JP5754040B2 - TNFαシグナル伝達のモジュレータ - Google Patents
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Description
本出願は、2000年5月12日に出願された米国仮出願第60/203,784号、および2000年5月18日に出願した米国仮出願第60/205,213号の利益を主張する。これらの出願の全教示が参考として本明細書中に援用される。
サイトカイン腫瘍壊死因子α(「TNF-α」)は、広範な生物学的活性を有する。TNF-αは、活性化マクロファージ、および抗原刺激T細胞、活性化肥満細胞および活性化ナチュラルキラー細胞を含む種々の他の細胞により産生される。TNF-αは、約25kDの膜貫通タンパク質として最初に産生される。この膜タンパク質の17kD断片は、細胞膜からタンパク質分解的に切断され、51kDのホモトリマーとして循環する。TNF-α媒介プロセスは、標的細胞の表面でのレセプタータンパク質とのこのトリマータンパク質の相互作用により進行する。
〔1〕式II:
(式中、R5は、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキルである;
R6は-Hまたは-NR13R14である;
R7は、置換または非置換のフェニルである;ならびに
R13およびR14は、各々、独立して、-H、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のアラルキルである;あるいは
R13およびR14はそれらが結合する窒素とともに、ヘテロシクロアルキルである)
の化合物またはその生理学的塩、
〔2〕R5が置換または非置換のベンジルである、〔1〕記載の化合物、
〔3〕R5が、ハロゲン、直鎖C1〜C4-アルコキシおよび分枝鎖C1〜C4-アルコキシからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するベンジルである、〔2〕記載の化合物、
〔4〕R5が、クロロおよびメトキシからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するベンジルである、〔3〕記載の化合物、
〔5〕R5が、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニル-C2〜C4-アルキルである、〔1〕記載の化合物、
〔6〕R5が、2-フェネチル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルエチルからなる群より選ばれるものである、〔5〕記載の化合物、
〔7〕R7が、ハロゲン、直鎖C1〜C6-アルキル、分枝鎖C1〜C6-アルキル、環状C3〜C6アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するフェニルである、〔1〕記載の化合物、
〔8〕R7が、フルオロ、クロロ、直鎖C1〜C4-アルキル、および分枝鎖C1〜C4-アルキルからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するフェニルである、〔7〕記載の化合物、
〔9〕式II:
(式中、R5は、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキルである;
R6は-Hまたは-NR13R14である;
R7は、置換または非置換のフェニルである;ならびに
R13およびR14は、各々、独立して、-H、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のアラルキルである;あるいは
R13およびR14は、それらが結合する窒素とともに、ヘテロシクロアルキルである)
の化合物またはその生理学的塩を含む、TNF-α媒介性状態の治療用医薬組成物、
〔10〕R5が置換または非置換のベンジルである、〔9〕記載の医薬組成物、
〔11〕R5が、ハロゲン、直鎖C1〜C4-アルコキシおよび分枝鎖C1〜C4-アルコキシからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するベンジルである、〔10〕記載の医薬組成物、
〔12〕R5が、クロロおよびメトキシからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するベンジルである、〔11〕記載の医薬組成物、
〔13〕R5が、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニル-C2〜C4-アルキルである、〔9〕記載の医薬組成物、
〔14〕R5が、2-フェネチル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルエチルからなる群より選ばれるものである、〔13〕記載の医薬組成物、
〔15〕R7が、ハロゲン、直鎖C1〜C6-アルキル、分枝鎖C1〜C6-アルキルおよび環状C3〜C6-アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するフェニルである、〔9〕記載の医薬組成物、
〔16〕R7が、フルオロ、クロロ、直鎖C1〜C4-アルキル、および分枝鎖C1〜C4-アルキルからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するフェニルである、〔15〕記載の医薬組成物、
〔17〕TNF-α媒介性状態が、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、甲状腺炎、対宿主性移植片病、強皮症、真性糖尿病、グレーヴス病、敗血症症候群、悪液質、循環虚脱ならびに急性または慢性の細菌感染、急性または慢性の寄生虫、細菌、ウイルスまたは真菌の感染性疾患から生じるショック、サルコイドーシス、慢性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、播種性血管内凝固症候群、アテローム性動脈硬化症、川崎病、多発性硬化症、急性横断性脊髄炎、皮質脊髄系の病変、脳幹神経節の障害または小脳の障害、ハンティングトン舞踏病または老年舞踏病などの運動亢進性障害、薬物誘導性運動障害、運動低下性障害、進行性核上性麻痺、小脳の構造異常病変、脊髄性運動失調、フリートライヒ運動失調、小脳皮質変性、多系統変性症、レフサム病、無β-リポ蛋白血症、運動失調、毛細血管拡張症、ミトコンドリア多器官系障害、多発性硬化症、急性横断性脊髄炎、神経性筋萎縮、アルツハイマー病、中年のダウン症候群、びまん性レヴィー小体病、レヴィー小体型老年性認知症、ヴェルニッケ-コルサコフ症候群、慢性アルコール中毒、クロイツフェルト-ヤコブ病、亜急性硬化性汎脳炎、ハレルフォルデン-シュパッツ病、拳闘家認知症、TNF-α分泌性腫瘍、白血病、リンパ腫、ならびにアルコール誘導性肝炎からなる群より選択される、〔9〕記載の医薬組成物
に関する。
本発明は、TNF-αシグナル伝達のモジュレーターである化合物、およびTNF-α媒介性状態を有する患者を治療するためのその使用方法を提供する。
の化合物を提供する。
ならびにR11 は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアラルキル、置換もしくは非置換のベンゾフェノニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキルである)
の化合物に関する。
本発明は、TNF-αシグナル伝達のアンタゴニストであり、それゆえ、TNF-α媒介性医学的状態、障害および疾患、例えば、慢性炎症、組織崩壊および癌の治療のために有効な薬剤である化合物に関する。
により表される。好ましくは、R50およびR51は、結合している窒素原子とともに一体となってN-置換ピペラジル基(この場合、N-置換基はアリール基である)、置換アリール基、−CH2 −アリール基または−CH2 −(置換アリール基)であり、好ましくはフェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換フェニルである。好ましい態様では、R1 およびR4 は−Hであり、R2 〜R3 はメチルであり、VおよびZは、それぞれ−CH−であり、Wは−N−であり、Xは−O−であり、nは0である。R50およびR51により結合している窒素原子とともに一体となって形成されるヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基に好適な置換基は、置換複素環について以下に記載の通りである。
を提供する。
に関する。
バーキットリンパ腫または菌状息肉腫などの悪性リンパ腫などのTNF−α分泌腫瘍が関与する悪性症状またはTNFが関与する悪性疾患;ならびに
例えば、Berkowら編、The Merck Manual, 第16版、第11章、1380-1529 頁、Merck and Co., Rahway, N.J.,(1992)を参照のこと。この文献および本明細書中に引用した文献は、参照により本明細書にすべて援用される。
一般に、式Iの置換ピラゾール環は、1,3-ジカルボニルアルカンとヒドラジンとの反応(スキームI)により調製することができる。
スキームVI〜VIIIの方法を用いて表Iの化合物を形成させた。
I.合成方法
実施例1:2−ベンゾイル−N−[(2,2−ジフェニル−エチルカルバモイル)−フェニル−メチル]−N−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−ベンズアミド(化合物5)
ステップ1)2,2−ジフェニルエチルイソシアニドの調製
ギ酸エチル(25mL)中2,2−ジフェニルエチルアミン(7.00g,35.5mmol)の攪拌分散液を還流しながら一晩加熱した。反応物を濃縮して、オフホワイトの固体として対応のホルムアミドを得た。粗生成物を塩化メチレン(50mL)およびジイソプロピルアミン(13.3mL,94.9mmol)中に溶解させ、アイスバス中で冷却した。攪拌しながら、オキシ塩化リン(5.0mL,54mmol)を添加した。1時間後、アイスバスを取り除き、炭酸ナトリウム水溶液(75mL)、水(50mL)および塩化メチレン(50mL)を添加した。混合物を1時間勢いよく攪拌した。有機層を水で洗浄し、乾燥して(硫酸ナトリウム)、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカ(塩化メチレン)のプラグを通して濾過し、オフホワイトの固体として6.62g(90%)の生成物を得た:1 H NMR(CDCl3 ) δ 7.38−7.18(m,10H),4.35(t,J=7.5Hz,1H),3.98(d,J=7.3,2H)ppm.
ヒスタミン(1.11g,10.0mmol)、2−ベンゾイル安息香酸(2.26g,10.0mmol)、ベンズアルデヒド(1.06g,10.0mmol)およびステップ1の生成物(2.07g,10.0mmol)のメタノール溶液を還流しながら一晩加熱した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮して、泡状の淡い茶褐色の固体を得た。シリカ(塩化メチレン/メタノール)を通すフラッシュクロマトグラフィーによりベージュの固体として2.99g(47%)の生成物を得た:1 H NMR(CDCl3 ) δ 7.88−6.84(m,25H),6.65−6.25(m,2H),5.66−5.30(m,1H),4.44−4.20(m,1H),4.17−3.84(m,2H),3.47−3.03(m,2H),2.69−2.18(m,2H)ppm.
MS(ESI) m/z 634(M+H+ ).
ヒスタミン(0.100g,0.900mmol)、2−ピバロイル安息香酸(0.186g,0.902mmol)、3−シアノベンズアルデヒド(0.118g,0.900mmol)および実施例1のステップ1の生成物(0.187g,0.902mmol)のメタノール溶液を還流しながら一晩加熱した。この反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮して、泡状の琥珀色の固体として0.521g(91%)の粗生成物を得た。この物質をさらに精製せずに生物学的試験に使用した。
ステップ1)(2R)−2−アミノ−N−(2,2−ジフェニル−エチル)−3−フェニル−プロピオンアミドの調製
クロロホルム(125mL)中、N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−フェニルアラニン(11.0g,41.5mmol)の攪拌溶液に1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(7.95g,41.5mmol)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(5.60g,41.4mmol)を添加した。5分後、2,2−ジフェニルエチルアミン(7.44g,37.7mmol)を添加した。反応物を2時間攪拌し、クロロホルム(100mL)で希釈して、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮してオフホワイトの固体を得た。エーテルを用いて粉砕し、粗アミドを得た。この物質を塩化メチレン(100mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(45mL,580mmol)で処理した。15分間攪拌した後、反応物を濃縮して残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮して無色のゴム状物として12.4g(残留溶媒を伴って膨張した収率111%)の生成物を得た:1 H NMR(CDCl3 ) δ 7.34−6.95(m,15H),4.10(t,J=8.2,1H),3.88−3.79(m,2H),3.68−3.61(m,1H),3.49(br s,2H),3.13−3.03(m,1H),2.70−2.59(m,1H)ppm.
塩化メチレン(200mL)中、ステップ1の生成物(12.3g,35.6mmol)の攪拌溶液に2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(9.00g,40.6mmol)、次いでトリエチルアミン(6.4mL,46mmol)を添加した。30分後、反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮した。得られた琥珀色のフォーム(foam)をシリカ(ヘキサン/酢酸エチル)を通すフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色のフォームとして14.0g(74%)の生成物を得た:1 H NMR(CDCl3 ) δ 7.95−7.87(m,1H),7.76−7.62(m,3H),7.35−7.15(m,10H),7.06−6.94(m,3H),6.90−6.83(m,2H),6.42(t,J=5.6,1H),5.80(d,J=5.8,1H),4.12(t,J=8.1,1H),4.01−3.82(m,3H),3.18−3.08(m,1H),2.68−3.57(m,1H)ppm.
塩化メチレン(40mL)中ステップ2の生成物(3.40g,6.42mmol)と2−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−エタノール(2.73g,7.70mmol)の攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン(2.19g,8.35mmol)、次いでジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(1.77g,7.69mmol)を添加した。3時間後、反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮して、琥珀色のゴム状物を得た。シリカ(塩化メチレン/メタノール)を通すフラッシュクロマトグラフィーにより、淡黄色のフォームとして5.42g(97%)の部分精製生成物(ジ−tert−ブチルヒドラゾジホルメートが混入)を得た:1 H NMR(CDCl3 ) δ 7.81−7.74(m,1H),7.64−7.55(m,1H),7.53−7.44(m,2H),7.41−7.03(m,31H),6.69(t,J=5.6,1H),6.53(s,1H),4.48(t,J=8.1,1H),4.08(t,J=8.1,1H),3.84−3.58(m,4H),3.44−3.34(m,1H),2.91−3.80(m,1H),2.78−2.68(m,1H),2.63−2.51(m,1H)ppm.
N,N−ジメチルホルムアミド(17mL)中ステップ3の生成物(5.42g,6.26mmol)の攪拌溶液に、メルカプト酢酸(1.1mL,15.8mmol)、次いで水酸化リチウム水和物(1.31g,31.2mmol)を添加した。混合物を3時間攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を2回目の酢酸エチル抽出物と合わせ、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮して、琥珀色のオイルを得た。シリカ(塩化メチレン/メタノール性アンモニア(methanolic ammonia)溶液)を通すフラッシュクロマトグラフィーにより、無色の粘着性のフォームとして2.50g(59%)の生成物を得た:1 H NMR(CDCl3 ) δ 7.54(t,J=5.5,1H),7.38−7.01(m,31H),6.33(s,1H),4.16(t,J=8.3,1H),4.02−3.92(m,1H),3.83−3.74(m,1H),3.22−3.15(m,1H),3.12−3.04(m,1H),2.51−2.18(m,5H)ppm.
塩化メチレン(4.5mL,9.0mmol)中、塩化オキサリルの2M溶液中に2−ベンゾイル安息香酸(1.33g,5.88mmol)を溶解した。N,N−ジメチルホルムアミドを1滴添加し、濃縮する前に泡状の混合物を2時間攪拌した。残渣にクロロホルム(30mL)とトリエチルアミン(1.05mL,7.53mmol)中ステップ4の生成物(2.50g,3.67mmol)の溶液を添加した。混合物を還流しながら2.5時間加熱した。この時点で、さらにトリエチルアミン(0.50mL,3.6mmol)を添加し、反応物をさらに30分間加熱した。次いで、反応物を濃縮して、残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮して、琥珀色のフォームを得た。この物質をシリカ(塩化メチレン/メタノール性アンモニア溶液)を通して濾過して、1.44g(44%)の淡い琥珀色のフォームを得、これを次のステップにおいて、さらに精製せずに使用した。
4:1酢酸/水(7mL)中ステップ5の生成物(1.44g,1.62mmol)の攪拌溶液をウォーターバス(90℃)中で30分間加熱した。次いで、反応液を冷却し、酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を2回目の酢酸エチル抽出物と混ぜ、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮して、琥珀色のフォームを得た。シリカ(塩化メチレン/メタノール)を通すフラッシュクロマトグラフィーにより、泡状の淡い琥珀色の固体として0.62g(59%)の生成物を得た。薄層クロマトグラフィーと1 H NMR分光学とを比べて、この物質が対応のラセミ体Ugi生成物である化合物43と同定されることが示された。分析キラルHPLC(ChiralPack AD,4.6×250mm;溶離剤:88:12ヘキサン/エタノール中0.1%ジエチルアミン;流速:1mL/min;検出:260nM)により、前記物質が検出限界内で単一のエナンチオマーであることが示された:1 H NMR(CDCl3 ) δ 8.35(br s,1H),7.90−6.94(m,27H),6.78−6.57(m,1H),6.39−6.17(m,1H),4.65−3.72(m,4H),3.64−2.70(m,5H),2.46−2.18(m,1H)ppm.MS(ESI) m/z 648(M+H+ ).
ステップ1)N−(2,2−ジフェニル−エチル)−2−ヒドロキシ−N−メチル−2−フェニル−アセトアミドの調製
クロロホルム(50mL)中(2,2−ジフェニルエチル)メチルアミン(4.97g,23.5mmol)の攪拌溶液にO−アセチルマンデリッククロリド(5.3mL,24mmol)、次いでトリエチルアミン(4.0mL,29mmol)を添加した。反応物を1時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮して無色のガム状物を得た。1:1テトラヒドロフラン/メタノール(80mL)中に粗アミドを溶解し、1N水酸化リチウム水溶液(30mL,30mmol)で処理した。混合物を2時間攪拌し、濃縮して、有機溶媒を除去した。残りの水溶液を水で希釈し、酢酸エチルで2回、塩化メチレンで1回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮してオフホワイトの固体を得た。この物質をジエチルエーテルを用いて粉砕し、白色固体として7.59g(93%)の生成物を得た:1 H NMR(CDCl3 ) δ 7.43−6.98(m,15H),5.07(s,1H),4.57−4.44(m,1H),4.36−4.28(m,1H),3.76−3.64(m,1H),2.46(s,3H)ppm.
テトラヒドロフラン(15mL)中、ステップ1の生成物(1.50g,4.34mmol)の攪拌溶液にミネラルオイル(0.210g,5.25mmol)中水素化ナトリウムの60%分散液を添加した。ガス放出が終わった後、p−トルエンスルホニルクロリド(0.990g,5.20mmol)を添加し、混合物を2時間攪拌した。この時点で、ヒスタミン(1.93g,17.4mmol)、次いでメタノール(10mL)を添加した。反応物を一晩攪拌して濃縮した。残渣を酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮して糊状の白色固体を得た。シリカ(塩化メチレン/メタノール性アンモニア溶液)を通すフラッシュクロマトグラフィーにより、無色の粘着性のフォームとして1.08g(57%)の生成物を得た:1 H NMR(CDCl3 ) δ 7.52−7.43(m,1H),7.40−7.00(m,15H),6.78−6.69(m,1H),4.36−3.97(m,4H),2.92−2.20(m,7H)ppm.
塩化メチレン(1.5mL,3.0mmol)中、塩化オキサリルの2M溶液中に2−ベンゾイル安息香酸(0.341g,1.51mmol)を溶解した。N,N−ジメチルホルムアミドを1滴添加し、泡状の混合物を一晩攪拌して濃縮した。塩化メチレン(4mL)中粗2−ベンゾイルベンゾイルクロリドの溶液、次いでトリエチルアミン(0.25mL,1.8mmol)をステップ2の生成物(0.220g,0.502mmol)に添加した。混合物を還流しながら2時間加熱し、濃縮した。残渣を5:1メタノール/1N水酸化リチウム水溶液(12mL)中に溶解し、1時間攪拌した。この反応物を再び濃縮し、残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮して、泡状の琥珀色の固体を得た。シリカ(塩化メチレン/メタノール)を通すフラッシュクロマトグラフィーにより泡状の淡い琥珀色の固体として0.229g(71%)の生成物を得た:1 H NMR(CDCl3 ) δ 7.91−6.92(m,26H),6.54−6.39(m,1H),6.34−6.06(m,1H),4.83−4.31(m,2H),3.97−2.82(m,3H),2.70−2.39(m,3H),2.35−2.09(m,2H)ppm. MS(ESI) m/z 648(M+H+ ).
ステップ1)2−メチルスルファニル−4−ピリジン−2−イル−ピリミジン(実施例6、7、8及び15に用いた合成中間体)の調製
ナトリウムエトキシドの攪拌溶液(ナトリウム金属(5.11g,222mmol)とエタノール(350mL)から新たに調製された)に、3−ジメチルアミノ−1−ピリジン−2−イル−プロペノン(28.0g,159mmol)とチオ尿素(12.9g,170mmol)を添加した。この溶液を加熱して還流し、3時間攪拌した。該溶液を室温まで冷却し、次いで、ヨードメタン(13.8mL,222mmol)を10分間かけて滴下した。該溶液を室温で2時間攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液(250mL)と水(250mL)で希釈した。この懸濁液をエチルエーテル(200mL×3)で抽出し、合わせた有機抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(150mL)とブライン(150mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮して、茶色のオイルとして30.1g(96%)の生成物を得た:1 H NMR(CDCl3 ) δ 8.70−8.69(m,1H),8.64(d,J=5.2Hz,1H),8.48(d,J=7.9Hz,1H),8.01(d,J=5.2Hz,1H),7.87−7.82(m,1H),7.41−7.38(m,1H),2.65(s,3H)ppm. 13C NMR(CDCl3 ) δ 172.6,163.1,158.5,153.9,149.7,137.3,125.7,122.0,112.6,14.5ppm.
ヒドラジン水和物(90mL)に2−メチルスルファニル−4−ピリジン−2−イル−ピリミジン(30.0g,148mmol)を添加した。この溶液を加熱して還流し、17時間攪拌した。該溶液を室温まで冷却し、黄色の沈殿を形成させた。この固体を濾過して取り出し、水で洗浄し、乾燥して、黄色の微細な針状物として22.5g(81%)の生成物を得た:1 H NMR(DMSO−d6 ) δ 8.68−8.67(m,1H),8.45−8.41(m,2H),8.29(s,1H),7.98−7.93(m,1H),7.52−7.48(m,2H),4.28(s,2H)ppm.13C NMR(DMSO−d6 ) δ 164.6,162.6,159.3,153.9,149.4,125.5,121.0,106.0ppm.
ステップ1)3−(4−イソプロピル−フェノキシ)−ペンタン−2,4−ジオンの調製
ベンゼン(10mL)中4−イソプロピルフェノール(0.548g,4.02mmol)と酢酸ロジウム(II) (約15mg)の還流溶液に、3−ジアゾ−ペンタン−2,4−ジオン(0.507g,4.02mmol)のベンゼン(20mL)溶液を40分間かけて添加した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して、緑色のオイルを得た。シリカ(酢酸エチル/ヘキサン)を通すフラッシュクロマトグラフィーにより、白色固体として0.371g(39%)の生成物を得た:1 H NMR(CDCl3 ) δ 14.4(s,1H),7.15(d,J=8.6Hz,2H),6.82(d,J=8.6Hz,2H),2.87(sept,J=7.0Hz,1H),2.04(s,6H),1.23(d,J=7.0Hz,6H)ppm.
エタノール(20mL)中3−(4−イソプロピル−フェノキシ)−ペンタン−2,4−ジオン(0.371g,1.58mmol)の溶液に、(4−ピリジン−2−イル−ピリミジン−2−イル)−ヒドラジン(0.296g,1.58mmol)とp−トルエンスルホン酸一水和物(約10mg)を添加した。該溶液を加熱して還流し、14時間攪拌した。該反応混合物を室温まで冷却し、水(100mL)で希釈して酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)とブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮して黄色固体を得た。シリカ(メタノール/塩化メチレン)を通すフラッシュクロマトグラフィーにより、淡黄色の固体として0.421g(69%)の生成物を得た:1 H NMR(CDCl3 ) δ 8.93(d,J=5.1Hz,1H),8.75−8.74(m,1H),8.46(d,J=7.9Hz,1H),8.24(d,J=5.1Hz,1H),7.88(dt,J=7.9,1.7Hz,1H),7.46−7.42(m,1H),7.14(d,J=8.7Hz,2H),6.88(d,J=8.7Hz,2H),2.88(sept,J=6.9Hz,1H),2.69(s,3H),2.23(s,3H)および1.23(d,J=6.9Hz,6H)ppm.13C NMR(CDCl3 ) δ 164.3,160.2,157.5,156.4,153.4,149.7,145.4,142.5,137.9,137.2,133.1,127.4,125.7,122.0,114.7,114.0,33.3,24.1,12.7,11.3ppm.
ステップ1){4−[3,5−ジメチル−1−(4−ピリジン−2−イル−ピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イルオキシ]−フェニル}−メタノールの調製
エタノール(30mL)中、3−(4−アセトキシメチル−フェノキシ)−ペンタン−2,4−ジオン(1.24g,4.69mmol)の溶液に(4−ピリジン−2−イル−ピリミジン(pyrimindin)−2−イル)−ヒドラジン(0.877g,4.69mmol)とp−トルエンスルホン酸一水和物(約10mg)を添加した。この反応混合物を加熱して還流し、14時間攪拌した。該溶液を室温まで冷却し、水(100mL)を添加した。得られた沈殿を濾過で取り出し、水で洗浄し、乾燥して、白色固体を得た。この粗物質を5:1メタノール/水(60mL)中に溶解させ、過剰の炭酸カリウムで処理した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、水(100mL)で希釈した。形成された沈殿を濾過で単離し、水で洗浄し、乾燥して、白色固体として、1.53g(87%)の生成物を得た。1 H NMR解析は、指定された構造と一致した。
クロロホルム(80mL)中{4−[3,5−ジメチル−1−(4−ピリジン−2−イル−ピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イルオキシ]−フェニル}−メタノール(1.53g,4.10mmol)の溶液にデス−マーチン(Dess-Martin) ペルヨージナン(periodinane) (2.36g,5.56mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いで濃縮して白色ペーストを得た。シリカ(メタノール/塩化メチレン)を通すフラッシュクロマトグラフィーにより、白色固体として、生成物1.37g(90%)を得た。1 H NMR解析は、指定された構造と一致した。
4-[3,5- ジメチル-1-(4-ピリジン-2- イル- ピリミジン-2- イル)-1H- ピラゾール-4- イルオキシ]-ベンズアルデヒド(0.545g,1.47mmol) および1-ベンジルピペラジン(0.310g,1.76mmol)のジクロロエタン(10mL)溶液に、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(0.436g,2.06mmol)を添加した。反応混合物を室温で17時間攪拌した。溶液を塩化メチレン(50mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(2×30mL) およびブライン(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮して黄色オイルを得た。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー(メタノール/塩化メチレン中 2M アンモニア)により、白色フォームとして生成物0.183g(23 %) を得た: 1H NMR (CDCl3) δ 8.94-8.93 (m, 1H), 8.75 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.31-7.21 (m, 7H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.48 (br s, 8H), 2.21 (s, 3H) ppm.
ステップ1) 3-(4-クロロ- ベンジルスルファニル)-ペンタン-2,4- ジオンの調製
3-クロロ- ペンタン-2,3- ジオン(1.94g,14.4mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル(50mL)溶液に、炭酸水素ナトリウム( 約15g)および4-クロロベンジルメルカプタン(2.29g,14.4mmol)を添加した。懸濁液を3時間加熱して還流し、攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(200mL) を添加した。混合物をエチルエーテルで抽出し(100mL×2)、合わせた有機抽出物をブライン(150mL) で洗浄した。有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、かつ濃縮して黄色オイルを得た。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により、白色固体として生成物2.48g(67%) を得た: 1H NMR (CDCl3) δ 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.13 (s, 6H) ppm.
3-(4- クロロ- ベンジルスルファニル)-ペンタン-2,4- ジオン(1.15g,4.48mmol)のエタノール(60mL)溶液に、(4- ピリジン-2- イル- ピリミジン(pyrimindin)-2- イル)-ヒドラジン(0.838g,4.48mmol) およびp-トルエンスルホン酸一水和物( 約20mg) を添加した。溶液を5時間加熱して還流し、攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(200mL) を添加した。形成した沈澱を濾過により単離し、メタノール水溶液から再結晶させて白色針状物として生成物1.36g(74%) を得た: 1H NMR (CDCl3) δ 8.94-8.92 (m, 1H), 8.75-8.73 (m, 1H), 8.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.0Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.28 (s, 3H) ppm. 13C NMR (CDCl3) δ 164.6, 160.5, 157.4, 155.2, 153.5, 149.8, 147.3, 137.6, 137.2, 133.1, 130.6, 128.7, 126.1, 122.2, 114.7, 111.3, 40.1, 14.2, 12.6 ppm.
2-[4-(4-クロロ- ベンジルスルファニル)-3,5-ジメチル- ピラゾール-1- イル]-4-ピリジン-2- イル- ピリミジン(0.920g,2.26mmol) および炭酸水素ナトリウム(4.10g,48.8mmol)のアセトン(125mL) および水(45mL)の懸濁液に、オキソン(Oxone)(3.47g,5.64mmol) を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を過剰の水硫化ナトリウムで処理し、15分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した(3×50mL) 。合わせた有機相をブライン(100mL) で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム) 、濾過し、濃縮し、白色固体を得た。粗生成物を熱メタノールで粉砕し、次にシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー(メタノール/塩化メチレン)により、白色固体として生成物0.230g(23 %) を得た。1H NMR解析は、与えられた構造と一致した。
ステップ1) 4-(4-クロロ- ベンジルスルファニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾールの調製
粗3-(4- クロロ- ベンジルスルファニル)-ペンタン-2,4- ジオン[ 3-クロロ- ペンタン-2,3- ジオン(1.03g,7.63mmol)および4-クロロベンジルメルカプタン(1.21g,7.63mmol)から前記のように調製した] のエタノール(60mL)溶液に、ヒドラジン水和物(0.713mL,22.9mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(約25mg)を添加した。溶液を15時間加熱して還流し、攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(300mL) を添加した。形成した沈澱を濾過により除去し、水で洗浄し、乾燥して白色固体として生成物1.38g(72%) を得た: 1H NMR (CDCl3) δ 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), および2.02 (s, 6H) ppm. 13C NMR (CDCl3) δ 137.2, 132.7, 130.3, 128.3, 105.2, 39.9, 10.7 ppm.
4-(4- クロロ- ベンジルスルファニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール(0.708g,2.80mmol) の2-メトキシエチルエーテル(7mL) 溶液に、水素化ナトリウム(0.123g(60%分散液),3.08mmol) を添加した。5分間攪拌後、6-ブロモ-[2,2'] ビピリジニル(0.691g,2.94mmol)を添加し、反応混合物を100 ℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(100mL) を添加した。懸濁液を酢酸エチルで抽出し(50mL ×2)、合わせた有機抽出物をブライン(100mL) で洗浄した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮して黄褐色固体を得た。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー(メタノール/塩化メチレン)、続くメタノール水溶液からの再結晶により、白色固体として生成物0.485g(43 %) を得た: 1H NMR (CDCl3) δ 8.70-8.68 (m, 1H), 8.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 2.0, 7.9 Hz, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.21 (s, 3H) ppm. 13C NMR (CDCl3) δ 155.7, 154.5, 153.8, 152.9, 149.5, 145.9, 139.7, 137.3, 137.2, 133.1, 130.7, 128.7, 124.2, 121.3, 118.5, 116.1, 110.0, 40.3, 13.6, 12.3 ppm.
ステップ1) N-(4-クロロ- チオベンゾイル)-2-フェニル- アセトアミドの調製
4-クロロチオベンズアミド(0.519g,3.02mmol) のアセトン(5mL) 溶液に、ピリジン(0.367mL,4.53mmol)およびフェニルアセチルクロリド(0.480mL,3.63mmol)を添加した。明るい橙色の反応混合物を55℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)を添加した。沈澱を濾過により除去し、水で洗浄し、乾燥して赤色固体として生成物0.721g(82 %) を得た: 1H NMR (CDCl3) δ 9.34 (br s, 1H), 7.50-7.22 (m, 9H), 3.96 (s, 2H) ppm.
N-(4- クロロ- チオベンゾイル)-2-フェニル- アセトアミド(0.536g,1.85mmol) および酢酸ナトリウム(約0.25g) の1:1 酢酸/1,4-ジオキサン(30mL)溶液に、4-ヒドラジノ-6- ピリジン-2- イル-[1,3,5]トリアジン-2- イルアミン(0.376g,1.85mmol) を添加した。溶液を90℃に加熱し、15時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(100mL) を添加した。沈澱を濾過により除去し、熱エタノール(300mL) で粉砕し、乾燥して白色固体として生成物0.489g(60 %) を得た: 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.96 (dt, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 3H), 7.36-7.26 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 1H), 4.90 (s, 2H) ppm.
ステップ1) 4- ピリジン-2- イル-[1,3,5]トリアジン-2- チオールの調製
ピコラミド(picolamide)(1.50g,12.3mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)の攪拌溶液に、tert- ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(5.2mL,25mmol)を添加した。混合物を2.5 時間還流し、次いで濃縮した。得られた粘性褐色オイルをエタノール中ナトリウムエトキシドの0.5M溶液(50mL,25mmol) に溶解した。チオ尿素(0.72g,9.5mmol) を添加し、溶液を2.5 時間還流した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと希薄水酸化ナトリウム水溶液との間で分配した。水層を2回酢酸エチルで洗浄し、1N塩酸水溶液で中和した。得られた沈澱を濾過し、水でリンスした。真空乾燥機に置くことにより、微細な褐色固体として粗生成物0.72g(40%) を得た。この物質を次のステップでさらなる精製なしに使用した。
ステップ1の生成物(0.707g,3.72mmol) のアセトン(36mL)攪拌懸濁液に炭酸ナトリウム(0.79g,7.5mmol) を添加し、次にヨードメタン(0.35mL,5.6mmol)を添加した。一晩攪拌した後、反応物から未溶解固体を濾過して除き、濃縮して明るい褐色固体として生成物を得た: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.84-8.76 (m, 1H), 8.55-8.43 (m, 1H), 8.11-8.00 (m, 1H), 7.69-7.60 (m, 1H), 2.63 (s, 3H) ppm.
ステップ2の生成物(0.763g,3.74mmol)およびヒドラジン水和物(0.22mL,3.9mmol) の攪拌エタノール(8mL) 溶液を加熱して30分間還流した。反応物をアイスバス中で冷却し、沈澱を濾過して除いた。真空乾燥機での乾燥により、明るい褐色固体として粗生成物を得た。この物質をさらなる精製なしに次のステップで用いた。
ステップ3の生成物(0.333g,1.77mmol) および3-(4- クロロ- フェニルスルファニル)-ペンタン-2,4- ジオン(0.473g,1.95mmol)の攪拌n-プロパノール懸濁液を一晩95℃で攪拌した。反応溶液をシリカ上で直接濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー( 塩化メチレン/メタノール )を行なうことにより、暗黄色固体を得た。この物質をさらにジエチルエーテルと共に粉砕することにより精製し、白色固体として生成物0.056g(8%) を得た:1H NMR (DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 8.94-8.77 (m, 1H), 8.68-8.43 (m, 1H), 8.18-7.96 (m, 1H), 7.77-7.57 (m, 1H), 7.45-7.24 (m, 2H), 7.20-6.98 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.20 (s, 3H) ppm.
ステップ1) 3- ベンジルペンタン-2,4- ジオンの調製
ナトリウムエトキシドの溶液(水素化ナトリウム(0.474g,19.8mmol) および無水エタノール(50mL)から新しく調製した)に、ペンタン-2,4- ジオン(6.00g,60.0mmol)を添加した。得られた混合物を50℃に加熱し、一方で臭化ベンジル(3.42g,20mmol)のエタノール(20mL)溶液を30分間かけて添加した。次に反応物を加熱して還流した。2時間後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、3回水で1回ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮してオイルを得た。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ジクロロメタン)により、無色のオイル3.13g(82%) を得た。プロトンスペクトルは、生成物が等量部のケトおよびエノール互変異性体として存在することを示した:1H NMR (CDCl3) δ 16.81 (s, 0.5H), 7.13-7.32 (m, 5H), 4.00 (t, J = 7.6 Hz, 0.5H), 3.65 (s, 1H), 3.14 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 2.06-2.13 (m, 6H) ppm.
4-ヒドラジノ-6- ピリジン-2- イル-[1,3,5]トリアジン-2- イルアミン(5.25g,25.6mmol)、3-ベンジルペンタン-2,4- ジオン(5.0g,28.4mmol) 、およびp-トルエンスルホン酸一水和物(0.475g,2.50mmol) のジメチルスルホキシド(50mL)懸濁液を75℃に20時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、懸濁液を塩化メチレン(700mL) に溶解した。溶液を水で3回、ブラインで1回洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮して湿性固体を得た。粗生成物を酢酸エチル(50mL)に懸濁し、加熱して還流し、室温に冷却し、濾過した(3回繰り返した)。最終生成物を3重量%のジメチルスルホキシドを含む白色固体:8.63g(90 %) として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.84-8.53 (m, 1H), 8.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86-7.91 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.13-7.30 (m, 5H), 6.61 (br s, 1H), 6.40 (br s, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.24 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z 358 (M+H+ ).
ステップ1) 3-(3-フェニル- プロピル)-ペンタン-2,4- ジオンの調製
ペンタン-2,4- ジオン(3.87g,38.6mmol)、3-フェニル-1- ヨードプロパン(3.18g,12.9mmol)および無水炭酸カリウム(1.7g,12.3mmol) のアセトン(7.5mL) 中の混合物を24時間加熱して還流した。室温の反応混合物を濾過し、フィルターケーキをアセトンで洗浄した(25mL ×3)。合わせた濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、オイルに濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により、無色のオイル1.13g(42%) を得た。ジューテロクロロホルム(deuterochloroform) 中でのプロトンスペクトルは、生成物がケトおよびエノール互変異性体の混合物として存在することを示した。
4-ヒドラジノ-6- ピリジン−2-イル-[1,3,5]トリアジン-2- イルアミン(6.17g,30.4mmol)、3-(3- フェニル- プロピル)-ペンタン-2,4- ジオン(6.66g,30.4mmol)、およびp-トルエンスルホン酸一水和物(0.05g,0.26mmol)のジメチルスルホキシド(200mL) 溶液を75℃で18時間加熱した。溶液を室温に冷却し、次に酢酸エチル(700mL) で希釈した。得られた溶液を3回水で、1回ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮してクリーム色の固体を得た。固体を煮沸酢酸エチル(200mL) で粉砕し、懸濁液を室温に冷却した。2時間後、生成物を濾過により回収し、真空で乾燥して白色固体5.87g(50%) を得た: 1H NMR (CDCl3) δ 8.84-8.54 (m, 1H), 8.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87-7.91 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.18-7.32 (m, 5H), 6.44 (br s, 1H), 6.25 (br s, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.65-2.73 (m, 2H), 2.44-2.49 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.79-1.86 (m, 2H) ppm. MS (ESI) m/z 386(M+H + ).
ステップ1) 2-(4-クロロ- フェニルスルファニル)-3-オキソ- 酪酸エチルエステルの調製
エチル2-クロロアセトアセテート(1.58g,9.61mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル(30mL)溶液に炭酸水素ナトリウム( 約15g)および4-クロロチオフェノール(1.39g,9.61mmol)を添加した。懸濁液を3時間加熱して還流し、攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(100mL) を添加した。混合物をエチルエーテル(75mL)で抽出し、有機抽出物をブライン(150mL) で洗浄した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮して黄色オイルを得た。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により、無色のオイルとして生成物1.44g(55%) を得た: 1H NMR (CDCl3) δ 13.8 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.06-7.04 (m, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
2-(4- クロロ- フェニルスルファニル)-3-オキソ- 酪酸エチルエステル(4.13g,15.1mmol)のn-プロパノール(85mL)溶液に、(4- ピリジン-2- イル- ピリミジン-2- イル)-ヒドラジン(2.84g,15.1mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物( 約25mg) を添加した。溶液を15時間加熱して還流し、攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し(400mL) 、酢酸エチルで抽出した(250mL) 。有機相を水(200mL) およびブライン(200mL) で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮して褐色のオイルを得た。粗物質をジエチルエーテルで粉砕し、形成した固体を濾過により単離した。最少量の熱メタノールでのさらなる粉砕により、黄褐色固体として生成物を得た。1H NMR (CDCl3)δ12.8(brs, lH), 8.85 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3) δ 165.1, 159.1, 158.8, 157.1, 156.8, 152.0, 137.7, 136.6, 131.3, 129.2, 127.3, 126.8, 122.7, 114.6, 88.9, 13.3.
4-(4- クロロ- フェニルスルファニル)-5-メチル-2(4- ピリジン-2イル- ピリミジン-2- イル)-2,4-ジヒドロ- ピラゾール-3- オン(0.344g,0.869mmol)のアセトン(10mL)溶液に、炭酸カリウム(約3g) およびヨードメタン(0.130g,0.912mmol)を添加した。懸濁液を2 時間加熱して還流し、攪拌した。懸濁液を室温に冷却し、水(100mL) を添加した。混合物をジエチルエーテル(50mL)で抽出し、有機相をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮して白色固体を得た。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール中2Mアンモニア、2カラム)により、白色固体として生成物0.007g(2%) を得た。1H NMR解析は、与えられた構造と一致した。
実施例17: TNF-αおよびVCAMアッセイにおける化合物のインビトロ活性
表V の説明: 表V に示す結果を、以下に詳述する「TNF 高スループットスクリーン法」および「VCAM高スループットスクリーン法」と題するプロトコルに記載のように行なったTNF-αアッセイを用いて得た。これらのアッセイは、TNF-α刺激に対する細胞応答を測定し、表に示したデータは、阻害率として表されている。阻害率は、0 〜100 %のスケールで計算され、ここで、0 %阻害は、化合物がアッセイにおいて効果を持たないことを意味し(応答は、TNF-α処置のみと区別できない)、100 %阻害は、化合物が規定濃度で存在する場合、アッセイにおける応答がTNF-αが添加されないものと同じであることを意味する。これらの2 つのアッセイは、TNF-α処置、細胞死および血管細胞接着分子(VCAM)発現の2 つの異なる結果を測定し、ならびに2 つのTNF-αの多くの生物学的効果を捕捉する。TNF-α誘導性アポトーシスは、免疫/炎症応答間のTNF-α産生が、直接細胞および組織損傷をもたらしうる機構である。内皮細胞におけるTNF-αVCAM発現は、白血球が血球を離れて免疫/炎症応答の部位に入る応答である。これらの活性の両方が免疫/炎症疾患における病理をもたらしうる。表の第1列に、1μM の濃度で化合物を試験したときのTNF-α駆動アポトーシスアッセイの阻害率を表わす。表の第2 列に、化合物に関するIC50を列挙し、標準をアッセイにおいて希釈系列を用いて測定し、S字状曲線を得られた投薬応答曲線にフィットさせる。IC50は、化合物がアッセイにおいて応答の50%を阻害する濃度である(S字状関数から解析的に導かれる)。第3 列および第4 列に、対応するTNF-α駆動VCAMアッセイに関する分析を列挙する。表VIにおいて、表V の第1列のデータに対応するデータが示されており、高スループットスクリーンで使用したマウス細胞の代わりにヒト細胞を用いた。一種の化合物があるアッセイまたは他のアッセイにおいて最も良好な活性を有しうるか、または化合物が両方のアッセイにおいてある程度まで活性を有しうるように重なりうることを表が証明していることが理解されるであろう。理論に束縛されない一方で、本発明者らは、このデータが、化合物が1つより多くの活性において改変された効果を有しうることを示していると信じている。結果として、化合物は1つより多くのTNF-α媒介性条件の処置における使用を有し、条件が現れる方法により選択されうる。これは、ヒト疾患の処置におけるこれらの化合物の使用に対応する。
プロトコル:
1. PMにCostar96ウェルプレート中の完全EMEM 100 μl に4 ×104 L929細胞をプレートする。
2. 次の日、化合物、阻害剤および対照ビヒクルと2時間の前処理をする。
3. 2時間の前処理の後、10μL の5ng/mlのヒトTNF-αおよびアクチノマイシンD (最終濃度40μg/ml) を添加する。
4. 一晩インキュベートする。
5. AMに上澄みを除去する。
6. プレートウォッシャー上で洗浄する(0.9%NaCl) 。
7. 20%ETOH中クリスタルバイオレット0.1 % 100 μl を添加する。
8. 室温で10分間インキュベートする。
9. プレートウォッシャー上で洗浄する。
10. 37℃でウェルを風乾する。
11. 各ウェルへメタノール100 μl を添加する。
12. 回転式振盪機上でプレートを振盪し、プレートリーダー上で595nm で読み取る。
プロトコル:
1. 初代ヒト臍静脈内皮セルサット(cellsat)1.8×104 細胞/ウェルを96- ウェル組織培養プレート中にプレートする。
2. アッセイ前に48〜72時間、37℃のインキュベーターにプレートを戻す。
3. アッセイの日に、ウェルを吸引し、180 μL の内皮増殖細胞培地(EGM) を各ウェルに添加する。
4. 各ウェルに化合物を添加する。
5. 3分間プレートを振盪する。
6. プレートを1 時間37℃でインキュベートする。
7. 腫瘍壊死因子(TNF) を1.0ng/mlの最終濃度で添加する。
8. 3分間プレートを振盪する。
9. プレートを37℃で2時間インキュベートする。
10. インキュベーターからプレートを取り出し、プレートウォッシャーを用いてプレートを3回リン酸緩衝化生理食塩水(PBS) で洗浄する。
11. 最終濃度0.5 μg/mlに抗-VCAM 抗体を添加する。
12. 4℃で一晩インキュベートする。
13. プレートウォッシャー上でPBS で3回洗浄する。
14. ヤギ抗- マウスセイヨウワサビペルオキシダーゼコンジュゲートを添加する。
15. 室温で1時間インキュベートする。
16. プレートウォッシャー上でPBS で3回洗浄する。
17. 室温で15分間各ウェルにTMB を添加する。
18. 2N硫酸100 μL で反応を停止する。
19. 450nm で吸光度を読み取る。
敗血症モデル:
20ngのリポポリサッカリド/動物プラス20mgのd-ガラクトサミン/動物の静脈内注射により、C57/BLマウスに敗血症を誘導した。3日間にわたる死亡の予防として阻害を測定した。誘導前に1時間10%クレモフォア/10 %エタノール /80%標準食塩水中で化合物を腹腔に投与した。
150+/-10g の体重で、24時間絶食させた3 匹の雄ラット群を用いた。0.5ml/ラットDNBS( エタノール30%中2,4-ジニトロベンゼンスルホン酸60mg/ml ) の大腸内点滴注入の後、溶液が大腸に留まるのを確実にするためにカニューレを介して空気(2ml) を穏やかに注射することにより遠位の大腸炎を誘導した。DNBS- 点滴注入の24および 2時間前に試験化合物を経口投与し、次に5日間毎日全7投薬で投与した。試験化合物投与の最終投薬24時間後動物を屠殺し、各大腸を取り出し、重量を測った。
SJL マウス種を完全フロイントアジュバント中でプロテオリピドペプチドアミノ酸残基139-151 を用いて皮下で免疫した。誘発後1日目および3日目に百日咳毒素を静脈内注射した。体重減少が免疫後7日目に生じ、続けて免疫後9 〜14日目に麻痺が生じた。
本発明をその好ましい態様に関して詳細に示し、説明したが、添付した請求の範囲に包含されるような本発明の範囲から逸脱することなく、当業者は形態および詳細について種々の変更を行なうことができることを理解されたい。
[1]式I:
XはO、CH2 、SまたはSO2 である;
R1はHまたはNH2 である;
R2およびR3は各々、独立して、-H、-OH 、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルコキシである;
R4は-Hまたは置換もしくは非置換のアルキルである;
V、WおよびZは各々、独立して、NまたはCHである;および
Yは置換および非置換のフェニル、置換および非置換のヘテロ環からなる群より選ばれるものである)
の化合物およびその生理学的塩。
[2]Yが、ハロゲン、直鎖または分枝鎖のC1〜C4- アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジオキシメチレン、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、HC(O )- 、直鎖または分枝鎖のC1〜C4- アルキル、ヘテロ環および置換または非置換のヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選ばれる1つまたはそれより多くの置換基を有するフェニル基である、[1]記載の化合物。
[3]Yが、フルオロ、クロロ、メトキシ、モルホリル、N-モルホリノメチル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリノメチル、4-(4-ベンジル- ピペラジン-1- イル)メチル、4-(4-(2-フルオロ- フェニル)ピペラジン-1- イル)メチル、およびイソプロピルからなる群より選ばれる1つまたはそれより多くの置換基を有するフェニル基である、[2]記載の化合物。
[4]Yが、ピリジル、フリル、およびピロリジルからなる群より選ばれるものである、[1]記載の化合物。
[5]以下の構造式:
[6]以下の構造式:
[7]式II:
R6は-Hまたは-NR13R14である;
R7は置換または非置換のフェニルである;ならびに
R13 およびR14 は各々、独立して、-H、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルである;または
R13 およびR14 はそれらが結合する窒素とともにヘテロシクロアルキルである)
の化合物およびその生理学的塩。
[8]R5が置換または非置換のベンジルである、[7]記載の化合物。
[9]R5が、ハロゲン、直鎖C1〜C4- アルコキシおよび分枝鎖C1〜C4- アルコキシからなる群より独立して選ばれる1つまたはそれより多くの置換基を有するベンジルである、[8]記載の化合物。
[10]R5が、クロロおよびメトキシからなる群より独立して選ばれる1つまたはそれより多くの置換基を有するベンジルである、[9]記載の化合物。
[11]R5がC3〜C8- シクロアルキル、C3〜C8- シクロアルキル-C1 〜C4- アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニル-C2 〜C4- アルキルである、[7]記載の化合物。
[12]R5が、2-フェネチル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルエチルからなる群より選ばれるものである、[11]記載の化合物。
[13]R7が、ハロゲン、直鎖C1〜C6- アルキル、分枝鎖C1〜C6- アルキル、環状C3〜C6アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選ばれる1つまたはそれより多くの置換基を有するフェニルである、[7]記載の化合物。
[14]R7が、フルオロ、クロロ、直鎖C1〜C4- アルキル、および分枝鎖C1〜C4- アルキルからなる群より独立して選ばれる1つまたはそれより多くの置換基を有するフェニルである、[13]記載の化合物。
[15]式III :
R9は、-H、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアラルキルである;
R10 は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアラルキル、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキルである;ならびに
R11 は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアラルキル、置換もしくは非置換のベンゾフェノン、または置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキルである)
の化合物およびその生理学的塩。
[16]R8またはR12 の一方が-Hであり、他方が置換もしくは非置換のフェニル、フェニル-C1 〜C4- アルキル、ジフェニル-C1 〜C4- アルキル、直鎖C1〜C12-アルキル、分枝鎖C1〜C12-アルキル、環状C3〜C12-アルキル、またはジシクロアルキル-C1 〜C4- アルキルである、[15]記載の化合物。
[17]R8もしくはR12 の一方が-Hであり、他方がフェニル、フェニル-C1 〜C4- アルキル、またはジフェニル-C1 〜C4- アルキルであり、ここで1つまたは複数のフェニル基がC1〜C4- アルコキシ、C1〜C4- アルキルおよびシアノからなる群より独立して選ばれる1つまたはそれより多くの置換基を生じるものである、[16]記載の化合物。
[18]1つまたは複数のフェニル基が、メトキシ、メチル、エチルおよびシアノからなる群より独立して選ばれる1つまたはそれより多くの置換基を生じるものである、[17]記載の化合物。
[19]R8が、2,2-ジフェニルエチル、2-(4-エチルフェニル)エチル、ベンジル、ジフェニルメチル、1,2-ジフェニルエチル、3,3-ジフェニルプロピル、3,4,5-トリメトキシベンジル、2,4,4-トリメチルイソペンチル、2-(4-メトキシフェニル)エチル、2-シクロペンチル-2- フェニルエチル、または2-フェニル-2- ピリジルエチルからなる群より選ばれるものである、[15]記載の化合物。
[20]R9が、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のフェニル-C1 〜C4- アルキル、ジフェニル-C1 〜C4- アルキル、フェニルフラニルまたはヘテロアリール-C1 〜C4- アルキルである、[15]記載の化合物。
[21]R9が、フェニル、フェニル-C1 〜C4- アルキル、ジフェニル-C1 〜C4- アルキルであり、ここで1つまたは複数のフェニル基が、シアノ、C1〜C4- アルキル-S- 、ハロゲン、ハロゲン化C1〜C4- アルキル、C1〜C4- アルコキシ、トリフルオロメチル、ならびに置換および非置換のフェノキシからなる群より独立して選ばれる1つまたはそれより多くの置換基を生じるものである、[20]記載の化合物。
[22]R9が、フェニル、フェニル-C1 〜C4- アルキル、ジフェニル-C1 〜C4- アルキルであり、ここで1つまたは複数のフェニル基が、シアノ、メチル、メトキシ、フェノキシ、クロロ- 置換フェノキシ、メトキシ- 置換フェノキシおよびメチル- 置換フェノキシからなる群より独立して選ばれる1つまたはそれより多くの置換基を生じるものである、[20]記載の化合物。
[23]R9が、フェニル、2-シアノフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、ジフェニルメチル、ピラゾリルメチル、2,4-ジメチルフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-メチル-4- メトキシフェニル、3-メチル-4- メトキシフェニル、4-メチルチオフェニル、3-クロロフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、ベンジル、2-トリフルオロメチルベンジル、3-トリフルオロメチルベンジル、2-クロロベンジル、3-クロロベンジル、4-クロロベンジル、2-メトキシベンジル、3-メトキシベンジル、4-メトキシベンジル、2-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、3-アジジルフェニル、3-(4-メトキシフェノキシ)フェノキシ、または5-フェニルフラン-2- イルである、[15]記載の化合物。
[24]R10 が、置換もしくは非置換のフェニル、ヘテロアリール基で置換されたアルキル、ヘテロシクロアルキル基で置換されたアルキル、または-NR13R14で置換されたアルキルであり、ここで:
R13 およびR14 が各々、独立して、-H、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルである;または
R13 およびR14 がそれらが結合する窒素とともにヘテロシクロアルキルである、[15]記載の化合物。
[25]R10 が、2-(イミダゾール-4- イル)エチル、3-(イミダゾール-4- イル)プロピル、3-(イミダゾール-1- イル)プロピル2-(3-メチルイミダゾール-4- イル)エチル、2-(モルホリン-4- イル)エチル、2-(4-ピラゾリル)エチル、4-ピラゾリルメチル、2-N,N-ジメチルアミノエチル、3-N,N-ジメチルアミノプロピル、または2-(アミノカルボニル)フェニルである、[24]記載の化合物。
[26]R11 が、直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C4- アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換ベンゾフェノニル、ピラゾリル、アミノピラゾリル、置換もしくは非置換のインドリル-C1 〜C4- アルキル、チオフェニル、キノキサリン、置換もしくは非置換のフェニル-C1 〜C4- アルキル、ピリジルカルボニルフェニル、フェニルカルボニル-C1 〜C4- アルキル、ナフチル、ナフチル-C1 〜C4- アルキル、ジフェニル-C1 〜C4- アルキル、C5〜C8- シクロアルキル-C1 〜C4- アルキル、C1〜C4- アルキルカルボニル-C1 〜C4- アルキル、フルオレニル、ピロリル、N-メチルピロリル、またはピリジルである、[15]記載の化合物。
[27]R11 が、フェニル、フェニル-C1 〜C4- アルキル、フェニルカルボニル-C1 〜C4- アルキル、ナフチル-C1 〜C4- アルキル、ジフェニル-C1 〜C4- アルキル、C5〜C8- シクロアルキル-C1 〜C4- アルキル、フルオレニル、またはC1〜C4- アルキルおよびC1〜C4- アルコキシから独立して選ばれる1つまたはそれより多くの置換基で置換されたピリジルである、[26]記載の化合物。
[28]R11 が、ベンゾフェノニル基であり、該ベンゾフェノニル基が、C1〜C4- アルコキシ基、C1〜C4- アルキル基または塩素原子で置換されている、[26]記載の化合物。
[29]R11 が、ベンゾフェノン-2- イル、4'- メトキシベンゾフェノン-2- イル、4'- クロロベンゾフェノン-2- イル、2-(フラン-2- イル)フェニル、2-(チオフェン-2- イル)フェニル、2-ベンジルフェニル、2-ピリジルカルボニルフェニル、2-(フェノキシメチル)フェニル、2-(t-ブチルカルボニル)フェニル、2,2-ジフェニルエチル、1-フルオレニル、(ナフス-2- イル)メチル、ナフス-1- イル、3-(フェニルカルボニル)プロピル、4-フェニルブチル、4-ブチルフェニル、2-(4-クロロフェニルカルボニル)フェニル、3-メトキシフェニル、N-メチルピロール-2- イル、2,3-ジメトキシフェニル、3-ブチル-2- ピリジル、2-ナフチルメチル、2-シクロヘキシルエチル、3-メトキシフェニル、N-メチル-2- ピロリル、2-シクロペンチルエチル、3-オキソブチル、2-ベンゾピラジル、キノキサリン-2- イル、3-ヨードリル、(2-メチルインドール-3- イル)メチル、3-(インドール-3- イル)プロピル、(インドール-3- イル)メチル、(5-ブロモインドール-3- イル)メチル、3-クロロフェニル、3-アミノピラゾール-4- イル、2-(インドール-3- イル)-1- ヒドロキシエチル、3-フルオロフェニル、1-フェニル-1- ヒドロキシメチル、2-フェニルフェニル、2-フェノキシフェニル、チオフェン-2- イル、またはイソプロピルである、[15]記載の化合物。
[30]以下の構造式:
[31]以下の構造式:
[32]以下の構造式:
[33]式I:
XはO、CH2 、SまたはSO2 である;
R1はHまたはNH2 である;
R2およびR3は各々、独立して、-H、-OH 、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルコキシである;
R4は、-Hまたは置換もしくは非置換のアルキルである;
V、WおよびZは各々、独立して、NまたはCHである;および
Yは、置換および非置換のフェニル、ならびに置換および非置換のヘテロ環からなる群より選ばれるものである)
の化合物およびその生理学的塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者においてTNF-α媒介性状態を治療する方法。
[34]Yが、ハロゲン、直鎖または分枝鎖のC1〜C4- アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジオキシメチレン、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、HC(O )- 、直鎖または分枝鎖のC1〜C4- アルキル、ヘテロ環および置換または非置換のヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選ばれる1つまたはそれより多くの置換基を有するフェニル基である、[33]記載の方法。
[35]Yが、フルオロ、クロロ、メトキシ、モルホリル、N-モルホリノメチル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリノメチル、4-(4-ベンジル- ピペラジン-1- イル)メチル、4-(4-(2-フルオロ- フェニル)ピペラジン-1- イル)メチル、およびイソプロピルからなる群より選ばれる1つまたはそれより多くの置換基を有するフェニル基である、[34]記載の方法。
[36]Yが、ピリジル、フリル、およびピロリジルからなる群より選ばれるものである、[33]記載の方法。
[37]TNF-α媒介性状態が、急性および慢性の免疫ならびに自己免疫症状からなる群より選ばれるものである、[33]記載の方法。
[38]TNF-α媒介性状態が、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、甲状腺炎、対宿主性移植片病、サルコイドーシス、真性糖尿病およびグレーヴス病からなる群より選ばれるものである、[37]記載の方法。
[39]TNF-α媒介性状態が感染症である、[33]記載の方法。
[40]TNF-α媒介性状態が、敗血症症候群、悪液質、循環虚脱および急性または慢性の細菌感染、急性および慢性の寄生虫、細菌、ウイルスおよび真菌の感染疾患から生じるショックからなる群より選ばれるものである、[39]記載の方法。
[41]TNF-α媒介性状態が炎症性疾患である、[33]記載の方法。
[42]TNF-α媒介性状態が、慢性炎症症状および血管炎症症状からなる群より選ばれるものである、[41]記載の方法。
[43]TNF-α媒介性状態が、サルコイドーシス、慢性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、汎発性血管内凝固症候群、アテローム性動脈硬化症、および川崎病からなる群より選ばれるものである、[42]記載の方法。
[44]TNF-α媒介性状態が神経変性疾患である、[33]記載の方法。
[45]TNF-α媒介性状態が、多発性硬化症、急性横断脊髄炎、皮質脊髄系の病変、脳幹神経節の障害または小脳の障害、ハンティングトン舞踏病または老年舞踏病などの運動亢進性障害、薬物誘導性運動障害、運動低下性障害、進行性核上麻痺、小脳の構造異常病変、脊髄性運動失調、フリートライヒ運動失調、小脳皮質変性、多器官系変性、レフサム病、無β- リポ蛋白血症、運動失調、毛細血管拡張症、ミトコンドリア多器官系障害、多発性硬化症、急性横断脊髄炎、神経性筋萎縮、アルツハイマー病、中年のダウン症候群、びまん性レーヴィ小体病、レーヴィ小体型老年痴呆、ヴェルニッケ- コルサコフ症候群、慢性アルコール中毒、クロイツフェルト- ヤコブ病、亜急性硬化性汎脳炎、ハレルフォルデン- シュパッツ病、および拳闘家痴呆からなる群より選ばれるものである、[44]記載の方法。
[46]TNF-α媒介性状態が癌である、[33]記載の方法。
[47]TNF-α媒介性状態が、TNF-α分泌腫瘍、白血病およびリンパ腫である、[46]記載の方法。
[48]TNF-α媒介性状態がアルコール誘導性肝炎である、[33]記載の方法。
[49]以下の構造式:
[50]以下の構造式:
[51]式II:
R6は-Hまたは-NR13R14である;
R7は置換または非置換のフェニルである;ならびに
R13 およびR14 は各々、独立して、-H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアラルキルである;あるいは
R13 およびR14 は、それらが付着する窒素とともに、ヘテロシクロアルキルである)
の化合物およびその生理学的塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者におけるTNF-α媒介性状態の治療方法。
[52]R5が置換または非置換のベンジルである、[51]記載の方法。
[53]R5が、ハロゲン、直鎖C1〜C4- アルコキシおよび分枝鎖C1〜C4- アルコキシからなる群より独立して選ばれる1つまたはそれより多くの置換基を有するベンジルである、[52]記載の方法。
[54]R5が、クロロおよびメトキシからなる群より独立して選ばれる1つまたはそれ以上の置換基を有するベンジルである、[53]記載の方法。
[55]R5が、C3〜C8- シクロアルキル、C3〜C8- シクロアルキル-C1 〜C4- アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニル-C2 〜C4- アルキルである、[51]記載の方法。
[56]R5が、2-フェネチル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルエチルからなる群より選ばれるものである、[54]記載の方法。
[57]R7が、ハロゲン、直鎖C1〜C6- アルキル、分枝鎖C1〜C6- アルキルおよび環状C3〜C6- アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選ばれる1つまたはそれより多くの置換基を有するフェニルである、[51]記載の方法。
[58]R7が、フルオロ、クロロ、直鎖C1〜C4- アルキル、および分枝鎖C1〜C4- アルキルからなる群より独立して選ばれる1つまたはそれより多くの置換基を有するフェニルである、[57]記載の方法。
[59]TNF-α媒介性状態が、急性および慢性の免疫および自己免疫症状からなる群より選ばれるものである、[51]記載の方法。
[60]TNF-α媒介性状態が、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、甲状腺炎、対宿主性移植片病、サルコイドーシス、真性糖尿病およびグレーヴス病からなる群より選ばれるものである、[59]記載の方法。
[61]TNF-α媒介性状態が感染症である、[51]記載の方法。
[62]TNF-α媒介性状態が、敗血症症候群、悪液質、循環虚脱および急性または慢性の細菌感染、急性および慢性の寄生虫、細菌、ウイルスおよび真菌の感染疾患から生じるショックからなる群より選ばれるものである、[61]記載の方法。
[63]TNF-α媒介性状態が炎症性疾患である、[51]記載の方法。
[64]TNF-α媒介性状態が、慢性炎症症状および血管炎症症状からなる群より選ばれるものである、[63]記載の方法。
[65]TNF-α媒介性状態が、サルコイドーシス、慢性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、汎発性血管内凝固症候群、アテローム性動脈硬化症、および川崎病からなる群より選ばれるものである、[64]記載の方法。
[66]TNF-α媒介性状態が神経変性疾患である、[51]記載の方法。
[67]TNF-α媒介性状態が、多発性硬化症、急性横断脊髄炎、皮質脊髄系の病変、脳幹神経節の障害または小脳の障害、ハンティングトン舞踏病または老年舞踏病などの運動亢進性障害、薬物誘導性運動障害、運動低下性障害、進行性核上麻痺、小脳の構造異常病変、脊髄性運動失調、フリートライヒ運動失調、小脳皮質変性、多器官系変性、レフサム病、無β- リポ蛋白血症、運動失調、毛細血管拡張症、ミトコンドリア多器官系障害、多発性硬化症、急性横断脊髄炎、神経性筋萎縮、アルツハイマー病、中年のダウン症候群、びまん性レーヴィ小体病、レーヴィ小体型老年痴呆、ヴェルニッケ- コルサコフ症候群、慢性アルコール中毒、クロイツフェルト- ヤコブ病、亜急性硬化性汎脳炎、ハレルフォルデン- シュパッツ病、および拳闘家痴呆からなる群より選ばれるものである、[66]記載の方法。
[68]TNF-α媒介性状態が癌である、[51]記載の方法。
[69]TNF-α媒介性状態が、TNF-α分泌腫瘍、白血病、およびリンパ腫からなる群より選ばれる、[68]記載の方法。
[70]TNF-α媒介性状態がアルコール誘導性肝炎である、[51]記載の方法。
[71]式III :
R9は、-H、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアラルキルである;
R10 は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアラルキル、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキルである;ならびに
R11 は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアラルキル、置換もしくは非置換のベンゾフェノニル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキルである)
の化合物およびその生理学的塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者におけるTNF-α媒介性状態の治療方法。
[72]R8またはR12 の一方が-Hであり、他方が置換もしくは他方が置換もしくは非置換のフェニル、フェニル-C1 〜C4- アルキル、ジフェニル-C1 〜C4- アルキル、直鎖C1〜C12-アルキル、分枝鎖C1〜C12-アルキル、環状C3〜C12-アルキル、またはジシクロアルキル-C1 〜C4- アルキルである、[71]記載の方法。
[73]R8またはR12 の一方が-Hであり、他方がフェニル、フェニル-C1 〜C4- アルキル、またはジフェニル-C1 〜C4- アルキルであり、ここで1つまたは複数のフェニル基がC1〜C4- アルコキシ、C1〜C4- アルキルおよびシアノからなる群より独立して選ばれる1つまたはそれより多くの置換基を生じるものである、[72]記載の方法。
[74]1つまたは複数のフェニル基が、メトキシ、メチル、エチルおよびシアノからなる群より独立して選ばれる1つまたはそれより多くの置換基を生じるものである、[73]記載の方法。
[75]R8が、2,2-ジフェニルエチル、2-(4-エチルフェニル)エチル、ベンジル、ジフェニルメチル、1,2-ジフェニルエチル、3,3-ジフェニルプロピル、3,4,5-トリメトキシベンジル、2,4,4-トリメチルイソペンチル、2-(4-メトキシフェニル)エチル、2-シクロペンチル-2- フェニルエチルまたは2-フェニル-2- ピリジルエチルからなる群より選ばれるものである、[71]記載の方法。
[76]R9が、置換または非置換のフェニル、フェニル-C1 〜C4- アルキル、ジフェニル-C1 〜C4- アルキル、フェニルフラニルまたはヘテロアリール-C1 〜C4- アルキルである、[71]記載の方法。
[77]R9が、フェニル、フェニル-C1 〜C4- アルキル、ジフェニル-C1 〜C4- アルキルであり、ここで1つまたは複数のフェニル基が、シアノ、C1〜C4- アルキル-S- 、ハロゲンC1〜C4- アルキル、C1〜C4- アルコキシ、トリフルオロメチル、および置換および非置換のフェノキシからなる群より独立して選ばれる1つまたはそれより多くの置換基を生じる、[76]記載の方法。
[78]R9が、フェニル、フェニル-C1 〜C4- アルキル、ジフェニル-C1 〜C4- アルキルであり、ここで1つまたは複数のフェニル基は、シアノ、メチル、メトキシ、フェノキシ、クロロ- 置換フェノキシ、メトキシ- 置換フェノキシおよびメチル- 置換フェノキシからなる群より独立して選択される1つまたはそれより多くの置換基を生じる、[76]記載の方法。
[79]R9が、フェニル、2-シアノフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、ジフェニルメチル、ピラゾリルメチル、2,4-ジメチルフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-メチル-4- メトキシフェニル、3-メチル-4- メトキシフェニル、4-メチルチオフェニル、3-クロロフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、ベンジル、2-トリフルオロメチルベンジル、3-トリフルオロメチルベンジル、2-クロロベンジル、3-クロロベンジル、4-クロロベンジル、2-メトキシベンジル、3-メトキシベンジル、4-メトキシベンジル、2-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、3-アジジルフェニル、3-(4-メトキシフェノキシ)フェニル、または5-フェニルフラン-2- イルである、[71]記載の方法。
[80]R10 が、置換もしくは非置換のフェニル、ヘテロアリール基で置換されたアルキル、ヘテロシクロアルキル基で置換されたアルキル、または-NR13R14で置換されたアルキルであり、ここで:
R13 およびR14 が各々、独立して、-H、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のアラルキル;あるいは
R13 およびR14 がそれらが付着する窒素とともにヘテロシクロアルキルである、[71]記載の方法。
[81]R10 が、2-(イミダゾール-4- イル)エチル、3-(イミダゾール-4- イル)プロピル、3-(イミダゾール-1- イル)プロピル2-(3-メチルイミダゾール-4- イル)エチル、2-(モルホリン-4- イル)エチル、2-(4-ピラゾリル)エチル、4-ピラゾリルメチル、2-N,N-ジメチルアミノエチル、3-N,N-ジメチルアミノプロピル、および2-(アミノカルボニル)フェニルである、[80]記載の方法。
[82]R11 が、直鎖または分枝鎖のC1〜C4- アルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のベンゾフェノニル、ピラゾリル、アミノピラゾリル、置換または非置換のインドリル-C1 〜C4- アルキル、チオフェニル、キノキサリン、置換または非置換のフェニル-C1 〜C4- アルキル、ピリジルカルボニルフェニル、フェニルカルボニル-C1 〜C4- アルキル、ナフチル、ナフチル-C1 〜C4- アルキル、ジフェニル-C1 〜C4- アルキル、C5〜C8- シクロアルキル-C1 〜C4- アルキル、C1〜C4- アルキルカルボニル-C1 〜C4- アルキル、フルオレニル、ピロリル、N-メチルピロリル、またはピリジルである、[71]記載の方法。
[83]R11 が、フェニル、フェニル-C1 〜C4- アルキル、フェニルカルボニル-C1 〜C4- アルキル、ナフチル-C1 〜C4- アルキル、ジフェニル-C1 〜C4- アルキル、C5〜C8- シクロアルキル-C1 〜C4- アルキル、フルオレニル、またはC1〜C4- アルキルおよびC1〜C4- アルコキシから独立して選ばれる1つまたはそれより多くの置換基で置換されたピリジルである、[82]記載の方法。
[84]R11 が、ベンゾフェノニル基であり、該ベンゾフェノニル基が、C1〜C4- アルコキシ基、C1〜C4- アルキル基または塩素原子で置換されている、[82]記載の方法。
[85]R11 が、ベンゾフェノン-2- イル、4'- メトキシベンゾフェノン-2- イル、4'- クロロベンゾフェノン-2- イル、2-(フラン-2- イル)フェニル、2-(チオフェン-2- イル)フェニル、2-ベンジルフェニル、2-ピリジルカルボニルフェニル、2-(フェノキシメチル)フェニル、2-(t-ブチルカルボニル)フェニル、2,2-ジフェニルエチル、1-フルオレニル、(ナフス-2- イル)メチル、ナフス-1- イル、3-(フェニルカルボニル)プロピル、4-フェニルブチル、4-ブチルフェニル、2-(4-クロロフェニルカルボニル)フェニル、3-メトキシフェニル、N-メチルピロール-2- イル、2,3-ジメトキシフェニル、3-ブチル-2- ピリジル、2-ナフチルメチル、2-シクロヘキシルエチル、3-メトキシフェニル、N-メチル-2- ピロリル、2-シクロペンチルエチル、3-オキソブチル、2-ベンゾピラジル、キノキサリン-2- イル、3-ヨードリル、(2-メチルインドール-3- イル)メチル、3-(インドール-3- イル)プロピル、(インドール-3- イル)メチル、(5-ブロモインドール-3- イル)メチル、3-クロロフェニル、3-アミノピラゾール-4- イル、2-(インドール-3- イル)-1- ヒドロキシエチル、3-フルオロフェニル、1-フェニル-1- ヒドロキシメチル、2-フェニルフェニル、2-フェノキシフェニル、チオフェン-2- イル、またはイソプロピルである、[71]記載の方法。
[86]TNF-α媒介性状態が、急性および慢性の免疫および自己免疫症状からなる群より選ばれるものである、[71]記載の方法。
[87]TNF-α媒介性状態が、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、甲状腺炎、対宿主性移植片病、サルコイドーシス、真性糖尿病およびグレーヴス病からなる群より選ばれるものである、[86]記載の方法。
[88]TNF-α媒介性状態が感染症である、[71]記載の方法。
[89]TNF-α媒介性状態が、敗血症症候群、悪液質、循環虚脱および急性または慢性の細菌感染、急性および慢性の寄生虫、細菌、ウイルスおよび真菌の感染疾患から生じるショックからなる群より選ばれるものである、[88]記載の方法。
[90]TNF-α媒介性状態が炎症性疾患である、[71]記載の方法。
[91]TNF-α媒介性状態が、慢性炎症症状および血管炎症症状からなる群より選ばれるものである、[90]記載の方法。
[92]TNF-α媒介性状態が、サルコイドーシス、慢性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、汎発性血管内凝固症候群、アテローム性動脈硬化症、および川崎病からなる群より選ばれるものである、[91]記載の方法。
[93]TNF-α媒介性状態が神経変性疾患である、[71]記載の方法。
[94]TNF-α媒介性状態が、多発性硬化症、急性横断脊髄炎、皮質脊髄系の病変、脳幹神経節の障害または小脳の障害、ハンティングトン舞踏病および老年舞踏病などの運動亢進性障害、薬物誘導性運動障害、運動低下性障害、進行性核上麻痺、小脳の構造異常病変、脊髄性運動失調、フリートライヒ運動失調、小脳皮質変性、多器官系変性、レフサム病、無β- リポ蛋白血症、運動失調、毛細血管拡張症、ミトコンドリア多器官系障害、多発性硬化症、急性横断脊髄炎、神経性筋萎縮、アルツハイマー病、中年のダウン症候群、びまん性レーヴィ小体病、レーヴィ小体型老年痴呆、ヴェルニッケ- コルサコフ症候群、慢性アルコール中毒、クロイツフェルト- ヤコブ病、亜急性硬化性汎脳炎、ハレルフォルデン- シュパッツ病、および拳闘家痴呆からなる群より選ばれるものである、[93]記載の方法。
[95]TNF-α媒介性状態が癌である、[71]記載の方法。
[96]TNF-α媒介性状態が、TNF-α分泌腫瘍、白血病、およびリンパ腫からなる群より選ばれるものである、[95]記載の方法。
[97]TNF-α媒介性状態がアルコール誘導性肝炎である、[71]記載の方法。
[98]以下の構造式:
[99]前記化合物が正の比旋光度を有する、[98]記載の方法。
[100]前記化合物が負の比旋光度を有する、[98]記載の方法。
[101]以下の構造式:
[102]式I:
XはO、CH2 、SまたはSO2 である;
R1はHまたはNH2 である;
R2およびR3は各々、独立して、-H、-OH 、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルコキシである;
R4は-Hまたは置換もしくは非置換のアルキルである;
V、WおよびZは各々、独立して、NまたはCHである;ならびに
Yは以下の構造式:
により表されるものである)
の化合物およびその生理学的塩。
[103][102]記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者におけるTNF-α媒介性状態の治療方法。
[104]以下の構造式:
[105][104]記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者におけるTNF-α媒介性状態の治療方法。
[106]以下の構造式:
[107][106]記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者におけるTNF-α媒介性状態の治療方法。
Claims (17)
- R5が置換または非置換のベンジルである、請求項1記載の化合物。
- R5が、ハロゲン、直鎖C1〜C4-アルコキシおよび分枝鎖C1〜C4-アルコキシからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するベンジルである、請求項2記載の化合物。
- R5が、クロロおよびメトキシからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するベンジルである、請求項3記載の化合物。
- R5が、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニル-C2〜C4-アルキルである、請求項1記載の化合物。
- R5が、2-フェネチル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルエチルからなる群より選ばれるものである、請求項5記載の化合物。
- R7が、ハロゲン、直鎖C1〜C6-アルキル、分枝鎖C1〜C6-アルキル、環状C3〜C6アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するフェニルである、請求項1記載の化合物。
- R7が、フルオロ、クロロ、直鎖C1〜C4-アルキル、および分枝鎖C1〜C4-アルキルからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するフェニルである、請求項7記載の化合物。
- R5が置換または非置換のベンジルである、請求項9記載の医薬組成物。
- R5が、ハロゲン、直鎖C1〜C4-アルコキシおよび分枝鎖C1〜C4-アルコキシからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するベンジルである、請求項10記載の医薬組成物。
- R5が、クロロおよびメトキシからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するベンジルである、請求項11記載の医薬組成物。
- R5が、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C8-シクロアルキル-C1〜C4-アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニル-C2〜C4-アルキルである、請求項9記載の医薬組成物。
- R5が、2-フェネチル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルエチルからなる群より選ばれるものである、請求項13記載の医薬組成物。
- R7が、ハロゲン、直鎖C1〜C6-アルキル、分枝鎖C1〜C6-アルキルおよび環状C3〜C6-アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するフェニルである、請求項9記載の医薬組成物。
- R7が、フルオロ、クロロ、直鎖C1〜C4-アルキル、および分枝鎖C1〜C4-アルキルからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するフェニルである、請求項15記載の医薬組成物。
- TNF-α媒介性状態が、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、甲状腺炎、対宿主性移植片病、強皮症、真性糖尿病、グレーヴス病、敗血症症候群、悪液質、循環虚脱ならびに急性または慢性の細菌感染、急性または慢性の寄生虫、細菌、ウイルスまたは真菌の感染性疾患から生じるショック、サルコイドーシス、慢性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、播種性血管内凝固症候群、アテローム性動脈硬化症、川崎病、多発性硬化症、急性横断性脊髄炎、皮質脊髄系の病変、脳幹神経節の障害または小脳の障害、ハンティングトン舞踏病または老年舞踏病などの運動亢進性障害、薬物誘導性運動障害、運動低下性障害、進行性核上性麻痺、小脳の構造異常病変、脊髄性運動失調、フリートライヒ運動失調、小脳皮質変性、多系統変性症、レフサム病、無β-リポ蛋白血症、運動失調、毛細血管拡張症、ミトコンドリア多器官系障害、多発性硬化症、急性横断性脊髄炎、神経性筋萎縮、アルツハイマー病、中年のダウン症候群、びまん性レヴィー小体病、レヴィー小体型老年性認知症、ヴェルニッケ-コルサコフ症候群、慢性アルコール中毒、クロイツフェルト-ヤコブ病、亜急性硬化性汎脳炎、ハレルフォルデン-シュパッツ病、拳闘家認知症、TNF-α分泌性腫瘍、白血病、リンパ腫、ならびにアルコール誘導性肝炎からなる群より選択される、請求項9記載の医薬組成物。
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