DE69722191T2 - Dosiszusammensetzung mit modifizierter freigabe aus vielen einzelkomponenten - Google Patents

Dosiszusammensetzung mit modifizierter freigabe aus vielen einzelkomponenten Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine orale, pharmazeutische Multiple-Units-Dosierungszusammensetzung mit modifizierter Freisetzung für die Verabreichung einer analgetisch wirksamen Menge eines Opioids unter Erhalt sowohl eines relativ schnellen Einsetzens der analgetischen Wirkung als auch des Aufrechterhaltens einer analgetisch aktiven Plasmakonzentration über einen relativ langen Zeitraum. Die Multiple-Units-Dosierungszusammensetzung mit modifizierter Freisetzung umfasst wenigstens zwei Fraktionen, wobei einzelne ein Opioid enthaltende Fraktionen mit einer Beschichtung zur anhaltenden Freisetzung beschichtet sind, die konzipiert wurde, um das aktive Ingrediens derart freizusetzen, dass sowohl ein relativ schnelles Einsetzen der analgetischen Wirkung als auch ein Aufrechterhalten einer analgetisch aktiven Plasmakonzentration über einen relativ langen Zeitraum erhalten werden, wobei die Zusammensetzung für eine Verabreichung einmal oder zweimal pro Tag angepasst ist.
  • TECHNISCHER HINTERGRUND
  • Arzneimittelspiegel oberhalb des unteren Spiegels der therapeutischen Plasmakonzentration können für längere Zeiträume erhalten werden, indem größere Dosen konventionell formulierter Darreichungsformen verabreicht werden. Es ist jedoch kein geeigneter Ansatz, die Dosierung zu erhöhen, da derartige Dosierungen toxische und unerwünscht hohe Arzneimittelspiegel hervorrufen können. Alternativ dazu ist ein anderer Ansatz, ein Arzneimittel in bestimmten Zeitintervallen zu verabreichen, was zu oszillierenden Arzneimittelspiegeln führt, dem sogenannten Berg-und-Tal-Effekt. Generell ist dieser Ansatz mit einigen potentiellen Problemen verbunden, wie ein starker Berg-(toxischer Effekt)-und-Tal-(nicht aktiver Arzneimittelspiegel)-Effekt und ein Mangel an Einhaltung durch den Patienten führt zu Uneffektivität oder Fehlschlagen der Arzneimitteltherapie. Wenn jedoch die Plasmakonzentration konstant oberhalb des therapeutischen Spiegels unter Verwendung konventioneller Tabletten gehalten wird, ist eine inakzeptabel hohe tägliche Dosierung notwendig, wenn das Opioid nicht sehr häufig verabreicht wird.
  • Präparate zur kontrollierten Freisetzung sind bekannt, die dazu konstruiert wurden, eine Fraktion der gesamten Arzneimitteldosis freizusetzen. Diese Ladungsdosis ist eine Menge eines Arzneimittels, die so schnell wie möglich für eine gewünschte pharmakologische Antwort gemäß der biopharmazeutischen Eigenschaften des Arzneimittels sorgt. Solche Formulierungen, die anfänglich einen Schub einer therapeutischen Substanz und dann die Substanz im Wesentlichen mit konstanter Geschwindigkeit freisetzen, sind in der Patentschrift WO 95/14460, veröffentlicht am 01. Juni 1995, beschrieben. Die darin beschriebene Zusammensetzung betrifft eine Opioidformulierung zur anhaltenden Freisetzung, die eine Vielzahl von Substraten umfasst, die das aktive Ingrediens in einer Matrix zur anhaltenden Freisetzung oder beschichtet mit einer Beschichtung zur anhaltenden Freisetzung umfasst, die ein verzögerndes Material umfasst. Die Kügelchen zur anhaltenden Freisetzung werden dann mit einem Opioid in Form zur sofortigen Freisetzung beschichtet oder, wenn die Zusammensetzung in Form einer Gelatinekapsel vorliegt, wird das reine Opioid durch Einschluß der notwendigen Menge des Opioids zur sofortigen Freisetzung als Pulver oder Granulat in die Kapsel eingebaut. In einer weiteren Alternative wird die Gelatinekapsel selbst mit einer Schicht des Opioids zur sofortigen Freisetzung überzogen.
  • Ein Hauptnachteil der obigen Formulierung ist, dass der Einbau des reinen Opioids in Gelatinekapseln ohne eine Schutzschicht auf dem Opioid leicht zu einem Mangel an Kontrolle über die exakte Dosierung führen kann, besonders wenn die Kapsel leckt oder der Patient die Kapsel zerbricht. Zusätzlich ist es nicht möglich, die Freisetzung im Verhältnis zur Fraktion zur anhaltenden Freisetzung zu modifizieren, und die einzige Möglichkeit zur Vermeidung toxischer Plasmakonzentrationen oder zur Kontrolle der Spitzenplasmakonzentration ist, die exakte Menge an Opioid im Anteil zur sofortigen Freisetzung zu verringern.
  • Die oben erwähnten Zubereitungen zur kontrollierten Freisetzung sind für lange Zeit wirksam und setzen das Arzneimittel auf eine anhaltende Art frei. Diese Arten der Formulierungen können jedoch zu einer unerwünscht verringerten Bioverfügbarkeit führen, wahrscheinlich weil das aktive Ingrediens nicht in der gebührenden Zeit freigesetzt wird.
  • Techniken zur Formulierung von Multiple-Units gemäß der Erfindung zielen auf eine modifizierte Freisetzung der aktiven Substanz nach einem vorbestimmten Schema ab, um die Spitzenplasmakonzentration zu senken und zu verzögern, ohne den Umfang der Arzneimittelverfügbarkeit zu beeinflussen. Die Häufigkeit von unerwünschten Nebeneffekten kann reduziert werden und durch die zeitliche Verzögerung bis zum Erhalt der Spitzenplasmakonzentration und die Verlängerung der Zeitspanne der therapeutisch aktiven Plasmakonzentration kann die Häufigkeit der Verabreichung auf zweimal oder einmal täglich reduziert werden. Dies dient auch der Einhaltung durch den Patienten. Ein weiterer Vorteil der Dosierungsformulierung von Multiple-Units mit modifizierter Freisetzung ist, dass hohe lokale Konzentrationen an aktiver Substanz im Gastrointestinalsystem aufgrund der freien Verteilung der Units über den gesamten Gastrointestinaltrakt vermieden werden, unabhängig von dessen Entleerung.
  • Darüber hinaus benötigen Patienten, die unter chronischen Krankheiten leiden, sehr häufig hohe tägliche Dosierungen an Analgetika, z. B. 100 mg Morphin. Wenn derart hohe Dosierungen eines Opioids einmal am Tag gegeben werden sollten, muss die Freisetzung aus der Dosierungsform sicher sein. Die Formulierung sollte auch sehr stabil bzgl. Lagerung sein, weil eine sofortige Freisetzung aufgrund zufälliger Beschädigung z. B. der Beschichtung oder der Kapsel einer Darreichungsform mit hoher Dosierung zu unerwünscht hohen Plasmakonzentrationen, dem sogenannten „Dose-Dumping", führen kann, was den Tod des Patienten bewirken könnte. Bei Verwendung einer beschichteten Dosierungsform von Multiple-Units ist das Risiko des „Dose-Dumpings" beispielsweise aufgrund eines Bruches einer Beschichtung verringert, weil die Menge an aktiver Substanz in jeder beschichteten Unit geringfügig ist.
  • Jedoch kann ein Hauptnachteil der einmal täglichen Behandlung nach dem Stand der Technik eine niedrige Spitzenplasmakonzentration am Ende des Tages oder dadurch ein Mangel an Schmerzlinderung sein. Da die Behandlung von Schmerzen eine Balance zwischen Schmerzlinderung auf der einen und dem Risiko von Nebenwirkungen auf der anderen Seite ist, z. B. durch Akkumulation des Arzneimittels, wird das Dosierungsintervall generell so kalkuliert, dass die Arzneimittelkonzentration zur Zeit der Einnahme der nächsten Dosierung erheblich gesenkt ist. Dementsprechend wird der Patient sehr häufig unter zunehmenden Schmerzen leiden, bevor die Arzneimittelkonzentration im Anschluss an die nächste Dosierung den therapeutischen Spiegel erreicht hat. Zusätzlich sollte angemerkt werden, dass bei der Schmerzbehandlung relativ höhere Dosierungen gemäß einer höheren Spitzenkonzentration häufig im Fall eines Ausbrechens der Schmerzen benötigt werden. Dementsprechend kann eine relativ höhere anfängliche Plasmakonzentration an Analgetikum notwendig sein verglichen zur Plasmakonzentration, die zu einem Aufrechterhalten der Schmerzlinderung geeignet ist.
  • Da die Behandlung chronischer Krankheiten sehr häufig lebenslange Behandlung erfordert und dadurch hohe Kosten verursacht, sollten Formulierungen zur einmal täglichen Dosierung keine teueren und komplizierten Produktionsverfahren voraussetzen, weil höhere Kosten eines derartigen Produkts verglichen zu den Kosten für die konventionellen Produkte den Erfolg des Arzneimittels tatsächlich beeinträchtigen würden.
  • Es wurde jedoch keine orale, analgetische, pharmazeutische Zusammensetzung offenbart, die gleichzeitig auf einfache, billige und verlässliche Weise produziert werden kann und ein geeignetes Profil bei der Freisetzung der aktiven Substanz bietet, das zu einer ausgedehnten Wirkungsdauer führt, so dass der Schmerz sowohl schnell nach der Verabreichung gemildert und für eine Dauer von etwa 12 bis 24 Stunden verhindert wird.
  • Daher besteht ein Bedarf an einer Formulierung, die eine opioide Substanz umfasst, eine Verabreichung hoher ebenso wie niedriger, täglicher Dosierungen nur einmal oder zweimal pro Tag auf eine sichere und verlässliche Weise erlaubt und leicht zu produzieren ist, was vorzugsweise konventionelle Produktionsverfahren und möglichst wenige Produktionsschritte beinhaltet. Es ist ebenso wichtig, dass eine opioide Formulierung zur täglichen Verabreichung das aktive Ingrediens dergestalt umfasst, dass die Formulierung eine verlässliche Auflösungsgeschwindigkeit aufweist, weil ein unerwartet schnelles Auflösen des Opioids für den Patienten gefährlich sein könnte.
  • KURZE OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Der Zweck der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer oralen Multiple-Units-Formulierung zur modifizierten Freisetzung für die Verabreichung einer täglichen Dosierung eines Opioids in einer Dosierungsform, die eine Verabreichung von nur höchstens zweimal täglich, vorzugsweise einmal täglich erfordert und die Nachteile von bisher vorgeschlagenen Formulierungen zur modifizieren Freisetzung dadurch überwindet, dass die Dosierungsform sowohl eine substantiell schnelle Freisetzung aus einer ersten Fraktion, die Multiple-Units zur modifizierten Freisetzung umfasst, als auch eine verzögerte und verlängerte Freisetzung aus einer zweiten Fraktion von Multiple-Units zur modifizierten Freisetzung des Opioids umfasst, wobei Schmerzlinderung kurz nach der Verabreichung erreicht wird und über wenigstens 12 Stunden, vorzugsweise 24 Stunden, nach der Verabreichung aufrechterhalten wird.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Bereitzustellung eines Verfahrens zur Herstellung einer Zusammensetzung einer oralen, pharmazeutischen Multiple-Units-Dosierungszusammensetzung zur modifizierten Freisetzung und zusätzlich ein Verfahren zur Behandlung von Patienten mit einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung, wobei die Zeitspanne zwischen jeder Verabreichung auf etwa 12–24 Stunden ausgedehnt wurde.
  • Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung eine orale, pharmazeutische Multiple-Units-Formulierung zur modifizierten Freisetzung, die ein Opioid als aktive Substanz enthält, wobei die Formulierung eine Dosierungseinheit umfasst, welche wenigstens zwei verschiedene Fraktionen von Multiple-Units enthält, welche modifizierte Freisetzungseigenschaften aufweisen, die Konstruktion jeder einzelnen Fraktion unter Berücksichtigung der modifizierten Freisetzung daraus und das Verhältnis zwischen den Fraktionen so eingestellt ist, dass
    • i) eine relativ kurze Aufnahmedauer eines Teils des Opioids, die zu einer analgetisch aktiven Plasmakonzentration innerhalb einer relativ kurzen Zeit führt und von einer Fraktion der Multiple-Units stammt, und
    • ii) eine erniedrigte und verzögerte Spitzenplasmakonzentration, die zur Aufrechterhaltung einer analgetisch aktiven Plasmakonzentration über einen relativ langen Zeitraum führt und von einer anderen Fraktion von Multiple-Units stammt, erhalten wird.
  • Die Multiple-Units-Dosierungsformen zur modifizierten Freisetzung der vorliegenden Erfindung erreichen und halten therapeutische Spiegel aufrecht und begrenzen gleichzeitig konkurrierende Nebenwirkungen, wie Übelkeit, Erbrechen oder Schläfrigkeit, von denen man glaubt, dass sie mit hohen Blutspiegeln an opioiden Analgetika in Verbindung stehen. Man glaubt auch, dass die Verwendung der vorliegenden Dosierungsformen zu einem verringerten Risiko der Arzneimittelabhängigkeit, verglichen mit konventioneller Therapie, führt. Darüber hinaus setzen die Multiple-Units-Dosierungsformen zur modifizierten Freisetzung der vorliegenden Erfindung vorzugsweise das opioide Analgetikum mit einer Geschwindigkeit frei, die pH-unabhängig ist, wodurch pH-abhängiges „Dose-Dumping" als Folge oraler Verabreichung vermieden wird.
  • Da auch die relativ schnelle erste Fraktion der Formulierung gemäß der Erfindung das Opioid in einer beschichteten Form umfasst, kann die Freisetzung der Fraktion auf das gewünschte Freisetzungsprofil modifiziert werden, was von großer Bedeutung für die Sicherheit des Arzneimittels ist. Vor allem wird „freies Opioid" in einer Kapsel oder auf einer Beschichtung, die zu Verschlechterung oder Lecken der Formulierung neigen kann, vermieden.
  • Da die Beschichtung jeder einzelnen Fraktion mit im Wesentlichen identischen Verfahren und Materialien durchgeführt werden kann, können die Produktionskosten auf niedrigem Niveau gehalten werden.
  • DETAILLIERTE OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung eine orale, pharmazeutische Multiple-Units-Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung zur Verabreichung einer analgetisch wirksamen Menge eines Opioids, um sowohl ein relativ schnelles Einsetzen der analgetischen Wirkung als auch ein Aufrechterhalten einer analgetisch aktiven Plasmakonzentration über einen relativ langen Zeitraum zu erhalten, wobei eine Dosierungszusammensetzung des Mittels wenigstens zwei Fraktionen von Multiple-Units wie folgt umfasst:
    eine erste Fraktion beschichteter Multiple-Units mit modifizierter Freisetzung zur relativ schnellen in-vivo-Freisetzung eines Opioids, um eine therapeutisch aktive Plasmakonzentration innerhalb eines relativ kurzen Zeitraums zu erhalten, und
    eine zweite Fraktion beschichteter Multiple-Units mit modifizierer Freisetzung zur verzögerten in-vivo-Freisetzung eines Opioids, um eine analgetisch aktive Plasmakonzentration über einen Zeitraum von wenigstens 12 Stunden aufrecht zu erhalten,
    wobei die Formulierung der ersten und zweiten Fraktion unter Berücksichtigung der modifizierten Freisetzung daraus und unter Berücksichtigung des Verhältnisses zwischen der ersten und zweiten Fraktion in der Dosierungseinheit derart angepasst ist, um Folgendes zu erhalten:
    • i) eine relativ schnelle in-vitro-Freisetzung des Opioids aus der ersten Fraktion von Multiple-Units zur modifizierten Freisetzung, wie sie durch das unten im Abschnitt „Materialien und Verfahren" beschriebene Auflösungsverfahren III gemessen wird,
    • ii) eine verzögerte in-vitro-Freisetzung aus der zweiten Fraktion der Multiple-Units zur modifizierten Freisetzung relativ zur in-vitro-Freisetzung der ersten Fraktion des Opioids, wie sie durch das unten in der Beschreibung beschriebene Auflösungsverfahren III gemessen wird, wobei die schnelle Freisetzung und die verzögerte in-vitro-Freisetzung so angepasst sind, dass die erste Fraktion im Wesentlichen freigesetzt ist, wenn die Freisetzung aus der zweiten Fraktion initiiert wird, was einer mindestens 50%-igen Freisetzung der ersten Fraktion zu dem Zeitpunkt entspricht, an dem 10% der zweiten Fraktion freigesetzt sind, gemessen nach dem hierin beschriebenen Auflösungsverfahren III.
  • In einer Ausführungsform kann die Zusammensetzung Multiple-Units mit modifizierer Freisetzung umfassen, wobei die in-vitro-Auflösungscharakteristika der ersten Fraktion von Multiple-Units mit modifizierter Freisetzung innerhalb von 0.5 Stunden eine Freisetzung, wie sie durch das hierin beschriebene Auflösungsverfahren III definiert ist, von mindestens 30%, z. B. mindestens 40%, vorzugsweise mindestens 50%, bevorzugter mindestens 60%, noch bevorzugter mindestens 70%, am bevorzugtesten mindestens 90% bereitstellen.
  • Zusätzlich kann die Zusammensetzung Multiple-Units mit modifizierter Freisetzung umfassen, wobei die in-vitro-Auflösungscharakteristika der ersten Fraktion von Multiple-Units mit modifizierter Freisetzung innerhalb von 1 Stunde eine Freisetzung, wie sie durch das hierin beschriebene Auflösungsverfahren III definiert ist, von mindestens 50%, z. B. mindestens 60%, vorzugsweise mindestens 70%, bevorzugter mindestens 80%, noch bevorzugter mindestens 90%, am bevorzugtesten mindestens 95% bereitstellen.
  • Die in-vitro-Auflösungscharakteristika der zweiten Fraktion von Multiple-Units mit modifizierter Freisetzung können in einer Ausführungsform innerhalb von 1 Stunde eine Freisetzung, wie sie durch das hierin beschriebene Auflösungsverfahren III definiert ist, im Bereich von 0%–30%, z. B. im Bereich von 0%–20%, vorzugsweise im Bereich von 0%–10%, am bevorzugtesten von etwa 5% bereitstellen.
  • Darüber hinaus können die in-vitro-Auflösungscharakteristika der zweiten Fraktion von Multiple-Units zur modifizierten Freisetzung innerhalb von 3 Stunden eine Freisetzung, wie sie durch das hierin beschriebene Auflösungsverfahren III definiert ist, im Bereich von 10%–70%, z. B. im Bereich von 15%–60%, vorzugsweise im Bereich von 20%–50%, bevorzugter im Bereich von 25%–45%, am bevorzugtesten von etwa 35% bereitstellen.
  • Innerhalb von 6 Stunden können die in-vitro-Auflösungscharakteristika der zweiten Fraktion von Multiple-Units zur modifizierten Freisetzung eine Freisetzung, wie sie durch das hierin beschriebene Auflösungsverfahren III definiert ist, im Bereich von 35%–95%, z. B. im Bereich von 50%–90%, vorzugsweise im Bereich von 60%–80%, bevorzugter im Bereich von 65%–75%, am bevorzugtesten von etwa 70% bereitstellen.
  • Zusätzlich können die in-vitro-Auflösungscharakteristika der zweiten Fraktion von Multiple-Units zur modifizierten Freisetzung innerhalb von 9 Stunden eine Freisetzung, wie sie durch das hierin beschriebene Auflösungsverfahren III definiert ist, im Bereich von 50%–100%, z. B. im Bereich von 60%–98%, vorzugsweise im Bereich von 70%–95%, bevorzugter im Bereich von 80%–90%, am bevorzugtesten von etwa 85% bereitstellen.
  • Um sicherzustellen, dass die Freisetzung der zweiten Fraktion die gewünschte zeitliche Verzögerung relativ zur Freisetzung der ersten Fraktion besitzt, sind die in-vitro-Auflösungscharakteristika der ersten und zweiten Fraktion in einer Ausführungsform so angepasst, dass die erste Fraktion im Wesentlichen freigesetzt ist, wenn die Freisetzung aus der zweiten Fraktion initiiert wird, was einer Freisetzung der ersten Fraktion von wenigstens 50% zu dem Zeitpunkt entspricht, zu dem 5% der zweiten Fraktion freigesetzt sind, wie sie durch das hierin beschriebene Auflösungsverfahren III definiert ist. Zusätzlich sind die in-vitro-Auflösungscharakteristika der ersten und zweiten Fraktion in demselben oder einem zweiten Ausführungsbeispiel, wie oben erwähnt, so angepasst, dass die erste Fraktion im Wesentlichen freigesetzt ist, wenn die Freisetzung aus der zweiten Fraktion initiiert wird, was einer Freisetzung der ersten Fraktion von wenigstens 70% zu dem Zeitpunkt entspricht, zu dem 10% der zweiten Fraktion freigesetzt sind, wie sie durch das hierin beschriebene Auflösungsverfahren III gemessen wird.
  • Die zwei Fraktionen von modifizierten Multiple-Units können bezüglich der modifizierten Freisetzung jeder einzelnen Fraktion und dem Verhältnis zwischen den beiden Fraktionen so gewählt werden, dass die in-vitro-Auflösungscharakteristika der Zusammensetzung innerhalb von 1 Stunde eine Freisetzung des Opioids in der ersten und zweiten Fraktion in einem Bereich von 5%–50%, z. B. im Bereich von 5%–45%, vorzugsweise im Bereich von 15%–40%, am bevorzugtesten im Bereich von 20%–35%, z. B. etwa 27% bereitstellen, wie sie durch das hierin beschriebene Auflösungsverfahren V definiert ist.
  • Zusätzlich können die zwei Fraktionen von modifizierten Multiple-Units bezüglich der modifizierten Freisetzung aus jeder einzelnen Fraktion und dem Verhältnis zwischen den beiden Fraktionen so gewählt werden, dass die in-vitro-Auflösungscharakteristika der Zusammensetzung innerhalb von 3 Stunden eine Freisetzung, wie sie durch das hierin beschriebene Auflösungsverfahren V definiert ist, im Bereich von 20%–80%, z. B. im Bereich von 25%–70%, vorzugsweise im Bereich von 30%–60%, am bevorzugtesten im Bereich von 35%–55%, z. B. etwa 50% bereitstellen.
  • In einem zusätzlichen Aspekt können die zwei Fraktionen der modifizierten Multiple-Units bezüglich der modifizierten Freisetzung aus jeder einzelnen Fraktion und dem Verhältnis zwischen den beiden Fraktionen so gewählt werden, dass die in-vitro-Auflösungscharakteristika der Zusammensetzung so angepasst sind, dass innerhalb von 6 Stunden eine Freisetzung, wie sie durch das hierin beschriebene Auflösungsverfahren V definiert ist, in einem Bereich von 40%–98%, z. B. im Bereich von 50%–95%, vorzugsweise im Bereich von 60%–90%, bevorzugter im Bereich von 65%–85%, am bevorzugtesten im Bereich von 70%–83%, z. B. etwa 80% bereitstellen.
  • Darüber hinaus können die zwei Fraktionen der modifizierten Multiple-Units bezüglich der modifizierten Freisetzung aus jeder einzelnen Fraktion und dem Verhältnis zwischen den beiden Fraktionen so gewählt werden, dass die in-vitro-Auflösungscharakteristika der Zusammensetzung innerhalb von 9 Stunden eine Freisetzung, wie sie durch das hierin beschriebene Auflösungsverfahren V definiert ist, im Bereich von 50%–100%, z. B. im Bereich von 60%– 99%, vorzugsweise im Bereich von 70%–98%, bevorzugter im Bereich von 75%–97%, am bevorzugtesten im Bereich von 80%–95%, z. B. im Bereich von 85%–96%, z. B. etwa 95% bereitstellen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform erfüllt die Zusammensetzung die obigen Kriterien bezüglich der Auflösungscharakteristika über die volle genannte Zeitspanne.
  • Das Verhältnis zwischen der ersten und der zweiten Fraktion der Multiple-Units zur modifizierten Freisetzung in dem Mittel gemäß der Erfindung kann im Bereich von 1 : 20–1 : 2, z. B. in einem Bereich 1 : 10–1 : 3, vorzugsweise im Bereich von 1 : 8–1 : 3, bevorzugter im Bereich von 1 : 7–1 : 3.5, noch bevorzugter im Bereich von 1 : 3.5–1 : 4.5, am bevorzugtesten im Bereich von 1 : 4 liegen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Multiple-Units beschichtete, im Querschnitt im Wesentlichen homogene Pellets.
  • Die individuellen Units der ersten und zweiten Fraktion unterscheiden sich in Bezug auf ihre modifizierten Freisetzungseigenschaften, z. B. aufgrund der Menge an Beschichtung, die auf jede einzelne Multiple-Unit jeder einzelnen Fraktion aufgetragen wurde. Die einzelnen Units der beiden Fraktionen sind jedoch vorzugsweise von im Wesentlichen gleicher Größe.
  • Es ist bevorzugt, dass die modifizierten Multiple-Units der ersten Fraktion eine Spitzenplasmakonzentration des Opioids bewirken, die im Wesentlichen dieselbe ist wie die durch die zweite Fraktion bewirkte Spitzenkonzentration. Da die Spitzenplasmakonzentration der zweiten Fraktion so angepasst ist, dass die Spitze einen ausgedehnten Charakter aufgrund der hierin beschriebenen Auflösungscharakteristika der Fraktion besitzt, sollte die Spitze dieser zweiten Fraktion vorzugsweise im Wesentlichen den unteren Spiegel der therapeutischen Plasmakonzentration darstellen. In dieser bevorzugten Ausführungsform besitzt der Plasmakonzentrationspiegel eine derartige Größe, dass kein überschüssiges Opioid vorliegt.
  • Da die Gesamtmenge an in der ersten Fraktion enthaltenem Opioid generell relativ klein ist (z. B. etwa 20%) verglichen zum gesamten Opioid der Zusammensetzung, stellt eine Spitzenplasmakonzentration an aus der ersten Fraktion stammendem Opioid, die höher ist als die aus der zweiten Fraktion stammende Spitzenkonzentration, nicht notwendigerweise eine wesentliche Verschwendung von Opioid dar.
  • Wenn der Patient jedoch unter schwerem Schmerzensausbruch leidet, wobei eine höhere Plasmakonzentration als die Plasmakonzentration zur Aufrechterhaltung der Schmerzlinderung häufig notwendig erscheint, sollte die Spitze aus der ersten Fraktion die Spitze der zweiten Fraktion für eine längere Zeit nicht überschreiten.
  • Sogar unter Umständen, unter denen die Spitze der ersten Fraktion vorzugsweise höher ist als die Spitze aus der zweiten Fraktion, können untauglich hohe, von der ersten Fraktion stammende Plasmakonzentrationen (innerhalb der toxischen Grenze) aufgrund der modifizierten Freisetzung leicht vermieden werden.
  • In einer anderen Ausführungsform, z. B. unter Umständen, unter denen der Patient durch einmal oder zweimal tägliche Verabreichung einer Dosierungszusammensetzung gemäß der Erfindung gut behandelt wird, kann die erste Fraktion so eingestellt werden, dass sie zu einer Spitzenplasmakonzentration an Opioid führt, die niedriger ist als die aus der zweiten Fraktion stammende Spitzenkonzentration. Das würde nicht notwendigerweise zu einem Schmerzausbruch führen, weil das aus der vorher verabreichten Dosierung im Plasma verbliebene Opioid zur Aufrechterhaltung der hinreichend hohen Plasmakonzentration beitragen kann, bis die zweite Fraktion der Zusammensetzung freigesetzt wird. In anderen Fällen kann die tägliche Dosie rung zu einer geeigneten Tageszeit verabreicht werden, wenn der Patient ein geringeren Bedarf nach dem Analgetikum erfährt, z. B. vor dem Zubettgehen.
  • Dementsprechend ist ein wichtiger Aspekt der Erfindung eine Ausführungsform, in dem die erste Fraktion zu einer therapeutisch aktiven Plasmakonzentration an Opioid führt, bis die verzögerte Freisetzung eines Opioids aus der zweiten Fraktion der Multiple-Units zur modifizierten Freisetzung zur Aufrechterhaltung einer therapeutisch aktiven Plasmakonzentration an Opioid beiträgt.
  • Es ist bevorzugt, dass Beschichtungen zur modifizierten Freisetzung jeder Fraktion im Wesentlichen dieselben Beschichtungskomponenten umfassen. Die Verzögerung der Freisetzung aus der zweiten Fraktion relativ zur ersten Fraktion kann durch eine Beschichtung zur modifizierten Freisetzung der ersten Fraktion erhalten werden, die in einem Bereich von etwa 10% bis etwa 80%, berechnet unter Bezug auf das Trockengewicht der Menge der Beschichtung zur modifizierten Freisetzung der zweiten Fraktion, vorhanden ist.
  • Es ist ebenfalls bevorzugt, dass die Beschichtung zur modifizierten Freisetzung der Fraktionen im Wesentlichen wasserunlöslich ist, aber wasserdiffusionsfähig und im Wesentlichen pH-unabhängig ist, was eine Absorption unabhängig von im Magen vorhandenem Essen ergibt.
  • Die Menge an Opioid der Multiple-Units-Zusammensetzung zur modifizierten Freisetzung gemäß der Erfindung kann so gewählt werden, dass sie etwa 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 100 mg, 200 mg oder 300 mg Morphium entspricht, was alle im Stand der Technik generell bekannten Dosierungen sind. Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung umfasst jedoch vorzugsweise eine Menge eines Opioids, welche die tägliche analgetisch wirksame Menge des Opioids ist.
  • Mit konventionellen Dosierungsformen wie Tabletten, die reines Opioid umfassen, ist es generell nicht immer möglich, ein identisches Freisetzungsprofil zu erhalten, wenn verschiedene Dosierungen zusammen verabreicht werden, weil die Beschickung an aktivem Bestandteil in Abhängigkeit von der Größe der Tablette unterschiedlich sein kann. Das Freisetzungsprofil von 100 mg, die in einer einzelnen Dosierung gegeben werden, kann sich daher von 100 mg unterscheiden, die in 5 Dosierungen zu je 20 mg gegeben werden. Nicht einmal mit den kommerziell erhältlichen Dosierungsformen zur modifizierten Freisetzung wird immer ein im Wesentlichen identisches Freisetzungsprofil innerhalb verschiedener Dosierungen beobachtet.
  • Mit dem Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung ist es jetzt möglich, verschiedene Dosierungen mit identischen Freisetzungsprofilen zu verabreichen. Solange jede Multiple-Units-Zusammensetzung zur modifizierten Freisetzung gemäß der Erfindung mit derselben Art von beschichteten Multiple-Units der ersten und zweiten Fraktionen und in denselben Verhältnissen hergestellt wird, können alle Dosierungsformen zusammen verabreicht werden, um jede gewünschte Gesamtdosierung ohne Änderung des Gesamtfreisetzungsprofils aus der Gesamtdosierung zu erhalten. Dementsprechend können verlässliche und vorhersagbare Plasmakonzentra tionen während der kompletten Zeitspanne zwischen Verabreichungen unabhängig von der Gesamtdosierung erhalten werden.
  • Deshalb ist es ein weiterer Vorteil der Zusammensetzung gemäß der Erfindung, dass die Zusammensetzung in unterschiedlichen Serien von Dosierungsformen von beispielsweise 10 mg, 30 mg, etc. hergestellt werden kann, wobei jede der Serien individuelle Eigenschaften hat, die aus der Konzeption der modifizierten Freisetzung der ersten und zweiten Fraktion ebenso wie aus dem Verhältnis zwischen den Fraktionen stammen. Jede gewünschte Gesamtdosierung kann dann aus den relevanten Dosierungsformen innerhalb jeder der Serien ausgewählt werden.
  • Die bevorzugte Dosierungsform gemäß der Erfindung ist die Form einer Kapsel. Die Größe der Kapsel ist der Menge des Opioids der Zusammensetzung angepasst.
  • Die oben vorgeschlagenen Dosierungsmengen sollten nicht als eine Limitierung des Umfangs der Erfindung angesehen werden, weil es für den Durchschnittsfachmann offensichtlich ist, dass jede gewünschte Menge an Opioid angewendet werden kann und nur von der Größe der Zusammensetzung begrenzt wird.
  • Das Gesamtziel der vorliegenden Erfindung ist, eine Dosierungseinheit zur Verabreichung einer analgetisch wirksamen Menge eines Opioids nur einmal pro Tag bereitzustellen. Da aber einige Patienten es immer noch möchten oder bevorzugen, eine Verabreichung zweimal pro Tag zu erhalten, sollte die Erfindung nicht auf ein Mittel der einmal täglichen Dosierungseinheit begrenzt sein, solange jede der Zusammensetzungen der Dosierungseinheit die Kriterien bezüglich der oben erwähnten Auflösung erfüllt.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Dosierungseinheit einer oralen, pharmazeutischen Multiple-Units-Zusammensetzung zur modifizierten Freisetzung, wie oben und in den Beispielen beschrieben, wobei das Verfahren die Einarbeitung von wenigstens zwei Fraktionen von beschichteten Multiple-Units in die Dosierungseinheit wie folgt umfasst: eine erste Fraktion von beschichteten Multiple-Units zur modifizierten Freisetzung für eine relativ schnelle in-vivo-Freisetzung eines Opioids zum Erhalt einer therapeutisch aktiven Plasmakonzentration innerhalb einer relativ kurzen Zeitspanne und eine zweite Fraktion von beschichteten Multiple-Units zur modifizierten Freisetzung für eine verzögerte in-vivo-Freisetzung eines Opioids zur Aufrechterhaltung einer analgetisch aktiven Plasmakonzentration für eine Zeitspanne von wenigstens 12 Stunden, wobei die Formulierung der ersten und zweiten Fraktion bezüglich der modifizieren Freisetzung daraus und bezüglich des Verhältnisses zwischen der ersten und der zweiten Fraktion so angepasst werden, dass Folgendes erhalten wird:
    • i) eine relativ schnelle in-vitro-Freisetzung des Opioids aus der ersten Fraktion der Multiple-Units zur modifizieren Freisetzung, wie sie durch das in der Beschreibung beschriebene Auflösungsverfahren III gemessen wird,
    • ii) eine verzögerte in-vitro-Freisetzung aus der zweiten Fraktion der Multiple-Units zur modifizierten Freisetzung relativ zur in-vitro-Freisetzung der ersten Fraktion des Opioids, wie sie durch das in der Beschreibung beschriebene Auflösungsverfahren III gemessen wird, wobei die schnelle Freisetzung und die verzögerte in-vitro-Freisetzung so angepasst sind, dass die erste Fraktion im Wesentlichen freigesetzt ist, wenn die Freisetzung aus der zweiten Fraktion initiiert wird, was einer mindestens 50%-igen Freisetzung der ersten Fraktion zu dem Zeitpunkt entspricht, an dem 10% der zweiten Fraktion freigesetzt sind, gemessen nach dem hierin beschriebenen Auflösungsverfahren III.
  • Der im vorliegenden Kontext verwendete Begriff „modifizierte Multiple-Units-Zusammensetzung" ist definiert als die Freisetzung des Arzneimittels in einer derartigen Geschwindigkeit, dass die Plasmakonzentrationsspiegel für den längstmöglichen Zeitraum oberhalb dem therapeutischen (dem analgetisch aktiven) Spiegel, aber unterhalb des toxischen Spiegels gehalten werden.
  • Der Begriff „Fraktion" von Multiple-Units bezieht sich im vorliegenden Kontext auf einen Teil der Multiple-Units einer Dosierungseinheit. Die Fraktion wird sich generell von einer anderen Fraktion von Multiple-Units der Dosierungseinheit unterscheiden. Obwohl sogar nur zwei Fraktionen definiert worden sind, gehören auch mehr als zwei Fraktionen in einer Dosierungseinheit zum Umfang der Erfindung. Dementsprechend umfasst die Dosierungseinheit gemäß der Erfindung wenigstens zwei ausgeprägte Fraktionen.
  • Der Begriff „Dosierungseinheit" bezieht sich im vorliegenden Kontext auf eine einzelne Einheit, z. B. eine Kapsel. Eine Dosierungseinheit stellt eine Vielzahl einzelner Units dar, welche in Übereinstimmung mit dem generellen Stand der Technik in Form einer Kapsel, einer Tablette, eines Briefchens, etc. vorliegen kann.
  • Der Begriff „Opioid" wird hier zur Bezeichnung einer Gruppe von Arzneimitteln verwendet, die in ihren Eigenschaften in unterschiedlichem Maße opium- oder morphiumähnlich sind. Der Begriff beinhaltet natürliche und synthetische Opioide ebenso wie aktive Metabolite wie Morphin-6-glucuronid und Morphin-3-glucuronid sowie Gemische von Opioiden. Pharmazeutisch annehmbare Salze und/oder Komplexe der Opioide liegen ebenfalls innerhalb der Definition der Opioide.
  • Andere relevante Beispiele für Opioide beinhalten Alfentanil, Allylprodin, Alphaprodin, Anileridin, Benzylmorphin, Bezitramid, Buprenorphin, Butorphanol, Clonitazen, Codein, Cyclazocin, Desomorphin, Dextromoramid, Dezocin, Diampromid, Dihydrocodein, Dihydromorphin, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiambuten, Dioxaphetylbutyrat, Dipipanon, Eptazocin, Ethoheptazin, Ethylmethylthiambuten, Ethylmorphin, Etonitazenfentanyl, Heroin, Hydrocondon, Hydromorphon, Hydroxypethidin, Isomethadon, Dextropropoxyphen, Ketobemidon, Levallorphan, Levorphanol, Levophenacylmorphan, Lofentanil, Meperidin, Meptazinol, Metazocin, Methadon, Metopon, Morphin, Myrophin, Nalbuphin, Narcein, Nicormorphin, Norlevorphanol, Normethadon, Nalorphin, Normorphin, Norpipanon, Opium, Oxycodon, Oxy morphon, Papaveretum, Pentazocin, Phenadoxon, Phenomorphan, Phenazocin, Phenoperidin, Piminodin, Piritramid, Propheptazin, Promedol, Properidin, Propiram, Propoxyphen, Sufentanil, Tilidin, Tramadol, Salze davon, Gemische aller Vorangegangenen, gemischte μ-Agonisten/Antagonisten, μ- und/oder κ-Agonisten, Kombinationen der obigen und dergleichen.
  • Die opioide, orale Dosierungsform zur modifizierten Freisetzung der vorliegende Erfindung enthält vorzugsweise Morphin als therapeutisch aktives Ingrediens in einer Menge, die einem Gewicht von 5 bis etwa 800 mg Morphinsulfat entspricht. Alternativ kann die Dosierungsform moläquivalente Menge Morphinsalze enthalten. In einem anderen bevorzugten Ausführungsbeispiel, in dem das opioide Analgetikum ein anderes als Morphin ist, enthält die Dosierungsform eine geeignete Menge, um einen im Wesentlichen äquivalenten therapeutischen Effekt bereitzustellen.
  • Generell werden Opioide nach oraler Verabreichung leicht durch den Gastrointestinaltrakt absorbiert. Viele Opioide, einschließlich Morphin, unterliegen einem „First-Pass-Effect"-Metabolismus in der Leber. Zufriedenstellende Analgetika bei Krebspatienten sind mit einer sehr breiten Spanne von steady-state-Konzentrationen von Morphin im Plasma von 16– 364 ng/ml in Verbindung gebracht worden (Goodman and Gillman's; The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8. Ausgabe 1990: S. 496). Die Halbwertszeit von Morphin beträgt etwa 1.5–2 Stunden, Morphin wird jedoch zu aktiven Produkten wie Morphin-6-glucuronid metabolisiert, das eine längere Halbwertszeit besitzt. Die durchschnittliche Aktionszeit für die erste Einzeldosierung von 10 mg oralem, i. m. oder s. c. Morphin ist etwa 4–5 Stunden. Beispiele für die Dosierungen anderer opioider Analgetika, die nahezu dieselbe analgetische Wirkung erzeugen wie 10 mg Morphin, sind im Stand der Technik gut bekannt, nachzulesen z. B. in: Goodman and Gillman's; The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8. Ausgabe 1990: S. 497.
  • Der Begriff „Bioverfügbarkeit" bezeichnet das Ausmaß, zu welchem der Wirkstoff aus der modifizierten Multiple-Units-Zusammensetzung absorbiert wird.
  • Im vorliegenden Kontext enthält der Begriff „therapeutisch aktive Plasmakonzentration über einen Zeitraum von wenigstens 12 (24) Stunden" die Situation, in der das verabreichte Opioid in aktive Produkte metabolisiert ist, wobei ein analgetischer Effekt über die festgesetzte Periode resultiert. Dementsprechend kann das exakte Opioid wie verabreicht nicht direkt im Plasma in einer Menge bestimmbar sein, die generell als analgetisch wirksamer Spiegel betrachtet wird.
  • Die tägliche Dosierung für jeden Patienten wird generell anhand der akkumulierten Dosierungen berechnet, die p. n. (= wenn benötigt) während einiger Tage oral gegeben wurden. Wenn dementsprechend der Bedarf an einem spezifischen Opioid während eines Zeitraums von 48 Stunden 120 mg gewesen ist, ist die tägliche Dosierung 60 mg, ungeachtet dessen, ob die Verabreichung eines spezifisches Musters befolgt wird, wie z. B. der Bedarf einer höheren Dosierung während der Tageszeit.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die erste Fraktion von Multiple-Units eine etwa 25% bis etwa 17% (zwischen 1/4 und 1/6) der täglichen Dosierung entsprechenden Menge an Opioid. Bei Patienten, die auf zufriedenstellende Weise mit 4 täglichen Dosierungen einer konventionellen, nicht anhaltenden Formulierung behandelt wurden, kann die erste Fraktion in einem Beispiel eine 25% der täglichen Dosierung entsprechende Menge an Opioid enthalten. Die zweite Fraktion kann dann die verbleibenden 75% der täglichen Dosierung enthalten.
  • Eine bevorzugte Menge der ersten Fraktion kann jedoch 20% der täglichen Dosierung und die zweite Fraktion 80% der täglichen Dosierung umfassen.
  • In einem anderen Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung umfasst die erste Fraktion von Multiple-Units eine Menge an Opioid, entsprechend der Menge an Opioid, die zum Erhalt eines analgetischen Effekts auf eine erste, einzelne, orale Dosis einer konventionellen, nicht anhaltenden Formulierung des Opioids notwendig ist.
  • Die einzelnen Units der Multiple-Units-Formulierungen gemäß der Erfindung werden normalerweise Pellets oder Kügelchen mit einer Größe (mittlerer Durchmesser) von etwa 0.1 bis 2 mm sein. Die bevorzugteste Pelletgröße ist von 0.5 bis 0.8 mm. Die Pellets oder Kügelchen umfassen eine Kombination von aktiver Substanz, dem Opioid und Arzneistoffträgern. Wenn die Pellets oder Kügelchen nicht beschichtet sind, wird die Kombination von aktiver Substanz und Arzneistoffträgern auch als „Core" (bzw. Kern) bezeichnet.
  • Im vorliegenden Zusammenhang bezeichnet der Begriff „Cores, die im Querschnitt im Wesentlichen homogen sind" Cores, in denen die aktive Substanz nicht auf eine äußere Schicht am Körper des Cores beschränkt ist, in anderen Worten normalerweise Cores, die durch den Querschnitt des Corekörpers im Wesentlichen denselben Typ von Zusammensetzung enthalten, kleinere, aktive Substanz enthaltende Partikel umfassend, im Gegensatz zu dem unvergleichlichen Typ von Cores, die jeweils aus einem Körper aus Arzneimittelträger mit auf dessen Oberfläche aufgebrachter, aktiver Substanz bestehen. Aus dieser Definition wird nachvollziehbar, dass die Cores, die im Querschnitt im Wesentlichen homogen sind, normalerweise aus einem Gemisch von aktiver Substanz mit Arzneimittelträger(n) bestehen werden, dieses Gemisch nicht notwendigerweise qualitativ oder quantitativ über den gesamten Querschnittsbereich des Cores homogen sein wird, aber beispielsweise einen Konzentrationsgradienten an opioider Substanz aufweisen kann oder sie können im Wesentlichen ausschließlich aus opioider Substanz bestehen. In der folgenden Beschreibung und den folgenden Ansprüchen werden derartige Cores, die im Querschnitt im Wesentlichen homogen sind, um der Kürze willen oft einfacherweise als „Cores" bezeichnet.
  • Es wird erwogen, dass das die opioide Substanz in einer im Wesentlichen homogenen Form enthaltende Core eine reproduzierbarere Freisetzung des aktiven Ingrediens bereitstellt, verglichen beispielsweise mit Partikeln, in denen der aktive Bestandteil einen Teil der Beschichtung ausmacht.
  • Es wird bevorzugt, dass das Freisetzungsprofil des Cores der individuellen Unit unter Berücksichtigung der gewünschten Freisetzung des beschichteten Pellets im Wesentlichen nicht-beschränkend ist, beispielsweise dass das Core selbst eine etwa 100%ige Freisetzung innerhalb 1 Stunde bereitstellt, vorzugsweise innerhalb von 45 Minuten, gemessen nach dem in den Beispielen beschriebenen in-vitro-Auflösungstest. Pellet-Cores, die eine langsamere Freisetzung der aktiven Substanz zeigen, fallen jedoch immer noch unter den Umfang dieser Erfindung.
  • Die orale pharmazeutische Multiple-Units-Formulierung zur modifizierten Freisetzung gemäß der Erfindung wird typischerweise eine Kapsel sein, die eine Vielzahl an Units enthält, typischerweise mehr als 100, ein Briefchen, das eine Vielzahl an Units enthält, typischerweise mehr als 1000, oder eine Tablette, die aus einer Vielzahl von Units gemacht wurde, typischerweise mehr als 100, in einer derartigen Weise, dass sich die Tablette im Wesentlichen sofort nach der Aufnahme in den Magen in eine Vielzahl individueller Units auflöst, die frei über den Gastrointestinal-Trakt verteilt werden.
  • Im vorliegenden Zusammenhang bedeutet der Begriff „einmal täglich"/„einmal pro Tag", dass es nur notwendig ist, die pharmazeutische Formulierung einmal pro Tag zu verabreichen um eine geeignete therapeutische und/oder prophylaktische Antwort zu erhalten. Jede Verabreichung kann jedoch eine Nebenverabreichung von mehr als einer Dosierungseinheit, z. B. 2 bis 4 Dosierungseinheiten, umfassen, wenn die erforderliche Menge an aktiver Substanz nicht in nur einer Zusammensetzungs-Unit formuliert werden kann oder wenn eine Zusammensetzungs-Unit kleinerer Größe bevorzugt wird.
  • In Übereinstimmung mit der oben erwähnten Definition von „einmal täglich"/„einmal pro Tag" meint „zweimal täglich"/„zweimal pro Tag", dass es nur notwendig ist, die pharmazeutische Formulierung im Höchstfall zweimal pro Tag zu verabreichen um eine geeignete therapeutische und/oder prophylaktische Antwort beim Patienten zu erhalten.
  • In dieser Beziehung ist es ein wesentlicher Vorteil des Mittels gemäß der Erfindung, dass das Freisetzungsprofil jeder Dosierungseinheit ungeachtet der Gesamtmenge an aktivem Bestandteil in der Dosierungseinheit konstant ist, solange die Verhältnisse von im Wesentlichen identischen Pellets mit „schneller" und „langsamer" Freisetzung konstant sind.
  • Unabhängig von den oben gegebenen Definitionen von „einmal" und „zweimal" täglich ist eine Dosierungseinheit, die zur Bereitstellung des aktiven Inhaltsstoffes nach nur einmal täglicher Verabreichung konstruiert ist, bevorzugt. Aufgrund individueller Umstände könnten jedoch einige Patienten eine neue Dosierung nach beispielsweise 12 oder 18 Stunden benötigen, wenn der Patient beispielsweise eine abnorme Absorptions- oder Magendurchgangszeit besitzt. Wenn die Einzelperson eine relativ schnelle Magendurchgangszeit hat, kann ein Teil des aktiven Bestandteils ausgeschieden werden, bevor die volle Dosierung freigesetzt ist, oder kann im Dickdarm freigesetzt werden, aus dem die Absorption verringert ist.
  • Eine pharmazeutische Multiple-Units-Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung ist vorzugsweise als eine Form einer Dosierungseinheit gebildet, die nach oraler Verabreichung in eine Vielzahl von individuellen Units zerfällt. Die Form der Dosierungseinheit ist vorzugsweise eine feste Form der Dosierungseinheit, wie z. B. eine Kapsel oder ein Briefchen, besonders in der Form von Kapseln.
  • Die tatsächliche Beladung an Opioid in der pharmazeutischen Formulierung gemäß der Erfindung, z. B. die Konzentration in Gew.-%/Gewicht des Opioids, bezogen auf das Gesamtgewicht des Pellets, kann von dem speziellen, in der Formulierungen enthaltenem Opioid abhängen. Wenn die Beladung an Opioid in den individuellen Pellets der beiden Fraktionen und das Verhältnis der beiden Fraktionen für eine Dosierungseinheit, umfassend z. B. 10 mg Morphin, identisch ist mit einer anderen Dosierungseinheit, umfassend z. B. 100 mg, wird das Freisetzungsprofil für jede der Dosierungen identisch sein. Folglich kann dem Patienten eine individuelle Gesamtdosierung verabreicht werden, indem die relevanten Dosierungseinheiten, z. B. ausgewählt aus 10, 30 und 100 mg des Opioids, ohne Änderung des Gesamt-Freisetzungsprofils der Gesamtmenge an verabreichtem Opioid kombiniert werden.
  • Vorzugsweise umfassen die Pellets der pharmazeutischen Formulierung gemäß der Erfindung etwa 10 Gew.-% oder mehr an Opioid am Gesamtgewicht des Pellets.
  • Die oben erwähnten Formulierungen können nach konventionellen, im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer oralen pharmazeutischen Multiple-Units-Formulierung zur modifizierten Freisetzung. Das Verfahren zur Herstellung einer Dosierungseinheit einer oralen, pharmazeutischen Multiple-Units-Zusammensetzung zur modifizierten Freisetzung umfasst unter Einbau in eine Dosierungseinheit wenigstens zwei Fraktionen von beschichteten Multiple-Units wie folgt:
    Eine erste Fraktion von beschichteten Multiple-Units zur modifizierten Freisetzung für eine relativ schnelle in-vivo-Freisetzung eines Opioids unter Erhalt einer therapeutisch aktiven Plasmakonzentration innerhalb einer relativ kurzen Zeitspanne, und eine zweite Fraktion von beschichteten Multiple-Units zur modifizierten Freisetzung zur verzögerten in-vivo-Freisetzung eines Opioids unter Aufrechterhaltung einer analgetisch aktiven Plasmakonzentration für eine Dauer von wenigstens 12 Stunden,
    wobei die Formulierung der ersten und zweiten Fraktion bezüglich der modifizierten Freisetzung daraus und bezüglich des Verhältnisses zwischen der ersten und zweiten Fraktion in der Dosierungseinheit derart angepasst ist, dass Folgendes erreicht wird:
    • i) eine relativ schnelle in-vitro-Freisetzung des Opioids aus der ersten Fraktion von Multiple-Units zur modifizierten Freisetzung, wie sie durch das in der Beschreibung erwähnte Auflösungsverfahren III gemessen wird;
    • ii) eine verzögerte in-vitro-Freisetzung des Opioids aus der zweiten Fraktion von Multiple-Units zur modifizieren Freisetzung, verglichen mit der in-vitro-Freisetzung der ersten Fraktion des Opioids, wie sie durch das in der Beschreibung erwähnte Auflösungsverfahren III gemessen wird, wobei die schnelle Freisetzung und die verzögerte in-vitro-Freisetzung so angepasst sind, dass die erste Fraktion im Wesentlichen freigesetzt ist, wenn die Freisetzung aus der zweiten Fraktion initiiert wird, entsprechend einer Freisetzung von wenigstens 50% des in der ersten Fraktion enthaltenem Opioids zu einem Zeitpunkt, an dem 10% des Opioids, enthalten in der zweiten Fraktion, freigesetzt ist, gemessen nach dem in der Beschreibung erwähnten Auflösungsverfahren III.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer oralen pharmazeutischen Multiple-Units-Formulierung zur modifizierten Freisetzung,
    • a) in der individuelle, eine aktive Substanz enthaltende Units mit einem Gemisch zur inneren Filmbeschichtung beschichtet sind, umfassend eine filmbildende Substanz, eine erste Fraktion von individuellen Units der Dosierungsform, beschichtet mit einer Menge an Beschichtung, berechnet auf der Basis des Trockengewichts, das etwa 10% bis etwa 90% der Beschichtungsmenge entspricht, berechnet auf der Basis des Trockengewichts der Beschichtung einer zweiten Fraktion von individuellen Units der Dosierung,
    • b) die auf diese Weise beschichteten Units wahlweise mit einer äußeren Filmschicht versehen werden, die ein filmbildendes Agens umfasst,
    • c) in der ein Gemisch von individuellen Units der ersten und zweiten Fraktion in einer Dosierungsform im gewünschten Verhältnis der beiden Fraktionen formuliert sind.
  • Das filmbildende Agens aus Stufe b) kann so gewählt werden, dass Adhäsion zwischen den Units bei erhöhten Temperaturen verhindert wird, die beschichteten Units werden dann anschließend auf eine Temperatur oberhalb 40°C erhitzt, vorzugsweise nicht höher als 65 bis 75°C und dabei wird eine kontinuierliche Phase in der inneren Filmschicht in homogener Beimischung mit der filmbildenden Substanz gebildet. In einigen Fällen kann dieses Härtungsverfahren auch vor dem Aufziehen der äußeren Beschichtung stattfinden.
  • Wie oben erwähnt, sind die Opioid umfassenden, in einer pharmazeutischen Formulierung eingesetzten Pellets gemäß dieser Erfindung mit einer Beschichtung zur modifizierten Freisetzung überzogen. Die Beschichtung zur modifizierten Freisetzung wird auf die Pellets aus einer Lösung und/oder einer Suspension aufgebracht, vorzugsweise in wässriger Lösung, aber auch ein organisches Beschichtungsmittel kann verwendet werden.
  • Beispiele für filmbildende Agentien, die für die Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind Agentien, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cellulosederivaten, wie z. B. Ethylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosepropionat, Cellulosebutyrat, Cellulosevalerat, Celluloseacetatpropionat; Acrylpolymere, wie z. B. Polymethylmethacrylat; Vinylpolymere, wie z. B. Polyvinylacetat, Polyvinylformal, Polyvinylbutyryl, Vinylchlorid-Vinylacetat- Copolymer, Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, Vinylchlorid-Propylen-Vinylacetat-Copolymer; Siliciumpolymere, wie z. B. Leiterpolymer von Sesquiphenylsiloxan und kolloidales Siliciumdioxid; Polycarbonat; Polystyrol; Polyester; Coumaron-Inden-Polymer; Polybutadien; und andere hochmolekulare synthetische Polymere.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst das Acrylpolymer ein oder mehrere Ammonio-Methacrylat-Copolymere. Ammonio-Methacrylat-Copolymere sind im Stand der Technik gut bekannt und in der NF XVII als vollständig polymerisierte Copolymere von Acryl- oder Methacrylsäureestern mit einem niedrigen Gehalt an quartären Ammoniumgruppen beschrieben.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist die acrylische Beschichtung ein Acrylharzlack, der in Form einer wässrigen Dispersion verwendet wird, wie er beispielsweise von der Firma Rohm Pharma unter dem Handelsnamen Eudragit® kommerziell erhältlich ist. In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die acrylische Beschichtung ein Gemisch aus zwei Acrylharzlacken, die von der Firma Rohm Pharma unter den Handelsnamen Eudragit® RL 30 D und Eudragit® RS 30 D jeweils kommerziell erhältlich sind. Eudragit® RL 30 und Eudragit® RS 30 D sind Copolymere von Acryl- oder Methacrylsäureestern mit einem niedrigen Gehalt an quartären Ammoniumgruppen, wobei das molare Verhältnis von Ammoniumgruppen zu den verbliebenen neutralen (Meth)acrylsäureestern in Eudragit® RL 30 D 1 : 20 und in Eudragit® RS 30 D 1 : 40 ist. Eudragit® RL/RS-Gemische sind in Wasser und in Verdauungsflüssigkeiten unlöslich. Aus denselben gebildete Beschichtungen sind jedoch in wässrigen Lösungen und in Verdauungsflüssigkeiten quellfähig und permeabel. Die Eudragit® RL/RS-Dispersionen können in jedem gewünschten Verhältnis zusammengemischt werden unter letztlichem Erhalt einer Formulierung zur modifizierten Freisetzung, die ein wünschenswertes Auflösungsprofil besitzt. Die am meisten wünschenswerten Formulierungen zur modifizierten Freisetzung können durch eine verzögernd wirkende Beschichtung erhalten werden, basierend auf Eudragit® NE 30 D, welches ein neutrales Harz mit einem Molekulargewicht von 800.000 ist.
  • Die verwendete Beschichtungsmenge wird so angepasst, dass eine vorbestimmte Auflösungscharakteristik der Fraktion der Zusammensetzung erhalten wird. Der Gewichtsprozentsatz der Beschichtung zur modifizierten Freisetzung eines individuellen Pellets wird für die Fraktion, die die ausgedehnte Dauer der Wirkung der opioiden Substanz bereitstellt, höchstens etwa 15 Gew.-% im Durchschnitt, wie z. B. 12 Gew.-%, vorzugsweise höchstens etwa 10 Gew.-% im Durchschnitt, bevorzugter im Bereich von etwa 6 Gew.-% bis 9 Gew.-% im Durchschnitt, bezogen auf das Gewicht des unbeschichteten individuellen Pellets, sein. Die Menge der verwendeten Beschichtung hängt von den vorbestimmten Auflösungscharakteristika der speziellen Corezusammensetzung und dem gewünschten Freisetzungsprofil der Fraktion ab. Für die Fraktion, die eine wesentliche sofortige Freisetzung der opioiden Substanz bereitstellt, wird die Beschichtungsmenge höchstens etwa 8 Gew.-% im Durchschnitt sein, wie z. B. höchstens etwa 6 Gew.-%, vorzugsweise höchstens etwa 5 Gew.-% im Durchschnitt, vorzugsweise höchstens etwa 4 Gew.-%, so wie etwa 3,5 Gew.-%, vorzugsweise etwa 3 Gew.-% im Durchschnitt, bezogen auf das Gewicht des einzelnen unbeschichteten Pellets.
  • Die Menge der verwendeten Beschichtung sollte jedoch auch so angepasst sein, dass keine Bruchprobleme auftreten.
  • Der Beschichtung können verschiedene Arzneistoffträger, wie z. B. Weichmacher, Mittel gegen Adhäsion, wie beispielsweise kolloidales Siliciumdioxid, inerte Füllstoffe und Pigmente in einer per se bekannten Weise beigemischt sein.
  • Die Klebrigkeit der in Wasser dispergierbaren filmbildenden Substanzen kann durch einfaches Einbauen eines Mittels gegen Adhäsion in die Beschichtung überwunden werden. Das Mittel gegen Adhäsion ist vorzugsweise ein fein verteiltes, im Wesentlichen unlösliches, pharmazeutisch akzeptables nicht-benetzendes Pulver, das in der Beschichtung Eigenschaften gegen Adhäsion besitzt. Beispiele für Mittel gegen Adhäsion sind Metallstearate, wie Magnesiumstearat oder Calciumstearat, mikrokristalline Cellulose oder Mineralstoffe, wie Calcit, im Wesentlichen wasserunlösliche Calciumphosphate oder im Wesentlichen wasserunlösliche Calciumsulfate, kolloidales Siliciumdioxid, Titandioxid, Bariumsulfat, hydrierte Aluminiumsilicate, wasserhaltige Aluminiumkaliumsilicate und Talk. Das bevorzugte Mittel gegen Adhäsion ist Talk. Das Mittel gegen Adhäsion oder das Gemisch von Mitteln gegen Adhäsion wird vorzugsweise in die Beschichtung in einer Menge von etwa 0,1 bis 70 Gew.-%, insbesondere etwa 1 bis 60 Gew.-%, und vorzugsweise etwa 8 bis 50 Gew.-% der inneren Filmschicht eingebaut. Durch Auswahl einer kleinen Talkteilchengröße wird eine größere Oberfläche erhalten; der folglich höhere Effekt gegen Adhäsion ermöglicht es, kleinere Mengen spezieller Mittel gegen Adhäsion einzubauen.
  • Die individuellen beschichteten Multiple-Units zur kontrollierten Freisetzung können weiter eine zweite Beschichtung umfassen. Eine derartige Beschichtung kann zur Stabilisierung der beschichteten Multiple-Units zur kontrollierten Freisetzung und zur Verhinderung ungewünschter Änderungen im Freisetzungsprofil jeder beschichteten Einheit angepasst werden. Dementsprechend kann der zweite Lack oder die zweite Beschichtung zur Stabilität des Freisetzungsprofils der Dosierungseinheit beitragen.
  • Es wurde überraschenderweise gefunden, dass eine verbesserte Lagerstabilität beobachtet worden ist, wenn der zweiten Beschichtung Calcium zugegeben wurde, beispielsweise in Form von Calciumsulfat.
  • Dementsprechend können die Multiple-Units weiter eine äußere Filmschicht umfassen.
  • In einem Aspekt umfasst die äußere zweite Schicht ein auf Wasser basierendes filmbildendes Agens, das Adhäsion zwischen den Units bei erhöhten Temperaturen verhindert und den Units Rieselfähigkeit verleiht, wobei das auf Wasser basierende filmbildende Agens bei Temperaturen oberhalb etwa 40°C gegen Adhäsion wirkt, besonders bei Temperaturen oberhalb etwa 50°C, wie z. B. bei einer Temperatur zwischen etwa 60°C und etwa 120°C, und aus Materialien zur Diffusionsbeschichtung ausgewählt ist, wie z. B. Ethylcellulose oder erst im Darm lösliche Beschichtungsmaterialien, wie z. B. anionische Poly(meth)acrylsäureester, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat-Crotonsäure-Copoly-merisate oder Mischungen davon, oder wassserlösliche Beschichtungsmaterialien, wie beispielsweise wasserlösliche Cellulosederivate, z. B. Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Propylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carboxyethylcellulose, Carboxymethylhydroxyethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Carboxymethylethylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose.
  • Beispiele von Weichmachern für die Verwendung im Einklang mit der vorliegenden Erfindung enthalten Triacetin, acetyliertes Monoglycerid, Rapsöl, Olivenöl, Sesamöl, Acetyltributylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Glycerin, Sorbit, Diethyloxalat, Diethylmalat, Dietyhlmaleat, Diethylfumarat, Diethylsuccinat, Diethylmalonat, Dioctylphthalat, Dibutylsebacat, Triethylcitrat, Tributylcitrat, Glycerintributyrat, Polylethylenglykol, Propylenglykol und Gemische daraus. Der Weichmacher wird normalerweise in einer Menge von weniger als 10 Gew.-% eingebaut, berechnet auf der Basis des Trockensubstanzgehalts des Beschichtungsmittels.
  • Außer der aktiven Wirkstoffsubstanz in Form von beschichteten Pellets kann die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung weiter pharmazeutisch akzeptable Arzneistoffträger umfassen.
  • Im vorliegenden Zusammenhang bezeichnet der Begriff „pharmazeutisch akzeptabler Arzneistoffträger" jedes Material, das inert in dem Sinne ist, dass es per se im Wesentlichen keinen therapeutischen und/oder prophylaktischen Effekt besitzt. Ein pharmazeutisch akzeptabler Arzneistoffträger kann zur aktiven Wirkstoffsubstanz mit dem Ziel zugegeben werden, den Erhalt einer pharmazeutischen Formulierung zu ermöglichen, die akzeptable technische Eigenschaften besitzt. Obwohl ein pharmazeutisch akzeptabler Arzneistoffträger einigen Einfluss auf die Freisetzung der aktiven Arzneimittelsubstanz besitzen kann, sind zum Erhalt einer modifizierten Freisetzung nützliche Materialien in dieser Definition nicht enthalten.
  • Füllmittel/Verdünnungsmittel/Bindemittel können beigemengt werden, wie z. B. Saccharose, Sorbit, Mannit, Lactose (z. B. sprühgetrocknete Lactose, α-Lactose, β-Lactose, Tablettose®, verschiedene Qualitäten von Pharmatose®, Microtose oder Fast-Floc®), mikrokristalline Cellulose (z. B. verschiedene Qualitäten von Avicel®, wie z. B. Avicel® PH101, Avicel® PH102 oder Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tai® und Solka-Floc®), L-Hydroxypropyl-cellulose (niedrig substituiert) (z. B. L-HPC-CH31 und L-HPC-LH11), Dextrine, Maltodextrine (z. B. Lodex® 5 und Lodex® 10), Stärken oder modifizierte Stärken (einschließlich Kartoffelstärke, Maisstärke und Reisstärke), Natriumchlorid, Natriumphosphat, Calciumphosphat (z. B. basisches Calciumphosphat), Calciumsulfat und Calciumcarbonat. In pharmazeutischen Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung haben besonders mikrokristalline Cellulose, L-Hydroxy-propylcellulose, Dextrine, Maltodextrine, Stärken und modifizierte Stärken gezeigt, gut geeignet zu sein.
  • Abbaumittel können verwendet werden, wie z. B. Cellulosederivate, einschließlich mikrokristalliner Cellulose; Stärken, einschließlich Kartoffelstärke; Natriumcroscarmellose (z. B. vernetztes Natriumsalz von Carboxymethylcellulose; z. B. Ac-Di-Sol®); Alginsäure oder Alginate; unlösliches Polyvinylpyrrolidon (z. B. Polyvidon® CL, Polyvidon® CL-M, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL, Polyplasdone® XL-10); Natriumcarboxymethylstärke (z. B. Primogel® und Explotab®).
  • Andere geeignete pharmazeutisch akzeptable Arzneistoffträger können Farbmittel, Aromastoffe, oberflächenaktive Substanzen und puffernd wirkende Agentien enthalten.
  • In den folgenden Beispielen wird die Erfindung weiter offenbart.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
  • 1 zeigt ein Diagramm des Freisetzungsprofils von beschichteten Cores zur modifizierten Freisetzung, hergestellt in Übereinstimmung mit Beispiel 1.
  • 2 zeigt ein Diagramm des Freisetzungsprofils von beschichteten Cores zur modifizierten Freisetzung, hergestellt in Übereinstimmung mit Beispiel 2.
  • 3 zeigt ein Diagramm des Freisetzungsprofils von beschichteten Cores zur modifizierten Freisetzung, hergestellt in Übereinstimmung mit Beispiel 3.
  • 4 zeigt ein Diagramm des Freisetzungsprofils von beschichteten Cores zur modifizierten Freisetzung, hergestellt in Übereinstimmung mit Beispiel 19.
  • 5 zeigt ein Diagramm des Freisetzungsprofils von beschichteten Cores zur modifizierten Freisetzung, hergestellt in Übereinstimmung mit Beispiel 22, Charge Nr. 1.
  • 6 zeigt ein Diagramm des Freisetzungsprofils von beschichteten Cores zur modifizierten Freisetzung, hergestellt in Übereinstimmung mit Beispiel 22, Charge Nr. 2.
  • 7 zeigt ein Diagramm des Freisetzungsprofils von beschichteten Cores zur modifizierten Freisetzung, hergestellt in Übereinstimmung mit Beispiel 22, Charge Nr. 3.
  • 8 zeigt ein Diagramm des Freisetzungsprofils von beschichteten Cores zur modifizierten Freisetzung, hergestellt in Übereinstimmung mit Beispiel 22, Charge Nr. 4.
  • 9 zeigt ein Diagramm des Freisetzungsprofils von beschichteten Cores zur modifizierten Freisetzung, hergestellt in Übereinstimmung mit Beispiel 22, Charge Nr. 5.
  • 10 zeigt ein Diagramm des Freisetzungsprofils von beschichteten Cores zur modifizierten Freisetzung, hergestellt in Übereinstimmung mit Beispiel 23.
  • 11 zeigt ein Diagramm des Freisetzungsprofils von beschichteten Cores zur modifizierten Freisetzung, hergestellt in Übereinstimmung mit Beispiel 24.
  • 12 zeigt ein Diagramm für die Plasmakonzentration von Morphin (Morphinsulfat) in frei wählbaren Konzentrationseinheiten nach Verabreichung von identischen Gesamtmengen an Morphin. Die zweite Fraktion von beiden Formulierungen ist identisch, wobei sie eine im Wesentlichen langsame Freisetzung besitzt. Die durch kleine weiße Quadrate dargestellte Formulierung umfasst 10% reines Morphinsulfat (nicht modifiziert). Die andere, durch gefüllte Quadrate dargestellte Formulierung umfasst eine ähnliche Menge an Morphin in Form von Multiple-Units zur modifizierten Freisetzung gemäß der Erfindung. Das Diagramm basiert auf der Annahme eines offenen Einkammermodells, worin die Eliminierungs-Geschwindigkeitskonstante (Ke) von Morphin 0,5 beträgt; die Absorptions-Geschwindigkeitskonstante (Ka) für reines Morphin beträgt 10; die Absorptions-Geschwindigkeitskonstante für die Multiple-Units zur langsamen modifizierten Freisetzung der zweiten Fraktion beträgt 0,2; und 0,8 für die Multiple-Units zur schnellen modifizierten Freisetzung der ersten Fraktion. Dieses Modell soll den Effekt einer Multiple-Units zur modifizierten Freisetzung umfassenden ersten Fraktion im Vergleich zu einer nicht-modifizierten Freisetzung veranschaulichen.
  • 13 zeigt ein Diagramm, ähnlich zu dem in 12 gezeigten, worin aber das Verhältnis zwischen der ersten und zweiten Fraktion jeder Formulierung 2/10 beträgt. Die Formulierung, die 20% reines Morphin umfasst, wird durch ein Kreuz dargestellt, die Formulierung, die dieselbe Menge einer ersten Multiple-Units-Fraktion zur modifizierten Freisetzung umfasst, durch einen Stern. Die zweite Fraktion jeder Formulierung ist identisch.
  • 14 zeigt ein Diagramm, ähnlich zu dem in 12 gezeigten, wobei aber das Verhältnis zwischen den Fraktionen 5/10 beträgt und die Formulierung, die reines Morphin umfasst, durch einen Stern dargestellt ist, und die Formulierung, die eine erste Multiple-Units-Fraktion zur modifizierten Freisetzung umfasst, durch ein gefülltes Kästchen.
  • 15 zeigt ein Diagramm von drei Formulierungen, worin das Verhältnis zwischen den beiden Fraktionen 2/10 beträgt. Die durch ein Kreuz dargestellte Kurve umfasst reines Morphin in der schnellen Fraktion, die durch einen Stern dargestellte Kurve umfasst Multiple-Units zur modifizierten Freisetzung mit einer Absorptions-Geschwindigkeitskonstante von 0,8 wie die schnelle Fraktion und die durch gefüllte Dreiecke dargestellte Kurve umfasst eine Multiple-Units-Fraktion zur schnelleren modifizierten Freisetzung mit einer Absorptions-Geschwindigkeitskonstante von 2. Die Multiple-Units zur modifizierten Freisetzung der zweiten Fraktion aller drei Formulierungen haben eine Absorptions-Geschwindigkeitskonstante von 0,2. Die Zeitverzögerung der Absorption dieser zweiten Fraktion ist drei Stunden, ähnlich zu den Formulierungen, die in 12, 13 und 14 dargestellt sind.
  • 16 zeigt ein Diagramm der Morphin-Plasmakonzentration nach Verabreichung von drei verschiedenen Morphinzusammensetzungen. Für weitere Details siehe Test 1.
  • 17 zeigt jeweils in-vivo- und in-vitro-Auflösungsprofile für Repro-Dose® Morphin, siehe Test 1.
  • 18 zeigt die Korrelation zwischen der in-vitro- und der in-vivo-Auflösung von Repro-Dose® Morphin, siehe Test 1.
  • 19 zeigt einen Levy-Plot für Repro-Dose® Morphin, siehe Test 1.
  • 20 zeigt geschätzte Morphin-Plasmaspiegel; für weitere Details siehe Test 1.
  • 21 zeigt ein Diagramm der Morphin-Plasmakonzentration nach einzelner Dosierung einer Multiple-Units-Kapsel zur modifizierten Freisetzung, hergestellt in Übereinstimmung mit Beispiel 12, bezogen auf Repro-Dose® Morphin (RDM) und MST Continus® (MST), genommen ohne Nahrung (gefastet) und mit Nahrung (nach Nahrungsaufnahme). Weitere Details stammen aus Test 2.
  • 22 zeigt ein Diagramm, entsprechend zu dem in 21 gezeigten, mit der Ausnahme, dass Morphin-6-glucuronid-Plasmakonzentrationen gezeigt werden.
  • 23 zeigt ein Diagramm, entsprechend dem in 21 gezeigten, mit der Ausnahme, dass Morphin-3-glucuronid-Plasmakonzentrationen gezeigt werden.
  • 24 zeigt ein Diagramm von Morphin-Plasmakonzentrationen nach Verabreichung von zwei verschiedenen Morphinzusammensetzungen, siehe Test 3.
  • 25 zeigt ein Diagramme der mittleren Schmerzstärke; für weitere Details siehe Test 3.
  • 26 zeigt eine Wirkungsbeurteilung des Behandlungsvorzugs, siehe Test 3.
  • MATERIALIEN UND VERFAHREN
  • In den Formulierungen verwendete Materialien, die im Laufe der Entwicklung der vorliegenden Erfindung untersucht wurden, werden wie im Folgenden angegeben. In denjenigen Fällen, in denen auf ein offizielles Arzneibuch Bezug gegeben wird, wird auf die gegenwärtige Ausgabe des angegebenen Arzneibuches Bezug genommen.
  • Die folgenden Abkürzungen werden verwendet:
    Ph.Eur: Europäische Pharmakopöe
    BP: Britische Pharmakopöe
    USP: US-Pharmakopöe
    NF: Nationale Pharmakopöe
  • Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • AUFLÖSUNGSVERFAHREN I FÜR OPIOID (MORPHINSULFAT) (Morphineinheiten)
    Apparatur: USP/Ph.Eur. Auflösungsapparatur + PERKIN ELMER vollautomatisches Auflösungssystem + PEDS PC-Programm
    Glasfaserfilter: Whatman GF/D
    Auflösungsmedium: 900,0 ml 0,1 N HCl
    Rotationsgeschwindigkeit: 100 UpM
    Rührer: Paddel
    Zeiten der Probeentnahme: Wie es in den Tabellen erscheint
    Detektionswellenlänge: λ = 284 nm
    Messausrüstung: UV-Spektrophotometer, 1 cm Küvette
    Temp. des Auflösungsmediums: 37,0°C ± 0,5°C
    Herstellung der Reagentien:
    Auflösungsmedium 0,1 N HCl: 83,0 ml konz. HCl (37%) wird mit gereinigtem H2O auf 10,001 verdünnt.
  • Standardstammlösung S (2 Lösungen wurden hergestellt): 100 mg (= q, mg) Morphinsulfat R werden in 50,00 ml 0,1 N HCl aufgelöst.
  • Kontrolle der 2 Standards: 3,00 ml S werden in 0,1 N HCl auf 200,00 ml (b) verdünnt. Blindprobe: 0,1 N HCl(c).
  • Messun: Bei einem Maximum um 284 nm wird die Differenz im Absorptionsvermögen zwischen den Lösungen b und c (k1) gemessen. Ph.Eur.V.6.19.
  • Berechnung: Für jede k1-Messung wird das Ansprechverhalten berechnet (auf 3 signifikante Stellen)
    Figure 00240001
  • Die Abweichung zwischen R1 und R2 sollte 2% nicht übersteigen.
  • Bestimmung von E 1% / 1cm:
  • Die Stammlösungen 1 und 2 werden in einem Verhältnis von 1 : 1 gemischt. 4,00 ml dieser Lösung werden mit 0,1 N HCl auf 200,00 ml verdünnt. Die Standardlösung und die Blindprobe (0,1 N HCl) werden auf 37°C erhitzt. Wenn die beiden Lösungen 37°C erreicht haben, wird die Blindprobe (0,1 N HCl) in eine Messzelle gepumpt. Das Pumpen erfolgt solange, bis alle möglichen Lufblasen aus der Zelle entfernt sind.
  • Es wird ein Hintergrund-Korrekturverfahren durchgeführt und die Standardlösung wird in die Messzelle gepumpt.
  • Die Extinktion des Standards wird gemessen und E 1% / 1cm wird berechnet:
    Figure 00240002
  • Die berechnete E 1% / 1cm wird in das PEDS PC-Programm eingegeben.
  • Die Programmierung des PEDS-Programms erfolgt in Übereinstimmung mit dem PERKIN ELMER-Handbuch.
  • Verfahren: 900,0 ml des Auflösungsmediums 0,1 N HCl werden in jedes der 7 Gefäße gefüllt, die auf 37,0°C ± 0,5°C erwärmt sind. 7 ist dabei die gewünschte Anzahl an Gefäßen. Das Auflösungsmedium der 7 Gefäße wird in die Messzellen des UV-Spektrophotometers gepumpt und ein Hintergrund-Korrekturverfahren wird durchgeführt. 6 Morphinsulfateinheiten und eine Plazeboeinheit werden jeweils in ein 25-ml-Gefäß eingewogen. Die Plazeboeinheit wird während des Durchlaufs als Blindprobe verwendet.
  • Verfahren zur Herstellung und Überführung der Units:
    • 1. Sorgfältiges Mischen des Inhalts der Gefäße.
    • 2. 10,0 ml Leitungswasser werden in ein Messglas gegossen. Das Wasser wird in das Gefäß gegossen und solange gerührt, bis das Gemisch homogen aussieht. Nach 1 Minute ist das Gemisch fertig zur Verwendung.
    • 3. Das Gemisch wird sofort gerührt, bevor es in das USP-Gefäß überführt wird. Die 7 hergestellten Einheiten werden in getrennte Gefäße transferriert. Jedes Gefäß wird mit Auflösungsmedium aus dem Gefäß gewaschen, so dass das gesamte Gemisch in das Auflösungsgefäß transferriert wird.
    • 4. Sofort nach dem Transfer aller Units in die Auflösungsgefäße wird der Auflösungs durchgang gestartet.
  • AUFLÖSUNGSVERFAHREN II FÜR OPIOID (MORPHINSULFAT) (Morphinkapseln 10 mg, 30 mg und 60 mg)
    Apparatur: USP/Ph.Eur. Auflösungsapparatur + Autosampler (ISCO/Sotax-Auflösungsprobenehmer) oder PERKIN ELMER vollautomatisches Auflösungssystem
    Glasfaserfilter: Wie in Methode I beschrieben
    Auflösungsmedium: Wie in Methode I beschrieben
    Rotationsgeschwindigkeit: Wie in Methode I beschrieben
    Rührer: Wie in Methode I beschrieben
    Zeiten der Probeentnahme. Wie in Methode I beschrieben
    Probeentnahme: Automatisch, annähernd 9,00 ml (v), kein Ersatz der entnommenen Flüssigkeit (Kompensation erfolgt durch Rechnung) PERKIN ELMER vollautomatisches Auflösungs-System: UV-Messungen alle 10 Minuten während einer Testzeit von 16 Stunden
    Detektionswellenlänge: Wie in Methode I beschrieben
    Messausrüstung: Wie in Methode I beschrieben
    Temperatur des Auflösungsmediums: Wie in Methode I beschrieben
    Herstellung der Reagentien:
    Auflösungsmedium 0,1 N HCl: Wie in Methode I beschrieben
  • Standardstammlöungen (S) (2 Lösungen werden hergestellt): Wie in Methode I beschrieben
  • Lösungen zur Verdünnung des Standards
  • 10 mg 1 klare Kapsel Größe 5 wird in 900,0 ml 0,1 N HCl aufgelöst.
    30 mg 1 klare Kapsel Größe 3 wird in 900,0 ml 0,1 N HCl aufgelöst.
    60 mg 1 klare Kapsel Größe 1 wird in 900,0 ml 0,1 N HCl aufgelöst.
  • Diese Lösungen werden zur Verdünnung des Standards und als Blindprobe (c) verwendet.
  • Standardlösungen:
    10 mg: 5,00 ml S werden mit 0,1 N HCl auf 50,00 ml verdünnt. 10,00 ml werden mit 0,1 N HCl auf 100,00 ml(b) verdünnt.
    30 mg: 3,00 ml S werden mit 0,1 N HCl auf 200,00 ml(b) verdünnt.
    60 mg: 3,00 ml S werden mit 0,1 N HCl auf 100,00 ml(b) verdünnt.
  • Testlösungen. Die Proben werden unverdünnt gemessen (a).
  • Messung: Bei einem Maximum um 284 nm wird die Differenz in der Extinktion zwischen den Lösungen b und c (k1) und zwischen den Lösungen a und c (k2) gemessen. Ph.Eur. V.6.19.
  • Berechnung: Wie in Methode I beschrieben
  • Manuelle Berechnung:
    Figure 00260001
  • Die freigesetzte Menge an Morphinsulfat (y) in mg wird mittels der Formeln berechnet:
  • Figure 00260002
  • Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • Verfahren: 900,0 ml Auflösungsmedium 0,1 N HCl werden in jede der gewünschten Anzahl von Auflösungsgefäßen gefüllt, z. B. 6 Gefäße, die auf 37,0°C ± 0,5°C erwärmt sind. Eine Kapsel wird in jedes der Auflösungsgefäße überführt.
  • Abgleich des Autosamplers: gemäß den Instruktionen der Apparatur.
  • AUFLÖSUNGSVERFAHREN MITTELS EINER VOLLSTÄNDIG AUTOMATISCHEN APPARATUR
  • Apparatur: USP/Ph.Eur. Auflösungsapparatur + PERKIN ELMER Auflösungssystem (PEDS) + PEDS PC-Programm.
  • Kontrolle der 2 Standards: Wie in Methode I beschrieben
  • Messung: Wie in Methode I beschrieben
  • Berechnung: Wie in Methode I beschrieben
  • Bestimmung von E 1% / 1cm: Wie in Methode I beschrieben
  • Verfahren: 900,0 ml Auflösungsmedium 0,1 N HCl werden in jedes der beispielsweise 7 Auflösungsgefäße, die auf 37,0°C ± 0,5°C erwärmt sind, gefüllt. Das Auflösungsmedium der 7 Auflösungsgefäße wird in die Messzellen des UV-Spektrophotometers gepumpt und das Hintergrundverfahren durchgeführt. Eine Kapsel wird in jedes von 6 Gefäßen überführt. Zum 7. Gefäß wird die betreffende klare Kapsel zugegeben und als Blindprobe während des Durchlaufs verwendet:
    10 mg: 1 klare Kapsel Größe 5.
    30 mg: 1 klare Kapsel Größe 3.
    60 mg: 1 klare Kapsel Größe 1.
  • AUFLÖSUNGSVERFAHREN III FÜR OPIOIDE MULTIPLE-UNITS ZUR MODIFIZIERTEN FREISETZUNG (MORPHINSULFAT)
    Apparatur: Wie in Methode II beschrieben
    Glasfaserfilter: Wie in Methode I beschrieben
    Auflösungsmedium: Wie in Methode I beschrieben
    Rotationsgeschwindigkeit: Wie in Methode I beschrieben
    Rührer: Wie in Methode I beschrieben
    Zeiten der Probeentnahme: USP/Ph.Eur. Auflösungssystem + Autosampler: Multiple-Units zur langsamen modifizierten Freisetzung: 1, 3, 6, 9 h Multiple-Units zur schnellen modifizierten Freisetzung: ½, 1 h Gemische von Multiple-Units zur langsamen und schnellen modifizierten Freisetzung: 1, 3, 6, 9 h
    Probeentnahme: Wie in Methode II beschrieben PERKIN ELMER vollautomatisches Auflösungssystem wie in Methode II beschrieben
    Detektionswellenlänge: Wie in Methode I beschrieben
    Messausrüstung: Wie in Methode I beschrieben
    Temperatur des Auflösungsmediums: Wie in Methode I beschrieben
  • Herstellung der Reagentien: Wie in Methode I beschrieben
  • Standardstammlösungen (S) (2 Lösungen werden hergestellt): Wie in Methode I beschrieben
  • Standardlösung: 3,00 ml S werden mit 0,1 N HCl auf 100,00 ml (b) verdünnt.
  • Testlösungen: Die Proben werden unverdünnt gemessen (a). Blindprobe: 0,1 N HCl (c).
  • Messung: Wie in Methode I beschrieben
  • Berechnung: Wie in Methode I beschrieben
  • Manuelle Berechnung:
  • Figure 00290001
  • Die Menge des freigesetzten Morphinsulfats (y) in mg wird mittels der Formeln berechnet:
  • MULTIPLE-UNITS ZUR LANGSAMEN MODIFIZIERTEN FREISETZUNG
    Figure 00290002
  • Figure 00300001
  • MULTIPLE-UNITS ZUR SCHNELLEN MODIFIZIERTEN FREISETZUNG
    Figure 00300002
  • Verfahren: 900,0 ml des Auflösungsmediums 0,1 N HCl werden in jeweils eines von 6 Auflösungsgefäßen, die auf 37,0°C ± 0,5°C erwärmt sind, gefüllt. Eine Menge von Multiple-Units zur modifizierten Freisetzung (= p, mg) entsprechend 60 mg Morphinsulfat wird in jedes Gefäß überführt.
  • Abgleich des Autosamplers: Gemäß den Instruktionen der Apparatur.
  • AUFLÖSUNGSVERFAHREN MITTELS EINER VOLLAUTOMATISCH AUSGESTATTETEN APPARATUR
  • USP/Ph.Eur. Auflösungsapparatur + PERKIN ELMER Auflösungssystem (PEDS) + PEDS PC-Programm.
  • Kontrolle der 2 Standards: Wie in Methode I beschrieben
  • Verfahren: 900,0 ml Auflösungsmedium 0,1 N HCl werden in jedes von 6 Auflösungsgefäßen, die auf 37,0°C ± 0,5°C erwärmt sind, gefüllt. Eine Menge von Multiple-Units zur modifizierten Freisetzung (= p, mg) entsprechend 60 mg Morphinsulfat wird in jedes der 6 Gefäße überführt. In Auflösungsgefäß 7 wird eine Standardlösung gegeben, die eine Konzentration entsprechend 0,07 mg/ml (60 mg/900 ml) besitzt.
  • Die Programmierung des PEDS-Programmes gemäß dem PERKIN ELMER-Handbuch.
  • AUFLÖSUNGSMETHODE IV FÜR OPIOID (MORPHINSULFAT) (Morphintabletten 40 mg und Multiple-Units zur modifizierten Freisetzung für Tabletten)
    Apparatur: Wie in Methode I beschrieben
    Glasfaserfilter: Wie in Methode I beschrieben
    Auflösungsmedium: Wie in Methode I beschrieben
    Rotationsgeschwindigkeit: Wie in Methode I beschrieben
    Rührer: Wie in Methode I beschrieben
    Zeiten der Probeentnahme: Wie in den Tabellen angegeben
    Temperatur des Auflösungsmediums: Wie in Methode I beschrieben
    Herstellung der Reagentien:
    Auflösungsmedium 0,1 N HCl: Wie in Methode I beschrieben
  • Standardstammlösungen S (2 Lösungen werden hergestellt): Wie in Methode I beschrieben
  • Kontrolle der 2 Standards: Wie in Methode I beschrieben
  • Messung: Wie in Methode I beschrieben
  • Berechnung: Wie in Methode I beschrieben
  • Bestimmung von E 1% / 1cm: Wie in Methode I beschrieben
  • Verfahren: 900 ml Auflösungsmedium 0,1 N HCl werden in jedes von einer gewünschten Anzahl an Auflösungsgefäßen gefüllt, die auf 37,0°C ± 0,5°C erwärmt sind.
  • Tabletten:
  • Eine Tablette wird in jedes der Auflösungsgefäße überführt.
  • Multiple-Units zur modifizierten Freisetzung:
    Eine Menge von Units, entsprechend 40 mg Morphinsulfat, wird in jedes der Auflösungsgefäße überführt.
  • AUFLÖSUNGSVERFAHREN V FÜR OPIOID (MORPHINSULFAT) (Morphinkapseln 10 mg, 20 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg und 100 mg)
    Apparatur: USP/Ph.Eur. Auflösungsapparatur + Autosampler (ISCO/Sotax)
    Glasfaserfilter: Whatman GF/F
    Auflösungsmedium: Wie in Methode I beschrieben
    Rotationsgeschwindigkeit: Wie in Methode I beschrieben
    Rührer: Wie in Methode I beschrieben
    Zeiten der Probeentnahme: Wie in den Tabellen angegeben
    Probenentnahme: Wie in Methode II beschrieben
    Temperatur des Auflösungsmediums: Wie in Methode I beschrieben
    Herstellung der Reagentien:
    Auflösungsmedium 0,1 N HCl: Wie in Methode I beschrieben
  • Verfahren: Wie in Methode II beschrieben
  • Standardstammlösung (S) (2 Lösungen werden hergestellt): Wie in Methode I beschrieben
  • Kalibrierkurve: Jede der beiden Standardstammlösungen (Lösung S) werden mit Auflösungsmedium verdünnt unter Erhalt von Standardlösungen, die drei Konzentrationsniveaus abdecken:
  • Figure 00320001
  • Messung:
  • Die Messung von Standard- und Testlösungen wird mittels HPLC durchgeführt
    Säule: Superspher RP 18 100, 250 4,6 mm
    Detektor: UV-Absorptionsdetektor, λ = 287 nm
    Mobile Phase: 11,54 g Natriumlaurylsulfat und 15,60 g NaH2PO4 2H2O werden in 500 ml H2O (HPLC-Reinheit) aufgelöst, 500 ml Acetonitril und 5,00 ml Triethylamin zugegeben und sorgfältig vermischt. Dann wird der pH mit Phosphorsäure (konz.) auf pH 3,6 ± 0,05 (annähernd 3 ml) eingestellt. Vakuumfiltration durch Whatman GF/A-Filter.
    Fluss: 1,0 ml/min
    Loop: 20 μl für 50, 60 und 100 mg Kapseln. 100 μl für 10, 20 und 30 mg Kapseln.
  • Chromatographie-Zeit für Test und Standardlösung: annähernd 1,75 * tr.Morphin [Minuten] (= annähernd 10 Minuten).
  • Bemerkung:
  • Einzelproben der Testlösung zur HPLC-Bestimmung der Proben (= Testlösung) und Lösungen für Kalibrierkurven werden durch Whatman GF/F-Filter vor der Analyse gefiltert. Testlösungen werden nicht verdünnt.
  • Berechnung: Die sechs in „KALIBRIERKURVE" beschriebenen Lösungen werden vor dem Einspritzen der Proben analysiert und es wird eine lineare Regression des Ansprechverhaltens gegen die Konzentrationen durchgeführt. Die Steigung (slopecalibkurve) und der Achsenabschnitt (interceptcalibkurve) werden zur Berechnung verwendet.
  • Das 95%-Vertrauensintervall des Achsenabschnitts muss den Ursprung beinhalten.
  • Die Berechnung der Menge (y1, y3, y6, y9) an gelöstem Morphinsulfat in Prozent des angegebenen Inhalts in jeder der Kapseln erfolgt mittels der folgenden Ausdrücke:
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • BEISPIEL 1
  • In Beispiel 1 wurden beschichtete Cores zur modifizierten Freisetzung von Morphinsulfat hergestellt durch Erzeugung der Cores und nachfolgende Beschichtung mit einer Menge von 13,5% (% des Core-Gewichts).
  • Die Cores wurden durch Verwendung einer Extrusions-Sphäronisations-Technik hergestellt. Die Inhaltsstoffe (bzw. Ingredenzien) sind in Tabelle 1 aufgelistet. Die Inhaltsstoffe werden in einem Diosna-Mischer mit hoher Scherung, in dem das Wasser durch eine Düse (Druckdüse vom Typ Delevan CJ mit einer Bohrungsgröße von 4,0 mm) zugefügt wird, durchmischt und befeuchtet. Tabelle 1
    Inhaltsstoffe Menge (kg)
    Morphinsulfat 8,10
    Mikrokristalline Cellulose 7,26
    Lactose 29,16
    Natriumcarboxymethylcellulose 0,45
    Gereinigtes Wasser 12,6
  • Die befeuchtete Masse wird in einem Nica E 140-Extruder mit einer Siebgröße von 0,6 mm extrudiert. Das Extrudat wird in einem Fuji-Paudal-Marumerizer für 4 min sphäronisiert. Die auf diese Weise hergestellten Cores werden auf Blechen für annähernd 13 Stunden bei 40°C getrocknet.
  • Die getrockneten Cores werden in einer Sweco-Apparatur, die mit einem unteren Sieb mit 0,500 mm Lochgröße und einem oberen Sieb mit 0,790 mm Lochgröße ausgestattet ist, fraktioniert.
  • 27,9 kg dieser Cores werden in einem Glatt-WSG 30-Fluidbett mit einer 1,8 mm-Sprühdüse und einem Sprühdruck von 3 bar für die innere Beschichtung und 3,5 bar für die mittlere und äußere Beschichtung mit einer inneren Beschichtung, einer mittleren und einer äußeren Beschichtung beschichtet. Die Zusammensetzung der Beschichtungen ist in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2
    Inhaltsstoffe Menge (kg)
    Innere Beschichtung
    Hydroxypropylmethylcellulose 0,163
    Magnesiumstearat 0,034
    Talk 0,304
    Simethicon-Emulsion 0,025
    Eudragit NE 30 D 10,800
    Gereinigtes Wasser 13,674
    Total 25,000
    Mittlere Beschichtung
    Calciumsulfat 1,817
    Hydroxypropylmethylcellulose 0,230
    Simethicon-Emulsion 0,012
    Polysorbatum 20 0,017
    Eudragit NE 30 D 2,428
    Gereinigtes Wasser 6,941
    Total 11,500
    Äußere Beschichtung
    Hydroxypropylmethylcellulose 0,360
    Talk 0,360
    Gereinigtes Wasser 8,280
    Total 9,000
  • Bei dem Bechichtungsprocess wurden die folgenden Mengen an innerer, mittlerer und äußerer Beschichtung eingesetzt. Die verwendete Menge der Trockenmasse, berechnet in Prozent des Core-Gewichts, erscheint auch unten.
    Innere Beschichtung: 15,82 kg Beschichtungslösung (Trockenmasse: 8,5% des Core-Gewichts)
    Mittlere Beschichtung: 4,59 kg Beschichtunglösung (Trockenmasse: 4,0% des Core-Gewichts)
    Äußere Beschichtung: 3,49 kg Beschichtungslösung (Trockenmasse: 1,0% des Core-Gewichts)
  • Während des Beschichtungsprozesses wurde die Betttemperatur im Wesentlichen im Intervall von 19,5 bis 20,9°C durch Abgleich der Flüssigkeits-Flussgeschwindigkeit gehalten. Die Einlasstemperatur der Luft wurde bei annähernd 43°C gehalten. Nach Aufbringen der Beschichtungen wurden die beschichteten Cores bei einer Betttemperatur von annähernd 70°C für 30 Minuten ausgehärtet und danach wurden die beschichteten Cores auf eine Betttemperatur unter 35°C gekühlt.
  • Das gewünschte Auflösungsprofil (Ziel) sowie die untere und obere Grenze der Auflösungsgeschwindigkeit sind unten gezeigt:
  • Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Nach dem Beschichten werden die beschichteten Cores durch ein Sieb mit einer Porengröße von 1,2 mm gesiebt. Zu großes Material wird verworfen.
  • Die auf diese Weise hergestellten beschichteten Cores besaßen die in Tabelle 3 gezeigten Auflösungsdaten (ermittelt durch das oben erwähnte Auflösungsverfahren III): Tabelle 3
    1 h 2,1%
    2 h 9,9%
    3 h 19,9%
    4 h 31,3%
    5 h 42,8%
    6 h 53,4%
    7 h 62,6%
    8 h 70,3%
    9 h 76,2%
    10 h 80,7%
    12 h 86,8%
    16 h 92,5%
  • BEISPIEL 2
  • In Beispiel 2 wurden beschichtete Cores zur modifizierten Freisetzung von Morphinsulfat durch Erzeugen der Cores und nachfolgende Beschichtung mit einer Menge von 11,5% (% des Core-Gewichts) hergestellt.
  • Die Cores wurden hergestellt und beschichtet wie in Beispiel 1 beschrieben, mit der Ausnahme, dass in Beispiel 2 30 kg Cores mit einer Menge an innerer, mittlerer und äußerer Beschichtung wie folgt beschichtet wurden:
    Innere Beschichtung: 13,01 kg Beschichtungslösung (Trockenmasse: 6,5% des Core-Gewichts)
    Mittlere Beschichtung: 4,94 kg Beschichtungslösung (Trockenmasse: 4,0% des Core-Gewichts)
    Äußere Beschichtung: 3,75 kg Beschichtungslösung (Trockenmasse: 1,0% des Core-Gewichts)
    und während des Beschichtungsprozesses die Betttemperatur im Wesentlichen in einem Intervall von 19,0 bis 20,8°C durch Abgleich der Flüssigkeitsflussrate gehalten wurde.
  • Die auf diese Weise hergestellten beschichteten Cores besaßen die Auflösungsdaten, wie sie in Tabelle 4 (bestimmt durch das oben erwähnte Auflösungsverfahren III) gezeigt sind: Tabelle 4
    1 h 18,2%
    2 h 37,4%
    3 h 53,3%
    4 h 65,8%
    5 h 75,3%
    6 h 82,1%
    7 h 86,8%
    8 h 90,1%
    9 h 92,4%
    10 h 94,0%
    12 h 95,9%
    16 h 97,5%
  • BEISPIEL 3
  • In Beispiel 3 wurden beschichtete Cores zur modifizierten Freisetzung von Morphinsulfat durch Erzeugen der Cores und nachfolgender Beschichtung mit einer Menge von 8,0% (% des Core-Gewichts) hergestellt.
  • Die Cores wurden wie in Beispiel 1 beschrieben, mit der Ausnahme, dass in Beispiel 3 30 kg Cores wie folgt mit einer Menge von innerer, mittlerer und äußerer Beschichtung beschichtet worden sind:
    Innere Beschichtung: 6,00 kg Beschichtungslösung (Trockenmasse: 3,0% des Core-Gewichts)
    Mittlere Beschichtung: 4,94 kg Beschichtungslösung (Trockenmasse: 4,0% des Core-Gewichts)
    Äußere Beschichtung: 3,75 kg Beschichtungslösung (Trockenmasse: 1,0% des Core-Gewichts)
  • Das gewünschte Auflösungsprofil (Ziel) sowie die unteren und oberen Grenzen für die Auflösungsgeschwindigkeit sind unten gezeigt:
    Figure 00370001
    und während des Beschichtungsprozesses die Betttemperatur im Wesentlichen in einem Intervall von 19,3 bis 20,5°C durch Abgleich der Flüssigkeitsflussgeschwindigkeit gehalten wurde.
  • Die auf diese Weise hergestellten beschichteten Cores besaßen Auflösungsdaten, wie sie in Tabelle 5 (bestimmt durch das oben erwähnte Auflösungsverfahren III) gezeigt sind: Tabelle 5
    10 min 49,0%
    20 min 77,6%
    30 min 89,5%
    40 min 94,6%
    50 min 97,2%
    60 min 98,4%
  • BEISPIEL 4
  • In Beispiel 4 wurden beschichtete Cores zur modifizierten Freisetzung von Morphinsulfat durch Erzeugung der Cores und nachfolgender Beschichtung mit einer Menge von 12,5% (% des Core-Gewichts) hergestellt.
  • Die Cores wurden hergestellt und beschichtet wie in Beispiel 1 beschrieben, mit der Ausnahme, dass in Beispiel 4 die Flüssigkeitszugabe während des Befeuchtungsprozesses im Diosna-Mischer 12,83 kg betrug und dass 30 kg Cores wie folgt mit einer Menge von innerer, mittlerer und äußerer Beschichtung beschichtet wurden:
    Innere Beschichtung: 15,01 kg Beschichtungslösung (Trockenmasse: 7,5% des Core-Gewichts)
    Mittlere Beschichtung: 4,94 kg Beschichtungslösung (Trockenmasse: 4,0% des Core-Gewichts)
    Äußere Beschichtung: 3,75 kg Beschichtungslösung (Trockenmasse: 1,0% des Core-Gewichts)
    und während des Beschichtungsprozesses die Betttemperatur im Wesentlichen in einem Intervall von 18,0 bis 19,6°C durch Abgleich der Flüssigkeitsflussgeschwindigkeit gehalten wurde.
  • Die auf diese Weise hergestellten, beschichteten Cores besaßen Auflösungsdaten, die in Tabelle 6 (bestimmt durch das oben erwähnte Auflösungsverfahren III) gezeigt sind: Tabelle 6
    1 h 10,3%
    2 h 24,9%
    3 h 40,2%
    4 h 54,4%
    5 h 66,7%
    6 h 76,1%
    7 h 83,1%
    8 h 88,1%
    9 h 91,6%
    10 h 94,1%
    12 h 97,3%
    16 h 100,1%
  • BEISPIEL 5
  • In Beispiel 5 wurden beschichtete Cores zur modifizierten Freisetzung von Morphinsulfat durch Erzeugung der Cores und nachfolgende Beschichtung mit einer Menge von 13,5% (% des Core-Gewichts) hergestellt.
  • Die Cores wurden wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt und beschichtet, mit der Ausnahme, dass in Beispiel 5 30 kg der Cores wie folgt mit einer Menge an innerer, mittlerer und äußerer Beschichtung beschichtet wurden:
    Innere Beschichtung: 17,01 kg Beschichtungslösung (Trockenmasse: 8,5% des Core-Gewichts)
    Mittlere Beschichtung: 4,94 kg Beschichtungslösung (Trockenmasse: 4,0% des Core-Gewichts)
    Äußere Beschichtung: 3,75 kg Beschichtungslösung (Trockenmasse: 1,0% des Core-Gewichts)
    und während des Beschichtungsprozesses die Betttemperatur im Wesentlichen im Intervall von 18,3 bis 19,8°C durch Abgleich der Flüssigkeitsflussrate gehalten wurde.
  • Die auf diese Weise hergestellten beschichteten Cores besaßen Auflösungsdaten, die in Tabelle 7 (bestimmt durch das oben erwähnte Auflösungsverfahren III) gezeigt sind: Tabelle 7
    1 h 3,4%
    2 h 10,1%
    3 h 19,8%
    4 h 31,3%
    5 h 43,5%
    6 h 54,9%
    7 h 64,9%
    8 h 72,9%
    9 h 79,1%
    10 h 83,7%
    12 h 90,0%
    16 h 95,8%
  • BEISPIEL 6
  • In Beispiel 6 wurden beschichtete Cores zur modifizierten Freisetzung von Morphinsulfat durch Erzeugung der Cores und nachfolgende Beschichtung mit einer Menge von 8,0% (% des Core-Gewichts) hergestellt.
  • Die Cores wurden wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt und beschichtet, aber mit einem gewünschten Auflösungsprofil, wie in Beispiel 3 beschrieben. Darüber hinaus wurden die folgenden Ausnahmen von Beispiel 4 ausgewählt: In Beispiel 6 wurden 30 kg Cores wie folgt mit einer Menge von innerer, mittlerer und äußerer Beschichtung beschichtet:
    Innere Beschichtung: 6,00 kg Beschichtungslösung (Trockenmasse: 3,0% des Core-Gewichts)
    Mittlere Beschichtung: 4,94 kg Beschichtungslösung (Trockenmasse: 4,0% des Core-Gewichts)
    Äußere Beschichtung: 3,75 kg Beschichtungslösung (Trockenmasse: 1,0% des Core-Gewichts)
    und während des Beschichtungsprozesses wurde die Betttemperatur im Wesentlichen in einem Bereich von 18,2 bis 19,8°C durch Abgleich der Flüssigkeitsflussgeschwindigkeit gehalten.
  • Die auf diese Weise hergestellten beschichteten Cores besaßen Auflösungsdaten, wie sie in Tabelle 8 (bestimmt durch das oben erwähnte Auflösungsverfahren III) gezeigt sind: Tabelle 8
    10 min 51,0%
    20 min 79,1%
    30 min 90,5%
    40 min 95,5%
    50 min 98,0%
    60 min 99,2%
  • BEISPIEL 7
  • In Beispiel 7 wurden beschichtete Cores zur modifizierten Freisetzung von Morphinsulfat durch Erzeugung der Cores und nachfolgende Beschichtung mit einer Menge von 13,0% (% des Core-Gewichts) hergestellt.
  • Die Cores wurden wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt und beschichtet, mit der Ausnahme, dass in Beispiel 7 die Flüssigkeitszugabe während der Befeuchtung im Diosna-Mischer 12,38 kg betrug und dass 30 kg Cores wie folgt mit einer Menge an innerer, mittlerer und äußerer Beschichtung beschichtet wurden:
    Innere Beschichtung: 16,01 kg Beschichtungslösung (Trockenmasse: 8,0% des Core-Gewichts)
    Mittlere Beschichtung: 4,94 kg Beschichtungslösung (Trockenmasse: 4,0% des Core-Gewichts)
    Äußere Beschichtung: 3,75 kg Beschichtungslösung (Trockenmasse: 1,0% des Core-Gewichts)
    und während des Beschichtungsprozesses die Betttemperatur im Wesentlichen in einem Bereich von 20,5 bis 22,5°C durch Abgleich der Flüssigkeitsflussgeschwindigkeit gehalten wurde.
  • Die auf diese Weise hergestellten beschichteten Cores besaßen Auflösungsdaten, wie sie in Tabelle 9 (bestimmt durch das oben erwähnte Auflösungsverfahren III) gezeigt sind: Tabelle 9
    1 h 4,3%
    2 h 12,3%
    3 h 24,3%
    4 h 38,6%
    5 h 52,6%
    6 h 64,4%
    7 h 73,6%
    8 h 80,5%
    9 h 85,4%
    10 h 88,9%
    12 h 93,4%
    16 h 97,4%
  • BEISPIEL 8
  • In Beispiel 8 wurden beschichtete Cores zur modifizierten Freisetzung von Morphinsulfat durch Erzeugung der Cores und nachfolgende Beschichtung mit einer Menge von 8,0% (% des Core-Gewichts) hergestellt.
  • Die Cores wurden wie in Beispiel 7 beschrieben hergestellt und beschichtet, aber mit dem gewünschten Auflösungsprofil wie in Beispiel 3 beschrieben und mit der Ausnahme, dass in Beispiel 8 30 kg Cores wie folgt mit einer Menge an innerer, mittlerer und äußerer Beschichtung beschichtet wurden:
    Innere Beschichtung: 6,00 kg Beschichtungslösung (Trockenmasse: 3,0% des Core-Gewichts)
    Mittlere Beschichtung: 4,94 kg Beschichtungslösung (Trockenmasse: 4,0% des Core-Gewichts)
    Äußere Beschichtung: 3,75 kg Beschichtungslösung (Trockenmasse: 1,0% des Core-Gewichts)
    und während des Beschichtungsprozesses die Betttemperatur im Wesentlichen in einem Bereich von 20,0 bis 22,2°C durch Abgleich der Flüssigkeitsflussgeschwindigkeit gehalten wurde.
  • Die auf diese Weise hergestellten beschichteten Cores besaßen Auflösungsdaten, wie sie in Tabelle 10 (bestimmt durch das oben erwähnte Auflösungsverfahren III) gezeigt sind: Tabelle 10
    10 min 41,1%
    20 min 70,7%
    30 min 84,9%
    40 min 92,2%
    50 min 96,0%
    60 min 98,1%
  • BEISPIEL 9
  • In Beispiel 9 wurden beschichtete Cores zur modifizierten Freisetzung von Morphinsulfat durch Erzeugung der Cores und nachfolgende Beschichtung mit einer Menge von 12,2% (% des Core-Gewichts) hergestellt.
  • Die Herstellung dieser beschichteten Cores geschah wie in Beispiel 7 beschrieben, mit der Ausnahme, dass in Beispiel 9 30 kg Cores wie folgt mit einer Menge an innerer, mittlerer und äußerer Beschichtung beschichtet wurden:
    Innere Beschichtung: 14,41 kg Beschichtungslösung/-suspension (Trockenmasse: 7,2% des Core-Gewichts)
    Mittlere Beschichtung: 4,94 kg Beschichtungslösung/-suspension (Trockenmasse: 4,0% des Core-Gewichts)
    Äußere Beschichtung: 3,75 kg Beschichtungslösung/-suspension (Trockenmasse: 1,0% des Core-Gewichts)
    und während des Beschichtungsprozesses die Betttemperatur im Wesentlichen in einem Bereich von 20,0 bis 22,2°C durch Abgleich der Flüssigkeitsflussgeschwindigkeit gehalten wurde.
  • Die auf diese Weise hergestellten beschichteten Cores besaßen Auflösungsdaten, wie sie in Tabelle 11 (bestimmt durch das oben erwähnte Auflösungsverfahren III) gezeigt sind: Tabelle 11
    1 h 12,2%
    2 h 28,7%
    3 h 44,6%
    4 h 59,1%
    5 h 70,5%
    6 h 78,6%
    7 h 84,2%
    8 h 88,1%
    9 h 90,5%
    10 h 92,3%
    12 h 94,7%
    16 h 96,4%
  • BEISPIEL 10
  • In Beispiel 10 wurden beschichtete Cores zur modifizierten Freisetzung von Morphinsulfat durch Beschichten mit einer Menge von 13,5% (% des Core-Gewichts) hergestellt.
  • Die Cores wurden unter Verwendung einer Extrusions/Sphäronisations-Technik hergestellt. Die Inhaltsstoffe sind in Tabelle 12 aufgelistet. Die Inhaltsstoffe wurden in einem Diosna-Mischer mit hoher Scherung, in dem das Wasser durch eine Düse (Druckdüse, Delevan CJ mit einer Bohrungsgröße von 2,5 mm) durchmischt und befeuchtet. Tabelle 12
    Inhaltsstoffe Menge (kg)
    Morphinsulfat 7,20
    Mikrokristalline Cellulose 6,48
    Lactose 25,92
    Natriumcarboxymethylcellulose 0,40
    Gereinigtes Wasser 10,6
  • Die befeuchtete Masse wurde in einem Nica E 140-Extruder mit einer Porengröße von 0,6 mm extrudiert. Das Extrudat wurde in einem Fuji-Paudal Elanco Marumerizer für 3,5 min sphäronisiert. Die auf diese Weise hergestellten Cores wurden auf Blechen für annähernd 7 h bei 40°C getrocknet.
  • Die getrockneten Cores wurden in einer Sweco-Apparatur, die mit einem unteren Sieb mit 0,500 mm und einem oberen Sieb mit 0,790 mm Lochgröße ausgestattet war, fraktioniert.
  • Das oben erwähnte Verfahren wurde 4mal unter Erhalt einer Gesamtausbeute von 147 kg Cores wiederholt.
  • 28,0 kg dieser Cores wurden mit einer inneren Beschichtung, einer mittleren Beschichtung und einer äußeren Beschichtung in einem Glatt WSG 30-Fließbett mit einer 1,8 mm-Sprühdüse und einem Sprühdruck von 3 bar für die innere Beschichtung und 3,5 bar für die mittlere und äußere Beschichtung beschichtet. Die Zusammensetzung der Beschichtung ist in Tabelle 13 gezeigt. Tabelle 13
    Inhaltsstoffe Menge (kg)
    Innere Beschichtung
    Hydroxypropylmethylcellulose 0,104
    Magnesiumstearat 0,022
    Talk 0,194
    Simethicon-Emulsion 0,016
    Eudragit NE 30 D 6,912
    Gereinigtes Wasser 8,752
    Total 16,000
    Mittlere Beschichtung
    Calciumsulfat 0,790
    Hydroxypropylmethylcellulose 0,100
    Simethicon-Emulsion 0,005
    Polysorbatum 20 0,0075
    Eudragit NE 30 D 1,055
    Gereinigtes Wasser 3,0425
    Total 5,000
    Äußere Beschichtung
    Hydroxypropylmethylcellulose 0,160
    Talk 0,160
    Gereinigtes Wasser 3,680
    Total 4,000
  • In dem Beschichtungsprozess wurden die folgenden Mengen an innerer, mittlerer und äußerer Beschichtung verwendet
    Innere Beschichtung: 15,88 kg Beschichtungslösung/-suspension (Trockenmasse: 8,5% des Core-Gewichts)
    Mittlere Beschichtung: 4,61 kg Beschichtungslösung/-suspension (Trockenmasse: 4,0% des Core-Gewichts)
    Äußere Beschichtung: 3,50 kg Beschichtungslösung/-suspension (Trockenmasse: 1,0% des Core-Gewichts)
  • Während des Beschichtungsprozesses wurde die Betttemperatur im Wesentlichen in einem Bereich von 18,0 bis 20,5°C durch Abgleich der Flüssigkeitsflussgeschwindigkeit gehalten. Die Lufteinlasstemperatur wurde bei annähernd 30°C gehalten. Nach Aufbringen der Beschichtung wurden die beschichteten Cores bei einer Betttemperatur von annähernd 70°C für 30 min ausgehärtet und danach wurden die beschichteten Cores auf eine Betttemperatur unter 35°C abgekühlt.
  • Nach dem Beschichten wurden die beschichteten Cores durch ein Sieb mit 1,0 mm Lochgröße gesiebt. Zu großes Material wurde verworfen.
  • Die auf diese Weise hergestellten beschichteten Cores besaßen Auflösungsdaten, wie sie in Tabelle 14 (bestimmt durch das oben erwähnte Auflösungsverfahren III) gezeigt sind: Tabelle 14
    1 h 5,4%
    2 h 15,6%
    3 h 29,1%
    4 h 43,6%
    5 h 57,4%
    6 h 68,6%
    7 h 77,2%
    8 h 83,6%
    9 h 88,1%
    10 h 91,3%
    12 h 95,4%
    16 h 99,0%
  • BEISPIEL 11
  • In Beispiel 11 wurden beschichtete Cores zur modifizierten Freisetzung von Morphinsulfat durch Beschichten der Cores mit einer Menge von 8% (% des Core-Gewichts) hergestellt.
  • Die Cores wurden wie in Beispiel 10 beschrieben hergestellt. Die Cores wurden jedoch wie folgt mit einer Menge an innerer, mittlerer und äußerer Beschichtung beschichtet:
    Innere Beschichtung: 5,6 kg Beschichtungslösung/-suspension (Trockenmasse: 3,0% des Core-Gewichts)
    Mittlere Beschichtung: 4,61 kg Beschichtungslösung/-suspension (Trockenmasse: 4,0% des Core-Gewichts)
    Äußere Beschichtung: 3,50 kg Beschichtungslösung/-suspension (Trockenmasse: 1,0% des Core-Gewichts)
    und während des Beschichtungsprozesses die Betttemperatur im Wesentlichen im Bereich von 18,5 bis 22,0°C durch Abgleich der Flüssigkeitsflußgeschwindigkeit gehalten wurde.
  • Die auf diese Weise hergestellten beschichteten Cores besaßen Auflösungsdaten, wie sie in Tabelle 15 (bestimmt durch das oben erwähnte Auflösungsverfahren III) gezeigt sind: Tabelle 15
    10 min 38,5%
    20 min 70,2%
    30 min 86,6%
    40 min 94,0%
    50 min 97,8%
    60 min 99,6%
  • BEISPIEL 12
  • In Beispiel 12 wurden die beschichteten Cores aus Beispiel 10 und Beispiel 11 in einem Trommelmischer für 5 min vermischt. Die vermischten Anteile betrugen:
    Beispiel 10: 20,09 kg
    Beispiel 11: 4,73 kg
  • Diese Anteile wurden auf der Basis berechnet, dass 80,0% des Morphinsulfats in dem Gemisch in der Form von beschichteten Cores, die gemäß Beispiel 10 hergestellt wurden, vorliegen sollten und 20,0% des Morphinsulfats im Gemisch in Form von beschichteten Cores, die gemäß Beispiel 11 hergestellt wurden, vorliegen sollten.
  • Dem Core-Gemisch wurden in dem Trommelmischer für 5 min 0,186 kg Talk beigemischt.
  • Das auf diese Weise hergestellte Gemisch beschichteter Cores besaß Auflösungsdaten, wie sie in Tabelle 16 (bestimmt durch das oben erwähnte Auflösungsverfahren III) gezeigt sind. Tabelle 16
    1 h 24,0%
    2 h 31,8%
    3 h 41,7%
    4 h 52,7%
    5 h 63,5%
    6 h 73,1%
    7 h 80,1%
    8 h 85,6%
    9 h 89,8%
    10 h 92,8%
    12 h 96,8%
    16 h 100,5%
  • Das Gemisch beschichteter Cores wurde mittels eines Zanasi AZ 40-Kapselfüllers in Kapseln gefüllt. Die Charakteristika für die Kapseln sind in Tabelle 17 (bestimmt durch das oben erwähnte Auflösungsverfahren II) aufgelistet:
  • Tabelle 17
    Figure 00460001
  • BEISPIEL 13
  • In Beispiel 13 wurden beschichtete Cores zur modifizierten Freisetzung von Morphinsulfat durch Erzeugen der Cores und nachfolgende Beschichtung mit einer Menge von 12,5% (% der Core-Masse) hergestellt.
  • Die beschichteten Cores wurden wie in Beispiel 10 beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Cores wie folgt mit einer Menge an innerer, mittlerer und äußerer Beschichtung beschichtet wurden:
    Innere Beschichtung: 14,0 kg Beschichtungslösung/-suspension (Trockenmasse: 7,5% des Core-Gewichts)
    Mittlere Beschichtung: 4,61 kg Beschichtungslösung/-suspension (Trockenmasse: 4,0% des Core-Gewichts)
    Äußere Beschichtung: 3,50 kg Beschichtungslösung/-suspension (Trockenmasse: 1,0% des Core-Gewichts)
    und während des Beschichtungsprozesses die Betttemperatur im Wesentlichen im Bereich von 18,0 bis 22,0°C durch Abgleich der Flüssigkeitsflußgeschwindigkeit gehalten wurde.
  • Die auf diese Weise hergestellten beschichteten Cores besaßen Auflösungsdaten, wie sie in Tabelle 18 (bestimmt durch das oben erwähnte Auflösungsverfahren III) gezeigt sind: Tabelle 18
    1 h 10,5%
    2 h 26,5%
    3 h 42,0%
    4 h 55,9%
    5 h 67,5%
    6 h 76,8%
    7 h 83,7%
    8 h 88,4%
    9 h 91,8%
    10 h 94,5%
    12 h 97,4%
    16 h 99,9%
  • BEISPIEL 14
  • In Beispiel 14 wurden beschichtete Cores zur modifizierten Freisetzung von Morphinsulfat durch Erzeugen der Cores und nachfolgende Beschichtung mit einer Menge von 14,5% (% des Core-Gewichts) beschichtet.
  • Die Herstellung dieser beschichteten Cores erfolgte wie in Beispiel 10 beschrieben, mit der Ausnahme, dass die Cores wie folgt mit einer Menge an innerer, mittlerer und äußerer Beschichtung beschichtet wurden:.
    Innere Beschichtung: 17,75 kg Beschichtungslösung/-suspension (Trockenmasse: 9,5% des Core-Gewichts)
    Mittlere Beschichtung: 4,61 kg Beschichtungslösung/-suspension (Trockenmasse: 4,0% des Core-Gewichts)
    Äußere Beschichtung: 3,50 kg Beschichtungslösung/-suspension (Trockenmasse: 1,0% des Core-Gewichts)
    und während des Beschichtungsprozesses die Betttemperatur im Wesentlichen im Bereich von 18,5 bis 22,2°C durch Abgleich der Flüssigkeitsflussgeschwindigkeit gehalten wurde.
  • Die auf diese Weise hergestellten beschichteten Cores besaßen Auflösungsdaten, wie sie in Tabelle 19 (bestimmt durch das oben erwähnte Auflösungsverfahren III) gezeigt sind: Tabelle 19
    1 h 3,3%
    2 h 9,4%
    3 h 18,3%
    4 h 30,4%
    5 h 43,7%
    6 h 56,8%
    7 h 67,1%
    8 h 75,4%
    9 h 81,7%
    10 h 86,6%
    12 h 92,6%
    16 h 98,0%
  • BEISPIEL 15
  • In Beispiel 15 wurden Briefchen zur modifizierten Freisetzung von Morphinsulfat durch Erzeugen der Cores und nachfolgende Beschichtung mit einer Menge von 15,0% (% des Core-Gewichts) hergestellt.
  • Die Cores wurden unter Verwendung einer Extrusions/Sphäronisations-Technik hergestellt. Die Inhaltsstoffe sind in Tabelle 20 aufgelistet. Die Inhaltsstoffe wurden in einem Fielder-Mischer mit hoher Scherung vermischt und befeuchtet. Tabelle 20
    Inhaltsstoffe Menge (kg)
    Morphinsulfat 0,900
    Mikrokristalline Cellulose 1,200
    Maisstärke 1,800
    Lactose 1,980
    Polyvidon 0,120
    Gereinigtes Wasser 2,550
  • Die befeuchtete Masse wurde in einem Nica E 140-Extruder mit einer Siebgröße von 0,6 mm extrudiert. Das Extrudat wurde in einer Laboreinheit für 1,75 min sphäronisiert. Die auf diese Weise hergestellten Cores wurden auf Blechen für etwa 5 h bei 40°C getrocknet.
  • Die getrockneten Cores wurden in einer Retsch-Apparatur, die mit einem unteren Sieb mit 0,500 mm Lochgröße und einem oberen Sieb mit 0,800 mm Lochgröße ausgestattet war, fraktioniert.
  • 100 g dieser Cores wurden in einem Laborfließbett mit einer 0,7 mm-Sprühdüse und einem Sprühdruck von 0,6 bar mit einer inneren Beschichtung, einer mittleren Beschichtung und einer äußeren Beschichtung beschichtet. Die Zusammensetzung der Beschichtung ist in Tabelle 21 gezeigt. Tabelle 21
    Inhaltsstoffe Menge (g)
    Innere Beschichtung
    Hydroxypropylmethylcellulose 6,50
    Magnesiumstearat 1,35
    Talk 12,15
    Simethicon-Emulsion 1,00
    Eudragit NE 30 D 432,00
    Gereinigtes Wasser 547,00
    Total 1000,00
    Mittlere Beschichtung
    Calciumsulfat 79,00
    Hydroxypropylmethylcellulose 10,00
    Simethicon-Emulsion 0,50
    Polysorbatum 20 0,75
    Eudragit NE 30 D 105,50
    Gereinigtes Wasser 304,25
    Total 500,00
    Äußere Beschichtung
    Hydroxypropylmethylcellulose 10,00
    Talk 10,00
    Gereinigtes Wasser 230,00
    Total 250,00
  • Bei dem Beschichtungsprozess wurden die folgenden Mengen an innerer, mittlerer und äußerer Beschichtung verwendet:
    Innere Beschichtung: 66,70 g Beschichtungslösung/-suspension (Trockenmasse: 10,0% des Core-Gewichts)
    Mittlere Beschichtung: 16,50 g Beschichtungslösung/-suspension (Trockenmasse: 4,0% des Core-Gewichts)
    Äußere Beschichtung: 12,50 g Beschichtungslösung/-suspension (Trockenmasse: 1,0% des Core-Gewichts)
  • Während des Beschichtungsprozesses wurde die Lufteinlasstemperatur bei annähernd 40°C und die Luftaustrittstemperatur bei annähernd 30°C gehalten. Nach dem Aufbringen der Beschichtung wurden die beschichteten Cores bei einer Betttemperatur von etwa 70°C für 30 min ausgehärtet und danach wurden die beschichteten Cores auf eine Betttemperatur unter 35°C abgekühlt.
  • Nach der Beschichtung wurden die beschichteten Cores durch ein Sieb mit einer Lochgröße von 1,0 mm gesiebt. Übergroßes Material wurde verworfen.
  • 45,0 g der auf diese Weise hergestellten beschichteten Cores und 35 g eines Gemisches der in Tabelle 22 gezeigten Zusammensetzung wurden in Briefchen gefüllt, wobei 230 mg beschichtete Cores und 171 mg des in Tabelle 22 gezeigten Gemisches in jedes Briefchen gefüllt wurden. Tabelle 22
    (mg)
    Natriumcitrat 41,00
    Natriumhydrogencarbonat 77,80
    Titandioxid 51,10
    Weinsäure 45,00
    Zitronensaftaroma 4,10
    Zitronenaroma 4,10
    Aspartam 4,10
    Natriumalginat LF 200S 122,80
  • Das Natriumcitrat, das Natriumhydrogencarbonat und das Titandioxid wurden in einer Fritzh-Labormühle, versehen mit einem 0,2 mm-Sieb, gemahlen. Die Weinsäure wurden ebenso in der Fritzh-Apparatur gemahlen.
  • Das Gemisch aus beschichteten Cores und dem Pulver aus den Briefchen besaß Auflösungsdaten, die in Tabelle 23 (bestimmt nach dem oben erwähnten Auflösungsverfahren I) gezeigt sind: Tabelle 23
    1 h 5,4%
    2 h 17,5%
    3 h 32,8%
    4 h 47,1%
    5 h 58,8%
    6 h 68,3%
    7 h 75,1%
    8 h 80,7%
    9 h 84,2%
    12 h 91,1%
    16 h 95,5%
  • BEISPIEL 16
  • In Beispiel 16 wurden Briefchen zur modifizierten Freisetzung von Morphinsulfat durch Erzeugung der Cores und nachfolgende Beschichtung mit einer Menge von 11% (% des Core-Gewichts) hergestellt.
  • Die Briefchen wurden wie in Beispiel 15 hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Cores wie folgt mit einer Menge an innerer, mittlerer und äußerer Beschichtung beschichtet wurden.
    Innere Beschichtung: 40 g Beschichtungslösung/-suspension (Trockenmasse: 6,0% des Core-Gewichts)
    Mittlere Beschichtung: 16,5 g Beschichtungslösung/-suspension (Trockenmasse: 4,0% des Core-Gewichts)
    Äußere Beschichtung: 12,5 g Beschichtungslösung/-suspension (Trockenmasse: 1,0% des Core-Gewichts)
  • Das Gemisch aus beschichteten Cores und Pulver aus den Briefchen besaß Auflösungsdaten, wie sie in Tabelle 24 (bestimmt nach dem oben erwähnten Auflösungsverfahren I) gezeigt sind. Tabelle 24
    0,5 h 19,6%
    1 h 47,2%
    1,5 h 66,4%
    3 h 91,5%
    6 h 101,1%
  • BEISPIEL 17
  • In Beispiel 17 wurden 4 Chargen beschichteter Cores zur modifizierten Freisetzung von Morphinsulfat durch Erzeugen der Cores und nachfolgende Beschichtung mit einer Menge von 7,0%, 9,0%, 11,0% oder 13,0% (% des Core-Gewichts) hergestellt.
  • Die Cores wurden unter Verwendung einer Extrusions/Sphäronisations-Technik hergestellt. Die Inhaltsstoffe sind in Tabelle 25 aufgelistet. Die Inhaltsstoffe wurden in einem Kenwood-Major-Labormischer durchmischt und befeuchtet. Tabelle 25
    Inhaltsstoffe Menge (g)
    Morphinsulfat 75,00
    Mikrokristalline Cellulose 85,00
    Lactose 340,00
    Gereinigtes Wasser 180,00
  • Die befeuchtete Masse wurde in einem Nica E 140-Extruder mit einer Siebgröße von 0,6 mm extrudiert. Das Extrudat wurde in einer Laboreinheit für 2 min sphäronisiert. Die auf diese Weise hergestellten Cores wurden in einem Flüssigkeitsbett von Laborgröße bei 40°C für annähernd 8 min getrocknet.
  • Die getrockneten Cores wurden in einer Retsch-Apparatur, die mit einem unteren Sieb mit 0,500 mm Lochgröße und einem oberen Sieb mit 0,800 mm Lochgröße bestückt war, fraktioniert.
  • 100 g dieser Cores wurden in einem Laborflüssigkeitsbett mit einer inneren und einer äußeren Beschichtung mittels einer 0,7 mm-Sprühdüse und einem Sprühdruck von 0,6 bar beschichtet. Die Zusammensetzung der Beschichtung ist in Tabelle 26 gezeigt. Tabelle 26
    Inhaltsstoffe Menge (g)
    Innere Beschichtung
    Hydroxypropylmethylcellulose 1,30
    Magnesiumstearat 0,27
    Talk 2,43
    Simethicon-Emulsion 0,20
    Eudragit NE 30 D 86,40
    Gereinigtes Wasser 109,40
    Total 200,00
    Äußere Beschichtung
    Hydroxypropylmethylcellulose 4,00
    Talk 4,00
    Gereinigtes Wasser 92,00
  • Die folgenden Mengen an innerer und äußerer Beschichtung wurden verwendet
    I
    Innere Beschichtung: 39,84 g Beschichtungslösung/-suspension (Trockenmasse: 6,0% des Core-Gewichts)
    Äußere Beschichtung: 12,50 g Beschichtungslösung/-suspension (Trockenmasse: 1,0% des Core-Gewichts)
    II
    Innere Beschichtung: 53,12 g Beschichtungslösung/-suspension (Trockenmasse: 8,0% des Core-Gewichts)
    Äußere Beschichtung: 12,50 g Beschichtungslösung/-suspension (Trockenmasse: 1,0% des Core-Gewichts)
    III
    Innere Beschichtung: 66,40 g Beschichtungslösung/-suspension (Trockenmasse: 10,0% des Core-Gewichts)
    Äußere Beschichtung: 12,50 g Beschichtungslösung/-suspension (Trockenmasse: 1,0% des Core-Gewichts)
    IV
    Innere Beschichtung: 79,70 g Beschichtungslösung/-suspension (Trockenmasse: 12,0% des Core-Gewichts)
    Äußere Beschichtung: 12,50 g Beschichtungslösung/-suspension (Trockenmasse: 1,0% des Core-Gewichts)
  • Während des Beschichtungsprozesses wurde die Lufteinlasstemperatur bei annähernd 40°C und die Luftaustrittstemperatur bei annähernd 33°C gehalten. Nach Aufbringen der Beschichtung wurden die beschichteten Cores bei einer Betttemperatur von annähernd 70°C für 30 min ausgehärtet und danach wurden die beschichteten Cores auf eine Betttemperatur unter 35°C abgekühlt.
  • Nach dem Beschichten wurden die beschichteten Cores durch ein Sieb mit einer Lochgröße von 1,0 mm gesiebt. Übergroßes Material wurde verworfen.
  • Die auf diese Weise hergestellten beschichteten Cores besaßen Auflösungsdaten, wie sie in Tabelle 27 (bestimmt durch das oben erwähnte Auflösungsverfahren III) gezeigt sind:
  • Tabelle 27
    Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • BEISPIEL 18
  • In Beispiel 18 wurden beschichtete Cores zur modifizierten Freisetzung von Morphinsulfat durch Erzeugung der Cores und nachfolgende Beschichtung mit einer Menge von 13,0% (% des Core-Gewichts) hergestellt. Die auf diese Weise hergestellten Cores werden zu Tabletten gepresst.
  • Die Cores wurden unter Verwendung einer Extrusions/Sphäronisations-Technik hergestellt. Die Inhaltsstoffe sind in Tabelle 28 aufgelistet. Die Inhaltsstoffe wurden in einem Kenwood-Major-Labormischer durchmischt und befeuchtet. Tabelle 28
    Inhaltsstoffe Menge (g)
    Morphinsulfat 37,50
    Mikrokristalline Cellulose 42,50
    Lactose 170,00
    Gereinigtes Wasser 90,00
  • Die befeuchtete Masse wurde in einem Nica E 140-Extruder mit einer Siebgröße von 0,6 mm extrudiert. Das Extrudat wurde in einer Laboreinheit für 2 min sphäronisiert. Die auf diese Weise hergestellten Cores wurden in einem Flüssigkeitsbett von Laborgröße bei 40°C für annähernd 10 min getrocknet.
  • Die getrockneten Cores wurden in einer Retsch-Apparatur, die mit einem unteren Sieb mit 0,500 mm Lochgröße und mit einem oberen Sieb mit 0,800 mm Lochgröße ausgestattet war, fraktioniert.
  • 100 g dieser Cores wurden wie in Beispiel 17 beschrieben beschichtet, unter Verwendung der folgenden Menge an innerer und äußerer Beschichtung:
    Innere Beschichtung: 79,70 g Beschichtungslösungl-suspension (Trockenmasse: 12,0% des Core-Gewichts)
    Äußere Beschichtung: 12,50 g Beschichtungslösung-suspension (Trockenmasse: 1,0% des Core-Gewichts)
  • Diese beschichteten Cores wurden in einem kubischen Mischer mit 2 Chargen von näherungsweise 100 g von beschichteten Cores hergestellt, wie in Beispiel 17 beschrieben (unter Verwendung von 12,0% + 1,0% Trockenmasse) unter Erhalt einer Gesamtcharge von annähernd 300 g beschichteter Cores vermischt.
  • Diese beschichteten Cores wurden in einer Trockengranulierung verwendet. Die Zusammensetzung dieses Granulats ist in Tabelle 29 beschrieben. Tabelle 29
    Inhaltsstoffe Menge (g)
    Morphin, beschichtete Cores 67,50
    Stärke 1500 6,03
    Mikrokristalline Cellulose 12,06
    Tablettose 1,53
    Syloid 1,08
    Magnesiumstearat 0,18
    Talk 1,62
  • Das Mischen wurde in einem kubischen Mischer wie per se bekannt durchgeführt. Die Trockengranulierung wurde wiederholt, wobei insgesamt 180 g Granulat erhalten wurden.
  • Die Tabletten wurden aus diesem Granulat unter Verwendung einer Fette exacta-Kompressionsmaschine erzeugt. Die verwendete Kompressionskraft war entweder annähernd 17 kN (als 1 bezeichnet) oder annähernd 9 kN (als 2 bezeichet) und die Masse der Tabletten betrug näherungsweise 400 mg.
  • Die auf diese Weise hergestellten Tabletten besaßen Auflösungsdaten, die in Tabelle 30 (bestimmt durch das oben beschriebene Auflösungsverfahren N) gezeigt sind. Die Daten zur Freisetzung der betreffenden beschichteten Cores sind in Tabelle 31 gezeigt (bestimmt durch das oben beschriebene Auflösungsverfahren N): Tabelle 30
    Figure 00540001
    Tabelle 31
    1 h 8,9%
    3 h 18,8%
    6 h 38,7%
    9 h 59,5%
    12 h 74,3%
    15 h 82,9%
  • BEISPIEL 19
  • In Beispiel 19 wurden die beschichteten Cores aus Beispiel 1, 2 und 3 in einem Trommelmischer für 5 min vermischt. Die vermischten Anteile betrugen:
    Beispiel 1: 29,5 kg
    Beispiel 2: 20,5 kg
    Beispiel 3: 12,1 kg
  • Diese Anteile wurden so berechnet, dass 80,0% der resultierenden Menge des Morphinsulfats in dem Gemisch aus den Morphin-Formulierungen in Beispiel 1 und Beispiel 2 stammt und 20,0% des Morphinsulfats in dem Gemisch aus der Morphin-Formulierung in Beispiel 3 stammt.
  • Die Mengen an Formulierungen aus Beispiel 1 und Beispiel 2 wurden gewählt um die Auflösung dieses Gemisches möglichst nahe an dem in Beispiel 1 beschriebenen Ziel zu erhalten.
  • Dem oben beschriebenen Gesamtgemisch von Cores wurden 0,466 kg Talk für 5 min im Trommelmischer beigemischt.
  • Das auf diese Weise hergestellte Gemisch beschichteter Cores besaß Auflösungsdaten, wie sie in Tabelle 32 (bestimmt nach dem oben erwähnten Auflösungsverfahren III) gezeigt sind: Tabelle 32
    1 h 29,7%
    2 h 41,2%
    3 h 52,2%
    4 h 62,3%
    5 h 71,2%
    6 h 78,5%
    7 h 84,8%
    8 h 88,9%
    9 h 92,2%
    10 h 94,8%
    12 h 98,1%
  • Das Gemisch von beschichteten Cores wurde mittels eines Zanasi AZ 40-Kapselfüllers in Kapseln gefüllt. Die Charakteristika der Kapseln sind in Tabelle 33 (Auflösung bestimmt nach dem oben erwähnten Auflösungsverfahren V) aufgelistet:
  • Tabelle 33
    Figure 00560001
  • BEISPIEL 20
  • In Beispiel 20 wurden die beschichteten Cores aus Beispiel 4, 5 und 6 in einem Trommelmischer für 5 min vermischt. Die vermischten Anteile waren:
    Beispiel 4: 31,2 kg
    Beispiel 5: 30,1 kg
    Beispiel 6: 14,5 kg
  • Diese Anteile wurden wie oben beschrieben auf der Basis berechnet, dass 80,0% des Morphinsulfats in dem Gemisch in der Form von Formulierungen aus Beispiel 4 und Beispiel 5 sein sollten und 20,0% des Morphinsulfats in dem Gemisch aus der Form der Formulierung nach Beispiel 6 sein sollten.
  • Die Mengen an Formulierungen aus Beispiel 4 und Beispiel 5 wurden gewählt um die Auflösung des Gemisches so nah wie möglich an dem in Beispiel 1 beschriebenen Ziel zu erhalten.
  • Dem oben beschriebenen Gesamtgemisch an Cores wurden 0,569 kg Talk in einem Trommelmischer für 5 min beigemischt.
  • Das auf diese Weise hergestellte Gemisch von beschichteten Cores zeigte Auflösungsdaten, wie sie in Tabelle 34 (bestimmt durch das oben erwähnte Auflösungsverfahren III) gezeigt sind: Tabelle 34
    1 h 23,3%
    2 h 33,4%
    3 h 44,3%
    4 h 55,2%
    5 h 65,3%
    6 h 73,2%
    7 h 80,2%
    8 h 85,1%
    9 h 88,8%
    10 h 91,3%
    12 h 94,9%
    16 h 98,0%
  • Das Gemisch an beschichteten Cores wurde mittels eines Zanasi AZ 40-Kapselfüllers in Kapseln gefüllt. Die Charakteristika der Kapseln sind in Tabelle 35 aufgelistet (Auflösung bestimmt nach dem oben erwähnten Auflösungsverfahren V): Tabelle 35
    Kapselgröße 00
    Menge an beschichteten Cores (mg) 629,1
    Dosis an Morphinsulfat (mg) 100
    1 h Auflösung (%) 26,5
    3 h Auflösung (%) 48,0
    6 h Auflösung (%) 77,5
    9 h Auflösung (%) 93,5
  • BEISPIEL 21
  • In Beispiel 21 wurden die beschichteten Cores aus den Beispielen 7, 8 und 9 in einem Trommelmischer für 5 min vermischt. Die vermischten Anteile waren:
    Beispiel 7: 32,2 kg
    Beispiel 8: 13,3 kg
    Beispiel 9: 25,0 kg
  • Diese Anteile wurden wie oben beschrieben auf der Basis berechnet, dass 80,0% des Morphinsulfats in dem Gemisch in der Form von Formulierungen aus dem Beispiel 7und dem Beispiel 9 sein sollten und 20,0% des Morphinsulfats in dem Gemisch in der Form von Formulierungen aus dem Beispiel 8 sein sollten.
  • Die Mengen der Formulierungen aus dem Beispiel 7 und dem Beispiel 8 wurden gewählt um die Auflösung des Gemisches möglichst nahe an dem in Beispiel 1 beschriebenen Ziel zu erhalten.
  • Dem Core-Gemisch wurden 0,530 kg Talk in dem Trommelmischer für 5 min beigemischt.
  • Das auf diese Weise hergestellte Gemisch von beschichteten Cores besaß Auflösungsdaten, die in Tabelle 36 (bestimmt durch das oben erwähnte Auflösungsverfahren III) gezeigt sind: Tabelle 36
    1 h 24,7%
    2 h 36,2%
    3 h 47,2%
    4 h 59,3%
    5 h 69,3%
    6 h 77,1%
    7 h 83,1%
    8 h 86,9%
    9 h 89,7%
    10 h 91,8%
    12 h 94,4%
    16 h 96,6%
  • Das Gemisch an beschichteten Cores wurde mittels eines Zanasi AZ 40-Kapselfüllers in Kapseln gefüllt. Die Charakteristika der Kapseln sind in Tabelle 37 aufgelistet (Auflösung bestimmt nach dem oben erwähnten Auflösungsverfahren V):
  • Tabelle 37
    Figure 00580001
  • BEISPIEL 22
  • In Beispiel 22 wurden beschichtete Cores zur modifizierten Freisetzung von Morphinsulfat hergestellt und nachfolgend wie in Beispiel 1 beschrieben beschichtet. Die verwendete Menge an beschichteten Cores und verwendeter innerer Beschichtung ebenso wie das Verfahren zur Bestimmung der Freisetzung von Morphinsulfat (bestimmt nach dem oben erwähnten Auflösungsverfahren III) erscheint unten in Tabelle 38:
  • Tabelle 38
    Figure 00580002
  • Figure 00590001
  • BEISPIEL 23
  • In Beispiel 23 wurden die beschichteten Cores aus Beispiel 22, Chargen-Nrn. 1, 2 und 3, in einem Trommelmischer für 5 min vermischt. Die vermischten Anteile waren:
    Beispiel 22 Chargen-Nr. 1: 27,3 kg
    Beispiel 22 Chargen-Nr. 2: 13,2 kg
    Beispiel 22 Chargen-Nr. 3: 28,4 kg
  • Diese Anteile wurden wie oben beschrieben auf der Basis berechnet, dass 80,0% des Morphinsulfats in dem Gemisch in der Form von Formulierungen aus dem Beispiel 22 Chargen-Nr. 1 und dem Beispiel 22 Chargen Nr. 3 sein sollten und 20% des Morphinsulfats in dem Gemisch in der Form von Formulierungen aus dem Beispiel 22 Chargen-Nr. 2 sein sollten.
  • Die Mengen von Formulierungen des Beispiels 22 Chargen Nr. 1 und Beispiel 22 Chargen Nr. 3 wurden gewählt um die Auflösung dieses Gemisches möglichst nahe an dem in Beispiel 1 beschriebenen Ziel zu erhalten.
  • Dem Core-Gemisch wurden 0,520 kg Talk in dem Trommelmischer für 5 min beigemischt.
  • Das auf diese Weise erhaltene Gemisch von beschichteten Cores besaß Auflösungsdaten, die in Tabelle 39 (bestimmt durch das oben erwähnte Auflösungsverfahren III) gezeigt sind: Tabelle 39
    1 h 23,0%
    2 h 32,2%
    3 h 43,1%
    4 h 54,6%
    5 h 65,0%
    6 h 73,6%
    7 h 79,9%
    8 h 84,6%
    9 h 87,9%
    10h 90,3%
    12 h 93,3%
    16 h 96,0%
  • Das Gemisch an beschichteten Cores wurde mittels eines Zanasi AZ 40-Kapselfüllers in Kapseln gefüllt. Die Charakteristika der Kapseln sind in Tabelle 40 aufgelistet (Auflösung bestimmt nach dem oben erwähnten Auflösungsverfahren V): Tabelle 40
    Kapselgröße 00
    Menge an beschichteten Cores (mg) 629,1
    Dosis an Morphinsulfat (mg) 100
    1 h Auflösung (%) 25,1
    3 h Auflösung (%) 45,6
    6 h Auflösung (%) 76,1
    9 h Auflösung (%) 90,4
  • BEISPIEL 24
  • In Beispiel 24 wurden die beschichteten Cores aus Beispiel 22, Chargen-Nrn. 2, 4 und 5, in einem Trommelmischer für 5 min vermischt. Die vermischten Anteile waren:
    Beispiel 22 Chargen-Nr. 2: 12,1 kg
    Beispiel 22 Chargen-Nr. 4: 29,0 kg
    Beispiel 22 Chargen-Nr. 5: 21,9 kg
  • Diese Anteile wurden auf der Basis berechnet, dass 80,0% des Morphinsulfats in dem Gemisch in der Form der Formulierungen aus Beispiel 22 Chargen-Nr. 4 und Beispiel 22 Chargen-Nr. 5 sein sollten und 20% des Morphinsulfats in dem Gemisch in der Form der Formulierung aus Beispiel 22 Chargen-Nr. 2 sein sollten.
  • Die Mengen an Formulierungen aus dem Beispiel 22 Chargen-Nr. 4 und Beispiel 22 Chargen-Nr. 5 wurden gewählt um die Auflösung des Gemisches möglichst nahe an dem in Beispiel 1 beschriebenen Ziel zu erhalten.
  • Dem Core-Gemisch wurden 0,470 kg Talk in dem Trommelmischer für 5 min beigemischt.
  • Das auf diese Weise hergestellte Gemisch von beschichteten Cores besaß Auflösungsdaten, wie sie in Tabelle 41 (bestimmt durch das oben erwähnte Auflösungsverfahren III) gezeigt sind: Tabelle 41
    1 h 21,8%
    2 h 30,7%
    3 h 40,3%
    4 h 51,2%
    5 h 61,3%
    6 h 70,3%
    7 h 77,3%
    8 h 81,9%
    9 h 85,4%
    10h 88,1%
    12 h 91,9%
    16 h 94,6%
  • Das Gemisch von beschichteten Cores wurde mittels eines Zanasi AZ 40-Kapselfüllers in Kapseln gefüllt. Die Charakteristika der Kapseln sind in Tabelle 42 aufgelistet (Auflösung bestimmt nach dem oben erwähnten Auflösungsverfahren V):
  • Tabelle 42
    Figure 00610001
  • KLINISCHE STUDIE
  • In den folgenden Tests werden gemäß Beispiel 12 hergestellte Kapseln zur modifizierten Freisetzung als Repro-Dose® Morphin bezeichnet.
  • Test 1 (Code PDMO-012):
  • Eine vergleichende, einzeln dosierende, offene, willkürlich ausgewählte, dreiphasige Überkreuzstudie an gesunden Freiwilligen zur Bewertung der Bioverfügbarkeit von zwei Präpa raten zur modifizierten Freisetzung: Repro-Dose® Morphin (RDM) und Kapanol® (KAP) gegenüber einer Tablette mit reinem Morphin, Morfin DAK® (MOR).
  • Institut der Erprobung: Daw Park Repatriation Hospital, Daws Road, Daw Park, Adelaide, South Australia 5041
  • Ziele der Erprobung:
  • Das Ziel der Studie war es, i) die pharmakokinetischen Profile einer einmaligen Verabreichung von Morphin aus Repro-Dose® Morphin, Kapanol® und Morfin DAK® zu untersuchen um die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption plus die in-vivo-Freisetzungscharakteristika einer einzelnen Dosierung der drei Präparate zu vergleichen, und ii) die in-vitro-/in-vivo-Korrelationen zu untersuchen und die während der Erprobungszeit berichteten nachteiligen Geschehnisse zu bewerten.
  • Planung und Anzahl der Freiwilligen:
  • Die Studie war eine einzeln dosierende, offene, willkürlich ausgewählte, dreiphasige Überkreuzstudie an 24 gesunden Freiwilligen. Alle Aussteiger und Rückzieher wurden ersetzt.
  • Freiwillige:
  • Gesunde Freiwillige beiden Geschlechts, 18 bis 45 Jahre alt, Gewicht ± 10% vom Idealgewicht, basierend auf Alter, Größe und Körpergestalt, die schriftliche Zustimmung gegeben hatten. Freiwillige, die andere Medikationen einnahmen, die in dem Maße einer Droge ausgesetzt waren, dass es Drogenmissbrauch oder Drogensucht gleichkommt, die in den letzten 3 Monaten vor der Studie Blutspenden gemacht hatten, die in den letzten 3 Monaten an Studien teilgenommen hatten, die eine Vorgeschichte emotionaler Instabilität oder psychiatrischer Störung hatten, die wahrscheinlich dem Protokoll nicht entsprachen, die irgendwelche Opiate (andere als Codein) in den 6 Monaten vor der Studie erhalten hatten, und die Codein in dem Monat vor der Studie eingenommen hatten, deren Alkoholverbrauch bei Männeren mehr als 40 g Alkohol (4 normale alkoholische Getränke) und bei Frauen 20 g Alkohol (2 normale alkoholische Getränke) jeweils überschritt, die positives Hepatitis B- und/oder Hepatits C-Oberflächenantigen oder HIV hatten, die irgendeine Allergie oder Intoleranz gegen die Verbindungen hatten, die akute oder chronische Krankheiten hatten, die die Gesundheit der Freiwilligen oder das Ergebnis der Studie beeinflussen könnten, die klinisch relevante abnormale Labortests hatten oder schwanger waren oder stillten, wurden nicht eingeschlossen.
  • Medikation der Erprobung:
  • Repro-Dose® Morphin-Kapseln zur modifizierten Freisetzung 30 mg, Kapanol®-Kapseln zur modifizierten Freisetzung 20 mg oder Morfin DAK®-Tabletten 30 mg.
  • Einzeldosen von 60 mg Repro-Dose® Morphin und Kapanol® und 30 mg Morfin DAK® wurden mit 240 ml Wasser verabreicht.
  • Primäre Variable:
  • Die Flächen unter den Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven von Morphin von 0 bis 36 Stunden (AUC0–36) (RDM und KAP) und von null bis 16 Stunden (AUC0–16) (MOR) sind die primäre Testvariable zur Bioverfügbarkeit.
  • Sekundäre Variable:
  • Die anderen abgeleiteten pharrnakokinetischen Variablen wurden als sekundäre Testvariable betrachtet (AUC0–36 (M-6-G, M-3-G), AUC0–∞, Cmax, Tmax, Tlag, MRT, HVD, T≥75%Cmax, ke).
  • Sicherheitsparameter:
  • Die Freiwilligen wurden aufgefordert, dem Prüfer sämtliche Änderungen im normalen Gesundheitszustand zu melden. Der Prüfer nahm den Vorfall, Datum und Zeit von Beginn und Ende, Häufigkeit, Schwere, Folge, Kausalität, Einstufung und jedes getroffene Vorgehen in, die CRFs auf.
  • Durchführung der Erprobung:
  • Alle Freiwilligen unterzogen sich vor der Studie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosierung des Studienmedikaments einem Screening. Das Screening enthielt medizinische Vergangenheit, physische Untersuchung und Laboruntersuchungen.
  • Am Abend vor der Dosierung trat der Freiwillige am Daw Park Repatriation Hospital um 18.00 Uhr an und wurde gebeten, seine Eignung zu bestätigen. Des Weiteren wurde eine Urinprobe auf Drogenmissbrauch (bzw. Arzneimittelmissbrauch) überprüft.
  • Am Morgen der Dosierung unterzogen sich weibliche Freiwillige einem Schwangerschaftstest, der negativ sein musste.
  • Die Freiwilligen standen unter physiologischer Beobachtung (Pulsfrequenz, Blutdruck, Atemfrequenz und Pulsoximetrie) direkt vor der Dosierung und 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 23 und 36 Stunden nach der Dosierung in Zeiten, in denen Kapanol® oder Repro-Dose® Morphin verabreicht wurden, und direkt vor der Dosierung, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 10 und 16 Stunden nach der Dosierung in Zeiten, in denen Morin DAK® gegeben wurde. Die Freiwilligen mussten für 36 Stunden nach der Dosierung im Daw Park Repatriation Hospital verbleiben. Die Freiwilligen mussten vom Abendessen um 10 Uhr am Vorabend bis nach der 4-Stunden-Probe fasten. Die Flüssigkeitsaufnahme von 1 Stunde vor bis 4 Stunden nach der Dosierung war standardisiert. Die Mahlzeiten in den ersten 24 Stunden waren standardisiert. In Zeiträumen, in denen die beiden Präparate zur modifizierten Freisetzung verabreicht wurden, wurden Blutproben unmittelbar vor der Dosierung und 1 Stunde, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 16, 23, 27, 31 und 36 Stunden nach der Dosierung entnommen. Die Entnahme der Blutproben wurde unmittelbar vor der Dosierung durchgeführt und 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 und 16 Stunden nach der Dosierung in Zeiten, in denen die Freiwilligen Tabletten mit reinem Morphin erhielten. Die Proben wurden bei PMC in Schweden analysiert.
  • Die Freiwilligen hatten eine Auswaschzeit von einer Woche zwischen Studienperioden.
  • Die Freiwilligen unterzogen sich nach der Studie einem Screening, das Laboruntersuchungen innerhalb 3 bis 10 Tagen nach Entlassung aus der letzten Studienperiode, einschloss.
  • Ergebnisse der Bioverfügbarkeits-Studie:
  • Insgesamt 26 Freiwillige waren in der Studie enthalten. Zwei Freiwillige fielen während der ersten Periode (RDM und KAP) aus und wurden ersetzt. Insgesamt 24 Freiwillige beendeten die Erprobung. Die 24 Freiwilligen, die die Studie beendeten, waren 15 männliche und 9 weibliche. Ihr Alter lag in einem Bereich von 18 bis 38 Jahren mit einem Durchschnittsalter von 24,1 ± 5,3 Jahren. Ihr Gewicht lag in einem Bereich von 50 bis 82 kg mit einem mittleren Gewicht von 66,1 ± 9,1 kg.
  • Die Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven für Morphin sind in 16 gezeigt. Für Morphin wurde der mittlere ± SD AUC0–36 (nmol/l × h) zu 467 ± 191 (RDM) und 445 ± 175 (KAP) bestimmt und AUC0–16 zu 201 ± 64 (MOR 30 mg) und 402 ± 128 (MOR auf 60 mg normiert), bestimmt.
  • Das Verhältnis (%) und die 90%-Vertrauensgrenzen für RDM/KAP waren 104,1% [97,1; 111,6], für RDM/MOR (60) betrug das Verhältnis 113,0% [105,4; 121,1]. RDM wird in demselben Maße absorbiert wie KAP und ein wenig mehr als MOR; beide Vertrauensgrenzen lagen jedoch innerhalb der Bioäquivalenzgrenzen von 80 bis 125%.
  • Für Morphin wurde der durchschnittliche ± SD Cmax (nmol/l) zu 29,8 ± 12,3 (RDM) bestimmt, 34,4 ± 20,6 (KAP), 84,4 ± 35,0 (MOR 30 mg) und 168,8 ± 69,9 (MOR, normiert auf 60 mg). Die verringerten Maximalkonzentrationen nach Behandlung mit RDM und KAP, verglichen zur Behandlung mit MOR resultierten in ebeneren Plasmakonzentrations-Zeitkurven.
  • Der Durchschnittswert (Spanne) für Tmax (Stunden:min) für Morphin wurde zu 5:00 (1:00 bis 8:00) für RDM, 8:00 (1:00 bis 12:00) für KAP und 0:45 (0:15 bis 1:30) für MOR bestimmt. Eine signifikante Zeitverzögerung bis zur Maximalkonzentration wurde für KAP, verglichen mit RDM, beobachtet, wobei beide im Vergleich zu MOR beachtlich verzögert waren.
  • Die Ergebnisse für Tlag zeigten auch eine leichte Verzögerung in der Absorption von KAP, wenn sie mit RDM verglichen wurde.
  • Das verlängerte Freisetzungsprofil von RDM und KAP im Vergleich zu MOR wurde durch die ermittelten Unterschiede in MRT, HVD und T≥75%Cmax, verursacht durch die drei Präparate, bestätigt.
  • Die pharmakokinetischen Profile von Morphinmetaboliten waren wie aufgrund der Morphinniveaus für die drei Präparate erwartet.
  • Von den 24 Freiwilligen, die die Studie beendeten, berichteten 16 Freiwillige 38 Vorfälle von unerwünschten Ereignissen (AEs).
  • Erheblich mehr Freiwillige berichteten unerwünschte Ereignisse während der KAP-Periode als während der RDM-Periode (p < 0,014).
  • Die berichteten AEs bei allen drei Behandlungen waren hauptsächlich leicht, einige moderat und nur 2 wurden als ernsthaft gemeldet. Die AEs, die als wahrscheinlich von RDM, KAP und MOR stammend gemeldet wurden, waren alle gewöhnliche und gut bekannte AEs nach Verabreichung von Morphin; z. B. Erbrechen, Übelkeit, Kopfschmerzen und Schwindelgefühl.
  • Keines der pharmakokinetischen Profile für die einzelnen Freiwilligen zeigte Anzeichen von Dose-Dumping, bedingt durch eine der Behandlungen.
  • Keine ernsthaften AEs und keine unerwarteten AEs traten auf.
  • Ergebnis:
  • Die aus RDM absorbierte Menge Morphin wurde zu annähernd 104% (90%-Vertrauensintervall 97,1 bis 111,6%) von der aus der KAP absorbierten ermittelt, wenn die Präparate als einzelne gleich große Dosierungen im Zustand des Fastens gegeben wurden. Die Präparate können daher als unter diesen Umständen äquivalent (90%-Vertrauensintervall innerhalb 80 bis 125%) betrachtet werden.
  • Die auf Verabreichung von RDM und KAP folgenden Plasmaprofile für Morphin zeigen verlängerte Absorption und ebenere Plasmakonzentration-Zeit-Kurven als die für MOR registrierten.
  • Die Spitzenkonzentration trat für RDM früher als für KAP auf und RDM hat eine Tendenz zur stärkeren Verlängerung als KAP.
  • Weniger Freiwillige erfuhren unerwünschte Ereignisse mit RDM als mit KAP.
  • Die in dieser Studie berichteten Daten zur Pharmakokinetik und zu den unerwünschten Ereignissen zeigen, dass RDM eine wertvolle Formulierung zur einmal täglichen Verabreichung sein kann und klinisch relevante Vorteile zu KAP bieten kann.
  • Ergebnisse der in-vitro- in-vivo-Korrelationen:
  • Verwendet man Dekonvolutionstechniken auf die Plasmadaten für RDM und KAP, verglichen mit MOR, und orale Lösungsdaten (innere Daten), wurden in-vivo-Auflösungsprofile gefunden (17). Diese Profile korrelieren gut mit den in-vitro-Auflösungsdaten bei Level A:
    in-vivo-% freigesetzt = b × in-vitro-% freigesetzt + a
  • Figure 00650001
  • Diese Daten zeigen eine gute Korrelation zwischen den in-vitro- und den in-vivo-Auflösungsprofilen für das RDM-Präparat (18) und eine schlechtere Korrelation für das KAP-Präparat.
  • Unter Verwendung von Levy-Plots (19), basierend auf der nachfolgenden Formel: T vivo = b × T vitro + a, sind die Korrelationen:
  • Figure 00660001
  • Für beide Präparate ist der Achsenabschnitt (a) nahe Null, für RDM ist die Steigung (b) nahe 1 und für beide Präparate sind die Korrelationskoeffizienten ziemlich hoch, was bedeutet, dass die in-vitro- und die in-vivo-Auflösungsprofile sehr ähnlich und nahe einer 1 : 1-Korrelation sind.
  • Unter Verwendung von Konvolutionstechniken auf die oberen und unteren Ausführungsgrenzen der in-vitro-Auflösung können Plasmaniveaus abgeschätzt werden und es schließt das erhaltene Plasmaprofil für RDM (20) sehr schön ein.
  • Test 2 (Code PDMO-013:
  • Eine einzeln dosierende, offene, willkürlich ausgewählte, vierfache Überkreuzstudie an gesunden Freiwilligen zur Bewertung der Bioverfügbarkeit von Repro-Dose® Morphin und MST Continus® mit oder ohne Nahrung.
  • Institut der Erprobung: Leicester Clinical Research Centre Limited, 72 Hospital Close, Evington, Leicester, LE5 4WW, Großbritannien.
  • Ziele der Erprobung:
  • Das Ziel der Studie war es, i) die Bioverfügbarkeit von Repro-Dose® Morphin mit der von MST Continus® an gesunden Freiwilligen zu vergleichen und ü) den Einfluss von Nahrung auf die Absorption von Repro-Dose® Morphin und MST Continus® zu untersuchen und die während der Probezeit berichteten unerwünschten Ereignisse zu bewerten.
  • Planung und Anzahl der Freiwilligen:
  • Die Studie war eine einzeln dosierende, offene, willkürlich ausgewählte, vierfache Überkreuzstudie an 16 gesunden Freiwilligen. Alle Ausfälle und Rückzieher wurden ersetzt.
  • Freiwillige:
  • Gesunde Freiwillige beiden Geschlechts, 18 bis 50 Jahre alt, Gewicht 55 bis 110 kg, die schriftlich mitgeteilte Zustimmung gegeben hatten. Freiwillige, die andere Medikamente einnahmen, die Drogen (bzw. Arzneimitteln) ausgesetzt waren, dass es einem Drogenmissbrauch oder einer Drogenabhängigkeit gleichkommt, die innerhalb von 3 Monaten vor der Studie Blutspenden gemacht hatten, die während der letzten 3 Monate an Studien teilgenommen hatten, die eine Vorgeschichte emotionaler Instabilität oder psychiatrischer Störung hatten, die wahrscheinlich nicht in das Protokoll einwilligten, die innerhalb eines Jahres vor der Studie irgendein Opioid eingenommen hatten, die Alkohol in einer Menge konsumierten, die Alkoholmissbrauch gleichkommt, die positives Hepatitis B-Oberflächenantigen oder HIV hatten, die irgendeine Allergie oder Intoleranz gegen die Verbindungen hatten, die akute oder chronische Krankheiten hatten, die die Gesundheit der Freiwilligen oder das Ergebnis der Studie beeinflussen könnten, die klinisch relevante abnormale Labortests hatten oder die schwanger waren oder stillten, wurden nicht berücksichtigt:
  • Medikation der Erprobung:
  • Kapseln zur modifizierten Freisetzung von Repro-Dose® Morphin 30 mg oder Tabletten zur modifizierten Freisetzung MST Continus® 30 mg.
  • Einzelne Dosierungen von 60 mg wurden gegeben mit oder ohne standardisiertem Frühstück.
  • Primäre Variable:
  • Die Fläche unter den Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Morphin von 0 bis 36 Stunden (AUC0–36) war die primäre Testvariable für die Bioverfügbarkeit.
  • Sekundäre Variable:
  • Die anderen abgeleiteten pharmakokinetischen Variablen wurden als sekundäre Testvariablen (AUC0–36 (M-6-G, M-3-G), AUC0–∞, Cmax, Tmax, Tlag, MRT, HVD, T≥75%Cmax, ke) betrachtet.
  • Sicherheitsparameter:
  • Die Freiwilligen wurden gebeten, jegliche Änderungen im normalen Gesundheitszustand dem Prüfer zu melden. Der Prüfer nahm den Vorfall, Datum und Zeit von Beginn und Ende, Häufigkeit, Schwere, Folge, Kausalität, Einstufung und jedes getroffene Vorgehen in die CRFs auf.
  • Durchführung der Erprobung:
  • Vor der Studie unterzog sich jeder Freiwillige 3 Wochen vor der ersten Dosierung des Studienmedikaments einem Screening. Das Screening beinhaltete medizinische Geschichte, physische Untersuchung und Laboruntersuchungen.
  • Am Abend vor der Dosierung tritt der Freiwillige am LCRC um 19.00 Uhr an und wurde gebeten, seine Eignung zu bestätigen. Darüber hinaus wurde eine Urinprobe auf Drogenmißbrauch (bzw. Arzneimittelmissbrauch) geprüft.
  • Am Morgen der Dosierung wurden weibliche Freiwillige einem Schwangerschaftstest unterzogen, der negativ sein musste.
  • Die Freiwilligen standen unter physiologischer Beobachtung (Pulsfrequenz, Blutdruck und Atemfrequenz) vor der Dosierung und 2, 8, 24 und 48 Sunden nach der Dosierung. Des Weiteren wurden an den Freiwilligen während der Schlafenszeit in den ersten 24 Stunden nach der Dosierung ein Pulsoximeter angebracht. Die Freiwillige mussten für 48 Stunden nach der Dosierung am LCRC verbleiben. Die Freiwilligen mussten vom Abendessen um 10.00 Uhr am Vorabend bis nach der 4-Probe fasten. An Tagen der Studie mit Nahrung wurde ein standardisiertes Frühstück gegeben, nicht mehr als 20 Minuten vor der Wirkstoffeinnahme, die am Morgen zusammen mit 240 ml Wasser erfolgte. Die Flüssigkeitsaufnahme von 1 Stunde vor bis 3 Stunden nach der Dosierung war standardisiert. Die Mahlzeiten während der ersten 24 Stunden waren standardisiert. Blutproben fanden vor der Dosierung (–1/2 Stunde) sowie ½, 1, 1½, 2, 2½, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28 und 36 Stunden nach der Dosierung statt. Die Proben wurden bei PMC in Schweden analysiert.
  • Die Freiwilligen hatten eine Ausspülzeit von einer Woche zwischen den Studienperioden.
  • Die Freiwilligen unterzogen sich nach der Studie innerhalb von 3 bis 10 Tagen nach dem Entlassen aus der letzten Studienperiode einem Screening, das Laboruntersuchungen beinhaltete.
  • Ergebnisse:
  • Insgesamt 17 Freiwillige sind in der Studie eingeschlossen. Ein Freiwilliger fiel vor der Dosierung aus und wurde ersetzt. Insgesamt 16 Freiwillige beendeten die Erprobung. Die 16 Freiwilligen, die die Studie abschlossen, waren 9 männliche und 7 weibliche. Ihr Alter lag in einem Bereich von 19 bis 49 Jahren mit einem Durchschnittsalter von 28,2 ± 8,7 Jahren. Ihr Gewicht lag in einem Bereich von 54,6 bis 89 kg mit einem mittleren Gewicht von 70,8 ± 9,9 kg. Die Plasmakonzentration-Zeit-Kurven für Morphin sind in 21 gezeigt. Für Morphin wurde der mittlere ± SD AUC0–36 (nmol/l × h) zu 426 ± 127 (RDM gefastet), 416 ± 116 (RDM verpflegt), 473 ± 138 (MST gefastet) und 483 ± 126 (MST verpflegt) ermittelt. Das Verhältnis (%) und das 90%-Vertrauensintervall für RDM/MST betrug 89,6% [84,1; 95,5] (gefastet), 86,1% [80,8; 91,7] (verpflegt). Zum Vergleich von RDM verpflegtlgefastet betrug das Verhältnis 98,5% [92,5; 105,0]. RDM wird in dem gleichen Maße absorbiert wie MST, bewertet nach den Vertrauensgrenzen, die innerhalb der Bioäquivalenzgrenzen 80% bis 125% liegen.
  • Für Morphin wurde der durchschnittliche ± SD Cmax (nmol/l) zu 34,2 ± 12,2 (RDM gefastet) , 33,0 ± 11,7 (RDM verpflegt), 82,8 ± 35,5 (MST gefastet) und 68,3 ± 26,6 (MST verpflegt) bestimnt. Die verringerten Maximalkonzentrationen nach Behandlung mit RDM resultierten in ebeneren Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven.
  • Der Durchschnittswert (Bereich) für Tmax (Stunden:min) für Morphin wurde zu 1:48 (1:00 bis 6:00) für RDM gefastet, 2:30 (1:00 bis 8:00) für RDM verpflegt, 1:30 (0:30 bis 2:30) für MST gefastet und 2:30 (1:00 bis 5:00) für MST verpflegt. Eine unwesentliche Zeitverzögerung bis zur Maximalkonzentration wurde beobachtet, wenn RDM und MST mit Nahrung verabreicht wurden.
  • Die Ergebnisse für Tlag zeigten ebenfalls eine leichte Verzögerung in der Absorption von RDM, wenn es mit einem Frühstück mit hohem Fettanteil gegeben wurde.
  • Das ausgedehnte Freisetzungsprofil von RDM im Vergleich zu dem von MST wurde durch die ermittelten Unterschiede in MRT, HVD und T≥75%Cmax bestätigt, die für die beiden Präparate bestimmt wurden.
  • Es wurde weder für Morphin noch für die beiden Metaboliten ein signifikanter Nahrungsmitteleffekt für RDM erkannt.
  • Die pharmakokinetischen Profile der Morphinmetaboliten waren wie von den Morphinniveaus der beiden Präparate erwartet.
  • Von den 16 Freiwilligen, die die Studie beendeten, berichteten 12 Freiwillige 83 Vorfälle von unerwünschten Ereignissen (AEs). Signifikant mehr Freiwillige berichteten unerwünschte Ereignisse während der MST-Perioden als während der RDM-Perioden, sowohl in den verpflegten als auch in den gefasteten Fällen (p < 0,046), aber es gab keinen Unterschied im Auftreten von unerwünschten Ereignissen während der verpflegten und gefasteten Perioden für RDM.
  • Die in allen vier Behandlungen berichteten AEs waren hauptsächlich leicht, einige wenige moderat und nur 3 wurden als schwerwiegend berichtet. Die wahrscheinlich als in Verbindung zu RDM und MST berichteten AEs waren alle gewöhnliche und gut bekannte AEs nach Verabreichung von Morphin; z. B. Erbrechen, Übelkeit, Kopfschmerzen und Schwindelgefühl. Eine Neigung zu einer niedrigeren Häufigkeit von Wirkstoff-bedingten AEs wurde für RDM-Behandlungen verglichen zu MST-Behandlungen beobachtet.
  • Keines der pharmakokinetischen Profile für die einzelnen Freiwilligen zeigte Anzeichen von Dose-Dumping, bedingt durch eine der Behandlungen.
  • Keine ernsthaften AEs und keine unerwarteten AEs traten auf.
  • Schlussfolgerungen:
  • Die aus RDM absorbierte Menge an Morphin wurde zu annähernd 90% (90%-Vertrauensintervall 84,1 bis 95,5%) von der aus MST absorbierten ermittelt, wenn die beiden Präparate als einzelne gleiche Dosierungen im Zustand des Fastens gegeben wurden. Die Präparate können daher als unter diesen Umständen äquivalent (90%-Vertrauensintervall innerhalb 80 bis 125%) betrachtet werden.
  • Das auf Verabreichung von RDM folgende Plasmaprofil für Morphin zeigt eine verlängerte Absorption und eine ebenere Plasmakonzentration-Zeit-Kurve als die für MST aufgezeichnete.
  • Es gab keinen Nahrungseinfluss auf die Bioverfügbarkeit von RDM.
  • Weniger Freiwillige erfuhren unerwünschte Ereignisse mit RDM als mit MST.
  • Die in dieser Studie berichteten pharmakokinetischen Daten und Daten zu unerwünschten Ereignissen zeigen, dass RDM eine wertvolle Formulierung für die einmal tägliche Dosierung sein kann und klinische relevante Vorteile zu MST bieten kann.
  • Test 3 (Code PDMO-018):
  • Eine offene, willkürlich ausgewählte, zweifache Überkreuzstudie an gesunden Freiwilligen zur Beurteilung der Bioverfügbarkeit von Repro-Dose® Morphin einmal täglich und MST Continus® zweimal täglich im Dauerzustand.
  • Institut der Erprobung: Leicester Clinical Research Centre Limited, 72 Hospital Close, Evington, Leicester, LE5 4WW, Großbritannien.
  • Ziele der Erprobung:
  • Das Ziel der Studie war es, i) die Bioverfügbarkeit im Dauerzustand von Repro-Dose® Morphin einmal täglich mit der von MST Continus® zweimal täglich an gesunden Freiwilligen zu vergleichen und ii) die während der Erprobungszeit gemeldeten unerwünschten Ereignisse zu beurteilen.
  • Planung und Anzahl der Freiwilligen:
  • Die Studie war ein mehrfach dosierende, offene, willkürliche, zweifache Kreuzstudie an 16 gesunden Freiwilligen. Alle Ausfälle und Rückzieher wurden ersetzt.
  • Freiwillige:
  • Gesunde Freiwillige beiden Geschlechts, 18 bis 50 Jahre alt, Gewicht 55 bis 110 kg, die schriftlich mitgeteilte Zustimmung gegeben hatten. Freiwillige, die andere Medikamente einnahmen, die eine Drogenbelastung hatten, die Drogenmissbrauch oder Drogenabhängigkeit gleichkommt, die innerhalb von 3 Monaten vor der Studie Blutspenden gemacht hatten, die in den letzten 3 Monaten an Studien teilgenommen hatten, die eine Vorgeschichte von emotionaler Instabilität oder psychiatrischer Störung hatten, die wahrscheinlich nicht dem Protokoll entsprechen würden, die irgendein Opioid innerhalb eines Jahres vor der Studie empfangen hatten, die Alkohol konsumierten, dass es einem Alkoholmissbrauch gleichkommt, die positive Hepatitis B- oder -C-Oberflächenantigene oder HIV hatten, die irgendeine Allergie oder Intoleranz gegen die Verbindungen hatten, die akute oder chronische Krankheiten hatten, die die Gesundheit des Freiwilligen oder das Ergebnis der Studie beeinflussen könnten, die klinisch relevante abnormale Labortests hatten oder die schwanger waren oder stillten, wurden nicht berücksichtigt:
  • Medikation der Erprobung:
  • Repro-Dose® Morphin-Kapseln zur modifizierten Freisetzung 30 mg oder MST Continus®-Tabletten zur modifizierten Freisetzung 30 mg.
  • Einzeldosen von 60 mg Repro-Dose® Morphin wurden für 5 Tage an jedem Morgen gegeben.
  • Einzeldosen von 30 mg MST Continus® wurden für 5 Tage jeden Morgen und Abend gegeben.
  • Primäre Variable:
  • Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Morphin von 0 bis 24 Stunden (AUC0–24) war die primäre Testvariable zur Bioverfügbarkeit.
  • Sekundäre Variablen:
  • Die anderen abgeleiteten pharmakokinetischen Variablen wurden als sekundäre Testvariablen (AUC0–24 (M-6-G, M-3-G), AUC0–12, AUC0–24, Cmax, Cmin, Ctrough, Cav, % PTF, Tmax, HVD, T≥75%Cmax) betrachtet.
  • Sicherheitsparameter:
  • Die Freiwilligen wurden gebeten, sämtliche Änderungen im normalen Gesundheitszustand dem Prüfer zu melden. Der Prüfer nahm das Ereignis, Datum und Zeit des Beginns und des Endes, Häufigkeit, Schwere, Folge, Kausalität, Einstufung und jedes getroffene Vorgehen in die CRFs auf.
  • Durchführung der Erprobung:
  • Jeder Freiwillige unterzog sich innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosierung des Studienmedikaments einem Screening. Das Screening beinhaltete medizinische Vorgeschichte, physische Untersuchung und Laboruntersuchungen.
  • Alle Freiwilligen traten am Leicester Clinical Research Centre 26 Stunden vor der ersten Morphindosierung in jeder Periode an und wurden aufgefordert, ihre Eignung zu bestätigten. Darüber hinaus wurde eine Urinprobe auf Drogenmißbrauch geprüft und ein Schwangerschaftstest wurde für weibliche Freiwillige durchgeführt. Bei negativem Drogenmissbrauch und Schwangerschaft wurden die Freiwilligen in der ersten Periode nur mit einer direkten i. v.-Injektion von etwa 0,5 ml Naloxon 0,4 mg/ml (Narcan®) gefordert. Wenn nach wenigstens 15 bis 20 Minuten nach der Forderung kein unerwünschtes Ereignis eintrat, wurden 2 Naltrexon-Tabletten (100 mg) annähernd 24 Stunden vor der ersten Morphindosierung oral gegeben.
  • Die Freiwilligen standen unter physiologischer Beobachtung (Pulsfrequenz, Blutdruck und Atemfrequenz) vor der Dosierung und 2 und 8 Stunden nach der Morgendosierung am Tag 1 und 4 Stunden nach der Morgendosierung an den Tagen 2 bis 5. Des Weiteren wurde ein Pulsoximeter während der Schlafenszeit jede Nacht bis 24 Stunden nach der letzten Morgendosierung in jeder Periode an die Freiwilligen angeschlossen. Die Freiwilligen mussten für 48 Stunden nach der letzten Morgendosierung am LCRC verbleiben. Repro-Dose® Morphin wurde am Morgen gegeben und MST Continus® am Morgen und am Abend (an Tag 5 nach der 12-Stunden-Probe). Naltrexon wurde innerhalb von 24 Stunden nach jeder Morphindosierung gegeben und 24 Stunden nach der letzten Morphindosierung. Naltrexon- und Morphindosierungen waren durch wenigstens 60 Minuten getrennt. Die Freiwilligen mussten vom Abendessen um 10.00 Uhr am Abend (Tag 4) vor der Probenahme (Tag 5) bis zur Vervollständigung der Probe 4 Stunden nach der Dosierung fasten. Die Freiwilligen fasteten von der 10-Stunden- bis zur 16-Stunden-Probe, bei der ein leichter Snack gereicht wurde. Das Frühstück am nächsten Morgen wurde nach der 24-Stunden-Probe gegeben. Die Mahlzeiten waren während beider Studienperioden standardisiert. An Tag 5 war keine Aufnahme von Flüssigkeit von 1 Stunde vor der Morgendosierung bis 1 Stunde nach der Dosierung und wieder von 1 Stunde vor der Abenddosierung bis 1 Stunde nach der Dosierung erlaubt, mit Ausnahme von 240 ml Wasser, die zusammen mit der Morphindosierung genommen werden mussten. An Tag 3 und 4 fanden unmittelbar vor der Morgendosierung in jeder Studienperiode Blutproben statt. An Tag 5 fanden die Blutproben vor der Dosierung (0 Stunden) und 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 13, 14, 16, 18, 20 22 und 24 Stunden nach der Morgendosierung statt. Die Proben wurden am Department of Drug Disposition, Linz analysiert.
  • Die Freiwilligen hatten eine Auswaschphase von zwei Wochen zwischen den Studienperioden.
  • Die Freiwilligen unterzogen sich einem Screening nach der Studie, das Laboruntersuchungen innerhalb von 3 bis 10 Tagen nach Entlassen aus der letzten Studienperiode enthielt.
  • Ergebnisse:
  • 19 Freiwillige waren in der Studie enthalten. Drei Freiwillige fielen aus, einer nach Naltrexon/Naloxon, aber vor den Erprobungsmedikamenten und 2 in der MST-Periode. Alle drei Freiwilligen wurden ersetzt. Insgesamt 16 Freiwillige beendeten die Erprobung. Die 16 Freiwilligen, die die Studie beendeten, waren 9 männliche und 7 weibliche. Ihr Alter lag in einem Bereich von 22 bis 46 Jahren mit einem Durchschnittsalter von 31,4 ± 7,2 Jahren. Ihr Gewicht lag in einem Bereich von 55,0 bis 88,6 kg mit einem Durchschnittsgewicht von 68,4 ± 10,1 kg.
  • Der durchschnittliche Tiefstspiegel (Ctrough) an den Tagen 3 bis 5 zeigte, dass die Dauerzusandsniveaus für beide Behandlungsperioden erreicht wurden.
  • Die Plasmakonzentration-Zeit-Kurven für Morphin sind in 24 gezeigt. Der durchschnittliche AUC0–24 für beide Präparate war 657 nmol/l × h in Bezug auf Morphin. Das durch paarweisen Vergleich gefundene Verhältnis war 101% mit Vertrauensgrenzen von 92 bis 111%. Äquivalenz im Hinblick auf AUC0–24 wurde auch für die Metaboliten gefunden (90%-Vertrauensintervall innerhalb 80 bis 125%).
  • Der AUC0–12 war für RDM verglichen mit MST für alle drei Analyten höher. Im Gegenteil war die Fläche unter der Kurve für MST im Intervall von 12 bis 24 Stunden höher.
  • Die für RDM und MST erhaltene Cmax war jeweils 50 ± 20 und 62 ± 30 nmol/l. Äquivalenz wurde mit Hinblick auf diesen Parameter nicht gefunden. Höhere Spitzenplasmakonzentrationen für MST wurden auch für die Metaboliten nicht gefunden.
  • Der Durchschnittswert Tmax trat in der RDM-Periode 1,5 Stunden später auf; bei MST wurde das Spitzenniveau nach im Mittel 2 Stunden erreicht.
  • Die Schwankungen an Morphin in den RDM- und MST-Perioden waren jeweils 135% und 184%. Die Schwankungen für M-6-G und M-3-G waren ebenfalls stärker in der MST-Periode ausgeprägt.
  • Der Morphin-HVD für RDM (14,1 Stunden) war zweimal so groß wie der HVD für MST (7,3 Stunden). Als in dieser Hinsicht unterstützende Daten wurde T≥75%Cmax für Morphin jeweils 6,5 Stunden (RDM) und 3,3 Stunden (MST) gefunden. Die Ergebnisse für die Metaboliten im Hinblick auf diese Parameter standen im Einklang mit den Ergebnissen für Morphin.
  • Von den 19 der Studie beitretenden Freiwilligen berichteten 14 Freiwillige 44 Vorfälle von unerwünschten Ereignissen (AEs); 13 AEs (RDM), 14 AEs (MST), 13 AEs (Naltrexon) und 4 AEs (vor oder nach der Studie).
  • Es wurde kein wesentlicher Unterschied in der Zahl der Freiwilligen, die AEs berichteten, zwischen den RDM- und den MST-Behandlungen gefunden.
  • Die berichteten AEs waren vorherrschend leicht und die Mehrzahl hatte den Charakter von opioiden Nebeneffekten, besonders Funktionsstörungen des GI-Systems. Das Sicherheits profil für die MST-Behandlung neigte dazu, von dem für RDM beobachteten nicht verschieden zu sein, obwohl für RDM weniger AEs berichtet wurden. Im Gegensatz zu der MST-Periode wurden in der RDM-Periode keine psychiatrischen Störungen berichtet. Darüber hinaus wurden in der MST-Periode mehr Fälle von Erbrechen berichtet. Keines der pharmakokinetischen Profile für die einzelnen Freiwilligen zeigte Anzeichen von Dose-Dumping für irgendeine der Behandlungen.
  • Keine ernsthaften oder unerwarteten AEs traten auf.
  • Schlussfolgerungen:
  • Die Studie zeigte, dass chronische einmal täglich gegebene Dosierungen von RDM und zweimal täglich dosiertes MST in Bezug auf die AUC0–24 sowohl für Morphin als auch für seine Metaboliten (M-6-G, M-3-G) im Dauerzustand äquivalent waren. Obwohl die RDM-Behandlung zu niedrigerer Cmax führte, die später auftrat als Cmax für MST, gab die RDM-Formulierung anfängliche Plasmakonzentrationen vergleichbar zu den Konzentrationen in der MST-Periode. Die RDM-Formulierung verlängerte jedoch die Freisetzung von Morphin und verursachten dadurch ein ebeneres und weiter verlängertes Plasmaprofil. Darüber hinaus verringerte die RDM-Formulierung erfolgreich die Schwankung während des 24-Stunden-Dosierungsintervalls, verglichen zu MST. Diese Eigenschaften zeigen, dass RDM erhebliche klinische Vorteile gegenüber MST bieten kann und den Einsatz eines einmal täglichen Systems ermöglicht.
  • In dieser Studie wurde Naltrexon dazu verwendet, die möglichen Nebeneffekte einer chronischen Morphinbehandlung zu bekämpfen. Diese Behandlung machte die Studie an Freiwilligen sicher. Keine ernsthaften oder unerwarteten AEs wurden berichtet. Das Sicherheitsprofil für die beiden Behandlungsperioden war nicht zu unterscheiden.
  • Test 4 (Code PDMO-001)
  • Eine willkürlich ausgewählte, Doppelblind-Überkreuzstudie zur Bewertung der Effektivität und der Bioverfügbarkeit an chronischen Schmerzpatienten, die mit Repro-Dose® Morphin und MST Continus® im Dauerzustand behandelt wurden.
  • Institute der Erprobung: King's College Hospital, Denmark Hill, London SE5 9RS, Großbritannien, St. Christopher's Hospice, 51–59 Lawrie Park Road, Sydenham, London SE 26, Großbritannien und St. Francis' Hospice, The Hall, Broxhill Road, Havering-atte-Bower, Romformd, Essex, Großbritannien.
  • Ziele der Erprobung:
  • Das Ziel der Studie war es, i) die analgetische Effekivität und das unerwünschte Wirkstoffreaktionsprofil von Repro-Dose® Morphin im Vergleich zu dem von MST Continus® an Patienten mit stabilen, auf Opioid ansprechenden, chronischen Schmerzen zu untersuchen und ii) das pharmakokinetische Profil von Repro-Dose® Morphin im Vergleich zu dem von MST Continus® zu untersuchen.
  • Planung und Anzahl der Patienten:
  • Die Studie war eine Überkreuzstudie und 40 Patienten wurden willkürlich einer der unteren Behandlungsgruppen nach einer 5-tägigen Screening-Periode zugewiesen. Ausfälle und Rückzieher wurden ersetzt.
  • Gruppe A: MST Continus® für 5 Tage, nachgefolgt von Repro-Dose® Morphin für 5 Tage.
  • Gruppe B: Repro-Dose® Morphin für 5 Tage, nachgefolgt von MST Continus® für 5 Tage.
  • Die beiden Behandlungen wurden in täglichen Dosierungen von: 20, 40, 60, 90 oder 120 mg verabreicht.
  • Bis zu 10 Patienten mit einem täglichen Morphinbedarf von 40, 60, 90 oder 120 mg wurden in den pharmakokinetischen Teil der Studie eingeschlossen.
  • Patienten:
  • Die in dieser Studie eingeschlossenen Patienten waren stationäre und ambulante Patienten, leidend unter Schmerzen, bedingt durch Krebs, eine schwere Gefäßerkrankung oder andere chronische Schmerzen, die eine chronische Morphinbehandlung erfordern. Sie waren männlich oder weiblich und wenigstens 18 Jahre alt. Das Körpergewicht der im pharmakokinetischen Teil enthaltenen Patienten lag zwischen 40 und 90 kg. Sie sollten MST Continus in stabilen Dosierungen während der 5-tägigen Screening-Periode vor dem Einschluss erhalten. Ihr Morphinbedarf sollte während der Erprobungsperiode täglich 20, 40, 60, 90 oder 120 mg sein. Die Patienten durften andere Medikamente zur Schmerzlinderung einnehmen (z. B. NSAIDs, Kortikosteroide, Antikrampfmittel, tricyclische Antidepressiva), aber diese Medikamente sollten in stabilen Dosierungen während der Screening-Periode und während der Erprobung genommen werden. Eine andere Begleitbehandlung (z. B. Radiotherapie, Chemotherapie) war nicht gestattet. Patienten, die unter gastrointestinalen Erkrankungen oder verringerter Leber- und/oder Nierenfunktion litten, wurden von dieser Studie ausgeschlossen, da dies die Absorption, den Metabolismus und/oder die Ausscheidung des Wirkstoffs beeinflussen kann. Schwangere oder stillende Frauen wurden von der Erprobung ausgeschlossen.
  • Medikation der Erprobung:
  • Die Repro-Dose® Morphin-Kapseln zur modifizierten Freisetzung in täglichen Dosierungen von 20, 40, 60, 90 oder 120 mg einmal täglich sollten mit MST Continus®-Tabletten zur modifizierten Freisetzung zweimal täglich in den erwähnten täglichen Dosierungen verglichen werden. MST Continus® wurde jedoch zweimal täglich zu 10, 20, 30, 45 oder 60 mg dosiert.
  • Beide Präparate wurden in rote Gelatinekapseln eingeschlossen und oral gegeben.
  • Eine Notmedikation wurde als Palfium-Tablette (Dextromoramid) 5 mg bereitgestellt.
  • Primäre Effektivitätsvariable:
  • Die primäre Effektivitätsvariable für diese Studie war die Anzahl von Fehlbehandungen. Ein Patient wurde als eine Fehlbehandlung betrachtet, wenn er/sie während der letzten drei Tage der Repro-Dose® Morphin-Periode der Erprobung mehr Notmedikation verbrauchte als während der letzten drei Tage der MST Continus®-Periode.
  • Sekundäre Effektivitätsvariablen:
  • Die zu bewertenden sekundären Variablen waren: Zeit zur ersten Notmedikation nach jeder Dosierung (morgens, abends) für die letzten drei Tage jeder Periode, durchschnittliche Maßzahl der Schmerzintensität während der letzten drei Tage jeder der Perioden, die Gesamtbeurteilung der Patienten für jede der Behandlungen und die Vorliebe der Patienten für eine der Behandlungsperioden.
  • Sicherheitsparameter:
  • Die Patienten wurden jeden Morgen durch den Prüfer gefragt, ob sie irgendwelche unerwünschten Ereignisse durchgemacht oder bemerkt hatten. Wenn die Antwort positiv war, vermerkte der Prüfer die Art, die Schwere, die Dauer, die Folge und die helfende Behandlung und vermerkte das Verhältnis zur Medikation der Erprobung auf einem Formular für unerwünschte Ereignisse.
  • Durchführung der Erprobung:
  • Fünf Tage vor dem Einschluss wurden die Patienten für die Erprobung einem Screening unterzogen und ihnen wurden schriftliche und mündliche, die Erprobung betreffende Informationen gegeben. Wenn die Patienten auf die Screeningperiode folgend in die Erprobung aufgenommen werden wollten, wurde er/sie gebeten, sein/ihr schriftliches Einverständnis zu geben. Bei diesem Durchrasterungsbesuch wurden die demographischen Daten der Patienten, die medizinische Vorgeschichte, Nebenmedikationen, Schmerzstellen und die Bestimmung der Leber- und Nierenfunktion nach einer Blutprobe aufgezeichnet.
  • Während der 5-tägigen Screeningperiode wurde die Schmerzintensität und die Medikation der Patienten durch den Prüfer aufgezeichnet und der Patient wurde für die Studie als geeignet erklärt, wenn sie stabil blieben.
  • Am Tag 0 wurden die Patienten in die Studie aufgenommen. Ihnen wurde das Erprobungsmedikament und die Notfallmedikation (Palfium-Tabletten) für die folgenden 5 Tage gegeben.
  • Am Tag 5 wechselten die Patienten zur gegenteiligen Behandlung und gaben die gesamten übrig gebliebenen Medikamente (inklusive Notmedikation) für die vergangenen 5 Tage zurück.
  • Während der gesamten Studienperiode schätzten die Patienten die Stärke ihrer Schmerzen zweimal täglich vor der Einnahme des Erprobungsmedikaments ab und vermerkten am Abend in ihr Tagebuch, ob sie ein unerwünchtes Ereignis erfahren hatten oder nicht.
  • Am Ende jeder Behandlungsperiode schätzten die Patienten ihre Gesamtmeinung über die Behandlung ab und am Ende der Erprobung gaben sie ihre Bevorzugung einer der Behandlungen an, wenn möglich.
  • Am Tag 10 (am Ende der Studie) wurden die gesamten Bilirubin- und s-Creatinin-Konzentrationen der Patienten bestimmt um zu bewerten, ob die Leber- und Nierenfunktion der Patienten während der Studienperiode stabil gewesen sind.
  • Patienten, die am pharmakokinetischen Teil der Studie teilnahmen, wurden während einer Dauer von 24 Stunden am Tag 4 bis 5 und 9 bis 10 Blutproben entnommen. Darüber hinaus wurde der Urin für diese 24-Stunden-Periode gesammelt.
  • Ergebnisse – klinischer Teil:
  • Die Studie wurde vom 19. Februar 1994 bis 8. Februar 1996 durchgeführt. Eine Gesamtzahl von 55 Patienten wurde durchrastert und 47 Patienten wurden aufgenommen. 40 Patienten wurden im zur Behandlung vorgesehenen Bestand (ITT) (englischer Ausdruck: „intent-to-treat population") bewertet und 31 Patienten im protokollgemäßen Bestand (englischer Ausdruck: „per-protocol population"). Der ITT-Bestand setzte sich aus 19 Männern und 21 Frauen zusammen; 30 waren Krebspatienten und 10 Nichtkrebs-Patienten; Durchschnittsalter 68,3 Jahre (Spanne 42,5 bis 86,3) und Durchschnittsgewicht 63,9 kg (± 12,1). Sieben Patienten fielen aus oder wurden von der Studie zurückgezogen inklusive 3 Patienten, die wegen AEs ausfielen, einer wegen mangelnder Wirkung, 2 wegen Problemen mit der Erprobungsmedikation und einer wegen Begleitkrankheit. Die Analyse wurde unter Verwendung der Daten aus allen gegebenen Dosierungsniveaus durchgeführt, wobei die Daten so betrachtet wurden, als würden sie aus einem einzigen Institut stammen.
  • 14 Patienten (35%) verbrauchten weniger Palfium in der RDM-Periode als in der MST-Periode und 15 (38%) verbrauchten gleiche Mengen in beiden Perioden. Insgesamt 29 Patienten (72,5%) (95%-Vertrauensintervall 56,1- bis 85,4%) waren Behandlungserfolge. Das bedeutet, dass wenigstens 56% der Patienten überhaupt keine Notmedikation benötigten oder weniger als oder die gleiche Menge an Notmedikation in der RDM-Periode, verglichen zur MST-Periode, benötigten und auf dem 97,5%-Vertrauensniveau als Behandlungserfolge betrachtet werden können.
  • 25 Patienten (63%) nahmen Notmedikation während der letzten 3 Tage der RDM-Periode und 27 Patienten (68%) in der MST-Periode. Der Unterschied zwischen dem Prozentsatz von Patienten, die Notmedikation während der beiden Behandlungsperioden nahmen, war nicht erheblich.
  • In den letzten 3 Tagen der RDM-Periode betrug die mittlere Zeit bis zur ersten Notmedikation zwischen 22 und 25 Stunden. In den letzten 3 Tagen der MST-Periode betrug die mittlere Zeit bis zu ersten Notmedikation zwischen 10 und 13 Stunden in den Nachtintervallen und 13 Stunden in den Ganztagsintervallen.
  • Die durchschnittliche Schmerzstärke (numerische Bewertungsskala) und das 90%-Vertrauensintervall über die letzten 3 Tage der Behandlung war 2,7 (2,2 bis 3,2) in der RDM-Periode und 2,5 (2,0 bis 3,1) in der MST-Periode (25). Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen der durchschnittlichen Schmerzstärke in den beiden Behandlungsperioden.
  • Die durchschnittliche Gesamtbewertung ± Standardabweichung betrug 3,2 ± 0,9 in der RDM-Periode und 3,0 ± 0,9 in der MST-Periode. Es gab keinen Unterschied in der Gesamtbewertung der Patienten für die Behandlungen.
  • 18 Patienten (45%) hatten eine Bevorzugung für die RDM-Behandlungsperiode, 9 Patienten (22,5%) für die MST-Periode und 13 Patienten (32,5%) hatten keine Bevorzugung ( 26). Der Prozentsatz von Patienten, die die RDM-Behandlung bevorzugten, plus denen, die keine Bevorzugung hatten, war signifikant höher als der Prozentsatz an Patienten, die die MST-Behandlung bevorzugten (p = 0,0003).
  • Keine Dosierungseffekte wurden für die verschiedenen Dosierungsniveaus in dieser Studie beobachtet.
  • 38 von 47 eingeschlossenen Patienten berichteten eine Gesamtzahl von 158 unerwünschten Ereignissen (AEs), von denen 42 AEs von Patienten berichtet wurden, die ausfielen oder zurückgezogen wurden. Insgesamt 116 AEs wurden berichtet von 31 Patienten im intent-to-treat-Bestand, wobei 24 Patienten, die 56 AEs in der RDM-Periode berichteten, und 26 Patienten, die 60 AEs in der MST-Periode berichteten, enthalten sind.
  • Keine SAEs traten während der Erprobungsperiode auf. Zwei SAEs traten während der RDM-Nachfolgebehandlung auf; keine von diesen standen in Bezug zum Medikament.
  • Die von den Patienten berichteten AEs waren gut bekannte, mit dem Opioid oder der Krankheit verbundene Ereignisse. Ein beachtlicher Anteil der berichteten AEs wurde als wahrscheinlich nicht mit dem Erprobungsmittel in Verbindung stehend eingestuft. Die AEs waren hauptsächlich leicht oder moderat und wenige schwerwiegend. Die AEs waren gleichmäßig zwischen den Behandlungen verteilt. Die gängistens AEs waren Übelkeit und Erbrechen.
  • Schlussfolgerungen – klinischer Teil:
  • Die Ergebnisse zeigen, dass einmal täglich verabreichtes RDM ebenso wirksam und gut verträglich ist wie eine gleiche, in zwei geteilten Dosierungen verabreichte Dosierung von MST.
  • RDM einmal täglich wurde von mehr Patienten bevorzugt als MST zweimal täglich.
  • Die Konsistenz der in dieser Studie erhaltenen Daten zeigte, dass die verwendete Planung für diese Art von Effektivitätsstudie gültig ist und eine beachtliche Fähigkeit besitzt. Es gab eine gute Korrelation zwischen den relevanten, zur Bewertung der Effektivität verwendeten Parameter.
  • Das Sicherheitsprofil von RDM ist ähnlich dem von MST.
  • Alle AEs, die als mit dem Wirkstoff in Verbindung stehend beurteilt wurden, sind vorher für Morphinbehandlungen beschrieben worden.
  • Keine SAEs wurden während der Behandlungsperiode beobachtet. Während der RDM-Nachfolgebehandlung wurden zwei SAEs beobachtet, von denen keiner in Verbindung mit dem Wirkstoff stand.
  • Ergebnisse – pharmakokinetischer Teil:
  • Der erste Patient wurde am 28. Januar aufgenommen und die Studie dauert immer noch an. Der letzte, in die Datenlisten aufgenommene Patient beendete am 22. März 1996. 5 Patienten wurden in dem Zwischenbericht zur klinischen Erprobung aufgenommen, von denen 4 die Studie beendeten. Die Proben von einem Patienten, der beendete, sind noch nicht analysiert worden. Alle eingeschlossenen Patienten waren männlich in einem Bereich von 55 bis 72 Jahren (p 8), Gewicht 50 bis 68 kg. Ein Patient fiel aus, weil er die Einnahme der Erprobungsmedikation beendete.
  • Alle Patienten hatten dieselbe Gesamtbeurteilung für RDM und MST. Ein Patient bevorzugte RDM, die anderen hatten keine Bevorzugung.
  • Die folgenden Verhältnisse (RDM/MST) wurden jeweils für die Patienten Nrn. 137, 140 und 155 berechnet:
    AUC0–24 (0,86; 0,85; 0,84); AUC0–12 (1,22; 1,51; 1,18), AUC12–24 (0,47; 0,47; 0,58), Cmax (0,83; 0,72; 0,60), Cmin (0,89; 1,98; 0,57), Ctrough (0,78; 1,38; 0,62), Schwankungsindex (0,95; 0,72; 0,72) und Xutotal (1,63; 0,83; 0,68).
  • Die folgenden Unterschiede in Stunden (RDM – MST) wurden jeweils für die Patienten Nrn. 137, 140 und 155 berechnet; Tmax (0; –3; –2), HVD (5,45; –0,63; 1,93) und T≥75%Cmax (3,53; –1,88; –5,03).
  • 4 Patienten berichteten 23 Vorfälle von unerwünschten Ereignissen (AEs). Die 3 Patienten, die die Studie beendeten, berichteten 20 AEs inklusive 2 Patienten, die 10 AEs in der RDM-Periode berichteten, und 3 Patienten, die 10 AEs in der MST-Periode berichteten.
  • Keine SAEs traten während dieses Teils der Studie auf.
  • Test 5 (Code PDMO-009):
  • Eine willkürlich ausgewählte, dreifache Doppelblind-Überkreuzstudie zur Bewertung der Effektivität und der Bioverfügbarkeit an mit Repro-Dose® Morphin und Contalgin® im Dauerzustand behandelten chronischen Schmerzpatienten.
  • Institut der Erprobung: Geriatric Treatment Centre, Tranehaven, Schioldannsvej 31, DK-2920, Charlottenlund, Dänemark.
  • Ziele der Erprobung:
  • Das Ziel der Studie war es, i) die analgetische Effektivität und das unerwünschte Wirkstoffreaktionsprofil von Repro-Dose® Morphin einmal oder zweimal täglich verabreicht im Vergleich zu dem von Contalgin® zweimal täglich verabreicht an Patienten mit stabilen, auf Opioid ansprechenden, chronischen Schmerzen zu untersuchen und ii) das pharmakokinetische Profil von Repro-Dose® Morphin im Vergleich zu dem von Contalgin® im erwähnten Dosierungssystem zu untersuchen.
  • Planung und Anzahl der Patienten:
  • Die Studie war eine dreifache Überkreuzstudie und 42 Patienten wurden nach einer 5-tägigen Screeningperiode willkürlich einer der unteren Behandlungssequenzen zugeteilt. Ausfälle und Rückzieher werden ersetzt.
  • Jede der erwähnten Behandlungen wird während einer 5-tägigen Periode verabreicht:
    A-B-C
    A-C-B
    B-A-C
    B-C-A
    C-A-B
    C-B-A
  • Behandlung A: Contalgin®. Die halbe tägliche Dosierung an Morphin wird am Morgen und die halbe tägliche Dosierung am Abend gegeben.
  • Behandlung B: Repro-Dose® Morphin (Dosierung einmal täglich). Die gesamte tägliche Dosierung an Morphin wird am Abend gegeben, während am Morgen gegeben Plazebo-Kapseln werden.
  • Behandlung C: Repro-Dose® Morphin (zweimal tägliche Dosierung). Die Hälfte der Dosierung an Morphin wird am Morgen und die Hälfte am Abend gegeben.
  • Die drei Behandlungen werden gegeben in täglichen Dosierungen von: 20, 40, 60, 80 oder 120 mg.
  • 18 der eingeschlossenen Patienten, deren täglicher Morphinbedarf 60, 80 oder 120 mg ist, werden in den pharmakokinetischen Teil der Studie aufgenommen.
  • Patienten:
  • Die in dieser Studie enthaltenen Patienten sind stationäre und ambulante Patienten, die unter chronischen, Morphin erfordernden Schmerzen infolge von Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis und Prostata-Krebs leiden. Sie sind Männer und Frauen, wenigstens 18 Jahre alt und das Körpergewicht für Patienten, die im pharmakokinetischen Teil enthalten sind, beträgt zwischen 40 und 100 kg. Sie sollten Doltard® oder Contalgin® in stabilen Dosierungen während des 5-tägigen Durchrasterns vor der Aufnahme erhalten. Ihr Morphinbedarf sollte 20, 40, 60, 80 oder 120 mg täglich während der Erprobungsperiode sein. Den Patienten wird erlaubt, andere Medikamente als Opioide zu nehmen um eine Linderung von Schmerzen zu erreichen (z. B. NSAIDs, Kortikosteroide, Antikrampfmittel, tricyclische Antidepressiva), und Krankheitsmodifizierende Mittel (DMARDs inklusive Kortikosteroide), aber diese Medikationen sollten in stabilen Dosierungen während der Durchrasterungsperiode und während der Erprobung genommen werden. Eine andere Begleitbehandlung (z. B. Radiotherapie, Chemotherapie) ist nicht erlaubt. Patienten, die unter gastrointestinalen Erkrankungen oder unter verringerter Leber- und/oder Nierenfunktion leiden, sind von dieser Studie ausgeschlossen, da dies die Absorption, den Metabolismus und/oder die Ausscheidung des Wirkstoffs beeinflussen könnte.
  • Medikation der Erprobung:
  • Repro-Dose® Morphin-Kapseln zur modifizierten Freisetzung in täglichen Dosierungen von 20, 40, 60, 80 oder 120 mg (verabreicht einmal oder zweimal täglich) soll mit Contalgin®-Tabletten zur modifizierten Freisetzung zweimal täglich in den erwähnten täglichen Dosierungen verglichen werden. Contalgin® wird jedoch zu 10, 20, 30, 40 oder 60 mg zweimal täglich dosiert werden. Beide Präparate werden in rote Gelatinekapseln eingeschlossen und oral gegeben. Eine Notmedikation wird als Palfium-Tabletten (Dextromoramid) 5 mg bereitgestellt.
  • Primäre Effektivitätsvariable.
  • Die primäre Effektivitätsvariable für Repro-Dose® Morphin (einmal täglich) wird die Anzahl der Fehlbehandlungen sein. Ein Patient wird als Fehlbehandlung betrachtet, wenn er/sie mehr Notmedikation während der letzten drei Tage der Repro-Dose® Morphin-Periode (einmal täglich) der Erprobung als während der letzten drei Tage der Contalgin®-Periode benötigt.
  • Die primäre Effektivitätsvariable von Repro-Dose® Morphin (zweimal täglich) wird der Verbrauch an Notmedikation während der letzten drei Tage der Repro-Dose® Morphin-Periode (zweimal täglich) verglichen mit dem Verbrauch von Notmedikation in den letzten drei Tagen der Contalgin®-Periode sein.
  • Sekundäre Effektivitätsvariable:
  • Die zu bewertenden sekundären Variablen sind: Zeit bis zur ersten Notmedikation nach jeder Dosierung (morgens, abends) für die letzten drei Tage in jeder Periode, die durchschnittliche Maßzahl der Schmerzintensität während der letzten drei Tage jeder der Perioden, die Gesamtbewertung der Patienten und des Prüfers für jede der Behandlungen und die Vorzüge der Patienten und des Prüfers für eine der Behandlungsperioden, wenn möglich.
  • Sicherheitsparameter:
  • Die Patienten werden jeden Abend durch den Prüfer gefragt, ob sie irgendwelche unerwünschten Ereignisse erlitten oder bemerkt haben oder nicht. Wenn die Antwort positiv ist, wird der Prüfer das Ereignis, die Schwere, die Dauer, die Folge und die Intensität vermerken und das Verhältnis zu dem Erprobungsmedikament auf einem Formular für unerwünschte Ereignisse vermerken.
  • Durchführung der Erprobung:
  • Fünf Tage vor der Aufnahme werden die Patienten für die Erprobung einem Screening unterzogen und ihnen wird die Erprobung betreffende schriftliche und mündliche Information gegeben. Wenn die Patienten wünschen, in die Erprobung aufgenommen zu werden, wird er/sie gebeten, sein/ihr schriftliches Einverständnis zu geben. Bei dieser Screeningvisite werden die demographischen Daten der Patienten, die medizinische Vorgeschichtet, die Nebenmedikation, der Grund für die Morphinbehandlung und die Bestimmung von Leber- und Nierenfunktion nach einer Blutprobe aufgezeichnet.
  • Während der 5-tägigen Screeningperiode wird die Schmerzintensität des Patienten und die Medikation durch den Prüfer aufgezeichnet und, wenn diese stabil bleibt, wird der Patient für die Studie geeignet sein.
  • Am Tag 0 werden die Patienten in die Studie aufgenommen. Ihnen wird die Erprobungsmedikation und die Notmedikation (Palfium-Tabletten) für die nächsten 5 Tage gegeben. Am Tag 5 und Tag 10 werden die Patienten in die nächste Behandlung innerhalb der Sequenz wechseln und alle verbliebenen Medikationen (inklusive Notmedikation) für die vergangenen 5 Tage zurückgeben.
  • Während der gesamten Studienperiode werden die Patienten ihre Schmerzintensität zweimal täglich vor dem Verzehr der Erprobungsmedikation beurteilen und am Abend in ihr Tagebuch aufzeichnen, ob sie irgendwelche unerwünschten Ereignisse erfahren haben oder nicht.
  • Am Ende jeder Behandlungsperiode werden die Patienten und der Prüfer ihre Gesamtmeinung zur Behandlung beurteilen und am Ende der Erprobung, wenn möglich, ihre Bevorzugung von einer der drei Behandlungen abgeben.
  • Am Tag 15 (am Ende der Studie) werden die Gesamt-Bilirubin- und s-Creatinin-Konzentrationen der Patienten bestimmt um zu ermitteln, ob die Leber- und Nierenfunktion der Patienten während der Studienperiode konstant gewesen ist.
  • Patienten, die auch am pharmakokinetischen Teil der Studie teilnehmen, werden während einer 24-stündigen Periode am Tag 4 bis 5, 9 bis 10 und 14 bis 15 Blutproben entnommen. Darüber hinaus wird für diese 24-stündigen Perioden der Urin gesammelt werden.
  • Repro-Dose® Morphin – Gesamtschlussfolgerung
  • Die klinischen Ergebnisse zeigen, dass Repro-Dose® Morphin ein weiter verlängertes Plasmaprofil besitzt als MST Continus® und gleichzeitig frühe Plasmakonzentrationen bereitstellt um eine klinische Wirkung zu sichern. Ein Vergleich zwischen Repro-Dose® Morphin einmal täglich und MST Continus zweimal täglich an chronischen Schmerzpatienten zeigt die Effektivität und Sicherheit der beiden Behandlungssysteme. Mehr Patienten jedoch bevorzugten die Repro-Dose®-Periode, obwohl es sich sogar um eine Blindstudie handelte, in der sie zweimal täglich dosiert (Plazebo am Morgen) wurden. Bei einer einmal täglichen Gabe könnten sogar mehr Patienten Repro-Dose® Morphin aufgrund des bequemeren Behandlungssystems bevorzugen und es kann eine höhere Einhaltung erwartet werden.
  • Verglichen zu Kapanol® zeigt Repro-Dose® Morphin die gleiche Verlängerung im Plasmaprofil, aber eine frühere Spitzenkonzentration, was ein Vorteil sein kann um den Ausbruch von Schmerzen zu verhindern.

Claims (36)

  1. Orale, pharmazeutische Multiple-Units-Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung für die Verabreichung einer analgetisch wirksamen Menge eines Opioids unter Erhalt sowohl eines relativ schnellen Einsetzens der analgetischen Wirkung als auch des Aufrechthaltens einer analgetisch aktiven Plasmakonzentration über einen relativ langen Zeitraum, wobei eine Dosierungseinheit mindestens zwei Multiple-Units-Fraktionen wie folgt umfasst: – eine erste Fraktion beschichteter Multiple-Units mit relativ schneller Freisetzung zur relativ schnellen in-vivo-Freisetzung eines Opioids unter Erhalt einer therapeutisch aktiven Plasmakonzentration innerhalb eines relativ kurzen Zeitraums und – eine zweite Fraktion beschichteter Multiple-Units mit verzögerter Freisetzung für eine verzögerte in-vivo-Freisetzung eines Opioids unter Aufrechterhaltung einer analgetisch aktiven Plasmakonzentration über einen Zeitraum von mindestens 12 Stunden, wobei die Formulierung der ersten und der zweiten Fraktion bezüglich der Freisetzung daraus und bezüglich des Verhältnisses zwischen der ersten Fraktion und der zweiten Fraktion in der Dosierungseinheit derart angepasst ist, dass Folgendes erreicht wird: i) eine relativ schnelle in-vitro-Freisetzung des Opioids aus der ersten Fraktion von Multiple-Units mit relativ schneller Freisetzung, wie sie durch das in der Beschreibung beschriebene Auflösungsverfahren III gemessen wird; ii) eine verzögerte in-vitro-Freisetzung des Opioids aus der zweiten Fraktion von Multiple-Units mit verzögerter Freisetzung verglichen mit der in-vitro-Freisetzung der ersten Fraktion des Opioids, wie sie durch das in der Beschreibung beschriebene Auflösungsverfahren III gemessen wird; wobei die schnelle Freisetzung und die verzögerte in-vitro-Freisetzung so angepasst sind, dass die erste Fraktion im Wesentlichen freigesetzt ist, wenn die Freisetzung der zweiten initiiert wird, was einer Freisetzung von mindestens 50% des in der ersten Fraktion enthaltenen Opioids zu der Zeit, zu der 10% des in der zweiten Fraktion enthaltenen Opioids freigesetzt sind, gemessen nach dem oben genannten Auflösungsverfahren III, entspricht.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die in-vitro-Auflösungscharakteristika der ersten Fraktion von Multiple-Units mit relativ schneller Freisetzung innerhalb von 0,5 Stunden eine Freisetzung, wie sie durch das Auflösungsverfahren III, das in Anspruch 1 genannt wird, definiert ist, von mindestens 30%, z. B. mindestens 40%, vorzugsweise mindestens 50%, bevorzugter mindestens 60%, noch bevorzugter mindestens 70%, am bevorzugtesten mindestens 90% des Opioids bereitstellen.
  3. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die in-vitro-Auflösungscharakteristika der ersten Fraktion von Multiple-Units mit relativ schneller Freisetzung innerhalb einer Stunde eine Freisetzung, wie sie durch das in Anspruch 1 genannte Auflösungsverfahren III definiert ist, von mindestens 50%, z. B. mindestens 60%, vorzugsweise mindestens 70%, bevorzugter mindestens 80%, noch bevorzugter mindestens 90%, am bevorzugtesten mindestens 95% des Opioids bereitstellen.
  4. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die in-vitro-Auflösungscharakteristika der zweiten Fraktion von Multiple-Units mit verzögerter Freisetzung innerhalb einer Stunde eine Freisetzung, wie sie durch das in Anspruch 1 genannte Auflösungsverfahren III definiert ist, im Bereich von 0%–30%, z. B. im Bereich von 0%–20%, vorzugsweise im Bereich von 0%–10%, am bevorzugtesten etwa 5% des Opioids bereitstellen.
  5. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die in-vitro-Auflösungscharakteristika der zweiten Fraktion von Multiple-Units mit verzögerter Freisetzung innerhalb von drei Stunden eine Freisetzung, wie sie durch das in Anspruch 1 genannte Auflösungsverfahren III definiert ist, im Bereich von 10%–70%, z. B. im Bereich von 15%–60%, vorzugsweise im Bereich von 20%–50%, bevorzugter im Bereich von 25%–45%, am bevorzugtesten etwa 35% des Opioids bereitstellen.
  6. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die in-vitro-Auflösungscharakteristika der zweiten Fraktion von Multiple-Units mit verzögerter Freisetzung innerhalb von 6 Stunden eine Freisetzung, wie sie durch das in Anspruch 1 genannte Auflösungsverfahren III definiert ist, im Bereich von 35%–95%, z. B. im Bereich von 50%–90%, vorzugsweise im Bereich von 60%–80%, bevorzugter im Bereich von 65%–75%, am bevorzugtesten etwa 70% des Opioids bereitstellen.
  7. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die in-vitro-Auflösungscharakteristika der zweiten Fraktion von Multiple-Units mit verzögerter Freisetzung innerhalb von 9 Stunden eine Freisetzung, wie sie durch das in Anspruch 1 genannte Auflösungsverfahren III definiert ist, im Bereich von 50%–100%, z. B. im Bereich von 60%–98%, vorzugsweise im Bereich von 70%–95%, bevorzugter im Bereich von 80%–90%, am bevorzugtesten von etwa 85% des Opioids bereitstellen.
  8. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die in-vitro-Auflösungscharakteristika der ersten Fraktion und der zweiten Fraktion so angepasst sind, dass die erste Fraktion im Wesentlichen freigesetzt ist, wenn die Freisetzung der zweiten Fraktion initiiert wird, was einer Freisetzung von mindestens 50% der ersten Fraktion zu der Zeit, zu der 5% der zweiten Fraktion freigesetzt sind, gemessen durch das in Anspruch 1 genannte Auflösungsverfahren III, entspricht.
  9. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die in-vitro-Auflösungscharakteristika der ersten Fraktion und der zweiten Fraktion so angepasst sind, dass die erste Fraktion im Wesentlichen freigesetzt ist, wenn die Freisetzung aus der zweiten Fraktion initiiert wird, was einer Freisetzung von mindestens 70% der ersten Fraktion zu der Zeit, zu der 10% der zweiten Fraktion freigesetzt ist, gemessen durch das in Anspruch 1 genannte Auflösungsverfahren III, entspricht.
  10. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die in-vitro-Auflösungscharakteristika der Zusammensetzung innerhalb einer Stunde eine Freisetzung des Opioids in der ersten Fraktion und der zweiten Fraktion im Bereich von 5%–50%, z. B. im Bereich von 5%–45%, vorzugsweise im Bereich von 15%–40%, am bevorzugtesten im Bereich von 20%–35%, z. B. etwa 27%, wie sie durch das in der Be schreibung angegebene Auflösungsverfahren V definiert ist, bereitstellen.
  11. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die in-vitro-Auflösungscharakteristika der Zusammensetzung innerhalb von 3 Stunden eine Freisetzung, wie sie durch das in der Beschreibung angegebene Auflösungsverfahren V definiert ist, im Bereich von 20%–80%, z. B. im Bereich von 25%–70%, vorzugsweise im Bereich von 30%–60%, am meisten bevorzugt im Bereich von 35%–55%, z. B. etwa 50%, bereitstellen.
  12. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die in-vitro-Auflösungscharakteristika der Zusammensetzung innerhalb von 6 Stunden eine Freisetzung, wie sie durch das in der Beschreibung angegebene Auflösungsverfahren v definiert ist, im Bereich von 40%–98%, z. B. im Bereich von 50%–95%, vorzugsweise im Bereich von 60%–90%, bevorzugter im Bereich von 65%–85%, am meisten bevorzugt im Bereich von 70%–83%, z. B. etwa 80%, bereitstellt.
  13. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die in-vitro-Auflösungscharakteristika der Zusammensetzung innerhalb von 9 Stunden eine Freisetzung, wie sie durch das in der Beschreibung angegebene Auflösungsverfahren V definiert ist, im Bereich von 50%–100%, z. B. im Bereich von 60%–99%, vorzugsweise im Bereich von 70%–98%, bevorzugter im Bereich von 75%–97%, am bevorzugtesten im Bereich von 80%–96%, z. B. im Bereich von 85%– 96%, z. B. etwa 95%, bereitstellen.
  14. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Verhältnis zwischen der ersten Fraktion und der zweiten Fraktion von Multiple-Units in der Zusammensetzung im Bereich von 1 : 20–1 : 2, z. B. im Bereich von 1 : 10– 1 : 3, vorzugsweise im Bereich von 1 : 8–1 : 3, bevorzugter im Bereich von 1,7–1 : 3,5, noch bevorzugter im Bereich von 1 : 3,5–1 : 4,5 liegt und das Verhältnis am bevorzugtesten 1 : 4 ist, berechnet auf der Basis des Gewichts der Fraktionen.
  15. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Multiple-Units beschichtete, im Querschnitt im Wesentlichen homogene Pellets sind.
  16. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die einzelnen Units der ersten Fraktion im Wesentlichen von gleicher Größe und gleichem Gewicht als die einzelnen Units der zweiten Fraktion sind.
  17. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die erste Fraktion zu einer Spitzen-Plasmakonzentration an Opioid führt, die im Wesentlichen dieselbe ist wie die aus der zweiten Fraktion stammende Spitzen-Plasmakonzentration.
  18. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei die erste Fraktion zu einer Spitzen-Plasmakonzentration an Opioid führt, die höher ist als die aus der zweiten Fraktion stammende Spitzen-Plasmakonzentration.
  19. Zusammensetzung nach einem Ansprüche 1 bis 16, wobei die erste Fraktion zu einer Spitzen-Plasmakonzentration an Opioid führt, die niedriger ist als die aus der zweiten Fraktion stammende Spitzen-Plasmakonzentration.
  20. Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die erste Fraktion zu einer therapeutisch aktiven Plasmakonzentration an Opioid führt, bis die verzögerte Freisetzung eines Opioids aus der zweiten Fraktion von Multiple-Units zur verzögerten Freisetzung zur Aufrechterhaltung einer therapeutisch aktiven Plasmakonzentration an Opioid beiträgt.
  21. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Beschichtung jeder Fraktion im Wesentlichen dieselben Beschichtungskomponenten umfasst.
  22. Zusammensetzung nach Anspruch 21, wobei die Menge der Beschichtung der ersten Fraktion, berechnet auf der Basis des Trockengewichts der Beschichtung, in einer Spanne, entsprechend etwa 10% bis etwa 80%, berechnet auf der Basis des Trockengewichts der Menge der Beschichtung der zweiten Fraktion, liegt.
  23. Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Beschichtung der Fraktionen im Wesentlichen wasserunlöslich ist, aber wasserdiffusionsfähig und im Wesentlichen pH-unabhängig ist.
  24. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei eine Dosierungseinheit der Zusammensetzung etwa 10 mg des Opioids umfasst.
  25. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, wobei eine Dosierungseinheit der Zusammensetzung etwa 20 mg des Opioids umfasst.
  26. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, wobei eine Dosierungseinheit der Zusammensetzung etwa 30 mg des Opioids umfasst.
  27. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, wobei eine Dosierungseinheit der Zusammensetzung etwa 50 mg des Opioids umfasst.
  28. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, wobei eine Dosierungseinheit der Zusammensetzung etwa 60 mg des Opioids umfasst.
  29. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, wobei eine Dosierungseinheit der Zusammensetzung etwa 100 mg des Opioids umfasst.
  30. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 29, umfassend eine Dosierungseinheit zur zweimal täglichen Verabreichung der analgetisch wirksamen Menge des Opioids.
  31. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 29, umfassend eine Dosierungseinheit für die einmal tägliche Verabreichung der analgetisch wirksamen Menge des Opioids.
  32. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Dosierungseinheit der Zusammensetzung in Form einer Kapsel ist.
  33. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Opioid Morphin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  34. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 32, wobei das Opioid Morphinsulfat ist.
  35. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 32, wobei das Opioid Tramadol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  36. Verfahren zur Herstellung einer Dosierungseinheit einer oralen, pharmazeutischen Multiple-Units-Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30, wobei das Verfahren umfasst: Einarbeiten in die Dosierungseinheit mindestens zwei Fraktionen beschichteter Multiple-Units wie folgt: eine erste Fraktion beschichteter Multiple-Units mit relativ schneller Freisetzung zur relativ schnellen in-vivo-Freisetzung eines Opioids unter Erhalt einer therapeutisch aktiven Plasmakonzentration innerhalb eines relativ kurzen Zeitraums und eine zweite Fraktion beschichteter Multiple-Units mit verzögerter Freisetzung für eine verzögerter in-vivo-Freisetzung eines Opioids unter Aufrechterhaltung einer analgetisch aktiven Plasmakonzentration über einen Zeitraum von mindestens 12 Stunden, wobei die Formulierung der ersten und der zweiten Fraktion bezüglich der Freisetzung daraus und bezüglich des Verhältnisses zwischen der ersten Fraktion und der zweiten Fraktion in der Dosierungseinheit derart angepasst ist, dass Folgendes erreicht wird: i) eine relativ schnelle in-vitro-Freisetzung des Opioids aus der ersten Fraktion von Multiple-Units mit relativ schneller Freisetzung, wie sie durch das in Anspruch 1 genannte Auflösungsverfahren III gemessen wird; ii) eine verzögerte in-vitro-Freisetzung des Opioids aus der zweiten Fraktion von Multiple-Units mit verzögerter Freisetzung, verglichen mit der in-vitro-Freisetzung der ersten Fraktion des Opioids, wie sie durch das in Anspruch 1 genannte Auflösungsverfahren III gemessen wird; wobei die schnelle Freisetzung und die verzögerte in-vitro-Freisetzung so angepasst sind, dass die erste Fraktion im Wesentlichen freigesetzt ist, wenn die Freisetzung aus der zweiten Fraktion initiiert wird, was einer Freisetzung von mindestens 50% des in ersten Fraktion enthaltenen Opioids zu der Zeit, zu der 10% des in der zweiten Fraktion enthaltenen Opioids freigesetzt sind, gemessen nach dem in Anspruch 1 genannten Auflösungsverfahren III, entspricht.
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