RU2324685C2 - Производные тиазола, способ их получения и применение, фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагонистов рецепторов npy - Google Patents

Производные тиазола, способ их получения и применение, фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагонистов рецепторов npy Download PDF

Info

Publication number
RU2324685C2
RU2324685C2 RU2005106201/04A RU2005106201A RU2324685C2 RU 2324685 C2 RU2324685 C2 RU 2324685C2 RU 2005106201/04 A RU2005106201/04 A RU 2005106201/04A RU 2005106201 A RU2005106201 A RU 2005106201A RU 2324685 C2 RU2324685 C2 RU 2324685C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
thiazol
ylamino
group
phenyl
compounds
Prior art date
Application number
RU2005106201/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005106201A (ru
Inventor
Вольфганг ГУБА (DE)
Вольфганг ГУБА
Патрицио МАТТЕЙ (CH)
Патрицио Маттей
Вернер НАЙДХАРДТ (FR)
Вернер НАЙДХАРДТ
Маттиас Генрих НЕТТЕКОВЕН (DE)
Маттиас Генрих Неттековен
Филипп ПФЛЬЕЖЕ (FR)
Филипп ПФЛЬЕЖЕ
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2005106201A publication Critical patent/RU2005106201A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2324685C2 publication Critical patent/RU2324685C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

Изобретение относится к новым соединеним формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения настоящего изобретения обладают свойствами антагонистов рецепторов NPY и могут найти применение для лечения таких заболеваний, как артрит, диабет, нарушения питания, ожирение. В общей формуле (I)
Figure 00000001
где R1 означает фенил или 6-членный азотсодержащий гетероарил, где по крайней мере в одном из двух мета-положений каждая фенильная группа или 6-членная азотсодержащая гетероарильная группа замещена группой R5; R2 означает водород; R3 означает С3-С6циклоалкил, нафтил, фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий в качестве гетероатомов N или S, где по крайней мере в одном из двух орто-положений каждая группа из С3-С6циклоалкила, нафтила, фенила или 5-6-членная гетероарильная группа, содержащая в качестве гетероатомов N или S, замещена группой R6; R4 означает водород, C1-С6алкил; R5 означает водород, циано, трифторметил, С1-С6алкил-SO2-, амино-SO2-, галоген, С1-С6алкокси, С1-С6алкилкарбонил или аминокарбонил; R6 означает водород, галоген, циано, нитро, трифторметил, С1-С6алкил, С1-С6алкокси или гидрокси, при условии, что одна из групп R5 и R6 не означает водород. Изобретение также относится к способу получения соединений изобретения, фармкомпозиции на их основе и к применению соединений изобретения для получения лекарственных средств для лечения и профилактики заболеваний, вызванных нарушениями, ассоциированными с рецептором NPY. 4 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным тиазола, используемым в качестве лигандов рецепторов нейропептида Y (NPY) и прежде всего к антагонистам нейропептида (NPY).
Изобретение прежде всего относится к соединениям формулы
Figure 00000003
и к их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам,
где R1 означает арил или гетероарил, где по крайней мере в одном из двух мета-положений каждая арильная группа или гетероарильная группа замещена группой R5;
R2 означает водород, алкил или циклоалкил;
R3 означает циклоалкил, арил или гетероарил, где по крайней мере в одном из двух орто-положений каждая циклоалкильная, арильная группа или гетероарильная группа замещена группой R6;
R4 означает водород, алкил или циклоалкил;
R5 означает водород, циано, трифторметил, алкил-SO2-, амино-SO2-, галоген, алкокси, алкилкарбонил или аминокарбонил;
R6 означает водород, галоген, циано, нитро, трифторметил, алкил, алкокси, гидрокси или алкоксикарбонил
при условии, что одна из групп R5 и R6 не означает водород.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются новыми и обладают ценными фармацевтическими свойствами. Они являются лигандами нейропептидов, например антагонистами рецепторов нейропептидов, и прежде всего они являются селективными антагонистами рецептора Y5 нейропептида Y.
Нейропептид Y содержит 36 аминокислотных остатков и широко распространен в центральной и периферической нервных системах. Этот пептид опосредует множество физиологических явлений через рецепторы различных подтипов. При исследовании на животных было установлено, что нейропептид Y является мощным стимулом потребления пищи, а также, что активация рецепторов Y5 нейропептида Y приводит к гиперфагии и снижению термогенеза.
Таким образом, соединения, которые являются антагонистами нейропептида Y в отношении рецептора подтипа Y5, можно использовать при разработке подхода к лечению нарушений питания, таких как ожирение и гиперфагия.
В настоящей работе исследовали подход к стимуляции снижения веса или предотвращения прибавления в весе под действием лекарственных средств. Такая стимуляция достигается при влиянии на аппетит, который контролируется гипоталамусом, важным отделом мозга, ответственным за контроль потребления пищи. В настоящем изобретении было установлено, что нейропептид Y (NPY) является одним из самых сильных центральных медиаторов потребления пищи у различных видов животных. При повышенном уровне NPY наблюдается значительное увеличение потребления пищи. Известно, что различные рецепторы NPY принимают участие в процессах контроля аппетита и увеличения веса тела. Предполагают, что взаимодействие с такими рецепторами приводит к снижению аппетита и в последствии к снижению веса тела. Снижение веса тела и возможность поддерживать вес тела на постоянном уровне в течение продолжительного периода могут оказывать благоприятное действие на пациентов группы риска, таких как больные артритом, сердечно-сосудистыми заболеваниями, диабетом и почечной недостаточностью.
В связи с этим соединение формулы I можно использовать для профилактики или лечения артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и прежде всего нарушений питания и ожирения.
Задача настоящего изобретения заключалась в получении соединений формулы I и их упомянутых выше солей и сложных эфиров в отдельности, а также в их применении в качестве терапевтически активных соединений, а также в разработке способа для получения упомянутых соединений, промежуточных производных, фармацевтических композиций, лекарственных средств, содержащих упомянутые соединения, их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, в применении упомянутых соединений, сложных эфиров и солей для профилактики и/или лечения заболеваний, прежде всего для лечения или профилактики артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и прежде всего нарушений питания, таких как гиперфагия и прежде всего ожирение, а также в применении упомянутых соединений, их солей и сложных эфиров для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения или профилактики артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и прежде всего нарушений питания и ожирения.
Термин «алкил», использованный в данном контексте отдельно или в комбинации, означает прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, предпочтительно прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и прежде всего предпочтительно прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примеры прямых или разветвленных C1-С8алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентильные группы, изомерные гексильные группы, изомерные гептильные группы и изомерные октильные группы, предпочтительно метил и этил, наиболее предпочтительно метил.
Термин «циклоалкил», использованный в данном контексте отдельно или в комбинации, означает циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода, предпочтительно циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода. Примеры С3-С8циклоалкильных групп включают циклопропил, метилциклопропил, диметилциклопропил, циклобутил, метилциклобутил, циклопентил, метилциклопентил, циклогексил, метилциклокегсил, диметилциклогексил, циклогептил и циклооктил, предпочтительно циклопропил.
Термин «алкокси», использованный отдельно или в комбинации, означает группу формулы алкил-O-, где «алкил» имеет указанные выше значения, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, 2-гидроксиэтокси, 2-метоксиэтокси, предпочтительно метокси и этокси и наиболее предпочтительно метокси.
Термин «арил», использованный отдельно или в комбинации, означает фенильную или нафтильную группы, предпочтительно фенильную группу, которая необязательно содержит один или более заместителей, каждый из которых независимо выбирают из ряда галоген, трифторметил, амино, алкил, алкокси, алкилкарбонил, циано, карбамоил, алкоксикарбамоил, метилендиокси, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, гидрокси, нитро, алкил-SO2-, амино-SO2-, циклоалкил и т.п. Предпочтительно фенил или нафтил, прежде всего фенил, необязательно содержащий заместители, независимо выбранные из ряда циано, трифторметил, алкил-SO2-, амино-SO2-, галоген, алкокси, гидрокси, амино, циклоалкил, алкилкарбонил, аминокарбонил, нитро, алкил и алкосикарбонил.
Термин «аралкил», использованный отдельно или в комбинации, означает алкильную или циклоалкильную группы, значения которых определены выше и в которых атом водорода заменен на арильную группу, значения которой определены выше. Предпочтительные примеры включают бензил, бензил, замещенный следующими группами: гидрокси, алкокси или галоген, предпочтительно фтор. Прежде всего предпочтительным является бензил.
Термин «гетероарил», использованный отдельно или в комбинации, означает ароматический гетероцикл, содержащий от 5 до 10 атомов в цикле и включающий один или более, предпочтительно один или два, прежде всего один гетероатом, выбранный из ряда: азот, кислород и сера, причем предпочтительным является азот. Указанный гетероарил может быть замещен по одному или более атомов углерода группой из ряда: циано, трифторметил, алкил-SO2-, амино-SO2-, галоген, алкокси, гидрокси, амино, циклоалкил, алкилкарбонил, аминокарбонил, нитро, алкил и/или алкосикарбонил. Предпочтительный гетероарильный цикл означает пиридил, пиразинил и тиофенил, необязательно замещенный одним или более, предпочтительно одним или двумя заместителями, независимо выбранными из ряда циано, трифторметил, алкил-SO2-, амино-SO2-, галоген, алкокси, алкилкарбонил, аминокарбонил, нитро, алкил и алкосикарбонил.
Термин «амино», использованный отдельно или в комбинации, означает первичную, вторичную или третичную аминогруппу, присоединенную через атом азота, причем вторичная аминогруппа содержит алкильный или циклоалкильный заместитель, а третичная аминогруппа содержит два одинаковых или различных алкильных или циклоалкильных заместителя, или два азотсодержащих заместителя, которые вместе образуют кольцо, причем примеры указанной аминогруппы включают, например, -NH2, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, метилэтиламино, пирролидин-1-ил или пиперидино и т.п., предпочтительно амино, диметиламино и диэтиламино и прежде всего первичную аминогруппу.
Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор, хлор или бром.
Термин «карбонил», использованный отдельно или в комбинации, означает группу -С(O)-.
Термин «нитро», использованный отдельно или в комбинации, означает группу -NO2.
Термин «циано», использованный отдельно или в комбинации, означает группу -CN.
Термин «мета-положение», использованный в определении заместителя R1, означает, что заместитель R5 присоединен к арильному или гетероарильному циклу в мета-положении в отношении атомов арильного или гетероарильного цикла, который присоединен к группе -NR2. Например, в случае если арил означает фенил в определении R1, заместитель (заместители) R5 присоединен (присоединены) к фенильному циклу, как показано в следующих формулах:
Figure 00000004
Figure 00000005
Согласно определению заместителя R1 арильный или гетероарильный цикл замещен одним или двумя заместителями R5. В случае, если два заместителя R5 присоединены к арильному или гетероарильному циклу, то два заместителя R5 являются одинаковыми или различными. Предпочтительно оба заместителя R5 являются одинаковыми. Заместители R5 независимо выбирают из ряда: водород, циано, трифторметил, алкил-SO2-, амино-SO2-, галоген, алкокси, алкилкарбонил и аминокарбонил.
Термин «орто-положение», использованный в определении заместителя R3, означает, что заместитель R6 присоединен к циклоалкильному, арильному или гетероарильному циклу в орто-положении в отношении атомов циклоалкильного, арильного или гетероарильного цикла, который присоединен к карбонильной группе. Например, в случае если арил означает фенил в определении R3, заместитель (заместители) R6 присоединен (присоединены) к фенильному циклу, как показано в следующих формулах:
Figure 00000006
Figure 00000007
Согласно определению заместителя R3 циклоалкильный, арильный или гетероарильный цикл может быть замещен одним или двумя заместителями R6. В случае если два заместителя R6 присоединены к циклоалкильному, арильному или гетероарильному циклу, то два заместителя R6 могут быть одинаковыми или различными. Предпочтительно оба заместителя R6 являются одинаковыми.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» означает соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, необходимые в биологическом или другом отношении. Используют соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., предпочтительно хлористоводородная кислота, и органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и т.п. Кроме того, такие соли можно получить в форме аддитивных солей неорганических оснований или органических оснований и свободной кислоты. Соли неорганических оснований включают соли, такие как, без ограничения перечисленным, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и т.п. Соли органических оснований включают, без ограничения перечисленным, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полиаминовые смолы и т.п. Соединение формулы I можно также получить в форме цвиттер-ионов. Прежде всего предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы I являются гидрохлориды.
Соединения формулы I можно также получить в сольватированной форме, например в форме гидратов. Сольваты образуются в процессе получения соединения или, например в результате гигроскопических свойств исходного безводного соединения формулы I (гидратация). Термин "фармацевтически приемлемые соли" также включает физиологически приемлемые сольваты.
«Фармацевтически приемлемые сложные эфиры» означает, что соединения общей формулы (I) можно модифицировать по функциональным группам с образованием производных, способных снова превращаться в исходное соединение in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболитически лабильные сложноэфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Кроме того, в объем настоящего изобретения включены любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), аналогичные метаболитически лабильным эфирам, способные образовывать исходные соединения общей формулы (I) in vivo.
Термин «ингибитор липазы» означает соединения, способные ингибировать действие липаз, например желудочных и панкреотических липаз. Например, эффективными ингибиторами липаз являются орлистат и липстатин, описанные в US №4598089. Липстатином является природный продукт микробного происхождения, а орлистат получают при гидрировании липстатина. Другие ингибиторы липаз включают класс соединений, которые обычно называют панклицинами. Панклицины являются аналогами орлистата (Mutoh и др., 1994). Термин «ингибитор липазы» означает также ингибиторы липазы, связанные с полимерами, например, описанные в международной заявке WO 99/34786 (фирма Geltex Pharmaceuticals Inc.). Такие полимеры характеризуются тем, что они замещены одной или более группами, которые ингибируют липазы. Термин «ингибитор липазы» включает также фармацевтически приемлемые соли таких соединений. Термин «ингибитор липазы» предпочтительно относится к орлистату.
Орлистат является известным соединением, которое используют для контроля или профилактики ожирения и гиперлипидемии, см. US Patent No.4598089, опубликованный 1 июля 1986 г., в котором также описаны способы получения орлистата, и US Patent No.6004996, в котором описаны соответствующие фармацевтические композиции. Другие приемлемые фармацевтические композиции описаны, например, в международных заявках WO 00/09122 и WO 00/09123. Другие способы получения орлистата описаны в заявках №№185359, 189577, 443449 и 524495.
Орлистат предпочтительно вводят пероральным способом в количестве от 60 до 720 мг в сутки в форме разделенных доз от двух до трех раз в сутки. Ингибитор липаз предпочтительно вводят субъекту в дозе от 180 до 360 мг, наиболее предпочтительно 360 мг в сутки ингибитора липаз, предпочтительно в форме разделенных доз два раза или прежде всего три раза в сутки. Субъектом предпочтительно является страдающий ожирением или излишним весом человек, то есть человек с показателем массы тела 25 или более. В основном, ингибитор липазы предпочтительно вводят через приблизительно от одного до двух часов после приема пищи, содержащей жир. В основном ингибитор липазы, как определено выше, предпочтительно вводят человеку, который характеризуется наследственным ожирением и показатель массы тела которого составляет 22 или более.
Орлистат вводят человеку в виде стандартных пероральных композиций, таких как таблетки, таблетки с покрытием, твердые и мягкие желатиновые капсулы, эмульсии или суспензии. Примеры носителей, которые используют для получения таблеток, таблеток с покрытием, драже или твердых желатиновых капсул, включают лактозу, другие сахара и многоатомные спирты, такие как сорбит, маннит, мальтодекстрин и другие наполнители; ПАВ, такие как лаурилсульфат натрия, бридж 96 или твин 80; дезинтегрирующие агенты, такие как натрийгликолят крахмала, кукурузный крахмал или их производные; полимеры, такие как повидон, кросповидон; тальк; стеариновая кислота или ее соли и т.п. Пригодные носители для получения мягких желатиновых капсул включают, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. Более того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферные вещества, вещества для покрытий и антиоксиданты. Указанные препараты могут также содержать другие терапевтически ценные вещества. Составы обычно получают в виде стандартной лекарственной формы с использованием любых известных в данной области техники способов. Орлистат предпочтительно вводят в виде составов, описанных в разделе «Примеры» и в патенте US №6004996 соответственно.
Соединения формулы I могут содержать несколько асимметрических центров и могут присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистые диастереоизомеры, смеси диастереоизомеров, диастереоизомерные рацематы или смеси диастереоизомерных рацематов.
Предпочтительными являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно соединения формулы I.
Другими предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, где
R1 означает арил или гетероарил, где по крайней мере одно из двух мета-положений каждой арильной и гетероарильной группы замещено группой R5;
R2 означает водород, алкил или циклоалкил;
R3 означает циклоалкил, арил или гетероарил, где по крайней мере одно из двух орто-положений каждой циклоалкильной, арильной и гетероарильной группы замещено группой R6;
R4 означает водород, алкил или циклоалкил;
R5 означает циано, трифторметил, алкил-SO2-, амино-SO2-, галоген, алкокси, алкилкарбонил или аминокарбонил;
R6 означает галоген, циано, нитро, трифторметил, алкил, алкокси, гидрокси или алкоксикарбонил,
и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
Другие предпочтительные соединения включают соединения формулы I, где R1 означает арил или гетероарил и где одно из двух мета-положений каждой арильной и гетероарильной группы замещено группой R5, значения которой определены выше.
Предпочтительными также являются соединения формулы I, где R3 означает циклоалкил, арил или гетероарил, где одно из двух орто-положений каждой циклоалкильной, арильной и гетероарильной группы замещено группой R6, значение которой определено выше.
Предпочтительными также являются соединения формулы I, где R4 означает водород или метил. Прежде всего предпочтительными также являются соединения формулы I, где R4 означает водород.
Другими предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, где R2 означает водород.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают соединения, в которых R3 означает циклогексил, нафтил, фенил, пиридил, пиразинил или тиофенил, в которых по крайней мере одно из двух орто-положений каждой группы ряда циклогексил, нафтил, фенил, пиридил, пиразинил и тиофенил замещено группой R6, значение которой определено выше.
Другой предпочтительный вариант изобретения включает соединения формулы I, где R3 означает фенил или пиридил и где по крайней мере одно из двух орто-положений каждой фенильной и пиридильной группы замещено группой R6, значения которой определены выше.
Предпочтительны также соединения формулы I, где R1 означает фенил или пиридил и где по крайней мере одно из мета-положений каждой фенильной и пиридильной группы замещено группой R5, значения которой определены выше.
Другой предпочтительный вариант изобретения включает соединения формулы I, где R1 означает фенил или пиридил и где по крайней мере одно из двух мета-положений каждой фенильной и пиридильной группы замещено группой из ряда циано, трифторметил, алкил-SO2-, амино-SO2-, галоген, алкокси, алкилкарбонил или аминокарбонил.
Предпочтительны также соединения формулы I, где R5 означает циано, трифторметил, алкил-SO2-, амино-SO2-, галоген, алкокси, алкилкарбонил или аминокарбонил.
Другой предпочтительный объект изобретения включает соединения формулы I, где R5 означает циано, трифторметил, алкил-SO2-, амино-SO2- или алкилкарбонил.
Другими предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, где R5 означает циано, трифторметил, метил-SO2-, амино-SO2- или метилкарбонил.
Предпочтительны также соединения формулы I, где R6 означает галоген, циано, нитро, трифторметил, алкил, алкокси, гидрокси или алкоксикарбонил.
Предпочтительны также соединения формулы I, где R6 означает галоген, трифторметил или алкил.
Примеры предпочтительных соединений формулы I включают следующие:
1. 3-[5-(Нафталин-2-карбонил)тиазол-2-иламино]бензонитрил
2. 3-(5-Бензоилтиазол-2-иламино)бензонитрил
3. 3-[5-(4-Метилбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил
4. [2-(3-Метансульфонилфениламино)тиазол-5-ил]фенилметанон
5. [2-(3-Метоксифениламино)тиазол-5-ил]фенилметанон
6. Фенил[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон
7. 3-[5-(3-Метоксибензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил
8. 3-[5-(4-Фторбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил
9. 3-[5-(4-Хлорбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил
10. [2-(3,5-Дихлорфениламино)тиазол-5-ил](2-фторфенил)метанон
11. (2-Хлорфенил)[2-(3,5-дихлорфениламино)тиазол-5-ил]метанон
12. 3-[5-(4-Бромбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил
13. 3-[5-(3-Хлорбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил
14. 3-[5-(2-Фторбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил
15. 3-[5-(3-Фторбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил
16. 3-[5-(2-Метоксибензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил
17. 3-[5-(3-Трифторметилбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил
18. 3-[5-(2-Хлорбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил
19. 3-[5-(3-Бромбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил
20. [2-(4-Хлорфениламино)тиазол-5-ил](2-фторфенил)метанон
21. (2-Хлорфенил)[2-(4-хлорфениламино)тиазол-5-ил]метанон
22. пара-Толил[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон
23. (4-Фторфенил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон
24. (3-Метоксифенил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон
25. (3-Хлорфенил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон
26. (2-Фторфенил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон,
27. (3-Фторфенил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон
28. (2-Метоксифенил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон
29. (2-Хлорфенил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон
30. (3-Бромфенил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон
31. [2-(Пиридин-4-иламино)тиазол-5-ил]-орто-толилметанон
32. (2,4-Дихлорфенил)[2-(пиридин-4-иламино)тиазол-5-ил]метанон
33. (2,4-Диметилфенил)[2-(пиридин-4-иламино)тиазол-5-ил]метанон
34. (2-Нитрофенил)[2-(пиридин-4-иламино)тиазол-5-ил]метанон
35. 3-[5-(Пиридин-2-карбонил)тиазол-2-иламино]бензонитрил
36. 3-[5-(Пиридин-3-карбонил)тиазол-2-иламино]бензонитрил
37. 3-[5-(Пиридин-4-карбонил)тиазол-2-иламино]бензонитрил
38. 3-[5-(2-Метилбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил
39. 3-(5-Циклогексанкарбонилтиазол-2-иламино)бензонитрил
40. 3-[5-(2,4-Дихлорбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил
41. 3-[5-(2,4-Диметилбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил
42. 3-[5-(2-Нитробензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил
43. (2-Фторфенил)[2-(3-метоксифениламино)тиазол-5-ил]метанон
44. [2-(3-Метоксифениламино)тиазол-5-ил]-орто-толилметанон
45. (2,4-Диметилфенил)[2-(3-метоксифениламино)тиазол-5-ил]метанон
46. [2-(3-Метоксифениламино)тиазол-5-ил](2-нитрофенил)метанон
47. Пиридин-4-ил[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон
48. орто-Толил[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон
49. Циклогексил[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон
50. (2,4-Дихлорфенил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон
51. (2,4-Диметилфенил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон
52. (2-Нитрофенил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон
53. (2-Фторфенил)[2-(3-фторфениламино)тиазол-5-ил]метанон
54. [2-(3-Фторфениламино)тиазол-5-ил]-орто-толилметанон
55. (2-Хлорфенил)[2-(3-фторфениламино)тиазол-5-ил]метанон
56. [2-(3-Бромфениламино)тиазол-5-ил]фенилметанон
57. [2-(3-Бромфениламино)тиазол-5-ил]-орто-толилметанон
58. [2-(3-Бромфениламино)тиазол-5-ил](2-хлорфенил)метанон
59. [2-(3-Бромфениламино)тиазол-5-ил](2,4-диметилфенил)метанон
60. 1-{3-[5-(2-Фторбензоил)тиазол-2-иламино]фенил}этанон
61. 1-{3-[5-(2-Метилбензоил)тиазол-2-иламино]фенил}этанон
62. 1-{3-[5-(2-Хлорбензоил)тиазол-2-иламино]фенил}этанон
63. 1-{3-[5-(2,4-Диметилбензоил)тиазол-2-иламино]фенил}этанон
64. (2-Фторфенил)[2-(пиридин-3-иламино)тиазол-5-ил]метанон
65. [2-(Пиридин-3-иламино)тиазол-5-ил]-орто-толилметанон
66. (2-Хлорфенил)[2-(пиридин-3-иламино)тиазол-5-ил]метанон
67. 3-[5-(3-Метилпиразин-2-карбонил)тиазол-2-иламино]бензонитрил
68. 3-[5-(3-Этилпиразин-2-карбонил)тиазол-2-иламино]бензонитрил
69. 3-[5-(3-Метилтиофен-2-карбонил)тиазол-2-иламино]бензонитрил
70. 3-[5-(2-Этилбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил
71. 3-[5-(2-Трифторметилбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил
72. 3-[5-(3-Метилпиридин-2-карбонил)тиазол-2-иламино]бензонитрил
73. 3-[5-(2-Метилпиридин-3-карбонил)тиазол-2-иламино]бензонитрил
74. 3-[5-(2,5-Диметилтиофен-3-карбонил)тиазол-2-иламино]бензонитрил
75. (3-Метилтиофен-2-ил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон
76. (2-Этилфенил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон
77. (2-Трифторметилфенил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон
78. (3-Метилпиридин-2-ил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон
79. (2,5-Диметилтиофен-3-ил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон
80. орто-Толил(2-мета-толиламинотиазол-5-ил)метанон
81. (2-Этилфенил)(2-мета-толиламинотиазол-5-ил)метанон
82. (2-мета-Толиламинотиазол-5-ил)(2-трифторметилфенил)метанон
83. (2-Фторфенил)(2-мета-толиламинотиазол-5-ил)метанон
84. (2-Хлорфенил)(2-мета-толиламинотиазол-5-ил)метанон
85. (2-Метоксифенил)(2-мета-толиламинотиазол-5-ил)метанон
86. (2,5-Диметилтиофен-3-ил)(2-мета-толиламинотиазол-5-ил)метанон
87. [2-(3-Метансульфонилфениламино)тиазол-5-ил]-орто-толилметанон
88. (2-Этилфенил)[2-(3-метансульфонилфениламино)тиазол-5-ил]метанон
89. [2-(3-Метансульфонилфениламино)тиазол-5-ил](2-трифторметилфенил)метанон
90. (2-Хлорфенил)[2-(3-метансульфонилфениламино)тиазол-5-ил]метанон
91. [2-(3-Метансульфонилфениламино)тиазол-5-ил](4-метилпиридин-3-ил)метанон
92. (2,5-Диметилтиофен-3-ил)[2-(3-метансульфонилфениламино)тиазол-5-ил]метанон
93. 4-[5-(2-Этилбензоил)тиазол-2-иламино]пиридин-2-карбонитрил
94. 4-[5-(3-Метилпиридин-2-карбонил)тиазол-2-иламино]пиридин-2-карбонитрил
95. 4-[5-(2-Метилбензоил)тиазол-2-иламино]пиридин-2-карбонитрил
96. 4-[5-(2-Хлорбензоил)тиазол-2-иламино]пиридин-2-карбонитрил
97. 4-[5-(2-Фторбензоил)тиазол-2-иламино]пиридин-2-карбонитрил
98. 3-[5-(2-Метилбензоил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид
99. 3-[5-(2-Этилбензоил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид
100. 3-[5-(4-Гидрокси-2-метилбензоил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид
101. 3-[5-(2-Трифторметилбензоил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид
102. 3-[5-(2-Фторбензоил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид
103. 3-[5-(2-Хлорбензоил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид
104. 3-[5-(2-Метоксибензоил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид
105. 3-[5-(3-Фторбензоил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид
106. 3-[5-(3-Хлорбензоил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид
107. 3-[5-(4-Метилпиридин-3-карбонил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид
108. 3-[5-(3-Метилпиридин-2-карбонил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид
109. 3-[5-(3-Этилпиразин-2-карбонил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид
110. 3-[5-(3-Метилтиофен-2-карбонил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид
111. 3-[4-Метил-5-(2-трифторметилбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил
112. Фенил(2-мета-толиламинотиазол-5-ил)метанон.
Примеры наиболее предпочтительных соединений формулы I включают следующие.
3-[5-(2-фторбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил,
3-[5-(2-хлорбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил,
(2-хлорфенил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон,
3-[5-(2-метилбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил,
орто-толил[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон,
1-{3-[5-(2-метилбензоил)тиазол-2-иламино]фенил}этанон,
3-[5-(2-этилбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил,
3-[5-(2-трифторметилбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил,
3-[5-(3-метилпиридин-2-карбонил)тиазол-2-иламино]бензонитрил,
[2-(3-метансульфонилфениламино)тиазол-5-ил]-орто-толилметанон,
(2-этилфенил)[2-(3-метансульфонилфениламино)тиазол-5-ил]метанон,
4-[5-(2-этилбензоил)тиазол-2-иламино]пиридин-2-карбонитрил,
4-[5-(2-метилбензоил)тиазол-2-иламино]пиридин-2-карбонитрил,
3-[5-(2-этилбензоил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид и
3-[5-(2-трифторметилбензоил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид.
Задачей настоящего изобретения являлось получение соединений формулы I.
Получение соединений формулы I по настоящему изобретению можно осуществлять с помощью последовательности реакций или по нескольким сходящимся путям синтеза. Синтез по настоящему изобретению показан на следующих схемах. Условия проведения реакций и очистки полученных соединений известны в данной области техники. Если не указано иное, заместители и индексы определены выше.
Соединения общей формулы IA (R4 означает водород) получали по следующей схеме 1.
а) Тиомочевины IB, в виде коммерческих препаратов или полученные различными методами, как описано в литературе, обычно взаимодействуют с диметилацеталем N,N-диметилформамида в присутствии или в отсутствие растворителя. В выборе природы растворителя не существует ограничений при условии, что растворитель не оказывает отрицательного действия на реакцию или взаимодействующие реагенты, а также если реагенты растворяются в растворителе по крайней мере в некоторой степени. Примеры пригодных растворителей включают ДМФ и диоксан и т.п. Реакцию проводят в широком диапазоне температур и в данном случае точная температура реакции не является решающим параметром. Было установлено, что реакцию следует проводить при нагревании от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время реакции также не является решающим и может изменяться в широком интервале в зависимости от многих факторов, например температуры реакции и природы реагентов. Однако период от 0,5 ч до нескольких суток обычно является достаточным для получения производных диметиламинометилентиомочевины IC. Условия для проведения указанной реакции описаны в литературе, см., например, статью Heterocycles 11, 313-318, 1978.
б) Производные диметиламинометилентиомочевины IC можно превратить в производные тиазола IA (R4 означает Н) при взаимодействии с α-бромкетонами ID (известное соединение или соединение, полученное известным методом, причем используют соответствующие α-бромкетоны) в растворителе, таком как этанол и т.п., в присутствии или в отсутствие основания. В выборе природы растворителя не существует ограничений при условии, что растворитель не оказывает отрицательного действия на реакцию или взаимодействующие реагенты, а также если реагенты растворяются в растворителе по крайней мере в некоторой степени. Примеры пригодных растворителей включают дихлорметан, хлороформ или диоксан, метанол, этанол и т.п. На этой стадии не существует определенных ограничений в выборе природы основания и можно использовать любое стандартное основание, используемое для данного типа реакции. Примеры таких оснований включают триэтиламин и диизопропилэтиламин и т.п., причем реакцию проводят в широком диапазоне температур и в данном случае точная температура реакции не является решающей. Было установлено, что реакцию следует проводить при нагревании от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время реакции также не является решающим и может изменяться в широком интервале в зависимости от многих факторов, например температуры реакции и природы реагентов. Однако период от 0,5 ч до нескольких суток обычно является достаточным для получения производных тиазола IA. Условия для проведения указанной реакции описаны в литературе, см., например, статью J. Heterocycl. Chem., 16 (7), 1377-83; 1979. При этом получают соединение формулы IA (R4 означает Н, R2 означает Н) по настоящему изобретению, которое может являться требуемым продуктом, или в другом варианте полученное соединение подвергают последовательности реакций, например, для удаления защитной группы по методикам, описанным в литературе, при этом получают требуемые производные тиазола IA. Однако полученное соединение формулы IA является соединением по настоящему изобретению и может являться требуемым продуктом, в еще одном варианте соединение подвергают последовательности реакций. Введение в соединение IA группы R2 (которая означает алкил или циклоалкил (в случае если R2 означает водород)) проводят с использованием восстановительного аминирования соединения IA в присутствии соответствующего альдегида в восстанавливающих условиях в растворителе. В выборе природы растворителя не существует ограничений при условии, что растворитель не оказывает отрицательного действия на реакцию или взаимодействующие реагенты, а также если реагенты растворяются в растворителе по крайней мере в некоторой степени. Примеры пригодных растворителей включают дихлорметан, хлороформ, диоксан, ТГФ и т.п. В данном случае не существует ограничений в выборе природы восстанавливающего агента, используемого на данной стадии, и можно использовать любой восстанавливающий агент, который обычно используют для проведения данного типа реакций. Примеры таких восстанавливающих агентов включают NaBH4, NaCNBH3 и т.п. Реакцию проводят в широком диапазоне температур и в данном случае точная температура реакции не является решающей. Было установлено, что реакцию следует проводить при нагревании от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время реакции также не является решающим и может изменяться в широком интервале в зависимости от многих факторов, например температуры реакции и природы реагентов. Однако период от 0,5 ч до нескольких суток обычно является достаточным для получения производных тиазола IA (R4 означает алкил или циклоалкил). Реакцию проводят по методике, описанной в литературе, например, условия восстановительного аминирования описаны в статье «A Guide to Functional Group Preparations», 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999. При этом получают соединение формулы IA (R2 означает алкил или циклоалкил) по настоящему изобретению, которое может являться требуемым продуктом, или в другом варианте полученное соединение подвергают последовательности реакций, например, для удаления защитной группы по методикам, описанным в литературе, при этом получают требуемые производные тиазола IA.
Схема 1
Figure 00000008
Соединения общей формулы IA (R4 означает алкил или циклоалкил) получают, как описано на схеме 2:
а) Тиоизоцианаты IIA используют в виде коммерческих препаратов или получают из пригодных исходных соединений по методикам, известным в данной области техники. Превращение изотиоцианатного остатка типа IIA в тиоуреидопроизводное типа IIC осуществляют по методике, описанной в литературе. Например, соединения общей формулы IIA конденсируют с амидином общей формулы IIB или с его солями (R4 означает алкил, циклоалкил), то есть с известным соединением или с соединением, полученным известными методами, в растворителе, таком как ТГФ или т.п. и в присутствии основания, такого как NaOH или т.п. В выборе природы растворителя не существует ограничений при условии, что растворитель не оказывает отрицательного действия на реакцию или взаимодействующие реагенты, а также если реагенты растворяются в растворителе по крайней мере в некоторой степени. Примеры пригодных растворителей включают дихлорметан, хлороформ, диоксан, ТГФ и т.п. В данном случае не существует ограничений в выборе природы основания, используемого на данной стадии, и можно использовать любое основание, которое обычно используют для проведения данного типа реакций. Примеры таких оснований включают водн. NaOH, водн. КОН, NEt3 и т.п. Реакцию проводят в широком диапазоне температур и в данном случае точная температура реакции не является решающей. Было установлено, что реакцию следует проводить в диапазоне от 0°С до температуры кипения растворителя. Время реакции также может изменяться в широком интервале в зависимости от многих факторов, например температуры реакции и природы реагентов. Однако период от 0,5 ч до нескольких суток обычно является достаточным для получения производных тиомочевины IIC. Условия такой реакции описаны в литературе, например в статье С.R. Seances, Acad. Sci., Ser. 2, 294 (19), 1183-6; 1982. Производные диметиламинометилентиомочевины IIC можно превратить в производные тиазола IID (R4 означает алкил, циклоалкил) при взаимодействии соединения IIC с α-бромкетонами ID (известное соединение или соединение, полученное известным методом, причем используют соответствующие α-бромкетоны) в растворителе, таком как этанол и т.п., в присутствии или в отсутствие основания. В выборе природы растворителя не существует ограничений при условии, что растворитель не оказывает отрицательного действия на реакцию или взаимодействующие реагенты, а также если реагенты растворяются в растворителе по крайней мере в некоторой степени. Примеры пригодных растворителей включают дихлорметан, хлороформ, ДМФ, диоксан, метанол, этанол и т.п. На этой стадии не существует определенных ограничений в выборе природы основания и можно использовать любое стандартное основание, используемое для данного типа реакции. Примеры таких оснований включают триэтиламин и диизопропилэтиламин и т.п., причем реакцию проводят в широком диапазоне температур и в данном случае точная температура реакции не является решающей. Было установлено, что реакцию следует проводить при нагревании от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время реакции также не является решающим и может изменяться в широком интервале в зависимости от многих факторов, например, температуры реакции и природы реагентов. Однако период от 0,5 ч до нескольких суток обычно является достаточным для получения производных тиазола IID. Условия для проведения указанной реакции описаны в литературе, см., например, статью Org. Chem., 65 (21), 7244-7247; 2000. При этом получают соединение формулы IID (R4 означает алкил или циклоалкил, R2 означает водород) по настоящему изобретению, которое может являться требуемым продуктом, или в другом варианте полученное соединение подвергают последовательности реакций, например, для удаления защитной группы по методикам, описанным в литературе, при этом получают требуемые производные тиазола IA (R4 означает алкил или циклоалкил, R2 означает водород). Однако полученное соединение формулы IID является соединением по настоящему изобретению и может являться требуемым продуктом, в еще одном варианте соединение подвергают последовательности реакций. Введение группы R2 (которая означает алкил или циклоалкил) проводят с использованием восстановительного аминирования соединения IID в присутствии соответствующего альдегида в восстанавливающих условиях в растворителе. В выборе природы растворителя не существует ограничений при условии, что растворитель не оказывает отрицательного действия на реакцию или взаимодействующие реагенты, а также если реагенты растворяются в растворителе по крайней мере в некоторой степени. Примеры пригодных растворителей включают дихлорметан, хлороформ, диоксан, ТГФ и т.п. В данном случае не существует ограничений в выборе природы восстанавливающего агента, используемого на данной стадии, и можно использовать любой восстанавливающий агент, который обычно используют для проведения данного типа реакций. Примеры таких восстанавливающих агентов включают NaBH4, NaCNBH4 и т.п. Реакцию проводят в широком диапазоне температур и в данном случае точная температура реакции не является решающей. Было установлено, что реакцию следует проводить при нагревании от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время реакции также не является решающим и может изменяться в широком интервале в зависимости от многих факторов, например температуры реакции и природы реагентов. Однако период от 0,5 ч до нескольких суток обычно является достаточным для получения производных тиазола IA (R4 означает алкил или циклоалкил, R2 означает алкил или циклоалкил). Реакцию проводят по методике, описанной в литературе, например, условия восстановительного аминирования описаны в статье «A Guide to Functional Group Preparations», 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999. При этом получают соединение формулы IA (R4 означает алкил или циклоалкил, R2 означает алкил или циклоалкил) по настоящему изобретению, которое может являться требуемым продуктом, или в другом варианте полученное соединение подвергают последовательности реакций, например, для удаления защитной группы по методикам, описанным в литературе, при этом получают требуемые производные тиазола IA (R4 означает алкил или циклоалкил, R2 означает алкил или циклоалкил).
Схема 2
Figure 00000009
Превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль проводят при обработке такого соединения неорганической кислотой, например галогенводородной кислотой, такой как, например, хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота, серной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой и т.п., или органической кислотой, такой как, например, уксусная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота или пара-толуолсульфоновая кислота. Соответствующие соли карбоновых кислот можно также получить из соединений формулы I при обработке физиологически совместимыми основаниями.
Превращение соединений формулы I в фармацевтически приемлемые сложные эфиры или амиды проводят, например, при обработке пригодной аминогруппы или гидроксильной группы, содержащейся в соединении, карбоновой кислотой, такой как уксусная кислота, в присутствии конденсирующего реагента, такого как гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (ВОР) или N,N-дициклогексилкарбодимид (DCCI), при этом получают сложный эфир карбоновой кислоты или амид карбоновой кислоты.
Предпочтительный способ получения соединения формулы I включает одну из следующих реакций:
а) взаимодействие соединения формулы IIC в присутствии соединения формулы ID с образованием соединения формулы I
Figure 00000010
где R1-R4 имеют значения, определенные выше;
б) взаимодействие соединения формулы IID в присутствии R2-CHO с образованием соединения формулы I
Figure 00000011
где R1, R3 и R4 определены выше, а R2 означает алкил или циклоалкил. Предпочтительной является описанная выше реакция в восстанавливающих условиях, прежде всего в присутствии восстанавливающего агента, такого как NaBH4 или NaCNBH3.
Предпочтительные промежуточные производные включают следующие соединения:
1-диметиламинометилен-3-(3-метансульфонилфенил)тиомочевина,
1-(2-цианопиридин-4-ил)-3-диметиламинометилентиомочевина,
1-диметиламинометилен-3-(3-цианофенил)тиомочевина,
1-диметиламинометилен-3-пиридин-3-илтиомочевина,
1-диметиламинометилен-3-пиридин-4-илтиомочевина,
1-диметиламинометилен-3-(3-бромфенил)тиомочевина,
1-диметиламинометилен-3-(3-ацетилфенил)тиомочевина,
1-диметиламинометилен-3-(3-ацетилфенил)тиомочевина и
3-тиоуреидобензолсульфонамид.
Другая задача настоящего изобретения заключается в получении соединений формулы I, описанных выше и предназначенных для использования в качестве терапевтически активных соединений.
Еще одна задача изобретения заключается в получении соединений, описанных выше и предназначенных для получения лекарственных средств для профилактики и лечения заболеваний, вызванных нарушениями, ассоциированными с рецептором NPY, прежде всего для получения соединений, предназначенных для профилактики и лечения артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и прежде всего нарушений питания и ожирения.
Аналогичным образом, задача настоящего изобретения заключается в получении фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы I, описанное выше, и терапевтически инертный носитель.
Другой задачей изобретения является также применение соединений, описанных выше, для получения лекарственных средств, прежде всего для лечения и профилактики артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и прежде всего нарушения питания и ожирения.
Еще одна задача изобретения заключается в получении соединений, полученных согласно одному из описанных способов.
Другая задача изобретения заключается в разработке способа лечения и профилактики артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и прежде всего нарушений питания и ожирения, причем указанный способ включает введение эффективного количества описанного выше соединения.
Кроме того, объектом изобретения является способ лечения ожирения человека, нуждающегося в таком лечении, причем способ включает введение человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы I и терапевтически эффективного количества ингибитора липазы, прежде всего предпочтительным ингибитором липазы является орлистат.Еще один объект изобретения включает упомянутый способ, в котором соединения вводят одновременно, отдельно или последовательно.
Другим предпочтительным вариантом воплощения изобретения является применение соединения формулы I для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики ожирения у пациента, который проходит также курс лечения ингибитором липазы, и прежде всего предпочтительным ингибитором липазы является орлистат.
Задача изобретения заключается также в получении соединений, описанных выше, для получения лекарственных средств, предназначенных для профилактики и лечения алкоголизма.
Еще одна задача изобретения заключается в разработке способа лечения и профилактики алкоголизма.
Методики анализа соединений
Клонирование кДНК рецептора NPY5 мыши
Полную цепь кДНК, кодирующую рецептор NPY5 мыши (mNPY5), амлифицировали с использованием кДНК из мозга мыши и специфических праймеров (с учетом известной последовательности) и ДНК полимеразы Pfu. Продукт амплификации субклонировали в векторе экспрессии pcDNA3 млекопитающих с использованием сайтов рестрикции Eco RI и XhoI. Положительные клоны секвенировали и для культивирования клона устойчивых клеток отбирали один клон, кодирующий известную последовательность.
Устойчивая трансфекция
Эмбриональные клетки почек человека 293 (НЕК 293) трансфектировали 10 мкг ДНК mNPY5 с использованием липофектамина. Через 2 сут после трансфекции клетки отбирали с использованием генетицина (1 мг/мл) и выделяли несколько устойчивых клонов. Один клон использовали в дальнейшем для фармацевтических исследований.
Конкурентное связывание с радиоактивным лигандом
Эмбриональные клетки почек человека 293 (НЕК 293), экспрессирующие рекомбинантный рецептор NPY5 мыши (mNPY5), разрушали в течение трех циклов замораживание/оттаивание в гипотоническом буферном растворе Трис (5 мМ, рН 7,4, 1 мМ MgCl2), гомогенизировали и центрифугировали при 72000×g в течение 15 мин. Осадок дважды отмывали буферным раствором 75 мМ Трис, рН 7,4, содержащим 25 мМ MgCl2 и 250 мМ сахарозы, 0,1 мМ фенилметилсульфонилфторида и 0,1 мМ 1,10-фенантролина, ресуспендировали в том же буферном растворе и хранили в аликвотных фракциях при -80°С. В полученных фракциях определяли содержание белка методом Лоури с использованием в качестве стандарта бычьего сывороточного альбумина (БСА).
Анализ конкурентного связывания с лигандом проводили в 250 мкл буферного раствора 25 мМ HEPES (рН 7,4, 2,5 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 1% БСА и 0,01% NaN3, содержащего 5 мкг белка, 100 пМ [125I]-меченного пептида YY (PYY) и 10 мкл ДМСО, содержащего возрастающие количества немеченых исследуемых соединений. После инкубирования в течение 1 ч при 22°С связанный и свободный лиганд отделяли фильтрованием через стекловолоконные фильтры. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 1 мкМ немеченного PYY. Специфическое связывание определяли по различию между величинами общего связывания и неспецифического связывания. Величины IC50 определяли в виде концентрации антагониста, при которой наблюдается 50% связывание с [125I]-меченным нейропептидом Y, с использованием метода линейной регрессии после преобразования данных по связыванию в форму logit/log.
Полученные данные по испытанию исследуемых соединений по настоящему изобретению представлены в таблице 1.
Таблица 1
Соединение Рецептор NPY5-R (мыши) IC50 (нМ)
(2-Хлорфенил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон (пример 29) 8
3-[5-(4-Фторбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил (пример 8) 66
1-{3-[5-(2-Метилбензоил)тиазол-2-иламино]фенил}этанон (пример 61) 86
Описанные выше соединения характеризуются величиной IC50 менее 1000 нМ, предпочтительная величина IC50 составляет менее 100 нМ, прежде всего менее 10 нМ и наиболее предпочтительно менее 2 нМ. Указанные результаты получали с использованием описанной выше методики испытаний.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры можно использовать в качестве лекарственных средств (например, в форме фармацевтических препаратов). Фармацевтические препараты можно принимать внутрь таким способом, как пероральный (например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий), назальный (например, в форме назальных спреев) или ректальный (например, в форме суппозиториев). Однако введение можно осуществлять патентеральным способом, таким как внутримышечный или внутривенный (например, в форме инъекционных растворов).
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры можно перерабатывать в смеси с фармацевтически инертными неорганическими или органическими адъювантами для получения таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. В качестве таких адъювантов для получения таблеток, драже и твердых желатиновых капсул используют, например, лактозу, кукурузный крахмал и их производные, тальк, стериновую кислоту и ее соли.
Пригодными адьювантами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые вещества и жидкие полиолы и т.п.
Пригодными адьювантами для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.п.
Пригодными адьювантами для получения инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п.
Пригодными адьювантами для получения суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полу-твердые или жидкие полиолы и т.п.
Более того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, вещества для повышения вязкости, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферные вещества, маскирующие агенты или антиоксиданты. Фармацевтические препараты могут также содержать другие дополнительные терапевтически ценные вещества.
Согласно настоящему изобретению соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать для профилактики и лечения артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и прежде всего нарушений питания и ожирения. Дозы могут изменяться в широком диапазоне и несомненно должны соответствовать определенным требованиям в каждом конкретном случае. В основном при пероральном введении суточная доза составляет приблизительно от 0,1 до 20 мг на 1 кг массы тела, предпочтительно приблизительно от 0,5 до 4 мг на 1 кг массы тела (например, приблизительно 300 мг на одного пациента), причем дозу можно разделить на 1-3 индивидуальные дозы, которые содержат, например, равные количества соединения. Однако следует отметить, что при определенных показаниях указанный выше верхний предел можно превысить.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами без ограничения объема изобретения.
Пример А
1-Диметиламинометилен-3-(3-метансульфонилфенил)тиомочевина
Figure 00000012
К раствору 7,47 г (36 ммолей) гидрохлорида 3-метилсульфониланилина и 6,15 мл диизопропилэтиламина в 75 мл ТГФ добавляли по каплям 5,87 г (36 ммолей) бензоилизотиоцианата и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении и остаток обрабатывали диэтиловым эфиром. Осадок отфильтровывали, сушили, растворяли в 100 мл ТГФ и 130 мл метанола. Добавляли 18 г (130 ммолей) карбоната калия в 45 мл воды и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли водой. Осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром/этанолом и отфильтровывали, промывали ТГФ и сушили, при этом получали 9,3 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета. МС (m/е): 286,2 (М+Н, 100%).
1Н ЯМР (250 МГц, DMSO-d6): δ 10,75 (ушир.s, 1H, NH), 8,78 (s, 1H, Н-2), 8,57 (ушир.s, 1H, Н-4), 7,72 (ушир.s, 1H, Н-6), 7,53 (m, 2Н, H-5/N=CH), 3,23 (s, 3Н, СН3), 3,17 (s, 3H, ОСН3), 3,09 (s, 3H, ОСН3).
Пример Б
(2-Фторфенил)[2-(3-метансульфонилфениламино)тиазол-5-ил] метанон
Figure 00000013
К раствору 37 мг (0,13 ммоля) 1-диметиламинометилен-3-(3-метансульфонилфенил)тиомочевины в 0,33 мл ДМФА добавляли 28 мг (0,13 ммоля) 2-фторфенацилбромида и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем добавляли 17 мг (0,13 ммоля) диизопропилэтиламина и смесь очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, (элюент: градиент ацетонитрил/вода), при этом после упаривания фракций, содержащих продукт, получали 38,5 мг (79%) указанного в заголовке соединения. МС (m/е): 377,4 (М+Н, 100%).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 8,31 (ушир.s, 1H, Н-2), 7,88 (ушир.s, 1H, Н-4), 7,78 (ушир.s, 1H, Н-6), 7,63 (m, 4Н, Н-5/Н-3'/Н-6', тиазол-Н), 7,37 (m, 2H, Н-4'/Н-5'), 3,37 (s, 3Н, СН3).
Пример В
1-(2-Цианопиридин-4-ил)-3-диметиламинометилентиомочевина
Figure 00000014
Указанное в заголовке соединение, МС (m/е): 234,2 (М+Н, 100%), получали аналогично тому, как описано в примере 1, из 2-цианопиридин-4-иламина.
Пример Г
1-Диметиламинометилен-3-(3-цианофенил)тиомочевина
Figure 00000014
Смесь 3 г (16,9 ммоля) 1-(3-цианофенил)-2-тиомочевины и 20 мл диметилацеталя N,N-диметилформамида нагревали при 100°С в течение 1 ч. После упаривания летучих компонентов осадок суспендировали в ДХМ, фильтровали и сушили, при этом получали 3,56 г (91%) указанного в заголовке соединения. МС (m/е): 233,1 (М+Н, 100%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10,6 (ушир.s, 1H, NH), 8,76 (s, 1H, CH), 8,10 (ушир.d, 2H, Ar-H), 7,48 (ушир.s, 2H, Ar-H), 3,23 (s, 3Н, СН3), 3,08 (s, 3Н, СН3).
Пример Д
1-Диметиламинометилен-3-пиридин-3-илтиомочевина
Figure 00000015
Указанное в заголовке соединение, МС (m/е): 209,2 (М+Н, 100%), получали аналогично тому, как описано в примере 4, из пиридин-3-илтиомочевины и диметилацеталя диметилформамида.
Пример Е
1-Диметиламинометилен-3-пиридин-4-илтиомочевина
Figure 00000016
Указанное в заголовке соединение, МС (m/е): 209,2 (М+Н, 100%), получали аналогично тому, как описано в примере 4, из пиридин-4-илтиомочевины и диметилацеталя диметилформамида.
Пример Ж
1-Диметиламинометилен-3-(3-бромфенил)тиомочевина
Figure 00000017
Указанное в заголовке соединение, МС (m/е): 286,2 (М+Н, 100%), получали аналогично тому, как описано в примере 4, из 3-бромфенилтиомочевины и диметилацеталя диметилформамида.
Пример 3
1-Диметиламинометилен-3-(3-ацетилфенил)тиомочевина
Figure 00000018
Указанное в заголовке соединение, МС (m/е): 250,3 (М+Н, 100%), получали аналогично тому, как описано в примере 4, из 3-ацетилфенилтиомочевины и диметилацеталя диметилформамида.
Пример И
1-Диметиламинометилен-3-(3-ацетилфенил)тиомочевина
Figure 00000019
Указанное в заголовке соединение, МС (т/е): 222,3 (М+Н, 100%), получали аналогично тому, как описано в примере 4, из 3-метилфенилтиомочевины и диметилацеталя диметилформамида.
Пример К
Дигидробромид 2-бром-1-(3-этилпиразин-2-ил)этанона
Figure 00000020
К раствору 6 г (40 ммолей) 1-(3-этилпиразин-2-ил)этанона в 21 мл HBr (33%) и 7 мл метанола добавляли 2 мл (40 ммолей) брома и полученную смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. После удаления летучих компонентов при пониженном давлении остаток промывали диэтиловым эфиром и этилацетатом, при этом получали 6,4 г (41%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества серого цвета. МС (m/е): 229,1 (М+Н, 100%).
Пример Л
Дигидробромид 2-бром-1-(3-метилпиразин-2-ил)этанона
Figure 00000021
Указанное в заголовке соединение, (55%) в виде твердого вещества серого цвета, МС (m/е): 215,0 (М+Н, 100%), получали аналогично тому, как описано в примере 4, из 1-(3-метилпиразин-2-ил)этанона и HBr/брома.
Пример М
Гидробромид 2-бром-1-(4-метилпиридин-3-ил)этанона
Figure 00000022
Указанное в заголовке соединение, (85%) в виде твердого вещества серого цвета, МС (m/е): 214,0 (М+Н, 100%), получали аналогично тому, как описано в примере 4, из 1-(4-метилпиридин-3-ил)этанона и HBr/брома.
Пример Н
2-Бром-1-(2-этилфенил)этанон
Figure 00000023
К раствору 15,2 г (88 ммолей) дибромэтана в 120 мл ТГФ при -75°С добавляли 44 мл (88 ммолей) 2 М раствора LDA в ТГФ и затем 6,57 г (40 ммолей) метилового эфира этилбензойной кислоты в 80 мл ТГФ. К полученной смеси добавляли 37,5 мл 1,6 М раствора н-бутиллития в н-гексане и через 30 мин смесь осторожно обрабатывали 35 мл HCl (37%) при температуре ниже 65°С. Смесь промывали водой и водным NaHCOs, органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток дважды очищали экспресс-хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан, 1:9), при этом получали 3,8 г (41%) указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета. МС (m/е): 227,1 (М+Н, 100%).
Пример О
3-Тиоуреидобензолсульфонамид
Figure 00000024
Раствор 10 г (48 ммолей) гидрохлорида 3-аминобензолсульфонамида в 100 мл ТГФ и 8,2 мл (48 ммолей) N,N-диизопропилэтиламина обрабатывали 6,45 мл (48 ммолей) бензоилизотиоцианата и перемешивали при комнатной температуре. После упаривания досуха остаток суспендировали в диэтиловом эфире. Осадок отфильтровывали, сушили и суспендировали в 130 мл метанола и 100 мл ТГФ. К полученной смеси добавляли К2СО3 (130 ммолей) в 45 мл воды и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. Смесь упаривали досуха, остаток обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток суспендировали в диэтиловом эфире, фильтровали и сушили, при этом получали 8,4 г (76%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета. МС (m/е): 233,1 (М+Н, 100%).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 10,0 (ушир.s, 2Н, NH2), 7,94 (d, J 1,7 Гц, 1Н, H-2), 7,71 (dd, J 7,7 Гц, J 1,7 Гц, 1Н, H-4), 7,56 (т, 2Н, Н-5/Н-6), 7,36 (ушир.s, 2Н, NH2).
Пример П
N-Диметиламинометилен-3-(3-диметиламинометилентиоуреидо)бензолсульфонамид
Figure 00000025
Смесь 2,3 г (9,9 ммоля) 3-тиоуреидобензолсульфонамида и 17 мл диметилацеталя N,N-диметилформамида нагревали при 90°С в течение 2 ч. Осадок отфильтровывали и промывали ДХМ/диэтиловым эфиром, 1:3, и сушили, при этом получали 2,8 г (82%) указанного в заголовке соединения. МС (m/е): 340,2 (М+Н, 100%).
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 10,7 (ушир.s, 2Н, NH2), 8,77 (s, 1Н, CH), 8,37 (ушир.s, 1H, CH), 8,17 (ушир.s, 1H, H-2), 7,58 (m, 1H, H-4), 7,40 (m, 2H, H-5/H-6).
Пример Р
3-(5-Бензоилтиазол-2-иламино)бензолсульфонамид
Figure 00000026
Смесь 44 мг (0,13 ммоля) N-[-диметиламинометилен-3-(3-диметиламинометилентиоуреидо)бензолсульфонамида и 26 мг (0,13 ммоля) фенацилбромида в 0,8 мл ДМФА перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем добавляли 0,12 мл HCl (37%) и смесь перемешивали при 100°С в течение 69 ч. После добавления 0,12 мл N,N-диизопропилэтиламина смесь очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (элюент: градиент ацетонитрил/вода). После упаривания фракций, содержащих продукт, получали 6 мг (13%) указанного в заголовке соединения. МС (m/е): 358 (М-Н, 100%).
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 11,25 (ушир.s, 1H, NH), 8,25 (s, 1H, Н-2), 7,90 (s, 1H, тиазол Н), 7,85 (m, 3Н, Ph), 7,60 (m, 5Н, Ph), 7,40 (ушир.s, 2H, NH2).
Пример С (пример 111 в таблице)
3-[4-Метил-5-(2-трифторметилбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил
К смеси 801 мг (5 ммолей) 3-цианофенилтиоизоцианата в 5 мл 1 н. NaOH при 0°С добавляли 473 мг гидрохлорида ацетамидина в 10 мл ТГФ и смесь перемешивали при 0°С в течение 16 ч. Затем смесь экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои сушили над MgSO4 и упаривали досуха. Остаток очищали экспресс-хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/циклогексан, 1:2), при этом получали 510 мг (47%) 1-(1-аминоэтилиден)-3-(3-цианофенил)тиомочевины. МС (m/е): 219,2 (М+Н, 100%). Смесь 50 мг (0,23 ммоля) 1-(1-аминоэтилиден)-3-(3-цианофенил)тиомочевины, 92 мг (0,345 ммоля) 2-бром-1-(2-трифторметилфенил)этанона и 48 мкл триэтиламина в 1 мл этанола перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь разбавляли метанолом и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (элюент: градиент ацетонитрил/вода). После упаривания фракций, содержащих продукт, получали 10,4 мг (12%) указанного в заголовке соединения. МС (m/е): 386,2 (М-Н, 100%).
Другие производные аминотиазола получали аналогично тому, как описано в примере Б, из 1-диметиламинометилентиомочевин и α-бромкетонов. Результаты сведены в таблицу 2, включающую примеры 1-97 и пример 112.
Другие производные аминотиазола получали аналогично тому, как описано в примере Р, из 1-диметиламинометилентиомочевин и α-бромкетонов. Результаты сведены в таблицу 2, включающую примеры 98-110.
Таблица 2
№ Исходные соединения ММ Название М найд.
1 1-диметиламинометилен-3-(3-цианофенил)тиомочевина и 2-бром-1-нафталин-2-илэтанон (коммерческий препарат) 355,4 3-[5-(нафталин-2-карбонил)тиазол-2-иламино]бензонитрил 354,2 М-Н
2 1-диметиламинометилен-3-(3-цианофенил)тиомочевина и фенацилбромид (коммерческий препарат) 305,4 3-(5-бензоилтиазол-2-иламино)бензонитрил 304,1 М-Н
3 1-диметиламинометилен-3-(3-цианофенил)тиомочевина и 2-бром-1-пара-толилэтанон (коммерческий препарат) 319,4 3-[5-(4-метилбензоил)-тиазол-2-иламино]-бензонитрил 318,2 М-Н
4 1-диметиламинометилен-3-(3-метансульфонилфенил)тиомочевина и фенацилбромид (коммерческий препарат) 358,4 [2-(3-метансульфонил-фениламино)тиазол-5-ил]фенилметанон 357,1 М-Н
5 1-диметиламинометилен-3-(3-метоксифенил)тиомочевина (US 4532348) и фенацилбромид (коммерческий препарат) 310,4 [2-(3-метоксифениламино)тиазол-5-ил]фенилметанон 309,1 М-Н
6 1-диметиламинометилен-3-(3-трифторметилфенил)тиомочевина (коммерческий препарат) и фенацилбромид (коммерческий препарат) 348,3 фенил[2-(3-трифтор-метилфениламино)тиазол-5-ил]метанон 349,3 М+Н
7 1-диметиламинометилен-3-(3-цианофенил)тиомочевина и 2-бром-1-(3-метоксифенил)этанон (коммерческий препарат) 335,4 3-[5-(3-метоксибензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил 334,2 М-Н
№ Исходные соединения ММ Название М найд.
8 1-диметиламинометилен-3-(3-цианофенил)тиомочевина и 2-бром-1-(4-фторфенил)этанон (коммерческий препарат) 323,4 3-[5-(4-фторбензоил)тиазол-2-иламино]-бензонитрил 322,2 М-Н
9 1-диметиламинометилен-3-(3-цианофенил)тиомочевина и 2-бром-1-(4-хлорфенил)этанон (коммерческий препарат) 339,8 3-[5-(4-хлорбензоил)тиазол-2-иламино]-бензонитрил 338,1 М-Н
10 1-диметиламинометилен-3-(3,5-дихлорфенил)тиомочевина (коммерческий препарат) и 2-бром-1-(2-фторфенил)этанон (коммерческий препарат) 367,2 [2-(3,5-дихлорфениламино)тиазол-5-ил](2-фторфенил)метанон 365,0 М-Н
11 1-диметиламинометилен-3-(3,5-дихлорфенил)тиомочевина (коммерческий препарат) и 2-бром-1-(2-хлорфенил)этанон (коммерческий препарат) 383,7 (2-хлорфенил)[2-(3,5-дихлорфениламино)тиазол-5-ил]метанон 383,1 М-Н
12 1-диметиламинометилен-3-(3-цианофенил)тиомочевина и 2-бром-1-(4-бромфенил)этанон (коммерческий препарат) 384,3 3-[5-(4-бромбензоил)тиазол-2-иламино]-бензонитрил 384,1 М-Н
13 1-диметиламинометилен-3-(3-цианофенил)тиомочевина и 2-бром-1-(3 -хлорфенил)этанон (коммерческий препарат) 339,8 3-[5-(3-хлорбензоил)-тиазол-2-иламино]-бензонитрил 338,1 М-Н
14 1-диметиламинометилен-3-(3-цианофенил)тиомочевина и 2-бром-1-(2-фторфенил)этанон (коммерческий препарат) 323,4 3-[5-(2-фторбензоил)-тиазол-2-иламино]-бензонитрил 322,2 М-Н
15 1-диметиламинометилен-3-(3-цианофенил)тиомочевина и 2-бром-1-(3-фторфенил)этанон (коммерческий препарат) 323,4 3-[5-(3-фторбензоил)-тиазол-2-иламино]-бензонитрил 322,3 М-Н
16 1-диметиламинометилен-3-(3-цианофенил)тиомочевина и 2-бром-1-(2-метоксифенил)этанон (коммерческий препарат) 335,4 3-[5-(2-метоксибензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил 334,2 М-Н
17 1-диметиламинометилен-3-(3-цианофенил)тиомочевина и 2-бром-1-(3-трифторметилфенил)этанон (WO 0144201) 373,4 3-[5-(3-трифторметилбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил 372,2 М-Н
18 1-диметиламинометилен-3-(3-цианофенил)тиомочевина и 2-бром-1-(2-хлорфенил)этанон (коммерческий препарат) 339,8 3-[5-(2-хлорбензоил)тиазол-2-иламино]-бензонитрил 338,0 М-Н
№ Исходные соединения ММ Название М найд.
19 1-диметиламинометилен-3-(3-цианофенил)тиомочевина и 2-бром-1-(3-бромфенил)этанон (коммерческий препарат) 384,3 3-[5-(3-бромбензоил)тиазол-2-иламино]-бензонитрил 384,1 М-Н
20 1-диметиламинометилен-3-(4-хлорфенил)тиомочевина (коммерческий препарат) и 2-бром-1-(2-фторфенил)этанон (коммерческий препарат) 332,8 [2-(4-хлорфениламино)тиазол-5-ил](2-фторфенил)метанон 332,2 M+H
21 1-диметиламинометилен-3-(4-хлорфенил)тиомочевина (коммерческий препарат) и 2-бром-1-(4-хлорфенил)этанон (коммерческий препарат) 349,2 (2-хлорфенил)[2-(4-хлорфениламино)тиазол-5-ил]метанон 349,2 М+Н
22 1-диметиламинометилен-3-(3-трифторметилфенил)тиомочевина (коммерческий препарат) и 2-бром-1-(4-метилфенил)этанон (коммерческий препарат) 362,4 пара-толил[2-(3-трифтор-метилфениламино)тиазол-5-ил]метанон 363,0 М+Н
23 1-диметиламинометилен-3-(3-трифторметилфенил)тиомочевина (коммерческий препарат) и 2-бром-1-(4-фторфенил)этанон (коммерческий препарат) 366.3 (4-фторфенил)[2-(3-три-фторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон 367,1 М+Н
24 1-диметиламинометилен-3-(3-трифторметилфенил)тиомочевина (коммерческий препарат) и 2-бром-1-(3-метоксифенил)этанон (коммерческий препарат) 378.4 (3-метоксифенил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон 379,2 М+Н
25 1-диметиламинометилен-3-(3-трифторметилфенил)тиомочевина (коммерческий препарат) и 2-бром-1-(3-хлорфенил)этанон (коммерческий препарат) 382,8 (3-хлорфенил)[2-(3-три-фторметилфениламино)тиазол-5-ил] метанон 383,2 М+Н
26 1-диметиламинометилен-3-(3-трифторметилфенил)тиомочевина (коммерческий препарат) и 2-бром-1-(2-фторфенил)этанон (коммерческий препарат) 366,3 (2-фторфенил)[2-(3-три-фторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон 367,1 М+Н
27 1-диметиламинометилен-3-(3-трифторметилфенил)тиомочевина (коммерческий препарат) и 2-бром-1-(3-фторфенил)этанон (коммерческий препарат) 366,3 (3-фторфенил)[2-(3-три-фторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон 367,1 М+Н
№ Исходные соединения MM Название М найд.
28 1-диметиламинометилен-3-(3-трифторметилфенил)тиомочевина (коммерческий препарат) и 2-бром-1-(2-метоксифенил)этанон (коммерческий препарат) 378,4 (2-метоксифенил)[2-(3-трифторметилфенил-амино)тиазол-5-ил]метанон 379,2 М+Н
29 1-диметиламинометилен-3-(3-трифторметилфенил)тиомочевина (коммерческий препарат) и 2-бром-1-(2-хлорфенил)этанон (коммерческий препарат) 382,8 (2-хлорфенил)[2-(3-три-фторметилфениламино)тиазол -5-ил]метанон 383,1 М+Н
30 1-диметиламинометилен-3-(3-трифторметилфенил)тиомочевина (коммерческий препарат) и 2-бром-1-(3-бромфенил)этанон (коммерческий препарат) 427,2 (3-бромфенил)[2-(3-три-фторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон 427,2 М+Н
31 1-диметиламинометилен-3-пиридин-4-илтиомочевина и 2-бром-1-(2-метилфенил)этанон (WO 9907666) 295,4 [2-(пиридин-4-иламино)тиазол-5-ил]-орто-толилметанон 296,2 М+Н
32 1-диметиламинометилен-3-пиридин-4-илтиомочевина и 2-бром-1-(2,4-дихлорфенил)этанон (коммерческий препарат) 350,2 (2,4-дихлорфенил)[2-(пиридин-4-иламино)-тиазол-5-ил]метанон 350,2 М+Н
33 1-диметиламинометилен-3-пиридин-4-илтиомочевина и 2-бром-1-(2,4-диметилфенил)этанон (коммерческий препарат) 309,4 (2,4-диметилфенил)[2-(пиридин-4-иламино)-тиазол-5-ил]метанон 310,2 М+Н
34 1-диметиламинометилен-3-пиридин-4-илтиомочевина и 2-бром-1-(2-нитрофенил)этанон (коммерческий препарат) 326,3 (2-нитрофенил)[2-(пиридин-4-иламино)тиазол-5-ил]метанон 327,2 М+Н
35 1-диметиламинометилен-3-(3-цианофенил)тиомочевина и 2-бром-1-пиридин-2-илэтанон (коммерческий препарат) 306,3 3-[5-(пиридин-2-карбонил)тиазол-2-иламино]бензонитрил 307,2 М+Н
36 1-диметиламинометилен-3-(3-цианофенил)тиомочевина и 2-бром-1-пиридин-3-илэтанон (коммерческий препарат) 306,3 3-[5-(пиридин-3-карбонил)тиазол-2-иламино]бензонитрил 307,2 М+Н
37 1-диметиламинометилен-3-(3-цианофенил)тиомочевина и 2-бром-1-пиридин-4-илэтанон (коммерческий препарат) 306,3 3-[5-(пиридин-4-карбонил)тиазол-2-иламино]бензонитрил 307,2 М+Н
38 1-диметиламинометилен-3-(3-цианофенил)тиомочевина и 2-бром-1-(2-метилфенил)этанон (WO 9907666) 319,4 3-[5-(2-метилбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил 320,3 М+Н
№ Исходные соединения ММ Название М найд.
39 1-диметиламинометилен-3-(3-цианофенил)тиомочевина и 2-бром-1-(циклогексил)этанон (WO 9940088) 311,4 3-(5-циклогексанкарбонилтиазол-2-иламино)бензонитрил 312,2 М+Н
40 1-диметиламинометилен-3-(3-цианофенил)тиомочевина и 2-бром-1-(2,4-дихлорфенил)этанон (коммерческий препарат) 374,3 3-[5-(2,4-дихлорбензоил)тиазол-2-иламино] бензонитрил 374,2 М+Н
41 1-диметиламинометилен-3-(3-цианофенил)тиомочевина и 2-бром-1-(2,4-диметилфенил)этанон (коммерческий препарат) 333,4 3-[5-(2,4-диметилбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил 334,2 М+Н
42 1-диметиламинометилен-3-(3-цианофенил)тиомочевина и 2-бром-1-(2-нитрофенил)этанон (коммерческий препарат) 350,4 3-[5-(2-нитробензоил)-тиазол-2-иламино]бензонитрил 351,3 М+Н
43 1-диметиламинометилен-3-(3-метоксифенил)тиомочевина (US 4532348) и 2-бром-1-(2-фторфенил)этанон (коммерческий препарат) 328,4 (2-фторфенил)[2-(3-метоксифениламино)тиазол-5-ил]метанон 327.2м-н
44 1-диметиламинометилен-3-(3-метоксифенил)тиомочевина (US 4532348) и 2-бром-1-(2-метилфенил)этанон (WO 9907666) 324,4 [2-(3-метоксифениламино)тиазол-5-ил]-орто-толилметанон 323,3 М-Н
45 1-диметиламинометилен-3-(3-метоксифенил)тиомочевина (US 4532348) и 2-бром-1-(2,4-диметилфенил)этанон (коммерческий препарат) 338,4 (2,4-диметилфенил)[2-(3-метоксифениламино)тиазол-5-ил]метанон 337,1 М-Н
46 1-диметиламинометилен-3-(3-метоксифенил)тиомочевина (US 4532348) и 2-бром-1-(2-нитрофенил)этанон (коммерческий препарат) 355,4 [2-(3-метоксифениламино)тиазол-5-ил](2-нитрофенил)метанон 354,1 М-Н
47 1-диметиламинометилен-3-(3-трифторметилфенил)тиомочевина (коммерческий препарат) и 2-бром-1-пиридин-4-илэтанон (коммерческий препарат) 349,3 пиридин-4-ил[2-(3-три-фторметилфениламино)тиазол -5-ил]метанон 348,2 М-Н
48 1-диметиламинометилен-3-(3-трифторметилфенил)тиомочевина (коммерческий препарат) и 2-бром-1-(2-метилфенил)этанон (коммерческий препарат) 362,4 орто-толил [2-(3-трифтор-метилфениламино)тиазол-5-ил]метанон 361,1 М-Н
№ Исходные соединения ММ Название М найд.
49 1-диметиламинометилен-3-(3-трифторметилфенил)тиомочевина (коммерческий препарат) и 2-бром-1-(циклогексил)этанон (WO 9940088) 354,4 циклогексил[2-(3-трифтор-метилфениламино)тиазол-5-ил]метанон 353,2 М-Н
50 1-диметиламинометилен-3-(3-трифторметилфенил)тиомочевина (коммерческий препарат) и 2-бром-1-(2,4-дихлорфенил)этанон (коммерческий препарат) 417,2 (2,4-дихлорфенил)[2-(3-трифторметилфениламино)-тиазол-5-ил]метанон 417,2 М-Н
51 1-диметиламинометилен-3-(3-трифторметилфенил)тиомочевина (коммерческий препарат) и 2-бром-1-(2,4-метилфенил)этанон (коммерческий препарат) 376,4 (2,4-диметилфенил)[2-(3-трифторметилфениламино)-тиазол-5-ил]метанон 375,3 М-Н
52 1-диметиламинометилен-3-(3-трифторметилфенил)тиомочевина (коммерческий препарат) и 2-бром-1-(2-нитрофенил)этанон (коммерческий препарат) 393,3 (2-нитрофенил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон 392,1 М-Н
53 1-диметиламинометилен-3-(3-фторфенил)тиомочевина (коммерческий препарат) и 2-бром-1-(2-фторфенил)этанон (коммерческий препарат) 316,3 (2-фторфенил)[2-(3-фторфениламино)тиазол-5-ил]метанон 317,2 М+Н
54 1-диметиламинометилен-3-(3-фторфенил)тиомочевина (коммерческий препарат) и 2-бром-1-(2-метилфенил)этанон (WO 9907666) 312,4 [2-(3-фторфениламино)тиазол-5-ил]-орто-толилметанон 313,2 М+Н
55 1-диметиламинометилен-3-(3-фторфенил)тиомочевина (коммерческий препарат) и 2-бром-1-(2-хлорфенил)этанон (коммерческий препарат) 332,8 (2-хлорфенил)[2-(3-фторфениламино)тиазол-5-ил]метанон 333,2 М+Н
56 1-диметиламинометилен-3-(3-бромфенил)тиомочевина и фенацилбромид (коммерческий препарат) 359,2 [2-(3-бромфениламино)тиазол-5-ил]фенилметанон 361,1 М+Н
57 1-диметиламинометилен-3-(3-бромфенил)тиомочевина и 2-бром-1-(2-метилфенил)этанон (WO 9907666) 373,3 [2-(3-бромфениламино)тиазол-5-ил]-орто-толилметанон 373,0 М+Н
58 1-диметиламинометилен-3-(3-бромфенил)тиомочевина и 2-бром-1-(2-хлорфенил)этанон (коммерческий препарат) 393,7 [2-(3-бромфениламино)тиазол-5-ил](2-хлорфенил)метанон 393,4 М+Н
№ Исходные соединения ММ Название М найд.
59 1-диметиламинометилен-3-(3-бромфенил)тиомочевина и 2-бром-1-(2,4-диметилфенил)этанон (коммерческий препарат) 387,3 [2-(3-бромфениламино)тиазол-5-ил](2,4-диметилфенил)метанон 387,2 М+Н
60 1-диметиламинометилен-3-(3-ацетилфенил)тиомочевина и 2-бром-1-(2-фторфенил)этанон (коммерческий препарат) 340,4 1-{3-[5-(2-фторбензоил)тиазол-2-иламино]фенил}этанон 341,2 М+Н
61 1-диметиламинометилен-3-(3-ацетилфенил)тиомочевина и 2-бром-1-(2-метилфенил)этанон (WO 9907666) 336,4 1-{3-[5-(2-метилбензоил)тиазол-2-иламино]фенил}этанон 337,2 М+Н
62 1-диметиламинометилен-3-(3-ацетилфенил)тиомочевина и 2-бром-1-(2-фторфенил)этанон (коммерческий препарат) 356,8 1-{3-[5-(2-хлорбензоил)тиазол-2-иламино]фенил}этанон 357,2 М+Н
63 1-диметиламинометилен-3-(3-ацетилфенил)тиомочевина и 2-бром-1-(2,4-диметилфенил)этанон (коммерческий препарат) 350,4 1-{3-[5-(2,4-диметилбензоил)тиазол-2-иламино]фенил}этанон 351,3 М+Н
64 1-диметиламинометилен-3-пиридин-3-илтиомочевина и 2-бром-1-(2-фторфенил)этанон (коммерческий препарат) 299,3 (2-фторфенил)[2-(пиридин-3-иламино)тиазол-5-ил]метанон 300,4 М+Н
65 1-диметиламинометилен-3-пиридин-3-илтиомочевина и 2-бром-1-(2-метилфенил)этанон (WO 9907666) 295,4 [2-(пиридин-3-иламино)тиазол-5-ил]-орто-толилметанон 296,3 М+Н
66 1-диметиламинометилен-3-пиридин-3-илтиомочевина и 2-бром-1-(2-хлорфенил)этанон (коммерческий препарат) 315,8 (2-хлорфенил)[2-(пиридин-3-иламино)тиазол-5-ил]метанон 316,2 М+Н
67 1-диметиламинометилен-3-(3-цианофенил)тиомочевина и дигидробромид 2-бром-1-(3-метилпиразин-2-ил)этанона 321,4 3-[5-(3-метилпиразин-2-карбонил)тиазол-2-иламино]бензонитрил 320,2 М-Н
68 1-диметиламинометилен-3-(3-цианофенил)тиомочевина и дигидробромид 2-бром-1-(3-метилпиразин-2-ил)этанона 335,4 3-[5-(3-этилпиразин-2-карбонил)тиазол-2-иламино]бензонитрил 334,2 М-Н
69 1-диметиламинометилен-3-(3-цианофенил)тиомочевина и 2-бром-1-(3-метилтиофен-2-ил)этанон (ЕО 432040) 325,4 3-[5-(3-метилтиофен-2-карбонил)тиазол-2-иламино]бензонитрил 324,2 М-Н
70 1-диметиламинометилен-3-(3-цианофенил)тиомочевина и 2-бром-1-(2-этилфенил)этанон 333,4 3-[5-(2-этилбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил 332,2 М-Н
№ Исходные соединения MM Название М найд.
71 1-диметиламинометилен-3-(3-цианофенил)тиомочевина и 2-бром-1-(2-трифторметилфенил)этанон (ЕР 432040) 373,4 3-[5-(2-трифторметилбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил 372,2 М-Н
72 1-диметиламинометилен-3-(3-цианофенил)тиомочевина и 2-бром-1-(3-метилпиридин-2-ил)этанон (W0 9935130) 320,4 3-[5-(3-метилпиридин-2-карбонил)тиазол-2-иламино]бензонитрил 319,1 М-Н
73 1-диметиламинометилен-3-(3-цианофенил)тиомочевина и 2-бром-1-(2-метилпиридин-3-ил)этанон (J. Heterocycl. Chem. 15, 217,1978) 320,4 3-[5-(2-метилпиридин-3-карбонил)тиазол-2-иламино]бензонитрил 319,2 М-Н
74 1-диметиламинометилен-3-(3-цианофенил)тиомочевина и 2-бром-1-(2,5-диметилтиофен-3-ил)этанон (WO 9921845) 339,4 3-[5-(2,5-диметилтиофен-3-карбонил)тиазол-2-иламино]бензонитрил 338,1 М-Н
75 1-диметиламинометилен-3-(3-трифторметилфенил)тиомочевина (коммерческий препарат) и 2-бром-1-(3-метилтиофен-2-ил)этанон (ЕО 432040) 368,4 (3-метилтиофен-2-ил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон 367,1 М-Н
76 1-диметиламинометилен-3-(3-трифторметилфенил)тиомочевина (коммерческий препарат) и 2-бром-1-(2-этилфенил)этанон 376,4 (2-этилфенил)[2-(3-трифторметилфениламино)-тиазол-5-ил]метанон 375,3 М-Н
77 1-диметиламинометилен-3-(3-трифторметилфенил)тиомочевина (коммерческий препарат) и 2-бром-1-(2-трифторметилфенил)этанон (ЕР 432040) 416,3 (2-трифторметилфенил)[2-(3-трифторметилфениламино)-тиазол-5-ил]метанон 415,2 М-Н
78 1-диметиламинометилен-3-(3-трифторметилфенил)тиомочевина (коммерческий препарат) и 2-бром-1-(3-метилпиридин-2-ил)этанон (W0 9935130) 363,4 (3-метилпиридин-2-ил)[2-(3-трифторметилфениламино)-тиазол-5-ил]метанон 362,1 М-Н
79 1-диметиламинометилен-3-(3-трифторметилфенил)тиомочевина (коммерческий препарат) и 2-бром-1-(2,5-диметилтиофен-3-ил)этанон (WO 9921845) 382,4 (2,5-диметилтиофен-3-ил)[2-(3-трифторметилфениламино)-тиазол-5-ил]метанон 381,2 М-Н
80 1-диметиламинометилен-3-(3-метилфенил)тиомочевина и 2-бром-1-(2-метилфенил)этанон (WO 9907666) 308,4 орто-толил(2-мета-толиламинотиазол-5-ил)метанон 307,2 М-Н
№ Исходные соединения MM Название М найд.
81 1-диметиламинометилен-3-(3-метилфенил)тиомочевина и 2-бром-1-(2-этилфенил)этанон 322,4 (2-этилфенил)(2-мета-толиламинотиазол-5-ил)метанон 321,2 М-Н
82 1-диметиламинометилен-3-(3-метилфенил)тиомочевина и 2-бром-1-(2-трифторметилфенил)этанон (ЕР 432040) 362,4 (2-мета-толиламинотиазол-5-ил)(2-трифторметилфенил)метанон 361,0 М-Н
83 1-диметиламинометилен-3-(3-метилфенил)тиомочевина и 2-бром-1-(2-фторфенил)этанон (коммерческий препарат) 312,4 (2-фторфенил)(2-мета-толиламинотиазол-5-ил)метанон 311,1 М-Н
84 1-диметиламинометилен-3-(3-метилфенил)тиомочевина и 2-бром-1-(2-хлорфенил)этанон (коммерческий препарат) 328,8 (2-хлорфенил)(2-мета-толиламинотиазол-5-ил)метанон 327,1 М-Н
85 1-диметиламинометилен-3-(3-метилфенил)тиомочевина и 2-бром-1-(2-метоксифенил)этанон (коммерческий препарат) 324,4 (2-метоксифенил)(2-мета-толиламинотиазол-5-ил)-метанон 323,2 М-Н
86 1-диметиламинометилен-3-(3-метилфенил)тиомочевина и 2-бром-1-(2,5-диметилтиофен-3-ил)этанон (WO 9921845) 328,5 (2,5-диметилтиофен-3-ил)(2-мета-толиламинотиазол-5-ил)метанон 327,2 М-Н
87 1-диметиламинометилен-3-(3-метансульфонилфенил)тиомочевина и 2-бром-1-(2-метилфенил)этанон (WO 9907666) 372,5 [2-(3-метансульфонилфениламино)тиазол-5-ил]орто-толилметанон 371,1 М-Н
88 1-диметиламинометилен-3-(3-метансульфонилфенил)тиомочевина и 2-бром-1-(2-этилфенил)этанон 386,5 (2-этилфенил)[2-(3-метан-сульфонилфениламино)тиазол-5-ил]метанон 385,1 М-Н
89 1-диметиламинометилен-3-(3-метансульфонилфенил)тиомочевина и 2-бром-1-(2-трифторметилфенил)-этанон (ЕР 432040) 426,4 [2-(3-метансульфонилфениламино)тиазол-5-ил](2-трифторметилфенил)метанон 425,2 М-Н
90 1-диметиламинометилен-3-(3-метансульфонилфенил)тиомочевина и 2-бром-1-(2-хлорфенил)этанон (коммерческий препарат) 392,9 (2-хлорфенил)[2-(3-метан-сульфонилфениламино)тиазол-5-ил]метанон 391,0 М-Н
91 1-диметиламинометилен-3-(3-метансульфонилфенил)тиомочевина и 2-бром-1-(4-метилпиридин-3-ил)этанон 373,5 [2-(3-метансульфонилфениламино)тиазол-5-ил](4-метил-пиридин-3-ил)метанон 372,1 М-Н
92 1-диметиламинометилен-3-(3-метансульфонилфенил)тиомочевина и 2-бром-1-(2,5-диметилтиофен-3-ил)этанон (WO 9921845) 392,5 (2,5-диметилтиофен-3-ил)[2-(3-метансульфонилфениламино)тиазол-5-ил]метанон 391,0 М-Н
№ Исходные соединения ММ Название М найд.
93 1-(2-цианопиридин-4-ил)-3-диметиламинометилентиомочевина и 2-бром-1-(2-этилфенил)этанон 334,4 4-[5-(2-этилбензоил)тиазол-2-иламино]пиридин-2-карбонитрил 333,1 М-Н
94 1-(2-цианопиридин-4-ил)-3-диметиламинометилентиомочевина и 2-бром-1-(3-метилпиридин-2-ил)этанон (WO 9935130) 321,4 4-[5-(3-метилпиридин-2-карбонил)тиазол-2-иламино]-пиридин-2-карбонитрил 320,2 М-Н
95 1-(2-цианопиридин-4-ил)-3-диметиламинометилентиомочевина и 2-бром-1-(2-метилфенил)этанон (WO 9907666) 320,4 4-[5-(2-метилбензоил)тиазол-2-иламино]пиридин-2-карбонитрил 319,1 М-Н
96 1-(2-цианопиридин-4-ил)-3-диметиламинометилентиомочевина и 2-бром-1-(2-хлорфенил)этанон (коммерческий препарат) 340,8 4-[5-(2-хлорбензоил)тиазол-2-иламино]пиридин-2-карбонитрил 339,0 М-Н
97 1-(2-цианопиридин-4-ил)-3-диметиламинометилентиомочевина и 2-бром-1-(2-фторфенил)этанон (коммерческий препарат) 324,3 4-[5-(2-фторбензоил)тиазол-2-иламино]пиридин-2-карбонитрил 323,3 М-Н
98 N-диметиламинометилен-3-(3-диметиламинометилентиоуреидо)-бензолсульфонамид и 2-бром-1-(2-метилфенил)этанон (WO 9907666) 373,5 3-[5-(2-метилбензоил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид 372,1 М-Н
99 N-диметиламинометилен-3-(3-диметиламинометилентиоуреидо)-бензолсульфонамид и 2-бром-1-(2-этилфенил)этанон 387,5 3-[5-(2-этилбензоил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид 386,1 М-Н
100 N-диметиламинометилен-3-(3-диметиламинометилентиоуреидо)-бензолсульфонамид и 2-бром-1-(4-гидрокси-2-метилфенил)этанон (ЕР 1104760) 389,5 3-[5-(4-гидрокси-2-метилбензоил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид 388,1 М-Н
101 N-диметиламинометилен-3-(3-диметиламинометилентиоуреидо)-бензолсульфонамид и 2-бром-1-(2-трифторметилфенил)этанон (ЕР 432040) 427,4 3-[5-(2-трифторметил-бензоил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид 427,4 М-Н
102 N-диметиламинометилен-3-(3-диметиламинометилентиоуреидо)-бензолсульфонамид и 2-бром-1-(2-фторфенил)этанон (коммерческий препарат) 377,4 3-[5-(2-фторбензоил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид 376,2 М-Н
№ Исходные соединения ММ Название М найд.
103 N-диметиламинометилен-3-(3-диметиламинометилентиоуреидо)-бензолсульфонамид и 2-бром-1-(2-хлорфенил)этанон (коммерческий препарат) 393,9 3-[5-(2-хлорбензоил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид 392,0 М-Н
104 N-диметиламинометилен-3-(3-диметиламинометилентиоуреидо)-бензолсульфонамид и 2-бром-1-(2-метоксифенил)этанон (коммерческий препарат) 389,5 3-[5-(2-метоксибензоил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид 388,1 М-Н
105 N-диметиламинометилен-3-(3 -диметиламинометилентиоуреидо)-бензолсульфонамид и 2-бром-1-(3-фторфенил)этанон (коммерческий препарат) 377,4 3-[5-(3-фторбензоил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид 376,2 М-Н
106 N-диметиламинометилен-3-(3-диметиламинометилентиоуреидо)-бензолсульфонамид и 2-бром-1-(3-хлорфенил)этанон (коммерческий препарат) 393,9 3-[5-(3-хлорбензоил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид 392,0 М-Н
107 N-диметиламинометилен-3-(3-диметиламинометилентиоуреидо)-бензолсульфонамид и 2-бром-1-(4-метилпиридин-3-ил)этанон 374,4 3-[5-(4-метилпиридин-3-карбонил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид 373,1 М-Н
108 N-диметиламинометилен-3-(3-диметиламинометилентиоуреидо)-бензолсульфонамид и 2-бром-1-(3-метилпиридин-2-ил)этанон 374,4 3-[5-(3-метилпиридин-2-карбонил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид 373,1 М-Н
109 N-диметиламинометилен-3-(3-диметиламинометилентиоуреидо)-бензолсульфонамид и гидробромид 2-бром-1-(3-этилпиразин-2-ил)этанона 389,5 3-[5-(3-этилпиразин-2-карбонил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид 387,8 М-Н
110 N-диметиламинометилен-3-(3-диметиламинометилентиоуреидо)-бензолсульфонамид и 2-бром-1-(3-метилтиофен-2-ил)этанон (ЕО 432040) 379,5 3-[5-(3-метилтиофен-2-карбонил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид 378,1 М-Н
111 (см. пример С)   3-[4-метил-5-(2-трифторметилбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил  
112 1-диметиламинометилен-3-(3 -метилфенил)тиомочевина и фенацилбромид (коммерческий препарат)   фенил-(2-мета-толиламинотиазол-5-ил)метанон 293,2 М-Н
Пример А
Соединение формулы I можно использовать известным способом в качестве активного ингредиента для получения таблеток следующего состава:
  На 1 таблетку
Активный ингредиент 200 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 155 мг
Кукурузный крахмал 25 мг
Тальк 25 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 20 мг
Итого 425 мг
Пример Б
Соединение формулы I можно использовать известным способом в качестве активного ингредиента для получения капсул следующего состава:
  На 1 капсулу
Активный ингредиент 100,0 мг
Кукурузный крахмал 20,0 мг
Лактоза 95,0 мг
Тальк 4,5 мг
Стеарат магния 0,5 мг
Итого 220,0 мг

Claims (19)

1. Соединения формулы I
Figure 00000027
где R1 означает фенил или 6-членный азотсодержащий гетероарил, где по крайней мере в одном из двух мета-положений каждая фенильная группа или 6-членная азотсодержащая гетероарильная группа замещена группой R5;
R2 означает водород;
R3 означает С3-С6циклоалкил, нафтил, фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий в качестве гетероатомов N или S, где по крайней мере в одном из двух орто-положений каждая группа из С1-С6циклоалкила, нафтила, фенила или 5-6-членная гетероарильная группа, содержащая в качестве гетероатомов N или S, замещена группой R6;
R4 означает водород, С1-С6алкил;
R5 означает водород, циано, трифторметил, С1-С6алкил-SO2-, амино-SO2-, галоген, С1-С6алкокси, С1-С6алкилкарбонил или аминокарбонил;
R6 означает водород, галоген, циано, нитро, трифторметил, С1-С6алкил, С1-С6алкокси или гидрокси, и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, при условии, что одна из групп R5 и R6 не означает водород.
2. Соединения по п.1, где R4 означает водород или метил.
3. Соединения по п.1, где R означает водород.
4. Соединения по любому из пп.1-3, где R3 означает циклогексил, нафтил, фенил, пиридил, пиразинил или тиофенил, причем по крайней мере в одном из двух орто-положений каждая группа из ряда циклогексил, нафтил, фенил, пиридил, пиразинил или тиофенил замещена группой R6.
5. Соединения по любому из пп.1-3, где R3 означает фенил или пиридил, причем по крайней мере в одном из двух орто-положений каждая фенильная и пиридильная группа замещена группой R6.
6. Соединения по любому из пп.1-3, где R1 означает фенил или пиридил, причем по крайней мере в одном из двух мета-положений каждая фенильная или пиридильная группа замещена группой R5.
7. Соединения по любому из пп.1-3, где R1 означает фенил или пиридил, причем по крайней мере в одном из двух мета-положений каждая фенильная и пиридильная группа замещена группой из ряда циано, трифторметил, С1-С6алкил-SO2- амино-SO2-, галоген, С1-С6алкокси, С1-С6алкилкарбонил или аминокарбонил.
8. Соединения по любому из пп.1-3, где R5 означает циано, трифторметил, С1-С6алкил-SO2-, амино-SO2-, галоген, С1-С6алкокси, С1-С6алкилкарбонил или аминокарбонил.
9. Соединения по п.8, где R5 означает циано, трифторметил, С1-С6алкил-SO2- амино-SO2- или С1-С6алкилкарбонил.
10. Соединения по п.9, где R5 означает циано, трифторметил, метил-SO2-, амино-SO2- или метилкарбонил.
11. Соединения по любому из пп.1-3, где R6 означает галоген, нитро, трифторметил, С1-С6алкил, С1-С6алкокси или гидрокси.
12. Соединения по любому из пп.1-3, где R6 означает галоген, трифторметил или С1-С6алкил.
13. Соединения по п.1, выбранные из следующих соединений:
3-[5-(2-фторбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил,
3-[5-(2-хлорбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил,
(2-хлорфенил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон,
3-[5-(2-метилбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил,
орто-толил[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон,
1-{3-[5-(2-метилбензоил)тиазол-2-иламино]фенил}этанон,
3-[5-(2-этилбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил,
3-[5-(2-трифторметилбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил,
3-[5-(3-метилпиридин-2-карбонил)тиазол-2-иламино]бензонитрил,
[2-(3-метансульфонилфениламино)тиазол-5-ил]-орто-толилметанон,
(2-этилфенил)[2-(3-метансульфонилфениламино)тиазол-5-ил]метанон,
4-[5-(2-этилбензоил)тиазол-2-иламино]пиридин-2-карбонитрил,
4-[5-(2-метилбензоил)тиазол-2-иламино]пиридин-2-карбонитрил,
3-[5-(2-этилбензоил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид и
3-[5-(2-трифторметилбензоил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид.
14. Соединения по п.1 или 13, обладающие свойствами антагонистов рецептора NPY и предназначенные для использования в качестве терапевтически активных соединений.
15. Соединения по п.1 или 13 для получения лекарственных средств, предназначенных для профилактики и лечения заболеваний, вызванных нарушениями, ассоциированными с рецептором NPY.
16. Способ получения соединения по любому из пп.1-13, включающий взаимодействие соединения формулы IIС в присутствии соединения формулы ID с образованием соединения формулы I
Figure 00000028
где R1-R4 имеют значения, определенные в п.1.
17. Соединение по п.1 или 13, полученное с использованием способа по п.16.
18. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагонистов рецептора NPY, включающая соединение по п.1 или 13 и терапевтически инертный носитель.
19. Применение соединения по п.1 или 13 для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения и профилактики заболеваний, вызванных нарушениями, ассоциированными с рецептором NPY, таких как артрит, диабет, нарушения питания и ожирение.
RU2005106201/04A 2002-08-07 2003-07-31 Производные тиазола, способ их получения и применение, фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагонистов рецепторов npy RU2324685C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02017677 2002-08-07
EP02017677.2 2002-08-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005106201A RU2005106201A (ru) 2006-11-20
RU2324685C2 true RU2324685C2 (ru) 2008-05-20

Family

ID=31502696

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005106201/04A RU2324685C2 (ru) 2002-08-07 2003-07-31 Производные тиазола, способ их получения и применение, фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагонистов рецепторов npy

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7253197B2 (ru)
EP (1) EP1539722A1 (ru)
JP (1) JP2006502131A (ru)
CN (1) CN100381429C (ru)
AR (1) AR040960A1 (ru)
AU (1) AU2003253364B2 (ru)
BR (1) BR0313278A (ru)
CA (1) CA2493712A1 (ru)
GT (1) GT200300167A (ru)
MX (1) MXPA05001328A (ru)
PA (1) PA8579301A1 (ru)
PL (1) PL375416A1 (ru)
RU (1) RU2324685C2 (ru)
TW (1) TW200412947A (ru)
UY (1) UY27930A1 (ru)
WO (1) WO2004014884A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2795882C2 (ru) * 2017-09-11 2023-05-12 Сайтеир Терапьютикс, Инк. Ингибиторы rad51

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2533463A1 (en) 2003-08-12 2005-02-17 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-amino-5-benzoylthiazole npy antagonists
WO2005058887A1 (en) * 2003-12-08 2005-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel thiazole derivates
CA2551611C (en) 2003-12-26 2013-06-25 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thiazole derivatives for treating or preventing parkinson's disease
US7652146B2 (en) * 2004-02-06 2010-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 2-aminothiazole-5-carboxamides useful as kinase inhibitors
BRPI0510095A (pt) * 2004-04-20 2007-10-16 Transtech Pharma Inc tiazol substituìdo e derivados de pirimidina como moduladores de receptores de melanocortina
AP2358A (en) 2005-05-09 2012-01-30 Achillion Pharmaceuticals Inc Thiazole compounds and methods of use.
EP1894930A4 (en) 2005-06-23 2010-06-23 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd THIAZOLE DERIVATIVE
JP2009521461A (ja) * 2005-12-22 2009-06-04 アイカジェン， インコーポレイテッド カルシウムチャネルアンタゴニスト
WO2010025142A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Transtech Pharma, Inc. Substituted aminothiazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use
WO2010098298A1 (ja) * 2009-02-27 2010-09-02 塩野義製薬株式会社 栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物とシクロヘキサンカルボキサミド誘導体を組み合わせてなる医薬組成物
US8871944B2 (en) 2009-03-10 2014-10-28 Gifu University Thiazole derivative and process for producing same
JP7193071B2 (ja) * 2017-02-08 2022-12-20 国立大学法人東海国立大学機構 蛍光発光材料および紫外線吸収剤
CN115697979A (zh) 2020-04-24 2023-02-03 拜耳公司 作为用于免疫激活的dgkzeta抑制剂的取代的氨基噻唑类

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US39275A (en) * 1863-07-21 Machine for compressing carriage-wheels
US4035367A (en) * 1974-09-09 1977-07-12 Sandoz, Inc. Hydroxyalkyl-substituted-amino-quinolines
US4649146A (en) * 1983-01-31 1987-03-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
CA1247547A (en) * 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
CA1270837A (en) 1984-12-21 1990-06-26 Hoffmann-La Roche Limited Oxetanones
CA1328881C (en) 1984-12-21 1994-04-26 Pierre Barbier Process for the manufacture of oxetanones
CA2035972C (en) * 1990-02-23 2006-07-11 Martin Karpf Process for the preparation of oxetanones
US5274143A (en) 1991-07-23 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of (R)-3-hexyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-undecyl-2H-pyran-2-one and (R)-5,6-dihydro-6-undecyl-2H-pyran-2,4(3H)-dione
US5552411A (en) 1995-05-26 1996-09-03 Warner-Lambert Company Sulfonylquinolines as central nervous system and cardiovascular agents
US6004996A (en) * 1997-02-05 1999-12-21 Hoffman-La Roche Inc. Tetrahydrolipstatin containing compositions
ES2267873T3 (es) * 1997-10-27 2007-03-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 4-aminotiazol, su preparacion y uso como inhibidores de kinasas dependientes de ciclina.
US6267952B1 (en) 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
DE19824175A1 (de) * 1998-05-29 1999-12-02 Novartis Ag Amino-azol-Verbindungen
TR200100472T2 (tr) 1998-08-14 2001-07-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Lipaz inhibitörleri ile sitozan içeren farmasötik bileşimler
CN1170534C (zh) 1998-08-14 2004-10-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 含有脂酶抑制剂的药物组合物
EA200200424A1 (ru) 1999-09-30 2002-12-26 Ньюроджен Корпорейшн Некоторые гетероциклы, замещенные алкилендиамином
US20010039275A1 (en) * 2000-02-04 2001-11-08 Bowler Andrew Neil Use of 2,4-diaminothiazole derivatives
AU2001246494A1 (en) * 2000-03-03 2001-09-12 Novartis Ag Condensed thiazolamines and their use as neuropeptide y5 antagonists
US6900226B2 (en) 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
DE10064105A1 (de) * 2000-12-21 2002-06-27 Bayer Ag Neue Substituierte Imidazotriazinone
ES2300478T3 (es) 2001-05-21 2008-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de quinolina como ligandos para el receptor de neuropeptido y.
CA2455753A1 (en) 2001-08-03 2003-02-13 Novo Nordisk A/S Novel 2,4-diaminothiazole derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Noack A. et al. Synthesis and characterisation of N,N-disubstituted 2-amino-5-acylthiophenes and 2-amino-5-acylthiazoles, TETRAHEDRON, 2002, 58 (11), 2137-2146. Romero-Ortega et al. Synthesis of 4-Substituted 2-Phenylaminothiazoles from Amidines. A Convenient Route to 4-Trichloromethylthiazoles, JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, 2000, 65(21), 7244-7247. Meakins et al. An unexpected outcome of a general thiazole synthesis, JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, Chemical Communications, 1984, 13, 837-838. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2795882C2 (ru) * 2017-09-11 2023-05-12 Сайтеир Терапьютикс, Инк. Ингибиторы rad51

Also Published As

Publication number Publication date
UY27930A1 (es) 2003-12-31
MXPA05001328A (es) 2005-04-28
US20040038990A1 (en) 2004-02-26
WO2004014884A1 (en) 2004-02-19
PA8579301A1 (es) 2004-05-26
AR040960A1 (es) 2005-04-27
US7253197B2 (en) 2007-08-07
GT200300167A (es) 2004-03-16
RU2005106201A (ru) 2006-11-20
CN100381429C (zh) 2008-04-16
TW200412947A (en) 2004-08-01
EP1539722A1 (en) 2005-06-15
JP2006502131A (ja) 2006-01-19
AU2003253364B2 (en) 2007-06-07
CN1675188A (zh) 2005-09-28
BR0313278A (pt) 2005-07-05
CA2493712A1 (en) 2004-02-19
PL375416A1 (en) 2005-11-28
AU2003253364A1 (en) 2004-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5754040B2 (ja) ＴＮＦαシグナル伝達のモジュレータ
RU2298002C2 (ru) Производные хинолина в качестве антагонистов npy
RU2324685C2 (ru) Производные тиазола, способ их получения и применение, фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагонистов рецепторов npy
AU2001259691A1 (en) Modulators of TNF-alpha signaling
DE602004010529T2 (de) 2-amino-5-benzoylthiazol npy-antagonisten
RU2296757C2 (ru) Производные хиназолина
RU2321586C2 (ru) Производные тиазола в качестве антагонистов npy
TW200526622A (en) Novel piperidine-substituted indoles- or heteroderivatives thereof
KR100679777B1 (ko) 싸이아졸 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080801