KR101750125B1 - 티아졸 및 옥사졸 키나제 저해제 - Google Patents

티아졸 및 옥사졸 키나제 저해제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 세포 증식성, 대사성, 알레르기성 및 퇴화성 질환과 같은 인간 및 동물 질병에 다양하게 관련된 어떤 선천성 및/또는 돌연변이 프로테인 키나제에 의해 매개된 신호의 트랜스덕션을 선택적으로 조정하고, 제어하고 및/또는 저해하는 치환된 아졸 유도체류에 대한 것이다. 특히는, 이들 화합물의 몇몇은 강력하고 그리고 선택적인 Flt-3 억제제 또는/및 syk 억제제이다.

Description

티아졸 및 옥사졸 키나제 저해제{Thiazole and oxazole kinase inhibitors}
본 발명은 세포 증식성, 대사성, 알레르기성 및 퇴화성 질환과 같은 인간 및 동물 질병에 다양하게 관련된 어떤 선천성 및/또는 돌연변이 프로테인 키나제에 의해 매개된 신호의 트랜스덕션을 선택적으로 조정하고, 제어하고 및/또는 저해하는 치환된 아졸 유도체류에 대한 것이다. 특히는, 이들 화합물의 몇몇은 강력하고 그리고 선택적인 Flt-3 억제제 또는/및 syk 억제제이다.
프로테인 키나제는 수용체 타입 또는 비-수용체 타입 단백질로서, 티로신, 트레오닌, 세린 잔기와 같은, 단백질의 아미노산 잔기에 ATP의 말단 인산을 전이하여, 이에 의해 신호의 트랜스덕션 경로를 활성화하거나 또는 비활성화한다. 이들 단백질은, 파열의 경우에, 비정상적인 세포 증식 및 이동뿐 아니라 염증화와 같은 질환을 유도하는, 많은 세포질 메카니즘에 관련되어 지는 것으로 알려져 있다.
오늘날, 500 이상의 공지된 프로테인 키나제가 있다. 여기에는 잘 알려진 Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, Axl, B-Raf, Brk, Btk, Cdk2, Cdk4, Cdk5, Cdk6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, Fes, Fer, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt-3, Fms, Frk, Fyn, Gsk3α, Gsk3β, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, KDR, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mer, MNK1, MLK1, mTOR, p38, PDGFRα, PDGFRβ, PDPK1, PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, PI3Kγ, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plk1, Pyk2, Ret, ROCK1, ROCK2, RON, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, TrkB, Tyk2, VEGFR1/Flt-1, VEGFR2/Kdr, VEGFR3/Flt-4, Yes, 및 Zap70이 포함되어 진다.
티로신 키나제 수용체들 중에서, Flt-3은 특히 흥미로운 것이다. 실제로 민감성 미엘로이드 류케미아스(AML) 섬유아증의 60 내지 80%는 Flt-3 리간드에 대한 수용체인 수용체 Flt-3을 발현하고 그리고 민감성 림프섬유아증 백혈병(ALL)의 높은 백분율로 발현한다. 리간드 및 수용체 양자는 직접적으로 또는 공조하여서 U119에서 동정되어 진다 (Hannum et al., Nature 368, pp. 643-648, 1994; Rosnet et al., Genomics 9, pp. 380-385, 1991). Flt-3은 정상의 조혈 줄기세포의 분화 및 증식을 매개하고 그리고 AML 섬유증에서 증식 및 생존 신호를 매개한다. 비록 Flt-3이 야생 타입의 형태에서 가장 보편적으로 발현되어 지지만, AML이 있는 환자의 30 내지 35%의 백혈병 클론(Nakao et al., Leukemia 12, pp. 1911-1918, 1996)이 병행 멤브레인 도메인 코딩 시퀀스의 인터날 탠덤 듀플리케이션(Flt-3 ITD)을 포함하는 Flt-3의 변이된 형태를 발현한다. 이 돌연변이는 자발적 시토킨-독립 성장 및 수용체의 구조적인 활성화를 유도한다. 또한 일단의 AML 환자(~7%)는 아미노산 위치 Asp835 근처의 Flt-3의 활성화 루프(Flt-3D835)에서의 돌연변이를 포함한다고 보고되어져 있다 (Yamamoto et al., Blood 97, pp. 2434-2439, 2001). Flt-3 돌연변이는 또한 이차 AML에서 15%의 발현빈도로 보고되어져 있고 그리고 AML의 질병 전행 또는 재발과 연계되어 질 수 있다.
Flt-3 돌연변이가 있는 환자는 감소된 병의 차도 시간 및 질병 유리 생존율을 갖는, 빈약한 진단을 가지는 경향이 있다. 선천성 및/또는 변이성 Flt-3 키나제의 특정한 억제제는 조혈 세포의 질환 및 혈액학의 악영향의 치료에 매력적인 표적을 나타낸다.
비장 티로신 키나제 (Syk)인 세포질 내 단백질 티로신 키나제는 B 세포, 마스트 세포, 매크로파지 및 뉴트로필을 포함하는 염증성 세포의 숙주에서 신호화하는 면역 수용체의 핵심 매개자이다 (Wong Br et al (2004), Expert Opin Investig Drugs, 13, 743-762). Syk는 또한 섬유아세포증, 유방암 세포, 직장암종 세포, 헤파토사이트, 신경 세포 및 혈관 내막 세포와 같은 비조혈 세포에서 광범위하게 발현되어 진다 (Okamura S et al (1999), Oncol Res 11, 281-285). 원래는, Syk는 Fc 리셉터 (FcR) 및 B 세포 리셉터 (BCR)와 같은 면역 수용체의 신호화에서 주요한 기능을 하는 것으로 생각되어 졌다. 그러나, 최근의 연구는 IL-1, 종양 괴사 인자-α (TNFα), 지질다당, 및 β1-인테그린(integrin)을 포함하는 역 세포질의 자극을 신호화하는 세포에서 Syk의 결정적인 역활을 입증하였다 (Yamada T et al (2001), J Immunol, 167, 283-288). 예를 들어, Syk는 TNFα에 의해 활성화될 수 있어, 조혈 세포 라인에서 NF-κB 트랜스로케이션 및 MAPK 인산화을 초래한다 (Takada Y and Aggarwal BB (2004), J Immunol , 173, 1066-1077). 비 폴립의 섬유아세포증에서 IL-1-유도 케모킨 생성은 또한 Syk 활성화에 의해 매개되어 졌다 (Yamada T et al (2001), J Immunol , 167, 283-288). Syk는 알러지성 및 자가면역 질환의 치료를 위한 잠재적인 치료적인 표적으로 나타났다.
본 발명이 목적으로 하는 주요한 대상은 따라서 야생형 및/또는 변이된 프로테인 키나제, 특히는 야생형 및/또는 변이된 티로신 키나제, 그리고 특별하게는 야생형 및/또는 변이된 Flt-3 및/또는 syk를 저해할 수 있는 잠정적이고 그리고 선택적인 화합물을 구현하기 위한 것이다.
많은 다른 화합물들이, 예를 들어, AG1295 및 AG1296; Lestaurtinib (세팔론); CEP-5214 및 CEP-7055 (세팔론); CHIR-258 (키론 코포레이션); EB-IO 및 IMC- EBlO (임클론 시스템 Inc.); GTP-14564 (머크 바이오사이언스 UK). Midostaurin (오바르티스 AG); MLN 608 (밀레니엄 USA); MLN-518 및 MLN-608 (밀레니엄 파마세티컬 Inc.); SU-11248 (화이자 USA); SU-11657 (화이자 USA); SU-5416 및 SU-5614; THRX-165724 (테라반스 Inc.); AMI-10706 (테라반스 Inc.); VX-528 및 VX-680 (노바르티스 Switzerland), Merck & Co USA); 및 XL-999 (엑셀리시스 USA); AC220 (앰비트 바이오사이언스 코포레이션. USA)와 같은 것이 Flt-3 티로신 키나제 억제제로 기술되어 져 있다. 다음의 PCT 국제출원 및 US 특허출원은 Flt-3의 모듈레이터를 포함하는 부가적인 키나제 모듈레이터를 개시한다: WO 2002032861, WO 2002092599, WO 2003035009, WO 2003024931, WO 2003037347, WO 2003057690, WO 2003099771, WO 2003024969, WO 2004005281, WO 2004016597, WO 2004018419, WO 2004039782, WO 2004043389, WO 2004046120, WO 2004058749, WO 2004058749, WO 2008016665.
화합물 R406 (리겔 파마세티컬)은 Syk를 저해하는 것을 보고했다 (Braselmann, Taylor et al . J Pharmacol Exp Ther, (2006), 319(3), 998-1008). 흥미롭게 그리고 Syk 후, Flt-3 자가 인산화가 대략적으로 5-배 이하의 잠재력에서 R406에 의해 그리고 그런 다음 Syk 활성화가 가장 강력하게 저해되어 졌다 (Braselmann, Taylor et al . 2006). 비록 리겔 저해제 R406의 작용의 정확한 메카니즘은 명확하지 않지만, 이 데이터는 림프구에서 생존 시그널링을을 매개하는 키나제의 저해가 임상적으로 유익하다는 것을 제시한다.
특별하게는, 본 발명은 세포 증식성, 대사성, 알레르기성 및 퇴화성 질환과 같은 인간 및 동물 질병에 다양하게 관련된 어떤 선천성 및/또는 변이성 프로테인 키나제, 특히는 티로신 키나제에 의해 매개된 신호의 트랜스덕션을 선택적으로 조정하고, 제어하고 및/또는 저해하기 위한 방법 및 화합물을 제공하기 위한 것이다. 더욱 특히는, 이들 화합물은 강력하고 그리고 선택적인 Flt-3 또는/및 Syk 억제제이다.
본 발명은 현저하게는 AML 또는 ALL을 치료하기 위한 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 화합물은 프로테인 키나제 그리고 특별하게는 티로신 키나제, 그리고 보다 특별하게는 Flt-3 및/또는 Flt-3 뮤턴트 (특별히는 Flt-3 ITD), 및/또는 Syk를 저해하는 이들의 능력에 대해 스크린되어 졌다.
본 발명과 관련하여, 본 발명자 등은 옥사졸 및 티아졸 유도체류에서 특정한 치환을 나타내는 화합물이 선천성 및/또는 변이성 Flt-3의 잠재적이고 선택적인 저해제이다는 것을 밝혀내었다. 이들 화합물은 Flt-3에 관련된 세포 증식적 질환 및/또는 질병을 치료하기 위한 양호한 후보군이다. 이러한 질환은 Flt-3 발현이 저해되어 져야 하거나 또는 어떤 선천성 및/또는 변이성 Flt-3에 의해 매개된 신호의 트랜스덕션을 선택적으로 조정하고, 제어하고 및/또는 저해하는 것이 필요로 되어 지는 곳에서 비정상적인 세포 증식 및 마이그레이션 뿐만 아니라 염증화 반응이다. 특별하게는, 본 발명은 조혈세포 질환 및 혈액학적 악영향의 치료를 위한 방법 및 화합물에 대한 것이다. 이러한 질환은 급성 골수 백혈병 및 급성 림프구성 백혈병을 포함한다.
본 발명과 관련하여, 본 발명자 등은 옥사졸 및 티아졸 유도체류에서 특정한 치환을 나타내는 화합물이 syk의 잠재적이고 그리고 선택적인 억제제이다는 것을 밝혀냈다.
상기와 같이 구성되는 본 발명은 야생형 및/또는 변이된 프로테인 키나제, 특히는 야생형 및/또는 변이된 티로신 키나제, 그리고 특별하게는 야생형 및/또는 변이된 Flt-3 및/또는 syk를 저해할 수 있는 잠정적이고 그리고 선택적인 화합물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 치환된 아졸 유도체류에 속하는 화합물에 대한 것이다. 이들 화합물은 프로테인 키나제, 그리고 특별하게는 티로신 키나제, 그리고 보다 특별하게는 티로신 포스포키나제 Flt-3 및 이들의 돌연변이 형태 및/또는 syk를 포함하는 시그널 트랜스덕션을 선택적으로 저해할 수 있다.
상기 전술한 상세한 살명에 있어서, 프로테인 키나제, 그리고 특별하게는 티로신 키나제에 대한 어떠한 레퍼런스는 함축적으로 Flt-3 및/또는 syk에 대한 것이다. 제일 실시형태에 있어서, 본 발명은 다음 구조식 I의 화합물을 목적으로 하는 것으로, 이것은 이 물질의 유리 염기 형태뿐 아니라 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 나타낼 수 있다:
Figure 112012055396218-pct00001
구조식 I
여기서, 구조식 I에서의 치환체 A, Q, X, R1, R2, R3, V 및 W는 다음과 같이 정의되어 진다:
A는 다음의 하나이다:
i) N(R4)(CH2)n 으로 여기서 n은 0<n<3임
ii) O(CH2)n 으로 여기서 n은 0<n<3임
iii) S(CH2)n 으로 여기서 n은 0<n<3임
iv) (CH2)n 으로 여기서 n은 0=n<4임
v) C(O)(CH2)n 으로 여기서 n은 0<n<3임
vi) C(R4)=C(R5)
vii) C≡(R5)
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -7 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 알킬아미노이다;
X는 CH 또는 N이다;
V는 O 또는 S이다;
Q는 다음으로부터 선택되어 진다:
i) 알킬1 기, 또는
ii) 아릴1 기, 또는
iii) 헤테로아릴1 기;
알킬1 기는 1 내지 10 탄소 원자를 함유하는 선형, 분지형 또는 시클로알킬 기로 정의되어 지고, 그리고 임의적으로 할로겐(F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되어 짐), 산소, 및 질소와 같은 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자; 뿐만 아니라 트리플루오로메틸, 카르복실, 시아노, 니트로, 포밀; 뿐만 아니라 CO-R, COO-R, CONR-R', SO2-R, 및 SO2NR-R'로 치환되고, 여기서 R 및 R'은 1 내지 10 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지된 알킬 기이고 그리고 임의적으로 적어도 하나의 헤테로 원자, 현저하게는 할로겐(F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되어 짐), 산소, 및 질소; 뿐만 아니라 시클로알킬 또는 아릴1 또는 헤테로아릴1 기로 치환되어 진다;
아릴1 기는 페닐 또는 다음과 같은 하나 또는 그 이상의 치환체의 조합을 어느 하나의 고리 위치에 담지하는 이들의 치환된 변형체로 정의되어 진다:
- 할로겐 (I, F, Cl 또는 Br로부터 선택되어 짐),
- 알킬1 기,
- 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기,
- 트리플루오로메틸, O-알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 포밀, 하이드록시, NH-알킬, N(알킬)(알킬), 및 아미노기,″
­ NRCO-R＇ 또는 NRCOO­R＇ 또는 NRCONR＇­R＂ 또는 NRSO2­R＇ 또는 NRSO2NR＇­R＂ 또는 CO­R 또는 COO­R 또는 CONR­R＇ 또는 SO2­R 또는 SO2NRR＇로, 여기서 R, R＇ 및 R＂는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기로부터 선택되어 짐;
헤테로아릴1 기는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티에닐, 티아조릴, 이미다조릴, 피라조릴, 피롤릴, 퓨라닐, 옥사졸릴, 오소옥사졸릴, 트리아조릴, 테트라아조릴, 이돌릴, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 퀴놀리닐 기 등으로 정의되어 지고, 부가적으로 어느 하나의 고리 위치에 다음과 같은 하나 또는 그 이상의 치환체의 조합을 담지할 수 있다:
- 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되어 짐),
- 알킬1 기,
- 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기,
- 트리플루오로메틸, O-알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 포밀, 하이드록시, NH-알킬, N(알킬)(알킬), 및 아미노 기,
­ NRCO­R' 또는 NRCOO­R' 또는 NRCONR'­R" 또는 NRSO2­R' 또는 NRSO2NR'­R" 또는 CO­R 또는 COO­R 또는 CONR­R' 또는 SO2-R 또는 SO2NRR'로, 여기서 R, R' 및 R" 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기로부터 선택되어 짐;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되어 짐), 1 내지 10 탄소 원자를 포함하고 그리고 임의적으로 할로겐(F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되어 짐), 산소, 및 질소와 같은 하나 또는 그 이상의 헤테로원자; 뿐 아니라 트리플루오로메틸, C1 -6 알킬옥시, 아미노, C1 -6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 포밀, 하이드록시, 및 CO-R, COO-R, CONR-R＇, SO2-R, 및 SO2NR-R＇로 치환된 선형 또는 분지된 알킬 기로부터 선택되어 지며, 여기서 R 및 R＇은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기로부터 선택되어 진다;
W는 아릴1 또는 헤테로아릴1이다. 아릴1 및 헤테로아릴1 은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 목적을 위해, (예를 들어, 알킬1 , 아릴1 또는 헤테로아릴1로 지시된 것에 대해) 달리 기술하고 있지 않다면, 용어 "알킬 기"는 C1-C4 또는 C1-C6, 특별하게는 메틸, 에틸기, 프로필 기, 보다 바람직하기로는 메틸과 같은 어떤 선형 또는 분지된, 치환된 또는 비치환된, C1-C10 알킬를 의미한다. 용어 "시클로알킬 기"는 다수의 지시된 고리 원자를 함유하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된, 모노사이클, 융합된 비사이클 또는 가교된 폴리사이클 고리 어셈블리를 의미한다. 이것은 치환된 또는 비치환된 시클로알킬 기를 포함한다. 예를 들어, 시클로알킬 기는 C5 또는 C6, 특별하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸 기 등과 같은 C3-C10 알킬 기일 수 있다. 시클로알킬 기는 하나 또는 그 이상의 질소, 산소, 또는 황 원자에 의해 시클로알킬 기의 하나 또는 그 이상의 탄소 원자를 치환함에 의해 헤테로사이클을 포함한다. 이것은 이하에서 기술되어 지는 것과 같은 시클로헤테로알킬 수-가용성 기를 포함한다. 여기서 사용된 용어로서 "알콕시 기"는 단독 또는 조합으로, 산소 연결 원자에 연결된 알킬 기를 포함한다. 적절한 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시를 포함한다. 용어 "아릴 기"는 6 내지 10 고리 탄소 원자를 함유하는 치환된 또는 비치환된 모노사이클 또는 융합된 비사이클 방향족 고리 어셈블리를 의미한다. 예를 들어, 아릴은 페닐, 또는 나프틸, 바람직하기로는 페닐일 수 있다. 용어 "헤테로아릴 기"는 하나 또는 그 이상의 고리 부재가 헤테로원자로 되는 아릴 기에 대해 정의되어 진다. 예를 들어, 헤테로아릴 기는 피리딜, 인도릴, 인다조릴, 퀴녹스알리닐, 퀴놀리닐, 벤조퓨라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조[l,3]디옥솔, 이미다조릴, 벤조-이미다조릴, 피리미디닐, 퓨라닐, 옥사조릴, 이소옥사조릴, 트리아조릴, 테트라조릴, 피라조릴, 티에닐 등을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, Q 및 W 부분은 각각 독립적으로 치환된 아릴 기 또는 헤테로아릴 기로, 여기서 적어도 하나의 치환체는 수-가용성 기이다. 여기서 사용된 것으로서, "수-가용성" 기는 이 기를 포함하지 않는 유사한 화합물에 비교하여서 이것이 포함되어 진 화합물의 수-용해도를 개선 또는 증가하기에 충분한 친수성 특성을 가지는 기이다. 친수성 특성은 하전된 부분을 형성하기 위해 사용의 조건 하에서 이온화하는 관능 기(즉, 카르복실산, 술폰산, 인산, 아민 등); 연구한 하전을 포함하는 기(즉, 사급 아모니움 기); 및/또는 헤테로원자 또는 헤테로원자의 기(즉, O, S, N, NH, N-(CH2)zR, N-(CH2)z-C(O)R, N-(CH2)z-C(O)OR, N-(CH2)z-S(O)2R, N-(CH2)z-S(O)2OR, N-(CH2)z-C(O)NRR' 등으로, 여기서 z는 0 내지 6에 이르는 정수이고, R 및 R'은 각각 독립적으로 수소, 1 내지 10 탄소 원자를 포함하고 그리고 임의적으로 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되어 짐), 산소 및 질소와 같은 하나 또는 그 이상의 헤테로원자로 치환된 선형 또는 분지된 알킬 기로부터 선택되어 짐); 뿐만 아니라 C1 -6 알킬옥시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬하이드록시, 디(C1-6 알킬)아미노; 뿐만 아니라 아릴 및 헤테로아릴 기의 함입에 의함과 같은 어떤 수단에 의해 달성되어 질 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 수-가용성 기는 임의적으로, 그 스스로가 수-가용성 기일 수 있는 1 내지 5 치환체를 포함하는 시클로헤테로알킬이다.
특정한 실시형태에 있어서, 수-가용성 기는 다음 구조식의 것이다:
Figure 112012055396218-pct00002
여기서 L은 CH 및 N으로 구성된 군으로부터 선택되어 지고, M은 -CH(R)-, -CH2-, -O-, -S-, -NH-, -N(-(CH2)z-R)-, -N(-(CH2)z-C(O)R)-, -N(-(CH2)z-C(O)OR)-, -N(-(CH2)z-S(O)2R)-, -N(-(CH2)z-S(O)2OR)- 및 -N(-(CH2)z-C(O)NRR'-로 구성된 군으로부터 선택되어 지고, 여기서 z는 0 내지 6에 이르는 정수이고, R 및 R'은 각각 독립적으로 수소, 1 내지 10 탄소 원자를 포함하고 그리고 임의적으로 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되어 짐), 산소 및 질소와 같은 하나 또는 그 이상의 헤테로원자; 뿐만 아니라 C1 -6 알킬옥시, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬하이드록시, 디(C1 -6 알킬)아미노; 뿐만 아니라 아릴 및 헤테로아릴 기로 치환된 선형 또는 분지된 알킬 기로부터 선택되어 지고, 단, L 및 M은 양자가 동시적으로 CH 및 CH2,이 아니라라는 조건이다.
또 다른 특정한 실시형태에 있어서, 수-가용성 기는 모르폴리노, 피페리디닐, (C1-C6) N-알킬 피페리디닐, N-메틸 피페리디닐, N-(4-피페리디닐)피페리디닐, 4-(l-피페리디닐)피페리디닐, 1-피롤리디닐피페리디닐, 4- 모르폴리노피페리디닐, 4-(N-메틸-l-피페라지닐)피페리디닐, 피페라지닐, (C1-C6) N-알킬피페라지닐, N-메틸피페라지닐, N-에틸 피페리디닐, N-에틸 피페라지닐, N-시클로알킬 피페라지닐, N-시클로헥실 피페라지닐, 피롤리디닐, N-알킬 피롤리디닐, N-메틸 피롤리디닐, 디아제피닐, N-에틸 피롤리디닐, N-알킬 아제피닐, N-메틸 아제피닐, N-에틸 아제피닐, 호모피페라지닐, N-메틸 호모피페라지닐, N-에틸 호모피페라지닐, 이미다조릴 등으로 구성된 군으로부터 선택되어 진다.
용어 "하나 또는 그 이상"은 이들이 언급되어 지는 종의 어떠한 조합을 포괄한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음의 구조식 Ia의 것이다:
Figure 112012055396218-pct00003
구조식 Ia
여기서, A, Q, R1, R2, R3, 및 V는 상기에 정의된 바와 같고, 그리고 W1은 하나 또는 그 이상의 다음의 것으로부터 선택되어 진다: 수소, 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되어 짐), 1 내지 10 탄소 원자를 포함하고 그리고 임의적으로 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되어 짐), 산소 및 질소와 같은 하나 또는 그 이상의 헤테로원자; 뿐만 아니라 C1 -6 알킬옥시, 아미노, C1 -6 알킬아미노, 디(C1 -6 알킬)아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 포밀, 하이드록시, CO-R, COO-R, CONR-R' SO2-R, 및 SO2NR-R'로 치환된 선형 또는 분지된 알킬 기로, 여기서 R 및 R'은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기로부터 선택되어 진다.
특정한 실시형태에 있어서, V는 O이다. 다른 특정한 실시형태에 있어서, V는 S이다.
하나의 실시형태에 있어서, 모든 R1, R2, R3은 수소 원자이다.
구조식 I 및 Ia에 있어서, A는 바람직하기로는 CH2-CH2, S, S-CH2, NH-CH2, CH=CH, C≡C으로부터 선택되어 지거나 또는 부재이다.
구조식 I 및 Ia의 일 실시형태에 따르면, Q는 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되어 짐), 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 상기에 정의된 바와 같은 알콕시 기, 상기에 정의된 바와 같은 알킬 기 또는 니트로 기에 의해 임의적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이다.
구조식 I 및 Ia의 일 실시형태에 따르면, Q는 상기에 정의된 바와 같은 시클로알킬로, 그리고 바람직하기로는 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸로부터 선택되어 진다.
일 실시형태에 있어서, W1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, ter-부틸, 메톡시, 임의적으로 질소, 산소 또는 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되어 짐)와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체를 담지하는 것으로 예를 들어 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시와 같은 에톡시 또는 프로필옥시로, 하이드록시, 알킬아민 및 하이드록시알킬이다.
구조식 I의 특정한 화합물 중에서, 본 발명은 다음의 구조식의 화합물에 대한 것이다:
Figure 112012055396218-pct00004
구조식 II
여기서 R1, R2, R3, X, V 및 W는 상기한 바와 같은 의미를 가지고, 그리고
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되어 짐), 1 내지 10 탄소 원자를 포함하고 그리고 임의적으로 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되어 짐), 산소 및 질소와 같은 하나 또는 그 이상의 헤테로원자; 뿐만 아니라 트리플루오로메틸, C1 -6 알킬옥시, 아미노, C1 -6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 포밀, 하이드록시, 및 CO-R, COO-R, CONR-R' SO2-R, 및 SO2NR-R'로 치환된 선형 또는 분지된 알킬 기로부터 선택되어 지고, 여기서 R 및 R'은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기로부터 선택되어 진다.
본 발명에 따르면, 구조식 II의 화합물은 각각의 실시형태를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 구조식 Ia의 것으로, 여기서 A-Q는 다음과 같다:
Figure 112012055396218-pct00005

이러한 화합물은 다음의 구조식 IIa에 의해 나타내어 질 수 있다:
Figure 112012055396218-pct00006
구조식 IIa
여기서, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9 및 R10, V 및 W1는 상기의 정의된 바와 같은 의미를 가진다.
구조식 I의 특정한 화합물 중에서, 본 발명은 다음의 구조식의 화합물에 대한 것이다:
Figure 112012055396218-pct00007
구조식 III
여기서 Z는 아릴1 또는 헤테로아릴1이다. R1, R2, R3, X, V, W, 아릴1 및 헤테로아릴1은 상기에 언급된 바와 같다.
본 발명에 따르면, 구조식 III의 화합물은 각각의 실시형태를 포함하는 상기에 언급된 바와 같은 구조식 Ia의 것으로, 여기서 A-Q는 상기에 정의된 바와 같은 Z이다.
이러한 화합물은 다음의 구조식 IIIa에 의해 나타내어 질 수 있다:
Figure 112012055396218-pct00008
구조식 IIIa
여기서, R1, R2, R3, V, W1 및 Z는 상기에 기술된 의미를 가진다.
본 발명의 화합물은 다음과 같은 일반적인 프로토콜을 사용하여 제조되어 질 수 있다:
일반 구조식 (2)의 방향족 알데하이드는 반 레우젠 등(Van Leusen et. al.)의 방법(Tetrahedron Lett ., 1972, 23, 2369)을 사용하여 상응하는 5-아릴 치환된 옥사졸(3)을 제조하기 위해 p-톨루엔술포닐메틸 이소시아니드(TosMIC)와 반응되어 진다. 비-상업적인 알데하이드는 오르가노메탈릭 시약 및 DMF를 사용하여 상응하는 브롬화된 방향족 화합물(1)로부터 알데하이드 기를 도입하기 위한 문헌적인 방법 (Org. Lett ., 2004, 6, 1887)을 사용하여 제조되어 진다.
치환할 수 있는 원자, 즉 Br을 담지하는 일반구조식 (3)의 이들 화합물은 그런 다음 더욱이 필요하면 N-링크된 아날로그(4)를 제공하기 위해 각각의 치환체에 대해 리간드 및 무기 염기의 적절한 조합으로 공지된 팔라듐-촉매화된 N-아릴화 프로토콜을 사용하여 기능화되어 진다. 적절한 유기 염기 및 연속적인 친전자성 염소화 및 요오드화에 의한 옥사졸린 부분의 탈양성자화는 2-클로로옥사졸 및 2-요오도옥사졸 화합물(5)을 제조하기 위해 사용되어 진다. 이것은 일반 구조식 (6)의 화합물을 생성하기 위해 아민 뿐 아니라 티올 뉴클레오필에 의해 염소의 치환에 의한 분자의 다양한 류로의 접근을 가능하게 한다. 유사하게, 염소화 또는 요오드화된 옥사졸(5)는 고전적인 팔라듐 촉매된 커플링 반응 (Diederich, F. and Stang P. J. 'Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions" WILEY-VCH, 1998), 즉 각각 스탄난스 또는 아릴보론 산의 존재하에서 Stille 또는 Suzuki 커플링을 사용하여 C-2 치환된 유사화합물(7)을 더 제조하기 위해 사용되어 진다(개략도 1). 화합물 (4)는 Matsuyama 등(Org . Lett ., 2009, 11, 4156)의 방법을 사용하여 니켈 촉매화된 알키닐화에 의해 부가적인 유사화합물을 제조하기 위해 사용되어 진다.
Figure 112012055396218-pct00009
개략도 1
더욱이, 비치환된 옥사졸 (4)는 또한 Besselievre 등(Synthesis 2009, 20, 3511; Org . Lett ., 2008, 10 (18), 4029)의 방법에 따라 영역 선택적으로 C-2 위치에서 방향족 고리를 형성하기 위해 팔라듐-촉매화된 C-H 활성화 반응(개략도 2)에서 사용되어 진다. 부가적으로, 이들 옥사졸 중간체 (4)는 유사한 방법에 의해 상응하는 2-스티릴옥사졸 (8)을 제조하기 위해 다수의 β-브로모스틸렌과 반응되어 진다. 여기서 사용된 비-상업적인 브로모스틸렌은 공고된 Hunsdieker 프로토콜을 사용하여 상응하는 신남 산으로부터 또는 트리페닐포스핀과의 Hirau 환원에 의한 탈브롬화에 따른 Corey-Fuchs 탈브롬화 반응에 의한 상응하는 알데하이드로부터 제조되어 진다. 대안적으로, 옥사졸 (8)은 적절한 보론 산 또는 에스테르로 팔라듐 촉매된 크로스-커플링에 의한 할로겐화 아날로그 (5)로부터 제조되어 질 수 있다. 억제제 (9)의 부가적인 패밀리는 Hudlicky의 "Reductions in Organic Chemistry" John Wiley 및 Sons, 1984에서 기술된 바와 같은, 대기 압력의 촉매적인 수소화에 의해 스티릴옥사졸 (8)의 이중 결합의 환원에 의해 제조되어 진다.
Figure 112012055396218-pct00010
개략적 2
일반 구조식 (13)의 티아졸은 다음과 같이 제조되어 진다: 상업적인 2-브로모티아졸이 티아졸 (10)을 얻기 위해 공지된 Suzuki 프로토콜 (J. Med . Chem., 2005, 48, 224) 또는 Negishi 프로토콜(Tet . Lett . 2010, 51, 357-359)을 각각 사용하는 방향족 보론 산 또는 유기아연 시약과 반응되어 진다. 전자 친화성 스탄닌화 반응에 따른 적절한 유기 염에 의한 티아졸 부분의 탈양성자화가 화합물 (11)을 제조하기 위해 사용되어 진다. 2,6-디브로모피리딘을 사용하는 연속하는 스틸(Stille) 커플링 반응은 구조식 (12)의 브로모-피리딘을 얻을 수 있게 하였다. 고전적인 팔라듐-촉매된 N-아릴화 프로토콜은 N-링커된 유사화합물 (13)을 제공한다. 유사 화합물 (13)은 또한 스틸 커플링에 의해 화합물 (11)로부터 직접적으로 얻어질 수 있다(개략도 3)
Figure 112012055396218-pct00011
개략도 3
더욱이, 2-스티릴티아졸 (18)은 2-[1,3]디옥솔란-2-일-5-트리부틸스탄난닐-티아졸 XIV(J. Med . Chem . 2007, 50, 630)로부터 합성되어 진다(개략도 4). 구조식 (16)의 유도체는 화합물 (13)의 제조를 위해 기술된 두-단계의 팔라듐-촉매된 시퀀스에 유사한 방법으로 얻어진다. 디옥소란 (16)은 그런 다음 고전적인 크로마토그라피 방법에 의한 이성체의 분리 후, E-스티릴티아졸 (18)의 패밀리를 제공하기 위해 적절한 염기 및 벤질트리페닐포스포늄 염을 사용하여 상응하는 알데하이드 (17)의 고전적인 Wittig 반응에 따라, 산성 조건에서 탈보호되어 진다.
Figure 112012055396218-pct00012
개략도 4
구조식 I의 화합물의 합성에 있어서, R1 및 R은 개략적으로 R1, R2 및 R3으로부터 선택된 하나 또는 그 이상을 나타내고; X는 할로겐이고; R3 는 R6, R7, R8, R9 및 R10으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 군을 나타낸다. YR2 는 아민 기 또는 티올 기를 나타낸다. Ar 및 Ar1은 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타낸다. Hal은 할로겐 원자를 나타낸다.
본 발명은 더욱이 다음으로부터 선택되어 진 화합물에 대한 것이다:
(4-메틸-피리딘-2-일)-(6-옥사졸-5-일-피리딘-2-일)-아민
[6-(2-클로로-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민
[6-(2-요오도-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민
2-브로모-6-(2-피리딘-3-일-티아졸-5-일)-피리딘
2-브로모-6-(2-[1,3]디옥소란-2-일-티아졸-5-일)-피리딘
[6-(2-[1,3]디옥소란-2-일-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민
5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-티아졸-2-카르브알데하이드.
이들 화합물은 본 발명의 활성 화합물의 합성을 위한 양호한 중간자이다.
제이 실시형태에 있어서, 본 발명은 상기에 묘사된 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 대한 것이다.
따라서, 본 발명은 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 약학적 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 대한 것이다.
이 기술분야의 통상인에게 잘 알려진 바와 같이, 다양한 형태의 부형제가 투여 모드로 적용되어 사용되어 질 수 있고 그리고 이들의 몇몇은 활성 분자의 활성 분자의 유효성을, 예를 들어 원하는 치료를 위해 보다 유효성을 전반적으로 이 분자에 제공하여 방출 프로필을 개선할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 따라서 다양한 형태로, 보다 자세하게는 예를 들어 주사가능하게, 분말로 또는 소화가능한 형태, 예를 들어 근육 내로, 정맥 내로, 피하로, 피부 안으로, 경구로, 국부적으로, 직장으로, 질로, 눈으로, 코로, 피부를 통해 또는 장내 경로로 투여되어 질 수 있다. 본 발명은 현저하게는 조성물, 특히는 약학적 조성물의 제조를 위해 본 발명에 따른 화합물의 사용을 커버한다.
이러한 치료제는 이 기술 분야에 잘 알려진 약학적으로 허용될 수 있는 담체를 사용하여 적절한 복용량으로 제형화되어 질 수 있는 경구용 투여를 위한 약학적 조성물의 형태를 취할 수 있다. 이러한 담체는 환자에 의한 섭취를 위해 약학적 조성물을 타블렛, 환, 드래기, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제제화되어 질 수 있게 한다. 활성 성분에 부가하여, 이들 약학적 조성물은 약학적으로 사용되어 질 수 있는 제제로 활성 화합물의 처리를 용이하게 하는 부형제 및 부가제를 포함하는 적절한 약학적으로-허용될 수 있는 담체를 포함할 수 있다. 제형화 및 투여를 위한 기술에 대한 더욱 상세한 사항은 Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton,Pa.)의 최근 판에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 국부적인 투여를 위한 약학적 또는 화장품학적 조성물의 형태를 취할 수 있다.
이러한 조성물은 겔, 페이스트, 고약, 크림, 로션, 수성 액체 현탁액, 수성-알코올성 또는 오일성 용액, 또는 로션이나 세럼 타입의 분산제, 또는 무수 또는 친지질성 겔, 또는 수성 상에 지방 상을 분산함에 의해 또는 그 반대로 분산함에 의해 얻어진 밀크 타입의 또는 현탁액 타입의 액체나 반-고형의 농도의 에멀젼, 크림이나 젤 타입의 부드러운 반-고형 농도의 에멀젼, 또는 대안적으로 마이크로에멀젼이나 마이크로캡슐, 미세입자 또는 이온성 및/또는 비이온성 타입에 대한 액 분산의 형태로 되어 질 수 있다. 이들 조성물은 표준 방법에 따라 제조되어 진다.
본 발명에 따른 화합물은 피부학 및 화장품에서 통상적으로 사용되어 진 어떤 구성분을 포함한다. 이것은 적어도 하나의 친수성 또는 친지질성 겔화 제제, 친수성 또는 친지질성 활성 제제, 보존제, 에몰리언트, 점도 증진 중합체, 보습제, 계면활성제, 보전제, 항산화제, 용매, 및 충진제, 항산화제, 용매, 향료, 충진제, 차단 제제, 살충제, 향 흡수제 및 채색제로부터 선택되어 진 적어도 하나의 구성성분을 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 오일로서, 미네럴 오일(리퀴드 파라핀), 식물성 오일(시어 버터의 액체 분획, 해바라기 오일), 동물성 오일, 합성 오일, 실리콘 오일(시클로메티콘), 및 불소화 오일이 언급되어 질 수 있다. 지방 알코올, 지방 산(스테아르 산) 및 왁스(파라핀, 카나우바, 밀납)가 또한 지방 기질로서 사용되어 질 수 있다.
본 발명에서 사용되어 질 수 있는 유화제로서는, 글리세롤 스테아레이트, 폴리솔베이트 60 및 PEG-6/PEG-32/글리콜 스테아레이트 혼합물이 고려되어 진다.
친수성 겔화 제제로서는, 카르복실비닐 중합체 (카르보머), 아크릴레이트/알킬아크릴레이트 공중합체와 같은 아크릴 공중합체, 폴리아크릴아미드, 하이드록시프로필 셀룰로스와 같은 폴리사카라이드류, 클레이 및 천연 검이 언급되어 질 수 있고, 그리고 친지질성 제제로서는, 벤톤과 같은 변형 클레이, 암모니움 스테아레이트 및 소수성 실리카와 같은 지방산의 금속 염, 또는 대안적으로는 에틸셀룰로스 및 폴리에틸렌이 언급되어 질 수 있다.
친수성 활성 제제로서는, 단백질 또는 단백질 가수분해물, 아미노산, 폴리올, 우레아, 알란토인, 당 및 당 유도체류, 비타민, 전분 및 식물 추출물, 특별하게는 알로에 베라의 것이 사용되어 질 수 있다.
친지질성 제제로서, 레티놀(비타민 A) 및 이들의 유도체류, 토코페롤(비타민 E) 및 이들의 유도체류, 필수 지방산, 세라미드류, 및 필수 오일이 사용되어 질 수 있다. 이들 제제는 이용되어 질 때 여분의 보습 또는 피부 연화 특성을 부가한다.
부가적으로, 계면활성제는 티로신 키나제 저해제와 같은 마스트 세포를 고갈할 수 있는 화합물의 보다 깊은 침투를 제공하기 위해 화합물에 포함되어 질 수 있다.
고려되어 지는 구성성분들 중에서, 본 발명은 예를 들어 미네랄 오일, 물, 에탄올, 트리아세틴, 글리세린 및 프로필렌 글리콜로 구성된 군으로부터 선택된 침투 증진 제제; 예를 들어 폴리이소부틸렌, 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐 알코올로 구성된 군으로부터 선택된 접합 제제 및 농후화 제제를 포함할 수 있다.
약물의 국부적인 흡수를 증진하기 위한 화학적 방법은 이 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 침투 고양 특성을 갖는 화합물은 소디움 라우릴 설페이트(Dugard, P. H. and Sheuplein, R. J., "Effects of Ionic Surfactants on the Permeability of Human Epidermis: An Electrometric Study," J. Ivest. Dermatol., V.60, pp. 263-69, 1973), lauryl amine oxide (Johnson et. al., US 4,411,893), azone (Rajadhyaksha, US 4,405,616 and 3,989,816) 및 데실메틸 설폭사이드(Sekura, D. L. and Scala, J., "The Percutaneous Absorption of Alkylmethyl Sulfides," Pharmacology of the Skin, Advances In Biolocy of Skin, (Appleton-Century Craft) V. 12, pp. 257-69, 1972)를 포함한다. 양쪽성 분자에서 헤드 그룹의 극성을 증가하는 것은 이들의 침투-증진 특성을 증가하지만 이들의 피부 자극 특성을 증가하지는 않는다는 것이 밝혀졌다 (Cooper, E. R. and Berner, B., "Interaction of Surfactants with Epidermal Tissues: Physiochemical Aspects," Surfactant Science Series, V. 16, Reiger, M. M. ed. (Marcel Dekker, Inc.) pp. 195-210, 1987).
화학적 증진제의 제이의 부류는 일반적으로 코-솔벤트로 언급되어 진다. 이들 물질은 전형적으로는 상대적으로 용이하게 그리고 다양한 메카니즘에 의해 흡수되어 지고, 몇몇 약물의 침투 증진을 달성한다. 에탄올 (Gale et al., US Pat. No. 4,615,699 및 Campbell et al., US Pat. Nos. 4,460,372 및 4,379,454), 디메틸 설폭사이드 (US 3,740,420 및 US 3,743,727, 및 US 4,575,515), 및 글리세린 유도체류 (US 4,322,433)는 다양한 화합물의 흡수를 증진하는 능력을 나타내는 화합물의 몇 가지 예이다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 환자의 호흡관의 표적 영역에 에어로졸화된 제형으로 투여되어 지도록 의도되어 질 수 있다.
약물의 제형의 에어로졸화된 버스트를 전달하는 장비 및 방법론은 US 5,906,202호에 개시되어 져 있다. 제형은 바람직하기로는 용액, 즉 수성 용액, 에탄성 용액, 수성/에탄성 용액, 식염수 용액, 콜로이드 현탁액 및 마이크로크리스탈린 현탁액이다. 예를 들어 에어로졸화된 입자는 상기 언급된 활성 성분 및 담체(즉, 약학적으로 활성인 호흡계 약물 및 담체)를 포함하여, 노즐이 바람직하기로는 유연성 다공 멤브레인의 형태로 되는 노즐을 통하여 제형을 강제 주입함에 의해 형성되어 진다. 입자는 이들 입자가 형성되어 질 때 환자가 환자의 폐 안으로 입자를 흡입할 수 있도록 하는 충분한 시간 동안 이들이 공기에 현탁되어 존재하도록 충분하게 소형인 사이즈를 가진다.
본 발명은 US 5,556,611에 기술된 시스템을 포괄한다:
- 압력 컨테이너 내에 리퀴드 가스 시스템(액화된 가스는 추진가스(즉, 낮은 끓는점의 FCHC 또는 프로판, 부탄)로 사용되어 짐),
- 현탁 에어로졸(활성 물질 입자는 액체 추진 상에서 고체 형태로 현탁되어 짐),
- 가압된 가스 시스템(질소, 이산화탄소, 일산화이질소, 공기와 같은 압축된 가스가 사용되어 짐)
따라서, 본 발명에 따르면 약학적 제형은 활성 물질이 적절한 비독성 배지에 용해되거나 또는 분산되어 지는 방식으로 제조되어 지고 그리고 상기 용액 또는 분산은 에어로졸로 원자화, 즉 캐리어 가스 내에서 아주 극단적으로 미세하게 분산되어 진다. 이것은 예를 들어 에어로졸 추진 가스 팩, 펌프 에어로졸 또는 그 자체로 액체 분무 및 특별하게는 정한한 개개인의 복용양을 허용하는 고체 원자화에 대해 알려진 다른 장비의 형태로 기술적으로 가능하다.
따라서, 본 발명은 또한 상기에 정의된 바와 같은 화합물 및 이러한 제형을 포함하는 에어로졸 장비, 바람직하기로는 계량된 복용 밸브를 갖는 장비에 대한 것이다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 코 안으로의 투여를 의도할 수 있다.
이에 대해서는, 코의 점막 표면으로 화합물을 투여하기 위한 약학적으로 허용될 수 있는 담체가 이 기술 분야의 통상인에 의해 쉽게 인식되어 질 것이다. 이들 담체는 그의 개시 사항이 여기에서는 레퍼런스로 합체되어 지는, Remington's Pharmaceutical Sciences" 16th edition, 1980, Ed. By Arthur Osol에 기술되어 져 있다.
적절한 담체의 선정은 고려되어 지는 특정한 투여의 종류에 의존한다. 상부 호흡도관을 통한 투여를 위해, 조성물은 용액, 즉 물이나 등장 식염수, 완충된 또는 완충되지 않은, 용액으로, 또는 현탁액으로, 코 안으로의 투여를 위해 점액으로 또는 스프레이로 제형화되어 진다. 바람직하기로는, 이러한 용액 또는 현탁액은 코의 분비액에 대해 등장이고 그리고 약 동일한 pH, 즉, 약 pH 4.0 내지 약 pH 7.4 또는 pH 6.0 내지 pH 7.0의 범위로 된다. 완충액은 생리학적으로 조화할 수 있어야 하고 그리고 간단한 예로 들어 인산 완충액을 포함한다. 예를 들어, 대표적인 코의 충혈완화제는 약 6.2의 pH로 완충되어 지는 것으로 기술되어 졌다 (Remington's, Id. at page 1445). 물론, 이 분야의 통상인은 코의 및/또는 상부 호흡관 투여를 위한 무해한 수성 캐리어를 위한 적절한 식염수 함량 및 pH를 쉽게 결정할 수 있다.
일반적인 코 안의 캐리어는, 즉 약 10 내지 약 3000 cps, 또는 약 2500 내지 6500cps, 또는 그 이상의 점도를 갖는 코 겔, 크림, 페이스트 또는 연고를 포함하고, 또한 코의 점막 표면과 보다 지속된 접촉을 제공하기 위해 사용되어 질 수 있다. 이러한 캐리어 점성 제형은, 간단한 예로, 알킬셀룰로스 및/또는 이 기술 분야에 잘 알려진 높은 점도의 생체적합한 다른 캐리어에 기재되어 질 수 있다 (즉, Remington's, cited supra 참고). 바람직한 알킬셀룰로스는, 즉 100 ml의 캐리어 당 약 5 내지 약 1000 또는 그 이상의 mg의 범위로 되는 농도로의 메틸셀룰로스이다. 가장 바람직한 메틸 셀룰로스의 농도는 간단한 예로는 100 ml의 캐리어 당 약 25 내지 약 수 mg의 범위이다.
알려진 보존제, 채색제, 윤활제 또는 점성의 미네랄 또는 식물성 오일, 향료, 천연 또는 합성 식물 추출물로 방향족 오일 같은 것, 그리고 즉, 글리세롤과 같은 보습제 및 점도 증진제와 같은 다른 구성성분들이 또한 부가적인 점도, 습기 보유력 및 양호한 질감 및 제형에 대한 향을 제공하기 위해 포함되어 질 수 있다. 본 발명에 따른 용액이나 현탁액의 코로의 투여를 위해, 다양한 장비가 점액, 작은 방울 및 스프레이의 발생을 위하여 이 기술분야 이용될 수 있다.
드롭으로 또는 스프레이로서 전달을 위한 용액 또는 현탁액을 함유하는 드롭퍼 또는 스프레이 장비를 포함하는 미리 측정된 단위 복용량 디스펜서가 투여되어 지는 약물의 하나 또는 그 이상의 약물을 함유하여 제조되어 지고 그리고 이것은 본 발명의 또 다른 목적이다. 본 발명은 또한 어떤 필요한 염 및/또는 완충 제제, 보존제, 착색제 등과 함께, 적절한 양의 물의 부가에 의해 즉석의 용액 또는 현탁액의 제조를 위한, 하나 또는 그 이상의 단위의 탈수된 복용량의 화합물을 함유하는 키트를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료제를 제조하기 위한 상기 화합물의 사용에 대한 것이다. 달리 말하면, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물에 상기에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 탈제어된 Flt-3 및/또는 syk에 관련된 질환을 치료하기 위한 방법을 포괄한다.
탈제어된 Flt-3 및/또는 syk에 관련된 질환은 Flt-3 및/또는 syk의 조절, 제어 및/또는 억제에 의해 퇴행하거나 또는 방지되거나, 치료되어 지는 질환이다.
유익하기로는, 본 발명에 따른 화합물은 유효한 양으로 사용되어 질 수 있다. 이 양은 체중의 킬로그램 당 일일 당 본 발명의 화합물의 0.1 mg 내지 2g의 사이로 일반적으로 된다.
본 발명은 선천성 및/또는 변이성 프로테인 키나제, 그리고 특별하게는 선천성 및/또는 변이성 티로신 키나제, 그리고 보다 특별하게는 선천성 및/또는 변이성 Flt-3 및/또는 syk에 의해 매개된 시그널 트랜스덕션을 세포 내에서 조절, 제어 및/또는 저해하는 방법 또는 화합물에 대한 다른 측면에 관련된다. 상기 방법은 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 세포에 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 상기 세포는 프로테인 키나제 돌연변이, 그리고 특별하게는 티로신 키나제 돌연변이, 그리고 보다 특별하게는 Flt-3 돌연변이를 갖는 AML 블라스트 또는 조혈 줄기 세포이다.
용어 "본 발명의 화합물"은, 각각의 실시형태를 포함하여 단독으로 또는 조합하여 취하여 지는, 상기에 정의된 바와 같은 아졸 유도체를 의미한다. 다른 변형형태, 측면 및 실시형태의 조합이 또한 본 발명의 범주 내로 된다.
본 발명은 또한 선천성 및/또는 변이성 프로테인 키나제, 그리고 특별하게는 선천성 및/또는 변이성 티로신 키나제, 그리고 보다 특별하게는 선천성 및/또는 변이성 Flt-3 및/또는 syk에 의해 매개된 시그널 트랜스덕션의 질환에 관련된 인간 및 동물 질환을 치료하기 위한 방법 또는 화합물에 대한 것이다. 특별하게는 이러한 방법은 증식성, 대사적, 알러지성 및/또는 퇴화성 질환을 치료하기 위한 것이다.
상기 방법은 적어도 하나의 본 발명의 화합물의 유효량을 이들을 필요로 하는 대상, 그리고 특별하게는 인간 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 상기 대상 또는 환자는 AML 또는 ALL을 가지는 것으로 진단되어 졌다.
본 발명은 AML 또는 ALL을 치료하기 위한 방법 또는 화합물에 대한 것으로, 상기 방법은 AML 또는 ALL을 가지는 대상, 그리고 특별하게는 인간 환자에게 적어도 하나의 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 조혈 세포 질환 및 혈액 생성의 악영향의 치료를 위한 방법 또는 화합물에 대한 것이다.
보다 특별하게는, 본 발명은 자가면역 질환, 알러지성 질환, 골 손실, 백혈변 및 GIST와 같은 암, 종양 생성, 바이러스성 감염, 염증성 질환, 염증성 장 질환 (IBD), 간질성 방광염, 비만세포증, 감염 질환, 대사 장애, 섬유증, 당뇨병 및 CNS 질환으로부터 선택되어 진 질환을 치료하기 위한 방법을 목적으로 는 것으로, 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에 상기에 정의된 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
상기에 기술된 화합물은 다음에 한정되는 것은 아니지만, 이를 포함하는, 탈제어된 Flt-3 및/또는 syk에 관련된 질환의 치료를 위한 치료제를 제조하는데 유용하다:
- 비만세포증과 같은 신생종양성 질화, 견치 비만세포증, 고체 종양, 인간 위장 기질의 종양 ("GIST"), 작은 세포 폐암, 비-소형 세포 폐암, 급성 림프성 백혈병, 급성 림프 백혈병, 골수형성이상 증후군, 만성 골수 백혈병, 대장암 등 종양 질환 암종, 소화관 암, 위장 기질 종양, 고환 암, 교아세포증, 고체 종양 및 성상세포증.
- 종양 맥관형성.
- 진성 당뇨병과 같은 대상성 질환 및 그의 만성 합병증; 비만; 타입 II 당뇨병; 고지혈증 및 저지혈증; 죽상 경화증; 고혈압; 및 심혈관 질환.
- 알러지성 질환으로 천식, 알레르기 비염, 알레르기 정맥 두염, 과민성 두드러기 증후군, 혈관부종, 아토피성 피부염, 알레르 기성 접촉 피부염, 결절성 홍반, 다형 홍반, 피질의 정맥염 및 벌레물림 피부염증 및 흡혈 기생충 감염.
- 간질성 방광염
- 골 손실(골다공증)
- 염증성 질환으로서 류마티스 관절염, 결막염, 류마티스 척추염, 관절염, 통풍 성의 관절염 및 기타 관절염 증상.
- 자가면역 질환으로서 다중 경화증, 건선, 소장 염증성 질환, 궤양 대장염, 크론 질병, 류마티스 관절염 및 다발성 관절염, 지역 및 전신성 강피증, 전신 홍반 루푸스, 원반 모양의 홍반 루푸스, 피부 루퍼스, 피부근염, 다발성 근염, 쇼그렌 증후군, 결절성의 전층동맥염, 면역 장질환, 뿐만 아니라 증식성 사구 체신염.
- 신장, 췌장, 간, 심장, 폐 및 골수를 포함하는 어떤 장기 이식에서의 이식-대-숙주 질환 또는 이식 거부.
- 본 발명의 활성 만성 간염 및 만성 피로증후군에 의해 포괄되어 지는 다른 자가면역 질환.
- 천포창과 같은 피하의 물질질환.
- 맥관염.
- 질 감염.
- 세균 감염.
- 멜라노사이트 기능부전으로부터 유래하는 것으로 멜라노사이트 기능부전과 연관된 질환으로 하이퍼멜라노시스로 그리고 검버섯, 태양의 그리고 노화에 따른 반점, Dubreuilh의 흑색증, 기태는 물론 악성 멜라노마. 이와 관련하여, 본 발명은 인간의 피부 미백을 위한 약물이나 화장품 조성물을 제조하기 위해 위에 정의된 화합물의 사용을 포함함.
- CNS 질환으로 정신 장애, 편두통, 통증, 기억 상실 및 신경 세포 퇴화. 보다 자세하게는, 본 발명에 따른 방법은 다음의 질환의 치료에 유용하다: 감정부전 장애, 기분 장애, 양극성 우울증, 중증 또는 "우울병의" 우울증, 비정형 우울증, 내화물 우울증, 계절 우울증, 거식증, 과식증, 월경전 증후군, 폐경 후 증후군을 포함하는 디프레션, 기타 증후군으로 집중 정신 둔화 및 손실, 비관적인 걱정, 근심, 자기비하, 감소된 리비도, 통증으로 급성 통증, 수술 후 통증, 만성 통증, 유해수용성 통증, 암 통증, 신경성 통증, 심인성 통증 증후군, 과호흡 및 심장 부정맥과 관련된 불안을 포함한 불안 장애, 공포증 장애, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 일반화된 불안 장애, 공황 정신병을 포함한 공격과 같은 심적 돌발사태, 망상 장애, 전환 장애, 공포증, 조병, 정신 착란, 해리성 기억 상실증, 푸가와 해리성 동질성 질환을 포함하는 해리성 에피소드, 이인증, 긴장증, 발작, 자살 행동, 자기 방치, 폭력적이거나 공격적인 행동, 외상, 경계선 성격, 그리고 급성 정신병을 포함한 심각한 정신과 응급 상황, 편집증, 정신 분열증, 정신 분열, 긴장을 포함하여 정신 분열증 및 비분화 정신 분열증,
- 알츠하이머 질환, 파킨슨병, 헌팅턴의 질병, 프리온 질환, 운동 신경 질환 (MND), 그리고 루게릭병 (ALS)를 포함한 신경퇴행성 질환.
- 여기서 언급된 것으로 여기에 한정하는 것은 아니지만 약물 중독, 약물 오용, 약물 습관성화, 약물 의존증, 철회 증후군 및 과복용과 같은 물질 사용 질환.
- 뇌 허혈증
- 섬유증
- 듀켄씨근이영양증.
본 발명은 따라서 혈액학적 악영향, 골수증식성 질환, 기타 증식성 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환, 알러지성 질환, 및/또는 신경학적 질환을 치료하기 위한 치료제를 제조하기 위해 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물의 사용에 대한 것이다.
일 실시형태에 있어서, 조혈학적 악영향은 급성 골수 백혈병(AML), 골수 이형성 증후군(MDS) 급성 림프구성 백혈병(ALL), 및/또는 만성 골수 백혈병 (CML)이다.
일 실시형태에 있어서, 증식성 질환은 암이다.
일 실시형태에 있어서, 자가면역 질환은 다중 경화증, 건선, 소장 염증성 질환, 궤양 대장염, 크론 질병, 류마티스 관절염 및 다발성관절염, 국부적 및 전신성 강피증, 전신 홍반 루푸스, 원반 모양의 홍반 루푸스, 피부 루푸스, 피부근염, 다발성 근염, 쇼그렌 증후군, 결절성의 전층동맥염, 자가면역 장질환, 아토피성 피부염 및/또는 증식성 사구 체신염이다.
일 실시형태에 있어서, 알러지성 질환은 천식, 알레르기 비염, 알레르기 정맥 두염, 과민성 두드러기 증후군, 혈관부종, 아토피성 피부염, 알레르 기성 접촉 피부염, 결절성 홍반, 다형 홍반, 피질의 정맥염 및 벌레물림 피부염증 및/또는 흡혈 기생충 감염이다.
일 실시형태에 있어서, 신경학적 질환은 헌팅턴의 질병, 정신분열증, 파킨슨병, 및/또는 알츠하이머 질환이다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 프로테인 키나제의 저해제로서 작용하는 치료제의 제조를 위해 사용되어 진다.
특별하게는, 프로테인 키나제는 Flt-3 또는 syk이다.
더욱이, 본 발명은 적어도 하나의 본 발명의 화합물의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는 대상에 있어서의 프로테인 키나제, 그리고 특별하게는 티로신 키나제, 그리고 보다 특별하게는 Flt-3 및/또는 syk 관련 질환 또는 질병을 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법에 대한 것이다.
본 발명은 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 다른 분자적으로 표적된 제제의 조합의 유효량을 포함하는 약학적 조성물에 대한 것이다.
본 발명은 다른 분자적으로 표적된 제제와 조합한 적어도 하나의 본 발명의 화합물을, 치료적인 효과를 제공하기에 충분한 양으로 이들을 필요로 하는 인간 또는 동물 대상에 동시적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 혈액학적 악영향, 골수증식성 질환, 기타 과증식성 질환, 자가면역 질환 및 피부 질환을 예방하거나 치료하는 방법에 대한 것이다.
본 발명은 혈액학적 악영향, 골수증식성 질환, 기타 과증식성 질환, 자가면역 질환 및 피부 질환의 치료를 하기 위한 치료제의 제조를 위해, 다른 분자적으로 표적된 제제와 함께 적어도 하나의 본 발명의 화합물의 사용에 대한 것이다.
본 발명은 또한 Syk의 선택적인 저해를 위한 본 발명의 적어도 하나의 화합물의 사용에 대한 것이다. 본 발명은 또한 자가면역 및/또는 염증성 및/또는 알러지성 질환의 치료를 위하여 적어도 하나의 본 발명의 화합물의 사용에 대한 것이다.
다음에 본 발명은 본 발명의 일 부분을 구성하지만, 그러나 본 발명의 범주를 제한하기 위해 사용되어 지는 것이 결코 아닌 현재로서의 바람직한 실시형태를 나타내는 다음의 실시예에 의해 상세하게 설명되어 진다.
구조식 I의 바람직한 화합물의 실시예 1 및 2는 아래에 기술되어 진다:
실시예 001 : (4-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-펜에틸-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민
Figure 112012055396218-pct00013
1H NMR (DMSO-d 6 ,300MHz) δ = 9.88 (s, 1H), 8.12 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.90 7.41 (m, 4H), 7.43 6.96 (m, 6H), 6.78 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.26 2.92 (m, 4H), 2.33 (s, 3H). (ESI+) m/z 357 (M+H)+.
실시예 002 : (4-메틸-피리딘-2-일)-[3-(2-페닐술파닐-옥사졸-5-일)-페닐]-아민
Figure 112012055396218-pct00014
1H NMR (DMSO-d 6 ,300MHz) δ = 9.09 (s, 1H), 8.02 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80 7.25 (m, 8H), 8.02 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.64 (br, 2H), 2.24 (s, 3H). (ESI+) m/z 360 (M+H)+. 보유 시간=3.28분(방법 1).
구조식 II 의 바람직한 화합물의 실시예 3 내지 7은 아래에 기술되어 진다:
실시예 003 : (3-{2-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-5-일}-페닐)-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민
Figure 112012055396218-pct00015
1H NMR (DMSO-d 6 ,300MHz) δ = 9.12 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.80 7.60 (m, 4H), 7.53 (d, J=16.8 Hz, 1H), 7.40 7.20 (m, 2H), 7.05 (d, J=16.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.62 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). (ESI+) m/z 384 (M+H)+. 보유 시간=3.34분(방법 1).
실시예 004 : (6-{2-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-5-일}-피리딘-2-일)-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민
Figure 112012055396218-pct00016
1H NMR (DMSO-d 6 ,300MHz) δ = 9.77 (s, 1H), 8.11 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.92 7.52 (m, 7H), 7.33 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.17 6.93 (m, 3H), 6.78 (d, J=4.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). (ESI+) m/z 385 (M+H)+.
실시예 005 : (4-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-스티릴-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민
Figure 112012055396218-pct00017
1H NMR (DMSO-d 6 ,300MHz) δ = 9.78 (s, 1H), 8.12 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.84 7.72 (m, 4H), 7.72 7.56 (m, 2H), 7.50 7.33 (m, 4H), 7.25 (d, J=16.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J=4.9 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H). (ESI+) m/z 355 (M+H)+.
실시예 006 : 피리딘-2-일-[6-(2-스티릴-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민
Figure 112012055396218-pct00018
1H NMR (DMSO-d 6 ,300MHz) δ = 9.85 (s, 1H), 8.25 (d, J=4.6Hz, 1H), 8.00(d, J=8.4Hz, 1H), 7.90-7.56(m, 7H), 7.50-7.31(m, 4H), 7.25(d, J=16.4Hz, 1H), 6.92(m, 1H). (ESI+)m/z341(M+H)+.
실시예 007 : (6-{2-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-5-일}-피리딘-2-일)-피리딘-2-일-아민
Figure 112012055396218-pct00019
1H NMR (DMSO-d 6 ,300MHz) δ = 9.84 (s, 1H), 8.25 (d, J=3.8Hz, 1H), 7.99(d, J=8.5Hz, 1H), 7.86-7.49(m, 7H), 7.33(d, J=7.3Hz, 1H), 7.09(d, J=16.4Hz, 1H), 7.01(d, J=8.4Hz, 2H), 6.96-6.89(m, 1H), 3.81(s, 3H). (ESI+)m/z371(M+H)+.
구조식 III 의 바람직한 화합물의 실시예 25 내지 31은 아래에 기술되어 진다:
실시예 025 : (6-{2-[2,6-디메틸-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-옥사졸-5-일}-피리딘-2-일)-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민
Figure 112012055396218-pct00020
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.77 (s, 1H), 8.11 (d, J=5.1Hz,1H), 7.84(s,2H),7.75(t,J=7.9Hz,1H),7.59(d,J=8.3Hz,1H),7.28(d,J=7.4Hz,1H),6.83(s,2H),6.77(d,J=5.2Hz,1H),4.16(t,J=5.7Hz,2H),3.60(t,J=4.7Hz,4H),3.33-3.29(m, 4H), 2.73(t, =5.6Hz,2H), 2.34-2.21(m,9H). (ESI+)m/z486(M+H)+. 보유 시간=1.96분(방법 1).
실시예 026 : (5-클로로-피리딘-2-일)-[6-(2-페닐-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민
Figure 112012055396218-pct00021
(400 MHz, DMSO) δ 10.07 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.18 8.08 (m, 3H), 7.92 (s, 1H), 7.91 7.79 (m, 2H), 7.65 7.57 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H). (ESI+) m/z 349 (M+H)+. 보유 시간=4.64분(방법 1).
실시예 027 : (4-메틸-피페라진-1-일)-(3-{5-[3-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-페닐]-옥사졸-2-일}-페닐)-메타논
Figure 112012055396218-pct00022
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.15 (s, 1H), 8.13 (d, J=7.8Hz,1H),8.118.04(m,2H),8.02(s,1H),7.867.80(m,1H),7.79(s,1H),7.66(t,J=7.7Hz,1H),7.55(d,J=7.7Hz,1H),7.417.32(m,2H),6.69(s,1H),6.65(d,J=5.2Hz,1H),3.793.55(m,2H),3.473.35(m,2H),2.452.35(m,2H),2.342.27(m,2H),2.25(s,3H),2.20(s,3H).(ESI+)m/z454(M+H)+. 보유 시간=1.90분(방법 1).
실시예 028 : 3-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-5-(2-티오펜-3-일-옥사졸-5-일)-벤조니트릴
Figure 112012055396218-pct00023
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.56 (s, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 8.31 (dt, J=2.7, 1.2Hz, 1H), 8.23-8.21(m,1H), 8.16(d,J=5.0Hz, 1H), 7.87(d,J=1.1Hz,1H), 7.82-7.78(m, 2H), 7.66(dt, J=5.2, 1.3Hz, 1H), 6.74(d, J=5.1Hz, 1H), 6.71(s,1H), 2.28(s,3H). (ESI+)m/z359(M+H)+. 보유 시간=3.57분(방법 1).
실시예 029 : 4-{5-[6-(5-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-티아졸-2-일}-벤조니트릴
Figure 112012055396218-pct00024
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.73 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.20 (d, J=7.1Hz,2H), 8.11(s,1H), 8.03-7.93(m, 3H), 7.74(t, J=7.9Hz, 1H), 7.65(d, J=8.2Hz,1H), 7.53(d, J=7.5Hz, 1H), 7.46(d, J=8.3Hz, 1H), 2.26(s, 3H). (APCI+)m/z370(M+H)+. 보유 시간=1.83분(방법 2).
실시예 030 : {6-[2-(4-메톡시-페닐)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-(6-메틸-피리딘-2-일)-아민
Figure 112012055396218-pct00025
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.73 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.90(d, J=8.2Hz, 1H), 7.76-7.65(m, 2H), 7.47(d,J=8.2Hz, 2H), 7.10(d, J=8.8Hz, 2H), 6.81(d, J=7.2Hz,1H), 3.85(s,3H), 2.42(s,3H). (APCI+) m/z 375 (M+H)+. 보유 시간=2.54분(방법 2).
실시예 031 : (4-메틸-피리딘-2-일)-{3-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-5-일]-페닐}-아민
Figure 112012055396218-pct00026
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.16 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 7.75 (m, 3H), 7.45 7.34 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.66 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H). (ESI+) m/z 396 (M+H)+. 보유 시간=3.59분(방법 1).
화합물 합성의 실시예
본 발명은 다음의 제조예를 참고로 하여 보다 자세하게 이해되어 질 것이지만, 그러나 이들이 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어 지지는 않는다.
일반론: 여기서 사용된 모든 화학물질은 상업적인 시약 등급의 제품이다. 용매는 무수성 상업적인 등급이고 그리고 추가적인 정제를 함이 없이 사용되어 졌다. THF는 사용 전에 아르곤의 흐름 하에서 프레쉬하게 증루되어 졌다. 반응의 진행은 UV 광 하에서 관찰할 수 있는, Merck TLC 플레이트인, 예비코팅된 실리카 겔 60F 254를 사용한 박막 크로마토그라피에 의해 모니터되어 졌다. 1H NMR 스펙크럼에서의 다양성은 싱글렛 (s), 브로드 싱글렛 (br s), 더블렛 (d), 트리플렛 (t), 쿼드러플렛 (q), 그리고 멀티플렛 (m)으로 나타내어 졌고 그리고 NMR 스펙트럼은 Bruker 300, 360 또는 400 MHz 스펙트로미터 상에서 수행되어 졌다. 매스 스펙트럼은 양성 모드에서 "Electrospray Ionisation Mass Spectrometry (ESI MS)"에 의해 또는 양성 모드에서 "Atmospheric Pressure Chemical Ionization Mass Spectrometry (APCI MS)"에 의해 수행되어 졌다.
LCMS 방법: 방법 1 : 이 방법은 TQD 매스 스펙트로미터가 연계된 초고속 수행성 액체 크로마토그라피(Ultra-high performance liquid chromatography; UPLC) ACQUITY Waters 장비 상에서 행하여 졌다. 사용된 기울기는: 시작점 t=0.0min으로, 물+0,1% 포름 산 내에 5%의 CH3CN+0,1% 포름 산에서, t=0.5min까지; 그런 다음 직선 기울기가 t=0.5min부터 t=7.0min에 100% CH3CN+0,1% 포름 산에 도달할 때까지; 그런 다음 이 상태에서 t=7.0min부터 t=10.0min까지 지속함. 사용된 컬럼은 Waters HSS C18 1.8㎛, 2.1 x 50mm이 었다. 사용된 검출 장비는 ESI 포지티브 모드를 사용하는 트리플 쿼드러폴 매스 스펙트로미터(TQD)이 었다.
방법 2 : 이 방법은 ZMD 매스 스펙트로미터가 연계된 HPLC 2695 Alliance Waters 장비 상에서 행하여 졌다. 사용된 기울기는: 시작점 t=0.0min으로, 물(10mM) 내에 0%의 CH3CN+0.04% 포름 산에서; 그런 다음 직선 기울기가 t=3.1min에 100%의 CH3CN+0.04% 포름 산에 도달할 때까지 이고; 그런 다음 이 상태에서 t=3.8min까지 지속하고 그리고 물 내에 0%의 CH3CN + 0.04% 포름 산으로 to=4.8min까지 감소함. 사용된 컬럼은 Sunfire 2,1 x 50 mm dp : 3,5㎛이 었다. 사용된 검출 장비는 APCI 포지티브 모드를 사용하는 트리플 쿼드러폴 매스 스펙트로미터(TQD)이 었다.
약어
APCI+ Atmospheric Pressure Chemical Ionization Mass Spectrometry (positive mode)
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈라렌
CDCl3 듀테로클로로포름(Deuterochloroform)
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO-d 6 헥사듀테로디메틸 술폭사이드
dppbz 1,2-비스(디페닐포스피노)벤젠
ESI+ Electrospray Ionisation Mass Spectrometry (positive mode)
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간
K2CO3 포타슘 카보네이트
LiOtBu 리튬 tert-부톡사이드
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
MeOH 메탄올
MgSO4 마그네슘 설페이트
NaI 요오드 나트륨
NaOtBu 소디움 tert-부톡사이드
Ni(cod)2 비스(시클로옥타디엔)니켈(0)
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
SiO2 실리카 겔
TosMIC p-톨루엔술포닐메틸이소시아나이드
THF 테트라하이드로퓨란
실시예 008: (4-메틸-피리딘-2-일)-(6-옥사졸-5-일-피리딘-2-일)-아민의 제조
Figure 112012055396218-pct00027
메탄올 (150 ml) 내에 6-브로모피리딘-2-카르복스알데하이드 (5.90g, 31.7 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (5.25 g, 38.0 mmol) 및 TosMIC (7.43 g, 38.0 mmol)가 부가되어 진다. 1.5h 동안 대기 온도에서 교반 후, 혼합물은 진공 하에서 농축되어 지고 그리고 물의 부가에 의해 제품이 침전되어 진다. 고체는 여과에 의해 수집되어 지고 그리고 진공 건조기 내에서 50℃에서 건조되어 져 2--브로모-6-옥사졸-5-일피리딘 화합물이 베이지 고체로서 얻어진다(6.81 g, 95% yield). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : δ= 7.97 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 ― 7.57 (m, 2H), 7.48 ― 7.37 (m, 1H).
테프론 스크류 캡으로 기밀하게 된 튜브에 2-브로모-6-옥사졸-5-일피리딘 (4.00g,17.8mmol), 2-아미노-4-메틸피리딘 (2.30 g, 21.3 mmol), Pd2(dba)3 (320 mg, 0.349 mmol), (±)-BINAP (440 mg, 0.707 mmol), NaOtBu (2.40 g, 25.0 mmol) 및 무수 톨루엔 (80 ml)이 사입되어 지고, 그리고 1h 동안 교반하면서 90℃로 가열되어 진다. 냉각된 반응 혼합물은 물로 처리되어 지고 그리고 DCM로 추출되어 진다. 조합된 유기상은 MgSO4 상에서 건조되어 지고, 여과되고 그리고 감압 하에서 증류되어 지고, 그리고 시클로헥산 내 30% EtOAc로 용리하면서 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제되어 져 표제의 화합물을 노랑-오렌지 고체로서 얻는다(1.89 g, 42%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) : δ= 9.78 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.11 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.84 ―7.59 (m, 4H), 7.25 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J=5.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H). (ESI+) m/z 253 (M+H).
실시예 009: 4-(2-{5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-비닐)-벤조니트릴의 제조
Figure 112012055396218-pct00028
기밀하게 된 튜브에 (4-메틸-피리딘-2-일)-(6-옥사졸-5-일-피리딘-2-일)-아민 (200 mg, 0.793 mmol), 4-(2-브로모비닐)-벤조니트릴 (330 mg, 1.59 mmol), Pd(PPh3)4 (46mg,0.0396mmol), LiOtBu (127 mg, 1.59 mmol) 및 무수 1,4-디옥산 (5 ml)의 혼합물이 사입되어 지고, 그리고 2h 동안 교반하면서 100℃로 가열되어 진다. 냉각된 반응 혼합물은 물로 처리되어 지고 그리고 DCM로 추출되어 진다. 조합된 유기상은 MgSO4 상에서 건조되어 지고, 여과되고 그리고 감압 하에서 증류되어 지고, 그리고 시클로헥산 내 50% EtOAc로 용리하면서 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제되어 져 표제의 화합물을 노랑색 고체로서 얻는다 (76 mg, 25%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 9.79 (s, 1H), 8.12 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.90 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.86 ― 7.61 (m, 5H), 7.46 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J=4.7 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H). (ESI+) m/z 380 (M+H)
실시예 010: 4-(2-{5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-에틸)-벤조니트릴의 제조
Figure 112012055396218-pct00029
MeOH 및 DCM (각각 10 ml) 내에 4-(2-{5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-비닐)-벤조니트릴 (72 mg, 0.189 mmol) 및 활성 탄소(27 mg) 상에 10% 팔라듐의 혼합물이 24h 동안 대기의 온도 및 압력 하에서 수소 분위기 하에서 격렬하게 교반되어 진다. 추가하여 촉매 (27 mg)가 부가되어 지고 그리고 혼합물은 18h 동안 더 교반되어 진다. 이 혼합물은 여과되어 지고 그리고 DCM / 펜탄으로 적정을 하기 전에 감압 하에서 증류되어 져 표제의 화합물을 침상 옐로우 고체로 얻는다 (32 mg, 44%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.75 (s, 1H), 8.10 (d, J=5.0Hz, 1H), 7.89-7.39(m, 8H), 7.17(d, J=7.2Hz, 1H), 6.73(t, J=13.6Hz, 1H), 3.22(s, 4H), 2.31(s, 3H). (ESI+)m/z382(M+H).
실시예 011: (4-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-피리딘-3-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민의 제조
Figure 112012055396218-pct00030
(4-메틸-피리딘-2-일)-(6-옥사졸-5-일-피리딘-2-일)-아민, 3-브로모피리딘, Pd(PPh3)4, LiOtBu 및 무수 1,4-디옥산을 사용하여 상기 4-(2-{5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-비닐)-벤조니트릴에 대해 제조한 것과 같이 하여 표제의 화합물을 침상 옐로우 고체로 얻는다 (8%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 9.81 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.76 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.84 ―7.76 (m, 1H), 7.69 ―7.52 (m, 2H), 7.45 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J=5.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H). (ESI+) m/z 330 (M+H).
실시예 032: N-(2-하이드록시-에틸)-N-메틸-3-{5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112012055396218-pct00031
(4-메틸-피리딘-2-일)-(6-옥사졸-5-일-피리딘-2-일)-아민, 3-브로모-N-(2-하이드록시-에틸)-N-메틸-벤젠술폰아미드, Pd(PPh3)4, LiOtBu 및 무수 1,4-디옥산을 사용하여 상기 4-(2-{5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-비닐)-벤조니트릴에 대해 제조한 것과 같이 하여 표제의 화합물을 침상 옐로우 고체로 얻는다 (24%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.81 (s, 1H), 8.45­8.34 (m, 2H), 8.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.01­7.77 (m, 5H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.55 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H). (ESI+) m/z 466 (M+H)+. 보유 시간 = 2.45 mins (방법 1).
실시예 033: (4-메틸-피리딘-2-일)-{6-[2-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-아민 하이드로크로라이드의 제조
Figure 112012055396218-pct00032

DCM (3ml) 내에 3-요오도벤질 알코올 (600 mg, 2.56 mmol)의 용액이 티오닐 클로라이드(3 ml, 41.3 mmol)로 처리되고 그리고 18h 동안 대기 온도에서 교반되어 지고, 그리고 추가적으로 티오닐 클로라이드(1 ml, 13.7 mmol)를 부가하고 그리고 12h 동안 환류하면서 가열한다. 냉각된 용액은 50% NaOH로 염기화되어 지고, 물로 희석되고 그리고 DCM로 추출되어 진다. 조합된 유기상은 MgSO4 상에서 건조되어 지고, 여과되고 그리고 증류되어 져 투명한 시럽상을 제공하여 정치로 3-요오도벤질 클로라이드를 백색 고체로 제공한다(650mg, quant.).
1,4-디옥산 (3ml) 내에 3-요오도벤질 클로라이드 (100 mg, 0.396 mmol)의 용액이 피롤리딘 (0.5 ml, 6.02 mmol)으로 처리되고 그리고 5h 동안 환류하면서 가열되어 진다. 냉각된 혼합물은 증류하여 건조되고 그리고 EtOAc 및 물로 처리되어 진다. 유기상은 분리되고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 그리고 증류되어 1-(3-요오도-벤질)-피롤리딘를 투명한 시럽으로 제공한다 (110 mg, 97%).
(4-메틸-피리딘-2-일)-{6-[2-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-아민이 그런 다음 (4-메틸-피리딘-2-일)-(6-옥사졸-5-일-피리딘-2-일)-아민 (실시예 008), 1-(3-요오도-벤질)-피롤리딘e, Pd(PPh3)4,LiOtBu 및 무수성 1,4-디옥산을 사용하여 상기 4-(2-{5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-비닐)-벤조니트릴에 대해서와 같이 제조되어 진다. 분리된 물질은 EtOA에 취하여 지고 그리고 HCl(에테르 내 2M)로 처리되어 진공하에서 증류 후 베이지색 고체(35%)로서 표제 화합물이 얻어진다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ12.65(s, 1H), 11.30(s,1H), 8.53-8.47(m, 2H), 8.33(s, 1H), 8.19(d, J=7.6Hz, 1H), 8.07(t, J=7.9Hz, 1H), 7.85(d, J=7.8Hz, 1H), 7.80(d,J=7.6Hz, 1H), 7.67(t, J=7.7Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.38(d, J=8.3Hz, 1H), 7.24(d, J=6.4Hz, 1H), 4.48(d, J=5.6Hz, 2H), 3.42-3.29(m, 4H), 2.51(s, 3H), 2.09-1.86(m, 4H). (ESI+)m/z412(M+H)+. 보유 시간=1.88분(방법 1).
실시예 034: (4-메틸-피리딘-2-일)-{6-[2-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-아민 하이드로크로라이드의 제조
Figure 112012055396218-pct00033
4-(3-요오도-벤질)-모르폴린은 상기 1-(3-요오도-벤질)-피롤리딘에 대해 기술된 바와 같이 제조되어 진다. (4-메틸-피리딘-2-일)-{6-[2-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-아민이 그런 다음 (4-메틸-피리딘-2-일)-(6-옥사졸-5-일-피리딘-2-일)-아민 (실시예 008), 4-(3-요오도-벤질)-모르폴린, Pd(PPh3)4, LiOtBu 및 무수 1,4-디옥산을 사용하여 상기 (4-메틸-피리딘-2-일)-{6-[2-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-아민 하이드로크로라이드에 대해서와 같이 제조되어 지고 그런 다음 HCl(에테르 내 2M)로 처리되어 베이지색 고체(8%)로서 표제 화합물이 얻어진다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ12.69-11.90(m,1H), 11.90-11.22(m, 1H), 8.51(s, 1H), 8.46(d, J=5.8Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 8.22(d, J=7.7Hz, 1H), 8.05(t,J=7.9Hz,1H), 7.85(d,J=7.5Hz,1H), 7.75(d,J=7.7Hz,1H), 7.70(t,J=7.7Hz,1H), 7.57(s,1H), 7.41(d,J=8.3Hz,1H), 7.19(d,J=4.5Hz,1H), 4.47(s,2H), 3.95(d,J=11.8Hz,2H), 3.85(t,J=11.8Hz,2H), 3.27(d,J=11.8Hz,2H), 3.203.10(m,2H), 2.50(s,3H). (ESI+) m/z 428 (M+H)+. 보유 시간=1.80분(방법 1).
실시예 012: [6-(2-클로로-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민의 제조
Figure 112012055396218-pct00034

아르곤 분위기 하에서 건조 증류된 THF (50ml) 내 (4-메틸-피리딘-2-일)-(6-옥사졸-5-일-피리딘-2-일)-아민 (실시예 008, 1.00g, 3.96mmol)의 교반된 용액이 -78℃로 냉각되어 지고 그런 다음 LiHMDS (THF 내 1M)(5.96 ml, 5.96 mmol)로 점적 처리되어 진다. 15분 동안 -78℃에서 교반되어 진 후, 용액은 부분적으로 C2Cl6 (1.41 g, 5.96mmol)로 처리되어 지고 그리고 반응물은 대기 온도로 환원되어 진다. 반응물은 그런 다음 -78℃로 냉각되어 지고 그리고 LiHMDS (THF 내 1M) (5.96 ml, 5.96 mmol)로 점적 처리되고 그런 다음 C2Cl6 (1.41 g, 5.96 mmol)로 처리되고 그리고 실온으로 가온되고 그리고 1h 동안 교반된다. 혼합물은 물로 처리되고 그리고 DCM로 추출되어 진다. 조합된 유기상은 MgSO4 상에서 건조되어 지고, 여과되고 그리고 감압 하에서 증류되어 지고, 그리고 시클로헥산 내 30% EtOAc로 용리하면서 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제되어 져 표제의 화합물을 회백색 고체로서 얻는다 (836 mg, 74%).1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.82 (s, 1H), 8.10 (d, J=5.0Hz, 1H), 7.84-7.63(m, 4H), 7.24(d, J=7.0Hz, 1H), 6.76(d, J=4.6Hz, 1H), 2.31(s, 3H).
실시예 035: (5-클로로-피리딘-2-일)-[6-(2-티오펜-3-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민의 제조
Figure 112012055396218-pct00035
[6-(2-클로로-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-(5-클로로-피리딘-2-일)-아민은 LiHMDS 및 C2Cl6으로 염소화반응에서 중단하는 [6-(2-클로로-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민 (실시예 012)의 제조에 대한 상기에 기술된 것과 같은 동일한 반응 시퀀스에 의해 제조되어 져, 원하는 클로로-옥사졸을 얻는다.
THF (4ml) 및 물 (2ml) 내에 [6-(2-클로로-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-(5-클로로-피리딘-2-일)-아민 (50mg, 0.162mmol)의 용액이 3-티오펜보론 산 (25 mg, 0.195 mmol), Pd(PPh3)4 (19mg,0.0162mmol) 및 K2CO3 (50 mg, 0.358 mmol)으로 처리되고 그리고 60h 동안 100℃로 가열되어 진다. 냉각된 혼합물은 물로 처리되어 지고 그리고 DCM로 추출되어 진다. 조합된 유기상은 MgSO4 상에서 건조되어 지고, 여과되고 그리고 감압 하에서 증류되어 지고, 그리고 DCM 내 1% EtOH로 용리하면서 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제되어 져 표제의 화합물을 회백색 고체로서 얻는다(51mg, 89%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.05(s, 1H), 8.33-8.31(m, 1H), 8.28(d, J=2.5Hz, 1H), 8.15(d, J=9.0Hz, 1H), 7.89(dd, J=9.0, 2.7Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.83-7.77(m, 2H), 7.69-7.65(m, 1H), 7.49(d, J=8.3Hz, 1H), 7.40(d, J=7.4Hz, 1H). (ESI+)m/z355(M+H)+. 보유 시간=4.28분(방법 1).
실시예 036: {6-[2-(1H-인돌-5-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-피라진-2-일-아민의 제조
Figure 112012055396218-pct00036
(5-클로로-피리딘-2-일)-[6-(2-티오펜-3-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민에 대해서와 같이 THF/물 내 [6-(2-클로로-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-피라진-2-일-아민, 인돌-5-보론 산, Pd(PPh3)4 및 K2CO3으로부터 제조되어 표제의 화합물이 베이지색 고체로 얻어진다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.37(s, 1H), 10.08(s, 1H), 9.28(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.30-8.25(m, 1H), 8.16(d, J=2.6Hz, 1H), 7.93-7.81(m, 2H), 7.79(s, 1H), 7.65(d, J=8.3Hz, 1H), 7.58(d, J=8.5Hz, 1H), 7.51-7.42(m, 2H), 6.62(s, 1H). (ESI+)m/z338(M+H)+. 보유 시간=1.81분(방법 1).
실시예 037: {6-[2-(1H-인돌-5-일)-옥사졸-5-일]-5-메틸-피리딘-2-일}-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민의 제조
Figure 112012055396218-pct00037
2-브로모-6-클로로-3-메틸-피리딘은 Gros P. 그리고 Fort Y. (J.Org.Chem.,2005,8220)의 방법에 의해 2-클로로-5-메틸피리딘으로부터 제조되어 진다. 아르곤 분위기 하에서 -78℃에서 건조 THF (6ml) 내 n-BuLi (헥산 내 1.6M) (2.0ml, 3.30mmol)의 용액이 건조 THF(4ml) 내 2-브로모-6-클로로-3-메틸-피리딘 (642mg, 3.10mmol)의 용액으로 점적으로 처리되어 지고 그리고 30분 동안 이 온도에서 교반되어 진다. 건조 THF(1ml) 내 DMF (385㎕, 4.70mmol)의 용액이 점적으로 처리되어 지고 그리고 -78℃에서 부가적으로 45분 동안 교반되고 그리고 대기 온도로 가온된다. 반응은 MeOH(3ml)로 중단되고, 물로 처리되고 EtOAc로 추출된다. 조합된 유기상은 MgSO4 상에서 건조되어 지고, 여과되고 그리고 감압 하에서 증류되어 지고, 그리고 DCM 내 2% EtOH로 용리하면서 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제되어 져 옐로우 고체로서 6-클로로-3-메틸-피리딘-2-카르브알데하이드를 얻는다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.09(s, 1H), 7.60(d, J=7.7Hz, 1H), 7.42(d, J=7.7Hz, 1H), 2.64(s, 3H).
[6-(2-클로로-옥사졸-5-일)-5-메틸-피리딘-2-일]-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민은 그런 다음 LiHMDS 및 C2Cl6으로 염소화반응에서 중단하는 [6-(2-클로로-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민의 제조에 대한 상기에 기술된 것과 같은 동일한 반응 시퀀스에 의해 제조되어 져, 추가적인 정제 없이 사용되어 지는 원하는 클로로-옥사졸을 얻는다.
{6-[2-(1H-인돌-5-일)-옥사졸-5-일]-5-메틸-피리딘-2-일}-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민은 그런 다음 THF/물 내에서 (5-클로로-피리딘-2-일)-[6-(2-티오펜-3-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민, 인돌-5-보론 산, Pd(PPh3)4 및 K2CO3를 사용한 상기 (5-클로로-피리딘-2-일)-[6-(2-티오펜-3-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민에 대해 기술된 것과 같이 하여, 베이지색 고체로서 {6-[2-(1H-인돌-5-일)-옥사졸-5-일]-5-메틸-피리딘-2-일}-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민을 얻는다.(32%).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.45(s, 1H), 9.62(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.11(d, J=5.1Hz, 1H), 7.90(dd, J=8.5,1.5Hz, 1H), 7.72(s,1H), 7.65-7.54(m, 2H), 7.51-7.46(m, 1H), 7.40(d, J=8.4Hz, 1H), 6.77(d, J=4.9Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 2.51(s, 3H), 2.39(s, 3H). (ESI+)m/z382(M+H)+. 보유 시간=2.98분(방법 1).
실시예 013: [6-(2-시클로헥실술파닐-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민의 제조
Figure 112012055396218-pct00038
iPrOH (5 ml) 내에 [6-(2-클로로-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민 (50 mg, 0.174 mmol), K2CO3(72mg,0.523mmol) 및 시클로헥산티올 (64 ㎕, 0.523 mmol)의 혼합물이 18시간 동안 환류하여 가열되어 진다. 냉각된 혼합물은 물로 처리되고 그리고 DCM으로 추출되어 진다. 조합된 유기상은 MgSO4 상에서 건조되어 지고 여과되고 그리고 감압하에서 증류되어 노랑색 검을 얻는다. 이 검은 최소한의 DCM에 취하여 지고 그리고 n-펜탄으로 침전되어 표제의 화합물을 베이지색 고체로 얻는다 (45 mg, 71%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.76 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.56-7.78 (m, 4H), 7.17 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.64 (m, 8H). (ESI+) m/z 367 (M+H)+.
실시예 014: 5-[6-(4-메틸피리딘-2-일아미노)피리딘-2-일]-N-(피리딘-4-일메틸)옥사졸-2-아민의 제조
Figure 112012055396218-pct00039
iPrOH (5 ml) 내 [6-(2-클로로-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민 (50 mg, 0.174 mmol)의 용액이 4-아미노메틸피리딘 (53 ㎕)로 처리되고 그리고 40시간 동안 환류하여 가열되어 진다. 냉각된 혼합물은 물로 처리되고 그리고 DCM으로 추출되어 진다. 조합된 유기상은 MgSO4 상에서 건조되어 지고 여과되고 그리고 감압하에서 증류되고, DCM 내 2% EtOH로 용리하면서 Al2O3 (Brockman grade III, 7% H2O) 상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제되어 진다. n-펜탄으로 DCM로부터의 정제는 표제의 화합물을 침상 옐로우 고체로 얻는다 (34mg, 55%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.61 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 8.25 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H). (ESI+) m/z 359 (M+H)+.
실시예 015: N-(4-메톡시벤질)-5-[6-(4-메틸피리딘-2-일아미노)피리딘-2-일]옥사졸-2-아민의 제조
Figure 112012055396218-pct00040
iPrOH 내 클로로옥사졸 및 4-메톡시벤질아민으로부터 상기한 5-[6-(4-메틸피리딘-2-일아미노)피리딘-2-일]-N-(피리딘-4-일메틸)옥사졸-2-아민에 대해서와 같이 제조되어 진다.1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.60 (s, 1H), 8.18 8.00 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.45(d, J=8.3Hz, 1H), 7.38-7.24(m, 3H), 6.95-6.86(m, 3H), 6.73(d, J=5.0Hz, 1H), 4.37(d, J=5.9Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 2.30(s, 3H). (ESI+) m/z 388 (M+H)+.
실시예 038: 4-{5-[6-(5-메틸-티아졸-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온의 제조
Figure 112012055396218-pct00041
iPrOH 내 [6-(2-클로로-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-(5-메틸-티아졸-2-일)-아민 및 2-옥소피페라진으로부터 상기 5-[6-(4-메틸피리딘-2-일아미노)피리딘-2-일]-N-(피리딘-4-일메틸)옥사졸-2-아민에 대해서와 같이 제조되어 진다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ11.08(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.68(t, J=7.9Hz, 1H), 7.59(s, 1H),7.16-6.97(m, 2H), 6.83(d, J=8.2Hz, 1H), 4.11(s, 2H),3.86-3.63(m, 2H),3.43-3.32(m, 2H), 2.37(s, 3H). (ESI+)m/z357(M+H)+. 보유 시간 = 1.91mins (방법 1).
실시예 039: {6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아민의 제조
Figure 112012055396218-pct00042
iPrOH 내 [6-(2-클로로-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아민 및 N-메틸피페라진으로부터 상기 5-[6-(4-메틸피리딘-2-일아미노)피리딘-2-일]-N-(피리딘-4-일메틸)옥사졸-2-아민에 대해서와 같이 제조되어 진다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.54(s, 1H), 8.66(s, 1H), 7.72(d, J=8.0Hz, 1H), 7.63(t, J=7.9Hz, 1H), 7.50(t, J=7.9Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 7.21(d, J=7.5Hz, 1H), 7.00(d, J=7.5Hz, 1H), 6.70(d, J=8.3Hz, 1H), 3.58-3.48(m, 4H), 2.46-2.37(m, 4H), 2.23(s, 3H). (ESI+)m/z404(M+H)+. 보유 시간=3.01분(방법 1).
실시예 040: (6-{2-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-옥사졸-5-일}-피리딘-2-일)-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민의 제조
Figure 112012055396218-pct00043

아세토니트릴 (30ml) 내 N-Boc-피페라진 (1.00g, 5.31mmol)의 용액이 K2CO3 (2.20g, 15.9mmol) 및 (2-브로모에틸)메틸에테르(812㎕, 5.84mmol)로 처리되어 지고 그리고 18시간 동안 80℃ 가열되어 진다. 냉각된 혼합물은 물로 희석되고 그리고 DCM으로 추출되어 진다. 조합된 유기상은 MgSO4 상에서 건조되어 지고, 여과되고 그리고 증류되고, 잔사는 DCM 내 5% EtOH로 용리하면서 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제되어 1-Boc-4-(2-메톡시-에틸)-피페라진을 투명한 오일로 얻는다(978 mg, 76%).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.41 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.29-3.25 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.45 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.38 (s, 9H).
DCM (10 ml) 내에 1-Boc-4-(2-메톡시-에틸)-피페라진(264 mg, 1.08 mmol)의 용액이 TFA (1ml)로 처리되고 그리고 2h 동안 대기 온도에서 교반되어 진다. 용액은 증류되어 건조되고 그리고 1-(2-메톡시-에틸)-피페라진 트리플루오로아세트산 염을 함유하는 조 혼합물이 부가적인 정제 없이 사용되어 진다.
(6-{2-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-옥사졸-5-일}-피리딘-2-일)-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민은 그런 다음 iPrOH 내에서 [6-(2-클로로-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민 및 1-(2-메톡시-에틸)-피페라진 트리플루오로에서트 산 염으로부터 상기 5-[6-(4-메틸피리딘-2-일아미노)피리딘-2-일]-N-(피리딘-4-일메틸)옥사졸-2-아민에 대해서와 같이 제조되어 진다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.47 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.63-2.52 (m, 6H), 2.30 (s, 3H). (ESI+) m/z 395 (M+H)+. 보유 시간=1.54mins (방법 1).
실시예 041: 1-(2-메톡시-에틸)-4-{5-[3-(4-메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온의 제조
Figure 112012055396218-pct00044
iPrOH 내에서 [3-(2-클로로-옥사졸-5-일)-페닐]-(4-메틸-피리미딘-2-일)-아민 및 1-(2-메톡시-에틸)-2-옥소피페라진 트리플루오로아세트산 염으로부터 상기 5-[6-(4-메틸피리딘-2-일아미노)피리딘-2-일]-N-(피리딘-4-일메틸)옥사졸-2-아민에 대해서와 같이 제조되어 진다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.56 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.64(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31­7.20 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.79 3.72 (m, 2H), 3.58 ­3.46 (m, 6H), 3.25 (dd, J = 2.7, 2.2 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H). (ESI+) m/z 409 (M+H)+. 보유 시간=2.94분(방법 1).
실시예 042: 3-{2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-옥사졸-5-일}-5-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-벤조니트릴의 제조
Figure 112012055396218-pct00045
iPrOH 내에서 3-(2-클로로-옥사졸-5-일)-5-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-벤조니트릴 및 N-(2-메톡시에틸)메틸아민으로부터 상기 5-[6-(4-메틸피리딘-2-일아미노)피리딘-2-일]-N-(피리딘-4-일메틸)-옥사졸-2-아민에 대해서와 같이 제조되어 진다. (400 MHz, DMSO-d 6 )δ9.38 (s,1H), 8.18(d, J=1.7Hz, 1H), 8.10(d,J=5.1Hz,1H), 7.87(t, J=1.7Hz, 1H), 7.49(t, J=1.4Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 6.70(d, J=5.3Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 3.64-3.60(m, 2H), 3.60-3.55(m, 2H), 3.29(s, 3H), 3.11(s, 3H), 2.26(s,3H). (ESI+)m/z364(M+H)+. 보유 시간=2.55분(방법 1).
실시예 016: (4-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-피리딘-2-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민의 제조
Figure 112012055396218-pct00046
톨루엔 (4ml) 내에 [6-(2-클로로-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민 (44 mg, 0.153 mmol), 2-트리-n-부틸스탄닐 피리딘 (68 mg, 0.184 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (18mg,0.016mmol)의 혼합물이 18시간 동안 가열되고 그리고 나서 진공에서 농축되어 진다. 잔사는 DCM 내 5% EtOH로 용리하면서 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제되어 표제의 화합물을 침상 오렌지 고체로 얻는다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.85 (s, 1H), 8.76 (d, J=5.0Hz, 1H), 8.21(d, J=7.8Hz,1H), 8.12(d, J=5.0Hz, 1H), 8.03(t, J=7.8Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.80(t, J=7.8Hz, 1H), 7.67(d, J=8.5, 1H), 7.58(m, 1H), 7.39(d, J=7.2Hz, 1H), 6.78(d, J=5.0Hz, 1H), 2.38(s,3H). (ESI+) m/z 330 (M+H)+. 보유 시간 = 2.29 분 (방법 1).
실시예 017: [6-(2-요오도-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민의 제조
Figure 112012055396218-pct00047
2-요오도옥사졸 유도체는 무수 THF 내 LiHMDS (THF 내 1M 용액) 및 디요오도에탄을 갖는 (4-메틸-피리딘-2-일)-(6-옥사졸-5-일-피리딘-2-일)-아민으로부터 상기 [6-(2-클로로-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민에 대해서와 같이 제조되어, 시클로헥산 내 40% EtOAc로 용리하면서 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제함에 의해 표제 화합물을 옐로우 고체(41%)로 얻는다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.81 (s, 1H), 8.10 (d, J=5.0Hz, 1H), 7.84-7.51(m, 4H), 7.23(d, J=7.2Hz, 1H), 6.77(d, J=4.6Hz, 1H), 2.33(s,3H).
실시예 018: (4-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-페닐-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민의 제조
Figure 112012055396218-pct00048
THF(4ml) 및 물 (2ml)의 혼합물 내 [6-(2-요오도-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민 (46 mg, 0.121 mmol), 페닐보론 산 (30 mg, 0.246 mmol), K2CO3 (37mg,0.268mmol) 및 Pd(PPh3)4 (14mg,0.012mmol)의 용액이 18h 동안 90℃에서 교반되어 진다. 냉각된 반응 혼합물은 물로 처리되고 그리고 EtOAc으로 추출되어 진다. 조합된 유기상은 MgSO4 상에서 건조되어 지고 여과되고 그리고 증류되어, 시클로헥산 내 30% EtOAc로 용리하면서 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제되어 표제의 화합물을 옅은 오렌지 고체로 얻는다(30mg, 75%).1H NMR (DMSO-d 6 ,300MHz): δ = 9.79 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.40 (t, J=7.0Hz, 1H), 7.33(t, J=7.0Hz, 1H), 6.78(d, J=5.0Hz, 1H), 2.37(s,3H). (ESI+) m/z 329 (M+H)+. 보유 시간 = 2.84 분 (방법 1).
실시예 043: (4-메틸-피리딘-2-일)-(3-{2-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-5-일}-페닐)-아민의 제조
Figure 112012055396218-pct00049
THF와 물의 부피에 의한 2:1 혼합물 내 [3-(2-요오도-옥사졸-5-일)-페닐]-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민, trans-2-(3-트리플루오로메틸페닐)비닐보론 산, K2CO3 및 Pd(PPh3)4을 사용하여 상기 (4-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-페닐-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민과 같이 제조하여 옅은 황색 고체로 (4-메틸-피리딘-2-일)-(3-{2-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-5-일}-페닐)-아민을 얻는다 (72%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.26-8.94(m, 1H), 8.15(s, J=8.6Hz, 1H), 8.11-8.06(m, 3H), 7.76-7.63(m, 5H), 7.43(d, J=16.5Hz, 1H), 7.40-7.29(m, 2H), 6.68(s, 1H), 6.64(d, J=5.2Hz, 1H), 2.25(s,3H). (ESI+) m/z 422 (M+H)+. 보유 시간 = 3.84 분 (방법 1).
실시예 044: {6-[2-(2-메톡시-피리딘-3-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민의 제조
Figure 112012055396218-pct00050
THF와 물의 부피에 의한 2:1 혼합물 내 [6-(2-요오도-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민, 2-메톡시-피리딘-3-보론 산, K2CO3 및 Pd(PPh3)4을 사용하여 상기 (4-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-페닐-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민과 같이 제조하여 {6-[2-(2-메톡시-피리딘-3-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민을 황색 고체로 얻는다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ9.76(s,1H), 8.46-8.31 (m, 2H), 8.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.87­7.82(m, 2H), 7.82­7.75 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). (ESI+) m/z 360 (M+H)+. 보유 시간 = 2.54분 (방법 1).
실시예 045: 3-{5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-1H-피리딘-2-온의 제조
Figure 112012055396218-pct00051
EtOH (10 ml) 내 상기 {6-[2-(2-메톡시-피리딘-3-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민의 용액(236 mg, 0.655 mmol)이 진한 HCl (1 ml)으로 처리되고 그리고 3h 동안 80℃로 그런 다음 18h 동안 60℃로 가열된다. 냉각된 혼합물은 무로 처리되고 그리고 제품은 황색 고체로 침전된다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.23 (s, 1H), 9.78(s, 1H), 8.29-8.22(m, 1H), 8.11(d, J=5.0Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.82-7.73(m, 2H), 7.69-7.63(m, 1H), 7.60(d, J=8.4Hz, 1H), 7.29(d, J=7.4Hz, 1H), 6.77(d, J=5.0Hz, 1H), 6.40(t, J=6.7Hz, 1H), 2.35(s, 3H). (ESI+) m/z 346 (M+H)+. 보유 시간 = 2.02분 (방법 1).
실시예 046: 3-{5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피리딘-2-온의 제조
Figure 112012055396218-pct00052
DMF(6ml) 내에 상기 3-{5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-1H-피리딘-2-온 (60 mg, 0.17 mmol), 1-(2-클로로에틸)모르폴린 (36 mg, 0.19 mmol), K2CO3 (29mg,0.21mmol), NaI (29mg,0.19mmol)의 혼합물이 18시간 동안 50℃로 가열되어 진다. 혼합물은 진공하에서 농축되어 지고 그리고 잔사는 물로 처리되고 그리고 EtOAc로 추출되어 진다. 조합된 유기상은 물로 수세되고, MgSO4 상에서 건조되어 지고, 여과되고 그리고 감압하에서 증류되어, DCM 내 2% EtOH로 용리하면서 Al2O3 (Brockman grade III, 7% H2O) 상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제되어 표제의 화합물을 옅은 황색 고체로 얻는다 (27mg,35%). 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 )δ9.77(s,1H),8.23(dd,J=7.2,2.0Hz,1H),8.11(d,J=5.1Hz,1H),7.95(dd,J=6.6,2.0Hz,1H), 7.89(s, 1H), 7.83-7.72(m, 2H), 7.58(d, J=8.4Hz, 1H), 7.29(d, J=7.4Hz, 1H), 6.77(d, J=5.0Hz, 1H), 6.43(t, J=6.9Hz, 1H), 4.13(t, J=6.2Hz, 2H), 3.56(t, J=4.3Hz, 4H), 2.62(t, J=6.2Hz, 2H), 2.48-2.40(m, 4H), 2.35(s, 3H). (ESI+) m/z 459 (M+H)+. 보유 시간 = 1.63분 (방법 1).
실시예 047 : (4-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-페닐에티닐-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민의 제조
Figure 112012055396218-pct00053
테프론 스크류 캡으로 기밀하게 된 튜브에 건조 디옥산 (5ml) 내 (4-메틸-피리딘-2-일)-(6-옥사졸-5-일-피리딘-2-일)-아민 (200 mg, 0.793 mmol), 브로모에티닐벤젠 (172 mg, 0.951 mmol), Ni(cod)2 (11mg, 0.040mmol), dppbz (18mg, 0.040mmol) 및 LiOtBu (127 mg, 1.59 mmol)의 혼합물이 사입되어 지고, 그리고 2h 동안 100℃로 가열되어 진다. 부가하여 브로모에티닐벤젠 (172 mg), Ni(cod)2 (11mg), dppbz(18mg), LiOtBu (127 mg, 1.59 mmol) 및 건조 디옥산 (2ml)이 부가되고 그리고 36h 동안 가열이 지속된다. 냉각된 혼합물은 물로 처리되고 그리고 DCM로 추출되어 진다. 조합된 유기상은 MgSO4 상에서 건조되어 지고, 여과되고 그리고 감압하에서 증류되어, 시클로헥산 내 30% EtOAc로 용리하면서 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제되어 표제의 화합물을 회백색 고체로 얻는다 (35mg, 13%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.80(s, 1H), 8.11(d, J=5.1Hz, 1H), 7.87(s, J=26.8Hz, 1H), 7.80-7.69(m, 5H), 7.60-7.49(m, 3H), 7.33(d, J=7.2Hz, 1H), 6.77(d, J=5.1Hz, 1H), 2.33(s, 3H). (ESI+) m/z 353 (M+H)+. 보유 시간 = 3.24 분 (방법 1).
실시예 048: [6-(2-벤즈옥사졸-2-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민의 제조
Figure 112012055396218-pct00054
테프론 스크류 캡으로 기밀하게 된 튜브에 건조 디옥산 (5ml) 내 [6-(2-요오도-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민 (100 mg, 0.264 mmol), 벤즈옥사졸 (31 mg, 0.264 mmol), Pd(PPh3)4 (15 mg, 0.013 mmol) 및 LiOtBu (42 mg, 0.529 mmol)의 혼합물이 사입되어 지고, 그리고 24h 동안 100℃로 가열되어 진다. 냉각된 혼합물은 물로 처리되고 그리고 DCM로 추출되어 진다. 조합된 유기상은 MgSO4 상에서 건조되어 지고, 여과되고 그리고 감압하에서 증류되어, 시클로헥산 내 30% EtOAc로 용리하면서 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제되어 표제의 화합물을 베이지색 고체로 얻는다 (12mg, 12%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.88(s, 1H), 8.14-8.11(m, 2H), 7.99-7.88(m, 3H), 7.83(t, J=7.9Hz, 1H), 7.73(d, J=8.4Hz, 1H), 7.61-7.51(m, 2H), 7.46(d, J=7.3Hz, 1H), 6.80(d, J=5.0Hz, 1H), 2.41(s, 3H). (ESI+) m/z 370 (M+H)+. 보유 시간 = 2.88분 (방법 1).
실시예 019: 2-브로모-6-(2-피리딘-3-일-티아졸-5-일)-피리딘의 제조
Figure 112012055396218-pct00055
비활성 분위기 하에서 -78℃로 냉각된 건조 THF (30 mL) 내 3-티아졸-2-일-피리딘 (J. Med . Chem . 2005, 48, 224) (927 mg, 5.71 mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi (헥산 내 2.5M) (2.75 mL, 6.87 mmol)이 점적 부가되어 진다. 45분 동안 -78℃에서 교반 후, 트리부틸틴 클로라이드가 부가되어 진다. 이 혼합물은 90분에 걸쳐 0℃로 가온되어 지고, 그런 다음 물로 처리되고 그리고 에틸 아세테이트로 추출되어 진다. 조합된 유기 상은 브라인으로 수세되어 지고, MgSO4 상에서 건조되어 지고, 여과되고 그리고 감압하에서 증류되어, 시클로헥산/에틸아세테이트 100/0 내지 82/18로 용리하면서 콤비플래쉬 컴패니언™을 사용하여 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제되어 무색 오일로서 3-(5-트리부틸스탄나닐-티아졸-2-일)-피리딘을 얻는다 (955 mg, 37%). 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ = 9.11 (m, 1H), 8.62 (dd, J=4.77-1.52 Hz, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.50 (dd, J=8.0-4.8 Hz, 1H), 1.52 (m, 6H), 1.28 (m, 6H), 1.13 (m, 6H), 0.84 (t, J=7.2 Hz, 9H).
기밀하게 밀봉된 튜브에 2,6-디브로모피리딘 (269 mg, 1.13 mmol), 3-(5-트리부틸스탄난닐-티아졸-2-일)-피리딘 (511 mg, 1.13 mmol), Pd(PPh3)4 (131mg, 0.11mmol), [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드, CH2Cl2 (20 mg, 0.024 mmol) 및 무수이고 탈가스된 톨루엔 (5 ml)이 사입되고, 그리고 36h 동안 교반하면서 110℃로 가열되어 진다. 냉각된 반응 혼합물은 물로 처리되고 그리고 에틸 아세테이트로 추출되어 진다. 조합된 유기 상은 브라인으로 수세되어 지고, MgSO4 상에서 건조되어 지고, 여과되고 그리고 감압하에서 증류되어, 시클로헥산/에틸 아세테이트로 용리하면서 콤비플래쉬 컴패니언™을 사용하여 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제되어 백색 고체로 표제 화합물을 얻는다 (125 mg, 35%). 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) : δ= 9.21 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.14 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.0;7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H).
실시예 020: (4-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-피리딘-3-일-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민의 제조
Figure 112012055396218-pct00056
기밀하게 밀봉된 튜브에 2-브로모-6-(2-피리딘-3-일-티아졸-5-일)-피리딘 (125 mg, 0.392 mmol), 2-아미노-4-메틸피리딘 (51 mg, 0.471 mmol), Pd(OAc)2 (1.8 mg, 8.01 μmol), BINAP (7.4 mg, 11.9 μmol), Cs2CO3 (255 mg, 0.782 mmol) 및 무수이고 탈가스된 톨루엔 (2 ml)이 사입되고, 그리고 48h 동안 교반하면서 110℃로 가열되어 진다. 냉각된 반응 혼합물은 물로 처리되고 그리고 에틸 아세테이트로 추출되어 진다. 조합된 유기 상은 브라인으로 수세되어 지고, MgSO4 상에서 건조되어 지고, 여과되고 그리고 감압하에서 증류되어, 시클로헥산/에틸 아세테이트 100/0 내지 0/100로 용리하면서 콤비플래쉬 컴패니언을 사용하여 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제되어 진다. 얻어진 고체는 그런 다음 메탄올로 적정되어 지고, 여과되고 그리고 건조되어 황색 고체로 표제 화합물을 얻는다. 1HNMR(DMSO-d 6 , 300MHz): δ = 9.74 (s, 1H), 9.15 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.68(m, 1H), 8.59(s, 1H), 8.31(m, 1H), 8.10(d, J=5.1Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.72(dd, J=8.2-7.6Hz, 1H), 7.66-4.40(m, 3H), 6.77(d, J=4.9Hz, 1H), 2.37(s, 3H). (APCI+)m/z 346 (M+H)+.
실시예 021: 2-브로모-6-(2-[1,3]디옥소란-2-일-티아졸-5-일)-피리딘의 제조
Figure 112012055396218-pct00057
기밀하게 밀봉된 튜브에 2,6-디브로모피리딘 (525 mg, 2.21 mmol), 2-[1,3]디옥소란-2-일-5-트리부틸스탄난닐-티아졸 (J. Med . Chem .2007,50,6303) (990 mg, 2.21 mmol), Pd(PPh3)4 (256 mg, 0.22 mmol), [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)클로라이드, CH2Cl2 (30 mg, 0.036 mmol) 및 무수이고 탈가스된 톨루엔 (8 ml)이 사입되고, 그리고 48h 동안 교반하면서 110℃로 가열되어 진다. 냉각된 반응 혼합물은 물로 처리되고 그리고 에틸 아세테이트로 추출되어 진다. 조합된 유기 상은 브라인으로 수세되어 지고, MgSO4 상에서 건조되어 지고, 여과되고 그리고 감압하에서 증류되어, 시클로헥산/에틸 아세테이트 100/0 내지 44/56으로 용리하면서 콤비플래쉬 컴패니언을 사용하여 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제되어 백색 고체로서 표제 화합물이 얻어진다 (370mg, 54%). 1HNMR(DMSO-d 6 ,300MHz): δ = 8.55 (s, 1H), 8.06 (dd, J=7.7-0.7Hz, 1H), 7.85(dd, J=7.9-7.7Hz, 1H), 7.61(dd, J=7.9-0.7Hz, 1H), 6.08(s, 1H), 4.15-4.00(m, 4H).
실시예 022: [6-(2-[1,3]디옥소란-2-일-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민의 제조
Figure 112012055396218-pct00058
기밀하게 밀봉된 튜브에 2-브로모-6-(2-[1,3]디옥소란-2-일-티아졸-5-일)-피리딘 (350 mg, 1.11 mmol), 2-아미노-4-메틸피리딘 (145 mg, 1.34 mmol), Pd(OAc)2 (5 mg, 22.2 μmol), BINAP (21 mg, 33.7 ), Cs2CO3 (728 mg, 2.23 mmol) 및 무수이고 탈가스된 톨루엔 (3 ml)이 사입되고, 그리고 24h 동안 교반하면서 110℃로 가열되어 진다. 냉각된 반응 혼합물은 물로 처리되고 그리고 에틸 아세테이트로 추출되어 진다. 조합된 유기 상은 브라인으로 수세되어 지고, MgSO4 상에서 건조되어 지고, 여과되고 그리고 감압하에서 증류되어, 시클로헥산/에틸 아세테이트 100/0 내지 20/80으로 용리하면서 콤비플래쉬 컴패니언을 사용하여 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제되어 백색 고체로 표제 화합물을 얻는다 (276 mg, 73%). 1HNMR(DMSO-d 6 , 300 MHz) : δ = 9.72 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.11 (d, J=4.9Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.72(dd, J=8.2-7.6Hz, 1H), 7.46(dd, J=8.9-7.6Hz, 1H), 6.78(d, J=4.9Hz, 1H), 6.08(s, 1H), 4.20-4.00(m, 4H), 2.34(s, 3H).
실시예 023: 5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-티아졸-2-카르브알데하이드의 제조
Figure 112012055396218-pct00059
THF (8 mL) 내 [6-(2-[1,3]디옥소란-2-일-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민 (270 mg, 0.793 mmol)의 교반 용액에 2N HCl (2 mL)이 부가되어 진다. 혼합물은 밤 세워 60℃로 가열되어 진다. 냉각 후, 포화된 NaHCO3가 부가되어 염기성 pH로 되고 그런 다음 수성 상은 에틸 아세테이트로 추출되어 진다. 조합된 유기 상은 브라인으로 수세되어 지고, MgSO4 상에서 건조되어 지고, 여과되고 그리고 감압하에서 증류되어, 황색 고체로 표제 화합물을 얻는다 (220 mg, 94%). 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) : δ = 9.94 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.12 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.64 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J=5.1 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H).
실시예 024: E-(4-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-스티릴-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민의 제조
Figure 112012055396218-pct00060
비활성 분위기 하에서 0℃로 냉각된 건조 THF 내 벤질트리페닐포스포늄 브로마이드 (176 mg, 0.406 mmol)의 현탁액에 포타슘 tert-부톡사이드 (THF 내 1.0M) (675 μL, 675 μmol)가 부가된다. 혼합물은 30분 동안 0℃에서 교반되고, 그런 다음 5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-티아졸-2-카르브알데하이드가 부분적으로 부가되어 진다. 3시간 동안 실온에서 교반 후, 반응 혼합물은 물로 처리되어 지고 그리고 에틸 아세테이트로 추출되어 진다. 조합된 유기 상은 브라인으로 수세되어 지고, MgSO4 상에서 건조되어 지고, 여과되고 그리고 감압하에서 증류되어, 시클로헥산/에틸 아세테이트로 용리하면서 콤비플래쉬 컴패니언™을 사용하여 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제된다. E-이성체는 그런 다음 디클로로메탄에서 5% 메탄올로 용리하면서 실리카 플레이트 상에서 예비적인 크로마토그라피에 의해 더욱 정제되어 황색 고체로 표제의 화합물을 얻는다. 1H NMR (아세톤-d 6, 300 MHz) : δ = 8.41 (s, 1H), 8.16 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 ­7.70 (m, 3H), 7.65­7.55 (m, 2H), 7.53 ­ 7.36 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 6.84 (d, J=5.1 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H). (APCI+) m/z 371 (M+H)+.
실시예 049: 6-(2-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112012055396218-pct00061
팔라듐 트리페닐포스핀 (0.35 mg, 0.29 mmol)이 기밀하게 밀봉된 튜브 내에 20ml의 디옥산 내에 2-브로모티아졸 (0.54 ml, 6.00 mmol), (4-메톡시페닐)보론 산 (1.00 g, 6.60 mmol) 및 K2CO3 (2.50 g, 18.08 mmol)의 탈가스된 용액에 부가되어 진다. 반응 혼합물은 16시간 동안 N2 하에서 120℃로 가열되어 진다. 반응 혼합물은 냉각되어 지고 그리고 셀라이트™ 상에서 여과되어 진다. 케이크는 DCM/EtOH로 수세되고 그리고 여액은 농축되어 진다. 2-(4-메톡시페닐)티아졸은 EtOAc/시클로헥산 10/90으로 용리하면서 드라이 플래쉬 크로마토그라피에 의해 정제된다(0.96 g, 83 %). 1HNMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.97 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.93(d, J=3.3, 1H), 7.77(d, J=3.3, 1H), 7.13(d, J=8.1Hz, 2H), 3.90(s,3H).
2-(4-메톡시페닐)티아졸 (960 mg, 5.01 mmol)로부터 출발하여 그리고 예비적 실시예 019에서와 실질적으로 동일한 절차에 따라, 2-(4-메톡시페닐)-5-(트리부틸스탄닐)티아졸이 얻어지고 그리고 EtOAc/시클로헥산 10/90으로 용리하면서 SiO2 상에서 드라이 플래쉬 크로마토그라피에 의해 정제된다 (1.76 g, 80%). 1HNMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.91 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.79(s, 1H), 7.07(d, J=8.5Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 1.63-1.51(m, 6H), 1.40-1.25(m, 6H), 1.21-1.12(m, 6H), 0.89(t, J=7.3Hz, 9H).
기밀하게 밀봉된 튜브에 2,6-디브로모피리딘 (474 mg, 2.00 mmol), 2-(4-메톡시페닐)-5-(트리부틸스탄닐)티아졸 (920 mg, 2.00 mmol), Pd(PPh3)4 (231 mg, 0.20 mmol), 및 무수이고 탈가스된 톨루엔 (9 ml)이 사입되고, 그리고 24시간 동안 교반하면서 120℃로 가열되어 진다. 냉각된 반응 혼합물은 물로 처리되고 그리고 에틸 아세테이트로 추출되어 진다. 조합된 유기 상은 MgSO4 상에서 건조되어 지고, 여과되고 그리고 감압하에서 증류되어, EtOAc/시클로헥산 20/80으로 용리하면서 SiO2 상에서 드라이 플래쉬 크로마토그라피에 의해 정제되어 5-(6-브로모피리딘-2-일)-2-(4-메톡시페닐)티아졸을 얻는다 (410 mg, 59%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.55 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.82 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H).
5-(6-브로모피리딘-2-일)-2-(4-메톡시페닐)티아졸 (130 mg, 0.37 mmol)로부터 출발하여 그리고 실시예 020에서와 실질적으로 동일한 절차에 따라, 6-(2-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)피리딘-2-아민이 얻어지고 그리고 EtOAc/MeOH(3%)-NEt3(0.5%)로 용리하면서 SiO2 상에서 박막 크로마토그라피에 의해 정제된다 (111 mg, 80%). 1HNMR(300MHz,DMSO-d 6 ) δ 9.72 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). (APCI+) m/z 375 (M+H)+.
실시예 050: N-(3-(2-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일)페닐)-4-메틸피리딘-2-아민의 제조
Figure 112012055396218-pct00062
1,3-디브로모벤젠 (0.250 ml, 2.00 mmol) 및 2-(4-메톡시페닐)-5-(트리부틸스탄닐)티아졸 (880 mg, 2.00 mmol)로부터 출발하여 그리고 실시예 019에서와 실질적으로 동일한 절차에 따라, 5-(3-브로모페닐)-2-(4-메톡시페닐)티아졸이 얻어지고 그리고 EtOAc/시클로헥산 20/80으로 용리하면서 SiO2 상에서 드라이 플래쉬 크로마토그라피에 의해 정제된다 (406 mg, 58%). 1HNMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (s, 1H), 7.96 (t, J=1.8Hz, 1H), 7.92(d, J=8.9Hz, 2H), 7.72-7.67(m, 1H), 7.56(dd, J=4.9, 4.0Hz, 1H), 7.42(t, J=7.9Hz, 2H), 7.10(d, J=8.9Hz, 2H), 3.84(s,3H).
5-(3-브로모페닐)-2-(4-메톡시페닐)티아졸 (130 mg, 0.37 mmol)로부터 출발하여 그리고 실시예 020에서와 필수적으로 동일한 절차에 따라, N-(3-(2-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일)페닐)-4-메틸피리딘-2-아민이 얻어지고 그리고 EtOAc/시클로헥산 50/50으로 용리하면서 SiO2 상에서 박막 크로마토그라피에 의해 정제된다 (26 mg, 18%). 1HNMR(300MHz,DMSO) δ 9.10 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.1Hz, 1H), 8.01(brs, 1H), 7.92(d, J=8.6Hz, 2H), 7.71(d, J=7.5Hz, 1H), 7.33(t, J=7.8Hz, 1H), 7.22(d, J=6.9Hz, 1H), 7.08(d, J=8.7Hz, 2H), 6.70-6.61(m, 2H), 3.83(s, 3H), 2.25(s, 3H). (APCI+)m/z 374 (M+H)+.
실시예 051: 4-(5-(6-(4-메틸피리딘-2-일아미노)피리딘-2-일)티아졸-2-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112012055396218-pct00063
팔라듐 트리페닐포스핀 (0.35 mg, 0.29 mmol)이 기밀하게 밀봉된 튜브 내의 75ml의 CH3CN 내 2-브로모티아졸 (0.63 ml, 7.00 mmol) 및 (4-시아노페닐)보론 산 (1.00 g, 6.80 mmol)의 탈가스된 용액에 부가되어 진다. 수성 Na2CO3 (0.4M, 35ml)이 부가되고 그리고 반응 혼합물은 24시간 동안 N2 하에서 90℃로 가열되어 진다. 이 반응 혼합물은 냉각되어 지고 그리고 수성 층은 분리되고 그리고 EtOAc (100ml)로 한번 추출되어 진다. 조합된 유기 상 MgSO4은 상에서 건조되어 진다. 여과 및 증류 후, 4-(티아졸-2-일)벤조니트릴이 EtOAc/시클로헥산 20/80으로 용리하면서 드라이 플래쉬 크로마토그라피에 의해 정제된다 (1.13g, 89%). 1HNMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.14 (d, J=8.3Hz,2H), 8.03(d, J=3.2Hz, 1H), 8.00-7.93(m, 3H).
4-(티아졸-2-일)벤조니트릴 (600 mg, 3.22 mmol)로부터 출발하여 그리고 예비적인 실시예 019에서와 필수적으로 동일한 절차에 따라, 4-(5-(트리부틸스탄닐)티아졸-2-일)벤조니트릴이 얻어지고 그리고 EtOAc/시클로헥산 10/90으로 용리하면서 SiO2 상에서 드라이 플래쉬 크로마토그라피에 의해 정제되어 진다 (1.10g, 79%). 1HNMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.14 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.99-7.92(m, 3H), 1.62-1.47(m, 6H), 1.38-1.23(m, 6H), 1.21-1.14(m, 6H), 0.87(t, J=7.3Hz, 9H).
6-브로모-N-(4-메틸피리딘-2-일)피리딘-2-아민 (100 mg 0.38 mmol) 및 4-(5-(트리부틸스탄닐)티아졸-2-일)벤조니트릴 (328 mg, 0.69 mmol)로부터 출발하여 그리고 실시예 020에서와 필수적으로 동일한 절차에 따라, 4-(5-(6-(4-메틸피리딘-2-일아미노)피리딘-2-일)티아졸-2-일)벤조니트릴이 얻어지고 그리고 EtOAc/시클로헥산 50/50-MeOH (5%)로 용리하면서 SiO2 상에서 드라이 플래쉬 크로마토그라피에 의해 그리고 Et2O로 적정에 의해 정제된다 (51 mg, 37%). 1HNMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.77 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.20 8.10 (m, 3H), 8.00 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.93(brs, 1H), 7.75(t, J=7.9Hz, 1H), 7.55(d, J=7.4Hz, 1H), 7.50(d, J=8.3Hz, 1H), 6.80(d, J=5.1Hz, 1H), 2.39(s,3H). (APCI+)m/z 370 (M+H)+.
실시예 052: 4-(5-(6-(4-메틸피리딘-2-일아미노)피리딘-2-일)티아졸-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112012055396218-pct00064
4-(5-(6-(4-메틸피리딘-2-일아미노)피리딘-2-일)티아졸-2-일)벤조니트릴 (실시예 51, 40 mg, 0.11 mmol)이 EtOH (8 ml)에 현탁되어 진다. 수성 암모니아 (28 30%, 4 ml)가 H2O2 (35%, 1ml)에 따라 부가되어 진다. 반응 혼합물은 2.5일 동안 40℃에서 교반되어 진다. 수성 암모니아 (2ml) 및 H2O2 (0.250 ml)가 부가되어 지고 그리고 반응 혼합물은 40℃에서 24시간 동안 더 교반되어 진다. 반응물은 H2O (30ml) 및 EtOAc (70ml) 사이로 분획되어 진다. 분리 후, 수성 상은 다시 EtOAc (70ml)로 추출되어 진다. 증류 후, 그리고 조 생성물을 EtOAc/MeOH (5%_10%)/NEt3 (0.5%)로 용리하면서 SiO2 상에서 드라이 플래쉬 크로마토그라피에 의해 정제함에 의해, 4-(5-(6-(4-메틸피리딘-2-일아미노)피리딘-2-일)티아졸-2-일)벤즈아미드가 황색 고체로 얻어진다 (46 mg, 74%). 1HNMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.72 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.20 7.98 (m, 6H), 7.95 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.78-7.70(m, 1H), 7.66(d, J=8.8Hz, 1H), 7.57-7.45(m, 3H), 2.25(s, 3H). (APCI+)m/z 388 (M+H)+.
실시예 053: 6-(2-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일)-N-(5-메틸피리딘-2-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112012055396218-pct00065
5-(6-브로모피리딘-2-일)-2-(4-메톡시페닐)티아졸 (100 mg, 0.29 mmol)로부터 출발하여 그리고 예비적인 실시예 050에서와 필수적으로 동일한 절차에 따라, 6-(2-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일)-N-(5-메틸피리딘-2-일)피리딘-2-아민이 얻어지고 그리고 Et2O/DCM에서 적정에 의해 정제된다 (66 mg, 61%). 1HNMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.67 (s, 1H), 8.09 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.98-7.91(m, 3H), 7.71(t, J=7.9Hz, 1H), 7.63(dd, J=8.5,2.4Hz, 1H), 7.45(d, J=7.9Hz, 1H), 7.09(d, J=8.3Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 2.25(s, 3H). (APCI+)m/z 374 (M+H)+. 보유 시간=2.66분(방법 2).
실시예 054: 3-(5-(6-(4-메틸피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)티아졸-2-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112012055396218-pct00066
THF (10 ml) 내 2-아미노-4-메틸피리미딘e (980 mg, 8.86 mmol)의 용액이 비활성 분위기 하에서 THF (15ml) 내 NaH (오일 상에 60%, 1 g, 25.32 mmol)의 냉각된 현탁액에 부가되어 지다. 반응 혼합물은 2시간 동안 55℃로 가열되어 진다. 반응물은 0℃로 냉각되고 그리고 THF (20 ml) 내 2,6-디브로모피리딘 (2 g, 8.44 mmol)의 용액이 부가되어 진다. 반응 혼합물은 5시간 동안 80℃로 가열되어 진다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각되고 그리고 물 (50 ml)로 조심스럽게 가수분해한다. EtOAc (2 x 100ml)로 추출 후, 조합된 추출물은 MgSO4 상에서 건조된다. 여과 및 증류 후, N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-메틸피리미딘-2-아민이 얻어지고 그리고 DCM/MeOH(1%)/NEt3(0.5%)로 용리하면서 SiO2 상에서 드라이 플래쉬 크로마토그라피에 의해 정제된다 (0.846 g, 38%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.12 (br s, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.6, 0.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H).
N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-메틸피리미딘-2-아민 (215 mg 0.81 mmol) 및 3-(5-(트리부틸스탄닐)티아졸-2-일)벤조니트릴 (656 mg, 1.38 mmol)로부터 출발하여 그리고 예비적인 실시예 019에서와 필수적으로 동일한 절차에 따라, 3-(5-(6-(4-메틸피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)티아졸-2-일)벤조니트릴이 얻어지고 그리고 DCM/MeOH (5%)/NEt3 (0.5%)로 용리하면서 SiO2 상에서 드라이 플래쉬 크로마토그라피에 의해, DCM/MeOH에서 침전에 의해 그리고 Et2O로 적정에 의해 정제된다 (119 mg, 39%). 1HNMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.60 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.43 (d, J=5.0Hz, 1H), 8.38(d, J=2.3Hz, 1H), 8.31-8.23(m, 2H), 8.01-7.95(m, 1H), 7.86(t, J=8.0Hz, 1H), 7.75(t, J=7.9Hz, 1H), 7.64(d, J=7.5Hz, 1H), 6.89(d, J=5.0Hz, 1H), 2.42(s, 3H). (APCI+)m/z 371 (M+H)+.
적절한 출발 물질 및 조건을 사용하여 상기에 기술된 방법을 반복함에 의해, 다음의 표 1에서의 부가적인 아날로그들이 제조되어 지고 그리고 특징되어 진다.
Ex# 화학 구조식 명칭 1H NMR/LCMS
055
Figure 112017016017760-pct00067
 (4-메틸-피리딘-2-일)-[6-{2-[3-(2-모르핀-4-일-에톡시)-페닐]-옥사졸-5-y}-피리딘-2-일]-아민 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79(s,1H), 8.12(d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.69 3.44 (m, 4H), 2.73 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.61 2.42 (m, 4H), 2.36 (s, 3H).
(ESI+) m/z458(M+H)+
보유 시간 = 1.94 분 (방법 1)
056
Figure 112017016017760-pct00068
 (4-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-페닐-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 7.41 (m, 3H), 7.34 7.23 (m, 2H), 6.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H).
(APCI+) m/z 423 (M+H)+
Retention time = 2.70 분 (방법 2)
057
Figure 112017016017760-pct00069
 (4-메틸-피리딘-2-일)-(6-{2-[4-(2-모르핀-4-일-에톡시)-페닐]-옥사졸-5-일}-피리딘-2-일)-아민 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77(s, 1H), 8.11(d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.84 7.65 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.65 3.49 (m, 4H), 2.81 2.60 (m, 2H), 2.50 2.44 (m, 4H), 2.35 (s, 3H).
(ESI+) m/z458(M+H)+
보유 시간 = 1.88 분 (방법 1)
058
Figure 112017016017760-pct00070
 (4-메틸-피리딘-2-일)-(6-{2-[2-(2-모르핀-4-일-에톡시)-페닐]-옥사졸-5-일}-피리딘-2-일)-아민 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78(s, 1H), 8.11(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82 7.74 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 11.4, 4.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 12.6, 7.9 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.85 2.74 (m, 2H), 2.49 2.44 (m, 3H), 2.33 (s, 3H).
(ESI+) m/z458(M+H)+
보유 시간 = 1.94 분 (방법 1)
059
Figure 112017016017760-pct00071
 {6-[2-(2-M에톡시-페닐)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78(s, 1H), 8.12(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.83 7.74 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 7.52 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 19.3, 7.8 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
(ESI+) m/z359(M+H)+
보유 시간 = 2.73 분 (방법 1)
060
Figure 112017016017760-pct00072
 {6-[2-(2,4-디메톡시-페닐)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민 (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.76 7.64 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 6.69 (m, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
(APCI+) m/z405(M+H)+
Retention time = 2.58 분 (방법 2)
061
Figure 112017016017760-pct00073
 (4-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-o-토릴-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 7.35 (m, 4H), 6.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
(ESI+) m/z343(M+H)+
보유 시간 = 3.12 분 (방법 1)
062
Figure 112017016017760-pct00074
 {6-[2-(2,6-디메틸-페닐)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민
 (400 MHz, DMSO) δ 9.78 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.28 (s, 9H).
(ESI+) m/z357(M+H)+
보유 시간 = 3.18 분 (방법 1)
063
Figure 112017016017760-pct00075
 4-{5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-벤조니트릴
 (400 MHz, DMSO) δ 9.77 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H).
(ESI+) m/z354(M+H)+
보유 시간 = 2.82 분 (방법 1)
064
Figure 112017016017760-pct00076
 3-{5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-티아졸-2-일}-벤조니트릴 (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (br s, 1H), 8.63 (br s, 1H), 8.39 (br s, 1H), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76 (td, J = 7.8, 3.3 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H).
(APCI+) m/z370(M+H)+
보유 시간 = 2.53 분 (방법 2)
065
Figure 112017016017760-pct00077
 (4-메틸-피리딘-2-일)-{6-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-아민 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.41(d,J=7.8Hz,1H),8.388.33(m,1H),8.12(d,J=5.1Hz,1H),7.997.75(m, 5H),7.61(d,J=8.3Hz,1H), 7.48(d,J=7.4Hz,1H), 6.79(d,J=4.9Hz,1H), 2.35(s,3H).
(ESI+) m/z397(M+H)+
보유 시간 = 3.44 분 (방법 1)
066
Figure 112017016017760-pct00078
 (4-메틸-피리딘-2-일)-{6-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-아민 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78(s,1H), 8.32(d,J=8.1Hz,2H), 8.12(d,J=5.0Hz,1H), 8.017.88(m,4H), 7.80(t,J=7.9Hz,1H), 7.62(d,J=8.4Hz,1H), 7.44(d,J=7.4Hz,1H),6.78(d,J=4.9Hz,1H),2.36(s,3H).
(ESI+) m/z397(M+H)+
보유 시간 = 3.41 분 (방법 1)
067
Figure 112017016017760-pct00079
 (4-메틸-피페라진-1-일)-(3-{5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-페닐)-메타논 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.809.73(m,1H), 8.18(d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.07 (s, J = 1.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 7.55 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.82 3.53 (m, 2H), 3.45 3.21 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.33 (br s, 4H), 2.21 (s, 3H).
(ESI+) m/z455(M+H)+
보유 시간 = 180 분 (방법 1)
068
Figure 112017016017760-pct00080
 3-{5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-티아졸-2-일}-벤즈아미드 (300 MHz, DMSO-d6)δ 9.75 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.22 (br s, 1H), 8.13 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 7.45 (m, 3H), 6.80 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H). (APCI+) m/z388(M+H)+
보유 시간 = 2.28 분 (방법 2)
069
Figure 112017016017760-pct00081
 {6-[2-(1H-인돌-5-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민 (400 MHz, DMSO-d6) δ11.46(s,1H), 9.76(s,1H), 8.38(s,1H), 8.13(d,J=5.1Hz,1H), 8.00(s,1H), 7.89(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.837.73(m,2H), 7.55(dd,J=12.7,8.4Hz,2H),7.49(t,J=2.7Hz,1H),7.39(d,J=7.4Hz,1H),6.79(d,J=4.9Hz,1H),6.60(s,1H), 2.40(s,3H).
(ESI+) m/z368(M+H)+
보유 시간 = 2.78 분 (방법 1)
070
Figure 112017016017760-pct00082
 [6-(2-퓨란-2-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78(s,1H), 8.11(d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 7.72 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 3.4, 0.3 Hz, 1H), 6.82 6.72 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).
(ESI+) m/z319(M+H)+
보유 시간 = 2.48 분 (방법 1)
071
Figure 112017016017760-pct00083
 4-{5-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57(s,1H), 8.60(s,1H), 8.19(s,1H), 7.77(d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.74 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.41 3.35 (m, 2H).
(ESI+) m/z404(M+H)+
보유 시간 = 3.58 분 (방법 1)
072
Figure 112017016017760-pct00084
 {5-메틸-6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47(s,1H), 8.137.98(m,2H), 7.49(d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.44 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
(ESI+) m/z365(M+H)+
보유 시간 = 1.53 분 (방법 1)
073
Figure 112017016017760-pct00085
 4-{5-[3-메틸-6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48(s,1H), 8.18(s,1H), 8.07(d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.82 3.64 (m, 2H), 3.44 3.33 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
(ESI+) m/z365(M+H)+
보유 시간 = 1.99 분 (방법 1)
074
Figure 112017016017760-pct00086
 (4-메틸-피리딘-2-일)-[5-메틸-6-(2-티오펜-3-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61(s,1H),8.26(d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 5.0, 2.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 4.9, 0.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
(ESI+) m/z349(M+H)+
보유 시간 = 2.92 분 (방법 1)
075
Figure 112017016017760-pct00087
 1-(2-메톡시-에틸)-4-{5-[3-메틸-6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51(s,1H), 8.07(d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.81 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.59 3.46 (m, 6H), 3.25 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
(ESI+) m/z423(M+H)+
보유 시간 = 2.27분 (방법 1)
076
Figure 112017016017760-pct00088
 4-{5-[3-플루오로-6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-1-(2-메톡시-에틸)-피페라진-2-온 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75(s,1H), 8.09(d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.66 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.82 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.61 3.45 (m, 6H), 3.25 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
(ESI+) m/z427(M+H)+
보유 시간 = 2.17분 (방법 1)
077
Figure 112017016017760-pct00089
 4-{5-[3-플루오로-6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69(s,1H), 8.19(s,1H), 8.08(d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.64 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.76 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
(ESI+) m/z369(M+H)+
보유 시간 = 1.92분 (방법 1)
078
Figure 112017016017760-pct00090
 (5-플루오로-6-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-옥사졸-5-일}-피리딘-2-일)-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83(s,1H), 8.12(d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.81 7.68 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.31 3.23 (m, 4H), 2.46 (s, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (d, J = 19.9 Hz, 3H).
(ESI+) m/z445(M+H)+
보유 시간 = 1.99분 (방법 1)
079
Figure 112017016017760-pct00091
 1-{5-[6-(피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-피페리딘-4-카르복실산 아미드 (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.70(s,1H), 8.22(d,J = 3.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 7.61 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 6.82 (m, 2H), 4.07 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.12 3.00 (m, 2H), 2.43 2.24 (m, 1H), 1.82 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.58 (dq, J = 12.5, 4.0 Hz, 2H).
(ESI+) m/z365(M+H)+
080
Figure 112017016017760-pct00092
 (4-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-피리딘-2-일-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (br s, 1H), 8.71 8.65 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 7.93 (m, 2H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 7.44 (m, 3H), 6.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H).
(APCI+) m/z346(M+H)+
보유 시간 = 2.37분 (방법 2)
081
Figure 112017016017760-pct00093
 (4-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-티오펜-2-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80(s,1H), 8.12(d,J=5.0Hz,1H),7.927.74(m,5H), 7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.35(d,J=7.4Hz,1H),7.317.26(m,1H), 6.79(d,J=5.0Hz,1H), 2.36(s,3H).
(ESI+) m/z335(M+H)+
보유 시간 = 2.74분 (방법 1)
082
Figure 112017016017760-pct00094
 [6-(2-벤조[b]-티오펜-2-일-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민 (300 MHz, DMSO-d6)δ 8.55 (s, 1H), 8.2 8.14 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.07 8.01 (m, 1H), 8.00 7.94 (m, 1H), 7.87 7.82 (m, 1H), 7.80 7.73 (m, 1H), 7.60 7.53 (m, 1H), 7.48 7.40 (m, 2H), 6.88 6.83 (m, 1H), 2.42 (s, 3H).
(APCI+) m/z401(M+H)+
보유 시간 = 2.88분 (방법 2)
083
Figure 112017016017760-pct00095
 (4-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-티오펜-3-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78(s, 1H), 8.368.28(m, 1H), 8.12(d, J=5.1Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.827.74(m, 3H), 7.68(d, J=5.1Hz, 1H), 7.62(d, J=8.4Hz, 1H), 7.36(d, J=7.4Hz, 1H), 6.78(d, J=5.0Hz, 1H), 2.35(s, 3H).
(ESI+) m/z335(M+H)+
보유 시간 = 2.72분 (방법 1)
084
Figure 112017016017760-pct00096
 {6-[2-(2-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민 (400 MHz, CDCl3)δ9.78(s,1H),8.24(d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 7.72 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
(ESI+) m/z374(M+H)+
보유 시간 = 2.57분 (방법 1)
085
Figure 112017016017760-pct00097
 {6-[2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79(s,1H), 8.93(d,J=2.3Hz,1H), 8.35(dd,J=8.7,2.4Hz,1H), 8.12(d,J=5.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.847.74(m,2H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.41(d,J=7.4Hz,1H),7.05(d,J=8.7Hz,1H),6.78(d,J=5.0Hz,1H),3.96(s,3H),2.35(s,3H).
(ESI+) m/z360(M+H)+
보유 시간 = 2.72분 (방법 1)
086
Figure 112017016017760-pct00098
 {6-[2-(2,4-디메톡시-페닐)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-(5-메틸-피리딘-2-일)-아민 (300 MHz, DMSO-d6)δ 9.64 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 7.63 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 7.4 0 (m, 2H), 6.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 6.68 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
(APCI+) m/z405(M+H)+
보유 시간 = 2.61분 (방법 2)
087
Figure 112017016017760-pct00099
 3-{5-[6-(5-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-티아졸-2-일}-벤조니트릴 (300 MHz, DMSO-d6)δ 9.81 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.39 8.31 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.80 7.71 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H).
(APCI+) m/z370(M+H)+
보유 시간 = 2.63분 (방법 2)
088
Figure 112017016017760-pct00100
 5-{5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-1H-피리딘-2-온 (400 MHz, DMSO-d6)δ12.25(s,1H),9.76(s,1H),8.19(s,1H),8.11(d,J=5.2Hz,1H),8.077.99(m,1H),7.84(s,1H),7.797.70(m,2H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.39(d,J=7.4Hz,1H),6.77(d,J=4.4Hz,1H),6.53(d,J=9.5Hz,1H),2.34(s,3H).
(ESI+) m/z346(M+H)+
보유 시간 = 1.92분 (방법 1)
089
Figure 112017016017760-pct00101
 3-{5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피리딘-2-온 (400 MHz, DMSO-d6)δ9.75(s,1H),8.22(dd,J=7.2,2.0Hz,1H),8.11(d,J=5.1Hz,1H),7.95(dd,J=6.6,1.9Hz,1H),7.89(s,1H),7.837.69(m,2H),7.58(d,J=8.3Hz,1H),7.29(d,J=7.4Hz,1H),6.77(d,J=4.9Hz,1H),6.42(t,J=6.9Hz,1H),4.12(t,J=6.3Hz,2H),2.74(t,J=6.3Hz,2H),2.35(s,3H),1.771.58(m,4H).
(ESI+) m/z343(M+H)+
보유 시간 = 1.67분 (방법 1)
090
Figure 112017016017760-pct00102
 5-{5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-1-(2-모르핀-4-일-에틸)-1H-피리딘-2-온 (400 MHz, DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.57(d,J=2.5Hz,1H),8.11(d,J=5.1Hz,1H),8.01(dd,J=9.4,2.5Hz,1H),7.867.70(m,3H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.35(d,J=7.4Hz,1H),6.77(d,J=5.0Hz,1H),6.57(d,J=9.5Hz,1H),4.15(t,J=6.1Hz,2H),3.56(t,J=4.4Hz,4H),2.62(t,J=6.1Hz,2H),2.492.45(m,4H),2.34(s,3H).
(ESI+) m/z459(M+H)+
보유 시간 = 1.63분 (방법 1)
091
Figure 112017016017760-pct00103
 [6-(2-벤조퓨란-2-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민 (400 MHz, DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.13(d,J=5.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.92(s,1H),7.867.69(m,4H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.50(t,J=7.6Hz,1H),7.437.34(m,2H),6.79(d,J=4.9Hz,1H),2.39(s,3H).
(ESI+) m/z369(M+H)+
보유 시간 = 3.21
분 (방법 1)
092
Figure 112017016017760-pct00104
 3-{5-[6-(5-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-티아졸-2-일}-벤즈아미드 (300 MHz, DMSO-d6)δ 9.71 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.24 (br s, 1H), 8.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.11 (br s, 1H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 7.59 (m, 2H), 7.58 7.45 (m, 3H), 2.25 (s, 3H).
(APCI+) m/z388(M+H)+
보유 시간 = 2.35분 (방법 2)
093
Figure 112017016017760-pct00105
 (4-메틸-피리딘-2-일)-(6-{2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-5-일}-피리딘-2-일)-아민 (300 MHz, DMSO-d6)δ9.78(s,1H),8.12(d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.90 7.53 (m, 8H), 7.44 7.31 (m, 3H), 6.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H).
(ESI+) m/z439(M+H)+
094
Figure 112017016017760-pct00106
 {6-[2-(4-메톡시-페닐에티닐)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민 (400 MHz, DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.11(d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 7.64 (m, 5H), 7.31 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.20 6.91 (m, 2H), 6.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
(ESI+) m/z383(M+H)+
보유 시간 = 3.35분 (방법 1)
095
Figure 112017016017760-pct00107
 4-{5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일에티닐}-벤조니트릴 (ESI+) m/z378(M+H)+
보유 시간 = 3.12분 (방법 1)
096
Figure 112017016017760-pct00108
 (5-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-피리딘-2-일-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 (300 MHz, DMSO-d6)δ 9.71 (br s, 1H), 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.11 (br s, 1H), 8.05 7.93 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.57 7.48 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H).
(APCI+) m/z346(M+H)+
보유 시간 = 2.39분 (방법 2)
097
Figure 112017016017760-pct00109
 (4-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-피롤리딘-1-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 (400 MHz, DMSO) δ 9.55 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.54 3.48 (m, 4H), 2.30 (s, J = 8.0 Hz, 3H), 1.98 1.93 (m, 4H).
(ESI+) m/z322(M+H)+
098
Figure 112017016017760-pct00110
 (4-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-피페리딘-1-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 (300 MHz, DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.09(d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.62 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 7.30 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.53 (s, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.61 (s, 6H).
(ESI+) m/z336(M+H)+
099
Figure 112017016017760-pct00111
 (4-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-모르핀-4-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 (300 MHz, DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.08(d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 7.38 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.76 3.68 (m, 4H), 3.56 3.47 (m, 4H), 2.29 (s, 3H).
(ESI+) m/z338(M+H)+
100
Figure 112017016017760-pct00112
 4-{5-[6-(4-메틸피리미딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-티아졸-2-일}-벤조니트릴 (300 MHz, DMSO-d6 )δ 9.65 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.44 (d, J=5.0Hz,1H),8.27(d,J=8.3Hz,1H),8.17(d,J=8.2Hz,2H),8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.87(t,J=7.9Hz,1H),7.66(d,J=7.6Hz,1H),6.90(d,J=5.0Hz,1H),2.43(s,3H).
(APCI+) m/z371(M+H)+
보유 시간 = 3.94분 (방법 2)
101
Figure 112017016017760-pct00113
 4-{5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )δ11.65(brs,1H),8.35(d,J=6.2Hz,1H),8.22(s,1H),7.947.80(m,2H),7.44(s,1H),7.37(d,J=7.3Hz,1H),7.197.10(m,2H),4.12(s,2H),3.813.72(m,2H),3.36(s,2H),2.47(s,3H).
(ESI+) m/z351(M+H)+
102
Figure 112017016017760-pct00114
 (4-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-티오모르핀-4-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 (300 MHz, DMSO-d6 )δ9.62(s,1H),8.08(d,J=4.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.62(t,J=7.4Hz,1H),7.497.25(m,2H),7.04(d,J=7.4Hz,1H),6.73(s,1H),3.84(s,4H),2.71(s,4H),2.30(s,3H).
(ESI+) m/z354(M+H)+
103
Figure 112017016017760-pct00115
 {6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민 (300 MHz, DMSO) δ 9.61 (s, 1H), 8.08 (d, J=5.1Hz,1H),7.87(s,1H),7.63(t,J=7.9Hz,1H),7.38(d,J=6.5Hz,2H),7.03(d,J=7.5Hz,1H),6.74(d,J=5.0Hz,1H),3.553.50(m,4H),2.462.36(m,4H),2.29(s,3H),2.23(s,3H).
(ESI+) m/z351(M+H)+
104
Figure 112017016017760-pct00116
 (4-메틸-피리미딘-2-일)-[6-(2-피리딘-2-일-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 (300 MHz, DMSO-d6 )δ 9.74 (s, 1H), 8.68 (d, J=4.7Hz,1H),8.40(d,J=5.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.29(s,1H),8.16(d,J=7.9Hz,1H),8.00(t,J=7.0Hz,1H),7.80(d,J=6.6Hz,1H),7.557.48(m,1H),7.457.33(m,2H),6.80(d,J=5.0Hz,1H),2.41(s,3H).
(APCI+) m/z346(M+H)+
보유 시간 = 3.71분 (방법 2)
105
Figure 112017016017760-pct00117
 1-{5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-피페리딘-4-카르복실산 아미드 (300 MHz, DMSO-d6 )δ9.61(s,1H),8.08(d,J=5.1Hz,1H),7.89(s,1H),7.63(t,J=7.9Hz,1H),7.407.31(m,3H),7.03(d,J=7.4Hz,1H),6.84(s,1H),6.74(d,J=5.0Hz,1H),4.08(d,J=12.8Hz,2H),3.06(t,J=11.4Hz,2H),2.422.32(m,1H),2.30(s,3H),1.81(d,J=10.6Hz,2H),1.671.51(m,2H).
(ESI+) m/z379(M+H)+
106
Figure 112017016017760-pct00118
 (4-메틸-피리딘-2-일)-{6-[2-(2-메톡시에틸아미노)옥사졸-5-일])-피리딘-2-일}-아민 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )δ9.59(s,1H),8.08(d,J=5.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.62(t,J=8.1Hz,1H),7.407.24(m,2H),6.99(d,J=7.4Hz,1H),6.73(d,J=5.3Hz,1H),3.713.60(m,J=5.1Hz,2H),3.603.49(m,J=4.5Hz,2H),3.27(s,3H),3.12(s,3H),2.30(s,3H).
(ESI+) m/z340(M+H)+
107
Figure 112017016017760-pct00119
 (4-메틸-피리딘-2-일)-{6-[2-(2-모르핀-4-일-에틸)-아미노-옥사졸-5-일])-피리딘-2-일}-아민 (300 MHz, DMSO-d6 )δ9.59(s,1H),8.08(d,J=5.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.63(t,J=7.9Hz,1H),7.507.40(m,2H),7.30(s,1H),6.91(d,J=7.5Hz,1H),6.73(d,J=4.8Hz,1H),3.613.51(m,4H),3.423.34(m,2H),2.492.44(m,2H),2.462.38(m,4H),2.31(s,3H).
(ESI+) m/z381(M+H)+
108
Figure 112017016017760-pct00120
 1-(2-메톡시-에틸)-4-{5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온 (400 MHz, DMSO-d6 )δ9.60(s,1H),8.08(d,J=5.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.65(t,J=8.0Hz,1H),7.42(t,J=4.1Hz,2H),7.08(d,J=7.5Hz,1H),6.74(d,J=4.9Hz,1H),4.14(s,2H),3.823.78(m,2H),3.56(d,J=6.0Hz,4H),3.49(d,J=4.7Hz,2H),3.25(s,3H),2.31(s,3H).
(ESI+) m/z409(M+H)+
보유 시간 = 2.10분 (방법 1)
109
Figure 112017016017760-pct00121
 3-{5-[6-(4-메틸-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-티아졸-2-일}-벤즈아미드 (300 MHz, DMSO-d6 )δ 9.60 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 8.39 (m, 2H), 8.29 8.20 (m, 2H), 8.13 (d, J=8.0Hz,1H),8.00(d,J=7.4Hz,1H),7.86(t,J=8.0Hz,1H),7.677.59(m,2H),7.53(brs,1H),6.89(d,J=4.9Hz,1H),2.42(s,3H).
(APCI+) m/z389(M+H)+
보유 시간 = 3.28분 (방법 2)
110
Figure 112017016017760-pct00122
 [6-(2-시클로펜틸-술파닐-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민 (300 MHz, DMSO) δ 9.75 (s, 1H), 8.10 (d, J=5.0Hz,1H),7.68(m,4H),7.18(d,J=7.3,1H),6.76(d,J=4.6Hz,1H),4.01(m,1H),3.33(s,3H),2.31(s,3H),2.24(m,3H),1.55-1.78(m,6H).
111
Figure 112017016017760-pct00123
 (3-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-페닐-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 (400 MHz, DMSO-d6 )δ8.48(s,1H),8.238.06(m,3H),7.957.76(m,3H),7.697.54(m,4H),7.44(d,J=7.3Hz,1H),7.036.87(m,1H),2.34(s,3H).
112
Figure 112017016017760-pct00124
 {6-[2-(1H-인돌-5-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-(3-메틸-피리딘-2-일)-아민 (400 MHz, DMSO-d6 )δ11.46(s,1H),8.46(s,1H),8.398.33(m,1H),8.15(dd,J=4.7,1.5Hz,1H),7.917.84(m,2H),7.837.77(m,1H),7.76(s,1H),7.617.53(m,2H),7.517.46(m,1H),7.43(d,J=7.3Hz,1H),6.95(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),6.61(d,J=2.0Hz,1H),2.35(s,3H).
(ESI+) m/z368(M+H)+
보유 시간 = 2.70분 (방법 1)
113
Figure 112017016017760-pct00125
 (3-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-티오펜-3-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 (400 MHz, DMSO-d6 )δ8.46(s,1H),8.33(dd,J=2.9,1.3Hz,1H),8.14(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),7.88(d,J=8.2Hz,1H),7.847.76(m,2H),7.75(s,1H),7.67(dd,J=5.1,1.2Hz,1H),7.58(d,J=7.2Hz,1H),7.40(d,J=7.2Hz,1H),6.95(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),2.34(s,3H).
(ESI+) m/z336(M+H)+
보유 시간 = 2.63분 (방법 1)
114
Figure 112017016017760-pct00126
 (5-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-페닐-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 (400 MHz, DMSO-d6 )δ9.76(s,1H),8.198.07(m,3H),7.94(d,J=8.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.78(t,J=7.9Hz,1H),7.667.56(m,5H),7.38(d,J=7.4Hz,1H),2.24(s,3H).
(ESI+) m/z329(M+H)+
보유 시간 = 2.91분 (방법 1)
115
Figure 112017016017760-pct00127
 (5-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-티오펜-3-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 (400 MHz, DMSO-d6 )δ8.46(s,1H),8.33(dd,J=2.9,1.3Hz,1H),8.14(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),7.88(d,J=8.2Hz,1H),7.847.76(m,2H),7.75(s,1H),7.67(dd,J=5.1,1.2Hz,1H),7.58(d,J=7.2Hz,1H),7.40(d,J=7.2Hz,1H),6.95(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),2.34(s,3H).
(ESI+) m/z335(M+H)+
보유 시간 = 2.73분 (방법 1)
116
Figure 112017016017760-pct00128
 {6-[2-(1H-인돌-5-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-(5-메틸-피리딘-2-일)-아민 (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.47 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.80 7.73 (m, 1H), 7.63 7.54 (m, 3H), 7.51 7.47 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.66 6.57 (m, 1H), 2.25 (s, 3H).
(ESI+) m/z368(M+H)+
보유 시간 = 2.76분 (방법 1)
117
Figure 112017016017760-pct00129
 (5-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-피롤리딘-1-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 (400 MHz, DMSO-d6 )δ9.56(s,1H),8.06(s,1H),7.90(d,J=8.5Hz,1H),7.62(t,J=7.9Hz,1H),7.54(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.427.32(m,2H),6.94(d,J=7.5Hz,1H),3.50(t,J=6.5Hz,4H),2.22(s,3H),1.96(dd,J=7.9,5.2Hz,4H).
(ESI+) m/z322(M+H)+
보유 시간 = 2.20분 (방법 1)
118
Figure 112017016017760-pct00130
 4-{5-[6-(5-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온 (400 MHz, DMSO-d6 )δ9.61(s,1H),8.20(s,1H),8.07(s,1H),7.88(d,J=8.5Hz,1H),7.64(t,J=7.9Hz,1H),7.54(d,J=8.5Hz,1H),7.487.39(m,2H),7.04(d,J=7.5Hz,1H),4.07(s,2H),3.73(t,J=5.2Hz,2H),3.44(q,J=6.9Hz,2H),2.22(s,3H).
119
Figure 112017016017760-pct00131
 {6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-(5-메틸-피리딘-2-일)-아민 (400 MHz, DMSO-d6 )δ9.41(s,1H),8.06(s,1H),7.86(d,J=8.5Hz,1H),7.62(t,J=7.9Hz,1H),7.52(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.00(d,J=7.5Hz,1H),3.583.47(m,4H),2.472.39(m,4H),2.25(s,3H),2.23(s,3H).
(ESI+) m/z351(M+H)+
보유 시간 = 1.78분 (방법 1)
120
Figure 112017016017760-pct00132
 (4-클로로-피리딘-2-일)-[6-(2-티오펜-3-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 (400 MHz, DMSO-d6 )δ10.17(s,1H),8.38(d,J=1.7Hz,1H),8.32(d,J=2.8Hz,1H),8.25(d,J=5.4Hz,1H),7.857.77(m,3H),7.70(d,J=5.0Hz,1H),7.45(dd,J=13.3,7.9Hz,2H),7.05(dd,J=5.4,1.8Hz,1H).
(ESI+) m/z355(M+H)+
보유 시간 = 3.73분 (방법 1)
121
Figure 112017016017760-pct00133
 (4-클로로-피리딘-2-일)-{6-[2-(1H-인돌-5-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-아민 (400 MHz, DMSO-d6 )δ11.47(s,1H),10.19(s,1H),8.59(d,J=1.7Hz,1H),8.43(s,1H),8.27(d,J=5.4Hz,1H),7.92(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.877.77(m,2H),7.56(d,J=8.6Hz,1H),7.50(t,J=2.7Hz,1H),7.46(d,J=7.5Hz,1H),7.39(d,J=8.3Hz,1H),7.08(dd,J=5.4,1.9Hz,1H),6.626.53(m,1H).
(ESI+) m/z388(M+H)+
보유 시간 = 3.51분 (방법 1)
122
Figure 112017016017760-pct00134
 (4-클로로-피리딘-2-일)-[6-(2-티오펜-2-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 (400 MHz, DMSO) δ 10.18 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.24 (d, J=5.4Hz,1H),7.897.85(m,2H),7.837.78(m,2H),7.46(d,J=8.3Hz,1H),7.42(d,J=7.5Hz,1H),7.29(t,J=4.3Hz,1H),7.05(dd,J=5.3,1.5Hz,1H).
(ESI+) m/z355(M+H)+
보유 시간 = 3.73분 (방법 1)
123
Figure 112017016017760-pct00135
 (4-클로로-피리딘-2-일)-[6-(2-퓨란-2-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 (400 MHz, DMSO) δ 10.19 (s, 1H), 8.31 (d, J=1.6Hz,1H),8.25(d,J=5.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.85(s,1H),7.82(t,J=7.9Hz,1H),7.53(d,J=8.3Hz,1H),7.41(d,J=7.5Hz,1H),7.29(d,J=3.4Hz,1H),7.05(dd,J=5.4,1.8Hz,1H),6.79(dd,J=3.4,1.7Hz,1H).
(ESI+) m/z339(M+H)+
보유 시간 = 3.27분 (방법 1)
124
Figure 112017016017760-pct00136
 (5-클로로-피리딘-2-일)-{6-[2-(1H-인돌-5-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-아민 (400 MHz, CDCl3) δ 11.48 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.91 7.85 (m, 3H), 7.84 7.78 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 7.48 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.65 6.58 (m, 1H).
(ESI+) m/z388(M+H)+
보유 시간 = 3.86분 (방법 1)
125
Figure 112017016017760-pct00137
 (5-클로로-피리딘-2-일)-[6-(2-피롤리딘-1-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 (400 MHz, DMSO-d6 )δ9.88(s,1H),8.25(d,J=2.6Hz,1H),8.11(d,J=9.0Hz,1H),7.81(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.66(t,J=7.9Hz,1H),7.44(s,1H),7.31(d,J=8.3Hz,1H),7.01(d,J=7.5Hz,1H),3.51(t,J=6.6Hz,4H),1.96(t,J=6.6Hz,4H).
ESI+) m/z342(M+H)+
보유 시간 = 2.76분 (방법 1)
126
Figure 112017016017760-pct00138
 4-{5-[6-(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온 (400 MHz, DMSO-d6 )δ9.95(s,1H),8.26(d,J=2.6Hz,1H),8.20(s,1H),8.09(d,J=9.1Hz,1H),7.81(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.69(t,J=7.9Hz,1H),7.50(s,1H),7.36(d,J=8.3Hz,1H),7.11(d,J=7.5Hz,1H),4.07(s,2H),3.74(t,J=5.3Hz,2H),3.403.37(m,2H).
(ESI+) m/z371(M+H)+
보유 시간 = 2.12분 (방법 1)
127
Figure 112017016017760-pct00139
 (5-클로로-피리딘-2-일)-{6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-아민 (400 MHz, DMSO-d6 )δ9.88(s,1H),8.24(d,J=2.6Hz,1H),8.06(d,J=9.0Hz,1H),7.80(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.66(t,J=7.9Hz,1H),7.45(s,1H),7.34(d,J=8.3Hz,1H),7.05(d,J=7.5Hz,1H),3.52(t,J=4.9Hz,4H),2.43(t,J=4.9Hz,4H),2.23(s,3H).
(ESI+) m/z371(M+H)+
보유 시간 = 1.89분 (방법 1)
128
Figure 112017016017760-pct00140
 (5-클로로-피리딘-2-일)-{6-[2-(2-메톡시에틸)-메틸-아미노-옥사졸-5-일}-피리딘-2-일}-아민 (400 MHz, DMSO-d6 )δ9.87(s,1H),8.24(d,J=2.6Hz,1H),8.12(d,J=9.0Hz,1H),7.79(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.65(t,J=8.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.29(d,J=8.3Hz,1H),7.02(d,J=7.5Hz,1H),3.63(t,J=5.0Hz,2H),3.58(t,J=4.8Hz,2H),3.28(s,3H),3.12(s,3H).
(ESI+) m/z360(M+H)+
보유 시간 = 2.67분 (방법 1)
129
Figure 112017016017760-pct00141
 (4,6-디메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-페닐-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 (400 MHz, DMSO) δ 9.75 (s, 1H), 8.14 8.12 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 7.74 (m, 1H), 7.70 7.60 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
(ESI+) m/z343(M+H)+
보유 시간 = 3.01분 (방법 1)
130
Figure 112017016017760-pct00142
 (4,6-디메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-티오펜-3-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 (400 MHz, DMSO-d6 )δ9.73(s,1H),8.31(dd,J=2.9,1.1Hz,1H),7.827.71(m,4H),7.67(dd,J=5.1,1.1Hz,1H),7.53(d,J=8.3Hz,1H),7.34(d,J=7.4Hz,1H),6.64(s,1H),2.36(s,3H),2.31(s,3H).
(ESI+) m/z349(M+H)+
보유 시간 = 2.82분 (방법 1)
131
Figure 112017016017760-pct00143
 (4,6-디메틸-피리딘-2-일)-{6-[2-(1H-인돌-5-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-아민 (400 MHz, DMSO-d6 )δ11.45(s,1H),9.70(s,1H),8.37(s,
1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78 7.70 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 7.48 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.62 6.55 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
(ESI+) m/z382(M+H)+
보유 시간 = 2.82분 (방법 1)
132
Figure 112017016017760-pct00144
 (4,6-디메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-피롤리딘-1-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 (400 MHz, DMSO-d6 )δ9.53(s,1H),7.81(s,1H),7.60(t,J=7.9Hz,1H),7.37(s,1H),7.30(d,J=8.3Hz,1H),6.96(d,J=7.5Hz,1H),6.61(s,1H),3.52(t,J=6.5Hz,4H),2.35(s,3H),2.27(s,3H),2.011.92(m,4H).
(ESI+) m/z336(M+H)+
보유 시간 = 2.34분 (방법 1)
133
Figure 112017016017760-pct00145
 4-{5-[6-(4,6-디메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온 (400 MHz, DMSO-d6 )δ9.56(s,1H),8.17(s,1H),7.78(s,1H),7.63(t,J=7.9Hz,1H),7.42(s,1H),7.34(d,J=8.3Hz,1H),7.06(d,J=7.5Hz,1H),6.62(s,1H),4.08(s,2H),3.74(t,J=5.4Hz,2H),3.383.34(m,2H),2.35(s,3H),2.28(s,3H).
(ESI+) m/z 365 (M+H)+
보유 시간 = 1.88분 (방법 1)
134
Figure 112017016017760-pct00146
 4-{5-[6-(4-에틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온 (400 MHz, DMSO-d6 )δ9.64(s,1H),8.18(s,1H),8.11(d,J=5.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.65(t,J=8.0Hz,1H),7.417.37(m,2H),7.07(d,J=7.5Hz,1H),6.77(dd,J=5.2,0.9Hz,1H),4.07(s,2H),3.763.71(m,2H),3.34(s,2H),2.61(q,J=7.6Hz,2H),1.22(t,J=7.6Hz,3H).
(ESI+) m/z365(M+H)+
보유 시간 = 2.02분 (방법 1)
135
Figure 112017016017760-pct00147
 2-{6-[2-(3-옥소-피페라진-1-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일아미노}-이소니코티노니트릴 (400 MHz, DMSO-d6 )δ10.23(s,1H),8.58(s,1H),8.47(d,J=5.0Hz,1H),8.16(s,1H),7.72(t,J=7.9Hz,1H),7.48(s,1H),7.357.23(m,2H),7.19(d,J=7.6Hz,1H),4.06(s,2H),3.883.63(m,2H),3.423.33(m,2H).
(ESI+) m/z362(M+H)+
보유 시간 = 2.23분 (방법 1)
136
Figure 112017016017760-pct00148
 4-{5-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온 (400 MHz, DMSO-d6 )δ10.27(s,1H),8.59(s,1H),8.218.13(m,2H),8.06(dd,J=9.0,2.1Hz,1H),7.74(t,J=8.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.47(d,J=8.3Hz,1H),7.18(d,J=7.5Hz,1H),4.08(s,2H),3.75(t,J=5.2Hz,2H),3.403.33(m,2H).
(ESI+) m/z405(M+H)+
보유 시간 = 2.71분 (방법 1)
137
Figure 112017016017760-pct00149
 4-{5-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온 (400 MHz, DMSO-d6 )δ10.24(s,1H),8.58(s,1H),8.15(d,J=8.9Hz,1H),8.05(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.72(t,J=7.9Hz,1H),7.49(s,1H),7.45(d,J=8.3Hz,1H),7.12(d,J=7.5Hz,1H),3.563.51(m,4H),2.452.41(m,4H),2.23(s,3H).
(ESI+) m/z405(M+H)+
보유 시간 = 2.45분 (방법 1)
138
Figure 112017016017760-pct00150
 (6-{2-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-5-일}-피리딘-2-일)-
[4-(2-모르핀-4-일-에톡시)-피리딘-2-일]-아민		 (400 MHz, DMSO-d6 )δ9.75(s,1H),8.06(d,J=5.8Hz,1H),7.807.68(m,5H),7.61(d,J=16.3Hz,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),7.33(d,J=7.4Hz,1H),7.146.86(m,3H),6.56(dd,J=5.8,2.0Hz,1H),4.22(t,J=5.7Hz,2H),3.81(s,3H),3.56(t,J=4.6Hz,4H),2.71(t,J=5.7Hz,2H),2.492.42(m,4H).
(ESI+) m/z500(M+H)+
보유 시간 = 2.47분 (방법 1)
139
Figure 112017016017760-pct00151
 (6-{2-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-5-일}-피리딘-2-일)-(4-메틸-피리미딘-2-일)-아민 (300 MHz, DMSO-d6 )δ9.64(s,1H),8.43(d,J=4.5Hz,1H),8.28(d,J=8.2Hz,1H),7.927.83(m,1H),7.797.66(m,3H),7.62(d,J=16.6Hz,1H),7.44(d,J=7.5Hz,1H),7.07(d,J=16.5Hz,1H),7.00(d,J=8.5Hz,2H),6.88(d,J=5.1Hz,1H),3.81(s,3H),2.42(s,3H).
(ESI+) m/z386(M+H)+
보유 시간 = 3.93분 (방법 1)
140
Figure 112017016017760-pct00152
 4-{5-[6-(피라진-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온 (400 MHz, DMSO-d6 )δ10.08(s,1H),9.18(s,1H),8.26(s,1H),8.18(s,1H),8.12(d,J=2.6Hz,1H),7.74(t,J=7.9Hz,1H),7.53(d,J=8.3Hz,1H),7.45(s,1H),7.18(d,J=7.6Hz,1H),4.08(s,2H),3.813.65(m,2H),3.423.33(m,2H).
(ESI+) m/z338(M+H)+
보유 시간 = 1.81분 (방법 1)
141
Figure 112017016017760-pct00153
 {6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-(5-메틸-티아졸-2-일)-아민 (400 MHz, DMSO-d6 )δ10.96(s,1H),7.66(t,J=7.9Hz,1H),7.54(s,1H),7.067.01(m,2H),6.83(d,J=8.2Hz,1H),3.57(dd,J=5.9,3.8Hz,4H),2.45(d,J=4.9Hz,4H),2.36(s,3H),2.25(s,3H).
(ESI+) m/z357(M+H)+
보유 시간 = 1.53분 (방법 1)
142
Figure 112017016017760-pct00154
 4-{5-[6-(4-메틸-티아졸-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온 (400 MHz, CDCl3) δ 11.28 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.80 3.68 (m, 2H), 3.43 3.34 (m, 2H), 2.26 (s, 3H).
(ESI+) m/z357(M+H)+
보유 시간 = 1.98분 (방법 1)
143
Figure 112017016017760-pct00155
 {6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-(4-메틸-티아졸-2-일)-아민 (400 MHz, DMSO-d6 )δ11.27(s,1H),7.68(t,J=7.9Hz,1H),7.52(s,1H),7.04(d,J=7.5Hz,1H),6.81(d,J=8.2Hz,1H),6.59(s,1H),3.54(t,J=4.6Hz,4H),2.43(t,J=4.6Hz,4H),2.25(s,3H),2.23(s,3H).
(ESI+) m/z357(M+H)+
보유 시간 = 1.53분 (방법 1)
144
Figure 112017016017760-pct00156
 (4-메틸-피리딘-2-일)-[3-(2-스티릴-옥사졸-5-일)-페닐]-아민 (360 MHz, DMSO-d6 )δ9.09(s,1H),8.098.05(m,2H),7.777.72(m,3H),7.69(s,1H),7.58(d,J=16.4Hz,1H),7.487.26(m,5H),7.21(d,J=16.4Hz,1H),6.68(s,1H),6.64(d,J=5.1Hz,1H),2.25(s,3H).
(ESI+) m/z354(M+H)+
보유 시간 = 3.35분 (방법 1)
145
Figure 112017016017760-pct00157
 (3-{2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-5-일}-페닐)-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민 (400 MHz, DMSO-d6 )δ9.14(s,1H),8.118.01(m,3H),7.777.72(m,2H),7.59(d,J=16.5Hz,1H),7.437.29(m,3H),7.27(d,J=16.6Hz,1H),7.20(td,J=8.5,2.2Hz,1H),6.68(s,1H),6.64(d,J=5.2Hz,1H),2.25(s,3H).
(ESI+) m/z390(M+H)+
보유 시간 = 3.51분 (방법 1)
146
Figure 112017016017760-pct00158
 (4-메틸-피리딘-2-일)-[3-(2-티오펜-3-일-옥사졸-5-일)-페닐]-아민 (400 MHz, DMSO-d6 )δ9.12(s,1H),8.24(s,1H),8.158.03(m,2H),7.807.76(m,1H),7.73(d,J=7.7Hz,1H),7.697.67(m,1H),7.657.62(m,1H),7.397.29(m,2H),6.67(s,1H),6.64(s,1H),2.25(s,3H).
(ESI+) m/z334(M+H)+
보유 시간 = 2.89분 (방법 1)
147
Figure 112017016017760-pct00159
 {3-[2-(2,4-디메톡시-페닐)-옥사졸-5-일]-페닐}-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민 (400 MHz, DMSO-d6 )δ9.11(s,1H),8.098.04(m,2H),7.87(d,J=8.7Hz,1H),7.69(d,J=7.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.34(t,J=7.8Hz,1H),7.27(d,J=7.5Hz,1H),6.776.66(m,3H),6.64(d,J=5.1Hz,1H),3.94(s,3H),3.86(s,3H),2.25(s,3H).
(ESI+) m/z388(M+H)+
보유 시간 = 2.95분 (방법 1)
148
Figure 112017016017760-pct00160
 {3-[2-(1H-인돌-5-일)-옥사졸-5-일]-페닐}-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민 (400 MHz, DMSO) δ 11.43 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.09 (d, J=5.2Hz,1H),8.05(s,1H),7.857.78(m,2H),7.67(s,1H),7.56(d,J=8.5Hz,1H),7.47(t,J=2.6Hz,1H),7.397.31(m,2H),6.69(s,1H),6.64(d,J=5.2Hz,1H),6.61(s,1H),2.26(s,3H).
(ESI+) m/z367(M+H)+
보유 시간 = 2.82분 (방법 1)
149
Figure 112017016017760-pct00161
 1-{5-[3-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-페닐]-옥사졸-2-일}-피페리딘-4-카르복실산 아미드 (300 MHz, DMSO-d6 )δ8.98(s,1H),8.03(d,J=5.1Hz,1H),7.73(s,1H),7.65(d,J=9.1Hz,1H),7.32(s,1H),7.287.18(m,2H),7.05(d,J=7.7Hz,1H),6.83(s,1H),6.64(s,1H),6.60(d,J=5.0Hz,1H),4.02(d,J=13.0Hz,2H),3.02(t,J=11.3Hz,2H),2.33(t,J=12.0Hz,1H),2.23(s,3H),1.871.70(m,J=11.3Hz,2H),1.691.44(m,2H).
(ESI+) m/z378(M+H)+
150
Figure 112017016017760-pct00162
 (4-메틸-피리딘-2-일)-[3-(2-모르핀-4-일-옥사졸-5-일)-페닐]-아민 (300 MHz, DMSO-d6 )δ8.97(s,1H),8.03(d,J=5.2Hz,1H),7.78(s,1H),7.62(d,J=7.1Hz,1H),7.287.21(m,2H),7.06(d,J=7.8Hz,1H),6.64(s,1H),6.60(d,J=5.4Hz,1H),3.72(t,J=4.6Hz,4H),3.46(t,J=4.6Hz,4H),2.23(s,3H).
(ESI+) m/z337(M+H)+
151
Figure 112017016017760-pct00163
 (4-메틸-피리딘-2-일)-(3-{2-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-옥사졸-5-일}-페닐)-아민 (400 MHz, DMSO-d6 )δ8.96(s,1H),8.52(d,J=4.6Hz,1H),8.067.97(m,2H),7.807.72(m,2H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),7.40(d,J=7.8Hz,1H),7.307.20(m,2H),7.12(s,1H),7.00(d,J=7.7Hz,1H),6.65(s,1H),6.60(d,J=5.2Hz,1H),4.52(d,J=6.2Hz,2H),4.33(t,J=5.1Hz,1H),2.23(s,3H).
(ESI+) m/z358(M+H)+
보유 시간 = 1.69분 (방법 1)
152
Figure 112017016017760-pct00164
 [3-(2-벤질아미노-옥사졸-5-일)-페닐]-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민 (400 MHz, DMSO-d6 )δ8.99(s,1H),8.02(d,J=5.2Hz,1H),7.98(t,J=6.3Hz,1H),7.78(s,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.417.28(m,4H),7.24(dd,J=14.8,7.3Hz,2H),7.13(s,1H),7.00(d,J=7.8Hz,1H),6.64(s,1H),6.60(d,J=5.3Hz,1H),4.41(d,J=6.2Hz,2H),2.23(s,3H).
(ESI+) m/z357(M+H)+
보유 시간 = 2.47분 (방법 1)
153
Figure 112017016017760-pct00165
 4-{5-[3-(4-메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온
 (400 MHz, DMSO-d6 )δ9.59(s,1H),8.35(d,J=5.0Hz,1H),8.17(s,1H),8.11(s,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.357.21(m,2H),7.15(d,J=7.7Hz,1H),6.76(d,J=5.0Hz,1H),4.03(s,2H),3.763.62(m,2H),3.403.34(m,2H),2.38(s,3H).
(ESI+) m/z351(M+H)+
보유 시간 = 2.52분 (방법 1)
154
Figure 112017016017760-pct00166
 {3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-옥사졸-5-일]-페닐}-(4-메틸-피리미딘-2-일)-아민 (400 MHz, DMSO-d6 )δ9.58(s,1H),8.35(d,J=5.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.27(t,J=8.0Hz,1H),7.23(s,1H),7.12(d,J=7.7Hz,1H),6.76(d,J=5.0Hz,1H),3.593.41(m,4H),2.472.39(m,4H),2.37(s,3H),2.23(s,3H).
(ESI+) m/z351(M+H)+
보유 시간 = 2.18분 (방법 1)
155
Figure 112017016017760-pct00167
 (4,6-디메틸-피리딘-2-일)-{3-[2-(1H-인돌-5-일)-옥사졸-5-일]-페닐}-아민 (400 MHz, DMSO-d6 )δ11.32(s,1H),8.92(s,1H),8.41(s,1H),8.31(s,1H),7.84(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.637.57(m,2H),7.55(d,J=8.5Hz,1H),7.45(s,1H),7.407.28(m,2H),6.58(d,J=2.8Hz,1H),6.52(d,J=3.7Hz,2H),2.44(s,3H),2.22(s,3H).
(ESI+) m/z381(M+H)+
보유 시간 = 2.97분 (방법 1)
156
Figure 112017016017760-pct00168
 3-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-5-[2-(3-옥소-피페라진-1-일)-옥사졸-5-일]-벤조니트릴 (400 MHz, DMSO-d6 )δ9.31(s,1H),8.22(s,1H),8.12(d,J=5.1Hz,1H),8.06(s,1H),7.92(s,1H),7.54(s,1H),7.45(s,1H),6.746.68(m,2H),4.08(s,2H),3.74(t,J=5.4Hz,2H),3.403.34(m,2H),2.28(s,3H).
(ESI+) m/z375(M+H)+
보유 시간 = 2.09분 (방법 1)
157
Figure 112017016017760-pct00169
 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-옥사졸-5-일]-5-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-벤조니트릴 (400 MHz, DMSO-d6 )δ9.38(s,1H),8.23(t,J=1.7Hz,1H),8.11(d,J=5.2Hz,1H),7.87(t,J=1.7Hz,1H),7.52(t,J=1.3Hz,1H),7.43(s,1H),6.70(d,J=5.3Hz,1H),6.67(s,1H),3.543.49(m,4H),2.452.39(m,4H),2.26(s,3H),2.23(s,3H).
(ESI+) m/z375(M+H)+
보유 시간 = 1.78분 (방법 1)
158
Figure 112017016017760-pct00170
 4-{5-[3-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-5-트리플루오로메톡시-페닐]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온 (400 MHz, DMSO-d6 )δ9.35(s,1H),8.16(s,1H),8.09(d,J=5.1Hz,1H),7.94(s,1H),7.65(s,1H),7.43(s,1H),7.04(s,1H),6.706.66(m,2H),4.06(s,2H),3.71(t,J=5.2Hz,2H),3.403.34(m,2H),2.26(s,3H).
(ESI+) m/z434(M+H)+
보유 시간 = 2.74분 (방법 1)
159
Figure 112017016017760-pct00171
 {3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-옥사졸-5-일]-5-트리플루오로메톡시-페닐}-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민 (400 MHz, DMSO) δ 9.32 (s, 1H), 8.08 (d, J=5.1Hz,1H),7.91(s,1H),7.63(s,1H),7.38(s,1H),7.00(s,1H),6.706.65(m,2H),3.50(t,J=4.9Hz,4H),2.43(t,J=4.9Hz,4H),2.25(s,3H),2.23(s,3H).
(ESI+) m/z434(M+H)+
보유 시간 = 2.36분 (방법 1)
160
Figure 112017016017760-pct00172
 4-{5-[4-메틸-3-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-페닐]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온 (400 MHz, DMSO-d6 )δ8.037.91(m,3H),7.73(s,1H),7.247.19(m,3H),6.54(s,2H),4.00(s,2H),3.823.54(m,2H),3.403.30(m,2H),2.20(s,6H).
(ESI+) m/z364(M+H)+
보유 시간 = 1.94분 (방법 1)
161
Figure 112017016017760-pct00173
 {5-[2-(1H-인돌-5-일)-옥사졸-5-일]-2-메틸-페닐}-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민 (400 MHz, DMSO-d6 )δ11.39(s,1H),8.28(s,1H),8.14(s,1H),8.01(d,J=1.4Hz,1H),7.97(d,J=5.1Hz,1H),7.81(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.53(d,J=8.5Hz,1H),7.45(dd,J=5.5,2.4Hz,2H),7.32(d,J=7.9Hz,1H),6.626.56(m,3H),2.25(s,3H),2.22(s,3H).
(ESI+) m/z381(M+H)+
보유 시간 = 2.95분 (방법 1)
162
Figure 112017016017760-pct00174
 4-[5-(6-m-토릴아미노-피리딘-2-일)-옥사졸-2-일]-피페라진-2-온
 (400 MHz, DMSO-d6 )δ9.02(t,J=5.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.69(s,1H),7.57(t,J=7.8Hz,1H),7.51(d,J=8.1Hz,1H),7.38(s,1H),7.17(t,J=7.8Hz,1H),6.95(d,J=7.4Hz,1H),6.73(d,J=7.4Hz,1H),6.67(d,J=8.3Hz,1H),4.07(s,2H),3.74(t,J=5.4Hz,2H),3.36(t,J=6.5Hz,2H),2.31(s,3H).
(ESI+) m/z350(M+H)+
보유 시간 = 3.03분 (방법 1)
163
Figure 112017016017760-pct00175
 {6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-m-토릴아민 (400 MHz, DMSO-d6 )δ9.01(s,1H),7.72(s,1H),7.55(t,J=7.9Hz,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.16(t,J=7.8Hz,1H),6.91(d,J=7.4Hz,1H),6.72(d,J=7.4Hz,1H),6.65(d,J=8.3Hz,1H),3.53(t,J=5.0Hz,4H),2.43(t,J=5.0Hz,4H),2.30(s,3H),2.24(s,3H).
(ESI+) m/z350(M+H)+
보유 시간 = 2.65분 (방법 1)
164
Figure 112017016017760-pct00176
 (6-{2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-옥사졸-5-일}-피리딘-2-일)-m-토릴아민 (400 MHz, DMSO-d6 )δ8.99(s,1H),7.67(s,1H),7.54(t,J=7.9Hz,2H),7.32(s,1H),7.16(t,J=7.8Hz,1H),6.87(d,J=7.4Hz,1H),6.72(d,J=7.4Hz,1H),6.63(d,J=8.3Hz,1H),3.61(dd,J=17.1,4.8Hz,4H),3.28(s,4H),3.12(s,3H),2.30(s,3H).
(ESI+) m/z339(M+H)+
보유 시간 = 3.50분 (방법 1)
165
Figure 112017016017760-pct00177
 (4-메틸-피리미딘-2-일)-[3-(2-피리딘-2-일-티아졸-5-일)-페닐]-아민 (300 MHz, DMSO) δ 9.74 (s, 1H), 8.68 (d, J=4.7Hz,1H),8.40(d,J=5.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.29(s,1H),8.16(d,J=7.9Hz,1H),8.00(t,J=7.0Hz,1H),7.80(d,J=6.6Hz,1H),7.557.48(m,1H),7.457.33(m,2H),6.80(d,J=5.0Hz,1H),2.41(s,3H).
(APCI+) m/z346.1 (M+H).
보유 시간 : 3.71분 (방법 2)
166
Figure 112017016017760-pct00178
 (3,5-디메틸-페닐)-{6-[2-(1H-인돌-5-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-아민 (400 MHz, DMSO-d6 )δ11.43(s,1H),9.07(s,1H),8.37(s,1H),7.89(dd,J=8.6,1.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.67(t,J=7.8Hz,1H),7.56(d,J=8.5Hz,1H),7.52(s,2H),7.48(t,J=2.7Hz,1H),7.26(d,J=7.3Hz,1H),6.79(d,J=8.3Hz,1H),6.656.54(m,2H),2.33(s,6H).
(ESI+) m/z381(M+H)+
보유 시간 = 4.95분 (방법 1)
167
Figure 112017016017760-pct00179
 4-{5-[6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온 (400 MHz, DMSO-d6 )δ9.29(s,1H),8.18(s,1H),7.957.75(m,2H),7.60(t,J=7.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.417.25(m,2H),6.98(d,J=7.4Hz,1H),6.66(d,J=8.3Hz,1H),4.07(s,2H),3.863.61(m,2H),3.403.33(m,4H).
(ESI+) m/z370(M+H)+
보유 시간 = 3.36분 (방법 1)
168
Figure 112017016017760-pct00180
 (4-클로로-페닐)-{6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-아민 (400 MHz, DMSO-d6 )δ9.24(s,1H),7.81(d,J=8.7Hz,2H),7.58(t,J=7.9Hz,1H),7.41(s,1H),7.32(d,J=8.7Hz,2H),6.93(d,J=7.4Hz,1H),6.65(d,J=8.2Hz,1H),3.563.48(m,4H),2.462.40(m,4H),2.23(s,3H).
(ESI+) m/z370(M+H)+
보유 시간 = 2.85분 (방법 1)
169
Figure 112017016017760-pct00181
 {6-[2-(4-메톡시-페닐)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-m-토릴-아민 (300 MHz, DMSO-d6 )δ 9.16 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.9Hz,2H),7.79(brs,1H),7.687.60(m,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.37(d,J=7.3Hz,1H),7.22(t,J=7.8Hz,1H),7.10(d,J=8.9Hz,2H),6.836.73(m,2H),3.85(s,3H),2.38(s,3H). (APCI+) m/z 374 (M+H).
보유 시간 : 4.22분. (방법 2)
170
Figure 112017016017760-pct00182
 4-{5-[6-(5-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-티아졸-2-일}-벤즈아미드 (300 MHz, DMSO-d6 )δ 9.72 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.20 7.98 (m, 6H), 7.95 (d, J=8.6Hz,1H),7.787.70(m,1H),7.66(d,J=8.8Hz,1H),7.577.45(m,3H),2.25(s,3H).
(APCI+) m/z 388 (M+H).
보유 시간 : 2.27분. (방법 2)
생체 외에서 프로테인 키나제 저해 분석의 실시예
●절차
ｏ Flt -3 WT 변이된 Flt -3 어세이
셀 라인
Ba/F3 인간 Flt-3 WT (야생형) 및 Flt-3 ITD (Internal Tandem Duplication) 셀 라인이 뮤어라인 IL-3 의존 Ba/F3 proB 림프성 세포로부터 유래되어 졌다. Ba/F3 인간 Flt-3 WT 세포는 IL3의 존재 하에서 성장되어 지고, 반면 Ba/F3 세포 발현 인간 Flt-3 ITD는 이들의 성장에 대해 무관한 시토킨이다. 세포라인 및 인간 Flt-3 컨스트럭트는 이미 기술되어 져 있다(Casteran et al., Cell. Mol. Biol., 40, pp. 443-456, 1994). MV4-11은 Flt-3 ITD로부터 뮤턴트를 발현하는 AML을 갖는 환자로부터 유래된 인간 백혈병 세포 라인이다.
세포-기재 증식성 및 생존성 어세이
세포 생존성/증식성 분석(CellTiter-Blue Cell viability assay from Promega ref. G8081)이 모든 세포 라인 상에서 수행되어 졌다
전체 2.104 세포/웰/50 ㎕가 96-웰 플레이트에서 접종되어 졌다. 처리는 0 내지 10μM 범위로 되는 일련의 1/2 희석의 2X 약물 농도의 부가에 의해 시작되어 졌다. 세포는 37℃에서 48　h 동안 성장되어 지고 그런 다음 37℃에서 4　h 동안 10　㎕/well의 CellTiter-Blue 시약으로 배양되어 졌다. 분석은 형광 제품의 발생을 초래하는 대사적으로 활성인 세포에 의해 레자주린(resazurin)의 레조루핀(resorufin)으로의 전환에 기초되어 진다. 형광도는 544 nm에서 여기에 따라 그리고 스캐닝 멀티웰 스펙트로포토메터(POLARstar Omega, BMG labtech, France)를 사용하여 590 nm에서 측정되어 진다. 세포가 없는 블랭크 웰은 배경 대조로서 사용되어 졌고 그리고 모든 분석은 적어도 두 번 반복하여 수행되어 졌다. 그 결과는 처리하지 않고(DMSO 대조군) 얻어진 증식의 백분율로서 나타내어 졌다. 모든 약물은 DMSO 내 20 mM 저장 용액으로서 제조되어 지고 그리고 -80℃에서 보관되어 진다. 각 실험 전에 플래쉬 희석이 배지 내에 만들어 졌다.
면역 침강 분석 및 웨스턴 블럿팅 어날리시스
각 분석을 위하여, 5.106 Ba/F3 Flt-3 ITD 또는 MV4-11 세포가 표 1에 따른 화합물의 지정된 농도로 1시간 30분 동안 처리되었다. 세포가 수집되어 지고, 용혈되고 그리고 Beslu et al., J. Biol. Chem., 271, pp. 20075-20081, 1996에 기술된 바와 같이 면역 침강되었다. 세포 용융물은 Flt-3 (Santa Cruz SC-480)에 대하여 래빗 면역혈청으로 면역 침강되어 졌다. 웨스턴 블럿은 4G10 안티-포스포티로신 항체(UBI) 뿐 아니라 래빗 면역혈청 안티-Flt-3으로 하이브리드되어 졌다. 멤브레인은 그런 다음 HRP-컨쥬게이티드 고트 안티-마우스 IgG 항체뿐 아니라 HRP-컨쥬게이티드 고트 안티 래빗 IgG 항체(Immunotech)에서 배양되어 졌다. 흥미를 끄는 단백질은 그런 다음 ECL 시약(Amersham)으로 배양함에 의해 육안으로 관찰할 수 있게 되어 졌다.
ｏ Syk 분석
SYK 키나제는 베큘로바이러스 계에 거의 균질한 완전한 길이의 단백질로서 정제되어 진다. JAKs 키나제류 (JAK1, JAK2 and JAK3)는 인비트로겐(Invitrogen) 사로부터 뿐 아니라 밀리포어(Millipore) 사로부터 구입되어 졌다. 모든 키나제 분석은 시스바이오 인터내셔날에 의해 개발된 키나제 TK (티로신 키나제) HTRF (Homogeneous Time Resolved Fluorescence) 어세이로 수행되어 졌다. 이들 분석은 선형의 반응 비율을 공고하게 하기 위해 각 효소 및 적절한 양의 재조합 효소에 대한 Km의 적어도 두 배의 농도에서 ATP를 함유하는, 최종 부피 25㎕의 키나제 버퍼 (10 mM MgCl2; 2 mM MnCl2; 50 mM Sodium-HEPES pH 7.8; BRIJ-35 0,01%, 1μM 기질)에서 96-웰의 절반-영역 화이트 플레이트 내 실온에서 수행되어 졌다. 반응은 효소의 도입에 의해 시작되어 졌고 그리고 HTRF 검출 버퍼의 일 반응 부피(25㎕)의 부가에 의해 종료되어 졌다. 플레이트는 실온에서 한 시간 동안 배양되어 졌고 그리고 타임 리솔브드 플루오르센 리조넌스 에너지 트랜스퍼 시그널은 Pherastar FS 마이크로플레이트 리더(BMG Labtech)에서 측정되어 졌다.
모든 데이터는 표준 편차 < 10%를 갖는 삼 회 반복 결과의 평균이다.
● 실험적 결과
상기에 기술된 프로토콜을 사용하여 본 발명에 따른 다양한 화합물에 대한 실험의 결과는 다음 표 2에 제시되어 졌다.
Flt-3 WT, Flt-3 ITD 및/또는 Syk에 대한 다양한 화합물의 생체 외 저해.
표적 IC50 본 발명의 화합물(실시예에 대한 레퍼런스)
Flt-3 WT
IC50 < 1 μM 005, 006, 007, 009, 018, 020, 024, 068
1 μM < IC50 <10 μM 001, 010, 013, 014, 030
Flt-3 ITD
 IC50 < 1 μM 003, 004, 005, 006, 007, 009, 010, 015, 016, 018, 020, 024, 036, 038, 052, 068, 069, 081, 085, 086, 095, 113, 131, 161, 155
1 μM < IC50 < 10 μM 001, 010, 013, 014, 034, 032, 037, 040, 074, 076, 119, 145, 152, 153, 159
Syk
 IC50 < 1 μM 020, 045, 048, 056, 069, 080, 099, 118, 140
1 μM < IC50 < 10 μM 062, 064, 116, 120
IC50: 표적 세포의 프로테인 키나제 수용체의 50% 저해 농도
실험 및 결과에 대한 코멘트
본 발명자 등은 본 발명의 구조식 I의 화합물의 부류에 의한 프로테인 키나제, 그리고 특별하게는 티로신 키나제, 그리고 보다 특별하게는 Flt-3 및/또는 Flt-3 ITD 및/또는 syk의 아주 효과적인 저해를 관찰하였다. 표 2에 리스트된 화합물은 구조식 I의 화합물의 부류를 아주 잘 나타내고 있다.

Claims (23)

  1. 다음 구조식 I의 화합물:
    Figure 112017016017760-pct00183

    I
    여기서, 구조식 I에서의 치환체 A, Q, X, R1, R2, R3, V 및 W는 다음과 같이 정의되어 짐:
    A는 다음의 하나임:
    i) N(R4)(CH2)n 으로 여기서 n은 0<n<3임
    ii) O(CH2)n 으로 여기서 n은 0<n<3임
    iii) S(CH2)n 으로 여기서 n은 0≤n<3임
    iv) (CH2)n 으로 여기서 n은 0=n<4임
    v) C(O)(CH2)n 으로 여기서 n은 0<n<3임
    vi) C(R4)=C(R5); 또는
    vii) C≡C
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알킬아미노임;
    X는 CH 또는 N임;
    V는 O임;
    Q는 다음으로부터 선택되어 짐:
    i) 알킬1 기, 또는
    ii) 아릴1 기, 또는
    iii) 헤테로아릴1 기;
    여기서 알킬1 기는 (C1-C10)알킬기 또는 (C3-C10)사이클로알킬기이고, 여기서 상기 알킬기 또는 사이클로알킬기는 치환되지 않거나 할로겐, 산소, 질소, 트리플루오로메틸, 카르복실, 시아노, 니트로, 포밀, CO-R, COO-R, CONR-R', SO2-R, 및 SO2NR-R'로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환되고, 여기서 R 및 R'은 각각 독립적으로 수소이거나 또는, 치환되지 않거나 할로겐, 산소, 및 질소로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된 (C1-C10)알킬기이고,;
    여기서, 아릴1 기는 치환되지 않거나 또는 다음에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 페닐임:
    - 할로겐,
    - (C1-C10)알킬기,
    - 트리플루오로메틸, 트리플로오로메톡시, O-(C1-C10)알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 포밀, 하이드록시, NH-(C1-C10)알킬, N((C1-C10)알킬)((C1-C10)알킬), 또는 아미노 기,
    - 기 NRCO­R', NRCOO­R', NRCONR'­R", NRSO2­R', NRSO2NR'­R", CO­R, COO­R, CONR­R', SO2­R, SO2NRR', 여기서 R, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C10)알킬기로부터 선택되어 짐;
    여기서, 헤테로아릴1 기는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티에닐, 티아조릴, 이미다조릴, 피라조릴, 피롤릴, 퓨라닐, 옥사졸릴, 오소옥사졸릴, 트리아조릴, 테트라아조릴, 이돌릴, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 퀴놀리닐 기이고,
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 치환되지 않거나 할로겐, 산소, 및 질소로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 (C1-C10)알킬기; 트리플루오로메틸; 트리플로오로메톡시; C1-6 알킬옥시; 아미노; C1-6 알킬아미노; 디(C1-6 알킬)아미노; 카르복실; 시아노; 니트로; 포밀; 하이드록시; CO-R; COO-R; CONR-R'; SO2-R; 및 SO2NR-R'로부터 선택되고, 여기서 R 및 R'은 각각 독립적으로 수소, 또는 (C1-C10)알킬기임;
    W는 상기한 바와 같은 아릴1 또는 헤테로아릴1임.
  2. 제 1항에 있어서, 화합물은 다음 구조식 II에 따른 화합물:
    Figure 112017016017760-pct00184

    II

    여기서 R1, R2, R3, X, V 및 W는 청구항 제1항에서 기술된 바와 같은 의미를 가지고, 그리고
    여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 수소; 할로겐; 치환되지 않거나 할로겐, 산소, 및 질소로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 (C1-C10)알킬기; 트리플루오로메틸; 트리플로오로메톡시; C1-6 알킬옥시; 아미노; C1-6 알킬아미노; 디(C1-6 알킬)아미노; 카르복실; 시아노; 니트로; 포밀; 하이드록시; CO-R; COO-R; CONR-R'; SO2-R; 및 SO2NR-R'로부터 선택되고, 여기서 R 및 R'은 각각 독립적으로 수소, 또는 (C1-C10)알킬기임.
  3. 제 1항에 있어서, 화합물은 다음 구조식 III에 따른 화합물:
    Figure 112017016017760-pct00185

    III
    여기서 R1, R2, R3, X, V 및 W는 청구항 제1항에서 기술된 바와 같은 의미를 가지고, 그리고 Z는 청구항 제1항에서 기술된 아릴1 또는 헤테로아릴1임.
  4. 제 1항에 있어서, 화합물은 구조식 Ia에 따른 화합물:
    Figure 112017016017760-pct00186

    Ia
    여기서, A, Q, R1, R2, R3, 및 V는 청구항 제1항에 정의된 바와 같고, 그리고 W1은 하나 또는 그 이상의 다음의 것으로부터 선택되어 짐: 수소; 할로겐; 치환되지 않거나 할로겐, 산소, 및 질소로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 (C1-C10)알킬기; 트리플루오로메틸; C1-6 알킬옥시; 아미노; C1-6 알킬아미노; 디(C1-6 알킬)아미노; 카르복실; 시아노; 니트로; 포밀; 하이드록시; CO-R; COO-R; CONR-R'; SO2-R; 및 SO2NR-R', 여기서 R 및 R'은 각각 독립적으로 수소, 또는 (C1-C10)알킬기임.
  5. 제 1항에 있어서, 화합물은 구조식 IIa에 따른 화합물:
    Figure 112017016017760-pct00187

    IIa
    여기서 R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R10, V 및 W1은 청구항 제1항에 기술된 바와 같음.
  6. 제 1항에 있어서, 화합물은 구조식 IIIa에 따른 화합물:
    Figure 112017016017760-pct00188

    IIIa
    여기서, R1, R2, R3, V, W1 및 Z는 청구항 제1항에 정의된 바와 같음.
  7. 제 1항에 있어서, 화합물은 다음으로부터 선택된 것인 화합물:
    ㆍ (4-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-펜에틸-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민
    ㆍ (4-메틸-피리딘-2-일)-[3-(2-페닐술파닐-옥사졸-5-일)-페닐]-아민
    ㆍ (3-{2-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-5-일}-페닐)-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민
    ㆍ (6-{2-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-5-일}-피리딘-2-일)-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민
    ㆍ (4-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-스티릴-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민
    ㆍ 피리딘-2-일-[6-(2-스티릴-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민
    ㆍ (6-{2-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-5-일}-피리딘-2-일)-피리딘-2-일-아민
    ㆍ (6-{2-[2,6-디메틸-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-옥사졸-5-일}-피리딘-2-일)-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민
    ㆍ (5-클로로-피리딘-2-일)-[6-(2-페닐-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민
    ㆍ (4-메틸-피페라진-1-일)-(3-{5-[3-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-페닐]-옥사졸-2-일}-페닐)-메타논
    ㆍ 3-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-5-(2-티오펜-3-일-옥사졸-5-일)-벤조니트릴

    ㆍ (4-메틸-피리딘-2-일)-{3-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-5-일]-페닐}-아민
    ㆍ 4-(2-{5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-비닐)-벤조니트릴
    ㆍ 4-(2-{5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-에틸)-벤조니트릴
    ㆍ (4-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-피리딘-3-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민
    ㆍ N-(2-하이드록시-에틸)-N-메틸-3-{5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-벤젠술폰아미드
    ㆍ (4-메틸-피리딘-2-일)-{6-[2-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-아민 하이드로크로라이드
    ㆍ (4-메틸-피리딘-2-일)-{6-[2-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-아민 하이드로크로라이드
    ㆍ (5-클로로-피리딘-2-일)-[6-(2-티오펜-3-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민
    ㆍ {6-[2-(1H-인돌-5-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-피라진-2-일-아민
    ㆍ {6-[2-(1H-인돌-5-일)-옥사졸-5-일]-5-메틸-피리딘-2-일}-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민
    ㆍ [6-(2-시클로헥실술파닐-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민
    ㆍ 5-[6-(4-메틸피리딘-2-일아미노)피리딘-2-일]-N-(피리딘-4-일메틸)옥사졸-2-아민
    ㆍ N-(4-메톡시벤질)-5-[6-(4-메틸피리딘-2-일아미노)피리딘-2-일]옥사졸-2-아민

    ㆍ {6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아민
    ㆍ (6-{2-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-옥사졸-5-일}-피리딘-2-일)-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민
    ㆍ 1-(2-메톡시-에틸)-4-{5-[3-(4-메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온
    ㆍ 3-{2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-옥사졸-5-일}-5-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-벤조니트릴
    ㆍ (4-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-피리딘-2-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민
    ㆍ (4-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-페닐-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민
    ㆍ (4-메틸-피리딘-2-일)-(3-{2-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-5-일}-페닐)-아민
    ㆍ {6-[2-(2-메톡시-피리딘-3-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민
    ㆍ 3-{5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-1H-피리딘-2-온
    ㆍ 3-{5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피리딘-2-온
    ㆍ (4-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-페닐에티닐-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민
    ㆍ [6-(2-벤즈옥사졸-2-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민

    ㆍ (4-메틸-피리딘-2-일)-[6-{2-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-옥사졸-5-y}-피리딘-2-일]-아민

    ㆍ (4-메틸-피리딘-2-일)-[6-{2-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-옥사졸-5-y}-피리딘-2-일]-아민
    ㆍ (4-메틸-피리딘-2-일)-(6-{2-[2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-옥사졸-5-일}-피리딘-2-일)-아민
    ㆍ {6-[2-(2-메톡시-페닐)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민

    ㆍ (4-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-o-토릴-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민
    ㆍ {6-[2-(2,6-디메틸-페닐)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민
    ㆍ 4-{5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-벤조니트릴

    ㆍ (4-메틸-피리딘-2-일)-{6-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-아민
    ㆍ (4-메틸-피리딘-2-일)-{6-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-아민
    ㆍ (4-메틸-피페라진-1-일)-(3-{5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-페닐)-메타논

    ㆍ {6-[2-(1H-인돌-5-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민
    ㆍ [6-(2-퓨란-2-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민
    ㆍ 4-{5-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온
    ㆍ {5-메틸-6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민
    ㆍ 4-{5-[3-메틸-6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온
    ㆍ (4-메틸-피리딘-2-일)-[5-메틸-6-(2-티오펜-3-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민
    ㆍ 1-(2-메톡시-에틸)-4-{5-[3-메틸-6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온
    ㆍ 4-{5-[3-플루오로-6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-1-(2-메톡시-에틸)-피페라진-2-온
    ㆍ 4-{5-[3-플루오로-6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온
    ㆍ (5-플루오로-6-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-옥사졸-5-일}-피리딘-2-일)-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민
    ㆍ 1-{5-[6-(피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-피페리딘-4-카르복실산 아미드

    ㆍ (4-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-티오펜-2-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민

    ㆍ (4-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-티오펜-3-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민
    ㆍ {6-[2-(2-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민
    ㆍ {6-[2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민
    ㆍ {6-[2-(2,4-디메톡시-페닐)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-(5-메틸-피리딘-2-일)-아민

    ㆍ 5-{5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-1H-피리딘-2-온
    ㆍ 3-{5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피리딘-2-온
    ㆍ 5-{5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피리딘-2-온
    ㆍ [6-(2-벤조퓨란-2-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민

    ㆍ (4-메틸-피리딘-2-일)-(6-{2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-5-일}-피리딘-2-일)-아민
    ㆍ {6-[2-(4-메톡시-페닐에티닐)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민
    ㆍ 4-{5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일에티닐}-벤조니트릴

    ㆍ (4-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-피롤리딘-1-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민
    ㆍ (4-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-피페리딘-1-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민
    ㆍ (4-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-모르폴린-4-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민

    ㆍ 4-{5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온
    ㆍ (4-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-티오모르폴린-4-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민
    ㆍ {6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민

    ㆍ 1-{5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-피페리딘-4-카르복실산 아미드
    ㆍ (4-메틸-피리딘-2-일)-{6-[2-(2-메톡시에틸아미노)옥사졸-5-일])-피리딘-2-일}-아민
    ㆍ (4-메틸-피리딘-2-일)-{6-[2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노-옥사졸-5-일])-피리딘-2-일}-아민
    ㆍ 1-(2-메톡시-에틸)-4-{5-[6-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온

    ㆍ [6-(2-시클로펜틸-술파닐-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민
    ㆍ (3-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-페닐-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민
    ㆍ {6-[2-(1H-인돌-5-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-(3-메틸-피리딘-2-일)-아민
    ㆍ (3-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-티오펜-3-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민
    ㆍ (5-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-페닐-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민
    ㆍ (5-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-티오펜-3-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민
    ㆍ {6-[2-(1H-인돌-5-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-(5-메틸-피리딘-2-일)-아민
    ㆍ (5-메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-피롤리딘-1-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민
    ㆍ 4-{5-[6-(5-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온
    ㆍ {6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-(5-메틸-피리딘-2-일)-아민
    ㆍ (4-클로로-피리딘-2-일)-[6-(2-티오펜-3-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민
    ㆍ (4-클로로-피리딘-2-일)-{6-[2-(1H-인돌-5-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-아민
    ㆍ (4-클로로-피리딘-2-일)-[6-(2-티오펜-2-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민
    ㆍ (4-클로로-피리딘-2-일)-[6-(2-furan-2-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민
    ㆍ (5-클로로-피리딘-2-일)-{6-[2-(1H-인돌-5-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-아민
    ㆍ (5-클로로-피리딘-2-일)-[6-(2-피롤리딘-1-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민
    ㆍ 4-{5-[6-(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온
    ㆍ (5-클로로-피리딘-2-일)-{6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-아민
    ㆍ (5-클로로-피리딘-2-일)-{6-[2-(2-메톡시에틸)-메틸-아미노-옥사졸-5-일}-피리딘-2-일}-아민
    ㆍ (4,6-디메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-페닐-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민
    ㆍ (4,6-디메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-티오펜-3-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민
    ㆍ (4,6-디메틸-피리딘-2-일)-{6-[2-(1H-인돌-5-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-아민
    ㆍ (4,6-디메틸-피리딘-2-일)-[6-(2-피롤리딘-1-일-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민
    ㆍ 4-{5-[6-(4,6-디메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온
    ㆍ 4-{5-[6-(4-에틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온
    ㆍ 2-{6-[2-(3-옥소-피페라진-1-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일아미노}-이소니코티노니트릴
    ㆍ 4-{5-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온

    ㆍ (6-{2-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-5-일}-피리딘-2-일)-아민
    ㆍ [4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-2-일]-아민
    ㆍ (6-{2-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-5-일}-피리딘-2-일)-(4-메틸-피리미딘-2-일)-아민
    ㆍ 4-{5-[6-(피라진-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온

    ㆍ 4-{5-[6-(4-메틸-티아졸-2-일아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온
    ㆍ {6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-(4-메틸-티아졸-2-일)-아민
    ㆍ (4-메틸-피리딘-2-일)-[3-(2-스티릴-옥사졸-5-일)-페닐]-아민
    ㆍ (3-{2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-5-일}-페닐)-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민
    ㆍ (4-메틸-피리딘-2-일)-[3-(2-티오펜-3-일-옥사졸-5-일)-페닐]-아민
    ㆍ {3-[2-(2,4-디메톡시-페닐)-옥사졸-5-일]-페닐}-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민
    ㆍ {3-[2-(1H-인돌-5-일)-옥사졸-5-일]-페닐}-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민
    ㆍ 1-{5-[3-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-페닐]-옥사졸-2-일}-피페리딘-4-카르복실산 아미드
    ㆍ (4-메틸-피리딘-2-일)-[3-(2-모르폴린-4-일-옥사졸-5-일)-페닐]-아민
    ㆍ (4-메틸-피리딘-2-일)-(3-{2-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-옥사졸-5-일}-페닐)-아민
    ㆍ [3-(2-벤질아미노-옥사졸-5-일)-페닐]-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민
    ㆍ 4-{5-[3-(4-메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온
    ㆍ {3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-옥사졸-5-일]-페닐}-(4-메틸-피리미딘-2-일)-아민
    ㆍ (4,6-디메틸-피리딘-2-일)-{3-[2-(1H-인돌-5-일)-옥사졸-5-일]-페닐}-아민
    ㆍ 3-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-5-[2-(3-옥소-피페라진-1-일)-옥사졸-5-일]-벤조니트릴
    ㆍ 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-옥사졸-5-일]-5-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-벤조니트릴
    ㆍ 4-{5-[3-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-5-트리플루오로메톡시-페닐]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온
    ㆍ {3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-옥사졸-5-일]-5-트리플루오로메톡시-페닐}-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민
    ㆍ 4-{5-[4-메틸-3-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-페닐]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온
    ㆍ {5-[2-(1H-인돌-5-일)-옥사졸-5-일]-2-메틸-페닐}-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민
    ㆍ 4-[5-(6-m-토릴아미노-피리딘-2-일)-옥사졸-2-일]-피페라진-2-온
    ㆍ {6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-m-토릴아민
    ㆍ (6-{2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-옥사졸-5-일}-피리딘-2-일)-m-토릴아민

    ㆍ (3,5-디메틸-페닐)-{6-[2-(1H-인돌-5-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-아민
    ㆍ 4-{5-[6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-2-일]-옥사졸-2-일}-피페라진-2-온
    ㆍ (4-클로로-페닐)-{6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-아민
  8. 제 1항에 있어서, X는 CH인 화합물.
  9. 청구항 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 혈액학적 악성 종양, 증식성 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환, 알레르기성 질환 및 신경학적 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  10. 청구항 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 국소 투여용 화장품 조성물.
  11. 청구항 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 혈액학적 악성 종양, 증식성 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환, 알레르기성 질환 및 신경학적 질환으로부터 선택된 질병 또는 질환의 치료제.
  12. 제 11항에 있어서, 혈액학적 악성 종양은 급성 골수 백혈병, 골수 이형성 증후군, 급성 림프구성 백혈병, 또는 만성 골수 백혈병인 치료제.
  13. 제 11항에 있어서, 증식성 질환은 암인 치료제.
  14. 제 11항에 있어서, 자가면역 질환은 다중 경화증, 건선, 소장 염증성 질환, 궤양 대장염, 크론 질병, 류마티스 관절염 및 다발성관절염, 국부적 및 전신성 강피증, 전신 홍반 루푸스, 원반 모양의 홍반 루푸스, 피부 루푸스, 피부근염, 다발성 근염, 쇼그렌 증후군, 결절성의 전층동맥염, 자가면역 장질환, 아토피성 피부염 또는 증식성 사구 체신염인 치료제.
  15. 제 11항에 있어서, 알레르기성 질환은 천식, 알레르기 비염, 알레르기 정맥 두염, 과민성 증후군, 두드러기, 혈관부종, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 결절성 홍반, 다형 홍반, 피질의 정맥염 및 벌레물림 피부염증 또는 흡혈 기생충 감염인 치료제.
  16. 제 11항에 있어서, 신경학적 질환은 헌팅턴의 질병, 정신분열증, 파킨슨병, 또는 알츠하이머 질환인 치료제.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 제 9항에 있어서, 다른 활성제를 더 포함하는 약학적 조성물.

  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
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