ひまし油およ
びトリアセチンがある。
る。所望される場合には、コーティングは、有効成分の放出を促進するために、孔または
チャネルを含んでいてもよい。孔およびチャネルは、使用環境でコーティングから溶解、
抽出または浸出する有機または無機材料を添加することを含め、よく知られている方法で
生じさせることができる。特定のそのような増孔剤としては、ヒドロキシアルキルセルロ
ース(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)などの親水性ポリマー、セルロー
スエーテル、合成水溶性ポリマー(例えば、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロ
リドンおよびポリエチレンオキシド)、水溶性のポリデキストロース、糖類および多糖類
およびアルカリ金属塩がある。これらの代わりとして、あるいはこれらに加えて、徐放コ
ーティングは、1つまたは複数の開口部を含むことができる。開口部は、特許文献3;特
許文献4;特許文献5;特許文献6;特許文献7および特許文献8に記載されているよう
な方法によって形成することができる。徐放はまた、従来の技術(例えば、特許文献9を
参照)により、皮膚貼付薬を使用して達成することもできる。
許文献12;特許文献13;特許文献14;特許文献15;特許文献16;特許文献17
;特許文献18;特許文献19;特許文献20;特許文献21;特許文献22;特許文献
23;特許文献24;特許文献25;特許文献26;特許文献27;特許文献28;特許
文献29;特許文献30;特許文献31;特許文献32;特許文献33;特許文献34;
特許文献35;特許文献36;特許文献37;特許文献38;特許文献39;特許文献4
0;特許文献41;特許文献42;特許文献43;および特許文献44に見いだせるであ
ろう。これらのそれぞれは、徐放剤形の調製を教示するものとして本明細書に援用する。
も、食物または飲料水へ加えることができる(例えば、愛玩用動物(犬および猫など)お
よび家畜を含む、ヒト以外の動物へ投与する場合)。動物飼料および飲料水の組成物は、
その食餌と一緒にふさわしい量の組成物を動物が摂取するように、製剤化することができ
る。また食べ物または飲料水へ加えるための混合飼料として組成物を提供するのも便利で
あろう。
ic doses)は、1日当たり50mg/キログラム(体重)以下(例えば、1日当
たり約0.001mg〜約50mg/キログラム(体重)の範囲)であり、経口投与量は
一般に、静脈内投与量の約5〜20倍(例えば、1日当たり0.01〜40mg/キログ
ラム(体重)の範囲)である。
は、例えば、治療患者、特定の投与方法および他の任意の並行投与薬物によって異なるで
あろう。薬用量単位は一般に、約10μg〜約500mgの範囲の有効成分を含む。最適
な薬用量は、ごく普通の試験、および当該技術分野において周知である手順を用いて設定
できる。
神経変性または本明細書に記載の他の状態)を治療するために包装することができる。包
装医薬組成物は一般に、(i)本明細書に記載の少なくとも1種のモジュレーターを含ん
でいる医薬組成物を保持する容器および(ii)含まれている組成物を、P2X7受容体
調節に対して応答性である患者の状態を治療するために用いるよう指示する使用説明書(
例えば、ラベルまたは添付文書)を含む。
本明細書に示すP2X7受容体モジュレーターは、さまざまな状況(インビトロおよび
インビボの両方)にあるP2X7受容体の活性および/または活性化を変えるために使用
できる。ある態様において、P2X7受容体アンタゴニストは、インビトロまたはインビ
ボでリガンドアゴニストがP2X7受容体に結合するのを抑制するために使用できる。一
般に、そのような方法は、水溶液中のリガンドの存在下で、普通ならリガンドがP2X7
受容体に結合するのに適している条件下において、P2X7受容体を、本明細書に示す1
種または複数種のP2X7受容体モジュレーターと接触させるステップを含む。モジュレ
ーターは一般に、P2X7受容体を介したシグナル伝達を変えるのに十分な濃度で存在す
る(実施例4に示すアッセイ法を使用)。P2X7受容体は、溶液または懸濁液中(例え
ば、分離した膜または細胞標本中)、あるいは培養または分離した細胞中に存在しうる。
ある実施態様では、P2X7受容体は、患者内に存在する細胞によって発現され、水溶液
は体液である。好ましくは、1種または複数種のモジュレーターは、モジュレーターが動
物の少なくとも1種の体液中に治療的に効果のある濃度(20マイクロモル以下,10マ
イクロモル以下、5マイクロモル以下、または1マイクロモル以下である)で存在するよ
うな量だけ動物に投与する。例えば、そのような化合物は、20mg/kg(体重)未満
、好ましくは5mg/kg未満、場合によっては、1mg/kg未満である、治療的に効
果のある用量だけ投与してよい。
達活性(例えば、カルシウム伝導)など)を調節、好ましくは減少させるための方法も提
供される。そのような調節は、P2X7受容体(インビトロまたはインビボ)を、モジュ
レーターが受容体に結合するのに適した条件下で、本明細書に示すモジュレーターの1種
または複数種と接触させることによって達成できる。モジュレーター(1種または複数種
)は一般に、本明細書に記載のP2X7受容体を介したシグナル伝達を変えるのに十分な
濃度で存在する。受容体は、溶液または懸濁液中、培養または分離した細胞標本(cel
l preparation)中あるいは患者の細胞内に存在しうる。例えば、細胞は、
動物の生体内で接触しうる。シグナル伝達活性の調節は、カルシウムイオン伝導(カルシ
ウム動員またはカルシウム流とも呼ばれる)に対する効果を検出することによって評価で
きる。あるいはまた、シグナル伝達活性の調節は、本明細書に示すモジュレーターの1種
または複数種で治療する患者の症状(例えば、痛みまたは炎症)の変化を検出することに
より、評価できる。
経口投与または局所投与し、それは、P2X7受容体のシグナル伝達活性を調節しながら
、動物の少なくとも1種の体液中に存在する。
する。本発明との関連において、「治療」という用語は、病気を緩和する治療および対症
療法の両方を包含し、そのどちらも、予防的(すなわち、症状が出る前に、症状の重症度
を抑制、遅延または低減するため)または治療的(すなわち、症状が出た後に、重症度お
よび/または症状の期間を減らすため)であってよい。局所的に存在するP2X7アゴニ
ストの量にかかわりなく、P2X7受容体の活性が不適切であるという特徴がある場合、
および/またはP2X7受容体活性の調節によって状態またはその症状が緩和される場合
、状態は、「P2X7受容体調節に対して応答性である」。そのような状態としては、例
えば、痛み、炎症、心臓血管障害、神経変性障害および呼吸器疾患(咳、喘息、慢性閉塞
性肺疾患、慢性気管支炎、嚢胞性線維症および鼻炎(季節性鼻炎および通年性鼻炎などの
アレルギー性鼻炎および非アレルギー性鼻炎を含む)など)、線維症、ならびに以下にさ
らに詳細に記載する他の状態がある。そのような状態は、当技術分野において確立されて
いる基準を用いて診断およびモニターすることができる。患者としては、ヒト、飼い慣ら
された愛玩用の動物および家畜を挙げることができ、薬用量は上述のとおりである。
かし、ほとんどの障害の治療の場合、1日に4回以下の投与頻度が好ましい。一般に、1
日2回の投与計画がより好ましく、1日に1回の投薬が特に好ましい。急性疼痛の治療の
場合、有効濃度に迅速に達する単一用量が望ましい。しかし、任意の特定の患者の具体的
な服用レベルおよび治療の投与計画は、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、身
体全体の健康、性別、食事、投与時間、投与経路、および排出速度、薬物の組合せおよび
治療中の特定の病気の重症度を含め、さまざまな因子によって異なるであろうことは、理
解されるであろう。一般に、効果的な療法とするのに十分な最小用量を使用するのが好ま
しい。患者は一般に、治療または予防される状態に適した医学的または獣医学的な基準を
用いて、治療有効性に関してモニターすることができる。
、炎症性、および神経因性の疼痛がある。本明細書に記載したようにして治療できる具体
的な痛みの適応症としては、変形性関節症または関節リウマチに伴う痛み;様々な神経因
性疼痛症候群(帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、反射***感神経性ジストロフィ、糖尿病
性神経障害、ギラン・バレー症候群、線維筋痛症、口内神経因性疼痛(oral neu
ropathic pain)、幻想肢痛、***切除後の痛み、末梢神経障害、筋膜疼痛
症候群、MS関連の神経障害、HIVまたはAIDS関連の神経障害、および化学療法起
因性および他の医原性神経障害など);内臓痛(胃食道逆流性疾患(GERD)、過敏性
腸症候群、炎症性腸疾患、膵臓炎、腸内ガス、婦人科疾患(例えば、月経痛、月経疼痛、
膀胱炎に伴う痛み、陣痛、慢性骨盤痛、慢性前立腺炎、子宮内膜症、心臓の痛みおよび腹
痛)、および泌尿器系障害に伴うものなど);歯痛(例えば、歯痛、義歯痛、神経根痛、
歯周疾患に由来する痛み、および歯科手術に起因する痛み(手術中および手術後の痛みを
含む);頭痛(例えば、末梢神経活動にかかわる頭痛、副鼻腔炎性頭痛、群発性頭痛(す
なわち、片頭痛性(migranous)神経痛)緊張性頭痛、片頭痛、顎関節痛および
上顎洞痛を含む頭痛);断端痛;知覚異常性大腿神経痛;口腔灼熱症候群;神経および根
の損傷に伴う痛み(末梢神経障害(例えば、神経絞扼および腕神経叢裂離、切断、両側末
梢神経障害を含む末梢神経障害、疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷、およびクモ
膜炎)に伴う痛みを含む)、カウザルギー、神経炎(例えば、坐骨神経炎、末梢神経炎、
多発性神経炎、視神経炎、発熱後の神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎およびゴンボー
神経炎(Gombault’s neuritis)を含む)、ニューロン炎、神経痛(
例えば、上述したもの、頚腕の神経痛、頭蓋の神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、片頭痛性
(migranous)神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、***神経痛、顎関節神経痛
、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スラダー神経痛、スプレノ
パラチン(splenopalatine)神経痛、眼窩上神経痛およびビディアン神経
痛);手術に関連した痛み;筋骨格痛;中枢神経系の痛み(例えば、脳幹損傷、坐骨、お
よび強直性脊椎炎に起因する痛み);および脊椎痛(脊髄損傷に関連した痛みを含む)が
あるが、これらに限定されない。
arcot’s pains)、耳痛、筋痛、眼痛、口腔顔面痛(例えば、歯痛)、手根
管症候群(carpal tunnel syndrome)、急性および慢性の背部痛
(例えば、腰痛)、痛風、瘢痕痛、痔痛(hemorrhoidal pain)、消化
不良痛、アンギナ、神経根痛、「痛みのない」神経障害、複合性局所疼痛症候群、同所痛
および異所痛(癌腫に伴う痛み(癌に関連した痛みと呼ばれることが多い(例えば、骨癌
の患者の場合)を含む)、毒物暴露(venom exposure)に伴う痛み(およ
び炎症)(例えば、へび咬傷、くも咬傷、または虫刺されに起因するもの)および外傷に
関連した痛み(例えば、手術後の痛み、会陰切開痛、切り傷による痛み、筋骨格痛、挫傷
および骨折、ならびに火傷による痛み(burn pain)、特にそれらに伴う一次痛
覚過敏)がある。本明細書に記載したようにして治療できる更なる疼痛状態としては、自
己免疫疾患または免疫不全疾患、のぼせ(hot flashes)、やけど、日焼けに
伴う痛み、および熱刺激、寒冷刺激または外部化学的刺激への暴露に起因する痛みがある
。
伴う状態としては、関節炎(変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ライター症候
群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および若年性
関節炎を含む);嚢胞性線維症;ブドウ膜炎;全身性紅斑性狼瘡(および関連した糸球体
腎炎);脊椎関節症;乾癬;強膜炎;アレルギー状態(アレルギー性反応、アレルギー性
鼻炎、アレルギー性接触過敏症、アレルギー性皮膚炎、湿疹および接触皮膚炎を含む)、
再灌流障害(例えば、心臓および腎臓の再灌流障害)、呼吸器系の障害(気道の反応性亢
進、咳、喘息を含む(例えば、急性初期段階喘息発作およびそのような喘息発作に続く後
期反応の両方の重症度を抑制するかまたは減らすため;気管支の、アレルギー性、内因性
、外因性、運動誘発性、薬物誘発(例えば、アスピリンまたはNSAID誘発)およびほ
こり誘発性(dust−induced)喘息を含む)、反応性気道疾患、気腫、急性(
成人)呼吸窮迫症候群(ARDS)、気管支炎(例えば、感染性および好酸球増加性気管
支炎)、気管支拡張症、慢性肺閉塞性障害(chronic pulmonary ob
structive disorder)(COPD)、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺
型類肉腫症、農夫肺、過敏症肺臓炎および肺線維症)、ウイルス感染、真菌感染症、細菌
感染症、クローン病、糸球体腎炎、HIV感染症およびAIDS、過敏性腸症候群、炎症
性腸疾患、皮膚筋炎、多発性硬化症、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、自己免
疫性溶血性貧血および血小板減少性の状態、グッドパスチャー症候群(および関連した糸
球体腎炎および肺出血)、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶反応、同種移植拒絶、
臓器移植毒性、好中球減少症、敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、結
膜炎ショック、トキシックショック症候群、アルツハイマー病、重度の火傷に伴う炎症、
肺損傷、全身性炎症反応症候群(SIRS)、新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOM
ID)、橋本甲状腺炎、グレーヴズ病、アジソン病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球
性筋膜炎、高IgE症候群、抗リン脂質抗体症候群、ハンセン病、セザリー症候群、新生
物随伴症候群、マックル−ウェルズ症候群、扁平苔癬、家族性感冒自己炎症性症候群(F
CAS)、大腸炎、破裂性腹部大動脈瘤および多臓器不全症候群(MODS)があるが、
これらに限定されない。また、インシュリン依存性真性糖尿病(糖尿病性網膜症を含む)
に関連した病的続発症、ループス腎炎、ヘイマン腎炎、膜性腎炎(membranous
nephritis)および他の形態の糸球体腎炎、黄斑変性、接触過敏症反応、およ
び血液と人工表面との接触に由来する炎症(体外の透析後症候群(post−dialy
sis syndrome)など)も含まれる。血液と人工表面との接触は、例えば、血
液の体外循環時に(例えば、血液透析時または人工心肺経由時に、例えば、冠動脈バイパ
ス手術または心臓弁置換などの血管手術に関連して)起こるか、あるいは他の人工容器ま
たは容器表面(例えば、補助人工心臓、人工心臓装置(artificial hear
t machines)、輸血チューブ(transfusion tubing)、血
液保存バッグ(blood storage bags)、血漿瀉血、血小板フェレーシ
スなど)との接触に関連して起こる。
る:
心臓血管障害で、心血管病、脳卒中、脳虚血、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、虚血
性心疾患、虚血−再灌流障害、大動脈瘤、およびうっ血性心不全など;
神経障害(例えば、神経変性)で、進行性CNS障害(progressive CNS
disorders)に関連した神経変性状態などであり、それには、アルツハイマー
病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ
病、レーヴィ小体を伴う認知症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、神経外傷、脳のアミロイドア
ンギオパチー、および脳炎;てんかんおよび発作性障害;多発性硬化症および他の脱髄症
候群;脳動脈硬化;脈管炎;側頭動脈炎;重症筋無力症;神経サルコイドーシス;および
悪性過程、感染過程または自己免疫過程の中枢神経系および末梢神経系合併症があるが、
それらに限定されない(本明細書に示すモジュレーターは、神経再生(neuroreg
eneration)を促進するのに使用してもよい);
中枢を介した精神神経疾患で、うつ病、そううつ病(depression mania
)、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害など;
肥満症(例えば、モジュレーターを使用して、肥満患者の体重減少を促進することができ
る);および
その他の障害で、肝硬変、間質性線維症、前立腺、膀胱および大腸機能障害(例えば、尿
失禁、排尿困難、直腸過敏症、大便失禁および良性前立腺肥大);かゆみ/そう痒;肥満
症;脂質障害;癌;高血圧;腎臓障害;異常創傷治癒;筋芽細胞白血病;糖尿病;髄膜炎
;拡張蛇行静脈;筋肉変性;悪液質;再狭窄;血栓症;大脳マラリア;骨および関節の障
害(例えば、骨粗しょう症、骨吸収疾患、人工関節インプラントの弛み、および上に挙げ
た他のもの);表皮水疱症;眼血管新生;角膜損傷;角膜瘢痕;および組織潰瘍など。
応答性である状態(例えば、痛みおよび/または炎症性要素を含んだ状態)の治療のため
に併用療法において使用できる。そのような状態としては、例えば、炎症性要素を持つこ
とで知られている自己免疫障害および病的自己免疫反応があり、炎症性要素としては、関
節炎(特に関節リウマチ)、乾癬、クローン病、紅斑性狼瘡、過敏性腸症候群、組織移植
片拒絶、および移植臓器の超急性拒絶反応があるが、それらに限定されない。他のそのよ
うな状態としては、外傷(例えば、頭部または脊髄の外傷)、心臓および脳の血管疾患お
よび特定の感染症がある。
び/または抗炎症剤)と一緒に患者に投与する。モジュレーターおよび第2治療薬は、同
じ医薬組成物内に存在していても、あるいは別々に投与(どちらが先でもよい)してもよ
い。抗炎症剤としては、例えば、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、非特定および
シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)特定のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化
合物、コルチコステロイド類、メトトレキセート、レフルノミド、シクロスポリンA、I
M金、ミノサイクリン、アザチオプリン、腫瘍壊死因子(TNF)受容体アンタゴニスト
、可溶性TNFα受容体(エタネルセプト)、抗TNFα抗体(例えば、インフリキシマ
ブおよびアダリムマブ)、抗C5抗体、インターロイキン−1(IL−1)受容体アンタ
ゴニスト(例えば、アナキンラまたはIL−1 trap)、IL−18結合タンパク質
、CTLA4−Ig(例えば、アバタセプト)、抗ヒトIL−6受容体モノクローナル抗
体(例えば、トシリズマブ)、LFA−3−Ig融合タンパク質(例えば、アレファセプ
ト)、LFA−1アンタゴニスト、抗VLA4単抗体(anti−VLA4 monoa
ntibody)(例えば、ナタリズマブ)、抗CD11aモノクローナル抗体、抗CD
20モノクローナル抗体(例えば、リタキシマブ)、抗IL−12モノクローナル抗体、
抗IL−15モノクローナル抗体、CDP 484、CDP 870、ケモカイン受容体
アンタゴニスト、選択的iNOS阻害剤、p38キナーゼ阻害剤、インテグリンアンタゴ
ニスト、血管新生阻害剤、およびTMI−1二重阻害剤がある。更なる抗炎症剤としては
、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、バル
デコキシブおよびティリコキシブ(tilicoxib)がある。
ロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールと
の組合せ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン
、エトドラック、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン
、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、およびヒドロキシクロロキンがあるが、こ
れらに限定されない。ある種類のNSAIDは、シクロオキシゲナーゼ(COX)酵素を
抑制する化合物から構成され、そのような化合物としては、セレコキシブおよびロフェコ
キシブがある。NSAIDとしてはさらに、サリチレート(アセチルサリチル酸またはア
スピリン、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリンおよびサリチル酸マグネシウム、お
よびサルサラートなど)、ならびにコルチコステロイド類(コルチゾン、デキサメタゾン
、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、およびプ
レドニソンなど)がある。
述のとおりである。抗炎症剤の薬用量および投与方法は、例えば、非特許文献6中の製造
業者の使用説明書に掲載されている。ある実施態様では、モジュレーターと抗炎症剤の併
用投与により、治療効果を生み出すのに必要な抗炎症剤の薬用量が減少する(すなわち、
治療的に有効な最小量が減少する)。したがって、好ましくは、併用の場合または併用治
療法の場合における抗炎症剤の薬用量は、モジュレーターを併用投与しない場合の抗炎症
剤の投与に関する製造業者の指示した最大用量より少ない。より好ましくは、この薬用量
は、最大用量の3/4未満、さらにより好ましくは1/2未満、いっそう好ましくは1/
4未満であるが、もっとも好ましくは、用量は、モジュレーターを併用投与しないで抗炎
症剤を投与する場合の製造業者の指示した最大用量の10%未満である。所望の効果を達
成するのに必要な、併用におけるモジュレーター成分の投与量は、抗炎症剤の並行投与(
co−administraction)によって同様に減少するであろうことは明らか
であろう。
種のモジュレーターと1種または複数種の抗炎症剤を同じ包装の中にまとめることによっ
て達成されるが、その場合、その包装内の別々の容器内か、あるいは1種または複数種の
モジュレーターと1種または複数種の抗炎症剤との混合物として同じ容器内に入れられる
。好ましい混合物は、経口投与用(例えば、丸剤、カプセル、錠剤などとして)に配合す
る。ある実施態様では、包装は、炎症痛状態の治療の場合に1種または複数種のモジュレ
ーターおよび1種または複数種の抗炎症剤を一緒に摂取すべきであることを示す指示を記
載したラベルを含む。
痛緩和薬物と組み合わせて使用できる。ある特定のそのような薬物は抗炎症剤でもあり、
上に列挙したものである。他のそのような薬物は鎮痛薬であり、それには、典型的には1
種または複数種のオピオイド受容体サブタイプ(例えば、μ、κおよび/またはδ)に対
して、好ましくはアゴニストまたは部分アゴニストとして作用する麻酔剤(narcot
ic agents)がある。そのような作用薬としては、オピエート、オピエート誘導
体およびオピオイド、ならびに薬学的に許容可能なそれらの塩および水和物がある。麻薬
性鎮痛薬の具体例としては、好ましい実施態様においては、アルフェンタニル、アルファ
プロジン、アニレリジン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイ
ン、ジアセチルジヒドロモルフィン、ジアセチルモルフィン、ジヒドロコデイン、ジフェ
ノキシラート、エチルモルヒネ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホ
ン、イソメタドン、レボメトルファン、レボルファン、レボルファノール、メペリジン、
メタゾシン、メサドン、メトルファン、メトポン、モルヒネ、ナルブフィン、アヘン抽出
物、アヘン液抽出物(opium fluid extracts)、アヘン末、顆粒状
アヘン、原料アヘン、アヘンチンキ、オキシコドン、オキシモルフォン、アヘン安息香チ
ンキ、ペンタゾシン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、プロポキシフェン、ラセメ
トルファン、ラセモルファン(racemorphan)、スルフェンタニル、テバイン
および薬学的に許容可能な前記作用薬の塩および水和物がある。
ルメタドール、アリルプロジン、アルファアセチルメタドール(alphracetyl
methadol)、アルファメプロジン、アルファメタドール、ベンゼチジン、ベンジ
ルモルフィン、ベタセチルメタドール、ベタメプロジン、ベタメタドール、ベタプロジン
、クロニタゼン、コデイン臭化メチル、コデイン−N−オキシド、シプレノルフィン、デ
ソモルフィン、デキストロモラミド、ジアムプロミド、ジエチルチアンブテン、ジヒドロ
モルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサ
フェチルブチラート、ジピパノン、ドロテバノール、エタノール、エチルメチルチアンブ
テン、エトニタゼン、エトルフィン、エトキセリジン、フレチジン、ヒドロモルフィノー
ル、ヒドロキシペチジン、ケトベミドン、レボモラミド、レボフェナシルモルファン、メ
チルデソルフィン、メチルジヒドロモルフィン、モルフェリジン、モルヒネ、メチルプロ
ミド(methylpromide)、モルヒネメチルスルホナート(morphine
methylsulfonate)、モルヒネ−N−オキシド、ミロフィン、ナロキソ
ン、ナルチヘキソン(naltyhexone)、ニココデイン(nicocodein
e)、ニコモルフィン、ノルアシメタドール、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノ
ルモルフィン、ノルピパノン、ペンタゾケイン(pentazocaine)、フェナド
キソン、フェナンプロミド、フェノモルファン、フェノペリジン、ピリトラミド、ホルコ
ジン、プロヘプタゾイン(proheptazoine)、プロペリジン、プロピラン(
propiran)、ラセモラミド、テバコン、トリメペリジンおよび薬学的に許容可能
なそれらの塩および水和物がある。
);アスピリンおよび上述の他のNSAID;NR2Bアンタゴニスト;ブラジキニンア
ンタゴニスト;抗片頭痛剤;抗痙攣薬(オキシカルバゼピンおよびカルバマゼピンなど)
;抗うつ薬(TCA、SSRI、SNRI、サブスタンスPアンタゴニストなど);脊髄
ブロック;ペンタゾシン/ナロキソン;メペリジン;レボルファノール;ブプレノルフィ
ン;ヒドロモルホン;フェンタニル;スフェンタニル;オキシコドン;オキシコドン/ア
セトアミノフェン、ナルブフィンおよびオキシモルフォンがある。また更なる鎮痛薬とし
ては、CB2受容体アゴニスト(AM1241など)、カプサイシン受容体アンタゴニス
トおよび電位依存カルシウムチャネルのα2δ副単位に結合する化合物(ガバペンチンお
よびプレガバリンなど)がある。
GRPアンタゴニスト、カプサイシン受容体アンタゴニスト、エルゴタミン類および5−
HT1アゴニスト(スマトリプタン(sumatripan)、ナラトリプタン、ゾルマ
トリプタン(zolmatriptan)およびリザトリプタンなど)がある。
タ(2)−アドレナリン性受容体アゴニストまたはロイコトリエン受容体アンタゴニスト
(例えば、システイニルロイコトリエンCysLT1受容体を抑制する作用薬)と組み合
わせて、例えば、喘息などの肺障害の治療に使用してよい。CysLT1アンタゴニスト
としては、モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびプランルカストがある。
上述のとおりである。他の疼痛緩和薬物の薬用量および投与方法は、例えば、非特許文献
6中の製造業者の使用説明書に掲載されている。ある実施態様では、モジュレーターと1
種または複数種の更なる疼痛薬物とを併用投与すると、治療効果を生み出すのに必要な各
治療薬の薬用量が減少する(例えば、一方または両方の作用薬の薬用量は、上に挙げるか
または製造業者の指示している最大用量の3/4未満、1/2未満、1/4未満または1
0%未満になりうる)。
更なる薬物をさらに含むことができる。特定のそのような組成物では、更なる薬物は鎮痛
薬である。同じ包装中に1種または複数種のモジュレーターおよび1種または複数種の更
なる薬物(例えば、鎮痛薬)を含む包装医薬品も、本明細書で提供される。そのような包
装医薬品は一般に、(i)本明細書に記載の少なくとも1種のモジュレーターを含んでい
る医薬組成物を保持する容器;(ii)上述の少なくとも1種の更なる薬物(疼痛緩和薬
物および/または抗炎症薬物など)を含んでいる医薬組成物を保持する容器および(ii
i)P2X7受容体調節に対して応答性である患者の状態(疼痛および/または炎症が目
立っているような状態など)を治療または予防するために組成物を同時使用するか、別個
に使用するか、または順次に使用するかを指示する使用説明書(例えば、ラベルまたは添
付文書)を含む。
よびインビボでの様々な非医薬的使用を提供する。例えば、そのような化合物を標識し、
(細胞標本、または組織の切片、その標本または分画などの試料中の)P2X7受容体の
検出および局在のプローブとして使用できる。さらに、好適な反応基(アリールカルボニ
ル基、ニトロ基またはアジド基など)を含んでいる本明細書に示すモジュレーターは、受
容体結合部位の光親和性標識研究に使用できる。さらに、本明細書に示すモジュレーター
は、受容体活性のアッセイ法における正の対照として、または(例えば、受容体地図作成
手順で)放射性トレーサとして使用できる。例えば、モジュレーター化合物は、さまざま
なよく知られているいずれかの手法(例えば、本明細書に記載のトリチウムなどの放射性
核種による放射性同位元素標識)で標識することができ、培養細胞または組織試料中のP
2X7受容体の受容体オートラジオグラフィー(受容体地図作成)のためのプローブとし
て使用できる。これは、非特許文献7が記載しているようにして実施できる。それらのセ
クションを本明細書に援用する。そのような受容体地図作成手順は、ポジトロン放射断層
撮影(PET)画像または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(single ph
oton emission computerized tomography)(S
PECT)などの、生きている被検者のP2X7受容体を特徴付けるのに使用できる方法
も含む。
い。特に明記されていない限り、試薬および溶媒はすべて標準の商業用等級であり、更な
る精製を行わずに使用される。ごく普通の改変法を用いて出発物質を変えることができ、
本明細書に示す他の化合物を生成させるために更なるステップを使用することができる。
である。特に明記されていない限り、そのようなデータは、Waters 600ポンプ
(Waters Corp.)、Waters 996 フォトダイオードアレイ検出器
(Waters Corp.)、およびGilson 215 オートサンプラー(Gi
lson,Inc.;Middleton,WI)を装備した、Micromass T
ime−of−Flight LCT(Waters Corp.;Milford,M
A)を用いて得る。データの収集および分析には、OpenLynx Global S
erver(商標)、OpenLynx(商標)およびAutoLynx(商標)プロセ
ッシングと一緒に、MassLynx(商標)(Waters Corp.)バージョン
4.0ソフトウェアを用いる。MS条件は以下のとおりである:毛細管電圧(capil
lary voltage)=3.5kV;コーン電圧(cone voltage)=
30V、脱溶媒和温度およびソース温度(source temperature)=そ
れぞれ350℃および120℃、;質量範囲=181〜750(スキャン時間は0.22
秒間であり、スキャン間遅延(interscan delay)は0.05秒間である
)。
edROD RP−18eカラム(Merck KGaA,Darmstadt,Ger
many)に注入し、2相直線勾配(2−phase linear gradient
)を用いて6mL/minの流量で溶離させる。試料は、220〜340nmの紫外線領
域全体の合計吸光度カウント(total absorbance count)を用い
て検出する。溶離条件は次のとおりである:移動相Aは95%水、5%MeOH、0.0
5%TFAであり;移動相Bは5%水、95%MeOH、0.025%TFAである。以
下の勾配を用いる:0〜0.5min 10〜100%B、1.2minまで100%B
で維持、1.21minで10%Bに戻る。注入−注入サイクルは2.15minである
。
代表的な5員複素環アミドおよび関連化合物の調製
この実施例では、代表的な5員複素環アミドおよび関連化合物の調製、ならびにそのよ
うな化合物の調製に役立つ特定の中間体を例示する。質量分析の特性データは上述のよう
にして得る。化合物に関して示された質量分析データの後の「*IC50」は、実施例4
Aで述べたようにして測定されたIC50が、2マイクロモル以下である(すなわち、8
0μMの(2’(3’)−O−(4−ベンゾイル−ベンゾイル)アデノシン5’−トリホ
スフェートにさらした細胞の蛍光応答が50%低下するのに必要な化合物の濃度が、2マ
イクロモル以下である)ことを示す。
ジン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミ
ド(化合物1)
ステップ1.トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(5.0g、24ミリモル)を含む溶
液にRTで加える。その混合物を3hにわたって40℃に加熱する。溶媒を除去して乾燥
させる。H2Oを加える。その溶液を2N HClで酸性にしてpH=6にし、表題化合
物をオフホワイトの固体として得る。
タン−1−イルメチル)−アミド
チル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1.0g、5.55ミリモル)、アダマンタ
ン−1−イル−メチルアミン(959mg、5.8ミリモル)、HOBt(200mg、
1.4ミリモル)およびDIEA(1.1mL、6.5ミリモル)を含んでいる溶液に、
RTで加える。その混合物を14h攪拌する。その混合物を飽和NH4Cl(450mL
)に注いでから濾過して、表題化合物を白色固体として得る。
ルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(アダマンタン−1−イルメチル)−
アミド
酸(アダマンタン−1−イルメチル)−アミド(100mg、0.306ミリモル)、2
−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イルアミン(52mg、0.35ミリモル)
およびCs2CO3(130mg、0.4ミリモル)を含む溶液を、マイクロ波反応器中
において150℃で1h加熱する。その混合物をH2O中に注ぐ。その粗生成物を濾過し
て得て、10%MeOH/DCM中に溶かし、無水Na2SO4で乾燥させる。表題化合
物をPTLCで精製する(5%MeOH/DCMで溶離させる)。1H NMR(CD3
OD): 8.96(s,1H)、8.11(s,1H)、3.0(s,2H)、1.9
8(m,3H)、1.78−1.68(m,6H)、1.58(s,6H)。MS(M+
1)=439.29;RT=1.34min。*IC50。
ン−3−イル)シクロヘキシル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾ
ール−4−カルボキサミド(化合物2)
ステップ1. 1−(4−アミノ−5−フルオロピリミジン−2−イル)−3−(トリフ
ルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
酸エチル(150mg、0.72ミリモル)、2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−
4−イルアミン(102mg、0.79ミリモル)およびCs2CO3(325mg、1
ミリモル)を含む溶液を、マイクロ波反応器中において150℃で1h加熱する。その混
合物をH2O中に注ぐ。その粗生成物を濾過して得て、10%MeOH/DCM中に溶か
し、無水Na2SO4で乾燥させる。表題化合物をPTLCで精製する(5%MeOH/
DCMで溶離させる)。
ルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
ルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(269mg、0.84ミリ
モル)およびNaOH(2mL、10N)を含む溶液を、2hの間45℃に加熱する。溶
媒を除去して乾燥させる。H2Oを加える。その溶液を2N HClで酸性にしてpH=
5にし、表題化合物をオフホワイトの固体として得る。
(ピリジン−3−イル)シクロヘキシル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)−1H
−ピラゾール−4−カルボキサミド
ノ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾー
ル−4−カルボン酸(10mg、0.03ミリモル)、(1−ピリジン−3−イル−シク
ロヘキシル)−メチルアミン(8mg、0.04ミリモル)、HOBt(2mg、0.0
1ミリモル)およびDIEA(1.7μL、0.1ミリモル)を含む溶液に、RTで加え
る。その混合物を4h攪拌する。H2Oを加える。その混合物を5%MeOH/DCMで
抽出してから、Na2SO4で乾燥させる。粗生成物をPTLCで精製して(5%MeO
H/DCMで溶離させて)表題化合物を得る。1H NMR(CD3OD): 8.81
(s,1H)、8.59(b,1H)、8.38(b,1H)、8.10(m,1H)、
7.94−7.92(d,1H)、7.43(b,1H)、2.31−2.28(b,2
H)、1.76−1.55(m,4H)、1.45−1.28(m,6H)。MS(M+
1)=464.27;RT=1.11min。*IC50。
−ピラゾール−4−カルボン酸(アダマンタン−1−イルメチル)−アミド (化合物3
)
ステップ1. 3−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
水酢酸(8.0g、0.078モル)とオルトギ酸トリエチル(7.3g、0.049モ
ル)との混合物を、110℃で4h加熱する。その混合物を真空下で濃縮して、(Z)−
エチル2−(エトキシメチレン)−4,4−ジフルオロ−3−オキソブタノエートを黄色
油として得る。その油をEtOH(25mL)に溶かし、氷浴で冷却する。この冷却した
攪拌混合物を無水ヒドラジン(0.7mL、0.022モル)に加え、その混合物が一晩
の間に徐々に温まってRTになるようにする。その混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を
、1〜2%MeOH/CH2Cl2を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して、表題化合物を黄色固体として得る。
−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
ン酸エチル(190mg、1.0ミリモル)、2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン(
132mg、1.0ミリモル)およびK2CO3(276mg、2.0ミリモル)を含む
溶液を、マイクロ波反応器中において150℃で1h加熱する。その混合物をH2O中に
注ぎ、EtOAcで抽出し(3×25mL)、無水MgSO4で乾燥させる。その粗生成
物を、15〜25%EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して、表題化合物を白色固体として得る。
−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
ゾール−4−カルボン酸エチル(50mg)とヨウ化トリメチルシラン(1.0mL)と
の混合物を90℃で4h加熱する。その混合物を真空下で濃縮し、氷で急冷し、さらに水
溶液が無色になるまでメタ重亜硫酸ナトリウムを加える。次いで混合物をEtOAc(3
×10mL)で抽出し、無水MgSO4で乾燥させる。乾燥させた抽出物を濾過し、真空
下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得る。
)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(アダマンタン−1−イルメチル)−アミド
ロメチル)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カル
ボン酸(38mg、0.147ミリモル)、アダマンタン−1−イル−メチルアミン(2
4mg、0.147ミリモル)およびDIEA(0.052mL)を含む溶液に、RTで
加える。その混合物を20h攪拌する。混合物を氷水(5mL)に注ぎ入れ、EtOAc
で抽出し(3×20mL)、無水MgSO4で乾燥させる。その粗生成物を、30%Et
OAc/ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物
を白色固体として得る。1H NMR(DMSO−D6): 9.45(s,1H)、9
.05(s,2H)、8.35(m,1H)、7.29−7.36(t,1H)、2.9
3(d,2H)、1.91(m,3H)、1.47−1.65(m,12H)。MS(M
+1)=406.28;RT=1.34min。*IC50。
モルホリン−4−イルカルボニル)ピリミジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−カ
ルボキサミド (化合物4)
ステップ1. 3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(アダマンタン−1−イ
ルメチル)−アミド
ル−メチルアミン(1.32g、8ミリモル)、3−メチル−1H−ピラゾール−4−カ
ルボン酸(1g、7ミリモル)およびDIEA(2.6g、20ミリモル)を含む溶液中
に加える。その溶液を一晩攪拌し、蒸発させてから、EtOAcおよび飽和炭酸水素ナト
リウム水で分配する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて、蒸発させる。残留物をD
CMと一緒にすり砕き、空気乾燥させて表題化合物を得る。
1H−ピラゾール−4−カルボン酸(アダマンタン−1−イルメチル)−アミド
タン−1−イルメチル)−アミド(1.6g、5.85ミリモル)、4−アミノ−2−ク
ロロ−5−メチルピリミジン(924mg、6.4ミリモル)および炭酸カリウム(1.
6g、11.7ミリモル)を含む混合物を、165℃で14h加熱する。混合物をRTま
で冷やし、EtOAcと水で分配して、層を分離する。水層を更なるEtOAcで2回抽
出する。抽出物を一緒にし、乾燥させてから、蒸発させる。DCM中に7%MeOHおよ
び1%TEAを含む混合物で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題
化合物を得る。
1H−ピラゾール−4−カルボン酸(アダマンタン−1−イルメチル)−アミド
II)(388mg、1.75ミリモル)を含む混合物を60℃に加熱し、1−(4−ア
ミノ−5−メチル−ピリミジン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カル
ボン酸(アダマンタン−1−イルメチル)−アミド(336mg、0.875ミリモル)
を何回かに分けて加える。さらに2h加熱した後、混合物を冷やし、EtOAcと10%
水酸化アンモニウム水溶液で分配する。水層を更なるEtOAcで2回抽出する。抽出物
を一緒にし、乾燥させてから、蒸発させる。DCM中に5%MeOHおよび1%TEAを
含む混合物で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
1H−ピラゾール−4−カルボン酸(アダマンタン−1−イルメチル)−アミド
−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(アダマンタン−1−イルメチル)−アミ
ド(1.05g、2.4ミリモル)、シアン化亜鉛(328mg、2.8ミリモル)およ
びPd(PPh3)4(240mg)を含む溶液を、90℃で12h加熱する。その混合
物をRTまで冷やし、EtOAcおよびブラインを加える。混合物を、セライトを通して
濾過し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させて、蒸発させる。DCM中に5%
MeOHおよび1%TEAを含む混合物で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーで精
製して、表題化合物を得る。MS(M+1)=391.27;RT=1.34min。*
IC50。
メチル−ピラゾール−1−イル}−5−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸
メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(アダマンタン−1−イルメチル)−アミド
(150mg、0.38ミリモル)を含む溶液を、80℃で一晩加熱する。その混合物を
RTまで冷やし、水(3mL)を加え、固体の表題化合物を濾過および空気乾燥により得
る。
−4−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピリミジン−2−イル]−1H−ピラゾール
−4−カルボキサミド
ン−1−イルメチル)−カルバモイル]−3−メチル−ピラゾール−1−イル}−5−メ
チル−ピリミジン−4−カルボン酸(41mg、0.1ミリモル)、モルホリン(13m
g、0.15ミリモル)およびDIEA(39mg、0.3ミリモル)を含む溶液に加え
る。溶液を一晩攪拌し、蒸発させ、EtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウム水で分配す
る。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて、蒸発させる。DCM中に5%MeOHおよ
び1%TEAを含む混合物で溶離させるPTLCで精製して、表題化合物を得る。1H
NMR(CDCl3): 8.80(s,1H)、8.65(s,1H)、5.93(s
,1H)、3.81(s,4H)、3.63−3.66(m,1H)、3.46(s,1
H)、3.29(t,1H)、3.10−3.15(m,2H)、2.85−2.90(
m,1H)、2.58(s,3H)、2.31(s,3H)、1.99(s,3H)、1
.53−1.73(m,12H)。MS(M+1)=479.37;RT=1.30mi
n。*IC50。
ル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド (化合物5)
ステップ1. 3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
ミリモル)を含む溶液を、滴加によりヒドラジン(2.9mL、92.5ミリモル)で処
理する。10min後に、1N NaOH100mLを加え(少し発熱する)、その反応
混合物をさらに30min攪拌する。EtOHを真空中で除去し、水溶液をもう少しの水
で希釈し、EtOAcで抽出する。水相を0℃まで冷やし、濃HClで酸性化してpH=
5にする。得られた沈殿物を真空濾過で回収し、真空中で乾燥させて、表題化合物をオフ
ホワイトの固体として得る。
ル
H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(2.0g、12.8ミリモル)を含む懸濁液に
加える。その反応混合物をRTで2h攪拌する。溶媒を真空中で除去し、残った固体を水
で洗浄し、真空濾過によって回収してから、真空中で乾燥させて、表題化合物を白色固体
として得る。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.45(1H,s)、8.
27(1H,bs)、4.38(2H,q)、2.64(3H,s)、1.38(3H,
t)。
酸エチル(2.1g、10.6ミリモル)および炭酸カリウム(1.5g、10.6ミリ
モル)を含む混合物を、RTで30分間攪拌する。次いで、DMF25mL中に硫酸ジメ
チル(1.0mL、10.6ミリモル)を含むものを10minにわたって滴加し、得ら
れた反応混合物を4hにわたって70℃に加熱する。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を
水に溶かし、CH2Cl2(2×30mL)で抽出する。一緒にした有機抽出物を乾燥さ
せ(Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発させて、黄色/褐色油を得る。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサンから80%EtOAc/ヘキサン
までの勾配)で精製して、表題化合物を透明な粘性のある油(放置しておくとゆっくり固
化する)として得る。
ボン酸エチル
L中に3−メトキシ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1.5g、8.81ミ
リモル)を含む溶液に、RTで何回かに分けて加える。H2(g)の発生が観察される。
約5〜10min後に、2−クロロピリミジン(1.0g、8.81ミリモル)を加え、
得られた反応混合物を環流させながら15h攪拌する。RTまで冷やした後、反応混合物
を飽和NH4Cl10mLおよび水10mLで急冷し、CH2Cl2(2×40mL)で
抽出する。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発さ
せて、褐色固体を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキ
サンからEtOAcの勾配)で精製して、表題化合物を綿毛状の白色固体として得る。
ボン酸
1−ピリミジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1.1mg、4
.43ミリモル)を含むスラリーに加える。反応混合物は均一になり、RTで2h攪拌す
る。水(2〜3mL)を加え、その溶液を0℃まで冷やし、濃HClで酸性化してpH=
2〜3にする。EtOHのほとんどを真空中で除去し、得られた混合物を濾過する。回収
した固体を真空中で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得る。
−2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
4−カルボン酸(40mg、0.18ミリモル)を含む混合物に、DIEA(0.063
mL、0.36ミリモル)、1−アダマンタン−1−イルメタン−アミン(30mg、0
.18ミリモル)およびBOP(97mg、0.22ミリモル)を順に加える。得られた
混合物をRTで18h攪拌する。水(3mL)を加え、その混合物をEtOAc(5mL
)で抽出する。EtOAc層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発させて
、褐色固体を得る。カラムクロマトグラフィー(80%EtOAc/ヘキサンからEtO
Acの勾配)で精製して、表題化合物を薄茶色の固体として得る。1H NMR(400
MHz、CDCl3)δ9.02(1H,s)、8.74(2H,d,J4.8)、7.
19(1H,t,J4.8)、6.88(1H,bs)、4.24(3H,s)、3.1
2(2H,d,J6.4)、2.00(3H,bs)、1.60(12H,m)。MS(
M+1)=368.07;RT=1.65min。*IC50。
−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド (化合物6)
ステップ1. 3−アミノ−1−ピリミジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボ
ン酸エチル
50mL中に3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(3.0g、19.
3ミリモル)と2−クロロピリミジン(2.2g、19.3ミリモル)とを含む混合物に
加える。その反応混合物を100℃まで加熱し、2h攪拌する。溶媒を真空中で除去し、
残留物をEtOAcおよび水(それぞれ50mL)で分配する。水層をさらに2回EtO
Ac(それぞれ40mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)
、濾過し、真空中で蒸発させて、黄色/褐色の油状固体を得る。この粗生成物をEtOA
cと一緒にすり砕いて、表題化合物を白色固体として得る。
ン酸
−1−ピリミジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(500mg、
2.14ミリモル)を含む懸濁液に加える。その反応混合物を16hの間50℃に加熱す
る。RTまで冷やした後、水を加え、その混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出す
る。水層を0℃まで冷やし、濃HClで酸性化してpH=2にする。沈殿固体を真空濾過
で回収し、真空中で乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得る。
2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
−カルボン酸(50mg、0.24ミリモル)を含む混合物に、DIEA(0.08mL
、0.48ミリモル)、1−アダマンタン−1−イルメタン−アミン(40mg、0.2
4ミリモル)、およびBOP(128mg、0.29ミリモル)を順に加える。得られた
混合物をRTで18h攪拌する。水(3mL)を加え、その混合物を濾過する。その固体
を水でよく洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得る。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.22(1H,s)、8.75(2
H,s)、8.07(1H,s)、7.33(1H,s)、5.85(2H,s)、2.
90(2H,d,J5.2)、1.91(3H,s)、1.61(6H,m)、1.46
(6H,s)。MS(M+1)=353.23;RT=1.31min。*IC50。
−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド (化合物7)
ステップ1. 3−クロロ−1−ピリミジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボ
ン酸エチルおよび5−クロロ−1−ピリミジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−カル
ボン酸エチル
8mLの濃HCl中に3−アミノ−1−ピリミジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−
カルボン酸エチル(2.7g、11.6ミリモル)を含む溶液中に、−5℃で攪拌しなが
ら滴加する。0℃において1hたった後、その反応混合物を、18mLのCHCl3中に
塩化銅(I)(1.8g、18.6ミリモル)を含む懸濁液にRTで滴加する。RTで1
hたった後、水(40mL)およびCHCl3(40mL)を加え、層を分離させる。有
機層をさらにもう一度水(40mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過してか
ら、真空中で蒸発させて、緑色/黄色の固体を得る。この粗製の固体のTLC分析(70
%EtOAc/CH2Cl2)により2種類の生成物が明らかにされ、それらは、カラム
クロマトグラフィー(10%EtOAc/CH2Cl2)により分離されて、3−クロロ
−1−ピリミジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(Rf≒0.7
)が白色固体として得られる。少ない方の、より極性のある化合物である5−クロロ−1
−ピリミジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(Rf≒0.5)も
、白色固体として分離される。
ン酸
ロロ−1−ピリミジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(850m
g、3.36ミリモル)を含む懸濁液に加える。その反応混合物をRTで1h攪拌する。
EtOHのほとんどを真空中で除去し、水溶液を水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出
し、0℃まで冷やし、濃HClで酸性化してpH=2〜3にする。沈殿固体を真空濾過で
回収し、真空中で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得る。
2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
4−カルボン酸(50mg、0.22ミリモル)を含む混合物に、DIEA(0.08m
L、0.44ミリモル)、1−アダマンタン−1−イルメタン−アミン(36mg、0.
22ミリモル)、およびBOP(115mg、0.26ミリモル)を順に加える。得られ
た混合物をRTで20h攪拌する。水(3mL)を加え、その混合物をCH2Cl2(5
mL)で抽出する。CH2Cl2層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発
させる。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサンか
ら60%EtOAc/ヘキサンの勾配)で精製して、表題化合物を白色固体として得る。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.31(1H,s)、8.91(2
H,d,J4.8)、8.18(1H,bs)、7.56(1H,t,J4.8)、2.
92(2H,d,J5.6)、1.92(3H,s)、1.60(6H,m)、1.47
(6H,s)。MS(M+1)=372.18;RT=1.35min。*IC50。
−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド (化合物8)
ステップ1. 5−クロロ−1−ピリミジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボ
ン酸
ロ−1−ピリミジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(250mg
、1.11ミリモル)を含む懸濁液に加える。その反応混合物をRTで1h攪拌する。水
を加え、その溶液をEtOAcで洗浄する。水層を0℃まで冷やし、濃HClで酸性化し
てpH=2〜3にする。沈殿固体を真空濾過で回収し、真空中で乾燥させて、表題化合物
を白色固体として得る。
2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
4−カルボン酸(50mg、0.22ミリモル)を含む混合物に、DIEA(0.08m
L、0.44ミリモル)、1−アダマンタン−1−イルメタン−アミン(36mg、0.
22ミリモル)、およびBOP(115mg、0.26ミリモル)を順に加える。得られ
た混合物をRTで18h攪拌する。水(3mL)を加え、その混合物をEtOAc(5m
L)で抽出する。EtOAc層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発させ
て、赤みをおびた/褐色の油を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(90%Et
OAc/ヘキサンからEtOAcの勾配)で精製して、表題化合物を明るい赤みをおびた
/褐色の固体として得る。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.89(2H
,d,J4.8)、8.28(1H,s)、7.41(1H,t,J4.8)、6.47
(1H,bs)、3.18(2H,d,J6)、2.01(3H,s)、1.69(6H
,m)、1.58(6H,s)。MS(M+1)=372.19;RT=1.31min
。*IC50。
ンチル}−1−ピリミジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド (化合
物9)
4−カルボン酸(50mg、0.22ミリモル)を含む混合物に、DIEA(0.08m
L、0.44ミリモル)、4−メチル−2−[4−(トリフルオロ−メチル)フェニル]
ペンタン−1−アミン(54mg、0.22ミリモル)、およびBOP(115mg、0
.26ミリモル)を順に加える。得られた混合物をRTで20h攪拌する。水(3mL)
を加え、その混合物をCH2Cl2(5mL)で抽出する。CH2Cl2層を乾燥させ(
Na2SO4)、濾過し、真空中で蒸発させる。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(20%EtOAc/ヘキサンから60%EtOAc/ヘキサンの勾配)で精製し
て、表題化合物を白色固体として得る。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)
δ9.14(1H,s)、8.89(2H,d,J4.8)、8.33(1H,bs)、
7.64(2H,d,J8)、7.55(1H,t,J4.8)、7.46(2H,d,
J7.6)、3.44(1H,m)、3.33(1H,m)、3.07(1H,m)、1
.57(1H,m)、1.51(1H,m)、1.26(1H,m)、0.81(6H,
d,J6.4)。MS(M+1)=452.14;RT=1.36min。*IC50。
ル)フェニル]シクロヘキシル}メチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド (
化合物10)
4−カルボン酸(50mg、0.22ミリモル)を含む混合物に、DIEA(0.08m
L、0.44ミリモル)、1−{1−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]シクロ
ヘキシル}メタンアミン(57mg、0.22ミリモル)、およびBOP(115mg、
0.26ミリモル)を順に加える。得られた混合物をRTで20h攪拌する。水(3mL
)を加え、その混合物を濾過する。その固体を水でよく洗浄し、真空中で乾燥させて、表
題化合物を白色固体として得る。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.09
(1H,s)、8.78(2H,d,J4.8)、7.65(2H,d,J8.4)、7
.55(2H,d,J8.4)、7.31(1H,t,J4.8)、6.27(1H,b
s)、3.63(2H,d,J6)、2.17(2H,m)、1.77(2H,m)、1
.66(2H,m)、1.42(4H,m)。MS(M+1)=464.14;RT=1
.37min。*IC50。
リミジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド (化合物11)
4−カルボン酸(75mg、0.33ミリモル)を含む混合物に、DIEA(0.11m
L、0.66ミリモル)、1−(1−ピリジン−3−イルシクロヘキシル)−メタンアミ
ン(63mg、0.33ミリモル)、およびBOP(177mg、0.40ミリモル)を
順に加える。得られた混合物をRTで20h攪拌する。水(3mL)を加え、その混合物
をEtOAc(5mL)で抽出する。EtOAc層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し
、真空中で蒸発させる。残留物を分取クロマトグラフィー(preparative c
hromatography)(5%MeOH/CH2Cl2)で精製して、表題化合物
を白色固体として得る。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.17(1
H,s)、8.90(2H,d,J4.8)、8.58(1H,s)、8.37(1H,
d,J3.6)、8.05(1H,s)、7.76(1H,d,J8.4)、7.56(
1H,t,J4.8)、7.31(1H,m)、2.16(2H,m)、1.60(4H
,m)、1.43(1H,m)、1.21(5H,m)。MS(M+1)=397.16
;RT=1.07min。*IC50。
チル}−1−ピリミジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド (化合物
12)
4−カルボン酸(75mg、0.33ミリモル)を含む混合物に、DIEA(0.11m
L、0.66ミリモル)、1−[1−(6−メチルピリジン−3−イル)−シクロヘキシ
ル]メタンアミン(67mg、0.33ミリモル)、およびBOP(177mg、0.4
0ミリモル)を順に加える。得られた混合物をRTで20h攪拌する。水(3mL)を加
え、その混合物をEtOAc(5mL)で抽出する。EtOAc層を乾燥させ(Na2S
O4)、濾過し、真空中で蒸発させる。残留物を分取クロマトグラフィー(2%MeOH
/CH2Cl2)で精製して、表題化合物を白色固体として得る。1H NMR(400
MHz、DMSO−d6)δ9.18(1H,s)、8.90(2H,d,J4)、8.
43(1H,s)、8.03(1H,s)、7.64(1H,d,J8)、7.56(1
H,s)、7.18(1H,d,J7.6)、2.41(3H,s)、2.13(2H,
m)、1.56(5H,m)、1.22(5H,m)。MS(M+1)=411.18;
RT=1.08min。*IC50。
ジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド (化合物13)
4−カルボン酸(75mg、0.33ミリモル)を含む混合物に、DIEA(0.11m
L、0.66ミリモル)、4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ペンタン−1−アミン
(59mg、0.33ミリモル)、およびBOP(177mg、0.40ミリモル)を順
に加える。得られた混合物をRTで20h攪拌する。水(3mL)を加え、その混合物を
EtOAc(5mL)で抽出する。EtOAc層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、
真空中で蒸発させる。残留物を分取クロマトグラフィー(2%MeOH/CH2Cl2)
で精製して、表題化合物を白色固体として得る。1H NMR(400MHz、DMSO
−d6)δ9.13(1H,s)、8.89(2H,d,J4.8)、8.39(3H,
m)、7.67(1H,d,J7.6)、7.55(1H,t,J4.4)、7.32(
1H,m)、3.43(1H,m)、3.32(1H,m)、2.99(1H,bs)、
1.58(1H,m)、1.50(1H,m)、1.25(1H,m)、0.81(6H
,d,J6)。MS(M+1)=385.09;RT=1.25min。
−ピラゾール−4−カルボン酸(1−ピリジン−3−イル−シクロヘキシルメチル)−ア
ミド (化合物14)
ステップ1. 8−クロロ−イミダゾール[1,2−a]ピラジン
−アミノ−3−クロロピラジン(1.2g、9.26ミリモル)およびBrCH2CH(
OEt)2(1.6mL、10ミリモル)を含む溶液に、RTで加える。その混合物をR
Tで24h攪拌してから、48hの間40℃に加熱する。飽和Na2CO3でpHを調節
して7にする。その混合物をCH2Cl2で抽出する。有機相を無水Na2SO4で乾燥
させる。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(4%MeOH/CH2Cl2)
で精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得る。
ル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1−ピリジン−3−イル−シクロヘキシルメチ
ル)−アミド
mg、0.15ミリモル)および3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カル
ボン酸(1−ピリジン−3−イル−シクロヘキシメチル)−アミド(40mg、0.11
ミリモル)を含む溶液に加える。その混合物を、マイクロ波反応器において160℃で3
h加熱する。その混合物をH2O中に注ぐ。その粗生成物を濾過して得て、10%MeO
H/CH2Cl2中に溶かし、無水Na2SO4で乾燥させる。粗製物質(crude
material)をPTLCで精製して(4%MeOH/DCMで溶離させて)表題化
合物を得る。1H NMR(CD3OD): 9.6(s,1H)、8.6(m,2H)
、8.39−8.28(m,1H)、8.24(s,1H)、7.97−7.84(m,
2H)、7.80−7.75(m,2H)、3.52(s,2H)、2.34−2.31
(m,2H)、1.79−1.28(m、8H)。MS(M+1)=470.11;RT
=1.09min。*IC50。
−ピラゾール−4−カルボン酸(1−ピリジン−3−イル−シクロヘキシルメチル)−ア
ミド (化合物15)
ステップ1. 1−ピリミジン−2−イル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール
−4−カルボニルアジド
2.1ミリモル)を含む溶液に、−10℃で滴加する。その混合物を1h攪拌する。H2
O中にNaN3を含む溶液を、その混合物に加え、RTまで温めてから、2h攪拌する。
溶媒を除去して乾燥させる。H2Oを加え、その固体を濾過して得て、H2Oで洗浄して
から乾燥させて、粗生成物を得る。これは精製せずに次のステップで使用する。
−4−イルアミン
ピラゾール−4−カルボニルアジド(564mg、1.99ミリモル)を含む溶液を、1
hの間100℃に加熱する。濃HClを加え、3hの間110℃に加熱する。その混合物
をRTまで冷やす。TEA(1.2mL)およびCH2Cl2(10mL)をその混合物
に加える。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる。粗製物質をPTLCで精製して(2
%MeOH/CH2Cl2で溶離させて)表題化合物を得る。
リフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アセトアミド
−2−イル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イルアミン(15mg、
0.065ミリモル)、HOBt(5mg)、1−アダマンタン酢酸(16mg、0.0
8ミリモル)およびDIEA(17μL、0.1ミリモル)を含む溶液中に、RTで加え
る。その混合物を6h攪拌する。H2Oをその混合物に加え、EtOAc(3×10mL
)で抽出する。有機相を乾燥させる。4%MeOH/CH2Cl2を用いてPTLCで粗
製物質を精製して、表題化合物を得る。1H NMR(CDCl3): 9.38(s,
1H)、8.6−81(m,2H)、7.30(m,1H)、2.16(s,2H)、2
.01−1.97(m,3H)、1.80−1.50(m,12H)。MS(M+1)=
406.11;RT=1.4min。*IC50。
タン−1−イルメチル)−アミド (化合物16)
ステップ1. 2−アセチル−3−オキソ−4−フェニル−酪酸メチルエステル
MeCOCH2COOMe(5g、43.1ミリモル)を含む溶液に、RTで加える。P
hCH2COClをその混合物に滴加し、混合物を14h攪拌する。混合物をEtOAc
(2×30mL)で抽出する。有機相を乾燥させる。生成物を3〜5%EtOAc/ヘキ
サンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成物を精製して、表題化合物を得
る。
チルエステルおよび3−ベンジル−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン
酸メチルエステル
アセチル−3−オキソ−4−フェニル−酪酸メチルエステル(1.84g、7.85ミリ
モル)を含む溶液に、RTで加える。その混合物をRTで14h攪拌する。溶媒を除去し
、10〜25%EtOAc/ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーで粗製物質を精
製して、5−ベンジル−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエ
ステル(極性が小さい)および3−ベンジル−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4
−カルボン酸メチルエステル(極性が大きい)を得る。
メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(680mg、2.78ミリ
モル)を含む溶液に、RTで加える。その混合物を4hの間50℃に加熱する。溶媒を除
去して乾燥させる。H2Oを加え、HCl水溶液を用いてpHを5に調節する。固体を濾
過し、乾燥させて、表題化合物を得る。
アダマンタン−1−イルメチル)−アミド
,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(20mg、0.087ミリモル)
、アダマンタン−1−イル−メチルアミン(15mg、0.09ミリモル)、HOBt(
5mg)およびDIEA(17μL、0.1ミリモル)を含んでいる溶液に、RTで加え
る。その混合物を14h攪拌する。H2Oを加え、その混合物をEtOAc(3×10m
L)で抽出する。有機相を乾燥させる。20%EtOAc/ヘキサンを用いてPTLCに
よって表題化合物を得る。1H NMR(CDCl3): 7.29−7.21(m,3
H)、7.12−7.11(m,2H)、5.39(m,1H)、4.33(s,2H)
、3.65(s,3H)、3.07(m,2H)、2.46(s,3H)、1.94(m
,3H)、1.70−1.56(m,12H)。MS(M+1)=378.22;RT=
1.67min。*IC50。
カルボキサミドおよびN−(アダマンタン−1−イルメチル)−1−ベンジル−1H−ピ
ラゾール−3−カルボキサミド (化合物17および18)
ステップ1. N−(1−アダマンチルメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミ
ド
ル)を含む溶液に、2.3mLのDIEA(13.25ミリモル)を加え、続いて1.2
8gのアダマンチルメチルアミン塩酸塩(adamantylmethylamine
hydrochloride)(6.36ミリモル)を加える。得られた混合物をRTで
5min攪拌する。2.81gのBOP(6.36ミリモル)を加える。反応混合物をR
Tで30min攪拌する。その混合物をEtOAcおよび水で希釈する。有機層を分離し
、水層をEtOAcで逆抽出する。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濃縮する。残留物をDCMと一緒にすり砕き、空気乾燥させて表題化合物
を得る。
ル−5−カルボキサミドおよびN−(アダマンタン−1−イルメチル)−1−ベンジル−
1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
ルボキサミド(152mg、0.586ミリモル)、ベンジルブロミド(0.14mL、
1.17ミリモル)および炭酸セシウム(382mg、1.17ミリモル)を含む混合物
を、100℃で2h加熱する。RTまで冷やした後、混合物をEtOAcおよび水で希釈
する。有機層を分離し、水層をEtOAcで逆抽出する。一緒にした有機層を水およびブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残留物をPTLC(20%Et
OAc/ヘキサン)で精製して表題化合物を得る。N−(アダマンタン−1−イルメチル
)−1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド:MS(M+1)=350.
26;RT=1.4min。1H−NMR(δ、ppm、内標準としてCDCl3):
7.51(d,J=1.8Hz,1H)、7.38−7.21(m,5H)、6.51(
d,J=2.1Hz,1H)、5.94(m,br,1H)、5.77(s,2H)、3
.05(d,J=6.6Hz,2H)、1.96(m,3H)、1.72−1.57(m
,6H)、1.44(m,6H)。N−(アダマンタン−1−イルメチル)−1−ベンジ
ル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド: MS(M+1)=350.26;RT=
1.39min。1H−NMR(δ、ppm、内標準としてCDCl3): 7.40−
7.31(m,4H)、7.22−7.19(m,2H)、6.96(m,br、1H)
、6.82(d,J=2.7Hz,1H)、5.32(s,2H)、3.11(d,J=
6.9Hz,2H)、1.99(m,3H)、1.73−1.56(m,12H)。*I
C50(N−(アダマンタン−1−イルメチル)−1−ベンジル−1H−ピラゾール−5
−カルボキサミドの場合)。
チル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド (化合物19)
ステップ1. 2−メチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸
ン酸エチルエステル(2.3g、10ミリモル)を含む溶液に、1N NaOH(12m
L)を一度にRTで加える。その混合物をRTで1h攪拌する。MeOHのほとんどをロ
ータリーエバポレーターで除去し、残りの水溶液を水(12mL)で希釈し、1N HC
lで中和してpH=5にする。沈殿物を濾過で回収し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合
物を得る。1H NMR(CDCl): 7.26−7.82(m,6H)、4.26(
s,3H);LC/MS(M+1)=203.29;RT=1.54min。
シル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
0mL)中に2−メチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(20mg
、0.1ミリモル、1.0当量)、(1−ピリジン−3−イル−シクロヘキシル)−メチ
ルアミン(19mg、0.1ミリモル、1.0当量)およびTEA(33μL、0.24
ミリモル、2.4当量)を含む溶液に、RTで加える。RTで一晩放置した後、反応混合
物をPTLC(EtOAc/ヘキサン/TEが50/50/1)で精製して、表題化合物
を得る。LC/MS(M+1)=375.16;RT=1.38min。*IC50。
キシル]メチル}−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド (化合物20)
る出発物質の変更を行って調製する。LC/MS: (M+1)=389.18;RT=
1.37min。*IC50。
]メチル}−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド (化合物21)
る出発物の変更を行い、EtOAc/TEA(100:1)を用いたPTLCを使用する
。LC/MS (M+1)=408.13;RT=1.75min。*IC50。
代表的な更なる5員複素環アミドおよび関連化合物の合成
この実施例は、本明細書で示す更なる代表的な5員複素環アミドおよび関連化合物の合
成、ならびにそのような化合物の調製に役立つ特定の中間体について示す。
酸エチルエステル
ステップ1. 2−ピリミジンカルボチオアミド
100mLのDMF中10%濃HCl中に2−シアノピリミジン(15g)およびチオ
アセトアミド(20g)を含む混合物を、攪拌しながら90℃で3時間加熱してから冷や
す。固体を濾過で回収し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得る。
カルボン酸エチルエステル
10mLのDMF中に2−ピリミジンカルボチオアミド(2g)および2−クロロ−4
,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−酪酸エチルエステル(3.2g)を含む混合物を
、攪拌しながら110℃で一晩加熱する。その混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルカラ
ムで精製して、表題化合物を得る。
ステップ1. 2−アミノ−4−トリフルオロメチル−チアゾール−5−カルボン酸エチ
ルエステル
フルオロ−3−オキソ−酪酸エチルエステル(25g)を含む混合物を、攪拌しながら3
h加熱する。溶媒を蒸発させ、水を残留物に加え、NaHCO3で塩基性化する。固体を
濾過で回収し、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥させて表題化合物を得る。
ルエステル
−カルボン酸エチルエステル(10g)を含む0℃の溶液に、水(50mL)中に亜硝酸
ナトリウム(4.25g)を含む溶液を1hかけて滴加する。その混合物を同じ温度でさ
らに30min攪拌し、次いで48%HBr(50mL)中にCuBr(6g)を含む溶
液を30minかけて滴加する。反応混合物を0℃でさらに30min、またRTで2h
攪拌する。混合物を塩化メチレンで3回抽出する。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサ
ン〜3%EtOAc/ヘキサン)で精製して、表題化合物を得る。
カルボン酸エチルエステル
ジオキサン(5mL)中に2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−チアゾール−5−カ
ルボン酸エチルエステル(303mg)、2−トリブチルスタンナニル−ピリミジン(5
53mg)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)(70
mg)を含む混合物を、封管内において110℃で一晩加熱する。反応混合物を冷やした
後、フッ化カリウム溶液およびEtOAcを加え、その混合物を1h攪拌し、濾過する。
有機層を分離し、水層をEtOAcで1回抽出する。一緒にした抽出物を濃縮し、残留物
をクロマトグラフィー(シリカゲル、4:1のヘキサンとEtOAc)で精製して、表題
化合物を得る。
酸
オロメチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(1.6g)および水酸化ナト
リウム(1.2g)を含む混合物を、攪拌しながら50℃で30min加熱してから冷や
し、蒸発させる。残留物をクエン酸溶液で酸性化し、EtOAcで6回抽出する。一緒に
した抽出物をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を
固体として得る。
ゾール−5−カルボン酸について述べたようにして調製するが、容易に理解できる出発物
質の変更を行って調製する。
ゾール−5−カルボン酸について述べたようにして調製するが、容易に理解できる出発物
質の変更を行って調製する。
酸[2−(4−クロロ−フェニル)−4−メチル−ペンチル]−アミド (化合物22)
セトニトリル(20g)および1−ヨード−3−メチル−ブタン(24.3g)を含む混
合物に、NaH(鉱油中に60%、5.28g)を何回かに分けて0℃で1時間かけて加
える。混合物をRTまで温まるまで放置してから一晩攪拌する。反応混合物を水に注ぎ入
れて、EtOAcで2回抽出する。抽出物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製して、1−ピリジン−3−イル−シクロヘキサンカルボニトリルを得る。
意深くラネーニッケル(30g)のスラリーを加える。その混合物を50psiで一晩水
素化する。その混合物を、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得
る。
カルボン酸[2−(4−クロロ−フェニル)−4−メチル−ペンチル]−アミド
ACN(1mL)中に2−ピリミジン−2−イル−4−トリフルオロメチル−チアゾー
ル−5−カルボン酸(15mg)、2−(4−クロロ−フェニル)−4−メチル−ペンチ
ルアミン塩酸塩(14mg)、BOP(25mg)およびTEA(20mg)を含む混合
物を、RTで一晩攪拌する。EtOAcおよび水を混合物に加え、有機層を分離し、水で
2回洗浄し、真空中で濃縮する。残留物をPTLC(1:1のEtOAc/ヘキサン)で
精製して表題化合物を得る。MS(M+1)=469.11;RT=1.36min。*
IC50。
リミジン−2−イル−4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−カルボキ
サミド (化合物23)
ル−5−カルボン酸(60mg)、2−(4−クロロ−フェニル)−2−ピペリジン−1
−イル−エチルアミン(60mg)、BOP(100mg)およびTEA(40mg)を
含む混合物を、RTで一晩攪拌する。EtOAcおよび水を混合物に加え、有機層を分離
し、水で2回洗浄し、真空中で濃縮する。残留物をPTLC(10%MeOH/塩化メチ
レン)で精製して表題化合物を得る。MS(M+1)=496.09;RT=1.14m
in。*IC50。
−ピリミジン−2−イル−4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−カル
ボキサミド (化合物24)
rt−ブチルエステル
エーテル(1mL)中にシクロヘプタノン(1g)およびトリメチルシリルシアニド(
0.85g)を含む溶液に、0℃でヨウ化亜鉛(2mg)を加え、その溶液を同じ温度で
15min攪拌する。その溶液に、10mLのMeOH中にt−Boc−ピペラジン(1
.6g)を含む溶液をRTで滴加する。得られた反応混合物を環流させながら3h加熱し
、RTで一晩攪拌する。次いで、その混合物を濃縮して乾燥させて、表題化合物を得る。
ルアミン
THF(1M、27mL)中にLAHを含む溶液に、THF(1mL)中に4−(1−
シアノ−シクロヘプチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1
g)を含む溶液を加える。その反応混合物をRTで一晩攪拌する。水を加えて過剰のLA
Hを急冷し、混合物をNa2SO4で処理し、セライトを通して濾過する。EtOAcを
用いてセライトパッド(Celite pad)を十分に洗浄し、濾過液を真空中で濃縮
して表題化合物を得る。
ル}−2−ピリミジン−2−イル−4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−
5−カルボキサミド
ACN(1mL)中に2−ピリミジン−2−イル−4−トリフルオロメチル−チアゾー
ル−5−カルボン酸(15mg)、2−(4−クロロ−フェニル)−2−ピペリジン−1
−イル−エチルアミン(15mg)、BOP(25mg)およびTEA(10mg)を含
む混合物を、RTで一晩攪拌する。EtOAcおよび水を混合物に加え、有機層を分離し
、水で2回洗浄し、真空中で濃縮する。残留物をPTLC(10%MeOH/塩化メチレ
ン)で精製して表題化合物を得る。MS(M+1)=483.21;RT=1.15mi
n。*IC50。
ン−3−イル−シクロヘキシルメチル)−アミド (化合物25)
トリル(14.65g)および1,5−ジブロモ−ペンタン(28.52g)を含む混合
物に、NaH(鉱油中に60%、10.42g)を何回かに分けて0℃で1hかけて加え
る。混合物をRTまで温まるまで放置してから一晩攪拌する。反応混合物を水に注ぎ入れ
て、EtOAcで2回抽出する。抽出物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製して、1−ピリジン−3−イル−シクロヘキサンカルボニトリルを得る。
に、注意深くラネーニッケル(16g)のスラリーを加える。その混合物を50psiで
一晩水素化する。その混合物を、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮して、表題化合
物を得る。
−カルボン酸エチルエステル
THF(100mL)中に2−アミノ−4−トリフルオロメチル−チアゾール−5−カ
ルボン酸エチルエステル(9.69g)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(10.
6g)および4−ジメチルアミノピリジン(500mg)を含む混合物を、環流させなが
ら一晩加熱する。その混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、5〜
10%EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物を得る。
−カルボン酸
MeOH(80mL)中に2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−チ
アゾール−5−カルボン酸エチルエステル(4.3g)および水酸化ナトリウム(10N
、2.5mL)を含む混合物を、50℃で一晩加熱する。その混合物を冷やし、真空中で
濃縮し、水で希釈し、2N HClで酸性化してpH4〜5にする。固体を濾過で回収し
、乾燥させて表題化合物を得る。
アゾール−5−カルボン酸(1−ピリジン−3−イル−シクロヘキシルメチル)−アミド
DMF(30mL)中に2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−チア
ゾール−5−カルボン酸(1.56g)、(1−ピリジン−3−イル−シクロヘキシル)
−メチルアミン(1g)、BOP(2.66g)およびTEA(0.84mL)を含む混
合物を、RTで30min攪拌し、氷水中に注ぎ入れる。固体を濾過で回収し、乾燥させ
て表題化合物を得る。MS(M+1)=485.21;RT=1.18min。
−ピリジン−3−イル−シクロヘキシルメチル)−アミド
塩化メチレン(10mL)中に2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル
−チアゾール−5−カルボン酸(1−ピリジン−3−イル−シクロヘキシルメチル)−ア
ミド(2.45g)およびTFA(10mL)を含む混合物を、RTで2h攪拌し、真空
中で濃縮する。水を残留物に加え、その混合物をNa2CO3溶液で塩基性化し、EtO
Acで抽出する。その抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して表題化合
物を得る。
−ピリジン−3−イル−シクロヘキシルメチル)−アミド
40mLのACN中にCuBr2(746mg)を含む攪拌混合物に、tert−亜硝
酸ブチル(0.63mL)を加え、その後2−アミノ−4−トリフルオロメチル−チアゾ
ール−5−カルボン酸(1−ピリジン−3−イル−シクロヘキシルメチル)−アミド(1
.36g)を加える。その反応混合物をRTで30min攪拌し、EtOAcおよび水を
加える。有機層を分離し、希釈水酸化アンモニウム溶液およびブラインで洗浄し、真空中
で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5%MeOH/塩化メチ
レン)で精製して、表題化合物を得る。MS(M+1)=449.77;RT=1.38
min。
ジン−3−イルシクロヘキシル)メチル]−4−(トリフルオロメチル)−1,3−チア
ゾール−5−カルボキサミド (化合物26)
ボン酸(1−ピリジン−3−イル−シクロヘキシルメチル)−アミド(44.8mg)、
1,4−ブタンスルタム(butanesultam)(17.6mg)、酢酸パラジウ
ム(2.2mg)、キサントホス(8.7mg)および炭酸セシウム(49mg)を含む
混合物を、100℃で2h加熱する。その混合物を冷やし、水に注ぎ入れて、EtOAc
で抽出する。抽出物を真空中で濃縮し、残留物をPTLC(シリカゲル、5%MeOH/
塩化メチレン)で精製して、表題化合物を得る。MS(M+1)=503.16;RT=
1.14min。*IC50。
メチル−チアゾール−5−カルボン酸(1−ピリジン−3−イル−シクロヘキシルメチル
)−アミド (化合物27)
ン酸(1−ピリジン−3−イル−シクロヘキシルメチル)−アミド(44.8mg)、ジ
メチル−(R)−ピロリジン−3−イル−アミン(12.6mg)、および炭酸カリウム
(15.2mg)を含む混合物を、80℃で1h加熱する。その混合物を冷やし、水に注
ぎ入れて、EtOAcで抽出する。抽出物を真空中で濃縮し、残留物をPTLC(シリカ
ゲル、5%MeOH/塩化メチレン)で精製して、表題化合物を得る。MS(M+1)=
482.24;RT=1.03min。*IC50。
ル−5−カルボン酸(1−ピリジン−3−イル−シクロヘキシルメチル)−アミド (化
合物28)
ル−チアゾール−5−カルボン酸(1−ピリジン−3−イル−シクロヘキシルメチル)−
アミド(44.8mg)、2−メトキシ−5−ピリジンボロン酸(30.6mg)、Pd
(PPh3)4(5.8mg)およびNa2CO3(42.4mg)を含む混合物を、ア
ルゴン洗浄した密閉バイアル内において110℃で2h加熱する。その混合物を水に注ぎ
入れ、EtOAcで抽出する。抽出物を濃縮し、残留物をPTLC(シリカゲル、5%M
eOH/塩化メチレン)で精製して、表題化合物を得る。MS(M+1)=477.19
;RT=1.19min。*IC50。
−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド (化合物29)
0mL)中に2−(3−ピリジル)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(21mg
、0.1ミリモル、1.0当量)、[1−(4−クロロフェニル)シクロヘキシル]−メ
チルアミン(22mg、0.1ミリモル、1.0当量)およびTEA(33μL、0.2
4ミリモル、2.4当量)を含む溶液に、RTで加える。RTで一晩放置した後、反応混
合物をPTLC(EtOAc/MeOH/TEAが100/5/3)で精製して、表題化
合物を得る。LC/MS(M+1)=426.25;RT=1.36min。*IC50
。
メチル−2−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド (化合物
30)
る出発物質の変更を行って調製する。LC/MS:(M+1)=448.26;RT=1
.36min。*IC50。
リジン−3−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド (化合物31)
る出発物質の変更を行って調製する。LC/MS:(M+1)=414.23;RT=1
.36min。*IC50。
−4−メチル−2−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド (
化合物32)
る出発物質の変更を行って調製する。LC/MS:(M+1)=460.26;RT=1
.37min。*IC50。
リジン−3−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド (化合物33)
る出発物質の変更を行って調製する。LC/MS:(M+1)=394.28;RT=1
.3min。*IC50。
−2−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド (化合物34)
る出発物質の変更を行って調製する。LC/MS:(M+1)=410.21;RT=1
.28min。*IC50。
イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド (化合物35)
る出発物質の変更を行って調製する。LC/MS:(M+1)=400.17;RT=1
.29min。*IC50。
2−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド (化合物36)
る出発物質の変更を行って調製する。LC/MS:(M+1)=422.27;RT=1
.29min。*IC50。
チル}−4−メチル−2−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミ
ド (化合物37)
る出発物質の変更を行って調製する。LC/MS:(M+1)=428.17;RT=1
.2min。*IC50。
−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド (化合物38)
る出発物質の変更を行って調製する。LC/MS:(M+1)=406.24;RT=1
.33min。*IC50。
4−メチル−2−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド (化
合物39)
る出発物質の変更を行って調製する。LC/MS:(M+1)=444.15;RT=1
.33min。*IC50。
メチル−2−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド (化合物
40)
る出発物質の変更を行って調製する。LC/MS:(M+1)=407.21;RT=1
.03min。*IC50。
ミド (化合物41)
(0.15mL、トルエン中0.2M)、5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(0.
15mL、ジメチルアセトアミド中0.2M)、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾ
リニウムクロリド(0.20mL、ACN中0.2M)、およびTEA(0.20mL、
トルエン中0.2M)を加える。その混合物をシェーカー上に置き、16hの間50℃に
加熱する。混合物をRTまで冷やし、1M水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL)で希釈
する。得られた混合物を50%EtOAc−ヘキサン(3×0.5mL)で抽出し、ベン
ゼンスルホン酸イオン交換樹脂で精製して(50%EtOAc−ヘキサンで溶離させて)
表題化合物を得る。LC/MS:(M+1)=290.19;RT=1.33min。
更なる代表的な5員複素環アミドおよび関連化合物の合成
更なる5員複素環アミドおよび関連化合物は、カルボン酸(1.2当量)およびアミン
(1.0当量)のDMC(2当量)カップリングによって合成される。
12mL)を、DMC 3(新たに調製したACN中に0.2Mのもの;0.2mL)お
よびTEA(トルエン中に0.3M;0.10mL)と一緒にバイアルに加え、RTで1
6h温置する。次いでその反応混合物を1N NaOH(0.5mL)およびEtOAc
(0.5mL)で抽出する。上層の有機層を除去し、濃縮して乾燥させる。残留物を、固
相抽出クロマトグラフィーにより25%MeOH/EtOAc(4.0mL)で溶離させ
て精製して、表題化合物を得る。
用して本明細書に示す他の化合物を生成させることができる。表Iに列挙した化合物は、
そのような方法で調製される。「IC50」と表示された表Iの欄の「*」は、実施例4
Aで述べたようにして測定されたIC50が、2マイクロモル以下である(すなわち、8
0μMの(2’(3’)−O−(4−ベンゾイル−ベンゾイル)アデノシン5’−トリホ
スフェートにさらした細胞の蛍光応答が50%低下するのに必要なそのような化合物の濃
度が、2マイクロモル以下である)ことを示す。「MS」の見出しの欄に、質量分析デー
タが(M+1)として示されている。保持時間(分)が、RTの見出しの欄に示されてい
る。本明細書の表Iおよび他の箇所において、
P2X7のカルシウム動員アッセイ法
この実施例では、アゴニストおよびアンタゴニストの活性について試験化合物を評価す
る際に使用する代表的なカルシウム動員アッセイ法を示す。
Assay)
SH−SY5Y細胞(ATCC番号CRL−2266)(American Type
Culture Collection,Manassas,VA)を、10%FBS
および10mM HEPES(Invitrogen Corp.,Carlsbad,
CA)で補われたDMEM/高濃度培地(High medium)の下で、5%CO2
、37℃において培養する。実験の1日前に、細胞を、96ウェル黒色/透明TCプレー
ト(96 well black/clear TC plate)(Corning(
登録商標)Costar(登録商標),Sigma−Aldrich Co.,St.L
ouis,MO)中に100,000細胞/ウェルの密度で蒔く。実験の開始時に、培地
を除去し、アッセイ溶液(5mM KCl、9.6mM NaH2PO4H2O、25m
M HEPES、280mMスクロース、5mMブドウ糖、および0.5mM CaCl
2;pHはNaOHを用いて7.4に調節する)中に2.3μM Fluo−4 AM染
料(Invitrogen Corp.)を含むもの50μLを用いて、細胞を37℃で
1時間培養する。1時間の染料インキュベーション(dye incubation)の
後、ウェルを50μLのアッセイ溶液で1回洗い、その後、試験化合物を含んでいる10
0μLのアッセイ溶液と一緒に室温で1時間インキュベートする。試験化合物の最終濃度
は一般に1〜2500nMの範囲であり、陽性対照細胞については、試験化合物を加えな
い。その1時間のインキュベーションの後、プレートを、カルシウム動員分析のためにF
LIPRTETRA機器(Molecular Devices,Sunnyvale,
CA)に移す。
(3’)−O−(4−ベンゾイル−ベンゾイル)アデノシン5’−トリホスフェート)(
BzATP;Sigma−Aldrich)を含むもの50μLを、FLIPRを用いて
プレートに移し、アゴニストの最終濃度が80μM(ほぼEC50)となるようにする。
陰性対照細胞では、アゴニストを含まないアッセイ溶液50μLをこの段階で加える。そ
の後、2分間にわたるピーク蛍光シグナルを測定する。
均最大相対蛍光単位(RFU)応答を、他の実験ウェルのそれぞれで検出された最大応答
から差し引く。2番目に、陽性対照ウェル(アゴニストのウェル)の平均最大RFU応答
を計算する。その後、各試験化合物の阻害パーセントを、次式を用いて計算する:
阻害パーセント=100−100×(試験細胞のピークシグナル/対照細胞のピー
クシグナル)
阻害%データを試験化合物の濃度に対してプロットし、xがln(試験化合物の濃度)で
あり、yがln(阻害パーセント/(100−阻害パーセント))である線形回帰を用い
て、試験化合物のIC50を求める。90%より大きいか、または15%未満である阻害
パーセントのデータを棄却し、回帰では使用しない。IC50はe(−切片/傾き)であ
る。
are,Reading,PA)を用いて実現されるものなど、シグモイド曲線の当ては
め(sigmoidal fit)を使用でき、これにより、次式にデータがもっともう
まく適合するものが見つかる。
y=m1 *(1/(1+(m2/m0)m3))
上式で、yは阻害パーセント、m0はアゴニストの濃度、m1は最大RFUであり、m2
は試験化合物のIC50(アゴニストの存在下で、かつアンタゴニストのない状態で観察
される応答に対して、50%の低下をもたらすのに必要な濃度)に対応し、m3はヒル係
数である。
ロモル未満、より好ましくは10マイクロモル未満、さらにより好ましくは5マイクロモ
ル未満、もっとも好ましくは1マイクロモル未満である。
ッセイを行う。そのようなアッセイにおいては、P2X7受容体のアゴニストとして作用
する試験化合物の能力を、試験化合物によって誘発される蛍光応答を測定することにより
、化合物の濃度との関係で求める。検出可能なアゴニスト活性を示さないP2X7受容体
アンタゴニストは、2,500nMの濃度で、検出可能な蛍光応答を誘発しない。
SH−SY5Y細胞を、10%FBSおよび10mM HEPES(Invitrog
en Corp.,Carlsbad,CA)で補われたDMEM/高濃度培地の下で、
5%CO2、37℃において培養し、実験の1日前に、35mmの皿の中の12mmの円
形ポリ−D−リジン(PDL)被覆カバーガラス(BD Biosciences,Sa
n Jose,CA)上に分割し、密度が130K細胞/皿となるようにする。Axop
atch−200B増幅器(Axon Instruments,Foster Cit
y,CA)を用いて、ホールセル電位固定記録(whole cell voltage
clamp recordings)を行う。記録用電極は、水平プラー(horiz
ontal puller)(Sutter Instrument Model P−
87)上のホウケイ酸塩ピペット(World Precision Instrume
nts,Sarasota,FL)から引っ張る。それは、内液を逆充填すると、2〜3
MΩの範囲の抵抗を有する。すべての電圧プロトコル(voltage protoco
ls)は、pClamp8(Axon Instruments)ソフトウェアを用いて
生じさせた。データは1または5kHzでデジタル化し、さらに分析するためにPCに記
録する。データは、Clampfit(Axon Instruments)、Exce
l(Microsoft,Redmond,WA)、およびOriginソフトウェア(
MicroCal,LLC;Northampton,MA)を用いて分析する。ホール
セル記録はすべて室温で実施する。内液は次のものを含む(mM単位):100 KF、
40 KCl、5 NaCl、10 EGTAおよび10 HEPES(KOHでpH=
7.4に調節)。外液は、70mMのNaCl、0.3mMのCaCl2、5mMのKC
l、20mMのHEPES、10mMのブドウ糖、および134mMのスクロースを含む
(NaOHでpH=7.4に調節)。特に記載のない限り、薬品はすべてSigmaから
のものである。
0mVの保持電位で、試験化合物の存在下および非存在下において活性化内向き電流を記
録する。その後、各試験化合物の阻害パーセントを、次式を用いて計算する:
阻害%=100−100×(化合物の電流振幅/対照の電流振幅)。
濃度の化合物を試験し、P2X7電流に対する阻害を上記のように計算する。この用量−
応答曲線は、Originソフトウェア(Microcal,MA)を用いた場合、以下
の式にもっともうまく適合する。
阻害パーセント=100/(1+(IC50/C)N)
上式で、Cはアンタゴニストの濃度であり、Nはヒル係数であり、IC50はP2X7受
容体に対する化合物のIC50値を表す。
疼痛緩和を測定するためのカラギナン誘発性機械的痛覚過敏(足圧)アッセイ法
この実施例は、試験化合物がもたらす疼痛緩和の度合いを評価するための代表的な方法
を例示するものである。
Sprague Dawley,Inc.,Indianapolis,INから入手)
を12hの明/暗サイクルの下で収容し、食物および水に自由に近づけるようにする。ア
ッセイのために、すべての動物は1回慣らし、2回ベースライン設定し(baselin
ed)、1回試験する。それぞれの手順は別々の日に実施する。それぞれの日の手順に先
だって、手順を開始する前に、試験室内で少なくとも1時間、動物が順化するようにさせ
る。慣らすために、各動物は、動物の前側に各後足が継続的に引き延ばされた状態になる
ようにして優しく拘束するが、これは試験のために必要なことである。この手順は、後足
を交替させて行い、各後足について3回繰り返す。その後、動物は、最初のベースライン
設定を行い、2回目のベースライン設定を行い、そして試験するが、これらは連続した日
に行う。それぞれのベースライン設定では、動物は慣らし期間(habituation
session)の場合のように拘束し、足圧試験装置(Digital Randa
ll Selitto,IITC Inc.,Woodland Hills,CA)を
用いて足を試験する。動物は、10匹ずつのグループに分けて、ベースライン設定および
試験を行う。各動物は左後足と右後足について1回試験し、その後、次の順番の動物につ
いて行う。この手順は、各後足について合計3回測定されるように3回繰り返す。いずれ
かの個別の読み取りが、所与の後足に関する残りの2回とは大幅に違っている(違いが約
100gを超える)場合、その後足で4回目の再試験を行い、も調和した3つのスコアの
平均を使用する。試験の日には、試験の3時間前に、すべての動物に0.1mLの0.5
%〜1.5%カラギナン(食塩水に溶解)を足底内(intraplantar)注射す
る。試験化合物または媒体は、試験に先だって様々な経路で、様々な時点に投与すること
ができるが、どの特定のアッセイ法の場合でも、経路および時点は、試験化合物を投与す
るそれぞれの治療グループ(異なる薬用量の試験化合物をそれぞれのそのようなグループ
に投与できる)の動物と、媒体対照を投与する治療グループの動物とで同じである。化合
物を経口投与する場合、動物は試験の前の晩に絶食させる。ベースライン設定の場合と同
様に、各後足を3回試験し、分析のために結果を記録する。
(左足のみのスコアまたはLFOスコア)の平均として計算する。治療グループ間の統計
的有意性は、LFOスコアに対してANOVAを実行し、その後で最小有意差(LSD)
多重比較(post hoc test)を行うことによって求める。p<0.05は、
統計学的に有意な違いであると見なされる。
gを)1回のボーラスとして、または数日にわたって(試験の前に毎日1回または2回ま
たは3回)投与した場合、媒体対照と比較して、上で述べたようにして測定した過敏性痛
覚値の減少が統計学的に有意である場合に、このモデルにおいて痛みを緩和すると言われ
る。
本発明は以下の態様を含み得る。
[1]
次式:
Wは、−C(=O)NR 4 −、−NR 4 C(=O)−または−NR 4 −NR 4 −C(=O
)−であり;
Xは存在しないか、あるいは以下:
(i)ヒドロキシおよび−COOH;
(ii)C 1 〜C 8 アルキル、(C 3 〜C 8 シクロアルキル)C 0 〜C 4 アルキル、C
1 〜C 6 アミノアルキル、C 2 〜C 8 アルキルエーテル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6
アルキル)アミノC 0 〜C 4 アルキル、(4〜7員のヘテロシクロアルキル)C 0 〜C 4
アルキルおよびフェニルC 0 〜C 2 アルキル;
(iii)任意の介在炭素原子と共に一緒になって3〜7員のシクロアルキルまたは4
〜7員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基;および
(iv)R 4 および任意の介在原子と共に一緒になって4〜7員のヘテロシクロアルキ
ルを形成する置換基、
から独立して選択される0〜4個の置換基で置換されているC 1 〜C 6 アルキレンであり
;
(ii)、(iii)および(iv)のそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、オ
キソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−COOH、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜
C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 4 ア
ルキル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C
6 アルキル)アミノカルボニル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスルホ
ニルおよび4〜7員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される0〜3個の置換基で
置換されており;
Yは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、ア
ミノスルホニル、−COOH、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6
アルキニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 アル
コキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 4 アルキル
、(4〜7員のヘテロシクロアルキル)C 0 〜C 4 アルキルおよびモノ−またはジ−(C
1 〜C 6 アルキル)アミノC 0 〜C 4 アルキルから独立して選択される0〜6個の置換基
で置換されているC 4 〜C 12 シクロアルキルであり;
R 2 は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−
COOH、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 1 〜
C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 アミノアルキル、C 1 〜
C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 アルカノイル、C 2 〜C 6 アル
キルエーテル、(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 4 アルキル、モノ−またはジ−(
C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、C 1 〜C 6 アルカノイル
アミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノカルボニル、モノ−またはジ−
(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスルホニルおよび(C 1 〜C 6 アルキル)スルホニルアミ
ノから独立して選択される0〜2個の置換基を表し;
その場合に、
でもないようになっており;
各R 4 は独立して、水素、C 1 〜C 6 アルキル、(C 3 〜C 8 シクロアルキル)C 0 〜C
2 アルキルであるか、またはXの置換基と一緒になって4〜7員のヘテロシクロアルキル
を形成し;そして
R A は、式−L−A−Mの基であって、この式において:
Lは、存在しないか、または任意選択的に、炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合ま
たは炭素−炭素三重結合で置き換えられて変えられたC 1 〜C 6 アルキレンであり、その
アルキレンは、任意選択的にオキソ、−COOH、−SO 3 H、−SO 2 NH 2 、−PO
3 H 2 、テトラゾールまたはオキサジアゾロンで置換されており;
Aは、存在しないか、あるいはCO、O、NR 6 、S、SO、SO 2 、CONR 6 、N
R 6 CO、(C 4 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 2 アルキル、4〜7員のヘテロシクロ
アルキルまたは5員または6員のヘテロアリールであり、ここで、R 6 は水素またはC 1
〜C 6 アルキルであり;そして
Mは、
(i)ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたは−C
OOH;または
(ii)C 3 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、(4
〜10員の炭素環)C 0 〜C 4 アルキル、(4〜7員の複素環)C 0 〜C 4 アルキル、C
1 〜C 6 アルカノイルオキシ、C 1 〜C 6 アルカノイルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルスル
ホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルオキシ、
モノ−またはジ−C 1 〜C 6 アルキルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)
アミノスルホニル、またはモノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノカルボニル(
これらのそれぞれは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニ
ル、アミノスルホニル、−COOH、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキ
ル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 2
〜C 6 アルキルエーテル、C 1 〜C 6 アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C
6 アルキル)アミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルア
ミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスルホニル、モノ−またはジ−(
C 1 〜C 6 アルキルアミノ)カルボニル、および4〜7員の複素環から独立して選択され
る0〜4個の置換基で置換されている)
であり;
その場合に、
R A は非置換ベンジルではないようになっており;そして
(a)AはOではなく;そして
(b)Aが存在しない場合、Mは非置換のC 1 〜C 6 アルコキシでも置換C 1 〜C 6 ア
ルコキシでもないようになっている]
の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくは水和物。
[2]
Yが、
R 1 が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、
アミノスルホニル、−COOH、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C
6 アルキニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 ア
ルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 4 アルキ
ル、(4〜7員のヘテロシクロアルキル)C 0 〜C 4 アルキルおよびモノ−またはジ−(
C 1 〜C 6 アルキル)アミノC 0 〜C 4 アルキルから独立して選択される0〜6個の置換
基を表す、
請求項1に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[3]
Xが存在しない、請求項1または請求項2に記載の化合物またはその塩もしくは水和物
。
[4]
求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[5]
前記化合物が、次式:
合に、Z 1 、Z 2 およびZ 3 のうちの1つ以下がOおよびSから選択されるようになって
いる]
を満たす、請求項4に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[6]
前記化合物が、次式:
[7]
前記化合物が、次式:
ル、アミノスルホニル、−COOH、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2
〜C 6 アルキニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C
6 アミノアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 アル
カノイル、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 4 アル
キル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル
、C 1 〜C 6 アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノカル
ボニル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスルホニルまたは(C 1 〜C 6
アルキル)スルホニルアミノである]
を満たす、請求項6に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[8]
前記化合物が、次式:
[9]
前記化合物が、次式:
ル、アミノスルホニル、−COOH、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2
〜C 6 アルキニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C
6 アミノアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 アル
カノイル、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 4 アル
キル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル
、C 1 〜C 6 アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノカル
ボニル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスルホニルまたは(C 1 〜C 6
アルキル)スルホニルアミノである]
を満たす、請求項8に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[10]
前記化合物が、次式:
スルホニル、−COOH、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アル
キニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 アミノア
ルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 アルカノイル、
C 2 〜C 6 アルキルエーテル、(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 4 アルキル、モノ
−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、C 1 〜C
6 アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノカルボニル、モ
ノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスルホニルまたは(C 1 〜C 6 アルキル)
スルホニルアミノである]
を満たす、請求項5に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[11]
前記化合物が、次式:
Z 6 は、CH、SまたはOであり、
その場合に、Z 4 、Z 5 およびZ 6 のうちの1つ以下がOおよびSから選択されるように
なっている]
を満たす、請求項4に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[12]
前記化合物が、次式:
ル、アミノスルホニル、−COOH、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2
〜C 6 アルキニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C
6 アミノアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 アル
カノイル、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 4 アル
キル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル
、C 1 〜C 6 アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノカル
ボニル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスルホニルまたは(C 1 〜C 6
アルキル)スルホニルアミノである]
を満たす、請求項11に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[13]
各R 3 が独立して、水素、ハロゲン、C 1 〜C 4 アルキルまたはC 1 〜C 4 ハロアルキ
ルである、請求項7、9、10、12および13のいずれか一項に記載の化合物またはそ
の塩もしくは水和物。
[14]
R A が、フェニルC 0 〜C 2 アルキル、(5員または6員のヘテロアリール)C 0 〜C
4 アルキル、フェニルC 0 〜C 2 アルキル−T−または(5員または6員のヘテロアリー
ル)C 0 〜C 4 アルキル−T−(ここで、TはSまたはOである)であり;これらのそれ
ぞれが、
(i)オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニルおよび−COOH;および
(ii)C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル
、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜
C 6 アルキルチオ、C 2 〜C 6 アルケニルチオ、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、(モノ−
またはジ−C 1 〜C 6 アルキルアミノ)C 0 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホ
ニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)
アミノスルホニル、および(4〜7員のヘテロシクロアルキル)C 0 〜C 4 アルキル(こ
れらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノ
スルホニル、−COOH、C 1 〜C 4 アルキルおよびC 1 〜C 4 ハロアルキルから独立し
て選択される0〜4個の置換基で置換されている)
から独立して選択される0〜4個の置換基で置換されており;
その場合に、
てR A は非置換のベンジルではないようになっている、請求項1〜13のいずれか一項に
記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[15]
R A が、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノ
スルホニル、−COOH、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒ
ドロキシアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 アル
キルチオ、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、C 1 〜C 6 アルカノイルアミノ、モノ−または
ジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、C 1 〜C 6 アルキ
ルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスルホニル、モノ
−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキルアミノ)カルボニル、および4〜7員の複素環から独
立して選択される0〜4個の置換基で置換されている、(5員または6員のヘテロアリー
ル)C 0 〜C 4 アルキルであり、ここで、前記5員または6員のヘテロアリールは、ピリ
ジル、ピリミジニル、またはイミダゾリルであるか、あるいは
[16]
R A が、C 3 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜
C 6 アルキルチオ、C 2 〜C 6 アルケニルチオ、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、C 1 〜C
6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニ
ルアミノ、モノ−またはジ−C 1 〜C 6 アルキルアミノスルホニル、モノ−またはジ−(
C 1 〜C 6 アルキル)アミノC 0 〜C 4 アルキル、(4〜7員のヘテロシクロアルキル)
C 0 〜C 4 アルキルまたは(4〜7員のヘテロシクロアルキル)C 0 〜C 4 アルキル−T
−(ここで、TはSまたはOである)であり;これらのそれぞれが、
(i)オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル
および−COOH;および
(ii)C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキ
ル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキルチオ、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、C
1 〜C 6 アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、C 1 〜
C 6 アルキルスルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−C 1
〜C 6 アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−C 1 〜C 6 アルキルアミノスルホニ
ルおよび4〜7員の複素環;(これらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オ
キソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−COOH、C 1 〜C 4 アルキルおよびC
1 〜C 4 ハロアルキルから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている)
から独立して選択される0〜4個の置換基で置換されており;
その場合に、
C 6 アルコキシではないようになっている、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合
物またはその塩もしくは水和物。
[17]
R A が、C 3 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、C 1 〜C 4 アルコキシカ
ルボニル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノC 0 〜C 4 アルキル、または
(4〜7員のヘテロシクロアルキル)C 0 〜C 4 アルキルであり、これらのそれぞれが、
アミノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、C 1 〜C 6 アルキ
ル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、モノ−またはジ−(
C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノカルボニ
ル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノ、4〜7員の
ヘテロシクロアルキル、および5員または6員のヘテロアリールから独立して選択される
0〜4個の置換基で置換されている、請求項16に記載の化合物またはその塩もしくは水
和物。
[18]
R A が、C 3 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、またはモノ−またはジ−
(C 1 〜C 6 アルキル)アミノC 0 〜C 4 アルキルであり、これらのそれぞれが、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−COOH、
C 1 〜C 6 アルコキシ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、C 1 〜C 6 ア
ルカノイルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルオキ
シ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノ、および4〜7員の複素環から独立して選択さ
れる1〜4個の置換基で置換されている、請求項17に記載の化合物またはその塩もしく
は水和物。
[19]
R A が、
(i)アミノ、ヒドロキシまたは−COOHで置換されたC 3 〜C 6 アルキル;あるいは
(ii)ヒドロキシ、オキソ、アミノ、−COOHおよびC 1 〜C 4 アルキルスルホニル
アミノから独立して選択される0〜2個の置換基で置換されたモノ−またはジ−(C 1 〜
C 6 アルキル)アミノC 0 〜C 2 アルキルである、請求項18に記載の化合物またはその
塩もしくは水和物。
[20]
R A が、次式:
Lは存在しないか、またはC 1 〜C 6 アルキレンであり;
〜7員のヘテロシクロアルキルを表し;
R 7 は、
(i)ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−C
OOH;
(ii)C 1 〜C 6 アルキル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノC 0 〜
C 4 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルC 0 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 6 アルキル
スルホニルアミノC 0 〜C 4 アルキル、および4〜7員の複素環(これらのそれぞれが、
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−CO
OH、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アル
キル)アミノ、およびC 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノから独立して選択される0〜
4個の置換基で置換されている);および
(iii)一緒になって式−(CH 2 ) q −P−(CH 2 ) r −(式中、qおよびrは
独立して0または1であり、PはCH 2 、O、NHまたはSである)の橋を形成する置換
基、
から独立して選択される0〜4個の置換基を表す]
の基である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物
。
[21]
R A が、次式:
sおよびtは独立して、0、1、2、3または4であり、その場合に、sとtの合計が2
〜5の範囲にあるようになっており;そして
R 8 は、
(i)水素、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたは−COOH;または
(ii)C 1 〜C 6 アルキル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノC 0 〜
C 4 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルC 0 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 6 アルキル
スルホニルアミノC 0 〜C 4 アルキル、または4〜7員の複素環(これらのそれぞれが、
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−CO
OH、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アル
キル)アミノ、およびC 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノから独立して選択される0〜
4個の置換基で置換されている)
である]
の基である、請求項20に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[22]
R A が、
または2個のオキソで置換された、または非置換の5員または6員のヘテロアリールであ
り;そして
R 10 は、
(i)−COOH;
(ii)−COOHで置換されたC 1 〜C 6 アルキル;
(iii)モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノC 0 〜C 2 アルキル、C 1
〜C 6 アルキルスルホニルおよびC 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノ(これらのそれぞ
れが、ヒドロキシ、オキソおよび−COOHから独立して選択される0〜3個の置換基で
置換されている);および
(iv)C 1 〜C 6 ハロアルキルスルホニルアミノ、
から選択される1個の置換基を表す]
である、請求項20に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[23]
R 2 が、ハロゲン、C 1 〜C 6 アルキルおよびC 1 〜C 6 ハロアルキルから独立して選
択される0〜2個の置換基を表す、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物または
その塩もしくは水和物。
[24]
Xがメチレンまたはエチレンであり、これらのそれぞれが、C 1 〜C 4 アルキル、(C
3 〜C 8 シクロアルキル)C 0 〜C 2 アルキル、フェニルC 0 〜C 2 アルキル、および結
合している1つまたは複数の炭素原子と共に一緒になって3〜7員のシクロアルキルまた
は4〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成する置換基から独立して選択される0〜4個
の置換基で置換されている、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物またはその塩
もしくは水和物。
[25]
Yが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アル
ケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキ
ル、C 1 〜C 6 アルコキシ、およびモノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノから
独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている、請求項1〜24のいずれか一項
に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[26]
−W−X−Yが、
アミノスルホニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル
、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C
1 〜C 6 ハロアルコキシ、(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 4 アルキル、およびモ
ノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノから独立して選択される0〜2個の置換基
を表し;
各R 5 は独立して、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルまたはフェニ
ルであるか、または別のR 5 部分および結合している1つまたは複数の炭素原子と共に一
緒になってC 3 〜C 8 シクロアルキルを形成する]
である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[27]
前記化合物が、次式:
を有する、請求項27に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[28]
次式:
合に、Z 1 、Z 2 およびZ 3 のうちの1つ以下がOおよびSから選択されるようになって
おり;
Wは、−C(=O)NR 4 −、−NR 4 C(=O)−または−NR 4 −NR 4 −C(=O
)−であり;
Vは、(i)C 1 〜C 4 アルキル、(C 3 〜C 8 シクロアルキル)C 0 〜C 2 アルキルお
よびフェニルC 0 〜C 2 アルキル;(ii)任意の介在炭素原子と共に一緒になって3〜
7員のシクロアルキルまたは4〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成する置換基;およ
び(iii)R 4 および任意の介在原子と共に一緒になって4〜7員のヘテロシクロアル
キルを形成する置換基から独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている、C 1
〜C 6 アルキレンであり;
Yは、C 3 〜C 16 シクロアルキル、6〜16員のアリールまたは5〜16員のヘテロア
リール(これらのそれぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ
、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−COOH、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6
アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシア
ルキル、C 1 〜C 6 アミノアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ
、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、C 1 〜C 6 アルカノイル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニ
ル、(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 4 アルキル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6
アルキル)アミノ、C 1 〜C 6 アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アル
キル)アミノカルボニル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスルホニルお
よび(C 1 〜C 6 アルキル)スルホニルアミノから独立して選択される0〜6個の置換基
で置換されている)であり;
R 2 は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−
COOH、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 1 〜
C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 アミノアルキル、C 1 〜
C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 アルカノイル、C 2 〜C 6 アル
キルエーテル、(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 4 アルキル、モノ−またはジ−(
C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、C 1 〜C 6 アルカノイル
アミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノカルボニル、モノ−またはジ−
(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスルホニルおよび(C 1 〜C 6 アルキル)スルホニルアミ
ノから独立して選択される0〜2個の置換基を表し;
各R 4 は独立して、水素、C 1 〜C 6 アルキル、(C 3 〜C 8 シクロアルキル)C 0 〜C
2 アルキルであるか、またはVの置換基と一緒になって4〜7員のヘテロシクロアルキル
を形成し;
また:
(i)各R 5 は独立して、水素、−COOH、C 1 〜C 6 アルキルまたは(C 3 〜C 7
シクロアルキル)C 0 〜C 4 アルキルであり、その場合に、少なくとも1個のR 5 が水素
ではないようになっているか;あるいは
(ii)両方のR 5 部分は、これらが結合している炭素原子と共に一緒になってC 3 〜C
7 シクロアルキルを形成するかのいずれかであり;そして
R A は、式−L−A−Mの基であり、この式において、
Lは存在しないか、または任意選択的に炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合または
炭素−炭素三重結合で置き換えられて変えられたC 1 〜C 6 アルキレンであって、そのア
ルキレンが、オキソ、−COOH、−SO 3 H、−SO 2 NH 2 、−PO 3 H 2 、テトラ
ゾールまたはオキサジアゾロンで任意選択的に置換されており;
Aは存在しないか、またはCO、O、NR 6 、S、SO、SO 2 、CONR 6 、(C 4
〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 2 アルキル、または4〜7員のヘテロシクロアルキル(
ここで、R 6 は水素またはC 1 〜C 6 アルキルである)であり;そして
Mは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニル、−COOH、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 1 〜C 6 ヒドロ
キシアルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコ
キシ、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、C 1 〜C 6 アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−
(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、C 1 〜C 6 アルキルス
ルホニルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスルホニル、モノ−ま
たはジ−(C 1 〜C 6 アルキルアミノ)カルボニル、および4〜7員の複素環から独立し
て選択される、0〜4個の置換基で置換された(5〜10員のヘテロアリール)C 0 〜C
4 アルキルであり、
その場合にR A はピロールではないようになっている]
の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくは水和物。
[29]
前記化合物が、次式:
[30]
前記化合物が、次式:
ル、アミノスルホニル、−COOH、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2
〜C 6 アルキニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C
6 アミノアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 アル
カノイル、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 4 アル
キル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル
、C 1 〜C 6 アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノカル
ボニル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスルホニルまたは(C 1 〜C 6
アルキル)スルホニルアミノである]
を有する、請求項29に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[31]
前記化合物が、次式:
[32]
前記化合物が、次式:
ル、アミノスルホニル、−COOH、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2
〜C 6 アルキニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C
6 アミノアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 アル
カノイル、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 4 アル
キル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル
、C 1 〜C 6 アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノカル
ボニル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスルホニルまたは(C 1 〜C 6
アルキル)スルホニルアミノである]
を有する、請求項31に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[33]
前記化合物が、次式:
スルホニル、−COOH、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アル
キニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 アミノア
ルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 アルカノイル、
C 2 〜C 6 アルキルエーテル、(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 4 アルキル、モノ
−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、C 1 〜C
6 アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノカルボニル、モ
ノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスルホニルまたは(C 1 〜C 6 アルキル)
スルホニルアミノである]
を有する、請求項28に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[34]
各R 3 が独立して、水素、ハロゲン、C 1 〜C 4 アルキルまたはC 1 〜C 4 ハロアルキ
ルである、請求項30、32または33のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もし
くは水和物。
[35]
R A が、(5員または6員のヘテロアリール)C 0 〜C 4 アルキルまたは(5員または
6員のヘテロアリール)C 0 〜C 4 アルキル−T−(ここで、TはSまたはOである)で
あり、これらのそれぞれが、
(i)オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニルおよび−COOH;および
(ii)C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル
、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜
C 6 アルキルチオ、C 2 〜C 6 アルケニルチオ、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、(モノ−
またはジ−C 1 〜C 6 アルキルアミノ)C 0 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホ
ニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)
アミノスルホニル、フェニルC 0 〜C 4 アルキルおよび(4〜7員の複素環)C 0 〜C 4
アルキル(これらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボ
ニル、アミノスルホニル、−COOH、C 1 〜C 4 アルキルおよびC 1 〜C 4 ハロアルキ
ルから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている)
から独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている、請求項28〜34のいずれ
か一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[36]
R A が、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノ
スルホニル、−COOH、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 1 〜C 6 ハロ
アルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアル
コキシ、C 1 〜C 6 アルキルチオ、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、C 1 〜C 6 アルカノイ
ルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホ
ニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)
アミノスルホニル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキルアミノ)カルボニル、および
4〜7員の複素環から独立して選択される0〜4個の置換基で置換された(5員または6
員のヘテロアリール)C 0 〜C 4 アルキルであり、ここで、前記5員または6員のヘテロ
アリールは、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリルであるか、あるいは
[37]
R 2 が、ハロゲン、C 1 〜C 6 アルキルおよびC 1 〜C 6 ハロアルキルから独立して選
択される0〜2個の置換基を表す、請求項28〜36のいずれか一項に記載の化合物また
はその塩もしくは水和物。
[38]
Vがメチレンまたはエチレンであり、これらのそれぞれが、C 1 〜C 4 アルキル、(C
3 〜C 8 シクロアルキル)C 0 〜C 2 アルキル、フェニルC 0 〜C 2 アルキル、および結
合している1つまたは複数の炭素原子と共に一緒になって3〜7員のシクロアルキルまた
は4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基から独立して選択される0〜4個の
置換基で置換されている、請求項28〜37のいずれか一項に記載の化合物またはその塩
もしくは水和物。
[39]
Vがメチレンである、請求項38に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[40]
Yが、C 3 〜C 16 シクロアルキル、6〜10員のアリールまたは5〜10員のヘテロ
アリールであり、これらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C 1 〜
C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル
、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、およびモノ−またはジ−(C
1 〜C 6 アルキル)アミノから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている、
請求項28〜39のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[41]
Yが、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、
任意選択的に5〜7員の炭素環または5〜7員の複素環と縮合しており、そのフェニル、
ヘテロアリール、炭素環および複素環のそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ア
ミノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 1 〜C 6
ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、およびモノ−ま
たはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノから独立して選択される0〜4個の置換基で置換
されている、請求項28〜39のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和
物。
[42]
−W−V−C(R 5 )(R 5 )−Yが、
R 1 は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 1 〜
C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6
ハロアルコキシ、(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 4 アルキル、およびモノ−また
はジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノから独立して選択される0〜2個の置換基を表すか
、またはR 1 で表される2個の置換基は、任意の介在環原子と共に一緒になって4〜7員
の縮合炭素環または4〜7員の縮合複素環を形成し;
各R 5 は独立して、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルまたはフェニ
ルであるか、または両方のR 5 が、これらの結合している炭素原子と共に一緒になってC
3 〜C 8 シクロアルキルを形成し;そして
各R 5a は独立して、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルまたはフェ
ニルであるか;または両方のR 5a が、これらの結合している炭素原子と共に一緒になっ
てC 3 〜C 8 シクロアルキルを形成している]
である、請求項28〜41のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[43]
合物またはその塩もしくは水和物。
[44]
−W−V−C(R 5 )(R 5 )−Yが、
である、請求項43に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[45]
前記化合物が、次式:
ル、アミノスルホニル、−COOH、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2
〜C 6 アルキニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C
6 アミノアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 アル
カノイル、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 4 アル
キル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル
、C 1 〜C 6 アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノカル
ボニル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスルホニルまたは(C 1 〜C 6
アルキル)スルホニルアミノである]
を有する、請求項44に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[46]
次式:
Wは、−C(=O)NR 4 −または−NR 4 C(=O)−であり;
Xは、
(i)ヒドロキシおよび−COOH;
(ii)C 1 〜C 8 アルキル、(C 3 〜C 8 シクロアルキル)C 0 〜C 4 アルキル、C
1 〜C 6 アミノアルキル、C 2 〜C 8 アルキルエーテル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6
アルキル)アミノC 0 〜C 4 アルキル、(4〜7員のヘテロシクロアルキル)C 0 〜C 4
アルキルおよびフェニルC 0 〜C 2 アルキル;
(iii)任意の介在炭素原子と共に一緒になって3〜7員のシクロアルキルまたは4
〜7員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基;および
(iv)R 4 および任意の介在原子と共に一緒になって4〜7員のヘテロシクロアルキ
ルを形成する置換基、
から独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている、C 2 〜C 6 アルキレンであ
り;
(ii)、(iii)および(iv)のそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、
オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−COOH、C 1 〜C 6 アルキル、C 1
〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 4
アルキル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜
C 6 アルキル)アミノカルボニル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスル
ホニルおよび4〜7員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される0〜3個の置換基
で置換されており;
Yは、C 3 〜C 16 シクロアルキル、フェニルまたは6〜10員の複素環であり、これら
のそれぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボ
ニル、アミノスルホニル、−COOH、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C
2 〜C 6 アルキニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜
C 6 アミノアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 2 〜C 6 ア
ルキルエーテル、C 1 〜C 6 アルカノイル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、(C 3 〜C
7 シクロアルキル)C 0 〜C 4 アルキル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミ
ノ、C 1 〜C 6 アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノカ
ルボニル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスルホニルおよび(C 1 〜C
6 アルキル)スルホニルアミノから独立して選択される0〜6個の置換基で置換されてお
り;
R 2 は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−
COOH、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 1 〜
C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 アミノアルキル、C 1 〜
C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 アルカノイル、C 2 〜C 6 アル
キルエーテル、(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 4 アルキル、モノ−またはジ−(
C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、C 1 〜C 6 アルカノイル
アミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノカルボニル、モノ−またはジ−
(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスルホニルおよび(C 1 〜C 6 アルキル)スルホニルアミ
ノから独立して選択される0〜2個の環置換基を表し;
各R 4 は独立して、水素、C 1 〜C 6 アルキル、(C 3 〜C 8 シクロアルキル)C 0 〜C
2 アルキルであるか、またはXの置換基と一緒になって4〜7員のヘテロシクロアルキル
を形成し;
R A は、環を含みかつ式−L−A−Mを有し、この式において、
Lは存在しないか、または任意選択的に炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重重結合また
は炭素−炭素三重結合で置き換えられて変えられたC 1 〜C 6 アルキレンであり、そのア
ルキレンは、オキソ、−COOH、−SO 3 H、−SO 2 NH 2 、−PO 3 H 2 、テトラ
ゾールまたはオキサジアゾロンで任意選択的に置換されており;
Aは存在しないか、またはCO、O、NR 6 、S、SO、SO 2 、CONR 6 、NR 6
CO、(C 4 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 2 アルキル、4〜7員のヘテロシクロアル
キルまたは5員または6員のヘテロアリールであり(ここで、R 6 は水素またはC 1 〜C
6 アルキルである);そして
Mは、
(i)ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン、アミノカルボニル、アミノスルホニル
または−COOH;または
(ii)C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、(4
〜10員の炭素環)C 0 〜C 4 アルキル、(4〜7員の複素環)C 0 〜C 4 アルキル、C
1 〜C 6 アルカノイルオキシ、C 1 〜C 6 アルカノイルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルスル
ホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルオキシ、
モノ−またはジ−C 1 〜C 6 アルキルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)
アミノスルホニル、またはモノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノカルボニル(
これらのそれぞれが、
(a)オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノ
スルホニルおよび−COOH;および
(b)C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル
、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜
C 6 アルキルチオ、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、C 1 〜C 6 アルカノイルアミノ、モノ
−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、C 1 〜C
6 アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスルホニ
ル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキルアミノ)カルボニル、モノ−またはジ−(C
1 〜C 6 アルキル)アミノC 0 〜C 2 アルキル、フェニルC 0 〜C 2 アルキルおよび(4
〜7員の複素環)C 0 〜C 4 アルキル(これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン
、ヒドロキシ、シアノ、C 1 〜C 4 アルキル、C 2 〜C 4 アルケニルおよびC 1 〜C 4 ハ
ロアルキルから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている)
から独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている)
であり;
その場合に、R A は、(i)C 1 〜C 6 アルコキシで置換されたピリダジンでも、(ii
)置換または非置換のベンジルでも、(iii)非置換のフェニルでも、(iv)O結合
部分でもないようになっている]
の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくは水和物。
[47]
前記化合物が、次式:
ル、アミノスルホニル、−COOH、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2
〜C 6 アルキニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C
6 アミノアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 アル
カノイル、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 4 アル
キル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル
、C 1 〜C 6 アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノカル
ボニル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスルホニルまたは(C 1 〜C 6
アルキル)スルホニルアミノである]
を有する、請求項46に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[48]
各R 3 が独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、ア
ミノスルホニル、−COOH、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6
アルキニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 アミ
ノアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 アルカノイ
ル、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 4 アルキル、
またはモノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノである、請求項47に記載の化合
物またはその塩もしくは水和物。
[49]
各R 3 が独立して、水素、ハロゲン、C 1 〜C 4 アルキルまたはC 1 〜C 4 ハロアルキ
ルである、請求項48に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[50]
R A が、
(i)オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスル
ホニルおよび−COOH;および
(ii)C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜
C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C
6 アルキルチオ、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、C 1 〜C 6 アルカノイルアミノ、モノ−
またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、C 1 〜C 6
アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスルホニル
、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキルアミノ)カルボニルおよび(4〜7員の複素環
)C 0 〜C 2 アルキル(これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、
シアノ、C 1 〜C 4 アルキル、C 2 〜C 4 アルケニルおよびC 1 〜C 4 ハロアルキルから
独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている)
から独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている(5員または6員のヘテロア
リール)C 0 〜C 4 アルキルである、請求項46〜49のいずれか一項に記載の化合物ま
たはその塩もしくは水和物。
[51]
前記(5員または6員のヘテロアリール)C 0 〜C 4 アルキルが、チアゾリル、ピラゾ
リル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである、請求項50に記載の化合物
またはその塩もしくは水和物。
[52]
Yが、フェニルまたは6員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、ヒドロキシ
、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、
−COOH、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 1
〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 アミノアルキル、C 1
〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、C 1 〜C
6 アルカノイル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜
C 4 アルキル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノから独立して選択される
0〜3個の置換基で置換されており;そして
R 4 が水素またはC 1 〜C 4 アルキルである、
請求項46〜51のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[53]
−X−Yが、
JおよびKは独立して、CHまたはNであり;
R 1 は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 1 〜
C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6
ハロアルコキシ、(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 4 アルキル、およびモノ−また
はジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノから独立して選択される0〜3個の置換基を表し;
そして
各R 5 は独立して、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、4〜7員の
ヘテロシクロアルキル、またはフェニルであるか、あるいは同じ炭素原子に結合している
別のR 5 と共に、また前記R 5 部分が結合している炭素原子と共に一緒になってC 3 〜C
8 シクロアルキルまたは4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成する]
である、請求項52に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[54]
前記化合物が、次式:
R A は、
(i)オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニルおよび−COOH;および
(ii)C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1
〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜
C 6 アルキルチオ、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、C 1 〜C 6 アルカノイルアミノ、モノ
−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、C 1 〜C
6 アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスルホニ
ル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキルアミノ)カルボニルおよび(4〜7員の複素
環)C 0 〜C 2 アルキル(これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ
、シアノ、C 1 〜C 4 アルキル、C 2 〜C 4 アルケニルおよびC 1 〜C 4 ハロアルキルか
ら独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている)
から独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている(5員または6員のヘテロア
リール)C 0 〜C 4 アルキルであり;
JおよびKは独立して、CHまたはNであり;
R 1 は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 1 〜
C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6
ハロアルコキシ、(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 4 アルキル、およびモノまたは
ジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノから独立して選択される0〜3個の置換基を表し;
各R 3 は独立して、水素、ハロゲン、C 1 〜C 4 アルキルまたはC 1 〜C 4 ハロアルキル
であり;そして
各R 5 は独立して、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルまたはフェニ
ルであるか;または2個のR 5 は、これらが結合している炭素原子と共に一緒になってC
3 〜C 8 シクロアルキルを形成する]
を満たす、請求項46に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[55]
少なくとも1個のR 5 が水素ではない、請求項54に記載の化合物またはその塩もしく
は水和物。
[56]
両方のR 5 が、これらの結合している炭素原子と共に一緒になってC 3 〜C 8 シクロア
ルキルを形成する、請求項55に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[57]
次式:
Wは、−C(=O)NR 4 −、−NR 4 C(=O)−または−NR 4 −NR 4 −C(=O
)−であり;
Xは、存在しないか、または(i)ヒドロキシおよび−COOH;
(ii)C 1 〜C 8 アルキル、(C 3 〜C 8 シクロアルキル)C 0 〜C 4 アルキル、C
1 〜C 6 アミノアルキル、C 2 〜C 8 アルキルエーテル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6
アルキル)アミノC 0 〜C 4 アルキル、(4〜7員のヘテロシクロアルキル)C 0 〜C 4
アルキルおよびフェニルC 0 〜C 2 アルキル;
(iii)任意の介在炭素原子と共に、一緒になって3〜7員のシクロアルキルまたは
4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基;および
(iv)R 4 および任意の介在原子と共に一緒になって4〜7員のヘテロシクロアルキ
ルを形成する置換基、
から独立して選択される0〜4個の置換基で置換されているC 1 〜C 6 アルキレンであり
;
(ii)、(iii)および(iv)のそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、
オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−COOH、C 1 〜C 6 アルキル、C 1
〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 4
アルキル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜
C 6 アルキル)アミノカルボニル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスル
ホニルおよび4〜7員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される0〜3個の置換基
で置換されており;
Yは、C 3 〜C 16 シクロアルキル、6〜16員のアリールまたは5〜16員のヘテロア
リールであり、これらのそれぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、
オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−COOH、C 1 〜C 6 アルキル、C 2
〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロ
キシアルキル、C 1 〜C 6 アミノアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアル
コキシ、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、C 1 〜C 6 アルカノイル、C 1 〜C 6 アルキルス
ルホニル、(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 4 アルキル、モノ−またはジ−(C 1
〜C 6 アルキル)アミノ、C 1 〜C 6 アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C
6 アルキル)アミノカルボニル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスルホ
ニルおよび(C 1 〜C 6 アルキル)スルホニルアミノから独立して選択される0〜6個の
置換基で置換されており;
R 3 は、水素、ハロゲン、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜
C 6 アルキニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6
アミノアルキル、C 2 〜C 6 アルキルエーテルまたは(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0
〜C 4 アルキルであり;
各R 4 は独立して、水素、C 1 〜C 6 アルキル、または(C 3 〜C 8 シクロアルキル)C
0 〜C 2 アルキルであるか、またはXの置換基と一緒になって4〜7員のヘテロシクロア
ルキルを形成し;そして
R A は、フェニルC 0 〜C 4 アルキル、(5員または6員の複素環)C 0 〜C 4 アルキル
、フェニルC 0 〜C 2 アルキル−T−または(5員または6員の複素環)C 0 〜C 4 アル
キル−T−(ここで、TはSまたはOである)であり;(これらのそれぞれが、
(i)オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニルおよび−COOH;および
(ii)C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1
〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜
C 6 アルキルチオ、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、C 1 〜C 6 アルカノイルアミノ、モノ
−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、C 1 〜C
6 アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスルホニ
ル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキルアミノ)カルボニルおよび(4〜7員の複素
環)C 0 〜C 2 アルキル(これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ
、シアノ、C 1 〜C 4 アルキル、C 2 〜C 4 アルケニルおよびC 1 〜C 4 ハロアルキルか
ら独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている)、
から独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている)]
の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくは水和物。
[58]
R 3 が、水素、ハロゲン、C 1 〜C 4 アルキルまたはC 1 〜C 4 ハロアルキルである、
請求項57に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[59]
−W−X−Yが、
JおよびKは独立して、CHまたはNであり;
R 1 は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 1 〜
C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6
ハロアルコキシ、(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 4 アルキル、およびモノまたは
ジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノから独立して選択される0〜3個の置換基を表し;そ
して
各R 5 は独立して、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、4〜7員の
ヘテロシクロアルキルまたはフェニルであるか、または別のR 5 部分および結合している
1つまたは複数の炭素原子と共に一緒になってC 3 〜C 8 シクロアルキルまたは4〜7員
のヘテロシクロアルキルを形成する]
である、請求項57または請求項58に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[60]
−W−X−Yが、
[61]
少なくとも1個のR 5 が水素ではない、請求項60に記載の化合物またはその塩もしく
は水和物。
[62]
両方のR 5 が、これらの結合している炭素原子と共に一緒になってC 3 〜C 8 シクロア
ルキルを形成する、請求項61に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[63]
R A が、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれが
、
(i)オキソ、アミノ、およびハロゲン;および
(ii)C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1
〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 2 〜
C 6 アルキルエーテル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、および(4〜
7員の複素環)C 0 〜C 2 アルキル(これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、
ヒドロキシ、シアノ、C 1 〜C 4 アルキル、C 2 〜C 4 アルケニルおよびC 1 〜C 4 ハロ
アルキルから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている)、
から独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている、請求項57〜62のいずれ
か一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[64]
R A が、
(i)オキソ、アミノ、およびハロゲン;および
(ii)C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1
〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 2 〜
C 6 アルキルエーテル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、および(4〜
7員の複素環)C 0 〜C 2 アルキル(これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、
ヒドロキシ、シアノ、C 1 〜C 4 アルキル、C 2 〜C 4 アルケニルおよびC 1 〜C 4 ハロ
アルキルから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている)
から独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている、5〜7員のヘテロシクロア
ルキルである、請求項57〜62のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水
和物。
[65]
前記化合物が、次式:
mは0または1であり;
Yは
JおよびKは独立して、CHまたはNであり;
R 1 は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 1 〜
C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6
ハロアルコキシ、(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 4 アルキル、およびモノまたは
ジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノから独立して選択される0〜3個の置換基を表し;
R 3 は、水素、ハロゲン、C 1 〜C 4 アルキルまたはC 1 〜C 4 ハロアルキルであり;
各R 5 は独立して、(i)水素;(ii)C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキ
ル、4〜7員のヘテロシクロアルキルまたはフェニルであるか;または(iii)別のR
5 部分および結合している炭素原子と共に一緒になってC 3 〜C 8 シクロアルキルまたは
4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し;(ii)または(iii)のそれぞれは、ヒ
ドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルC 1 〜C 6 アルコ
キシ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6
アルキル)アミノカルボニル、および4〜7員のヘテロシクロアルキルから独立して選択
される0〜3個の置換基で置換されており;そして
R A は、5〜7員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリ
ールであり、これらのそれぞれが、
(i)オキソ、アミノ、およびハロゲン;および
(ii)C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1
〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 2 〜
C 6 アルキルエーテル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、および(4〜
7員の複素環)C 0 〜C 2 アルキル(これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、
ヒドロキシ、シアノ、C 1 〜C 4 アルキル、C 2 〜C 4 アルケニルおよびC 1 〜C 4 ハロ
アルキルから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている)、
から独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている]
を有する、請求項57に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[66]
次式:
おり;
Wは、−C(=O)NR 4 −、−NR 4 C(=O)−または−NR 4 −NR 4 −C(=O
)−であり;
Vは、存在しないか、または(i)−COOH、C 1 〜C 6 アルキル、(C 3 〜C 8 シク
ロアルキル)C 0 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 6 アミノアルキル、C 2 〜C 6 アルキルエー
テル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノC 0 〜C 4 アルキル、(4〜7員
のヘテロシクロアルキル)C 0 〜C 4 アルキルおよびフェニルC 0 〜C 2 アルキル;(i
i)任意の介在炭素原子と共に、一緒になって3〜7員のシクロアルキルまたは4〜7員
のヘテロシクロアルキルを形成する置換基;および(iii)R 4 および任意の介在原子
と共に一緒になって4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基から独立して選択
される0〜4個の置換基で置換されているC 1 〜C 5 アルキレンであり;
R 2 は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−
COOH、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 1 〜
C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 アミノアルキル、C 1 〜
C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 アルカノイル、C 2 〜C 6 アル
キルエーテル、(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 4 アルキル、モノ−またはジ−(
C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、C 1 〜C 6 アルカノイル
アミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノカルボニル、モノ−またはジ−
(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスルホニルおよび(C 1 〜C 6 アルキル)スルホニルアミ
ノから独立して選択される0〜2個の置換基を表し;
各R 4 は独立して、水素、C 1 〜C 6 アルキル、または(C 3 〜C 8 シクロアルキル)C
0 〜C 2 アルキルであるか、またはVの置換基と一緒になって4〜7員のヘテロシクロア
ルキルを形成し;
各R 5 は独立して、(i)−COOH;(ii)(C 3 〜C 8 シクロアルキル)C 0 〜C
4 アルキル、C 1 〜C 6 アミノアルキル、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、モノ−またはジ
−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノC 0 〜C 4 アルキル、(4〜7員のヘテロシクロアルキ
ル)C 0 〜C 4 アルキルまたはフェニルC 0 〜C 2 アルキルであるか;または(iii)
別のR 5 部分および結合している炭素原子と一緒になってC 3 〜C 8 シクロアルキルまた
は4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し;(ii)または(iii)のそれぞれは、
ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ア
ルコキシ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜
C 6 アルキル)アミノカルボニル、および4〜7員のヘテロシクロアルキルから独立して
選択される0〜3個の置換基で置換されており;その場合に、少なくとも1個のR 5 がメ
チルではないようになっており;そして
R 11 およびR 12 は、
(i)C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニルおよび(C
3 〜C 8 シクロアルキル)C 0 〜C 2 アルキルから独立して選択されるか;あるいは
(ii)これらが結合している窒素原子と共に一緒になって4〜7員のヘテロシクロア
ルキルを形成し;
上記の(i)および(ii)のそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、
C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜
C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、C 1 〜C 6
アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、C 1 〜C 6 アル
キルスルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6
アルキル)アミノスルホニル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキルアミノ)カルボニ
ル、および4〜7員の複素環から独立して選択される0〜4個の置換基で置換されており
;そして
R A は、式−L−A−Mの基であり、この式において、
Lは、存在しないか、または任意選択的に炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合また
は炭素−炭素三重結合に置き換えられて変えられたC 1 〜C 6 アルキレンであり、そのア
ルキレンは任意選択的に、オキソ、−COOH、−SO 3 H、−SO 2 NH 2 、−PO 3
H 2 、テトラゾールまたはオキサジアゾロンで置換されており;
Aは、存在しないか、またはCO、O、NR 6 、S、SO、SO 2 、CONR 6 、NR
6 CO、(C 4 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 2 アルキル、4〜7員のヘテロシクロア
ルキルまたは5員または6員のヘテロアリールであり(ここで、R 6 は水素またはC 1 〜
C 6 アルキルである);そして
Mは、
(i)ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたは−
COOH;または
(ii)C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、(
4〜10員の炭素環)C 0 〜C 4 アルキル、(4〜10員の複素環)C 0 〜C 4 アルキル
、C 1 〜C 6 アルカノイルオキシ、C 1 〜C 6 アルカノイルアミノ、C 1 〜C 6 アルキル
スルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルオキ
シ、モノ−またはジ−C 1 〜C 6 アルキルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキ
ル)アミノスルホニル、またはモノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノカルボニ
ル(これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカル
ボニル、アミノスルホニル、−COOH、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシア
ルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、
C 2 〜C 6 アルキルエーテル、C 1 〜C 6 アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C 1
〜C 6 アルキル)アミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニ
ルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスルホニル、モノ−またはジ
−(C 1 〜C 6 アルキルアミノ)カルボニル、および4〜7員の複素環から独立して選択
される0〜4個の置換基で置換されている)であり;
その場合に、(i)R A はメチルでもアセチルでもトリフルオロエタノンでもないように
なっており;(ii)
いようになっており;(iii)
ており;そして(iv)
非置換のチオフェン−2−イル、非置換のチオフェン−3−イル、4−メチルフェニル、
4−エチルフェニル、4−メトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニルまたは4−(
p−トリルオキシメチル)ではないようになっている]
の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくは水和物。
[67]
Vが存在しないか、またはメチレンである、請求項66に記載の化合物またはその塩も
しくは水和物。
[68]
求項66または請求項67に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[69]
前記化合物が、次式:
合に、Z 1 、Z 2 およびZ 3 のうちの1つ以下がOおよびSから選択されるようになって
いる]
を満たす、請求項66〜68のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物
。
[70]
前記化合物が、次式:
[71]
前記化合物が、次式:
ル、アミノスルホニル、−COOH、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2
〜C 6 アルキニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C
6 アミノアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 アル
カノイル、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 4 アル
キル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル
、C 1 〜C 6 アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノカル
ボニル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスルホニルまたは(C 1 〜C 6
アルキル)スルホニルアミノである]
を満たす、請求項70に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[72]
前記化合物が、次式:
ル、アミノスルホニル、−COOH、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2
〜C 6 アルキニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C
6 アミノアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 アル
カノイル、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 4 アル
キル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル
、C 1 〜C 6 アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノカル
ボニル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスルホニルまたは(C 1 〜C 6
アルキル)スルホニルアミノである]
を満たす、請求項71に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[73]
前記化合物が、次式:
スルホニル、−COOH、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アル
キニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 アミノア
ルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 アルカノイル、
C 2 〜C 6 アルキルエーテル、(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 4 アルキル、モノ
−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、C 1 〜C
6 アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノカルボニル、モ
ノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスルホニルまたは(C 1 〜C 6 アルキル)
スルホニルアミノである]
を満たす、請求項69に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[74]
各R 3 が独立して、水素、ハロゲン、C 1 〜C 4 アルキルまたはC 1 〜C 4 ハロアルキ
ルである、請求項71〜73のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物
。
[75]
前記化合物が、次式:
Z 4 およびZ 5 は独立して、CH、N、NH、OまたはSであり;そして
Z 6 が、CH、SまたはOであり;
その場合に、Z 4 、Z 5 およびZ 6 のうちの1つ以下がOおよびSから選択されるように
なっている]
を満たす、請求項66〜68のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物
。
[76]
R A が、フェニルC 0 〜C 2 アルキル、(5員または6員のヘテロアリール)C 0 〜C
4 アルキル、フェニルC 0 〜C 2 アルキル−T−または(5員または6員のヘテロアリー
ル)C 0 〜C 4 アルキル−T−(ここで、TはSまたはOである)であり、これらのそれ
ぞれが、
(i)オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニルおよび−COOH;および
(ii)C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル
、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜
C 6 アルキルチオ、C 2 〜C 6 アルケニルチオ、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、(モノ−
またはジ−C 1 〜C 6 アルキルアミノ)C 0 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホ
ニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)
アミノスルホニル、および(4〜7員のヘテロシクロアルキル)C 0 〜C 4 アルキル(こ
れらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノ
スルホニル、−COOH、C 1 〜C 4 アルキルおよびC 1 〜C 4 ハロアルキルから独立し
て選択される0〜4個の置換基で置換されている)、
から独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている、請求項66〜75のいずれ
か一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[77]
R A が、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノ
スルホニル、−COOH、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒ
ドロキシアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 アル
キルチオ、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、C 1 〜C 6 アルカノイルアミノ、モノ−または
ジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、C 1 〜C 6 アルキ
ルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスルホニル、モノ
−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキルアミノ)カルボニル、および4〜7員の複素環から独
立して選択される0〜4個の置換基で置換されている、(5員または6員のヘテロアリー
ル)C 0 〜C 4 アルキルであり、前記5員または6員のヘテロアリールが、ピリジル、ピ
リミジニル、またはイミダゾリルであるか、
あるいは
[78]
R A が、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜
C 6 アルキルチオ、C 2 〜C 6 アルケニルチオ、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、C 1 〜C
6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニ
ルアミノ、モノ−またはジ−C 1 〜C 6 アルキルアミノスルホニル、モノ−またはジ−(
C 1 〜C 6 アルキル)アミノC 0 〜C 4 アルキル、(4〜7員のヘテロシクロアルキル)
C 0 〜C 4 アルキルまたは(4〜7員のヘテロシクロアルキル)C 0 〜C 4 アルキル−T
−(ここで、TはSまたはOである)であり;これらのそれぞれが、
(i)オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル
および−COOH;および
(ii)C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキ
ル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキルチオ、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、C
1 〜C 6 アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、C 1 〜
C 6 アルキルスルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−C 1
〜C 6 アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−C 1 〜C 6 アルキルアミノスルホニ
ルおよび4〜7員の複素環(これらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキ
ソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−COOH、C 1 〜C 4 アルキルおよびC 1
〜C 4 ハロアルキルから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている)、
から独立して選択される0〜4個の置換基で置換されており;
その場合に、
アルコキシではないようになっている、請求項66〜75のいずれか一項に記載の化合物
またはその塩もしくは水和物。
[79]
R A が、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、C 1 〜C 4 アルコキシカ
ルボニル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノC 0 〜C 4 アルキル、または
(4〜7員のヘテロシクロアルキル)C 0 〜C 4 アルキルであり、これらのそれぞれが、
アミノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、C 1 〜C 6 アルキ
ル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、モノ−またはジ−(
C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノカルボニ
ル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノ、4〜7員の
ヘテロシクロアルキル、および5員または6員のヘテロアリールから独立して選択される
0〜4個の置換基で置換されている、請求項78に記載の化合物またはその塩もしくは水
和物。
[80]
R A が、次式:
Lは存在しないか、またはC 1 〜C 6 アルキレンであり;
〜7員のヘテロシクロアルキルを表し;そして
R 7 は、
(i)ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−C
OOH;
(ii)C 1 〜C 6 アルキル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノC 0 〜
C 4 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルC 0 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 6 アルキル
スルホニルアミノC 0 〜C 4 アルキル、および4〜7員の複素環(これらのそれぞれが、
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−CO
OH、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アル
キル)アミノ、およびC 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノから独立して選択される0〜
4個の置換基で置換されている);および
(iii)一緒になって式−(CH 2 ) q −P−(CH 2 ) r −(式中、qおよびrは
独立して、0または1であり、PはCH 2 、O、NHまたはSである)の橋を形成する置
換基、
から独立して選択される0〜4個の置換基を表す]
の基である、請求項66〜75のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和
物。
[81]
R A が、次式:
Gは、CHまたはNであり;
sおよびtは独立して、0、1、2、3または4であり、その場合にsとtの合計が2〜
5の範囲になるようになっており;そして
R 8 は、
(i)水素、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたは−COOH;または
(ii)C 1 〜C 6 アルキル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノC 0 〜
C 4 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルC 0 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 6 アルキル
スルホニルアミノC 0 〜C 4 アルキル、または4〜7員の複素環(これらのそれぞれが、
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−CO
OH、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アル
キル)アミノ、およびC 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノから独立して選択される0〜
4個の置換基で置換されている)、
である]
の基である、請求項80に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[82]
R A が、
R 9 は、(i)−COOHで置換されているC 1 〜C 6 アルキル;または(ii)1個ま
たは2個のオキソで置換されているか、非置換の5員または6員のヘテロアリールであり
;そして
R 10 は、
(i)−COOH;
(ii)−COOHで置換されているC 1 〜C 6 アルキル;
(iii)モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノC 0 〜C 2 アルキル、C 1
〜C 6 アルキルスルホニルおよびC 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノ(これらのそれぞ
れが、ヒドロキシ、オキソおよび−COOHから独立して選択される0〜3個の置換基で
置換されている);および
(iv)C 1 〜C 6 ハロアルキルスルホニルアミノ、
から選択される1個の置換基を表す]
である、請求項81に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[83]
R 2 が、ハロゲン、C 1 〜C 6 アルキルおよびC 1 〜C 6 ハロアルキルから独立して選
択される0〜2個の置換基を表す、請求項66〜82のいずれか一項に記載の化合物また
はその塩もしくは水和物。
[84]
ドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアル
キル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C
2 〜C 6 アルキルエーテル、C 1 〜C 6 アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜
C 6 アルキル)アミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル
アミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスルホニル、モノ−またはジ−
(C 1 〜C 6 アルキルアミノ)カルボニル、および4〜7員の複素環から独立して選択さ
れる0〜4個の置換基で置換されている、4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し;そ
して
各R 5 は独立して、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、4〜7員の
ヘテロシクロアルキルまたはフェニルであるか、または別のR 5 部分および結合している
1つまたは複数の炭素原子と共に一緒になってC 3 〜C 8 シクロアルキルまたは4〜7員
のヘテロシクロアルキルを形成する]
である、請求項66〜83のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[85]
前記化合物が、次式:
を有する、請求項84に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[86]
前記R 5 部分が、これらが結合している炭素原子と共に一緒になってC 3 〜C 8 シクロ
アルキルを形成する、請求項85に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[87]
次式:
Wは、−C(=O)NR 4 −、−NR 4 C(=O)−または−NR 4 −NR 4 −C(=O
)−であり;
Yは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、ア
ミノスルホニル、−COOH、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6
アルキニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 アミ
ノアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 2 〜C 6 アルキルエ
ーテル、C 1 〜C 6 アルカノイル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、(C 3 〜C 7 シクロ
アルキル)C 0 〜C 4 アルキル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、C 1
〜C 6 アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノカルボニル
、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスルホニルおよび(C 1 〜C 6 アルキ
ル)スルホニルアミノから独立して選択される0〜6個の置換基で置換されている、5〜
7員のヘテロシクロアルキルであり;
R 3 は、ハロゲン、シアノ、C 3 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 ア
ルキニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 アミノ
アルキル、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 4 アル
キル、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリールであり;
各R 4 は独立して、水素、C 1 〜C 6 アルキル、または(C 3 〜C 8 シクロアルキル)C
0 〜C 2 アルキルであるか、またはXの置換基と一緒になって4〜7員のヘテロシクロア
ルキルを形成し;そして
R A は、フェニルC 0 〜C 4 アルキル、(5員または6員の複素環)C 0 〜C 4 アルキル
、フェニルC 0 〜C 2 アルキル−T−または(5員または6員の複素環)C 0 〜C 4 アル
キル−T−(ここで、TはSまたはOである)であり、これらのそれぞれが、
(i)オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニルおよび−COOH;および
(ii)C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1
〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜
C 6 アルキルチオ、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、C 1 〜C 6 アルカノイルアミノ、モノ
−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、C 1 〜C
6 アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスルホニ
ル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキルアミノ)カルボニルおよび(4〜7員の複素
環)C 0 〜C 2 アルキル(これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ
、シアノ、C 1 〜C 4 アルキル、C 2 〜C 4 アルケニルおよびC 1 〜C 4 ハロアルキルか
ら独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている)、
から独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている]
の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくは水和物。
[88]
R 3 が、ハロゲン、シアノ、C 1 〜C 4 ハロアルキル、フェニルあるいは5員または6
員のヘテロアリールである、請求項87に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[89]
Yが、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、こ
れらのそれぞれが、C 1 〜C 6 アルキルから独立して選択される0〜2個の置換基で置換
されている、請求項87または請求項88に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[90]
Mが、CH 2 、NH、SまたはOである]
の基である、請求項87〜89のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和
物。
[91]
前記化合物が、次式:
を有する、請求項90に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[92]
R A が、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれが
、
(i)オキソ、アミノ、およびハロゲン;および
(ii)C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1
〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 2 〜
C 6 アルキルエーテル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、および(4〜
7員の複素環)C 0 〜C 2 アルキル(これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、
ヒドロキシ、シアノ、C 1 〜C 4 アルキル、C 2 〜C 4 アルケニルおよびC 1 〜C 4 ハロ
アルキルから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている)、
から独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている、請求項87〜81のいずれ
か一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[93]
R A が、
(i)オキソ、アミノ、およびハロゲン;および
(ii)C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1
〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 2 〜
C 6 アルキルエーテル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、および(4〜
7員の複素環)C 0 〜C 2 アルキル(これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、
ヒドロキシ、シアノ、C 1 〜C 4 アルキル、C 2 〜C 4 アルケニルおよびC 1 〜C 4 ハロ
アルキルから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている)、
から独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている、5〜7員のヘテロシクロア
ルキルである、請求項87〜92のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水
和物。
[94]
次式:
Yは、6〜16員のアリールまたは5〜16員のヘテロアリールであり、これらのそれぞ
れが任意選択的に置換されており、これらのそれぞれが好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−COO
H、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 1 〜C 6 ハ
ロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 アミノアルキル、C 1 〜C 6 ア
ルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、C 1 〜C 6 アルカ
ノイル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 4 アル
キル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、C 1 〜C 6 アルカノイルアミノ
、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノカルボニル、モノ−またはジ−(C 1
〜C 6 アルキル)アミノスルホニルおよび(C 1 〜C 6 アルキル)スルホニルアミノから
独立して選択される0〜6個の置換基で置換されており;
R 2 は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−
COOH、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 1 〜
C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 アミノアルキル、C 1 〜
C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 アルカノイル、C 2 〜C 6 アル
キルエーテル、(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 4 アルキル、モノ−またはジ−(
C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、C 1 〜C 6 アルカノイル
アミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノカルボニル、モノ−またはジ−
(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスルホニルおよび(C 1 〜C 6 アルキル)スルホニルアミ
ノから独立して選択される0〜2個の置換基を表し;
R A は、式−L−A−Mの基であり、この式において、
Lは、存在しないか、または任意選択的に炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合また
は炭素−炭素三重結合で置き換えられて変えられたC 1 〜C 6 アルキレンであり、そのア
ルキレンは任意選択的に、オキソ、−COOH、−SO 3 H、−SO 2 NH 2 、−PO 3
H 2 、テトラゾールまたはオキサジアゾロンで置換されており;
Aは、存在しないか、またはCO、O、NR 6 、S、SO、SO 2 、CONR 6 、NR
6 CO、(C 4 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 2 アルキル、4〜7員のヘテロシクロア
ルキルあるいは5員または6員のヘテロアリールであり、ここで、R 6 は水素またはC 1
〜C 6 アルキルであり;そして
Mは、
(i)ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル
または−COOH;または
(ii)C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、(4
〜10員の炭素環)C 0 〜C 4 アルキル、(4〜10員の複素環)C 0 〜C 4 アルキル、
C 1 〜C 6 アルカノイルオキシ、C 1 〜C 6 アルカノイルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルス
ルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルオキシ
、モノ−またはジ−C 1 〜C 6 アルキルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル
)アミノスルホニル、またはモノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノカルボニル
(これらのそれぞれが、任意選択的に置換されており、これらのそれぞれが好ましくは、
オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル
、−COOH、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 ハロア
ルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 2 〜C 6 アルキルエーテ
ル、C 1 〜C 6 アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、
C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ
−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスルホニル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキルア
ミノ)カルボニル、および4〜7員の複素環から独立して選択される0〜4個の置換基で
置換されている)
であり;
その場合に、(i)R A はメチルではないようになっており;そして(ii)
でもないようになっている]
の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくは水和物。
[95]
求項94に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[96]
前記化合物が、次式:
ル、アミノスルホニル、−COOH、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2
〜C 6 アルキニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C
6 アミノアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 アル
カノイル、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 4 アル
キル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル
、C 1 〜C 6 アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノカル
ボニル、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノスルホニルまたは(C 1 〜C 6
アルキル)スルホニルアミノである]
を満たす、請求項65に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[97]
各R 3 が独立して、水素、ハロゲン、C 1 〜C 4 アルキルまたはC 1 〜C 4 ハロアルキ
ルである、請求項96に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[98]
R A が、フェニルC 0 〜C 2 アルキル、(5員または6員のヘテロアリール)C 0 〜C
4 アルキル、フェニルC 0 〜C 2 アルキル−T−または(5員または6員のヘテロアリー
ル)C 0 〜C 4 アルキル−T−(ここで、TはSまたはOである)であり、これらのそれ
ぞれが、
(i)オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニルおよび−COOH;および
(ii)C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル
、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜
C 6 アルキルチオ、C 2 〜C 6 アルケニルチオ、C 2 〜C 6 アルキルエーテル、(モノ−
またはジ−C 1 〜C 6 アルキルアミノ)C 0 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホ
ニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−(C 1 〜C 6 アルキル)
アミノスルホニル、および(4〜7員のヘテロシクロアルキル)C 0 〜C 4 アルキル(こ
れらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノ
スルホニル、−COOH、C 1 〜C 4 アルキルおよびC 1 〜C 4 ハロアルキルから独立し
て選択される0〜4個の置換基で置換されている)
から独立して選択される0〜4個の置換基で置換されている、請求項94〜97のいずれ
か一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[99]
Yが、
JおよびKは独立して、CHまたはNであり;そして
R 1 は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 1 〜
C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6
ハロアルコキシ、(C 3 〜C 7 シクロアルキル)C 0 〜C 4 アルキル、およびモノまたは
ジ−(C 1 〜C 6 アルキル)アミノから独立して選択される0〜3個の置換基を表す、請
求項94〜98のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[100]
前記化合物が、化合物1〜321のいずれか1つである、化合物または薬学的に許容可
能なその塩もしくは水和物。
[101]
前記化合物が、P2X 7 受容体アゴニズムのインビトロアッセイ法において検出可能な
アゴニスト活性を示さない、請求項1〜100のいずれか一項に記載の化合物またはその
塩もしくは水和物。
[102]
前記化合物が、P2X 7 受容体アンタゴニズムのアッセイにおいて20マイクロモル以
下のIC 50 値を示すことができる、請求項1〜101のいずれか一項に記載の化合物ま
たはその塩もしくは水和物。
[103]
請求項1〜102のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物またはその塩もしく
は水和物を、生理学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤と組み合わせて含む、医薬組
成物。
[104]
前記組成物が、注射可能な液体、エアロゾル、クリーム、経口液体、錠剤、ゲル、丸剤
、カプセル、シロップ、または皮膚貼付薬として製剤化される、請求項103に記載の医
薬組成物。
[105]
検出可能な程度にP2X 7 受容体活性を変えるのに十分な量および条件で、請求項1〜
102のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物またはその塩もしくは水和物とP
2X 7 受容体を接触させることを含む、インビトロでP2X 7 受容体の活性を調節する方
法。
[106]
P2X 7 受容体を発現する細胞を、インビトロでP2X 7 受容体活性を検出可能な程度
に変えるのに十分な量の、請求項1〜102のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化
合物またはその塩もしくは水和物と接触させ、そのようにして患者のP2X 7 受容体活性
を変えることを含む、患者のP2X 7 受容体活性を調節する方法。
[107]
前記患者がヒトである、請求項106に記載の方法。
[108]
P2X 7 受容体調節に対して応答性である患者の状態を治療するための方法であって、
請求項1〜102のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物またはその塩もしくは
水和物の治療的に有効な量を前記患者に投与し、それによって前記患者の状態を緩和する
ことを含む、P2X 7 受容体調節に対して応答性である患者の状態を治療するための方法
。
[109]
前記状態が痛みである、請求項108に記載の方法。
[110]
前記痛みが神経因性疼痛である、請求項109に記載の方法。
[111]
前記痛みが、関節炎に関連した痛み、神経因性疼痛症候群、内臓痛、歯痛、頭痛、断端
痛、知覚異常性大腿神経痛、口腔灼熱症候群、神経および根の損傷に伴う痛み、カウザル
ギー、神経炎、ニューロン炎、神経痛、手術に関連した痛み、筋骨格痛、中枢神経系の痛
み、脊椎痛、シャルコー痛、耳痛、筋痛、眼痛、口腔顔面痛、手根管症候群、急性および
慢性の背部痛、痛風、瘢痕痛、痔痛、消化不良痛、アンギナ、神経根痛、複合性局所疼痛
症候群、癌に関連した痛み、毒物暴露に伴う痛み、外傷に関連した痛み、自己免疫疾患ま
たは免疫不全疾患に伴う痛み、あるいはのぼせ(hot flashes)、やけど、日
焼けに起因するか、または熱刺激、寒冷刺激または外部化学的刺激への暴露に起因する痛
みである、請求項109に記載の方法。
[112]
前記状態が、炎症、神経障害または神経変性障害、心臓血管障害、眼疾患あるいは免疫
系障害である、請求項108に記載の方法。
[113]
前記状態が、変形性関節症、関節リウマチ、関節硬化症、緑内障、過敏性腸症候群、炎
症性腸疾患、肝硬変、狼瘡、強皮症、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、喘息、慢性閉塞
性肺疾患、または間質性線維症である、請求項108に記載の方法。
[114]
患者の網膜神経節細胞の死を抑制するための方法であって、請求項1〜102のいずれ
か一項に記載の少なくとも1種の化合物またはその塩もしくは水和物の治療的に有効な量
を前記患者に投与し、それによって前記患者の網膜神経節細胞の死を抑制することを含む
、患者の網膜神経節細胞の死を抑制するための方法。
[115]
患者の体重減少を促進するための方法であって、治療的に有効な量の少なくとも1種の
P2X 7 受容体アンタゴニストを前記患者に投与し、それによって前記患者の体重減少を
促進する、患者の体重減少を促進するための方法。
[116]
前記患者がヒトである、請求項102〜115のいずれか一項に記載の方法。
[117]
前記化合物が放射性同位元素で標識されている、請求項1〜102のいずれか一項に記
載の化合物またはその塩もしくは水和物。
[118]
試料中のP2X 7 受容体の有無を判定する方法であって、
(a)試料と請求項1〜102のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水
和物とを、前記化合物によるP2X 7 受容体活性の調節を可能にする条件下で接触させる
ステップ;および
(b)P2X 7 受容体活性を調節する前記化合物またはその塩もしくは水和物のレベル
を表すシグナルを検出し、そのシグナルから前記試料中のP2X 7 受容体の有無を判定す
るステップ、
を含む、試料中のP2X 7 受容体の有無を判定する方法。
[119]
(a)容器に入った請求項103に記載の医薬組成物、および
(b)前記組成物を用いて痛みを治療するための使用説明書、
を含む、包装医薬品。
[120]
(a)容器に入った請求項103に記載の医薬組成物、および
(b)前記組成物を用いて炎症、神経障害または神経変性障害、心臓血管障害、眼疾患
、肥満症あるいは免疫系障害を治療するための使用説明書、
を含む、包装医薬品。
[121]
P2X 7 受容体調節に対して応答性である状態を治療するための薬剤の製造のための、
請求項1〜102のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物の使用。
[122]
前記状態が、痛み、炎症、神経障害または神経変性障害、心臓血管障害、変形性関節症
、関節リウマチ、関節硬化症、緑内障、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、アルツハイマー
病、外傷性脳損傷、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肝硬変、狼瘡、強皮症、または間質性線維
症である、請求項121に記載の使用。
Claims (5)
- N−[2−(4−クロロフェニル)−2−モルホリン−4−イルエチル]−2−ピリミジン−2−イル−4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドまたはその塩もしくは水和物。
- 請求項1に記載の化合物またはその塩もしくは水和物を、生理学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
- P2X7受容体調節に対して応答性である状態の治療に使用するための、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記状態が、痛みまたは炎症である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記痛みが、関節炎に関連した痛み、神経因性疼痛症候群、内臓痛、歯痛、頭痛、断端痛、知覚異常性大腿神経痛、口腔灼熱症候群、神経の損傷に伴う痛み、カウザルギー、神経炎、ニューロン炎、神経痛、手術に関連した痛み、筋骨格痛、中枢神経系の痛み、脊椎痛、シャルコー痛、耳痛、筋痛、眼痛、口腔顔面痛、手根管症候群、急性および慢性の背部痛、痛風、瘢痕痛、痔痛、消化不良痛、アンギナ、神経根痛、複合性局所疼痛症候群、癌に関連した痛み、毒物暴露に伴う痛み、外傷に関連した痛み、自己免疫疾患または免疫不全疾患に伴う痛み、あるいはのぼせ(hot flashes)、やけど、日焼けに起因するか、または熱刺激、寒冷刺激または外部化学的刺激への暴露に起因する痛みである、請求項4に記載の医薬組成物。
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