CN101012193A - 新cb 1受体反激动剂 - Google Patents

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CN101012193A CNA200710085476XA CN200710085476A CN101012193A CN 101012193 A CN101012193 A CN 101012193A CN A200710085476X A CNA200710085476X A CN A200710085476XA CN 200710085476 A CN200710085476 A CN 200710085476A CN 101012193 A CN101012193 A CN 101012193A
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phenyl
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carboxylic acid
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汉斯·彼得·马蒂
沃纳·米勒
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沃纳·奈德哈特
菲利浦·普夫勒格
斯特凡·勒韦尔
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物及其药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和X如说明书和权利要求书中所定义。该化合物用于治疗和/或预防与CB 1受体调节有关的疾病。

Description

新CB 1受体反激动剂
本发明涉及新颖的吡咯和咪唑衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物及它们作为药物的应用。本发明的活性化合物可以用于治疗肥胖和其它疾病。
更具体而言，本发明涉及式(I)的化合物及其药用盐：
Figure A20071008547600061
其中
X是C或N；
R1是氢或低级烷基；
R2是低级烷基或-(CH2)n-R2a；
R2a是环烷基，其任选独立地被羟基，低级烷基，低级烷氧基，氟化低级烷基或氟化低级烷氧基所单-、二-、三-或四-取代；含有1至3个独立地选自氮、氧和硫中的杂原子的5-或6-元单价饱和杂环，所述的杂环任选独立地被羟基，低级烷基，低级烷氧基，氨基，低级烷基氨基，氧代，氟化低级烷基或氟化低级烷氧基所单-、二-或三-取代；含有1至4个独立地选自氮、氧和硫中的杂原子的5-或6-元单价杂芳环，所述的杂芳环任选独立地被羟基，低级烷基，低级烷氧基，卤素，氨基，低级烷基氨基或环烷基所单-、二-或三-取代；或苯基，其可以任选独立地被羟基，低级烷基，低级烷氧基，卤素，低级烷基氨基，卤化低级烷基，卤化低级烷氧基或硝基所单-、二-或三-取代；
R3是环烷基，其任选独立地被羟基，低级烷基，低级烷氧基，氟化低级烷基或氟化低级烷氧基所单-、二-、三-或四-取代；或苯基，其可以任选独立地被羟基，低级烷基，低级烷氧基，卤素，低级烷基氨基，卤化低级烷基，卤化低级烷氧基或硝基所单-、二-或三-取代；
R4是含有1至3个独立地选自氮、氧和硫中的杂原子的5-或6-元单价杂芳环，所述的杂芳环任选独立地被羟基，低级烷基，低级烷氧基，卤素，氨基，低级烷基氨基所单-、二-或三-取代；萘基，其可以任选独立地被羟基，低级烷基，低级烷氧基，卤素，低级烷基氨基，卤化低级烷基，卤化低级烷氧基或硝基所单-、二-或三-取代；或苯基，其可以任选独立地被羟基，低级烷基，低级烷氧基，卤素，硝基，卤化低级烷基，卤化低级烷氧基，氰基，低级烷基磺酰基或-NR7R8所单-、二-或三-取代；或所述的苯基残基的2个相邻的取代基一起是-O-(CH2)p-O-或-(CH2)2-C(O)NH-；
R5和R6每个独立地为氢，低级烷基，卤素或氟化甲基；
R7和R8每个独立地为氢或低级烷基；或R7和R8与它们连接的氮原子一起形成任选含有1个或2个另外的独立地选自氮、氧和硫中的杂原子的5-或6-元饱和或芳族杂环，所述的饱和或芳族杂环任选被羟基，低级烷基，低级烷氧基，卤素，氨基或低级烷基氨基所取代；
m为1或2；
n为0或1；
p为1、2或3。
已经分离两种不同亚类的***素受体(CB1和CB2)，两种都属于G蛋白偶联的受体超家族。也已经描述了CB1的可变剪接形式，CB1A，但是它在配体结合和受体活化方面没有显示与CB1不同的性质(D.Shire，C.Carrillon，M.Kaghad，B.Calandra，M.Rinaldi-Carmona，G.Le Fur，D.Caput，P.Ferrara，J.Biol.Chem.270(8)(1995)3726-31)。CB1受体主要位于脑内，而CB2受体优势分布在外周且主要位于免疫***的脾和细胞中(S.Munro，K.L.Thomas，M.Abu-Shaar，Nature 365(1993)61-61)。因此，为了避免副作用，CB1-选择性的化合物是理想的。
Δ9-四氢***酚(Δ9-THC)是印第安***中主要的对精神起作用的化合物(Y.Gaoni，R.Mechoulam，J.Am.Chem.Soc.，86(1964)1646)，canabissavita(***)，其用于医学上已经好多年代。(R.Mechoulam(Ed.)in″Cannabinoids as therapeutic Agents″，1986，pp.1-20，CRC Press)。Δ9-THC是非选择性的CB1/2受体激动剂，且在USA作为屈***酚(marinol)提供，用于缓解癌症化疗诱发的呕吐(CIE)和通过刺激食欲来逆转AIDS患者的体重减轻。在UK Nabolinone(LY-109514，Cesamet)，一种合成的Δ9-THC的类似物，用于CIE(R.G Pertwee，Pharmaceut.Sci.3(11)(1997)539-545，E.M.Williamson，F.J.Evans，Drugs 60(6)(2000)1303-1314)。
Anandamide(arachidonylethanolamide)被鉴定为CB1的内源性配体(激动剂)(R.G.Pertwee，Curr.Med.Chem.，6(8)(1999)635-664；W.A.Devane，L.Hanus，A.Breuer，R.G.Pertwee，L.A.Stevenson，G.Griffin，D.Gibson，A.Mandelbaum，A.Etinger，R.Mechoulam，Science 258(1992)1946-9)。Anandamide和2-花生四烯酰甘油(2-AG)在突触前的神经末梢负调节腺苷酸环化酶和电压敏感的Ca2+通道，并激活向内调整的K+通道(V.Di Marzo，D.Melck，T.Bisogno，L.De Petrocellis，Trends in Neuroscience 21(12)(1998)521-8)，由此影响神经递质释放和/或作用，这降低了神经递质的释放(A.C.Porter，C.C.Felder，Pharmacol.Ther.，90(1)(2001)45-60)。
作为Δ9-THC的anandamide也通过CB1受体-调节的机制增加摄食。CB1选择性拮抗剂阻止与施用anandamide相关的摄食增加(C.M.Williams，T.C.Kirkham，Psychopharmacology 143(3)(1999)315-317；C.C.Felder，E.M.Briley，J.Axelrod，J.T.Simpson，K.Mackie，W.A.Devane，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90(16)(1993)7656-60)并导致食欲抑制和体重减轻(G.Colombo，R.Agabio，G.Diaz，C.Lobina，R.Reali，G.L.Gessa，Life Sci.63(8)(1998)L113-PL117)。
瘦素是下丘脑感知营养状态和调节摄食和能量平衡的主要信号。在暂时食物限制后，CB1受体剔除小鼠比它们的野生型同窝出生仔畜吃得少，CB1拮抗剂SR141716A减少野生型的摄食，但是对于剔除小鼠则不减少。另外，在肥胖db/db和ob/ob小鼠和Zucker大鼠中，缺陷的瘦素信号传导与升高的下丘脑而不是小脑的内***素(endocannabinoid)水平有关。正常大鼠和ob/ob小鼠的急性瘦素治疗减少了下丘脑中的anandamide和2-花生四烯酰甘油。这些发现显示下丘脑中的内***素可以强烈激活CB1受体以保持摄食和形成受瘦素调节的神经网路的一部分(V.Di Marzo，S.K.Goparaju，L.Wang，J.Liu，S.Bitkai，Z.Jarai，F.Fezza，G.I.Miura，R.D.Palmiter，T.Sugiura，G.Kunos，Nature 410(6830)822-825)。
SR-141716A，一种CB1选择性拮抗剂/反激动剂(inverse agonist)，当前正在进行治疗肥胖症的III期临床试验。在双盲安慰剂-对照的研究中，在每日5，10和20mg的剂量下，与安慰剂相比，SR 141716显著降低体重(F.Barth，M.Rinaldi-Carmona，M.Arnone，H.Heshmati，G.Le Fur，″Cannabinoid  antagonists：From research tools to potential newdrugs.″Abstracts of Papers，222nd ACS National Meeting，Chicago，IL，UnitedStates，August 26-30，2001)。
已经分别提议为CB1受体拮抗剂(反激动剂)的其它化合物有氨基烷基吲哚(aminoalkylindols)(AAI；M.Pacheco，S.R.Childers，R.Arnold，F.Casiano，S.J.Ward，J.Pharmacol.Exp.Ther.257(1)(1991)170-183)，如6-溴-(WIN54661；F.M.Casiano，R.Arnold，D.Haycock，J.Kuster，S.J.Ward，NIDA Res.Monogr.105(1991)295-6)或6-碘普拉多林(AM630，K.Hosohata，R.M.Quock，R.M；Hosohata，T. H.Burkey，A.Makriyannis，P.Consroe，W.R.Roeske，H.I.Yamamura，Life Sci.61(1997)115-118；R.Pertwee，G.Griffin，S.Femando，X.Li，A.Hill，A.Makriyannis，Life Sci.56(23-24)(1995)1949-55)。在WO9602248，US5596106中公开的芳基苯并[b]噻吩和苯并[b]呋喃(LY320135，C.C.Felder，K.E.Joyce，E.M.Briley，M.Glass，K.P.Mackie，K.J.Fahey，G.J.Cullinan，D.C.Hunden，D.W.Johnson，M.O.Chaney，G.A.Koppel，M.Brownstein，J.Pharmacol.Exp.Ther.284(1)(1998)291-7)，3-烷基-(5，5-二苯基)咪唑烷二酮(M.Kanyonyo，S.J.Govaerts，E.Hermans，J.H.Poupaert，D.M.Lambert，Bioorg.Med.Chem.Lett.9(15)(1999)2233-2236.)以及3-烷基-5-芳基咪唑烷二酮(F.Ooms，J.Wouters，O.Oscaro.T.Happaerts，G.Bouchard，P.-A.Carrupt，B.Testa，D.M.Lambert，J.Med.Chem.45(9)(2002)1748-1756)已知分别拮抗CB1受体，用作hCB1受体的反激动剂。WO0015609(FR2783246-A1)，WO0164634(FR2805817-A1)，WO0228346，WO0164632(FR2805818-A1)，WO0164633(FR2805810-A1)公开了取代的1-二(芳基)甲基-氮杂环丁烷衍生物为CB1的拮抗剂。在WO0170700中公开了作为CB1拮抗剂的4，5-二氢-1H-吡唑衍生物。在几个专利中公开了作为CB1拮抗剂/反激动剂的桥连和非桥连的5-二苯基-3-吡唑氨甲酰衍生物(WO0132663，WO0046209，WO9719063，EP658546，EP656354，US5624941，EP576357，US3940418)。
本发明的一个目的是提供分别选择性的、直接作用CB1受体的拮抗剂反激动剂。这些拮抗剂/反拮抗剂可以用于医学治疗，特别是用于治疗和/或预防与CB1受体调节有关的疾病。
除非另外指出，阐明下列定义以举例说明和定义此处用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
在本说明书中，术语“低级”用来指由1-8个、优选1-4个碳原子组成的基团。
术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘，优选氯和氟。
术语“烷基”，单独或与其它基团结合，是指1-20个碳原子、优选1-16个碳原子、更优选1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
术语“低级烷基”，单独或与其它基团结合，是指1-8个碳原子、优选1-4个碳原子的支链或直链一价烷基基团。该术语进一步例举为如下基团：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，3-甲基丁基，正己基，2-乙基丁基等。
术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基。低级烷氧基的实例为例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基和己氧基，特别优选甲氧基。
术语“低级烷基氨基”是指基团R’-NH-，其中R’是低级烷基。
术语“低级烷基磺酰基”是指基团R’-S(O)2-，其中R’是低级烷基。
术语“卤代低级烷基”是指其中低级烷基的至少1个氢被卤素原子(优选氟或氯)替换的低级烷基。优选的卤代低级烷基有三氟甲基，二氟甲基，氟甲基和氯甲基，特别优选三氟甲基。术语“氟化低级烷基”是指其中低级烷基的至少1个氢被氟替换的低级烷基。优选的氟化低级烷基有三氟甲基，二氟甲基和氟甲基，特别优选三氟甲基。
术语“卤代低级烷氧基”是指其中低级烷氧基的至少1个氢被卤素(优选氟或氯)替换的低级烷氧基。优选的卤代低级烷氧基有氟化低级烷氧基，如三氟甲氧基，二氟甲氧基和氟代甲氧基，特别优选三氟甲氧基。术语“氟化低级烷氧基”是指其中低级烷氧基的至少1个氢被氟替换的低级烷氧基。优选的氟化低级烷氧基有三氟甲氧基，二氟甲氧基和氟代甲氧基，特别优选三氟甲氧基。
术语“环烷基”是指3-6个、优选3-5个碳原子的一价碳环基团。该术语进一步例举为下列基团：环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
术语“药用盐”包括式(I)的化合物与无机或有机酸的盐，所述无机或有机酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，富马酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，水杨酸，对甲苯磺酸等，其对活体是非毒性的。优选的与酸的盐是甲酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐和甲磺酸盐，特别优选盐酸盐。
在一个实施方案中，本发明涉及一种如上所定义的式(I)的化合物，其中R1为氢或低级烷基。
优选的低级烷基残基R1是甲基和乙基，其中更优选甲基。最优选R1为氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种如上所定义的式(I)的化合物，其中R2是低级烷基或-(CH2)n-R2a。
优选的低级烷基残基R2是含有1至8个，优选3至5个碳原子的支链或直链烷基残基，如正-丙基、异丙基、正-丁基、仲丁基、异丁基、正戊基和2-乙基己基。最优选的低级烷基残基R2是正-丙基、正-丁基、仲丁基、异丁基和正戊基，其中特别优选正-丁基。优选的-(CH2)n-R2a残基是其中n为0且R2如下所定义的那些。
在一个实施方案中，R2a是环烷基，其任选独立地被羟基，低级烷基，低级烷氧基，氟化低级烷基或氟化低级烷氧基所单-、二-、三-或四-取代；含有一至三个独立地选自氮、氧和硫中的杂原子的5-或6-元单价饱和杂环，所述的杂环任选独立地被羟基，低级烷基，低级烷氧基，氨基，低级烷基氨基，氧代，氟化低级烷基或氟化低级烷氧基所单-、二-或三-取代；含有一至四个独立地选自氮、氧和硫中的杂原子的5-或6-元单价杂芳环，所述的杂芳环任选独立地被羟基，低级烷基，低级烷氧基，卤素，氨基，低级烷基氨基或环烷基所单-、二-或三-取代；或苯基，其可以任选独立地被羟基，低级烷基，低级烷氧基，卤素，低级烷基氨基，卤化低级烷基，卤化低级烷氧基或硝基所单-、二-或三-取代。
优选的环烷基残基R2a是具有3-6个碳原子的环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基和环己基，其可以任选地独立地被羟基、低级烷基、低级烷氧基、氟化低级烷基或氟化低级烷氧基所单-、二-、三-或四-取代，优选被低级烷基如甲基和/或羟基所取代。最优选未取代的环烷基残基R2a是未取代的环丙基，环丁基，环戊基和环己基，特别优选环己基。最优选的取代的环烷基R2a是环丙基，环丁基，环戊基和环己基，特别优选2-羟基-环己基。优选的杂环R2a是5-或6-元，特别优选5-元，且含有1-3个，优选1个或2个杂原子，该杂原子独立地选自氮、氧和硫，优选选自氮和氧，所述杂环任选地独立地被羟基，低级烷基，低级烷氧基，氨基，低级烷基氨基，氧代，氟化低级烷基或氟化低级烷氧基所单-，二-或三-取代。杂环R2a的实例为四氢呋喃基，哌啶基和异噁唑基，其任选被如上所取代。优选的杂环R2a是未取代的或被低级烷基如甲基或被氧代所取代的。最优选的杂环R2a是四氢呋喃基，2，2-二甲基-四氢呋喃基，哌啶基和异噁唑烷酮(isoxalidinone)。优选的杂芳环R2a是5-或6-元，且含有1-4个，优选1个、2个或4个杂原子，该杂原子独立地选自氮、氧和硫，所述杂芳环任选地独立地被羟基，低级烷基，低级烷氧基，卤素，氨基，低级烷基氨基或环烷基所单-，二-或三-取代。杂芳环R2a的实例有任选地如上定义被取代的噻吩基，呋喃基，四唑基，咪唑基和吡唑基。优选地，杂芳环R2a是未取代的或被低级烷基如甲基或被环烷基如环丙基所单取代。最优选的杂芳环R2a是噻吩基，呋喃基，2-甲基-呋喃基，四唑基，咪唑基和3-环丙基-吡唑基。优选的苯基残基R2a是任选地独立地被低级烷氧基如甲氧基，卤素如氯，卤代低级烷基如三氟甲基，卤代低级烷氧基如三氟甲氧基，或硝基所单-，二-或三-取代，优选单-或二-取代。最优选的苯基残基R2a是未取代的苯基，4-三氟甲基-苯基，4-氯-苯基，3，4-二氯-苯基，3，4-二甲氧基-苯基，2-硝基-苯基和4-三氟甲氧基-苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种如上所定义的式(I)的化合物，其中R3是环烷基，其任选独立地被羟基，低级烷基，低级烷氧基，氟化低级烷基或氟化低级烷氧基所单-、二-、三-或四-取代；或苯基，其可以任选独立地被羟基，低级烷基，低级烷氧基，卤素，低级烷基氨基，卤化低级烷基，卤化低级烷氧基或硝基所单-、二-或三-取代。
 优选的环烷基残基R3是具有3-6个碳原子的环烷基残基，如环丙基，环丁基，环戊基和环己基，其任选独立地被羟基，低级烷基，低级烷氧基，氟化低级烷基或氟化低级烷氧基，优选被低级烷基如甲基和/或羟基所单-、二-、三-或四-取代。最优选的未取代环烷基残基R3是未取代的环丙基，环丁基，环戊基和环己基，其中特别优选环己基。最优选的取代的环烷基残基R3是取代的环丙基、环丁基、环戊基和环己基，其中特别优选环己基。优选的苯基残基R3是任选地独立地被低级烷氧基如甲氧基，卤素如氯，卤代低级烷基如三氟甲基，卤代低级烷氧基如三氟甲氧基，或硝基所单-，二-或三-取代，优选单-或二-取代。最优选的苯基残基R2a是未取代的苯基，4-三氟甲基-苯基，4-氯-苯基，3，4-二氯-苯基，3，4-二甲氧基-苯基，2-硝基-苯基和4-三氟甲氧基-苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种如上所定义的式(I)的化合物，其中R4是含有一至三个独立地选自氮、氧和硫中的杂原子的5-或6-元单价杂芳环，所述的杂芳环任选独立地被羟基，低级烷基，低级烷氧基，卤素，氨基，低级烷基氨基所单-、二-或三-取代；萘基，其可以任选独立地被羟基，低级烷基，低级烷氧基，卤素，低级烷基氨基，卤化低级烷基，卤化低级烷氧基或硝基所单-、二-或三-取代；或苯基，其可以任选独立地被羟基，低级烷基，低级烷氧基，卤素，硝基，卤化低级烷基，卤化低级烷氧基，氰基，低级烷基磺酰基或-NR7R8所单-、二-或三-取代；或所述的苯基残基的2个相邻的取代基一起是-O-(CH2)p-O-或-(CH2)2-C(O)NH-。优选的杂芳环R4是5-或6-元优选6-元，且含有1-3个，优选1个或2个独立地选自氮、氧和硫(优选选自氮)的杂原子，所述的杂芳环任选地独立地被羟基，低级烷基，低级烷氧基，卤素，氨基或低级烷基氨基所单-，二-或三-取代。杂芳环R4的实例有任选地如上定义被取代的吡啶基，嘧啶基和吡嗪基，优选吡啶基和吡嗪基。优选地，杂芳环R4是未取代的或被低级烷基如甲基和乙基所单取代。最优选的杂芳环R4是吡啶基，吡嗪基，4-甲基-吡啶基，3-甲基-吡嗪基，3-乙基-吡嗪基和3，5-二甲基-吡嗪基。优选地，萘基残基R4是未取代的。优选的苯基残基R4是任选独立地被羟基，低级烷基如甲基和叔丁基，低级烷氧基如甲氧基，卤素如氯、氟和溴，硝基，卤代低级烷基如三氟甲基，卤代低级烷氧基如二氟甲氧基和三氟甲氧基，氰基，低级烷基磺酰基如甲磺酰基或被所-NR7R8单-，二-或三-取代，其中R7和R8如下所定义；或者所述苯基残基的2个相邻取代基一起是-O-(CH2)p-O-或-(CH2)2-C(O)NH-，和p为1，2或3，优选2或3。
苯基残基R4的优选的-NR7R8取代基是其中R7和R8各自独立地是氢或低级烷基如甲基和乙基的那些。优选地，R7和R8都是甲基或R7和R8都是乙基。苯基残基R4的进一步优选的-NR7R8取代基是那些取代基，其中R7和R8与它们连接的氮原子一起形成5-或6-元，优选5-元的饱和或芳族(优选饱和)杂环，所述的杂环任选含有1个或2个(优选1个)另外的杂原子，所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫，优选选自氮和氧，所述的饱和或芳族杂环任选独立被羟基，低级烷基，低级烷氧基，卤素，氨基或低级烷基氨基，优选低级烷基如甲基所单-或二-取代，优选单-取代。优选地，所述由R7和R8与它们连接的氮原子一起形成的饱和或芳族杂环是未取代的，且不含有任何另外的杂原子。最优选的由R7和R8与它们连接的氮原子一起形成的饱和或芳族杂环是吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，4-甲基-哌嗪基，咪唑基和吗啉代，其中特别优选吡咯烷基。优选地，苯基残基R4的-NR7R8取代基在对位。最优选的苯基残基R4是独立地被卤素如氯和氟，卤代低级烷基如三氟甲基，低级烷氧基如甲氧基所单-或二-取代，或被残基-NR7R8在对位单-取代，优选被吡咯烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种如上所定义的式(I)的化合物，其中R5和R6各自独立地为氢，低级烷基，卤素或氟化甲基。
优选的低级烷基残基R5和R6为甲基和乙基，其中特别优选甲基。优选的卤素残基R5和R6为氟和氯，其中特别优选氯。优选的残基R5是低级烷基，如甲基。优选的残基R6是氢和低级烷基，如甲基。
在本发明的一个实施方案中，X为C。在本发明的另一个实施方案中，X为N。
符号m为0或1；更优选m为1。
符号n为0或1；更优选n为0。
符号p为1、2或3；更优选n为2或3。
通式(I)的优选化合物是实施例1至66和67至306的化合物(参考下面的实施例部分)及其药用盐。特别优选的是选自下面的化合物及其药用盐：
1-环己基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺，
1-环己基甲基-5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺，
1-环己基甲基-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺，
5-(4-氯-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺，
1-环己基甲基-2-甲基-5-对-甲苯基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺，
1-环己基甲基-5-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺，
1-环己基甲基-5-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺，
1-环己基甲基-5-(2，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺，
5-(4-溴-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺，
5-(3-氰基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺，
1-环己基甲基-5-(2，4-二甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺，
1-环己基甲基-5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺，
1-环己基甲基-2-甲基-5-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺，
1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺，
1-环己基甲基-5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺，
5-(3-氯-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺，
1-环己基甲基-2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺，
1-环己基甲基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺，
5-(2-氯-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺，
1-环己基甲基-2-甲基-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺，
1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺，
1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环戊酰胺，
1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环丁酰胺，
1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环丙酰胺，
1-环己基甲基-5-(2，5-二氟-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺，
1-环己基甲基-5-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺，
1-环己基甲基-5-(3-氟-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺，
5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺，
1-环己基甲基-5-(2，5-二氯-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺，
5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺，
5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺，
1-环己基甲基-2-甲基-5-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺，
(R)-1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸仲丁酰胺，
5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺，
1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺，
1-环己基甲基-2-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺，
1-环己基甲基-2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸丁酰胺，
1-环己基甲基-2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺。
从实施例67至306中另外特别优选的化合物为：
1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环丙基甲基-酰胺
1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺
1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-酰胺
(S)-1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸仲丁酰胺
5-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
1-环己基甲基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
5-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1RS，2RS)-2-羟基-环己基)-酰胺
5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
5-(2，5-二-三氟甲基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-1-((1SR，2RS)-2-羟基-环己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-1-((1RS，2RS)-2-羟基-环己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-1-(1RS，2RS)-2-羟基-环己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
5-(2，5-二-三氟甲基-苯基)-1-(2-环丙基-乙基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-((1RS，2RS)-2-羟基-环己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
1-环己基甲基-2-甲基-5-(2-甲基-5-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺。
本发明还涉及一种制备如上所述的式(I)化合物的方法。式(I)化合物可以通过下面所给出的方法、通过在实施例中给出的方法或通过类似的方法制备。对于单个反应步骤的适宜反应条件对于本领域的技术人员是已知的。原料可以是商购的，或可以是通过类似于在下面给出的方法、或在实施例中、或通过本领域已知的方法制备的。
式(I)化合物可以使用下面所述的通用方法来制备：
式(I)化合物，其中R1至R6和m如上所定义且X＝C，可以通过根据本领域中已知的方法使式A的烯胺与式B的α-溴酮反应(反应路线1)来制备。例如，该反应可以在惰性溶剂如DMF，在受阻碱如2，6-二-叔丁基吡啶或2，6-二甲基吡啶的存在下进行。
反应路线1
Figure A20071008547600181
式A的烯胺可以由式C的β-酮酰胺和式D的胺通过本领域中已知的方法(反应路线2)来制备。例如，式C的β-酮酰胺可以与式D的胺在适宜的惰性溶剂(例如DMF)中，在受阻碱(例如2，6-二-叔丁基吡啶)的存在下反应，生成式A的烯胺。
反应路线2
Figure A20071008547600182
式C的β-酮酰胺可以购自商业来源，或可以由本领域中已知的方法制备。例如，式C的β-酮酰胺，其中R6＝甲基，可以通过式E的胺与双烯酮在隋性溶剂如二氯甲烷中反应(反应路线3)来制备。
式B和D的化合物可以是文献中已知的，或可以购自商业来源，或可以由本领域中已知的方法来合成。
式(I)化合物，其中R1至R6和m如上所定义且X＝N，可以根据本领域中已知的方法，烷基化式F的咪唑来制备(反应路线4)。例如，式F的咪唑可以与式G的烷基溴在碱(例如，叔丁基钾(potassium tert-butylate))的存在下，在隋性溶剂如乙腈中反应。
反应路线4
Figure A20071008547600192
式H的化合物可以与合适的式J的胺通过本领域中已知的方法(反应路线5)偶联。该反应可以在适宜的惰性溶剂(例如DMF，二氯甲烷，吡啶或THF)中，在碱(例如，Hünigs’碱)和活化剂(例如，TBTU＝O-(苯并***-1-基)-N，N’，N’-四甲基-脲鎓(uranium)-四氟硼酸盐)的存在下进行，生成相应的式F的酰胺。
反应路线5
Figure A20071008547600193
式H的化合物可以通过本领域中已知的方法水解式K的化合物得到(反应路线6)。例如，该反应可以在极性溶剂(例如，乙醇)中，在碱(例如，氢氧化钠)的存在下进行。
反应路线6                                     K
Figure A20071008547600201
式K的咪唑可以通过本领域中已知的方法通过式L的2-肟基乙酰乙酸酯与式M的适宜胺反应来制备(反应路线7)。例如，该反应可以在极性溶剂(例如，乙腈)中在升高的温度下进行。
反应路线7
Figure A20071008547600202
式G、J、L和M的化合物是文献中已知的，或可以购自商业来源，或可以通过本领域中已知的方法来合成。
备选地，式(I)化合物，其中R1至R6和m如上所定义且X＝C，可以由式N的化合物与式J的适宜胺通过本领域中已知的方法偶联来制备(反应路线8)。该反应可以在适宜的惰性溶剂(例如DMF，二氯甲烷，吡啶或THF)中，在碱(例如，Hünigs’碱)和活化剂(例如，TBTU＝O-(苯并***-1-基)-N，N’，N’-四甲基-脲鎓-四氟硼酸盐)的存在下进行，生成相应的式I的酰胺。
反应路线8
Figure A20071008547600211
式N的化合物可以通过本领域中已知的方法水解式O的化合物得到(反应路线9)。例如，该反应可以在极性溶剂(例如，乙醇)中，在碱(例如，氢氧化钠)的存在下进行。
反应路线9
Figure A20071008547600212
式O的化合物可以通过本领域中已知的方法如在反应路线10中所示例的方法来制备。例如，它们可以通过式Q的胺或苯胺与式P的1，4-二酮的缩合来制备。
式Q的胺或苯胺是文献中已知的，或可以购自商业来源，或可以通过本领域中已知的方法来合成。
反应路线10
Figure A20071008547600213
式P的二酮可以通过文献中已知的方法来制备。例如，它们可以通过式R的酮酸酯与式S的溴酮反应来制备(反应路线11)。
反应路线11
Figure A20071008547600221
式R的酮酸酯是文献中已知的，或可以购自商业来源，或可以通过本领域中已知的方法来合成。
式S的溴酮是文献中已知的，或可以购自商业来源，或可以通过本领域中已知的方法来合成。例如，它们可以由相应的式V的酮，通过使用例如溴或CuBr2的溴化方法来合成。
式V的酮是文献中已知的，或可以购自商业来源，或可以通过本领域中已知的方法来合成。例如式V的酮可以由相应的式T的羧酸或酰基卤以两步通过式V的Weinreb’s酰胺来制备。
式T的羧酸是文献中已知的，或可以购自商业来源，或可以通过本领域中已知的方法来合成。
反应路线12
Figure A20071008547600222
本发明还涉及根据如上所述的方法制备的如上所定义的式(I)化合物。
一些式(I)的化合物可以具有不对称中心和因此能够以多于一种立体异构形式存在。本发明因此还涉及在1个或多个不对称中心实质上纯的异构形式的化合物以及其混合物，包括外消旋混合物。这些异构体可以通过不对称合成制备，例如使用手性中间体，或者混合物可以通过常规方法例如色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)解析，或使用溶剂解析。
应当理解的是，在本发明中通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供能够在体内反转化为母体化合物的衍生物。
如上所述，式(I)的化合物或其药用盐可以用作治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病的药物。
本发明因此还涉及药物组合物，其包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅药。
另外，本发明涉及如上定义的化合物，其用作治疗活性物质，特别是作为用于治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病的治疗活性物质。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病的方法，该方法包含将如上定义的化合物施用于人或动物。
本发明另外涉及如上定义的化合物在治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病中的应用。
另外，本发明涉及如上定义的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病。该药物包含如上定义的化合物。
在本文中，表述“与CB1受体的调节有关的疾病”是指可以通过调节CB1受体来治疗和/或预防的疾病。这些疾病包括但不限于，精神疾病，特别是焦虑，精神病，精神***症，抑郁，亲精神药(psychotrope)的滥用，例如物质的滥用和/或依赖，包括酒精依赖和尼古丁依赖，神经病，偏头痛，紧张，癫痫，运动障碍，帕金森氏病，健忘症，认知障碍，老年性痴呆，早老性痴呆，摄食障碍，肥胖症，II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDD)，胃肠疾病，呕吐，腹泻，泌尿疾病，心血管疾病，不育病症，炎症，感染，癌症，神经炎症，特别是在动脉粥样硬化中，或急性感染性多神经炎，病毒性脑炎，大脑血管事件和颅创伤。
在一个优选的方面，表述“与CB1受体的调节有关的疾病”涉及摄食障碍，肥胖症，II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDD)，神经炎症，腹泻，物质的滥用和/或依赖，包括酒精依赖和尼古丁依赖。在一个更优选的方面，所述术语涉及摄食障碍，肥胖症，II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDD)，物质的滥用和/或依赖，包括酒精依赖和尼古丁依赖，特别优选肥胖症。
另一个优选目的是提供治疗或预防人的II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))的方法，该方法包含组合或联合治疗有效量的脂酶抑制剂施用治疗有效量的按照式(I)的化合物，特别是，其中所述脂酶抑制剂是奥利司他。本发明还有另一个目的是如上所述的方法，用于同时、分开或顺序给药按照式(I)的化合物和脂酶抑制剂，特别是四氢泥泊司他汀(tetrahydrolipstatin)。
另一个优选目的是提供治疗或预防肥胖症和肥胖症相关的病症的方法，该方法包含组合或联合治疗有效量的其它用于治疗肥胖症或摄食障碍的药物，施用治疗有效量的按照式(I)的化合物，以使它们一起提供有效缓解。适当的其它药物包括但不限于食欲抑制剂，脂酶抑制剂和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。上述药剂的组合或联合可以包括分开、顺序或同时给药。
优选的脂酶抑制剂是四氢泥泊司他汀。
与本发明化合物组合使用的适当的食欲抑制剂包括但不限于阿米雷司，安非氯醛，***，苄非他明，对氯苯丁胺，氯苄雷司，氯福雷司，氯氨雷司，氯特胺，cyclexedrine，右芬氟拉明，右***，安非拉酮，苯苄哌乙醇(diphemethoxidine)，N-乙基苯异丙胺，芬布酯，芬氟拉明，非尼雷司，芬普雷司，氟多雷司，氟氨雷司，糠基甲基苯异丙胺，左***，左法哌酯，马吲哚，美芬雷司，甲胺苯丙酮，去氧麻黄碱，去甲伪麻黄碱，喷托雷司，苯甲曲秦，芬美曲秦，芬特明，苯丙醇胺，匹西雷司和***，和它们的药用盐。
最优选的食欲抑制剂是***和芬特明。
与本发明化合物组合使用的适当的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂包括：氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林，和它们的药用盐。
本发明化合物的另外的生物学活性的证明可以通过本领域公知的体外、离体、和体内测定完成。例如，为了证明药剂治疗与肥胖症有关的病症如糖尿病、X综合征，或动脉粥样硬化病和相关病症如高甘油三酯血症和高胆固醇血症的功效，可以使用下列测定：
测量血糖水平的方法
将db/db小鼠(获自Jackson实验室，Bar Harbor，ME)抽血(通过眼睛或尾静脉)并且按照相等的平均血糖水平分组。将它们每日口服给药(在药用载体中通过管饲法)试验化合物一次，共7-14天。此时，将动物再次通过眼睛或尾静脉抽血并测定血糖水平。
测量甘油三酯水平的方法
将hApoAl小鼠(获自Jackson实验室，Bar Harbor，ME)抽血(通过眼睛或尾静脉)并且按照相等的平均血清甘油三酯水平分组。将它们每日口服给药(在药用载体中通过管饲法)试验化合物一次，共7-14天。此时，将动物再次通过眼睛或尾静脉抽血并测定血清甘油三酯水平。
测量HDL-胆甾醇水平的方法
为了测定血浆HDL-胆甾醇水平，将hApoAl小鼠抽血并按照相等的平均血浆HDL-胆甾醇水平分组。将小鼠每日口服载体或试验化合物一次，共7-14天，然后在次日抽血。分析血浆的HDL-胆甾醇。
另外，为了证明本发明化合物的CNS活性，可以使用下列体内测定：
测试任务学习和空间记忆的方法
将Morris水迷宫(Water Maze)常规用于评估任务学***台隐藏在象限之一中。将动物放置在水池中并期望在预定时间内找出隐藏的平台。在多次训练试验过程中，动物了解到平台的位置并从池中逃脱。动物在该任务中接受多次试验。对于每只动物记录行进的总距离，找出平台的试验次数，发现平台的等待时间，和游泳路线。通过发现隐藏平台所需的时间长度和试验次数来测量动物的学***台的试验次数和潜伏期来测定。学***台位于的象限的次数来测量。
检测药物依赖性的方法
动物的自给药(self-administration)是化合物在人类中可能滥用的预示。对于该方法的改进也可以用于鉴定防止或阻止具有滥用可能的药物的增强性能的化合物。消除药物自给药的化合物可以防止药物的滥用或其依赖性(Ranaldi等，Psychopharmacol.161：442-448，2002；Campbell等，Exp.Clin.Psychopharmacol.8：312-25，2000)。在自给药的试验中，将动物放置在含有能动杆和非能动杆的工作室中。对于能动杆的每次反应产生试验化合物或已知是自给药的药物的输注。对非能动杆的按压没有效果，但是也作记录。然后在固定时期内通过在每日学期期间使药物进入来训练动物自给药化合物/药物。该室房屋灯的照明表示学期的开始和可以获得化合物/药物。当学期结束时，房屋灯被关闭。最初，每按压一次能动杆发生一次药物输注。一旦杆-按压行为已经建立，增加要产生药物输注的按压的次数。在获得稳定的化合物/药物自给药以后，可以评估第二种化合物对药物增强行为的影响。在学期前该第二种化合物的给药可以加强或消除自给药行为，或对其不产生变化。
进行下列测试以便测定式(I)的化合物的活性。
使用人胚肾(HEK)细胞的膜制剂来测定本发明的化合物对***素CB1受体的亲和力，其中人***CB1受体使用Semliki森林病毒(Semliki ForestVirus)***结合[3H]-CP-55，940作为放射性配体瞬时转染。在加入或不加入本发明的化合物下将新鲜制备的细胞膜制剂和[3H]-配体温育后，通过在玻璃纤维滤器上过滤来进行结合的和游离的配体的分离。滤器上的放射性通过液体闪烁计数来测量。
使用人胚肾(HEK)细胞的膜制剂来测定本发明的化合物对***素CB2受体的亲和力，其中人***CB2受体使用Semliki森林病毒***结合[3H]-CP-55，940作为放射性配体瞬时转染。在加入或不加入本发明的化合物下将新鲜制备的细胞膜制剂和[3H]-配体温育后，通过在玻璃纤维滤器上过滤来进行结合的和游离的配体的分离。滤器上的放射性通过液体闪烁计数来测量。
通过使用CHO细胞的功能研究来测定本发明化合物的***素CB1拮抗剂活性，在所述CHO细胞中稳定地表达人***素CB1受体(参见M.Rinaldi-Carmona等，J.Pharmacol.Exp.Ther.278(1996)871)。细胞***中人***素受体的稳定表达最初分别在Nature 1990，346，561-564(CB1)和Nature 1993，365，61-65(CB2)中描述。使用弗司扣林刺激腺苷酸环化酶并通过将累积的环AMP的量定量来测量。CB1受体被CB1受体激动剂(例如CP-55，940或(R)-WIN-55212-2)的伴随激活可以以浓度依赖性的方式减少弗司扣林诱导的cAMP的累积。这种CB1受体调节的反应可以被CB1受体拮抗剂如本发明的化合物所拮抗。
式(I)的化合物显示对CB1受体的极好的亲和力，这在Devane等Mol.Pharmacol.34(1988)605-613中描述的实验条件下测定。本发明的化合物或它们的药用盐是拮抗剂和对于CB1受体是选择性的，亲和力低于IC50＝2μM，优选为1nM至100nM。它们显示对CB2受体的至少10倍的选择性。
实施例的化合物     IC50[μM]
19     ＜2
21     ＜2
41     ＜2
52     ＜2
54     ＜2
89     ＜2
91     ＜2
194     ＜2
264     ＜2
282     ＜2
283     ＜2
286     ＜2
290     ＜2
294     ＜2
301     ＜2
CB1受体拮抗剂/反激动剂对NMRI小鼠中CP 55，940-诱导的低温的作用
动物
将雄性NMRI小鼠用于该研究，且小鼠获自Fiillinsdorf的研究咨询有限公司(RCC)(瑞士)。将重30-31g的小鼠用于该研究。环境温度约为20-21℃，相对湿度为55-65％。在房间中保持12小时的明-暗周期，所有试验在光亮阶段进行。任意获得自来水和食物。
方法
所有测量在上午12:00和下午5:00之间进行。在实验开始前将小鼠放置在该环境中并习惯至少两小时。它们始终自由接触食物和水。对于每个剂量，使用8只小鼠。通过直肠探头(Physitemp的RET2)和数字温度计(ColeParmer，Chicago USA的Digi-sense n8528-20)记录直肠体温测量值。将探头***每只小鼠中约3.5cm。
在施用载体或CB1受体拮抗剂/反激动剂之前15分钟获得体温。分别在i.p.或p.o.给药该化合物之后30或90分钟时记录直肠体温，以便评估化合物本身的任何影响。立即静脉内施用CB受体激动剂CP 55，940(0.3mg/kg)，然后在i.v.给药CP 55940后20分钟，再次测量体温。
通过记录缺乏食物的动物中的食物消耗来评估式(I)的化合物关于它们调节摄食行为的能力的体内活性。
每日训练大鼠接触食物2小时，并缺食22小时。当它们根据该计划表训练时，每日在这2小时摄食期间内摄食的量日复一日恒定。
为了检测式(I)的化合物减少摄食的能力，在跨越(cross-over)研究中使用8只小鼠。将大鼠单独收养在Plexiglas盒中，在底面上有栅格，将纸放置在笼底之下收集任何溢出物。将装有预先称重量的食物的食物分配器(becher)提供给它们2小时。在摄食期间结束时，大鼠返回它们的养笼中。在实验开始前称量每只大鼠，记录在该2小时摄食期间食物的消耗量。在2小时摄食期间之前60分钟口服施用各种剂量的试验化合物或载体。在实验中包括阳性对照利莫那班(SR141716)。使用重复测量的方差分析(Anova analysis)，接着posthoc检验Student Neumann-Keuls。与盐水处理的大鼠相比*P＜0.05。
另外式(I)的化合物在疾病或病症中的效用可以在已经在文献中报道的动物疾病模型中证明。下面是这些动物疾病模型的实例：a)狨的甜食摄取的减少(Behavioural Pharm，1998，9，179-181)；b)小鼠中的蔗糖和乙醇摄取的减少(Psychopharm.1997，132，104-106)；c)大鼠中增加的运动效能和位置调节(Psychopharm.1998，135，324-332；Psychopharmacol 2000，151：25-30)；d)小鼠中的自发运动活性(J.Pharm.Exp.Ther.1996，277，586-594)；e)小鼠中***剂自给药的减少(Sci.1999，283，401-404)；
式(I)的化合物和/或其药用盐可以用作药物，例如用于肠内、肠胃外或局部给药的药物制剂的形式。它们例如可以例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口给药，例如以栓剂形式直肠给药，例如以注射液或输注液的形式肠胃外给药，或例如以软膏剂、乳膏剂或油剂的形式局部给药。优选口服给药。
药物制剂的生产可以以任何本领域技术人员熟悉的方式进行，将所述式(I)的化合物和/或它们的药用盐，任选地组合其它治疗上有价值的物质，与适当的非毒性惰性的治疗上相容的固体或液体载体物质和常规药用辅药(如果需要)一起形成盖仑给药形式。
适当的载体物质不仅有无机载体物质，而且有有机载体物质。因此，例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体物质。对于软明胶胶囊的适当的载体物质，有例如植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇(取决于活性成分的性质，然而，在软明胶胶囊的情形中可以不需要载体)。用于生产溶液剂和糖浆的适当的载体物质有例如水，多元醇，蔗糖，转化糖等。注射液的适当载体物质有例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。栓剂的适当载体物质有例如天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。对于局部制剂的适当的载体物质有甘油酯，半合成的和合成的甘油酯，氢化油，液体蜡，液体石蜡，液体脂肪醇，甾醇类，聚乙二醇和纤维素衍生物。
常规的稳定剂，防腐剂，润湿剂和乳化剂，稠度改善剂，风味改善剂，改变渗透压的盐，缓冲剂物质，增溶剂，着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂被考虑作为药物辅药。
式(I)的化合物的剂量可以在广泛范围内变化，这取决于控制的疾病，患者的年龄和个体条件，和给药方式，当然在每个具体的情形中将适合个体需要。对于成人患者，考虑约1-1000mg，特别是约1-100mg的日剂量。取决于疾病的严重程度和精确的药代动力学曲线，化合物可以以1个或几个日剂量单位、例如1-3个剂量单位给药。
药物制剂便利地含有约1-500mg，优选1-100mg的式(I)的化合物。
下列实施例用来更详细地阐明本发明。然而，它们不是意欲以任何方式限制本发明的范围。
实施例
MS＝质谱法；ISP＝离子喷雾(阳离子)，对应于ESI(电雾化，阳离子)；mp＝熔点；TBTU＝O-(苯并***-1-基)-N，N’，N’-四甲基-脲鎓-四氟硼酸盐；DMF＝二甲基甲酰胺。
实施例1
1-环己基甲基-5-苯基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600301
向在0℃冷却的4.2g双烯酮的二氯甲烷(70ml)溶液中，在1小时内加入在3.7g丁胺的50ml二氯甲烷溶液。然后，将反应混合物于0℃搅拌1小时，然后将其在室温搅拌另外1小时。真空浓缩反应混合物，且分批地分配粗剩余物，将其直接用于下一步骤。
向2.0g前面的粗物质的55ml二甲基甲酰胺的溶液中，将1.65ml环己基甲胺与1.4ml原甲酸三甲酯一起加入，且将反应混合物于室温搅拌24小时。
然后，将3.4ml上面的溶液转移至另一个反应容器中，并且将120mg 2-溴-苯基-乙酮与0.092ml 2，6-二甲基吡啶一起加入，将反应混合物于室温搅拌另外的24小时。此后，真空浓缩反应混合物，且通过柱色谱(50g的SiO2，正-庚烷-乙酸乙酯0-80％)纯化，得到112mg的标题化合物，为淡褐色胶，MS(ISP)353.4(M+H)+
使用所示的离析物，类似于实施例1合成实施例2-48。
实施例2
1-环己基甲基-5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600311
使用丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-3’，4’-二氯苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)421.4(M+H)+。
实施例3
1-环己基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600312
使用丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-4’-苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)383.4(M+H)+。
实施例4
1-环己基甲基-5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600321
使用丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-3’-甲氧基苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)383-3(M+H)+。
实施例5
5-(4-氰基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600322
使用丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-4’-氰基苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)378.4(M+H)+。
实施例6
1-环己基甲基-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600323
使用丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-4’-(三氟甲基)苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)421.4(M+H)+。
实施例7
1-环己基甲基-5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600331
使用丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)-乙酮，得到标题化合物。
实施例8
5-(4-氯-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
使用丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-4’-氯苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)387.3(M+H)+。
实施例9
1-环己基甲基-2-甲基-5-对-甲苯基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
使用丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-4’-甲基苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)367.3(M+H)+。
实施例10
1-环己基甲基-5-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600341
使用丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-2’，4’-二氯苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)421.2(M+H)+。
实施例11
1-环己基甲基-5-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600342
使用丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-2’-甲氧基苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)383.3(M+H)+。
实施例12
1-环己基甲基-5-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
使用丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-4’-氟苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)371.3(M+H)+。
实施例13
1-环己基甲基-5-(2，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600351
使用丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-2’，4’-二甲氧基苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)413.4(M+H)+。
实施例14
5-(4-溴-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600352
使用丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-4’-溴苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)433.3(M+H)+。
实施例15
5-(3-氰基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600353
使用丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-3’-氰基苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)378.4(M+H)+。
实施例16
1-环己基甲基-5-(2，4-二甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600361
使用丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-2’，4’-二甲基苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)381.4(M+H)+。
实施例17
1-环己基甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600362
使用丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-4’-(二氟甲氧基)苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)419.3(M+H)+。
实施例18
1-环己基甲基-5-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]dioxepin-7-基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600363
使用丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-1-(3，4-二氢-2H-1，5-benzodioxepin-7-基)乙-1-酮，得到标题化合物，MS(ISP)425.3(M+H)+。
实施例19
1-环己基甲基-2-甲基-5-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
使用丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和α-溴-4-(1-pyrrolodino)苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)422.4(M+H)+。
实施例20
1-环己基甲基-5-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600372
使用丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-4’-甲磺酰基苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)431.4(M+H)+。
实施例21
1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
使用丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-2’，5’-二甲氧基苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)413.4(M+H)+。
实施例22
1-环己基甲基-5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600381
使用丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-3’，4’-二氟苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)389.3(M+H)+。
实施例23
5-(3-氯-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600382
使用丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-3’-氯苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)387.3(M+H)+。
实施例24
1-环己基甲基-5-(4-二乙氨基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
使用丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-4’-(二乙基氨基)苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)424.4(M+H)+。
实施例25
1-环己基甲基-2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600391
使用丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-4’-(三氟甲氧基)苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)437.3(M+H)+。
实施例26
1-环己基甲基-5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600392
使用丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)乙-1-酮，得到标题化合物，MS(ISP)411.3(M+H)+。
实施例27
1-环己基甲基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600393
使用丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-3’，4’-二甲氧基苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)413.4(M+H)+。
实施例28
5-(2-氯-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600401
使用丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-2’-氯苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)387.3(M+H)+。
实施例29
1-环己基甲基-2-甲基-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600402
使用丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-4’-硝基苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)398.3(M+H)+。
实施例30
1-环己基甲基-2-甲基-5-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
使用丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和6-(2-溴-乙酰基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮，得到标题化合物，MS(ISP)422.3(M+H)+。
实施例31
1-环己基甲基-2-甲基-5-萘-2-基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600412
使用丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和溴甲基-2-萘基酮，得到标题化合物，MS(ISP)403.4(M+H)+。
实施例32
1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547600413
使用环己胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-2’，5’二甲氧基苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)439.4(M+H)+。
实施例33
1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环戊酰胺
Figure A20071008547600421
使用环戊胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-2’，5’-二甲氧基苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)425.3(M+H)+。
实施例34
1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环丁酰胺
使用环丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-2’，5’二甲氧基苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)411.3(M+H)+。
实施例35
1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环丙酰胺
Figure A20071008547600423
使用环丙胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-2’，5’二甲氧基苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)397.3(M+H)+。
实施例36
1-环己基甲基-5-(2，5-二氟-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600431
使用丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-2’，5’二氟苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)389.3(M+H)+。
实施例37
1-环己基甲基-5-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
使用丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-3’-甲氧基-4’-羟基苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)399.4(M+H)+。
实施例38
1-环己基甲基-5-(3-氟-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600433
使用丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-3’-氟苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)371.3(M+H)+。
实施例39
5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
使用丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和1-(1，3-苯并(bento)间二氧杂环戊烯-5-基)-2-溴乙-1-酮，得到标题化合物，MS(ISP)397.3(M+H)+。
实施例40
1-环己基甲基-5-(2，5-二氯-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600442
使用丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-2’，5’-二氯苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)421.2(M+H)+。
实施例41
5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600443
使用丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-3’，5’-二(三氟甲基)苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)489.3(M+H)+。
实施例42
5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-l-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547600451
使用环己胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-3’，5’-二(三氟甲基)苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)515.3(M+H)+。
实施例43
1-环己基甲基-2-甲基-5-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547600452
使用环己胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和，得到标题化合物，MS(ISP)448.4(M+H)+。
实施例44
1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸丁基-甲基-酰胺
Figure A20071008547600453
使用N-甲基丁胺作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-2’，5’-二甲氧基苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)427.3(M+H)+。
实施例45
(R)-1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸仲丁酰胺手性
Figure A20071008547600461
使用(R)-(-)-2-氨基丁烷作为R1R2NH，氨乙基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-2’，5’-二甲氧基苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)413.3(M+H)+。
实施例46
5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547600462
使用环己胺作为R1R2NH，4-甲氧基苄胺作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-3’，5’-二(三氟甲基)苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)539.5(M+H)+。
实施例47
1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547600471
使用1-氨基哌啶作为R1R2NH，氨甲基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-2’，5’-二甲氧基苯乙酮，得到标题化合物，MS(ISP)440.5(M+H)+。
实施例48
1-环己基甲基-2-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡咯-3-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600472
使用丁胺作为R1R2NH，氨甲基环己烷作为R3-(CH2)m-NH2和2-(溴乙酰基)吡啶，得到标题化合物，MS(ISP)354.3(M+H)+。
实施例49
1-环己基甲基-2-(2-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸丁酰胺
2-(2-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯的制备：
向8.5g 2-肟基乙酰乙酸乙酯的乙腈(100ml)溶液中，加入7.5ml的2-氯苄胺。然后，在氩气气氛下，将反应混合物回流4小时。此后，真空浓缩反应混合物，并且将剩余物用温乙酸乙酯研磨10分钟。在使其冷却至室温后，过滤固体并且真空干燥，得到11.3g的白色粉末，MS(ISP)265.1(M+H)+。
2-(2-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸的制备：
向11.2g 2-(2-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯的150ml乙酸溶液中，加入80ml 2N-NaOH溶液，且于95℃搅拌反应混合物17小时。此后，真空除去乙醇，并且用2N HCl溶液处理余下的水溶液，直到获得pH＝3。过滤沉积物，且在高真空下干燥，得到9.0g的淡黄色粉末。
2-(2-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺的制备：
向1g 2-(2-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸的10mlDMF溶液中，加入1.36g的TBTU和3.6ml的Hünigs’碱，并且将反应混合物搅拌1分钟。然后，加入0.46ml的1-氨基哌啶，并且将反应混合物于室温搅拌1.5小时。此后，将反应混合物倾倒在200ml的水上，并且用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。然后，用水(2×100ml)和盐水(50ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)且真空浓缩，得到油，其放置结晶。然后，将剩余物用庚烷研磨，过滤固体，并且干燥，得到1.12g的标题化合物，MS(ISP)319.0(M+H)+。
1-环己基甲基-2-(2-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸丁酰胺的制备：
向90mg 2-(2-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺的4ml乙腈的悬浮液中，加入35mg叔丁酸钾，并且将反应混合物于室温搅拌2分钟。此后，加入0.04ml(溴甲基)环己烷，并且在氩气气氛下，将反应混合物于80℃搅拌28小时。然后，真空浓缩反应混合物，且通过柱色谱(SiO2，庚烷/EtOAC：1/1)纯化，得到64mg的标题化合物，为淡黄色固体，MS(ISP)415.3(M+H)+。
使用所示的离析物，类似于实施例49合成实施例50-66。
实施例50
1-(4-氯-苄基)-2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600481
使用4-甲氧基苄胺作为R4-CH2-NH2，丁胺作为R1R2NH和4-氯苄基氯作为R3-(CH2)m-Br，得到标题化合物，MS(ISP)412.3(M+H)+。
实施例51
1-环己基甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600491
使用4-甲氧基苄胺作为R4-CH2-NH2，丁胺作为R1R2NH和(溴甲基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，得到标题化合物，MS(ISP)384.3(M+H)+。
实施例52
1-环己基甲基-2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600492
使用2-甲氧基苄胺作为R4-CH2-NH2，丁胺作为R1R2NH和(溴甲基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，得到标题化合物，MS(ISP)384.3(M+H)+。
实施例53
1-(4-氯-苄基)-2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸丁酰胺
使用2-甲氧基苄胺作为R4-CH2-NH2，丁胺作为R1R2NH和4-氯苄基氯作为R3-(CH2)m-Br，得到标题化合物，MS(ISP)412.3(M+H)+。
实施例54
1-环己基甲基-2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547600501
使用2-甲氧基苄胺作为R4-CH2-NH2，1-氨基哌啶作为R1R2NH和(溴甲基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，得到标题化合物，MS(ISP)411.4(M+H)+。
实施例55
1-环丙基甲基-2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600502
使用2-甲氧基苄胺作为R4-CH2-NH2，丁胺作为R1R2NH和溴甲基环丙烷作为R3-(CH2)m-Br，得到标题化合物，MS(ISP)342.2(M+H)+。
实施例56
1-(3-氯-苄基)-2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547600503
使用2-甲氧基苄胺作为R4-CH2-NH2，1-氨基哌啶作为R1R2NH和3-氯苄基氯作为R3-(CH2)m-Br，得到标题化合物，MS(ISP)439.2(M+H)+。
实施例57
1-(2-环己基-乙基)-2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547600511
使用2-甲氧基苄胺作为R4-CH2-NH2，1-氨基哌啶作为R1R2NH和(溴乙基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，得到标题化合物，MS(ISP)425.3(M+H)+。
实施例58
1-(2-环己基-乙基)-2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600512
使用2-甲氧基苄胺作为R4-CH2-NH2，丁胺作为R1R2NH和(溴乙基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，得到标题化合物，MS(ISP)398.3(M+H)+。
实施例59
2-(2-氯-苯基)-1-环己基甲基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600513
使用2-氯苄胺作为R4-CH2-NH2，丁胺作为R1R2NH和(溴甲基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，得到标题化合物，MS(ISP)388.2(M+H)+。
实施例60
2-(2-氯-苯基)-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600521
使用2-氯苄胺作为R4-CH2-NH2，丁胺作为R1R2NH和溴甲基环丙烷作为R3-(CH2)m-Br，得到标题化合物，MS(ISP)346.1(M+H)+。
实施例61
2-(2-氯-苯基)-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547600522
使用2-氯苄胺作为R4-CH2-NH2，1-氨基哌啶作为R1R2NH和溴甲基环丙烷作为R3-(CH2)m-Br，得到标题化合物，MS(ISP)373.2(M+H)+。
实施例62
2-(2-氯-苯基)-1-环己基甲基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547600523
使用2-氯苄胺作为R4-CH2-NH2，1-氨基哌啶作为R1R2NH和(溴甲基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，得到标题化合物，MS(ISP)415.3(M+H)+。
实施例63
2-(2-氯-苯基)-1-(2-环己基-乙基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547600531
使用2-氯苄胺作为R4-CH2-NH2，1-氨基哌啶作为R1R2NH和(溴乙基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，得到标题化合物，MS(ISP)429.4(M+H)+。
实施例64
1-(2-氯-苄基)-2-(2-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547600532
使用2-氯苄胺作为R4-CH2-NH2，1-氨基哌啶作为R1R2NH和2-氯苄基溴化物作为R3-(CH2)m-Br，得到标题化合物，MS(ISP)443.3(M+H)+。
实施例65
2-(2-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苄基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547600533
使用2-氯苄胺作为R4-CH2-NH2，1-氨基哌啶作为R1R2NH和2，4-二氯苄基氯化物作为R3-(CH2)m-Br，得到标题化合物，MS(ISP)477.2(M+H)+。
实施例66
2-(2-氯-苯基)-1-(2-环己基-乙基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600541
使用2-氯苄胺作为R4-CH2-NH2，丁胺作为R1R2NH和(溴乙基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，得到标题化合物，MS(ISP)402.4(M+H)+。
实施例67
1-苄基-5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547600542
使用环己胺作为R1R2NH，苄胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-溴-乙酮，类似于实施例1得到标题化合物，MS(ISP)509.4(M+H)+。
实施例68
1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(3-羟基-丙基)-酰胺
Figure A20071008547600551
2-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-氧代-丁酸甲酯的制备：
向3g 3-氧代-丁酸甲酯的THF(60ml)溶液和5.2ml的甲醇钠(5.4M，在甲醇中)的溶液中，15分钟内加入7g 2-溴-1-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酮的30ml的THF溶液。将反应混合物于室温搅拌16小时，在此期间，发生沉淀。然后，在二***中稀释反应混合物，并且用水洗涤数次。然后，用硫酸钠干燥有机相，且真空浓缩。然后，用异丙醚研磨剩余物且过滤，得到6.3g的标题化合物，MS(ISP)295.1(M+H)+。
1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备：
向2g-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-氧代-丁酸甲酯的甲醇溶液中，加入0.88ml的环己烷甲胺和40mg的对甲苯磺酸。然后，将反应混合物加热回流2天。此后，使反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩且通过柱色谱纯化，得到2.3g的标题化合物，MS(ISP)372.2(M+H)+。
1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸的制备：
向2.3g的1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的二噁烷(50ml)和水(50ml)溶液中，加入18.8ml的1N氢氧化钠溶液。将反应混合物加热回流16小时。此后，使反应混合物冷却至室温，然后用18.8ml的1N盐酸溶液中和。蒸馏去除二噁烷，然后过滤沉淀物，用水洗涤，得到2.1g的标题化合物，MS(ISP)356.3(M-H)。
1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(3-羟基-丙基)-酰胺的制备：
1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸和3-氨基-丙-1-醇之间的偶联反应类似于在实施例49中的合成中所示例的反应，得到1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(3-羟基-丙基)-酰胺；MS(ISP)415.3(M+H)+。
实施例69
1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环丙基甲基-酰胺
Figure A20071008547600561
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酮作为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和c-环丙基-甲胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)411.4(M+H)+。
实施例70
1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸吗啉-4-基酰胺
Figure A20071008547600562
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酮作为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和吗啉-4-基胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISp)442.4(M+H)+。
实施例71
1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺
Figure A20071008547600571
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酮作为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和呋喃-2-基-甲胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)437.4(M+H)+。
实施例72
1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-酰胺
Figure A20071008547600572
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酮作为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和C-(3-甲基-噻吩-2-基)-甲胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)467.3(M+H)+。
实施例73
1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺
Figure A20071008547600581
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酮作为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和C-(1-乙基-吡咯烷-2-基)-甲胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)468.2(M+H)+。
实施例74
1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-丙基)-酰胺
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酮作为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和3，3，3-三氟-丙胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)453.1(M+H)+。
实施例75
(S)-1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸仲丁酰胺
Figure A20071008547600583
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酮作为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和(S)-仲丁胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)413.3(M+H)+。
实施例76
2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-环己基甲基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600591
使用2-甲氧基-5-氯苄胺作为R4-CH2-NH2，丁胺作为R1R2NH和(溴甲基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)418.2(M+H)+。
实施例77
2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(2-环己基-乙基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600592
使用2-甲氧基-5-氯苄胺作为R4-CH2-NH2，丁胺作为R1R2NH和(溴乙基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)432.3(M+H)+。
实施例78
2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(2-环己基-乙基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸环己酰胺
使用2-甲氧基-5-氯苄胺作为R4-CH2-NH2，环己胺作为R1R2NH和(溴乙基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)418.2(M+H)+。
实施例79
1-环己基甲基-2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸环己酰胺
使用2-甲氧基-5-氯苄胺作为R4-CH2-NH2，环己胺作为R1R2NH和(溴甲基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)410.5(M+H)+。
实施例80
1-(2-环己基-乙基)-2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547600603
使用2-甲氧基苄胺作为R4-CH2-NH2，环己胺作为R1R2NH和(溴乙基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)424.5(M+H)+。
实施例81
1-(4-甲氧基-苄基)-2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547600611
使用2-甲氧基苄胺作为R4-CH2-NH2，环己胺作为R1R2NH和4-甲氧基-苄基氯化物作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)434.5(M+H)+。
实施例82
1-环己基甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547600612
使用4-三氟甲氧基-苄胺作为R4-CH2-NH2，1-哌啶胺作为R1R2NH和(溴甲基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)465.4(M+H)+。
实施例83
1-(2-环己基-乙基)-5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547600621
使用4-三氟甲氧基-苄胺作为R4-CH2-NH2，1-哌啶胺作为R1R2NH和(溴乙基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)479.5(M+H)+。
实施例84
1-(2-甲氧基-苄基)-2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547600622
使用2-甲氧基-苄胺作为R4-CH2-NH2，环己胺作为R1R2NH和2-甲氧基-苄基氯化物作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)434.5(M+H)+。
实施例85
1-(3-甲氧基-苄基)-2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547600631
使用2-甲氧基-苄胺作为R4-CH2-NH2，环己胺作为R1R2NH和3-甲氧基-苄基氯化物作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)434.4(M+H)+。
实施例86
1-环己基甲基-5-(4-咪唑-1-基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
使用环己胺作为R1R2NH，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-1-(4-咪唑-1-基-苯基)-乙酮[110668-69-4]，类似于实施例1合成标题化合物，MS(ISP)445.3(M+H)+。
实施例87
5-(4-氯-2-氟-5-甲基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547600633
使用环己胺作为R1R2NH，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-1-(5-氯-2-氟-4-甲基-苯基)-乙酮[338982-26-6]，类似于实施例1合成标题化合物，MS(ISP)445.3(M+H)+。
实施例88
1-环己基甲基-5-(2-乙基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
使用环己胺作为R1R2NH，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-1-(2-乙基-苯基)-乙酮(获自：1-(2-乙基-苯基)-乙酮[2142-64-5]，按照由D.W.Robertson等所述的程序，J.Med.Chem，29，1986，1577-1586)，类似于实施例1合成标题化合物，MS(ISP)407.4(M+H)+。
实施例89
5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547600642
使用环己胺作为R1R2NH，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-乙酮，类似于实施例1合成标题化合物，MS(ISP)443.2(M+H)+。
实施例90
1-环己基甲基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547600651
使用环己胺作为R1R2NH，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-乙酮，类似于实施例1合成标题化合物，MS(ISP)427.2(M+H)+。
实施例91
5-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺
Figure A20071008547600652
使用环己胺作为R1R2NH，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-乙酮(获自：1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-乙酮[128478-40-2]，按照由D.W.Robertson等所述的程序，J.Med.Chem，29，1986，1577-1586)，类似于实施例1合成标题化合物，MS(ISP)457.3(M+H)+。
实施例92
5-(3-溴-4-二甲基氨基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
使用环己胺作为R1R2NH，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-1-(3-溴-4-二甲基氨基-苯基)-乙酮(获自：1-(3-溴-4-二甲基氨基-苯基)-乙酮[142500-11-6]，按照由D.W.Robertson等所述的程序，J.Med.Chem，29，1986，1577-1586)，类似于实施例1合成标题化合物，MS(ISP)500.3(M+H)+。
实施例93
1-环己基甲基-5-(4-羟基-2-甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547600662
使用环己胺作为R1R2NH，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-1-(4-羟基-2-甲基-苯基)-乙酮[41877-16-1]，类似于实施例1合成标题化合物，MS(ISP)409.5(M+H)+。
实施例94
1-环己基甲基-5-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547600663
使用环己胺作为R1R2NH，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酮[157014-35-2]，类似于实施例1合成标题化合物，MS(ISP)427.5(M+H)+。
实施例95
5-(3-溴-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547600671
使用环己胺作为R1R2NH，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-1-(3-溴-苯基)-乙酮，类似于实施例1合成标题化合物，MS(ISP)457.4(M+H)+。
实施例96
1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-丙基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547600672
使用3-氧代-己酸乙酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酮作为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-哌啶胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)468.4(M+H)+。
实施例97
1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-乙基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547600681
使用3-氧代-戊酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酮作为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-哌啶胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISp)454.6(M+H)+。
实施例98
1-(2-环己基-乙基)-5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸环丙酰胺
使用4-三氟甲氧基-苄胺作为R4-CH2-NH2，环丙胺作为R1R2NH和(溴乙基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)436.3(M+H)+。
实施例99
1-环己基甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547600683
使用4-三氟甲氧基-苄胺作为R4-CH2-NH2，环己胺作为R1R2NH和(溴甲基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)464.2(M+H)+。
实施例100
1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺，三氟-乙酸盐
Figure A20071008547600691
4-({[1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羰基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酮作为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和4-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯作为R1R2NH，类似于实施例68合成4-({[1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羰基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS(ISP)554.5(M+H)+。
1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺，三氟-乙酸盐的制备：
向147mg的4-({[1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羰基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的二氯甲烷(2ml)溶液中，加入三氟乙酸(2ml)，将反应混合物于室温搅拌45分钟。此后，真空浓缩反应混合物，得到标题化合物；MS(ISP)454.3(M+H)+。
实施例101
1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺
Figure A20071008547600701
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酮作为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和2-甲氧基-乙胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物；MS(ISP)415.2(M+H)+。
实施例102
2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-环己基甲基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547600702
使用5-氯-2-甲氧基-苄胺作为R4-CH2-NH2，环己胺作为R1R2NH和(溴甲基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)445.5(M+H)+。
实施例103
2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-环己基甲基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
使用5-氯-2-甲氧基-苄胺作为R4-CH2-NH2，2-氨基哌啶作为R1R2NH和(溴甲基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)445.3(M+H)+。
实施例104
1-环己基甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸环丙酰胺
Figure A20071008547600711
使用4-三氟甲氧基-苄胺作为R4-CH2-NH2，环丙胺作为R1R2NH和(溴甲基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)422.2(M+H)+。
实施例105
1-环己基甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸环戊酰胺
Figure A20071008547600712
使用4-三氟甲氧基-苄胺作为R4-CH2-NH2，环戊胺作为R1R2NH和(溴甲基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)450.2(M+H)+。
实施例106
2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(2-环己基-乙基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
使用5-氯-2-甲氧基-苄胺作为R4-CH2-NH2，1-哌啶胺作为R1R2NH和(溴乙基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)459.3(M+H)+。
实施例107
2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-环己基甲基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸环戊酰胺
Figure A20071008547600722
使用5-氯-2-甲氧基-苄胺作为R4-CH2-NH2，环戊胺作为R1R2NH和(溴甲基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)430.2(M+H)+。
实施例108
2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(2-环己基-乙基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸环戊酰胺
Figure A20071008547600723
使用5-氯-2-甲氧基-苄胺作为R4-CH2-NH2，环戊胺作为R1R2NH和(溴乙基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)444.2(M+H)+。
实施例109
1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸嘧啶-2-基酰胺
使用嘧啶-2-基胺作为R1R2NH，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和嘧啶-2-基胺，类似于实施例1得到标题化合物，MS(ISP)435.3(M+H)+。
实施例110
1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
Figure A20071008547600732
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酮作为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和2-氨基-乙醇作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)401.3(M+H)+。
实施例111
1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(5-环丙基-1H-吡唑-3-基甲基)-酰胺
Figure A20071008547600741
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酮作为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和C-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-甲胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)477.5(M+H)+。
实施例112
1-环己基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酮作为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和2-吗啉-4-基-乙胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)470.3(M+H)+。
实施例113
5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547600751
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-溴-乙酮作为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-哌啶胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)516.3(M+H)+。
实施例114
1-环己基甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600752
使用4-三氟甲氧基-苄胺作为R4-CH2-NH2，正丁胺作为R1R2NH和(溴甲基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)438.3(M+H)+。
实施例115
1-(2-环己基-乙基)-5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600753
使用4-三氟甲氧基-苄胺作为R4-CH2-NH2，正丁胺作为R1R2NH和(溴乙基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)452.2(M+H)+。
实施例116
1-(3-甲氧基-苄基)-2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547600761
使用2-甲氧基-苄胺作为R4-CH2-NH2，1-哌啶胺作为R1R2NH和3-甲氧基-苄基溴化物作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)435.3(M+H)+。
实施例117
2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-环己基甲基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸环丙酰胺
Figure A20071008547600762
使用5-氯-2-甲氧基-苄胺作为R4-CH2-NH2，环丙胺作为R1R2NH和(溴甲基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)402.3(M+H)+。
实施例118
2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(2-环己基-乙基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸环丙酰胺
使用5-氯-2-甲氧基-苄胺作为R4-CH2-NH2，环丙胺作为R1R2NH和(溴乙基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)416.2(M+H)+。
实施例119
1-环丙基甲基-2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547600772
使用2-甲氧基-苄胺作为R4-CH2-NH2，环己胺作为R1R2NH和(溴甲基)环丙烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)368.2(M+H)+。
实施例120
1-环己基甲基-5-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547600773
使用环己胺作为R1R2NH，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-1-(3，5-二氯-苯基)-乙酮，类似于实施例1得到标题化合物，MS(ISP)447.2(M+H)+。
实施例121
1-环己基甲基-5-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547600781
使用环己胺作为R1R2NH，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-1-(3，5-二氟-苯基)-乙酮，类似于实施例1得到标题化合物，MS(ISP)41 5.2(M+H)+。
实施例122
5-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547600782
使用环己胺作为R1R2NH，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-1-(2-甲氧基-5-溴-苯基)-乙酮，类似于实施例1得到标题化合物，MS(ISP)487.4(M+H)+。
实施例123
1-(2-环丙基-乙基)-2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺酸环己酰胺
使用2-甲氧基-苄胺作为R4-CH2-NH2，1-哌啶胺作为R1R2NH和(溴乙基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)383.3(M+H)+。
实施例124
1-环己基甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
使用4-三氟甲基苄胺作为R4-CH2-NH2，1-哌啶胺作为R1R2NH和(溴甲基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)449.3(M+H)+。
实施例125
1-(2-环丙基-乙基)-5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
使用4-三氟甲氧基-苄胺作为R4-CH2-NH2，1-哌啶胺作为R1R2NH和(溴乙基)环丙烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)437.2(M+H)+。
实施例126
1-环己基甲基-5-甲基-2-对-甲苯基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547600801
使用4-甲基-苄胺作为R4-CH2-NH2，1-哌啶胺作为R1R2NH和(溴甲基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)395.3(M+H)+。
实施例127
1-(2-环己基-乙基)-5-甲基-2-对-甲苯基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547600802
使用4-甲基-苄胺作为R4-CH2-NH2，1-哌啶胺作为R1R2NH和(溴乙基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)409.4(M+H)+。
实施例128
1-环己基甲基-2-(5-氟-2-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547600811
使用5-氟-2-甲基-苄胺作为R4-CH2-NH2，环己胺作为R1R2NH和(溴甲基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)412.3(M+H)+。
实施例129
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-环己基甲基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547600812
使用3，5-二-三氟甲基-苄胺作为R4-CH2-NH2，1-哌啶胺作为R1R2NH和(溴甲基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)517.3(M+H)+。
实施例130
1-环己基甲基-5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547600813
使用3-三氟甲基苄胺作为R4-CH2-NH2，1-哌啶胺作为R1R2NH和(溴甲基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)449.2(M+H)+。
实施例131
5-(3-溴-2-羟基-5-甲氧基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547600821
使用环己胺作为R1R2NH，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-1-(3-溴-2-羟基-5-甲氧基-苯基)-乙酮(获自1-(3-溴-2-羟基-5-甲氧基-苯基)-乙酮[37113-61-4]，按照由D.W.Robertson等所述的程序，J.Med.Chem，29，1986，1577-1586)，类似于实施例1得到标题化合物，MS(ISP)505.2(M+H)+。
实施例132
1-环己基甲基-5-甲基-2-对-甲苯基-1H-咪唑-4-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547600822
使用4-甲基-苄胺作为R4-CH2-NH2，环己胺作为R1R2NH和(溴甲基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)394.2(M+H)+。
实施例133
1-环己基甲基-5-甲基-2-对-甲苯基-1H-咪唑-4-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600831
使用4-甲基-苄胺作为R4-CH2-NH2，丁胺作为R1R2NH和(溴甲基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)368.2(M+H)+。
实施例134
1-(2-环己基-乙基)-5-甲基-2-对-甲苯基-1H-咪唑-4-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600832
使用4-甲基-苄胺作为R4-CH2-NH2，丁胺作为R1R2NH和(溴乙基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)382.3(M+H)+。
实施例135
5-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-1-苯乙基-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-丙基)-酰胺
Figure A20071008547600833
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(3，5-二氟-苯基)-乙酮作为式S的化合物，苯乙胺作为R3-(CH2)m-NH2和3，3，3-三氟-N-丙胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)437.2(M+H)+。
实施例136
1-环己基甲基-2-(5-氟-2-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547600841
使用5-氟-2-甲基-苄胺作为R4-CH2-NH2，1-哌啶胺作为R1R2NH和(溴甲基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)413.4(M+H)+。
实施例137
1-(2-环己基-乙基)-2-(5-氟-2-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547600842
使用5-氟-2-甲基-苄胺作为R4-CH2-NH2，1-哌啶胺作为R1R2NH和(溴乙基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)427.3(M+H)+。
实施例138
(RAC)2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(3-甲氧基-环己基甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547600851
使用5-氯-2-甲氧基-苄胺作为R4-CH2-NH2，1-哌啶胺作为R1R2NH和1-溴甲基-3-甲氧基-环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)475.2(M+H)+。
实施例139
(RAC)1-(3-甲氧基-环己基甲基)-2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547600852
使用2-甲氧基-苄胺作为R4-CH2-NH2，1-哌啶胺作为R1R2NH和1-溴甲基-3-甲氧基-环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)441.3(M+H)+。
实施例140
5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-(3-氟-苄基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-溴-乙酮作为式S的化合物，3-氟苄胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)527.2(M+H)+。
实施例141
5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-(3-氟-苄基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547600862
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-溴-乙酮作为式S的化合物，3-氟苄胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-哌啶胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)528.2(M+H)+。
实施例142
2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(2-环丙基-乙基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547600863
使用5-氯-2-甲氧基-苄胺作为R4-CH2-NH2，1-哌啶胺作为R1R2NH和(2-溴-乙基)-环丙烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)417.2(M+H)+。
实施例143
2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-环己基甲基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547600871
使用2-氯-5-三氟甲基-苄胺作为R4-CH2-NH2，1-哌啶胺作为R1R2NH和(溴甲基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)483.2(M+H)+。
实施例144
1-环己基甲基-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547600872
使用3，5-二甲氧基-苄胺作为R4-CH2-NH2，1-哌啶胺作为R1R2NH和(溴甲基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)441.3(M+H)+。
实施例145
1-环己基甲基-2-(5-氟-2-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(3，3，3-三氟-丙基)-酰胺
Figure A20071008547600881
使用5-氟-2-甲基-苄胺作为R4-CH2-NH2，3，3，3-三氟-丙胺作为R1R2NH和(溴甲基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)426(M+H)+。
实施例146
1-环己基甲基-2-(5-氟-2-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸环丁酰胺
Figure A20071008547600882
使用5-氟-2-甲基-苄胺作为R4-CH2-NH2，环丁胺作为R1R2NH和(溴甲基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)384(M+H)+。
实施例147
2-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-环己基甲基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600883
使用5-氯-2-甲基-苄胺作为R4-CH2-NH2，正丁胺作为R1R2NH和(溴甲基)-环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)402(M+H)+。
实施例148
2-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-环己基甲基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(3，3，3-三氟-丙基)-酰胺
Figure A20071008547600891
使用4-氯-2-甲基-苄胺作为R4-CH2-NH2，3，3，3-三氟-丙胺作为R1R2NH和(溴甲基)-环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)442(M+H)+。
实施例149
1-(2-环己基-乙基)-2-(5-氟-2-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600892
使用5-氟-2-甲基-苄胺作为R4-CH2-NH2，正丁胺作为R1R2NH和(溴乙基)-环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)400(M+H)+。
实施例150
2-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-(2-环己基-乙基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(3，3，3-三氟-丙基)-酰胺
Figure A20071008547600901
使用5-氯-2-甲基-苄胺作为R4-CH2-NH2，3，3，3-三氟-丙胺作为R1R2NH和(溴乙基)-环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)456(M+H)+。
实施例151
2-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-环己基甲基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(3，3，3-三氟-丙基)-酰胺
Figure A20071008547600902
使用5-氯-2-甲基-苄胺作为R4-CH2-NH2，3，3，3-三氟-丙胺作为R1R2NH和(溴甲基)-环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)442(M+H)+。
实施例152
2-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-环己基甲基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547600911
使用5-氯-2-甲基-苄胺作为R4-CH2-NH2，1-氨基-哌啶作为R1R2NH和(溴甲基)-环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)429(M+H)+。
实施例153
2-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-(2-环己基-乙基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(3，3，3-三氟-丙基)-酰胺
Figure A20071008547600912
使用4-氯-2-甲基-苄胺作为R4-CH2-NH2，3，3，3-三氟-丙胺作为R1R2NH和(溴乙基)-环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)456(M+H)+。
实施例154
2-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-(2-环己基-乙基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸环戊酰胺
Figure A20071008547600913
使用4-氯-2-甲基-苄胺作为R4-CH2-NH2，环戊胺作为R1R2NH和(溴乙基)-环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)428(M+H)+。
实施例155
1-(2-环己基-乙基)-2-(3，4-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547600921
使用3，4-二氯-苄胺作为R4-CH2-NH2，1-氨基-哌啶作为R1R2NH和(溴乙基)-环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)463(M+H)+。
实施例156
2-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-环己基甲基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸丁酰胺
Figure A20071008547600922
使用4-氯-2-甲基-苄胺作为R4-CH2-NH2，正丁胺作为R1R2NH和(溴甲基)-环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)402(M+H)+。
实施例157
2-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-(2-环己基-乙基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
使用5-氯-2-甲基-苄胺作为R4-CH2-NH2，1-氨基-哌啶作为R1R2NH和(溴乙基)-环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)443(M+H)+。
实施例158
2-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-环己基甲基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547600932
使用4-氯-2-甲基-苄胺作为R4-CH2-NH2，环己胺作为R1R2NH和(溴甲基)-环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)428(M+H)+。
实施例159
2-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-(2-环己基-乙基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547600933
使用4-氯-2-甲基-苄胺作为R4-CH2-NH2，1-氨基-哌啶作为R1R2NH和(溴乙基)-环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)443(M+H)+。
实施例160
1-环己基甲基-2-(3，4-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547600941
使用3，4-二氯-苄胺作为R4-CH2-NH2，1-氨基-哌啶作为R1R2NH和(溴甲基)-环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)449(M+H)+。
实施例161
2-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-(2-环己基-乙基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547600942
使用5-氯-2-甲基-苄胺作为R4-CH2-NH2，环己胺作为R1R2NH和(溴乙基)-环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)442(M+H)+。
实施例162
2-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-(2-环己基-乙基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547600951
使用4-氯-2-甲基-苄胺作为R4-CH2-NH2，环己胺作为R1R2NH和(溴乙基)-环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)442(M+H)+。
实施例163
5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1-苯乙基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547600952
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酮作为式S的化合物，苯乙胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)447.3(M+H)+。
实施例164
5 5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1-苯乙基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547600953
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酮作为式S的化合物，苯乙胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-哌啶胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)448.3(M+H)+。
实施例165
(R)-5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-(3-氟-苄基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸仲丁酰胺
Figure A20071008547600961
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-溴-乙酮作为式S的化合物，3-氟苄胺作为R3-(CH2)m-NH2和(R)-仲丁胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)501.2(M+H)+。
实施例166
1-环己基甲基-5-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547600962
向70mg的1-环己基甲基-5-(4-羟基-2-甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺(实施例111)的DMF溶液中，加入115mg的碳酸钾和0.067ml的甲基碘。将反应混合物于100℃加热16小时。然后，真空浓缩反应混合物，由柱色谱纯化，得到标题化合物；MS(ISP)423.3(M+H)+。
实施例167
1-环己基甲基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-乙酮作为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-哌啶胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)428.3(M+H)+。
实施例168
-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547600972
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-乙酮作为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-哌啶胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)444.3(M+H)+。
实施例169
-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547600981
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-乙酮作为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-哌啶胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)458.3(M+H)+。
实施例170
5-(2，5-二甲氧基-苯基)-1-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547600982
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酮作为式S的化合物，3-氟-苯乙胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)465.3(M+H)+。
实施例171
5-(2，5-二甲氧基-苯基)-1-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547600983
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酮作为式S的化合物，苯乙胺作为R3-(CH2)m-NH2和3，3，3-三氟-N-丙胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)461.2(M+H)+。
实施例172
5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1-苯乙基-1H-吡咯-3-羧酸环丙基甲基-酰胺
Figure A20071008547600991
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酮作为式S的化合物，苯乙胺作为R3-(CH2)m-NH2和环丙烷甲胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)419.2(M+H)+。
实施例173
1-环己基甲基-5-(4-乙氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547600992
向70mg的1-环己基甲基-5-(4-羟基-2-甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺(实施例111)的DMF溶液中，加入115mg的碳酸钾和0.067ml的乙基碘。将反应混合物于100℃加热16小时。然后，真空浓缩反应混合物，由柱色谱纯化，得到标题化合物；MS(ISP)437.4(M+H)+。
实施例174
1-环己基甲基-2-甲基-5-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601001
向70mg的1-环己基甲基-5-(4-羟基-2-甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺(实施例111)的DMF溶液中，加入115mg的碳酸钾和0.067ml的1，1，1-三氟-2-碘-乙烷。将反应混合物于100℃加热16小时。然后，真空浓缩反应混合物，由柱色谱纯化，得到标题化合物；MS(ISP)491.3(M+H)+。
实施例175
5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-环己基甲基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-环己基甲基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备：
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-溴-丙-1-酮作为式S的化合物，环己烷甲胺作为R3-(CH2)m-NH2，根据实施例68制备标题化合物，MS(EI)461.2(M+H)+。
5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-环己基甲基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺的制备：
于室温，用0.26μl 2M在甲苯(0.52mmol)中的三甲基铝溶液滴加处理59.5μl(0.52mmol)环己胺的甲苯(2ml)溶液。将反应溶液于室温搅拌1小时，加入200mg(0.43mmol)在甲苯(2ml)中的5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-环己基甲基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯，且于110℃加热反应混合物3小时。然后，在水和乙酯乙酯之间分配混合物，分离有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩且由柱色谱纯化，得到114mg的标题化合物；MS(ISP)529.3(M+H)+。
实施例176
1-(2-环己基-乙基)-5-甲基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
使用2-三氟甲氧基-苄胺作为R4-CH2-NH2，1-氨基-哌啶作为R1R2NH和(溴乙基)-环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)479.2(M+H)+。
实施例177
5-(2，5-二甲氧基-苯基)-1-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-丙基)-酰胺
Figure A20071008547601012
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酮作为式S的化合物，3-氟-苯乙胺作为R3-(CH2)m-NH2和3，3，3-三氟-N-丙胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)479.2(M+H)+。
实施例178
5-(2，5-二甲氧基-苯基)-1-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环丙基甲基-酰胺
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酮作为式S的化合物，3-氟-苯乙胺作为R3-(CH2)m-NH2和环丙烷甲胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)437.2(M+H)+。
实施例179
1-环己基甲基-5-甲基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547601022
使用2-三氟甲氧基-苄胺作为R4-CH2-NH2，1-氨基-哌啶作为R1R2NH和(溴甲基)-环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)465.2(M+H)+。
实施例180
5-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547601031
使用2-三氟甲氧基-苄胺作为R4-CH2-NH2，1-氨基-哌啶作为R1R2NH和(溴甲基)-四氢吡喃作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)467.2(M+H)+。
实施例181
1-环己基甲基-2-(2-乙氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547601032
使用2-乙氧基-苄胺作为R4-CH2-NH2，1-氨基-哌啶作为R1R2NH和(溴甲基)-环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)425.3(M+H)+。
实施例182
1-(2-环己基-乙基)-2-(2-乙氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547601033
使用2-乙氧基-苄胺作为R4-CH2-NH2，1-氨基-哌啶作为R1R2NH和(溴乙基)-环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)439.4(M+H)+。
实施例183
5-(2，5-二甲氧基-苯基)-1-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547601041
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酮作为式S的化合物，3-氟-苯乙胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-哌啶胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)466.3(M+H)+。
实施例184
1-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601042
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酮作为式S的化合物，2-氯-苯乙胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)481.3(M+H)+。
实施例185
1-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547601051
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酮作为式S的化合物，2-氯-苯乙胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-哌啶胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)482.2(M+H)+。
实施例186
5-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-甲基-1-苯乙基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601052
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-乙酮为式S的化合物，苯乙胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)435.5(M+H)+。
实施例187
(S)-5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-环己基甲基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸仲丁酰胺
由5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-环己基甲基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯和作为R1R2NH的(S)-仲丁胺，类似于实施例203合成标题化合物，MS(ISP)503.4(M+H)+。
实施例188
5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-环丙基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601062
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-溴-乙酮为式S的化合物，环丙烷甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)473.2(M+H)+。
实施例189
(S)-5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-环丙基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸仲丁酰胺
Figure A20071008547601063
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-溴-乙酮为式S的化合物，环丙烷甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和(S)-仲丁胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)447.3(M+H)+。
实施例190
5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-环丙基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547601071
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-溴-乙酮为式S的化合物，环丙烷甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-哌啶胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)474.3(M+H)+。
实施例191
5-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547601072
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-乙酮为式S的化合物，2-氟-苯乙胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-哌啶胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)454.6(M+H)+。
实施例192
(S)-5-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-甲基-1-苯乙基-1H-吡咯-3-羧酸仲丁酰胺
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-乙酮为式S的化合物，苯乙胺作为R3-(CH2)m-NH2和(S)-仲丁胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)409.4(M+H)+。
实施例193
5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-环己基甲基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547601082
由5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-环己基甲基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯和作为R1R2NH的1-哌啶胺，类似于实施例203合成标题化合物，MS(ISP)530.4(M+H)+。
实施例194
1-环丙基甲基-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601083
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-乙酮为式S的化合物，环丙烷甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)385.4(M+H)+。
实施例195
1-环丙基甲基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547601091
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-乙酮为式S的化合物，环丙烷甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-哌啶胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)386.4(M+H)+。
实施例196
(R)-1-环丙基甲基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸仲丁酰胺
Figure A20071008547601092
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-乙酮为式S的化合物，环丙烷甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和(R)-仲丁胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)359.3(M+H)+。
实施例197
1-环丙基甲基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(反式-2-羟基-环己基)-酰胺
Figure A20071008547601101
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-乙酮为式S的化合物，环丙烷甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和反式-2-羟基-环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)401.6(M+H)+。
实施例198
1-环丙基甲基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-丙基)-酰胺
Figure A20071008547601102
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-乙酮为式S的化合物，环丙烷甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和3，3，3-三氟-N-丙胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)399.4(M+H)+。
实施例199
1-环己基甲基-5-(2，5-二氯-吡啶-3-基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601111
1-(2-乙基-苯基)-乙酮的制备：
由2，5-二氯-烟酰氯化物[78686-87-0]，按照由Steven Nahm和Steven M.Weinreb所述的程序，Tetrahedron Lett.，vol 22，39，1981，3815-3818，合成标题化合物。
2-溴-1-(2，5-二氯-吡啶-3-基)-乙酮的制备：
由1-(2-乙基-苯基)-乙酮，按照由D.W.Robertson等所述的程序，J.Med.Chem，29，1986，1577-1586，合成标题化合物。
1-环己基甲基-5-(2，5-二氯-吡啶-3-基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺的制备：
使用环己胺作为R1R2NH，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-1-(2，5-二氯-吡啶-3-基)-乙酮，类似于实施例1得到标题化合物，MS(ISP)448.2(M+H)+。
实施例200
1-环己基甲基-2-甲基-5-(3-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601112
使用环己胺作为R1R2NH，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-乙酮[220270-42-8]，类似于实施例1得到标题化合物，MS(ISP)394.3(M+H)+。
实施例201
1-环己基甲基-2-甲基-5-(2-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601121
使用环己胺作为R1R2NH，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-乙酮[67279-27-0]，类似于实施例1得到标题化合物，MS(ISP)394.3(M+H)+。
实施例202
1-环己基甲基-2-甲基-5-(3-甲基-吡嗪-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601122
使用环己胺作为R1R2NH，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-1-(3-甲基-吡嗪-2-基)-乙酮(获自1-(3-甲基-吡嗪-2-基)-乙酮[23787-80-6]，按照由D.W.Robertson等所述的程序，J.Med.Chem，29，1986，1577-1586)，类似于实施例1得到标题化合物，MS(ISP)395.4(M+H)+。
实施例203
5-(5-氯-2-氟-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601131
使用环己胺作为R1R2NH，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-1-(5-氯-2-氟-苯基)-乙酮，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)431.3(M+H)+。
实施例204
5-(2，5-二-三氟甲基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
使用环己胺作为R1R2NH，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-(2，5-二-三氟甲基-苯基)-2-溴-乙酮，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)515.2(M+H)+。
实施例205
5-(4-氯-2-氟-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601133
使用环己胺作为R1R2NH，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-1(4-氯-2-氟-苯基)-乙酮，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)431.4(M+H)+。
实施例206
1-环丙基甲基-2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547601141
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮为式S的化合物，环丙烷甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-哌啶胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)422.3(M+H)+。
实施例207
1-环己基甲基-5-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601142
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，4-二氯苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)447.4(M+H)+。
实施例208
1-环己基甲基-5-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1SR，2RS)-2-羟基-环己基)-酰胺
Figure A20071008547601151
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，4-二氯苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和顺式-2-氨基环己醇作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)463.4(M+H)+。
实施例209
1-环己基甲基-5-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1S，2S)-2-羟基-环己基)-酰胺
Figure A20071008547601152
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，4-二氯苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和(1S，2S)-2-氨基环己醇作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)463.3(M+H)+。
实施例210
1-环己基甲基-5-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，4-二氯苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和(1R，2R)-2-氨基环己醇作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)463.6(M+H)+。
实施例211
1-环己基甲基-5-(2，5-二氯-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，5-二氯苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)447.5(M+H)+。
实施例212
1-环己基甲基-5-(2，5-二氯-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1RS，2RS)-2-羟基-环己基)-酰胺
Figure A20071008547601162
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，5-二氯苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和反式-2-氨基环己醇作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)463.4(M+H)+。
实施例213
1-环己基甲基-5-(2，5-二氯-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-酰胺
Figure A20071008547601171
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，5-二氯苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和(R)-四氢糠胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)449.5(M+H)+。
实施例214
1-环己基甲基-5-(2，5-二氯-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-酰胺
Figure A20071008547601172
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，5-二氯苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和(S)-四氢糠胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)449.5(M+H)+。
实施例215
1-环己基甲基-5-(2，5-二氟-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601173
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，5-二氟苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)415.5(M+H)+。
实施例216
1-环己基甲基-5-(2，5-二氟-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1RS，2RS)-2-羟基-环己基)-酰胺
Figure A20071008547601181
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，5-二氟苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和反式-2-氨基环己醇作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)431.5(M+H)+。
实施例217
1-环己基甲基-5-(2，5-二氟-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1RS，2SR)-2-羟基-环己基甲基)-酰胺
Figure A20071008547601182
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，5-二氟苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和反式-2-氨基甲基-1-环己醇作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)445.5(M+H)+。
实施例218
1-环己基甲基-5-(2，5-二氟-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1RS，2RS)-2-羟基-环己基甲基)-酰胺
Figure A20071008547601191
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，5-二氟苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和顺式-2-氨基甲基-1-环己醇作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)445.4(M+H)+。
实施例219
1-环己基甲基-5-(2，4-二氯-5-氟-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601192
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，4-二氯-5-氟苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)465.4(M+H)+。
实施例220
1-环己基甲基-5-(2，4-二氯-5-氟-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1RS，2RS)-2-羟基-环己基)-酰胺
Figure A20071008547601201
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，4-二氯-5-氟苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和反式-2-氨基环己醇作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)481.4(M+H)+。
实施例221
1-环己基甲基-5-(2，4-二氯-5-氟-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺
Figure A20071008547601202
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，4-二氯-5-氟苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-氨基甲基-1-环己醇作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)495.5(M+H)+。
实施例222
1-环己基甲基-5-(2，4-二氯-5-氟-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环丙基甲基-酰胺
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，4-二氯-5-氟苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-氨基甲基-环丙烷作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)437.5(M+H)+。
实施例223
1-环己基甲基-2-甲基-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601211
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)463-6(M+H)+。
实施例224
1-环己基甲基-2-甲基-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸((1RS，2RS)-2-羟基-环己基)-酰胺
Figure A20071008547601212
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和反式-2-氨基环己醇作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)479.6(M+H)+。
实施例225
1-环己基甲基-2-甲基-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸环己基甲基-酰胺
Figure A20071008547601221
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和c-环己基-甲胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)477.4(M+H)+。
实施例226
1-环己基甲基-2-甲基-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸环庚基甲基-酰胺
Figure A20071008547601222
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和c-环庚基-甲胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)491.5(M+H)+。
实施例227
1-环己基甲基-5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601223
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)465.5(M+H)+。
实施例228
1-环己基甲基-5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1RS，2RS)-2-羟基-环己基)-酰胺
Figure A20071008547601231
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和反式-2-氨基环己醇作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)481.5(M+H)+。
实施例229
1-环己基甲基-5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1 H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和N-氨基哌啶作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)466.5(M+H)+。
实施例230
1-环己基甲基-5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(四氢-呋喃-2-基甲基)-酰胺
Figure A20071008547601241
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和rac-四氢糠胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)467.5(M+H)+。
实施例231
5-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-1-环丙基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601242
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(5-氯-2-甲氧基-甲基-苯基)-乙酮为式S的化合物，环丙烷甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)415.5(M+H)+。
实施例232
5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601251
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)481.5(M+H)+。
实施例233
5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1RS，2RS)-2-羟基-环己基)-酰胺
Figure A20071008547601252
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和反式-2-氨基-环己醇作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)497.5(M+H)+。
实施例234
5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-酰胺
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4甲胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)513.5(M+H)+。
实施例235
1-环己基甲基-2-甲基-5-(2，4，5-三氟-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601261
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，4，5-三氟-苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)433.5(M+H)+。
实施例236
1-环己基甲基-2-甲基-5-(2，4，5-三氟-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸((1RS，2RS)-2-羟基-环己基)-酰胺
Figure A20071008547601262
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，4，5-三氟-苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和反式-2-氨基-环己醇作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)449.5(M+H)+。
实施例237
1-环己基甲基-5-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601271
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，4-二氟-苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)415.5(M+H)+。
实施例238
1-环丙基甲基-2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547601272
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮为式S的化合物，环丙烷甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)421.4(M+H)+。
实施例239
1-环己基甲基-5-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1RS，2RS)-2-羟基-环己基)-酰胺
Figure A20071008547601281
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，4-二氟-苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和反式-2-氨基-环己醇作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)431.5(M+H)+。
实施例240
5-(2-氯-4，5-二氟-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己基甲基-酰胺
Figure A20071008547601282
使用c-环己基甲胺作为R1R2NH，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-1(2-氯-4，5-二氟-苯基)-乙酮，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)463.4(M+H)+。
实施例241
5-(2-氯-4-氟-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601283
使用环己胺作为R1R2NH，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-1(2-氯-4-氟-苯基)-乙酮，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)431.5(M+H)+。
实施例242
5-(2，5-二-三氟甲基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547601291
使用1-哌啶胺作为R1R2NH，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-(2，5-二-三氟甲基-苯基)-2-溴-乙酮，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)516.5(M+H)+。
实施例243
5-(2-氯-5-氟-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601292
使用环己胺作为R1R2NH，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和2-溴-1-(2-氯-5-氟-苯基)-乙酮，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)431.5(M+H)+。
实施例244
1-环丙基甲基-2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601301
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酮为式S的化合物，环丙烷甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)405.5(M+H)+。
实施例245
1-环丙基甲基-5-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601302
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酮为式S的化合物，环丙烷甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)423.4(M+H)+。
实施例246
1-环丙基甲基-5-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547601303
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酮为式S的化合物，环丙烷甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-哌啶胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)424.4(M+H)+。
实施例247
1-(2-环己基-乙基)-5-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601311
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-乙酮为式S的化合物，2-环己基-乙胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)441.6(M+H)+。
实施例248
1-(2-环己基-乙基)-5-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601312
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-乙酮为式S的化合物，2-环己基-乙胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-哌啶胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)442.3(M+H)+。
实施例249
5-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，1-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-2-溴-乙酮为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)515.3(M+H)+。
实施例250
1-环己基甲基-5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1SR，2RS)-2-羟基-环己基)-酰胺
Figure A20071008547601322
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和顺式-2-氨基环己醇作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)481.5(M+H)+。
实施例251
5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1S，2S)-2-羟基-环己基)-酰胺
Figure A20071008547601323
由实施例233，通过制备HPLC在ChiralPak AD上分离标题化合物，MS(ISP)497.4(M+H)+。
实施例252
5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸-((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
由实施例233，通过制备HPLC在ChiralPak AD上分离标题化合物，MS(ISP)497.4(M+H)+。
实施例253
1-环己基甲基-5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1S，2S)-2-羟基-环己基)-酰胺
Figure A20071008547601332
由实施例228，通过制备HPLC在ChiralPak AD上分离标题化合物，MS(ISP)481.5(M+H)+。
实施例254
1-环己基甲基-5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
Figure A20071008547601341
由实施例228，通过制备HPLC在ChiralPak AD上分离标题化合物，MS(ISP)481.5(M+H)+。
实施例255
1-环己基甲基-5-(2，5-二氯-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1S，2S)-2-羟基-环己基)-酰胺
由实施例212，通过制备HPLC在ChiralPak AD上分离标题化合物，MS(ISP)463.4(M+H)+。
实施例256
1-环己基甲基-5-(2，5-二氯-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
Figure A20071008547601343
由实施例212，通过制备HPLC在ChiralPak AD上分离标题化合物，MS(ISP)463.4(M+H)+。
实施例257
1-环己基甲基-5-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1S，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
Figure A20071008547601351
由实施例208，通过制备HPLC在ChiralPak AD上分离标题化合物，MS(ISP)463.4(M+H)+。
实施例258
1-环己基甲基-5-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2S)-2-羟基-环己基)-酰胺
Figure A20071008547601352
由实施例208，通过制备HPLC在ChiralPak AD上分离标题化合物，MS(ISP)463.4(M+H)+。
实施例259
1-(2-羟基-环己基甲基)-2-甲基-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸环己基酰胺
Figure A20071008547601353
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙酮为式S的化合物，2-氨基甲基-1-环己醇作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)479.6(M+H)+。
实施例260
1-环己基甲基-5-(2，5-二氯-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1SR，2RS)-2-羟基-环己基)-酰胺
Figure A20071008547601361
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，5-二氯-苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-1-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和顺式-2-氨基-环己醇作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)463.4(M+H)+。
实施例261
1-环己基甲基-5-(2，5-二氯-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547601362
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，5-二氯-苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-1-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-哌啶胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)448.4(M+H)+。
实施例262
1-环己基甲基-5-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547601371
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2，4-二氯-苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-1-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-哌啶胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)448.4(M+H)+。
实施例263
5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1SR，2RS)-2-羟基-环己基)-酰胺
Figure A20071008547601372
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-1-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和顺式-2-氨基-环己醇作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)497.4(M+H)+。
实施例264
5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547601373
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-1-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-哌啶胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)482.6(M+H)+。
实施例265
1-(2-环丙基-乙基)-5-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601381
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-乙酮为式S的化合物，2-环丙基-乙胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)399.5(M+H)+。
实施例266
5-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-1-(2-环丙基-乙基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601382
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-乙酮为式S的化合物，2-环丙基-乙胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)429.6(M+H)+。
实施例267
1-环己基甲基-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547601391
使用3-氟-5-三氟甲基-苄胺作为R4-CH2-NH2，1-氨基-哌啶作为R1R2NH和(溴甲基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)467(M+H)+。
实施例268
1-环己基甲基-5-甲基-2-(2-丙氧基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547601392
使用2-丙氧基-苄胺作为R4-CH2-NH2，1-氨基-哌啶作为R1R2NH和(溴甲基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)439(M+H)+。
实施例269
2-(5-氯-2-氟-苯基)-1-(2-环丙基-乙基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺
Figure A20071008547601393
使用5-氯-2-氟-苄胺作为R4-CH2-NH2，2-(四氢-吡喃-4-基)-乙胺作为R1R2NH和(溴乙基)环丙烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)434(M+H)+。
实施例270
1-(2-环丙基-乙基)-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547601401
使用3-氟-5-三氟甲基-苄胺作为R4-CH2-NH2，1-氨基哌啶作为R1R2NH和(溴乙基)环丙烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)439(M+H)+。
实施例271
2-(5-氯-2-氟-苯基)-1-环己基甲基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547601402
使用5-氯-2-氟-苄胺作为R4-CH2-NH2，1-氨基哌啶作为R1R2NH和(溴甲基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)433(M+H)+。
实施例272
2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-环己基甲基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺
Figure A20071008547601411
使用2-氯-5-三氟甲基-苄胺作为R4-CH2-NH2，[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-胺作为R1R2NH和(溴甲基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)512(M+H)+。
实施例273
1-环己基甲基-2-(2，3-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
使用2，3-二氯-苄胺作为R4-CH2-NH2，1-氨基哌啶作为R1R2NFH和(溴甲基)环己烷作为R3-(CH2)m-Br，类似于实施例49合成标题化合物，MS(ISP)449(M+H)+。
实施例274
5-(2，5-二-三氟甲基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
Figure A20071008547601413
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，1-(2，5-二-三氟甲基-苯基)-2-溴-乙酮为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和四氢-吡喃-4-基胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)517.2(M+H)+。
实施例275
5-(2，5-二-三氟甲基-苯基)-1-环丙基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601421
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，1-(2，5-二-三氟甲基-苯基)-2-溴-乙酮为式S的化合物，环丙烷甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)473.1(M+H)+。
实施例276
1-环丙基甲基-2-甲基-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601422
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环丙基-1-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)421.2(M+H)+。
实施例277
1-环丙基甲基-2-甲基-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸((1RS，2RS)-2-羟基-环己基)-酰胺
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环丙基-1-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和反式-2-氨基-环己醇作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)437.3(M+H)+。
实施例278
2-溴-1-(5-氯-2-三氟甲氧基-苯基)-乙酮
由5-氯-2-三氟甲氧基-苯甲酸(由1-氯-4-三氟甲氧基-苯，根据Schlosser等的正锂化(orth-lithiation)方法，Eur.J.Org.Chem.2001，21，3991-3997制备)，根据通用反应路线12，合成标题化合物。
5-(5-氯-2-三氟甲氧基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601432
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(5-氯-2-三氟甲氧基-苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)497.1(M+H)+。
实施例279
5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-1-(4-羟基-环己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601441
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙酮为式S的化合物，反式-4-(氨基甲基)-环己醇作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)481.6(M+H)+。
实施例280
2-溴-1-(5-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙酮
由5-溴-2-三氟甲氧基-苯甲酸(由1-溴-4-三氟甲氧基-苯，根据Schlosser等的正锂化(orth-lithiation)方法，Eur.J.Org.Chem.2001，21，3991-3997制备)，根据通用反应路线12，合成标题化合物。
5-(5-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(5-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)542.8(M+H)+。
实施例281
1-环丙基甲基-5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环丙基-1-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和(1R，2R)-2-氨基-环己醇作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)439.5(M+H)+。
实施例282
5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-1-((1 SR，2RS)-2-羟基-环己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙酮为式S的化合物，顺式-2-氨基甲基-1-环己醇作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)480.2(M+H)+。
实施例283
5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-1-((1RS，2RS)-2-羟基-环己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601461
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙酮为式S的化合物，反式-2-氨基甲基-1-环己醇作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)480.2(M+H)+。
实施例284
5-(5-氯-2-氟-苯基)-1-环丙基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601462
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(5-氯-2-氟-苯基)-乙酮为式S的化合物，环丙烷甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)389.3(M+H)+。
实施例285
5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-1-(1RS，2SR)-2-羟基-环己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
Figure A20071008547601463
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙酮为式S的化合物，反式-2-氨基甲基-1-环己醇作为R3-(CH2)m-NH2和(1R，2R)-2-氨基-环己醇作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)497.4(M+H)+。
实施例286
5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-1-(1RS，2RS)-2-羟基-环己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
Figure A20071008547601471
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙酮为式S的化合物，顺式-2-氨基甲基-1-环己醇作为R3-(CH2)m-NH2和(1R，2R)-2-氨基-环己醇作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)497.4(M+H)+。
实施例287
5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-环丙基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601472
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环丙基-1-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)439.4(M+H)+。
实施例288
5-(2，5-二-三氟甲基-苯基)-1-(2，2-二甲基-环丙基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601481
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，1-(2，5-二-三氟甲基-苯基)-2-溴-乙酮为式S的化合物，C-(2，2-二甲基-环丙基)-甲胺(按照由Saski等所述的程序，J.Org.Chem.1971，36，1968-1971，用LiAlH4还原2，2-二甲基-环丙烷羧酸酰胺来制备)作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)501.3(M+H)+。
实施例289
5-(2，5-二-三氟甲基-苯基)-1-(2-环丙基-乙基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601482
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，1-(2，5-二-三氟甲基-苯基)-2-溴-乙酮为式S的化合物，2-环丙基-乙胺作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)487.4(M+H)+。
实施例290
5-(2，5-二-三氟甲基-苯基)-1-(2-环丙基-乙基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
Figure A20071008547601491
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，1-(2，5-二-三氟甲基-苯基)-2-溴-乙酮为式S的化合物，2-环丙基-乙胺作为R3-(CH2)m-NH2和(1R，2R)-2-氨基-环己醇作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)503.1(M+H)+。
实施例291
5-(5-氯-2-氟-苯基)-1-((S)-2，2-二甲基-环丙基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(5-氯-2-氟-苯基)-乙酮为式S的化合物，C-(S)-(2，2-二甲基-环丙基)-甲胺(按照由Saski等所述的程序，J.Org.Chem.1971，36，1968-1971，用LiAlH4还原(S)-2，2-二甲基-环丙烷羧酸酰胺来制备)作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)417.3(M+H)+。
实施例292
5-(5-氯-2-氟-苯基)-1-((S)-2，2-二甲基-环丙基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(5-氯-2-氟-苯基)-乙酮为式S的化合物，C-(S)-(2，2-二甲基-环丙基)-甲胺(按照由Saski等所述的程序，J.Org.Chem.1971，36，1968-1971，用LiAlH4还原(S)-2，2-二甲基-环丙烷羧酸酰胺来制备)作为R3-(CH2)m-NH2和(1R，2R)-2-氨基-环己醇作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)433.4(M+H)+。
实施例293
5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-((1 SR，2RS)-2-羟基-环己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601502
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-乙酮为式S的化合物，反式-2-氨基甲基-1-环己醇作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)497.4(M+H)+。
实施例294
5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-((1RS，2RS)-2-羟基-环己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸环己酰胺
Figure A20071008547601511
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-乙酮为式S的化合物，顺式-2-氨基甲基-1-环己醇作为R3-(CH2)m-NH2和环己胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)497.4(M+H)+。
实施例295
5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
Figure A20071008547601512
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-1-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和(1R，2R)-2-氨基-环己醇作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)443.4(M+H)+。
2-溴-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-乙酮的制备：
由1-(5-氯-2-甲基苯基)-乙酮，按照D.M.Rotstein等所述的程序，J.Med.Chem.35(1 5)，2818-2825(1992)，合成标题化合物。
实施例296
1-环己基甲基-5-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547601521
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-1-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-哌啶胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)412.5(M+H)+。
2-溴-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-乙酮的制备：
由1-(5-氟-2-甲基苯基)-乙酮，按照D.M.Rotstein等所述的程序，J.Med.Chem.35(15)，2818-2825(1992)，合成标题化合物。
实施例297
5-(5-氯-2-甲基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547601522
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-1-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-哌啶胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)428.6(M+H)+。
实施例298
5-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
Figure A20071008547601531
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-1-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和(1R，2R)-2-氨基-环己醇作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)443.4(M+H)+。
实施例299
5-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-环己基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547601532
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-1-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-哌啶胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)428.6(M+H)+。
实施例300
1-环己基甲基-5-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
Figure A20071008547601533
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-1-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和(1R，2R)-2-氨基-环己醇作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)427.5(M+H)+。
实施例301
1-环己基甲基-2-甲基-5-(2-甲基-5-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2-甲基-5-三氟甲基-苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-1-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和(1R，2R)-2-氨基-环己醇作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)477.4(M+H)+。
2-溴-1-(2-甲基-5-三氟甲基-苯基)-乙酮的制备：
由1-(2-甲基-5-三氟甲基-苯基)-乙酮，按照D.M.Rotstein等所述的程序，J.Med.Chem.35(15)，2818-2825(1992)，合成标题化合物。
1-(2-甲基-5-三氟甲基-苯基)-乙酮的制备：
由2-甲基-5-(三氟甲基)-苯甲酰氯，通过相应的Weinreb酰胺与甲基镁化溴在THF中的反应，合成标题化合物。
实施例302
1-环己基甲基-2-甲基-5-(2-甲基-5-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547601551
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2-甲基-5-三氟甲基-苯基)-乙酮为式S的化合物，c-环己基-1-甲胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-哌啶胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)462.4(M+H)+。
实施例303
5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-(2-环丙基-乙基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
Figure A20071008547601552
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-溴-乙酮为式S的化合物，2-环丙基-乙胺作为R3-(CH2)m-NH2和((1R，2R)-2-羟基-环己基)-胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)469.4(M+H)+。
实施例304
5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-(2-环丙基-乙基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-溴-乙酮为式S的化合物，2-环丙基-乙胺作为R3-(CH2)m-NH2和1-哌啶胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)454.5(M+H)+。
实施例306
5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-((1R，2R)-2-羟基-环己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20071008547601561
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-乙酮为式S的化合物，顺式-2-氨基甲基-1-环己醇作为R3-(CH2)m-NH2和1-哌啶胺作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)498.3(M+H)+。
实施例307
5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-(2-羟基-环己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
Figure A20071008547601562
使用3-氧代-丁酸甲酯作为式R的化合物，2-溴-1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-乙酮为式S的化合物，顺式-2-氨基甲基-1-环己醇作为R3-(CH2)m-NH2和(1R，2R)-2-氨基-环己醇作为R1R2NH，类似于实施例68合成标题化合物，MS(ISP)513.5(M+H)+。
盖仑制剂实施例
实施例A
可以以常规的方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：
成分                              每片
核：
式(I)的化合物                     10.0mg  200.0mg
微晶纤维素                        23.5mg  43.5mg
含水乳糖                          60.0mg  70.0mg
Povidone K30                      12.5mg  15.0mg
羟基乙酸淀粉钠                    12.5mg  17.0mg
硬脂酸镁                          1.5mg   4.5mg
(核重量)                          120.0mg 350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素                  3.5mg   7.0mg
聚乙二醇6000                      0.8mg   1.6mg
滑石                              1.3mg   2.6mg
氧化铁(Iron oxyde)(黄色)          0.8mg   1.6mg
二氧化钛                          0.8mg   1.6mg
筛分活性成分，并且与微晶纤维素混合，用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液粒化混合物。将颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合，并且压制，得到分别为120或350mg的核。将该核用上面所述的薄膜包衣的水溶液/悬浮液喷涂。
实施例B
可以以常规的方式制备含有下列成分的胶囊：
成分             每个胶囊
式(I)的化合物    25.0mg
玉米淀粉    20.0mg
滑石        5.0mg
筛分组分并且混合，填充入尺寸为2的胶囊中。
实施例C
注射液可以具有下面的组成：
式(I)的化合物             3.0mg
聚乙二醇400               150.0mg
乙酸             适量添加至 pH5.0
注射液用水                加至1.0ml
将活性成分溶解于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物，通过加入乙酸调节pH至5.0。通过加入剩余量的水，将体积调节至1.0ml。过滤溶液，并且使用适宜过量填充入小瓶中，且灭菌。

Claims (17)

1.式(I)的化合物及其药用盐：
Figure A2007100854760002C1
其中
X是N；
R1是氢或C1-8-烷基；
R2是C1-8-烷基或-(CH2)n-R2a；
R2a是具有3至6个碳原子的环烷基，其任选独立地被羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，氟化C1-8-烷基或氟化C1-8-烷氧基所单-、二-、三-或四-取代；含有1至3个独立地选自氮、氧和硫中的杂原子的5-或6-元单价饱和杂环，所述的杂环任选独立地被羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，氨基，C1-8-烷基氨基，具有3至6个碳原子的环烷基，氧代，氟化C1-8-烷基或氟化C1-8-烷氧基所单-、二-或三-取代；含有1至4个独立地选自氮、氧和硫中的杂原子的5-或6-元单价杂芳环，所述的杂芳环任选独立地被羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，卤素，氨基，C1-8-烷基氨基或具有3至6个碳原子的环烷基所单-、二-或三-取代；或苯基，其可以任选独立地被羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，卤素，C1-8-烷基氨基，卤化C1-8-烷基，卤化C1-8-烷氧基或硝基所单-、二-或三-取代；
R3是具有3至6个碳原子的环烷基，其任选独立地被羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，氟化C1-8-烷基或氟化C1-8-烷氧基所单-、二-、三-或四-取代；或苯基，其可以任选独立地被羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，卤素，C1-8-烷基氨基，卤化C1-8-烷基，卤化C1-8-烷氧基或硝基所单-、二-或三-取代；
R4是含有一至三个独立地选自氮、氧和硫中的杂原子的5-或6-元单价杂芳环，所述的杂芳环任选独立地被羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，卤素，氨基，C1-8-烷基氨基所单-、二-或三-取代；萘基，其可以任选独立地被羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，卤素，C1-8-烷基氨基，卤化C1-8-烷基，卤化C1-8-烷氧基或硝基所单-、二-或三-取代；或苯基，其可以任选独立地被羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，卤素，硝基，卤化C1-8-烷基，卤化C1-8-烷氧基，氰基，C1-8-烷基磺酰基或-NR7R8所单-、二-或三-取代；或所述的苯基残基的2个相邻的取代基一起是-O-(CH2)p-O-或-(CH2)2-C(O)NH-；
R5和R6各自独立地为氢，C1-8-烷基，卤素或氟化甲基；
R7和R8各自独立地为氢或C1-8-烷基；或R7和R8与它们连接的氮原子一起形成任选含有1个或2个另外的独立地选自氮、氧和硫中的杂原子的5-或6-元饱和或芳族杂环，所述的饱和或芳族杂环任选被羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，卤素，氨基或C1-8-烷基氨基所取代；
m为0、1或2；
n为0或1；
p为1、2或3。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是氢。
3.根据权利要求1的化合物，其中R2a是具有3至6个碳原子的环烷基残基，其可以任选独立地被C1-8-烷基和/或羟基所单-、二-、三-或四-取代。
4.根据权利要求1的化合物，其中R2a是含有1个或2个独立地选自氮和氧中的杂原子的5-元杂环，所述的杂环任选独立地被C1-8-烷基或被氧所单-、二-、或三-取代。
5.根据权利要求1的化合物，其中R2a是含有1个、2个或4个独立地选自氮、氧的硫中的杂原子的5-或6-元杂芳环，所述的杂芳环任选地被C1-8-烷基或被具有3至6个碳原子的环烷基所单-取代。
6.根据权利要求1的化合物，其中R2a是苯基残基，其任选独立地被C1-8-烷氧基，卤素，卤化C1-8-烷基，卤化C1-8-烷氧基或硝基所单-或二-取代。
7.根据权利要求1至6任何一项的化合物，其中R3是具有5个或6个碳原子的未取代环烷基残基。
8.根据权利要求1至6任何一项的化合物，其中R3是苯基残基，其任选独立地被C1-8-烷氧基，卤素，卤化C1-8-烷基，卤化C1-8-烷氧基或硝基所单-或二-取代。
9.根据权利要求1的化合物，其中R4是含有1个或2个氮原子的6-元杂芳环，所述的杂芳环任选被C1-8-烷基单-取代。
10.根据权利要求1的化合物，其中R4是苯基，其任选独立地被羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，卤素，硝基，卤化C1-8-烷基，卤化C1-8-烷氧基，氰基，C1-8-烷基磺酰基，或被残基-NR7R8所单-、二-或三-取代。
11.根据权利要求1的化合物，其中苯基残基R4的2个相邻取代基一起是-O-(CH2)p-O-或-(CH2)2-C(O)NH-，且p为2或3。
12.根据权利要求11的化合物，其中R7和R8都是甲基，或R7和R8都是乙基。
13.根据权利要求11的化合物，其中R7和R8与它们连接的氮原子一起形成任选含有1个另外的独立地选自氮和氧的杂原子的5-元饱和杂环，所述的饱和或芳族杂环任选被C1-8-烷基所单-取代。
14.根据权利要求1的化合物，所述的化合物选自：
1-环己基甲基-2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸丁酰胺，
1-环己基甲基-2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺，
及其药用盐。
15.一种制备如权利要求1至14任何一项定义的式(I)化合物的方法，该方法包含：
(b)在X为N的情况下，使式F的咪唑：
Figure A2007100854760004C1
其中R1、R2、R4和R6如权利要求1中所定义；
与式G的烷基溴进行烷基化，
R3(CH2)m-Br
在式G中，R3和m如权利要求1中所定义；
并且，如果需要，将得到的式I化合物转变成其药用盐。
16.药物组合物，其包含根据权利要求1至14任何一项的化合物及药用载体和/或辅药。
17.根据权利要求1至14任何一项的化合物在制备用于治疗和/或预防与CB1受体调节有关的疾病的药物中的应用。
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