JP5734313B2 - チアゾールおよびオキサゾールキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
Aは、
i) N(R4)(CH2)n(式中、nは0<n<3である)
ii) O(CH2)n(式中、nは0<n<3である)
iii) S(CH2)n(式中、nは0<n<3である)
iv) (CH2)n(式中、nは0≦n<4である)
v) C(O)(CH2)n(式中、nは0<n<3である)
vi) C(R4)=C(R5)
vii) C≡C(R5)
のうちの1つであり、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルキルアミノであり、
Xは、CHまたはNであり、
Vは、OまたはSであり、
Qは、
i) アルキル1基、または
ii) アリール1基、または
iii) ヘテロアリール1基
から選択され、
アルキル1基は、1〜10個の炭素原子を含んでおり、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1個または複数のヘテロ原子で場合により置換されている線状、分枝状、または環状アルキル基;ならびにトリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル;ならびにCO-R、COO-R、CONR-R'、SO2-R、およびSO2NR-R'(式中、RおよびR'は、1〜10個の炭素原子を含んでおり、少なくとも1個のヘテロ原子、特にハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素で場合により置換されている線状または分枝状アルキル基である);ならびにシクロアルキル、アリール1、またはヘテロアリール1基であると規定され、
アリール1基は、フェニル;またはいずれか1箇所の環位置に、1個または複数の置換基、たとえば、
-ハロゲン(I、F、ClまたはBrから選択される)、
-アルキル1基、
-シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基、
-トリフルオロメチル、O-アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル、N(アルキル)(アルキル)、およびアミノ基、
- NRCO-R'、NRCOO-R'、NRCONR'-R''、NRSO2-R'、NRSO2NR'-R''、CO-R、COO-R、CONR-R'、SO2-R、またはSO2NRR'(式中、R、R'およびR''は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリール基から選択される)、
の任意の組合せを有する、置換されたその変形であると規定され、
ヘテロアリール1基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリニル基などであると規定され、これらは、いずれか1箇所の環位置に、1個または複数の置換基、たとえば、
-ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、
-アルキル1基、
-シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基、
-トリフルオロメチル、O-アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル、N(アルキル)(アルキル)、およびアミノ基、
- NRCO-R'、NRCOO-R'、NRCONR'-R''、NRSO2-R'、NRSO2NR'-R''、CO-R、COO-R、CONR-R'、SO2-R、またはSO2NRR'(式中、R、R'およびR''は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリール基から選択される)、
の任意の組合せをさらに有していてもよく、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される);1〜10個の炭素原子を含んでおり、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1個または複数のヘテロ原子で場合により置換されている線状または分枝状アルキル基;ならびにトリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、およびCO-R、COO-R、CONR-R'、SO2-R、およびSO2NR-R'(式中、RおよびR'は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリール基から選択される)から選択され、
Wは、アリール1またはヘテロアリール1である]。アリール1およびヘテロアリール1は、上述のように規定される。
R6、R7、R8、R9およびR10は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される);1〜10個の炭素原子を含んでおり、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1個または複数のヘテロ原子で場合により置換されている線状または分枝状アルキル基;ならびにトリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、およびCO-R、COO-R、CONR-R'、SO2-R、およびSO2NR-R'(式中、RおよびR'は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリール基から選択されるから選択される)]。
Van Leusenらの方法(Tetrahedron Lett.、1972、23、2369)を使用し、一般式(2)の芳香族アルデヒドをp-トルエンスルホニルメチルイソシアニド(TosMIC)と反応させて、対応する5-アリール置換オキサゾール(3)を調製した。市販されていないアルデヒドは、対応する臭素化された芳香族化合物(1)から、有機金属試薬およびDMFを使用してアルデヒド基を導入する文献の方法(Org、Lett.、2004、6、1887)を使用して調製した。
(4-メチル-ピリジン-2-イル)-(6-オキサゾール-5-イル-ピリジン-2-イル)-アミン
[6-(2-クロロ-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
[6-(2-ヨード-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
2-ブロモ-6-(2-ピリジン-3-イル-チアゾール-5-イル)-ピリジン
2-ブロモ-6-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-チアゾール-5-イル)-ピリジン
[6-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-チアゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-チアゾール-2-カルバルデヒド。
-液体ガス系(加圧容器において液化ガス(たとえば、低沸点FCHC、またはプロパン、ブタン)を噴射剤ガスとして使用する)、
-懸濁液エアロゾル(活性物質粒子を固体形態で液体噴射剤相に懸濁させる)、
-加圧ガス系(窒素、二酸化炭素、一酸化二窒素、空気などの圧縮ガスを使用する)
を包含する。
-腫瘍性疾患、たとえば、肥満細胞症、イヌ肥満細胞腫、固形腫瘍、ヒト消化管間質性腫瘍(「GIST」)、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、胃癌、消化管間質性腫瘍、精巣がん、神経膠芽腫、固形腫瘍、および星状細胞腫。
-腫瘍血管新生。
-代謝性疾患、たとえば、糖尿病およびその慢性合併症、肥満、II型糖尿病、高脂血症および異脂肪症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、および心血管疾患。
-アレルギー疾患、たとえば、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アナフィラキシー症候群、じんま疹、血管浮腫、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性細静脈炎(cutaneous necrotizing venulitis)、虫刺皮膚炎症および吸血寄生虫感染。
-間質性膀胱炎。
-骨減少(骨粗鬆症)。
-炎症性疾患、たとえば、リウマチ様関節炎、結膜炎、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎、および他の関節炎状態。
-自己免疫疾患、たとえば、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、リウマチ様関節炎および多発性関節炎、局所性および全身性強皮症、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、皮膚狼瘡、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、結節性汎動脈炎、自己免疫性腸症、ならびに増殖性糸球体腎炎。
-腎臓、膵臓、肝臓、心臓、肺、および骨髄を始めとする任意の臓器移植における移植片対宿主病または移植片拒絶。
-本発明に含まれる他の自己免疫疾患、活動性慢性肝炎および慢性疲労症候群。
-表皮下水疱形成障害、たとえば、天疱瘡。
-血管炎。
-ウイルス感染。
-細菌感染。
-メラニン細胞機能異常に関連する疾患、たとえば、メラニン細胞機能異常の結果として生じ、黒子、日光性および老人性黒子、デュブルイユメラニン沈着症(Dubreuilh melanosis)、黒あざを含めた、メラニン増加症、ならびに悪性黒色腫。これに関して、本発明は、ヒトの皮膚を白くする医薬または化粧組成物を製造するための、上で規定した化合物の使用を包含する。
-CNS障害、たとえば、精神障害、偏頭痛、疼痛、記憶喪失、および神経細胞退化。より詳細には、本発明による方法は、以下の障害の治療に有用である。気分変調性障害、気分循環性障害、双極性うつ病、重症または「メランコリー型」うつ病、非定型うつ病、難治性うつ病、季節性うつ病を含めたうつ病;食欲不振症;過食症;月経前症候群;閉経後症候群;精神機能低下(mental slowing)や集中力低下などの他の症候群;悲観的な心配;激昂;自己卑下;***減退;急性痛、術後疼痛、慢性痛、侵害受容性疼痛、がん性疼痛、神経因性疼痛、心因性疼痛症候群を含めた疼痛;過換気および心不整脈を伴う不安、恐怖症性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害を含めた不安障害;精神病、妄想障害、転換性障害、恐怖症、躁病、譫妄を含めた、パニック発作などの精神医学的緊急事態;解離性健忘、解離性遁走、および解離性同一性障害を含めた解離性エピソード;離人症;緊張病;発作;自殺行動、自己放任、暴力的または攻撃的行動、外傷、境界型人格、および急性精神病を含めた深刻な精神医学的緊急事態;妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、および鑑別不能型統合失調症を含めた統合失調症。
-アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、運動ニューロン疾患(MND)、および筋萎縮性側索硬化症(ALS)を含めた神経変性疾患。
-本明細書でいう物質使用障害には、その限りでないが、薬物耽溺、薬物乱用、薬物嗜癖、薬物依存、禁断症候群、および過量服用が含まれる。
-脳虚血
-線維症
-デュシェンヌ型筋ジストロフィー
(実施例001)
(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-フェネチル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[3-(2-フェニルスルファニル-オキサゾール-5-イル)-フェニル]-アミン
保持時間=3.28分(方法1)。
(3-{2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-5-イル}-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
保持時間=3.34分(方法1)。
(6-{2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-イル)-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-スチリル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
ピリジン-2-イル-[6-(2-スチリル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
(6-{2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-イル)-ピリジン-2-イル-アミン
(6-{2-[2,6-ジメチル-4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-イル)-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
(ESI+) m/z 486 (M+H)+、保持時間=1.96分(方法1)。
(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[6-(2-フェニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
保持時間=4.64分(方法1)。
(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-(3-{5-[3-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-フェニル]-オキサゾール-2-イル}-フェニル)-メタノン
保持時間=1.90分(方法1)。
3-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-5-(2-チオフェン-3-イル-オキサゾール-5-イル)-ベンゾニトリル
保持時間=3.57分(方法1)。
4-{5-[6-(5-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-チアゾール-2-イル}-ベンゾニトリル
保持時間=1.83分(方法2)。
{6-[2-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
保持時間=2.54分(方法2)。
(4-メチル-ピリジン-2-イル)-{3-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-フェニル}-アミン
保持時間=3.59分(方法1)。
本発明は、以下の調製実施例を参照することでより十分に理解されるが、調製実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈すべきでない。一般事項:使用したすべての化学薬品は、工業用の試薬グレード製品であった。溶媒は、無水の工業グレードのものとし、それ以上精製せずに使用した。THFは、使用前に、アルゴン流中で新たに蒸留した。反応の進行は、UV光で可視化したプレコーテッドシリカゲル60F 254 (Merck TLCプレート)を使用する薄層クロマトグラフィーによってモニターした。1H NMRスペクトルの多重度は、一重線(s)、ブロード一重線(br s)、二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)、および多重線(m)として表示し、NMRスペクトルは、Brukerの300、360、または400MHz分光計で計測した。質量スペクトルは、ポジティブモードでのエレクトロスプレーイオン化質量分析(ESI MS)、またはポジティブモードでの大気圧化学イオン化質量分析(APCI MS)によって計測した。
APCI+ 大気圧化学イオン化質量分析(ポジティブモード)
BINAP 2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタラレン
CDCl3 ジュウテロクロロホルム
DCM ジクロロメタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO-d6 ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド
dppbz l,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)ベンゼン
ESI+ エレクトロスプレーイオン化質量分析(ポジティブモード)
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時間
K2CO3 炭酸カリウム
LiOtBu リチウムtert-ブトキシド
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
MeOH メタノール
MgSO4 硫酸マグネシウム
NaI ヨウ化ナトリウム
NaOtBu ナトリウムtert-ブトキシド
Ni(cod)2 ビス(シクロオクタジエン)ニッケル(0)
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
SiO2 シリカゲル
TosMIC p-トルエンスルホニルメチルイソシアニド
THF テトラヒドロフラン
(4-メチル-ピリジン-2-イル)-(6-オキサゾール-5-イル-ピリジン-2-イル)-アミンの調製
1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ=7.97(s, 1H)、7,76(s, 1H)、7.65〜7.57(m, 2H)、7.48〜7.37(m, 1H)。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6):δ=9.78(s, 1H)、8.53(s, 1H)、8.11(d, J=5.0Hz, 1H)、7.84〜7.59(m, 4H)、7.25(d, J=7.3Hz, 1H)、6.76(d, J=5.0Hz, 1H)、2.32(s, 3H)。(ESI+) m/z 253(M+H)。
4-(2-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ビニル)-ベンゾニトリルの調製
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ=9.79(s, 1H)、8.12(d, J=5.1Hz, 1H)、7.97(d, J=8.3Hz, 2H)、7.90(d, J=8.2Hz, 2H)、7.86〜7.61(m, 5H)、7.46(d, J=16.3Hz, 1H)、7.36(d, J=7.3Hz, 1H)、6.78(d, J=4.7Hz, 1H)、2.35(s, 3H)。(ESI+) m/z 380(M+H)。
4-(2-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-エチル)-ベンゾニトリルの調製
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 9.75(s, 1H)、8.10(d, J=5.0Hz, 1H)、7.89〜7.39(m, 8H)、7.17(d, J=7.2Hz, 1H)、6.73(t, J=13.6Hz, 1H)、3.22(s, 4H)、2.31(s, 3H)。(ESI+) m/z 382(M+H)。
(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-ピリジン-3-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミンの調製
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ=9.81(s, 1H)、9.31(s, 1H)、8.76(d, J=4,8Hz, 1H)、8.46(d, J=8.1Hz, 1H)、8.12(d, J=5.0Hz, 1H)、7.91(s, 2H)、7.84〜7.76(m, 1H)、7.69〜7.52(m, 2H)、7.45(d, J=7.4Hz, 1H)、6.79(d, J=5.0Hz, 1H)、2.36(s, 3H)。(ESI+) m/z 330(M+H)。
N-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-メチル-3-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ベンゼンスルホンアミドの調製
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 9.81(s, 1H)、8.45〜8.34(m, 2H)、8.12(d, J=5.0Hz, 1H)、8.01〜7.77(m, 5H)、7.66(d, J=8.4Hz, 1H)、7.46(d, J=7.4Hz, 1H)、6.79(d, J=5.0Hz, 1H)、4.83(t, J=5.5Hz, 1H)、3.55(q, J=5.8Hz, 2H)、3.11(t, J=5.9Hz, 2H)、2.81(d, J=8.0Hz, 3H)、2.36(s, 3H)。(ESI+) m/z 466(M+H)+。
保持時間=2.45分(方法1)。
(4-メチル-ピリジン-2-イル)-{6-[2-(3-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン塩酸塩の調製
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.65(s, 1H)、11.30(s, 1H)、8.53〜8.47(m, 2H)、8.33(s, 1H)、8.19(d, J=7.6Hz, 1H)、8.07(t, J=7.9Hz, 1H)、7.85(d, J=7.8Hz, 1H)、7.80(d, J=7.6Hz, 1H)、7.67(t, J=7.7Hz, 1H)、7.52(s, 1H)、7.38(d, J=8.3Hz, 1H)、7.24(d, J=6.4Hz, 1H)、4.48(d, J=5.6Hz, 2H)、3.42〜3.29(m, 4H)、2.51(s, 3H)、2.09〜1.86(m, 4H)。(ESI+) m/z 412(M+H)+。
保持時間=1.88分(方法1)。
(4-メチル-ピリジン-2-イル)-{6-[2-(3-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン塩酸塩の調製
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.69〜11.90(m, 1H)、11.90〜11.22(m, 1H)、8.51(s, 1H)、8.46(d, J=5.8Hz, 1H)、8.28(s, 1H)、8.22(d, J=7.7Hz, 1H)、8.05(t, J=7.9Hz, 1H)、7.85(d, J=7.5Hz, 1H)、7.75(d, J=7.7Hz, 1H)、7.70(t, J=7.7Hz, 1H)、7.57(s, 1H)、7.41(d, J=8.3Hz, 1H)、7.19(d, J=4.5Hz, 1H)、4.47(s, 2H)、3.95(d, J=11.8Hz, 2H)、3.85(t, J=11.8Hz, 2H)、3.27(d, J=11.8Hz, 2H)、3.20〜3.10(m, 2H)、2.50(s, 3H)。(ESI+) m/z 428(M+H)+。
保持時間=1.80分(方法1)。
[6-(2-クロロ-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミンの調製
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ=9.82(s, 1H)、8.10(d, J=5.0Hz, 1H)、7.84〜7.63(m, 4H)、7.24(d, J=7.0Hz, 1H)、6.76(d, J=4.6Hz, 1H)、2.31(s, 3H)。
(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[6-(2-チオフェン-3-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミンの調製
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.05(s, 1H)、8.33〜8.31(m, 1H)、8.28(d, J=2.5Hz, 1H)、8.15(d, J=9.0Hz, 1H)、7.89(dd, J=9.0, 2.7Hz, 1H)、7.85(s, 1H)、7.83〜7.77(m, 2H)、7.69〜7.65(m, 1H)、7.49(d, J=8.3Hz, 1H)、7.40(d, J=7.4Hz, 1H)。(ESI+) m/z 355(M+H)+。
保持時間=4.28分(方法1)。
{6-[2-(1H-インドール-5-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-ピラジン-2-イル-アミンの調製
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.37(s, 1H)、10.08(s, 1H)、9.28(s, 1H)、8.38(s, 1H)、8.30〜8.25(m, 1H)、8.16(d, J=2.6Hz, 1H)、7.93〜7.81(m, 2H)、7.79(s, 1H)、7.65(d, J=8.3Hz, 1H)、7.58(d, J=8.5Hz, 1H)、7.51〜7.42(m, 2H)、6.62(s, 1H)。(ESI+) m/z 338(M+H)+。
保持時間=1.81分(方法1)。
{6-[2-(1H-インドール-5-イル)-オキサゾール-5-イル]-5-メチル-ピリジン-2-イル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミンの調製
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 10.09(s, 1H)、7.60(d, J=7.7Hz, 1H)、7.42(d, J=7.7Hz, 1H)、2.64(s, 3H)。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.45(s, 1H)、9.62(s, 1H)、8.36(s, 1H)、8.14(s, 1H)、8.11(d, J=5.1Hz, 1H)、7.90(dd, J=8.5, 1.5Hz, 1H)、7.72(s, 1H)、7.65〜7.54(m, 2H)、7.51〜7.46(m, 1H)、7.40(d, J=8.4Hz, 1H)、6.77(d, J=4.9Hz, 1H)、6.61(s, 1H)、2.51(s, 3H)、2.39(s, 3H)。(ESI+) m/z 382(M+H)+。
保持時間=2.98分(方法1)。
[6-(2-シクロヘキシルスルファニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミンの調製
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 9.76(s, 1H)、8.10(s, 1H)、7.56-7.78(m, 4H)、7.17(d, J=5.9Hz, 1H)、6.75(s, 1H)、3.71(m, 1H)、2.31(s, 3H)、2.08(m, 2H)、1.64(m, 8H)。(ESI+) m/z 367(M+H)+。
5-[6-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル]-N-(ピリジン-4-イルメチル)オキサゾール-2-アミンの調製
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 9.61(s, 1H)、8.52(d, J=4.6Hz, 2H)、8.25(t, J=5.8Hz, 1H)、8.08(d, J=5.0Hz, 1H)、7.73(s, 1H)、7.64(t, J=7.9Hz, 1H)、7.47(d, J=8.3Hz, 1H)、7.36(d, J=4.9Hz, 2H)、7.29(s, 1H)、6.92(d, J=7.6Hz, 1H)、6.73(d, J=5.0Hz, 1H)、4.49(d, J=5.7Hz, 2H)、2.29(s, 3H)。(ESI+) m/z 359(M+H)+。
N-(4-メトキシベンジル)-5-[6-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル]オキサゾール-2-アミンの調製
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 9.60(s, 1H)、8.18〜8.00(m, 2H)、7.75(s, 1H)、7.63(t, J=7.9Hz, 1H)、7.45(d, J=8.3Hz, 1H)、7.38〜7.24(m, 3H)、6.95〜6.86(m, 3H)、6.73(d, J=5.0Hz, 1H)、4.37(d, J=5.9Hz, 2H)、3.72(s, 3H)、2.30(s, 3H)。(ESI+) m/z 388(M+H)+。
4-{5-[6-(5-メチル-チアゾール-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オンの調製
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.08(s, 1H)、8.14(s, 1H)、7.68(t, J=7.9Hz, 1H)、7.59(s, 1H)、7.16〜6.97(m, 2H)、6.83(d, J=8.2Hz, 1H)、4.11(s, 2H)、3.86〜3.63(m, 2H)、3.43〜3.32(m, 2H)、2.37(s, 3H)。(ESI+) m/z 357(M+H)+。
保持時間=1.91分(方法1)。
{6-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミンの調製
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.54(s, 1H)、8.66(s, 1H)、7.72(d, J=8.0Hz, 1H)、7.63(t, J=7.9Hz, 1H)、7.50(t, J〜7.9Hz, 1H)、7.36(s, 1H)、7.21(d, J=7.5Hz, 1H)、7.00(d, J=7.5Hz, 1H)、6.70(d, J=8.3Hz, 1H)、3.58〜3.48(m, 4H)、2.46〜2.37(m, 4H)、2.23(s, 3H)。(ESI+) m/z 404(M+H)+。
保持時間=3.01分(方法1)。
(6-{2-[4-(2-メトキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-イル)-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミンの調製
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 3.41(t, J=5.8Hz, 2H)、3.29〜3.25(m, 4H)、3.21(s, 3H)、2.45(t, J=5.8Hz, 2H)、2.33(t, J=5.0Hz, 4H)、1.38(s, 9H)。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.59(s, 1H)、8.08(d, J=5.1Hz, 1H)、7.86(s, 1H)、7.63(t, J=8.0Hz, 1H)、7.41〜7.36(m, 2H)、7.03(d, J=7.4Hz, 1H)、6.73(d, J=4.9Hz, 1H)、3.52(t, J=4.7Hz, 4H)、3.47(t, J=5.7Hz, 2H)、3.25(s, 3H)、2.63〜2.52(m, 6H)、2.30(s, 3H)。(ESI+) m/z 395(M+H)+。
保持時間=1.54分(方法1)。
1-(2-メトキシ-エチル)-4-{5-[3-(4-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オンの調製
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.56(s, 1H)、8.35(d, J=5.0Hz, 1H)、8.10(s, 1H)、7.64(d, J=8.0Hz, 1H)、7.31〜7.20(m, 2H)、7.15(d, J=7.6Hz, 1H)、6.76(d, J=5.0Hz, 1H)、4.10(s, 2H)、3.79〜3.72(m, 2H)、3.58〜3.46(m, 6H)、3.25(dd, J=2.7, 2.2Hz, 3H)、2.38(s, 3H)。(ESI+) m/z 409(M+H)+。
保持時間=2.94分(方法1)。
3-{2-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-5-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ベンゾニトリルの調製
(400MHz, DMSO-d6)δ 9.38(s, 1H)、8.18(d, J=1.7Hz, 1H)、8.10(d, J=5.1Hz, 1H)、7.87(t, J=1.7Hz, 1H)、7.49(t, J=1.4Hz, 1H)、7.41(s, 1H)、6.70(d, J=5.3Hz, 1H)、6.68(s, 1H)、3.64〜3.60(m, 2H)、3.60〜3.55(m, 2H)、3.29(s, 3H)、3.11(s, 3H)、2.26(s, 3H)。(ESI+) m/z 364(M+H)+。
保持時間=2.55分(方法1)。
(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-ピリジン-2-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミンの調製
1H NMR(300MHz, DMSO-d6):δ=9.85(s, 1H)、8.76(d, J=5.0Hz, 1H)、8.21(d, J=7.8Hz, 1H)、8.12(d, J=5.0Hz, 1H)、8.03(t, J=7.8Hz, 1H)、7.94(s, 1H)、7.91(s, 1H)、7.80(t, J=7.8Hz, 1H)、7.67(d, J=8.5, 1H)、7.58(m, 1H)、7.39(d, J=7.2Hz, 1H)、6.78(d, J=5.0Hz, 1H)、2.38(s, 3H)。(ESI+) m/z 330(M+H)+。
保持時間=2.29分(方法1)。
[6-(2-ヨード-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミンの調製
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ=9.81(s, 1H)、8.10(d, J=5.0Hz, 1H)、7.84〜7.51(m, 4H)、7.23(d, J=7.2Hz, 1H)、6.77(d, J=4.6Hz, 1H)、2.33(s, 3H)。
(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-フェニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミンの調製
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):δ=9.79(s, 1H)、8.12(m, 2H)、8.02(s, 1H)、7.93(s, 1H)、7.86(s, 1H)、7.78(m, 2H)、7.58(m, 2H)、7.40(t, J=7.0Hz, 1H)、7.33(t, J=7.0Hz, 1H)、6.78(d, J=5.0Hz, 1H)、2.37(s, 3H)。(ESI+) m/z 329(M+H)+。
保持時間=2.84分(方法1)。
(4-メチル-ピリジン-2-イル)-(3-{2-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-5-イル}-フェニル)-アミンの調製
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.26〜8.94(m, 1H)、8.15(s, J=8.6Hz, 1H)、8.11〜8.06(m, 3H)、7.76〜7.63(m, 5H)、7.43(d, J=16.5Hz, 1H)、7.40〜7.29(m, 2H)、6.68(s, 1H)、6.64(d, J=5.2Hz, 1H)、2.25(s, 3H)。(ESI+) m/z 422(M+H)+。
保持時間=3.84分(方法1)。
{6-[2-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミンの調製
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.76(s, 1H)、8.46〜8.31(m, 2H)、8.12(d, J=5.0Hz, 1H)、7.87〜7.82(m, 2H)、7.82〜7.75(m, 1H)、7.63(d, J=8.4Hz, 1H)、7.34(d, J=7.3Hz, 1H)、7.21(dd, J=7.5, 5.0Hz, 1H)、6.78(d, J=5.0Hz, 1H)、4.04(s, 3H)、2.33(s, 3H)。(ESI+) m/z 360 (M+H)+。
保持時間=2.54分(方法1)。
3-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オンの調製
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.23(s, 1H)、9.78(s, 1H)、8.29〜8.22(m, 1H)、8.11(d, J=5.0Hz, 1H)、7.86(s, 1H)、7.82〜7.73(m, 2H)、7.69〜7.63(m, 1H)、7.60(d, J=8.4Hz, 1H)、7.29(d, J=7.4Hz, 1H)、6.77(d, J=5.0Hz, 1H)、6.40(t, J=6.7Hz, 1H)、2.35(s, 3H)。(ESI+) m/z 346(M+H)+。
保持時間=2.02分(方法1)。
3-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-ピリジン-2-オンの調製
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.77(s, 1H)、8.23(dd, J=7.2, 2.0Hz, 1H)、8.11(d, J=5.1Hz, 1H)、7.95(dd, J=6.6, 2.0Hz, 1H)、7.89(s, 1H)、7.83〜7.72(m, 2H)、7.58(d, J=8.4Hz, 1H)、7.29(d, J=7.4Hz, 1H)、6.77(d, J=5.0Hz, 1H)、6.43(t, J=6.9Hz, 1H)、4.13(t, J=6.2Hz, 2H)、3.56(t, J=4.3Hz, 4H)、2.62(t, J=6.2Hz, 2H)、2.48〜2.40(m, 4H)、2.35(s, 3H)。(ESI+) m/z 459(M+H)+。
保持時間=1.63分(方法1)。
(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-フェニルエチニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミンの調製
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.80(s, 1H)、8.11(d, J=5.1Hz, 1H)、7.87(s, J=26.8Hz, 1H)、7.80〜7.69(m, 5H)、7.60〜7.49(m, 3H)、7.33(d, J=7.2Hz, 1H)、6.77(d, J=5.1Hz, 1H)、2.33(s, 3H)。(ESI+) m/z 353(M+H)+。
保持時間=3.24分(方法1)。
[6-(2-ベンゾオキサゾール-2-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミンの調製
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.88(s, 1H)、8.14〜8.11(m, 2H)、7.99〜7.88(m, 3H)、7.83(t, J=7.9Hz, 1H)、7.73(d, J=8.4Hz, 1H)、7.61〜7.51(m, 2H)、7.46(d, J=7.3Hz, 1H)、6.80(d, J=5.0Hz, 1H)、2.41(s, 3H)。(ESI+) m/z 370(M+H)+。
保持時間=2.88分(方法1)。
2-ブロモ-6-(2-ピリジン-3-イル-チアゾール-5-イル)-ピリジンの調製
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ=9.11(m, 1H)、8.62(dd, J=4.77-1.52Hz, 1H)、8.28(m, 1H)、7.90(s, 1H)、7.50(dd, J=8.0-4.8Hz, 1H)、1.52(m, 6H)、1.28(m, 6H)、1.13(m, 6H)、0.84(t, J=7.2Hz, 9H)。
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):δ=9.21(d, J= 1.7Hz, 1H)、8.72(s, 1H)、8.70(m, 1H)、8.39(m, 1H)、8.14(d, J=7.8Hz, 1H)、7.88(dd, J=8.0;7.8Hz, 1H)、7.62(d, J=8.0Hz, 1H)、7.57(m, 1H)。
(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-ピリジン-3-イル-チアゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミンの調製
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):δ=9.74(s, 1H)、9.15(d, J=2.1Hz, 1H)、8.68(m, 1H)、8.59(s, 1H)、8.31(m, 1H)、8.10(d, J=5.1Hz, 1H)、7.93(s, 1H)、7.72(dd, J=8.2-7.6Hz, 1H)、7.66〜4.40(m, 3H)、6.77(d, J=4.9Hz, 1H)、2.37(s, 3H)。(APCI+) m/z 346(M+H)+。
2-ブロモ-6-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-チアゾール-5-イル)-ピリジンの調製
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):δ=8.55(s, 1H)、8.06(dd, J=7.7-0.7Hz, 1H)、7.85(dd, J=7.9-7.7Hz, 1H)、7.61(dd, J=7.9-0.7Hz, 1H)、6.08(s, 1H)、4.15〜4.00(m, 4H)。
[6-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-チアゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミンの調製
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):δ=9.72(s, 1H)、8.44(s, 1H)、8.11(d, J=4,9Hz, 1H)、7.92(s, 1H)、7.72(dd, J=8.2-7.6Hz, 1H)、7.46(dd, J=8.9-7.6Hz, 1H)、6.78(d, J=4.9Hz, 1H)、6.08(s, 1H)、4.20〜4.00(m, 4H)、2.34(s, 3H)。
5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-チアゾール-2-カルバルデヒドの調製
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):δ=9.94(s, 1H)、9.83(s, 1H)、8.87(s, 1H)、8.12(d, J=4.9Hz, 1H)、7.90(s, 1H)、7.78(m, 1H)、7.64(d, J=7.6Hz, 1H)、7.53(d, J=8.4Hz, 1H)、6.80(d, J=5.1Hz, 1H)、2.35(s, 3H)。
E-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-スチリル-チアゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミンの調製
1H NMR(アセトン-d6, 300MHz):δ=8.41(s, 1H)、8.16(d, J=5.1Hz, 1H)、8.00(s, 1H)、7.80〜7.70(m, 3H)、7.65〜7.55(m, 2H)、7.53〜7.36(m, 4H)、7.50(s, 1H)、6.84(d, J=5.1Hz, 1H)、2.47(s, 3H)。(APCI+) m/z 371(M+H)+。
6-(2-(4-メトキシフェニル)チアゾール-5-イル)-N-(4-メチルピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミンの調製
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 7.97(d, J=7.9Hz, 2H)、7.93(d, J=3.3, 1H)、7.77(d, J=3.3, 1H)、7.13(d, J=8.1Hz, 2H)、3.90(s, 3H)。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 7.91(d, J=8.3Hz, 2H)、7.79(s, 1H)、7.07(d, J=8.5Hz, 2H)、3.84(s, 3H)、1.63〜1.51(m, 6H)、1.40〜1.25(m, 6H)、1.21〜1.12(m, 6H)、0.89(t, J=7.3Hz, 9H)。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 8.55(s, 1H)、8.06(d, J=7.2Hz, 1H)、7.96(d, J=8.3Hz, 2H)、7.82(t, J=7.8Hz, 1H)、7.57(d, J=7.3Hz, 1H)、7.07(d, J=8.5Hz, 2H)、3.83(s, 3H)。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 9.72(s, 1H)、8.48(s, 1H)、8.12(d, J=5.1Hz, 1H)、7.97(s, 1H)、7.94(d, J=8.8Hz, 2H)、7.72(t, J=7.9Hz, 1H)、7.48(d, J=7.4Hz, 1H)、7.44(d, J=8.3Hz, 1H)、7.11(d, J=8.8Hz, 2H)、6.80(d, J=5.2Hz, 1H)、3.85(s, 3H)、2.39(s, 3H)。(APCI+) m/z 375(M+H)+。
N-(3-(2-(4-メトキシフェニル)チアゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルピリジン-2-アミンの調製
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 8.36(s, 1H)、7.96(t, J=1.8Hz, 1H)、7.92(d, J=8.9Hz, 2H)、7.72〜7.67(m, 1H)、7.56(dd, J=4.9, 4.0Hz, 1H)、7.42(t, J=7.9Hz, 2H)、7.10(d, J=8.9Hz, 2H)、3.84(s, 3H)。
1H NMR(300MHz, DMSO)δ 9.10(br s, 1H)、8.15(s, 1H)、8.07(d, J=5.1Hz, 1H)、8.01(br s, 1H)、7.92(d, J=8.6Hz, 2H)、7.71(d, J=7.5Hz, 1H)、7.33(t, J=7.8Hz, 1H)、7.22(d, J=6.9Hz, 1H)、7.08(d, J=8.7Hz, 2H)、6.70〜6.61(m, 2H)、3.83(s, 3H)、2.25(s, 3H)。(APCI+) m/z 374(M+H)+。
4-(5-(6-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)ベンゾニトリルの調製
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 8.14(d, J=8.3Hz, 2H)、8.03(d, J=3.2Hz, 1H)、8.00〜7.93(m, 3H)。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 8.14(d, J=8.3Hz, 2H)、7.99〜7.92(m, 3H)、1.62〜1.47(m, 6H)、1.38〜1.23(m, 6H)、1.21〜1.14(m, 6H)、0.87(t, J= 7.3Hz, 9H)。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 9.77(br s, 1H)、8.65(s, 1H)、8.20〜8.10(m, 3H)、8.00(d, J= 8.4Hz, 2H)、7.93(br s, 1H)、7.75(t, J=7.9Hz, 1H)、7.55(d, J=7.4Hz, 1H)、7.50(d, J=8.3Hz, 1H)、6.80(d, J=5.1Hz, 1H)、2.39(s, 3H)。(APCI+) m/z 370(M+H)+。
4-(5-(6-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)ベンズアミドの調製
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 9.72(br s, 1H)、8.59(br s, 1H)、8.20〜7.98(m, 6H)、7.95(d, J=8.6Hz, 1H)、7.78〜7.70(m, 1H)、7.66(d, J=8.8Hz, 1H)、7.57〜7.45(m, 3H)、2.25(s, 3H)。(APCI+) m/z 388(M+H)+。
6-(2-(4-メトキシフェニル)チアゾール-5-イル)-N-(5-メチルピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミンの調製
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 9.67(s, 1H)、8.09(d, J=2.3Hz, 1H)、7.98〜7.91(m, 3H)、7.71(t, J=7.9Hz, 1H)、7.63(dd, J=8.5, 2.4Hz, 1H)、7.45(d, J=7.9Hz, 1H)、7.09(d, J=8.3Hz, 1H)、3.85(s, 3H)、2.25(s, 3H)。(APCI+) m/z 374(M+H)+。
保持時間=2.66分(方法2)。
3-(5-(6-(4-メチルピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)ベンゾニトリルの調製
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 10.12(br s, 1H)、8.44(d, J=5.0Hz, 1H)、8.36(d, J=8.3Hz, 1H)、7.69(t, J=8.0Hz, 1H)、7.18(dd, J=7.6, 0.6Hz, 1H)、6.91(d, J= 5.0Hz, 1H)、2.42(s, 3H)。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 9.60(br s, 1H)、8.62(s, 1H)、8.43(d, J=5.0Hz, 1H)、8.38(d, J=2.3Hz, 1H)、8.31〜8.23(m, 2H)、8.01〜7.95(m, 1H)、7.86(t, J=8.0Hz, 1H)、7.75(t, J=7.9Hz, 1H)、7.64(d, J=7.5Hz, 1H)、6.89(d, J=5.0Hz, 1H)、2.42(s, 3H)。(APCI+) m/z 371(M+H)+。
●手順
○Flt-3 WTおよび変異Flt-3アッセイ
細胞系
Ba/F3ヒトFlt-3 WT(野生型)およびFlt-3 ITD(遺伝子内縦列重複)細胞系は、ネズミIL-3依存的Ba/F3 proBリンパ系細胞由来のものとした。Ba/F3ヒトFlt-3 WT細胞は、IL3の存在下で成長するが、ヒトFlt-3 ITDを発現するBa/F3細胞は、その成長がサイトカインと無関係である。この細胞系およびヒトFlt-3構築物については、以前に記載されている(Casteranら、Cell. Mol. Biol.、40、443〜456頁、1994)。MV4-11は、変異型のFlt-3 ITDを発現するAMLの患者由来のヒト白血病細胞系である。
細胞生存/増殖アッセイ(PromegaのCellTiter-Blue Cell Viability Assay ref.G8081)をすべての細胞系で実施した。
各アッセイについて、5.106個のBa/F3 Flt-3 ITDまたはMV4-11細胞を、示した濃度のtable 2(表2)による化合物で1時間30分処理した。細胞を集め、溶解させ、Besluら、J. Biol. Chem.、271、20075〜20081頁、1996に記載のとおりに免疫沈降させた。細胞溶解産物を、Flt-3に対するウサギ免疫血清(immunsera) (Santa Cruz SC-480)で免疫沈降させた。ウエスタンブロットを4G10抗ホスホチロシン抗体(UBI)またはウサギ免疫血清抗Flt-3とハイブリダイズさせた。次いで、HRP結合ヤギ抗マウスIgG抗体またはHRP結合ヤギ抗ウサギIgG抗体(Immunotech)と共に膜をインキュベートした。次いで、ECL試薬(Amersham)と共にインキュベートすることにより、問題となるタンパク質を可視化した。
SYKキナーゼは、バキュロウイルス系において全長タンパク質としてほぼ均質に精製した。JAKキナーゼ(JAK1、JAK2、およびJAK3)は、InvitrogenまたはMilliporeから購入した。キナーゼアッセイはすべて、Cisbio internationalによって開発されたKinease TK (チロシンキナーゼ) HTRF (均一時間分解蛍光)アッセイで実施した。これらアッセイは、線形の反応速度を確実にするために、各酵素のKmの少なくとも2倍の濃度のATP、および適量の組換え型酵素を含有する、最終体積25μlのキナーゼ緩衝液(10mMのMgCl2、2mMのMnCl2、50mMのナトリウム-HEPES pH7.8、BRIJ-35 0.01%、1μMの基質)中で、96ウェル半面積白色プレートにおいて、室温で実施した。酵素を導入して反応を開始し、1反応体積(25μl)のHTRF検出緩衝液を加えて停止した。プレートを室温で1時間インキュベートし、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動シグナルをPherastar FSマイクロプレートリーダー(BMG Labtech)で測定した。
本発明による種々の化合物を上述のプロトコールを使用した実験結果を、Table 2(表2)に記載する。
本発明者らは、タンパク質キナーゼ、詳細にはチロシンキナーゼ、より詳細にはFlt-3および/またはFlt-3 ITDおよび/またはsykの、本発明の式Iの部類の化合物による非常に有効な阻害を認めた。table 2(表2)に載せた化合物は、式Iの部類の化合物の好適な代表例である。
Claims (21)
- 式I:
Aは、
i) N(R4)(CH2)n(式中、nは0<n<3である)
ii) O(CH2)n(式中、nは0<n<3である)
iii) S(CH2)n(式中、nは0<n<3である)
iv) (CH2)n(式中、nは0≦n<4である)
v) C(O)(CH2)n(式中、nは0<n<3である)
vi) C(R4)=C(R5)
vii) C≡C(R5)
のうちの1つであり、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルキルアミノであり、
Xは、CHまたはNであり、
Vは、Oであり、
Qは、
i) アルキル1基、または
ii) アリール1基、または
iii) ヘテロアリール1基
から選択され、
アルキル1基は、1〜10個の炭素原子を含んでおり、ハロゲン、酸素、および窒素から選択される1個または複数のヘテロ原子で場合により置換されている線状、分枝状、または環状アルキル基;トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル; CO-R、COO-R、CONR-R'、SO2-R、およびSO2NR-R'(式中、RおよびR'は、1〜10個の炭素原子を含んでおり、ハロゲン、酸素、および窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子、で場合により置換されている線状または分枝状アルキル基である);シクロアルキル基であると規定され、
アリール1基は、フェニル;またはいずれか1箇所の環位置に、以下:
-ハロゲン、
-アルキル1基、
-アリール、またはヘテロアリール基、
-トリフルオロメチル、O-アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル、N(アルキル)(アルキル)、およびアミノ基、
- NRCO-R'、NRCOO-R'、NRCONR'-R''、NRSO2-R'、NRSO2NR'-R''、CO-R、COO-R、CONR-R'、SO2-R、またはSO2NRR'(式中、R、R'およびR''は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリール基から選択される)、
から選択される1個または複数の置換基、
の任意の組合せを有する、置換されたその変形であると規定され、
ヘテロアリール1基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリニル基であると規定され、これらは、いずれか1箇所の環位置に、以下:
-ハロゲン、
-アルキル1基、
-アリール、またはヘテロアリール基、
-トリフルオロメチル、O-アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル、N(アルキル)(アルキル)、およびアミノ基、
- NRCO-R'、NRCOO-R'、NRCONR'-R''、NRSO2-R'、NRSO2NR'-R''、CO-R、COO-R、CONR-R'、SO2-R、またはSO2NRR'(式中、R、R'およびR''は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリール基から選択される)、
から選択される1個または複数の置換基、
の任意の組合せをさらに有していてもよく、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン;1〜10個の炭素原子を含んでおり、ハロゲン、酸素、および窒素から選択される1個または複数のヘテロ原子で場合により置換されている線状または分枝状アルキル基;トリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、およびCO-R、COO-R、CONR-R'、SO2-R、およびSO2NR-R'(式中、RおよびR'は、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリール基に相当する)から選択され、
Wは、アリール1またはヘテロアリール1である]
の化合物。 - 式II:
R6、R7、R8、R9およびR10は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン;1〜10個の炭素原子を含んでおり、ハロゲン、酸素、および窒素から選択される1個または複数のヘテロ原子で場合により置換されている線状または分枝状アルキル基;トリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、およびCO-R、COO-R、CONR-R'、SO2-R、およびSO2NR-R'(式中、RおよびR'は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリール基から選択される)から選択される]
である、請求項1に記載の化合物。 - 次式Ia:
を有する請求項1に記載の化合物。 - XがCHである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- ・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-フェネチル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[3-(2-フェニルスルファニル-オキサゾール-5-イル)-フェニル]-アミン
・(3-{2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-5-イル}-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・(6-{2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-イル)-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-スチリル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・ピリジン-2-イル-[6-(2-スチリル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・(6-{2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-イル)-ピリジン-2-イル-アミン
・(6-{2-[2,6-ジメチル-4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-イル)-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[6-(2-フェニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-(3-{5-[3-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-フェニル]-オキサゾール-2-イル}-フェニル)-メタノン
・3-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-5-(2-チオフェン-3-イル-オキサゾール-5-イル)-ベンゾニトリル
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-{3-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-フェニル}-アミン
・4-(2-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ビニル)-ベンゾニトリル
・4-(2-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-エチル)-ベンゾニトリル
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-ピリジン-3-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・N-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-メチル-3-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ベンゼンスルホンアミド
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-{6-[2-(3-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-アミンヒドロクロリド
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-{6-[2-(3-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-アミンヒドロクロリド
・(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[6-(2-チオフェン-3-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・{6-[2-(1H-インドール-5-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-ピラジン-2-イル-アミン
・{6-[2-(1H-インドール-5-イル)-オキサゾール-5-イル]-5-メチル-ピリジン-2-イル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・[6-(2-シロヘキシルスルファニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・5-[6-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル]-N-(ピリジン-4-イルメチル)オキサゾール-2-アミン
・N-(4-メトキシベンジル)-5-[6-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル]オキサゾール-2-アミン
・4-{5-[6-(5-メチル-チアゾール-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・{6-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
・(6-{2-[4-(2-メトキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-イル)-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・1-(2-メトキシ-エチル)-4-{5-[3-(4-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・3-{2-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-5-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ベンゾニトリル
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-ピリジン-2-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-フェニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-(3-{2-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-5-イル}-フェニル)-アミン
・{6-[2-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・3-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン
・3-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-ピリジン-2-オン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-フェニルエチニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・[6-(2-ベンゾオキサゾール-2-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-{2-[3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-イル]-アミン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-(6-{2-[2-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-イル)-アミン
・{6-[2-(2-メトキシ-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-o-トリル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・{6-[2-(2,6-ジメチル-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・4-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ベンゾニトリル
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-{6-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-{6-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン
・(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-(3-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-フェニル)-メタノン
・{6-[2-(1H-インドール-5-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・[6-(2-フラン-2-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・4-{5-[6-(3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・{5-メチル-6-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・4-{5-[3-メチル-6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[5-メチル-6-(2-チオフェン-3-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・1-(2-メトキシ-エチル)-4-{5-[3-メチル-6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・4-{5-[3-フルオロ-6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-1-(2-メトキシ-エチル)-ピペラジン-2-オン
・4-{5-[3-フルオロ-6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・(5-フルオロ-6-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-イル)-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・1-{5-[6-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペリジン-4-カルボン酸アミド
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-チオフェン-2-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-チオフェン-3-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・{6-[2-(2-メトキシ-4-メチル-ピリジン-3-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・{6-[2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・5-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン
・3-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-ピリジン-2-オン
・5-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-ピリジン-2-オン
・[6-(2-ベンゾフラン-2-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-(6-{2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-イル)-アミン
・{6-[2-(4-メトキシ-フェニルエチニル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・4-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イルエチニル}-ベンゾニトリル
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-ピロリジン-1-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-ピペリジン-1-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-モルホリン-4-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・4-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-チオモルホリン-4-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・{6-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・1-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペリジン-4-カルボン酸アミド
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-{6-[2-(2-メトキシエチルアミノ)オキサゾール-5-イル])-ピリジン-2-イル}-アミン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-{6-[2-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミノ-オキサゾール-5-イル])-ピリジン-2-イル}-アミン
・1-(2-メトキシ-エチル)-4-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・[6-(2-シクロペンチル-スルファニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・(3-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-フェニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・{6-[2-(1H-インドール-5-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・(3-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-チオフェン-3-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・(5-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-フェニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・(5-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-チオフェン-3-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・{6-[2-(1H-インドール-5-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・(5-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-ピロリジン-1-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・4-{5-[6-(5-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・{6-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・(4-クロロ-ピリジン-2-イル)-[6-(2-チオフェン-3-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・(4-クロロ-ピリジン-2-イル)-{6-[2-(1H-インドール-5-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン
・(4-クロロ-ピリジン-2-イル)-[6-(2-チオフェン-2-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・(4-クロロ-ピリジン-2-イル)-[6-(2-フラン-2-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-{6-[2-(1H-インドール-5-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン
・(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[6-(2-ピロリジン-1-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・4-{5-[6-(5-クロロ-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-{6-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン
・(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-{6-[2-(2-メトキシエチル)-メチル-アミノ-オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-イル}-アミン
・(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-フェニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-チオフェン-3-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-{6-[2-(1H-インドール-5-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン
・(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-ピロリジン-1-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・4-{5-[6-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・4-{5-[6-(4-エチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・2-{6-[2-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-イソニコチノニトリル
・4-{5-[6-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・(6-{2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-イル)-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ピリジン-2-イル]-アミン
・(6-{2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-イル)-(4-メチル-ピリミジン-2-イル)-アミン
・4-{5-[6-(ピラジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・4-{5-[6-(4-メチル-チアゾール-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・{6-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(4-メチル-チアゾール-2-イル)-アミン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[3-(2-スチリル-オキサゾール-5-イル)-フェニル]-アミン
・(3-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-5-イル}-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[3-(2-チオフェン-3-イル-オキサゾール-5-イル)-フェニル]-アミン
・{3-[2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-フェニル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・{3-[2-(1H-インドール-5-イル)-オキサゾール-5-イル]-フェニル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・1-{5-[3-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-フェニル]-オキサゾール-2-イル}-ピペリジン-4-カルボン酸アミド
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[3-(2-モルホリン-4-イル-オキサゾール-5-イル)-フェニル]-アミン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-(3-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-フェニル)-アミン
・[3-(2-ベンジルアミノ-オキサゾール-5-イル)-フェニル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・4-{5-[3-(4-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・{3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-オキサゾール-5-イル]-フェニル}-(4-メチル-ピリミジン-2-イル)-アミン
・(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-{3-[2-(1H-インドール-5-イル)-オキサゾール-5-イル]-フェニル}-アミン
・3-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-5-[2-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-オキサゾール-5-イル]-ベンゾニトリル
・3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-オキサゾール-5-イル]-5-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ベンゾニトリル
・4-{5-[3-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-5-トリフルオロメトキシ-フェニル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・{3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-オキサゾール-5-イル]-5-トリフルオロメトキシ-フェニル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・4-{5-[4-メチル-3-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-フェニル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・{5-[2-(1H-インドール-5-イル)-オキサゾール-5-イル]-2-メチル-フェニル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・4-[5-(6-m-トリルアミノ-ピリジン-2-イル)-オキサゾール-2-イル]-ピペラジン-2-オン
・{6-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-m-トリルアミン
・(6-{2-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-イル)-m-トリルアミン
・(3,5-ジメチル-フェニル)-{6-[2-(1H-インドール-5-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン
・4-{5-[6-(4-クロロ-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・(4-クロロ-フェニル)-{6-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1から8の一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 請求項1から8の一項に記載の化合物を含む、局所適用のための化粧組成物。
- 医薬の製造のための、請求項1から8の一項に記載の化合物の使用。
- 血液悪性病変、骨髄増殖性障害、他の増殖性障害、自己免疫性障害、炎症疾患、アレルギー疾患、および/または神経疾患を治療する医薬を製造するための、請求項11に記載の使用。
- 血液悪性病変が、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、および/または慢性骨髄性白血病(CML)である、請求項12に記載の使用。
- 増殖性障害ががんである、請求項12に記載の使用。
- 自己免疫性障害が、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、リウマチ様関節炎および多発性関節炎、局所性および全身性強皮症、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、皮膚狼瘡、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、結節性汎動脈炎、自己免疫性腸症、アトピー性皮膚炎、および/または増殖性糸球体腎炎である、請求項12に記載の使用。
- アレルギー疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アナフィラキシー症候群、じんま疹、血管浮腫、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性細静脈炎、ならびに虫刺皮膚炎症および/または吸血寄生虫感染である、請求項12に記載の使用。
- 神経疾患が、ハンチントン病、統合失調症、パーキンソン病、および/またはアルツハイマー病である、請求項12に記載の使用。
- タンパク質キナーゼの阻害剤として働く医薬を製造するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- タンパク質キナーゼがFlt-3またはsykである、請求項18に記載の使用。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物と別の分子標的剤の組合せを有効量含む医薬組成物。
- 血液悪性病変、骨髄増殖性障害、他の増殖性障害、自己免疫性障害、および皮膚障害を治療するための、請求項20に記載の医薬組成物。
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