TW201722432A - Ｐ２ｘ受體之抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了為P2X7抑制劑之(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-□啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺，其作為藥劑之用途，以及用於製備(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-□啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺的方便的鏡像異構物合成方案。

Description

P2X 7 受體之抑制劑
本發明係針對抑制P2X7受體之新穎化合物。本發明的單獨方面係針對包括所述化合物的藥物組成物以及該等化合物治療疼痛、炎症、神經障礙或神經精神障礙之用途。在另外的方面，本發明提供了用於製備(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺的方便的鏡像異構物合成方案。
嘌呤能2X7(P2X7)受體係一由細胞外ATP活化的配體閘控離子通道並且存在於多種細胞類型上，包括中樞神經系統中的小膠質細胞以及炎症和免疫系統功能中涉及的其他細胞。已經顯示，P2X7受體在免疫系統的細胞裂解中具有一定作用(Surprenant(蘇普南特)等人，Science(科學)，272，735-41，1996)並且涉及淋巴球和單核細胞/巨噬細胞的活化，從而使得從該等細胞中釋放的促炎細胞介素(例如，TNF α和IL1 β)增加(Ferrari(法拉利)等人，Neuropharmacol(神經藥理學)，36，1295-301，1997)。
研究已經顯示，在炎症(例如，類風濕性關節炎以及其他自身免疫性疾病、骨關節炎、氣喘、慢性阻塞性肺病和炎性腸病)或間質纖維化情況下抑制P2X7受體活化引起治療效果(DiVirgilio(迪維格利奧)等 人，Drug Dev Res(藥物開發研究)，45，207-13，1998)。該等以及其他研究指示，P2X7受體拮抗劑可以應用於疼痛的治療與預防，包括急性、慢性和神經性疼痛(Chessel(舍塞爾)等人，Pain(疼痛)，114，386-96，2005)。
抑制P2X7活化還可以減弱或減少由啟動的P2X7受體的延長導致的細胞死亡，從而指示了所述拮抗劑在神經系統損傷或變性中的潛在的治療性干預(Sperlagh(施佩爾拉夫)等人，Progress in Neurobiology(神經生物學進展)，7，327-346，2006)。Vianna(維安納)等人(Epilepsia(癲癇)，43，27-229，2002)也揭示了P2X7受體在癲癇的發病機制中的潛在作用。有趣地，歸於P2X7受體在中樞神經系統(CNS)的小膠質細胞活化與增殖中的作用，神經炎症和神經變性的自傳播週期起因於腦區中的P2X7受體活化(Monif(摩尼福)等人，J Neurosci(神經科學雜誌)，29，3781-91，2009)。
因此，P2X7受體拮抗劑，特別係具有足夠腦滲透特性的小分子作為在以下情況中有用的藥劑而言係令人希望的：用於在中樞神經系統的治療性干預，以治療疼痛、炎症、神經和神經退行性障礙、神經精神障礙或促炎細胞介素的減少或以另外方式穩定對其而言係有益的其他障礙。先前已經在Li(李)等人的WO 2009/012482中描述了外消旋形式的(±)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺，但是本發明提供了更有效的鏡像異構物形式的先前揭露的外消旋混合物。
本發明之目的在於提供抑制P2X7受體之化合物。因此，本 發明涉及以下(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺(I)。
本發明還提供了藥物組成物，該藥物組成物包括(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽以及視情況藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
本發明進一步提供了用於治療受試者的疼痛或炎症之方法，該等方法包括向患有疼痛或炎症的受試者給予治療有效量的(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺。
本發明進一步提供了用於治療受試者的情感疾患之方法，該等方法包括向患有情感疾患的受試者給予治療有效量的(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺。
本發明進一步提供了用於治療受試者的神經障礙或神經退行性障礙的方法，該等方法包括向患有神經障礙或神經退行性障礙的受試者給予治療有效量的(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺。
本發明進一步提供了用於治療抑鬱、重性憂鬱症、難治性抑鬱症、焦慮、強迫症、重大創傷後遺症(PTSD)、神經性疼痛、骨關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、炎性腸病、多發性硬化、癲癇、帕金 森病、杭丁頓氏症以及阿茲海默症的方法，該等方法涉及給予(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺。
本發明還提供了(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺用於製造用於治療選自下組的情感疾患的藥劑之用途，該組由以下各項組成：抑鬱、重性憂鬱症、難治性抑鬱症、焦慮、強迫症、重大創傷後遺症(PTSD)、神經性疼痛、骨關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、炎性腸病、多發性硬化、癲癇、帕金森病、杭丁頓氏症以及阿茲海默症。
本發明還提供了(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺，用於在受試者的選自以下項的障礙的治療中使用：抑鬱、重性憂鬱症、難治性抑鬱症、焦慮、強迫症、重大創傷後遺症(PTSD)、神經性疼痛、骨關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、炎性腸病、多發性硬化、癲癇、帕金森病、杭丁頓氏症以及阿茲海默症。
在參考以下詳細說明後，本發明的該等以及其他方面將變得顯而易見。
本發明係基於以下發現：與(R)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺連同(±)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺的外消旋混合物相比， (S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺為P2X7受體的遠遠更有效的抑制劑。如此，對於治療P2X7受體相關障礙，本發明之化合物係特別有用的。另外，下文更加詳細地解釋本發明的某些方面，但是本說明不旨在係本發明以其而實施的所有不同方式，或可以加入本發明中的所有特徵的詳細編錄。因此，以下說明旨在闡明本發明的一些實施方式，並不旨在完全詳細說明其所有排列、組合以及變化。
如在此所使用，當應用於本發明的化合物時，短語“有效量”旨在表示足以引起預期的生物效應之量。當應用於本發明的化合物時，短語“治療有效量”旨在表示足以改善、減輕、穩定、逆轉、減慢或延緩障礙或疾病狀態的進展、或者該障礙或疾病的症狀的進展的該化合物的量。在實施方式中，本發明的方法提供了化合物組合的給予。在此類情況下，“有效量”係足以引起預期的生物效應的該組合的量。
如在此所使用，術語“治療(treatment)”或“治療(treating)”意指改善或逆轉疾病或障礙的進展或嚴重性、或者改善或逆轉這種疾病或障礙的一種或多種症狀或副作用。如在此所使用，“治療(treatment)”或“治療(treating)”還意指抑制或阻斷，如延遲、阻止、限制、阻礙或妨礙疾病或障礙的系統、病症或狀態的進展。出於本發明之目的，“治療(treatment)”或“治療(treating)”另外意指用於獲得有益的或希望的臨床結果的方法，其中“有益的或希望的臨床結果”包括但不限於症狀的緩解、障礙或疾病程度之減小、穩定化的(即沒有惡化的)疾病或障礙狀態、疾病或障礙狀態的延緩或減慢、疾病或障礙狀態的改善或減輕、以及疾病或障礙的緩解，不論係部分地或全部地、可檢出的或不可 檢出的。
藥學上可接受的鹽
本發明還包括本發明化合物的鹽，典型地是藥學上可接受的鹽。此類鹽包括藥學上可接受的酸加成鹽。酸加成鹽包括無機酸和有機酸的鹽。
適合的無機酸的代表性實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、胺基磺酸、硝酸以及類似物。適合的有機酸的代表性實例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、反丁烯二酸、乙醇酸、伊康酸、乳酸、甲烷磺酸(methanesulfonic)、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、苯乙醇酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、丁二酸、甲烷磺酸(methane sulfonic)、乙烷磺酸、酒石酸、抗壞血酸、撲(pamoic)酸、雙亞甲基水楊酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、檸康酸、天冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對胺基苯甲酸、穀胺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、茶鹼乙酸以及8-鹵代茶鹼，例如8-溴茶鹼以及類似物。藥學上可接受的無機或有機酸加成鹽的另外的實例包括在S.M.Berge(S.M.貝爾熱)等人，J.Pharm.Sci.(藥物科學雜誌)，1977，66，2中列出的藥學上可接受的鹽。
此外，本發明的化合物能以未溶劑化形式存在以及以與藥學上可接受的溶劑如水、乙醇等的溶劑化形式存在。
藥用組成物
本發明進一步提供了藥物組成物，該藥物組成物包括治療有效量的(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5- 甲醯胺以及藥學上可接受的載體。本發明還提供了藥物組成物，該藥物組成物包括治療有效量的揭露於實驗部分中的具體化合物之一以及藥學上可接受的載體。
本發明的化合物能以單劑量或多劑量形式單獨給予或與藥學上可接受的載體或賦形劑組合給予。根據本發明的藥物組成物可以用藥學上可接受的載體或稀釋劑連同任何其他已知的佐劑和賦形劑根據常規技術配製，該等常規技術係例如以下揭露的那些：Remington：The Science and Practice of Pharmacy(雷明頓：藥學科學與實踐)，第22版，Gennaro(熱納羅)編，Mack Publishing Co.(馬克出版公司)，伊斯頓，PA，2013。
藥物組成物可以被具體配製以藉由任何適合途徑給予，例如經口、經直腸、經鼻、經肺、局部(包括經頰及舌下)、經皮、腦池內、腹膜內、經***及非經腸(包括皮下、肌肉內、鞘內、靜脈內及皮內)途徑。將領會的是，該途徑將取決於待治療的受試者的一般狀況和年齡、待治療的病症的性質以及活性成分。
用於經口給予的藥物組成物包括固體劑型，例如膠囊、片劑、糖衣丸、丸劑、錠劑、粉劑以及顆粒劑。適當時，根據本領域中熟知的方法，該等組成物可以製備為具有包衣，例如腸溶衣，或著它們可以被配製以提供活性成分的控制釋放，例如持續或長久釋放。用於經口給予的液體劑型包括溶液、乳液、懸浮液、糖漿以及酏劑。
如在此所使用，術語“抑制(inhibit)”或“抑制(inhibiting)”意指減少、減弱、阻斷或甚至消除，如例如在“抑制P2X7受體活性”中。如在此所使用，“抑制P2X7受體活性”或“抑制P2X7活性” 意指例如減少或甚至消除P2X7受體展現細胞應答的能力，如抑制對刺激劑或激動劑配體的應答，或抑制IL1 β的產生或積累。
本發明還提供了一種治療疾病或障礙之方法，該方法包括向患有該疾病或障礙(或處於其風險)，或以另外方式對該治療有需要的哺乳動物給予治療有效量的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明還提供了治療疼痛或炎症之方法，該方法包括向對其有需要的哺乳動物給予治療有效量的本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，可以使用在此描述的化合物治療的疼痛(包括急性、慢性或炎性疼痛)由神經性疼痛、手術後疼痛、嗎啡耐受、纖維肌痛、神經痛、頭痛、骨關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、腸易激綜合症或炎性腸病導致。
在其他實施方式中，可以使用在此描述的化合物治療的疾病或障礙係神經障礙或神經退行性障礙，例如癲癇、多發性硬化、帕金森病、杭丁頓氏症或阿茲海默症。如在此所使用，術語“神經障礙”意指神經系統障礙，並且包括但不限於如上文描述的該等障礙。基於神經系統障礙的熟知含義，神經障礙起因於可以發生在受病患折磨的哺乳動物的腦部或脊髓的結構、生物化學、電或細胞(神經元或小膠質細胞)信號轉導異常。如在此所使用，術語“神經退行性障礙”意指由神經元的結構或功能的對稱性和漸進性喪失，例如神經元的死亡或神經元的減少生長表徵的障礙。神經元的此類喪失可以影響運動、感覺或認知神經系統。如此，使用在此描述的化合物治療神經或神經退行性障礙可以引起該神經或神經退行性障礙的症狀的改善或減輕，此類症狀係如癱瘓、肌無力、協調不佳、動作不受控、癲癇發作、惶惑(confusion)、意識水平改變、記憶喪失、情緒不穩 定、感覺喪失、疼痛以及類似症狀。
在一個實施方式中，該疾病或障礙係神經精神障礙，例如情感疾患。如在此所使用，“情感疾患”意指由心境的持續性廣泛改變和思想、情緒和行為受影響而表徵的精神障礙。情感疾患包括如描述於DSM-IV-TR®(American Psychiatric Association(美國精神病學會)，2000，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(精神障礙診斷與統計手冊)(第4版，修訂後文本)doi：10.1176/appi.books.9780890423349；將其藉由引用結合在此)中的心境障礙。如此，使用在此描述的化合物治療情感疾患可以引起該情感疾患的症狀的改善、穩定或以另外方式減弱或減輕，此類症狀係如心境不穩定、躁狂發作、罪惡感或無價值感、睡眠障礙、躁動等。情感疾患的實例包括但不限於，憂鬱症、焦慮障礙、雙極性障礙、心境惡劣以及***情感疾患。焦慮障礙包括但不限於，廣泛性焦慮疾患、驚懼症、強迫症、恐怖症以及重大創傷後遺症(PTSD)。憂鬱症包括但不限於，重性憂鬱症(MDD)、緊張性抑鬱、憂鬱性抑鬱、非典型抑鬱、精神病性抑鬱、產後抑鬱、難治性抑鬱症、雙極性抑鬱(包括I型雙極性抑鬱和II型雙極性抑鬱)以及輕度，中度或重度抑鬱。人格障礙包括但不限於，妄想症、反社會型以及邊緣型人格障礙。
在本發明的實施方式中，使用在此描述的化合物治療的情感疾患係抑鬱、重性憂鬱症(MDD)、難治性抑鬱症、雙極性障礙、廣泛性焦慮疾患、驚懼症、強迫症或重大創傷後遺症(PTSD)或其組合。
本發明提供了治療受試者的情感疾患之方法，該方法包括向需要這種治療的受試者給予治療有效量的(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙 基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺。
本發明提供了抑制受試者的P2X7活性之方法，該方法包括向有需要的受試者給予治療有效量的(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺。
本發明還提供了抑制IL1 β的產生或積累之方法，該方法包括向需要這種治療的受試者給予治療有效量的(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺。
在實施方式中，本發明提供了具有式I之化合物用於生產治療情感疾患的藥劑之用途。本發明還提供了具有式I之化合物用於生產抑制P2X7活性的藥劑之用途。本發明進一步提供了(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺用於製造用於抑制IL1 β的產生或積累的藥劑之用途。
在實施方式中，本發明提供了用於在治療受試者的情感疾患中使用的至少一種具有式I之化合物。在一個實施方式中，本發明提供了(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺，用於在抑制受試者的P2X7活性中使用。在一個實施方式中，本發明提供了(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺，用於在抑制受試者的IL1 β的產生或積累中使用。
本發明還提供了(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺，用於在受試者的療法中使用，例如在情感疾患的治療中使用。
實驗部分
先前已經在Li(李)等人的WO 2009/012482中描述了外消旋形式的(±)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺。在此，我們描述了用於製備(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺的方便的鏡像異構物合成方案。
一般方法
使用以下鑒定的方法之一獲得分析型LC-MS和HPLC數據。
方法A：系統控制器島津(shimadzu)CBM-20A，UV檢測器島津SPD-M20A。柱：C-18 4.6 x 30mm 3.5μm Symmetry，柱溫：60℃
流動相梯度：溶劑A：具有0.05% v/v TFA的H2O，和溶劑B：具有0.05% TFA的甲醇。流速：3.0ml/分鐘。
方法B：使用沃特斯Acquity UPLC-MS。柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm；2.1 X 50mm；柱溫：60℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.95：0.05)和B=乙腈/水/三氟乙酸(94.965：5：0.035)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=90：10，在1.0分鐘內至0：100並且流速為1.2mL/分鐘。
方法C：HPLC柱：Merck LiChroCart 250-4，LiChroSorb RP-8，5μ，250 x 4.6mm
流動相：20mM三乙胺/磷酸鹽緩衝液，在水/乙腈50/50，pH=3.0中。流速：1.0mL/分鐘。溫度：30℃。
方法D：手性HPLC柱：Chiralpak AD-H，5μm，250 x 4.6mm
洗提液：庚烷：乙醇：二乙胺=90：10：0.1，流速1.0mL/分鐘，溫度：30℃
在Bruker Avance儀器上於500或600MHz下記錄1H NMR光譜。將TMS用作內參考標準品。以ppm表示化學位移值。以下縮寫用於NMR信號的多重性：s=單峰，d=雙峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰。
縮寫係根據ACS Style Guide(ACS風格指南)：“The ACS Style guide-A manual for authors and editors(ACS風格指南-作者與編輯手冊)”Janet(珍妮特)S.Dodd(多德)，編.1997,ISBN：0841234620。
(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2- 啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺的製備
為了合成足夠量的(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺，開發了朝向兩個偶聯伴侶，噻唑甲酸5和二胺9的可擴展途徑。噻唑甲酸5的合成開始於在水性酸性DMF溶液中，使用硫代乙醯胺作為硫源，從對應的腈1形成嘧啶-2-硫代甲醯胺2，以82%的產率提供嘧啶-2-硫代甲醯胺2。隨後，藉由在110℃，在DMF中，使嘧啶-2-硫代甲醯胺2經受2-氯-4,4,4-三氟乙酸乙酯3，以適度的32%，使用Hantzsch(漢奇)噻唑合成，來製備雜芳五員環系統。隨後暴露於THF：MeOH：水混合物中的氫氧化鋰，以96%的產率，經由水解產生希望的甲酸偶聯伴侶5。
富鏡像物二胺9的優化合成開始於向硝基烯烴6的啉的1,4-共軛加成，並且直接藉由添加2M鹽酸沈澱對應的加合物。經由提供鹽酸鹽7的反應混合物的過濾，分離所得白色固體。嘗試在40℃，在真空烘箱中乾燥鹽酸鹽7，導致提供返回硝基烯烴6的啉的消去反應，因此直接使用鹽酸鹽7。藉由在水性乙醇溶液中暴露於鋅，實現硝基部分的還原，由此以87%產率提供外消旋二胺8。發現在乙腈和水的混合物中，使用L-N-乙醯基-亮胺酸大規模篩選二胺8的對映選擇性拆分後，以30%產率和>97% ee提供了S-鏡像異構物。
隨後用甲酸5的對應的醯基氯偶聯二胺，由此以26%總產率，99% UV純度、和>97% ee提供(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺。
在以下實例1-7中，詳細描述了(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺的合成。
實例1揭露了用於製備偶聯伴侶2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸5的方便的合成方案。
實例2-7揭露了用於製備(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺的方便的鏡像異構物合成方案。
實例1：2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸
使用硫代乙醯胺作為硫源，並且在水性酸性DMF溶液中加熱，從對應的腈1，以82%產率生產嘧啶-2-硫代甲醯胺2。隨後，藉由在110℃，在DMF中，使嘧啶-2-硫代甲醯胺2與2-氯-4,4,4-三氟乙酸乙酯3反應，以32%產率，採用Hantzsch(漢奇)噻唑合成方法給出雜芳五員環系統 4。使用THF：MeOH：水混合物中的氫氧化鋰進行4的酯水解，以96%的產率產生希望的噻唑甲酸偶聯伴侶5。
實例2：1-氯-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯
將4-氯苯甲醛(200.0g，1423mmol)溶解在乙酸(600.0mL，10550mmol)中，並且添加硝基甲烷(308.2mL，5691mmol)，然後添加乙酸酐(26.85mL，284.6 mmol)和乙酸銨(120.6g，1565mmol)。將該反應在回流下加熱2hr。藉由蒸發去除揮發物，添加水(400mL，20000mmol)，隨後添加乙酸乙酯(400mL，4000mmol)。過濾固體並且乾燥，以產生標題化合物6，為棕色固體(178.8g)。1H NMR(CDCl3500MHz)：δ ppm 6.88(d,1H),6.48(d,1H),6.47-6.32(m,4H)。HPLC,tR(分鐘，方法A)=1.48。
實例3：4-[1-(4-氯-苯基)-2-硝基-乙基]-啉，鹽酸鹽
將1-氯-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯6(178.8g，973.9mmol)溶解在四氫呋喃(383.9mL，4733mmol)中。添加啉(84.93mL，973.9mmol)，並且在RT下攪拌該混合物30分鐘。添加***(1329mL，12660mmol)，隨後添加***中的2.0M氯化氫(584.3mL)。內部溫度升高至36℃，並且攪拌漿液15分鐘，之後在冰浴上冷卻，同時攪拌15分鐘。過濾固體並且用醚進行洗滌。將所得標題化合物7不經進一步純化，而用於下一步驟。
實例4：2-(4-氯-苯基)-2-啉-4-基-乙胺
將4-[1-(4-氯-苯基)-2-硝基-乙基]-啉，鹽酸鹽7(59.0g，192mmol)懸浮在乙醇(680mL，12000mmol)中，然後添加37%水性HCl溶液(200mL)，隨後分4部分添加鋅(42.8g，654mmol)。將該混合物攪拌50min，其間該混合物變為澄清的幾乎無色的溶液。藉由蒸發去除揮發物，並且藉由倒入32%水性氨溶液(400mL)中，將該水性混合物淬滅。用iPrOAc(2 x 100mL)萃取有機物。乾燥合併的有機相(硫酸鈉)，過濾，並且在真空中使用MeCN(3 x 100mL)蒸發至乾燥，以便共蒸發，提供化合物8(45.1g)。1H NMR(CDCl3600MHz)：δ ppm 7.31(d,2H),7.20(d,2H),3.71-3.65(m,4H),3.26(t,1H),3.09-3.04(m,1H),2.96-2.91(m,1H),2.43-2.37(m,4H)。
實例5：(S)-2-(4-氯-苯基)-2-啉-4-基-乙胺(S)-2-乙醯胺基-4-甲基-戊酸酯
向溶解在乙腈(3005mL)中的2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基胺8(106.70g，0.443mol)的溶液添加(S)-2-乙醯胺基-4-甲基戊酸(N-乙醯基-L-亮胺酸，76.80g，0.443mol)，並且加熱該混合物至回流，並且添加水(105mL)，給出澄清溶液。停止加熱，並且允許將該溶液緩慢冷卻至室溫。在大 約45℃開始結晶，並且持續4小時，同時緩慢冷卻至20℃。用過濾分離產物，並且在過濾器上用乙腈(2 x 100mL)進行洗滌，並且在真空中乾燥。將固體重懸浮在乙腈：水=96.5：3.5(240mL)中。然後緩慢加熱漿液至回流持續1小時，去除加熱並且持續攪拌，同時緩慢冷卻至室溫。在RT下，攪拌該漿液16小時。經由過濾分離沈澱的化合物，在過濾器上用乙腈：水=96.5/3.5(2 x 20mL)和乙腈(1 x 30mL)進行洗滌，並且乾燥。然後在40℃，將產物在真空中物乾燥至恒重，以產生化合物8a，為白色固體(55.1g)。1H NMR(CDCl3600MHz)：δ ppm 7.68(d,1H),7.44(d,2H),7.26(d,2H),4.08-4.03(m,1H),3.71-3.68(m,1H),3.58-3.52(m，4H),3.38-3.32(m,1H),2.88-2.83(m,1H),2.40-2.35(m,2H),2.22-2.15(m,2H),1.81(s,3H),1.62-1.55(m,1H),1.50-1.45(m,1H),1.41-1.36(m,1H),0.85(d,3H),0.81(d,3H)。HPLC tR(分鐘，方法C)=2.53。
實例6：(S)-2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基胺
向2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基胺(S)-2-乙醯胺基-4-甲基戊酸酯8a(55.1g)在iPrOAc/H2O(400mL)中的溶液裡添加24%氨水。分離該等相並且用iPrOAc(50mL)再萃取水相一次，並且用水(2 x 50mL)洗滌合併的有機相，用MgSO4乾燥，並且在真空中去除溶劑。將NaCl(大約20g)溶解在水相中，並且然後用iPrOAc(3 x 100mL)進行萃取。用鹽水 (2 x 50mL)洗滌合併的有機相，用MgSO4乾燥，蒸發並且乾燥至恒重，以產生化合物9(31.3g)。HPLC tR(min，方法C)=2.53，手性HPLC tR(分鐘，方法D)=14.96。
實例7：(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺
在RT下，將(S)-2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基胺9(31.3g，130mmol)溶解在乾THF(700mL)中。添加2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸5(39.4g，143mmol，如先前描述於Li(李)等人的WO 2009/012482中所述的製備)，隨後添加三乙胺(54.4mL，390mmol)。緩慢添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環戊烷2,4,6-三氧化物(122mL，乙酸乙酯中的50%溶液，溶解在THF 100mL中)，並且迅速生成澄清溶液。將該反應在RT下攪拌3h。向該反應添加iPrOAc(500mL)，並且用0.5M NaOH(200mL)和0.1M NaOH(200mL)洗滌有機相，隨後用水(2 x 200mL)進行洗滌。然後用1M H2SO4(4 x 200mL)萃取產物，並且用iPrOAc(2 x 200mL)洗滌合併的水相，並且再次用24%氨水使之變為鹼性(強放熱，用冰冷卻)，並且用iPrOAc(2 x 400mL)進行萃取。用水(1 x 300mL)和鹽水(2 x 200mL)洗滌合併的有機相，用MgSO4乾燥，並且在真空中部分去除溶劑(體積大約400mL)，並且添加庚烷(600mL)。在旋轉蒸發器上攪拌該混合物 16小時，同時緩慢冷卻至室溫。在冰上冷卻該反應30min，並且經由過濾分離產物，用庚烷(2 x 50mL)進行洗滌，並且在真空下乾燥至恒重，以產生標題化合物(40g)。1H NMR(DMSO-d6600MHz)：δ ppm 9.02(d,2H),8.94(t,1H),7.71(t,1H),7.44(d,2H),7.33(d,2H),3.92-3.86(m,1H),3.67-3.64(m,1H),3.60-3.48(m,5H),2.40-2.30(m,4H)。LCMS(MH+)：m/z=498.3,tR(min，方法B)=0.49。HPLC tR(min，方法C)=5.16。=-34.89(c=1%，在MeOH中)。
XRPD分析確認，獲得的化合物(I)係(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺。
P2X 7 FLIPR測定
使用1.5% FBS培養基，將穩定表現人類、小鼠、或大鼠P2X7受體的HEK293細胞平鋪在384孔聚-D-賴胺酸塗覆的黑FLIPR平板(Greiner One(葛萊娜第一生化股份有限公司)，Cat# 781946)上24小時，之後進行測定。將蔗糖緩衝液，pH 7.4用於人類P2X7測定(5mM的氯化鉀，9.6mM NaH2PO4.2H2O，25mM Hepes，0.5mM CaCl2，5mM葡萄糖，280mM蔗糖和1.0mM丙磺舒(Sigma(西格瑪公司)，聖路易斯，密蘇里州))。將漢克氏(Hank’s)平衡鹽溶液緩衝液，pH 7.4用於大鼠P2X7測定(1X HBSS緩衝液，補充有20mM Hepes加上2.5mM丙磺舒(Sigma(西格瑪公司)，聖路易斯，密蘇里州)和0.05%牛血清白蛋白)。在去除培養基後，用30μL的Fluo-4NW(分子探針公司(Molecular Probes)，F36206)載入平板，並且在潮濕室(5% CO2/95%空氣)中在37℃下培養30min，並且在RT下培養30min。使用FLIPR Tetra讀板儀，線上測量回應於不同配體的細胞內Ca+2的動員。在該測定中，測量基線螢光15秒，然後添加15μL的4X化合物(40 μM)，針對激動劑活性監測螢光3min，添加15μL的4X BzATP(hP2X7 1 X 8μM，rP2X7 1 X 15μM)，並且在室溫下30min培養後，讀取螢光3min，用於IC50確定。使用靈北LSP曲線擬合(Lundbeck LSP curve-fit)軟體分析數據，該軟體類似於Prism非線性回歸曲線擬合分析，結果示出在表1中，並且示出與對應的R形式((R)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺)和外消旋混合物二者相比，(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺係P2X7受體的更有效的抑制劑。
化合物(I)：(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺
化合物(II)：(R)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺
化合物(III)：(±)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺
在疼痛模型中，(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2- 啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟 甲基)噻唑-5-甲醯胺效果之評估
在大鼠的三個疼痛模型，包括炎性疼痛的完全弗氏(Freund’s)佐劑(CFA)模型、神經性疼痛的選擇性神經損傷(SNI)模型和完全壓迫性損傷(CCI)模型中，展示(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺的功效。
炎性疼痛的CFA模型
用於CFA和SNI疼痛實驗的動物
使用在加巴噴丁(gabapentin)給予那天稱重為250-300g的雄性史-道二氏大鼠(Charles River(查理斯河公司)，德國)(每組n=8-10)。將動物關在Macrolon III籠子(20 x 14 x 18cm或20 x 40 x 18cm；根據體重，處於3-5隻/籠的組中)中，籠子包含木片墊料(3 x 1 x 4mm)，處於具有受控的環境參數(相對濕度55%±15%，溫度20℃±2℃，並且光照從06.00至19.00h)的裝有空調的建築中。食物和水可隨意獲得。在分配至行為實驗(在該等實驗中，它們被跨越處理組隨機分配)之前，允許大鼠習慣於容器設施持續至少一週。根據國際疼痛研究協會(International Association for the Study)和丹麥動物實驗委員會(Danish Committee for Experiments on Anmials)的倫理指南進行所有實驗。
CFA誘導的炎性痛覺過敏
使個體大鼠接受CFA(鹽水中50%，100μl總體積，Sigma Aldrich(西格瑪-奧德里奇公司))的皮下注射，注射進後爪的蹠面中。然後使所有大鼠立即返回它們的籠子中。在此之前一天(CFA前基線反應)，並且然後再次在CFA注射後24h(CFA後基線反應)，測量後爪的爪壓力閾值， 以獲得誘發的機械性痛覺過敏指數[參見：Munro,G.(芒羅，G.)等人，Neuropharmacology(神經藥理學)，2011.61(1-2)：p.121-132.]。為做到這一點，在使用Randall-Selitto裝置(IITC公司，美國)的電子版本施加逐漸增加的機械壓力至中部後爪區之前，研究者溫和地限制大鼠。將大鼠嘗試做出反射後爪縮回(其中在一些情況下，隨後是嘶喊)的點記錄為爪壓力閾值(g)。在2-3min後，從後爪的鄰近區進行第二次測量。這以後，使CFA發炎大鼠接受口服給予的(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺或運載體，其中研究者不知道進行了處理，並且60分鐘後，再次測量爪壓力閾值。
結果：CFA誘導的炎性痛覺過敏
如24h後，藉由對於機械刺激的爪壓力閾值的減少(113±3g對比300±5g CFA前，P<0.001，學生t檢驗)所示，CFA的後爪注射產生強烈的炎性痛覺過敏。用(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺處理顯著逆轉了這一機械性痛覺過敏(F(4,49)=30.692，P<0.001)。顯著地，用30mg/kg劑量的(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺獲得的功效接近用NSAID雙氯芬酸獲得的功效(分別係62%對比84%逆轉)
神經性疼痛的SNI模型
[Decosterd,I.(迪索泰德，I.)和C.J.Woolf(C.J.伍爾夫)，Pain(疼痛)，2000.87(2)：p.149-58]如先前所描述，在大鼠(在手術時體重180-220g)中進行選擇性神經損傷(SNI)。用2%異氟醚(Baxter A/S，Alleroed，丹麥)，結合氧(30%)和氧化亞氮(68%)，誘導並且維持麻醉。接下來，切 開左大腿外側的皮膚，並且用牽開器分開股二頭肌的頭端部分和尾端部分並且使它們保持分開，以便暴露坐骨神經及其三個終末分支：腓腸神經、腓總神經和脛神經。用4/0絲線緊緊地結紮脛神經和腓總神經，並且去除結紮遠端的2-3mm的神經。避免任何拉伸或與完整腓腸神經接觸。用4/0合成可吸收性外科縫合線在多個層中封閉覆蓋的肌肉，並且用4/0絲線封閉並且縫合皮膚。在4-5天后，常規地測試大鼠的神經性超敏反應的存在。這需要將它們從它們的籠子中移出，並且允許它們在開放通風的15 x 20cm白色樹脂玻璃(Plexiglass)測試籠中習慣15min，該測試籠放置於允許接近受傷後爪的蹠面的高架金屬網格上。使用一系列的校準馮弗萊(von Frey)毛(下限=0.06並且上限=13.5g，Stoelting公司，伍德戴爾，伊利諾州(Stoelting Co,Wood Dale IL))來評估機械異常性疼痛的存在，使用逐漸增加的力將該等校準馮弗萊毛被施加至後爪的蹠面的外側面，直至使用的單絲剛開始彎曲。將該絲施加持續1-2s，並且以1-2s間隔重複5次。在5次施加的3次中誘導反射爪縮回的絲被認為係表示發生機械異常性疼痛反應的閾值水平。僅使用顯示出與手術後10-30天有區別的神經性行為的那些動物來評估(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺的功效。
結果：神經性疼痛的SNI模型
結果示出，如與損傷前的PWT相比，在損傷後3-4週的SNI大鼠中，損傷後爪的馮弗萊刺激揭示顯著的機械超敏反應(3.3±0.3g對比8.4±0.5g，P<0.001，學生t檢驗)。給予(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺(30和100mg/kg)劑量依賴性 地逆轉了機械超敏反應(F(3,47)=12.522，P<0.001)，其功效堪比用100mg/kg劑量的加巴噴丁獲得的功效(分別為108%對比132%逆轉，並且PWT幾乎完全恢復至SNI前水平。
神經性疼痛的慢性壓迫性損傷(CCI)疼痛模型
用於慢性壓迫性損傷(CCI)疼痛實驗的動物
將雄性史-道二氏大鼠(Harlan)用於該研究。在接收時，將大鼠分組，按2-3隻/籠關在標準籠中。在手術前，允許大鼠適應長達1週。在開始研究前，將所有大鼠檢驗並且稱重，以便確信充分的健康和適應性。在研究過程期間，維持12/12光/暗循環。將室溫維持在20℃和23℃之間，其中維持在大約50%的相對濕度。在研究期間隨意提供食物和水。在動物的光循環期進行所有測試。在手術後，單個地將大鼠裝入籠中。
用於神經性疼痛的慢性壓迫性損傷(CCI)模型的方法
根據Bennett(班尼特)和Xie(謝)(1988)，進行這一手術。確切地，用異氟醚(isoflurane)(氧中2%)麻醉大鼠。剃掉左後肋部的毛並且消毒，並且將大鼠定位為使其側面在無菌手術野上。觸摸髖骨脊並且垂直於脊椎的長軸做出垂直切口。切割第一層的肌肉以暴露坐骨神經。使用牽開器拓寬該切口，將要結紮的坐骨神經的部分放在中央。仔細梳理暴露的神經，與第二層的肌肉分開，去除筋膜內層。使用5cm長的4.0鉻腸線縫合線(預先浸泡在鹽水中)，圍繞坐骨神經做出4個鬆散的結紮，以0.5cm間隔隔開。將縫合線定位在神經分支的點的上方。然後使用4.0可吸收性縫合線在多個層中封閉切口，並且使用無菌自動夾封閉皮膚。將局部抗生素軟膏施加至封閉的切口。監測每隻大鼠，直至蘇醒並且圍繞恢復室自由運 動。在整個研究期間，單個地將大鼠裝入籠中。
機械異常性疼痛的評估
藉由施加馮弗萊絲的逐漸上升到彎曲力至後爪的蹠面(同側和對側)來測量來自機械性刺激的爪縮回。使用具有變化的剛度(0.4、0.7、1.2、2.0、3.6、5.5、8.5、10、15、26g)的馮弗萊絲(Semmes-Weinstein絲，Stoelting公司，伍德戴爾，伊利諾州，美國)來評估無害機械敏感性的基線和處理後縮回閾值。將動物放置在有孔的金屬平臺上，並且在每個測試階段前允許有至少15分鐘適應它們的周圍環境。每個絲呈現為垂直於蹠面，具有足以引起抵靠爪的輕微屈曲的力，然後保持，直至觀察到陽性反應(爪突然縮回)。藉由檢查高於和低於閾值縮回反應的絲來測試閾值的確認。每個絲施加3次。
在CCI手術前，使用馮弗萊絲測試大鼠的基線閾值。在該研究中，不包括具有小於12g的爪縮回閾值(PWT)的大鼠。在手術後大約2週，基於它們的術後PWT來平衡大鼠。從該研究中去除具有高於5.5g的術後PWT的動物。在測試當天，給予大鼠運載體、加巴噴丁或測試化合物，並且PWT在藥物給予後評估120分鐘。
結果：神經性疼痛的慢性壓迫性損傷(CCI)疼痛模型
當適當時，用方差分析(ANOVA)，隨後是事後比較來分析數據。在p<0.05水平認為效果係顯著的。
分析示出，與運載體處理相比，在CCI動物中，加巴噴丁(100mg/kg)顯著增加了PWT。與用運載體處理的CCI動物相比，(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺(100 mg/kg)顯著增加了PWT。

Claims (7)

  1. 一種化合物，所述化合物為(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺及其藥學上可接受的鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，用作藥劑。
  3. 如申請專利範圍第1項中任一項所述之化合物，用於在急性、慢性或炎性疼痛的治療中使用，其中該疼痛由神經性疼痛、手術後疼痛、嗎啡耐受、纖維肌痛、神經痛、頭痛、骨關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、腸易激綜合症或炎性腸病導致。
  4. 一種如申請專利範圍第1項所述的化合物之用途，其係用於製備用於治療急性、慢性或炎性疼痛的藥劑，其中該疼痛由神經性疼痛、手術後疼痛、嗎啡耐受、纖維肌痛、神經痛、頭痛、骨關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、腸易激綜合症或炎性腸病導致。
  5. 一種治療患有急性、慢性或炎性疼痛的患者之方法，其中該疼痛由神經性疼痛、手術後疼痛、嗎啡耐受、纖維肌痛、神經痛、頭痛、骨關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、腸易激綜合症或炎性腸病導致。
  6. 一種藥物組成物，該藥物組成物包括如申請專利範圍第1項所述之化合物，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑和賦形劑。
  7. 一種生產(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺之方法，該方法包括以下步驟：a.在(S)-2-乙醯胺基-4-甲基戊酸存在下，將2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基胺轉化為(S)-2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基胺，並且 b.使獲得的(S)-2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基胺與2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸反應，以獲得(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-啉代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺。
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