JP5599312B2 - ５−（４−（ハロアルコキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミン化合物およびキナーゼ阻害剤としての組成物 - Google Patents

５−（４−（ハロアルコキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミン化合物およびキナーゼ阻害剤としての組成物 Download PDF

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関連出願の相互参照
本願は、２００７年８月２２日に出願した米国仮出願第60/957,260号についての優先権の利益を主張する。この出願の全開示は、その全体において、あらゆる目的のために、参照により本明細書に包含される。
技術分野
本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤および当該化合物を使用する方法に関する。特に本発明は、ｃ−ｋｉｔおよびＰＤＧＦＲ阻害剤、ならびにｃ−ｋｉｔおよびＰＤＧＦＲ介在性障害の処置および予防のためのその使用に関する。
背景技術
プロテインキナーゼは広範な細胞プロセスの制御および細胞機能の制御の維持に中心的な役割を有する大きなタンパク質群である。これらのキナーゼの部分的な、非限定的な例は：受容体チロシンキナーゼ、例えば血小板由来増殖因子受容体キナーゼ（ＰＤＧＦＲ）、幹細胞因子受容体キナーゼ、ｃ−ｋｉｔ、神経増殖因子受容体、ｔｒｋＢおよび線維芽細胞増殖因子受容体、ＦＧＦＲ３；非受容体チロシンキナーゼ、例えばＡｂｌおよび融合キナーゼＢＣＲ−Ａｂｌ、Ｆｅｓ、ＬｃｋおよびＳｙｋ；ならびにセリン／スレオニンキナーゼ、例えばｂ−ＲＡＦ、ＭＡＰキナーゼ（例えばＭＫＫ６）およびＳＡＰＫ２βを含む。異常なキナーゼ活性は、良性および悪性増殖性疾患ならびに免疫系および神経系の不適切な活性化に由来する疾患を含む多様な疾患状態において観察される。
本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤として有用な化合物およびその医薬組成物を提供する。
一つの局面において、本発明は式（１）
Figure 0005599312
 〔式中、
Ｒ１は１〜６個のフッ素原子を有するハロアルキルであり；
Ｒ２はそれぞれ所望により、ハロ、アミノまたはヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル；ハロ、シアノ、ニトロ、（ＣＲ２）ｋＯＲ７、（ＣＲ２）ｋＯ（ＣＲ２）１−４Ｒ７、（ＣＲ２）ｋＳＲ７、（ＣＲ２）ｋＮＲ９Ｒ１０、（ＣＲ２）ｋＣ（Ｏ）Ｏ０−１Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＲ２）ｋＣ（Ｓ）Ｒ７、（ＣＲ２）ｋＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、（ＣＲ２）ｋＣ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−６Ｃ（Ｏ）Ｏ０−１Ｒ７、（ＣＲ２）ｋＮＲＣ（Ｏ）Ｏ０−１Ｒ７、（ＣＲ２）ｋＳ（Ｏ）１−２ＮＲ９Ｒ１０、（ＣＲ２）ｋＳ（Ｏ）１−２Ｒ８、（ＣＲ２）ｋＮＲＳ（Ｏ）１−２Ｒ８または（ＣＲ２）ｋＲ６；または何れか２個の隣接するＲ２基は一体となって、所望により置換された５〜８員炭素環式、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ３は−Ｌ−ＮＲ４Ｒ５、−Ｘ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８または−Ｘ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここでＬは−Ｘ−Ｃ（Ｏ）、−Ｘ−ＯＣ（Ｏ）、−（ＣＲ２）ｊ、−ＳＯ０−２（ＣＲ２）ｊ、−Ｏ（ＣＲ２）１−４または
Figure 0005599312
 であり；Ｘは（ＣＲ２）ｊまたは［Ｃ（Ｒ）（ＣＲ２ＯＲ）］であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１０は独立してＨ；それぞれ所望によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、カルボキシルまたはＲ６で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル；（ＣＲ２）ｋＣＮ、（ＣＲ２）１−６ＮＲ７Ｒ７、（ＣＲ２）１−６ＯＲ７、（ＣＲ２）ｋＣ（Ｏ）Ｏ０−１Ｒ７、（ＣＲ２）ｋＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７または（ＣＲ２）ｋ−Ｒ６であり；
Ｒ６は所望により置換されたＣ３−７シクロアルキル、Ｃ６アリールまたは５〜６員ヘテロアリールまたは５〜７員ヘテロ環式環であり；
Ｒ７およびＲ８は独立して、（ＣＲ２）ｋ−Ｒ６またはそれぞれ所望によりハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、カルボキシルもしくはＲ６で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであるか；またはＲ７はＨであり；
あるいは、それぞれのＮＲ４Ｒ５においてＲ４とＲ５はＮと一体となって、それぞれのＮＲ７Ｒ７においてＲ７とＲ７はＮと一体となってまたはそれぞれのＮＲ９Ｒ１０においてＲ９とＲ１０はＮと一体となって、１〜３個のＲ１１基で置換されていてもよい４〜７員ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ１１はＲ８、（ＣＲ２）ｋ−ＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、（ＣＲ２）ｋ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２）ｋ−Ｒ８、（ＣＲ２）ｋＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、（ＣＲ２）ｋＣ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−６Ｃ（Ｏ）Ｏ０−１Ｒ７、（ＣＲ２）ｋＮＲＣ（Ｏ）Ｏ０−１Ｒ７、（ＣＲ２）ｋＳ（Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ７、（ＣＲ２）ｋＳ（Ｏ）１−２Ｒ８または（ＣＲ２）ｋＮＲＳ（Ｏ）１−２Ｒ８であり；
それぞれのＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
それぞれのｋは０〜６であり；
ｊおよびｍは独立して０〜４である；
ただし、Ｒ３がＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３またはＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２−３ＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１２とＲ１３は一体となってピペラジニルを形成し、Ｒ１４とＲ１５は一体となってモルホリニルを形成する）であるとき、Ｒ１はトリフルオロメトキシではない〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
上記式（１）において、Ｒ１はＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＨ２またはＯＣＨ２ＣＦ３であり得る。具体的な例において、Ｒ１はＯＣＨＦ２である。
いくつかの例において、上記式（１）のＲ３は
Figure 0005599312
Figure 0005599312
Figure 0005599312
Figure 0005599312
Figure 0005599312
Figure 0005599312
 から成る群から選択される。
別の例において、上記式（１）のＲ３は
Figure 0005599312
 〔ＲＡは−ＮＨ２、−ＮＥｔ２および−ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＯＨから選択される〕
から成る群から選択される。
さらに別の例において、上記式（１）のＲ３は、
Figure 0005599312
 から成る群から選択される。
ある態様において、本化合物は式（２Ａ）または（２Ｂ）：
Figure 0005599312
 〔式中、
Ｒ４とＲ５はＮと一体となって、所望によりＮＲ１６、Ｏ、Ｓ、＝Ｏまたは二重結合を含む５〜６員ヘテロ環式環を形成し；ここで前記ヘテロ環式環は所望により１〜２個のＲ１１基で置換されていてもよく；
Ｒ１６はＨ、Ｒ８、−（ＣＲ２）１−４ＣＯ２Ｒ７、（ＣＲ２）ｋ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２）ｋ−Ｒ８、（ＣＲ２）ｋＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、（ＣＲ２）ｋＣ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−６Ｃ（Ｏ）Ｏ０−１Ｒ７、（ＣＲ２）１−４ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ０−１Ｒ７、（ＣＲ２）ｋＳ（Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ７、（ＣＲ２）ｋＳ（Ｏ）１−２Ｒ８または（ＣＲ２）ｋＮＲＳ（Ｏ）１−２Ｒ８であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒおよびｋは式（１）で定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
上記式（２Ａ）または（２Ｂ）において、Ｒ４とＲ５はＮＲ４Ｒ５のＮと一体となって、所望により置換されたピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成してもよい。いくつかの例において、Ｌは−Ｘ−Ｃ（Ｏ）、−（ＣＲ２）１−４または−Ｏ（ＣＲ２）１−４であり；ここでＸは（ＣＲ２）０−１または［Ｃ（Ｒ）（ＣＲ２ＯＲ）］である。他の例において、Ｌは（ＣＲ２）１−２である。
上記式（１）、（２Ａ）または（２Ｂ）において、Ｒ２は存在するとき、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシまたはＣＯ２Ｒ７であり、Ｒ７はＨまたはＣ１−６アルキルである。
一つの態様において、本発明は、次の群：
Ｎ−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）−５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
１−（２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（４−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−６−フルオロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メチル−５−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−メチル−５−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−１−シクロプロピル−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−１−エチル−６−オキソピペリジン−３−カルボキサミド；
２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−３−ヒドロキシプロパンアミド；
２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｒ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）プロパンアミド；
（Ｒ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）プロパンアミド；
（Ｒ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）プロパンアミド；
２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）プロパンアミド；
２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパンアミド；
２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパンアミド；
（Ｒ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパンアミド；
（Ｒ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパンアミド；
２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパンアミド；
２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｒ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｒ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）プロパンアミド；
（Ｒ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）プロパンアミド；
２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）プロパンアミド；
２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）プロパンアミド；
（Ｒ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）プロパンアミド；
（Ｒ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）プロパンアミド；
２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エタノン；
２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｒ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１−（３−（トリフルオロメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オン；
Ｎ１−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボキサミド；
Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４−アセチルピペラジン−１−カルボキサミド；
１−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレア；
Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキサミド；
１−（２−（３−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（３−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（３−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（２−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェネチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾイル）−１−メチルピペラジン−２−オン；
４−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾイル）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−２−オン；
４−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾイル）ピペラジン−２−オン；
（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
メチル１−（３−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）ピペリジン−４−カルボキシレート；
１−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシフェネチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−（３−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾイル）−１−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−２−オン；
イソプロピル４−（４−（３−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾイル）−２−オキソピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（１−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−エチル−６−オキソピペリジン−３−カルボキサミド；
１−シクロプロピル−Ｎ−（１−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジメチルイソキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）イソキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド；および
Ｎ３−（１−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１，３−ジカルボキサミド
から選択される化合物を提供する。
別の局面において、本発明は、式（１）、（２Ａ）または（２Ｂ）の化合物と薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
さらに別の局面において、本発明は、キナーゼ活性を調節する方法であって、それを必要とする系または対象に治療上有効量の式（１）、（２Ａ）または（２Ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を投与してキナーゼ活性を調節することを含む方法を提供する。
一つの態様において、本発明は、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＣＳＦ１Ｒ、Ａｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ＣＳＫ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ｐ３８、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＴＧＦβ、ＳＲＣ、ＥＧＦＲ、ｔｒｋＢ、ＦＧＦＲ３、Ｆｅｓ、Ｌｃｋ、Ｓｙｋ、ＲＡＦ、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ＳＡＰＫ２β、ＢＲＫ、Ｆｍｓ、ＫＤＲ、ｃ−ｒａｆまたはｂ−ｒａｆキナーゼを調節する方法を提供する。具体的な態様において、本発明は、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲαまたはＰＤＧＦＲβを調節する方法を提供し；より具体的には、本発明は式（１）、（２Ａ）または（２Ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物がインビトロまたはインビボでｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲαまたはＰＤＧＦＲβと直接接触することができる方法を提供する。
本発明はまた、キナーゼ活性の調節が疾患または状態の病理および／または症状を予防、阻害または改善し得る疾患または状態を処置する方法であって、対象に、所望により第２の治療薬物との組合せで、治療上有効量の式（１）、（２Ａ）または（２Ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を投与することを含む方法。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる治療薬物の例は、抗線維症剤、ピルフェニドン、タクロリムス、抗炎症剤、コルチコステロイド、クロモリン、ロイコトリエンアンタゴニスト、ＩｇＥブロッカー、気管支拡張剤、β２−アゴニスト、キサンチン、抗コリン剤または化学療法剤を含むが、これらに限定されない。第２の治療薬物と共に投与するとき、式（１）、（２Ａ）または（２Ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物は、第２の治療薬物の前に、それと同時にまたはその後に投与することができる。
一つの態様において、本発明は、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＣＳＦ１Ｒ、Ａｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ＣＳＫ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ｐ３８、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＴＧＦβ、ＳＲＣ、ＥＧＦＲ、ｔｒｋＢ、ＦＧＦＲ３、Ｆｅｓ、Ｌｃｋ、Ｓｙｋ、ＲＡＦ、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ＳＡＰＫ２β、ＢＲＫ、Ｆｍｓ、ＫＤＲ、ｃ−ｒａｆまたはｂ−ｒａｆキナーゼによって調節される疾患または状態を処置する方法を提供する。具体的な例において、本発明は、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβまたはｃ−ｋｉｔによって調節される疾患または状態を処置する方法を提供する。ある態様において、本発明は、ｃ−ｋｉｔによって調節される疾患または状態を処置する方法を提供する。
本発明の化合物および組成物を用いて処置することができるキナーゼ介在性疾患または状態の例は、マスト細胞関連疾患、アレルギー性障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、線維症、腫瘍性疾患、炎症性障害、自己免疫障害、移植片対宿主病、代謝症候群、ＣＮＳ関連障害、神経変性障害、疼痛状態、薬物乱用障害、がん、心臓血管疾患およびプリオン病を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物およびは組成物を用いて処置することができるマスト細胞関連疾患の例は、アレルギー性障害（喘息およびアトピー性皮膚炎を含む）、じんま疹、ざ瘡およびプロピオニバクテリウム（Propionibacterium）ざ瘡、進行性骨化性線維形成異常症（ＦＯＰ）、化学兵器または生物兵器（例えば炭疽菌および硫黄マスタード）への曝露によって誘導される炎症および組織破壊、嚢胞性線維症；腎疾患、炎症性筋障害、ＨＩＶ、ＩＩ型糖尿病、脳虚血、肥満細胞症、薬物依存および禁断症状、ＣＮＳ障害、脱毛の予防および低減、細菌感染、間質性膀胱炎、炎症性腸症候群（例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、不確定大腸炎および感染性大腸炎）、腫瘍新血管形成、自己免疫疾患、炎症性疾患、多発性硬化症（ＭＳ）および骨量の減少を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物およびは組成物を用いて処置することができるアレルギー性障害の例は、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アナフィラキシー症候群、じんま疹、血管浮腫、アレルギー性接触性皮膚炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性細静脈炎、刺虫性皮膚炎症または吸血寄生虫感染症を含むが、これらに限定されない。
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は腹部疼痛および排便習慣の変化によって特徴付けられる機能的消化器障害である。疼痛は排便によって特徴的に軽減され、排便回数、便の硬さ、いきみもしくは緊急性の変化、残便感、粘液の排出または腹部膨満に関連している場合がある。
線維症は、本明細書において使用するとき、特に腎臓、心臓、肺、肝臓、皮膚および関節を含む内臓器官における細胞外マトリックス成分の形成および堆積に関連したまたはそれらを伴うあらゆる状態を含む。本発明の化合物および組成物を用いて処置することができる線維症の例は、強皮症、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、原発性肺高血圧（例えば、肺の動脈高血圧（ＰＰＡＨ））、肝線維症、腎線維症、心線維症、肝硬変、骨髄線維症、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物および組成物を用いて処置することができる新生物性障害の例は、肥満細胞症、消化器間質腫瘍、小細胞肺がん、非小細胞性肺がん、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄異形性症候群、慢性骨髄性白血病、結直腸がん、胃がん、精巣がん、グリア芽腫および星状細胞腫を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物および組成物を用いて処置することができる炎症性障害の例は、リウマチ様関節炎、結膜炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎および痛風性関節炎を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物および組成物を用いて処置することができる自己免疫障害の例は、多発性硬化症、乾癬、腸炎症性疾患、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、リウマチ性関節炎、多発性関節炎、局所または全身性強皮症、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、皮膚狼瘡、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、結節性汎動脈炎、自己免疫性腸症および増殖性糸球体腎炎を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物および組成物を用いて処置することができる移植片対宿主病の例は、臓器移植片拒絶、例えば腎移植、膵移植、肝移植、心移植、肺移植および骨髄移植を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物および組成物を用いて処置することができる代謝症候群の例は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病および肥満を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物および組成物を用いて処置することができるＣＮＳ関連障害の例は、鬱病、気分変調性障害、気分循環性障害、食欲不振、過食症、月経前症候群、閉経後症候群、精神機能低下、集中力の低下、悲観的不安、興奮、自己非難および***減退、不安障害、精神障害および統合失調症を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物および組成物を用いて処置することができる鬱状態の例は、双極性鬱病、憂鬱病またはメランコリー型鬱病、非典型的鬱病、難治性鬱病および季節性鬱病を含むが、これらに限定されない。本発明の化合物および組成物を用いて処置することができる不安障害の例は、過呼吸および心臓不整脈に関連した不安、恐怖症障害、強迫神経症、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害および全般性不安障害を含むが、これらに限定されない。本発明の化合物および組成物を用いて処置することができる精神障害の例は、精神病を含むパニック発作、妄想性障害、転換性障害、恐怖症、躁病、せん妄、解離性エピソード、例えば解離性健忘、解離性遁走および解離性自殺行動、自己無視、暴力または攻撃的行動、トラウマ、境界性人格および急性精神病、例えば、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症および鑑別不能型統合失調症を含む統合失調症を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物および組成物を用いて処置することができる神経変性障害の例は、骨関節炎、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物および組成物を用いて処置することができる疼痛状態の例は、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、侵害受容疼痛、がん疼痛、神経因性疼痛および心因性疼痛症候群を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物および組成物を用いて処置することができる薬物使用の例は、薬物中毒、薬物乱用、薬物嗜癖、薬物依存、禁断症状および過剰投与を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物および組成物を用いて処置することができるがんの例は、神経膠腫、黒色腫、消化器間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺がん、結直腸がんおよび他の固形腫瘍を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物および組成物を用いて処置することができる心臓血管疾患の例は、狭心症、心筋梗塞、鬱血性心不全、心筋障害、高血圧、動脈狭窄および静脈狭窄を含むが、これらに限定されない。
より具体的には、本発明の化合物は、喘息、アトピー性皮膚炎、じんま疹、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）または強皮症、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、原発性肺高血圧（ＰＰＨ）、原発性肺動脈高血圧（ＰＰＡＨ）、特発性動脈高血圧（ＩＰＡＨ）、肝線維症、腎線維症および心線維症を含むがこれらに限定されない線維症の処置および予防のために使用することができる。
さらにまた、本発明は、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＣＳＦ１Ｒ、Ａｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ＣＳＫ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ｐ３８、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＴＧＦβ、ＳＲＣ、ＥＧＦＲ、ｔｒｋＢ、ＦＧＦＲ３、Ｆｅｓ、Ｌｃｋ、Ｓｙｋ、ＲＡＦ、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ＳＡＰＫ２β、ＢＲＫ、Ｆｍｓ、ＫＤＲ、ｃ−ｒａｆまたはｂ−ｒａｆキナーゼによって調節される疾患または状態の処置用医薬の製造のための；より具体的には、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβまたはｃ−ｋｉｔによって調節される疾患または状態の処置用医薬の製造のための、所望により第２の治療薬物との組み合わせにおける、式（１）、（２Ａ）または（２Ｂ）の化合物の使用を提供する。
本発明の化合物を用いる上記方法において、式（１）、（２Ａ）または（２Ｂ）の化合物は細胞または組織を含む系に投与することができる。他の態様において、式（１）、（２Ａ）または（２Ｂ）の化合物はヒトまたは動物対象に投与することができる。
定義
基またはハロ置換アルキルおよびアルコキシのような他の基の構造要素としての「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の何れかであってよい。所望により置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、本明細書において使用するとき、所望によりハロゲン化されていてよく（例えばＣＦ３）、あるいはＮＲ、ＯまたはＳのようなヘテロ原子で１個以上の炭素原子が置換または置き換えられていてもよい（例えば−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、アルキルチオール、チオアルコキシ、アルキルアミン等）。
「アリール」は、炭素原子を含む単環式または縮合二環式芳香環集合体を意味する。例えばアリールはフェニルまたはナフチルであってよい。「アリーレン」は、アリール基に由来する二価基を意味する。
「ヘテロアリール」は、本明細書において使用するとき、１個以上の環員がヘテロ原子であるが、上記アリールについて定義のとおりであり、ここでＲは水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基である。ヘテロアリールの例は、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニル等を含むがこれらに限定されない。
「炭素環式環」は、本明細書において使用するとき、炭素原子を含む飽和または部分不飽和、単環式、縮合二環式または架橋多環式環を意味し、これは所望により、例えば＝Ｏで置換されていてもよい。炭素環式環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピレン、シクロヘキサノン等を含むが、これらに限定されない。
「ヘテロ環式環」は、本明細書において使用するとき、１個以上の環炭素がヘテロ原子であるが、上記炭素環式環について定義のとおりである。例えば、ヘテロ環式環はＮ、Ｏ、Ｓ、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２−または−ＮＲ−（ここで、Ｒは水素、Ｃ１−４アルキルまたは保護基であり得る）を含んでいてもよい。ヘテロ環式環の例は、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル等を含むが、これらに限定されない。
本明細書において使用するとき、何れかの置換基におけるＨ原子（例えばＣＨ２）は、あらゆる好適な同位体変化、例えばＨ、２Ｈおよび３Ｈを含む。
特に定めのない限り、置換基が所望により置換されていてもよいと見なされているとき、これは該置換基が例えば所望によりハロゲン化されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミン、アルキルチオ、アルキニル、アミド、モノおよびジ置換アミノ基を含むアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボニル、炭素環式、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロ環式、ヒドロキシ、イソシアネート、イソチオシアネート、メルカプト、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シリル、スルホニル、チオカルボニル、チオシアネート、トリハロメタンスルホニルおよびそれらの保護化合物からそれぞれ独立して選択される１個以上の基で置換されていもよい基であることを意味する。上記置換基の保護化合物を形成することができる保護基は当業者に既知であり、文献、例えばGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999およびKocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994に記載されている（これらは、その全体を参照により本明細書に包含される）。
「共投与」または「組合せ投与」などの用語は、本明細書において使用するとき、選択した治療薬物を１人の患者に投与することを意味しており、薬物を必ずしも同じ投与経路または同時に投与することのない処置レジメンを含むことを意図する。
用語「医薬組合せ剤」は、本明細書において使用するとき、１種以上の有効成分の混合または組合せによって得られる製品を意味しており、有効成分の固定された組合せ剤および固定されていない組合せ剤のいずれをも含む。用語「固定された組合せ剤」は、有効成分、例えば式（１）の化合物と共薬物が共に、同時に、１個の物または投与形で患者に投与されることを意味する。用語「固定されていない組合せ剤」は、有効成分、例えば式（１）の化合物と共薬物を、いずれも１人の患者に、別々の物として、同時に、同時一体的にまたは逐次的に、特に時間の限定なく、かかる投与によって患者の体内で２種の化合物の治療上有効濃度が得られるように投与することを意味する。後者はまた、カクテルセラピー、例えば３種以上の有効成分の投与に適用する。
用語「治療上有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められる、細胞、組織、臓器、系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を誘発する対象化合物の量を意味する。
用語対象化合物の「投与」または「投与する」は、本発明の化合物またはそのプロドラッグを処置を必要としている対象に与えることを意味する。
特に定めの無い限り、本発明において、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＣＳＦ１Ｒ、Ａｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ＣＳＫ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ｐ３８、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＴＧＦβ、ＳＲＣ、ＥＧＦＲ、ｔｒｋＢ、ＦＧＦＲ３、Ｆｅｓ、Ｌｃｋ、Ｓｙｋ、ＲＡＦ、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ＳＡＰＫ２β、ＢＲＫ、Ｆｍｓ、ＫＤＲ、ｃ−ｒａｆおよびｂ−ｒａｆから選択されるキナーゼは、野生型および変異型（すなわち野生型配列から１個または複数個のアミノ酸変化を有する）を意味する。
発明を実施する形態
本発明はプロテインキナーゼ阻害剤として有用な化合物およびその医薬組成物を提供する。
一つの局面において、本発明は式（１）
Figure 0005599312
 〔式中、
Ｒ１は１〜６個のフッ素原子を有するハロアルキルであり；
Ｒ２はそれぞれ所望により、ハロ、アミノまたはヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル；ハロ、シアノ、ニトロ、（ＣＲ２）ｋＯＲ７、（ＣＲ２）ｋＯ（ＣＲ２）１−４Ｒ７、（ＣＲ２）ｋＳＲ７、（ＣＲ２）ｋＮＲ９Ｒ１０、（ＣＲ２）ｋＣ（Ｏ）Ｏ０−１Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＲ２）ｋＣ（Ｓ）Ｒ７、（ＣＲ２）ｋＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、（ＣＲ２）ｋＣ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−６Ｃ（Ｏ）Ｏ０−１Ｒ７、（ＣＲ２）ｋＮＲＣ（Ｏ）Ｏ０−１Ｒ７、（ＣＲ２）ｋＳ（Ｏ）１−２ＮＲ９Ｒ１０、（ＣＲ２）ｋＳ（Ｏ）１−２Ｒ８、（ＣＲ２）ｋＮＲＳ（Ｏ）１−２Ｒ８または（ＣＲ２）ｋＲ６；または何れか２個の隣接するＲ２基は一体となって、所望により置換された５〜８員炭素環式、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ３は−Ｌ−ＮＲ４Ｒ５、−Ｘ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８または−Ｘ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここでＬは−Ｘ−Ｃ（Ｏ）、−Ｘ−ＯＣ（Ｏ）、−（ＣＲ２）ｊ、−ＳＯ０−２（ＣＲ２）ｊ、−Ｏ（ＣＲ２）１−４または
Figure 0005599312
 であり；Ｘは（ＣＲ２）ｊまたは［Ｃ（Ｒ）（ＣＲ２ＯＲ）］であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１０は独立してＨ；それぞれ所望によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、カルボキシルまたはＲ６で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル；（ＣＲ２）ｋＣＮ、（ＣＲ２）１−６ＮＲ７Ｒ７、（ＣＲ２）１−６ＯＲ７、（ＣＲ２）ｋＣ（Ｏ）Ｏ０−１Ｒ７、（ＣＲ２）ｋＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７または（ＣＲ２）ｋ−Ｒ６であり；
Ｒ６は所望により置換されたＣ３−７シクロアルキル、Ｃ６アリールまたは５〜６員ヘテロアリールまたは５〜７員ヘテロ環式環であり；
Ｒ７およびＲ８は独立して、（ＣＲ２）ｋ−Ｒ６またはそれぞれ所望によりハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、カルボキシルもしくはＲ６で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであるか；またはＲ７はＨであり；
あるいは、それぞれのＮＲ４Ｒ５においてＲ４とＲ５はＮと一体となって、それぞれのＮＲ７Ｒ７においてＲ７とＲ７はＮと一体となってまたはそれぞれのＮＲ９Ｒ１０においてＲ９とＲ１０はＮと一体となって、１〜３個のＲ１１基で置換されていてもよい４〜７員ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ１１はＲ８、（ＣＲ２）ｋ−ＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、（ＣＲ２）ｋ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２）ｋ−Ｒ８、（ＣＲ２）ｋＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、（ＣＲ２）ｋＣ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−６Ｃ（Ｏ）Ｏ０−１Ｒ７、（ＣＲ２）ｋＮＲＣ（Ｏ）Ｏ０−１Ｒ７、（ＣＲ２）ｋＳ（Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ７、（ＣＲ２）ｋＳ（Ｏ）１−２Ｒ８または（ＣＲ２）ｋＮＲＳ（Ｏ）１−２Ｒ８であり；
それぞれのＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
それぞれのｋは０〜６であり；
ｊおよびｍは独立して０〜４である；
ただし、Ｒ３がＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３またはＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２−３ＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１２とＲ１３は一体となってピペラジニルを形成し、Ｒ１４とＲ１５は一体となってモルホリニルを形成する）であるとき、Ｒ１はトリフルオロメトキシではない〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一つの態様において、本発明は式（２Ａ）または（２Ｂ）：
Figure 0005599312
 〔式中、
Ｒ４とＲ５はＮと一体となって、所望によりＮＲ１６、Ｏ、Ｓ、＝Ｏまたは二重結合を含む５〜６員ヘテロ環式環を形成し；ここで前記ヘテロ環式環は所望により１〜２個のＲ１１基で置換されていてもよく；
Ｒ１６はＨ、Ｒ８、−（ＣＲ２）１−４ＣＯ２Ｒ７、（ＣＲ２）ｋ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２）ｋ−Ｒ８、（ＣＲ２）ｋＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、（ＣＲ２）ｋＣ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−６Ｃ（Ｏ）Ｏ０−１Ｒ７、（ＣＲ２）１−４ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ０−１Ｒ７、（ＣＲ２）ｋＳ（Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ７、（ＣＲ２）ｋＳ（Ｏ）１−２Ｒ８または（ＣＲ２）ｋＮＲＳ（Ｏ）１−２Ｒ８であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒおよびｋは式（１）で定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
上記式それぞれにおいて、何れかの不斉炭素原子は（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置で存在していてもよい。したがって本化合物は、異性体の混合物または純粋な異性体、例えば純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在していてもよい。さらに本発明は、本発明の化合物の可能な互変異性体を含む。
本発明はまた、本発明の化合物の全ての好適な同位体置換体またはその薬学的に許容される塩を含む。本発明の化合物の同位体置換体またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも１個の原子が同一の原子数であるが天然で通常見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子で置換されているものと定義される。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩に導入され得る同位体の例は、水素、炭素、窒素および酸素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２３Ｉを含むがこれらに限定されない。ある本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩の同位体置換体、例えば３Ｈまたは１４Ｃのような放射性同位体が導入されているものは、薬物および／または基質組織分布試験において有用である。
具体的な例において、３Ｈおよび１４Ｃ同位体は製造および検出が容易であるために使用され得る。他の例において、２Ｈのような同位体置換によって、より大きな代謝安定性からもたらされるある治療利益、例えば上昇したインビボ半減期または減少した必要用量を得ることができる。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の同位体置換体は、一般に、好適な適切な同位体置換体の反応剤を用いた常套の方法によって製造することができる。本化合物の同位体置換体は、化合物の代謝速度を変化させ、そして／または疎水性等のような物理的特性をわずかに変化させる能力を有する。同位体置換体は効果および安全性を向上させ、生物学的利用能および半減期を上昇させ、タンパク質結合能を変化させ、生体内分布を変化させ、活性代謝産物の割合を増加させ、そして／または反応性もしくは毒性代謝産物の形成を減少させる能力を有する。
上記式のそれぞれにおいて、それぞれ所望により置換されていてもよい基は、それぞれ所望によりハロゲン化されていてもよいか、あるいは所望によりＮ、Ｓ、Ｏで置換または置き換えられていてもよい炭素を有するＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルまたはそれらの組合せ（例えばヒドロキシルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル）；ハロ、アミノ、アミジノ、Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシル、メチレンジオキシ、カルボキシ；Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−８アルキルカルバモイル、スルファモイル、シアノ、オキソ、ニトロまたは所望により置換された炭素環式環、ヘテロ環式環、上記アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよい。
遊離形または薬学的に許容される塩形の式（１）、（２Ａ）または（２Ｂ）の化合物は、例えば本明細書に記載のインビトロ試験によって示されるとおり、有用な薬理学的特性を示し得る。これらの試験におけるＩＣ５０値は、阻害剤なしの対照を用いて得たものよりも５０％低い細胞数が得られる試験化合物の濃度として与えられる。一般に、本発明の化合物は１ｎＭ〜１０μＭのＩＣ５０値を有する。ある例において、本発明の化合物は０．０１μＭ〜５μＭのＩＣ５０値を有する。他の例において、本発明の化合物は０．０１μＭ〜１μＭ、より具体的には１ｎＭ〜１μＭのＩＣ５０値を有する。さらに別の例において、本発明の化合物は１ｎＭ未満または１０μＭ以上のＩＣ５０値を有する。式（１）、（２Ａ）または（２Ｂ）の化合物は、次のキナーゼ：ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＣＳＦ１Ｒ、Ａｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ＣＳＫ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ｐ３８、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＴＧＦβ、ＳＲＣ、ＥＧＦＲ、ｔｒｋＢ、ＦＧＦＲ３、Ｆｅｓ、Ｌｃｋ、Ｓｙｋ、ＲＡＦ、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ＳＡＰＫ２β、ＢＲＫ、Ｆｍｓ、ＫＤＲ、ｃ−ｒａｆまたはｂ−ｒａｆキナーゼに対して、１０μＭで５０％以上、または他の態様において約７０％以上の阻害率を示し得る。
本発明の化合物はまた、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＣＳＦ１Ｒ、Ａｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ＣＳＫ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ｐ３８、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＴＧＦβ、ＳＲＣ、ＥＧＦＲ、ｔｒｋＢ、ＦＧＦＲ３、Ｆｅｓ、Ｌｃｋ、Ｓｙｋ、ＲＡＦ、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ＳＡＰＫ２β、ＢＲＫ、Ｆｍｓ、ＫＤＲ、ｃ−ｒａｆまたはｂ−ｒａｆキナーゼによって介在される疾患のようなキナーゼ介在性状態または疾患の処置に使用してもよい。
より具体的には、本発明の化合物は喘息、アトピー性皮膚炎、じんま疹、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）または強皮症、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、原発性肺高血圧（ＰＰＨ）、原発性肺動脈高血圧（ＰＰＡＨ）、特発性動脈高血圧（ＩＰＡＨ）、肝線維症、腎線維症および心線維症を含むがこれらに限定されない線維症の処置および予防のために使用することができる。
薬理および有用性
本発明の化合物は、キナーゼパネル（野生型および／またはその変異型）に対してスクリーニングされ、少なくとも１種のパネルキナーゼパネルメンバーの活性を調節することができる。そのため、本発明の化合物は、キナーゼが疾患の病理および／または症状に寄与する疾患または障害の処置に有用であり得る。本明細書に記載の化合物および組成物によって阻害することができるかまたは本明細書に記載の方法が有用であり得るキナーゼの例は、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＣＳＦ１Ｒ、Ａｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ＣＳＫ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ｐ３８、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＴＧＦβ、ＳＲＣ、ＥＧＦＲ、ｔｒｋＢ、ＦＧＦＲ３、Ｆｅｓ、Ｌｃｋ、Ｓｙｋ、ＲＡＦ、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ＳＡＰＫ２β、ＢＲＫ、Ｆｍｓ、ＫＤＲ、ｃ−ｒａｆまたはｂ−ｒａｆキナーゼを含むが、これらに限定されない。
ｃ−Ｋｉｔ
マスト細胞はＣＤ３４細胞、ｃ−ｋｉｔおよびＣＤ１３抗原を発現する造血幹細胞の特定のサブセットに由来する組織要素である。マスト細胞はそれらの組織部位および構造のみならず、機能的および組織学的レベルでの多様性によって特徴付けられる。幼若マスト細胞前駆体は血流中で循環し、多様な組織に分化する。これらの分化および増殖プロセスは、Ｋｉｔリガンド、鉄因子またはマスト細胞増殖因子とも称される幹細胞因子（ＳＣＦ）の重要な一つである、サイトカインの影響下にある。幹細胞因子受容体は、造血前駆細胞、マスト細胞、生殖細胞、カハール介在細胞（ＩＣＣ）およびいくつかのヒト腫瘍において発現されるがん原遺伝子ｃ−ｋｉｔによってコードされ、非造血細胞によっても発現される。
チロシンキナーゼは受容体タイプまたは非受容体タイプのタンパク質であり、ＡＴＰの末端リン酸基をタンパク質のチロシン残基に移動させて、シグナル伝達経路を活性化または不活性化する。幹細胞因子受容体ｃ−ｋｉｔは、ＳＣＦ結合に応答して細胞増殖および増殖シグナル伝達を開始するタイプＩＩＩ膜貫通受容体タンパク質チロシンキナーゼである。ＳＣＦによるｃ−ｋｉｔ受容体のライゲーションはその二量体化、次いでリン酸転移（transphorylation）を誘導して、多様な細胞質内基質の採用および活性化を導く。これらの活性化基質は細胞増殖および活性化に関与する複数の細胞内シグナル伝達経路を誘導する。これらのタンパク質は多様な細胞メカニズムに関与することが知られており、これが崩壊した場合には異常な細胞増殖および移動ならびに炎症のような障害を導く。本発明の化合物は、ＳＣＦ受容体自己リン酸化およびＭＡＰＫキナーゼ（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）のＳＣＦ−刺激性活性化の阻害のような、ＳＣＦが関与する宇細胞プロセスを阻害することができる。
ｃ−ｋｉｔ受容体プロテインチロシンキナーゼの活性は正常細胞では制御されており、ｃ−ｋｉｔ遺伝子産物の正常な機能活性が正常な造血、メラニン形成、配偶子形成ならびにマスト細胞の増殖および分化に重要である。正常な細胞生理学的活性における重要性に加えて、ｃ−ｋｉｔはある種のヒトがんの生物学的局面に関与しており、脱制御されたｃ−ｋｉｔキナーゼ活性はヒトがんおよびある種の腫瘍タイプの病因に関係する。ｃ−ｋｉｔによって介在される腫瘍細胞の増殖は、リガンド非依存的活性化をもたらすｃ−ｋｉｔポリペプチドの特異的変異または該受容体の自己分泌刺激によって生じ得る。前者の場合、ＳＣＦ結合の非存在下でｃ−ｋｉｔキナーゼ活性の構成的活性化を引き起こす変異が生殖細胞腫瘍、マスト細胞腫瘍、消化器間質腫瘍、小細胞肺がん、黒色腫、乳がん、急性骨髄性白血病、神経芽腫および肥満細胞症を含む悪性ヒトがんにおいて関与する。
患者の組織に存在するマスト細胞は、自己免疫疾患（多発性硬化症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ））、アレルギー性疾患、腫瘍血管形成、炎症性疾患および間質性膀胱炎のような疾患の発症に関与しまたは寄与する。アレルギー性疾患は、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アナフィラキシー症候群、じんま疹、血管浮腫、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性細静脈炎、刺虫性皮膚炎症および喘息を含むが、これらに限定されない。喘息は気流閉塞、気管支過反応性および気道炎症によって特徴付けられ、気管支喘息およびアレルギー性喘息を含む。
これらの疾患において、マスト細胞は、ヒスタミン、中性プロテアーゼ、脂質由来メディエーター（プロスタグランジン、トロンボキサンおよびロイコトリエン）および多様なサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ−Ａ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＭＩＰ−ＬＡ、ＭＩＰ−ｌｂ、ＭＩＰ−２およびＩＦＮ−ｙ）のような種々のプロテアーゼおよびメディエーターの混合物を放出することによって組織の破壊に関与している。マスト細胞活性化はアレルギー性メディエーター、プロテアーゼ、ケモカイン、例えばＭＣＰ−１およびＲＡＮＴＥＳ、ロイコトリエン、プロスタグランジン、ニューロトロフィンの分泌、サイトカイン遺伝子転写（ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１３、ＴＮＦＡおよびＧＭ−ＣＳＦ）の誘導のような有害なエフェクター応答を誘導する。これらのメディエーターは内皮細胞、平滑筋細胞および線維芽細胞に対するならびに細胞外マトリックスに対するそれらの効果により、そして他の炎症性細胞を採用することにり、喘息表現型を作製することに寄与する。
ヒト化抗ＩｇＥモノクローナル抗体処置によって示唆されたとおり、マスト細胞は喘息に関与している可能性がある。抗ＩｇＥモノクローナル抗体療法の原理は、ＩｇＥを特異的に標的にして遊離抗ＩｇＥを不活性化して、さらなるＩｇＥの生産を停止させることである。さらに、ＩｇＥ濃度がＩｇＥ受容体ＦｃｅＲＩの発現レベルの主な制御因子であるため、この療法の一つの狙いはマスト細胞および好塩基球でのＦｃｅＲＩ発現を低下させて、その結果これらの細胞が活性化される能力を減少させることである。ＦｃｅＲＩ発現を低下させる抗ＩｇＥ療法の能力は、好塩基球で示されている。好塩基球でのＦｃｅＲＩ発現の低下は、好塩基球の活性化によってメディエーターを分泌する能力の減少に関連している。
ｃ−ｋｉｔ阻害剤はまた、インシュリンが細胞によるグルコース取り込みを十分に促進せず、血中グルコース濃度が上昇したときに生じる慢性疾患であり、ＩＩ型糖尿病としても知られるインスリン非依存性糖尿病（ＮＬＤＤＭ）の処置において用いることができる。この疾患は世界中で約一億人が罹患しており、その７５％は診断時に肥満である。長年にわたるグルコース取り込み制御の不全がＩＩ型糖尿病の発症を導き、血中グルコース濃度を医薬品で制御する必要がある。最終的には、制御されない血中グルコース濃度は血管、腎臓および目の損傷ならびに心臓血管疾患に関与する。この組織損傷は糖尿病患者の死亡率に寄与する。
さらに、様々な刺激、例えばストレス、外傷、感染および神経伝達物質によるマスト細胞の活性化は、ＣＮＳ障害を引き起こす化学的不均衡の増悪に関与し得る。より具体的には、マスト細胞脱顆粒はニューロテンシン、ソマトスタチン、サブスタンスＰおよびアセチルコリンのような一般の神経伝達物質、増殖または生存因子、特にＮＧＦ、ＴＧＦβＬによって刺激される。かかる刺激への応答に関与するマスト細胞は、脳マスト細胞であるが、最終的に感覚、運動または脳ニューロンに到達する血流中にそれらの顆粒の内容物を放出する他のマスト細胞であってもよい。脳マスト細胞染色はＣＴＭＣ染色様であるが、それらはＭＭＣの分泌パターンを示し、これはそれらが特異性提示マスト細胞の特定のサブセットを構成することを示唆している。
マスト細胞活性化の後、放出された顆粒は神経伝達および神経生存を調節および変化することができる多様な因子を遊離する。鬱患者において遊離セロトニン濃度の増加が見られるため、これらの因子の中でもセロトニンが重要である。あるいはセロトニンの激発は疼痛および偏頭痛を導くセロトニン不足が続き得る。結果として、マスト細胞は自己分泌または傍分泌的方法で、神経伝達の脱制御を増悪させると考えられている。例えば、セロトニンのような神経伝達物質の不安またはストレス誘導性放出はマスト細胞を活性化し、これは次にそれらの顆粒内容物を放出して、さらにＣＮＳ障害を導く脳の化学的不均衡に寄与する。
マスト細胞によって放出される他のメディエーターは、血管作用性、侵害性、前炎症性および他の神経伝達物質に分類することができる。総じてこれらの因子は、それらが感覚、運動またはＣＮＳニューロンのいずれであっても、ニューロンの活性の大きなかく乱を誘導することができる。さらに、肥満細胞症を有する患者は正常集団よりもＣＮＳ障害を発症する傾向が強い。これは、マスト細胞の分解ならびに化学的不均衡および神経伝達物質変化に寄与する因子の激発を誘導する、ｃ−ｋｉｔ受容体の活性化変異の存在によって説明することができる。
いくつかの場合において、活性化マスト細胞はまた、３つのグループ：プレフォームド顆粒関連メディエーター（ヒスタミン、プロテオグリカンおよび中性プロテアーゼ）、脂質由来メディエーター（プロスタグランジン、トロンボキサンおよびロイコトリエン）および多様なサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ−Ａ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＭＩＰ−ＬＡ、ＭＩＰ−ｌｂ、ＭＩＰ−２およびＩＦＮ−ｙ）に分類される多様なプロテアーゼおよびメディエーターの混合物を放出することによって、神経組織の破壊にも関与し得る。活性化マスト細胞によるメディエーター（ＴＮＦ−Ａ、ヒスタミン、ロイコトリエン、プロスタグランジン等）およびプロテアーゼの遊離は、ｉ）炎症および血管拡張を誘導することがあり、ｉｉ）神経組織破壊プロセスに関与することがある。ｃ−ｋｉｔ活性の阻害は細胞増殖を低下させてマスト細胞関連疾患および／または状態を減少させるが、それによってｃ−ｋｉｔ依存性疾患および／または状態、例えばＣＮＳ障害の処置におけるｃ−ｋｉｔの阻害剤の使用の役割が示唆される。
マスト細胞はまた、薬物依存および禁断症状に関与しまたは寄与することが同定されている。薬物依存は、その完全な効果を維持するために薬物の用量を増加させる必要がある耐性と呼ばれる現象の結果および薬物への体の習慣化である身体依存の結果である。薬物の摂取を中断すると、個体は不快な禁断症状を経験することがある。
サリチル酸誘導体、モルヒネ誘導体、オピオイド、ヘロイン、アンフェタミン、アルコール、ニコチン、鎮痛剤、麻酔薬および抗不安薬を含むがこれらに限定されない種々の薬物によるマスト細胞の活性化はマスト細胞の分解をもたらし、これは薬物嗜癖および禁断症状に関与する化学的不均衡の増悪に関与する。マスト細胞活性化の後、放出された顆粒は神経伝達物質を調節および変化することができる多様な因子を遊離する。かかる因子は、マスト細胞顆粒に結合または貯蔵されるモルヒネである。タバコ煙はまた、イヌマスト細胞由来からのメディエーターの放出を誘導し、喘息を導くプロスタグランジン生産を調節する。さらに、肥満細胞症を有する患者は正常集団よりも薬物使用障害を発症する傾向が強い。これは、マスト細胞の分解ならびに化学的不均衡および神経伝達物質変化に寄与する因子の激発を誘導する、ｃ−ｋｉｔ受容体の活性化変異の存在によって説明することができる。
現在、個人の薬物乱用障害からの離脱を軽減し、助けるために利用可能な処置は存在しない。ｃ−ｋｉｔ阻害剤は、かかる薬物乱用障害、特に薬物中毒、薬物乱用、薬物嗜癖、薬物依存、禁断症状および過剰投与を処置（かかる処置を必要とするヒトにマスト細胞を減少させることができる化合物を投与することを含む）するために使用することができる。
ｃ−ＫｉｔはＰＤＧＦ受容体およびＣＳＦ−１受容体（ｃ−Ｆｍｓ）と実質的な相同性を有する。多様な赤血球および骨髄細胞系の研究によって、分化の初期段階におけるｃ−Ｋｉｔ遺伝子の発現が示される（Andre et al., Oncogene 4 (1989), 1047-1049）。グリオブラストーマのようなある種の腫瘍は、ｃ−Ｋｉｔ遺伝子の明らかな発現を同様に示す。
ＰＤＧＦ（血小板由来増殖因子）
ＰＤＧＦ（血小板由来増殖因子）は、正常な増殖と病的細胞増殖の両方に深く関与している。本発明の化合物はＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）活性を阻害することができ、強皮症および他の線維症、アテローム性動脈硬化症、血栓症または乾癬のような非悪性増殖性障害の処置用薬物として使用することができる。本発明の化合物はまた、例えば小細胞肺がん、神経膠腫、肉腫、前立腺がん、結腸がん、乳がんおよび卵巣がんにおける腫瘍阻害剤として使用することもできる。
一つの態様において、本発明の化合物は線維性障害または疾患、腎臓、心臓、肺、肝臓、皮膚および関節を含む内臓器官における細胞外マトリックス成分の形成および堆積に関連したまたはそれらを伴う状態の処置および予防に使用することができる。多様な研究が組織損傷に対する線維性応答においてＰＤＧＦＲが中心的な役割を有すると示唆している：例えば
ｉ） ＰＤＧＦは特発性肺線維症（ＩＰＦ）を有する患者由来の歯槽マクロファージにおいてアップレギュレーションされている；
ｉｉ） ＰＤＧＦＲβは肝臓における線維症発症の中心的な段階である筋線維芽細胞となる肝星細胞の活性化後、アップレギュレーションされる最初の遺伝子の一つである；
ｉｉｉ） ＰＤＧＦおよびその受容体は強皮症において顕著にアップレギュレーションされ、腎線維成長プロセスにおいてもアップレギュレーションされる；
ｉｖ） ＰＤＧＦは損傷および／または前炎症性サイトカインによって、あるいは筋線維芽細胞の増殖、分化および移動を惹起する筋線維芽細胞での自己分泌的方法で誘導される。これらの筋線維芽細胞は次いで、外傷および進行的臓器損傷を導く細胞外マトリックスタンパク質およびコラーゲンを分泌する。ＴＧＦβ分泌はまた、線維成長におけるコラーゲンの生産に顕著に寄与する；
ｖ） ＰＤＧＦ−Ｃトランス遺伝子はマウスにおいて肝線維症の発症を誘導するが、ＰＤＧＦＲβの可溶性優性阻害体はラットの肝線維症を予防する；
ｖｉ） 腎臓へのＰＤＧＦ−Ｂの投与はラットにおける腎線維成長の兆候を促進した。
本発明の化合物を用いて処置することができる線維性障害または疾患は、線維性肺疾患、例えば肺線維症（または間質性肺疾患または間質性肺線維症）、特発性肺線維症、原発性肺高血圧、特発性肺動脈高血圧、塵肺症の線維性要素（これは喫煙、アスベスト、綿ほこり、石粉、鉱物粉および他の粒子のような環境危機への曝露に関連している）、肺サルコイドーシス、線維化性肺胞炎、嚢胞性線維症の線維性または異常肥大要素、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群および肺気腫を含む。本発明の化合物はまた、腎臓（腎線維症）、肝臓（肝線維症）、心臓（心線維症）、前立腺（例えば良性前立腺肥大（ＢＰＨ））、胸膜（例えば胸膜炎、胸膜線維症）、膵臓および皮膚および／または筋肉組織の線維性肥大の兆候を有する疾患、例えば強皮症、好酸球性筋膜炎、狼瘡に関連する円板状病変または円板状狼瘡または外科的癒着の処置および予防に使用することができる。
本発明の化合物を用いて処置することができる他の線維性障害または疾患は、全身性硬化症、混合性結合組織疾患、線維形成異常症、線維嚢胞性疾患、サルコイドーシス、筋炎（例えば多発性筋炎、原発性特発性多発性筋炎、小児多発性筋炎、皮膚筋炎、小児皮膚筋炎、成人の原発性特発性皮膚筋炎、封入体筋炎、多発性筋炎または悪性腫瘍に関連した皮膚筋炎）；線維性血管内膜肥大、例えば脈管炎（冠状動脈脈管炎を含む）、結節性多発動脈炎または側頭動脈炎の兆候を有する疾患；神経組織の線維性肥大、例えば脳硬化症、環形硬化症、広汎性硬化症および大葉性硬化症の兆候を有する疾患；および線維性肥大または腸壁の線維症の兆候を有する疾患、例えばクローン病を含む炎症性腸疾患を含むが、これらに限定されない。
さらにまた、本発明の化合物は、例えば５−フルオロウラシルのような化学療法剤の血液毒性効果に対処するための幹細胞の保護に有用であり；また、喘息および過好酸球増加症の処置に有用であり得る。特に本発明の化合物は、ＰＤＧＦ受容体キナーゼの阻害に応答する疾患の処置に使用することができる。
本発明の化合物はまた、臓器移植、例えば同種移植の結果として生じる障害、特に組織拒絶、例えば閉塞性細気管支炎（ＯＢ）、すなわち同種肺移植の慢性拒絶の処置に有用な効果を示し得る。ＯＢを有さない患者とは逆に、ＯＢを有する患者はしばしば気管支肺胞洗浄液に高いＰＤＧＦ濃度を示す。
本発明の化合物はまた、血管平滑筋細胞移動および増殖（ＰＤＧＦおよびＰＤＧＦＲもしばしば関与する）に関連した疾患、例えば再狭窄およびアテローム性動脈硬化症に対して有効であり得る。インビトロおよびインビボでの血管平滑筋細胞移動および増殖についてのこれらの効果およびその結果は、本発明の化合物の投与によって示され、またインビボで機械的傷害後の血管内皮肥厚に対するその効果を試験して示すことができる。
ＣＳＦ１Ｒ（ＦＭＳ）
この遺伝子によってコードされるタンパク質は、マクロファージの形成、分化および機能を制御するコロニー刺激因子１、サイトカインの受容体である。ＣＳＦＲ１はこのサイトカインの生物学的効果の全てではないが多くを仲介する。コード化されたタンパク質はチロシンキナーゼ膜貫通受容体であり、チロシン−プロテインキナーゼのＣＳＦ１／ＰＤＧＦ受容体ファミリーのメンバーである。この遺伝子の変異は骨髄悪性腫瘍の素因に関連している（例えばCasas et al., Leuk. Lymphoma 2003 44:1935-41参照）。
Ａｂｌ、Ｔｒｋ、Ｓｙｋ、Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＭＡＰＫ、ＴＧＦβ、ＦＧＦＲ３、ｃ−Ｓｒｃ、ＳＡＰＫ、Ｌｃｋ、Ｆｅｓ、Ｃｓｋ
エーベルソンチロシンキナーゼ（すなわちＡｂｌ、ｃ−Ａｂｌ）は、遺伝毒性ストレスへの細胞応答およびインテグリンシグナル伝達を介する細胞環境に関する情報の伝達において、細胞サイクルの制御に関与する。Ａｂｌタンパク質は、多様な細胞外および細胞内源のシグナルを統合し、細胞サイクルおよびアポトーシスに関する決定に影響する細胞分子としての複雑な役割を有すると考えられる。エーベルソンチロシンキナーゼは、脱制御されたチロシンキナーゼ活性を有するキメラ融合（がんタンパク）ＢＣＲ−Ａｂｌまたはｖ−Ａｂｌのようなサブタイプを含む。
融合タンパク質ＢＣＲ−Ａｂｌは、Ａｂｌがん原遺伝子とＢｃｒ遺伝子を融合する相互転座の結果である。ＢＣＲ−Ａｂｌはマイトジェン活性の上昇を介してＢ細胞を形質転換させることができる。この上昇はアポトーシスに対する感受性の低下をもたらし、ＣＭＬ前駆細胞の接着およびホーミングを変化させる。
ＢＣＲ−Ａｂｌは９５％の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および１０％の急性リンパ性白血病の原因において重要である。ＳＴＩ５７１（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））はがん遺伝子ＢＣＲ−Ａｂｌチロシンキナーゼの阻害剤であり、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の処置に使用されている。しかし、ＣＭＬの急性転化期の患者のいくらかは、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼにおける変異のためにＳＴＩ−５７１に抵抗性である。Ｇ２５０Ｅ、Ｅ２５５Ｖ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７ＬおよびＭ３５１Ｔのような２２種類の変異が現在までに報告されている。
本発明の化合物は、ａｂｌキナーゼ、例えばｖ−ａｂｌキナーゼを阻害することができる。本発明の化合物はまた、野生型ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼおよび変異型ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼを阻害することもでき、したがってＢｃｒ−ａｂｌ陽性がんおよび腫瘍疾患、例えば白血病（特に慢性骨髄性白血病および急性リンパ芽球性白血病、特にアポトーシスメカニズムの作用が見られるもの）の処置に好適であり得る。本発明の化合物はまた、白血病性幹細胞に対して有効であり得て、当該細胞を採取（例えば骨髄採取）した後インビトロでこれらの細胞を浄化し、がん細胞をきれいにして、当該細胞を再移植する（例えば浄化骨髄細胞の再移植）ために潜在的に有用であり得る。
ｔｒｋファミリーの神経栄養因子受容体（ｔｒｋＡ、ｔｒｋＢ、ｔｒｋＣ）は神経性および非神経性組織の生存、増殖および分化を促進する。ＴｒｋＢタンパク質は、省庁および結腸の神経内分泌系タイプの細胞、膵臓のアルファ細胞、リンパ節および脾臓の単球およびマクロファージならびに表皮の顆粒層において発現される（Shibayama and Koizumi, 1996）。ＴｒｋＢタンパク質の発現はウィルムス腫瘍および神経芽腫の好ましくない進行に関係している。さらに、ＴｒｋＢはがん性前立腺細胞において発現されるが、正常細胞では発現されない。ｔｒｋ受容体の下流シグナル伝達経路は、Ｓｈｃ、活性化Ｒａｓ、ＥＲＫ−１およびＥＲＫ−２遺伝子を介するＭＡＰＫ活性化カスケードならびにＰＬＣ−ガンマ変換経路に関与する（Sugimoto et al., 2001）。
Ｓｙｋはマスト細胞脱顆粒および好酸球活性化に深く関与するチロシンキナーゼである。したがって、Ｓｙｋキナーゼは多様なアレルギー障害、特に喘息に関与する。ＳｙｋがＮ末端ＳＨ２ドメインを介してＦｃεＲ１受容体のリン酸化ガンマ鎖と結合し、そして下流シグナル伝達に重要であることが示されている。
Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達経路は成長シグナルに対する細胞性応答を仲介する。Ｒａｓはヒトのがんの〜１５％において発がん形態に変異している。Ｒａｆファミリーはセリン／スレオニンプロテインキナーゼに属し、３種のメンバー、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよびｃ−Ｒａｆ（またはＲａｆ−１）を含む。Ｂ−Ｒａｆは活性化Ｒａｓアレルを必要としないある種の腫瘍の形成に深く関与している可能性がある（Nature 417: 949 - 954 (2002)）。Ｂ−Ｒａｆ変異は悪性黒色腫の多くで検出されている。
現在の黒色腫の医学的処置は、特に後期段階の黒色腫について、その有効性が限定されている。本発明の化合物はまた、ｂ−Ｒａｆキナーゼが関与する細胞プロセスを阻害し、がん、特に黒色腫の処置のための新規な治療機会を提供する。
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）は多様な細胞外シグナルに応答して転写因子、翻訳因子および他の標的分子を活性化する保存的シグナル伝達経路のメンバーである。ＭＡＰＫはマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＫＫ）によって配列Ｔｈｒ−Ｘ−Ｔｙｒを有するデュアルリン酸化モチーフでのリン酸化によって活性化される。高等真核生物におけるＭＡＰＫシグナル伝達の生理的役割は、増殖、発がん、形成および分化のような細胞事象に関連している。したがって、これらの経路（特にＭＫＫ４およびＭＫＫ６）を介するシグナル伝達の制御能は、ＭＡＰＫシグナル伝達に関連したヒト疾患、例えば炎症性疾患、自己免疫疾患およびがんの処置および予防的治療の開発を導くことができる。
それぞれ別個の遺伝子でコードされるｐ３８ ＭＡＰＫの複数の形態（α、β、γ、δ）は、浸透圧ストレス、ＵＶ光およびサイトカイン介在性事象を含む多様な刺激に対する細胞応答に関与するキナーゼカスケードの一部を形成する。これらｐ３８の４つのアイソフォームは、細胞内シグナル伝達の異なる局面を制御すると考えられている。その活性化は、ＴＮＦαのような前炎症性サイトカインの合成および生産を導くシグナル伝達事象のカスケードの一部である。Ｐ３８は、他のキナーゼおよび転写因子を含むリン酸化下流基質によって機能する。ｐ３８キナーゼを阻害する薬物は、ＴＮＦα、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＩＬ−１βを含むがこれらに限定されないサイトカインの生産を阻止することが示されている。
末梢血単球（ＰＢＭＣ）は、インビトロでリポポリサッカライド（ＬＰＳ）で刺激されたとき、前炎症性サイトカインを発現し、分泌することが示されている。Ｐ３８阻害剤はＰＢＭＣがＬＰＳによる刺激の前にかかる化合物で前処理されているとき、この効果を効果的に阻止する。Ｐ３８阻害剤は炎症性疾患の動物モデルにおいて有効である。多くの疾患状態の破壊効果は前炎症性サイトカインの過剰生産によって引き起こされる。ｐ３８阻害剤のこの過剰生産を制御する能力は、それらを疾患調節剤として有用にする。
ｐ３８機能を阻止する分子は、骨吸収、炎症および他の免疫および炎症に基づく病理の阻害に有効であることが示されている。したがって、安全で有効なｐ３８阻害剤は、ｐ３８シグナル伝達の調節によって制御することができる疾患を低減する処置のための手段を提供する。したがって、ｐ３８活性を阻害する本発明の化合物は、炎症、骨関節炎、リウマチ様関節炎、がん、自己免疫疾患の処置および他のサイトカイン介在性疾患の処置に有用である。
形質転換成長因子−ベータ（ＴＧＦβ）は細胞増殖および分化、胚および骨形成、細胞外マトリックス形成、造血、免疫および炎症性応答の多面的調節剤であるタンパク質のスーパーファミリーであり、例えばＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２およびＴＧＦβ３を含む。ＴＧＦβファミリーのメンバーは、細胞サイクルを制御し、増殖性応答を調節しまたは細胞外から中へのシグナルシグナル伝達、細胞接着、移動および細胞間連絡を仲介する細胞外マトリックスタンパク質に関連する遺伝子の、発現を最終的に導く細胞内シグナル伝達経路を開始する。
結果として、ＴＧＦβ細胞内シグナル伝達経路の阻害剤である本発明の化合物は、非制御ＴＧＦβ活性に関連した腎臓障害および糸球体腎炎（ＧＮ）を含む過剰な線維症、例えばメサンギウム増殖性ＧＮ、免疫性ＧＮおよび半月体形成性ＧＮを含む、線維増殖性疾患に有用な治療である。他の腎状態は、糖尿病性腎症、間質性腎線維症、シクロスポリン投与を受けている移植患者のの腎線維症およびＨＩＶ関連腎症を含む。コラーゲン血管障害は、進行性全身性硬化症、多発性筋炎、強皮症、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、モルフェアまたはレイナード症候群の発症に関連したものを含む。過剰なＴＧＦβ活性からもたらされる肺線維症は、成人呼吸窮迫症候群、ＣＯＰＤ、特発性肺線維症およびしばしば自己免疫疾患に関連する間質性肺線維症、例えば全身性エリテマトーデスおよび強皮症、化学物質接触またはアレルギーを含む。線維増殖性特性に関連した別の自己免疫疾患は、リウマチ性関節炎である。線維増殖性状態は目の外科処置に関連していることがある。かかる処置は増殖性硝子体網膜症を伴う網膜復位術、眼内レンズ挿入術による白内障摘出および緑内障後のドレナージ術を含む。
線維芽増殖因子受容体３は、骨増殖に対する負の制御効果および軟骨細胞増殖の阻害を示すことが示された。致死性異形性は線維芽増殖因子受容体３の様々な変異によって引き起こされる。変異体の一つであるＴＤＩＩ ＦＧＦＲ３は、細胞サイクル阻害剤の発現、増殖停止および異常な骨形成を導く転写因子Ｓｔａｔ１を活性化する、構成的チロシンキナーゼ活性を有する（Su et al., Nature, 1997, 386, 288-292）。ＦＧＦＲ３はまた、多発性骨髄腫型のがんにおいてしばしば発現される。
キナーゼｃ−Ｓｒｃは、多くの受容体のがん原シグナルを伝達する。例えば腫瘍におけるＥＧＦＲまたはＨＥＲ２／ｎｅｕの過剰発現は、悪性細胞の特徴であるが正常細胞には存在しないｃ−ｓｒｃの構成的活性化を導く。他方、ｃ−ｓｒｃの発現を欠くマウスは骨硬化表現型を示し、これは破骨細胞機能におけるｃ−ｓｒｃの参加の重要性および関連疾患における関与の可能性を示している。
ヒトリボソームＳ６プロテインキナーゼのファミリーは、少なくとも８種のメンバー（ＲＳＫ１、ＲＳＫ２、ＲＳＫ３、ＲＳＫ４、ＭＳＫ１、ＭＳＫ２、ｐ７０Ｓ６Ｋおよびｐ７０Ｓ６Ｋｂ）から成る。リボソームタンパク質Ｓ６プロテインキナーゼは重要な多面的機能を含み；特にタンパク質生合成におけるｍＲＮＡ翻訳の制御に深く関与している（Eur. J. Biochem 2000 November; 267(21): 6321-30, Exp Cell Res. Nov. 25, 1999; 253 (1):100-9, Mol Cell Endocrinol. May 25, 1999;151(1-2):65-77）。ｐ７０Ｓ６によるＳ６リボソームタンパク質のリン酸化はまた、細胞運動性（Immunol. Cell Biol. 2000 August;78(4):447-51）および細胞増殖（Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 2000;65:101-27）の制御に関与しており、したがって腫瘍転移、免疫応答および組織修復ならびに他の疾患状態において重要であり得る。
ＳＡＰＫ（「ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ」または「ＪＮＫ」とも称する）は、ｃ−ｊｕｎ転写因子の活性化およびｃ−ｊｕｎによって制御される遺伝子の発現をもたらすシグナル伝達経路の最後から２番目の段階であるプロテインキナーゼのファミリーである。特にｃ−ｊｕｎは遺伝毒性傷害によって損傷を受けたＤＮＡの修復に関与するタンパク質をコードする遺伝子の転写に関与する。細胞のＳＡＰＫ活性を阻害する薬物はＤＮＡ修復を防止し、ＤＮＡ損傷を誘導することによって作用するがん治療様式に細胞を感作する。
ＬｃｋはＴ細胞シグナル伝達に関与する。Ｌｃｋ遺伝子が欠失したマウスは胸腺細胞をの形成能が低い。Ｔ細胞シグナル伝達の正のアクチベーターとしてのＬｃｋの機能は、Ｌｃｋ阻害剤がリウマチ様関節炎のような自己免疫疾患の処置に有用であり得ることを示唆している。
Ｆｅｓは骨髄性造血細胞において強く発現されており、骨髄性白血球の分化と生存シグナル伝達の両方に関与している。ＣＳＫはがん、特に結直腸がんおよび乳がんに関与している。
上記に従って、本発明はさらに、処置を必要とする対象における上記疾患または傷害の何れかを予防または処置する方法であって、当該対象に治療上有効量（後記「投与および医薬組成物」参照）の式（１）、（２Ａ）、（２Ｂ）または（Ｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。上記使用のいずれかのために必要な投与量は、投与形態、処置する具体的な状態および所望の効果に従って変化する。
投与および医薬組成物
医薬組成物は、本明細書において使用するとき、本発明の化合物と他の化学成分、例えば担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤および／または賦形剤の混合物を意味する。医薬組成物は生物への化合物の投与を促進する。本発明の化合物を含む医薬組成物は、治療上有効量で医薬組成物として、静脈内、経口、経腸、エアロゾル、非経腸、眼、肺、経皮、経膣、耳、経鼻および局所投与を含むがこれらに限定されない当該技術分野で既知の何れかの常套の形態および経路で投与することができる。
本化合物を全身的方法よりも局所に、例えば化合物を、しばしばデポまたは徐放製剤で直接臓器に注射して投与してもよい。さらにまた、標的薬物送達系、例えば臓器特異的抗体で被覆されたリポソームに本発明の化合物を含む医薬組成物を投与してもよい。当該リポソームは臓器を標的とし、選択的に取り込まれる。さらに、本発明の化合物を含む医薬組成物は、即時放出製剤の形態で、持続放出製剤の形態で、または中間放出製剤の形態で提供し得る。
経口投与のために、本発明の化合物は、活性化合物と当該技術分野において周知の薬学的に許容される担体または賦形剤を組み合わせて容易に製剤することができる。かかる担体によって、本明細書に記載の化合物を錠剤、粉末、ピル、糖衣錠、カプセル剤、液体製剤、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液等として、処置される患者による経口摂取のために、製剤することができる。
経口使用のための医薬製剤は、１種以上の固体賦形剤と１種以上の本明細書に記載の化合物を混合し、所望により得られた混合物を製粉し、そして所望により錠剤または糖衣錠コアを得るために適当な助剤を加えた後、顆粒の混合物を処理して、得ることができる。好適な賦形剤は特に、増量剤、例えばラクトース、ショ糖、マンニトールまたはソルビトールを含む糖；セルロース調製物、例えば：トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ポテトスターチ、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム；または他のもの、例えば：ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）もしくはリン酸カルシウムである。所望により、崩壊剤、例えば架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを加えることができる。
糖衣錠コアは、好適なコーティングを施される。この目的で濃糖溶液を用いることができ、これは所望によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー液および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る。活性化合物投与量の異なる組合せを同定または特徴付けるため、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに加えてもよい。
経口的に使用することができる医薬製剤は、ゼラチンの押し込み式カプセル剤、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールで製造した軟密封カプセル剤を含む。押し込み式カプセル剤は、ラクトースのような増量剤、デンプンのような結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、および所望により安定化剤と共に、有効成分を含み得る。軟カプセル剤において、活性化合物を好適な液体、例えば脂肪脂、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁することができる。さらに、安定化剤を加えることができる。
頬側または舌下投与のために、組成物は常套の方法で製剤した錠剤、トローチまたはゲルの形態を取り得る。非経腸注射は、ボーラス注射または連続輸液を含み得る。本発明の化合物の医薬組成物は、油または水性ビークル中の滅菌懸濁液、溶液またはエマルジョンとして、非経腸注射に適した形態であり、そして懸濁剤、安定化剤および／または分散剤のような製剤を含み得る。非経腸投与のための医薬製剤には、水溶形態の活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液を、適当な油性注射懸濁液として製造することができる。好適な親油性溶媒またはビークルには脂肪油、例えばゴマ油または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリド、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を上昇させる物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランが含まれ得る。所望により、懸濁液はまた、適当な安定化剤、または化合物の溶解度を上昇させて高濃度溶液の製造を可能にする薬剤を含んでいてもよい。あるいは、有効成分は好適なビークル、例えば滅菌ピロゲンフリー水で使用前に構成するための粉末であってもよい。
本発明の化合物を局所的に投与することができ、そして様々な局所投与組成物、例えば溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、香油、クリームまたは軟膏に製剤することができる。かかる医薬組成物は、可溶化剤、安定化剤、等張性促進剤、バッファーおよび保存剤を含み得る。
本発明の化合物の経皮投与に適した製剤は、経皮送達デバイスまたは経皮送達パッチを用いることができ、親油性エマルジョンまたはポリマーまたは粘着剤に溶解および／または分散させた緩衝化水溶液であり得る。かかるパッチは、薬剤の連続的、脈動的またはオンデマンド送達のために構成することができる。さらに、本発明の化合物の経皮送達を、イオン泳動（電気泳動）パッチ等の手段で達成することができる。さらに、経皮パッチは本発明の化合物の制御された送達を提供し得る。吸収速度は速度調節膜を用いることによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルにトラップすることによって低下させることができる。逆に、吸収促進剤を用いて吸収を増加させることができる。吸収促進剤または担体には、皮膚通過を補助する吸収可能な薬学的に許容される溶媒が含まれ得る。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、所望により担体と共に化合物を含むリザーバー、所望により化合物を宿主の皮膚に制御されたおよび予め決定された速度で長期間にわたって送達するための速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に接着させる手段を含むバンデージの形態である。
吸入投与のために、本発明の化合物はエアロゾル、噴霧製剤または粉末の形態であり得る。本発明の化合物を含む医薬組成物は、簡便には、加圧パックまたは噴霧器から、好適なプロペラント、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスと共にエアロゾルスプレー形態で送達することができる。加圧エアロゾルの場合、計量された量を送達するバルブを提供することによって、投与単位が決定され得る。例示のみを目的として、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物および好適な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含む吸入器または吸入装置に用いるために、製剤することができる。
本発明の化合物はまた、常套の座薬基剤、例えばココアバターまたは他のグリセリドならびに合成ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ＰＥＧ等を含む、かん腸、直腸ゲル、直腸泡、直腸エアロゾル、座薬、ジェル座薬、または停留かん腸のような直腸組成物に製剤することができる。組成物の座薬形態において、低融点ワックス、例えばこれらに限定されないが、所望によりココアバターとの組合せにおける、脂肪酸グリセリドの混合物が最初に融解する。
医薬組成物を常套の方法で、賦形剤および活性化合物の製剤への処理を容易にする薬学的に使用することができる助剤を含む、１種以上の生理的に許容される担体を用いて製剤することができる。適切な製剤は、選択した投与経路に依存する。あらゆる周知の技術、担体および賦形剤を好適に、そして当業者に理解されるとおり、使用することができる。本発明の化合物の少なくとも１種を含む医薬組成物を、常套の方法、例えば例示のみを目的として、常套の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、製粉、乳化、カプセル封入、トラップまたは圧縮プロセスによって製造することができる。
医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤および有効成分として少なくとも１種の本明細書に記載の遊離酸もしくは遊離塩基形、または薬学的に許容される塩形の式（１）、（２Ａ）または（２Ｂ）の化合物を含む。さらに、本明細書に記載の方法および医薬組成物は、同じタイプの活性を有するこれらの化合物のＮ−オキシド、結晶形（多形とも知られている）ならびに活性な代謝産物の使用を含む。いくつかの状況において、化合物は互変異性体として存在していてもよい。全ての互変異性体は本発明の化合物の範囲に含まれる。さらに、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和物形または水、エタノール等のような薬学的に許容される溶媒との溶媒和物形で存在していてもよい。本発明の化合物の溶媒和物形も本明細書に記載されていると理解される。さらに、医薬組成物は他の医薬または薬物、担体、アジュバント、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解プロモーター、浸透圧を調節するための塩、および／またはバッファーを含み得る。さらに、医薬組成物はまた、他の治療上有用な物質を含み得る。
本明細書に記載の化合物を含む組成物の製造方法は、化合物を１種以上の不活性な、薬学的に許容される賦形剤または担体と製剤して、固体、半固体または液体とすることを含む。固体組成物には、これらに限定されないが、粉末、錠剤、崩壊性顆粒、カプセル剤、カプセルおよび座薬が含まれる。液体組成物には、化合物が溶解している溶液、化合物を含むエマルジョン、または本明細書に記載の化合物を含むリポソーム、ミセルまたはナノ粒子を含む溶液が含まれる。半固体組成物には、これらに限定れないが、ゲル、懸濁液およびクリームが含まれる。組成物は液体溶液もしくは懸濁液、使用前に液体の溶液または懸濁液とするのに適した固体、またはエマルジョンであり得る。これらの組成物はまた、少量の非毒性補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝化剤等を含んでいてもよい。
本明細書に記載の医薬組成物の概要は、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999) に見出すことができ、それらを全体において参照により本明細書に包含する。
投与方法および処置方法
本明細書に記載の化合物（複数であってもよい）を含む医薬組成物は、予防的および／または治療的処置のために投与することができる。治療適用において、本組成物は、疾患または状態を既に有する患者に、疾患または状態の症状を治療するまたは少なくとも停止させるのに十分な量で投与する。かかる治療上有効量を常套の実験（用量漸増試験を含むが、これに限定されない）によって決定することは、当業者に周知である。
本発明の化合物は、第２の治療薬物との組合せで使用してもよい。例えば、本発明の化合物の１種の投与によって患者が経験している副作用の一つが炎症であるとき、本発明の化合物は、抗炎症剤と組み合わせて投与してもよい。本明細書に記載の化合物の治療有効性はまた、アジュバントの投与によって向上させることができる。本発明の化合物が他の治療と組み合わせて投与されるとき、共投与される化合物の用量は、使用する共薬剤、使用する具体的な薬物、処置する疾患または状態等に従って変化する。さらに、１種以上の生物学的活性剤と共投与するとき、本発明の化合物は生物学的活性剤と同時または逐次的に投与することができる。第２の治療薬物との組合せにおける本発明の化合物の投与は、相加乃至相乗効果を有することがある。
ある例において、本発明の化合物は、抗線維症剤；例えば線維症、例えば強皮症、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、原発性肺高血圧（ＰＰＨ）、原発性肺動脈高血圧（ＰＰＡＨ）、特発性動脈高血圧（ＩＰＡＨ）、肝線維症、腎線維症および心線維症の進行に干渉しまたは調節する薬物と組み合わせて使用してもよい。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗線維症剤の例は、ピルフェニドン（Nakazoto et al., Eur. J. Pharmacol. 446:177-185 (2002)）、タクロリムス（Nagano et al., Eur. Respir. J. 27: 460-469 (2006)）または５−クロロ−２−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（ＳＭＰ−５３４）（Sugaru et al., Am. J. Nephrology 26:50-58 (2006)）を含むがこれらに限定されない。本発明の化合物はまた、コルチコステロイドおよびクロモリン、ロイコトリエンアンタゴニストならびにＩｇＥブロッカー、例えばオマリズマブを含むがこれらに限定されない抗炎症剤と組み合わせて使用してもよい。他の例において、本発明の化合物は喘息を処置する薬物；例えば気管支拡張剤、例えばβ２−アゴニスト、キサンチン（例えばメチルキサンチン）および抗コリン剤；ならびに上記抗炎症剤と組み合わせて使用してもよい。
本発明の化合物はまた、リンパ腫、骨肉腫、黒色腫または乳がん、腎臓がん、前立腺がん、結直腸がん、甲状腺がん、卵巣がん、膵臓がん、神経がん、肺がん、子宮がんまたは消化器がんを含むがこれらに限定されない細胞増殖性疾患の処置のための化学療法剤と組み合わせて使用してもよい。本発明の組成物および方法において使用することができる化学療法剤は、アントラサイクリン、アルキル化剤（例えばミトマイシンＣ）、アルキルスルホネート、アジリジン、エチレンイミン、メチルメラミン、窒素マスタード、ニトロソウレア、抗生物質、代謝拮抗剤、葉酸アナログ（例えば、ジヒドロ葉酸）、レダクターゼ阻害剤（例えばメトトレキセート）、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、酵素、ポドフィロトキシン、プラチナ薬物、インターフェロンおよびインターロイキンを含むが、これらに限定されない。本発明の組成物および方法において使用することができる既知の化学療法剤の具体例は、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾデパ、カルボクオン、メツレデパ、ウレデパ、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、トリメチルオロメラミン、クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミン塩酸オキシド、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、デカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、アクラシノマイシン、アクチノマイシンＦ（１）、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、デクチノマイシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、６−ジアゾ−５−オキソ−１−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ミトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメキシ、ジノスタチン、ゾルビシン、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルウリジン、エノシタビン、フロキシウリジン、フルオロウラシル、テガフール、Ｌ−アスパラギナーゼ、プルモザイム、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、カルボプラチン、シスプラチン、デフォファミド、デメコルシン、ジアゼクオン、エルフオルニチン、エリプチニウムアセテート、エトグルシド、エトポシド、フルタミド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン−２、レンチナン、ロニダミン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモル、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ポドフィリン酸、２−エチルヒドラジド、プロカルバジン、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、パクリタキセル、タモキシフェン、テニポシド、テヌアゾン酸、トリアジクオン、２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンを含むがこれらに限定されない。
一般に、本発明の化合物は治療上有効量で、当該技術分野において既知の何れかの通常の許容される形態で、単独でまたは１種以上の治療薬物と組み合わせて投与する。治療上有効量は疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用する化合物の能力および他の要因に従って広範に変化し得る。一般に、全身的な１日用量約０．０３〜２．５ｍｇ／ｋｇ体重で満足のいく結果が得られる。大型哺乳類、例えばヒトにおける指示１日用量は約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり、簡便には、例えば１日４回までの分割用量または徐放形態で投与する。経口投与に好適な単位投与形態は、約１〜５０ｍｇの有効成分を含む。
かかる治療レジメンの毒性および治療効果は、ＬＤ５０（集団の５０％が死ぬ用量）およびＥＤ５０（集団の５０％に治療上有効である用量）の決定を含むがこれに限らず、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手法によって決定することができる。毒性と治療効果の用量比は治療係数であり、そしてこれをＬＤ５０とＥＤ５０の比として表現することができる。細胞培養アッセイおよび動物試験から得られるデータは、ヒトに使用する用量範囲の製剤に使用することができる。かかる化合物の用量は、好ましくは最小の毒性を有するＥＤ５０を含む濃度を中心とした範囲内である。用量は、使用する投与形態および利用する投与経路に依存して、この範囲内で変化し得る。
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物を製造する一般的な方法は、後記実施例に記載されている。記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基は、これらが最終生成物において反応への望ましくない参加を避けることが望まれるとき、保護する必要があり得る。標準的な技術に従って、常套の保護基を用いることができる。例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照されたい。
本発明の化合物は、遊離塩基形の化合物と薬学的に許容される無機または有機酸を反応させて、薬学的に許容される酸付加塩として製造することができる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、遊離酸形の化合物と薬学的に許容される無機または有機塩基を反応させて製造することができる。あるいは、塩形の本発明の化合物は、塩形の出発物質または中間体を用いて製造することができる。
遊離酸形または遊離塩基形の本発明の化合物は、対応する塩基付加塩または酸付加塩形からそれぞれ製造することができる。例えば、酸付加塩形の本発明の化合物は、好適な塩基（例えば水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム等）で処理して対応する遊離塩基に変換してもよい。塩基付加塩形の本発明の化合物は、好適な酸（例えば塩酸等）で処理して対応する遊離酸に変換してもよい。
非酸化形の本発明の化合物は、還元剤（例えば硫黄、硫黄ジオキシド、トリフェニルホスフィン、ホウ化水素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭素化リン等）で、好適な不活性有機溶媒（例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサン等）中、０〜８０℃で処理して、本発明の化合物のＮ−オキシドから製造することができる。
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法によって製造することができる（さらに詳しくは、例えばSaulnier et al., (1994)、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照されたい）。例えば、適切なプロドラッグは、本発明の化合物を好適なカルバミル化剤（例えば１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカルボネート等）と反応させて製造することができる。
本発明の化合物の保護誘導体は、当業者に既知の方法によって製造することができる。保護基の形成とその除去に適用される技術の詳細な説明は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見ることができる。
本発明の化合物は、溶媒和物（例えば水和物）として、本発明の方法によって簡便に製造または形成することができる。本発明の化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物から再結晶して簡便に製造することができる。
本化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させ、ジアステレオ異性化合物のペアを形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、その個々の立体異性体として本発明の化合物を製造できる。エナンチオマーの分割は、本発明の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を使用して行ってもよいが、解離可能な複合体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは異なる物理的性質（例えば、融点、沸点、溶解性、反応性等）を有し、これらの差を利用して容易に分割し得る。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより、または溶解度の差に基づく分離／分割技術により分離できる。次いで、ラセミ化をもたらさないであろう任意の実際的手段により、光学的に純粋なエナンチオマーを分割剤と共に回収する。化合物の立体異性体のそのラセミ混合物からの分割に適用可能な技術のより詳細な記載は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981に見ることができる。
要約すると、式（１）、（２Ａ）または（２Ｂ）の化合物は、次のものを含む方法により製造できる：
（ａ）後記実施例に記載の一般的な方法、そして
（ｂ）所望により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換すること；
（ｃ）所望により塩形の本発明の化合物を非塩形態に変換すること；
（ｄ）所望により酸化されていない形態の本発明の化合物を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換すること；
（ｅ）所望によりＮ−オキシド形態の本発明の化合物をその酸化されていない形態に変換すること；
（ｆ）所望により本発明の化合物の個々の異性体を異性体混合物から分離すること；
（ｇ）所望により誘導体化されていない本発明の化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換すること；および
（ｈ）所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を非誘導体化形態に変換すること。
出発物質の製造が特に記載されていない場合、その化合物は既知であるか、または、当分野で既知の方法に準じて、または以下の実施例に開示のとおり、製造し得る。当業者は、上記の変換は本発明の化合物の製造の単なる代表例であって、他の既知の方法を同様に使用してよいことを認識しよう。
下記実施例は本発明を説明するが、それを限定しない。
中間体の製造
（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル−アミン ５の合成
Figure 0005599312
 ４−ニトロ−フェノール １（３６．０ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（５３．８ｍｍｏｌ）と（２−クロロ−エチル）−ジエチル−アミンヒドロクロライド（２８．７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１００℃で２時間加熱し、次いでｒｔに冷却する。固体を真空下で濾過し、温トルエンで洗浄する。濾液を濃縮してジエチル−［２−（４−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−アミン ２を得て、さらに精製することなく次の工程に使用する。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.10-8.08 (m, 2H), 6.86-6.84 (m, 2H), 4.05 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 4.0 Hz), 2.55 (q, J = 8.0 Hz, 4H), 0.98 (t, J = 8.0 Hz, 6H). MS (m/z) (M+1)+: 239.3.
Parr社製耐圧壜中のジエチル−［２−（４−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−アミン ２（１４．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（炭素上１０％、５０％湿潤、１０重量％）を加える。該懸濁液を５０ｐｓｉのＨ２で２時間振盪する。反応混合物をセライトで濾過する。溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ溶液を１当量）で処理して、４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミン ３を塩酸塩として得る。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 6.98-6.91 (m, 4H), 4.30 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 4.0 Hz), 3.20 (m, 4H), 1.24 (t, J = 8.0 Hz, 6H). MS (m/z) (M+1)+: 209.3.
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミン ３（６．１ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴＳＡ（６．１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン ４（６．１ｍｍｏｌ）を加えた乾燥フラスコをマイクロウェーブオーブンで２１０℃で１５分間加熱する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×７０ｍＬ）で抽出する。有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９５：５：０．１）で精製して、５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル−アミン ５を得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 2H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.91-6.89 (m, 2H), 4.06 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.67 (q, J = 8.0 Hz, 4H), 1.09 (t, J = 8.0 Hz, 6H). MS (m/z) (M+1)+: 366.1.
２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン ７の合成
Figure 0005599312
 ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン ６（２．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３０．０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えた４０ｍＬ容シュレンクフラスコに加える。フラスコを数回脱気し、窒素で戻し充填する。シリンジで１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を加える。シュレンクフラスコを密封し、マイクロウェーブオーブンで１５０℃で２０分間加熱する。反応完了後、溶媒を真空下で除去する。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解させ、水で洗浄する。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、グラジエント０％〜２０％）で精製して、２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン ７を得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.48 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 1.27 (s, 12H). MS (m/z) (M+1)+: 271.1.
１−（２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸ナトリウム １３の合成
Figure 0005599312
 ２−（４−ニトロフェノキシ）エタノール ８（１０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に懸濁し、Ｐａｒｒ社製シェーカー中で３０ｐｓｉの水素を吸着させる。該混合物をｒｔで１６時間振盪する。濾過および濃縮後、２−（４−アミノフェノキシ）エタノール ９を明桃色固体として得て、精製することなく次の工程に使用する。MS (m/z) (M+1)+: 154.1.
２−（４−アミノフェノキシ）エタノール ９（７０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン ４（７０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（７０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４０ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロウェーブオーブン中で２００℃で１５分間加熱する。反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぐ。濾過した後、固体をＨ２Ｏ：ＭｅＯＨ＝１：１混合物（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で１２時間乾燥させて、生成物１０を黄褐色固体として得て、これを精製することなく次の工程に使用する。MS (m/z) (M+1)+: 310.2, 312.2.
２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）エタノール １０（２６．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、次いでＭｓＣｌ（３２ｍｍｏｌ）を加える。反応容器を氷水浴で冷却し、トリエチルアミン（５３．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。混合物をｒｔで１６時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を水（３００ｍＬ）で摩砕する。固体を濾過し、真空下で１２時間乾燥させて、２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）エチルメタンスルホネート １１をオフホワイト固体として得る。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.71 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.24 (s, 3H). MS (m/z) (M+1)+: 388.0, 340.0.
２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）エチルメタンスルホネート １１（１．５５ｍｍｏｌ）およびメチルイソニペコテート（３．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、９０℃で１２時間撹拌する。反応完了後、２ＭのＮａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出する。有機層を分離し、濃縮して粗メチル１−（２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）エチル）ピペリジン−４−カルボキシレート １２を得る。MS (m/z) (M+1)+: 435.1, 437.1.
粗１２を６ＮのＬｉＯＨ（９．３ｍｍｏｌ）水溶液を含むＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液（３：２：１、１０ｍＬ）溶液に懸濁し、ｒｔで２時間撹拌する。減圧下で溶媒を減少させて、水溶液を得る。上記水溶液に１ＮのＮａＯＨ（２．０ｍＬ）を加え、沈殿を濾過し、乾燥させて１−（２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸ナトリウム １３を得る。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.67 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.60-1.81 (m, 3H), 1.42-1.58 (m, 2H). MS (m/z) (M+1)+: 421.1, 423.1.
１−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸 １７の合成
Figure 0005599312
 ４−アミノベンジルアルコール １４（８．１２ｍｍｏｌ）と５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン ４（９．７４ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２０ｍＬ）溶液にヨウ化ナトリウム（８．１２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１６．２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をマイクロウェーブオーブンで２００℃で１５分間加熱する。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７：３でのシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、［４−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタノール １５を得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 7.07 (bs, 1H), 4.60 (s, 2H). MS (m/z) (M+1)+: 280.3, 282.3.
［４−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタノール １５（０．９４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に酸化マンガン（ＩＶ）（４．７ｍｍｏｌ）とＴＢＡＩ（０．０６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をマイクロウェーブオーブンで１３０℃で３０分間加熱する。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアルデヒド １６を得る。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.45 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H). MS (m/z) (M+1)+: 278.0, 280.0.
４−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアルデヒド １６（５．０ｍｍｏｌ）、イソニペコチン酸メチルエステル（１０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＳＯ４（過剰）のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（４：１：０．２ ｖ／ｖ、２６ｍＬ）混合物をｒｔで１時間撹拌する。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５．０ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌する。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）でクエンチする。濾過後、全溶媒を真空下で除去する。残渣に６ＮのＬｉＯＨ（２．５ｍＬ）およびＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（３：２：１、６ｍＬ）を加える。該混合物を１時間撹拌し、１２ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチする。濃縮後、ＥｔＯＨ：ＭｅＣＮ（１：１ｖ／ｖ、１００ｍＬ）を加える。無機固体を濾取する。黄色濾液を濃縮し、濾過して１−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸 １７のＨＣｌ塩を黄色固体沈殿として得る。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.07 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.10-3.40 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 1.67-2.06 (m, 5H). MS (m/z) (M+1)+: 391.1, 393.1.
１−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）ピペリジン−４−カルボン酸 ２１の合成
Figure 0005599312
 ２−（４−アミノフェニル）エタノール（０．７２ｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン ４（０．７２ｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．７２ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．４５ｍｏｌ）のｎ−ブタノール（４００ｍＬ）混合物を還流温度で１６時間加熱する。反応物をｒｔに冷却し、混合物を水で希釈する。生じた明黄色固体沈殿物を濾過して２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）エタノール １８を得る。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.09 (d, 2H), 4.64 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 2.65 (m, 2H). MS (m/z) (M+1)+: 294.1, 296.1.
２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）エタノール １８（６．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（９．３３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（７．４７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をｒｔで１．５時間撹拌する。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して４−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）フェネチルメタンスルホネート １９を得る。1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 8.36 (s, 2H), 7.65 (bs, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H). MS (m/z) (M+1)+: 372.0, 374.0.
４−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）フェネチルメタンスルホネート １９（１．５５ｍｍｏｌ）とメチルイソニペコテート（３．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）反応混合物を、９０℃で１２時間撹拌する。反応完了後、Ｎａ２ＣＯ３（２．０Ｍ、２０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出する。有機層を分離し、濃縮して粗メチル１−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）ピペリジン−４−カルボキシレート ２０を得る。MS (m/z) (M+1)+:419.1.
粗メチル１−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）ピペリジン−４−カルボキシレート ２０をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：２：１、１０ｍＬ）および６ＮのＬｉＯＨ（９．３ｍｍｏｌ）に懸濁し、ｒｔで２時間撹拌する。ＨＣｌ（１Ｎ）を加えてｐＨ６に中和した後、真空下で溶媒を除去して固体を得て、これをＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させる。上記懸濁液に過剰のＮａ２ＳＯ４を加え、濾過する。濾液を濃縮して１−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）ピペリジン−４−カルボン酸 ２１を得る。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.87 (s, 1H), 9.39 (bs, 1H), 8.59 (s, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.58-3.64 (m, 2H), 3.48-3.28 (m, 1H), 3.22-3.27 (m, 2H), 2.88-3.03 (m, 4H), 2.05-2.15 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 2H). MS (m/z) (M+1)+: 405.1, 407.1.
２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸 ２６の合成
Figure 0005599312
 ２−（４−アミノフェニル）酢酸（４．５６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン ４（３．２６ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（０．８４２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）中で還流温度で１６時間加熱する。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を濃縮して２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）酢酸 ２２を黄色固体として得る。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.84 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H). MS (m/z) (M+1)+: 308.0, 310.0.
２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）酢酸 ２２（５．０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、１０分間撹拌する。次いで、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（７．５ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．０ｍｍｏｌ）を溶液に加える。反応混合物をｒｔで１時間撹拌する。反応完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に滴下する。沈殿を濾過し、乾燥させて２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド ２３を得る。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.82 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 3.10 (s, 3H). MS (m/z) (M+1)+: 351.0, 353.0.
２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド ２３（２．０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（６．０ｍｍｏｌ）およびエトキシドナトリウム（１２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解させる。反応混合物をｒｔで１時間撹拌する。次いで、ＫＯＨ（１２．０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）溶液を加える。反応混合物を５０℃で５時間加熱する。反応完了後、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄する。水相をｐＨ〜５に酸性化して、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出する。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸 ２５を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 12.30 (bs, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.49-3.61 (m, 2H), 3.35 (bs, 1H). MS (m/z) (M+1)+: 338.0, 340.0.
２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸 ２５（０．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン ７（０．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．０Ｍ水溶液１．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２５ｍｍｏｌ）を加える。反応を２回脱気し、窒素で戻し充填して、次いで１５０℃で１０分間加熱する。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈する。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）を用いてｐＨ５に酸性化する。得られた混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸 ２６を得て、これをさらに精製することなく用いる。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.65 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 2H), 3.20-3.26 (m, 2H). MS (m/z) (M+1)+: 402.1.
−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）−４−メチルベンゼン−１，３−ジアミン ２９ａの合成
Figure 0005599312
 ５−ブロモ−２−クロロピリミジン ４（５０ｍｍｏｌ）、４−メチル−３−ニトロアニリン（６０ｍｍｏｌ）およびメチルスルホン酸（１５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中で、還流温度で１６時間加熱する。混合物を水に注ぎ、濾過し、真空下で乾燥させて５−ブロモ−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン ２７を黄色固体として得る。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.25 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H). MS (m/z) (M+1)+: 309.0, 311.0.
５−ブロモ−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン ２７（０．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）溶液に２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン ７（０．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．０Ｍ水溶液１．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２５ｍｍｏｌ）を加える。反応を２回脱気し、窒素で戻し充填して、次いでマイクロウェーブオーブンで１５０℃で１０分間加熱する。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮグラジエント１０〜７０％）で精製して、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン ２８ａを得る。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H). MS (m/z) (M+1)+: 373.1.
５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン ２８ａ（１．５ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（４．５ｍｍｏｌ）の１ＮのＮａＨＳＯ４（５０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）懸濁液を１００℃で１時間加熱する。真空下で溶媒を除去し、残渣を５％ ＮａＯＨに溶解させ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機層を５％ ＮａＯＨ（１×５０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮してＮ１−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）−４−メチルベンゼン−１，３−ジアミン ２９ａを得て、これをさらに精製することなく用いる1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.44 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.95 (bs, 2H), 2.02 (s, 3H). MS (m/z) (M+1)+: 343.1.
４−メチル−Ｎ１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン ２９ｂの合成
Figure 0005599312
 ５−ブロモ−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン ２７（９．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２９ｍＬ）溶液に４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（１０．７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．８Ｍ水溶液２９．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．４６ｍｍｏｌ）を加える。反応を２回脱気し、窒素で戻し充填して、次いで１００℃で１２時間加熱する。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮグラジエント１０〜７０％）で精製してＮ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミン ２８ｂを得る。MS (m/z) (M+1)+: 390.1.
Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミン ２８ｂ（７．５３ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（３３．２ｍｍｏｌ）を６ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）に懸濁する。混合物を１００℃で３時間加熱する。反応容器を氷水浴で冷却し、５％ ＮａＯＨを加える。有機層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して４−メチル−Ｎ１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン ２９ｂを得て、これをさらに精製することなく用いる。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.54 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.0 and 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.83 (bs, 2H), 2.07 (s, 3H). MS (m/z) (M+1)+: 361.1.
２−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン ３０の合成
Figure 0005599312
 ５−ブロモ−２−クロロピリミジン ４（７．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）溶液に２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン ７（８．９ｍｍｏｌ）、１．８ＭのＫ２ＣＯ３水溶液（１６．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３８ｍｍｏｌ）を加える。反応を２回脱気し、窒素で戻し充填して、次いでマイクロウェーブ下で１５０℃で１０分間加熱する。この後反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１混合物を用いる短シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン ３０を得る。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 2H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.20-7.24 (m, 2H), 6.52 (t, J = 72 Hz, 1H). MS (m/z) (M+1)+ : 257.0.
２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸 ２６の合成
Figure 0005599312
 エチル２−（４−アミノフェニル）アセテート（８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン ３０（４ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）混合物を還流温度で４時間加熱する。混合物を１ＮのＨＣｌに注ぐ。固体を濾過し、１ＮのＨＣｌで洗浄し、乾燥させて、エチル２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセテート ３１を黄色固体として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.49 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (m/z) (M+1)+: 400.1.
エチル２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセテート ３１（１ｍｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド（５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（０．２〜０．５Ｍ）に溶解させ、ＬＣ／ＭＳモニタリングで５０％以上の消費が達成されるまでＮａ２ＣＯ３（５ｍｍｏｌ）の存在下、７０℃で２〜６時間加熱する。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄する。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、エチル２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパノエート ３２を得る。MS (m/z) (M+1)+: 432.1.
エチル２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパノエート ３２（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（３：２：１ ｖ／ｖ）溶液に、６ＮのＬｉＯＨ（３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をｒｔで１時間、ＬＣ／ＭＳで完了するまで撹拌して、水で希釈する。水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で剪除水、１ＮのＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝５に酸性化する。得られた混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを水から結晶化して２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸、２６をオフホワイト固体として得る。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.65 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 2H), 3.20-3.26 (m, 2H). MS (m/z) (M+1)+: 402.1.
(R,R)-WelkO-1カラムおよびグラジエントとしてヘキサン：エタノール：メタノール＝７５：１２．５：１２．５＋０．１％のジエチルアミンを用いるキラルＨＰＬＣ分割によって、２種のエナンチオマー ２６ａ（最初の溶出ピーク）および２６ｂ（２番目の溶出ピーク）を得る。エナンチオマー ２６ａは任意にＲ立体配置が割り当てられるが、エナンチオマー ２６ｂは任意にＳ立体配置が割り当てられる。
２−（トリフルオロメチル）ピペラジン ３５ａの合成
Figure 0005599312
 Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中の３，３−ジブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン ３２（３８．４ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（１５３．７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１２時間加熱する。水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を濃縮して粗油状物を得る。上記残留物にＤＭＦ（３０ｍＬ）を加え、該溶液を０℃に冷却する。次いでＮ１−ベンジルエタン−１，２−ジアミン（２．３ｍＬ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液を加える。得られた反応混合物をｒｔで１２時間撹拌する。溶媒を真空下で除去して残渣を得て、これをＴＨＦ（１５ｍＬ）およびクエン酸バッファー（３０ｍＬ）に溶解させ、次いで１ＭのＮａＢＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）を加える。該混合物をｒｔで１２時間撹拌する。有機溶媒を真空下で除去して、１ＮのＮａＯＨを加えて得られた残渣をｐＨ＝８に塩基性化する。水溶液をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を濃縮して粗油状物を得て、これをヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１−ベンジル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン ３４ａを得る。1H NMR (400MHz, d2-DCM) δ 7.37-7.25 (m, 5H), 3.57(d, 2H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.05-3.10 (m, 1H), 2.87-3.00 (m, 2H), 2.74-2.80 (m, 1H), 2.10-2.18 (m, 2H), 1.74 (s, 1H). MS (m/z) (M+1)+: 245.1.
１−ベンジル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン ３４ａ（４．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、次いでＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）および５ｍｏｌ％のＰｄ／Ｃを加える。フラスコに水素バルーンを入れて、１２時間撹拌する。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して２−（トリフルオロメチル）ピペラジン ３５ａを得て、これをさらに精製することなく用いる。MS (m/z) (M+1)+: 155.1.
エチル２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート ３５ｂの合成
Figure 0005599312
 １−ベンジル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン ３４ａ（１．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にエチルクロロホルメート（１．１ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物をｒｔで１時間撹拌する。反応完了後、反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮してエチル４−ベンジル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート ３４ｂを得て、これをさらに精製することなく用いる。MS (m/z) (M+1)+: 317.1.
エチル４−ベンジル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート ３４ｂ（１．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、次いでＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）および５ｍｏｌ％のＰｄ／Ｃを加える。フラスコに水素バルーンを入れ、１２時間撹拌する。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して２−（トリフルオロメチル）ピペラジン１−カルボキシレート ３５ｂを得て、これをさらに精製することなく用いる。MS (m/z) (M+1)+: 227.1.
最終化合物の製造
タイプＡの化合物
Figure 0005599312
 実施例Ａ１： Ｎ−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 0005599312
 （５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル−アミン ５（０．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）溶液に４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（０．５ｍｍｏｌ）、３ＭのＮａ２ＣＯ３（１．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２５ｍｍｏｌ）を加える。反応を２回脱気し、窒素で戻し充填して、次いで１５０℃で１０分間加熱する。分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮグラジエント１０〜７０％）で精製して、Ｎ−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミン Ａ１を得る。MS (m/z) (M+1)+: 447.2.
実施例Ａ２： Ｎ−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）−５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 0005599312
 （５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル−アミン ５（０．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）溶液に２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン ７（０．５ｍｍｏｌ）、３ＭのＮａ２ＣＯ３（１．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２５ｍｍｏｌ）を加える。反応を２回脱気し、窒素で戻し充填して、次いで１５０℃で１０分間加熱する。分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮグラジエント１０〜７０％）で精製して、Ｎ−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）−５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミン Ａ２を得る。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.68 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.23 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.2, 6H). MS (m/z) (M+1)+: 429.2.
実施例Ａ３： １−（２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0005599312
 １−（２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）エチル）ピペリジン−４−カルボキシレートナトリウム １３（０．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）溶液に２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン ７（０．０５ｍｍｏｌ）、３ＭのＮａ２ＣＯ３（０．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．００２５ｍｍｏｌ）を加える。反応を２回脱気し、窒素で戻し充填して、次いで１５０℃で１０分間加熱する。分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮグラジエント１０〜７０％）で精製して、１−（２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸 Ａ３を得る。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.68 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.23 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.2, 6H). MS (m/z) (M+1)+: 485.2.
実施例Ａ４： １−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0005599312
 １−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸 １７（０．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）溶液に２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン ７（０．０５ｍｍｏｌ）、３ＭのＮａ２ＣＯ３（０．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．００２５ｍｍｏｌ）を加える。反応を２回脱気し、窒素で戻し充填して、次いで１５０℃で１０分間加熱する。分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮグラジエント１０〜７０％）で精製して、１−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸 Ａ４を得る。1H NMR (400MHz, d4-MeOH) δ 8.64 (s, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.81 (m, 2H). MS (m/z) (M+1)+: 455.2.
実施例Ａ５： １−（４−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0005599312
 １−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸 １７（０．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）溶液に４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（０．０５ｍｍｏｌ）、３ＭのＮａ２ＣＯ３（０．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．００２５ｍｍｏｌ）を加える。反応を２回脱気し、窒素で戻し充填して、次いで１５０℃で１０分間加熱する。分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮグラジエント１０〜７０％）で精製して、１−（４−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸 Ａ５を得る。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.06 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 7.88 (M, 4H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.51 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.71 (m, 2H). MS (m/z) (M+1)+: 473.2.
実施例Ａ６： １−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0005599312
 １−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）ピペリジン−４−カルボン酸 ２１（０．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）溶液に２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン ７（０．０５ｍｍｏｌ）、３ＭのＮａ２ＣＯ３（０．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．００２５ｍｍｏｌ）を加える。反応を２回脱気し、窒素で戻し充填して、次いでマイクロウェーブオーブンで１５０℃で１０分間加熱する。分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮグラジエント１０〜７０％）で精製して、１−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）ピペリジン−４−カルボン酸 Ａ６を得る。MS (m/z) (M+1)+: 469.2.
タイプＢの化合物
Figure 0005599312
 実施例Ｂ１： Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005599312
 Ｎ１−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）−４−メチルベンゼン−１，３−ジアミン ２９ａ（０．１ｍｍｏｌ）、１−メチルピペリジン−２−カルボン酸（０．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）にｒｔで溶解させる。ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍｍｏｌ）を該溶液に加える。反応混合物をｒｔで１時間撹拌する。ＨＰＬＣで精製して、標的化合物Ｂ１をＴＦＡ塩として得る。MS (m/z) (M+1)+: 468.2.
実施例Ｂ４： （Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005599312
 Ｂ１の製造と同様。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.76 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (m, 2H). MS (m/z) (M+1)+: 454.2.
実施例Ｂ５： Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005599312
 Ｂ１の製造と同様。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.75 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.30 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.34 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.92 (m, 1H). MS (m/z) (M+1)+: 468.2.
実施例Ｂ６： Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−６−フルオロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005599312
 Ｂ１の製造と同様。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.21 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.55 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H). MS (m/z) (M+1)+: 466.1.
実施例Ｂ７： Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 0005599312
 無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＮ１−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）−４−メチルベンゼン−１，３−ジアミン ２９ａ（０．１ｍｍｏｌ）および５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１’，５’−ｄ］ピラジン−５，１０−ジオン（０．１ｍｍｏｌ）を１１０℃で２４時間加熱する。ＨＰＬＣで精製して、標的化合物Ｂ７をＴＦＡ塩として得る。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.80 (s, 2H), 8.81 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.28 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H). MS (m/z) (M+1)+: 437.2.
実施例Ｂ８： （Ｓ）−Ｎ−（２−メチル−５−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005599312
 ４−メチル−Ｎ１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン ２９ｂ（０．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（０．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）にｒｔで溶解させる。ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍｍｏｌ）を該溶液に加え、反応混合物をｒｔで１時間撹拌する。ＨＰＬＣで精製して標的化合物Ｂ８をＴＦＡ塩として得る。MS (m/z) (M+1)+: 473.1.
実施例Ｂ９： Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−１−シクロプロピル−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005599312
 Ｂ１の製造と同様。1H NMR (400MHz, d4-MeOD) δ 8.84 (s, 2H), 7.71 (m, 3H), 7.36 (s, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 3.52-3.56 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 0.77 (m, 4H). MS (m/z) (M+1)+: 494.2.
実施例Ｂ１０： Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−１−エチル−６−オキソピペリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005599312
 Ｂ１の製造と同様。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.75 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.2-3.5 (m, 2H), 2.9-3.0 (m, 1H), 2.5 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.80-2.08 (m, 2H), 1.05 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (m/z) (M+1)+: 496.2.
タイプＣの化合物
Figure 0005599312
 実施例Ｃ１： ２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−３−ヒドロキシプロパンアミド
Figure 0005599312
 ２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸 ２６（０．１ｍｍｏｌ）、２−フルオロエタンアミン（０．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）にｒｔで溶解させる。ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍｍｏｌ）を該溶液に加える。反応混合物をｒｔで１時間撹拌する。ＨＰＬＣ（ＡＣＮグラジエント１０〜９０％）で精製して、２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−３−ヒドロキシプロパンアミド Ｃ１をＴＦＡ塩として得る。MS (m/z) (M+1)+: 447.2.
実施例Ｃ２： ２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
Figure 0005599312
 Ｃ１の製造と同様。1H NMR (400MHz, d4-MeOH) δ 8.88 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.28 (m, 1H). MS (m/z) (M+1)+: 485.2.
実施例Ｃ３： （Ｒ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
実施例Ｃ４： （Ｓ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
Figure 0005599312
 Ｃ１の製造と同様。(R,R)-WelkO-1カラムおよびグラジエントとしてヘキサン：イソプロパノール＝７０：３０を用いてキラル分割して、２種のエナンチオマーＣ３（最初の溶出ピーク）およびＣ４（２番目の溶出ピーク）を得る。Ｃ３は任意にＲ立体配置が割り当てられる。1H NMR (400MHz, d4-MeOH) δ 8.88 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.28 (m, 1H). MS (m/z) (M+1)+: 485.2.
Ｃ４は任意にＳ立体配置が割り当てられる。1H NMR (400MHz, d4-MeOH) δ 8.88 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.28 (m, 1H). MS (m/z) (M+1)+: 485.2.
実施例Ｃ５： （Ｒ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）プロパンアミド
Figure 0005599312
 ２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸 ２６ａ（０．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール（０．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）にｒｔで溶解させる。ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで１時間撹拌する。ＨＰＬＣ（ＡＣＮグラジエント１０〜７０％）で精製して（Ｒ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）プロパンアミド Ｃ５をＴＦＡ塩として得る。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.73 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.30 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.45 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.40 (quint., J = 8.0 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 8.0 Hz, 3H). MS (m/z) (M+1)+: 459.2.
実施例Ｃ６： （Ｓ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）プロパンアミド
Figure 0005599312
 ２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸 ２６ｂ（０．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール（０．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）にｒｔで溶解させる。ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍｍｏｌ）を該溶液に加える。反応混合物をｒｔで１時間撹拌する。ＨＰＬＣ（ＡＣＮグラジエント１０〜７０％）で精製して、（Ｒ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）プロパンアミド Ｃ６をＴＦＡ塩として得る。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.93 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS (m/z) (M+1)+: 459.1.
実施例Ｃ７： （Ｒ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）プロパンアミド
Figure 0005599312
 Ｃ５の製造と同様。1H NMR (400MHz, d4-MeOH) δ 8.69 (s, 2H), 7.67 (m, 4H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 76.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.26 (dd J = 8.0, 12.0 hz, 1H), 3.10 (dd, J = 8.0, 12.0 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 4.0 Hz, 3H). MS (m/z) (M+1)+: 459.1.
実施例Ｃ８： （Ｓ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）プロパンアミド
Figure 0005599312
 Ｃ６の製造と同様。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.93 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 76 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.42 (m, 3H), 3.28 (m, 1H), 1.72 (m, 3H), 1.02 (m, 6H). MS (m/z) (M+1)+: 459.1.
実施例Ｃ９： ２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）プロパンアミド
Figure 0005599312
 Ｃ１の製造と同様。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 75 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.92 (dt, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.5 (m, 5H), 2.07 (s, 1H), 0.96 (t, J = 5.7 Hz, 3H). MS (m/z) (M+1)+: 459.1.
実施例Ｃ１１： （Ｒ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパンアミド
Figure 0005599312
 Ｃ５の製造と同様。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.73 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.93 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 76.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6Hz, 3H). MS (m/z) (M+1)+: 499.1.
実施例Ｃ１２： （Ｓ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパンアミド
Figure 0005599312
 Ｃ６の製造と同様。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.79 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 79.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.91 (m, 1H), 2.51 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.19 (m, 5H). MS (m/z) (M+1)+: 499.2.
実施例Ｃ１３： （Ｒ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパンアミド
Figure 0005599312
 Ｃ５の製造と同様。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.74 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 7.84 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.30 (t, J = 76.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.73 (t, J = 4.0Hz, 1H), 4.37 (d, J = 4.0Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.65 (bm, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.38 (m, 8H). MS (m/z) (M+1)+: 499.1.
実施例Ｃ１４： （Ｓ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパンアミド
Figure 0005599312
 Ｃ６の製造と同様。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 8.8 (s, 2H), 7.83 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 79.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.51 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.46 (m, 5H). MS (m/z) (M+1)+: 499.2.
実施例Ｃ１５： ２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパンアミド
Figure 0005599312
 Ｃ１の製造と同様。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 8.8 (s, 2H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 74 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.6 (m, 2H), 2.51 (m, 3H), 1.46 (m, 9H). MS (m/z) (M+1)+: 499.4.
実施例Ｃ１８： （Ｒ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
Figure 0005599312
 Ｃ５の製造と同様。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.75 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.28 (t, J = 70.0 Hz, 1H), 7.27 (m, 4H), 4.32 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.41 (m, 2H). MS (m/z) (M+1)+: 485.1.
実施例Ｃ１９： （Ｓ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
Figure 0005599312
 Ｃ６の製造と同様。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.76 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 2H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.28 (t, J = 67.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.95 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.55 (m, 6H), 2.53 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.37 (m, 2H). MS (m/z) (M+1)+: 485.1.
実施例Ｃ２１： （Ｓ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
Figure 0005599312
 Ｃ６の製造と同様。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.77 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.28 (t, J = 68 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.95 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.55 (m, 6H), 2.53 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.37 (m, 2H). MS (m/z) (M+1)+: 485.1.
実施例Ｃ２２： （Ｒ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
Figure 0005599312
 Ｃ５の製造と同様。1H NMR (400MHz, d4-MeOH) δ 8.68 (s, 2H), 7.58 (m, 4H), 7.22 (m, 4H), 6.79 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.59 (bm, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.64 (m, 1H). MS (m/z) (M+1)+: 485.1.
実施例Ｃ２４： （Ｒ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）プロパンアミド
Figure 0005599312
 Ｃ５の製造と同様。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.71 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 71.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.24 (m, 2H). MS (m/z) (M+1)+: 485.1.
実施例Ｃ２７： （Ｓ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）プロパンアミド
Figure 0005599312
 Ｃ６の製造と同様。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 8.8 (s, 2H), 7.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 74.4 Hz, 1H) 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 1.99 (m, 3H), 1.65 (m, 3H), 1.38 (m, 2H). MS (m/z) (M+1)+: 485.1.
実施例Ｃ２８： （Ｓ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）プロパンアミド
Figure 0005599312
 Ｃ６の製造と同様。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 8.8 (s, 2H), 7.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 74.4 Hz, 1H) 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.19 (m, 1H). MS (m/z) (M+1)+: 485.2.
実施例Ｃ２９： （Ｓ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）プロパンアミド
Figure 0005599312
 Ｃ６の製造と同様。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 8.8 (s, 2H), 7.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 74.4 Hz, 1H) 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.71 (m, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.41 (m, 2H). MS (m/z) (M+1)+: 485.1.
実施例Ｃ３０： （Ｒ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）プロパンアミド
Figure 0005599312
 Ｃ５の製造と同様。1H NMR (400MHz, d4-MeOH) δ 8.68 (s, 2H), 7.56 (m, 4H), 7.22 (m, 4H), 6.77 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), ), 2.01 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.44 (m, 2H). MS (m/z) (M+1)+: 485.1.
実施例Ｃ３１： （Ｒ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）プロパンアミド
Figure 0005599312
 Ｃ５の製造と同様。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.71 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 65.6 Hz, 1H) 7.26 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.52 (m, 3H). MS (m/z) (M+1)+: 485.2.
実施例Ｃ３２： ２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン Ｃ３２を実施例Ｃ２の製造中の微量副生成物として得る。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.97 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 7.2 (m, 4H), 7.35 (m, 4H), 7.29 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.16 (m, 1H). MS (m/z) (M+1)+: 467.2.
実施例Ｃ３３： ２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エタノン
２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エタノン Ｃ３３を実施例Ｃ２の製造中の微量副生成物として得る。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.76 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 71 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 6.2, 4.1 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 10.6, 8.6 Hz, 1H), 2.97 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.2 (m, 4H). MS (m/z) (M+1)+: 455.2.
実施例Ｃ３５： （Ｒ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
実施例Ｃ３６： （Ｓ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
Figure 0005599312
 Ｃ１の製造と同様。 (R,R)-WelkO-1カラムおよびグラジエントとしてヘキサン：イソプロパノール＝７０：３０を用いたキラルＨＰＬＣ分割によって２種のエナンチオマーＣ３５（最初の溶出ピーク）およびＣ３６（２番目の溶出ピーク）を得る。Ｃ３５は任意にＲ立体配置が割り当てられる。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.80 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.1-7.5 (m, 5H), 4.09 (s, 1H), 3.96 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.51 (m, 4H), 2.07 (s, 3H). MS (m/z) (M+1)+: 484.2.
Ｃ３６は任意にＳ立体配置が割り当てられる。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.80 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.1-7.5 (m, 5H), 4.09 (s, 1H), 3.96 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.51 (m, 4H), 2.07 (s, 3H). MS (m/z) (M+1)+: 484.2.
実施例Ｃ３８： ２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１−（３−（トリフルオロメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オン
Figure 0005599312
 ２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オン Ｃ３７（Ｃ１に記載のとおりに製造、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＣＨＯ（０．１５ｍｍｏｌ、３０％水性）および無水Ｎａ２ＳＯ４（１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液をｒｔで３０分間撹拌する。次いで、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（０．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１２時間撹拌する。分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮグラジエント１０〜７０％）で精製して、２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１−（３−（トリフルオロメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オン Ｃ３８を得る。MS (m/z) (M+1)+: 552.2.
タイプＤの化合物
Figure 0005599312
 実施例Ｄ１： Ｎ１−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボキサミド
Figure 0005599312
 無水ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＮ１−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）−４−メチルベンゼン−１，３−ジアミン ２９ａ（０．１ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．１２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２４ｍｍｏｌ）をｒｔで１０分間撹拌する。次いで、ピペリジン−４−カルボキサミド（０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌する。ＨＰＬＣで精製して、標的化合物Ｄ１をＴＦＡ塩として得る。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.68 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.81 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.48 (m, 2H). MS (m/z) (M+1)+: 497.2.
実施例Ｄ２： Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
Figure 0005599312
 Ｄ１の製造と同様。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.74 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.27 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.51 (m, 4H), 2.54 (m, 4H), 2.11 (s, 3H). MS (m/z) (M+1)+: 469.2.
実施例Ｄ３： Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボキサミド
Figure 0005599312
 Ｄ１の製造と同様。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.56 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.10 (s, 3H). MS (m/z) (M+1)+: 533.2.
実施例Ｄ４： Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４−アセチルピペラジン−１−カルボキサミド
Figure 0005599312
 Ｄ１の製造と同様。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.69 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.56 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.04 (s, 3H). MS (m/z) (M+1)+: 497.2.
実施例Ｄ７： Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキサミド
Figure 0005599312
 Ｄ１の製造と同様。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 8.8 (s, 2H), 8.4 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.2 (t, J = 50 Hz, 1H), 7.1 (m, 2H), 3.8 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.51 (m, 8H), 2.11 (s, 3H). MS (m/z) (M+1)+: 499.2.
実施例Ｄ８： Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボキサミド
Figure 0005599312
 Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４−（フェニルメチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボキサミド Ｄ８ａ（Ｄ１に記載のとおりに製造；０．２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、次いで５ｍｏｌ％のＰｄ／Ｃ（１０重量％）を加える。フラスコに水素バルーンを入れて、１２時間撹拌する。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮してＮ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボキサミド Ｄ８を得て、これをさらに精製することなく使用する。MS (m/z) (M+1)+: 523.1.
実施例Ｄ９： Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボキサミド
Figure 0005599312
 Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボキサミド Ｄ８（０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＣＨＯ（０．１５ｍｍｏｌ、３０％水性）および無水Ｎａ２ＳＯ４（１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液をｒｔで３０分間撹拌する。次いで、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（０．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１２時間撹拌する。分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮグラジエント１０〜７０％）で精製して、Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボキサミド Ｄ９を得る。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.67 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 76.0 Hz, 1H),7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.51 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 0.62 (m, 2H), 0.50 (m, 2H). MS (m/z) (M+1)+: 537.1.
実施例Ｄ１０： Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボキサミド
Figure 0005599312
 Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボキサミド Ｄ８（０．０５ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシアセトアルデヒド（０．６ｍｍｏｌ）および無水Ｎａ２ＳＯ４（１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液をｒｔで３０分間撹拌する。次いで、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（０．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１２時間撹拌する。分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮグラジエント１０〜７０％）で精製して、Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボキサミド Ｄ１０を得る。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.67 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 76.0 Hz, 1H),7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.51 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 0.50-0.62 (m, 4H). MS (m/z) (M+1)+: 525.2.
実施例Ｄ１１： Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキサミド
Figure 0005599312
 無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ１−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）−４−メチルベンゼン−１，３−ジアミン ２９ａ（０．４ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．４８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．８ｍｍｏｌ）をｒｔで１０分間撹拌する。次いで、エチル２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート ３４ｂ（０．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌する。反応完了後、混合物を２０ｍＬのＤＣＭで希釈し、水で洗浄する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣Ｄ１１ａを得る。この残渣にジメチルスルフィド（１．２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（１．０ｍＬ）を加え、得られた混合物をｒｔで１２時間撹拌する。ＨＰＬＣ（ＡＣＮグラジエント１０〜７０％）で精製して、Ｄ１１をＴＦＡ塩として得る。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.73 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 74.0 Hz, 1H),7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.0 (s, 1H), 2.51 (m, 4H), 2.11 (s, 3H). MS (m/z) (M+1)+: 523.2.
実施例Ｄ１２： Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキサミド
Figure 0005599312
 Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキサミド Ｄ１１（０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＣＨＯ（０．１５ｍｍｏｌ、３０％水性）および無水Ｎａ２ＳＯ４（１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液をｒｔで３０分間撹拌する。次いで、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（０．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１２時間撹拌する。分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮグラジエント１０〜７０％）で精製して、Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド Ｄ１２をＴＦＡ塩として得る。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.69 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.51 (m, 4H), 2.47 (s, 1H), 2.09 (s, 3H). MS (m/z) (M+1)+: 537.2.
実施例Ｄ１３： Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキサミド
Figure 0005599312
 Ｄ１の製造と同様。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.51 (m, 4H), 2.10 (s, 3H). MS (m/z) (M+1)+: 483.2.
タイプＥの化合物
Figure 0005599312
 実施例Ｅ１： １−（２−（３−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ） エチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0005599312
 ２−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン ３０（３．２ｍｍｏｌ）と３−アミノフェノール（６．４２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）混合物にｐ−ＴＳＡ（５．４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１００℃で１２時間加熱する。この後、反応物を２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濃縮する。溶離剤としてＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝７：３を用いた短ＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、（３−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェノール ３９を得る。MS (m/z) (M+1)+: 330.1.
３−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェノール ３９（１．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（１．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を１２時間８５℃に加熱し、次いでｒｔに冷却する。反応物を蒸発乾固させ、次いでＤＣＭに再溶解させる。有機混合物を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させる。溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−（３−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）エタノール ４０ａを白色固体として得る。MS (m/z) (M+1)+: 373.8.
２−（３−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）エタノール ４０（０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をｒｔで１２時間撹拌し、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させる。粗２−（３−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）エチルメタンスルホネート ４０ｂを褐色固体として得て、これをさらに精製することなく用いる。
２−（３−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）エチルメタンスルホネート ４０ｂ（０．４ｍｍｏｌ）、エチルピペリジン−４−カルボキシレート（０．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、９５℃に６時間加熱し、次いでｒｔに冷却する。反応混合物をＥｔＯＡＣと水で分配する。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させる。粗生成物をＭｅＯＨで摩砕し、濾過してエチル１−（２−（３−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）エチル）ピペリジン−４−カルボキシレート ４１を白色固体として得る。MS (m/z) (M+1)+: 513.2.
エチル１−（２−（３−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）エチル）ピペリジン−４−カルボキシレート ４１（７８μｍｏｌ）にＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および３Ｍの水酸化リチウム（０．５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をｒｔで、ＬＣＭＳで完了が検出されるまで、６時間撹拌する。次いで有機溶媒を蒸発させ、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、３ＭのＨＣｌ（０．５ｍｍｏｌ）で中和する。生じた沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、１−（２−（３−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸 Ｅ１を白色固体として得る。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 12.12 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (bs, 1H), 7.34 (bd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (bd, J = 8.0 Hz, 1H) 4.05 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.57 (m, 2H). MS (m/z) (M+1)+: 484.2.
実施例Ｅ２： １−（３−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0005599312
 ２−（３−アミノフェニル）エタノール（１．８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン ３０（１．８ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（１．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を１００℃で１２時間加熱し、次いでｒｔに冷却する。反応混合物をゆっくりと水（１００ｍＬ）に、撹拌下で加える。生じた沈殿を濾取して回収し、水で洗浄し、空気乾燥させる。２−（３−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）エタノール ４２ａの粗沈殿物をさらに精製することなく用いる。MS (m/z) (M+1)+: 357.9.
２−（３−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）エタノール ４２ａ（０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．８ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロライド（０．８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をｒｔで１２時間撹拌し、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させる。３−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチルメタンスルホネート ４２ｂを粗褐色固体として得て、これをさらに精製することなく用いる。
３−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチルメタンスルホネート ４２ｂ（０．７ｍｍｏｌ）とエチルピペリジン−４−カルボキシレート（１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解させて、９５℃に６時間加熱し、次いでｒｔに冷却する。反応混合物をＥｔＯＡｃと水で分配する。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させる。溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１〜１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカのカラムクロマトグラフィーで粗物質を精製して、エチル１−（３−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）ピペリジン−４−カルボキシレート ４３を透明結晶性固体として得る。MS (m/z) (M+1)+: 497.2.
エチル１−（３−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）ピペリジン−４−カルボキシレート ４３（０．３ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および３．０Ｍの水酸化リチウム（１．８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をｒｔで６時間、ＬＣＭＳで完了が検出されるまで撹拌する。次いで、有機溶媒を蒸発させ、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈して、３ＭのＨＣｌ（１．８ｍｍｏｌ）で中和する。生じた沈殿を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥させて、Ｅ２を白色固体として得る。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.75 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.31 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.58 (m, 2H). MS (m/z) (M+1)+: 468.2.
実施例Ｅ３： １−（３−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0005599312
 ２−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン ３０（０．４０ｍｍｏｌ）および（３−アミノフェニル）メタノール（０．４０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）混合物にｐ−ＴＳＡ（０．４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１０５℃で２日間加熱する。この後、反応混合物を２ＭのＮａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）溶液で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮する。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２を用いた短シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（３−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）メタノール ３６を得る。1H NMR (400MHz, d4-MeOH) δ 8.56 (s, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.29 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.15-7.18 (m, 3H), 6.99-7.03 (m, 1H), 6.49 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H). MS (m/z) (M+1)+ 344.1.
（３−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）メタノール ３６（６．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（９．３３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（７．４７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をｒｔで１．５時間撹拌する。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して３−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンジルメタンスルホネート ３７を得る。MS (m/z) (M+1)+ 422.1.
３−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンジルメタンスルホネート ３７（０．０５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にメチルピペリジン−４−カルボキシレート（０．１０ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を１００℃で８時間加熱する。反応完了後、混合物をＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：２：１、５ｍＬ）で希釈する。反応混合物に６ＮのＬｉＯＨ（０．３０ｍｍｏｌ）を加える。反応物をｒｔで１時間撹拌する。分取ＬＣ／ＭＳで精製して、１−（３−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸 Ｅ３を得る。1H NMR (400MHz, d4-MeOH) δ 8.64 (s, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.81 (m, 2H). MS (m/z) (M+1)+: 455.2.
タイプＦの化合物
Figure 0005599312
 実施例Ｆ１： １−（２−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0005599312
 ５−ブロモ−２−クロロピリミジン ４（１．１ｍｍｏｌ）と４−フルオロ−３−メトキシアニリン（１．１ｍｍｏｌ）の５ｍＬの１，４−ジオキサン混合物にｐ−ＴＳＡ（１．０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１０５℃で４時間加熱する。この後、反応混合物を２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮する。分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮグラジエント ２０〜７０％）で精製して５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン ４４を褐色固体として得る。MS (m/z) (M+1)+: 299.1.
５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン ４４（０．２５ｍｍｏｌ）の３ｍＬの無水ＤＣＭ溶液に、ＢＢｒ３（１．２７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下する。反応混合物をｒｔで１２時間撹拌する。この後、反応混合物を２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して５−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェノール ４５を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく用いる。MS (m/z) (M+1)+: 286.2.
５−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェノール ４５（０．２５ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（０．２８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を１２時間１００℃に加熱する。反応物を蒸発乾固し、次いでＤＣＭに再溶解させる。有機混合物を水、塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して２−（５−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェノキシ）エタノール ４６ａを褐色固体として得て、これをさらに精製することなく用いる。MS (m/z) (M+1)+: 329.2.
２−（５−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェノキシ）エタノール ４６ａ（０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．２４ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロライド（０．２４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をｒｔで１２時間撹拌し、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。２−（５−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェノキシ）エチルメタンスルホネート ４６ｂの褐色固体を得て、これをさらに精製することなく用いる。MS (m/z) (M+1)+: 407.1.
２−（５−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェノキシ）エチルメタンスルホネート ４６ｂ（０．２４ｍｍｏｌ）およびメチルピペリジン−４−カルボキシレート（０．４８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解させて、３時間９０℃に加熱する。反応混合物をｒｔに冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出する。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して乾燥させる。溶離剤としてＤＣＭ：ヘキサン＝９：１を用いる短ＳｉＯ２クロマトグラフィーで粗生成物を精製して、メチル１−（２−（５−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン−４−カルボキシレート ４７を明褐色固体として得る。MS (m/z) (M+1)+: 454.1.
１−（２−（５−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン−４−カルボキシレート ４７（０．２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）溶液に２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン ７（０．２８ｍｍｏｌ）、１．８ＭのＫ２ＣＯ３（０．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１７ｍｍｏｌ）を加える。反応を２回脱気し、窒素で戻し充填して、次いで９０℃で１２時間加熱する。反応混合物をｒｔに冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮグラジエント２０〜７０％）で精製して、メチル１−（２−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン−４−カルボキシレート ４８を白色固体として得る。MS (m/z) (M+1)+: 517.1.
メチル１−（２−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン−４−カルボキシレート ４８（０．０７２ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）および６Ｍの水酸化リチウム（０．４２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をｒｔで６時間、ＬＣＭＳで完了するまで撹拌する。有機溶媒を蒸発させ、反応混合物を水で希釈し、６ＭのＨＣｌ（０．４２ｍｍｏｌ）で中和する。生じた沈殿を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥させて、Ｆ１を白色固体として得る。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.88 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 8.0, 12.0 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.29(t, J = 69.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41 (m, 2H), 3.58 (m, 6H), 3.14 (m, 2H), 2.12 (m, 2H),1.77 (m, 1H). MS (m/z) (M+1)+: 503.2.
実施例Ｆ２： １−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェネチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0005599312
 （５−アミノ−２−メチル−フェニル）−酢酸メチルエステル ４９（１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、１Ｍの水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ溶液（１．４ｍｍｏｌ）を加える。反応物をｒｔで６時間撹拌し、次いで氷水でクエンチして酢酸エチルで分配する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させて、２−（５−アミノ−２−メチルフェニル）エタノール ５０を褐色結晶状固体として得て、これをさらに精製することなく用いる。
２−クロロ−５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン ３０（１．３ｍｍｏｌ）、２−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−エタノール ５０（１．３ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（０．２４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を１００℃で１２時間加熱し、次いでｒｔに冷却する。反応混合物を水（１００ｍＬ）に、撹拌下でゆっくりと加える。生じた沈殿を濾過して回収し、水で洗浄し、空気乾燥させる。溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１を用いるシリカのカラムクロマトグラフィーで粗沈殿物を精製して、２−｛５−［５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−エタノール ５１ａを固体として得る。MS (m/z) (M+1)+: 372.3.
２−｛５−［５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−エタノール ５１ａ（０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をｒｔで１２時間撹拌し、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させる。５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェネチルメタンスルホネート ５１ｂを明琥珀色油状物として得て、これをさらに精製することなく用いる。MS (m/z) (M+1)+: 450.1.
５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェネチルメタンスルホネート ５１ｂ（０．９ｍｍｏｌ）、エチルピペリジン−４−カルボキシレート（２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、４時間９０℃に加熱し、次いでｒｔに冷却する。反応混合物をＥｔＯＡｃと水で分配する。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させる。溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１〜１００％のＥｔＯＡｃを用いるシリカのカラムクロマトグラフィーで粗物質を精製して、エチル１−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェネチル）ピペリジン−４−カルボキシレート ５２を透明粘稠油状物として得る。MS (m/z) (M+1)+: 511.2.
エチル１−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェネチル）ピペリジン−４−カルボキシレート ５２（０．６ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および３Ｍの水酸化リチウム（７．３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をｒｔで６時間、ＬＣＭＳで完了が検出されるまで撹拌する。次いで、有機溶媒を蒸発させ、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで３ＭのＨＣｌ（７．３ｍｍｏｌ）で中和する。生じた沈殿を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥させる。分取ＬＣＭＳで粗沈殿物を精製して、１−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェネチル）ピペリジン−４−カルボン酸 Ｆ２を白色固体として得る。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.69 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (bd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (bs, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.75 (m, 2H). MS (m/z) (M+1)+: 483.2.
タイプＧの化合物
Figure 0005599312
 実施例Ｇ１： ４−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾイル）−１−メチルピペラジン−２−オン
Figure 0005599312
 ４−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアルデヒド １６（１．２６ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液にジョーンズ試薬（４Ｍ溶液３．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ、ＬＣＭＳで変換完了が検出されるまで加える。イソプロパノール（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をｒｔで１時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去する。緑色残渣を水に再溶解させ、酢酸エチルで分配する。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して４−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）安息香酸 ５３を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく用いる。MS (m/z) (M+1)+: 295.1.
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の４−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）安息香酸 ５３（０．２５ｍｍｏｌ）に２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン ７（０．２８ｍｍｏｌ）、１．８ＭのＫ２ＣＯ３（０．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１７ｍｍｏｌ）を加える。反応を２回脱気し、窒素で戻し充填して、次いで９０℃で８時間加熱する。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、２ＭのＨＣｌで中和し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出する。分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮグラジエント２０〜７０％）で精製して、４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）安息香酸 ５４を白色固体として得る。MS (m/z) (M+1)+: 358.2.
４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）安息香酸 ５４（０．０２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０２７ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン−２−オン（０．０２２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）にｒｔで溶解させる。ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍｍｏｌ）を該溶液に加える。反応混合物をｒｔで１時間撹拌する。ＨＰＬＣで精製して、４−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾイル）−１−メチルピペラジン−２−オン Ｇ１をＴＦＡ塩として得る。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.1 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 4.1 (s, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.55 (m, 4H). MS (m/z) (M+1)+: 454.2.
実施例Ｇ２： ４−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾイル）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−２−オン
Figure 0005599312
 Ｇ１の製造と同様。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.1 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.2 (t, J = 50.2 Hz, 1H), 4.1 (s, 2H), 2.55 (m, 6H), 2.51 (m, 4H). MS (m/z) (M+1)+: 484.1.
実施例Ｇ３： ４−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾイル）ピペラジン−２−オン
Figure 0005599312
 Ｇ１の製造と同様。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.12 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.14 (bs, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.28 (m, 4H). MS (m/z) (M+1)+: 440.2.
実施例Ｇ４： （４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）メタノン
Figure 0005599312
 Ｇ１の製造と同様。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.13 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 76.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.01 (bs, 4H), 3.30 (bs, 2H), 3.28 (bs, 2H). MS (m/z) (M+1)+: 494.2.
表１は上記方法に従って製造した本発明の代表的化合物を記載する。表１の化合物は、ｃ−ｋｉｔ Ｍｏ７ｅアッセイおよび／またはＰＤＧＦＲ ＴＧ−ＨＡ−ＶＳＭＣアッセイにおいて＜１μＭの活性を有する。
表１
Figure 0005599312
Figure 0005599312
Figure 0005599312
Figure 0005599312
Figure 0005599312
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Figure 0005599312
Figure 0005599312
Figure 0005599312
Figure 0005599312
Figure 0005599312
Figure 0005599312
アッセイ
本発明の化合物の野生型Ｂａ／Ｆ３細胞ならびにＴｅｌ ｃ−ｋｉｔキナーゼおよびＴｅｌ ＰＤＧＦＲ融合チロシンキナーゼで形質転換したＢａ／Ｆ３細胞の増殖の選択的阻害能を測定するためにアッセイする。さらに、本発明の化合物はＭｏ７ｅ細胞のＳＣＦ依存性増殖を選択的に阻害する。さらに、本化合物のＡｂｌ、ＡＲＧ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ＢＲＫ、ＥｐｈＢ、Ｆｍｓ、Ｆｙｎ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ＬＣＫ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ、ＳＡＰＫ２、Ｓｒｃ、Ｔｉｅ２およびＴｒｋＢキナーゼ阻害能を測定するためにアッセイする。
増殖アッセイ：ＢａＦ３ライブラリー−Bright glo 読み取りプロトコル
野生型Ｂａ／Ｆ３細胞およびＴｅｌ融合チロシンキナーゼで形質転換したＢａ／Ｆ３細胞の増殖の阻害能について、化合物を試験する。非形質転換Ｂａ／Ｆ３細胞は、組換えＩＬ３を含む培地中で維持する。３８４ウェルＴＣプレートに細胞を５０μｌの培地中５，０００細胞／ウェルで播種し、０．０６ｎＭ〜１０μＭの試験化合物を加える。次いで細胞を３７℃、５％のＣＯ２で４８時間インキュベートする。細胞をインキュベートした後、製造業者の指示書に従って２５μＬのBRIGHT GLO（登録商標）（Promega）を各ウェルに加え、Analyst GT - ルミネッセンスモード−５００００積分時間を用いてＲＬＵでプレートを読み取る。ＩＣ５０値を用量応答曲線から決定する。
Ｍｏ７ｅ アッセイ
ｃ−ｋｉｔを内因的に発現するＭｏ７ｅ細胞を用いて、９６ウェルフォーマットで本明細書に記載の化合物をＳＣＦ依存性増殖の阻害について試験する。ヒト組換えＳＣＦで刺激したＭｏ７ｅ細胞の抗増殖活性について、２倍連続希釈した試験化合物（Ｃｍａｘ＝１０μＭ）を評価する。３７℃で４８時間インキュベーションした後、PromegaのＭＴＴ比色分析アッセイを用いて細胞生存率を測定する。
ｃ−ｋｉｔ ＨＴＲＦプロトコル
２倍濃度のｃ−ｋｉｔ酵素混合物（enzyme mix）、２５ｎｇのｃ−ｋｉｔ（５ｎｇ／μＬ）および２μＭのビオチン−ＥＥＥＰＱＹＥＥＩＰＩＹＬＥＬＬＰ−ＮＨ２ペプチドのキナーゼバッファー（２０ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＢＳＡ、０．１％のＢｒｉｊ３５、１ｍＭのＤＴＴ、５％のグリセロール、０．０５ｍＭのＮａ３ＶＯ４）アリコート（５μＬ）を３８４プロキシプレート（Packard）の各ウェルに加える。バックグラウンドレベルを確認するため、プロキシプレートの最下列のウェルは、それぞれ５μＬのｃ−ｋｉｔ酵素混合物を含み、ｃ−ｋｉｔを含まない。本発明の化合物を各ウェルに加え、プレートを室温で３０分間インキュベートする。キナーゼバッファー（５μＬ）中２倍のＡＴＰ（４０μＭ）を各ウェルに加え、プレートを室温で３時間インキュベートする。検出混合物（５０％のＫＦ、４０％のキナーゼバッファー、１０％のＥＤＴＡ、１：１００希釈したＭａｂ ＰＴ６６−Ｋ（カタログ番号６１Ｔ６６ＫＬＢ）および１：１００希釈したストレプトアビジン−ＸＬ（カタログ番号６１１ＳＡＸＬＢ）０（１０μＬ）を各ウェルに加え、さらにプレートを室温で１〜２時間インキュベートする。ＨＴＲＦシグナルを検出器で読み取る。
ヒトＴＧ−ＨＡ−ＶＳＭＣ増殖アッセイ
１０％のＦＢＳを補ったＤＭＥＭ中で、ヒトＴＧ−ＨＡ−ＶＳＭＣ細胞（ＡＴＣＣ）を８０〜９０％コンフルエンスまで増殖した後、１％のＦＢＳと３０ｎｇ／ｍＬの組換えヒトＰＤＧＦ−ＢＢを補ったＤＭＡＭ中に６ｅ４細胞／ｍＬで再懸濁する。次いで３８４ウェルプレートに５０μＬ／ウェルで細胞を等分し、３７℃で２０時間インキュベートし、次いで３７℃で４８時間、１００倍の化合物０．５μＬで処理する。処理後、２５μＬのCellTiter-Gloを各ウェルに１５分間加え、次いでプレートをCLIPR（Molecular Devices）で読み取る。
ＰＤＧＦＲα＆β Lanceアッセイプロトコル
２倍濃度のＰＤＧＦＲβペプチドとＡＴＰ混合物（４μＭのビオチン−βＡ−βＡ−βＡ−ＡＥＥＥＥＹＶＦＩＥＡＫＫＫペプチド、アッセイバッファー（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、５４ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＢＳＡ、０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０、１ｍＭのＤＴＴ、１０％のグリセロール、５０μＭのＮａ３ＶＯ４）中２０μＭのＡＴＰ）のアリコート（２．５μＬ）を３８４プロキシプレート（Packard）の各ウェルに加える。該プレートを遠心分離し、本発明の化合物（５０ｎＬ）をピンツールディスペンサーを介して各ウェルに加える。２倍濃度の酵素混合物（アッセイバッファー中、４．５ｎｇ／μＬのＰＤＧＦＲα（カタログ番号ＰＶ４１１７）または１．５ｎｇ／μＬのＰＤＧＦＲβ（カタログ番号ＰＶ３５９１））またはＰＤＧＦＲα／β酵素を含まないアッセイバッファーのみを、各ウェルに加える（２．５μＬ）。プレートを室温で１．５時間インキュベートする。検出混合物（５μＬ；５０％ １ＭのＫＦ、４０％のキナーゼバッファー、１０％のＥＤＴＡ、１：１００希釈したＭａｂ ＰＴ６６−Ｋ（カタログ番号６１Ｔ６６ＫＬＢ）および１：１００希釈したストレプトアビジン−ＸＬ（カタログ番号６１１ＳＡＸＬＢ））を各ウェルに加え、プロキシプレートを室温で１時間インキュベートした後、検出器でＨＴＲＦシグナルを読み取る。
Ｂａ／Ｆ３ ＦＬ ＦＬＴ３増殖アッセイ
使用するマウス細胞系は、全長ＦＬＴ３構造を過剰発現しているＢａ／Ｆ３マウスプロＢ細胞系である。ペニシリン ５０μｇ／ｍＬ、ストレプトマイシン ５０μｇ／ｍＬおよびＬ−グルタミン ２００ｍＭを補い、マウス組換えＩＬ３を加えたＲＰＭＩ１６４０／１０％胎児ウシ血清（ＲＰＭＩ／ＦＢＳ）中でこれらの細胞を維持する。Ｂａ／Ｆ３全長ＦＬＴ３細胞はＩＬ３飢餓を１６時間受け、次いでこれを３８４ウェルＴＣプレートに２５μＬの培地中５，０００細胞／ウェルで播種し、試験化合物０．０６ｎＭ〜１０μＭを加える。化合物添加後、ＦＬＴ３リガンドまたは細胞傷害性コントロールとしてＩＬ３を２５μｌ／ウェルの培地に適切な濃度で加える。次いで、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートする。細胞をインキュベートした後、製造業者の指示書に従って２５μＬのBRIGHT GLO（登録商標）（Promega）を各ウェルに加え、Analyst GT - ルミネッセンスモード−５００００積分時間を用いてＲＬＵでプレートを読み取る。
細胞性ＢＣＲ−Ａｂｌ依存性増殖の阻害（ハイスループット法）
使用するマウス細胞系はＢＣＲ−Ａｂｌ ｃＤＮＡ（３２Ｄ−ｐ２１０）で形質転換した３２Ｄ造血前駆細胞系である。ペニシリン ５０μｇ／ｍＬ、ストレプトマイシン ５０μｇ／ｍＬおよびＬ−グルタミン ２００ｍＭを補ったＲＰＭＩ／１０％胎児ウシ血清（ＲＰＭＩ／ＦＣＳ）中でこれらの細胞を維持する。ＩＬ３源として１５％ＷＥＨＩ調節培地を加えて、同様に非形質転換３２Ｄ細胞を維持する。
５０μＬの３２Ｄまたは３２Ｄ−ｐ２１０細胞懸濁液をＧｒｅｉｎｅｒ３８４ウェルマイクロプレート（黒色）に密度５０００細胞／ウェルで播種する。試験化合物５０ｎＬ（ＤＭＳＯ原液中１ｍＭ）を各ウェルに加える（ＳＴＩ５７１はポジティブコントロールとして含まれる）。該細胞を３７℃、５％ＣＯ２で７２時間インキュベートする。各ウェルに１０μＬの６０％Alamar Blue溶液（Tek diagnostics）を加え、細胞をさらに２４時間インキュベートする。Acquest（商標）システム（Molecular Devices）を用いて蛍光強度（励起波長５３０ｎｍ、放出波長５８０ｎｍ）を定量する。
細胞性ＢＣＲ−Ａｂｌ依存性増殖の阻害
９６ウェルＴＣプレートに密度１５，０００細胞／ウェルで３２Ｄ−ｐ２１０細胞を播種する。試験化合物の２倍連続希釈（Ｃｍａｘは４０μＭである）５０μＬを各ウェルに加える（ＳＴＩ５７１はポジティブコントロールとして含まれる）。３７℃、５％ＣＯ２で細胞を４８時間インキュベートした後、１５μＬのＭＴＴ（Promega）を各ウェルに加え、細胞をさらに５時間インキュベートする。５７０ｎｍの吸光度を分光光度計で測定し、ＩＣ５０値を用量応答曲線から決定する。
細胞サイクル分布に対する効果
６ウェルＴＣプレートに３２Ｄ細胞および３２Ｄ−ｐ２１０細胞を５ｍＬの培地中２．５×１０６細胞／ウェルで播種し、試験化合物を１または１０μＭで加える（ＳＴＩ５７１はコントロールとして含まれる）。次いで３７℃、５％ＣＯ２で該細胞を２４時間または４８時間インキュベートする。細胞懸濁液２ｍＬをＰＢＳで洗浄し、７０％のＥｔＯＨで１時間固定し、ＰＢＳ／ＥＤＴＡ／ＲＮａｓｅ Ａで３０分間処理する。ヨウ化プロピジウム（Ｃｆ＝１０μｇ／ｍｌ）を加え、FACScalibur（商標）システム（BD Biosciences）によるフローサイトメトリーによって蛍光強度を定量する。本発明の試験化合物は、３２Ｄ−ｐ２１０細胞に対するアポトーシス効果を示すが、３２Ｄ親細胞のアポトーシスは誘導しない。
細胞性ＢＣＲ−Ａｂｌ自己リン酸化に対する効果
ｃ−ａｂｌ特異的捕捉抗体と抗ホスホチロシン抗体を用いた捕捉ＥｌｉｓａによってＢＣＲ−Ａｂｌ自己リン酸化を定量する。９６ウェルＴＣプレートに３２Ｄ−ｐ２１０細胞を５０μＬの培地中２×１０５細胞／ウェルで播種する。試験化合物の２倍連続希釈（Ｃｍａｘは１０μＭである）５０μＬを各ウェルに加える（ＳＴＩ５７１はポジティブコントロールとして含まれる）。３７℃、５％ＣＯ２で細胞を９０分間インキュベートする。次いで、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含む溶解バッファー（５０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡおよび１％のＮＰ４０）１５０μＬで氷上で細胞を１時間処理する。抗ａｂｌ特異的抗体で予めコーティングし、ブロックした９６ウェル光学プレートに５０μＬの細胞溶解物を加える。該プレートを４℃で４時間インキュベートする。ＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０バッファーで洗浄した後、５０μＬのアルカリホスファターゼ複合抗ホスホチロシン抗体を加え、該プレートを４℃でさらに一夜インキュベートする。ＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０バッファーで洗浄した後、９０μＬの蛍光基質を加え、Acquest（商標）（Molecular Devices）を用いて蛍光を定量する。ＢＣＲ−Ａｂｌ発現細胞の増殖を阻害する本発明の試験化合物は、用量依存的に細胞性ＢＣＲ−Ａｂｌ自己リン酸化を阻害する。
変異形態のＢｃｒ ａｂｌを発現する細胞の増殖に対する効果
野生型またはＳＴＩ５７１に対する耐性を与えるか、もしくは感受性を低下させる変異形態のＢＣＲ−Ａｂｌ（Ｇ２５０Ｅ、Ｅ２５５Ｖ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７Ｌ、Ｍ３５１Ｔ）を発現するＢａ／Ｆ３細胞に対する本発明の化合物の抗増殖性効果を試験する。変異ＢＣＲ−Ａｂｌ発現細胞および非形質転換細胞に対するこれらの化合物の抗増殖性効果を、（ＩＬ３を含まない培地中）１０、３．３、１．１および０．３７μＭで上記の通り試験する。非形質転換細胞に対して毒性を示さない化合物のＩＣ５０値を、上記の通りに得た用量応答曲線から決定した。
ＦＧＦＲ３（酵素アッセイ）
キナーゼバッファー（３０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５、１５ｍＭのＭｇＣｌ２、４．５ｍＭのＭｎＣｌ２、１５μＭのＮａ３ＶＯ４および５０μｇ／ｍＬのＢＳＡ）および基質（５μｇ／ｍＬのビオチン−ポリ−ＥＹ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）（CIS-US, Inc.）および３μＭのＡＴＰ）中の酵素０．２５μｇ／ｍＬを含む最終体積１０μＬで、精製ＦＧＦＲ３（Upstate）によるキナーゼ活性アッセイを実施する。２種の溶液を調製する：第１にキナーゼバッファー中のＦＧＦＲ３酵素を含む第１溶液５μＬを３８４フォーマットProxiPlate（登録商標）（Perkin-Elmer）に分注し、次いでＤＭＳＯに溶解させた化合物５０ｎＬを加え、キナーゼバッファー中に基質（ポリ−ＥＹ）およびＡＴＰを含む第２溶液５μＬを各ウェルに加える。室温で１時間反応をインキュベートし、１０μＬのＨＴＲＦ検出混合物（３０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５、０．５ＭのＫＦ、５０ｍＭのＥＴＤＡ、０．２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、１５μｇ／ｍＬのストレプトアビジン−ＸＬ６６５（CIS-US, Inc.）および１５０ｎｇ／ｍＬのクリプテート複合抗ホスホチロシン抗体（CIS-US, Inc.）を含む）を加えて停止させる。室温で１時間インキュベートしてストレプトアビジンとビオチンを相互作用させた後、Analyst GT（Molecular Devices Corp.）で時間分解蛍光シグナルを読み取る。１２種の濃度（５０μＭから０．２８ｎＭの１：３希釈）での各化合物の阻害率の直線回帰分析によってＩＣ５０値を計算する。このアッセイにおいて、本発明の化合物は１０ｎＭ〜２μＭのＩＣ５０を有する。
ＦＧＦＲ３（細胞アッセイ）
ＦＧＦＲ３細胞性キナーゼ活性に依存する形質転換されたＢａ／Ｆ３−ＴＥＬ−ＦＧＦＲ３細胞増殖に対する本発明の化合物の阻害能を試験する。Ｂａ／Ｆ３−ＴＥＬ−ＦＧＦＲ３は、培養培地として１０％の胎児ウシ血清を補ったＲＰＭＩ１６４０の懸濁液中で８００，０００細胞／ｍＬまで培養する。３８４ウェルフォーマットプレートに細胞を、培養培地５０μＬ中５０００細胞／ウェルで分注する。本発明の化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、希釈する。１２点の１：３連続希釈物をＤＭＳＯで調製し、典型的には１０ｍＭ〜０．０５μＭの濃度勾配を作製する。５０ｎＬの希釈した化合物を細胞に加え、細胞培養インキュベーター中で４８時間インキュベートする。増殖細胞によって創出される還元環境をモニターするために使用し得るAlamarBlue（登録商標）（TREK Diagnostic Systems）を細胞に、最終濃度１０％で加える。細胞培養インキュベーター中、３７℃でさらに４時間インキュベートした後、還元されたAlamarBlue（登録商標）由来の蛍光シグナル（励起波長５３０ｎｍ、放出波長５８０ｎｍ）をAnalyst GT（Molecular Devices Corp.）で定量する。１２種の濃度での各化合物の阻害率の直線回帰分析によってＩＣ５０値を計算する。
ｂ−Ｒａｆ酵素アッセイ
本発明の化合物のｂ−Ｒａｆ活性阻害能について試験する。黒色壁透明底の３８４ウェルMaxiSorpプレート（ＮＵＮＣ）でアッセイを実施する。基質ＩκＢαをＤＰＢＳ（１：７５０）で希釈し、各ウェルに１５μＬを加える。該プレートを４℃で一夜インキュベートし、ＥＭＢＬＡプレート洗浄機を用いてＴＢＳＴ（２５ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌおよび０．０５％のＴｗｅｅｎ２０）で３回洗浄する。室温で３時間、Superblock（１５μＬ／ウェル）でプレートをブロックし、ＴＢＳＴで３回洗浄し、パット乾燥させる。２０μＭのＡＴＰ（１０μＬ）を含むアッセイバッファー、次いで１００ｎＬまたは５００ｎＬの化合物を各ウェルに加える。ｂ−Ｒａｆをアッセイバッファーで希釈し（１μＬを２５μＬに）、１０μＬの希釈したｂ−Ｒａｆを各ウェルに加える（０．４μｇ／ウェル）。該プレートを室温で２．５時間インキュベートする。ＴＢＳＴでプレートを６回洗浄してキナーゼ反応を停止させる。ホスホ−ＩκＢα（Ｓｅｒ３２／３６）抗体をSuperblock（１：１０，０００）で希釈し、各ウェルに１５μＬを加える。該プレートを４℃で一夜インキュベートし、ＴＢＳＴで６回洗浄する。ＡＰ複合ヤギ抗マウスＩｇＧをSuperblock（１：１，５００）で希釈し、各ウェルに１５μＬを加える。該プレートを室温で１時間インキュベートし、ＴＢＳＴで６回洗浄する。１５μＬの蛍光Attophos AP基質（Promega）を各ウェルに加え、該プレートを室温で１５分間インキュベートする。AcquestまたはAnalyst GTで蛍光強度プログラム（励起波長４５５ｎｍ、放出波長５８０ｎｍ）を用いてプレートを読み取る。
ｂ−Ｒａｆ細胞アッセイ
本発明の化合物のＭＥＫリン酸化阻害能について、Ａ３７５細胞において試験する。Ａ３７５細胞系（ＡＴＣＣ）はヒト黒色腫患者に由来し、Ｂ−Ｒａｆ遺伝子にＶ５９９Ｅ変異を有する。Ｂ−Ｒａｆの変異によってリン酸化ＭＥＫの濃度が上昇する。亜コンフルエント乃至コンフルエントなＡ３７５細胞を、無血清培地中、３７℃で２時間化合物と共にインキュベートする。次いで細胞を冷ＰＢＳで１回洗浄し、１％のTriton X100を含む溶解バッファーで溶解させる。遠心分離後、上清をＳＤＳ−ＰＡＧＥに供し、次いでニトロセルロース膜に移す。該膜を抗ホスホＭＥＫ抗体（ｓｅｒ２１７／２２１）（Cell Signaling）によるウェスタンブロッティングに供する。ニトロセルロース膜のホスホＭＥＫバンドの密度によってリン酸化ＭＥＫの量をモニターする。
Upstate Kinase Profiler（商標）−放射性酵素フィルター結合アッセイ
本発明の化合物のキナーゼパネルの個々のメンバーの阻害能について評価する。この一般プロトコルに従って、最終濃度１０μＭ、２連で化合物を試験する。キナーゼバッファー（２．５μＬ、所望により１０倍のＭｎＣｌ２を含む）、活性キナーゼ（０．００１〜０．０１単位；２．５μＬ）、キナーゼバッファー中の特異的またはポリ（Ｇｌｕ４−Ｔｙｒ）ペプチド（５〜５００μＭまたは．０１ｍｇ／ｍｌ）およびキナーゼバッファー（５０μＭ；５μＬ）を氷上でエッペンドルフ内で混合する。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物（１０μＬ；６７．５（または３３．７５）ｍＭのＭｇＣｌ２、４５０（または２２５）μＭのＡＴＰおよび１μＣｉ／μｌの［γ−３２Ｐ］−ＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ））を加え、反応を約３０℃で約１０分間インキュベートする。２ｃｍ×２ｃｍのＰ８１（リンセルロース、正に荷電したペプチド基質について）または四角のWhatman No. 1（ポリ（Ｇｌｕ４−Ｔｙｒ）ペプチド基質について）紙に反応混合物をスポットする（２０μＬ）。アッセイ四角片を０．７５％のリン酸で４回、それぞれ５分間洗浄し、アセトンで１回、５分間洗浄する。アッセイ四角片をシンチレーションバイアルに移し、５ｍｌのシンチレーションカクテルを加え、Beckmanシンチレーションカウンターでペプチド基質への３２Ｐ取り込み（ｃｐｍ）を定量する。阻害率を各反応について計算する。
本明細書に記載の実施例および態様は説明のみを目的としており、その範囲内の多様な修飾または変形が当業者に示唆されており、本明細書および特許請求の範囲の精神および範囲に含まれることが理解される。本明細書において言及した全ての公報、特許および特許出願は、あらゆる目的のために参照により本明細書に包含する。

Claims (5)

  1. 式（１）：
    Figure 0005599312
     〔式中、
    Ｒ１は１〜６個のフッ素原子を有するハロアルキルであり；
    Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはハロであり；
    Ｒ３は
    Figure 0005599312
     であり；
    ｍは０〜４である〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１がＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３またはＣＨ２ＣＦ３である、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１がＣＨＦ２である、請求項２の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ２が存在するとき、Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜３の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. 次の群：
    Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド；
    （１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−６−フルオロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−メチル−５−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−メチル−５−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−１−シクロプロピル−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−１−エチル−６−オキソピペリジン−３−カルボキサミド；
    ２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−３−ヒドロキシプロパンアミド；
    ２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
    （Ｒ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
    （Ｓ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
    ２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）プロパンアミド；
    （Ｒ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）プロパンアミド；
    （Ｒ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）プロパンアミド；
    ２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）プロパンアミド；
    ２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパンアミド；
    ２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパンアミド；
    （Ｒ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパンアミド；
    （Ｒ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパンアミド；
    ２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパンアミド；
    ２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
    ２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
    （Ｒ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
    （Ｓ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
    ２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
    （Ｓ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
    （Ｒ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
    ２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
    ２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エタノン；
    ２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
    （Ｒ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
    （Ｓ）−２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
    ２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
    ２−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１−（３−（トリフルオロメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オン；
    Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４−アセチルピペラジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（５−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキサミド；
    ４−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾイル）−１−メチルピペラジン−２−オン；
    ４−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾイル）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−２−オン；
    ４−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾイル）ピペラジン−２−オン；および
    （４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）メタノン
    から選択される請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
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