JP5303557B2 - キナーゼ阻害剤である2−ヘテロアリールアミノ−ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
本願は、2007年8月22日に出願した米国仮出願第60/957,240号についての優先権の利益を主張する。この出願の全開示は、その全体において、あらゆる目的のために、参照により本明細書に包含される。
本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤および当該化合物を使用する方法に関する。特に本発明は、c−kitおよびPDGFR阻害剤、ならびにc−kitおよびPDGFR介在性障害の処置および予防のためのその使用に関する。
プロテインキナーゼは広範な細胞プロセスの制御および細胞機能の制御の維持に中心的な役割を有する大きなタンパク質群である。これらのキナーゼの部分的な、非限定的な例は:受容体チロシンキナーゼ、例えば血小板由来増殖因子受容体キナーゼ(PDGFR)、幹細胞因子受容体キナーゼ、c−kit、神経増殖因子受容体、trkBおよび線維芽細胞増殖因子受容体、FGFR3;非受容体チロシンキナーゼ、例えばAblおよび融合キナーゼBCR−Abl、Fes、LckおよびSyk;ならびにセリン/スレオニンキナーゼ、例えばb−RAF、MAPキナーゼ(例えばMKK6)およびSAPK2βを含む。異常なキナーゼ活性は、良性および悪性増殖性疾患ならびに免疫系および神経系の不適切な活性化に由来する疾患を含む多様な疾患状態において観察される。
1〜4個のX1、X2、X3、X4、X5およびX6はNであり、他のものはCR3であり、環Eは炭素原子を介してNR、R2およびR3と結合しており;
Arは所望により置換された5〜6員アリールまたはヘテロアリールである。ただし、Arはイミダゾリルではない;
R1およびR2は独立して、それぞれ所望により、ハロ、アミノまたはヒドロキシル基で置換されていてもよいC1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル;ハロ、シアノ、ニトロ、(CR2)kOR7、(CR2)kO(CR2)1−4R7、(CR2)kSR7、(CR2)kNR9R10、(CR2)kC(O)O0−1R7、OC(O)R7、(CR2)kC(S)R7、(CR2)kC(O)NR9R10、(CR2)kC(O)NR(CR2)0−6C(O)O0−1R7、(CR2)kNRC(O)O0−1R7、(CR2)kS(O)1−2NR9R10、(CR2)kS(O)1−2R8、(CR2)kNRS(O)1−2R8または(CR2)kR6;または何れか2個の隣接するR2基はそれらが結合している原子と一体となって、所望により置換された5〜8員炭素環式、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成してもよく;
R3は−L−NR4R5、−X−NR−C(O)R8または−X−NR−C(O)NR4R5であり、ここでLは−X−C(O)、−X−OC(O)、−SO0−2(CR2)j、(CR2)1−4、−O(CR2)1−4または
R4、R5、R9およびR10は独立してH;それぞれ所望によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、カルボキシルまたはR6で置換されていてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル;(CR2)kCN、(CR2)1−6NR7R7、(CR2)1−6OR7、(CR2)kC(O)O0−1R7、(CR2)kC(O)NR7R7または(CR2)k−R6であり;
R6は所望により置換されたC3−7シクロアルキル、C6−10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールまたは5〜7員ヘテロ環式環であり;
R7およびR8は独立して、(CR2)k−R6またはそれぞれ所望によりハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、カルボキシルもしくはR6で置換されていてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであるか;またはR7はHであり;
あるいは、それぞれのNR4R5においてR4とR5はNと一体となって、それぞれのNR7R7においてR7とR7はNと一体となってまたはそれぞれのNR9R10においてR9とR10はNと一体となって、1〜3個のR11基で置換されていてもよく、所望によりNR12、O、S、=Oまたは二重結合を含んでいてもよい4〜7員ヘテロ環式環を形成してもよく;
R11はR8、(CR2)k−OR7、CO2R7、(CR2)k−C(O)−(CR2)k−R8、(CR2)kC(O)NR7R7、(CR2)kC(O)NR(CR2)0−6C(O)O0−1R7、(CR2)kNRC(O)O0−1R7、(CR2)kS(O)1−2NR7R7、(CR2)kS(O)1−2R8または(CR2)kNRS(O)1−2R8であり;
R12はH、R8、−(CR2)1−4CO2R7、(CR2)k−C(O)−(CR2)k−R8、(CR2)kC(O)NR7R7、(CR2)kC(O)NR(CR2)0−6C(O)O0−1R7、(CR2)1−4NRC(O)O0−1R7、(CR2)kS(O)1−2NR7R7、(CR2)kS(O)1−2R8または(CR2)kNRS(O)1−2R8であり;
それぞれのRはHまたはC1−6アルキルであり;
それぞれのkは0〜6であり;
jおよびmは独立して0〜4である;
ただし、Arがフェニルであり、そしてXが(CR2)0であるとき、−X−NR−C(O)R8のR8はフェニルではない〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R2は存在するとき、C1−6アルキルであり;
R3は−L−NR4R5、−X−NR−C(O)R8または−X−NR−C(O)NR4R5であり;
Lは−X−C(O)であり;
Xは(CR2)jであり;
R4およびR5は独立して、H;それぞれ所望によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、カルボキシルまたはR6で置換されていてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであるか;あるいはR4とR5はNと一体となって、それぞれ所望により=Oまたは1〜2個のR11基で置換されていてもよい、ピペラジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成し;
jは0であり;
kは0〜4であり;
mは0〜1であり;
R、R6、R8およびR11は式(1)で定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
基またはハロ置換アルキルおよびアルコキシのような他の基の構造要素としての「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の何れかであってよい。所望により置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、本明細書において使用するとき、所望によりハロゲン化されていてよく(例えばCF3)、あるいはNR、OまたはSのようなヘテロ原子で1個以上の炭素原子が置換または置き換えられていてもよい(例えば−OCH2CH2O−、アルキルチオール、チオアルコキシ、アルキルアミン等)。
本発明はプロテインキナーゼ阻害剤として有用な化合物およびその医薬組成物を提供する。
1〜4個のX1、X2、X3、X4、X5およびX6はNであり、他のものはCR3であり、環Eは炭素原子を介してNR、R2およびR3と結合しており;
Arは所望により置換された5〜6員アリールまたはヘテロアリールである。ただし、Arはイミダゾリルではない;
R1およびR2は独立して、それぞれ所望により、ハロ、アミノまたはヒドロキシル基で置換されていてもよいC1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル;ハロ、シアノ、ニトロ、(CR2)kOR7、(CR2)kO(CR2)1−4R7、(CR2)kSR7、(CR2)kNR9R10、(CR2)kC(O)O0−1R7、OC(O)R7、(CR2)kC(S)R7、(CR2)kC(O)NR9R10、(CR2)kC(O)NR(CR2)0−6C(O)O0−1R7、(CR2)kNRC(O)O0−1R7、(CR2)kS(O)1−2NR9R10、(CR2)kS(O)1−2R8、(CR2)kNRS(O)1−2R8または(CR2)kR6;または何れか2個の隣接するR2基はそれらが結合している原子と一体となって、所望により置換された5〜8員炭素環式、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成してもよく;
R3は−L−NR4R5、−X−NR−C(O)R8または−X−NR−C(O)NR4R5であり、ここでLは−X−C(O)、−X−OC(O)、−SO0−2(CR2)j、(CR2)1−4、−O(CR2)1−4または
R4、R5、R9およびR10は独立してH;それぞれ所望によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、カルボキシルまたはR6で置換されていてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル;(CR2)kCN、(CR2)1−6NR7R7、(CR2)1−6OR7、(CR2)kC(O)O0−1R7、(CR2)kC(O)NR7R7または(CR2)k−R6であり;
R6は所望により置換されたC3−7シクロアルキル、C6−10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールまたは5〜7員ヘテロ環式環であり;
R7およびR8は独立して、(CR2)k−R6またはそれぞれ所望によりハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、カルボキシルもしくはR6で置換されていてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであるか;またはR7はHであり;
あるいは、それぞれのNR4R5においてR4とR5はNと一体となって、それぞれのNR7R7においてR7とR7はNと一体となってまたはそれぞれのNR9R10においてR9とR10はNと一体となって、1〜3個のR11基で置換されていてもよく、所望によりNR12、O、S、=Oまたは二重結合を含んでいてもよい4〜7員ヘテロ環式環を形成してもよく;
R11はR8、(CR2)k−OR7、CO2R7、(CR2)k−C(O)−(CR2)k−R8、(CR2)kC(O)NR7R7、(CR2)kC(O)NR(CR2)0−6C(O)O0−1R7、(CR2)kNRC(O)O0−1R7、(CR2)kS(O)1−2NR7R7、(CR2)kS(O)1−2R8または(CR2)kNRS(O)1−2R8であり;
R12はH、R8、−(CR2)1−4CO2R7、(CR2)k−C(O)−(CR2)k−R8、(CR2)kC(O)NR7R7、(CR2)kC(O)NR(CR2)0−6C(O)O0−1R7、(CR2)1−4NRC(O)O0−1R7、(CR2)kS(O)1−2NR7R7、(CR2)kS(O)1−2R8または(CR2)kNRS(O)1−2R8であり;
それぞれのRはHまたはC1−6アルキルであり;
それぞれのkは0〜6であり;
jおよびmは独立して0〜4である;
ただし、Arがフェニルであり、そしてXが(CR2)0であるとき、−X−NR−C(O)R8のR8はフェニルではない〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R2は存在するとき、C1−6アルキルであり;
R3は−L−NR4R5、−X−NR−C(O)R8または−X−NR−C(O)NR4R5であり;
Lは−X−C(O)であり;
Xは(CR2)jであり;
R4およびR5は独立して、H;それぞれ所望によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、カルボキシルまたはR6で置換されていてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであるか;あるいはR4とR5はNと一体となって、それぞれ所望により=Oまたは1〜2個のR11基で置換されていてもよい、ピペラジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成し;
jは0であり;
kは0〜4であり;
mは0〜1であり;
R、R6、R8およびR11は式(1)で定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
より具体的には、本発明の化合物は喘息、アトピー性皮膚炎、じんま疹、過敏性腸症候群(IBS)または強皮症、肺線維症、特発性肺線維症(IPF)、原発性肺高血圧(PPH)、原発性肺動脈高血圧(PPAH)、特発性動脈高血圧(IPAH)、肝線維症、腎線維症および心線維症を含むがこれらに限定されない線維症の処置および予防のために使用することができる。
本発明の化合物は、キナーゼパネル(野生型および/またはその変異型)に対してスクリーニングされ、少なくとも1種のパネルキナーゼパネルメンバーの活性を調節することができる。そのため、本発明の化合物は、キナーゼが疾患の病理および/または症状に寄与する疾患または障害の処置に有用であり得る。本明細書に記載の化合物および組成物によって阻害することができるかまたは本明細書に記載の方法が有用であり得るキナーゼの例は、c−kit、PDGFRα、PDGFRβ、CSF1R、Abl、BCR−Abl、CSK、JNK1、JNK2、p38、p70S6K、TGFβ、SRC、EGFR、trkB、FGFR3、Fes、Lck、Syk、RAF、MKK4、MKK6、SAPK2β、BRK、Fms、KDR、c−rafまたはb−rafキナーゼを含むが、これらに限定されない。
マスト細胞はCD34細胞、c−kitおよびCD13抗原を発現する造血幹細胞の特定のサブセットに由来する組織要素である。マスト細胞はそれらの組織部位および構造のみならず、機能的および組織学的レベルでの多様性によって特徴付けられる。幼若マスト細胞前駆体は血流中で循環し、多様な組織に分化する。これらの分化および増殖プロセスは、Kitリガンド、鉄因子またはマスト細胞増殖因子とも称される幹細胞因子(SCF)の重要な一つである、サイトカインの影響下にある。幹細胞因子受容体は、造血前駆細胞、マスト細胞、生殖細胞、カハール介在細胞(ICC)およびいくつかのヒト腫瘍において発現されるがん原遺伝子c−kitによってコードされ、非造血細胞によっても発現される。
PDGF(血小板由来増殖因子)は、正常な増殖と病的細胞増殖の両方に深く関与している。本発明の化合物はPDGF受容体(PDGFR)活性を阻害することができ、強皮症および他の線維症、アテローム性動脈硬化症、血栓症または乾癬のような非悪性増殖性障害の処置用薬物として使用することができる。本発明の化合物はまた、例えば小細胞肺がん、神経膠腫、肉腫、前立腺がん、結腸がん、乳がんおよび卵巣がんにおける腫瘍阻害剤として使用することもできる。
i) PDGFは特発性肺線維症(IPF)を有する患者由来の歯槽マクロファージにおいてアップレギュレーションされている;
ii) PDGFRβは肝臓における線維症発症の中心的な段階である筋線維芽細胞となる肝星細胞の活性化後、アップレギュレーションされる最初の遺伝子の一つである;
iii) PDGFおよびその受容体は強皮症において顕著にアップレギュレーションされ、腎線維成長プロセスにおいてもアップレギュレーションされる;
iv) PDGFは損傷および/または前炎症性サイトカインによって、あるいは筋線維芽細胞の増殖、分化および移動を惹起する筋線維芽細胞での自己分泌的方法で誘導される。これらの筋線維芽細胞は次いで、外傷および進行的臓器損傷を導く細胞外マトリックスタンパク質およびコラーゲンを分泌する。TGFβ分泌はまた、線維成長におけるコラーゲンの生産に顕著に寄与する;
v) PDGF−Cトランス遺伝子はマウスにおいて肝線維症の発症を誘導するが、PDGFRβの可溶性優性阻害体はラットの肝線維症を予防する;
vi) 腎臓へのPDGF−Bの投与はラットにおける腎線維成長の兆候を促進した。
この遺伝子によってコードされるタンパク質は、マクロファージの形成、分化および機能を制御するコロニー刺激因子1、サイトカインの受容体である。CSFR1はこのサイトカインの生物学的効果の全てではないが多くを仲介する。コード化されたタンパク質はチロシンキナーゼ膜貫通受容体であり、チロシン−プロテインキナーゼのCSF1/PDGF受容体ファミリーのメンバーである。この遺伝子の変異は骨髄悪性腫瘍の素因に関連している(例えばCasas et al., Leuk. Lymphoma 2003 44:1935-41参照)。
エーベルソンチロシンキナーゼ(すなわちAbl、c−Abl)は、遺伝毒性ストレスへの細胞応答およびインテグリンシグナル伝達を介する細胞環境に関する情報の伝達において、細胞サイクルの制御に関与する。Ablタンパク質は、多様な細胞外および細胞内源のシグナルを統合し、細胞サイクルおよびアポトーシスに関する決定に影響する細胞分子としての複雑な役割を有すると考えられる。エーベルソンチロシンキナーゼは、脱制御されたチロシンキナーゼ活性を有するキメラ融合(がんタンパク)BCR−Ablまたはv−Ablのようなサブタイプを含む。
医薬組成物は、本明細書において使用するとき、本発明の化合物と他の化学成分、例えば担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤および/または賦形剤の混合物を意味する。医薬組成物は生物への化合物の投与を促進する。本発明の化合物を含む医薬組成物は、治療上有効量で医薬組成物として、静脈内、経口、経腸、エアロゾル、非経腸、眼、肺、経皮、経膣、耳、経鼻および局所投与を含むがこれらに限定されない当該技術分野で既知の何れかの常套の形態および経路で投与することができる。
本明細書に記載の化合物(複数であってもよい)を含む医薬組成物は、予防的および/または治療的処置のために投与することができる。治療適用において、本組成物は、疾患または状態を既に有する患者に、疾患または状態の症状を治療するまたは少なくとも停止させるのに十分な量で投与する。かかる治療上有効量を常套の実験(用量漸増試験を含むが、これに限定されない)によって決定することは、当業者に周知である。
本発明の化合物を製造する一般的な方法は、後記実施例に記載されている。記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基は、これらが最終生成物において反応への望ましくない参加を避けることが望まれるとき、保護する必要があり得る。標準的な技術に従って、常套の保護基を用いることができる。例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照されたい。
(a)後記実施例に記載の一般的な方法、そして
(b)所望により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換すること;
(c)所望により塩形の本発明の化合物を非塩形態に変換すること;
(d)所望により酸化されていない形態の本発明の化合物を薬学的に許容されるN−オキシドに変換すること;
(e)所望によりN−オキシド形態の本発明の化合物をその酸化されていない形態に変換すること;
(f)所望により本発明の化合物の個々の異性体を異性体混合物から分離すること;
(g)所望により誘導体化されていない本発明の化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換すること;および
(h)所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を非誘導体化形態に変換すること。
5−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ピリジン−2−カルボン酸 5の合成
タイプAの化合物
表1
アッセイ
本発明の化合物の野生型Ba/F3細胞ならびにTel c−kitキナーゼおよびTel PDGFR融合チロシンキナーゼで形質転換したBa/F3細胞の増殖の選択的阻害能を測定するためにアッセイする。さらに、本発明の化合物はMo7e細胞のSCF依存性増殖を選択的に阻害する。さらに、本化合物のAbl、ARG、BCR−Abl、BRK、EphB、Fms、Fyn、KDR、c−Kit、LCK、PDGF−R、b−Raf、c−Raf、SAPK2、Src、Tie2およびTrkBキナーゼ阻害能を測定するためにアッセイする。
野生型Ba/F3細胞およびTel融合チロシンキナーゼで形質転換したBa/F3細胞の増殖の阻害能について、化合物を試験する。非形質転換Ba/F3細胞は、組換えIL3を含む培地中で維持する。384ウェルTCプレートに細胞を50μlの培地中5,000細胞/ウェルで播種し、0.06nM〜10μMの試験化合物を加える。次いで細胞を37℃、5%のCO2で48時間インキュベートする。細胞をインキュベートした後、製造業者の指示書に従って25μLのBRIGHT GLO(登録商標)(Promega)を各ウェルに加え、Analyst GT - ルミネッセンスモード−50000積分時間を用いてRLUでプレートを読み取る。IC50値を用量応答曲線から決定する。
c−kitを内因的に発現するMo7e細胞を用いて、96ウェルフォーマットで本明細書に記載の化合物をSCF依存性増殖の阻害について試験する。ヒト組換えSCFで刺激したMo7e細胞の抗増殖活性について、2倍連続希釈した試験化合物(Cmax=10μM)を評価する。37℃で48時間インキュベーションした後、PromegaのMTT比色分析アッセイを用いて細胞生存率を測定する。
2倍濃度のc−kit酵素混合物(enzyme mix)、25ngのc−kit(5ng/μL)および2μMのビオチン−EEEPQYEEIPIYLELLP−NH2ペプチドのキナーゼバッファー(20mMのTris pH7.5、10mMのMgCl2、0.01%のBSA、0.1%のBrij35、1mMのDTT、5%のグリセロール、0.05mMのNa3VO4)アリコート(5μL)を384プロキシプレート(Packard)の各ウェルに加える。バックグラウンドレベルを確認するため、プロキシプレートの最下列のウェルは、それぞれ5μLのc−kit酵素混合物を含み、c−kitを含まない。本発明の化合物を各ウェルに加え、プレートを室温で30分間インキュベートする。キナーゼバッファー(5μL)中2倍のATP(40μM)を各ウェルに加え、プレートを室温で3時間インキュベートする。検出混合物(50%のKF、40%のキナーゼバッファー、10%のEDTA、1:100希釈したMab PT66−K(カタログ番号61T66KLB)および1:100希釈したストレプトアビジン−XL(カタログ番号611SAXLB)0(10μL)を各ウェルに加え、さらにプレートを室温で1〜2時間インキュベートする。HTRFシグナルを検出器で読み取る。
10%のFBSを補ったDMEM中で、ヒトTG−HA−VSMC細胞(ATCC)を80〜90%コンフルエンスまで増殖した後、1%のFBSと30ng/mLの組換えヒトPDGF−BBを補ったDMAM中に6e4細胞/mLで再懸濁する。次いで384ウェルプレートに50μL/ウェルで細胞を等分し、37℃で20時間インキュベートし、次いで37℃で48時間、100倍の化合物0.5μLで処理する。処理後、25μLのCellTiter-Gloを各ウェルに15分間加え、次いでプレートをCLIPR(Molecular Devices)で読み取る。
2倍濃度のPDGFRβペプチドとATP混合物(4μMのビオチン−βA−βA−βA−AEEEEYVFIEAKKKペプチド、アッセイバッファー(20mMのHepes、54mMのMgCl2、0.01%のBSA、0.05%のTween−20、1mMのDTT、10%のグリセロール、50μMのNa3VO4)中20μMのATP)のアリコート(2.5μL)を384プロキシプレート(Packard)の各ウェルに加える。該プレートを遠心分離し、本発明の化合物(50nL)をピンツールディスペンサーを介して各ウェルに加える。2倍濃度の酵素混合物(アッセイバッファー中、4.5ng/μLのPDGFRα(カタログ番号PV4117)または1.5ng/μLのPDGFRβ(カタログ番号PV3591))またはPDGFRα/β酵素を含まないアッセイバッファーのみを、各ウェルに加える(2.5μL)。プレートを室温で1.5時間インキュベートする。検出混合物(5μL;50% 1MのKF、40%のキナーゼバッファー、10%のEDTA、1:100希釈したMab PT66−K(カタログ番号61T66KLB)および1:100希釈したストレプトアビジン−XL(カタログ番号611SAXLB))を各ウェルに加え、プロキシプレートを室温で1時間インキュベートした後、検出器でHTRFシグナルを読み取る。
使用するマウス細胞系は、全長FLT3構造を過剰発現しているBa/F3マウスプロB細胞系である。ペニシリン 50μg/mL、ストレプトマイシン 50μg/mLおよびL−グルタミン 200mMを補い、マウス組換えIL3を加えたRPMI1640/10%胎児ウシ血清(RPMI/FBS)中でこれらの細胞を維持する。Ba/F3全長FLT3細胞はIL3飢餓を16時間受け、次いでこれを384ウェルTCプレートに25μLの培地中5,000細胞/ウェルで播種し、試験化合物0.06nM〜10μMを加える。化合物添加後、FLT3リガンドまたは細胞傷害性コントロールとしてIL3を25μl/ウェルの培地に適切な濃度で加える。次いで、細胞を37℃、5%CO2で48時間インキュベートする。細胞をインキュベートした後、製造業者の指示書に従って25μLのBRIGHT GLO(登録商標)(Promega)を各ウェルに加え、Analyst GT - ルミネッセンスモード−50000積分時間を用いてRLUでプレートを読み取る。
使用するマウス細胞系はBCR−Abl cDNA(32D−p210)で形質転換した32D造血前駆細胞系である。ペニシリン 50μg/mL、ストレプトマイシン 50μg/mLおよびL−グルタミン 200mMを補ったRPMI/10%胎児ウシ血清(RPMI/FCS)中でこれらの細胞を維持する。IL3源として15%WEHI調節培地を加えて、同様に非形質転換32D細胞を維持する。
96ウェルTCプレートに密度15,000細胞/ウェルで32D−p210細胞を播種する。試験化合物の2倍連続希釈(Cmaxは40μMである)50μLを各ウェルに加える(STI571はポジティブコントロールとして含まれる)。37℃、5%CO2で細胞を48時間インキュベートした後、15μLのMTT(Promega)を各ウェルに加え、細胞をさらに5時間インキュベートする。570nmの吸光度を分光光度計で測定し、IC50値を用量応答曲線から決定する。
6ウェルTCプレートに32D細胞および32D−p210細胞を5mLの培地中2.5×106細胞/ウェルで播種し、試験化合物を1または10μMで加える(STI571はコントロールとして含まれる)。次いで37℃、5%CO2で該細胞を24時間または48時間インキュベートする。細胞懸濁液2mLをPBSで洗浄し、70%のEtOHで1時間固定し、PBS/EDTA/RNase Aで30分間処理する。ヨウ化プロピジウム(Cf=10μg/ml)を加え、FACScalibur(商標)システム(BD Biosciences)によるフローサイトメトリーによって蛍光強度を定量する。本発明の試験化合物は、32D−p210細胞に対するアポトーシス効果を示すが、32D親細胞のアポトーシスは誘導しない。
c−abl特異的捕捉抗体と抗ホスホチロシン抗体を用いた捕捉ElisaによってBCR−Abl自己リン酸化を定量する。96ウェルTCプレートに32D−p210細胞を50μLの培地中2×105細胞/ウェルで播種する。試験化合物の2倍連続希釈(Cmaxは10μMである)50μLを各ウェルに加える(STI571はポジティブコントロールとして含まれる)。37℃、5%CO2で細胞を90分間インキュベートする。次いで、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含む溶解バッファー(50mMのTris HCl、pH7.4、150mMのNaCl、5mMのEDTA、1mMのEGTAおよび1%のNP40)150μLで氷上で細胞を1時間処理する。抗abl特異的抗体で予めコーティングし、ブロックした96ウェル光学プレートに50μLの細胞溶解物を加える。該プレートを4℃で4時間インキュベートする。TBS−Tween20バッファーで洗浄した後、50μLのアルカリホスファターゼ複合抗ホスホチロシン抗体を加え、該プレートを4℃でさらに一夜インキュベートする。TBS−Tween20バッファーで洗浄した後、90μLの蛍光基質を加え、Acquest(商標)(Molecular Devices)を用いて蛍光を定量する。BCR−Abl発現細胞の増殖を阻害する本発明の試験化合物は、用量依存的に細胞性BCR−Abl自己リン酸化を阻害する。
野生型またはSTI571に対する耐性を与えるか、もしくは感受性を低下させる変異形態のBCR−Abl(G250E、E255V、T315I、F317L、M351T)を発現するBa/F3細胞に対する本発明の化合物の抗増殖性効果を試験する。変異BCR−Abl発現細胞および非形質転換細胞に対するこれらの化合物の抗増殖性効果を、(IL3を含まない培地中)10、3.3、1.1および0.37μMで上記の通り試験する。非形質転換細胞に対して毒性を示さない化合物のIC50値を、上記の通りに得た用量応答曲線から決定した。
キナーゼバッファー(30mMのTris−HCl pH7.5、15mMのMgCl2、4.5mMのMnCl2、15μMのNa3VO4および50μg/mLのBSA)および基質(5μg/mLのビオチン−ポリ−EY(Glu、Tyr)(CIS-US, Inc.)および3μMのATP)中の酵素0.25μg/mLを含む最終体積10μLで、精製FGFR3(Upstate)によるキナーゼ活性アッセイを実施する。2種の溶液を調製する:第1にキナーゼバッファー中のFGFR3酵素を含む第1溶液5μLを384フォーマットProxiPlate(登録商標)(Perkin-Elmer)に分注し、次いでDMSOに溶解させた化合物50nLを加え、キナーゼバッファー中に基質(ポリ−EY)およびATPを含む第2溶液5μLを各ウェルに加える。室温で1時間反応をインキュベートし、10μLのHTRF検出混合物(30mMのTris−HCl pH7.5、0.5MのKF、50mMのETDA、0.2mg/mLのBSA、15μg/mLのストレプトアビジン−XL665(CIS-US, Inc.)および150ng/mLのクリプテート複合抗ホスホチロシン抗体(CIS-US, Inc.)を含む)を加えて停止させる。室温で1時間インキュベートしてストレプトアビジンとビオチンを相互作用させた後、Analyst GT(Molecular Devices Corp.)で時間分解蛍光シグナルを読み取る。12種の濃度(50μMから0.28nMの1:3希釈)での各化合物の阻害率の直線回帰分析によってIC50値を計算する。このアッセイにおいて、本発明の化合物は10nM〜2μMのIC50を有する。
FGFR3細胞性キナーゼ活性に依存する形質転換されたBa/F3−TEL−FGFR3細胞増殖に対する本発明の化合物の阻害能を試験する。Ba/F3−TEL−FGFR3は、培養培地として10%の胎児ウシ血清を補ったRPMI1640の懸濁液中で800,000細胞/mLまで培養する。384ウェルフォーマットプレートに細胞を、培養培地50μL中5000細胞/ウェルで分注する。本発明の化合物はジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させ、希釈する。12点の1:3連続希釈物をDMSOで調製し、典型的には10mM〜0.05μMの濃度勾配を作製する。50nLの希釈した化合物を細胞に加え、細胞培養インキュベーター中で48時間インキュベートする。増殖細胞によって創出される還元環境をモニターするために使用し得るAlamarBlue(登録商標)(TREK Diagnostic Systems)を細胞に、最終濃度10%で加える。細胞培養インキュベーター中、37℃でさらに4時間インキュベートした後、還元されたAlamarBlue(登録商標)由来の蛍光シグナル(励起波長530nm、放出波長580nm)をAnalyst GT(Molecular Devices Corp.)で定量する。12種の濃度での各化合物の阻害率の直線回帰分析によってIC50値を計算する。
本発明の化合物のb−Raf活性阻害能について試験する。黒色壁透明底の384ウェルMaxiSorpプレート(NUNC)でアッセイを実施する。基質IκBαをDPBS(1:750)で希釈し、各ウェルに15μLを加える。該プレートを4℃で一夜インキュベートし、EMBLAプレート洗浄機を用いてTBST(25mMのTris、pH8.0、150mMのNaClおよび0.05%のTween20)で3回洗浄する。室温で3時間、Superblock(15μL/ウェル)でプレートをブロックし、TBSTで3回洗浄し、パット乾燥させる。20μMのATP(10μL)を含むアッセイバッファー、次いで100nLまたは500nLの化合物を各ウェルに加える。b−Rafをアッセイバッファーで希釈し(1μLを25μLに)、10μLの希釈したb−Rafを各ウェルに加える(0.4μg/ウェル)。該プレートを室温で2.5時間インキュベートする。TBSTでプレートを6回洗浄してキナーゼ反応を停止させる。ホスホ−IκBα(Ser32/36)抗体をSuperblock(1:10,000)で希釈し、各ウェルに15μLを加える。該プレートを4℃で一夜インキュベートし、TBSTで6回洗浄する。AP複合ヤギ抗マウスIgGをSuperblock(1:1,500)で希釈し、各ウェルに15μLを加える。該プレートを室温で1時間インキュベートし、TBSTで6回洗浄する。15μLの蛍光Attophos AP基質(Promega)を各ウェルに加え、該プレートを室温で15分間インキュベートする。AcquestまたはAnalyst GTで蛍光強度プログラム(励起波長455nm、放出波長580nm)を用いてプレートを読み取る。
本発明の化合物のMEKリン酸化阻害能について、A375細胞において試験する。A375細胞系(ATCC)はヒト黒色腫患者に由来し、B−Raf遺伝子にV599E変異を有する。B−Rafの変異によってリン酸化MEKの濃度が上昇する。亜コンフルエント乃至コンフルエントなA375細胞を、無血清培地中、37℃で2時間化合物と共にインキュベートする。次いで細胞を冷PBSで1回洗浄し、1%のTriton X100を含む溶解バッファーで溶解させる。遠心分離後、上清をSDS−PAGEに供し、次いでニトロセルロース膜に移す。該膜を抗ホスホMEK抗体(ser217/221)(Cell Signaling)によるウェスタンブロッティングに供する。ニトロセルロース膜のホスホMEKバンドの密度によってリン酸化MEKの量をモニターする。
本発明の化合物のキナーゼパネルの個々のメンバーの阻害能について評価する。この一般プロトコルに従って、最終濃度10μM、2連で化合物を試験する。キナーゼバッファー(2.5μL、所望により10倍のMnCl2を含む)、活性キナーゼ(0.001〜0.01単位;2.5μL)、キナーゼバッファー中の特異的またはポリ(Glu4−Tyr)ペプチド(5〜500μMまたは.01mg/ml)およびキナーゼバッファー(50μM;5μL)を氷上でエッペンドルフ内で混合する。Mg/ATP混合物(10μL;67.5(または33.75)mMのMgCl2、450(または225)μMのATPおよび1μCi/μlの[γ−32P]−ATP(3000Ci/mmol))を加え、反応を約30℃で約10分間インキュベートする。2cm×2cmのP81(リンセルロース、正に荷電したペプチド基質について)または四角のWhatman No. 1(ポリ(Glu4−Tyr)ペプチド基質について)紙に反応混合物をスポットする(20μL)。アッセイ四角片を0.75%のリン酸で4回、それぞれ5分間洗浄し、アセトンで1回、5分間洗浄する。アッセイ四角片をシンチレーションバイアルに移し、5mlのシンチレーションカクテルを加え、Beckmanシンチレーションカウンターでペプチド基質への32P取り込み(cpm)を定量する。阻害率を各反応について計算する。
Claims (9)
- 式(2A)、式(2B)および式(2C):
R 1およびR2は独立して、それぞれ所望により、ハロ、アミノまたはヒドロキシル基で置換されていてもよいC1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル;ハロ、シアノ、ニトロ、(CR2)kOR7、(CR2)kO(CR2)1−4R7、(CR2)kSR7、(CR2)kNR9R10、(CR2)kC(O)O0−1R7、OC(O)R7、(CR2)kC(S)R7、(CR2)kC(O)NR9R10、(CR2)kC(O)NR(CR2)0−6C(O)O0−1R7、(CR2)kNRC(O)O0−1R7、(CR2)kS(O)1−2NR9R10、(CR2)kS(O)1−2R8、(CR2)kNRS(O)1−2R8または(CR2)kR6;または何れか2個の隣接するR2基はそれらが結合している原子と一体となって、所望により置換された5〜8員炭素環式、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成してもよく;
R3は−L−NR4R5、−X−NR−C(O)R8または−X−NR−C(O)NR4R5であり、ここでLは−X−C(O)、−X−OC(O)、−SO0−2(CR2)j、(CR2)1−4、−O(CR2)1−4または
R4、R5、R9およびR10は独立してH;それぞれ所望によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、カルボキシルまたはR6で置換されていてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル;(CR2)kCN、(CR2)1−6NR7R7、(CR2)1−6OR7、(CR2)kC(O)O0−1R7、(CR2)kC(O)NR7R7または(CR2)k−R6であり;
R6は所望により置換されたC3−7シクロアルキル、C6−10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールまたは5〜7員ヘテロ環式環であり;
R7およびR8は独立して、(CR2)k−R6またはそれぞれ所望によりハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、カルボキシルもしくはR6で置換されていてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであるか;またはR7はHであり;
あるいは、それぞれのNR4R5においてR4とR5はNと一体となって、それぞれのNR7R7においてR7とR7はNと一体となってまたはそれぞれのNR9R10においてR9とR10はNと一体となって、1〜3個のR11基で置換されていてもよく、所望によりNR12、O、S、=Oまたは二重結合を含んでいてもよい4〜7員ヘテロ環式環を形成してもよく;
R11はR8、(CR2)k−OR7、CO2R7、(CR2)k−C(O)−(CR2)k−R8、(CR2)kC(O)NR7R7、(CR2)kC(O)NR(CR2)0−6C(O)O0−1R7、(CR2)kNRC(O)O0−1R7、(CR2)kS(O)1−2NR7R7、(CR2)kS(O)1−2R8または(CR2)kNRS(O)1−2R8であり;
R12はH、R8、−(CR2)1−4CO2R7、(CR2)k−C(O)−(CR2)k−R8、(CR2)kC(O)NR7R7、(CR2)kC(O)NR(CR2)0−6C(O)O0−1R7、(CR2)1−4NRC(O)O0−1R7、(CR2)kS(O)1−2NR7R7、(CR2)kS(O)1−2R8または(CR2)kNRS(O)1−2R8であり;
それぞれのRはHまたはC1−6アルキルであり;
それぞれのkは0〜6であり;
jおよびmは独立して0〜4である;
ただし、Xが(CR2)0であるとき、−X−NR−C(O)R8のR8はフェニルではない〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1がC1−6アルコキシまたは1〜6個のフッ素原子を有するハロアルキルである、請求項1の化合物。
- R1がOCH3、OCHF2、OCF3、OCH2CF3、OCF2CH3またはOCH2CF3である、請求項2の化合物。
- R2が存在するとき、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシまたはCO2R7であり、R7がHまたはC1−6アルキルである、請求項1〜3の何れかの化合物。
- R3が−L−NR4R5、−X−NR−C(O)R8または−X−NR−C(O)NR4R5であり;
Lが−X−C(O)であり;
Xが(CR2)jであり;
jが0である、請求項1〜4の何れかの化合物。 - R 1はC1−6アルコキシまたは1〜6個のフッ素原子を有するハロアルキルであり;
R2は存在するとき、C1−6アルキルであり;
R3は−L−NR4R5、−X−NR−C(O)R8または−X−NR−C(O)NR4R5であり;
Lは−X−C(O)であり;
Xは(CR2)jであり;
R4およびR5は独立して、H;それぞれ所望によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、カルボキシルまたはR6で置換されていてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであるか;あるいはR4とR5はNと一体となって、それぞれ所望により=Oまたは1〜2個のR11基で置換されていてもよい、ピペラジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成し;
R11はR8、(CR2)kOR7、CO2R7、(CR2)k−C(O)−(CR2)k−R8、(CR2)kC(O)NR7R7、(CR2)kC(O)NR(CR2)0−6C(O)O0−1R7、(CR2)kNRC(O)O0−1R7、(CR2)kS(O)1−2NR7R7、(CR2)kS(O)1−2R8または(CR2)kNRS(O)1−2R8であり;
R7およびR8は独立して、(CR2)k−R6またはそれぞれ所望によりハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、カルボキシルもしくはR6で置換されていてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニルであるか;あるいはR7はHであり;
R6は所望により置換された5〜6員ヘテロアリールまたは5〜7員ヘテロ環式環であり;
RはHまたはC1−6アルキルであり;
jは0であり;
kは0〜4であり;
mは0〜1である、請求項1の化合物。
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