CN1729174B - 胺的合成以及用于合成胺的中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明在第一个实施方案中涉及制备式(I)所示酯，或尤其是式(II)所示酰胺的方法，其中符号具有在说明书中给出的含义，以及可用于合成色胺以及标题中提及的其它物质的其它中间体和化合物。这些合成方法和中间体可用于合成药物。

Description

胺的合成以及用于合成胺的中间体
发明概述
本发明提供了用于制备色胺、horsfiline或coerulescine的衍生物，尤其是前体的新方法，新的部分反应和新的中间体。色胺、horsfiline或coerulescine的衍生物或前体可用于例如药物领域。
发明背景
色胺衍生物1
Figure A20038010708600191
已经由取代的苯胺化合物合成得到。某些相关苯胺化合物是由4-硝基苄基氯制得的(抗偏头痛药物的前体，所述药物是例如舒马曲坦2，参见：DE 3,320,521，US4,816,470，阿莫曲普坦3，参见：Res.Discl.1998，412，1088，利扎曲普坦4，参见：EP 0497512A2，或由4-硝基苯基苯胺制得的佐米曲普坦5，参见：WO91/18897)。
Figure A20038010708600192
Figure A20038010708600194
Figure A20038010708600195
Figure A20038010708600196
反应方案1.用于色胺衍生物的苯胺前体的合成(R＝在3、4、5或6中的苯胺部分上的对位取代基)
已经公开了多种方法将苯胺2、3、4或5转化成相关的色胺衍生物1。在最常见的方法(反应方案2)中，将苯胺A转化成相应的苯基肼B。然后将肼B与4-卤代-丁醛衍生物C(例如醛缩二甲醇(参见：US4,816,470)或亚硫酸钠加成产物(参见：EP 462837 A2或US5,103,020))或者与4-氨基丁醛衍生物反应以生成色胺D。将胺D甲基化以生成相应的药物H。或者，可将苯胺A转化成吲哚E。US 5,037,845中公开了将E转化成H的多种方法。
Figure A20038010708600201
反应方案2.由其苯胺前体合成色胺化合物(tryptanes)
关于这些方法的一个重要问题是将苯胺A转化成苯基肼B。衍生自A的重氮盐的还原是用3-5倍过量的氯化锡(II)进行的。已经鉴定了多种在环境影响方面更适合的还原剂，并且在专利申请WO 01/34561中要求保护。
关于衍生自2的苯基肼的制备及其转化成舒马曲坦的问题的详细情况参见：Heterocycles 1998，48，1139。对于衍生自苯胺3、4和5的苯基肼，可预计到类似问题。因此，作为替代方案，对于Fischer环合，已经有人提出使用α-酮基-δ-戊内酯作为羰基组分，参见：SK 280586B(申请人：QUMICA SINT S A(ES)；VITA INVEST，公布日期2000-4-10)。
反应方案3：用于Fischer环合的另外的羰基化合物
合成舒马曲坦的另一不同方法还需要苯胺2，但是不用制备苯基肼，参见：Heterocycles 2000，53，665。将得自2的重氮盐与β-酮基羧酸酯反应，将所形成的腙环合成吲哚2-甲酸，将其脱羧以生成衍生物1。
Figure A20038010708600212
反应方案4：制备苯基腙的另一方法(N，N-二甲基丙基丙二酸乙酯的合成是不方便的)
Fischer吲哚化的主要问题是吲哚的产率很低，这是由于在相当强的酸性反应条件下，产物缺乏稳定性。此外，Grandberg吲哚化的问题是，在另一途径中初始形成的色胺的还原性二甲基化的产率往往很低，这是由于可发生副反应例如形成咔唑和吲哚氮的甲基化。在改善的Fischer吲哚化方案中，通过使用N，N-二甲基-4-氨基丁醛的衍生物解决了这两个问题。参见：J.Org.Chem.1994，59，3738。
迄今为止在色胺1的衍生物的所有合成方法中，终产物的性质决定于早期的苯胺阶段。之后终产物是通过具有所有所述限制的肼合成和Fischer吲哚环合的等同步骤获得的。本发明描述了用于合成色胺例如1的后期普通中间体的方法，所述方法避免了合成苯基腙以及Fischer吲哚化的变型。
在或不在乙酸钠存在下，靛红(或衍生物)与丙二酸在乙酸中的反应生成了喹啉酮羧酸6而不是预计的产物7，参见J.Chem.Soc.1926，2902和Chem.Ber.1914，47，354。
Figure A20038010708600221
反应方案5：靛红与丙二酸在乙酸中缩合
然而，化合物7是已知的，并且已经通过例如将靛红或其衍生物与溴乙酸的衍生物Reformatzky试剂反应而制得，参见Chem.Ber.1962，95，1138或Tetrahedron 1967，23，901，或者通过将靛红或其衍生物与15倍过量乙酸叔丁酯的烯醇化锂反应而制得，参见J.Org.Chem.1988，53，2844。7的衍生物还已经通过将靛红与乙亚胺酸甲酯缩合，然后水解而制得，参见Liebigs Ann.Chem.1967，701，139，或者通过用Davies试剂将3-甲氧基羰基甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基衍生物的烯醇化物氧化来制得，参见Heterocycles 1998，47，49。
7的类似物已经这样获得：将其中R2是氢或乙基的靛红衍生物与丙二酸在吡啶中反应(参见Garden等人，Tetrahedron 58，8399-8412(2002))。在这种情况下，获得了吡啶鎓盐，通过用盐酸酸化由8获得了相应的酸9。
Figure A20038010708600222
反应方案6：靛红与丙二酸在吡啶中缩合(R1＝氢或低级烷基)
然后在甲醇存在下将9转化成相应的酯然后用硼氢化钠将酯还原，获得相应的色醇9a：
Figure A20038010708600231
然而发现，当R2是氢(未N-烷基化的靛红)时，不发生相应的酯化。因此，采用另一种方法，其中是在吡啶、乙酸和乙醇的混合物中于回流状态下采用丙二酸单乙酯的钾盐与7-乙基靛红，生成之后可对其还原的相应的酯。
本发明的一般描述
现在已经惊奇地发现，当将化合物例如8与合适的含氮碱，尤其是叔胺例如三乙胺(在反应方案7中仅作为实例给出)反应时，其变得具有足够的亲核性，能够与活性碳酸酯例如10(其中R’是例如低级烷基)或活性酰胺例如氯酰氨基碳酸衍生物12(其中R3和R4是未取代或取代的烷基或者一起形成低级亚烷基桥)反应，生成9的酯例如11或N，N-二取代的烷基酰胺衍生物例如13。非常有利和令人惊奇的是，该缩合步骤可以与衍生化步骤适宜地合并，这使得能够在一“锅”反应中获得9的酯11或尤其是酰胺13。在上下文中，三乙胺不能用于丙二酸与靛红的加成反应(在式11和13以及括号中的其前体中，R1代表一个或多个取代基，且R2代表氮取代基)。
Figure A20038010708600232
反应方案7：合成9的酯11和酰胺13
化合物例如9、11或13也是有价值的原料，其用于在下文中详细描述的生成色胺1的各种衍生物或前体的以前未知的转化反应。
发明详述
本发明在第一个实施方案中涉及制备式I所示酯的方法，
Figure A20038010708600241
其中n是0-4的整数，每个R1与其它R1是彼此独立的，并且是未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、烷基磺酰基、烷基磺酰基、磺酰基烷基、未取代的、N-一-或N，N-二取代的或未取代的氨基磺酰基烷基、羟基、巯基、硝基、卤素、氰基、甲酰氨基、N-一-或N，N-二取代的甲酰氨基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的烷氧基、甲酰基或其它链烷酰基、未取代或取代的链烯基或未取代或取代的炔基；
R2是氢或未取代或取代的烷基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的芳基磺酰基、未取代或取代的烷基磺酰基、未取代或取代的芳基、氨基甲酰基或N-一-或N，N-二取代的氨基甲酰基，被三个独立地选自来取代或取代的烷基和取代或未取代的芳基的取代基取代的甲硅烷基，或酰基，并且
R’是未取代或取代的烷基，
或尤其是制备式II所示酰胺的方法，
Figure A20038010708600242
其中n、R1和R2如式I下面所定义，并且R3和R4彼此独立地为未取代或取代的烷基，或者一起形成未取代或取代的亚烷基桥(由此与键合的氮形成环)或其中苯基或C3-C8-环烷基环在亚烷基桥的两个相邻碳原子上与其稠合的亚烷基桥，
其中将式III原料
Figure A20038010708600251
其中n、R1和R2具有在式I下面给出的含义，并且NB是叔氮碱，其中所述氮不是环的一部分，
(a)为了合成式I所示酯，与式IV所示活性碳酸酯反应，
Figure A20038010708600252
其中X是卤素，且R’如式I下面所定义，
以生成相应的式I所示酯，或者
(b)为了合成式II所示酰胺，与式V所示活性酰氨基碳酸衍生物反应，
Figure A20038010708600253
其中X是卤素，且R3和R4如式II下面所定义，
以生成相应的式II化合物。
此外，对于上述定义，R1还可以是未取代或取代的环烷基、链烷酰氧基、甲酰肼基、N-一-或N，N-二取代的或未取代的氨基、未取代或取代的肼基或硼酸或其酯的残基。
这样的硼酸残基优选符合式
Figure A20038010708600261
其中R30和R31独立地为氢或醇的基团，例如低级烷基，或者一起是C2-C8亚烷基；优选的R30和R31独立地为氢或立***阻醇例如异丙醇或pinakol的残基。
在特别优选的方法中，NB是三-低级烷基胺，尤其是三乙胺。式III化合物优选这样获得：将式VI所示靛红衍生物
其中n、R1和R2具有在式I下面给出的含义，
与丙二酸反应，所述反应在吡啶，尤其是吡啶和/或一种或多种甲基吡啶存在下，在或不在N，N-二-(低级烷基)-低级链烷酰胺，低级链烷醇例如甲醇或乙醇，或二-低级烷基亚砜，例如二甲亚砜，尤其是N，N-二甲基甲酰胺存在下，有利地在作为助溶剂的乙酸乙酯存在下进行，然后通过转化所得式III*产物来转化成在式III中给出的碱性NB的盐，
Figure A20038010708600263
其中n、R1和R2具有在式I下面给出的含义，并且HPyr+是由如上所述的吡啶生成的阳离子。
优选地，将式VI化合物与丙二酸在吡啶和任选如上所定义的助溶剂存在下反应，然后用碱NB转化成式III的盐，并且上述反应a)或b)在同一反应容器中进行(一“锅”合成)。
然后可对式I或II产物进行多个新的、以前未知的反应以生成可用于合成具有例如药理有用性质的新的色胺衍生物的各种产物。
在第一个新的反应中，将其中n是0，因此不存在R1的式II酰胺转化成式VII化合物，
Figure A20038010708600271
其中Ac是乙酰基，且R2、R3和R4具有描述式II化合物时所给出的含义，条件是：在式II和式VII化合物中，R2不是氢，优选未取代或取代的烷基；
该转化是通过将所述式II酰胺与甲醛或其前体在乙酸和优选酸性催化剂存在下反应来进行的，由此生成新的色胺前体。
在本发明的进一步实施方案中，之后将式VII化合物转化成相应的式VIII游离醇—另一类新的色胺前体，
Figure A20038010708600272
其中R2、R3和R4如式VII下面所定义。
该转化优选通过水解或酯基转移来进行。
在本发明的另一个实施方案中，将式VIII醇与氧化剂反应以生成相应的式IX化合物(其中R1是在羟吲哚环氮对位上的甲酰基)
Figure A20038010708600281
其中R2、R3和R4具有在式VII下面给出的含义，式IX化合物也是色胺化合物合成中的新的中间体。优选的氧化剂是MnO2。
在本发明的另一个实施方案中，将其中R2具有一个上文给出的除氢以外的含义的式II化合物与脱水剂反应以生成式Xa化合物，
Figure A20038010708600282
其中n、R1和R2如式I下面所定义，并且R3和R4彼此独立地为未取代或取代的烷基，尤其是低级烷基或苯基低级烷基，或者一起形成未取代或取代的亚烷基桥，尤其是未取代或低级烷基取代的低级亚烷基桥(由此与键合氮形成环)。
在本发明的另一个实施方案中，将式Xa化合物在还原剂存在下还原成式Xb化合物，
Figure A20038010708600283
其中n、R1、R2、R3和R4如式II化合物中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，上述式Xb化合物是通过将如上所定义的式II化合物中的苄型3-羟基氢化而获得的。
令人惊奇的是，通过与甲醛或其前体(例如多聚甲醛)反应，可将例如在上述反应中获得的式Xb化合物转化成式XI所示螺环羟吲哚：
Figure A20038010708600291
在本发明方法之后，这些化合物易于获得；它们可用作horsfiline或cocrulescine或其衍生物的前体(J.Org.Chem.66，8447，2001，或Org.Lett.3，4193，2001)。
在本发明的新化合物中以及在本发明方法步骤中使用和制备的化合物(包括离析化合物例如如下所述的式II的离析化合物)中，取代基和符号，只要存在于式I-V中，可具有以下含义：
n是0-3，优选0-2的整数；
每个R1与其它R1是彼此独立的，并且是低级烷基，被最高达3个选自N，N-二-低级烷基氨基、N-苯基-低级烷基氨基、N，N-二(苯基-低级烷基)-氨基和卤代-低级烷基(例如三氟甲基)的取代基取代的低级烷基，C3-C10-环烷基，低级烷氧基例如甲氧基，芳基-低级烷氧基例如苯基-低级烷氧基，低级链烷酰氧基、N，N-二-低级烷基氨基、N-苯基-低级烷基氨基、N，N-二(苯基-低级烷基)-氨基、二-低级烷基氨基，未取代或低级烷基取代的和/或一-或二-氧代取代的杂环烯基或杂环基例如咪唑烷-2，4-二酮烯基或咪唑烷-2，4-二酮基；未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、烷基磺酰基、磺酰基烷基，未取代的、N-一-或N，N-二取代的或未取代的氨基磺酰基烷基，羟基、巯基、硝基、卤素、氰基、甲酰氨基、N-一-或N，N-二取代的甲酰氨基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的烷氧基、甲酰基或其它链烷酰基，未取代或取代的链烯基或未取代或取代的炔基；未取代或取代的选自苯基、萘基、茚基、甘菊环基和蒽基的芳基，这些芳基优选未取代或被最高达3个独立地选自上文在描述取代的烷基时所提及的取代基的取代基取代的；
未取代或取代的杂环基，所述杂环基选自未取代或氧代-和/或低级烷基-取代的咪唑烷基、噻吩基、噁唑烷酮基或噻吩基，例如咪唑烷-2，4-二酮基、噻吩基、5H-噁唑-2-酮-4-基、2-甲基-4H-噁唑-4-酮-5-二基、吡咯烷基例如吡咯烷-1-基和***基例如1，2，4-***基；
低级烷基磺酰基；磺酰基-低级烷基；未取代的、N-一-或N，N-二-低级烷基取代的氨基磺酰基烷基；羟基；巯基；硝基；卤素；氰基；甲酰氨基；N-一-或N，N-二取代的甲酰氨基，其中所述取代基独立地选自低级烷基和苯基-低级烷基；未取代或取代的烷氧基羰基，其中所述取代基独立地选自低级烷基和苯基-低级烷基；未取代或取代的烷氧基，其中所述取代基独立地选自低级烷基或苯基-低级烷基；甲酰基或其它低级链烷酰基；未取代或低级-烷基取代的低级链烯基；或未取代的或苯基-低级烷氧基-取代的低级炔基；
R2是氢或未取代或取代的烷基，其中取代基如关于取代的低级烷基R1所定义的取代基，优选苯基-低级烷基或低级烷基；未取代或取代的低级烷氧基羰基，其中所述取代基独立地选自低级烷基和苯基-低级烷基；未取代或取代的芳基磺酰基、未取代或取代的烷基磺酰基、尤其是低级烷基-苯基磺酰基或低级烷基磺酰基；未取代或取代的芳基，其中芳基和取代基如R1下面所定义，优选苯基；如上文定义R2时所定义的氨基甲酰基或N-一-或N，N-二取代的氨基甲酰基；被3个取代基取代的甲硅烷基，所述取代基独立地选自如定义未取代或取代的低级烷基R1时所提及的未取代或取代的低级烷基以及如上文定义R1时所提及的取代或未取代的芳基；或选自下列的酰基：低级烷氧基羰基，未取代或取代的芳氧基羰基或未取代或取代的芳基-低级烷氧基羰基，二者分别具有如上文定义R1时所提及的未取代或取代的芳基，或优选芳基-羰基、芳基-低级烷基羰基或(未取代或取代的低级烷基)-羰基，其中如果存在的话，所述芳基、烷基和取代基优选如上所定义；尤其是低级链烷酰基，且
R’是未取代或取代的烷基；
并且在式II中，R3和R4是低级烷基，或者R3和R4一起形成低级亚烷基桥。
在上面的式I-XI化合物中，当存在时，每个R1与其它R1是彼此独立的，并且优选是
低级烷基；
被最高达3个取代基取代的低级烷基，所述取代基选自N，N-二-低级烷基氨基、N-苯基-低级烷基氨基、N，N-二(苯基-低级烷基)-氨基、N，N-二-低级酰基氨基、N-低级酰基氨基、式R20R21N-N(R22)-所示的烷基化和/或酰基化肼基，其中R20是烷基或酰基或取代的烷基(例如苄基)，并且R21是氢，或者R20和R22是氢或酰基；
卤代-低级烷基(例如三氟甲基)；
C3-C10-环烷基；
低级烷氧基例如甲氧基；
芳基-低级烷氧基，例如苯基-低级烷氧基；
低级链烷酰氧基；
N，N-二-低级烷基氨基；
N-苯基-低级烷基氨基、N，N-二(苯基-低级烷基)-氨基、N′-苯基-低级烷基肼基、N′，N′-二(苯基-低级烷基)-肼基，每一所述基团含有未取代或取代的、优选未取代的苯基；
N′，N′-二-低级烷基肼基；
未取代或取代的芳基；
未取代或取代的杂环基；未取代或低级烷基取代的和/或一-或二-氧代取代的杂环烯基或杂环基，例如咪唑烷-2，4-二酮烯基或咪唑烷-2，4-二酮基或噻吩基；
烷基磺酰基；
磺酰基烷基例如低级烷基磺酰基甲基；
未取代的、N-一-或N，N-二取代的氨基磺酰基烷基例如吡咯烷-1-基磺酰基甲基、二-低级烷基氨基磺酰基甲基、一-低级烷基氨基磺酰基甲基；
羟基；
巯基；
硝基；
卤素；
氰基；
甲酰氨基或甲酰肼基；
N-一-或N，N-二取代的甲酰氨基；
未取代或取代的烷氧基羰基；
未取代或取代的烷氧基；
甲酰基或其它链烷酰基；
未取代或取代的链烯基
或未取代或取代的炔基；
未取代或取代的苯基，所述苯基优选未取代或者被1、2或3个独立地选自上文关于取代的烷基所提及的取代基取代；
或者R1是硼酸或其酯的残基。
R1的更优选含义包括
选自未取代或氧代-和/或低级烷基-取代的咪唑烷基的未取代或取代的杂环基；
噻吩基；
噁唑烷酮基；例如咪唑烷-2，4-二酮基、噻吩基、5H-噁唑-2-酮-4-基、2-甲基-4H-噁唑啉-5-酮-4-二基；
吡咯烷基，例如吡咯烷-1-基，和***基例如1，2，4-***-1-基；
低级烷基磺酰基；
磺酰基-低级烷基；
未取代的、N-一-或N，N-二-低级烷基取代的氨基磺酰基烷基；
羟基；
巯基；
硝基；
卤素；
氰基；
甲酰氨基或甲酰肼基；
N-一-或N，N-二取代的甲酰氨基，其中所述取代基独立地选自低级烷基和苯基-低级烷基；
未取代或取代的烷氧基羰基，其中所述取代基独立地选自低级烷基和苯基-低级烷基；
未取代或取代的烷氧基，其中所述取代基独立地选自低级烷基或苯基-低级烷基；
甲酰基或其它低级链烷酰基；
未取代或低级-烷基取代的低级链烯基；
或未取代或苯基-低级烷氧基-取代的低级炔基；
或者R1是硼酸或其酯的残基。
在技术上特别重要的是，R1为卤素、氰基或硝基，例如氯、溴、碘、氰基、硝基，这些基团尤其位于吲哚氮的对位上。在最优选的化合物中，n是1。
R3和R4通常彼此独立地为未取代或取代的烷基，尤其是低级烷基或苯基低级烷基，或者一起形成未取代或取代的亚烷基桥，尤其是未取代或低级烷基取代的低级亚烷基桥(由此与键合的氮形成环)。
当R3和R4一起形成未取代或取代的亚烷基桥(由此与键合的氮形成环)时，所述亚烷基桥优选具有2-10个，更优选3-6个碳原子，由此与它们所键合的氮形成3-11元，或在另一种情况下4-7元环，例如吡咯烷基；如果存在取代基，它们优选选自上文在“取代的”下面所提及的那些取代基，更优选选自低级烷基例如甲基，低级烷氧基例如甲氧基，或羟基。当苯基或C3-C8-环烷基环在两个相邻碳原子上与亚烷基桥稠合时，则形成了经由环氮键合的二环。
作为亚烷基桥，尤其是具有3-6个碳原子的亚烷基桥的R3和R4可以被氧或NH间隔。
合成式I或优选式II化合物的优选方法使用上述R-R4和n的定义。
尤其优选的是合成定义如下的式II、XII和/或XIV(见下文)化合物，其中n是1或2，尤其是1，R1是硝基或优选卤素，尤其是氯、溴或碘，并且R2、R3和R4如上所定义。在式II所示取代的酰胺的合成(方法(b))中，定义如下的式II化合物和原料在技术上是重要的，其中R1是硝基、氰基、硼酸或其酯的残基或卤素，并且n是1或2，其中卤素尤其为氯、溴或碘；尤其优选的是n＝1，并且R1在羟吲哚氮的对位上。
当存在于本发明的新化合物中时，R1经常是卤素、硼酸或其酯的残基、硝基或氰基，优选为氰基或卤素，更优选地，其中n是1，并且R1是卤素，尤其是氯、溴或碘；R1尤其优选在吲哚氮的对位。
这些含有卤素的中间体易于通过所述方法获得。
上面的式I、II、III*、VII、VIII、IX、Xa、Xb、XI所示的新化合物和/或中间体及其相应的盐是本发明的另一个优选主题，例如
1)式I化合物或其盐，其中n是1-4，并且
每个R1是未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、磺酰基烷基、N-一-或N，N-二取代的或未取代的氨基磺酰基烷基、羟基、巯基、硝基、卤素、氰基、甲酰氨基、N-一-或N，N-二取代的甲酰氨基、甲酰肼基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的烷氧基、甲酰基或其它链烷酰基、未取代或取代的链烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的环烷基、链烷酰氧基、N-一-或N，N-二取代的或未取代的氨基、未取代或取代的肼基或硼酸或其酯的残基；
条件是：当n是1，并且R1是低级烷基时，R1位于靛红氮的对位(5-位)，
例如上述化合物不包括其中n是1，且R1是低级烷基的式I化合物；
并且上述化合物还不包括其中R1是5-或7-氯或5-或7-羟基或烷氧基或链烷酰氧基的式化合物，也不包括化合物3-羟基-3-丁氧基羰基甲基-7-乙基-6-羟基-吲哚烷-2-酮。
优选的式I化合物或其盐是定义如下的那些：其中n是1或2，每个R1独立地为溴或碘或硝基或氰基或羟基或硼酸或其酯的残基。
2)如上所定义的式II化合物或其盐，例如其中每个R1独立地为卤素或氰基或羟基或硼酸或其酯的残基，优选地其中R1是卤素，更优选地，其中n是1，且R1是卤素，尤其是氯、溴或碘，并且特别在吲哚氮的对位；
3)如上所述的式III*化合物，其中n、R1和R2具有在开始描述式I或II化合物时所给出的含义，不包括其中n是0或1，且R1是低级烷基的式I化合物；
4)如上所定义的式Xa化合物，优选其中R1是卤素、氰基，更优选地，其中n是1，且R1是卤素，尤其是氯、溴或碘，并且特别在吲哚氮的对位；
5)如上所定义的式Xb化合物，优选其中R1是硝基或氰基或硼酸或其酯的残基，或卤素例如溴、氯或碘，更优选地，其中n是1，并且R1在吲哚氮的对位；
6)式XI化合物，其中n、R1和R2如本文初始对其所定义，R1优选为硝基或氰基或硼酸或其酯的残基或卤素，尤其是氯、溴或碘，更优选地，其中n是1，特别是其中R1在羟吲哚氮的对位。
如上所定义的式IX化合物也是优选的。
式II、III*、VII、VIII、Xa、Xb、XI化合物及其相应的盐是特别优选的。当存在时，R1经常为卤素、硝基或氰基，优选卤素；优选地n为1，特别优选地，R1在吲哚氮的对位。在技术上很重要的是，R1是卤素，尤其是氯、溴或碘。
这些化合物(大部分是新的)适于进一步官能化，例如Suzuki-偶联、Sonogashira偶联、Kumada偶联、氰化、Heck偶联或烷氧基-羰基化。大部分这些产物同样是新化合物，可将其进一步转化成I的衍生物。
因此，已经发现，某些上述化合物，尤其是式II化合物可以如下所述进一步反应。这些是定义如下的化合物：其中n、R2、R3和R4如上所定义，并且当n不是0时，每个R1独立地为未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、烷基磺酰基、磺酰基烷基、N-一-或N，N-二取代的或未取代的氨基磺酰基烷基、羟基、巯基、硝基、卤素、氰基、甲酰氨基、N-一-或N，N-二取代的甲酰氨基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的烷氧基、甲酰基或其它链烷酰基、未取代或取代的链烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的环烷基、链烷酰氧基、N-一-或N，N-二取代的或未取代的氨基或硼酸或其酯的残基(离析化合物，例如式I或尤其是式II的离析化合物)。
在下面的化合物XII-XX7中，当存在时，每个R1与其它R1是彼此独立的，并且优选是
低级烷基；
被最高达3个取代基取代的低级烷基，所述取代基选自N，N-二-低级烷基氨基、N-苯基-低级烷基氨基、N，N-二(苯基-低级烷基)-氨基、N，N-二-低级酰基氨基、N-低级酰基氨基；
卤代-低级烷基(例如三氟甲基)；
C3-C10-环烷基；
低级烷氧基例如甲氧基；
芳基-低级烷氧基，例如苯基-低级烷氧基；
低级链烷酰氧基；
N，N-二-低级烷基氨基；
N-苯基-低级烷基氨基、N，N-二(苯基-低级烷基)-氨基，每一所述基团含有未取代或取代的、优选未取代的苯基；
未取代或取代的芳基；
未取代或取代的杂环基；未取代或低级烷基取代的和/或一-或二-氧代取代的杂环烯基或杂环基，例如咪唑烷-2，4-二酮烯基或咪唑烷-2，4-二酮基或噻吩基；
烷基磺酰基；
磺酰基烷基例如低级烷基磺酰基甲基；
未取代的、N-一-或N，N-二取代的氨基磺酰基烷基，例如吡咯烷-1-基磺酰基甲基、二-低级烷基氨基磺酰基甲基、一-低级烷基氨基磺酰基甲基；
羟基；
巯基；
硝基；
卤素；
氰基；
甲酰氨基；
N-一-或N，N-二取代的甲酰氨基；
未取代或取代的烷氧基羰基；
未取代或取代的烷氧基；
甲酰基或其它链烷酰基；
未取代或取代的链烯基
或未取代或取代的炔基；
未取代或取代的苯基，所述苯基优选未取代或者被1、2或3个独立地选自上文关于取代的烷基所提及的取代基取代；
或者R1是硼酸或其酯的残基。
R1的更优选含义包括
选自未取代或氧代-和/或低级烷基-取代的咪唑烷基的未取代或取代的杂环基；
噻吩基；
噁唑烷酮基；例如咪唑烷-2，4-二酮基、噻吩基、5H-噁唑-2-酮-4-基、2-甲基-4H-噁唑啉-5-酮-4-二基；
吡咯烷基，例如吡咯烷-1-基，和***基例如1，2，4-***-1-基；
低级烷基磺酰基；
磺酰基-低级烷基；
未取代的、N-一-或N，N-二-低级烷基取代的氨基磺酰基烷基；
羟基；
巯基；
硝基；
卤素；
氰基；
甲酰氨基；
N-一-或N，N-二取代的甲酰氨基，其中所述取代基独立地选自低级烷基和苯基-低级烷基；
未取代或取代的烷氧基羰基，其中所述取代基独立地选自低级烷基和苯基-低级烷基；
未取代或取代的烷氧基，其中所述取代基独立地选自低级烷基或苯基-低级烷基；
甲酰基或其它低级链烷酰基；
未取代或低级-烷基取代的低级链烯基；
或未取代或苯基-低级烷氧基-取代的低级炔基；
或者R1是硼酸或其酯的残基。
尤其优选的是合成定义如下的式XII和/或XIV(见下文)化合物，其中n是1或2，尤其是1，R1是硝基或优选卤素，尤其是氯、溴或碘，并且R2、R3和R4如上所定义。在式II所示取代的酰胺的合成(方法(b))中，作为原料的定义如下的式II化合物在技术上是重要的，其中R1是硝基、氰基、硼酸或其酯的残基或卤素，并且n是1或2，其中卤素尤其为氯、溴或碘；尤其优选的是n＝1，并且R1在羟吲哚氮的对位上。
因此，在本发明的另一个实施方案中，在络合氢化物，优选硼烷和硼烷衍生物存在下，将定义如下的式II化合物还原成相应的吲哚衍生物：其中n、R1和R2如上文关于离析化合物所定义，并且R3和R4彼此独立地如式II下面所定义，优选为未取代或取代的烷基或者一起形成未取代或取代的亚烷基桥(由此与键合的氮形成环)。
在该方法的一个优选方案中，在硼烷二-低级烷基硫化物(尤其是硼烷二甲基硫化物)存在下，将如上所定义的式II离析化合物还原成相应的式XII化合物：
令人惊奇的是，在此能够保留“悬挂的”酰胺官能团。
在另一个方案中，在碱金属硼氢化物存在下，在三氟化硼***合物存在下，将如上所定义的式II离析化合物进行反应，获得至少下列三种式XIIIa、XIIIb和XIIIc化合物的混合物
Figure A20038010708600382
Figure A20038010708600383
Figure A20038010708600384
其中n、R1、R2、R3和R4如式II起始化合物中所定义。令人惊奇的是，能够将该混合物转化成纯的式XIV化合物
Figure A20038010708600391
其中n、R1、R2、R3和R4如式XIIIa、XIIIb和XIIIc下面所定义，这形成本发明的另一个实施方案。
这可以通过下述方法来完成：将(XIIIa)、(XIIIb)和(XIIIc)的混合物与二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)反应，然后脱氢或用氧化剂氧化。由式II原料生成式XIV产物的反应顺序可无需分离任何中间体，例如在一个反应容器中进行。
此外，对于式I、II、VI、VII-XIV中间体化合物，可以进行官能团的转化。这也形成本发明的实施方案。
例如，在其中R2是氢，并且其它部分如这些式下面所定义的式XIV或XII化合物中，可通过标准反应引入除氢以外的R2，即下列R2：未取代或取代的烷基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的芳基磺酰基、未取代或取代的烷基磺酰基、未取代或取代的芳基、氨基甲酰基、N-一-或N，N-二取代的氨基甲酰基、被3个独立地选自未取代或取代的烷基和取代或未取代的芳基的取代基取代的甲硅烷基，或酰基。尤其是，未取代或取代的烷基可这样引入：与强碱例如NaH以及相应的式XV所示未取代或取代的烷基衍生物反应，
          Alk-L                       (XV)
其中Alk是未取代或取代的烷基例如苄基，或未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的芳基、氨基甲酰基、N-一-或N，N-二取代的氨基甲酰基，且L是离去基团，尤其是卤素，
以生成其中R2是未取代或取代的烷基的相应的式XII或XIV化合物，酰基是通过与具有一个或两个相应的酰基部分的相应的酰基卤或混合或对称酸酐反应来引入的，甲硅烷基衍生物是分别在标准反应条件下使用相应的甲硅烷基卤例如甲硅烷基氯来引入的。
在其中n是0，且其它取代基如上所定义的式II化合物中，卤素R1可通过与亲电子试剂的取代反应来引入，尤其是，卤素R1可通过与卤代-琥珀酰亚胺反应来引入，或者硝基可通过与硝酸，任选在强的脱水酸例如硫酸存在下反应来引入，以生成式XVI化合物
Figure A20038010708600401
其中Hal是由亲电取代产生的取代基，尤其是硝基或卤素，且R2、R3和R4具有关于式II化合物所给出的含义。
因此，例如，可将具有式II、XII或XIV的这种类型卤代化合物(R1＝卤素)转化成其中R1是未取代或取代的芳基的相应的化合物，所述转化是这样进行的：与式(A)化合物反应
            Ar-BY2                    (A)
其中Ar是未取代或取代的芳基，且Y是OH，
分别生成相应的式II1、XII1或XIV1化合物，
Figure A20038010708600402
Figure A20038010708600403
或
Figure A20038010708600404
其中n是1或2，优选为1，R1是未取代或取代的芳基，且R2、R3和R4具有在式(II)下面给出的含义，
反应是在Suzuki偶联或类似条件下进行的，即反应在如下条件下进行：在碱(尤其是碱金属碳酸盐例如碳酸钠或碳酸铯，碱金属醇化物例如乙醇钠，碱金属氢氧化物例如氢氧化钠，叔氮碱例如三-(低级烷基)胺如三乙胺，或碱金属磷酸盐例如磷酸钠或磷酸钾)存在下，以及在合适的钯催化剂，尤其是烯丙基三异丙基膦基溴化钯或在三(邻甲苯基膦)存在下的乙酸钯、双-二苯基膦基-二茂铁基-二氯化钯等存在下，在合适的溶剂中，例如在醚，如二-低级烷氧基-C2-C7-烷烃，例如二甲氧基乙烷中，优选在惰性气氛下，例如在氩气氛下，并且优选在高温下，例如在40℃至回流温度下，例如在回流条件下。
因此，本发明提供了分别制备式II1、XII1或XIV1化合物的方法，
Figure A20038010708600411
Figure A20038010708600412
或
Figure A20038010708600413
其中n是1或2，R1是未取代或取代的芳基或未取代或取代的杂环基，尤其是不饱和杂环基(＝杂芳基)，且R2、R3和R4具有在式II下面给出的含义，
包括将式II化合物(为了合成化合物II1)、式XII化合物(为了合成化合物XII1)或式XIV化合物(为了合成化合物XIV1)，其中在各式中n是1或2，优选为1，结果在所得化合物中n也是1，并且R1是卤素，优选是氯、溴或碘，优选在吲哚氮的对位，
在Suzuki偶联或类似条件下与式(A)化合物反应，
            Ar-BY2                    (A)
其中Ar是未取代或取代的芳基或杂环基，且Y是OH，
分别生成相应的式II1、XII1或XIV1化合物。
或者，可将具有式II、XII或XIV的这种类型卤代化合物(其中R1是卤素)转化成其中R1未取代或取代的炔-2-基的相应化合物，该转化是这样实现的：与式(B)化合物反应
其中Z是未取代或取代的(尤其是低级)烷基，优选芳基-低级烷氧基甲基，优选苄氧基甲基，
以分别生成相应的式II2、XII2或XIV2化合物
Figure A20038010708600423
或
Figure A20038010708600424
其中Z如上所定义，并且R2、R3和R4分别如式(II)下面所定义。该反应(Sonogashira偶联)优选在CuI，钯催化剂，尤其是Pd(PhCN)2Cl2，含氮碱例如哌啶，和叔膦，尤其是三-(低级烷基)膦例如三-(叔丁基)膦存在下，以及任选在另外的溶剂例如低级烷烃如己烷存在下进行。该反应优选在高温下，例如在30℃至回流温度下，如在40-60℃温度下进行。
在第三个实施方案中，可将具有式II、XII或XIV的这种类型卤代化合物转化成其中R1是未取代或取代的链烯基的相应的化合物，该转化是这样实现的：与式(C)化合物反应
其中Z*是未取代或取代的(尤其是低级)烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳基磺酰基、未取代或取代的烷基磺酰基、(Y)2N-磺酰基，其中每个Y彼此独立地是氢或未取代或取代的烷基，尤其是低级烷基或优选氢，氰基，烷氧基羰基，优选是低级烷氧基羰基例如甲氧基羰基或乙氧基羰基，或未取代或取代的杂环基(尤其是杂芳基，也就是不饱和杂环基)，
该反应是在Heck条件下，也就是在钯催化剂例如Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3等存在下，以及在碱，例如叔氮碱，如三-(低级烷基)胺例如三乙胺，碱金属碳酸盐例如碳酸钾，或碱金属醇化物例如乙醇钠存在下进行，
以分别生成相应的式II3、XII3或XIV3化合物
Figure A20038010708600432
或
Figure A20038010708600433
其中Z*如上所定义，并且R2、R3和R4如关于式II化合物所定义。
在第四个实施方案中，可将具有式II、XII和XIV的这种类型卤代化合物转化成相应的式II4、XII4或XIV4化合物
Figure A20038010708600434
Figure A20038010708600435
或
其中R2、R3和R4如上文关于式II化合物所定义，
该转化是通过在钯催化剂例如Pd2(dba)3CHCl3存在下与氰化物盐，尤其是氰化锌反应来实现的。
在第五个实施方案中，可将具有式II、XII和XIV的这种类型卤代化合物转化成相应的式II5、XII5或XIV5化合物
Figure A20038010708600442
Figure A20038010708600443
或
Figure A20038010708600444
其中R5是未取代或取代的烷基，尤其是低级烷基，或未取代或取代的芳基，尤其是苯基，并且R2、R3和R4如上文关于式II化合物所定义，
该转化是通过与CO在相应的纯R5-OH存在下反应来实现的，其中R5如上所述；该反应优选在钯催化剂，尤其是Pd(dppp)Cl2，和叔氮碱，例如三-低级烷基胺如三乙胺存在下，优选在极性溶剂，例如醇如乙醇中，在一氧化碳存在下，于高压例如10-50巴压力下，优选在高温下，例如在40-150℃如100-130℃温度下，并且优选在耐压容器中进行。
在第六个实施方案中，可将其中R1是卤素的具有XIV的这种类型卤代化合物转化成相应的式XX6化合物，
Figure A20038010708600451
其中R2、R3和R4如上文关于式II化合物所定义，
该转化是这样进行的：首先与烷基锂化合物反应以形成锂衍生物，然后与DMF或三乙基甲酸酯反应，水解后获得(XX6)。该中间体提供了合成另外的色胺衍生物，例如式化合物的进一步可能性，例如通过格氏反应或与醛官能化合物的其它反应来合成。
在这些反应中，式II、XII或XIV卤代化合物是这样的，其中R1是卤素例如Cl、Br、I，尤其在吲哚氮的对位上。
例如，将式XX6化合物转化成相应的式XXI*化合物
Figure A20038010708600452
其中R2、R3和R4具有在描述XX6化合物时所给出的含义，
所述转化是通过与Wittig或Wittig Homer试剂，例如烷基三芳基溴化鏻如烷基(例如甲基-)三苯基溴化鏻，在合适的碱，优选强碱存在下进行的。
或者，将式XX6化合物转化成相应的式XXI**化合物
Figure A20038010708600453
其中R2、R3和R4具有在描述XX6化合物时所给出的含义，
所述转化是通过还原进行的，例如使用还原剂，例如在醇中使用硼氢化钠，或者在醚类溶剂中使用氢化锂铝，或尤其是在选择性过渡金属催化剂例如铑络合物如Rh[DiPFc(COD)]BF4(参见J.Org.Chem.2000，65，8933)或钌催化剂(顺式(PP)Ru反式(二氯)顺式(二胺)，参见Angew.Chem.Int Ed.1998，37，1703)存在下，于高压下例如在2-300巴压力下，在极性溶剂例如醇如甲醇或乙醇中，于例如0-60℃温度下，例如在室温下进行氢化。
在第七个实施方案中，可将其中R1是卤素的式XIV所示这种类型卤代化合物转化成相应的式(XX7)化合物，
Figure A20038010708600461
Figure A20038010708600462
其中R2、R3和R4如上文关于式II化合物所定义，
该转化是这样进行的：首先与烷基锂化合物反应以形成锂衍生物，然后与硼酸酯B反应，以获得(XX7)，其中R5和R6是醇的基团，例如低级烷氧基，或者一起是C2-C8亚烷二氧基；优选的R5独立地为立***阻醇的残基例如异丙氧基或pinakolyl，且R6是异丙氧基，这取决于后处理的条件，还可以获得硼酸(R5＝OH)。
上面的式XII、XIIIa、XIV、XVI、II1、XII1、XIV1、II2、XII2、XIV2、II3、XII3、XIV3、II4、XII4、XIV4、II5、XII5、XIV5、XX6、XXI*和XXI**所示相应的新化合物和/或中间体及其相应的盐是本发明的另一个优选的方面，例如
7)式XII化合物
其中n、R1、R2、R3和R4如关于式II离析化合物所定义，条件是：如果n为1，则R1不是5-甲氧基(即在吲哚氮对位上的甲氧基)；实例是上式XII化合物，其中如果n为1，则R1不是甲氧基。优选的式XII化合物是定义如下的那些，其中R1是硝基或氰基或硼酸或其酯的残基，或者是卤素，尤其是氯、溴或碘，更优选地，其中n是1，尤其是在吲哚氮的对位；
8)如上所定义的式XIIIa化合物，优选地，其中R1是硝基或氰基或硼酸或其酯的残基，或者是卤素，尤其是碘，并且在吲哚氮的对位，且n为1；
9)式XIV化合物或其盐
Figure A20038010708600471
其中n、R2、R3和R4如上所定义，且R1是硼酸或其酯的残基，低级烷基、被最高达3个选自N，N-二-低级酰基氨基和N-低级酰基氨基的取代基取代的低级烷基，C3-C10-环烷基、C2-C4烷氧基、硝基、卤素、低级链烷酰氧基例如C1-C4链烷酰氧基，未取代或取代的芳基(例如苯基)、未取代或低级烷基取代的和/或一-或二-氧代取代的氮-杂环烯基或氮-杂环基例如咪唑烷-2，4-二酮烯基或咪唑烷-2，4-二酮基，磺酰基烷基例如低级烷基磺酰基甲基、巯基、C2-C8链烷酰基、未取代或取代的链烯基、或未取代或取代的炔基；
优选地，其中R1是硼酸或其酯的残基、C3-C10-环烷基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的链烯基、未取代或取代的炔基。定义如下的式XIV化合物或其盐在技术上是重要的，其中R1是硝基或卤素，更优选地，其中n是1，且R1是硝基或碘，尤其是在吲哚氮的对位；
10)如上所定义的式II1、XII1或XIV1化合物或其盐；
11)如上所定义的式II2、XII2或XIV2化合物或其盐；
12)如上所定义的式II3、XII3或XIV3化合物或其盐；
13)如上所定义的式II4或XII4化合物或其盐；
14)如上所定义的式II5或XII5化合物或其盐；
15)式XIV5化合物或其盐
其中R2、R3、R4和R5如上所定义，条件是R3或R4当中有一个不是甲基，以及R3和R4不一起是邻苯二甲酰基。在优选的式XIV5化合物中，R3和R4彼此独立地是C2-C4烷基或苯基甲基或苯基-C2-C4烷基，其中的苯基环可以是取代的或未取代的，或者一起形成可被氧或NH间隔的具有3-6个碳原子的未取代或取代的亚烷基桥；如果存在取代基，它们优选选自在“取代的”下面所提及的取代基，更优选为低级烷基例如甲基，低级烷氧基例如甲氧基，或羟基。
16)式XX6化合物或其盐
Figure A20038010708600482
其中R2、R3、R4和R5如上所定义，条件是R3或R4当中有一个不是甲基，以及R3和R4不一起是邻苯二甲酰基。在优选的式XIV5化合物中，R3和R4彼此独立地是C2-C4烷基或苯基甲基或苯基-C2-C4烷基，其中的苯基环可以是取代的或未取代的，或者一起形成可被氧或NH间隔的具有3-6个碳原子的未取代或取代的亚烷基桥；如果存在取代基，它们优选选自在“取代的”下面所提及的取代基，更优选为低级烷基例如甲基，低级烷氧基例如甲氧基，或羟基。
17)如上所定义的式XX7化合物或其盐，
18)如上所定义的式XXI*化合物或其盐，
19)如上所定义的式XXI**化合物或其盐。
式XII、XIIIa、XVI、II1、XII1、XIV1、II2、XII2、XIV2、II3、XII5、II4、XII4、II5、XII5、XIV5、XX7、XXI*和XXI**所示化合物及其相应的盐是尤其优选的。在存在时，R1经常是卤素、硝基或氰基或硼酸或其酯的残基，优选为卤素；优选地，n为1，尤其优选地，R1在吲哚氮的对位。在技术上特别重要的是，R1为卤素，尤其是氯、溴或碘。
除非另有说明，在本发明的描述中使用的一般术语和命名优选具有以下含义(其中单独或者组合在一起的更特定的定义可用于替代更一般的术语以限定更优选的本发明实施方案)：
当提及化合物时，这是指这些化合物或其盐，例如，在适当和方便时，当化合物中存在酸性基团时，与碱形成的盐例如碱金属盐或铵盐，当存在碱性基团时，酸加成盐，例如与无机酸形成的盐如盐酸盐或硫酸盐，或者与有机酸例如磺酸或碳酸形成的盐，例如甲磺酸盐或乙酸盐。当既存在酸性基团又存在碱性基团时，还可以形成内盐。
本发明化合物的优选的盐是酸加成盐，例如氢卤酸盐(盐酸盐)、碳酸氢盐或羧酸盐例如草酸盐、富马酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐等。
术语“低级”定义具有最高达7个且包括7个，尤其是具有最高达4个且包括4个碳原子的部分，所示部分是支链或直链。低级烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、正己基或正庚基。
卤素优选为氟、氯、溴或碘，更优选为氯、溴或碘(除非另有说明)。
在“未取代的或取代的”、“取代的”中，在用于基团部分时，是指在各个分子中有一个或多个氢原子，尤其是最高达5个，更尤其最高达3个氢原子被相应数目的取代基代替，所述取代基优选独立地选自：烷基，尤其是低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，羟基、巯基、硝基、氰基、卤素，卤代-低级烷基例如三氟甲基，C6-C16-芳基，尤其是苯基或萘基(其中C6-C16-芳基，尤其是苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个，尤其是最高达3个选自N，N-二-低级烷基氨基、N-苯基-低级烷基-氨基、N，N-二(苯基-低级烷基))-氨基和卤代-低级烷基例如三氟甲基的取代基取代)，C3-C10-环烷基，低级烷氧基例如甲氧基，芳基-低级烷氧基例如苯基-低级烷氧基，低级链烷酰氧基、N，N-二-低级烷基氨基、N-苯基-低级烷基氨基、N，N-二(苯基-低级烷基)-氨基、二-低级烷基氨基、未取代或低级烷基取代的和/或一-或二-氧代取代的杂环烯基或杂环基，例如未取代或低级烷基取代的咪唑烷-2，4-二酮烯基或咪唑烷-2，4-二酮基。当然取代基仅在它们是化学可能的位置上，本领域技术人员不用过多努力就能够决定(在实验上或理论上)什么取代基是可能的，什么取代基是不可能的。
在未取代或取代的烷基中，烷基优选具有最高达20个，更优选最高达12个碳原子，并且是直链或支链的；优选为低级烷基，尤其是C1-C4-烷基。取代的烷基尤其是低级链烷酰氧基低级烷基，例如乙酰氧基甲基，芳基-低级烷基，特别是苄基，未取代或一-或二-氧代-取代的杂环烯基-低级烷基或杂环基-低级烷基，羟基-低级烷基例如羟基-甲基，巯基-低级烷基例如巯基甲基，低级烷基或低级烷基和氧代取代的杂环烯基-低级烷基，例如低级-烷基-取代的4H-噁唑-5-酮-烯基，或低级链烷酰氧基-低级烷基、例如乙酰氧基甲基。
在未取代或取代的环烷基中，环烷基通常具有3-12个碳原子；因此，环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基。当存在时，取代基如关于烷基的取代基所定义。
在未取代或取代的芳基中，芳基(以及在亚芳基中)优选具有不超过24个碳原子，尤其是不超过16个碳原子的环系，优选是一环、二环或三环，并且是未取代或取代的，优选被如上文在“取代的”下面所定义的取代基取代；例如，芳基选自苯基、萘基、茚基、甘菊环基和蒽基，在各种情况下优选为未取代或取代的苯基。芳基，优选苯基是尤其优选的。
在未取代或取代的杂环基中，杂环基优选是杂环基团，其在成键的环中是不饱和的、饱和的(在这种情况下，杂环基是杂芳基，也就是环中存在最大可能数目的双键)，或者是部分饱和的，并且优选为单环，或者在本发明更宽的方面为二环或三环；具有3-24个、更优选4-16个环原子；其中至少在与式I分子的基团键合的环中有一个或多个，优选1-4个，尤其是1或2个环碳原子被选自氮、氧和硫的杂原子代替，成键的环优选具有4-12个，尤其是5-7个环原子；杂芳基是未取代的，或者被一个或多个，尤其是1-3个独立地选自上文在“取代的”下面所定义的取代基的取代基取代和/或被一个或多个氧代基团取代；尤其是选自下列的杂芳基：咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、噻喃基、苯并呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、***基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、咔唑基、噌啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基和吩噁嗪基，每一个这些基团是未取代的，或者被1-3个选自低级烷基，尤其是甲基或叔丁基，和氧代基的基团取代。尤其优选的是未取代或氧代-和/或低级烷基-取代的咪唑烷基、噻吩基、噁唑烷酮基、***基或吡咯烷基，例如咪唑烷-2，4-二酮基、噻吩基、噁唑-酮-基、2-甲基-4H-噁唑-5-酮基、吡咯烷-1-基或1，2，4-***基。
在未取代或低级烷基取代的和/或一-或二-氧代取代的杂环烯基或杂环基中，杂环基优选如上所定义。杂环烯基是指通过双键与分子的其余部分键合的杂环基部分，而杂环基是通过单键与分子的其余部分键合。优选的是未取代或低级烷基取代的-4H-噁唑-5-酮-烯基或在描述未取代或取代的杂环基时所提及的优选基团。
在烷基磺酰基中，烷基优选如上所定义；优选的是低级烷基磺酰基，例如甲磺酰基。
在磺酰基烷基中，烷基优选如上所定义；优选的是磺酰基-低级烷基，例如磺酰基甲基。
在未取代或取代的芳基磺酰基中，未取代或取代的芳基优选如上所定义，例如低级-烷基取代的苯基；优选的是甲苯磺酰基。
在未取代或取代的烷基磺酰基中，未取代的烷基优选如上所定义，优选低级烷基；优选低级烷基磺酰基，例如甲磺酰基。
在N-一-或N，N-二取代的或未取代的氨基磺酰基烷基中，取代基优选选自在上文“取代的”下面提及的那些取代基，尤其是芳基或杂环基，例如吡咯烷基，而烷基优选如上所定义，尤其是低级烷基，例如甲基。氨基磺酰基烷基优选为氨基磺酰基低级烷基，尤其是氨基磺酰基甲基。
在N-一-或N，N-二取代的甲酰氨基中，如果存在的话，取代基优选选自未取代或取代的烷基，尤其是低级烷基，例如低级烷基，或苯基-低级烷基例如苄基。例如，甲酰氨基可代表残基-CO-NR23R24，其中R23和R24独立地为H、低级烷基、低级链烯基、被OH或氧代基取代的低级烷基或链烯基；或者R23和R24一起形成未取代或者被OH或氧代基取代，尤其是被1或2个＝O基团取代的C3-C11亚烷基或亚链烯基。甲酰肼基包括残基-CO-NH-NR23R24，其中R23和R24独立地如上所定义。
肼基包括式R20R21N-N(R22)-所示残基，其中R20是烷基或酰基或取代的烷基(例如苄基)，且R21是氢，或者R20和R22是氢或酰基。
在未取代或取代的烷氧基羰基中，如果存在的话，取代基优选选自未取代或取代的烷基，尤其是低级烷基，例如低级烷基或苯基-低级烷基例如苄基。
在未取代或取代的烷氧基中，取代基优选选自烷基，尤其是如上所定义的烷基，优选低级烷基，或苯基-低级烷基例如苄基。
酰基优选是直链、支链、环状、环-直链、饱和或部分或完全不饱和的有机羧酸基团，尤其是未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的芳氧基羰基、未取代或取代的芳基-低级烷氧基羰基，或优选芳基-羰基、芳基-低级烷基羰基或(未取代或取代的烷基)-羰基，其中芳基、烷基和取代基(如果存在的话)如上所定义。低级链烷酰基是优选的，尤其是乙酰基。
在甲酰基或其它链烷酰基，链烷酰基优选是低级链烷酰基，例如乙酰基。
在未取代或取代的链烯基中，链烯基优选是具有最高达20个碳原子的基团，优选低级链烯基，其中存在一个或多个，尤其是一个双键。如果存在取代基，它们主要选自上文在“取代的”下面所给出的那些取代基，只要在化学上是稳定的即可，这可由本领域技术人员方便地推断。在未取代或取代的炔基中，炔基优选具有最高达20个碳原子，更优选为低级炔基。如果存在取代基，它们主要选自上文在“取代的”下面所给出的那些取代基，只要在化学上是稳定的即可，这可由本领域技术人员方便地推断。特别优选的是芳基-低级烷氧基-低级炔基，例如3-苄氧基-2-丙炔基。
在未取代或取代的烷氧基羰基中，烷氧基优选如上所定义，尤其是低级烷氧基，例如甲氧基，而取代基，如果存在的话，优选选自上文提及的那些，尤其是低级烷基或芳基-低级烷基例如苄基。叔丁氧基羰基或苄氧基羰基是优选的。
在N-一-或N，N-二取代的氨基甲酰基中，取代基优选选自上文在“取代的”下面所给出的那些取代基，更优选选自低级烷基和芳基-低级烷基例如苄基。
在被3个独立地选自未取代或取代的烷基和取代或未取代的芳基的取代基取代的甲硅烷基中，“未取代或取代的”、“烷基”和“芳基”优选具有上文给出的含义，优选的是三-(低级烷基)-甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基或叔丁基-二甲基甲硅烷基。
其中氮不是环的一部分的叔氮碱NB优选为被3个选自下列的基团取代的氮：烷基，例如低级烷基，尤其是乙基，C3-C7环烷基，例如环己基，或苯基-低级烷基例如苄基。优选的碱NB是N，N-二环己基-N-低级烷基胺例如二环己基-乙基胺，或尤其是三-低级烷基胺，例如三乙胺。
其中X是卤素的式IV活性碳酸酯特别是相应的溴化物或尤其是氯化物。
对于R’，未取代或取代的烷基如上所一般定义，更优选选自低级烷基或苯基-低级烷基，例如甲基、乙基或苄基。
其中X是卤素的式V活性酰氨基碳酸衍生物优选为氯化物。
在上下文中用一般术语提出的反应是在本领域技术人员已知的相应反应的标准条件下进行的。详细地说，下列反应条件是优选的：
式VI化合物与丙二酸在吡啶，尤其是甲基吡啶或更特别是吡啶存在下，在N，N-(二-低级烷基)-低级链烷酰胺，优选二甲基甲酰胺(DMF)中的反应，然后转化成式III中给出的碱NB的盐的反应优选在30℃-回流温度下，例如在50-90℃，如60-80℃温度下进行。
优选地，式VI与丙二酸在吡啶存在下的反应，以及随后用碱NB转化成式III的盐的反应，以及反应a)或b)在同一反应容器中进行(一“锅”合成)，也就是说，不用分离式III中间体产物。
为了将式II化合物转化成式VII化合物，该反应优选在乙酸中，在酸性催化剂，优选无机酸，尤其是硫酸、磷酸或溴化氢存在下，优选于高温下，例如在50-100℃温度下，并且在少量水存在下进行。
为了将式VII化合物转化成相应的式VIII游离醇，在碱和水或酯基转移存在下，在醇，例如低级链烷醇如甲醇或乙醇，和碱，例如碱金属盐碱如碱金属碳酸盐例如碳酸钠或碳酸钾，或有机酸的碱金属盐例如碱金属低级链烷酸盐如乙酸钠存在下，于高温下例如在60℃-反应混合物的回流温度下，如80℃-回流温度下进行水解是优选的。该反应也可以在不用分离式VII化合物的情况下进行。
在其中R2具有一个上文给出的含义的式II化合物与脱水剂，优选酸酐(优选低级链烷酸酐，尤其是乙酸酐)的生成式Xa化合物的反应中，该反应优选在溶剂中于高温下，尤其是在回流状态下进行。
如果需要的话，将所得式Xa化合物在还原剂(尤其是在催化剂例如具有或不具有载体的贵金属催化剂，例如Pd或在炭上的Pd存在下使用氢气，或者使用在原位产生的氢，氢是通过反应性金属(非贵金属)，尤其是锌产生的)存在下还原以生成式Xb化合物的反应优选在有机酸，尤其是乙酸存在下，于高温例如50℃-反应混合物的回流温度下，例如在回流状态下进行。
对于本发明的另一个实施方案，其中式Xa化合物是通过将式II化合物中的3-羟基氢化而获得的，氢化优选使用氢气在催化剂，尤其是具有或不具有载体的贵金属催化剂，例如Pd或在炭上的P存在下，于标准反应条件下进行。
式Xb化合物与甲醛的转化成式XI螺环吲哚的反应优选在低级醇例如甲醇或乙醇中，于高温下例如在50℃-回流温度下进行。
对于其中在络合氢化物存在下将式II化合物还原成相应的吲哚衍生物的反应，例如使用氢化锂铝(反应条件参见J.Org.Chem.53，2844(1988)或J.Med.Chem.31，1244(1988))或优选硼烷或硼烷衍生物(参见例如Tetrahedron：Asymmetry 7，285，1996)，有利地在原位产生硼烷，该反应尤其在合适的溶剂例如醚如二-低级烷氧基低级烷烃例如二甲氧基乙烷、二-乙二醇-二-甲基醚或THF中，在使用硼氢化物衍生物例如碱金属硼氢化物如硼氢化钠的情况下，优选在三氟化硼络合物例如BF3***合物(与***形成的络合物)存在下，优选在高温、室温或稍低温度下，例如在-30-+50℃，尤其是-30-28℃温度下进行。
在使用硼烷二-低级烷基硫化物(尤其是硼烷二甲基硫化物)以生成相应的式XII化合物的方案中，该反应优选在合适的溶剂，例如醚例如二-低级烷氧基低级烷烃，例如二甲氧基乙烷中，在三氟化硼络合物例如BF3***合物存在下，尤其是在低温、室温和/或高温下，优选在-10℃-80℃温度下进行。
在其中使用碱金属硼氢化物，在三氟化硼***合物存在下进行以生成式XIIIa、XIIIb和XIIIc三种化合物的混合物的反应的本发明实施方案中，反应优选在合适的溶剂中，例如在醚例如二-低级烷氧基低级烷烃如二甲氧基乙烷存在下，于-20-50℃，例如-15-30℃温度下进行，并且随后与DABCO的反应(优选在不用分离所述产物混合物的情况下进行，也就是在加入碱金属碱，例如在水中的碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾之后，作为一“锅”反应)在高温下，例如在50℃-回流温度下，例如在约80℃进行。从无机相中进行部分分离，优选用某些另外的萃取步骤进行分离之后，将产物溶解在合适的溶剂例如醚，例如二-低级烷基醚例如叔丁基-甲基-醚中，用合适的氧化剂，例如上述氧化剂，尤其是二氧化锰，于10℃-回流温度下，例如在20-50℃的优选温度下进行氧化。
在氢化钠存在下，使用相应的式XXI所示未取代或取代的烷基衍生物向其中R2是氢，并且其它部分如这些式下面所定义的式XIV或XII化合物中引入除氢以外的R2的反应，优选在合适的溶剂，例如N，N-二-(低级烷基)-低级另外酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺中，于合适的温度下，例如在-10-40□，优选在惰性气氛下例如氮气氛下进行。
通过亲电取代向式II化合物中引入取代基，尤其是硝基或卤素，特别是氯R1的反应在引入这些基团的标准条件下进行，与卤代-琥珀酰亚胺，尤其是N-氯琥珀酰亚胺反应，生成相应的式XVI化合物，该反应优选在合适的溶剂或溶剂混合物，例如低级链烷酸例如乙酸、二氯乙烷和/或芳族溶剂例如氯苯中，于常温下，例如在20-30℃温度下进行，对于引入硝基，任选在硫酸或乙酸存在下与HNO3反应。
式XX6转化成相应的式XXI化合物的反应优选在合适的溶剂，例如醚，例如四氢呋喃中，优选在惰性气氛下，例如在氩或氮气氛下，于-10℃-反应混合物的回流温度下，例如15-40℃，例如室温的优选温度下进行。作为强碱，优选使用醇化物盐，例如碱金属低级醇化物，例如叔丁醇钠或叔丁醇钾。该反应还涉及单一的上述反应的反应步骤，以及两个或多个步骤的组合，只要它们是反应顺序中的连续步骤，以及生成新的中间体即可。
式XX7化合物的形成优选在低温下，例如在约-170℃-约室温，尤其在约-100℃-0℃温度下进行。优选在除去水分和氧气的情况下，例如在惰性气氛下，并且在合适的溶剂例如醚(例如***)中进行，施用的烷基锂是本领域通常已知的那些，例如丁基锂。优选的硼化合物如开始所述。用水解进行后处理可在通常已知的条件下，例如室温条件下进行。
在需要和适当时，在任何如上所示的反应中，可以在合适的反应阶段引入和除去保护基，其容许保护官能团使其不参与各个反应。保护基、其引入和除去的实例描述在T.W.Greene und P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，3rd edition，John Wiley &Sons，Inc.，New York/Weinheim 1999中，将其在保护基、保护基的除去和引入方面的内容引入本文以供参考。
其合成在本发明中未提及的原料可商购获得、依据标准方法制得或者是已知的。
本发明的优选实施方案：
本发明涉及单一的如上所述的反应步骤，以及两个或多个依次反应顺序步骤的任何组合，也就是，其中一个反应的产物是作为该组合的一部分的下一反应的前体。
优选的本发明实施方案可参见权利要求书，其中从属权利要求代表优选的本发明实施方案。在权利要求书中，更一般的定义可以用单独或者与某些或所有其它一般表达在一起的上文给出的更特定的定义代替，导致进一步优选的本发明实施方案。
高度优选的本发明实施方案是这样的，其中在上述方法中，上文代表的结构式用在实施例中提及的相应的具体化合物代替。
在下面的实施例中描述了作为本发明一部分的非常优选的方法步骤、方法步骤的组合、新的原料和中间体(化合物)，由此形成了本发明的非常优选的实施方案。
实施例：
下列实施例是为了举例说明本发明而不是限制本发明的范围。除非另有说明，当提及室温时，这是指20-25℃的温度。
实施例1：制备2-(5-溴-3-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺：
Figure A20038010708600571
向2L装配有内部温度计、机械搅拌器和回流冷凝器的烧瓶中加入5-溴-靛红(100g，0.442mol)、丙二酸(55.2g，053mol)、吡啶(100.6g，1.274mol)、二甲基甲酰胺(80g)和乙酸乙酯(100g)。当该混合物的温度达到60℃时，溴靛红开始溶解，并且形成了深红色混合物。二氧化碳开始释放，约45分钟后，开始沉淀出中间体吡啶鎓(5-溴-3-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-乙酸盐。将该反应混合物在80℃再保持3小时。然后加入三乙胺(49.2g，0.486mol)，吡啶鎓盐溶解，形成了深棕色溶液。让该溶液冷却至50℃，然后用30分钟滴加二甲基氨基甲酰氯(48g，0.442mol，注意：致癌物)在40g乙酸乙酯中的溶液。释放出二氧化碳，温度升至60℃。约45分钟之后，产物开始从反应混合物中沉淀出来。将该混合物在60℃保持1小时，然后用10分钟依次加入水(500mL)和36％HCl(250mL，4mol)。过滤出产物，在丙酮/水的混合物(500mL，1∶1，v∶v)中再浆化。将该浆液再次过滤，最后将产物干燥，获得了本标题化合物，为灰色粉末，其具有合适的纯度，能直接用于下一步骤。产量：75.2g(54.2％)。从甲醇中重结晶后获得了分析纯的样本，
                                      mp＝245-246℃，dec.1H-NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ2.64(s，3，CH3)，2.93(s，3，CH3)，2.93，3.27(AB，2，2J＝16.5Hz，CH2)，6.01(br s，1，OH)，6.73(d，1，3J＝8.2Hz，H-7)，7.30(dd，1，3J＝2.0Hz，H-6)，7.42(d，1，H-4)，10.18(br s，1，NH).13C-NMR(DMSO-D6，75MHz)δ35.04，37.45(N(CH3)2)，40.78(CH2)，73.90(C-3)，111.85(C-7)，113.29(C-5)，127.03(C-4)，131.83(C-6)，135.78(C-9)，143.18(C-8)，168.93(CONMe2)，178.68(C-2).
实施例2：制备2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺：
Figure A20038010708600572
向1L装配有内部温度计、机械搅拌器和滴液漏斗的烧瓶中加入34.8g 2-(5-溴-3-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(0.111mol)和250mL二甲氧基乙烷(DME)。用冰浴将所得悬浮液冷却，然后加入BF3-***合物(28.3g，0.2mol)，同时将内部温度保持在20℃。几分钟后这导致形成溶液。将温度保持在20℃，用10分钟滴加12.0g 95％硼烷二甲基硫化物络合物(0.15mol)。移去冷却浴，该混合物的温度缓慢上升，同时形成了气体。当温度达到48℃时，产物开始沉淀，而温度继续上升直至达到58℃。约10分钟后，温度开始降至室温。75分钟后，用100mL 4N NaOH处理该该反应混合物(没有放热反应)，然后将所得橄榄绿色悬浮液加热回流30分钟。冷却至室温后，将该混合物过滤，通过旋转蒸发(旋转蒸发仪)从滤液中除去大部分DME。向残余物中加入丙酮(约100mL)，让产物在4℃结晶30分钟。过滤出粗产物，用少量丙酮和戊烷洗涤，获得了22.2g米色晶体。通过从甲醇/Norite(活性炭)(385mL，2.2g)中结晶来纯化，获得了16.2g无色晶体。将除去溶剂之后获得的残余物从甲醇/Norite(75mL/1.2g)中重结晶，获得了第二批产物3.0g。将本标题化合物合并(19.2g，61.4％)，
                         mp＝201-202℃.1H-NMR(DMSO-D6，300MHz)δ2.80，3.00(2s，3H分别N(CH3)2)；3.71(s，2H，CH2)；7.15(dd，1H，3J＝8.5Hz，4J＝2Hz，H-6)；7.25(d，1H，J＝2.3Hz，H-2)；7.30(d，1H，H-7)；7.73(d，1H，H-4)；11.09(br s，1H，NH).13C-NMR(DMSO-D6，75MHz)：δ31.12(CH2)；35.68，37.91(CH3)；108.88，111.71，113.99(CH)，121.98(CH)，124.09(CH)，125.97(CH)，129.93，135.54，171.00(CO).
实施例3：制备[2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基]-二甲基-胺：
Figure A20038010708600581
向1L烧瓶中加入2-(5-溴-3-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(实施例1)(31.2g，0.1mol)、硼氢化钠(11.8g 96％，0.3mol)和250mL二甲氧基乙醇(DME)。将该混合物冷却至-15℃，向搅拌着的悬浮液中滴加BF3-***合物(56.6g，0.4mol)。在放热的加入期间将温度保持在-15--10℃。然后让该混合物缓慢地温热至室温(25-27℃)，搅拌过夜。用冰浴将该混合物冷却，加入4N NaOH(200mL)。将所形成的粘稠乳液在80℃加热30分钟，然后加入二氮杂二环[2.2.2]环辛烷(DABCO)(12.7g97％，0.11mol)，将该混合物加热回流2小时。冷却至室温后，除去水层，将有机层每次用50mL 4N NaOH溶液萃取2次。将合并的无机层用甲苯(150mL)再次萃取后，弃去水相，把甲苯层回加到反应容器内。向该容器中加入另外的甲苯(150mL)，然后用水(200mL)萃取该混合物。分离出水层，每次用150mL甲苯萃取2次。弃去无机层之后，将合并的甲苯层用水(300mL，2×150mL)萃取3次，再次弃去水层。然后用4N HCl(100mL和50mL)将甲苯层萃取2次。在合并酸性萃取液期间，通过加入4N NaOH将pH调节至4。然后将水层用叔丁基甲基醚TBME(150mL和50mL)萃取2次，将合并的萃取液用盐水(50mL)洗涤，然后转移到500mL烧瓶内。然后向搅拌着的TBME溶液中加入MnO2(34.8g，0.4mol)，温度暂时升至40℃。一小时后，苯胺副产物已经完全转化，然后过滤出MnO2。将溶剂从滤液中除去之后，获得了本标题化合物，为无色粘稠的油状物，该油状物结晶(23.85g，85％)，
                            mp＝95-96℃.1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.37(s，6H，2 CH3)，2.27(m，2H，CH2CH2NMe2)，2.90(m，2H，CH2CH2NMe2)，6.86(d，1H，3J＝1.8Hz，H-2)，7.03(d，1H，3J＝8.8Hz，H-7)，7.21(dd，1H，4J＝1.8Hz，H-6)，7.70(d，1H，H-4)，9.36(brs，1H，H-1).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ23.60(CH2CH2NMe2)，45.47(N(CH3)2)，60.25(CH2CH2NMe2)，112.42(C-5)，112.98(C-7)，113.54(C-3)，121.39(C-4)，123.61(C-2)，124.64(C-6)，129.43(C-8)，135.36(C-9).
通过开环/还原形成的副产物2-(2-氨基-5-溴-苯基)-4-二甲基-氨基-丁-1-醇的NMR-数据：
                                                 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.60-1.77，1.89-2.10(2m，1H分别，CH2)；2.23(s，6H，N(CH3)2)；2.24-2.41(m，2H，CH2NMe2)；3.18-3.24(m，1H，CH2OH)；3.24-3.34(m，1H，CH)；3.64-3.70(m，1H，CH2OH)；3.73(br s，1H，OH)；6.46(d，1H，3J＝8.2Hz，Ar H-3)；7.08(dd，1H，4J＝2Hz，Ar H-4)；7.14(1H，ArH-6).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ32.33(CH2)；40.44(CH)；45.72(N(CH3)2)；53.88CH2NMe2)；57.63(CH2OH)；110.25(Ar C-1)；110.89(Ar C-3)；127.05，130.83(Ar C-4，C-6)；135.50(Ar C-5)；150.64(Ar C-2).
实施例4：制备[2-(1-苄基-5-溴-1H-吲哚-3-基)-乙基]-二甲基-胺：
在装配有温度计和搅拌器的100mL烧瓶内，将3.76g(14.1mmol)[2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-乙基]-二甲基-胺(实施例3)溶解在40mL无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)内。在惰性气氛下向该溶液中加入NaH(95％，366mg，14.5mmol)。形成了氢气，在轻微温热下30分钟期间内NaH溶解。然后将该溶液冷却至5℃，用10分钟滴加苄基氯(1.77g，14mmol)在10mL DMF中的溶液。移去冷却浴，将该混合物在室温搅拌过夜。然后将该混合物用水(约100mL)稀释，用正己烷/***(约1∶1，3×100mL)萃取，将合并的有机萃取液用水(3×100mL)萃取。干燥和除外溶剂后，将所得残余油状物进行硅胶色谱纯化(80g，230-400目，乙酸乙酯/乙醇5∶2+1％NH3)，获得了3.86g(76.6％)本标题产物，该油状物在静置下结晶，
                                       mp＝54-55℃.1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.33(s，6H，N(CH3)2)；2,57-2.65，2.86-2.94(2m，2H分别，CH2CH2)；5.23(s，2H，CH2Ph)；6.96(s，1H，H-2)；7.05-7.08(m，2H，Ph-H)7.14(d，1H，3J＝9Hz，H-7)；7.22(dd，1H，4J＝2Hz，H-6)；7.25-7.33(m，3H，Ph-H)；7.74(d，1H，H-4).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ23.85(CH2)；45.77(N(CH3)2)；50.31(NCH2)；60.55(CH2Ph)；111.40，112.58，113.70，121.90，124.74，126.91，127.13，127.93，129.03，130.20 135.52，137.50.
实施例5：制备2-(1-苄基-5-溴-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure A20038010708600611
在装配有内部温度计和搅拌器的200mL烧瓶内，将9.43g(33.5mmol)2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(实施例2)溶解在80mL无水DMF中。在惰性气氛下向该溶液中加入NaH(95％，0.885mg，35mmol)。形成了氢气，在轻微温热下NaH溶解。用10分钟滴加苄基氯(4.43g，35mmol)在20mL DMF中的溶液。再次发生了轻微放热反应(45℃)，形成了红棕色溶液，将其在室温搅拌4小时。然后将该混合物倒入剧烈搅拌着的水/TBME-乳液(4∶1 v∶v)内，继续搅拌1小时。这导致产物结晶，将其过滤出来，用TBME/MeOH(9∶1，v∶v)洗涤，然后用甲醇(50mL)研制，过滤，用少量甲醇和TBME洗涤。无色晶体，8.75g，mp＝50℃。从母液中获得了第二批产物，1.2g，mp＝149.5-150℃。合并的本标题产物的产率为80％。
                                                                       1H-NMR(DMSO-D6，300MHz)δ2.80，3.00(2s，3H分别，N(CH3)2)；3.73(s，2H，CH2N)；5.36(2H，CH2Ph)；7.06-7.31(m，7H，5 Bn-H，H-6)；7.37(d，1H，J＝8.8Hz，H-7)；7.39(s，1H，H-2)；7.76(d，1H，J＝1.5Hz，H-4).13C-NMR(DMSO-D6，75MHz)δ30.90(CH2N)；35.71，37.88(N(CH3)2)；49.77CH2Ph)；108.92(C)；112.18(C)；112.77(CH)；122.38(CH)；124.38(CH)；127.67Bn-(CH)；128.08(CH)；129.22(Bn-CH)；129.66(CH)；130.51(C)；135.42(C)；138.66(C)；170.80(CO).
实施例6：2-(3-羟基-5-碘-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure A20038010708600612
向装配有机械搅拌器的2L烧瓶内加入5-碘-靛红(78.1g，0.286mol)、丙二酸(35.7g，0.343mol)和吡啶(90.4g，1.144mol)。将该混合物加热至80℃。当大部分靛红溶解时，加入乙酸乙酯(100mL)以防止搅拌器被沉淀出的吡啶鎓(3-羟基-5-碘-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-乙酸盐阻止。1小时后，开始沉淀出该盐，并且当该混合物已经保持搅拌2小时后，已经形成了盐在橙色溶液中的悬浮液。向其中加入三乙胺(43.3g，0.429mol)，该盐溶解，形成了暗色溶液。然后用20分钟加入二甲基氨基甲酰氯(40g，0.372mol)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液。开始沉淀出固体，将该混合物在80℃搅拌2小时，然后加入4N HCl(350mL)，继续搅拌30分钟以水解任何过量的氨基甲酰氯。然后将该混合物过滤，将滤饼用50％乙醇和水洗涤。干燥后，获得了72.6g(70.5％)本标题化合物的灰色粉末，
                                                                 mp.＝246℃.1H-NMR(DMSO-D6，300MHz)δ2.62，2.91(2s，3分别，N(CH3)2)；2.91，3.25(AB，2H，|2J|＝16.4Hz，CH2)；5.97(br s，1H，OH)；6.59(d，1H，3J＝7.9Hz，H-7)；7.46(dd，1H，4J＝1.5Hz，H-6)；7.54(d，1H，H-4)；10.15(br s，1H，NH).13C-NMR(DMSO-D6，75MHz)δ35.08，37.48(N(CH3)2)；40.86(CH2)；73.76(C-3)；84.29(C-5)；112.49(C-7)；132.44(C-4)；136.06(C-9)；137.72(C-6)；143.66(C-8)；168.93 CONMe2)；178.47(C-2).
实施例7：制备[2-(5-碘-1H-吲哚-3-基)-乙基]-二甲基-胺：
Figure A20038010708600621
向3L烧瓶中加入2-(5-碘-3-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(实施例6)(100g，0.277mol)和800mL DME。将该悬浮液冷却至-15℃，向该混合物中加入硼氢化钠(31.5g 96％，0.832mol)，引起温度增加了5℃。用30分钟向其中滴加BF3-***合物(157.6g，1.11mol)。开始形成了强的放热反应(需要缓慢加入BF3-***合物)，并且释放出气体。在加入期间将温度保持在-15--10℃。然后让所形成的橙色浆液缓慢地温热至室温(25-27℃)，搅拌过夜(17小时)。然后向该混合物中加入4N NaOH(555mL)，并且将该混合物加热回流50分钟。然后加入DABCO(34.3g)，将该混合物继续回流2小时。然后加入水(250mL)，用旋转蒸发仪除去DME。将所得橙色浆液用TBME(1000mL，2×600mL)洗脱，将合并的有机层用水(800mL)和盐水(700mL)洗涤，在旋转蒸发仪上浓缩至约600mL。向搅拌着的残余物中加入MnO2(72.4g)，放热氧化引起温度增加20℃。继续搅拌1小时，然后过滤出MnO2。将溶剂从滤液中除去，获得了棕色油状物，将其溶解在甲苯中。将甲苯用4N HCl(300mL，2×150mL)萃取3次。将合并的水层的pH调节至约10，用TBME(3×700mL)萃取产物。将合并的有机层用水(500mL)和盐水(500mL)洗涤，用旋转蒸发仪将溶剂几乎完全除去并且在4℃静置过夜之后，结晶出了一些产物(39g，44.7％)。将母液进一步浓缩，并且静置2天，获得了另一批本标题产物(9.5g，10.9％)，仍然有约20g产物(约22％)保留在母液中。
                                                                1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.34(s，6H，NMe2)；2.59-2.66(m，2H，CH2NMe2)；2.85-2.92(m，2H，ArCH2)；6.90(d，1H，3J＝2.2Hz，H-2)；7.03(d，1H，3J＝8.4Hz，H-7)；7.38(dd，1H，4J＝1.3Hz，H-6)；7.91(d，1H，H-4)；8.56(br s，1H，NH).13C-NMR(CDCl3-D6，75MHz)δ23.71(ArCH2)；45.65(N(CH3)2)；60.32(CH2NMe2)；82.77(C-5)；113.36(C-6)；113.86(C-3)；122.78(C-2)；127.87(C-4)；130.29(C-7)；130.33(C-8)；135.62(C-9).
实施例8：制备[2-(1-苄基-5-碘-1H-吲哚-3-基)-乙基]-二甲基-胺：
在室温，用15分钟向[2-(5-碘-1H-吲哚-3-基)-乙基]-二甲基-胺(实施例7)(35.0g，111.4mmol)在DMF(250mL)内的溶液中分批加入氢化钠(2.81g，117mmol)。然后将该混合物搅拌15分钟，冷却至4℃。用20分钟加入苄基氯(14.1g，111.4mmol)在DMF(50mL)中的溶液，将温度保持在4-8℃。将该混合物在室温搅拌过夜，用旋转蒸发仪除去大部分溶剂。向残余物中加入水(500mL)，用TBME(2×250mL)萃取产物。将有机层用盐水(2×250mL)洗涤，除去溶剂之后，获得了28.5g棕色油状物。将其溶解在乙酸乙酯(500mL)中，将产物用4N HCl(550mL)萃取。通过向水层中加入30％NaOH(300mL)来释放出产物，再萃取到乙酸乙酯(500mL)内。将有机层用盐水(2×250mL)洗涤，除去溶剂，获得了20.2g棕色油状物，将其从二异丙基醚和戊烷中结晶，获得了本标题产物(17.3g，38％)。将第一个水层浓缩，获得了沉淀(18.8g)，从乙酸乙酯(250mL)中重结晶，获得了12.3g目标N-苄基氯化铵。
实施例9：制备2-H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺：
Figure A20038010708600641
在20℃，向2-(5-碘-3-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(实施例6)(36.0g，0.1mol)在DME(250mL)内的悬浮液中加入三氟化硼***合物(28.3g，0.2mol)。用冰浴冷却后，用10分钟加入硼烷二甲基硫化物络合物(12.0g，0.15mol)，然后除去冷却浴。温度缓慢地升至55℃，在约50℃形成了悬浮液。当放热反应平息时，将该混合物在75℃搅拌30分钟，然后加入4N NaOH(100mL)来中止反应。将该混合物加热回流30分钟，然后趁热过滤。用旋转蒸发仪除去溶剂，导致产物结晶，在冰箱中静置12小时后结晶完全。过滤出产物，用冷的丙酮(50mL，-20℃)和戊烷洗涤，干燥，获得了本标题产物(24.8g，75％)，为晶体，
                                                              mp.＝195-200℃.1H-NMR(DMSO-D6，300MHz)δ2.80，2.99(2s，3H分别，N(CH3)2)；3.69(s，2H，CH2)；7.19(d，1H，3J＝2.4Hz，H-2)；7.21(d，1H，3J＝8.5Hz，H-7)；7.32(dd，1H，4J＝1.7Hz，H-6)；7.92(d，1H，H-4)；11.04(brs，1H，NH).13C-NMR(DMSO-D6，75MHz)δ31.11(CH2)；35.70，37.91(N(CH3)3)；82.82(C-5)；108.54(C-3)；114.51(C-7)；125.46(C-2)；128.16(C-4)；129.54(C-6)；130.85(C-9)；135.91(C-8).
实施例10：制备2-(1-苄基-5-碘-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺：
Figure A20038010708600651
在惰性气氛下，向2-(5-碘-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(24.7g，75.4mmol)在DMF(90mL)内的溶液中加入氢化钠(1.91g 95％，75.4mmol)，导致形成浅黄色溶液。当氢气停止释放后，用10分钟分三批加入苄基氯(9.54g，75.4mmol)。将该混合物温热至60℃，搅拌1小时后，形成了悬浮液。使用旋转蒸发仪除去DMF(约80mL)，导致产物结晶。加入水(300mL)，将结晶的产物在80℃用旋转蒸发仪研制1小时。过滤出产物，用水(每次200mL)洗涤2次，干燥，获得了26.8g(85％)本标题化合物，为浅黄色晶体，mp＝167-168℃。从母液中获得也是纯的第二批产物(2.6g，8％)。
1H-NMR(DMSO-D6，300MHz)δ3.33，3.72(2s，3H分别，N(CH3)2)；3.72(s，2H，CH2CO)；5.34(CH2Ph)；7.08-7.15，7.15-7.30(2m，5H，Ph)；7.24(d，3J＝8.7Hz，H-7)；7.26(s，1H，H-2)；7.32(dd，4J＝1.3Hz，H-6)；7.94(d，1H，H-4).13C-NMR(DMSO-D6，75MHz)δ30.90(CH2CO)；35.72，37.89(N(CH3)2)；49.70(CH2Ph)；83.31(C-5)；108.61(C-3)；113.26(C-2)；127.65(2Ph-C)；128.06(C-6 or Ph C-4)；128.53(C-4)；129.19(Ph C-4 or C-6)；129.22(2 Ph-C)；129.83(C-7)；131.38(Ph ipso-C)；135.79(C-9)；138.67(C-8)；170.82(CONMe2).
实施例11：制备N，N-二甲基-2-(5-噻吩-2-基-1H-吲哚-3-基)-乙酰胺：
Figure A20038010708600652
将2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(实施例2)(227mg，0.81mmol)在DME(5mL)中溶液通过用氩气吹扫10分钟来脱气。然后加入噻吩-2-硼酸(155mg，1.21mmol)、碳酸铯(658mg，2.02mmol)和π-烯丙基三-异丙基膦基溴化钯(15.7mg，0.04mmol)，并且将该混合物加热回流。20小时后加入另外两批碳酸铯(103mg，0.81mmol)，24小时后该反应完全。将该黑色反应混合物倒入2N NaOH(10mL)中，用乙酸乙酯萃取2次。除去溶剂后，通过硅胶色谱纯化残余物(CHCl3∶MeOH 29∶1v∶v)，获得了本标题产物(121mg，54％)。
                                        1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ2.96，2.98(2s，3H分别，2 CH3)；3.77(s，2H，CH2)；6.84(d，3J＝2.2Hz，H-2)；7.06(dd，3J＝5.0Hz，3J＝3.6Hz，噻吩H-4)；7.21(d，噻吩H-5)；7.21(d，3J＝8.4Hz，H-7)；7.25(d，噻吩H-3)；7.40(dd，4J＝1.8Hz，H-6)；7.70(d，H-4)；9.16(brs，NH).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ31.02(CH2)；36.00，38.00(2 CH3)；109.05(C-3)；112.17(C-7)；116.22(C-4)；121.08(C-6)；122.25(噻吩C-3)；123.70(噻吩C-5)；124.31(C-2)；126.29(噻吩C-2)；127.83(C-9)；128.15(噻吩C-4)；136.27(C-8)；146.56(C-5)；172.16(CO).
实施例12：制备{2-[5-(3-苄氧基-丙-1-炔基)-1H-吲哚-3-基]-乙基}-二甲基-胺：
Figure A20038010708600661
向Schlenk烧瓶中加入CuI(19mg，0.1mmol)、Pd(PhCN)2Cl2(39mg，0.1mmol)、哌啶(28mL)和[2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-乙基]-二甲基-胺(实施例3)(2.70g，10mmol)。将该混合物脱气，然后加入0.4mL P(tBu)3在己烷中的溶液(0.2mmol)。将该搅拌着的黄色溶液温热至50℃，然后用5小时加入苄基炔丙基醚(2.65g，20mmol)在哌啶(2mL)中的溶液。将该黄色反应混合物搅拌15分钟，这时HPLC表明5-溴色胺完全。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水(10％4次，饱和盐水3次)，并干燥。将溶剂除去之后，把残余物用20mL己烷/O(i-Pr)2(1∶1)研制。将所形成的晶体过滤出来，用4mL相同的溶剂混合物洗涤，真空干燥。本标题化合物的产量：2.70g(75％)，mp.＝93-95℃。
                                       1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ2.36(s，6，N(CH3)2)；2.63-2.70(m，2，CH2NMe2)；2.90-2.97(m，2，Indol-CH2)；4.46(s，2，CH2-炔烃)；4.72(s，2，CH2Ph)；6.94(d，1，J＝2.2Hz，H-2)；7.18(dd，1，J＝8.4Hz，J＝0.7Hz，H-7)；7.26(dd，1，J＝1.4Hz，H-6)；7.32，7.37，7.41(m，5，Ph p-，m-，o-H)；7.76(d，1，H-4)；8.63(br s，1，NH).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ23.89(吲哚-CH2)；45.73(N(CH3)2)；58.55(CH2CC)；60.48(CH2NMe2)；71.90(CH2Ph)；82.69(CH2CC)；88.57(CH2CC)；111.45(C-7)；113.15(C-5)；114.64(C-3)；122.90(C-2)；123.21(C-4)；125.79(C-6)；127.53(C-9)；128.02，128.40，128.64(Ph p，m，o-C)；136.34(C-8)；137.90(Ph ipso-C).
实施例13：制备3-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-5-甲醛
-75℃，向[2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-乙基]-二甲基-胺(实施例3)(15g，56.1mmol)在***(450mL)内的溶液中加入叔丁基锂溶液(99ml 1.7N在己烷中的溶液，168mmol)。将该混合物在-75℃搅拌50分钟，然后在-30℃搅拌30分钟。用15分钟向所得米色悬浮液中加入DMF(22.5ml)，然后将该混合物温热至室温。将该混合物倒入水中，并且用***(500mL)萃取。将有机层用盐水洗涤(3×500mL)和干燥(硫酸钠)后，除去溶剂后，获得了醛粗产物，从甲苯/己烷中重结晶。本标题化合物的产率：9.9g(81.8％)黄色板状物，
                                  mp＝103℃.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ2.36(s，6H，N(CH3)2)；2.65-2.75(m，2H，CH2)；2.96-3.03(m，2H，CH2NMe2)；7.08(d，1H，3J＝2.7Hz，H-2)；7.33(d，1H，3J＝8.4Hz，H-7)；7.70(dd，1H，4J＝1.7Hz，H-6)；8.13(d，1H，H-4)；8.74(brs，1H，NH)；10.02(s，1H，CHO).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ23.91(CH2)；45.76(CH3)；60.40(CH2N)；111.85(C-7)；116.68(C-3)；122.87(C-6)；123.61(C-2)；124.04(C-4)；127.68(C-9)；129.35(C-5)；140.06(C-8)；192.56(CHO).
实施例14：制备二甲基-[2-(5-乙烯基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺
Figure A20038010708600681
向3-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-5-甲醛(实施例13)(0.216g，1mmol)在THF(5mL)内的溶液中加入甲基三苯基溴化鏻(0.393g，1.1mmol)。在氩气氛下向所得浆液中分三批加入叔丁醇钾(0.118g，1.05mmol)。当薄层色谱(TLC)表明醛完全转化时，将该混合物倒入冰上，用乙酸乙酯萃取。除去溶剂，获得了残余物，通过硅胶色谱纯化(25g，CHCl3，MeOH，NEt3 19∶1∶0.5 v∶v∶v)，获得了本标题产物，为浅黄色油状物(0.190g，88％)。
                                            1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ2.37(s，6H，N(CH3)2)；2.64-2.70(m，2H，CH2NMe2)；2.92-2.99(m，2H，CH2)；5.13(d，1H，J＝10.9Hz，cis H2C＝CH)；5.69(d，1H，J＝17.6Hz，反式H2C＝CH)；6.84(dd，1H，H2C＝CH)；6.94(br s，1H，H-2)；7.24(d，1H，J＝8.2Hz，H-7)；7.31(dd，J＝1.8Hz，H-6)；7.58(d，1H，H-4)；8.66(br s，1H，NH).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ24.00(CH2)；45.73(N(CH3)2)；60.62(CH2NMe2)；110.93(H2C＝CH)；111.50(C-7)；114.66(C-3)；117.41(C-4)；120.20(C-6)；122.42(C-2)；127.83(C-5)；129.34(C-9)；136.45(C-8)；138.22(H2C＝CH).
实施例15：制备[3-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲醇
Figure A20038010708600682
向50ml氢化瓶中加入3-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-5-甲醛(实施例13)(1.0g，4.62mmol)和甲醇(10mL)。将该氢化瓶用氢气吹扫(三次至200psi，并且释放至常压)，然后加压至200psi。搅拌1小时后，将压力释放，经由隔膜口加入[Rh DiPFc(COD)]BF4(6.6mg，S/C＝500)在甲醇(1ml)中的溶液。用氢气将该氢化瓶加压至200psi，在室温搅拌18小时。将溶剂从氢化混合物中除去，获得了本标题产物(1.05g，定量)，为油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ2.21(s，6H，N(CH3)2)；2.49-2.60(m，2H，CH2NMe2)；2.73-2.83(m，2H，CH2CH2NMe2)；4.63(s，2H，CH2OH)；4.85(br s，1H，OH)；6.76(s，1H，H-2)；7.03(dd，1H，3J＝8.2Hz，4J＝1.5Hz，H-6)；7.14(d，1H，H-7)；7.41(d，1H，H-4)；8.96(br s，1H，NH).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ22.99(CH2)；44.73(CH3)；59.71(CH2N)；66.11(CH2OH)；111.62(C-7)；113.07(C-3)；117.62(C-4)；122.01(C-6)；122.67(C-2)；127.48(C-9)；132.38(C-5)；136.15(C-8)
实施例16：制备3-二甲基-氨基甲酰基甲基-3-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲酸乙酯：
Figure A20038010708600691
向耐压容器中加入2-(5-溴-3-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(21.92g，70mmol)、Pd(dppp)Cl2(4.13g，7mmol)、三乙胺(28.4g，0.28mol)和乙醇(405ml，溶剂)。装配并用氮气吹扫后，向容器中充入一氧化碳至压力为20巴，在120℃进行羰基化过夜。将该反应混合物经由硅藻土垫过滤，用旋转蒸发仪除去溶剂。将残余物与乙酸乙酯(750mL)回流，过滤。将滤饼用乙酸乙酯(3×100mL)洗涤，将滤液浓缩(至约300mL)，将所得悬浮液在0℃静置过夜。将产物过滤，干燥，获得了19.0g(87％)本标题化合物，为米色结晶。
                                           1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.29(tr.3H，J＝7.0Hz)；2.62，2.94(2s，3分别，N(CH3)2)；2.98，3.32(AB，2J＝18.2Hz，CH2NMe2)；417-4.34(m，2H，CH2Me)；6.02(s，1H，OH)；6.82(d，1H，J＝7.6Hz，H-7)；7.79(br s，1H，H-4)；7.81(dd，1H，J＝7.6Hz，J＝1.8Hz，H-6).13C-NMR(CDCl3，75MHz)15.16(CH3)；35.13，37.56(N(CH3)2)；46.49(CH2NMe2)；61.02(CH2Me)；73.56(C-3)；109.75(C-7)；123.16，124.73(C-6)；131.72(C-4)；133.49，148.53(C-8)；166.34，168.78，179.23(3C＝O).
实施例17：制备3-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-5-甲腈
在惰性气氛下，向烧瓶中加入[2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-乙基]-二甲基-胺(实施例3)(1.0g，3.74mmol)、氰化锌(0.235g，2mmol)、Pd2(dba)3×CHCl3(0.194mg，5mol％)、dppf(双-二苯基膦基二茂铁)(0.207g，0.374mmol，10mol％)和DMF(12mL)。将该橙色浆液加热至110℃，搅拌21小时。向已经形成的该黑色悬浮液中加入THF(100mL)，将其用1NNaOH(100mL)萃取。将有机层用水洗涤2次(每次50mL)，干燥并除去溶剂，获得了本标题产物(0.67g，84％)，为棕色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ2.35(s，6H，2CH3)；2.67(m，2H，CH2NMe2)；2.91(m，2H，CH2)；7.01(s，1H，H-2)；7.13(d，1H，3J＝8.3Hz，H-7)；7.26(dd，1H，4J＝1.6Hz，H-6)；7.87(d，1H，H-4)；9.80(br s，1H，NH).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ23.48(CH2)；45.42(CH3)；60.06(CH2N)；101.75(C-5)；112.24(C-7)；114.74(C-3)；121.41(CN)；124.49(C-4)；124.62(C-6)；124.75(C-2)；127.31(C-9)；138.47(C-8).
实施例18：制备2-(1-苄基-3-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺：
Figure A20038010708600702
向500mL烧瓶中加入N-苄基靛红(55g，0.231mol)、丙二酸(28.95g，0.278mol)和吡啶(73.4g，0.927mol)。向所形成的红色悬浮液中加入乙酸乙酯(50mL)，将搅拌的混合物加热至80℃。约30分钟后，已经形成了溶液，将其在80℃持续搅拌直至不再观察到二氧化碳形成(约2.5小时)。然后加入三乙胺(35.2g，0.347mol)，将该混合物在80℃搅拌10分钟。向该深红色溶液中，然后用10分钟滴加(放热！)二甲基氨基甲酰氯(32.4g，0.301mol)。当二氧化碳停止释放后，将该混合物在80℃再搅拌2小时，然后用旋转蒸发仪将溶剂从棕色悬浮液中除去溶剂。向残余物中加入HCl(4N，0.2L)，并将所形成的悬浮液在80℃搅拌1小时。冷却并且在冰箱中静置过夜后，过滤出晶体，用水洗涤2次(每次约150mL)，真空干燥，获得了浅棕色晶体。本标题化合物的产量：66.7g(基于N-苄基靛红的产率为88.7％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ2,69，3,03(AB，2H，2J＝16.1Hz，CH2CONMe2)；2.91，2.99(2s，3分别，N(CH3)2)；4.87，4.89(AB，2H，2J＝15.8Hz，CH2Ph)；6.70(d，1H，J＝7.7Hz，H-7)；7.01(dtr，J＝7.7Hz，J＝1.1Hz，H-5)；7.17(dtr，1H，J＝7.7Hz，J＝1.1Hz，H-6)；7.21-7.34(m，5H，Ph)；7.49(dd，J＝7.3Hz，J＝1.8Hz，H-4).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ35.64，37.66N(CH3)2；38.21(CH2CONMe2)；44.02(CH2Ph)；74.61(C-3)；109.70(C-7)；123.38(C-5)；124.63(C-4)；127.51，127.90，129.03(Ph邻位-C，对位-C，间位-C)；129.82(C-6)，131.15(C-9)；135.77(Ph ipso-C)；142.47(C-8)；171.18(CONMe2)；176.51(C-2).
实施例19：制备2-(1-苄基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure A20038010708600711
将2-(1-苄基-3-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(实施例21)(1.0g，3.08mmol)、乙酸(8mL)和乙酸酐(2mL)的混合物加热回流2小时，然后倒入水(100ml)中。用CHCl3萃取，获得了1.2g黄色油状物，通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷1∶1 v∶v)，获得了本标题化合物的E-立体异构体(333mg，较小极性)及其Z-立体异构体(110mg)。
(E)-立体异构体(动力学产物，主要产物)：
                                                 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ3.11，3.13(2s，3分别，N(CH3)2)；4.94(s，2，CH2Ph)；6.67(d，1，J＝7.9Hz，H-7)；6.96(“dtr”，1，J＝7.6Hz，J＝0.9Hz，H-5)；7.18(“dtr”，1，J＝7.8Hz，J＝1.2Hz，H-6)；7.23，7.29(m，5，Ph-H)；7.27(s，1，CHC(O)NMe2)；7.81(“dd”，1，J＝7.8Hz，J＝0.9Hz，H-4).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ35.27，37.97(N(CH3)2)；44.16(CH2Ph)；109.40(C-7)；120.28(C-9)；122.92(C-5)；125.98(C-4)；126.02(CHCONMe2)；127.47(Ph-邻位C)；127.87(Ph对位-C)；128.98(Ph间位-C)；131.31(C-6)；132.72(C-3)；135.79(C-15)；144.15(C-8)；166.08(C-2)；167.79(CONMe2).
(Z)-立体异构体(热动力学产物)；
                                         1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ3.07，3.14(2s，3分别，N(CH3)2)；4.90(s，2，CH2Ph)；6.68(d，1，J＝7.9Hz，H-7)；6.91(s，1，CHC(O)NMe2)；7.00(“dtr”，1，J＝7.5Hz，J＝0.9Hz，H-5)；7.19(“dtr”，J＝7.8Hz，J＝0.9Hz，H-6)；7.25-7.35(m，5 Ph-H)；7.43(“dd”，J＝7.4Hz，J＝0.6Hz，H-4).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ34.78，37.66(N(CH3)2)；43.94(CH2Ph)；109.59(C-7)；120.96(C-4)；121.63(C-9)；122.52(C-5)；126.73(CHCONMe2)；127.56(Ph-邻位C)；127.85(Ph对位-C)；128.96(Ph间位-C)；130.70(C-6)；129.67(C-3)；135.84(C-15)；143.22(C-8)；165.56(C-2)；166.51(CONMe2).
实施例20：制备2-(1-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺：
Figure A20038010708600721
向烧瓶中加入2-(1-苄基-3-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(实施例19)(10.0g，30.8mmol)、乙酸(250mL)、乙酸酐(100g)和锌粉(20g)。将该混合物保持回流直至所有原料都已经消耗完(3小时)。然后将固体过滤，将溶剂从滤液中除去，获得了油状物，用二异丙基醚处理后其结晶，获得了浅棕色固体。本标题化合物的产量：9.2g(96.8％)。
                               1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ2.73(dd，1，2J＝16.5Hz，J＝9.4Hz，CH2NMe2)；3.00，3.01(2s，6，N(CH3)2)；3.20(dd，1，J＝3.2Hz，CH2NMe2)；4.06(dd，1，H-3)；4.90，4.97(AB，2，2J＝15.6Hz，CH2N)；6.70(d，1，J＝7.9Hz，H-7)；6.97(“dtr”，J＝7.5Hz，J＝1.2Hz，H-5)；7.13(“dtr”，J＝7.8Hz，J＝1.2Hz，H-6)；7.22-7.29，7.29-7.33(m，5，5Ph-H)；7.38(br d，1，J＝7.5Hz，H-4).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ35.25(CH2NMe2)；36.07，37.51(N(CH3)2)；42.59(C-3)；44.28(NCH2Ph)；109.12(C-7)；122.66(C-5)；124.85(C-4)；127.49(Ph间位-C)；127.71(Ph对位-C)；128.04(C-6)；128.92(Ph邻位-C)；129.63(C-9)；136.19(Ph ipso-C)；143.52(C-8)；170.00(CONMe2)；178.02(C-2).
实施例21：制备2-(1-苄基-5-氯-3-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺：
Figure A20038010708600731
向烧瓶中加入2-(1-苄基-3-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(实施例18)(10g，30.83mmol)、N-氯琥珀酰亚胺(NCS)(4.12g，30.83mmol)、乙酸(40mL)和甲苯(20mL)。然后将该橙色悬浮液搅拌过夜，变为均匀溶液。加入约5mL水后，用旋转蒸发仪除去溶剂。向残余物中加入水，用氯仿萃取产物。干燥并除去溶剂后，获得了11g粗产物，通过硅胶色谱纯化(甲苯∶乙酸乙酯1∶1)，获得了本标题化产物(9.76g，88％)为黄色泡沫状物。
                              1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ2.74，3.08(AB，2H，2J＝16.3Hz，CH2CONMe2)；4.85(s，2H，NCH2Ph)；6.32(br s，1H，OH)；6.58(d，1H，3J＝8.2Hz，H-7)；7.10(dd，1H，4J＝2.0Hz，H-6)；7.13-7.32(m，5H，Ph)；7.46(d，1H，H-4).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ35.77，37.77(N(CH3)2)；38.80(CH2CONMe2)；44.27(CH2Ph)；74.65(C-3)；110.72(C-7)；125.10(C-4)；127.33(Ph邻位-C)；127.90(Ph对位-C)；128.54(C-5)；129.00(Ph间位-C)；129.49(C-6)；132.80(C-9)；135.26(C-15)；141.08(C-8)；170.31(C-11)；175.96(C-2).
实施例22：制备乙酸1-苄基-3-二甲基-氨基甲酰基甲基-3-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基甲基酯：
Figure A20038010708600741
向4L烧瓶中加入多聚甲醛(92.6g，3.082mol)、冰醋酸(400mL)和硫酸(60.5g，0.617mol)。将该混合物在90℃加热直至形成均匀溶液。用90分钟向该溶液中加入2-(1-苄基-3-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(实施例18)(200g，0.617mol)在乙酸(1000mL)和水(22.2mL)中的溶液。将该混合物在90℃保持30分钟，直至所有原料都消耗完(HPLC)。通过加入乙酸钠(50.5g)来中止该反应，在旋转蒸发仪上除去溶剂。将剩余红色油状物用水(1000mL)搅拌，将该混合物用氯仿(2×500mL)萃取。将合并的有机层干燥并且除去溶剂之后，获得了本标题化合物，为红色泡沫状物(220g，90％)。该产物含有约35％副产物，主要副产物(约30％)是二芳基甲烷，和提高消除3-OH基团形成的产物。HPLC-条件：柱12.5m C18改性，流速：1mL/分钟，梯度25％乙腈/75％水至100％乙腈，10分钟，然后是3分钟的乙腈。在254/210nm检测。保留时间：5-羟基甲基化产物：3.91分钟；原料5.40分钟；5-乙酰氧基甲基标题产物：5.65分钟；6.4-7.3分钟：二苯基甲烷衍生物和isatylidene。
        1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ2.06(s，3，CH3CO)；2.71，3.05(AB，2，J＝16.1Hz，CH2CO)；2.93，3.02(2s，3分别，N(CH3)2)；4.87，4.90(AB，2，J＝15.6Hz，CH2N)；5.00(s，2，CH2OAc)；6.43(s，1，OH)；6.68(d，1，J＝7.9Hz，H-7)；7.18(dd，1，J＝8.2Hz，J＝1.8Hz，H-6)；7.23-7.33(m，5H，5Ph-H)；7.50(d，J＝1.8Hz，1，H-4).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ21.38(CH3COO)；35.78，37.78(N(CH3)2)；38.31(CH2CO)；44.22(NCH2)；66.46(CH2OAc)；74.60(C-3)；109.62(C-7)；125.15(C-4)；127.47(Bn间位C)；127.62(Bn对位-C)；129.01(Bn邻位-C)；130.31(C-6)；131.05(C-5)；131.47(C-9)；135.56(Bn ipso-C)；142.56(C-8)；170.89，170.90(CH3COO，CONMe2)；176.33(C-2).
实施例23：制备2-(1-苄基-3-羟基-5-羟基-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺：
Figure A20038010708600751
向含有1-苄基-3-二甲基-氨基甲酰基甲基-3-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基甲基酯(实施例22)(18.3g，46.2mmol)的乙酸在甲醇(400mL)内的溶液中加入碳酸钾(20g)，将该混合物回流16小时(通过HPLC检测没有原料)。然后将该混合物用2N硫酸中和，用旋转蒸发仪除去甲醇。将剩余水溶液用氯仿(2×200mL)萃取，将合并的萃取液用水(2×200mL)洗涤，干燥，除去溶剂后，获得了本标题产物，为浅作为泡沫状物(16.8g，定量)。
            1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ2.74，3.03(AB，2，2J＝15.8Hz，CH2CONMe2)；2.86，2.91(2s，3分别，N(CH3)2)；4.52(s，2，CH2OH)；4.84，4.86(AB，2，2J＝15.8Hz，NCH2)；6.62(d，1，3J＝7.9Hz，H-7)；7.11(dd，1，4J＝1.5Hz，H-6)；7.21-7.26(m，5，Ph)；7.47(d，1，H-4).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ35.74，37.78(N(CH3)2)；38.74(CH2CONMe2)；44.16(NCH2)；65.08(CH2OH)；74.61(C-3)；109.56(C-7)；123.71(C-4)；127.43(Bn ortho-C)；127.81(Bn对位-C)；128.70(C-6)；128.96(Bn间位-C)；131.27(C-9)；135.73(Bn邻位-C)；136.37(C-5)；141.91(C-8)；170.66(C-11)；176.69(C-2).
实施例24：制备2-(1-苄基-5-甲酰基-3-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure A20038010708600752
在惰性气氛下，向烧瓶中加入二氧化锰(8.7g，0.1mol)和2-(1-苄基-3-羟基-5-羟基-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(实施例23)(3.54g，0.01mol)。向其中加入分子筛(4A，2g)和二氯甲烷(100mL)，将该混合物加热回流6小时。然后将该混合物过滤，将溶剂蒸发，获得了3.5g深棕色泡沫状物。将其通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯)，获得了1.8g(50％)本标题产物，为浅黄色泡沫状物。
                       1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ2.82，3.13(AB，2H，2J＝16.1Hz，CH2NMe2)；2.95，2.98(2s，3H分别，N(CH3)2)；4.93，4.94(AB，2H，2J＝16Hz，NCH2Ph)；6.11(s，1H，OH)；6.82(d，1H，3J＝7.9Hz，H-7)；7.23-7.38(m，5H，Ph)；7.72(dd，1H，4J＝1.5Hz，H-6)；8.00(d，1H，H-4)；9.83(s，1H，CHO).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ35.76，37.70(N(CH3)2)；38.72(CH2CONMe2)；44.42(NCH2Ph)；74.06(C-3)；109.80(C-7)；125.38(C-4)；127.42(Bn邻位-C)；128.14(Bn对位-C)；129.16(Bn间位-C)；132.00，132.31(C-5，C-9)；133.49(C-6)；135.04(Ph ipso-C)；148.24(C-8)；170.22(CONMe2)；176.69(C-2)；190.80(CHO).
实施例25：制备1-烯丙基-1H-吲哚-2，3-二酮：
向500mL烧瓶中加入靛红(50g，339mmol)、烯丙基氯(33.8g，441mmol)、碳酸钾(93.9g，679mmol)和DMF(100mL)。将该混合物在70℃搅拌14小时(TLC表明完全转化)，然后用DMF稀释。将硅藻土垫过滤后，除去溶剂，获得了产物，为红色晶体(68g)，其直接用于下一步骤。
                         1HNMR(CDCl3，300MHz)δ4.34(dtr，1H，3J＝5.3Hz，4J＝1.8Hz，NCH2CHC＝CH2)；5.27(dm，1H，3J＝10.3Hz，NCH2CHC＝CHcis)；5.30(dm，1H，3J＝17.0Hz，NCH2CHC＝CH反式)；5.82(ddtr，NCH2CHC＝CH2)；6.87(d，1H，3J＝7.9Hz，H-7)；7.09(br tr，1H，3J＝7.3Hz，H-5)；7.55(dtr，1H，3J＝8Hz，H-6)；7.57(d m，1H，3J＝7.3Hz，H-4).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ42.82(NCH2)；111.11(C-7)；117.77(C-9)；118.80(CH＝CH2)；123.96(C-5)；125.50(C-4)；130.51(CH＝CH2)；138.48(C-6)；150.96(C-8)；158.02(C-2)；183.29(C-3).
实施例26：制备2-(1-烯丙基-3-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺：
向1L烧瓶中加入1-烯丙基-1H-吲哚-2，3-二酮(实施例25)(63.6g，339mmol)和吡啶(107.5g，1.36mol)。向其中加入丙二酸(42.4g，407mmol)，导致轻微放热反应。将所得浆液在80℃加热直至二氧化碳形成停止，并且TLC表明不存在任何原料。向该微红色溶液中加入三乙胺(51.6g，441mmol)，将该混合物搅拌10分钟，形成了深红色溶液。用15分钟向该溶液中加入二甲基氨基甲酰氯(47.5g，441mmol)，发生放热反应，同时剧烈形成二氧化碳。将该混合物搅拌15分钟，然后用旋转蒸发仪除去溶剂。向残余物中加入水(约300mL)和氯仿(约300mL)。通过加入2N HCl来将pH调节至轻微酸性(6.0)。分离出有机层，将水层用氯仿(100mL)萃取1次。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤，除去溶剂后，获得了浅棕色固体(107g)。将其用冷水(500mL，4℃)研制并过滤。将本标题产物洗涤和干燥后，获得了米色晶体(76.6g，82％)。
                                          1HNMR(DMSO，300MHz)δ2.63，2.94(2s，3Heach，N(CH3)2)；3.04，3.30(AB，2H，2J＝16.4Hz，CH2CONMe2)；4.28，4.35(ABdtr，2H，2J＝16.3Hz，NCH2CH＝CH2)；5.15(ddtr，1H，2J＝1.5Hz，3J＝10.3Hz，4J＝1.5Hz，CH2CH＝CHcis)；5.38(ddtr，1H，3J＝17.3Hz，4J＝1.8Hz，CH2CH＝CH反式)；5.84(ddtr，1H，3J＝4.7Hz，CH2CH＝CH2)；6.82(d，1H，J＝7.6Hz，H-7)；6.95(dtr，1H，3J＝7.6Hz，4J＝1.2Hz，H-5)；7.21(dtr，1H，3J＝7.6Hz，4J＝1.5Hz，H-6)；7.32(dd，1H，3J＝7.3Hz，4J＝1.2Hz，H-4).13C-NMR(DMSO，75MHz)δ35.22，37.67(N(CH3)2)；41.23(CH2CONMe2)；42.27(NCH2CH＝CH2)；73.69(C-3)；109.36(C-7)；117.34(NCH2CH＝CH2)；122.22(C-5)；123.66(C-4)；129.29(C-6)；132.39(C-9)；132.75(NCH2CH＝CH2)；144.30(C-8)；168.79(CONMe2)；177.13(C-2).
实施例27：制备2-(1-烯丙基-3-羟基-5-羟基-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺：
向多聚甲醛(36.2g，1.13mol)在150ml冰醋酸内的悬浮液中加入硫酸(22.2g，0.226mol)，将该混合物在80℃加热直至形成澄清溶液。用45分钟向其中加入2-(1-烯丙基-3-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(实施例26)(62g，226mmol)在冰醋酸(350mL)和水(10mL)的混合物中的溶液。将该红色反应混合物在80℃搅拌1小时，之后所有原料都已经消耗完(HPLC)。加入乙酸钠(46.3g，564mmol)，搅拌5分钟后，形成了橙色悬浮液。用旋转蒸发仪除去溶剂，向残余物中加入水(约250mL)。用氯仿(2×200mL)萃取，将有机层干燥，除去溶剂，获得了本标题粗产物(77.7g，定量)，为红色油状物。色谱纯化后，获得了白色晶体，
                                                                mp＝125℃.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ2.71，2.94(AB，2H，2J＝16.1Hz，CH2CONMe2)；2.83，2.84(2s，3H each，N(CH3)2)；4.19，4.25(ABAltyl，2H，2J＝16.4Hz，3J＝5.3Hz，NCH2)；4.47(s，2H，CH2OH)；5.12(dd，1H，2J＝1.2Hz，3J＝10.3Hz，cis CH＝CH2)，5.51(dd，1H，3J＝17.3Hz，反式CH＝CH2)；5.75(ddtr，1H，CH＝CH2)；6.21(br s，1H，OH)；6.70(d，1H，3J＝7.9Hz，H-7)；7.15(dd，1H，4J＝1.5Hz，H-6)；7.37(d，1H，H-4)13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ35.71，37.84(N(CH3)2)；38.87(CH2CONMe2)；42.67(NCH2)；64.80(CH2OH)；74.46(C-3)；109.36(C-7)；117.73(CH＝CH2)；123.43(C-4)；128.63(C-6)；131.00(C-9)；131.33(CH＝CH2)；136.35(C-5)；141.89(C-8)；170.53(C-11)；176.36(C-2).
实施例28：制备1-苄基-1H-螺[吲哚-3，3′-氧杂环戊烷]-2，5′-二酮
Figure A20038010708600791
向2-(1-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(1.54g，8mmol)和甲醛(2.02g 37％水溶液，40mmol)在乙腈(5ml)内的溶液中加热回流一个周末。除去溶剂后，通过硅胶色谱纯化残余物(甲苯∶乙酸乙酯2∶1 v∶v)，获得了浅黄色固体。
                                                1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ2.73，3.17(AB，2J＝18Hz，CH2O)；4.38，4.63(AB，2J＝9Hz，CH2CO)；4.92(s，2H，CH2Ph)；6.82(d，1H，J＝7.4Hz，Ar邻位-H)，7.08(tr，1H，Ar-H)；7.20-7.35(m，7H，Ar H).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ38.82(CH2O)；44.58(CH2CO)；50.58(q C)；75.07(CH2Ph)；110.04，122.64，123.89(3 Ar-CH)，127.54(2C，PhCH)；128.16(Ar CH)；129.16(2C，PhCH)；129.64(ArCH)；130.77，135.40，142.18(3 Ar C)；171.37，175.91(2C＝O).
实施例29：制备二甲基{2-[5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基-1H-吲哚-3-基)-乙基}-胺
Figure A20038010708600801
在严格除去水分和氧气的条件下制备[2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-乙基]-二甲基-胺(1.069g，4mmol)在无水***(25ml)中的溶液。将该溶液冷却至-78℃，然后用10分钟缓慢地加入t-BuLi(8.0ml 1.5N在戊烷中的溶液，12mmol)。形成了米色悬浮液，将其在-78℃搅拌15分钟，然后用30分钟温热至-30℃。将该混合物在-30℃搅拌30分钟，然后用10分钟滴加2-异丙氧基-4，4，5，5，-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(1.116g，6mmol)在***(5mL)中的溶液，期间将温度保持-30至-25℃。将该反应混合物在-30℃搅拌30分钟，然后温热至室温。搅拌90分钟后，加入水(15ml)和氯仿(30ml)来中止该反应。分离出有机层，用盐水(15ml)洗涤。将水层用氯仿(15ml)洗涤，用旋转蒸发仪从合并的有机层中除去溶剂，获得了棕色油状物(1.5g)，通过硅胶色谱纯化(CHCl3∶MeOH 19∶1v∶v)，获得了产物，为油状物(0.193g，15.3％)。
                                                              1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.37(s，12H，4 CH3)；2.36(s，6H，N(CH3)2)；2.66-2.74(m，2H，CH2NMe2)；2.93-3.02(m，2H，CH2)；6.94(d，J＝2.1Hz，H-2)；7.30(dd，1H，J＝8.3Hz，J＝0.7Hz，H-7)；7.60(dd，1H，J＝8.1Hz，J＝1.0Hz，H-6(NOE with 4 CH3))；8.09(s，1H，H-4(NOE with 4CH3))；8.94(br s，1H，NH).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ23.43(ArCH2)；25.02(4CH3)；45.33(N(CH3)2)；60.15(CH2NMe2)；83.70(C(Me)2)；110.86(C-7)；114.30(C-3)；121.94(C-2)；126.59(C-4)；127.34(C-9)；128.28(C-6)；138.64(C-8)(C-5未观察到).ESI-MS：315.25(80％)，316.47(20％)(MH+).

Claims (13)

1.一种制备式II的酰胺的方法，
Figure 272190DEST_PATH_IMAGE001
其中n是0－4的数字，
每个R1与其它取代基R1是彼此独立的，并且是未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、烷基磺酰基、磺酰基烷基、N-一-或N,N-二取代的或未取代的氨基磺酰基烷基、羟基、巯基、硝基、卤素、氰基、甲酰氨基、N-一-或N,N-二取代的甲酰氨基、甲酰肼基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的烷氧基、甲酰基、链烷酰基、未取代或取代的链烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的环烷基、链烷酰氧基、N-一-或N,N-二取代的或未取代的氨基、未取代或取代的肼基或硼酸或其酯的残基；
R2是氢或未取代或取代的烷基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的芳基磺酰基、未取代或取代的烷基磺酰基、未取代或取代的芳基、氨基甲酰基或N-一-或N,N-二取代的氨基甲酰基，被三个独立地选自未取代或取代的烷基和取代或未取代的芳基的取代基取代的甲硅烷基，或酰基，并且
R3和R4彼此独立地为未取代或取代的烷基，或者一起形成未取代或取代的亚烷基桥，由此与键合的氮形成环，或其中苯基或C3-C8-环烷基环在亚烷基桥的两个相邻碳原子上与其稠合的亚烷基桥，和
所述取代基独立地选自：烷基；羟基；巯基；硝基；氰基；卤素；卤代-低级-烷基；C6-C16-芳基，所述C6-C16-芳基是未取代的或者被N,N-二-低级-烷基氨基、N-苯基-低级-烷基氨基、N,N-二(苯基-低级-烷基)-氨基、卤代-低级-烷基取代；C3-C10-环烷基；低级-烷氧基；芳基-低级-烷氧基；低级-链烷酰氧基；N,N-二-低级-烷基氨基；N-苯基-低级-烷基氨基；N,N-二(苯基-低级-烷基)-氨基；二-低级-烷基氨基；未取代或低级-烷基取代的和/或一-或二-氧代取代的杂环烯基或杂环基；
其中将式III原料
Figure 946885DEST_PATH_IMAGE002
其中n、R1和R2具有在式II下面给出的含义，并且NB是叔氮碱，其中所述氮不是环的一部分，
与式V的活性酰氨基碳酸衍生物反应，
Figure 470270DEST_PATH_IMAGE003
其中X是卤素，且R3和R4如式II下面所定义，
以生成相应的式II化合物；
其中所述术语“低级”定义具有最高达7个且包括7个碳原子的部分。
2.权利要求1的方法，用于合成如权利要求1所定义的式II的取代的酰胺，其中R1是硝基、氰基或卤素或硼酸或其酯的残基，且n是1或2。
3.权利要求1的方法，其中存在于式II、III和V的化合物中的取代基和符号具有以下含义：
n是0－3的整数；
每个R1独立地为未取代的低级-烷基；被最高达3个取代基取代的低级-烷基，所述取代基选自N,N-二-低级-烷基氨基、N-苯基-低级-烷基氨基、N,N-二(苯基-低级-烷基)-氨基、N,N-二-低级-酰基氨基、N-低级-酰基氨基、式R20R21N-N(R22)-所示的烷基化和/或酰基化肼基，其中R20是烷基或酰基或取代的烷基，并且R21是氢，或者R20和R22是氢或酰基；卤代-低级-烷基；C3-C10-环烷基；低级-烷氧基；芳基-低级-烷氧基；低级-链烷酰氧基；N,N-二-低级-烷基氨基；N-苯基-低级-烷基氨基、N,N-二(苯基-低级-烷基)-氨基、N'-苯基-低级-烷基肼基、N',N'-二(苯基-低级-烷基)-肼基，每一所述基团含有未取代或取代的苯基；N',N'-二-低级-烷基肼基；未取代或取代的芳基；未取代或取代的杂环基；未取代或低级-烷基取代的和/或一-或二-氧代取代的杂环烯基或杂环基；烷基磺酰基；磺酰基烷基；未取代的、N-一-或N,N-二取代的氨基磺酰基烷基；
羟基；巯基；硝基；卤素；氰基；甲酰氨基或甲酰肼基；N-一-或N,N-二取代的甲酰氨基；未取代或取代的烷氧基羰基；未取代或取代的烷氧基；甲酰基或其它链烷酰基；未取代或取代的链烯基；未取代或取代的炔基；
或者R1是硼酸或其酯的残基；
R2是氢或未取代或取代的烷基，其中取代基如关于取代的低级-烷基R1所定义的取代基；未取代或取代的低级-烷氧基羰基，其中所述取代基独立地选自低级-烷基和苯基-低级-烷基；未取代或取代的芳基磺酰基、未取代或取代的烷基磺酰基；未取代或取代的苯基；氨基甲酰基或N-一-或N,N-二取代的氨基甲酰基；被3个取代基取代的甲硅烷基，所述取代基独立地选自如定义未取代或取代的低级-烷基 R1时所定义的未取代或取代的低级-烷基以及如上定义R1时所提及的取代或未取代的芳基；或选自下列的酰基：低级-烷氧基羰基，未取代或取代的芳氧基羰基或未取代或取代的芳基-低级-烷氧基羰基，二者分别具有如上定义R1时所提及的未取代或取代的芳基，或芳基-羰基、芳基-低级-烷基羰基或(未取代或取代的低级-烷基)-羰基，且
在式II中，R3和R4是低级-烷基，或者R3和R4一起形成低级-亚烷基桥；
其中进一步的取代基如在权利要求1中所定义；
其中所述术语“低级”定义具有最高达7个且包括7个碳原子的部分。
4.权利要求1－3任一项的方法，其中NB为三-低级-烷基胺；
其中所述术语“低级”定义具有最高达7个且包括7个碳原子的部分。
5.权利要求4的方法，其中NB为三乙胺。
6.如权利要求1或3中任一项所定义的式II化合物或其盐。
7.权利要求1－3任一项的方法，其中式III化合物是这样获得的：将式VI的靛红衍生物
其中n、R1和R2具有在权利要求1或3中任一项中式II下给出的含义，
与丙二酸在吡啶存在下反应，然后将所得式III*产物转化成在式III中给出的碱NB的盐，
Figure 79423DEST_PATH_IMAGE005
其中n、R1和R2具有在式II下给出的含义，并且HPyr+是由如上所述的吡啶生成的阳离子。
8.权利要求7的方法，其中在吡啶存在下，以及任选在助溶剂存在下进行的式VI化合物与丙二酸的反应，以及随后用碱NB转化成式III的盐，和进一步用权利要求1的式V的活性酰氨基碳酸衍生物的转化是在同一反应容器中进行的。
9.权利要求1－3中任一项的方法，还包括将定义如下的式II化合物在络合氢化物存在下还原：其中n、R2、R3和R4彼此独立地如权利要求1中所定义，并且R1是未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、烷基磺酰基、磺酰基烷基、N-一-或N,N-二取代的或未取代的氨基磺酰基烷基、羟基、巯基、硝基、卤素、氰基、甲酰氨基、N-一-或N,N-二取代的甲酰氨基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的烷氧基、甲酰基或其它链烷酰基、未取代或取代的链烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的环烷基、链烷酰氧基、N-一-或N,N-二取代的或未取代的氨基或硼酸或其酯的残基；
其中进一步的取代基如在权利要求1中所定义。
10.权利要求9的方法，其中使用硼烷二-低级-烷基硫化物作为还原剂，生成相应的式XII吲哚
Figure 292230DEST_PATH_IMAGE006
其中各符号和基团如权利要求9中所定义；
其中所述术语“低级”定义具有最高达7个且包括7个碳原子的部分。
11.权利要求9的方法，其中式II化合物的反应在碱金属硼氢化物和三氟化硼***合物存在下进行，生成含有式XIIIa、XIIIb和XIIIc化合物的混合物，
Figure 374849DEST_PATH_IMAGE007
Figure 710015DEST_PATH_IMAGE008
其中n、R1、R2、R3和R4如对于式II所定义。
12.权利要求11的方法，还包括将化合物式XIIIa、XIIIb和XIIIc的混合物转化成式XIV化合物
Figure 376620DEST_PATH_IMAGE009
其中n、R1、R2、R3和R4如权利要求11中式XIIIa、XIIIb和XIIIc下所定义，
所述转化通过与二氮杂二环[2.2.2]辛烷反应，然后脱氢或用氧化剂氧化来实现。
13.权利要求12的方法，还包括将式XIV化合物进行反应，其中n是1，且R1是卤素，所述方法包括将式XIV化合物转化成相应的式XX6化合物
Figure 393117DEST_PATH_IMAGE010
其中R2、R3和R4如关于式XIV化合物所定义，
所述反应是这样进行的：首先与烷基锂化合物反应以形成锂衍生物，然后与DMF或三乙基甲酸酯反应，水解后获得式XX6化合物；或包括所述方法的合成具有药理有用性质的色胺衍生物的方法。
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