WO1992017456A1 - Amino acid derivative and salt thereof - Google Patents

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WO1992017456A1
WO1992017456A1 PCT/JP1992/000349 JP9200349W WO9217456A1 WO 1992017456 A1 WO1992017456 A1 WO 1992017456A1 JP 9200349 W JP9200349 W JP 9200349W WO 9217456 A1 WO9217456 A1 WO 9217456A1
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WO
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group
methyl
amino
lower alkyl
histidyl
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Application number
PCT/JP1992/000349
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French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Keiji Hemmi
Masahiro Neya
Shinya Watanabe
Masashi Hashimoto
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of WO1992017456A1 publication Critical patent/WO1992017456A1/en

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to a novel amino acid derivative having renin inhibitory activity, particularly to a tripeptide compound. More specifically, the present invention relates to the above-mentioned tripeptide compound and a salt thereof, a method for producing the same, and a method for effectively using the same.
  • Hypertension, heart failure, renal disease e.g., renal failure, diabetic nephropathy, glomerulonephritis, pyelonephritis, nephrotic syndrome, Barbeau syndrome, renin-secreting renal tumor, Edema, hyperuricemia, gout, etc.
  • the target compound is expected to be useful as a therapeutic agent for dementia.
  • Peptide compounds having renin inhibitory activity are described in JP-B-62-133, JP-A-61-33,153, JP-A-63-370, and JP-A-62-370. There are numerous reports such as —2 340 52, 164—19071, and Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-243674.
  • novel amino acid derivative provided by the present invention is represented by the general formula: R]
  • R 4 is a lower alkyl group
  • R 5 is an (acyl) (lower alkyl) amino (lower) alkyl group
  • R 2 is selected from the group consisting of an amino group, an aryl group, a heterocyclic group and an acyl group which may have a substituent selected from the group consisting of lower alkyl and acyl.
  • R 3 is a lower alkyl group which may have a group selected from the group consisting of lower alkyl and lower alkoxy, and R 3 is a lower alkyl group which may have a group selected from the group consisting of lower alkyl and lower alkoxy.
  • R 2 is an amino group, an aryl group, a heterocyclic group, or an optionally substituted group selected from the group consisting of lower alkyl and acyl.
  • the target compound [A] of the present invention can be produced by the method described in the following reaction formulas (Production methods 1 to 7). However, this is, of course, only a typical example, and the target compound [A] Is not limited at all.
  • R 6 is an N-protecting group
  • R 7 is a hydrogen atom or an N-protecting group
  • R 2a is selected from the group consisting of lower alkyl and acyl.
  • Amino, aryl, and heterocyclic groups which may have a substituent as a substituent; or a group selected from these or a group having an acyl group as a substituent.
  • R 2b is a lower alkyl group which may have as a substituent a group selected from the group consisting of acyl, aryl and heterocyclic groups;
  • R 11 is a lower alkylene group;
  • R 12 the esterification or amino de of carboxy group,
  • R '3 is N- protecting group,
  • RH is a hydrogen atom or a lower alkyl group,
  • R' 5 is Ashiru group,
  • R 16 is esterified carboxy group, R '7 the Ashiru group having a protecting group in the molecular,
  • R 18 is Ashiru group,
  • X is halogen , R ', R 2, R 3 are as defined above.
  • R 7 represents a hydrogen atom or an N-protective group, and R 1 ,
  • R e is an N— ⁇ group
  • R 7 is a hydrogen atom or N—
  • R 6 is an N-protecting group
  • R 7 is a hydrogen atom or an N- group
  • R 3 is a group as described above.
  • R 7 is a hydrogen atom or a Ni-S group
  • R 2e is an amino, aryl, or heterocyclic ring which may have, if necessary, a group which is iffiR selected from the group consisting of alkyl and acyl
  • a group or an asino US may be present as a substituent (Alkyl)
  • R 3 is a group explicitly stated in each case.
  • R 7 is a hydrogen atom or an N— ⁇ 3 ⁇ 4S group
  • R 2t is an alkyl group which may have a substituent which is an iffi selected from the group consisting of acyl, aryl and complex ⁇
  • X is halogen
  • R 3 are the same as those described in the text. 4th a transition
  • reaction tt ⁇ form or its or its salt at the amino group.
  • R 7 is a hydrogen atom or a Ni-S group
  • R ′′ is an amino, aryl, and complex ⁇ optionally having a group selected from the group consisting of ⁇ -alkyl and acyl. Or these may have a group to be SiR or asino US as a substituent (Alkyri US, R 1 , R 3 are each i the groups mentioned in the text S *).
  • R 7 is a hydrogen atom or an N-protecting group, and is an ig ⁇ alkyl group which may have, as a substituent, a group which is iR selected from the group consisting of acyl, aryl and i ⁇ S; R 1 and R 3 represent the groups described in the summary, respectively.) Law 3
  • R 7 is a hydrogen atom or an N-protecting group
  • R 11 is an alkylene group
  • R 12 is an esterified or amidated carboxy group, and R 1 and R 3 are
  • R 7 is a hydrogen atom or an N-protecting group
  • R 11 is a butylalkylene group
  • ⁇ 13 is a 1 ⁇ 3 ⁇ 4 group
  • R 1 and R 3 are (Based on exactly what you indicated) Five
  • R 7 is a hydrogen atom or N- ⁇ group
  • R 11 is an arylene group
  • R 14 is a hydrogen atom or iS alkyl group
  • R 15 is an
  • R 3 is JSft a radical as saying ⁇ bright i » ⁇
  • R 11 is a basket alkylene group
  • R 17 is an acyl group having a liquor group inside
  • 3 ⁇ 4 18 is an acyl 1 «
  • R 1 and R 3 are a group exactly as stated. Do
  • “Lower” means a group consisting of 1 to 7 carbon atoms unless otherwise indicated.
  • Preferred "lower alkyl” or “lower alkyl” in acyl (lower alkyl) amino (lower) alkyl is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl And straight-chain or branched-chain alkyl groups such as, hexyl, 2-methylhexyl, heptyl and the like.
  • a preferred “acyl”, or a preferred “acyl” moiety in an amyl (lower alkyl) amino (lower) alkyl is
  • Forming the R 1 Represents a hydroxy group, a lower alkoxy group or Le (lower) alkoxy group]
  • a preferred “heterocyclic group” formed by R 8 and R 9 containing an adjacent nitrogen atom and, if necessary, another nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom is morpholine.
  • acetyl group examples include lower alkanoyl groups such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, bivaloyl, 4-methylvaleryl and the like.
  • mono- or di- (lower) alkylamino (lower) alkanoyl groups such as methylaminoacetyl, methylaminopropionyl, dimethylaminobutyryl, etc., for example, methoxyacetyl, methoxypropionyl, ethoxypropionyl, etc.
  • Lower alkoxy (lower) alkanoyl groups such as benzoyl and toluoyl, such as cyclopropinolecanoleboninole, cyclopentinolecanoleboninole, cyclohexyl
  • Cyclo (lower) alkylcarbonyl groups such as carbonyl, for example, daryl, benzoylglycyl, tertiary butoxycarbonylyldaricyl, tertiary butoxycarbonyl leucyl, acetylyl leucyl, tertiary and butoxycarbonyl histidyl, etc.
  • carbamoyl groups such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarba, moyl, isopropylcarbamoizole, butylcarbamoyl, pentylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl, tertiary butylcarbamoyl 'Moyl, dimethizolecal' Moinole, getyl carbamoyl, methylethylcarba'moyl, methylisopropyl rubamoyl, methylisobutylcarbamoyl, etc.
  • carbamoyl groups such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarba, moyl, isopropylcarbamoizole, butylcarbamoyl, pentylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl,
  • Heterocyclic (lower) alkyl rubamoyl groups such as zolylmethylcarbamoyl, morpholinomethyl carbamoyl, morpholinoethyl carbamoyl, etc., for example, N-picolyl-1-N-methylcarb'moyl, N-pyridylethylethyl-N-methylcarbamoyl, N- N-complex (lower) alkyl-N-lower alkyl groups such as morpholinomethyl-N-ethylcarbamoyl, N-morpholinoethyl-N-methylcarbamoyl, etc., such as benzylcarbamoyl, phenethylcarbamoyl, and benzylhydryl Al such as Luba Moyle Lower) alkyl force Luba ⁇ I group, such as N- benzyl - N- methylcarbamoyl, N—Phenyl
  • Lubamoyl groups for example, N—Phenyl—N-methylcarbamoyl, etc.
  • N-lower alkyl carbamoyl group for example, lower alkoxycarbonyl such as methoxycarbylmethylcarbamoyl, ethoxycarbylmethylcarbamoyl, ethoxycarbonyldicarbyl, etc.
  • (Lower) alkyl alkoxy groups such as methoxymethylcarbamoyl, methoxylcarbamoyl, ethoxypropylcarbamoyl, etc.
  • Lower alkoxy (lower) alkyl groups such as benzoylcarbamoyl, toluoylcarbamoyl, etc.
  • Heterocarbyl groups such as pyridylcarbamoyl, morpholinylcarbamoyl, and thiazolylcarbamoyl; and N-pyrazolyl N-methylcarbamoyl and N-thiazolyl-N-methylcarbamoyl, for example.
  • -Heterocyclic mono-N-lower alkyl group rubamoyl group complex ring carbonyl group, more preferably, for example, morpholino group carbonyl, thiomorpholinocarbonyl, piperidino carbonyl, piperazinyl carbonyl, 4-primary butoxy carboxy Le N-containing optionally substituted with lower alkyl groups such as perazinylcarbonyl, 4-methyl-1-piperazinylcarbonyl, 1,2,3,6—tetrahydro-11-pyridylcarbonyl, etc.
  • Heterocyclic mono-N-ylcarbonyl group carboxy such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, iso Lower alkoxycarbonyl groups such as butoxycarbonyl, tertiary butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, and hexyloxycarbonyl, for example, odoethoxycarbonyl, dichloromethane ethoxycanoleboninole, trichloro Mono- (or di- or tri-) halo (lower) alkoxycarbonyl groups such as ethoxycanoleboninole and trifluoromethoxycarbonyl, for example, hydroxymethoxycarbonyl, hydroxyethoxycarbonyl, hydroxypropoxy; Hydroxy (lower) alkoxycarbonyl groups such as carbonyl, hydroxybutoxycarbonyl, etc., for example, benzyloxycarbonyl
  • aryl groups; and preferred “aryl” moieties in the “aryloxy group” include phenyl, naphthyl, Examples include groups such as fluorenyl, of which preferred are phenyl and fluorenyl.
  • Suitable "heterocyclic groups” include, for example, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, triazolyl, tetrazolinol, dihydrotriazinyl, indridizinyl , Benzimidazolyl, quinolyl, isoxolyl, indazolyl, benzotriazolyl, tetrazopyridyl, oxazolinole, isoxoxalinole, oxaziazolizole, benzoxazolyl, benzoxoxadia Zolyl, thiazolyl, thiaziazolyl, benzothiadiazolyl and the like.
  • Suitable “cyclo (lower) alkyl” groups include groups such as cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • Suitable “lower alkoxy groups” include straight-chain or branched-chain alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like. Examples of the more preferred correct ones among them C, Ru include one c 4 alkoxy group.
  • Suitable "cyclo (lower) alkoxy” groups include cyclopropyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy and the like.
  • N-protecting groups include, for example, substituted or unsubstituted lower alkanoyl groups such as formyl, acetyl, propionyl, trifluoroacetyl and the like, phthaloyl groups such as tertiary butoxycarbonyl, tertiary amino groups Lower grades such as miloxycarbonyl Substituted or unsubstituted aralkoxycarbonyl groups such as alkoxycarbonyl groups, for example, benzyloxycarbonyl, p-dimethoxybenzyloxycarbonyl, etc., substituted or unsubstituted arenes such as benzenesulfonyl, tosyl, etc. Examples thereof include a sulfonyl group and a difluorophenylsulfonyl group, for example, an aralkyl group such as trityl and benzyl.
  • lower alkylene groups include methylene, ethylene, propylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like.
  • Suitable "esterified carboxy groups” include carboxylic acid esters having an acyl group as described above, for example, methyl ester, ethyl ester, propyl ester, isopropyl ester, tertiary butyl ester, n-butyl ester and the like. Lower alkyl ester groups, benzyl ester, phenyl ester and other alk (lower) alkyl ester groups.
  • N-protecting groups as mentioned above can be mentioned again as the N-protecting group.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Suitable pharmaceutically acceptable salts of the target compound [A] are conventional non-toxic salts, for example, formate, acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfone
  • Organic acid addition salts such as acid salts and toluenesulfonates, for example, inorganic acid addition salts such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, etc., for example, aspartates, glutamates, etc.
  • salts with amino acids are conventional non-toxic salts, for example, formate, acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfone
  • Organic acid addition salts such as acid salts and toluenesulfonates, for example, inorganic acid addition salts such as hydrochlorides, hydrobrom
  • the compound [E] or a salt thereof is a compound [C] or a reactive derivative thereof at a carboxy group or a salt thereof, a compound [D] or a reactive derivative thereof at an amino group or a salt thereof. Can be produced by reacting with a salt thereof. Suitable salts of the compound [E] can be referred to those exemplified for the compound [A].
  • Suitable reactive derivatives at the carboxy group of compound [C] include acid halides, acid anhydrides, activated amides, activated esters and the like.
  • Preferred examples of the reactive derivatives include acid chlorides; acid azides; substituted phosphoric acids such as dialkylphosphoric acid, phenylphosphoric acid, diphenylphosphoric acid, dibenzylphosphoric acid, halogenated phosphoric acid, etc., dialkylphosphorous acid, and sulfurous acid.
  • Thiosulfuric acid, sulfuric acid, sulfonic acids such as methanesulfonic acid for example, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, bivalic acid, pentanoic acid, isopentanoic acid, 2-ethylbutyric acid, triethyl Mixed acid anhydrides with aliphatic carboxylic acids such as black mouth acetic acid or aromatic acids such as benzoic acid; symmetric acid anhydrides; imidazole, 4-monosubstituted imidazole, dimethyl Activated amide with virazole, triazole or tetrazole; or for example, cyanomethyl ester, methoxymethyl ester, dimethyl Louis Mi Roh methylation 26
  • Suitable salts of compound [C] and its reactive derivatives include, for example, sodium salts such as sodium salts and potassium salts, earth salts such as calcium salts and magnesium salts, ammonium salts such as calcium salts and magnesium salts, and ammonium salts.
  • organic base salts such as trimethylamine salt, triethylamine salt, pyridine salt, picolin salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt and the like.
  • Such a base salt and an acid addition salt as exemplified for the compound [A] are exemplified.
  • Suitable reactive derivatives at the amino group of compound [D] include a Schiff base form formed by the reaction of compound [D] with a carbonyl compound such as aldehyde or ketone. Imino group or its enamine type tautomer; compound [D] and bis (trimethylsilyl) acetamide, mono (trimethylsilyl) acetamide, bis (tri) Methylsilyl) silyl derivatives formed by the reaction with silyl compounds such as urea; and derivatives derived from the reaction of compound CD] with phosphorus trichloride and phosgene.
  • Suitable salts of the compound [D] and its reactive derivative may be referred to the salts as exemplified for the compound [A].
  • the reaction is usually carried out in water, e.g. alcohols such as methanol, ethanol, etc., acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N
  • the reaction is carried out in a common solvent such as N, N-dimethylformamide or pyridine, but the reaction can be carried out in any other organic solvent which does not adversely affect the reaction.
  • These conventional solvents may be used as a mixture with water.
  • reaction is preferably carried out in the presence of a conventional condensing agent such as a so-called Vilsmeier reagent prepared by reaction with trichloromethyl chloroformate, phosphorus oxychloride or the like.
  • a conventional condensing agent such as a so-called Vilsmeier reagent prepared by reaction with trichloromethyl chloroformate, phosphorus oxychloride or the like.
  • the reaction may also involve inorganic bases such as alkali metal bicarbonates, tri (lower) alkylamines, pyridines, N- (lower) alkylmorpholines, N, N-di (lower) alkylbenzylamines, etc.
  • inorganic bases such as alkali metal bicarbonates, tri (lower) alkylamines, pyridines, N- (lower) alkylmorpholines, N, N-di (lower) alkylbenzylamines, etc.
  • the reaction may be performed in the presence of an organic base.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually performed under cooling or heating.
  • Second step Compound [F] or a salt thereof can be produced by subjecting compound [E] or a salt thereof to an elimination reaction of the N-protecting group represented by R 6 .
  • This reaction is carried out according to a conventional method such as hydrolysis, reduction and the like.
  • the hydrolysis is preferably performed in the presence of a base or an acid including a Lewis acid.
  • Suitable bases include, for example, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as magnesium and calcium, and hydroxides or carbonates of those metals. Or hydrogen carbonate, hydrazine, for example, trialkylamines such as trimethylamine, triethylamine, picolin, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nona-1 5 ⁇ , 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo mouth [5.4.0] inorganic bases and organics such as dendeca 7-diene Bases.
  • Suitable acids include organic acids such as, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid, tric-mouth acetic acid, trifluoroacetic acid, etc.
  • organic acids such as, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid, tric-mouth acetic acid, trifluoroacetic acid, etc.
  • inorganic acids such as hydride and acid addition salt compounds such as pyridine hydrochloride.
  • desorption using trihaloacetic acid such as trichloroacetic acid or trifluoroacetic acid can be carried out by using a positive electrode such as anisol or phenol.
  • a positive electrode such as anisol or phenol.
  • it is performed in the presence of an ion scavenger.
  • the reaction is usually performed in water, an alcohol such as methanol or ethanol, a solvent such as methylene chloride, chloroform, tetrachloromethane, tetrahydrofuran, or a mixture thereof, without adversely affecting the reaction.
  • the reaction can be carried out in any other solvent as long as it is a solvent. Liquid bases or acids can also be used as solvents.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating.
  • Reduction methods that can be applied to the elimination reaction include chemical reduction and catalytic reduction.
  • Suitable reducing agents used for chemical reduction are, for example, metals such as tin, zinc and iron or metal compounds such as chromium chloride, chromium acetate and the like, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, P — Combination with organic or inorganic acids such as toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, and hydrobromic acid, or sodium cyanoborohydride, sodium lithium hydride, sodium borohydride, aluminum hydride sodium, etc. Metal hydride.
  • Suitable catalysts for use in the catalytic reduction include, for example, platinum plates, platinum sponges, platinum black, colloidal platinum, platinum oxide, platinum catalysts such as platinum wire, for example, palladium sponge, palladium black, palladium oxide, palladium carbon, Colloid palladium, no ,.
  • Palladium catalysts such as radium monosulfate barrier and palladium monocarbonate barrier, such as reduced nickel, nickel oxide and Raney nickel
  • Conventional catalysts such as nickel catalysts, for example, cobalt catalysts such as reduced cobalt and Raney cobalt, iron catalysts such as reduced iron and Raney iron, and copper catalysts such as reduced copper, Raney copper, Ullman copper, etc. is there.
  • Reduction usually involves water, methanol, ethanol, propanol,
  • the reaction is performed in a conventional solvent or a mixture thereof which does not adversely influence the reaction, such as N, N-dimethylformamide.
  • a conventional solvent or a mixture thereof which does not adversely influence the reaction, such as N, N-dimethylformamide.
  • suitable solvents used for catalytic reduction include the above-mentioned solvents and other conventional solvents such as dimethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran and the like, or mixtures thereof.
  • the reaction temperature of this reduction is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling or heating.
  • the target compound [A] or a salt thereof may be a compound [F] or a reactive derivative thereof at an amino group or a salt thereof, a compound [G] or a reactive derivative thereof at a carboxy group or a derivative thereof. And, if necessary, removing the N-protecting group.
  • reaction method of this reaction and the reaction conditions such as the reactive derivative, the condensing agent, the solvent, and the reaction temperature are described in the first step. Please refer to the description.
  • R 7 of the compound [F] is an N-protecting group
  • the reaction product of the compound [F] and the compound [G] is further subjected to an N-protecting group elimination reaction, whereby the target compound [A And the elimination reaction can be carried out in substantially the same manner as in the second step of the production method, so that the reaction scheme of this reaction and, for example, bases, acids, reducing agents, catalysts, solvents,
  • the reaction scheme of this reaction and, for example, bases, acids, reducing agents, catalysts, solvents
  • the description of the second step of this production method may be referred to.
  • Compound [Ea] or a salt thereof is obtained by reacting compound [Ca] or a reactive derivative thereof at a carboxy group or a salt thereof with compound [D] or a reactive derivative thereof at an amino group or a salt thereof.
  • compound [Ea] or a salt thereof is obtained by reacting compound [Ca] or a reactive derivative thereof at a carboxy group or a salt thereof with compound [D] or a reactive derivative thereof at an amino group or a salt thereof.
  • the types of the reactive derivative and the salt, and the reaction conditions are as described in the first step of the production method 1.
  • Compound [Fa] or a salt thereof can be produced by subjecting compound [Ea] or a salt thereof to an elimination reaction of the N-protecting group represented by R 6 .
  • the kind of the salt and the reaction conditions are the same as those described in the second step of the production method 1.
  • Step 3a Compound [Fb] or a salt thereof can be produced by reacting compound [Fa] or a salt thereof with compound [H], and then reducing this. '
  • the reaction is usually carried out in a solvent such as water, an alcohol such as methanol or ethanol, methylene chloride, chloroform, tetrachloromethane, tetrahydrofuran, or a mixture thereof, but does not adversely affect the reaction.
  • a solvent such as water, an alcohol such as methanol or ethanol, methylene chloride, chloroform, tetrachloromethane, tetrahydrofuran, or a mixture thereof, but does not adversely affect the reaction.
  • the reaction can be performed in any other solvent as long as there is no solvent.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out at room temperature or under heating.
  • Compound [Fc] or a salt thereof can be produced by reacting compound [Fa] or a salt thereof with compound [I].
  • This reaction proceeds by dehydrogenation of hydrogen hydride, and is preferably performed in the presence of a base.
  • bases include ammonium, sodium hydroxide, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, sodium carbonate, alkali metal carbonates such as lithium carbonate, calcium carbonate and barium carbonate.
  • inorganic bases such as alkali metal bicarbonate such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, and organic bases such as trimethylamine and pyridine.
  • the reaction is usually performed in an alcohol such as methanol or ethanol, a solvent such as methylene chloride, chloroform, dimethyl sulfoxide, or a mixture thereof, but any other solvent that does not adversely affect the reaction is used.
  • the reaction can be performed in a solvent.
  • Liquid bases can also be used as solvents.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed at room temperature or under heating.
  • Compound [Aa] or a salt thereof is reacted with compound [Fb] or a reactive derivative thereof at an amino group or a salt thereof with compound [G] or a reactive derivative thereof at a carboxy group or a salt thereof.
  • R 7 is an N-protecting group, it can be produced by subjecting the N-protecting group to an elimination reaction.
  • Compound [Ab] or a salt thereof is a compound [Fc] or a reactive derivative thereof at an amino group or a compound thereof [G] or a reactive derivative thereof at a carboquine group.
  • R 7 is an N-protecting group
  • the salt can be reacted and further subjected to a elimination reaction of the N-protecting group to produce the compound.
  • the description of the first step and the second step of the production method 1 may be referred to for the type of the reactive derivative or salt, the reaction conditions, and the like.
  • Compound [Ad] or a salt thereof is obtained by subjecting compound [Ac] or a reactive derivative at the carboxy group or a salt thereof to an esterification reaction or an amidation reaction, wherein R 7 is an N-protecting group.
  • the compound can be produced by subjecting the N-protecting group to an elimination reaction.
  • the esterification reaction and the amidation reaction can be carried out in the presence of a condensing agent.
  • a condensing agent a known condensing agent can be used, but the most preferable ones are carpoimides. (Including acid addition salts), for example, dicyclohexylcarbodimid ⁇ 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) rubodiimide and the like.
  • acid addition salts for example, dicyclohexylcarbodimid ⁇ 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) rubodiimide and the like.
  • Organic bases such as trimethylamine, pyridine and quinoline may be used in combination.
  • the reaction is usually performed in a solvent such as methylene chloride or tetrahydrofuran or a mixture thereof, but the reaction can be performed in any other solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the reaction temperature is not particularly limited, it is usually carried out under cooling or heating.
  • Compound [A f] or its salt, the compound [A e] or its a salt can be prepared Te cowpea to be subjected to elimination reaction of the N- protecting group represented by R 1 3.
  • the type of the salt, the reaction conditions and the like may be referred to the description of the second step of the production method 1.
  • Compound [Ac] or a salt thereof can be produced by subjecting compound [Ah] or a salt thereof to a deesterification reaction.
  • This deesterification reaction is performed according to a conventional method such as hydrolysis or reduction.
  • Examples of the kind of the salt include those described as salts of compound [A].
  • the description of hydrolysis and reduction described in the second step of Production Method 1 may be referred to.
  • Compound [A j] or a salt thereof can be produced by subjecting compound [A i] or a salt thereof to an elimination reaction of a protecting group.
  • salt those described as the salt of compound [A] may be referred to.
  • the protecting group removed in this reaction generally includes an N-protecting group. Therefore, for the reaction conditions, those described in the second step of Production Method 1 may be referred to.
  • Compound [A] and other compounds include one or more stereoisomers based on asymmetric carbon atoms, and all such isomers and mixtures thereof are included in the scope of the present invention.
  • the compound [A] of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof are used for therapeutic purposes, they contain one of the above compounds as an active ingredient in admixture with an organic or inorganic solid or liquid excipient.
  • an organic or inorganic solid or liquid excipient for oral, parenteral or topical (topical) administration It can be used in the form of a suitable pharmaceutical preparation.
  • Pharmaceutical preparations include capsules, tablets, dragees, suppositories, granules, solutions, lotions, suspensions, emulsions, ointments, gels and the like. These preparations may contain auxiliaries, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, buffers and other commonly used additives, if desired.
  • compositions provided as described above may be useful in treating hypertension, heart failure, renal disease (eg, renal failure, diabetic nephropathy, glomerulonephritis, pyelonephritis, nephrotic syndrome, nephrotic syndrome, in humans or animals).
  • renal disease eg, renal failure, diabetic nephropathy, glomerulonephritis, pyelonephritis, nephrotic syndrome, nephrotic syndrome, in humans or animals.
  • Is useful for the treatment and prevention of glaucoma, glaucoma, etc.) and is also expected to be useful as a therapeutic drug for dementia.
  • the dose of A] varies depending on the age and condition of the patient. Show. Generally, doses between 0.1 mg individual and about 100 mg / value per day may be administered.
  • Plasma renin I production rate was measured as angiotensin I production rate.
  • the incubation mixture was plasma 250 ⁇ , fluorinated (phenylmethyl) sulfonyl 5 ⁇ 1, buffer (sodium phosphate buffer), ⁇ 6.0 3 30 ⁇ And 15% of test compound at an appropriate concentration in 50% ethyl alcohol-water carrier.
  • angiotensin I Incubate for 90 minutes to generate angiotensin I was measured by a radioimino assay using a commercially available kit, RENIN'RIABEAD [trademark: Dynabot Co., Ltd.]. The sample was inked as a set of two sets, and each set of tubes was measured as a set of two sets by the radioimmunoassay method. Percentage inhibition of plasma renin activity was calculated by comparing the amount of angiotensin I produced in the presence and absence of the test compound. The concentration of the test compound that inhibited plasma renin action by 50% (IC 5 ) was determined by the Probit method.
  • the target compound [A] and salts thereof have a strong inhibitory effect on renin, and are useful as antihypertensives, agents for heart failure, renal diseases or glaucoma.
  • Kieselgel was used as the TLC plate.
  • the solvent systems used for 60F254 (trademark: Merck) (thickness: 0.25 marauder) and for TLC are as follows.
  • Solvent system 1-cloth form: methanol 9: 1
  • N-t-butoxycarbone-L-six-mouth hexylalaninal (1.85 g)
  • 4- (4-methoxyphenyl) oxybutylpromide (9.38 g)
  • And magnesium (0.88 g) from 2 (S) -t-butoxycarbonylamino 1-cyclohexyl-1 3 (S) -hydroxy-1 7- (4-methoxyphenyloxy) heptane (953 mg) as an oil.
  • N-t-Butoxycarbonyl-L-cyclohexylalaninal (5.70 g) was converted to 2 (S) -t-butoxycarbonylamino-1-cyclohexyl-13 (S) in the same manner as in Production Example 19. Hydroxy-1- (4-methylphenoxy) heptane (1.68 g) was obtained as an oil.
  • Production Example 2 2 (S) 1-t-butoxycarbonylamino 1-cyclohexyl-1 3 (S) -hydroxyl 7- (4-methoxyphenyloxy) hepta in the same manner as in Production Example 2 (900 mg) to 2 (S) 1-amino-1-cyclohexyl 1 3 (S) -hydroxy 7- (4-Methoxyxenyloxy) heptane (682 mg) As an oil.
  • Production Example 4 2 (S) — t — butoxycarbonyl 1-cyclohexyl-1 3 (S) — hydroxy 7 — (4-methylphenoxy) heptane (1.30 g) in the same manner as in Production Example 4 To give 2 (S) -t-butoxycarbonylamino 1-cyclohexyl-3 (S) -hydroxy 7- (4-methylcyclohexyloxy) heptane (1.25 g) as an oil.
  • the reaction mixture is stirred overnight at 4 ° C and concentrated under reduced pressure
  • the residue is dissolved in ethyl acetate (300 ml), 0.5N hydrochloric acid and saturated sodium hydrogen carbonate After washing with an aqueous solution and brine sequentially, drying over magnesium sulfate and distilling off the solvent under reduced pressure
  • Trifluoroacetic acid 150 ml was added to the residue at 0 ° C, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours, and then depressurized.
  • the residue is dissolved in ethyl acetate (300 ml), and washed successively with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine.
  • reaction mixture is converted to 2 (S)- ⁇ N °-[3- (benzyloxycarbonylamino) propyl] —N im —tosyl-l-histidyl ⁇ amino—1-cyclohexyl-3 (S) —
  • reaction mixture is stirred at the same temperature for 1 hour, then at room temperature for 1 hour and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is dissolved in ethyl acetate (20 ml), washed successively with 0.5 N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • a mixture of 220 mg and methylene chloride (3 ml) —Ethyl-1- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (145 mg) is added.
  • Example 37 Under cooling to 0 ° C 2 (S) 1 ⁇ 2 (S) ⁇ N-Methyl-N— [2- (N-Methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyl-2-13-Phenylpropion two Lou N a - ⁇ 3 - [4 - (t one-butoxycarbonyl) piperazine emissions - 1- Irukaruboniru] propyl) - l-histidyl ⁇ completion Kishiru 3 to Mi Roh one 1 Shikuro (S) - human Dorokishi 6- main Chiruheputan (49 mg) was dissolved in trifluoroacetic acid (1 ml) and stirred for 1 hour.
  • the reaction solution is stirred at the same temperature for 1 hour and further at room temperature for 5 hours. After concentrating under reduced pressure, dissolve the residue in ethyl acetate (10 ml), wash sequentially with 5% citric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and brine, dry over magnesium sulfate, and concentrate under reduced pressure . The residue is dissolved in N, N-dimethylformamide (1 ml), and pyridine hydrochloride (89 mg) is added at room temperature. The reaction solution is stirred at the same temperature for 2 hours and concentrated under reduced pressure. Dissolve the residue in ethyl acetate (10 ml).

Abstract

A novel amino acid derivative having a renin inhibitory activity, represented by general formula (A), a salt thereof, and a process for producing the same.

Description

明 細 書  Specification
発明の名称 Title of invention
ァミ ノ酸誘導体およびその塩  Amino acid derivatives and their salts
技術分野 Technical field
この発明はレニン阻害活性を有する新規なァミノ酸誘導体、 特に ト リべプチ ド化合物に関するものであり、 より詳細には 上記ト リペプチ ド化合物およびその塩、 それらの製造法、 な らびにそれらを有効成分として含有するヒ トまたは動物にお ける高血圧症、 心不全、 腎疾患 （たとえば、 腎不全、 糖尿病 性腎症、 糸球体腎炎、 腎盂腎炎、 ネフローゼ症候群、 バー夕— 症候群、 レニン分泌性腎腫瘍、 肾性浮腫、 高尿酸血症、 痛風 など） 、 緑内障などの治療および または予防に有用なレニ ン阻害剤に関するものである。 さらに、 目的化合物は痴呆症 の治療薬としてもその有用性が期待される。  The present invention relates to a novel amino acid derivative having renin inhibitory activity, particularly to a tripeptide compound. More specifically, the present invention relates to the above-mentioned tripeptide compound and a salt thereof, a method for producing the same, and a method for effectively using the same. Hypertension, heart failure, renal disease (e.g., renal failure, diabetic nephropathy, glomerulonephritis, pyelonephritis, nephrotic syndrome, Barbeau syndrome, renin-secreting renal tumor, Edema, hyperuricemia, gout, etc.) and glaucoma. Furthermore, the target compound is expected to be useful as a therapeutic agent for dementia.
レニン阻害活性を有するぺプチ ド化合物については、 特公 昭 6 2 — 1 3 3 6 0、 特開昭 6 1 — 3 3 1 5 3 , 同 6 1 — 2 3 6 7 7 0、 同 6 2— 2 3 4 0 5 2、 同 6 4— 1 9 0 7 1、 特開平 2 - 2 4 3 6 7 4等多数の報告が見られる。  Peptide compounds having renin inhibitory activity are described in JP-B-62-133, JP-A-61-33,153, JP-A-63-370, and JP-A-62-370. There are numerous reports such as —2 340 52, 164—19071, and Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-243674.
しかしながら尚不十分な点もあり、 より優れた薬理作用を 有し、 或は投与形態の自由度、 特に経口投与の可能なレニン 阻害活性べプチ ド化合物の開発が望まれている。  However, there are still insufficient points, and development of a renin-inhibiting active peptide compound that has more excellent pharmacological action and flexibility in administration form, particularly, orally administrable, is desired.
発明の開示 Disclosure of the invention
この発明によって提供されることとなった新規なアミ ノ酸 誘導体とは、 一般式 R】
Figure imgf000004_0001
The novel amino acid derivative provided by the present invention is represented by the general formula: R]
Figure imgf000004_0001
[式中 R 1は式 [Where R 1 is the formula
R4 R 4
^NCO-A- [B]  ^ NCO-A- [B]
RB R B
(式中 Aは— N H—または— 0—、 R4は低級アルキル基、 R 5 は （ァシル） （低級アルキル） ァミ ノ （低級） アルキル基を 意味する） (Where A is —NH— or —0—, R 4 is a lower alkyl group, and R 5 is an (acyl) (lower alkyl) amino (lower) alkyl group)
で示される基、 R2は低級アルキルおよびァシルよりなる群か ら選択される基を置換分として有していても良いアミノ基， ァリール基， 複素環式基およびァシル基よりなる群から選択 される基を置換分として有していても良い低級アルキル基、 R3は低級アルキルおよび低級アルコキシよりなる群から選択 される基を置換分として有していても良いァリールォキシま たは低級アルキルおよび低級アルコキシよりなる群から選択 される基を置換分として有していても良いシクロ （低級） ァ ルコキシのいずれかで置換されていてもよい低級アルキル基 を意味する （但し R3が低級アルキル基の場合は、 R2は低級ァ ルキルおよびァシルよりなる群から選択される基を置換分と して有していても良いアミノ基， ァリール基， 複素環式基お よびァシル基よりなる群から選択される基を置換分と して有 する低級アルキル基である） ] And R 2 is selected from the group consisting of an amino group, an aryl group, a heterocyclic group and an acyl group which may have a substituent selected from the group consisting of lower alkyl and acyl. R 3 is a lower alkyl group which may have a group selected from the group consisting of lower alkyl and lower alkoxy, and R 3 is a lower alkyl group which may have a group selected from the group consisting of lower alkyl and lower alkoxy. A lower alkyl group which may be substituted by any of cyclo (lower) alkoxy which may have a group selected from the group consisting of alkoxy as a substituent (where R 3 is a lower alkyl group) In this case, R 2 is an amino group, an aryl group, a heterocyclic group, or an optionally substituted group selected from the group consisting of lower alkyl and acyl. And a lower alkyl group having, as a substituent, a group selected from the group consisting of
で示されるァ ミ ノ酸誘導体およびその塩である。  And the salts thereof.
発明の実施をするための最良の形態 BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
この発明の目的化合物 [A] は以下に示す反応式 （製造法 1〜7) で説明される様な方法によって製造できるが、 勿論 これは代表的な方法の例示に過ぎず、 目的化合物 [A] の製 造方法は一切制限されない。  The target compound [A] of the present invention can be produced by the method described in the following reaction formulas (Production methods 1 to 7). However, this is, of course, only a typical example, and the target compound [A] Is not limited at all.
尚これらの反応式中で用いられる各記号の意味を説明する と、 R6は N—保護基、 R7は水素原子または N—保護基、 R2a は低級アルキルおよびァシルよりなる群から選択される基を 置換分と して有していてもよいァ ミ ノ、 ァリ ールおよび複素 環式基 ； またはこれらの選択される基も しく はァシル基を置 換分として有していてもよい低級アルキル基、 R2bはァシル， ァリ ールおよび複素環式基よりなる群から選ばれる基を置換 分として有していてもよい低級アルキル基、 R 11は低級アルキ レン基、 R12はエステル化またはアミ ド化されたカルボキシ基、 R'3は N—保護基、 RHは水素原子または低級アルキル基、 R'5 はァシル基、 R16はエステル化されたカルボキシ基、 R'7は分 子内に保護基を有するァシル基、 R18はァシル基、 Xはハロゲ ン、 R'， R2， R3は前記と同じ意味を示す。 法 1 第 1工程 The meaning of each symbol used in these reaction formulas is explained as follows: R 6 is an N-protecting group, R 7 is a hydrogen atom or an N-protecting group, and R 2a is selected from the group consisting of lower alkyl and acyl. Amino, aryl, and heterocyclic groups which may have a substituent as a substituent; or a group selected from these or a group having an acyl group as a substituent. A good lower alkyl group, R 2b is a lower alkyl group which may have as a substituent a group selected from the group consisting of acyl, aryl and heterocyclic groups; R 11 is a lower alkylene group; R 12 the esterification or amino de of carboxy group, R '3 is N- protecting group, RH is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R' 5 is Ashiru group, R 16 is esterified carboxy group, R '7 the Ashiru group having a protecting group in the molecular, R 18 is Ashiru group, X is halogen , R ', R 2, R 3 are as defined above. Method 1 First step
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
CH: CHS CH : CH S
R6 -N-CH-COOH + H2 N-CH-CH-R2 R 6 -N-CH-COOH + H 2 N-CH-CH-R 2
R2 0H R 2 0H
[C] [D] もしくはカルボキシ基に もしくはァミノ基に おけるその SJStti^体 おけるその SiEtt^体 またはそれらの塩 またはそれらの塩  [C] [D] or its SJStti ^ form at the carboxy group or at the amino group, its SiEtt ^ form or its salts or their salts
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000006_0003
CH: CH5 CH: CH 5
Re -N-CH-CONH-CH-CH-R! R e -N-CH-CONH-CH-CH-R !
OH  OH
[E]  [E]
またはその塩  Or its salt
(式中 Reは N— {SS基、 R7 は水素原子または N— {¾S基を 示し、 R2， R3は明纏; Φ¾中に述べた通りの基を する） 第 2工程 (In the formula, R e is N— {SS group, R 7 is hydrogen atom or N— {¾S group, R 2 and R 3 are summarized; groups as described in Φ¾) Second step
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0001
Re -N-CH-CONH-CH-CH-R' R e -N-CH-CONH-CH-CH-R '
OH OH
[E] [E]
またはその塩  Or its salt
R6 で示される N—
Figure imgf000007_0002
N—indicated by R 6
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0003
CH:  CH:
HN-CH-CONH-CH-CH-R3 HN-CH-CONH-CH-CH-R 3
OH OH
[F]  [F]
またはその塩  Or its salt
(式中 R6 は N—^基、 R7 は水素原子または N— を示 し、 R2 ， R3 は明 中に述べた通り を i ftする） 第 3工程 (In the formula, R 6 is an N— ^ group, R 7 is a hydrogen atom or N—, and R 2 and R 3 are ift as described above.) 3rd step
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0001
R1 -CH-COOH HN-CH-CONH-CH-CH-Rs R 1 -CH-COOH HN-CH-CONH-CH-CH-R s
R2 OH R 2 OH
[G] [F]  [G] [F]
もしくはカルボキシ基に もしくはァミノ基に Or to the carboxy group or to the amino group
おけるその S tt^体 おけるその 体 またはそれらの塩 またはそれらの塩 Its body in S tt ^ body Its body or their salts or their salts
('要に応じて N-{¾S基の薩）
Figure imgf000008_0002
('N- {¾S group of sasas as required)
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0003
Figure imgf000008_0003
CH5 CH: CH5 CH 5 CH: CH 5
R1 -CH-C0N-CH-C0NH-CH-CH-R3 R 1 -CH-C0N-CH-C0NH-CH-CH-R 3
R2 OH R 2 OH
[A] [A]
またはその塩  Or its salt
(式中 R7は水素原子または N— ί呆護基を示し、 R1 ， (In the formula, R 7 represents a hydrogen atom or an N-protective group, and R 1 ,
R2 , R3は明歸«中に述べた通りの基を姆する） ^法 2 第 1工程 R 2 and R 3 are the same as those described in Ming Zhen.) ^ Method 2 First step
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0001
Re -N-CH-COOH + H2 N-CH-CH-R"R e -N-CH-COOH + H 2 N-CH-CH-R "
H OH H OH
[Ca] [D] もしくはカルボキシ基に もしくはァミノ基に おけるその 体 おけるその SJS¾^体 またはそれらの塩 またはそれらの塩  [Ca] [D] or its SJS¾ ^ form in its carboxy group or its amino group or its salts or their salts
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000009_0003
R6 -N-CH-C0NH-CH-CH-R8 R 6 -N-CH-C0NH-CH-CH-R 8
H OH  H OH
[Ea]  [Ea]
またはその塩  Or its salt
(式中 Re は N—^基、 R7 は水素原子または N— (Where R e is an N— ^ group, R 7 is a hydrogen atom or N—
を示し、 R3 は明! ffl»«中に述べた通りの基を瘺昧する） 第 2工程 The shows, R 3 is瘺昧the group, as mentioned during the light! Ffl »«) Second step
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0001
CHS CH: CH S CH:
R6 -N-CH-CONH-CH-CH-R5 R 6 -N-CH-CONH-CH-CH-R 5
H OH H OH
[Ea] [Ea]
またはその塩  Or its salt
R6で示される N— i¾S基の,
Figure imgf000010_0002
Of the N— i¾S group represented by R 6
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0003
Figure imgf000010_0003
CH2 CH 2
H2 -CH-CONH-CH-CH-R3 H 2 -CH-CONH-CH-CH-R 3
OH OH
[Fa]  [Fa]
またはその塩  Or its salt
(式中 R6は N—保護基、 R7は水素原子または N— 基 を示し、 R3 は明 中に述べた通りの基を する） 第 3 a ¾ (In the formula, R 6 is an N-protecting group, R 7 is a hydrogen atom or an N- group, and R 3 is a group as described above.) 3rd a ¾
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0001
H2 N-CH-CONH-CH-CH-R! H 2 N-CH-CONH-CH-CH-R !
OH  OH
tFa]  tFa]
またはその塩  Or its salt
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0003
Figure imgf000011_0003
HN-CH-CONH-CH-CH-R5 HN-CH-CONH-CH-CH-R 5
CHS OH CH S OH
R2. R2 .
[Fb]  [Fb]
またはその塩  Or its salt
(式中 R7 は水素原子または N— i¾S基、 R2eは アルキぉ よびァシルよりなる群から iffiRされる基を置換分として有して いてもよいァミノ、 ァリールおよび複素環 またはこれら の される基もしくはアシノ USを置換分として有していても よい■アルキ Λ¾、 R3 は明 に言 H ^された基をそ れぞれ j»¾する） 第 3b (Wherein, R 7 is a hydrogen atom or a Ni-S group, R 2e is an amino, aryl, or heterocyclic ring which may have, if necessary, a group which is iffiR selected from the group consisting of alkyl and acyl) A group or an asino US may be present as a substituent (Alkyl), and R 3 is a group explicitly stated in each case. 3b
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0001
CH2 CH 2
H2 N-CH-CONH-CH-CH-R5 H 2 N-CH-CONH-CH-CH-R 5
OH OH
[Fa] [Fa]
またはその塩  Or its salt
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0003
Figure imgf000012_0003
HN-CH-CONH-CH-CH-R3 HN-CH-CONH-CH-CH-R 3
R2b OH R 2b OH
[Fc]  [Fc]
またはその塩  Or its salt
(式中 R 7 は水素原子または N— {¾S基、 R2tはァシル， ァリー ル及び複素^^よりなる群から iffiされる基を置換分として有 していてもよい アルキル基、 Xはハロゲン、 R3 は明δ»本 文中に記載された基をそれぞれ «する） 第 4 aェ遷 (Wherein, R 7 is a hydrogen atom or an N— {¾S group, R 2t is an alkyl group which may have a substituent which is an iffi selected from the group consisting of acyl, aryl and complex ^^, and X is halogen , And R 3 are the same as those described in the text. 4th a transition
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0001
CH: + CH: CH:  CH: + CH: CH:
R1 -CH-COOH HN-CH-CONH-CH-CH-R! R 1 -CH-COOH HN-CH-CONH-CH-CH-R !
[G] OH もしくはカルボキシ基における R2a [Fb] [G] R 2a in OH or carboxy group [Fb]
その反応 tt^体またはそれら もしくはアミノ基におけるその の塩 れらの塩 The reaction tt ^ form or its or its salt at the amino group.
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0002
CH: CH: CH,  CH: CH: CH,
R1 -CH-CON-CH-CONH-CH-CH-R5 R 1 -CH-CON-CH-CONH-CH-CH-R 5
CH: OH CH: OH
R2' R 2 '
[A a] またはその塩  [A a] or its salt
(式中、 R7 は水素原子または N-i¾S基を j tftし、 R"は βアルキル及びァシル よりなる群から «される基を置換分として有していてもよいァミノ， ァリール及び 複素 ϋ¾δ；またはこれらの SiRされる基もしくはアシノ USを置換分として有してい てもよぃ讓アルキリ US、 R1 , R3 は明S*本文中に言 B¾された基をそれぞれ i ¾ する） 第 4 b工程 (In the formula, R 7 is a hydrogen atom or a Ni-S group, and R ″ is an amino, aryl, and complex δδ optionally having a group selected from the group consisting of β-alkyl and acyl. Or these may have a group to be SiR or asino US as a substituent (Alkyri US, R 1 , R 3 are each i the groups mentioned in the text S *). Step 4b
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0001
CH: + CH: CH,  CH: + CH: CH,
R1 -CH-COOH HN-CH-CONH-CH-CH-R1 R 1 -CH-COOH HN-CH-CONH-CH-CH-R 1
[G] R26 ΟΗ [G] R 26 ΟΗ
[Fc]  [Fc]
もしくはカルボキシ基における もしくはアミノ基におけるその その 導体またはそれら SJEtt^体またはそれらの塩 の塩 Or its conductor at the carboxy group or its amino group or its SJEtt ^ form or salt thereof
('f要に応じて N—保護基の
Figure imgf000014_0002
('f
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0003
Figure imgf000014_0003
R1一 CH— CON— CH— CONH— CH— CH— R: R 1 CH— CON— CH— CONH— CH— CH— R:
R5 OH R 5 OH
[Ab] またはその塩 [Ab] or its salt
(式中、 R 7は水素原子または N—保護基を m¾し、 はァシル， ァリール及碟 素^ Sよりなる群から iRされる基を置換分として有していてもよい ig^アルキル 基、 R1， R3は明纏«中に記載された基をそれぞれ する） 法 3 (Wherein, R 7 is a hydrogen atom or an N-protecting group, and is an ig ^ alkyl group which may have, as a substituent, a group which is iR selected from the group consisting of acyl, aryl and i ^ S; R 1 and R 3 represent the groups described in the summary, respectively.) Law 3
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0001
R1 -CH-CON-CH-CONH-CH-CH-R' R 1 -CH-CON-CH-CONH-CH-CH-R '
R11— COOH OH R 11 — COOH OH
[Ac] [Ac]
もしくはカルボキシ基におけるその SJStt^l体またはそれらの塩 またはアミド ikSJS 7 における N—
Figure imgf000015_0002
Or its SJStt ^ l form or its salt or amide at the carboxy group N— in ikSJS 7
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000015_0003
R1 -CH-CON-CH-CONH-CH-CH-R8 R 1 -CH-CON-CH-CONH-CH-CH-R 8
R11— R12 OH R 11 — R 12 OH
[Ad] [Ad]
またはその塩  Or its salt
(式中 R7 は水素原子または N—保護基、 R 11は腿アルキレン基、 (Wherein R 7 is a hydrogen atom or an N-protecting group, R 11 is an alkylene group,
R 12はエステ 匕またはアミド化されたカルボキシ基、 R1 , R3 は明 R 12 is an esterified or amidated carboxy group, and R 1 and R 3 are
»Φに言 B«gされたとおりの基を する） i法 4 »Φ is the same as B« g) i-method 4
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
R1 -CH-CON-CH-CONH-CH-CH-R! R 1 -CH-CON-CH-CONH-CH-CH-R !
R"-N-R] OH R "-NR ] OH
R13 R 13
CAe]  CAe]
またはその塩  Or its salt
R 13で示される N -i¾¾S®»
Figure imgf000016_0002
N -i¾¾S® »represented by R 13
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0003
Figure imgf000016_0003
CH5 CH: CH: CH 5 CH: CH :
R1— CH— CON— CH— CONH— CH— CH— R3 R 1 — CH— CON— CH— CONH— CH— CH— R 3
R11— NH— R14 OH R 11 — NH— R 14 OH
[Af] [Af]
またはその塩  Or its salt
(式中 R7 は水素原子または N—保護基、 R 11は讓アルキレン基、 !¾13は 一^¾基、 は水素原子または ffiァレキ Λ«、 R1 , R3 は明細書中に言 ΒΚされたとおりの基を する） 5 (In the formula, R 7 is a hydrogen atom or an N-protecting group, R 11 is a butylalkylene group,! 一13 is a 1 ^ ¾ group, is a hydrogen atom or キ レ, R 1 and R 3 are (Based on exactly what you indicated) Five
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0001
R1一 CH— CON— CH— CONH— CH— CH— R: R 1 CH— CON— CH— CONH— CH— CH— R:
R11— NH— R14 OH R 11 — NH— R 14 OH
[Af] [Af]
またはその塩  Or its salt
R7で示される Ν— 7— indicated by R 7
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0002
CH: CH: CH:  CH: CH: CH:
R1 -CH-C0N-CH-C0NH-CH-CH-R3 R 1 -CH-C0N-CH-C0NH-CH-CH-R 3
R11— N— R14 OH R 11 — N— R 14 OH
R1S R 1S
[Ag]  [Ag]
またはその塩  Or its salt
(式中 R7は水素原子または N—^基、 R 11は ァリレキレン 基、 R 14は水素原子または iS アルキル基、 R15はァシ Λ«、 (Wherein R 7 is a hydrogen atom or N-^ group, R 11 is an arylene group, R 14 is a hydrogen atom or iS alkyl group, R 15 is an
R 3は明 i»÷に言 ΒΚされたとおりの基を JSftする )
Figure imgf000018_0001
R 3 is JSft a radical as saying ΒΚ bright i »÷)
Figure imgf000018_0001
CH5 CHS CH 5 CH S
R1 -CH-CON-CH-CONH-CH-CH-R2 R 1 -CH-CON-CH-CONH-CH-CH-R 2
R11— R1 OH R 11 — R 1 OH
[Ah] [Ah]
またはその塩  Or its salt
脱エステル {kSJS
Figure imgf000018_0002
Deesterification (kSJS
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0003
Figure imgf000018_0003
CH: CH5 CHS CH: CH 5 CH S
R1一 CH— CON— CH— CONH— CH— CH— Rs R 1 CH— CON— CH— CONH— CH— CH— R s
R11— COOH OH R 11 — COOH OH
[Ac] [Ac]
またはその塩  Or its salt
(式中 R7 は水素原子または N—保護基、 R 11は纖アルキレン基、 R "はエステ 匕されたカノレポキシ基、 R1， R3は明 ¾»ψに K«さ れたとおりの基を する） 法 7
Figure imgf000019_0001
(Wherein R 7 is a hydrogen atom or an N-protecting group, R 11 is a fiber alkylene group, R "is an esterified canolepoxy group, and R 1 and R 3 are groups as defined in the description. do) Law 7
Figure imgf000019_0001
CH: CH:  CH: CH:
R1 一 CH— CON— CH— CONH— CH— CH— R 1 CH— CON— CH— CONH— CH— CH—
R11— R】 OH R 11 — R] OH
[Ai] [Ai]
またはその塩  Or its salt
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0002
R1 -CH-C0N-CH-C0 H-CH-CH-R3 R 1 -CH-C0N-CH-C0 H-CH-CH-R 3
R11— R1 OH R 11 — R 1 OH
[Aj] [Aj]
またはその塩  Or its salt
(式中 R 11は籠アルキレン基、 R 17は 内に ί驟基を有するァシル 基、 ！¾18はァシ1«、 R1 , R3は明 に言 Β«されたとおりの基を 鎌する） この明細書において使用される種々の記号の意味および定 義について、 この発明の範囲内に包含される好適な例を挙げ て説明すれば下記の通りである。 (In the formula, R 11 is a basket alkylene group, R 17 is an acyl group having a liquor group inside,! ¾ 18 is an acyl 1 «, and R 1 and R 3 are a group exactly as stated. Do) The meanings and definitions of various symbols used in this specification will be described below with reference to preferable examples included in the scope of the present invention.
「低級」 とは特に指示がない限り炭素原子数が 1〜 7個で 構成される基を意味する。  “Lower” means a group consisting of 1 to 7 carbon atoms unless otherwise indicated.
好適な 「低級アルキル」 、 またはァシル （低級アルキル） ァミノ （低級） アルキルにおける好適な 「低級アルキル」 と しては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 第三級ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 へキ シル、 2—メチルへキシル、 ヘプチル等のような直鎖または 分岐鎖アルキル基が挙げられる。  Preferred "lower alkyl" or "lower alkyl" in acyl (lower alkyl) amino (lower) alkyl is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl And straight-chain or branched-chain alkyl groups such as, hexyl, 2-methylhexyl, heptyl and the like.
好適な 「ァシル」 、 またはァシル （低級アルキル） ァミ ノ (低級） アルキルにおける好適な 「ァシル」 部分としては、 式  A preferred “acyl”, or a preferred “acyl” moiety in an amyl (lower alkyl) amino (lower) alkyl is
R8 R 8
ヽ NC O— [C]  ヽ NC O— [C]
R9 R 9
および R 10 - C 0 - [式中 R8および R9はそれぞれ同一または異なつて水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシカルボニル基で置換されて いてもよいアミノ （低級） アルキル基を意味するか； または R 8および R9が隣接窒素原子と一緒になつて、 更に他の窒素原 子、 硫黄原子または酸素原子を介し若しくは介さずに、 低級 アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい複素環式基 を形成する、 R 1。はヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基またはァ ル （低級） アルコキシ基を意味する] And R 10 -C 0-wherein R 8 and R 9 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or an amino (lower) alkyl group which may be substituted with a lower alkoxycarbonyl group; Or a heterocyclic group which may be substituted with R 8 and R 9 together with an adjacent nitrogen atom, and with or without another nitrogen atom, sulfur atom or oxygen atom, or a lower alkoxycarbonyl group. Forming the R 1 . Represents a hydroxy group, a lower alkoxy group or Le (lower) alkoxy group]
R 8と R 9が隣接する窒素原子、 更には必要により他の窒素原 子、 硫黄原子または酸素原子を含むこ とによって形成される 好適な 「複素環式基'」 と しては、 モルホ リ ノ、 チオモルホ リ ノ、 その 1 一才キシ ドまたは 1， 1 一ジォキシ ド、 ピロ リ ジ ンー 1 一ィル、 ビラゾリ ジン一 1 一ィル、 ピペリ ジノ、 ピぺ ラジン一 1 -ィル、 ピロ リ ン一 1 一ィル、 チアゾリ ジン一 3 —ィル、 その 1 一才キシ ドまたは 1， 1 一ジォキシ ド、 ォキ サゾリ ジン一 3 —ィル、 ペルヒ ドロ ピリ ダジン一 1 —ィル、 1 , 4 ージヒ ドロ ピリ ジン一 1 一ィル、 1， 2 , 3， 6 —テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン一 1 一ィル、 1 , 2， 3， 4 —テ トラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン一 2 —ィル、 1， 2 , 3， 4 ーテ ト ラ ヒ ド 口キノ リ ン一 1 一ィル、 へキサメ チレンィ ミ ノ、 1， 4 ージ ァザビシク ロ [ 4 . 3 . 0 ] ノ ナン一 4 —ィル等が挙げられ る 0 A preferred “heterocyclic group” formed by R 8 and R 9 containing an adjacent nitrogen atom and, if necessary, another nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom is morpholine. Thiomorpholino, 1-year-old oxide or 1,1-dioxide, pyrrolidine-1-yl, virazolidine-1-yl, piperidino, piperidine-1-yl, pyrrole Lin-l-yl, thiazolidin-l-yl, part 1 l-year-old or 1,1-dioxide, oxsazolidin-l-yl, perhydro-pyridazine-l-yl, 1,4,1,2,3,6—Tetrahydropyridin-1,1,2,3,4—Tetrahydroid sokinoline 1 2 —Yl, 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinone , 1, 4-di Azabishiku b [4 3 0..] Nonane one 4 - 0 I Le etc. that include
前記ァシル基のより好ま しい例と しては、 例えばホルミル、 ァセチル、 プロ ピオニル、 ブチリル、 イ ソブチリル、 バレ リ ル、 イ ソバレ リル、 ビバロイル、 4 ーメ チルバレ リル等の低 級アルカノ ィル基、 例えばメ チルァ ミ ノアセチル、 メ チルァ ミ ノ プロ ピオニル、 ジメ チルア ミ ノ ブチ リル等のモノ または ジ （低級） アルキルアミ ノ （低級） アルカノ ィル基、 例えば メ トキシァセチル、 メ トキシプロ ピオニル、 エ トキシプロ ピ ォニル等の低級アルコキシ （低級） アルカノィル基、 例えば ベンゾィル、 トルオイル等のァロイル基、 例えばシク ロプロ ピノレカノレボニノレ、 シク ロペンチノレカノレボニノレ、 シク ロへキシ ルカルボニル等のシクロ （低級） アルキルカルボニル基、 例 えばダリ シル、 ベンゾィルグリ シル、 第三級ブ トキシカルボ ニルダリ シル、 第三級ブトキシカルボニルロイシル、 ァセチ ルロイシル、 第三及ブトキシカルボニルヒスチジル等のァ ミ ノ基が保護されていてもよいァミノ酸残基、 力ルバモイル基、 例えばメチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 プロピル カルパ、モイル、 イソプロピルカル モイゾレ、 ブチルカルバモ ィル、 ペンチルカルバモイル、 イソブチルカルバモイル、 第 三級ブチルカルバ'モイル、 ジメチゾレカル 'モイノレ、 ジェチル 力ルバモイル、 メチルェチルカルバ'モイル、 メチルイソプロ ピル力ルバモイル、 メチルイソブチルカルバモイル等のモノ またはジ （低級） アルキル力ルバモイル基、 2—アミ ノエチ ルカルバモイル、 2— (第三級ブトキシカルボニルァミ ノ） ェチルカルバモイル等の置換された低級アルキル力ルバモイ ノレ基、 例えばピコ リノレ力ルバ ィル、 ピリ ジルェチル力ルノく モイル、 チアゾリルメチルカルバモイル、 モルホリ ノメチル 力ルバモイル、 モルホリノエチルカルバモイル等の複素環 （低 級） アルキル力ルバモイル基、 例えば N—ピコ リル一 N—メ チルカルバ'モイル、 N—ピリ ジルェチルー N—メチルカルバ モイル、 N—モルホリ ノメチルー N—ェチルカルバモイル、 N—モルホリ ノェチルー N—メチルカルバモイル等の N—複 素環 （低級） アルキル一 N -低級アルキル力ルバモイル基、 イ列えばベンジルカルバモイル、 フヱネチルカルバモイル、 ベ ンズヒ ドリル力ルバモイル等のアル （低級） アルキル力ルバ 乇ィル基、 例えば N—ベンジル— N—メチルカルバモイル、 N —フヱネチルー N —メチルカルバモイル、 N —フヱネチル — N -ェチルカルバモイル等の N —アル （低級） アルキル一 N —低級アルキル力ルバモイル基、 例えば N —フヱニル— N ーメチルカルバモイル等の N —ァリ一ル— N —低級アルキル 力ルバモイル基、 例えばメ トキシカルボ二ルメチルカルバモ ィル、 エ トキシカルボ二ルメチルカルバモイル、 エ トキシカ ルポ二ルェチルカルバモイル等の低級アルコキシカルボニルMore preferred examples of the above-mentioned acetyl group include lower alkanoyl groups such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, bivaloyl, 4-methylvaleryl and the like. For example, mono- or di- (lower) alkylamino (lower) alkanoyl groups such as methylaminoacetyl, methylaminopropionyl, dimethylaminobutyryl, etc., for example, methoxyacetyl, methoxypropionyl, ethoxypropionyl, etc. Lower alkoxy (lower) alkanoyl groups such as benzoyl and toluoyl, such as cyclopropinolecanoleboninole, cyclopentinolecanoleboninole, cyclohexyl Cyclo (lower) alkylcarbonyl groups such as carbonyl, for example, daryl, benzoylglycyl, tertiary butoxycarbonylyldaricyl, tertiary butoxycarbonyl leucyl, acetylyl leucyl, tertiary and butoxycarbonyl histidyl, etc. Amino acid residues whose amino groups may be protected, carbamoyl groups, such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarba, moyl, isopropylcarbamoizole, butylcarbamoyl, pentylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl, tertiary butylcarbamoyl 'Moyl, dimethizolecal' Moinole, getyl carbamoyl, methylethylcarba'moyl, methylisopropyl rubamoyl, methylisobutylcarbamoyl, etc. Mono or di (lower) alkyl rubamoyl Substituted 2-alkylaminocarbamoyl, 2- (tert-butoxycarbonylamino) ethylcarbamoyl, etc., substituted lower alkyl radicals such as picolinol pyryl, pyridylethyl radical, and thia. Heterocyclic (lower) alkyl rubamoyl groups such as zolylmethylcarbamoyl, morpholinomethyl carbamoyl, morpholinoethyl carbamoyl, etc., for example, N-picolyl-1-N-methylcarb'moyl, N-pyridylethylethyl-N-methylcarbamoyl, N- N-complex (lower) alkyl-N-lower alkyl groups such as morpholinomethyl-N-ethylcarbamoyl, N-morpholinoethyl-N-methylcarbamoyl, etc., such as benzylcarbamoyl, phenethylcarbamoyl, and benzylhydryl Al such as Luba Moyle Lower) alkyl force Luba 乇 I group, such as N- benzyl - N- methylcarbamoyl, N—Phenyl-N—Methylcarbamoyl, N—Phenyl—N-Ethylcarbamoyl, etc. N—Al (lower) alkyl-N—Lower alkyl groups Lubamoyl groups, for example, N—Phenyl—N-methylcarbamoyl, etc. N-lower alkyl carbamoyl group, for example, lower alkoxycarbonyl such as methoxycarbylmethylcarbamoyl, ethoxycarbylmethylcarbamoyl, ethoxycarbonyldicarbyl, etc.
(低級） アルキル力ルバモイル基、 例えばメ トキシメチルカ ルバモイル、 メ トキシェチルカルバモイル、 エ トキシプロ ピ ルカルバモイル等の低級アルコキシ （低級） アルキル力ルバ モイル基、 例えばべンゾィルカルバモイル、 トルオイルカル バモイル等のァ口ィルカルバモイル基、 例えばピリ ジルカル バモイル、 モルホリニルカルバモイル、 チアゾリルカルバモ ィル等の複素環力ルバモイル基、 例えば N—ピリ ジルー N— メチルカルバモイル、 N—チアゾリル一 N—メチルカルバモ ィル等の N -複素環一 N -低級アルキル力ルバモイル基、 複 素環カルボニル基、 より好ま しく は例えばモルホリ ノ力ルポ ニル、 チオモルホリ ノカルボニル、 ピペリ ジノ カルボニル、 ピペラジニルカルボニル、 4 一第三級ブトキシカルボ二ルピ ペラジニルカルボニル、 4 ーメチルー 1 ーピペラジニルカル ボニル、 1， 2， 3 , 6 —テ 卜ラ ヒ ドロ一 1 一ピリ ジルカル ボニル等の、 低級アルキル基で置換されていてもよい N —含 有複素環一 N —ィルカルボニル基、 カルボキシ、 例えばメ 卜 キシカルボニル、 エ トキシカルポニル、 プロポキシ力ルボニ ノレ、 イ ソプロポキシカルボニル、 ブ トキシカルボニル、 イ ソ ブトキシカルボニル、 第三級ブ トキシカルボニル、 ペンチル ォキシカルボニル、 へキシルォキシカルボニル等の低級アル コキシ力ルボ二ル基、 例えばョ ー ドエ 卜キシカルボニル、 ジ クロ口 エ トキシカノレボニノレ、 卜 リクロ ロ エ トキシカノレボニノレ、 ト リ フルォロメ トキシカルボニル等のモノ 一 （またはジまた は ト リ） ハロ （低級） アルコキシカルボニル基、 例えばヒ ド 口キシメ トキシカルボニル、 ヒ ドロキシエトキシカルボニル、 ヒ ドロキシプロポキシ力ルボニル、 ヒ ドロキシブトキシカル ボニル等のヒ ドロキシ （低級） アルコキシカルボニル基、 例 えばべンジルォキシカルボニル、 フヱネチルォキシ力ルボニ ル、 4 — ニ ト ロ べンジルォキシカルボニル、 ト リチルォキシ カルボニル、 ベンズヒ ドリルォキシカルボニル、 フルォレニ ルメチルォキシカルボニル等のアル （低級） アルコキシカル ボニル基、 例えばビニルォキシカルボニル、 ァリルォキシ力 ルボニル等の低級アルケニルォキシカルボニル基、 例えばァ セチルメ トキシカルボニル、 プロピオニルメ トキシカルボ二 ル、 ァセチルエ トキシカルボニル等の低級アルカノィル （低 級） アルコキシカルボニル基、 例えばメ シル、 ェチルスルホ ニル、 プロピルスルホニル、 イ ソプロピルスルホニル、 ブチ ルスルホニル、 イソブチルスルホニル、 第三級ブチルスルホ ニル、 ペンチルスルホニル、 へキシルスルホニル等の低級ァ ルキルスルホニル基、 例えばフエニルスルホニル、 卜シル等 のァリ一ルスルホニル基等が挙げられる。 (Lower) alkyl alkoxy groups such as methoxymethylcarbamoyl, methoxylcarbamoyl, ethoxypropylcarbamoyl, etc. Lower alkoxy (lower) alkyl groups such as benzoylcarbamoyl, toluoylcarbamoyl, etc. Heterocarbyl groups such as pyridylcarbamoyl, morpholinylcarbamoyl, and thiazolylcarbamoyl; and N-pyrazolyl N-methylcarbamoyl and N-thiazolyl-N-methylcarbamoyl, for example. -Heterocyclic mono-N-lower alkyl group rubamoyl group, complex ring carbonyl group, more preferably, for example, morpholino group carbonyl, thiomorpholinocarbonyl, piperidino carbonyl, piperazinyl carbonyl, 4-primary butoxy carboxy Le N-containing optionally substituted with lower alkyl groups such as perazinylcarbonyl, 4-methyl-1-piperazinylcarbonyl, 1,2,3,6—tetrahydro-11-pyridylcarbonyl, etc. Heterocyclic mono-N-ylcarbonyl group, carboxy such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, iso Lower alkoxycarbonyl groups such as butoxycarbonyl, tertiary butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, and hexyloxycarbonyl, for example, odoethoxycarbonyl, dichloromethane ethoxycanoleboninole, trichloro Mono- (or di- or tri-) halo (lower) alkoxycarbonyl groups such as ethoxycanoleboninole and trifluoromethoxycarbonyl, for example, hydroxymethoxycarbonyl, hydroxyethoxycarbonyl, hydroxypropoxy; Hydroxy (lower) alkoxycarbonyl groups such as carbonyl, hydroxybutoxycarbonyl, etc., for example, benzyloxycarbonyl, phenyloxycarbonyl, 4—nitrobenzyloxycarbonyl, trityloxycarbonyl, benzhydr Al (lower) alkoxycarbonyl groups such as riloxycarbonyl and fluorenylmethyloxycarbonyl, for example, vinyloxycarbonyl, aryloxy lower alkenyloxycarbonyl groups such as rubonyl, for example, acetyl methoxycarbonyl, propionyl methoxy carbonyl And lower alkanol (lower) alkoxycarbonyl groups such as acetylacetylcarbonyl, for example, mesyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butyrsulfonyl, isobutylsulfonyl, tertiary butylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexyl Examples thereof include lower alkylsulfonyl groups such as sulfonyl, and arylsulfonyl groups such as phenylsulfonyl and tosyl.
好適な 「ァリール基」 ； および 「ァリールォキシ基」 にお ける好適な 「ァリール」 部分としては、 フヱニル、 ナフチル、 フルォレニル等の基が挙げられ、 それらの中で好ま しいもの はフヱニル基およびフルォレニル基である。 Preferred "aryl"groups; and preferred "aryl" moieties in the "aryloxy group" include phenyl, naphthyl, Examples include groups such as fluorenyl, of which preferred are phenyl and fluorenyl.
好適な 「複素環式基」 と しては、 例えばイ ミ ダゾリル、 ピ ラゾリル、 ピリ ジル、 ピリ ミ ジル、 ピリ ダジニル、 卜 リ アゾ リル、 テ トラゾリノレ、 ジヒ ドロ ト リ アジニル、 イ ン ドリ ジ二 ル、 ベンズィ ミ ダゾリル、 キノ リル、 イ ソキソ リル、 イ ンダ ゾリル、 ベンゾト リァゾリル、 テ 卜ラゾピリ ジル、 ォキサゾ リノレ、 イソォキサゾリノレ、 ォキサジァゾリゾレ、 ベンゾォキサ ゾリル、 ベンゾォキサジァゾリル、 チアゾリル、 チアジァゾ リル、 ベンゾチアジアゾリル等があげられる。  Suitable "heterocyclic groups" include, for example, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, triazolyl, tetrazolinol, dihydrotriazinyl, indridizinyl , Benzimidazolyl, quinolyl, isoxolyl, indazolyl, benzotriazolyl, tetrazopyridyl, oxazolinole, isoxoxalinole, oxaziazolizole, benzoxazolyl, benzoxoxadia Zolyl, thiazolyl, thiaziazolyl, benzothiadiazolyl and the like.
好適な 「シクロ （低級） アルキル基」 と してはシク ロプロ ピル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等の基が挙げられる。 好適な 「低級アルコキシ基」 と しては、 メ トキシ.、 ェ 卜キ シ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 第三級ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等のよう な直鎖または分岐鎖アルコキシ基が挙げられ、 それらの中で さらに好ま しいものとしては C ,一 c 4アルコキシ基が挙げられ る。 Suitable “cyclo (lower) alkyl” groups include groups such as cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl. Suitable "lower alkoxy groups" include straight-chain or branched-chain alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like. Examples of the more preferred correct ones among them C, Ru include one c 4 alkoxy group.
好適な 「シクロ （低級） アルコキシ基」 と しては、 シク ロ プロピルォキシ、 シクロペンチルォキシ、 シク ロへキシルォ キシ、 シクロへプチルォキシ等が挙げられる。  Suitable "cyclo (lower) alkoxy" groups include cyclopropyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy and the like.
好適な 「N -保護基」 と しては、 例えばホルミル、 ァセチ ル、 プロピオニル、 ト リ フルォロアセチル等の置換または非 置換低級アルカノィル基、 フタロイル基、 例えば第三級ブ ト キシカルボニル、 第三級ァ ミルォキシカルボニル等の低級ァ ルコキシカルボニル基、 例えばべンジルォキシカルボニル、 p —二 卜口べンジルォキシカルボニル等の置換または非置換 ァラルコキシカルボニル基、 例えばベンゼンスルホニル、 ト シル等の置換されたまたは非置換ァレーンスルホニル基、 二 卜ロフヱニルスルフヱニル基、 例えばト リチル、 ベンジル等 のァラルキル基等が挙げられる。 Suitable "N-protecting groups" include, for example, substituted or unsubstituted lower alkanoyl groups such as formyl, acetyl, propionyl, trifluoroacetyl and the like, phthaloyl groups such as tertiary butoxycarbonyl, tertiary amino groups Lower grades such as miloxycarbonyl Substituted or unsubstituted aralkoxycarbonyl groups such as alkoxycarbonyl groups, for example, benzyloxycarbonyl, p-dimethoxybenzyloxycarbonyl, etc., substituted or unsubstituted arenes such as benzenesulfonyl, tosyl, etc. Examples thereof include a sulfonyl group and a difluorophenylsulfonyl group, for example, an aralkyl group such as trityl and benzyl.
好適な 「低級アルキレン基」 としては、 メチレン、 ェチレ ン、 プロ ピレン、 ト リメチレン、 テ トラメチレン、 ペンタメ チレン、 へキサメチレン等が挙げられる。  Preferred "lower alkylene groups" include methylene, ethylene, propylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like.
好適な 「エステル化されたカルボキシ基」 としては前記し た様なァシル基を有するカルボン酸エステル類、 例えばメチ ルエステル、 ェチルエステル、 プロピルエステル、 イソプロ ピルエステル、 第三級ブチルエステル、 n —ブチルエステル 等の低,钣アルキルエステル基、 ベンジルエステル、 フヱネチ ルエステル等のアル （低級） アルキルエステル基等を挙げる ことができる。  Suitable "esterified carboxy groups" include carboxylic acid esters having an acyl group as described above, for example, methyl ester, ethyl ester, propyl ester, isopropyl ester, tertiary butyl ester, n-butyl ester and the like. Lower alkyl ester groups, benzyl ester, phenyl ester and other alk (lower) alkyl ester groups.
ァシル基中に存在する好適な保護基としては、 前記した様 な N—保護基を再度挙げることができる。  Suitable N-protecting groups as mentioned above can be mentioned again as the N-protecting group.
ハロゲンとしては、 弗素、 塩素、 臭素、 沃素が示される。 目的化合物 [ A ] の好適な医薬として許容される塩類は常 用の無毒性塩類であり、 例えばギ酸塩、 酢酸塩、 トリフルォ 口酢酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩等の有機酸付 加塩、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩等の無 機酸付加塩、 例えばァスパラギン酸塩、 グルタ ミ ン酸塩等の ァ ミ ノ酸との塩等が挙げられる。 Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Suitable pharmaceutically acceptable salts of the target compound [A] are conventional non-toxic salts, for example, formate, acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfone Organic acid addition salts such as acid salts and toluenesulfonates, for example, inorganic acid addition salts such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, etc., for example, aspartates, glutamates, etc. And salts with amino acids.
目的化合物 [ A ] の製造法を以下詳細に説明する。  The production method of the target compound [A] will be described in detail below.
製造法 1 Manufacturing method 1
第 1工程 1st step
化合物 [ E ] またはその塩は、 化合物 [ C ] も し く はカル ボキシ基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩を、 化 合物 [ D ] も しく はア ミ ノ基におけるその反応性誘導体また はそれらの塩と反応させることにより製造することができる。 化合物 [ E ] の好適な塩類は、 化合物 [ A ] について例示 したものを参照すればよい。  The compound [E] or a salt thereof is a compound [C] or a reactive derivative thereof at a carboxy group or a salt thereof, a compound [D] or a reactive derivative thereof at an amino group or a salt thereof. Can be produced by reacting with a salt thereof. Suitable salts of the compound [E] can be referred to those exemplified for the compound [A].
化合物 [ C ] のカルボキシ基における好適な反応性誘導体 としては、 酸ハロゲン化物、 酸無水物、 活性化ア ミ ド、 活性 化エステル等が挙げられる。 それらの反応性誘導体の好適な 例と しては酸塩化物 ； 酸ァジ ド ； 例えばジアルキル燐酸、 フヱニル燐酸、 ジフヱニル燐酸、 ジベンジル燐酸、 ハロゲン 化燐酸等の置換された燐酸、 ジアルキル亜燐酸、 亜硫酸、 チ ォ硫酸、 硫酸、 例えばメ タ ンスルホン酸等のスルホン酸、 例 えば酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 イソ酪酸、 ビバリ ン酸、 ぺ ンタ ン酸、 イ ソペンタ ン酸、 2 —ェチル酪酸、 ト リ ク ロ口酢 酸等の脂肪族カルボン酸または例えば安息香酸等の芳香族力 ルボン酸のような酸との混合酸無水物 ； 対称酸無水物 ； ィ ミ ダゾール、 4 一置換イ ミ ダゾール、 ジメチルビラゾール、 ト リ ァゾ一ルまたはテ 卜ラゾール等との活性化ア ミ ド ； または 例えばシァノ メ チルエステル、 メ トキシメ チルエステル、 ジ メ チルイ ミ ノ メ チル 26 Suitable reactive derivatives at the carboxy group of compound [C] include acid halides, acid anhydrides, activated amides, activated esters and the like. Preferred examples of the reactive derivatives include acid chlorides; acid azides; substituted phosphoric acids such as dialkylphosphoric acid, phenylphosphoric acid, diphenylphosphoric acid, dibenzylphosphoric acid, halogenated phosphoric acid, etc., dialkylphosphorous acid, and sulfurous acid. , Thiosulfuric acid, sulfuric acid, sulfonic acids such as methanesulfonic acid, for example, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, bivalic acid, pentanoic acid, isopentanoic acid, 2-ethylbutyric acid, triethyl Mixed acid anhydrides with aliphatic carboxylic acids such as black mouth acetic acid or aromatic acids such as benzoic acid; symmetric acid anhydrides; imidazole, 4-monosubstituted imidazole, dimethyl Activated amide with virazole, triazole or tetrazole; or for example, cyanomethyl ester, methoxymethyl ester, dimethyl Louis Mi Roh methylation 26
+ +
[ (CH3 ) N = CH—] エステル、 ビニルエステル、 プロパルギルエステル、 p—二 ト ロフエニゾレエステ ^レ、 2， 4 ージニ ト ロフ エニゾレエステノレ、 卜 リ クロロフヱニルエステノレ、 ペンタクロロフヱ二ノレエステ ノレ、 メ シノレフ エ二ノレエステノレ、 フ エニノレアゾフ エ二ノレエステ ノレ、 フ エ二ルチオエステノレ、 p—二ト ロ フ エニゾレチォエステ ル、 p —ク レジルチオエステル、 カルボキシメチルチオエス テル、 ピラニルエステル、 ピリ ジルエステル、 ピペリ ジルェ ステル、 8—キノ リルチオエステル等の活性化エステル、 ま たは例えば N， N —ジメチルヒ ドロキシルァ ミ ン、 1 ーヒ ド 口キシ一 2— ( 1 H ) —ピリ ドン、 N —ヒ ドロキシスク シン イ ミ ド、 N—ヒ ドロキシフタルイ ミ ド、 1—ヒ ドロキシ一 1 H —ベンゾト リアゾール等の N —ヒ ドロキシ化合物とのエステ ル等が挙げられる。 これらの反応性誘導体は使用すべき化合 物 [ C ] の種類によってそれらの中から任意に選択すること ができる。 [(CH 3 ) N = CH—] Ester, Vinyl ester, Propargyl ester, p-Trofenizoleester, 2,4 Ginitolofenizoleester, Trichlorophenylesterol, Pentachlorophenyleenoester, Mesinolefénoleestenole, Feninoleazof Einoreestenore, Fénilethioestere, p-2-nitrofenezolethioester, p-cresylthioester, carboxymethylthioester, Activated esters such as pyranyl esters, pyridyl esters, piperidyl esters, 8-quinolyl thioesters, or, for example, N, N-dimethylhydroxylamine, 1-hydroxy-2- (1H) -pyri Don, N—Hydroxysk Shin-Imid, N—Hydroxyphthalimid, 1—Hydroxy-1 Esters with N-hydroxy compounds such as H-benzotriazole. These reactive derivatives can be arbitrarily selected from them depending on the kind of the compound [C] to be used.
化合物 [ C ] およびその反応性誘導体の好適な塩類として は、 例えばナトリゥム塩、 力リゥム塩等のアル力リ金属塩、 例えばカルシウム塩、 マグネシウム塩等のアル力リ土類金属 塩、 アンモニゥム塩、 例えばト リ メチルァ ミ ン塩、 ト リェチ ルァミ ン塩、 ピリ ジン塩、 ピコ リ ン塩、 ジシクロへキシルァ ミ ン塩、 N， N ' —ジベンジルエチレンジァ ミ ン塩等の有機 塩基塩等のような塩基塩、 および化合物 [ A ] について例示 したような酸付加塩が挙げられる。  Suitable salts of compound [C] and its reactive derivatives include, for example, sodium salts such as sodium salts and potassium salts, earth salts such as calcium salts and magnesium salts, ammonium salts such as calcium salts and magnesium salts, and ammonium salts. For example, organic base salts such as trimethylamine salt, triethylamine salt, pyridine salt, picolin salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt and the like. Such a base salt and an acid addition salt as exemplified for the compound [A] are exemplified.
Figure imgf000028_0001
化合物 [D] のァ ミ ノ基における好適な反応性誘導体と し ては、 化合物 [D] とアルデヒ ド、 ケ ト ン等のようなカルボ ニル化合物との反応によつて生成するシッフの塩基型ィ ミ ノ 基またはそのェナミ ン型互変異生体；化合物 [D] と ビス （ 卜 リ メ チルシ リル） ァセ トア ミ ド、 モノ （ 卜 リ メ チルシ リ ル） ァセ トアミ ド、 ビス （ ト リ メチルシリル） 尿素等のようなシ リル化合物との反応によって生成するシ リル誘導体； 化合物 CD] と三塩化燐、 ホスゲンとの反応によって生成する誘導 体等が挙げられる。
Figure imgf000028_0001
Suitable reactive derivatives at the amino group of compound [D] include a Schiff base form formed by the reaction of compound [D] with a carbonyl compound such as aldehyde or ketone. Imino group or its enamine type tautomer; compound [D] and bis (trimethylsilyl) acetamide, mono (trimethylsilyl) acetamide, bis (tri) Methylsilyl) silyl derivatives formed by the reaction with silyl compounds such as urea; and derivatives derived from the reaction of compound CD] with phosphorus trichloride and phosgene.
化合物 [D] およびその反応性誘導体の好適な塩類は、 化 合物 [A] について例示したような塩類を参照すればよい。  Suitable salts of the compound [D] and its reactive derivative may be referred to the salts as exemplified for the compound [A].
反応は通常、 水、 例えばメ タノール、 エタノール等のアル コール、 アセ ト ン、 ジォキサン、 ァセ トニ ト リ ノレ、 ク ロロホ ルム、 塩化メ チレン、 塩化ェチレン、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 酢酸ェチル、 N, N—ジメ チルホルムア ミ ド、 ピリ ジンのよ うな常用の溶媒中で行われるが、 反応に悪影響を及ぼさない 溶媒であればその他のいかなる有機溶媒中でも反応を行う こ とができる。 これらの常用の溶媒は水との混合物と して使用 してもよい。  The reaction is usually carried out in water, e.g. alcohols such as methanol, ethanol, etc., acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N The reaction is carried out in a common solvent such as N, N-dimethylformamide or pyridine, but the reaction can be carried out in any other organic solvent which does not adversely affect the reaction. These conventional solvents may be used as a mixture with water.
この反応において化合物 [C] を遊離酸の形またはその塩 の形で使用する場合には、 Ν， Ν' ージシク ロへキシルカル ボジィ ミ ド ； Ν—シク ロへキシルー Ν ' —モルホ リ ノエチル カルポジイ ミ ド ； Ν—シク ロへキシル一 Ν ' — （ 4一ジェチ ルア ミ ノ シク ロへキシル） カルポジイ ミ ド ； Ν, N' — ジェ チルカルボジイ ミ ド ； Ν , Ν ' ー ジイ ソプロ ピルカルボジィ ミ ド ； N—ェチルー N ' — （ 3 —ジメチルァミ ノプロピル） カルボジイ ミ ド ； N， N ' —カルボニルビス （ 2 —メチルイ ミ ダゾール） ； ペンタメチレンケテン一 N—シクロへキシル ィ ミ ン ； ジフエ二ルケテン一 N—シクロへキシルイ ミ ン ； ェ トキシアセチレン ； 1—アルコキシ一 1 一ク ロ口エチレン ； 亜燐酸ト リアルキル ； ポリ燐酸ェチル ； ポリ燐酸ィソプロピ ル ； ォキシ塩化燐 （塩化ホスホリル） ； 三塩化燐； ジフヱ二 ルァジ化ホスホリル；塩化チォニル；塩化ォキザリル；例え ばクロ口ギ酸ェチル、 クロ口ギ酸ィソプロピル等のハ口ギ酸 低級アルキル ； ト リ フエニルホスフィ ン ； 2 —ェチル— 7— ヒ ドロキシベンズイソォキサゾリ ゥム塩 ； 2—ェチルー 5—When the compound [C] is used in this reaction in the form of a free acid or a salt thereof, 、, '-dicyclohexylcarbodiimide; Ν-cyclohexyl ル ー Ν'-morpholinoethyl carbodiimid ；, Ν-cyclohexyl — '— (41-ethylaminoaminocyclohexyl) carbodiimide; Ν, N' — acetyl carbodiimide; Ν, Ν'-diisopropircarbodi Mid; N-ethyl-N '-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimid; N, N'-carbonylbis (2-methylimidazole); Pentamethyleneketene-N-cyclohexylimine; Diphenylketene 1-N-cyclohexylimin; Ethoxyacetylene; 1-Alkoxy-11-chloroethylene; Trialkyl phosphite; Ethyl polyphosphate; Isopropyl polyphosphate; Phosphorous oxychloride (phosphoryl chloride); Phosphorus trichloride; Phosphoryl difluoride; thionyl chloride; oxalyl chloride; lower alkyl hapate such as ethyl ethyl formate, isopropyl chloroformate, etc .; triphenylphosphine; 2-ethyl-7-hydroxybenzoisoxazoly Pum salt; 2—ethyl 5—
( m—スルホフヱニル） イソォキサゾリ ゥムヒ ドロキシ ド分 子内塩 ； 1— ( p —クロ口ベンゼンスルホニルォキシ） - 6 一クロロー 1 H—べンゾト リァゾール ； N， N—ジメチルホ ルムアミ ドと塩化チォニル、 ホスゲン、 クロロギ酸ト リ クロ ロメチル、 ォキシ塩化燐等との反応によって調製したいわゆ るビルスマイヤー試薬等のような慣用の縮合剤の存在下に反 応を行うのが好ましい。 (m-sulfofilnyl) isoxazolidimhydroxide molecular inner salt; 1- (p-chlorobenzenebenzenesulfonyloxy) -6-chloro-1H-benzotriazole; N, N-dimethylformamide and thionyl chloride, phosgene, The reaction is preferably carried out in the presence of a conventional condensing agent such as a so-called Vilsmeier reagent prepared by reaction with trichloromethyl chloroformate, phosphorus oxychloride or the like.
反応はまた、 アルカリ金属炭酸水素塩、 トリ （低級） アル キルァミ ン、 ピリ ジン、 N— (低級） アルキルモルホリ ン、 N， N—ジ （低級） アルキルベンジルァミ ン等のような無機 塩基または有機塩基の存在下に行ってもよい。  The reaction may also involve inorganic bases such as alkali metal bicarbonates, tri (lower) alkylamines, pyridines, N- (lower) alkylmorpholines, N, N-di (lower) alkylbenzylamines, etc. Alternatively, the reaction may be performed in the presence of an organic base.
反応温度は特に限定されないが、 通常は冷却下ないし加熱 下に反応が行われる。  The reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually performed under cooling or heating.
第 2工程 化合物 [F] またはその塩は、 化合物 [E] またはその塩 を R6で示される N—保護基の脱離反応に付すことにより製造 する こ とができる。 Second step Compound [F] or a salt thereof can be produced by subjecting compound [E] or a salt thereof to an elimination reaction of the N-protecting group represented by R 6 .
化合物 [F] の好適な塩類については化合物 [A] につい て例示したものを参照すればよい。  For the suitable salts of the compound [F], those exemplified for the compound [A] may be referred to.
この反応は加水分解、 還元等のような常法に従って行われ る。  This reaction is carried out according to a conventional method such as hydrolysis, reduction and the like.
加水分解は塩基またはルイス酸を含めた酸の存在下に行う のが好ま しい。  The hydrolysis is preferably performed in the presence of a base or an acid including a Lewis acid.
好適な塩基と しては、 例えばナ ト リ ウム、 カ リ ウム等のァ ルカ リ金属、 例えばマグネシウム、 カルシウム等のアル力 リ 土類金属、 それらの金属の水酸化物も しく は炭酸塩も しく は 炭酸水素塩、 ヒ ドラジン、 例えば ト リ メチルァ ミ ン、 卜 リエ チルァ ミ ン等の ト リ アルキルァ ミ ン、 ピコ リ ン、 1， 5— ジ ァザビシク ロ [4. 3. 0] ノナ一 5—ェン、 1， 4—ジァ ザビシク ロ [ 2. 2. 2 ] オク タ ン、 1 , 8—ジァザビシク 口 [5. 4. 0] ゥンデカー 7—ェン等のような無機塩基お よび有機塩基が挙げられる。  Suitable bases include, for example, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as magnesium and calcium, and hydroxides or carbonates of those metals. Or hydrogen carbonate, hydrazine, for example, trialkylamines such as trimethylamine, triethylamine, picolin, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nona-1 5ェ, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo mouth [5.4.0] inorganic bases and organics such as dendeca 7-diene Bases.
好適な酸としては、 例えばギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 ト リ ク 口口酢酸、 卜 リ フルォロ酢酸等の有機酸、 例えば塩酸、 '臭化水素酸、 硫酸、 塩化水素、 臭化水素、 フ ッ化水素等の無 機酸および例えばピリ ジン塩酸塩等の酸付加塩化合物が挙げ りれる 0  Suitable acids include organic acids such as, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid, tric-mouth acetic acid, trifluoroacetic acid, etc. Examples include inorganic acids such as hydride and acid addition salt compounds such as pyridine hydrochloride.
例えば ト リ クロ口酢酸、 ト リ フルォロ酢酸等の 卜 リハロ酢 酸を使用する脱離は、 例えばァニソール、 フヱノール等の陽 ィォン捕捉剤の存在下に行うのが好ま しい。 For example, desorption using trihaloacetic acid such as trichloroacetic acid or trifluoroacetic acid can be carried out by using a positive electrode such as anisol or phenol. Preferably, it is performed in the presence of an ion scavenger.
反応は通常、 水、 例えばメタノール、 エタノール等のアル コール、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 テトラクロロメタン、 テ トラヒ ドロフランのような溶媒、 またはそれらの混合物中 で行われるが、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその 他のいかなる溶媒中でも反応を行うことができる。 液状の塩 基または酸も溶媒として使用することができる。  The reaction is usually performed in water, an alcohol such as methanol or ethanol, a solvent such as methylene chloride, chloroform, tetrachloromethane, tetrahydrofuran, or a mixture thereof, without adversely affecting the reaction. The reaction can be carried out in any other solvent as long as it is a solvent. Liquid bases or acids can also be used as solvents.
反応温度は特に限定されず、 通常冷却下ないし加熱下に反 応が行われる。  The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating.
脱離反応に適用され得る還元法としては、 化学的還元およ び接触還元が挙げられる。  Reduction methods that can be applied to the elimination reaction include chemical reduction and catalytic reduction.
化学的還元に使用される好適な還元剤は、 例えばスズ、 亜 鉛、 鉄等の金属または例えば塩化クロム、 酢酸クロム等の金 属化合物と、 例えばギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォ 口酢酸、 P — トルエンスルホン酸、 塩酸、 臭化水素酸等の有 機酸または無機酸との組合わせ、 あるいは水素化シァノホウ 素ナトリウム、 水素化リチウムナトリウム、 水素化ホウ素ナ トリウム、 水素化アルミニゥムナトリゥム等の水素化金属等 である。  Suitable reducing agents used for chemical reduction are, for example, metals such as tin, zinc and iron or metal compounds such as chromium chloride, chromium acetate and the like, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, P — Combination with organic or inorganic acids such as toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, and hydrobromic acid, or sodium cyanoborohydride, sodium lithium hydride, sodium borohydride, aluminum hydride sodium, etc. Metal hydride.
接触還元に使用される好適な触媒は、 例えば白金板、 白金 海綿、 白金黒、 コロイ ド白金、 酸化白金、 白金線等の白金触 媒、 例えばパラジウム海綿、 パラジウム黒、 酸化パラジウム、 パラジウム一炭素、 コロイ ドパラジウム、 ノ、。ラジウム一硫酸 バリゥム、 パラジゥム一炭酸バリゥム等のパラジゥム触媒、 例えば還元ニッケル、 酸化ニッケル、 ラネーニッケル等の二 ッケル触媒、 例えば還元コバル ト、 ラネーコバル ト等のコバ ル ト触媒、 例えば還元鉄、 ラネ一鉄等の鉄触媒、 例えば還元 銅、 ラネー銅、 ウルマン銅等の銅触媒等のような常用のもの である。 Suitable catalysts for use in the catalytic reduction include, for example, platinum plates, platinum sponges, platinum black, colloidal platinum, platinum oxide, platinum catalysts such as platinum wire, for example, palladium sponge, palladium black, palladium oxide, palladium carbon, Colloid palladium, no ,. Palladium catalysts such as radium monosulfate barrier and palladium monocarbonate barrier, such as reduced nickel, nickel oxide and Raney nickel Conventional catalysts such as nickel catalysts, for example, cobalt catalysts such as reduced cobalt and Raney cobalt, iron catalysts such as reduced iron and Raney iron, and copper catalysts such as reduced copper, Raney copper, Ullman copper, etc. is there.
還元は通常、 水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 Reduction usually involves water, methanol, ethanol, propanol,
N , N —ジメチルホルムア ミ ドのような反応に悪影響を及ぼ さない慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行われる。 さ ら に、 化学的還元に使用される上記酸が液体である場合には、 それらを溶媒と して使用することもできる。 さ らにまた、 触 媒還元に使用される好適な溶媒と しては、 上記溶媒およびジ ェチルエーテル、 ジォキサン、 テ トラヒ ドロフラン等のよう なその他の慣用の溶媒、 またはそれらの混合物が挙げられる。 The reaction is performed in a conventional solvent or a mixture thereof which does not adversely influence the reaction, such as N, N-dimethylformamide. Further, when the above-mentioned acids used for chemical reduction are liquid, they can be used as a solvent. Furthermore, suitable solvents used for catalytic reduction include the above-mentioned solvents and other conventional solvents such as dimethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran and the like, or mixtures thereof.
この還元の反応温度は特に限定されず、 通常冷却下ないし 加熱下に反応が行われる。  The reaction temperature of this reduction is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling or heating.
第 3工程 3rd step
目的化合物 [ A ] またはその塩は、 化合物 [ F ] も しく は ァ ミ ノ基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩を、 化 合物 [ G ] も しく はカルボキシ基におけるその反応性誘導体 またはそれらの塩と反応させ、 必要に応じて N—保護基を脱 離することにより製造することができる。  The target compound [A] or a salt thereof may be a compound [F] or a reactive derivative thereof at an amino group or a salt thereof, a compound [G] or a reactive derivative thereof at a carboxy group or a derivative thereof. And, if necessary, removing the N-protecting group.
化合物 [ G ] の好適な塩類については、 化合物 [ C ] につ いて例示したような塩基との塩を参照すればよい。  For the suitable salts of the compound [G], the salts with bases as exemplified for the compound [C] may be referred to.
この反応は第 1工程と実質的に同様にして行う ことができ るので、 この反応の反応方式および例えば反応性誘導体、 縮 合剤、 溶媒、 反応温度等の反応条件については第 1工程の説 明を参照すればよい。 Since this reaction can be carried out in substantially the same manner as in the first step, the reaction method of this reaction and the reaction conditions such as the reactive derivative, the condensing agent, the solvent, and the reaction temperature are described in the first step. Please refer to the description.
化合物 [F] の R7が N—保護基である場合には、 化合物 [F] と化合物 [G] との反応生成物をさらに N—保護基の脱離反 応に付すことにより目的化合物 [A] を製造することができ この脱離反応はこの製造法の第 2工程と実質的に同様にし て行うことができるので、 この反応の反応方式および例えば 塩基、 酸、 還元剤、 触媒、 溶媒、 反応温度等の反応条件につ いてはこの製造法の第 2工程の説明を参照すればよい。 When R 7 of the compound [F] is an N-protecting group, the reaction product of the compound [F] and the compound [G] is further subjected to an N-protecting group elimination reaction, whereby the target compound [A And the elimination reaction can be carried out in substantially the same manner as in the second step of the production method, so that the reaction scheme of this reaction and, for example, bases, acids, reducing agents, catalysts, solvents, For the reaction conditions such as the reaction temperature, the description of the second step of this production method may be referred to.
製造法 2  Manufacturing method 2
第 1工程  1st step
化合物 [E a] またはその塩は、 化合物 [C a] もしくは カルボキシ基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩を、 化合物 [D] もしくはアミノ基におけるその反応性誘導体ま たはそれらの塩と反応させることにより製造することができ Compound [Ea] or a salt thereof is obtained by reacting compound [Ca] or a reactive derivative thereof at a carboxy group or a salt thereof with compound [D] or a reactive derivative thereof at an amino group or a salt thereof. Can be manufactured by
Ό o Ό o
前記反応性誘導体および塩の種類、 並びに反応条件は製造 法 1の第 1工程で述べたところに従う。  The types of the reactive derivative and the salt, and the reaction conditions are as described in the first step of the production method 1.
第 2工程 Second step
化合物 [F a] またはその塩は、 化合物 [E a] またはそ の塩を R6で示される N—保護基の脱離反応に付すことにより 製造することができる。 Compound [Fa] or a salt thereof can be produced by subjecting compound [Ea] or a salt thereof to an elimination reaction of the N-protecting group represented by R 6 .
前記塩の種類および反応条件は製造法 1の第 2工程で述べ たところに従う。  The kind of the salt and the reaction conditions are the same as those described in the second step of the production method 1.
第 3 a工程 化合物 [F b] またはその塩は、 化合物 [F a] またはそ の塩に化合物 [H] を反応させ、 次いでこれを還元すること によつて製造することができる。 ' Step 3a Compound [Fb] or a salt thereof can be produced by reacting compound [Fa] or a salt thereof with compound [H], and then reducing this. '
化合物 [F b] の塩については化合物 [A] について例示 したものを参照すればよい。  As for the salt of the compound [Fb], those exemplified for the compound [A] may be referred to.
化合物 [F a] またはその塩に化合物 [H] を反応させる と、 末端ァミノ基とアルデヒ ド基の反応によっていわゆるシ ッ フ塩基を形成するが、 反応系に還元剤を存在させておけば これによつて直ちに還元反応が進行して化合物 [F b] が生 成する。 シッフ塩基をいつたん分離し、 しかる後これを還元 反応に付して化合物 [F b] を得る方法であっても良い。  When compound [H] is reacted with compound [Fa] or a salt thereof, a so-called Schiff base is formed by the reaction of the terminal amino group and the aldehyde group, but this can be achieved by using a reducing agent in the reaction system. As a result, the reduction reaction proceeds immediately to generate compound [F b]. A method may be used in which the Schiff base is once separated and then subjected to a reduction reaction to obtain the compound [Fb].
この還元反応としては、 製造法 1の第 2工程で述べた化学 的還元および接触還元が挙げられるので、 還元剤お.よび触媒 については、 それらの説明を参照すればよい。  As the reduction reaction, the chemical reduction and the catalytic reduction described in the second step of the production method 1 can be mentioned. For the reducing agent and the catalyst, those descriptions may be referred to.
反応は通常、 水、 例えばメタノール、 エタノール等のアル コール、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 テ トラクロロメタン、 テ トラヒ ドロフランの様な溶媒、 またはそれらの混合物中で 行なわれるが、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば、 そ の他いかなる溶媒中でも反応を行なうことができる。 反応温 度は特に限定されず通常は室温乃至加温下に行なわれる。 第 3 b工程  The reaction is usually carried out in a solvent such as water, an alcohol such as methanol or ethanol, methylene chloride, chloroform, tetrachloromethane, tetrahydrofuran, or a mixture thereof, but does not adversely affect the reaction. The reaction can be performed in any other solvent as long as there is no solvent. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out at room temperature or under heating. Step 3b
化合物 [F c] またはその塩は、 化合物 [F a] またはそ の塩に化合物 [ I ] を反応させることによって製造すること ができる。  Compound [Fc] or a salt thereof can be produced by reacting compound [Fa] or a salt thereof with compound [I].
化合物 [F c] の塩については、 化合物 [A] について例 示したものを参照すればよい。 For the salt of compound [F c], for compound [A] What is shown may be referred to.
この反応は脱ハ口ゲン化水素によつて進行するものであり、 塩基の存在下に行なうのが好ましい。 塩基の例としてはアン モニァ、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ゥム等の水酸化アル カリ金属、 炭酸ナト リゥムゃ炭酸力リウム等の炭酸アル力リ 金属、 炭酸カルシウムや炭酸バリ ゥム等の炭酸アル力リ土類 金属、 炭酸水素ナト リウムや炭酸水素カリウム等の炭酸水素 アルカ リ金属等の無機塩基、 卜リメチルァミ ン、 ピリ ジン等 の有機塩基等が例示される。  This reaction proceeds by dehydrogenation of hydrogen hydride, and is preferably performed in the presence of a base. Examples of bases include ammonium, sodium hydroxide, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, sodium carbonate, alkali metal carbonates such as lithium carbonate, calcium carbonate and barium carbonate. And inorganic bases such as alkali metal bicarbonate such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, and organic bases such as trimethylamine and pyridine.
反応は通常メタノール、 エタノール等のアルコール、 塩化 メチレン、 クロ口ホルム、 ジメチルスルホキシ ドのような溶 媒、 またはそれらの混合物中で行なわれるが、 反応に悪影響 を及ぼさない溶媒であれば、 その他いかなる溶媒中でも反応 を行なうことができる。 液状の塩基は溶媒として使用するこ ともできる。 反応温度は特に限定されず、 通常室温乃至加温 下に行なわれる。  The reaction is usually performed in an alcohol such as methanol or ethanol, a solvent such as methylene chloride, chloroform, dimethyl sulfoxide, or a mixture thereof, but any other solvent that does not adversely affect the reaction is used. The reaction can be performed in a solvent. Liquid bases can also be used as solvents. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed at room temperature or under heating.
第 4 a工程 Step 4a
化合物 [ A a ] またはその塩は、 化合物 [ F b ] もしくは ァミノ基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩に化合 物 [ G ] もしくはカルボキシ基におけるその反応性誘導体ま たはそれらの塩を反応させ、 R7が N -保護基であるときは更 に N—保護基の脱離反応に付すことによって製造することが できる。 Compound [Aa] or a salt thereof is reacted with compound [Fb] or a reactive derivative thereof at an amino group or a salt thereof with compound [G] or a reactive derivative thereof at a carboxy group or a salt thereof. When R 7 is an N-protecting group, it can be produced by subjecting the N-protecting group to an elimination reaction.
従って反応性誘導体や塩の種類、 並びに反応条件等につい ては製造法 1の第 1工程および第 2工程の説明を参照すれば よい。 Therefore, referring to the description of the first step and the second step of the production method 1, for the types of the reactive derivative and the salt and the reaction conditions, etc. Good.
第 4 b工程 Step 4b
化合物 [ A b ] またはその塩は、 化合物 [ F c ] も しく は ァ ミ ノ基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩に化合 物 [ G ] も しく はカルボキン基におけるその反応性誘導体ま たはそれらの塩を反応させ、 R 7が N—保護基であるときは更 に N —保護基の脱離反応に付すことによつて製造することが できる。 Compound [Ab] or a salt thereof is a compound [Fc] or a reactive derivative thereof at an amino group or a compound thereof [G] or a reactive derivative thereof at a carboquine group. When R 7 is an N-protecting group, the salt can be reacted and further subjected to a elimination reaction of the N-protecting group to produce the compound.
従って反応性誘導体や塩の種類、 並びに反応条件等につい ては製造法 1 の第 1工程および第 2工程の説明を参照すれば よい。  Therefore, the description of the first step and the second step of the production method 1 may be referred to for the type of the reactive derivative or salt, the reaction conditions, and the like.
製造法 3 Manufacturing method 3
化合物 [ A d ] またはその塩は、 化合物 [ A c ] も しく は カルボキシ基における反応性誘導体またはそれらの塩をエス テル化反応またはアミ ド化反応に付し、 R7が N—保護基であ るときは更に N—保護基の脱離反応に付すことによって製造 することができる。 Compound [Ad] or a salt thereof is obtained by subjecting compound [Ac] or a reactive derivative at the carboxy group or a salt thereof to an esterification reaction or an amidation reaction, wherein R 7 is an N-protecting group. In some cases, the compound can be produced by subjecting the N-protecting group to an elimination reaction.
前記塩および反応性誘導体については、 製造法 1 において 述べたようなものを参照すればよい。  As for the salt and the reactive derivative, those described in Production Method 1 may be referred to.
エステル化反応およびァ ミ ド化反応は縮合剤の存在下に行 なうこともでき、 縮合剤としては公知の縮合剤を用いること ができるが、 もっとも好ま しいものと してはカルポジイ ミ ド 類 （酸付加塩を含む） 、 例えばジシク ロへキシルカルボジィ ミ ドゃ 1 ーェチルー 3— （ 3 —ジメチルァ ミ ノプロ ピル） 力 ルボジイ ミ ド等が挙げられる。 尚酸付加塩を使用するときは、 有機塩基類、 例えばトリメチルァミ ン、 ピリジン、 キノ リ ン 類等を併用することもある。 The esterification reaction and the amidation reaction can be carried out in the presence of a condensing agent. As the condensing agent, a known condensing agent can be used, but the most preferable ones are carpoimides. (Including acid addition salts), for example, dicyclohexylcarbodimid ゃ 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) rubodiimide and the like. When using an acid addition salt, Organic bases such as trimethylamine, pyridine and quinoline may be used in combination.
反応は通常、 塩化メチレン、 テ トラヒ ドロフランのような 溶媒またはそれらの'混合物中で行なわれるが、 反応に悪影響 を及ぼさない溶媒であれば、 その他いかなる溶媒中でも反応 を行なうことができる。 反応温度は特に限定されないが、 通 常冷却下乃至加熱下に行なわれる。  The reaction is usually performed in a solvent such as methylene chloride or tetrahydrofuran or a mixture thereof, but the reaction can be performed in any other solvent that does not adversely influence the reaction. Although the reaction temperature is not particularly limited, it is usually carried out under cooling or heating.
製造法 4  Manufacturing method 4
化合物 [ A f ] またはその塩は、 化合物 [ A e ] またはそ の塩を R 1 3で示される N—保護基の脱離反応に付すことによつ て製造することができる。 Compound [A f] or its salt, the compound [A e] or its a salt can be prepared Te cowpea to be subjected to elimination reaction of the N- protecting group represented by R 1 3.
前記塩の種類および反応条件等については製造法 1の第 2 工程の説明を参照すればよい。  The type of the salt, the reaction conditions and the like may be referred to the description of the second step of the production method 1.
製造法 5  Manufacturing method 5
化合物 [ A g ] またはその塩は、 化合物 [ A f ] またはそ の塩をァシル化し、 R7で示される基が N—保護基である場合 は次いで N—保護基の脱離反応を行うことによって製造する ことができる。 ァシル化反応に利用されるのは有機カルボン 酸またはそのカルボキシ基における反応性誘導体であって、 該有機カルボン基は鎖式または環式脂肪族カルボン酸、 芳香 族カルボン酸、 複素環式カルボン酸等の如何を問わない。 ま たカルボキシ基における反応性誘導体としては、 製造法 1の 第 1工程で述べたところを参照すれば良い。 また前記塩の種 類および反応条件についても製造法 1の第 1工程の説明を参 照すれば良い。 製造法 6 Compound [A g] or a salt thereof, compound [A f] or its salt to Ashiru the, carrying out the elimination reaction is then N- protecting group when the group represented by R 7 is an N- protecting group It can be manufactured by The organic carboxylic acid or its reactive derivative at the carboxy group is used for the acylation reaction, and the organic carboxylic group is a linear or cyclic aliphatic carboxylic acid, an aromatic carboxylic acid, a heterocyclic carboxylic acid, or the like. It doesn't matter. For the reactive derivative at the carboxy group, reference may be made to the description given in the first step of Production Method 1. The type of the salt and the reaction conditions may be referred to the description of the first step of Production Method 1. Manufacturing method 6
化合物 [A c] またはその塩は、 化合物 [A h] またはそ の塩を脱エステル化反応に付すことによつて製造することが できる。  Compound [Ac] or a salt thereof can be produced by subjecting compound [Ah] or a salt thereof to a deesterification reaction.
この脱エステル化反応は、 加水分解または還元等のような 常法に従って行われる。  This deesterification reaction is performed according to a conventional method such as hydrolysis or reduction.
前記塩の種類は化合物 [A] の塩として説明したものが挙 げられ、 また反応条件等については製造法 1の第 2工程で述 ベた加水分解および還元の説明を参照すればよい。  Examples of the kind of the salt include those described as salts of compound [A]. For the reaction conditions and the like, the description of hydrolysis and reduction described in the second step of Production Method 1 may be referred to.
製造法 7 Manufacturing method 7
化合物 [A j ] またはその塩は、 化合物 [A i ] またはそ の塩を保護基の脱離反応に付すことによって製造することが できる。  Compound [A j] or a salt thereof can be produced by subjecting compound [A i] or a salt thereof to an elimination reaction of a protecting group.
前記塩としては化合物 [A] の塩として説明したものを参 照すればよい。  As the salt, those described as the salt of compound [A] may be referred to.
この反応において脱離される保護基と しては一般に N—保 護基が挙げられる。 従って反応条件については、 製造法 1の 第 2工程で説明したものを参照すればよい。  The protecting group removed in this reaction generally includes an N-protecting group. Therefore, for the reaction conditions, those described in the second step of Production Method 1 may be referred to.
化合物 [A] およびその他の化合物には、 不斉炭素原子に 基づく立体異性体 1個以上が含まれ、 そのような異性体およ びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲に包含される。  Compound [A] and other compounds include one or more stereoisomers based on asymmetric carbon atoms, and all such isomers and mixtures thereof are included in the scope of the present invention.
この発明の化合物 [A] および医薬として許容されるその 塩類を治療目的で用いるときは、 有機または無機固体状また は液状賦形剤と混合して前記化合物の 1種を有効成分として 含有する、 経口投与、 非経口投与または外用 （局所） 投与に 適した医薬製剤の形で使用することができる。 医薬製剤とし てはカプセル、 錠剤、 糖衣錠、 坐剤、 顆粒、 溶液、 口—ショ ン剤、 懸濁液、 ェマルジヨン、 軟膏剤、 ゲル等が挙げられる。 これらの製剤中には所望に応じて助剤、 安定剤、 湿潤剤また は乳化剤、 緩衝液およびその他の通常使用される添加剤が含 まれていてもよい。 When the compound [A] of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof are used for therapeutic purposes, they contain one of the above compounds as an active ingredient in admixture with an organic or inorganic solid or liquid excipient. For oral, parenteral or topical (topical) administration It can be used in the form of a suitable pharmaceutical preparation. Pharmaceutical preparations include capsules, tablets, dragees, suppositories, granules, solutions, lotions, suspensions, emulsions, ointments, gels and the like. These preparations may contain auxiliaries, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, buffers and other commonly used additives, if desired.
上記の様にして提供される医薬製剤は、 ヒ トまたは動物に おける高血圧症、 心不全、 腎疾患 （たとえば、 腎不全、 糖尿 病性腎症、 糸球体腎炎、 腎盂腎炎、 ネフローゼ症候群、 バー 夕一症候群、 レニン分泌性腎腫瘍、 腎性浮腫、 高尿酸血症、 痛風など） 、 緑内障などの治療および Zまたは予防に有用で あり、 さらに痴呆症の治療薬としてもその有用性が期待され 化合物 [ A] の投与量は患者の年齢および状態によって 変化するが、 1回当たり平均約 0. Img 、 lmg 、 lOmg, 50mg、 lOOmg 、 250mg 、 500mg 、 lOOOmgの投与で前記疾患の治療に有 効性を示す。 一般的には 1 日当たり 0. lmg 個体〜約 lOOOmg /値体との間の量を投与すればよい。  Pharmaceutical preparations provided as described above may be useful in treating hypertension, heart failure, renal disease (eg, renal failure, diabetic nephropathy, glomerulonephritis, pyelonephritis, nephrotic syndrome, nephrotic syndrome, in humans or animals). Is useful for the treatment and prevention of glaucoma, glaucoma, etc.), and is also expected to be useful as a therapeutic drug for dementia. The dose of A] varies depending on the age and condition of the patient. Show. Generally, doses between 0.1 mg individual and about 100 mg / value per day may be administered.
発明の効果 The invention's effect
目的化合物 [ A ] の有用性を示すために、 化合物 [ A ] の 中から選んだ代表的化合物の薬理試験を以下に示す。  In order to show the usefulness of the target compound [A], pharmacological tests of representative compounds selected from the compounds [A] are shown below.
試験化合物 Test compound
(1) 2 ( S ) ― { 2 ( S ) 一 { N—メチルー N— [ 2 - ( N ーメチルー N—モルホリ ノカルボニルァミ ノ） ェチル] ア ミ ノカルボ二ルォキシ } — 3—フエニルプロピオ二ルー Ν。一 3 - (エ トキシカルボニル） プロ ピル一 L— ヒスチジル } ア ミ ノ 一 1 —シク ロへキシル一 3 ( S ) ー ヒ ドロキシー 6 —メ チ ルヘプタン （但し、 N°はアミ ノ酸の 位の窒素を意味する。 以下同じ。 ） (1) 2 (S)-{2 (S) -1- {N-methyl-N- [2- (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyl} —3-phenylpropionyl. One three -(Ethoxycarbonyl) propyl-L-histidyl} Amino-1-Cyclohexyl-1 3 (S) -Hydroxy-6-Methylheptane (However, N ° represents nitrogen at the amino acid position) The same applies hereinafter.)
(2) 2 (S) 一 {N - [N—メチルー N— [2 - (N—メチ ルー N—モルホ リ ノ カルボニルァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カル ボニル] —し一フヱニルァラ二ルー Na—メチルー L一 ヒスチ ジル } ア ミ ノ ー 1 —シク ロへキシルー 3 ( S ) ー ヒ ドロキシ - 7 - ( 4 —メ 卜キシフ ヱニルォキシ） ヘプタ ン (2) 2 (S) one {N - [N- methyl-N- [2 - (N- methylcarbamoyl Lou N- Moruho Li Bruno Karubonirua Mi Bruno) Echiru] § Mi Roh Cal Boniru] - Haiti Fuweniruara two Lou N a —Methyl-L-histidyl} Amino 1 —Cyclohexyl-3 (S) -Hydroxy-7- (4—Methoxy oxyphenyloxy) heptane
(3) 2 (S ) - {N- [N—メチルー N— [2 - (N—メチ ルー N—モルホリ ノ カルボニルァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カル ボニル] _ L一フエニルァラニルー Να—メチルー L— ヒスチ ジル } ア ミ ノ ー 1 ーシク ロへキシルー 3 ( S ) — ヒ ドロキシ - 7 ーシク 口へキシルォキシヘプ夕 ン (3) 2 (S)-{N- [N-methyl-N— [2- (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] amino carbonyl] _ L-phenylaralanyl α —Methyl-L—Histidyl} amino 1-cyclohexyl 3 (S) —hydroxy-7-hex
試験法 Test method
ヒ 卜血漿を薬物前処理しない男性ボランティァから採取し、 プールとして使用した。 エチレンジァミ ン四酢酸 （EDTA) ジナ 卜 リ ゥム塩を抗凝血剤として使用した。 血漿中内因レニンお よびアンジォテンシノゲンを ρΗ6.0 でインキュベー ト （3 7°C) 後、 血漿レニン作用をアンジォテンシン I生成率として測定 した。 イ ンキュべ一 ト混合物は血漿 2 5 0 βΐ 、 フ ッ化 （フヱ ニルメチル） スルホニル 5 ^1 、 緩衝液 （ナ ト リ ゥム一燐酸力 リ ゥム緩衝液、 ΡΗ6.0 ) 3 0 ΐ および 5 0 %ェチルアルコー ル-水担体中適宜濃度の試験化合物 1 5 ΐ を含むものであつ た。 9 0分間イ ンキュベー ト し、 生成したアンジォテンシ ン Iを市販キッ ト， レニン ' リアビーズ （RENIN'RIABEAD) [商 標： ダイナボッ ト株式会社製] を用いて行なうラジオィ ミノ アツセィ法により測定した。 試料を二組一揃いとしてィ ンキ ュペー ト し、 各チューブを二組一揃いとしてラジオイ ミ ノア ッセィ法で測定した。 血漿レニン活性抑制百分率を、 試験化 合物存在下および不存在下に生成したアンジォテンシン I の 量を比較することにより計算した。 血漿レニン作用を 5 0 % 抑制した試験化合物濃度 （I C 5。） をプロビッ 卜 （Probit) 法 により決定した。 Human plasma was collected from male volunteers without drug pretreatment and used as a pool. Ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) dinadium salt was used as an anticoagulant. After incubating plasma endogenous renin and angiotensinogen at ρΗ6.0 (37 ° C), plasma renin action was measured as angiotensin I production rate. The incubation mixture was plasma 250 ββ, fluorinated (phenylmethyl) sulfonyl 5 ^ 1, buffer (sodium phosphate buffer), ΡΗ6.0 3 30 ΐ And 15% of test compound at an appropriate concentration in 50% ethyl alcohol-water carrier. Incubate for 90 minutes to generate angiotensin I was measured by a radioimino assay using a commercially available kit, RENIN'RIABEAD [trademark: Dynabot Co., Ltd.]. The sample was inked as a set of two sets, and each set of tubes was measured as a set of two sets by the radioimmunoassay method. Percentage inhibition of plasma renin activity was calculated by comparing the amount of angiotensin I produced in the presence and absence of the test compound. The concentration of the test compound that inhibited plasma renin action by 50% (IC 5 ) was determined by the Probit method.
Figure imgf000042_0001
上記の試験結果から明らかな様に、 目的化合物 [ A ] およ びその塩類は、 レニンに対する強い阻害作用を有し、 降圧剤、 心不全用剤、 腎疾患治療剤または緑内障治療剤として有用で ある。
Figure imgf000042_0001
As is clear from the above test results, the target compound [A] and salts thereof have a strong inhibitory effect on renin, and are useful as antihypertensives, agents for heart failure, renal diseases or glaucoma.
実施例 Example
以下実施例に従って目的化合物 [ A ] の好ましい製造例を 説明するが、 これらの化合物の製造法は下記実施例に限定さ れるものではない。  Hereinafter, preferred production examples of the target compound [A] will be described with reference to Examples, but the production methods of these compounds are not limited to the following Examples.
下記実施例では T L C板としてキーゼルゲル （Kieselgel) 60F254 (商標： メ ルク社製） （厚さ ： 0.25匪） を使用した また T L Cに用いた溶媒系は夫々下記の通りである。 溶媒系 1 ク ロ口ホルム ： メ タ ノ ール = 9 : 1 In the following examples, Kieselgel was used as the TLC plate. The solvent systems used for 60F254 (trademark: Merck) (thickness: 0.25 marauder) and for TLC are as follows. Solvent system 1-cloth form: methanol = 9: 1
(V/V、 以下同じ）  (V / V, same hereafter)
溶媒系 2 ク ロ 口ホルム ： メ タ ノ ール = 1 0 : 1 溶媒系 3 酢酸ェチル  Solvent system 2 Cross-hole form: methanol = 10: 1 Solvent system 3 Ethyl acetate
溶媒系 4 ク ロ ロホノレム 酢酸ェチル = 1 1 溶媒系 5 ク ロ ロホノレム 酢酸ェチル = 2 1 溶媒系 6 ク ロ ロホノレム 酢酸ェチル = 5 1 溶媒系 7 n—へキサン 酢酸ェチル = 1 4 溶媒系 8 n一へキサン 酢酸ェチノレ = 1 1 溶媒系 9 n一へキサン 酢酸ェチル = 3 1 溶媒系 1 0 n—へキサン 酌酸ェチノレ = 4 1 溶媒系 1 1 ク ロ ロホノレム メ タ ノ ール ：酌酸- Solvent system 4 Chlorohonolem ethyl acetate = 11 Solvent system 5 Chlorohonolem ethyl acetate = 21 Solvent system 6 Chlorohonolem ethyl acetate = 5 1 Solvent system 7 n-Hexane ethyl acetate = 14 Solvent system 8 n 1 Hexane ethyl acetate = 1 1 Solvent system 9 n 1 Hexane ethyl acetate = 31 Solvent system 10 n-Hexane Echinoleate = 41 Solvent system 11 1 Chlorophanolene metalol: Solvent-
8 : 1 : 1 8: 1: 1
溶媒系 1 2 ク ロ ロホノレム メ タ ノ ーノレ ：酌酸 =  Solvent system 1 2 Chlorophonolem methanol: Solvent acid =
1 0 : 1 : 1  1 0: 1: 1
溶媒系 1 3 ク ロ 口ホルム ： メ タ ノ ーノレ ：酢酸 =  Solvent system 13 Cloth form: methanol: acetic acid =
8 : 2 : 1  8: 2: 1
溶媒系 1 4 ク ロ 口ホルム ： メ タ ノ ーノレ ：酢酸 =  Solvent system 14 Cloth form: methanol: acetic acid =
1 6 : 1 : 1  1 6: 1: 1
溶媒系 1 5 ベンゼン ：酢酸ェチル ：酢酸: =  Solvent system 1 5 Benzene: ethyl acetate: acetic acid: =
2 0 : 2 0 : 1  2 0: 2 0: 1
製造 i Production i
2 (S) 一 （Nim— ト シルー L一ヒスチジル） ア ミ ノ ー 1 シク ロへキシル一 3 ( S ) — ヒ ドロキシー 6 —メ チルヘプ夕 ン （ 5 1 9 m g) とべンズアルデヒ ド （ 1 2 8 m g) のメ タ ノール （1 Om I ) 溶液に水素化シァノホウ素ナトリウム （75. 6 m g) のメタノール （5 m l ) 溶液を室温で滴下する。 反 応液を同温で 2時間撹拌した後、 溶媒を留去する。 残渣を酢 酸ェチル （2 0 m I ) に溶解し、 炭酸水素ナト リゥム飽和水 溶液および水で順次洗浄した後、 硫酸マグネシゥムで乾燥し、 減圧下濃縮する。 残渣をクロ口ホルムを溶出液とするシリカ ゲルカラムクロマ トグラフィ ーで精製し、 2 (S) — (Na— ベンジルー Nim— トシルー L一ヒスチジル） アミ ノ ー 1 —シク 口へキシルー 3 ( S ) — ヒ ドロキシー 6 —メ チルヘプタ ン ( 6 0 6 m g) を油状物として得る。 . 2 (S) 1 (N im — Toshiru L-histidyl) Amino 1 Cyclohexyl I-3 (S) — Hydroxy 6 — Methylhepnone (519 mg) and Benzaldehyde (128 mg) in methanol (1 OmI) solution were added to a solution of sodium cyanoborohydride (1 OmI). A solution of 75.6 mg) in methanol (5 ml) is added dropwise at room temperature. After stirring the reaction solution at the same temperature for 2 hours, the solvent is distilled off. The residue is dissolved in ethyl acetate (20 ml), washed successively with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography using chloroform as eluent, and 2 (S) — (N a — benzyl-N im — tosyl-L-histidyl) amino 1 — cycl hexyl 3 (S ) —Hydroxy 6—methyl heptane (606 mg) as an oil. .
T L C : R f 値 0. 7 8 (溶媒系 1 ) TLC : R f value 0.78 (solvent system 1)
製造例 2 Production Example 2
製造例 1と同様にして 2 (S) 一 （Nim— トシルー L一ヒス チジル） ァ ミ ノ 一 1 —シクロへキシル一 3 ( S ) —ヒ ドロキ シ一 6 —メチルヘプタ ン （5 1 9 m g) と 2—ピリ ジンカル バルデヒ ド （1 4 4 / l ) から 2 (S) - [Na - ( 2—ピリ ジル） メチルー Nim— トシルー L—ヒスチジル] アミ ノ ー 1 — シク ロへキシル一 3 (S) —ヒ ドロキシ一 6 —メ チルヘプ夕 ン （ 3 8 1 m g) を無定形粉末として得る。 In the same manner as in Production Example 1, 2 (S) 1 (N im —tosyl-L-histidyl) amino 1 —cyclohexyl-1 3 (S) —hydroxy-16—methylheptane (5 19 mg ) and 2-pyridyl Jinkaru Barudehi de (1 4 4 / l) from 2 (S) - [N a - (2- pyridyl) methyl-N im - Toshiru L- histidyl] amino-1 - cyclohexyl one to consequent b 3 (S) -Hydroxy-1-6-methylheptan (381 mg) is obtained as an amorphous powder.
T L C R f 値 0. 5 9 (溶媒系 2) T L C R f value 0.5 9 (solvent system 2)
製造例 3 Production Example 3
製造例 1と同様にして 2 (S) 一 （Nim— トシル一 L一ヒス チジル） ア ミ ノ ー 1 ーシクロへキシルー 3 ( S ) ー ヒ ドロキ シ一 6—メ チルヘプタ ン （5 1 9 mg) と 3— ピリ ジンカル バルデヒ ド （1 9 0 ^1 ) から 2 ( S ) 一 [N。一 （ 3— ピリ ジル） メチルー Nim— トシルー L一ヒスチジル] ァ ミ ノ 一 1— シク ロへキシルー 3 ( S ) ー ヒ ドロキシー 6—メ チルヘプ夕 ン （3 9 1 mg) を無定形粉末として得る。 2 (S) 1 (N im — tosyl 1 L 1 histidyl) amino 1 -cyclohexyl 3 (S)-hydroxy From 6-methylheptane (5 19 mg) and 3-pyridinecarbaldehyde (1900 ^ 1) to 2 (S) 1 [N. As Toshiru L one-histidyl] § Mi Roh Kishiru 3 into single 1-Sik b (S) over human Dorokishi 6 main Chiruhepu evening down (3 9 1 mg) amorphous powder - A (3-pyridyl) methyl-N im obtain.
T L C : R f 値 0. 6 6 (溶媒系 2 )  TLC: Rf value 0.66 (solvent system 2)
製造例 4 Production Example 4
製造例 1と同様にして 2 (S) — （Nim— ト シル— L一 ヒス チジル） ァ ミ ノ 一 1—シク ロへキシルー 3 ( S ) — ヒ ドロキ シ一 6—メ チルヘプタ ン （2 5 9 mg) と N—べンジルォキ シカルボニルア ミ ノ アセ トアルデヒ ド （ 1 4 5 m g) 力、ら 2In the same manner as in Production Example 1, 2 (S) — (N im — Tosyl — L-histidyl) amino 1 — cyclohexyl 3 (S) — hydroxy 1 6 — methylheptane (2 5 9 mg) and N-benzyloxycarbonylamino acetoaldehyde (145 mg)
(S) 一 [Ntt- 2 - (N—ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノ） ェチル一 Nim— トシルー L一ヒスチジル] ア ミ ノ ー 1ーシクロ へキシノレ一 3 ( S ) — ヒ ドロキ シ一 6 — メ チルヘプタ ン(S) 1 [N tt -2-(N-benzyloxycarbonylamino) ethyl 1 N im — Tosyl-L-histidyl] amino 1-cyclohexinole 3 (S) — Hydroxy 6 — Methyl heptane
(64 mg) を無定形粉末として得る。 (64 mg) as an amorphous powder.
T L C : R f 値 0. 3 6 (溶媒系 3 ) T L C: R f value 0.36 (solvent system 3)
製造例 5 Production Example 5
製造例 1と同様にして 2 (S) 一 (Nim— トシルー L— ヒス チジル） ア ミ ノ ー 1—シク ロへキシルー 3 ( S ) ー ヒ ドロキ シー 6—メ チルヘプタ ン （5 1 9mg) と N—メ チルー N— ベンジルォキシカルボニルァミノアセ卜アルデヒ ド （266 mg) から 2 (S) 一 [Να- 2 - (Ν—メチル一 Ν—ベンジルォキ シカルボニルァミ ノ） ェチルー Nim— 卜シル一 L一ヒスチジル] ア ミ ノ ー 1ーシク ロへキシルー 3 ( S ) ー ヒ ドロキシー 6— メチルヘプタ ン （ 34 9 mg) を油状物として得る。 TL C : R f 値 0. 23 (溶媒系 3 ) In the same manner as in Production Example 1, 2 (S) mono (N im — tosyl L — histidyl) amino 1 — cyclohexyl 3 (S) — hydroxy 6-methyl heptane (519 mg) When N- main Chiru N- benzyl O alkoxycarbonyl § amino acetate Bok aldehyde from de (266 mg) 2 (S) one [Ν α - 2 - (Ν- methyl one Nyu- Benjiruoki Shikaruboniruami Roh) Echiru N im - Bok Sil [1-L-histidyl] amino-1-cyclohexyl-3 (S) -hydroxy-6-methylheptane (349 mg) was obtained as an oil. TL C: R f value 0.23 (solvent system 3)
製造例 6  Production Example 6
製造例 1と同様にして 2 (S) 一 （Nim-トシルー L— ヒス チジル） ア ミ ノー 1ーシクロへキシル一 3 ( S ) —ヒ ドロキ シ一 6—メチルヘプ夕ン （5 1 9mg) とフエニルァセ 卜ァ ルデヒ ド （ 144 m g) から 2 (S) - (Nff —フエネチルー N,m-トシルー L一ヒスチジル） ァミ ノ一 1—シクロへキシル - 3 (S) —ヒ ドロキシ一 6—メチルヘプタン （ 273 mg) を油状物として得る。 In the same manner as in Production Example 1, 2 (S) -I (N im -tosyl-L-histidyl) amino 1-cyclohexyl-1 3 (S) -hydroxy-1 6-methylheptane (519 mg) Fueniruase Bokua Rudehi de (144 mg) from 2 (S) - (N ff - Fuenechiru N, m - Toshiru L one histidyl) § Mi Bruno one 1-cyclohexyl - 3 (S) - human Dorokishi one 6-methyl Heptane (273 mg) is obtained as an oil.
TL C : R f 値 0. 54 (溶媒系 3 )  TL C: R f value 0.54 (Solvent 3)
製造例 7  Production Example 7
製造例 1と同様にして 2 (S) — （Nim— 卜シル— L— ヒス チジル） アミ ノー 1—シクロへキシル一 3 ( S ) ーヒ ドロキ シ一 6—メチルヘプタン （ 25 9 m g) と （ 3—ピリ ジル） ァセ トアルデヒ ド （73mg) から 2 (S) - {N°- [2— (3—ピリ ジル） ェチル] 一 Nim― トシルー L一ヒスチジル } ア ミ ノー 1ーシクロへキシルー 3 (S) —ヒ ドロキシー 6— メチルヘプタン （1 5 3mg) を無定形粉末として得る。 TL C ： R f 値 0. 4 1 (溶媒系 2) 2 (S) — (N im —tosyl—L—histidyl) amino 1-cyclohexyl-13 (S) -hydroxy-16-methylheptane (259 mg) in the same manner as in Production Example 1 from (3-pyridyl) § Se Toarudehi de (73mg) 2 (S) - {N ° - [2- (3- pyridyl) Echiru] one N im - Toshiru L one histidyl} Hair Mi no 1 Shikuro Xylol 3 (S) -hydroxy-6-methylheptane (153 mg) is obtained as an amorphous powder. TLC: R f value 0.4 1 (solvent system 2)
製造例 8 Production Example 8
製造例 1と同様にして 2 (S) - (N'm— トシルー L—ヒス チジル） アミ ノー 1ーシクロへキシルー 3 ( S ) ーヒ ドロキ シ一 6—メチルヘプタン （5 1 9mg) と 2—ピロ一ルカル バルデヒ ド （143mg) から 2 (S) 一 [Νσ- (2—ピロ リル） メチルー Nim— トシル一 L—ヒスチジル Ί アミ ノー 1一 シク ロへキシル一 3 ( S ) ー ヒ ドロキシー 6—メ チルヘプ夕 ン （ 3 5 3 m g) を無定形粉末として得る。 2 in the same manner as in Production Example 1 (S) - (N ' m - Toshiru L- His Chijiru) to Ami no 1 Shikuro Kishiru 3 (S) over human Doroki shea one 6-methyl heptane (5 1 9 mg) and 2- pyro one Rukaru Barudehi de (143 mg) from 2 (S) one [Ν σ - (2- pyro Lil) methyl-N im - tosyl one L- histidyl Ί Ami no 1 one Cyclohexyl-3- (S) -hydroxy-6-methylheppunone (353 mg) is obtained as an amorphous powder.
T L C : R f 値 0. 5 9 (溶媒系 7 )  TLC: Rf value 0.59 (solvent system 7)
製造例 9  Production Example 9
製造例 1と同様にして 2 (S) - (Nim— ト シルー L一 ヒス チジル） ア ミ ノ ー 1ーシク ロへキシルー 3 ( S ) ー ヒ ドロキ シ一 6—メ チルヘプタ ン （1. 3 0 g) と 3— (ベンジルォ キシカルボニルァ ミ ノ） プロピオンアルデヒ ド （ 9 94 m g ) から 2 ( S ) 一 {N。一 [3— (ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノ） プロ ピル] 一 Nim— トシルー L—ヒスチジル } ア ミ ノ ー 1— シク ロへキシルー 3 ( S ) — ヒ ドロキシ _ 6—メ チルへ ブタ ン （ 4 0 2 mg) を無定形粉末として得る。 In the same manner as in Production Example 1, 2 (S)-(N im — Tosyl-L-histidyl) amino 1-cyclohexyl 3 (S) -hydroxyl 6-methylheptane (1.3 0 g) and 3— (benzyloxycarbonylamino) propionaldehyde (994 mg) from 2 (S)-{N. 1 [3- (benzyloxycarbonylamino) propyl] 1 N im — Tosyl-L-histidyl} Amino 1— Cyclohexyl 3 (S) — Hydroxy-6-methylethyl butane (402 mg) as an amorphous powder.
T L C : R f 値 0. 3 8 (溶媒系 3 )  TLC: Rf value 0.38 (solvent system 3)
製造例 1 0 Production Example 10
製造例 1と同様にして 2 (S) 一 （Nim— トシルー L一 ヒス チジル） ア ミ ノ ー 1ーシク ロへキシル一 3 ( S ) ー ヒ ドロキ シー 6—メ チルヘプタ ン （ 3 6 3 mg) と 2 (S) 一 （ベン ジルォキ シ カルボニルァ ミ ノ ） プロ ピオ ン アルデ ヒ ド (24 Omg) から 2 (S) 一 {N。一 [2 (S) 一べンジル ォキシカルボニルァミ ノプロピル] _ Nim— ト シルー L一 ヒス チジル } ア ミ ノ ー 1ーシク ロへキシルー 3 ( S ) ー ヒ ドロキ シ一 6—メ チルヘプタ ン （2 0 O mg) を無定形粉末として 得る。 In the same manner as in Production Example 1, 2 (S) -I (N im —tosyl-L-histidyl) amino-1-cyclohexyl-1 3 (S) -hydroxy-6-methylheptane (366 mg ) And 2 (S)-(benziloxycarbonylamino) propionaldehyde (24 Omg) from 2 (S)-{N. 1 [2 (S) 1-benzyloxycarbonylaminopropyl] _ N im — Tosyl-L-histidyl} Amino 1-cyclohexyl 3 (S) -hydroxyl 6-methylheptan (20 mg) as an amorphous powder.
T L C : R f 値 0. 5 8 (溶媒系 3 )  TLC: Rf value 0.58 (solvent system 3)
製造 I 1 製造例 1と同様にして 2 (S) ― (Nim— 卜シル— L—ヒス チジル） ァ ミ ノ 一 1—シク ロへキシルー 3 ( S ) — ヒ ドロキ シー 6—メチルヘプタ ン （ 2 5 9 mg) と [N— (9—フル ォレニルメ トキシカルボニル） 一 N—メチル] ア ミ ノアセ 卜 アルデヒ ド （1 48mg) から 2 (S) 一 {Να— 2— [Ν -Manufacturing I 1 2 in the same manner as in Production Example 1 (S) - (N im - Bok Sil - L-His Chijiru) § Mi Bruno Kishiru 3 into single 1-Sik b (S) - human Doroki Sea 6- Mechiruheputa emissions (2 5 9 mg) and [N- (9-full Orenirume butoxycarbonyl) one N- methyl] a Mi Noase Bok aldehyde from de (1 48mg) 2 (S) one {Ν α - 2- [Ν -
(9一フルォレニルメ トキシカルボニル） 一 Ν—メチル] ェ チル一 Nim― 卜シル一 L—ヒスチジル } ア ミ ノ ー 1—シクロへ キシノレ一 3 ( S ) — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — メ チルヘプタ ン(9 one Furuorenirume butoxycarbonyl) Single Ν- methyl] E chill one N im - Bok Sil one L- histidyl} Kishinore one 3 Hair mi Roh-1-cyclo (S) - arsenide mud key sheet one 6 - Main Chiruheputa N
(28 7 m g) を無定形粉末として得る。 (287 mg) as an amorphous powder.
TL C : R f 値 0. 45 (溶媒系 3 )  TL C: R f value 0.45 (solvent system 3)
製造例 1 2  Production example 1 2
製造例 1と同様にして 2 (S) 一 （Nira— トシルー L—ヒス チジル） ア ミ ノ ー 1ーシクロへキシルー 3 ( S ) — ヒ ドロキ シー 6—メチルヘプタン （2. 5 9 g) と 3— (ベンジルォ キシカルボニル） プロ ピオンアルデヒ ド （1. 34 g) から 2 (S) - {Να- [3— （ベンジルォキシカルボニル） プロ ピル] — Nim— トシルー L一ヒスチジル } ァミ ノ一 1—シクロ へキシルー 3 (S) —ヒ ドロキシー 6—メチルヘプタン （ 1. 57 g) を無定形粉末として得る。 In the same manner as in Production Example 1 2 (S) one (N ira - Toshiru L- His Chijiru) Kishiru 3 Hair Mi node on 1 Shikuro (S) - and human Doroki Sea 6-methyl heptane (2. 5 9 g) 3- (Benjiruo alkoxycarbonyl) Pro Pion'arudehi de (1. 34 g) from 2 (S) - {Ν α - [3- ( benzyl O butoxycarbonyl) propyl] - N im - Toshiru L one histidyl} § Mi Bruno 1-Cyclohexyl-3 (S) -hydroxy-6-methylheptane (1.57 g) is obtained as an amorphous powder.
TL C : R f 値 0. 42 (溶媒系 4) TL C: R f value 0.42 (Solvent 4)
製造例 1 3 Production example 1 3
0°Cに冷却した N "— t—ブトキシカルボニル一 Na—メチル — Nim— トシルー L—ヒスチジン （484 mg) と 2 (S) - ア ミ ノ ー 1—シクロへキシルー 3 ( S ) ー ヒ ドロキシー 7— フ エ ノ キシヘプタ ン （ 3 0 0 m g ) の乾燥塩化メ チ レ ン (2 0 m l ) 溶液に、 N—ェチル— N' - (3—ジメチルァ ミ ノプロピル） ―力ルポジィ ミ ド塩酸塩 （ 2 2 6 m g ) を加 え、 5°Cで一夜撹拌する。 溶媒を留去した後、 残渣を酢酸ェ チル （4 0 m l ) に溶解し、 5 %塩酸、 炭酸水素ナ ト リ ウム 飽和水溶液及び水で順次洗浄し、 硫酸マグネシゥムで乾燥す る。 減圧下濃縮した後残渣を 1 %メ タノ 一ル含有ク ロロホル ムを溶出液とするシリ カゲルカラムクロマ 卜グラフィ 一で精 製し、 2 (S ) 一 （N。一 t—ブトキシカルボ二ルー Νσ—メチ ル一 N im— 卜シル一 L一ヒスチジル） アミ ノー 1ーシクロへキ シルー 3 ( S ) — ヒ ドロキシー 7 — フ エ ノ キ シヘプタ ンN "-t-butoxycarbonyl-N a -methyl-N im -tosyl-L-histidine (484 mg) and 2 (S) -amino-1-cyclohexyl-3 (S)-cooled to 0 ° C Hydroxy 7—Phenoxyheptane (300 mg) in dry methylene chloride To the solution (20 ml) was added N-ethyl-N '-(3-dimethylaminopropyl) -hydroformamide hydrochloride (226 mg), and the mixture was stirred at 5 ° C overnight. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in ethyl acetate (40 ml), washed with 5% hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water in that order, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography using chloroform containing 1% methanol as an eluent to obtain 2 (S) 1-1 (N.1-t-butoxycarbol-II). σ -methyl N- im- tosyl-L-histidyl) amino 1-cyclohexyl 3 (S)-hydroxy 7-phenoxy heptane
(6 1 0 m g) を無定形粉末として得る。 (610 mg) as an amorphous powder.
T L C : R f 値 0. 5 9 (溶媒系 1 5 )  TLC: Rf value 0.59 (solvent system 15)
製造例 1 4 Production example 1 4
製造例 1 3と同様にして N。― t -ブトキシカルボ二ルー N。 —メチル一 Nim— トシルー L一ヒスチジン （ 308 mg) と 2 ( S ) 一ア ミ ノ ー 1ーシクロへキシル一 3 ( S ) —ヒ ドロキ シー 7 _ (4—メ トキシフエニルォキシ） ヘプタン （20 Omg) から、 2 (S ) 一 （N。一 t一ブトキシカルボ二ルー N。一メチ ルー Nim— トシル一 L一ヒスチジル） アミ ノー 1ーシクロへキ シル一 3 ( S ) ーヒ ドロキシー 7— (4—メ 卜キシフエニル ォキシ） ヘプタン （3 6 O mg) を無定形粉末と して得る。 T L C ： R f 値 0. 8 2 (溶媒系 3 ) N as in Production Example 13. -T-butoxycarboneru N. —Methyl-N im —Tosyl-L-histidine (308 mg) and 2 (S) -amino-1-cyclohexyl-13 (S) —Hydroxy 7_ (4-Methoxyphenyloxy) heptane (20 Omg) to 2 (S) 1 (N. 1 t 1 butoxycarbone 2 N. 1 methyl N im — tosyl 1 L 1 histidyl) amino 1-cyclohexyl 13 (S) -hydroxy 7- (4-Methoxyphenyloxy) heptane (36 O mg) is obtained as an amorphous powder. TLC: R f value 0.82 (solvent system 3)
製造例 1 5 Production example 1 5
製造例 1 3と同様にして N。一 tーブ卜キシカルボ二ルー N。 ーメチルー Nim—トシルー L—ヒスチジン （57 1 mg) と 2 ( S ) 一アミ ノー 1 —シクロへキシルー 3 ( S ) —ヒ ドロキ シ一 7—シク口へキシルヘプ夕ン （3 0 0m g) から 2 (S) - (Na- t —ブトキシカルボニル一 Να—メチルー Nim— トシ ルー L -ヒスチジル)' ァミノ一 1—シク口へキシル一 3 (S ) ーヒ ドロキシ一 7—シクロへキシルォキシヘプタン （482mg) を無定形粉末として得る。 N as in Production Example 13. One t-boxy carb two-row N. -Methyl-N im -tosyl-L-histidine (57 1 mg) and 2 (S) Amino 1 —cyclohexyl 3 (S) —hydroxy 7-hydroxyhexyl heptane (300 mg) from 2 (S)-(N a -t —butoxycarbonyl) α- Methyl-N im —Tosyl L-histidyl) 'amino-1-cyclohexyl-3 (S) -hydroxy-17-cyclohexyloxyheptane (482 mg) is obtained as an amorphous powder.
T L C : R f 値 0. 6 9 (溶媒系 1 )  TLC: Rf value 0.69 (solvent system 1)
製造例 1 6  Production Example 1 6
製造例 1 3と同様にして Nff — t —ブトキシカルボニル— N。 —メチル一 Nim— トシル一 L—ヒスチジン （1 6 7 mg) と 2 Nff —t—butoxycarbonyl—N as in Production Example 13. —Methyl-N im —Tosyl-L—Histidine (167 mg) and 2
(S) —ァミ ノ _ 1 ーシクロへキシルー 3 (S) ーヒ ドロキ シ一 7 — ( 4 —メ トキシシク ロへキシルォキシ） ヘプタ ン(S) —amino _ 1 -cyclohexyl-3 (S) -hydroxyl 7 — (4 —methoxycyclohexyloxy) heptane
( 1 1 2 m g) から、 2 (S) ― (Nff — t —ブトキシカルボ 二ルー N"—メチル一 Nim— トシルー L一ヒスチジル） ァミ ノ — 1 ーシクロへキシル一 3 (S) —ヒ ドロキシー 7 - (4 - メ トキシシク口へキシルォキシ） ヘプタン （ 1 8 6 m g) を 無定形粉末として得る。 From (1 1 2 mg), 2 (S) ― (N ff — t —Butoxycarbo-2-ru N ”—Methyl-N im — Tosyl-L-Histidyl) amino — 1-Cyclohexyl-1 3 (S) — Hydroxy 7- (4-methoxyhexylhexyloxy) heptane (186 mg) is obtained as an amorphous powder.
T L C : R f 値 0. 6 5 (溶媒系 1 ) TLC : R f value 0.65 (solvent system 1)
製造例 1 7 Production Example 1 7
製造例 1 3と同様にして N。一 t 一ブトキシカルボニル—N —メチル一 Nim— トシルー L一ヒスチジン （5 2 4 m g) と 2N as in Production Example 13. 1-t-butoxycarbonyl-N-methyl-N- im -tosyl-L-histidine (524 mg) and 2
(S ) —ァミ ノ 一 1 ーシクロへキシルー 3 (S) —ヒ ドロキ シー 7 _ ( 4 —メ チノレシク ロへキシルォキシ） ヘプタ ン(S) —Amino 1-cyclohexyl 3 (S) —Hydroxy 7 _ (4—Methinolecyclohexyloxy) heptane
(3 1 0 m g) から、 2 (S) — （N。一 t 一ブトキシカルボ ニル一 N。一メチルー Nim— トシル一 L一ヒスチジル） ァミ ノ 一 1—シク ロへキシル一 3 ( S ) — ヒ ドロキシー 7— （4— メ チルシク ロへキシルォキシ） ヘプタ ン （44 0 m g) を無 定形粉末として得る。 (3 10 mg) from 2 (S) — (N. 1 t 1 butoxycarbonyl 1 N. 1 methyl Nim — tosyl 1 L 1 histidyl) amino 1-Cyclohexyl-13 (S) —Hydroxy 7— (4-Methylcyclohexyloxy) heptane (440 mg) is obtained as an amorphous powder.
T L C ： R f 値 0. 7 2 (溶媒系 1 )  TLC: Rf value 0.72 (solvent system 1)
製造例 1 8 Production example 1 8
製造例 1 3と同様にして Na— t一ブトキシカルボ二ルー Na ーメチルー Nim— トシルー L一ヒスチジン （277mg) と 2 ( S ) —ア ミ ノ ー 1ーシク ロへキシルー 3 ( S ) — ヒ ドロキ シー 7— （4ーメ チルフ エノキシ） ヘプタ ン （ 1 74 m g) から、 2 (S) - (N°— t—ブ トキシカルボ二ルー Na—メチ ル一 Nim— トシルー L一 ヒスチジル） ア ミ ノー 1ーシク ロへキ シルー 3 (S) ーヒ ドロキシ一 7— （4—メチルフエノキシ） ヘプタン （ 2 6 0 mg) を無定形粉末として得る。 In the same manner as in Production Example 1 3 N a - t one butoxycarbonyl two Lou N a-methyl-N im - Toshiru L one histidine (277 mg) and 2 (S) - A Mi node on 1 Shiku to b Kishiru 3 (S) - arsenide Doroki Sea 7- (4-menu Chirufu enoxy) hepta emissions (1 74 mg), 2 ( S) - (N ° - t- Bed Tokishikarubo two Lou N a - methylation one N im - Toshiru L one histidyl) Amino 1-cyclohexyl-3 (S) -hydroxy-7- (4-methylphenoxy) heptane (260 mg) is obtained as amorphous powder.
TL C : R f 値 0. 72 (溶媒系 1 ) TLC: R f value 0.72 (solvent system 1)
製造例 1 9 Production example 1 9
N - t一ブ トキシカノレボニノレー Lー シク ロへキシノレァラニ ナル （ 1. 2 8 g) の乾燥テ トラ ヒ ドロフラ ン （5 0 m l ) 溶液に、 _ 7 8 °Cに冷却下、 乾燥テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン (150m l) 内で 4一フエノキシ一 1一ブロモブタン （1 1. 5 g) とマグネシウム （ 1. 2 2 g) よ り調製された 4—フ エノキシブチルマグネシウムブロマイ ド溶液を滴下する。 滴 下終了後、 反応液を 2時間かけて常温まで昇温させ、 塩化ァ ンモニゥム飽和水溶液 （ 2 0 0 m l ) に注ぎ込む。 得られた 混合物を酢酸ェチル （2 0 0 m 1を 2回） で抽出後濃縮して 油状物 （9. 86 g) を得る。 残渣をへキサン ：酢酸ェチル == 6 : 1 (VZV) の混合溶液を溶出液とする シ リ カゲル ( 2 5 0 g) カラムクロマ トグラフィーで精製し、 ( S )To a solution of N-t-butoxycanoleboninole L-cyclohexanolanelanal (1.28 g) in dry tetrahydrofuran (50 ml), dry the solution under cooling at _78 ° C. 4-Phenoxybutylmagnesium bromide prepared from 4-phenoxy-111-bromobutane (11.5 g) and magnesium (1.22 g) in transhydrofuran (150 ml) Drop the solution. After completion of the dropwise addition, the reaction solution is heated to room temperature over 2 hours, and poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride (200 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (200 ml twice) and concentrated to give an oil (9.86 g). Hexane residue: Ethyl acetate == A silica gel (250 g) eluted with a mixed solution of 6: 1 (VZV) was purified by column chromatography, and (S)
— tーブトキシカルボニルァミ ノ ー 1ーシク口へキシルー 3 (S) —ヒ ドロキシ一 7—フエノキシヘプタン （440mg) を油状物として得る。 — Tert-butoxycarbonylamino 1-hexoxyhexyl 3 (S) —hydroxyl 7-phenoxyheptane (440 mg) as an oil.
TL C : R f 値 0. 6 6 (溶媒系 1 0)  TL C: R f value 0.66 (solvent system 10)
製造例 2 0  Production Example 20
製造例 1 9と同様にして N— tーブトキシカルボ二ルー L ーシク口へキシルァラニナル （1. 85 g) 、 4— (4ーメ ト キシフヱニル） ォキシブチルプロマイ ド （ 9. 3 8 g) およ びマグネシウム （ 0. 88 g ) から 2 ( S ) — t—ブトキシ カルボニルアミ ノー 1ーシクロへキシル一 3 ( S ) —ヒ ドロ キシ一 7 — ( 4 — メ ト キシフ ヱニルォキシ） ヘプタ ン (9 5 3 mg) を油状物として得る。  In the same manner as in Production Example 19, N-t-butoxycarbone-L-six-mouth hexylalaninal (1.85 g), 4- (4-methoxyphenyl) oxybutylpromide (9.38 g) and And magnesium (0.88 g) from 2 (S) -t-butoxycarbonylamino 1-cyclohexyl-1 3 (S) -hydroxy-1 7- (4-methoxyphenyloxy) heptane (953 mg) as an oil.
T L C ： R f 値 0. 3 3 ( 溶媒系 9 )  TLC: Rf value 0.33 (solvent system 9)
製造例 2 1 Production Example 2 1
製造例 1 9と同様にして N— t—ブトキシカルボニル— L —シク口へキシルァラニナル （5. 70 g) から 2 (S) — t ーブトキシカルボニルァミノ一 1ーシクロへキシル一 3 (S) —ヒ ドロキシ一 7— (4—メチルフエノキシ） ヘプタン （1. 68 g) を油状物として得る。  N-t-Butoxycarbonyl-L-cyclohexylalaninal (5.70 g) was converted to 2 (S) -t-butoxycarbonylamino-1-cyclohexyl-13 (S) in the same manner as in Production Example 19. Hydroxy-1- (4-methylphenoxy) heptane (1.68 g) was obtained as an oil.
TL C : R f 値 0. 3 8 (溶媒系 9) TL C: R f value 0.38 (solvent system 9)
製造例 22 Production Example 22
2 ( S ) — t—ブトキシカルボニルァミ ノ一 1ーシクロへ キシル一 3 ( S ) ーヒ ドロキシー 7—フエノキシヘプタ ン ( 4 0 0 m g ) を ト リ フルォロ酢酸 （ 1 0 m l ) に溶解した 後、 0°Cで 1時間撹拌する。 溶媒留去後、 残渣を酢酸ェチル2 (S) -t-butoxycarbonylamino 1-cyclohexyl-1 3 (S) -hydroxy 7-phenoxyheptane (400 mg) was dissolved in trifluoroacetic acid (10 ml), and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour. After evaporation of the solvent, the residue was
(2 0 m l ) に溶解し、 炭酸水素ナ 卜 リ ゥム飽和水溶液で洗 浄する。 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮して 2 (S) —ア ミ ノ ー 1—シク ロへキシルー 3 ( S ) ー ヒ ドロキシ一 7 一フエノキシヘプタ ン （ 3 0 0 m g) を油状物と して得る。 T L C : R f 値 0. 4 5 (溶媒系 1 1 ) (20 ml), and wash with saturated aqueous sodium bicarbonate. Dry over magnesium sulfate and concentrate under reduced pressure to obtain 2 (S) -amino-1-cyclohexyl-3 (S) -hydroxy-17-phenoxyheptane (300 mg) as an oil. . T L C: R f value 0.45 (solvent system 1 1)
製造例 2 3 Production example 2 3
製造例 2 2と同様にして 2 (S) 一 t一ブ トキシカルボ二 ルァ ミ ノ ー 1—シクロへキシル一 3 (S) ーヒ ドロキシ一 7 - (4—メ 卜キシフエニルォキシ） ヘプタ ン （9 0 0 m g) から 2 ( S ) 一ア ミ ノ ー 1ーシク ロへキシル一 3 ( S ) ー ヒ ドロキシ一 7— (4—メ 卜キシフ エニルォキシ） ·ヘプタ ン ( 6 8 2 m g) を油状物として得る。  Production Example 2 2 (S) 1-t-butoxycarbonylamino 1-cyclohexyl-1 3 (S) -hydroxyl 7- (4-methoxyphenyloxy) hepta in the same manner as in Production Example 2 (900 mg) to 2 (S) 1-amino-1-cyclohexyl 1 3 (S) -hydroxy 7- (4-Methoxyxenyloxy) heptane (682 mg) As an oil.
T L C ： R f 値 0. 1 5 (溶媒系 1 ) TLC: Rf value 0.15 (solvent system 1)
製造例 24 Production Example 24
製造例 2 2と同様にして 2 (S) 一 N t一ブ トキシカノレ ボニルー 1ーシク ロへキシル— 3 ( S ) ヒ ドロキシー 7— シク ロへキシルォキシヘプタ ン （9 3 8mg) から 2 ( S ) —ア ミ ノ ー 1—シク ロへキシルー 3 ( S ) ーヒ ドロキシー 7 ーシクロへキシルォキシヘプタン （7 0 5mg) を油状物と して得る。  Production Example 2 In the same manner as in Production Example 2, 2 (S) -Nt-butoxycanolebonyl-1-cyclohexyl-3 (S) hydroxyl 7-cyclohexyloxyheptane (933 mg) was converted to 2 (S ) —Amino 1—cyclohexyl-3 (S) -hydroxy 7-cyclohexyloxyheptane (705 mg) is obtained as an oil.
T L C : R f 値 0. 2 5 (溶媒系 1 )  TLC: Rf value 0.25 (solvent system 1)
製造例 2 5 Production example 2 5
製造例 2 2と同様にして 2 (S) 一 t一ブ トキシカルボ二 ルァミ ノ 一 1ーシクロへキシルー 3 ( S ) ーヒ ドロキシ一 7 ― (4—メチルシク口へキシルォキシ） ヘプ夕ン （410 m g) から 2 (S) 一アミ ノー 1ーシクロへキシルー 3 (S) ー ヒ ドロキシー 7— ( 4—メチルシクロへキシルォキシ） ヘプ夕 ン （3 1 Omg) を油状物として得る。 Production Example 2 2 (S) 1 t 1 butoxycarbone L-amino-1-cyclohexyl-3 (S) -hydroxyl 7- (4-methylcyclohexyloxy) heptane (410 mg) from 2 (S) 1-amino-1-cyclohexyl-3 (S)- Droxy 7- (4-methylcyclohexyloxy) heptane (31 Omg) is obtained as an oil.
TL C : R f 値 0. 3 7 (溶媒系 1 )  TLC: R f value 0.37 (solvent system 1)
製造例 26  Production Example 26
製造例 22と同様にして 2 (S) 一 t—ブトキシカルボ二 ノレアミ ノ一 1ーシクロへキシル一 3 ( S ) ーヒ ドロキシ一 7 - (4—メチルフエノキシ） ヘプタン （23 6mg) から 2 (S) —アミ ノ ー 1ーシクロへキシル一 3 ( S ) —ヒ ドロキ シー 7— (4—メチルフエノキシ） ヘプタン （1 74 mg) を油状物として得る。 ·  In the same manner as in Production Example 22, 2 (S) 1 t-butoxycarbone 1-cyclohexyl-1 3 (S) -hydroxyl 7- (4-methylphenoxy) heptane (236 mg) from 2 (S) —Amino 1-cyclohexyl-13 (S) —Hydroxy 7— (4-Methylphenoxy) heptane (174 mg) is obtained as an oil. ·
TL C : R f 値 0. 5 5 (溶媒系 14)  TL C: R f value 0.5 5 (Solvent system 14)
製造例 27 Production Example 27
製造例 22と同様にして 2 (S) — t一ブトキシカルボ二 ルァミ ノー 1ーシクロへキシル一 3 ( S ) ーヒ ドロキシー 7 一 （4—メ トキシシクロへキシルォキシ） ヘプタン （30 Omg) から 2 (S) —ァミ ノ一 1ーシクロへキシルー 3 (S) —ヒ ドロキシー 7— (4—メ 卜キシシクロへキシルォキシ） ヘプ タン （22 1 mg) を油状物として得る。  In the same manner as in Production Example 22, 2 (S) -t-butoxycarbamine 1-cyclohexyl-1 3 (S) -hydroxyl 7-1- (4-methoxycyclohexyloxy) heptane (30 Omg) to 2 (S ) —Amino-1-cyclohexyl-3 (S) —Hydroxy 7— (4-Methoxycyclohexyloxy) heptane (221 mg) is obtained as an oil.
TL C : R i値 0. 22 (溶媒系 1 ) TL C: R i value 0.22 (solvent system 1)
製造例 28 Production Example 28
2 (S) - (N*1— t—ブトキシカルボ二ルー Na—メチルー Nim— トシル一 L一ヒスチジル） アミ ノー 1ーシク口へキシル —3 (S) —ヒ ドロキシー 7—フエノキシヘプタン （600 mg) を ト リ フルォロ酢酸 （2 0 m l ) に溶解し— 5 °Cで 4時間撹 拌する。 減圧下濃縮後、 残渣を酢酸ェチル （4 0 m l ) に溶 解する。 得られた溶液を炭酸水素ナ 卜 リ ゥム飽和水溶液で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧下濃縮して 2 (S) - (N。一メ チルー Nim— ト シルー L— ヒスチジル） ァ ミ ノ 一 1ー シク ロへキシル一 3 ( S ) ー ヒ ドロキシー 7—フ ヱ ノ キ シヘプタン （ 5 0 6 m g) を無定形粉末と して得る。 2 (S) - (N * 1 - t- butoxycarbonyl two Lou N a - methyl-N im - tosyl one L one histidyl) cyclohexyl Ami no 1 Shiku port —3 (S) —Hydroxy 7—phenoxyheptane (600 mg) is dissolved in trifluoroacetic acid (20 ml) and stirred at 5 ° C. for 4 hours. After concentration under reduced pressure, the residue is dissolved in ethyl acetate (40 ml). The obtained solution is washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, dried over magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure to give 2 (S)-(N.-methyl-N im —Tosil-L-histidyl) Amino-1-cyclohexyl-1 (S) -hydroxy 7-phenoxyheptane (506 mg) is obtained as an amorphous powder.
T L C : R f 値 0. 6 0 (溶媒系 1 ) TLC : R f value 0.60 (solvent system 1)
製造例 2 9 Production Example 2 9
製造例 28と同様にして 2 (S) - (N。一 t一ブ トキシカ ルポ二ルー Na—メ チルー N im— ト シルー L一 ヒスチジル） ァ ミ ノ ー 1—シクロへキシルー 3 (S ) ーヒ ドロキシ _ 7— （4 ーメ 卜キシフエニルォキシ） ヘプタ ン （3 3 3 m g) から 2 (S) 一 （Na—メ チルー Nim— トシルー L一 ヒスチジル） ァ ミ ノ ー 1ーシクロへキシルー 3 (S ) ーヒ ドロキシー 7— ( 4 ーメ 卜キシフヱニルォキシ） ヘプタ ン （27 3 m g) を無定 形粉末と して得る。 In the same manner as in Production Example 28 2 (S) - (N. one t part Tokishika Lupo two Lou N a - main Chiru N im - DOO Shiru L one histidyl) § Mi Roh-1-cycloheteroalkyl Kishiru 3 (S) over heat Dorokishi _ 7- (4-main Bok carboxymethyl-phenylalanine O carboxymethyl) hepta emissions (3 3 3 mg) from 2 (S) one (N a - main Chiru N im - Toshiru L one histidyl) § Mi node on 1 -Cyclohexyl-3 (S) -hydroxy-7- (4-methoxyphenyloxy) heptane (273 mg) is obtained as an amorphous powder.
T L C : R f 値 0. 74 (溶媒系 1 ) TLC : R f value 0.74 (solvent system 1)
製造例 3 0 Production Example 30
製造例 28と同様にして 2 (S) ― (N°— t—ブ トキシカ ルポ二ルー Νβ—メチル一Nim— ト シルー L— ヒスチジル） Ύ ミ ノ ー 1ーシク ロへキシルー 3 ( S ) ー ヒ ドロキシー 7— シ ク ロへキシルォキシヘプタ ン （ 4 6 3 mg) から 2 ( S ) - (Να—メ チルー Nim— ト シルー L一 ヒスチジル） ア ミ ノ ー 1 ーシクロへキシノレ一 3 ( S ) ーヒ ドロキシーアーシクロへキ シルォキシヘプ夕ン （396 mg) を無定形粉末として得る。 TL C : R i値 0. 5 5 (溶媒系 1 ) In the same manner as in Production Example 28, 2 (S)-(N °-t-butoxyl radical- β -methyl-N im -tosyl L-histidyl)-mino 1-cyclohexyl 3 (S) over heat Dorokishi 7- shea hexyl O carboxymethyl hepta down to click b (4 6 3 mg) from 2 (S) - (Ν α - main Chiru N im - DOO Shiru L one histidyl) a Mi node on 1 -Cyclohexynole-3 (S) -hydroxyhexylcyclohexylheptone (396 mg) is obtained as an amorphous powder. TL C: R i value 0.5 5 (solvent system 1)
製造例 3 1  Production example 3 1
製造例 28と同様にして 2 (S) 一 （Nff— t—ブトキシカ ルポニル一 Να—メチル一 Nim— 卜シル一 L—ヒスチジル） 了 ミノ一 1—シクロへキシルー 3 (S ) ーヒ ドロキシ一 7— (4 —メ トキシシクロへキシルォキシ） ヘプタン （1 1 Omg) から 2 (S ) ― (Να—メチル一 Nim— トシルー L—ヒスチジ ノレ） ァミ ノ一 1ーシクロへキシルー 3 ( S ) ーヒ ドロキシ一 7 - (4—メ トキシシクロへキシルォキシ） ヘプタン （83mg) を無定形粉末として得る。 Preparation 28 In a similar manner 2 (S) one (N ff - t-Butokishika Ruponiru one New alpha - methyl one N im - Bok Sil one L- histidyl) Ryo amino Kishiru 3 to single 1-cyclopropyl (S) over human Dorokishi one 7- (4 - to main Tokishishikuro Kishiruokishi) from heptane (1 1 Omg) 2 (S) - (New alpha - methyl one N im - Toshiru L- Hisuchiji Honoré) Kishiru 3 (S to § Mi Roh one 1 Shikuro ) -Hydroxy-1 7- (4-Methoxycyclohexyloxy) heptane (83 mg) is obtained as an amorphous powder.
T L C : R f 値 0. 5 1 (溶媒系 1 ) TLC : R f value 0.5 1 (solvent system 1)
製造例 32  Production Example 32
製造例 28と同様にして 2 (S) - (Na- t—ブトキシカ ルボニルー Να—メチル一 N im— トシル一 L—ヒスチジル） 了 ミ ノ一 1—シクロへキシル一 3 (S) —ヒ ドロキシー 7— (4 —メチルシクロへキシルォキシ） ヘプタン （4 0 0mg) 力、 ら 2 (S) 一 （N。一メチルー Nim— トシル一 L一ヒスチジル） ァミ ノ一 1—シクロへキシルー 3 (S) ーヒ ドロキシ一 7— (4—メチルシク口へキシルォキシ） ヘプタン （337mg) を無定形粉末として得る。 2 in the same manner as in Preparation Example 28 (S) - (N a - t- Butokishika Ruboniru New alpha - methyl one N im - tosyl one L- histidyl) Ryo hexyl one 3 to Mi Roh one 1-cyclopropyl (S) - arsenide Droxy 7— (4—Methylcyclohexyloxy) heptane (400 mg) Power, et al. 2 (S) 1 (N. 1-Methyl-N im — Tosyl 1 L 1 Histidyl) Amino 1 1—Cyclohexyl 3 (S ) 1-Hydroxy-1- (4-methylcyclohexyloxy) heptane (337 mg) is obtained as an amorphous powder.
TL C : R f 値 0. 5 5 (溶媒系 1 ) TL C: R f value 0.5 5 (solvent system 1)
製造例 3 3 Production example 3 3
製造例 28と同様にして 2 (S) — （N°— t一ブトキシカ ノレボニルー Na—メ チル一 N im— 卜 シル一 L— ヒスチジル） 了 ミ ノ 一 1—シクロへキシル一 3 ( S ) — ヒ ドロキシ一 7— (4 ーメ チルフ エノキシ） ヘプタ ン （2 2 0mg) から 2 ( S ) ―
Figure imgf000057_0001
—メ チルー Nim— ト シル一 L— ヒスチジル） ァ ミ ノ 一 1ーシク ロへキシル一 3 ( S ) — ヒ ドロキシ一 7— （4ーメ チルフ Xノキシ） ヘプタ ン （ 1 8 9 mg) を無定形粉末とし て得る。 2 (S) — (N ° —t-butoxyca) as in Production Example 28 Norebonyl-N a —Methyl-N N im —Trisyl-L—Histidyl) R-mino-1-1-Cyclohexyl-1 3 (S) —Hydroxy-1 7— (4-Methyl phenylenoxy) heptane (220 mg ) To 2 (S)-
Figure imgf000057_0001
—Methyl N im —Tosyl-1 L—Histidyl) Amino 1-cyclohexyl-1 3 (S) —Hydroxy-1 7— (4-Metylf X-noxy) heptane (189 mg) Obtained as amorphous powder.
T L C ： R ί値 0. 5 0 (溶媒系 1 )  TLC: Rί value 0.50 (solvent system 1)
製造例 34 Production Example 34
2 - ( Ν—ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノ） エタノ ール ( 976 m g) と ト リェチルァ ミ ン （ 3. 1 5 m 1 ) のジメチ ルスルホキシ ド （1 0m l ) 溶液に室温下三酸化硫黄一.ピリ ジ ン錯体 （3. 58 g) を加える。 同温で 20分間撹拌し、 氷水 ( 1 0 0 m l ) に注ぐ。 反応液をエーテル （ 1 0 0 m 1 X 3 回） で抽出し、 有機溶媒層を集め、 5 %クェン酸 （2回） 及 び食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥する。 減圧 下濃縮し N—ベンジルォキシカルボニルア ミ ノ アセ 卜アルデ ヒ ド （ 3 3 1 m g) を油状物として得る。  To a solution of 2- (Ν-benzyloxycarbonylamino) ethanol (976 mg) and triethylamine (3.15 ml) in dimethyl sulfoxide (10 ml) was added sulfur trioxide at room temperature. Add the pyridine complex (3.58 g). Stir at the same temperature for 20 minutes and pour into ice water (100 ml). The reaction solution is extracted with ether (100 ml x 3 times), and the organic solvent layer is collected, washed with 5% citric acid (twice) and brine, and dried over magnesium sulfate. Concentrate under reduced pressure to obtain N-benzyloxycarbonylamino aldehyde (331 mg) as an oil.
T L C : R f 値 0. 6 5 (溶媒系 2 ) TLC: Rf value 0.65 (solvent system 2)
製造例 3 5 Production example 3 5
製造例 34と同様に して 2— （N—メ チルー N—ベンジル ォキシカルボニルァ ミ ノ） エタノ ール （ 1. 0 5 g ) から N ーメ チルー N—べンジルォキシカルボニルア ミ ノ アセ 卜ァノレ デヒ ド （4 1 0 m g) を油状物として得る。  In the same manner as in Production Example 34, 2- (N-methyl-N-benzyloxycarbonylamino) ethanol (1.05 g) was used to prepare N-methyl-N-benzyloxycarbonylamino. Acetanolaldehyde (410 mg) is obtained as an oil.
T L C .' R f 値 0. 7 3 (溶媒系 2 ) 製造例 3 6 TLC. 'R f value 0.73 (solvent system 2) Production example 3 6
製造例 34と同様にして 3 - (ベンジルォキシカルボニル ァミ ノ） プロパノール （3. 1 4 g) から 3— (ベンジルォ キシカルボニルァミノ） プロピオンアルデヒ ド （2. 02 g) を油状物として得る。  In the same manner as in Production Example 34, 3- (benzyloxycarbonylamino) propionaldehyde (2.02 g) was obtained as an oil from 3- (benzyloxycarbonylamino) propanol (3.14 g). .
TL C : R f 値 0. 7 0 (溶媒系 2)  TLC: R f value 0.70 (solvent system 2)
製造例 37  Production Example 37
製造例 34と同様にして 2 (S) - (ベンジルォキシカル ボニルァミ ノ） プロパノール （5 23mg) から 2 (S) ― 2 (S)-2 (S) from (benzyloxycarbonylamino) propanol (523 mg) in the same manner as in Production Example 34
(ベンジルォキシカルボニルァミ ノ） プロピオンアルデヒ ド(Benzyloxycarbonylamino) propionaldehyde
( 26 5 m g ) を油状物として得る。 (265 mg) is obtained as an oil.
TL C : R f 値 0. 5 7 (溶媒系 2) .  TLC: R f value 0.57 (solvent system 2).
製造例 38  Production Example 38
製造例 34と同様にして 2— [N- (9一フルォレニルメ トキシカルボニル） 一 N—メチル] エタノール （1. 1 9 g) から 2— [N— (9—フルォレニルメ トキシカルボニル） 一 N—メチル] ァセ トアルデヒ ド （64 Omg) を油状物と し て得る。  In the same manner as in Production Example 34, 2- [N- (9-fluorenylmethoxycarbonyl) -N-methyl] ethanol (1.19 g) was converted to 2- [N- (9-fluorenylmethoxycarbonyl) -N-methyl] ethanol (1.19 g). Acetaldehyde (64 Omg) is obtained as an oil.
TL C : R f 値 0. 77 (溶媒系 3 )  TL C: R f value 0.77 (solvent system 3)
製造例 3 9 Production example 3 9
製造例 34と同様にして 4—ヒ ドロキシ酪酸べンジル （3. 8 8 g ) から 3— （ベンジルォキシカルボニル） プロピオン アルデヒ ド （2. 23 g) を油状物として得る。  In the same manner as in Production Example 34, 3- (benzyloxycarbonyl) propionaldehyde (2.23 g) was obtained as an oil from benzyl 4-hydroxybutyrate (3.88 g).
TL C : R f 値 0. 38 (溶媒系 9 ) TL C: R f value 0.38 (solvent system 9)
製造倒 40 0°Cに冷却した 2—ア ミ ノエタノ ール （3. 0 5 g) と 卜 リェチルァミ ン （7. Om l) の乾燥塩化メチレン （100m l) 溶液に、 クロルギ酸べンジル （8. 0 m l ) を滴下する。 添 加終了後、 反応液は同温で一夜撹拌する。 溶媒を減圧下留去 した後、 残渣を酢酸ェチル （ 2 0 0 m l ) に溶解し 5 %クェ ン酸 （2回） 、 炭酸水素ナ トリゥム飽和水溶液 （2回） 及び 食塩水で順次洗浄する。 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減 圧下濃縮し、 2— （N—べンジルォキシカルボニルァ ミ ノ） エタノ ール （9. 5 3 g) を油状物として得る。 Manufacturing 40 To a solution of 2-aminoethanol (3.05 g) and triethylamine (7. Oml) cooled to 0 ° C in dry methylene chloride (100 ml) was added benzyl benzil chloroformate (8.0 ml). ) Is dropped. After the addition, the reaction solution is stirred overnight at the same temperature. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate (200 ml), and washed successively with 5% citric acid (twice), a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (twice) and brine. After drying over magnesium sulfate, the mixture is concentrated under reduced pressure to give 2- (N-benzyloxycarbonylamino) ethanol (9.553 g) as an oil.
T L C : R f 値 0. 4 5 (溶媒系 2 )  T L C: R f value 0.45 (solvent system 2)
製造例 4 1 Production example 4 1
製造例 4 0と同様にして 2— (メチルァミ ノ） エタノール (9. 0 1 g) とク ロルギ酸べンジル （1 7. 0 6 g) から 2 - (N—メチルー N—ベンジルォキシカルボニル） エタノー ル （2 2. 0 g) を油状物として得る。  In the same manner as in Production Example 40, 2-((methylamino) ethanol (9.0 1 g) and benzyl chloroformate (17.06 g) were used to prepare 2- (N-methyl-N-benzyloxycarbonyl). Ethanol (22.0 g) is obtained as an oil.
T L C : R f 値 0. 7 5 (溶媒系 1 2 ) T L C: R f value 0.75 (solvent system 1 2)
製造例 4 2 Production example 4 2
2 ( S ) 一 t一ブトキシカルボニルアミノー 1ーシクロへ キシルー 3 (S) —ヒ ドロキシ一 7—フヱノキシヘプタ ン (1. 00 g) をメタノール （20m l ) に溶解し、 5 % R h /A 1203 (1 5 Omg) 存在下水素ガス 3気圧、 3 5°Cにて 3時間水素添加を行なう。 反応液は濾過後減圧下濃縮し、 残 渣を n—へキサン （6 0 m l ) に溶解して水 （6 0m I x 3 回） 及び食塩水 （ 6 0 m 1 X 3回） で順次洗浄する。 硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 減圧下濃縮し、 2 (S) 一 t ーブ トキシカルボニルァミ ノ一 1 ーシクロへキシルー 3 ( S ) - ヒ ドロキシー 7—シクロへキシルォキシヘプタン （ 1. 0 0 g) を油状物として得る。 2 (S) 1-t-butoxycarbonylamino-1-cyclohexyl 3 (S) -hydroxy-7-phenoxyheptane (1.00 g) was dissolved in methanol (20 ml), and 5% Rh / A 1 2 0 3 (1 5 Omg) the presence of hydrogen gas 3 atm, for 3 hours hydrogenated at 3 5 ° C. The reaction mixture was filtered, concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in n-hexane (60 ml) and washed sequentially with water (60 ml × 3 times) and brine (60 ml × 3 times). I do. After drying over magnesium sulfate, concentrate under reduced pressure and add 2 (S) Toxylcarbonylamino 1-cyclohexyl-3 (S) -hydroxy 7-cyclohexyloxyheptane (1.00 g) is obtained as an oil.
T L C ： R f 値 0. 6 7 (溶媒系 5 )  TLC: Rf value 0.67 (solvent system 5)
製造例 4 3  Production example 4 3
製造例 4 2 と同様にして 2 (S) — t —ブトキシカルボ二 ルァミ ノ一 1 —シクロへキシル一 3 (S ) —ヒ ドロキシ一 7 ― (4ーメ トキシフエノキシ） ヘプタン （3 5 8 m g) から 2 ( S ) — t —ブトキシカルボニルアミ ノ ー 1 —シクロへキシ ルー 3 (S) —ヒ ドロキシ一 7— (4—メ トキシシクロへキ シルォキシ） ヘプタン （ 3 6 0 m g) を油状物として得る。 T L C : R f 値 0. 4 3 (溶媒系 5 )  Production Example 4 2 (S) — t — Butoxycarbonylamino 1 — Cyclohexyl-1 3 (S) — Hydroxy-17 — (4-Methoxyphenoxy) heptane (358 mg) To give 2 (S) — t — butoxycarbonylamino 1 — cyclohexyl 3 (S) — hydroxy 1 7 — (4-methoxycyclohexyloxy) heptane (360 mg) as an oil. . T L C: R f value 0.4 3 (solvent system 5)
製造例 4 4 Production example 4 4
製造例 4 2 と同様にして 2 (S) — t —ブトキシカルボ二 ルァミ ノ一 1 ーシクロへキシル一 3 (S) —ヒ ドロキシー 7 ― (4ーメチルフエノキシ） ヘプタン （1. 30 g) から 2 (S) — t 一ブトキシカルボニルアミ ノー 1 ーシクロへキシルー 3 (S) ーヒ ドロキシー 7— （4—メチルシクロへキシルォキ シ） ヘプタン （ 1. 2 5 g) を油状物として得る。  Production Example 4 2 (S) — t — butoxycarbonyl 1-cyclohexyl-1 3 (S) — hydroxy 7 — (4-methylphenoxy) heptane (1.30 g) in the same manner as in Production Example 4 To give 2 (S) -t-butoxycarbonylamino 1-cyclohexyl-3 (S) -hydroxy 7- (4-methylcyclohexyloxy) heptane (1.25 g) as an oil.
T L C : R f 値 0. 6 4 (溶媒系 6 ) TLC: Rf value 0.64 (Solvent 6)
製造例 4 5 Production example 4 5
2 (S) - (Nim— 卜シル一 L—ヒスチジル） ァミノ一 1 — シクロへキシルー 3 (S) ーヒ ドロキシ一 6 —メチルヘプ夕 ン （ 5 1 9 m g) と炭酸力 リ ウム （ 2 1 8 m g) のジメチル スルホキシド （1 0m l ) 溶液に 4一ブロモ酪酸ェチル （3 1 5 1 ) を室温下加える。 反応液は同温で一夜撹拌し、 エーテル2 (S)-(N im — tosyl-1-L—histidyl) amino-1 — cyclohexyl-3 (S) -hydroxy-6-methylheptane (519 mg) and lithium carbonate (21 8 mg) in dimethyl sulfoxide (10 ml) solution was added to ethyl 4-bromobutyrate (3 15 1) is added at room temperature. The reaction solution was stirred overnight at the same temperature,
(5 0 m l ) を加えた後、 不溶物を濾去する。 濾液を水 （2 回） と食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後 濃縮する。 残渣をへキサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1の混合溶媒 を溶出液とする シ リ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ 一で精製 し、 2 (S) 一 [Να- 3 - (エ トキシカルボニル） プロピル 一 Nim— トシルー L一ヒスチジル] アミ ノー 1ーシクロへキシ ル一 3 (S) —ヒ ドロキシー 6—メチルヘプタン （l O lmg) を油状物と して得る。 (50 ml) was added, and the insoluble material was removed by filtration. The filtrate is washed successively with water (twice) and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue f hexane: acetic acid Echiru = 2: 1 mixed solvent of was purified by Shi Li Kagerukaramuku Loma chromatograph I one to eluate, 2 (S) one [Ν α - 3 - (d butoxycarbonyl) propyl one N im — Tosyl-L-histidyl] Amino 1-cyclohexyl-13 (S) —Hydroxy 6-methylheptane (100 mg) is obtained as an oil.
T L C ： R f 値 0. 2 8 (溶媒系 3 )  TLC: Rf value 0.28 (solvent system 3)
製造例 4 6 Production example 4 6
製造例 45と同様にして 2 (S) 一 （Nim— トシルー Lーヒ スチジル） ア ミ ノ ー 1ーシク ロへキシルー 3 ( S ) ー ヒ ドロ キシー 6—メ チルヘプタ ン （ 5 1 9 m g ) と臭化酢酸べンジ ル （ 1 74 z 1 ) から 2 ( S ) 一 [ N。一ベンンジルォキシ力 ルボニルメチルー Nim— ト シルー L一ヒスチジル] ア ミ ノ ー 1 ーシク ロへキシルー 3 ( S ) ー ヒ ドロキシー 6—メ チルヘプ タ ン （4 3 5 m g) を無定形粉末と して得る。 In the same manner as in Production Example 45, 2 (S) mono (N im —tosyl-L-histidyl) amino 1-cyclohexyl-3 (S) -hydroxy-6-methylheptane (519 mg) And benzyl acetate bromide (174z1) from 2 (S) 1-1 [N. 1-Benzyloxy-force rubonylmethyl-N im —Tosyl-L-histidyl] amino-1-cyclohexyl-3 (S) -hydroxy-6-methylheptane (435 mg) is obtained as an amorphous powder.
T L C : R f 値 0. 6 2 (溶媒系 3 ) TLC: Rf value 0.62 (solvent system 3)
製造例 4 7 Production example 4 7
製造例 4 5と同様にして 2 (S) 一 (Nim— トシルー Lーヒ スチジル） アミ ノ 一 1ーシクロへキシルー 3 ( S ) ー ヒ ドロ キシー 6—メチルヘプタン （1. 0 0 g) とブロモ酢酸ェチ ル （24 6 // 1 ) から 2 (S) — （Ν。ーェ トキシカルボニル メチルー N im— トシルー L一ヒスチジル） ア ミ ノ ー 1—シク ロ へキシル一 3 ( S ) — ヒ ドロキシ一 6 —メ チノレヘプタ ン ( 522 m g) を結晶として得る。 Production Example 4 In the same manner as in Production Example 5, 2 (S) -1- (N im —tosyl-L-histidyl) amino-1-cyclohexyl-3 (S) -hydroxy-6-methylheptane (1.00 g) Ethyl bromoacetate (24 6 // 1) to 2 (S) — (Ν.ethoxycarbonylmethyl-N im —tosyl-L-histidyl) amino 1-cyclo Hexyl-1 (S) -hydroxy-6-methinoleheptane (522 mg) is obtained as crystals.
融点 ： 1 04〜 1 0 7 °C  Melting point: 104-107 ° C
TL C : R f 値 0: 54 (溶媒系 3)  TL C: R f value 0: 54 (Solvent 3)
製造例 48  Production Example 48
製造例 45と同様にして 2 (S) 一 （Nim— トシル— L—ヒ スチジル） アミ ノ ー 1ーシクロへキシル一 3 ( S ) ーヒ ドロ キシ一 6—メチルヘプタン （5 1 9 mg) と 3—ブロモプロ ピオン酸ェチル （359 // 1 ) から 2 (S) - [Nff- 2 - ェ 卜キシカルボニル） ェチル一 Nim—卜シル— L一ヒスチジル） ァミ ノ一 1—シクロへキシル一 3 ( S ) ーヒ ドロキシ一 6— メチルヘプタン （9 5mg) を油状物として得る。 2 (S) 1 (N im —tosyl—L—histidyl) amino 1-cyclohexyl-1 3 (S) -hydroxy-16-methylheptane (5 19 mg) as in Production Example 45 And 3-ethylpropionate (359 // 1) to 2 (S)-[N ff -2-ethoxycarbonyl) ethyl 1 N im -utosyl-L-histidyl) amino 1-cyclo Xyl-3 (S) -hydroxy-6-methylheptane (95 mg) was obtained as an oil.
TL C : R f 値 0. 3 9 (溶媒系 3 )  TL C: R f value 0.39 (solvent system 3)
製造例 4 9  Production example 4 9
製造例 45と同様にして 2 (S) 一 （Nim— トシルー L—ヒ スチジル） アミノー 1ーシクロへキシルー 3 (S) ーヒ ドロ キシー 6—メチルヘプタン （2 5 9mg) と 5—プロモ吉草 酸ェチル （396 ^ 1 ) から 2 (S) 一 [Νσ- 4 - (ェ トキ シカルボニル） ブチル一 Nim— 卜シル一 L—ヒスチジル） アミ ノー 1ーシクロへキシルー 3 ( S ) —ヒ ドロキシ一 6—メチ ルヘプタン （1 08 mg) を油状物として得る。 In the same manner as in Production Example 45, 2 (S) -I (N im -tosyl-L-histidyl) amino-1-cyclohexyl-3 (S) -hydroxoxy 6-methylheptane (259 mg) and 5-promovale Ethyl acid (396 ^ 1) to 2 (S) 1 [Ν σ- 4-(ethoxycarbonyl) butyl 1 N im- Tosyl 1 L-histidyl) Amino 1-cyclohexyl 3 (S)-Hydroxy One 6-methylheptane (108 mg) is obtained as an oil.
TL C : R f 値 0. 3 9 (溶媒系 3 ) TL C: R f value 0.39 (solvent system 3)
製造例 50 Production Example 50
4ーヒ ドロキシ酪酸ナ ト リ ウム塩 （6. 3 0 g) 、 炭酸水 素ナ ト リ ウム （4. 2 0 g) および N， N—ジメチルホル ムアミ ド （4 0 m l ) の混合物中に室温下で臭化べンジル ( 7. 1 4 m l ) を加え、 同温で 1 6時間撹拌した後溶媒を 減圧留去する。 残渣を酢酸ェチル （ 2 0 0 m l ) に溶解し、 0. 5 N塩酸、 炭酸永素ナ ト リ ウム飽和水溶液及び食塩水で 順次洗浄した後、 硫酸マグネシゥで乾燥し溶媒を減圧留去す る。 残渣をへキサン ：酢酸ェチル = 4 : 1 (vZv) の混合 溶媒を溶出液とするシリ力ゲル力ラムクロマ 卜グラフィ一で 精製し、 4ー ヒ ドロキシ酪酸べンジル （7. 6 8 g) を油状 物として得る。 Sodium 4-hydroxybutyrate (6.30 g), sodium hydrogen carbonate (4.20 g) and N, N-dimethylformate Benzyl bromide (7.14 ml) was added to a mixture of muamide (40 ml) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 16 hours, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is dissolved in ethyl acetate (200 ml), washed successively with 0.5 N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. . The residue was purified by silica gel gel chromatography using hexane: ethyl acetate = 4: 1 (vZv) as an eluent, and benzyl 4-hydroxybutyrate (7.68 g) was obtained as an oil. Get as things.
T L C ： R f 値 0. 4 9 (溶媒系 8)  TLC: Rf value 0.49 (solvent system 8)
製造例 5 1 Production example 5 1
N" - t 一ブ トキシカルボニルー Nim— ト シルー L— ヒスチ ジン （14. 33 g) と 2 (S ) ーァミ ノ 一 1ーシクロへキシ ルー 3 (S) ーヒ ドロキシー 6—メチルヘプタン （8. 75 g) と塩化メ チレン （ 1 5 0 m l ) の混合物を 0 °Cに冷却し、 こ れに 1—ェチル一 3— （ 3'—ジメ チルァ ミ ノ プロ ピル） カル ポジイミ ド （9. 39 g) を加える。 反応液は 4 °Cで一夜撹拌 し、 減圧下濃縮する。 残渣を酢酸ェチル （ 3 0 0 m l ) に溶 解し、 0. 5 N塩酸、 炭酸水素ナ ト リ ウム飽和水溶液及び食 塩水で順次洗浄した後、 硫酸マグネシゥムで乾燥し溶媒を減 圧留去する。 残渣に 0°Cにて卜リフルォロ酢酸 （1 50m l ) を加え、 同温で 3時間撹拌し、 減圧下濃縮する。 残渣を酢酸 ェチル ( 3 0 0 m l ) に溶解し、 炭酸水素ナ 卜 リ ゥム飽和水 溶液及び食塩水で順次洗浄する。 硫酸マグネシゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して 2 (S) 一 （Nim— トシルー L— ヒスチジ ノレ） ァ ミ ノ一 1ーシクロへキシル一 3 ( S ) —ヒ ドロキシ一 6—メチルヘプタン （15. 84 g) を無定形粉末として得る。 TL C : R f 値 0. 40 (溶媒系 2) N "-t-butoxycarbonyl-N im — Tosyl-L—Histidine (14.33 g) and 2 (S) -amino-1-cyclohexyl-3 (S) -hydroxy-6-methylheptane (8 A mixture of 75 g) and methylene chloride (150 ml) was cooled to 0 ° C and mixed with 1-ethyl-3- (3'-dimethylaminoaminopropyl) carbodiimide (9. The reaction mixture is stirred overnight at 4 ° C and concentrated under reduced pressure The residue is dissolved in ethyl acetate (300 ml), 0.5N hydrochloric acid and saturated sodium hydrogen carbonate After washing with an aqueous solution and brine sequentially, drying over magnesium sulfate and distilling off the solvent under reduced pressure Trifluoroacetic acid (150 ml) was added to the residue at 0 ° C, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours, and then depressurized. The residue is dissolved in ethyl acetate (300 ml), and washed successively with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and 2 (S) -1 (N im — Tosyl L — Histidine) Nore) amino-1-cyclohexyl-13 (S) -hydroxy-6-methylheptane (15.84 g) is obtained as an amorphous powder. TL C: R f value 0.40 (solvent system 2)
実施例 1  Example 1
2 (S) - {N—メチルー N— [2 (N—メチルー N— モルホリ ノカルボニルァミ ノ） ェチル] ァミ ノカルボニルォ キシ } — 3—フェニルピロピオン酸 （ 2 8 3 m g) の塩化メ チレン （2. 5ml) 溶液に氷冷下でォキザリルクロリ ド （80 1)と N， N—ジメチルホルムアミ ド （1滴） を加え、 同温下 で 3 0分間、 次いで室温で 3 0分間撹拌する。 その反応混合 物を、 2 (S) ― {N°- [3— （ベンジルォキシカルボニル ァミノ） プロピル] — Nim— トシル一 L—ヒスチジル } ァミ ノ — 1ーシクロへキシルー 3 (S ) —ヒ ドロキシ一 6·—メチル ヘプタン （426mg) と N—メチルモルホリ ン （55 1)の塩 化メチレン （3 ml) 溶液に氷冷下で加え、 同温度で 1 5分間撹 拌する。 溶媒を留去した後、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 5 %クェン酸水溶液 （ 2回） 、 炭酸水素ナ卜リゥム飽和水溶液 (2回） および食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾 燥する。 溶媒を留去し、 2 (S) ― {2 (S) - [N—メチ ルー N— [2 - (N—メチルー N—モルホリ ノカルボニルァ ミ ノ） ェチル] ァミ ノカルボニルォキシ] 一 3—フエニルプ 口ピオニル一 Ν。一 （3—ベンジルォキシカルボニルァミ ノブ 口ピル） 一 N im— 卜シル一 L一ヒスチジル } アミ ノー 1ーシク 口へキシル一 3 ( S ) ー ヒ ドロキシー 6—メ チルヘプタ ン (6 0 3 mg) を無定形粉末として得る。 T L C : R f 値 0. 6 3 (溶媒系 2 ) 2 (S)-{N-methyl-N— [2 (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyloxy} —methylene chloride of 2-phenylpyrionic acid (283 mg) (2. Add oxalyl chloride (801) and N, N-dimethylformamide (1 drop) to the solution under ice-cooling, and stir at the same temperature for 30 minutes, then at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture is converted to 2 (S)-{N °-[3- (benzyloxycarbonylamino) propyl] —N im —tosyl-l-histidyl} amino—1-cyclohexyl-3 (S) — Add the solution of hydroxy-6-methylheptane (426 mg) and N-methylmorpholine (551) in methylene chloride (3 ml) under ice-cooling and stir at the same temperature for 15 minutes. After evaporating the solvent, the residue is dissolved in ethyl acetate, washed successively with a 5% aqueous solution of citric acid (twice), a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (twice) and brine, and dried over magnesium sulfate. . The solvent is distilled off and 2 (S)-{2 (S)-[N-methyl N- [2- (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyloxy] 1-3 Phenyl pulmonary pionil. 1 (3-Benzyloxycarbonylaminobu pill) 1 N im — Tosyl 1 L 1 Histidyl} Amino 1-six Mouth hexyl 1 3 (S) -Hydroxy 6-methylheptane (603 mg ) Is obtained as an amorphous powder. TLC: R f value 0.6 3 (solvent system 2)
実施例 2  Example 2
実施例 1と同様に して 2 (S) 一 {N—メ チルー N— [ 2 一 （N—メチル一N—モルホリ ノカルボニルァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボ二ルォキシ } — 3 — フ エ二ノレピロ ピオ ン酸 In the same manner as in Example 1, 2 (S) -I- {N-methyl-N- [21- (N-methyl-1-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] amino carboxyloxy} —— 3—phenyl Norepyrionic acid
(8 0 m g) と 2 (S) - {N°- { 2 - [N— （9—フルォ レニルメ 卜キシカルボニル） 一 N—メチル] ェチル } - Nim- ト シノレー L— ヒスチジル } ア ミ ノ 一 1—シク ロへキシノレ一 3(8 0 mg) and 2 (S) - {N ° - {2 - [N- (9- Furuo Renirume Bok alkoxycarbonyl) one N- methyl] Echiru} - N im - DOO Shinore L- histidyl} A Mi Bruno One 1—cyclohexinole 3
(S) — ヒ ドロキシ一 6—メ チルヘプタ ン （1 3 5 m g) か ら 2 (S) - { 2 (S) - {N—メ チル一 N— [ 2 - (N - メ チルー N—モルホ リ ノ カルボニルァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボ二ルォキシ} 一 3—フエニルプロ ピオ二ルー N。一 {2 一 [N— （9一フルォレニルメ トキシカルボニル） 一N—メ チル] ェチル } 一 Nim—トシル一 L—ヒスチジル } ア ミ ノ ー 1 ーシク ロへキシルー 3 (S) —ヒ ドロキシー 6—メ チルヘプ タ ン （ 2 2 1 m g) を無定形粉末として得る。 (S) —hydroxy-6-methylheptane (135 mg) to 2 (S)-{2 (S)-{N—methyl-1-N— [2- (N-methyl-N—morpho Rinocarbonylamino) ethylaminocarbonyl-1-3-phenylpropionyl N. 1 {2 1 [N— (9-fluorenylmethoxycarbonyl) 1N-methyl] ethyl} 1 N im —tosyl-1 L-histidyl} amino 1-cyclohexyl 3 (S) —hydroxy 6— Obtain methyl heptane (221 mg) as an amorphous powder.
T L C : R f 値 0. 7 5 (溶媒系 2) T L C: R f value 0.75 (solvent system 2)
実施例 3 Example 3
実施例 1と同様にして 2 (S) - {N—メ チルー N— [2 ― (N—メチルー N—モルホリ ノカルボニルァミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボ二ルォキシ } 一 3 — フ エニルピロ ピオ ン酸 (9 6 9 m g) と 2 (S) 一 {Να- [3— （ベンジルォキシ カルボニル） プロピル] 一 Nim— トシルー L— ヒスチジル } ァ ミ ノ ー 1ーシク ロへキシルー 3 ( S ) — ヒ ドロキシ一 6—メ チルヘプタン （1. 56 g) から 2 (S) 一 {2 (S) 一 {N —メチル一 N— [2 - (N—メチル一N—モルホリ ノカルボ ニルァミ ノ） ェチル] ァミ ノカルボ二ルォキシ} — 3—フエ ニルプロピオ二ルー Ntt— [3 - (ベンジルォキシカルボニル） プロピル] — Nim— トシルー L—ヒスチジル } ァミノ一 1—シ クロへキシルー 3 ( S ) —ヒ ドロキシ一 6—メチルヘプタン (1. 6 7 g) を無定形粉末として得る。 In the same manner as in Example 1, 2 (S)-{N-methyl-N- [2- (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyloxy} 13-phenylpyrionic acid ( 9 6 9 mg) and 2 (S) one {Ν α - [3- (Benjiruokishi carbonyl) propyl] one N im - Toshiru L- histidyl} § Mi node on 1 Shiku to b Kishiru 3 (S) - human Dorokishi one 6—2 (S) 1 (2 (S) 1 (N —Methyl-1-N— [2- (N-methyl-1-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyloxy} — 3-Phenylpropionyl N tt — [3- (benzyloxycarbonyl) propyl] — N im —tosyl-L—histidyl} amino-1-cyclohexyl-3 (S) —hydroxy-6-methylheptane (1.67 g) is obtained as an amorphous powder.
TL C : R f 値 0. 4 0 (溶媒系 2 )  TLC: R f value 0.40 (solvent system 2)
実施例 4  Example 4
2 (S) 一 {N—メチル一 N— [2— （N—メチルー N— モルホリ ノカルボニルァミ ノ） ェチル] ァミ ノカルボニルォ キシ } — 3—フエニルプロピオン酸 （75mg) の乾燥塩化 メチレン （ 1 m I ) 溶液に氷冷下ォキザリルクロ リ ド （2 1 μ 1 ) と Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ド （ 1滴） を加え、 同 温で 3 0分間、 次いで室温で 3 0分間撹拌する。 その反応混 合物を、 2 (S) - [Ν°- 3 - (エトキシカルボニル） プロ ピル一 N im— トシル一 L—ヒスチジル] アミノー 1ーシクロへ キシルー 3 ( S ) ー ヒ ドロキシ一 6 — メ チルヘプタ ン (10 Omg) と N—メチルモルホリン （55 zl)の乾燥塩化 メチレン （1m l ) 溶液に氷冷下で加え同温で 1時間撹拌す る。 溶媒を留去した後、 残渣を酢酸ェチル （2 Oml) に溶解し、 5 %クェン酸 （2回） 、 炭酸水素ナ卜 リゥム飽和水溶液 （2 回） および食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 減圧下濃縮する。 残渣を N, N—ジメチルホルムアミ ド （2m I ) に溶解し、 ピリジン塩酸塩 （185mg) を室温 にて加える。 反応液を同温で 2時間撹拌した後、 溶媒を留去 し、 残渣を酢酸ェチル （2 0 m l ) に溶解する。 得られた溶 液を炭酸水素ナ ト リ ウム飽和水溶液 （2回） 及び食塩水で順 次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧下濃縮する。 残渣をク ロロホルム ： メ タノ ール = 1 0 ： 1 (V/V) の混 合溶媒を展開液とするシリ 力ゲル薄層ク口マ トグラフ ィ 一で 精製し、 2 (S) 一 { 2 (S) 一 {N—メ チル一 N— [ 2 -2 (S) 1- {N-methyl-1-N— [2- (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyloxy} — 3-Methyl chloride (75 mg) in dry methylene chloride (1 mI ) Add oxalyl chloride (21 µl) and Ν, Ν-dimethylformamide (1 drop) to the solution under ice-cooling, and stir at the same temperature for 30 minutes, then at room temperature for 30 minutes. The anti応混compound, 2 (S) - [Ν ° - 3 - ( ethoxycarbonyl) propyl one N im - tosyl one L- histidyl] amino-1 Kishiru to Shikuro 3 (S) over human Dorokishi one 6 - Main Add a solution of chillheptane (10 Omg) and N-methylmorpholine (55 zl) in dry methylene chloride (1 ml) under ice-cooling and stir at the same temperature for 1 hour. After distilling off the solvent, the residue was dissolved in ethyl acetate (2 Oml), washed successively with 5% citric acid (twice), a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (twice) and brine, and then washed with magnesium sulfate. After drying, concentrate under reduced pressure. The residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (2 ml), and pyridine hydrochloride (185 mg) was added at room temperature. After stirring the reaction solution at the same temperature for 2 hours, the solvent is distilled off. The residue is dissolved in ethyl acetate (20 ml). The obtained solution is washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (twice) and brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel thin layer chromatography using a mixed solvent of chloroform: methanol = 10: 1 (V / V) as a developing solution, and 2 (S) -1 {2 (S) one {N—methyl one N— [2-
(N—メ チルー N—モルホ リ ノ カルボニルァ ミ ノ） ェチル] ア ミ ノ カルボ二ルォキシ} 一 3—フヱニルプロ ピオ二ルー N°— 3— （エ トキシカルボニル） プロピル一 L一ヒスチジル } ア ミ ノ ー 1—シク ロへキシルー 3 ( S ) ー ヒ ドロキシ一 6— メ チルヘプタ ン （8 7mg) を無定形粉末と して得る。 (N-methyl-N-morpholino carbonylamino) ethyl] amino carbonyl-2-13-phenylpropionyl N ° —3— (ethoxycarbonyl) propyl-L-histidyl} amino 1-Cyclohexyl-3 (S) -hydroxy-1 6-Methylheptane (87 mg) is obtained as an amorphous powder.
融点 ： 5 2— 5 8 °C Melting point: 52-58 ° C
T L C : R f 値 0. 24 (溶媒系 2 )  T L C: R f value 0.24 (Solvent 2)
実施例 5 Example 5
実施例 4と同様に して 2 (S) - {N—メ チル— N— [ 2 - (N—メチル一 N—モルホリ ノカルボニルァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボ二ルォキシ } — 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸 ( 1 1 8 m g) と 2 (S) - [N°- (3 - ピリ ジル） メチル 一 Nim—ト シルー L一ヒスチジル] ア ミ ノ ー 1 -シク ロへキシ ルー 3 (S) —ヒ ドロキシ _ 6—メチルヘプタン （1 53mg) から、 2 (S) ― { 2 (S) 一 {N—メチル一 N— [ 2 - (N ーメ チルー N—モルホ リ ノ カルボニルァ ミ ノ） ェチル] ア ミ ノカルボ二ルォキシ} 一 3—フエニルプロピオ二ルー N。― （3 一 ピリ ジル） メ チルー L一 ヒスチジル } ア ミ ノ ー 1ーシク ロ へキシノレ一 3 ( S ) — ヒ ドロキシ ー 6 — メ チルヘプタ ン ( 8 3 m g) を無定形粉末として得る。 2 (S)-{N-methyl-N- [2- (N-methyl-1-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyloxy} — 3 —phenylpro in the same manner as in Example 4. Pio phosphate (1 1 8 mg) and 2 (S) - [N ° - (3 - pyridyl) methyl one N im - DOO Shiru L one-histidyl] a Mi node on 1 - carboxymethyl route 3 to consequent b (S ) —Hydroxy_ 6-Methylheptane (153 mg) from 2 (S)-{2 (S)-{N-methyl-N- [2-(N-methyl-N-morpholinocarbonylamino)] Ethyl] aminocarboxyl-3-N-phenylpropionyl N. ― (3-Pyridyl) methyl-L-histidyl} Amino 1-cyclohexynole-3 (S) -Hydroxy-6-Methyl heptane (83 mg) as an amorphous powder.
融点 ： 5 3 — 6 8 °C  Melting point: 5 3 — 6 8 ° C
T L C : R f 値 0. 3 0 (溶媒系 2 )  TLC: Rf value 0.30 (solvent system 2)
実施例 6  Example 6
実施例 4 と同様にして 2 (S) - {N—メチル— N— [ 2 一 （N—メチル一N—モルホリノカルボニルァミノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボ二ルォキシ} — 3 —フ エニルプロ ピオ ン酸 2 (S)-{N-methyl-N- [2- (N-methyl-1-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] amino carboxyloxy} — 3 —phenylpropion in the same manner as in Example 4. acid
( 1 0 8 m g) と 2 (S) - [Να- (2—ピリ ジル） メチル - im- トシルー L一ヒスチジル] アミノー 1 -シクロへキシ ル一 3 (S) —ヒ ドロキシ一 6—メチルヘプタン （1 5 2m g) から、 2 (S) - {2 (S) ― {N—メチル一 N— [2 - (N ーメチルー N—モルホリ ノカルボニルァ ミ ノ） ェチル] ア ミ ノカルボ二ルォキシ} — 3—フエニルプロピオ二ルー N。一 (2 一ピリ ジル） メチル一 L—ヒスチジル } アミ ノー 1 ーシクロ へキシノレ一 3 ( S ) — ヒ ドロキシー 6 —メ チルヘプタ ン(1 0 8 mg) and 2 (S) - [Ν α - (2- pyridyl) methyl - im - Toshiru L one histidyl] amino-1 - carboxymethyl Le one 3 to cyclo (S) - human Dorokishi one 6-Methyl From heptane (152 mg), 2 (S)-{2 (S)-{N-methyl-N- [2- (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyloxy} — 3 —Phenylpropionylol N. 1- (2-Pyridyl) methyl-1-L-histidyl} Amino 1-cyclohexinole-1 3 (S) —Hydroxy 6—Methylheptane
( 1 0 5 m g) を無定形粉末として得る。 (105 mg) as an amorphous powder.
融点 ： 7 0— 8 6 °C Melting point: 70-86 ° C
T L C : R i値 0. 3 3 (溶媒系 2 ) T L C: R i value 0.3 3 (solvent system 2)
実施例 7 Example 7
実施例 4と同様にして 2 (S) — {N—メチル— N— [ 2 一 （N—メチルー N—モルホリノカルボニルァミノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボ二ルォキシ} 一 3 —フ エニルプロ ピオン酸 (4 O m g) と 2 (S) 一 [N "— 2— (N—べンジルォキシ カルボニルァミノ） ェチルー Nim― トシルー L一ヒスチジル] アミ ノー 1 —シクロへキシル一 3 ( S ) —ヒ ドロキシー 6 — メ チルヘプタ ン （64 m g) から、 2 ( S ) - { 2 (S) ― {N—メ チル一 N— [2— （N—メ チル一 N—モルホ リ ノ 力 ルポニルァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボ二ルォキシ} — 3— フ エニルプロピオ二ルー Na— 2— (N—ベンジルォキシカル ボニルァ ミ ノ） ェチルー L一 ヒスチジル } ア ミ ノ ー 1 ー シク 口へキシルー 3 ( S ) — ヒ ドロキシー 6—メ チルヘプタ ン (4 0 m g) を無定形粉末と して得る。 In the same manner as in Example 4, 2 (S) — {N-methyl-N— [21- (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] amino carboxyloxy} 13—phenylpropionic acid ( 4 O mg) and 2 (S)-[N "—2— (N-benzyloxycarbonylamino) ethyl-N im -tosyl-L-histidyl] amino 1—cyclohexyl-1 3 (S) —hydroxy 6 — From methyl heptane (64 mg), 2 (S)-{2 (S)-{N-methyl-N- [2- (N-methyl-N-morpholino-power-ponylamino) ethyl] a] Mi Bruno carbonylation Ruokishi} - 3- off Enirupuropio two Lou N a - 2- (N- benzyl-O carboxymethyl Cal Bonirua Mi Roh) Echiru L one histidyl} Kishiru 3 Hair mi Roh -1-Sik port (S) - arsenide Droxy 6-methylheptane (40 mg) is obtained as an amorphous powder.
虫点 6 5 - 7 5 °C  Insect point 6 5-7 5 ° C
T L C : R f 値 0. 2 5 (溶媒系 2)  TLC: Rf value 0.25 (solvent system 2)
実施例 8 Example 8
実施例 4と同様に して 2 ( S ) - {N—メ チル— N— [ 2 一 （N—メチルー N—モルホリ ノカルボニルァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボ二ルォキ シ } — 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸 (79 m g ) と 2 (S) - [Να- 2 - (Ν—メチル一Ν—べ ンジルォキシカルボニルァ ミ ノ） ェチルー Nira— 卜シル— L一 ヒスチジル] ア ミ ノ ー 1ーシク ロへキシルー 3 ( S ) ー ヒ ド 口キシ一 6—メ チルヘプタ ン （ 1 2 8mg) から、 2 ( S ) - { 2 (S) 一 {N—メ チルー N— [2— （N—メ チルー N —モルホ リ ノ カルボニルァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボニル ォキシ } — 3—フエニルプロ ピオ二ルー Να— 2— （Ν—メ チ ルー Ν—べンジルォキシカルボニルァ ミ ノ） ェチルー L一 ヒ スチジル} ア ミ ノ ー 1ーシク ロへキシルー 3 ( S ) — ヒ ドロ キシ— 6—メ チルヘプタ ン （8 3 mg) を無定形粉末と して 得る。 In the same manner as in Example 4, 2 (S)-{N-methyl-N- [21- (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] amino carboxycarbonyl} —3—phenylpro Pio phosphate (79 mg) and 2 (S) - [Ν α - 2 - (Ν- methyl one Nyu- base Nji Ruo alkoxycarbonyl § Mi Roh) Echiru N ira - Bok Sil - L one histidyl] a Mi node on From 1-cyclohexyl-3 (S) -hydroxy-6-methylheptane (128 mg), 2 (S)-{2 (S) -1- {N-methyl-N— [2 -— (N —Methyl-N—morpholinocarbonylamino) ethyl—aminocarbonylcarbonyl——3-phenylpropionyl α —2— (Νmethylin-benzyloxycarbonylamino) ethyl L-histidyl} amino 1-cyclohexyl-3 (S) -hydroxy- 6-methylheptane (83 m g) as an amorphous powder.
融点 ： 6 0— 68 °C TL C : R f 値 0. 3 8 (溶媒系 2 ) Melting point: 60-68 ° C TL C: R f value 0.38 (solvent system 2)
実施例 9  Example 9
実施例 4と同様にして 2 (S) 一 {N—メチル— N— [2 一 （N—メチルー N—モルホリノカルボニルァミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボ二ルォキシ} — 3 —フ ヱニルプロ ピオ ン酸 2 (S) -I- {N-methyl-N- [2- (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] amino carboxyloxy} — 3 —phenylpropion in the same manner as in Example 4. acid
(79mg) と 2 (S) - (Nff —べンジルォキシカルボニル メチルー Nim—トシルー L一ヒスチジル） ァミノ一 1ーシクロ へキシル一 3 ( S ) — ヒ ドロキシー 6 —メ チルヘプタ ン(79 mg) and 2 (S) - hexyl one 3 to (N ff - - downy Nji Ruo alkoxycarbonyl-methyl N im Toshiru L one histidyl) Amino one 1 Shikuro (S) - heat Dorokishi 6 - Main Chiruheputa down
( 1 20 m g) から、 2 (S) 一 { 2 (S) - {N—メチル - N - [2— （N—メチルー N—モルホリ ノカルボニルア ミ ノ） ェチル] ァミ ノカルボ二ルォキシ} 一 3—フエニルプロ ピオ二ルー Nff —べンジルォキシカルボニルメチル一 L—ヒス チジル } ァミ ノ一 1—シクロへキシルー 3 (S) —ヒ ドロキ シ— 6—メチルヘプタン （1 0 9mg) を無定形粉末として 得る 0 (1 20 mg) from 2 (S)-{2 (S)-{N-methyl-N- [2-((N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyloxy} 1-3— Phenylpropionyl N ff -benzyloxycarbonylmethyl-1-L-histidyl} amino-1-cyclohexyl-3 (S) -hydroxy-6-methylheptane (109 mg) amorphous powder Get as 0
融点 ： 5 5— 7 0 °C Melting point: 55-70 ° C
TL C : R f 値 0. 3 8 (溶媒系 2)  TL C: R f value 0.3 8 (solvent system 2)
実施例 1 0 Example 10
実施例 4と同様にして 2 (S) 一 {N—メチルー N— [2 - (N—メチル一N—モルホリノカルボニルァミノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボ二ルォキシ} 一 3—フ エニルプロ ピオン酸 (79mg) と 2 (S) — （Ν。一エトキシカルボニルメチル - ,m-トシルー L—ヒスチジル） ァミノ一 1—シクロへキシ ルー 3 (S) —ヒ ドロキシ一 6—メチルヘプタン （109mg) から、 2 (S) - {2 (S) - {N-メチルー N— [2 - (N —メ チルー N—モルホ リ ノ カルボニルァ ミ ノ） ェチル] ア ミ ノカルボ二ルォキシ} 一 3—フヱニルプロ ピオニル— N°—ェ トキシカルボ二ルメ チルー L— ヒスチジル } ア ミ ノ ー 1— シ ク ロへキシル _ 3 ( S ) — ヒ ドロキシー 6—メ チルヘプタ ンIn the same manner as in Example 4, 2 (S) -1- {N-methyl-N— [2- (N-methyl-1-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] amino carboxyloxy} -13-phenylpropionic acid ( 79 mg) and 2 (S) — (Ν. 1-ethoxycarbonylmethyl- , m -tosyl-L-histidyl) amino-1-cyclohexyl-3 (S) -hydroxy-16-methylheptane (109 mg) (S)-{2 (S)-{N-methyl-N— [2-(N —Methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyl-1--3-phenylpropionyl-N ° -ethoxycarbonylmethyl-L-histidyl} amino-1-cyclohexyl_ 3 (S) — hydroxy 6 — methyl heptane
( 9 3 m g) を無定形粉末と して得る。 (93 mg) as an amorphous powder.
T L C ： R f 値 0. 3 1 (溶媒系 2)  TLC: Rf value 0.3 1 (solvent system 2)
実施例 1 1 Example 1 1
実施例 4と同様にして 2 (S) - {N—メチル— N— [2 一 （N—メチルー N—モルホリ ノカルボニルァ ミ ノ） ェチル] ア ミ ノ カノレボニルォキ シ } 一 3 — フ ヱニルプロ ピオ ン酸 In the same manner as in Example 4, 2 (S)-{N-methyl-N- [21- (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocanolevonyloxy} 13-phenylpropionic acid
(67 m g) と 2 (S) - [N。一 2— (エ トキシカルボニル） ェチル一 N ira— トシルー L一ヒスチジル] ァ ミ ノ 一 1ーシク ロ へキシルー 3 ( S ) ー ヒ ドロキシ一 6 — メ チルヘプタ ン(67 mg) and 2 (S)-[N. 1 2— (ethoxycarbonyl) ethyl N ira — tosyl-L-histidyl] amino 1-cyclohexyl 3 (S) -hydroxy-1 6—methyl heptane
(9 5 m g ) から、 2 ( S ) 一 { 2 ( S ) 一 {N—メ チルー N— [2— （N—メチルー N—モルホリ ノカルボニルァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボ二ルォキシ} 一 3—フエニルプロ ピオ 二ルー N。一 2— (エ トキシカルボニル） ェチルー L一 ヒスチ ジル } ア ミ ノ ー 1ーシク ロへキシルー 3 ( S ) ー ヒ ドロキシ 一 6—メチルヘプタン （63mg) を無定形粉末として得る。 融点 ： 4 9一 5 5 (95 mg) from 2 (S) 1 {2 (S) 1 {N-methyl-N- [2-((N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] amino carboxyloxy} 1 3 —Phenylpropio Nilou N. I 2- (ethoxycarbonyl) ethyl-L-histidyl} amino-1-cyclohexyl-3 (S) -hydroxy-16-methylheptane (63 mg) is obtained as an amorphous powder. Melting point: 4 9 1 5 5
T L C : R f 値 0. 2 9 (溶媒系 2 ) TLC: Rf value 0.29 (solvent system 2)
実施例 1 2 Example 1 2
実施例 4と同様にして 2 (S) 一 {N—メチルー N— [ 2 - (N—メチル一N—モルホリ ノカルボニルァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボ二ルォキシ } — 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸 ( 73 m g ) と 2 (S) 一 [Nff- 4 - (エトキシカルボニル） ブチルー N im— トシルー L一ヒスチジル] アミ ノー 1ーシクロ へキシルー 3 (S ) — ヒ ドロキシ一 6 —メ チルヘプタ ン2 (S) -I- {N-methyl-N- [2- (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyloxy} —3—phenylpropionic acid in the same manner as in Example 4. (73 mg) and 2 (S) one [N ff - 4 - (ethoxycarbonyl) butyl-N im - Toshiru L one-histidyl] Kishiru 3 to Ami no 1 Shikuro (S) - human Dorokishi one 6 - Main Chiruheputa down
(1 0 8mg) から、 2 (S) — {2 (S) ― {N—メチル 一 N— [ 2 - (N—メチル一N—モルホリ ノカルボニルアミ ノ） ェチル] ァミ ノカルボ二ルォキシ} — 3—フヱニルプロ ピオニル一 Na— 4— (エ トキシカルボニル） プチルー L—ヒ スチジル} ァ ミ ノ一 1—シク口へキシル一 3 (S) ーヒ ドロ キシ一 6—メチルヘプタン （9 2mg) を無定形粉末として る。 (108 mg) from 2 (S) — {2 (S) — {N-methyl-N- [2- (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyloxy} — 3 Fuwenirupuro Pioniru one N a - 4-a (d butoxycarbonyl) Puchiru l- arsenide Suchijiru} hexyl one 3 (S) over hydroxycarboxylic one 6-methyl-heptane to § Mi Roh one 1- consequent opening (9 2 mg) As amorphous powder.
融点 ： 5 8— 6 6 °C  Melting point: 5 8-6 6 ° C
TL C : R f 値 0. 3 2 (溶媒系 2 )  TL C: R f value 0.32 (solvent system 2)
実施例 1 3  Example 13
実施例 4と同様にして 2 (S) — {N—メチル— N— [2 ― (N—メチルー N—モルホリノカルボニルァミノ） ェチル] ア ミ ノ カルボ二ルォキシ} 一 3 —フ エニルプロ ピオン酸 2 (S)-{N-methyl-N- [2-((N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] amino carbonyldioxy} 13-phenylpropionic acid in the same manner as in Example 4.
(9 5 m g) と 2 (S) 一 （N "—フエネチルー Nim— 卜シル 一 L一ヒスチジル） ァミ ノ一 1—シクロへキシル一 3 (S) ーヒ ドロキシー 6—メチルヘプ夕ン （1 25mg) から、 2(9 5 mg) and 2 (S) one (N "- Fuenechiru N im - Bok Sil one L one histidyl) § Mi Bruno hexyl one 3 to single 1-cyclopropyl (S) over human Dorokishi 6- Mechiruhepu Yun (1 25mg) from 2
(S) 一 {2 (S) ― {N—メチルー N— [2— (N—メチ ノレ一 N—モルホリノカルボニルァミ ノ） ェチル] ァミ ノカル ボニルォキシ } 一 3—フヱニルプロピオニル— N。—フエネチ ルー L—ヒスチジル } アミ ノー 1ーシクロへキシル一 3 ( S ) ーヒ ドロキシー 6—メチルヘプ夕ン （1 0 5mg) を無定形 粉末として得る。 融点 ： 6 3— 7 2 °C (S)-{2 (S)-{N-methyl-N- [2- (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyloxy} -13-phenylpropionyl-N. —Phenethyl L—Histidyl} Amino 1-cyclohexyl-13 (S) -hydroxy-6-methylheptone (105 mg) is obtained as an amorphous powder. Melting point: 6 3-7 2 ° C
T L C ： R f 値 0. 3 5 (溶媒系 2)  TLC: Rf value 0.35 (solvent system 2)
実施例 1 4  Example 14
実施例 4と同様にして 2 (S) - {N—メチルー N— [2 - (N—メチルー N—モルホリ ノカルボニルァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボ二ルォキシ } 一 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸 In the same manner as in Example 4, 2 (S)-{N-methyl-N- [2- (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyloxy} 13-phenylpropionic acid
( l O O mg) と 2 (S) - {N°- [2 - (3— ピリ ジル） ェチル] 一 Nim— トシル一 L— ヒスチジル } ア ミ ノ ー 1ーシク 口へキシル一 3 ( S ) — ヒ ドロキシー 6—メ チルヘプタ ン(L OO mg) and 2 (S) - {N ° - [2 - (3- pyridyl) Echiru] one N im - tosyl one L- histidyl} hexyl one 3 Hair Mi node on 1 Shiku port (S) — Hydroxy 6—methyl heptane
( 1 4 3 m g) から、 2 (S) ― { 2 (S) - {N—メ チル - N - [2— （N—メ チルー N—モルホ リ ノ 力ノレボニルア ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボ二ルォキシ} — 3—フエニルプロ ピオ二ルー Na— [ 2 - ( 3— ピリ ジル） ェチル] — L一 ヒス チジル } ア ミ ノ ー 1 ーシク ロへキシルー 3 ( S ) ー ヒ ドロキ シー 6—メチルヘプタ ン （ 1 2 1 m g) を無定形粉末として 得る。 (144 mg) from 2 (S)-{2 (S)-{N-methyl-N- [2-((N-methyl-N-morpholino)]]] carbonylation Ruokishi} - 3-Fuenirupuro Pio two Lou N a - [2 - (3-pyridyl) Echiru] - L one His Chijiru} a Mi node on 1 Shiku to b Kishiru 3 (S) over human Doroki Sea 6- Methylheptane (121 mg) is obtained as an amorphous powder.
融点 ： 6 8 - 7 5 °C Melting point: 6 8-7 5 ° C
T L C ： R f 値 0. 2 1 (溶媒系 2 )  TLC: Rf value 0.2 1 (solvent system 2)
実施例 1 5 Example 15
実施例 4と同様にして 2 (S) 一 {N—メチルー N— [ 2 一 （N—メチルー N—モルホリ ノカルボニルァミ ノ） ェチル] ア ミ ノ カノレボニルォキ シ } 一 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸 ( 1 4 2 m g) と 2 (S) 一 [N。一 （ 2— ピ リ ル） メ チル 一 Nim— トシルー L—ヒスチジル] ア ミ ノ ー 1ーシク ロへキシ ルー 3 (S) —ヒ ドロキシ一 6—メチルヘプタン （1 79m p) から、 2 (S) 一 {2 (S) ― {N—メチルー N— [2 - (N 一メチル一 N—モルホリ ノカルボニルァミ ノ） ェチル] ア ミ ノカルボ二ルォキシ} 一 3—フヱニルプロピオニル一 N。一 ( 2 一ピロ リル） メチルー L—ヒスチジル } アミ ノ ー 1—シクロ へキシル一 3 ( S ) — ヒ ドロキシー 6 —メ チルヘプタ ン ( 1 83mg) を無定形粉末として得る。 In the same manner as in Example 4, 2 (S)-{N-methyl-N- [21- (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] amino-canolevonyloxy} 13-phenylpropionic acid (14 2 mg) and 2 (S)-[N. 1- (2-pyryl) methyl 1 N im —Tosyl-L-Histidyl] amino 1-cyclohexyl-3 (S) —Hydroxy-6-methylheptane (179 mp) From 2 (S) 1 {2 (S) — {N-methyl-N— [2- (N-methyl-1-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyloxy} 1-3-phenylpropionyl-1 N . 1- (2-1-Pyrrolyl) methyl-L-histidyl} amino-1-cyclohexyl-13 (S) -hydroxy-6-methylheptane (183 mg) is obtained as an amorphous powder.
融点 ： 78— 8 8 °C  Melting point: 78—88 ° C
TL C : R f 値 0. 38 (溶媒系 2 )  TL C: R f value 0.38 (solvent system 2)
実施例 1 6  Example 16
実施例 4と同様にして 2 (S) 一 {N-メチル— N— [2 - (N—メチルー N—モルホリ ノカルボニルァミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボ二ルォキシ} — 3 —フ エニルプロ ピオ ン酸 2 (S) -I- {N-methyl-N- [2- (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyloxy} —3-phenylpropionic acid in the same manner as in Example 4.
(1 1 8 m g) と 2 (S) — {N°— [2 (S) - (ベンジル ォキシカルボニルァミノ） プロピル] 一 Nim— トシル一 L—ヒ スチジル} ァミ ノ一 1ーシク口へキシルー 3 (S ) —ヒ ドロ キシー 6—メチルヘプタン （1 77mg) から、 2 (S) ―(1 18 mg) and 2 (S) — {N ° — [2 (S)-(benzyloxycarbonylamino) propyl] -N im — Tosyl-L-histidyl} Hexylyl 3 (S) —Hydroxy 6—Methylheptane (177 mg), 2 (S) —
{2 (S) {N—メチルー N— [2 (N—メチルー N— モルホリ ノカルボニルァミ ノ） ェチル] ァミ ノカルボニルォ キシ } — 3—フヱニルプロピオ二ルー N。一 [2 (S) 一 （ベ ンジルォキシカルボニルァミ ノ） プロピル] 一 L—ヒスチジ ル} アミ ノー 1—シクロへキシル一 3 (S) —ヒ ドロキシ一 6—メチルヘプタン （9 0mg) を無定形粉末として得る。 融点 ： 72— 8 2 °C {2 (S) {N-methyl-N- [2 (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyl}} — 3-Phenylpropionyl N. 1 [2 (S) 1- (benzyloxycarbonylamino) propyl] 1-L-histidyl} amino 1-cyclohexyl-1 3 (S) -hydroxy-16-methylheptane (90 mg) Obtained as an amorphous powder. Melting point: 72-82 ° C
TL C ： R f 値 0. 3 0 (溶媒系 2) TLC: R f value 0.30 (solvent system 2)
害施^ 1 2 (S) ― {N - {1^ーメ チル一 ー [2— （N—メ チル 一 N—モルホ リ ノ カルボニルァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボ 二ル} 一 L一フエ二ルァラ二ルー Na—メ チルー Nim— 卜 シル — L一 ヒスチジル } ァ ミ ノ 一 1ー シク ロへキシル一 3 ( S ) ー ヒ ドロキシー 7—フエノキシヘプタン （396mg) の N， N—ジメ チルホルムア ミ ド （2 0 m l ) 溶液に室温でピリ ジ ン塩酸塩 （4 6 4 m g) を加え、 同温で 2時間撹拌する。 溶 媒を留去した後、 残渣を酢酸ェチル （3 0 m l ) に溶解し、 水、 炭酸水素ナ 卜 リゥム飽和溶液及び水で順次洗浄し、 硫酸 マグネシゥムで乾燥した後、 減圧下濃縮する。 残渣をクロ口 ホルム ： メ タノ 一ル= 6 ： 1 (VZV) の混合溶媒を展開液 とするシ リ カゲル薄層クロマ トグラフィ ーで精製し、 2 (S) 一 {N - [N—メ チルー N— [2— （N—メ チルー N—モル ホ リ ノ カルボニルァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボニル] 一 L 一フヱニルァラ二ルー N —メチルー L一 ヒスチジル } ア ミ ノ 一 1—シク ロへキシルー 3 (S) ー ヒ ドロキシ一 7—フ エ ノ キシヘプタ ン （2 6 8 mg) を無定形粉末として得る。 Harm ^ 1 2 (S)-{N- {1 ^ -methyl-1- [2-(N-methyl-1-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbon}} L-1 Lu N a —Methyl-N im —Tosyl—L-Histidyl} Amino-1-cyclohexyl-1 3 (S) -Hydroxy 7-Phenoxyheptane (396 mg) N, N-dimethylformforma Pyridin hydrochloride (464 mg) is added to the mid (20 ml) solution at room temperature, and the mixture is stirred at the same temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in ethyl acetate (30 ml), washed sequentially with water, a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel thin-layer chromatography using a mixed solvent of form: methanol = 6: 1 (VZV) as a developing solution, and 2 (S)-{N- [N-methyl- N- [2— (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyl] 1-L-phenylalanyl N-methyl-L-histidyl} amino-1-1-cyclohexyl 3 (S) -Hydroxy-1- 7-phenoxyheptane (268 mg) is obtained as an amorphous powder.
融点 ： 7 6— 8 2^ Melting point: 7 6— 8 2 ^
TL C : R f 値 0. 48 (溶媒系 1 ) TLC: R f value 0.48 (solvent system 1)
実施例 1 8 Example 18
実施例 1 7と同様にして 2 (S) — { 2 (S) — {N—メ チルー N— [ 2— （ N—メ チルー N—モルホ リ ノ カルボニル ァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボニルォキシ] ー 3—フヱニル プロ ピル一 Νπ—メ チルー Nim— ト シルー L— ヒスチジル } ァ ミ ノ ー 1ーシク ロへキシルー 3 ( S ) ー ヒ ドロキシー 7—フ ヱノキシヘプタン （365mg) から、 2 (S) - { 2 (S) 一 [N—メチルー N— [2 - (N—メチルー N—モルホリ ノ カルボニルァミ ノ） ェチル] ァ ミ ノカルボニルォキシ] — 3 一フヱニルプロピル一 N "—メチルー L—ヒスチジル } ァミ ノ 一 1—シクロへキシル一 3 ( S ) —ヒ ドロキシ一 7—フエノ キシヘプタン （ 26 7 mg) を無定形粉末として得る。 2 (S) — {2 (S) — {N-methyl-N— [2- (N-methyl-N-morpholinocarbonylcarbonylamino) ethyl] aminocarbonyl in the same manner as in Example 17 Oxy] -3—Phenyl propyl Ν π —methyl N im — tosyl L—histidyl} amino 1-cyclohexyl 3 (S) -hydroxy 7-phenyl From 2-hydroxyheptane (365mg), 2 (S)-{2 (S)-[N-methyl-N- [2- (N-methyl-N-morpholino carbonylamino] ethyl] aminocarbonyloxy] — 3-phenylpropyl 1 N "-methyl-L-histidyl} amino-1-cyclohexyl-13 (S) -hydroxy-17-phenoxyheptane (267 mg) is obtained as an amorphous powder.
融点： 6 7 - 7 1 °C  Melting point: 6 7-7 1 ° C
TL C : R f 値 0. 5 7 (溶媒系 1)  TL C: R f value 0.5 7 (solvent system 1)
実施例 1 9  Example 19
実施例 1 7と同様にして 2 (S) - {N- {N—メチル— - [2 - (N—メチル一N—モルホリ ノカルボニルァミ ノ） ェチル] ァミ ノカルボ二ル} 一 L—フエ二ルァラニル— N"— メチルー Nim—トシルー L一ヒスチジル } ァミノ一 1ーシクロ へキシル一 3 (S) ーヒ ドロキシ一 7— （4ーメ トキシフエ ニルォキシ） ヘプタン （3 5 0mg) から、 2 (S) 一 {N 一 [N—メチルー N— [2— (N—メチル一N—モルホリ ノ カルボニルァミ ノ） ェチル] ァミ ノカルボニル] — L—フエ 二ルァラニル一 N。ーメチルー L—ヒスチジル } アミ ノー 1一 シクロへキシル一 3 (S ) ーヒ ドロキシー 7— （4—メ トキ シフヱニルォキシ） ヘプタン （2 6 Omg) を無定形粉末と して得る。 2 (S)-{N- {N-methyl-[2- (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyl} -l-Fenylaranyl in the same manner as in Example 17 —N ”—Methyl-N im —Tosyl-L-histidyl} Amino-1-cyclohexyl-1 3 (S) -hydroxyl 7— (4-Methoxyphenyloxy) heptane (350 mg) from 2 (S) -1 {N- [N-Methyl-N- [2-((N-Methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyl] —L-Fenylalanyl-N.-Methyl-L-histidyl} Hexyl-13 (S) -hydroxy 7- (4-methoxyphenyloxy) heptane (26 Omg) is obtained as an amorphous powder.
融点： 68— 73 °C Melting point: 68- 73 ° C
TL C : R f 値 0. 6 5 (溶媒系 1 )  TLC: R f value 0.65 (solvent system 1)
実施例 2 0 Example 20
実施例 1 7と同様にして 2 (S) 一 {N— {N—メチルー N— [2— （N—メチルー N—モルホリ ノカルボニルァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノカルボニル] 一 L—フヱニルァラ二ルー N。一 メチル _Nim— ト シルー L—ヒスチジル } アミ ノ ー 1—シク ロ へキシル一 3 (S) — ヒ ドロキシー 7—シク ロへキシルォキ シヘプタ ン （2 9 8m g) から、 2 ( S ) 一 {N - [N—メ チルー N— [ 2 - ( N—メ チル一 N—モルホ リ ノ カルボニル ァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボニル] 一 L一フ エ二ルァラ二 ルー Ν。ーメチルー L一 ヒスチジル } ア ミ ノ ー 1ーシク ロへキ シル一 3 ( S ) — ヒ ドロキシ一 7—シク ロへキシルォキシへ ブタ ン （2 0 8mg) を無定形粉末と して得る。 In the same manner as in Example 17, 2 (S) -1 (N- {N-methyl- N— [2 -— (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyl] 1 L-phenylalanyl N. Monomethyl _N im — tosiroux L—histidyl} amino 1—cyclohexyl 13 (S) —hydroxy 7—cyclohexyloxysiheptane (298 mg) to 2 (S) 1 { N- [N-methyl-N- [2- (N-methyl-1-N-morpholinocarbonylcarbonylamino) ethyl] aminocarbonyl] 1-L-phenylamine. -Methyl-L-histidyl} amino-1-cyclohexyl-13 (S) -hydroxy-17-cyclohexyloxyheptane (208 mg) is obtained as an amorphous powder.
融点 ： 6 0— 6 5 °C Melting point: 60-65 ° C
T L C ： R f 値 0. 5 8 (溶媒系 1 )  TLC: Rf value 0.58 (solvent system 1)
実施例 2 1 Example 2 1
実施例 1 7と同様にして 2 (S) - {2 (S) 一 [N—メ チル— N— [ 2— （ N—メ チルー N—モルホ リ ノ カルボニル ァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボニルォキシ] 一 3—フ エニル プロ ピオ二ルー N。一ベンジル一 Nim— ト シル一 L— ヒスチジ ル} ァ ミ ノ 一 1ーシク ロへキシルー 3 ( S ) ー ヒ ドロキシー 6一メチルヘプタン （150mg) から、 2 (S) - {2 (S) 一 [N—メ チルー N— [2— （N—メ チルー N—モルホ リ ノ カルボニルァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボニルォキシ] 一 3In the same manner as in Example 17, 2 (S)-{2 (S) -1- [N-methyl-N- [2-((N-methyl-N-morpholinocarbonylcarbonylamino) ethyl] amino] Carbonyloxy] 1-phenylpropionyl N. 1-Benzyl-1 N im — Tosyl-1 L— Histidyl} Amino 1-cyclohexyl 3 (S) -Hydroxy-6 6-Methylheptane (150 mg), 2 (S)-{2 (S) 1 [N-methyl-N- [2-((N-methyl-N-morpholinocarbonylcarbonylamino) ethyl] aminocarbonyloxy]] 1 3
—フヱニルプロ ピオ二ルー Να—ベンジルー L一 ヒスチジル } ァ ミ ノ 一 1ー シク ロへキシルー 3 ( S ) — ヒ ドロキシー 6— メチルヘプタン （1 0 2 mg) を無定形粉末と して得る。 融点 ： 75 - 8 2 °C TL C : R f 値 0. 4 3 (溶媒系 1 ) —Phenylpropionyl α -benzyl-L-histidyl} amino-1-cyclohexyl-3 (S) —hydroxy-6-methylheptane (102 mg) is obtained as an amorphous powder. Melting point: 75-82 ° C TLC: Rf value 0.43 (solvent system 1)
実施例 22  Example 22
実施例 1 7と同様にして 2 (S) — {N— [N—メチルー N— [2— （N—メチル一N—モルホリノカルボニルァミ ノ） ェチル] ァミ ノカルボニル] 一 L一フヱニルァラ二ルー N — メチルー Nim— トシルー L一ヒスチジル } アミ ノ一 1ーシクロ へキシルー 3 ( S ) —ヒ ドロキシー 7— （4一メ 卜キシシク 口へキシルォキシ） ヘプタン （1 2 9 mg) から、 2 (S ) 一 {N— [N—メチルー N— [2— (N—メチル一N—モル ホリ ノカルボニルァミ ノ） ェチル] ァミ ノカルボニル] — L —フエ二ルァラ二ルー N"—メチル一 L一ヒスチジル } アミ ノ 一 1ーシクロへキシルー 3 ( S ) ーヒ ドロキシ一 7— (4 - メ トキシシク口へキシルォキシ） ヘプタン （7 1 m g) を無 定形粉末として得る。 In the same manner as in Example 17, 2 (S) — {N— [N-methyl-N— [2 -— (N-methyl-1-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyl] 1 L-phenylalanyl L-N—Methyl-N im —Tosyl-L-histidyl} Amino-1-cyclohexyl-3 (S) —Hydroxy 7— (4-Methoxyhexyloxyhexyl) Heptane (12.9 mg) to 2 (S ) 1 {N— [N-Methyl-N— [2- (N-Methyl-1-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyl] — L—FenraraNiru N ”—Methyl-1-L-histidyl} Amino-1-cyclohexyl-3 (S) -hydroxy-17- (4-methoxyhexyloxy) heptane (71 mg) is obtained as an amorphous powder.
融点： 6 6— 72。C Melting point: 66-72. C
T L C ： R f 値 0. 6 1 (溶媒系 1 )  TLC: Rf value 0.61 (solvent system 1)
実施例 23 Example 23
実施例 1 7と同様にして 2 (S) - {N— [N—メチルー N— [2 - (N—メチル一N—モルホリノカルボニルァミノ） ェチル] ァミ ノカルボニル] 一 L一フヱニルァラニル一 N。一 メチル一 N im - 卜シル一 L—ヒスチジル } アミ ノー 1 -シクロ へキシル一 3 ( S ) ーヒ ドロキシー 7— (4—メチルシク ロ へキシルォキシ） ヘプタン （ 240 mg) から、 2 ( S ) - {N - [N—メチルー N— [2— (N—メチルー N—モルホ リノカルボニルァミ ノ） ェチル] ァミ ノカルボニル] — L一 フエ二ルァラ二ルー N。一メチルー L一ヒスチジル } ア ミ ノ ーIn the same manner as in Example 17, 2 (S)-{N— [N-methyl-N— [2- (N-methyl-1-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyl] 1 L-phenylanilanyl-N . One methyl one N im - Bok Sil one L- histidyl} amino No 1 - from cyclohexane (Kishiruokishi to 4 Mechirushiku b) hexyl one 3 (S) over human Dorokishi 7- heptane (240 mg), 2 (S) - {N-[N-methyl-N- [2-((N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyl] — L- Huenyala Naruu N. Monomethyl-L-histidyl} amino
1ー シク ロへキシルー 3 ( S ) ー ヒ ドロキシー 7— (4—メ チルシク ロへキシルォキシ） ヘプタ ン （ 1 7 2 m g) を無定 形粉末と して得る。 ' 1-Cyclohexyl-3 (S) -Hydroxy 7- (4-Methylcyclohexyloxy) heptane (172 mg) is obtained as an amorphous powder. '
融点 ： 6 5— 7 0 °C Melting point: 65-70 ° C
T L C : R f 値 0. 4 9 (溶媒系 1 )  TLC: Rf value 0.49 (solvent system 1)
実施例 24 Example 24
実施例 1 7と同様に して 2 (S) - {N- [N—メ チルー N— [ 2 - (N—メチルー N—モルホリ ノカルボニルァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボニル] — L一フエ二ルァラニル— N。一 メチル一 N im— ト シルー L一ヒスチジル } ア ミ ノ ー 1—シク ロ へキシルー 3 (S) ー ヒ ドロキシー 7— (4—メ チルフ エ ノ キシ） ヘプタ ン （ 2 6 0 mg) から、 2 ( S ) - {N— [N —メ チルー N— [2— （N—メ チルー N—モルホ リ ノ カルボ ニルァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボニル] 一 Lーフヱニルァ ラニルー N°—メ チルー L—ヒスチジル } ア ミ ノ ー 1—シク ロ へキシルー 3 (S) —ヒ ドロキシー 7— （4ーメ チルフ エ ノ キシ） ヘプタ ン （ 1 8 9mg) を無定形粉末と して得る。 融点 ： 6 1 - 6 6 °C In the same manner as in Example 17, 2 (S)-{N- [N-methyl-N- [2- (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino] ethyl] aminocarbonyl] —L-FeN Luranil-N. N-methyl-N- im -Tosyl-L-Histidyl} Amino 1-Cyclohexyl-3 (S) -Hydroxy 7- (4-Methyl phenyl) Heptane (260 mg) 2 (S)-{N— [N—methyl-N— [2— (N—methyl-N-morpholino carbonylamino) ethyl] amino carbonyl] 1 L-phenylalanyl N ° —methyl-L —Histidyl} Amino 1—Cyclohexyl-3 (S) —Hydroxy 7— (4-Methyl phenyloxy) heptane (189 mg) is obtained as an amorphous powder. Melting point: 6 1-6 6 ° C
TL C : R f 値 0. 5 2 (溶媒系 1 ) TL C : R f value 0.5 2 (solvent system 1)
実施例 2 5 Example 2 5
実施例 1 7と同様にして 2 (S) — {2 (S) — [N—メ チルー N— [ 2 - ( N—メ チル一 N—モルホ リ ノ カルボニル ァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボニルォキシ] 一 3—フ ヱニル プロ ピオ二ルー N°— （ 3—べンジルォキシカルボニルア ミ ノ プロピル） 一 Nim— トシルー L—ヒスチジル } アミ ノー 1—シ クロへキシル _ 3 (S) —ヒ ドロキシ一 6—メチルヘプタン (4 0 0 m g) から、 2 (S) ― { 2 (S) - [N—メチル - N - [2— （N—メチルー N—モルホリ ノカルボニルア ミ ノ） ェチル] ァミ ノカルボニルォキシ] 一 3—フエニルプロ ピオニル一 N"— （3—べンジルォキシカルボニルァミ ノプロ ピル） 一 L—ヒスチジル } ァミ ノ 一 1—シクロへキシルー 3 (S) —ヒ ドロキシ一 6—メチルヘプタン （1 9 8mg) を 無定形粉末として得る。 2 (S) — {2 (S) — [N-methyl-N— [2- (N-methyl-1-N-morpholinocarbonylcarbonylamino) ethyl] amino] in the same manner as in Example 17 Carbonyloxy] 1-3-phenylpropionyl N ° — (3-benzyloxycarbonylamino Propyl) 1 N im — tosyl-L — histidyl} amino 1 — cyclohexyl _ 3 (S) — hydroxy-1 6-methylheptane (400 mg) from 2 (S) — {2 (S) -[N-methyl-N- [2-((N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyloxy] -1-3-phenylpropionyl-N "— (3-benzyloxycarbonylamim Nopropyl) 1-L-histidyl} amino-1-cyclohexyl-3 (S) -hydroxy-6-methylheptane (198 mg) is obtained as an amorphous powder.
融点 ： 6 8— 78 °C  Melting point: 6 8-78 ° C
TL C ： R f 値 0. 2 1 (溶媒系 2)  TL C: R f value 0.2 1 (solvent system 2)
実施例 26  Example 26
実施例 4と同様にして 2 (S) - {N—メチル— N— [2 一 （N—メチルー N—モルホリノカルボニルァミノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボ二ルォキシ} 一 3 — フ ヱニルプロ ピオン酸 ( 1 4 0 m g) と 2 (S) 一 {Να- [3 - (ベンジルォキシ カルボニル） プロピル] — Nim— トシルー L一ヒスチジル } ァ ミ ノ 一 1—シク口へキシルー 3 (S) —ヒ ドロキシ一 6—メ チルヘプ夕ン （23 6mg) から、 2 (S) - {2 (S) - {N—メチル一 N— [2 - (N—メチルー N—モルホリ ノ力 ルボニルァミ ノ） ェチル] ァミ ノカルボニルォキシ] 一 3— フエニルプロピオ二ルー N。一 [3— （ベンジルォキシカルボ ニル） プロピル] —L一ヒスチジル } ァミ ノ一 1—シクロへ キシルー 3 ( S ) — ヒ ドロキシ一 6 — メ チルヘプタ ン (2 04 mg) を無定形粉末として得る。 融点 ： 5 5 - 6 2 °C In the same manner as in Example 4, 2 (S)-{N-methyl-N- [21- (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] amino carboxyloxy} 13-phenylpropionic acid ( 1400 mg) and 2 (S)-{{ α- [3- (benzyloxycarbonyl) propyl] — N im — Tosyl-L-histidyl} amino-1 1—Cyclic hexyl 3 (S) —Hydroxy One 6-methylheptanyl (236 mg) from 2 (S)-{2 (S)-{N-methyl-N- [2- (N-methyl-N-morpholino-rubinylamino) ethyl] ami] Noncarbonyloxy] 1-3-phenylpropionyl N. 1- [3- (benzyloxycarbonyl) propyl] -L-histidyl} amino-1-cyclohexyl-3 (S) -hydroxy-16-methyl heptan (204 mg) as amorphous powder obtain. Melting point: 55-62 ° C
T L C : R f 値 0. 4 4 (溶媒系 2 )  TLC: Rf value 0.44 (solvent system 2)
実施例 2 7  Example 2 7
0°Cに冷却した 2 (S) - [ 2 (S) 一 [N—メチル— N 2 (S)-[2 (S)-[N-methyl-N] cooled to 0 ° C
- {2— （N—メチルー N—モルホリ ノカルボニルァ ミ ノ） ェチル } ァミ ノカルボニルォキシ] — 3—フヱニルプロ ピオ 二ルー Να— （3—カルボキシプロ ピル） 一 Nim— ト シルー L — ヒスチジル] ア ミ ノ ー 1 ーシク ロへキシル一 3 ( S ) — ヒ ドロキシー 6—メチルヘプタ ン （4 9 m g) とメチルァ ミ ン 塩酸塩 （4. l mg )および塩化メチレン （0. 5m l ) の混 合物に 卜 リエチルァミ ン （8. 4 / 1 ) と 1一ェチル— 3—- {2-(N- methyl-N- Moruhori Nokarubonirua Mi Roh) Echiru} § Mi Roh carbonyl O carboxymethyl - 3 Fuwenirupuro Pio two Roux New alpha - (3-Karubokishipuro pill) one N im - DOO Shiru L - histidyl ] Amino 1-cyclohexyl-13 (S) —Hydroxy 6-Methylheptane (49 mg) mixed with methylamine hydrochloride (4.1 mg) and methylene chloride (0.5 ml) Triethylamine (8.4 / 1) and 1-ethyl
( 3—ジメチルァミ ノプロピル） カルボジィ ミ ド塩酸塩 （ 12.5mg) を加える。 反応液を室温で 2時間撹拌した ·後、 減圧 下濃縮する。 残渣を酢酸ェチル （2 0m 1 ) に溶解し 0. 5 N 塩酸、 炭酸水素ナトリゥム飽和水溶液及び食塩水で順次洗浄 し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を N， N—ジメチルホルムアミ ド （1m l ) に溶解した後、 室温でピリ ジニゥムクロリ ド （ 5 8 m g ) を加え、 同温で 2 時間撹拌する。 溶媒留去後残渣を酢酸ェチル （2 0m l ) に溶 解し、 炭酸水素ナ トリゥム飽和及び食塩水で順次洗浄した後 硫酸マグネシウムで乾燥する。 減圧下濃縮後、 クロ口ホルム ： メタノール == 1 0 ： 1の混合溶媒を展開液とするシリ力ゲル 薄層クロマ トグラフィ ーで精製し、 2 (S) — {2 (S) —(3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (12.5 mg) is added. The reaction solution is stirred at room temperature for 2 hours, and then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (20 ml), washed sequentially with 0.5 N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Dissolve the residue in N, N-dimethylformamide (1 ml), add pyridinium chloride (58 mg) at room temperature, and stir at the same temperature for 2 hours. After evaporating the solvent, the residue is dissolved in ethyl acetate (20 ml), washed with saturated sodium bicarbonate and brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the gel was purified by thin-layer chromatography using silica gel with a mixed solvent of black form: methanol == 10: 1 as a developing solution, and 2 (S) — {2 (S) —
[N—メチルー N— [ 2 - (N—メチルー N—モルホリ ノ 力 ルポニルァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノカルボニルォキシ] 一 3— フエニルプロピオニル一 N。一 （3—メチルァミ ノカルボニル プロピル） 一 L—ヒスチジル } アミ ノー 1—シクロへキシル 一 3 (S) —ヒ ドロキシー 6—メチルヘプタン （2 0 m g) を無定形粉末として得る。 [N-Methyl-N- [2- (N-Methyl-N-morpholino-propionylamino) ethyl] aminocarbonyloxy] 1 3— Phenylpropionyl mono-N. 1- (3-Methylaminocarbonylpropyl) 1 L-histidyl} amino 1-cyclohexyl 13 (S) -hydroxy-6-methylheptane (20 mg) is obtained as an amorphous powder.
融点 ： 6 2— 6 8 °C  Melting point: 62-68 ° C
TL C : R f 値 0. 2 6 (溶媒系 2 )  TL C: R f value 0.26 (solvent system 2)
実施例 28  Example 28
実施例 27と同様にして 2 (S) — {2 (S) — [N—メ チル一 N— [ 2 - ( N—メチルー N—モルホリ ノカルボニル ァミ ノ） ェチル] ァミ ノカルボニルォキシ] — 3—フエニル プロピオニル一 Nff_ (3—カルボキシプロピル） 一 Nim— 卜 シルー L一ヒスチジル } アミノー 1ーシクロへキシル一 3 (S) ーヒ ドロキシ一 6—メチルヘプ夕ン （6 9mg) と-ジメチル アミン塩酸塩 (6. 2mg )から、 2 (S) — {2 (S) - [N 一メチル一N— [ 2 - (N—メチル一N—モルホリ ノカルボ ニルァ ミ ノ） ェチル] ァミ ノカルボニルォキシ] 一 3—フエ ニルプロピオ二ルー N — (3—メチルァミ ノカルボニルプロ ピル） 一 L—ヒスチジル } アミ ノー 1ーシクロへキシルー 3 (S) ーヒ ドロキシ一 6—メチルヘプタン （3 0 mg) を無 定形粉末として得る。 In the same manner as in Example 27, 2 (S) — {2 (S) — [N-methyl-1-N— [2- (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyloxy ] - 3-phenyl propionyl one N ff _ (3-carboxypropyl) one N im - Bok Shiru L hexyl one 3 into single histidyl} amino-1 Shikuro (S) over human Dorokishi one 6- Mechiruhepu Yun and (6 9 mg) -From dimethylamine hydrochloride (6.2 mg), 2 (S) — {2 (S)-[N-methyl-N- [2-(N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] ami] Nocarbonyloxy] 1-3-phenylpropionyl N — (3-methylaminocarbonylpropyl) 1 L-histidyl} amino 1-cyclohexyl-3 (S) -hydroxy-16-methylheptane (30 mg ) Is obtained as an amorphous powder.
融点 ： 58〜 67 °C Melting point: 58-67 ° C
TL C : R f 値 0. 3 0 (溶媒系 2 ) TL C: R f value 0.30 (solvent system 2)
実施例 2 9 Example 2 9
実施例 27と同様にして 2 (S) — {2 (S) — [N—メ チル一 N— [ 2— ( N—メチルー N—モルホリ ノカルボニル ァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボニルォキシ] 一 3—フ ヱニル プロ ピオ二ルー N。一 （3—カルボキシプロ ピル） 一 Nim— 卜 シルー L一ヒスチジル } アミ ノー 1ーシクロへキシルー 3 ( S ) ー ヒ ドロキシ一 6—メ チルヘプタ ン （6 9 m g) とェチルァ ミ ン塩酸塩 （6. 9 m g )から、 2 (S) 一 { 2 (S) - [N 一メ チル一 N— [2— （N—メ チルー N—モルホリ ノ カルボ ニルァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボニルォキシ] — 3—フ エ ニルプロ ピオ二ルー N。一 （3—ェチルァ ミ ノ カルボニルプロ ピル） 一 L一 ヒスチジル } ア ミ ノ ー 1 ーシク ロへキシルー 3 (S) ー ヒ ドロキシ一 6—メ チルヘプタ ン （3 0 m g) を無 定形粉末と して得る。 In the same manner as in Example 27, 2 (S) — {2 (S) — [N-methyl-N— [2 -— (N-methyl-N-morpholinocarbonyl) Amino) ethyl] amino carbonyloxy] 1-3-phenylpropionyl N. 1 (3-carboxypropyl) 1 N im — trisilyl L-histidyl} amino 1-cyclohexyl 3 (S) -hydroxy-1 6-methylheptane (69 mg) and ethylamine hydrochloride (6 9 mg) from 2 (S) -1 {2 (S)-[N-methyl-1N— [2— (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyloxy ] — 3-phenylpropionyl N. 1- (3-ethylaminocarbonylcarbonyl) 1 L-histidyl} amino-1-cyclohexyl-3 (S) -hydroxy-16-methylheptane (30 mg) as amorphous powder obtain.
融点 ： 5 4 - 6 3 °C Melting point: 5 4-6 3 ° C
T L C : R f 値 0. 2 5 (溶媒系 2) TLC : R f value 0.25 (solvent system 2)
実施例 3 0 Example 30
実施例 2 7と同様にして 2 (S) — {2 (S) — [N—メ チルー N— [ 2 - ( N—メ チルー N—モルホ リ ノ カルボニル ァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボニルォキシ] ー 3—フエニル プロ ピオ二ルー N。一 （3—カルボキシプロ ピル） 一 Nim— 卜 シルー L一ヒスチジル } アミ ノー 1—シクロへキシル一 3 (S) ー ヒ ドロキシー 6—メチルヘプタ ン （6 9 m g) とイ ソプロ ピルアミ ン （5mg )から、 2 (S) 一 {2 (S) — {N—メ チルー N— [ 2 - ( N—メチル一 N—モルホ リ ノ カルボニル ァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボ二ルォキシ} 一 3—フ エニル プロ ピオ二ルー N。一 （ 3—イ ソプロ ピルア ミ ノ カルボニルプ 口 ピル） 一 L— ヒスチジル } ア ミ ノ ー 1 ーシク ロへキシルー 3 (S) ーヒ ドロキシー 6—メチルヘプタン （ 2 9 m g ) を 無定形粉末として得る。 2 (S) — {2 (S) — [N-methyl-N— [2- (N-methyl-N-morpholinocarbonylcarbonylamino) ethyl] aminocarbonyl in the same manner as in Example 27. 3) -Phenylpropionyl N. 1 (3-carboxypropyl) 1 N im — trisilyl L-histidyl} amino 1-cyclohexyl 13 (S) -hydroxy 6-methylheptane (69 mg) and isopropylamine (5 mg) From the formula, 2 (S) 1 {2 (S) — {N-methyl-N— [2- (N-methyl-1-N-morpholinocarbonylcarbonylamino) ethyl] aminocarbonyloxy} 1-3— Phenyl Pro Pioneru N. I- (3-isopropylpropylaminocarbonyl pill) L-histidyl} amino 1-cyclohexyl 3 (S) -Hydroxy 6-methylheptane (29 mg) is obtained as an amorphous powder.
融点 ： 57 - 6 5 °C  Melting point: 57-65 ° C
TL C : R f 値 0. 22 (溶媒系 2)  TL C: R f value 0.22 (solvent system 2)
実施例 3 1  Example 3 1
実施例 27と同様にして 2 (S) — {2 (S) — [N—メ チル一 N— [2— (N—メチル一N—モルホリ ノカルボニル ァミ ノ） ェチル] ァミ ノカルボニルォキシ] 一 3—フヱニル プロピオ二ルー N "— （3—カルボキシプロピル） 一 Ν'π '— 卜 シル一 L—ヒスチジル } ァミノ一 1—シクロへキシルー 3 (S) ーヒ ドロキシ一 6—メチルヘプタン （ 6 9 m g) とジェチル ァミ ン （6. Img )から、 2 (S) — {2 (S) — {N—メ チル一 N— [2— （N—メチル一 N—モルホリ ノカルボニル ァミ ノ） ェチル] ァミ ノカルボ二ルォキシ} 一 3—フヱニル プロピオニル— Ntt― ( 3 -ジェチルァミ ノカルボニルプロピ ル） 一 L一ヒスチジル } アミノー 1ーシクロへキシルー 3 (S) —ヒ ドロキシ— 6—メチルヘプタン （39mg) を無定形粉 末として得る。 In the same manner as in Example 27, 2 (S) — {2 (S) — [N-methyl-1-N— [2- (N-methyl-1-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyl carboxymethyl] one 3- Fuweniru propionic two Lou N "- (3-carboxypropyl) Single Ν 'π' - Bok Sil one l- histidyl} Amino one 1-cyclohex Kishiru 3 (S) over human Dorokishi one 6-methyl heptane (69 mg) and getylamine (6. Img), 2 (S) — {2 (S) — {N—methyl-1-N— [2 -— (N—methyl-1-N—morpholinocarbonyl) [Mino) ethyl] aminocarbonyloxy} 1-3-Phenylpropionyl—N tt — (3-Jethylaminocarbonylpropyl) 1 L-histidyl} amino-1-cyclohexyl 3 (S) —hydroxy-6-methyl Heptane (39 mg) is obtained as an amorphous powder.
融点 ： 52— 6 0 °C Melting point: 52- 60 ° C
TL C : R f 値 0. 22 (溶媒系 2) TL C: R f value 0.22 (solvent system 2)
実施例 3 2 Example 3 2
実施例 27と同様にして 2 (S) - {2 (S) 一 [N—メ チル一 N— [2— (N—メチル一N—モルホリ ノカルボニル ァミ ノ） ェチル] ァミ ノカルボニルォキシ] 一 3—フエニル プロピオ二ルー N。一 （ 3—カルボキシプロピル） 一 Nim— ト シル一 L—ヒスチジル } アミ ノー 1—シクロへキシル一 3 ( S) — ヒ ドロキシ一 6—メ チルヘプ夕 ン （9 8 m g) と N— ( t 一ブトキシカルボニル） ピぺラジン （22mg )から、 2 (S) 一 { 2 (S) 一 {N—メ チル一N— [2— （N—メ チルー N 一モルホ リ ノ カルボニルァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボニル ォキシ } 一 3—フ エニルプロピオニル— Να— {3— [4一 ( t ーブ トキシカルボニル） ピペラジン— 1ーィルカルボニル] プロ ピル } — L— ヒスチジル } ァ ミ ノ 一 1—シク ロへキシノレ — 3 ( S ) —ヒ ドロキシー 6—メ チルヘプ夕 ン （ 6 5 m g ) を無定形粉末として得る。 In the same manner as in Example 27, 2 (S)-{2 (S) -1- [N-methyl-1-N- [2- (N-methyl-1-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyl " Cis] 1-Phenylpropionyl N. One (3-carboxypropyl) one N im Syl-l-histidyl} amino 1-cyclohexyl-13 (S) —hydroxy-6-methylheptan (98 mg) and N— (t-butoxycarbonyl) pidazine (22 mg) 2 (S) 1 {2 (S) 1 {N-methyl-1-N— [2- (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyloxy} 1-3-phenylpropionyl — Ν α — {3— [4- (toxoxycarbonyl) piperazine—1-ylcarbonyl] propyl} —L—histidyl} amino-1- 1-cyclohexinole — 3 (S) —hydroxy 6— Methyl heptane (65 mg) is obtained as an amorphous powder.
融点 ： 6 0— 6 9 °C Melting point: 60-69 ° C
T L C : R i値 0. 3 0 (溶媒系 2)  T L C: R i value 0.30 (solvent system 2)
実施例 3 3 Example 3 3
実施例 2 7と同様に して 2 (S) — {2 (S) — [N—メ チルー N— [ 2— ( N—メ チル一 N—モルホ リ ノ カルボニル ァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボニルォキシ] 一 3— フ エニル プロ ピオニル—Na— (3—カルボキシプロ ピル） 一 Nim— ト シル一 L—ヒスチジル } アミ ノー 1—シクロへキシルー 3 (S) ー ヒ ドロキシー 6—メ チルヘプ夕 ン （98mg) と N— ( t 一ブトキシカルボニル） エチレンジァミ ン （1 9mg )から、 2 (S) 一 { 2 (S) 一 {N—メ チルー N— [ 2 - (N—メ チルー N—モルホ リ ノ カルボニルァ ミ ノ） ェチル] ア ミ ノ カ ルポ二ルォキシ} 一 3—フエニルプロ ピオ二ルー N。一 { 3 - [2— （ t一ブ トキシカルボニルァ ミ ノ） ェチル] ア ミ ノ カ ルボニルプロ ピル） 一 L一ヒスチジル } ア ミ ノ ー 1ー シク ロ へキシル一 3 ( S ) — ヒ ドロキシ一 6 —メ チルヘプタ ンIn the same manner as in Example 27, 2 (S)-{2 (S)-[N-methyl-N- [2-((N-methyl-1-N-morpholinocarbonylcarbonylamino) ethyl] amino] Roh carbonyl O carboxymethyl] one 3-phenylpropyl pro Pioniru -N a - (3-Karubokishipuro pill) one N im - DOO Sil one l- histidyl} Kishiru 3 to Ami no 1-cyclopropyl (S) over human Dorokishi 6- From methylheptan (98 mg) and N- (t-butoxycarbonyl) ethylenediamine (19 mg), 2 (S)-{2 (S)-{N-methyl-N— [2-(N-methyl- N-morpholino carbonylamino) ethyl] aminocarboxyl-3-N-phenylpropionyl N. 1- {3- [2- (t-butoxycarbonylamino) ethyl] aminocarbonylpropyl) 1L-histidyl} amino 1-cyclo Hexyl 3 (S) — Hydroxy 6 — methyl heptane
( 6 2 m g) を無定形粉末として得る。 (62 mg) as an amorphous powder.
融点 ： 5 8 — 6 6 °C  Melting point: 5 8 — 6 6 ° C
T L C : R f 値 0. 2 5 (溶媒系 2 )  TLC: Rf value 0.25 (solvent system 2)
実施例 3 4  Example 3 4
0 °Cに冷却した 2 (S) ― [2 (S) - [N—メチル— N ― { 2 - (N—メチルー N—モルホリ ノカルボニルァミ ノ） ェチル } ァミ ノカルボニルォキシ] 一 3 —フエニルプロピオ ニル一 Nff — （3 —カルボキシプロピル） 一 Nim— トシルー L —ヒスチジル] アミ ノー 1 ーシクロへキシルー 3 ( S ) -ヒ ドロキシー 6—メチルヘプタン （1 4 7mg) と n—ブタノー ル （ 6 9 1 )と塩化メチレン （1. 5 m l ) の混合 に 4 - ジメチルァミノピリジン （1. 8mg) と 1—ェチル一 3— (3 一ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 （3 5 m g) を加える。 反応液を同温で 1時間撹拌した後、 更に室温で 1 時間撹拌し減圧下濃縮する。 残渣を酢酸ェチル （ 2 0 m I ) に溶解し 0. 5 N塩酸、 炭酸水素ナ ト リ ウム飽和水溶液及び 食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧 下濃縮する。 残渣をクロ口ホルム ： メタノール = 1 0 : 1 (V /V) の混合溶媒を展開液とするシリ力ゲル薄層クロマ トグ ラフィ一で精製し、 2 (S) - { 2 (S) 一 [N—メチル— N— [2 - (N—メチルー N—モルホリノカルボニルァミ ノ） ェチル] ァミ ノカルボニルォキシ] 一 3 —フエニルプロピオ 二ルー N"— （3—ブトキシカルボニルプロピル） 一 L—ヒス チジル } アミ ノー 1 —シクロへキシルー 3 ( S ) ーヒ ドロキ シー 6—メ チルヘプタ ン （8 l mg) を無定形粉末として得 る 2 (S)-[2 (S)-[N-methyl-N- {2- (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyloxy] cooled to 0 ° C 1-3-Phenylpropio cycloalkenyl one N ff - (3 - carboxypropyl) one N im - Toshiru L - histidyl] amino no 1 Kishiru 3 to Shikuro (S) - human Dorokishi 6-methyl heptane (1 4 7 mg) and n- butanol Le (6 9 1) and methylene chloride (1.5 ml) were mixed with 4-dimethylaminopyridine (1.8 mg) and 1-ethyl-3- (31-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (35 mg). Add. The reaction mixture is stirred at the same temperature for 1 hour, then at room temperature for 1 hour and concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in ethyl acetate (20 ml), washed successively with 0.5 N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by thin-layer chromatography on silica gel using a mixed solvent of chloroform: methanol = 10: 1 (V / V) as a developing solution, and 2 (S)-{2 (S) 1 [ N-methyl-N- [2- (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyloxy] 1-3-phenylpropionyl N "-(3-butoxycarbonylpropyl) one L-His Tidyl} amino 1-cyclohexyl-3 (S) -hydroxy Sea 6-methyl heptane (8 l mg) is obtained as an amorphous powder
融点 ： 5 0— 5 7 °C  Melting point: 50-57 ° C
T L C : R f 値 0: 4 3 (溶媒系 2 )  TLC: Rf value 0: 4 3 (solvent system 2)
実施例 3 5 Example 3 5
実施例 34と同様にして 2 (S) - {2 (S) 一 [N—メ チルー N— [ 2— （ N—メ チルー N—モルホリ ノ カルボニル ァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボニルォキシ] — 3—フ ヱニル プロ ピオ二ルー N。一 （3—カルボキシプロ ピル） 一 Nim— 卜 シルー L一ヒスチジル } アミ ノー 1ーシクロへキシルー 3 (S) ー ヒ ドロキシ一 6—メチルヘプタ ン （5 9 mg) とイ ソプロ パノ一ル （23 1 )から 2 (S) — {2 (S) - [N—メチ ルー N— [ 2 - ( N—メ チルー N—モルホ リ ノ カルボニルァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボニルォキシ] 一 3—フ ヱニルプ 口 ピオ二ルー N。一 （3—イ ソプロ ピルォキシカルボニルプロ ピル） 一 L—ヒスチジル } ア ミ ノ ー 1—シク ロへキシルー 3 (S) ー ヒ ドロキシー 6 -メ チルヘプタ ン （3 1 mg) を無 定形粉末として得る。 In the same manner as in Example 34, 2 (S)-{2 (S)-[N-methyl-N- [2-((N-methyl-N-morpholinocarbonylcarbonylamino) ethyl] amino] carbonylcarbonyl ] — 3-Phenylpropionyl N. 1 (3-carboxypropyl) 1 N im — trisilyl L-histidyl} amino 1-cyclohexyl 3 (S) -hydroxy-16-methylheptane (59 mg) and isopropanol (231 ) To 2 (S) — {2 (S)-[N-methyl N- [2- (N-methyl-N-morpholino carbonylamino] ethyl] amino carbonyloxy] 1-3 Penilup mouth Pioneru N. 1- (3-isopropoxycarbonylpropyl) 1-L-histidyl} amino 1-cyclohexyl-3 (S) -hydroxy 6-methylheptane (31 mg) as amorphous powder obtain.
融点 ： 5 3— 6 0 °C Melting point: 53-60 ° C
T L C : R f 値 0. 4 0 (溶媒系 2 ) T L C: R f value 0.40 (solvent system 2)
実施例 3 6 Example 3 6
0°Cに冷却した N— {N—メチルー N— [2— （N—メチル 一 N—モルホ リ ノ カルボニルァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボ 二ル} 一 L一フエ二ルァラニン （ 1 2 2 mg) と 2 ( S ) 一 {N0 - [ 2— （ N—メチルー N—べンジルォキシカルボニル ァミ ノ） ェチル] — Nim— トシルー L—ヒスチジル } アミ ノー 1—シクロへキシルー 3 ( S ) ーヒ ドロキシー 6—メチルへ ブタン （220 mg) と塩化メチレン （3m l ) の混合物に、 1—ェチル一 3— ( 3—ジメチルァミ ノプロピル） カルポジ ィミ ド塩酸塩 （145mg) を加える。 反応液を同温で 1時間 撹拌した後、 更に室温で 3曰間撹拌し減圧下濃縮する。 残渣 を酢酸ェチル （3 Om 1 ) に溶解し 0. 5 N塩酸、 炭酸水素ナ ト リゥム飽和水溶液及び食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を N, N - ジメチルホルムァミ ド （2m l ) に溶解した後、 室温でピリジ ニゥムクロリ ド （3 5 8 mg) を加え、 同温で 2時間撹拌す る。 減圧濃縮後、 残渣を酢酸ェチル （30m l ) に溶解し、 炭 酸水素ナト リゥム飽和水溶液及び食塩水で順次洗浄した後硫 酸マグネシウムで乾燥する。 濃縮後、 クロ口ホルム ： メタノー ル = 1 0 : 1 (VZV) の混合溶媒を展開液とするシリ カゲ ル薄層クロマトグラフィーで精製、 2 (S) - {N— [N-メ チルー N— [2— (N—メチルー N—モルホリノカルボニル ァミ ノ） ェチル] ァミ ノカルボニル] —L一フヱニルァラ二 ル一 N — [2— (N—メチル一N—ベンジルォキシカルボ二 ルァ ミ ノ） ェチル] 一 L—ヒスチジル } アミ ノー 1ーシクロ へキシルー 3 ( S ) ー ヒ ドロキシ一 6—メ チルヘプタ ンN- {N-Methyl-N- [2- (N-Methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyl} 1 L-Fenilalanine (1 2 2) cooled to 0 ° C mg) and 2 (S) -I {N 0- [2— (N-methyl-N-benzyloxycarbonyl) Amino) ethyl] — N im — Tosyl-L-histidyl} Amino 1—cyclohexyl-3 (S) -hydroxy-6-methylheptane A mixture of 220 mg and methylene chloride (3 ml) —Ethyl-1- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (145 mg) is added. After stirring the reaction solution at the same temperature for 1 hour, the mixture is further stirred at room temperature for 3 hours and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (3 Om 1), washed sequentially with 0.5 N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Dissolve the residue in N, N-dimethylformamide (2 ml), add pyridinium chloride (358 mg) at room temperature, and stir at the same temperature for 2 hours. After concentration under reduced pressure, the residue is dissolved in ethyl acetate (30 ml), washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration, purification was performed by silica gel thin-layer chromatography using a mixed solvent of black form: methanol = 10: 1 (VZV) as eluent, and 2 (S)-{N— [N-methyl-N— [2- (N-Methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyl] —L-phenylalanyl-N— [2- (N-methyl-1-N-benzyloxycarbonylamino) 1-L-histidyl} amino 1-cyclohexyl-3 (S) -hydroxy-6-methylheptane
(73mg) を無定形粉末として得る。 (73 mg) as an amorphous powder.
融点 ： 58 - 68 °C Melting point: 58-68 ° C
TL C : R f 値 0. 3 3 (溶媒系 2) TL C: R f value 0.3 3 (solvent system 2)
実施例 37 0°Cに冷却下 2 (S) 一 { 2 (S) {N—メチル— N— [ 2 - (N—メチルー N—モルホリ ノカルボニルァ ミ ノ） ェ チル] ァ ミ ノカルボ二ルォキシ} 一 3—フヱニルプロピオ二 ルー Na— { 3 - [4 - ( t一ブトキシカルボニル） ピペラジ ン— 1—ィルカルボニル] プロピル） — L—ヒスチジル } 了 ミ ノ 一 1ーシクロへキシルー 3 ( S ) —ヒ ドロキシー 6—メ チルヘプタン （4 9mg) を ト リ フルォロ酢酸 （1 m l ) に 溶解し 1時間撹拌する。 減圧下濃縮し、 残渣を酢酸ェチル (20m l ) に溶解して炭酸水素ナ ト リ ウム飽和水溶液及び食 塩水で順次洗浄する。 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧 下濃縮し、 2 (S) 一 { 2 (S) - [N—メチルー N— [2 一 (N—メチルー N—モルホリ ノカルボニルァミ ノ） ェチル] ァ ミ ノカルボニルォキシ] 一 3—フヱニルプロピオニル一 Na- [3— （ 1ーピペラジニルカルボニル） プロピル] 一 L —ヒスチジル } ア ミ ノー 1ーシクロへキシルー 3 ( S ) ー ヒ ドロキシー 6—メチルヘプタン （3 6mg) を無定形粉末と して得る。 Example 37 Under cooling to 0 ° C 2 (S) 1 {2 (S) {N-Methyl-N— [2- (N-Methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyl-2-13-Phenylpropion two Lou N a - {3 - [4 - (t one-butoxycarbonyl) piperazine emissions - 1- Irukaruboniru] propyl) - l-histidyl} completion Kishiru 3 to Mi Roh one 1 Shikuro (S) - human Dorokishi 6- main Chiruheputan (49 mg) was dissolved in trifluoroacetic acid (1 ml) and stirred for 1 hour. After concentration under reduced pressure, the residue is dissolved in ethyl acetate (20 ml) and washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and brine. After drying over magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure and concentrated to 2 (S)-{2 (S)-[N-methyl-N- [2- (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonylcarbonyl. ] one 3- off it sulfonyl propionylamino one N a - [3- (1 over piperazinylcarbonyl) propyl] one L - histidyl} Kishiru 3 (S) over human Dorokishi 6-methyl heptane (3 Hair Mi no 1 Shikuro 6 mg) as an amorphous powder.
融点 ： 6 5 - 74 °C Melting point: 65-74 ° C
T L C : R f 値 0. 37 (溶媒系 1 3)  T L C: R f value 0.37 (Solvent system 13)
実施例 38 Example 38
実施例 37と同様にして 2 (S) — {2 (S) — [N—メ チルー N— [ 2 - ( N—メチルー N—モルホリ ノカルボニル ァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノカルボニルォキシ] 一 3—フエニル プロピオニル— Nff— [ 3 - [2— （ t一ブトキシカルボニル ァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノカルボニルプロピル， 一 L一 ヒスチ ジル } ァミ ノ 一 1—シクロへキシルー 3 ( S ) —ヒ ドロキシ — 6—メチルヘプタン （46mg) から 2 (S) - {2 (S) - [N—メチル一 N— [2— （N—メチルー N—モルホリ ノ カルボニルァミ ノ） ェチル] ァミ ノカルボニルォキシ] — 3 —フヱニルプロピオ二ルー Na— [3— （2—アミ ノエチル） ァミ ノカルボニルプロピル] —L一ヒスチジル } アミノー 1 —シクロへキシル一 （3 S) —ヒ ドロキシー 6—メチルヘプ タン （33mg) を無定形粉末として得る。 2 (S) — {2 (S) — [N-methyl-N— [2- (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyloxy] as in Example 37 1-Phenylpropionyl—N ff — [3- [2- (t-Butoxycarbonylamino) ethyl] aminocarbonylpropyl, 1 L-histidine 1-cyclohexyl-3 (S) -hydroxy- 6-methylheptane (46mg) from 2 (S)-{2 (S)-[N-methyl-N— [2— (N - methyl-N- Moruhori Bruno Karuboniruami Bruno) Echiru] § Mi Roh carbonyl O carboxymethyl - 3 - Fuwenirupuropio two Lou N a - [3- (2- amino aminoethyl) § Mi Bruno carbonyl propyl] -L one histidyl} amino-1 - Cyclohexyl-1- (3S) -hydroxy-6-methylheptane (33 mg) is obtained as an amorphous powder.
融点： 7 1 - 8 0 °C  Melting point: 71-80 ° C
TL C : R f 値 0. 3 5 (溶媒系 1 3)  TL C: R f value 0.35 (solvent system 13)
実施例 3 9  Example 3 9
2 (S) ― {2 (S) 一 [N—メチル一 N— [2— (N - メチル一N—モルホリ ノカルボニルァミ ノ） ェチル] ァミ ノ カルボニルォキシ] — 3—フヱニルプロピオ二ルー N — 2— 2 (S) ― {2 (S) 1 [N-methyl-1-N— [2- (N-methyl-1-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyloxy] — 3-Phenylpropionyl N — 2 —
[N— （9—フルォレニルメ トキシカルボニル） 一 N—メチ ル] アミノエチルー Nim— トシルー L一ヒスチジル } アミノー 1ーシクロへキシルー 3 (S) —ヒ ドロキシ一 6—メチルへ プタン （1 8 0mg) と 20 %ピペリ ジンおよび塩化メチレ ン （2m I ) の混合物を室温で 1時間撹拌し減圧下濃縮する。 残渣を酢酸ェチル （30m l ) に溶解し炭酸水素ナトリゥム飽 和水溶液及び食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥 した後、 減圧下濃縮する。 残渣をク口口ホルム ： メタノール = 1 0 : 1 (V/V) の混合溶媒を展開液とするシリ力ゲル 薄層クロマ トグラフィーで精製し、 2 (S) — {2 (S) —[N— (9-fluorenylmethoxycarbonyl) -1-N-methyl] aminoethyl-N im —tosyl-L-histidyl} amino-1-cyclohexyl-3 (S) —hydroxy-6-methylheptane (180 mg) and 20 A mixture of% piperidine and methylene chloride (2 ml) was stirred at room temperature for 1 hour and concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in ethyl acetate (30 ml), washed sequentially with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by thin-layer chromatography using a mixed solvent consisting of a mixture of mouth: methanol = 10: 1 (V / V) as the eluent to obtain 2 (S) — {2 (S) —
[N—メチル一 N— [2 - (N—メチル一N—モルホリノ力 ルポニルァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボニルォキシ] 一 3— フエニルプロ ピオ二ルー Na— [2— （N—メチルァ ミ ノ） ェ チル] — N'm— トシルー L— ヒスチジル } ァ ミ ノ 一 1—シク ロ へキシルー 3—ヒ ドロキシー 6—メチルヘプタン （ 131 m g) を無定形粉末として得る。 [N-methyl-N- [2--(N-methyl-N-morpholino force Ruponirua Mi Roh) Echiru] § Mi Roh carbonyl O carboxymethyl] one 3- Fuenirupuro Pio two Lou N a - [2- (N- Mechirua Mi Roh) E chill] - N 'm - Toshiru L- histidyl} § Mi Roh one 1-Cyclohexyl 3-hydroxy 6-methylheptane (131 mg) is obtained as amorphous powder.
T L C : R f 値 0. 2 3 (溶媒系 2 )  T L C: R f value 0.2 3 (Solvent 2)
実施例 4 0 Example 40
0°Cに冷却した 2 (S) ― { 2 ( S ) - [N—メ チル— N - [2— (N—メ チルー N—モルホ リ ノ カルボニルァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボニルォキシ] 一 3—フエニルプロ ピオ 二ルー N。一 [2— (N—メチルァ ミ ノ） ェチル] _Nim— 卜 シルー L—ヒスチジル } アミ ノー 1—シクロへキシル一 3 (S) — ヒ ドロキシー 6—メチルヘプタ ン （7 3 mg) の塩化メ チ レン （1 m l ) 溶液に卜 リェチルァ ミ ン （1 2 ^ 1 ) とモルホ リ ノ カルボニルク ロライ ド （1 3 m g) を加える。 反応液を 同温で 1時間撹拌し、 更に室温で 5時間撹拌する。 減圧下濃 縮後、 残渣を酢酸ェチル （10m l ) に溶解し、 5 %クェン酸、 炭酸水素ナ ト リゥム飽和水溶液及び食塩水で順次洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮する。 残渣を N, N—ジメ チルホルムァ ミ ド （ 1 m l ) に溶解しピリ ジン塩酸 塩 （8 9 m g) を室温で加える。 反応液を同温で 2時間撹拌 し、 減圧下濃縮する。 残渣を酢酸ェチル （1 0m l ) に溶解す る。 炭酸水素ナトリゥム飽和水溶液及び食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮する。 残渣をクロ口 ホルム ： メ タノール = 1 0 : 1 (V/V) の混合溶媒を展開 液とするシリカゲル薄層クロマ トグラフィーで精製し、 2 (S) 一 { 2 (S) — [N—メチル一N— [ 2 - (N—メチル一 N 一モルホリ ノカルボニルァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノカルボニル ォキシ] — 3—フヱニルプロピオニル一 Ntt— [2 - (N—メ チル一 N—モルホリ ノカルボニルァミ ノ） ェチル] — L—ヒ スチジル} アミ ノー 1ーシクロへキシル一 3 (S) —ヒ ドロ キシ一 6—メチルヘプタン （2 1 mg) を無定形粉末として 得る。 2 (S)-{2 (S)-[N-methyl-N- [2- (N-methyl-N-morpholinocarbonylcarbonylamino) ethyl] aminocarbonylcarbonyl cooled to 0 ° C ] 1-phenylpropio 2-N. I [2— (N-Methylamino) ethyl] _N im — Trisilue L — Histidyl} Amino 1 — Cyclohexyl 13 (S) — Hydroxy 6-methylheptane (73 mg) methyl chloride Triethylamine (12 ^ 1) and morpholino carbonyl chloride (13 mg) are added to a solution of ren (1 ml). The reaction solution is stirred at the same temperature for 1 hour and further at room temperature for 5 hours. After concentrating under reduced pressure, dissolve the residue in ethyl acetate (10 ml), wash sequentially with 5% citric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and brine, dry over magnesium sulfate, and concentrate under reduced pressure . The residue is dissolved in N, N-dimethylformamide (1 ml), and pyridine hydrochloride (89 mg) is added at room temperature. The reaction solution is stirred at the same temperature for 2 hours and concentrated under reduced pressure. Dissolve the residue in ethyl acetate (10 ml). Wash sequentially with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and brine, dry over magnesium sulfate, and concentrate under reduced pressure. Residue was developed using a mixed solvent of form: methanol = 10: 1 (V / V). The solution is purified by thin-layer chromatography on silica gel and purified by 2 (S) -1 {2 (S)-[N-methyl-1-N- [2- (N-methyl-1-N-morpholinocarbonylcarbonylamino) ethyl] amide] Noncarbonyloxy] — 3-Phenylpropionyl-N tt — [2- (N-methyl-1-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] — L-histidyl} amino 1-cyclohexyl-1 3 (S) — Obtain hydroxy-6-methylheptane (21 mg) as an amorphous powder.
融点 ： 75 - 82 °C  Melting point: 75-82 ° C
TL C : R f 値 0. 5 1 (溶媒系 2) TL C : R f value 0.5 1 (solvent system 2)
実施例 4 1  Example 4 1
2 (S) ― { 2 (S) ― [N—メチルー N— [2 (N— メチルー N—モルホリノカルボニルァミ ノ） ェチル ] ァミ ノ カルボニルォキシ] — 3—フエニルプロピオ二ルー Nff— [2 - (N—べンジルォキシカルボニル一 N—メチル） ァ ミ ノ ] ェチルー L—ヒスチジル } アミ ノー 1—シクロへキシル一 32 (S) — {2 (S) — [N-methyl-N— [2 (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyloxy] — 3-phenylpropionyl N ff — [ 2-(N-benzyloxycarbonyl-N-methyl) amino] ethyl-L-histidyl} amino 1-cyclohexyl-3
(S) ーヒ ドロキシー 6—メチルヘプタン （ 1 8 m g) のメ 夕ノ ール （ 0. 5 m l ) 溶液に 1 0 %パラジウム一炭素(S) -Hydroxy 6-methylheptane (18 mg) in a solution of methanol (0.5 ml) in 10% palladium-carbon
(1 5 m g) とギ酸アンモニゥム （2 Omg) を室温で加え る。 反応液を同温で 1夜放置し、 濾過後濾液を減圧下濃縮す る。 残渣を酢酸ェチル （20m l ) に溶解し、 炭酸水素ナ卜リ ゥム飽和水溶液及び食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシゥム で乾燥する。 減圧下濃縮して、 2 (S) - {2 (S) ― [N —メチルー N— [2— （N—メチル一 N—モルホリ ノカルボ ニルァミ ノ） ェチル] ァミ ノカルボニルォキシ〕 一 3—フエ ニルプロピオ二ルー N。一 [ 2 - (N—メチルァミ ノ） ェチル] 一 L一 ヒスチジル } ア ミ ノ ー 1ー シク ロへキシルー 3 ( S ) ー ヒ ドロキシー 6—メ チルヘプタ ン （ 1 4 m g) を無定形粉 末と して得る。 (15 mg) and ammonium formate (2 Omg) at room temperature. The reaction solution is left at the same temperature overnight, filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in ethyl acetate (20 ml), washed successively with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, and dried over magnesium sulfate. Concentrate under reduced pressure to obtain 2 (S)-{2 (S)-[N-methyl-N- [2-((N-methyl-1-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyloxy]] 1-3- Hue Nilpropionil N. 1 [2- (N-methylamino) ethyl] 1 L-histidyl} amino 1-cyclohexyl-3 (S) -hydroxy-6-methylheptane (14 mg) and amorphous powder Get it.
融点 ： 6 2 - 7 0 °C Melting point: 62-70 ° C
TL C : R f 値 0. 3 0 (溶媒系 1 2 )  TL C: R f value 0.30 (solvent system 1 2)
実施例 4 2 Example 4 2
実施例 4 1と同様にして 2 (S) - { 2 (S) 一 [N—メ チルー N— [ 2 - (N—メ チルー N—モルホ リ ノ カルボニル ァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボニルォキシ] 一 3—フ ヱニル プロ ピオ二ルー N。_ [2— （N—べンジルォキシカルボニル ァ ミ ノ） ェチル] 一 L一ヒスチジル } ア ミ ノ ー 1ー シク ロへ キシル一3 (S) —ヒ ドロキシー 6—メチルヘプタン （30mg) から 2 (S) 一 { 2 (S) 一 [N—メ チルー N— [ 2 - (N ーメ チルー N—モルホリ ノ カルボニルァ ミ ノ） ェチル] ア ミ ノカルボニルォキシ] 一 3—フエニルプロピオ二ルー N。一 （2 一ア ミ ノエチル） 一 L一ヒスチジル } ア ミ ノ ー 1ーシク ロへ キシルー 3 (S) ーヒ ドロキシ一 6—メチルヘプタン （18mg) を無定形粉末と して得る。  Example 4 In the same manner as in 1, 2 (S)-{2 (S) -1- [N-methyl-N- [2- (N-methyl-N-morpholinocarbonylcarbonylamino] ethyl] aminocarbonyl] 1-Phenylpropionyl N. _ [2 -— (N-benzyloxycarbonylamino) ethyl] -L-histidyl} amino-1-cyclohexyl-13 (S) —hydroxy-6-methylheptane (30 mg) to 2 (S)-{2 (S)-[N-methyl-N- [2- (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonylcarbonyl] -13-phenylpropionyl. 1- (2-Aminoethyl) -1L-Histidyl} Amino 1-cyclohexyl-3 (S) -hydroxy-16-methylheptane (18 mg) is obtained as an amorphous powder.
融点 ： 6 5 - 7 3 °C Melting point: 65-73 ° C
T L C : R f 値 0. 2 2 (溶媒系 1 2)  T L C: R f value 0.22 (solvent system 1 2)
実施例 4 3 Example 4 3
実施例 4 1と同様にして 2 (S) ― {2 (S) ― [N—メ チルー N— [ 2 - ( N—メ チルー N—モルホ リ ノ カノレボニノレ ァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボニルォキシ] 一 3—フ エニル プロピオニル一 Ν。一 （3—べンジルォキシカルボニルァミ ノ プロピル） 一 L—ヒスチジル } ァミ ノ 一 1ーシク ロへキシル 一 3 (S) —ヒ ドロキシ一 6—メチルヘプタン （4 0mg) から 2 (S) ― { 2 (S) - [N—メチル一 N— [ 2 - (N —メチルー N—モルホリ ノカルボニルァミ ノ） ェチル] ア ミ ノカルボニルォキシ〕 一 3—フヱニルプロピオ二ルー N 一 （3 ーァミ ノプロピル） 一 L一ヒスチジル } アミ ノー 1—シクロ へキシル一 3 ( S ) — ヒ ドロキシー 6—メ チルヘプタ ン (28mg) を無定形粉末として得る。 Example 4 In the same manner as in 1, 2 (S)-{2 (S)-[N-methyl-N- [2- (N-methyl-N-morpholino-canoleboninoleminamino) ethyl] amino] carbonyl Oxy] one 3-phenyl Propionyl. 1- (3-benzyloxycarbonylaminopropyl) 1-L-histidyl} amino-1-cyclohexyl 13 (S) -hydroxy-6-methylheptane (40mg) to 2 (S) ― {2 (S)-[N-methyl-1-N— [2- (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyloxy] -1 3-phenylpropionyl N-1 (3-aminopropyl) 1 L-histidyl} amino 1-cyclohexyl-13 (S) -hydroxy-6-methylheptane (28 mg) is obtained as an amorphous powder.
融点 ： 6 0— 6 9 °C  Melting point: 60-69 ° C
TL C : R f 値 0. 20 (溶媒系 1 2)  TL C: R f value 0.20 (solvent system 1 2)
実施例 44  Example 44
2 (S) ― {2 (S) 一 [N—メチルー N— [ 2 - (N— メチルー N—モルホリ ノカルボニルァミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボニルォキシ] — 3—フヱニルプロピオ二ルー N — (3 一べンジルォキシカルボニルプロピル） — Nim— 卜シル— L一 ヒスチジル } アミ ノー 1ーシクロへキシル一 3 (S) —ヒ ド 口キシ一 6—メチルヘプタ ン （1. 6 7 g) のメ タノ ール ( 1 5 m 1 ) 溶液に 10 %パラジウム一炭素 （1. 68 g) と アンモニゥムホルメイ ト （1. 1 7 g) を室温で加える。 反 応液を同温で 1 日放置し、 濾過後濾液を減圧下濃縮する。 残 渣を酢酸ェチル （50m l ) に溶解し、 0. 5 N塩酸及び食塩 水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥する。 減圧下濃縮 し、 残渣をクロロホルム ： メタノール = 5 0 ·· 1 (VZV) の混合溶媒を溶出液とするシリカゲルカラムクロマ 卜グラフ ィ 一で精製し、 2 (S) 一 { 2 (S) ― [N—メ チルー N— [2— （N—メ チル一N—モルホ リ ノ カルボニルァ ミ ノ） ェ チル] ァ ミ ノ カルボニルォキシ] — 3—フヱニルプロ ピオ二 ル一 Νβ— （3—カルボキシプロ ピル） 一 N'm— ト シルー L— ヒスチジル } ア ミ ノ ー 1ーシク ロへキシルー 6—メ チルヘプ タ ン （ 9 3 5 m g) を無定形粉末として得る。 2 (S) ― {2 (S) 1 [N-methyl-N— [2- (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] amino carbonyloxy] — 3-phenylpropionyl N — (3 Benzyloxycarbonylpropyl) — N im — Tosyl — L-histidyl} Amino 1-cyclohexyl-1 3 (S) —Hid-open xy-6-methylheptane (1.67 g) 10% palladium on carbon (1.68 g) and ammonium formate (1.17 g) are added to the toluene (15 ml) solution at room temperature. The reaction solution is allowed to stand at the same temperature for 1 day. After filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure. Dissolve the residue in ethyl acetate (50 ml), wash sequentially with 0.5 N hydrochloric acid and brine, and dry over magnesium sulfate. Concentrate under reduced pressure, and concentrate the residue on a silica gel column chromatography using a mixed solvent of chloroform: methanol = 50 ··· 1 (VZV) as eluent. 2 (S) -1- {2 (S)-[N-methyl-N- [2-((N-methyl-1-N-morpholinocarbonylcarbonylamino) ethyl] amino] carbonyl " Xy] — 3-phenylpropionyl β- (3-carboxypropyl) 1 N ' m -tosyl-L-histidyl} amino 1-cyclohexyl 6-methylheptan (935) mg) as an amorphous powder.
T L C : R f 値 0. 3 8 (溶媒系 2 )  TLC: Rf value 0.38 (solvent system 2)
実施例 4 5 Example 4 5
2 (S) 一 { 2 (S) 一 [N—メ チル一 N— [2— （N— メ チル一 N—モルホ リ ノ カルボニルァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボニルォキシ] 一 3—フヱニルプロ ピオ二ルー N。一ベン ジルォキシ力ルボニルメチルー L一ヒスチジル } ア ミ ノ ー 1 ーシク ロへキシルー 3 ( S ) ー ヒ ドロキシ一 6—メ チルヘプ タン （32mg) のメタノール （3m l ) 溶液に 1 0 %パラジ ゥム—炭素 （ 1 2mg) の存在下水素ガス 3気圧で 8時間水 素化する。 濾過後濾液を減圧下濃縮し、 残渣にベンゼ ン (1 0m l ) を加え溶媒を減圧留去し、 2 (S) - {2 (S) - [N—メチルー N— [2— （N—メ チルー N—モルホ リ ノ カルボニルァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボニルォキシ] 一 3 一フエニルプロ ピオ二ルー Na—カルボキシメチルー L—ヒス チジル } ア ミ ノ ー 1ーシク ロへキシルー 3 ( S ) — ヒ ドロキ シ— 6—メチルヘプタ ン （2 2 mg) を無定形粉末として得 る 0 2 (S) 1 {2 (S) 1 [N-methyl-1-N— [2- (N-methyl-1-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyloxy] 13-phenylpro Pioneru N. Ammonium 1-cyclohexyl-3 (S) -hydroxy-6-methylheptane (32 mg) in methanol (3 ml) solution of 10% paradigm-carbon (12 mg) at 3 atm of hydrogen gas for 8 hours. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, benzene (10 ml) was added to the residue, the solvent was distilled off under reduced pressure, and 2 (S)-{2 (S)-[N-methyl-N— [2 -— (N— main Chiru N- Moruho Li Bruno Karubonirua Mi Bruno) Echiru] § Mi Roh carbonyl O carboxymethyl] one three to Fuenirupuro Pio two Lou N a - carboxymethyl over L- His Chijiru} a Mi node on 1 Shiku to b Kishiru 3 (S ) — Hydroxy — 6-methylheptane (22 mg) as amorphous powder 0
融点 ： 7 3 - 8 1 °C Melting point: 73-81 ° C
TL C ： R f 値 0. 1 0 (溶媒系 1 2) 実施例 4 6 TLC: R f value 0.10 (solvent system 1 2) Example 4 6
2 (S) {2 (S) - [N—メチルー N— [2 - (N— メチル一 N—モルホリ ノカルボニルァミ ノ） ェチル] ァミ ノ カルボニルォキシ] — 3—フヱニルプロピオ二ルー Να— [3 一 （エ トキシカルボニル） プロピル] 一 L一ヒスチジル } ァ ミ ノ 一 1—シクロへキシル一 3 ( S ) ーヒ ドロキシ一 6—メ チルヘプタン （51mg) のメタノール （1m l ) 溶液に 1 N 水酸化ナ ト リ ウム （0. 3m l ) を室温で加える。 同温で 2. 5時間擬し、 減圧下濃縮する。 残渣を酢酸ェチル （20ml) に溶解し、 食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥す る。 減圧下濃縮して、 2 (S) — {2 (S) 一 [N—メチル 一 N— [2— (N—メチルー N-モルホリ ノカルボ二.ルアミ ノ） ェチル] ァミノカルボニルォキシ] — 3—フエニルプロ ピオニル一 Nff— （3—カルボキシプロピル） 一 L—ヒスチジ ル} ァミ ノ一 1ーシクロへキシルー 3 ( S ) —ヒ ドロキシ一 6—メチルヘプタン （47mg) を無定形粉末として得る。 融点 ： 75— 83 °C 2 (S) {2 (S)-[N-methyl-N— [2- (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] amino carbonyloxy] — 3-Phenylpropionyl α Ν α [[3 1- (Ethoxycarbonyl) propyl] 1 L-Histidyl} Amino 1-cyclohexyl-13 (S) -hydroxy-16-methylheptane (51 mg) in methanol (1 ml) solution with 1 N hydroxide Add sodium (0.3 ml) at room temperature. Simulate at the same temperature for 2.5 hours and concentrate under reduced pressure. Dissolve the residue in ethyl acetate (20 ml), wash with brine, and dry over magnesium sulfate. Concentrate under reduced pressure to give 2 (S) — {2 (S)-[N-methyl-N- [2-((N-methyl-N-morpholinocarbo-2.lamino) ethyl] amino] carbonyl-3] —Phenylpropionyl-1-N ff — (3-carboxypropyl) -1-L-histidyl} amino-1-cyclohexyl-3 (S) —hydroxy-6-methylheptane (47 mg) is obtained as an amorphous powder. Melting point: 75-83 ° C
T L C ： R f 値 0. 2 1 (溶媒系 1 2 )  TLC: Rf value 0.2 1 (solvent system 1 2)
実施例 47 Example 47
N— {N—メチルー N— [2— (N—メチル一N—モルホ リ ノカルボニルァミ ノ） ェチル] ァミ ノカルボ二ル} 一 L— フエ二ルァラニン （1 77mg) と 2 (S) 一 （Να—メチル - N im - トシルー L—ヒスチジル） アミノー 1—シクロへキシ ル一 3 ( S ) ー ヒ ドロキシ一 7 — フ ヱ ノ キシヘプタ ン (25 Omg) の乾燥塩化メチレン （1 0m l ) 溶液に氷冷 下、 N—ェチル一 N' — （3— ジメ チルァ ミ ノ プロ ピル） 力 ルポジィ ミ ド塩酸塩 （94mg) を加え、 同温で 2時間撹拌 する。 溶媒を留去した後、 残渣を酢酸ェチル （3 O m I ) に 溶解し、 5 %塩酸、 1 M炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液および水 で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を留去し、 2 ( S ) 一 {N— [N—メ チルー N— [2— （N—メ チルー N—モルホリ ノ カルボニルァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボ二 ル] 一 L一フヱニルァラ二ルー Ν。ーメチルー Nim— ト シルー L一ヒスチジル } ア ミ ノ ー 1ーシク ロへキシルー 3 ( S ) ― ヒ ドロキシ一 7—フエノキシヘプタ ン （3 9 6 m g) を無定 形粉末として得る。 N- {N- methyl-N- [2-(N- methyl-one N- Moruho Li Nokaruboniruami Roh) Echiru] § Mi Nokarubo sulfonyl} one L- phenylene Ruaranin (1 77 mg) and 2 (S) one (New alpha - methyl - N im - Toshiru l- histidyl) amino-1-carboxymethyl Le one 3 to cyclo (S) over human Dorokishi one 7 - off We Bruno Kishiheputa emissions (25 Omg) dry methylene chloride (1 0 m l) was added ice cold Underneath, add N-ethyl-N '-(3-dimethylaminopropyl) force rupiimide hydrochloride (94mg) and stir at the same temperature for 2 hours. After evaporating the solvent, the residue is dissolved in ethyl acetate (3 OmI), washed successively with 5% hydrochloric acid, a 1 M aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water, and dried over magnesium sulfate. The solvent is distilled off, and 2 (S) 1- {N- [N-methyl-N- [2-((N-methyl-N-morpholinocarbonylcarbonylamino) ethyl] aminocarbonyl] -1L-phenylalala Two roux Ν. -Methyl-N im —Tosyl-L-histidyl} Amino-1-cyclohexyl-3 (S) -Hydroxy-1-7-phenoxyheptane (396 mg) is obtained as an amorphous powder.
T L C : R f 値 0. 7 6 (溶媒系 1 )  TLC: Rf value 0.76 (solvent system 1)
実施例 48 Example 48
実施例 47と同様にして 2 (S) 一 {N—メチルー N— [2 - (N—メチルー N—モルホリ ノカルボニルァミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボ二ルォキ シ } 一 3 — フ ヱニルプロ ピオ ン酸 ( 1 6 2 m g) と 2 (S) 一 （Νσ—メチル一 Nim— ト シル— L—ヒスチジル） ア ミ ノ ー 1—シク ロへキシル一 3 ( S ) - ヒ ドロキシー 7—フヱノキシヘプタ ン （240mg) から、In the same manner as in Example 47, 2 (S) -I- {N-methyl-N- [2- (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarboxyloxy} 13-phenylpropionic acid ( 1 6 2 mg) and 2 (S) one (New sigma - methyl one N im - DOO Sil - l-histidyl) hexyl one 3 Hair mi Roh-1-Sik b (S) - human Dorokishi 7- Fuwenokishiheputa down ( 240mg)
2 (S) — { 2 (S) ― {N—メ チルー N— [2— （N—メ チルー N—モルホ リ ノ カルボニルァ ミ ノ） ェチル] ア ミ ノ カ ルポ二ルォキシ} 一 3—フエニルプロピル一 Na—メチルー Nim 一 ト シルー L一ヒスチジル } ア ミ ノ ー 1ーシク ロへキシルー2 (S) — {2 (S) — {N-methyl-N— [2- (N-methyl-N-morpholino-carbonylamino) ethyl] aminocarpoxy) 1-3-phenyl Propyl-N a —Methyl-N im -Tosyl L-Histidyl} Amino 1-cyclohexyl
3 (S) ーヒ ドロキシー 7—フヱノキシヘプタン （ 365 mg) を無定形粉末として得る。 TL C : R f 値 0. 8 0 (溶媒系 1 ) 3 (S) -Hydroxy 7-phenoxyheptane (365 mg) is obtained as an amorphous powder. TLC: R f value 0.80 (solvent system 1)
実施例 4 9  Example 4 9
実施例 47と同様にして N— {N—メチル— N— [2 - (N 一メチル一 N—モルホリ ノカルボニルァミ ノ） ェチル] ア ミ ノカルボ二ル} —L—フエ二ルァラニン （1 84mg) と 2 (S) ― (N。ーメチルー Nim— 卜シル一 L一ヒスチジル） 了 ミノ一 1—シクロへキシル一 3 (S) ーヒ ドロキシ一 7— (4 ーメ トキシフヱニルォキシ） ヘプタン （27 3 mg) から、 2 (S) 一 {N— {N—メチルー N— [2 - (N—メチル一 N—モルホリ ノカルボニルァミ ノ） ェチル] ァ ミ ノカルボ二 ルォキシ} — L—フエ二ルァラ二ルー Να—メチルー Nim— 卜 シルー L—ヒスチジル } アミノー 1—シクロへキシルー 3 (S) ーヒ ドロキシ一 7— （4ーメ トキシフヱニルォキシ） ヘプ夕 ン （ 383 mg) を無定形粉末として得る。 In the same manner as in Example 47, N- {N-methyl-N- [2- (N-methyl-1-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyl} -L-phenylalanine (184 mg) and 2 (S) ― (N.-methyl-N im — tosyl-1-L-histidyl) mino-1- 1-cyclohexyl-1 3 (S) -hydroxy-1 7- (4-methoxyphenyloxy) heptane ( 27 3 mg) from 2 (S) 1 {N— {N-methyl-N— [2- (N-methyl-1-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarboxyloxy} — L—Fenrara Ν α -Methyl-N im -Tolu-Lu-Histidyl} Amino-1-cyclohexyl-3 (S) -hydroxy-17- (4-Methoxyphenyloxy) heptane (383 mg) amorphous Obtained as a powder.
TL C : R f 値 0. 6 8 (溶媒系 1 )  TLC: R f value 0.68 (solvent system 1)
実施例 5 0 Example 5 0
実施例 47と同様にして N— {N—メチル— N— [2— （N —メチルー N—モルホリノカルボニルァミ ノ） ェチル] ア ミ ノカルボ二ル} —L—フエ二ルァラニン （144mg) と 2 (S) ― (N。一メチル一 Nira- トシルー L一ヒスチジル） ァ ミ ノー 1—シクロへキシルー 3 ( S ) ーヒ ドロキシ一 7—シ クロへキシルォキシヘプタン （1 9 0mg) から、 2 (S) 一 {N- {N—メチルー N— [ 2 - (N—メチルー N—モル ホリ ノカルボニルァミノ） ェチル] ァミ ノカルボ二ル} 一 L 一フヱニルァラ二ルー N —メチル一 Nim— トシルー L一ヒス チジル } ァ ミ ノ 一 1ーシク ロへキシル一 3 ( S ) ー ヒ ドロキ シー 7— シク ロへキシルォキシヘプタ ン （ 2 9 8 m g) を無 定形粉末と して得る。 In the same manner as in Example 47, N- {N-methyl-N- [2- (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbon} —L-phenylalanine (144 mg) and 2 (S) ― (N. 1-methyl-N- ira -tosyl-L-histidyl) amino 1-cyclohexyl-3 (S) -hydroxy-17-cyclohexyloxyheptane (190 mg) 2 (S) 1 {N- {N-methyl-N— [2-(N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyl} 1 L 1 phenylalanil N —methyl 1 N im — Toshiro L-His Tidyl} amino-1-cyclohexyl-13 (S) -hydroxy 7-cyclohexyloxyheptane (298 mg) is obtained as an amorphous powder.
T L C ： R f 値 0. 8 6 (溶媒系 1 )  TLC: Rf value 0.86 (solvent system 1)
実施例 5 1 Example 5 1
実施例 47と同様にして 2 (S) 一 {N—メチル— N— [2 - (N—メチルー N—モルホリ ノカルボニルァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボ二ルォキ シ } 一 3 — フ エニルプロ ピオ ン酸 (77mg) と 2 (S) - (Ν。一べンジルー Nira— ト シルー L一 ヒスチジル） ア ミ ノ ー 1ーシク ロへキシル一 3 ( S ) 一 ヒ ドロキシ一 6—メチルヘプ夕ン （l O Omg) から、 2 (S) 一 { 2 (S) 一 {N—メ チルー N— [2— (N—メ チル一 N —モルホ リ ノ カルボニルァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボニル ォキシ } 一 3—フエニルプロ ピル一 Na—ベンジル— Nim_ 卜 シルー L—ヒスチジル } アミ ノー 1ーシクロへキシル一 3 ( S) ー ヒ ドロキシ— 6—メ チルヘプタ ン （ 1 5 2 mg) を無定形 粉末と して得る。 In the same manner as in Example 47, 2 (S)-{N-methyl-N- [2- (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] amino carboxy} 13-phenylpropion Acid (77mg) and 2 (S)-(Ν. 1 Benziru N ira — Toshirou L-Histidyl) Amino 1-Cyclohexyl 1-3 (S)-Hydroxy-1 6-Methyl heptane (l O Omg) to 2 (S) -1 {2 (S) -1 {N-methyl-N- [2- (N-methyl-1-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyloxy}} 3 Fuenirupuro pills one N a - benzyl - N im _ Bok Shiru L- histidyl} hexyl one 3 to Ami no 1 Shikuro (S) over heat Dorokishi - 6 main Chiruheputa emissions (1 5 2 mg) and amorphous powder Get it.
T L C : R f 値 0. 3 2 (溶媒系 3) TLC : R f value 0.32 (solvent system 3)
実施例 5 2 Example 5 2
実施例 47と同様にして N— {N—メチルー N— [2 - (N ーメ チルー N—モルホ リ ノ カルボニルァ ミ ノ） ェチル] ア ミ ノカルボ二ル} 一 L—フエ二ルァラニン （55mg) と 2 (S) 一 （Nc—メ チルー Nim— ト シルー L一 ヒスチジル） ア ミ ノ ー 1ー シク ロへキシルー 3 ( S ) ー ヒ ドロキシー 7— (4—メ 卜キシシク ロへキシルォキシ） ヘプタ ン （ 8 3 m g ) から、 2 (SO - {N- {N—メチル一 N— [2— （N—メチル— N—モルホリノカルボニルァ ミ ノ） ェチル] ァミ ノカルボ二 ル} — L—フヱニルァラ二ルー Να—メチルー Nim— トシルー L—ヒスチジル } ァミ ノ一 1—シクロへキシル一 3 ( S ) - ヒ ドロキシ一 7— (4—メ 卜キシシクロへキシル） ヘプタン (1 29mg) を無定形粉末として得る。 In the same manner as in Example 47, N- {N-methyl-N- [2- (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbon}} L-phenylalanine (55 mg) 2 (S) 1 (N c —methyl N im — Toshiro L-1 histidyl) Amino 1—cyclohexyl 3 (S) —hydroxy 7— (4-Methoxycyclohexyl) hepta (83 mg) 2 (SO-{N- {N-methyl-N- [2- (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbon}} —L-phenylalanyl Ν α —methyl-N im — Tosyl-L-histidyl} amino-1-cyclohexyl-13 (S) -hydroxy-7- (4-methoxycyclohexyl) heptane (129 mg) is obtained as an amorphous powder.
TL C : R f 値 0. 8 0 (溶媒系 1 )  TLC: R f value 0.80 (solvent system 1)
実施例 5 3  Example 5 3
実施例 47と同様にして N— {N—メチル— N— [2— （N —メチル一 N—モルホリ ノカルボニルァミ ノ） ェチル] ア ミ ノカルボ二ル} 一 L—フエ二ルァラニン （1 27 mg) と 2 (S) 一 （N。一メチル一 N 一 トシルー L—ヒスチジル） ァ ミノ一 1—シクロへキシル一 3 (S) ーヒ ドロキシ一 7— (4 ーメチルシク口へキシルォキシ） ヘプタン （1 70mg) か ら、 2 (S) ― {N— {N—メチル一 N— [ 2 - (N—メチ ルー N—モルホリ ノカルボニルァミノ） ェチル] ァ ミ ノカル ボニル } — L一フエ二ルァラニル一 Nff —メチルー Nim— トシ ルー L一ヒスチジル } アミ ノー 1ーシクロへキシルー 3 (S) ーヒ ドロキシ一 7— (4—メチノレシクロへキシノレオキシ） へ ブタン （26 3mg) を無定形粉末として得る。 In the same manner as in Example 47, N- {N-methyl-N- [2- (N-methyl-1-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyl} 1-L-phenylalanine (127 mg) was used. 2 (S) 1 (N. 1 methyl 1 N 1 tosyl-L-histidyl) amino 1 1-cyclohexyl 1 3 (S) -hydroxyl 7- (4-methylcyclohexyloxy) heptane (170 mg) 2 (S)-{N- {N-methyl-N- [2- (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyl} — L-Fenilaranyl-N ff — Methyl-N im —Tosyl L-histidyl} Amino 1-cyclohexyl-3 (S) -hydroxyl 7- (4-Methinolecyclohexinoleoxy) heptane (263 mg) is obtained as an amorphous powder.
TL C : R f 値 0. 6 8 (溶媒系 1 ) TLC: R f value 0.68 (solvent system 1)
実施例 54 Example 54
実施例 47と同様にして N— {N—メチルー N— [2— （N ーメチルー N—モルホリ ノカルボニルァミ ノ） ェチル] アミ ノカルボ二ル} —L一フエ二ルァラニン （142mg) と 2 (S) ― (N"—メ チルー Nim— ト シルー L— ヒスチジル） ァ ミ ノ ー 1—シクロへキシル一 3 (S) ーヒ ドロキシ一 7— (4 ーメチルフエノキシ） ヘプタン （1 89mg) から、 2 (S) 一 {N— {N—メ チルー N— [2— （N—メ チル— N—モル ホ リ ノ カルボニルァ ミ ノ） ェチル] ァ ミ ノ カルボ二ル} — L 一フエ二ルァラ二ルー N。一メ チルー Nim— ト シルー L一ヒス チジル } ア ミ ノ ー 1ーシク ロへキシル一 3 ( S ) ー ヒ ドロキ シー 7— （4ーメ チルフ エノキシ） ヘプタ ン （2 6 0 m g) を無定形粉末と して得る。 In the same manner as in Example 47, N- {N-methyl-N- [2-((N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbonyl] —L-phenylalanine (142 mg) and 2 (S) ― (N "—Methyl-N im — Tosyl L—Histidyl) amino 1-Cyclohexyl-1 3 (S) -Hydroxy-1 7— (4-Methylphenoxy) heptane (1 89 mg) from 2 (S) -1 {N— {N-methyl-N— [2- (N-methyl-N-morpholinocarbonylamino) ethyl] aminocarbon} —L N-I-methyl-N im — Tolu-ru L-histidyl} Amino 1-cyclohexyl 1 3 (S) -hydroxy 7- (4-metyl hexoxy) heptane ( 260 mg) as an amorphous powder.
T L C : R f 値 0. 78 (溶媒系 1 ) TLC: Rf value 0.78 (solvent system 1)

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
1. 一般式
Figure imgf000102_0001
1. General formula
Figure imgf000102_0001
R1 -CH-CON-CH-CONH-CH-CH-R! R 1 -CH-CON-CH-CONH-CH-CH-R !
R2 OH R 2 OH
[式中 R1は式 [Where R 1 is the formula
R4 R 4
NC0— A- NC0— A-
R5 R 5
(式中 Aは— NH または— 0 R4は低級アルキル基、 R5 は （ァシル） （低級アルキル） ァミ ノ （低級） アルキル基を 意味する） (Where A represents —NH or —0 R 4 represents a lower alkyl group, and R 5 represents an (acyl) (lower alkyl) amino (lower) alkyl group.
で示される基、 R2は低級アルキルおよびァシルよりなる群か ら選択される基を置換分として有していても良いアミ ノ基， ァリール基， 複素環式基およびァシル基よりなる群から選択 される基を置換分として有していても良い低級アルキル基、 R3は低級アルキルおよび低級アルコキシよりなる群から選択 される基を置換分として有していても良いァリールォキシま たは低級アルキルおよび低級アルコキシよりなる群から選択 される基を置換分として有していても良いシクロ （低級） ァ ルコキシのいずれかで置換されていてもよい低級アルキル基 を意味する （但し R3が低級アルキル基の場合は、 R2は低級ァ ルキルおよびァシルよりなる群から選択される基を置換分と して有していても良いア ミ ノ基， ァリ ール基， 複素環式基お よびァシル基よりなる群から選択される基を置換分と して有 する低級アルキル基である） ] And R 2 is selected from the group consisting of an amino group, an aryl group, a heterocyclic group and an acyl group which may have a substituent selected from the group consisting of lower alkyl and acyl. R 3 is a lower alkyl group optionally having a group selected from the group consisting of lower alkyl and lower alkoxy, and an aryloxy or lower alkyl group optionally having a group selected from the group consisting of lower alkyl and lower alkoxy. Means a lower alkyl group which may be substituted with any of cyclo (lower) alkoxy which may have a group selected from the group consisting of lower alkoxy as a substituent (where R 3 is a lower alkyl group) If, R 2 is lower And a group selected from the group consisting of an amino group, an aryl group, a heterocyclic group, and an acyl group which may have, as a substituent, a group selected from the group consisting of alkyl and acyl. Is a lower alkyl group having as a substituent)
で示されるアミ ノ酸誘導体およびその塩。 And a salt thereof.
2. 式  2. Expression
Figure imgf000103_0001
R1 -CH-CON-CH-CONH-CH-CH-R'
Figure imgf000103_0001
R 1 -CH-CON-CH-CONH-CH-CH-R '
R2 OH R 2 OH
[式中 R1は式 [Where R 1 is the formula
R  R
\  \
NC0-A-  NC0-A-
(式中 Aは一 NH—または一 0—、 R4は低級アルキル基、 IT は （ァシル） （低級アルキル） ァ ミ ノ （低級） アルキル基を 意味する） (Where A is one NH— or 10—, R 4 is a lower alkyl group, and IT is an (acyl) (lower alkyl) amino (lower) alkyl group)
で示される基、 R2は低級アルキルおよびァシルよりなる群か ら選択される基を置換分と して有していても良いア ミ ノ基， ァリール基， 複素環式基およびァシル基よりなる群から選択 される基を置換分として有していても良い低級アルキル基、 R3は低級アルキルおよび低級アルコキシよりなる群から選択 される基を置換分として有していても良いァリールォキシま たは低級アルキルおよび低級アルコキシよりなる群から選択 される基を置換分として有していても良いシクロ （低級） ァ ルコキシのいずれかで置換されていてもよい低級アルキル基 を意味する （但し R3が低級アルキル基の場合は、 R2は低級ァ ルキルおよびァシルよりなる群から選択される基を置換分と して有していても良いアミノ基， ァリール基， 複素環式基お よびァシル基よりなる群から選択される基を置換分として有 する低級アルキル基である） ] R 2 comprises an amino group, an aryl group, a heterocyclic group and an acyl group which may have, as a substituent, a group selected from the group consisting of lower alkyl and acyl. R 3 is a lower alkyl group which may have a group selected from the group consisting of lower alkyl and lower alkoxy, and R 3 is an aryloxy group which may have a group selected from the group consisting of lower alkyl and lower alkoxy. Or a lower alkyl group which may be substituted by any of cyclo (lower) alkoxy which may have a group selected from the group consisting of lower alkyl and lower alkoxy as a substituent. When 3 is a lower alkyl group, R 2 is an amino group, an aryl group, a heterocyclic group, and an acyl group which may have, as a substituent, a group selected from the group consisting of lower alkyl and acyl. A lower alkyl group having, as a substituent, a group selected from the group consisting of groups)
で示されるァミノ酸誘導体またはその塩の製造法であって、 式  A method for producing an amino acid derivative or a salt thereof represented by the formula:
NヽN ヽ
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000104_0001
HN-CH-C0NH-CH-CH-R3 HN-CH-C0NH-CH-CH-R 3
R2 OH R 2 OH
[式中、 R2、 R3はそれぞれ前記定義の通りであり、 R7は水 素原子または N—保護基である] [Wherein, R 2 and R 3 are each as defined above, and R 7 is a hydrogen atom or an N-protecting group]
で示される化合物もしくはアミノ基における反応性誘導体ま たはそれらの塩を、 式
Figure imgf000104_0002
Or a reactive derivative at the amino group or a salt thereof,
Figure imgf000104_0002
CH2 CH 2
R1 -CH-COOH R 1 -CH-COOH
[式中、 R1は前記定義の通りである] [Wherein, R 1 is as defined above]
で示される化合物もしくはカルボキシ基における反応性誘導 体またはそれらの塩と反応させ、 必要に応じて N —保護基を 脱離させることを特徴とする製造法。 Reactivity induction at compound or carboxy group represented by Or a salt thereof, and if necessary, removing an N-protecting group.
3 . 請求の範囲第 1項記載のアミ ノ酸誘導体またはその塩を 有効成分と し、 医薬と して許容される実質的に無毒性の担体 または賦形剤とともに含有することを特徵とする医薬組成物。  3. A drug characterized by containing the amino acid derivative or a salt thereof according to claim 1 as an active ingredient, together with a substantially nontoxic carrier or excipient that is pharmaceutically acceptable. Composition.
4 . 医薬と して使用するための請求の範囲第 1項記載のア ミ ノ酸誘導体またはその塩。 4. The amino acid derivative or a salt thereof according to claim 1 for use as a medicament.
5 . 請求の範囲第 1項記載のア ミ ノ酸誘導体または医薬と し て許容されるその塩を有効成分と して含有する降圧剤、 心不 全用剤、 腎疾患治療剤または緑内障治療剤。  5. An antihypertensive agent, a cardioplegic agent, a renal disease treatment agent or a glaucoma treatment agent containing, as an active ingredient, the amino acid derivative according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .
6 . 請求の範囲第 1項記載のア ミ ノ酸誘導体またはその塩を 人または動物に投与することを特徴とする高血圧症、 心不全、 腎疾患または緑内障の治療方法。  6. A method for treating hypertension, heart failure, renal disease or glaucoma, comprising administering the amino acid derivative or a salt thereof according to claim 1 to a human or an animal.
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