JP5511824B2 - 環状アミドキシムまたは環状アミドラゾン基を有する新規なオキサゾリジノン誘導体及びこれを含む医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、下記化学式１で表される新しいオキサゾリジノン誘導体、特に、環状アミドキシムまたは環状アミドラゾン基を含む新規なオキサゾリジノン誘導体に関する。

［化学式１］

また、本発明は、化学式１で表される新規なオキサゾリジノン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体及びその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗生剤用医薬組成物に関する。

ペニシリンの発見以来、世界の多くの製薬業界では細菌による感染に対抗するβ-ラクタム系抗生剤を始め、スルホンアミド、テトラサイクリン、アミノグリコシド、マクロライド、キノロン、及びグリコペプチドなど、数多い抗生剤が開発してきたが、一方では、抗生剤の誤用及び乱用によって新しい耐性菌または多薬剤（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ）耐性菌が絶えず出現しているため、世界的に深刻な問題となっており、国際微生物学会では抗生剤耐性の発達により、近い将来には現在用いられている如何なる抗生剤にも反応しない新しい耐性菌が猖獗することもあり得るという懸念の声が大きい。

一般的に、細菌性病原体はグラム−陽性またはグラム−陰性細菌に分類されることができる。特に、グラム陽性細菌、例えばブドウ球菌、腸球菌、連鎖状球菌及び抗酸菌は、一度生じると病院環境から根絶しにくく、治療も難しい耐性菌株の発生のため、非常に重要である。このような耐性菌株としては、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン−耐性凝固酵素−陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ、ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｃｏａｇｕｌａｓｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）及び多重−耐性腸球菌（ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）などがある。

前記耐性グラム陽性細菌に対する治療用として、臨床的に効果的な主要抗生剤としてはグリコペプチドの一種であるバンコマイシンが知られている。しかし、バンコマイシンは各種毒性と関連しているだけでなく、１９９０年代にバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）が出現した以後、バンコマイシン及びその他のグリコペプチド系抗生剤に対する耐性菌が出現している。

また、Ｈ．インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）及びＭ．カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）を始め、特定のグラム陰性菌株によって発生する上部呼吸道感染の治療に用いられるβ−ラクタム、キノロン及びマクロライドのような抗菌剤に対してＱＲＳＡのような耐性菌株の出現により、新しい構造の誘導体に関する研究が持続的に行われている状況である。

従って、根本的に上述のような抗生剤耐性菌による問題を解決するために、新しい化学的構造と抗菌機作を持った抗生剤の開発が非常に至急な実情であり、このような認識から登場した新しい化学構造の抗生剤が、オキサゾリジノン系化合物である。オキサゾリジノン系抗生剤は、デュポン（Ｄｕ Ｐｏｎｔ）社によって１９８４年初めて報告された後（ヨーロッパ特許公開第１２７，９０２号）、多くの製薬会社によって多様なオキサゾリジノン誘導体が報告されている。

これらオキサゾリジノン誘導体は、発酵産物ではなく、経口投与が可能な新しい合成抗生剤であり、現在臨床で用いられる既存の抗生剤とは全く相違する化学的骨格を有しており、タンパク質合成の一番初期段階を抑制することによってメチシリン−耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ、ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、メチシリン−耐性表皮ブドウ球菌（ＭＲＳＥ、ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、キノロン−耐性ブドウ球菌（ＱＲＳＡ、ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、バンコマイシン−耐性腸球菌（ＶＲＥ、ｖａｎｃｏｎｙｃｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）及び多剤−耐性ヒト型結核菌（ＭＤＲＴＢ、ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）のように既存の抗生剤に対して耐性を有する菌株、特にグラム陽性菌に対して高い抗菌力を示す特徴を有していると知られている。

オキサゾリジノン環を含むこれらオキサゾリジノン（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）化合物の公知された例としては、一つまたは二つの置換基を有した３−フェニル−２−オキサゾリジノン誘導体が米国特許第４，９４８，８０１号、第４，４６１，７７３号、第４，３４０，６０６号、第４，４７６，１３６号、第４，２５０，３１８号、第４，１２８，６５４号に記載されており、下記化学式Ａで表される３−[（モノ置換された）フェニル]−２−オキサゾリジノン誘導体がヨーロッパ特許ＥＰ０３１２０００，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２，１６７３（１９８９），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３，２５６９（１９９０），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．４５，１２３（１９８９）などに言及されている。

［化学式Ａ］

また、Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ社では、下記化学式Ｂ及び化学式Ｃのオキサゾリジノン誘導体を合成し（国際特許出願ＷＯ９３/２３３８４、ＷＯ９５/１４６８４、ＷＯ９５/０７２７１）、化学式Ｂの化合物は最初のオキサゾリジノン系抗生剤である「リネゾリド」であり、米国食品医薬品局（ＦＤＡ、Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）の許可を得て「ザイボックス（Ｚｙｖｏｘ）」という商品名で経口投与及び注射剤として発売された。しかし、従来の合成されたオキサゾリジノン化合物は、幅広い抗菌スペクトラムを有しておらず、毒性があるだけでなく、生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）でその治療効果が減少するという短所を有しており、ザイボックスの場合、水に対する溶解度が約３ｍｇ／ｍｌであり、十分ではないため、注射剤としては制限的な方法でのみ用いることができる。

［化学式Ｂ］

［化学式Ｃ］

また、ＷＯ９３／０９１０３には、フェニル基の４位にピリジンを含んだチアゾール、インドール、オキサゾール、キノールなどのような複素環を有するフェニルオキサゾリジノン誘導体が開示されているが、複素環の置換基が単純なアルキル基またはアミノ基に過ぎず、薬効もあまり優れていないと知られている。

前記問題点を解決するために、ＷＯ０１／９４３４２では、フェニル基の４位に多様なピリジンまたはフェニル誘導体を有するフェニルオキサゾリジノン誘導体を合成し、前記合成された化合物の抗菌力を測定した結果、その抗菌スペクトラムが幅広く、抗菌効果も優れるということを確認した。しかし、オキサゾリジノンフェニル基の４位に多様なピリジン誘導体を有するオキサゾリジノン化合物は、ザイボックスよりその抗菌スペクトラムが幅広く、抗菌効果も優れるが、殆どが水に対する溶解度が３０μｇ／ｍｌ以下であるため注射剤としては開発が不可能である。

また、化学式Ｄで表されたＴＲ−７００とＴＲ−７０１は、東亜製薬で開発し、最近Ｔｒｉｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓに技術が輸出されて臨床第1相試験に進入したプロドラッグ形態の化合物で、最近もっとも注目を集めている化合物の一つである。ＴＲ−７０１化合物は、ＴＲ−７００のプロドラッグであり、問題となっていた溶解度の問題を解決し、リネゾリドより優れた抗菌力を示している。しかし、この化合物はリネゾリドより強い毒性（細胞毒性、ＭＡＯプロフィール、骨髄抑制など）を有しているため、多くの限界があると予想される。

［化学式Ｄ］

上述したように、優れた抗菌効果と満足な溶解度を有し、毒性が低い化合物は、まだ見出していない。

そこで、本発明者らは、既存の抗生剤より優れた抗菌力を有し、経口投与及び注射剤としての開発を容易にする高い溶解度を有する抗生剤を開発するために、新規なオキサゾリジノン誘導体を合成し、本発明による新規なオキサゾリジノン誘導体は、抗菌効果が優れ、抗菌スペクトラムが顕著に向上されたことを確認し、本発明を完成した。

特に、本発明の化合物のような環状アミドキシムや環状アミドラゾン化合物は、まだ研究されていない新しい構造を有する。環形態ではないアミドキシムやアミドラゾンを用いた場合は比較的多く知られているが、本発明のように環形態の環状アミドキシムや環状アミドラゾン化合物はあまり知られていない。このように環形態にすることにより、吸収度を大きく改善することができ、適正な塩基度を有することにより塩の形態を形成することができるため、水に対する溶解度を大きく増加させることができた。このような水に対する溶解度の増加により、プロドラッグの形態を取らなくても注射剤を製造することができ、毒性も大きく表れないことを確認した。

従って、本発明の目的は、新規なオキサゾリジノン誘導体、特に環状アミドキシムや環状アミドラゾン基を導入して、溶解度を増加させた新規なオキサゾリジノン化合物及びその製造方法を提供することにある。

本発明の他の目的は、新規なオキサゾリジノン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体及びその薬学的に許容される塩を有効成分として含む抗生剤用医薬組成物を提供することにある。

本発明による新規なオキサゾリジノン誘導体は、院内感染肺炎、社会感染肺炎、複雑性皮膚及び皮膚組織感染症、単純性皮膚及び皮膚組織感染症、抗生剤耐性菌株、特にＶＲＥ（バンコマイシン−耐性腸球菌）あるいはリネゾリド耐性エンテロコッカス‐フェカーリスによる敗血症などの感染、病源菌にグラム（−）菌が含まれた場合の併用療法などの治療剤として用いられることができる。

本発明は、下記化学式１で表される新規なオキサゾリジノン誘導体、特に環状アミドキシムまたは環状アミドラゾン基を有する新規なオキサゾリジノン化合物に関する。また、本発明は、下記化学式１の新規なオキサゾリジノン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体及びその薬学的に許容される塩を有効成分として含む抗生剤用医薬組成物に関する。

［化学式１］

（前記式中、Ｒ_１は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルであり；
Ｙは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ_２）−であり；
Ｒ_２は水素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_１１、−（ＣＨ_２）_ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−（ＣＨ_２）_ｍＣ（＝Ｓ）Ｒ_１２または−ＳＯ_２Ｒ_１３であり、前記Ｒ_２のアルキルは（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、ヒドロキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル及びシアノからなる群から選ばれた一つ以上の置換基によってさらに置換され得；
Ｒ_１１乃至Ｒ_１３は互いに独立的に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルであり、前記Ｒ_１１乃至Ｒ_１３のアルキル、アルコキシまたはアミノはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ及びヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選ばれた一つ以上の置換基によってさらに置換され得；
ｍは０〜２の整数であり；
Ｘ_１及びＸ_２は互いに独立的に、水素またはフッ素であり；
Ｐは−Ｏ−または−ＮＨ−であるか、または下記構造の５員の芳香族複素環であり；

Ｑは水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_５Ｒ_６であるか、または下記構造から選ばれる５員の芳香族複素環であり；

Ｒ_３及びＲ_４は互いに独立的に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニルであり；
Ｒ_５及びＲ_６は互いに独立的に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルまたは（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルであり；
Ｒ_７は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルであり；
前記Ｒ_３乃至Ｒ_７のアルキルは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ及びアミノからなる群から選ばれた一つ以上の置換基によってさらに置換され得る。）

本明細書において用いられる用語「アルキル」は、直鎖及び分枝状の構造を含む。例えば、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルなど、全ての可能な位置及び幾何異性体を含む。

（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロプロピルメチルなど、全ての環形態の可能な位置及び幾何異性体を含む。

（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルの例としては、ビニル、プロペニル、１−及び２−ブテニル、ペンテニルなど、全ての可能な位置及び幾何異性体を含み、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニルの例としては、アセチレニル、プロパギル、１−プロピニル、２−ペンチニルなど、全ての可能な位置及び幾何異性体を含む。

本発明によるオキサゾリジノン誘導体は、下記化学式２または３で表されることができる。

［化学式２］

［化学式３］

（前記化学式２または３中、Ｒ_２、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｐ、Ｑは、前記化学式１での定義と同一である。）

より好ましくは、本発明によるオキサゾリジノン誘導体は、下記化学式４乃至化学式９から選ばれる化合物を含む。

［化学式４］

［化学式５］

［化学式６］

［化学式７］

［化学式８］

［化学式９］

（前記化学式４乃至９中、Ｒ_２は水素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_１１、−（ＣＨ_２）_ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−（ＣＨ_２）_ｍＣ（＝Ｓ）Ｒ_１２または−ＳＯ_２Ｒ_１３であり、前記Ｒ_２のアルキルは（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、ヒドロキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル及びシアノからなる群から選ばれた一つ以上の置換基によってさらに置換され得；
Ｒ_１１乃至Ｒ_１３は互いに独立的に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルであり、前記Ｒ_１１乃至Ｒ_１３のアルキル、アルコキシまたはアミノはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ及びヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選ばれた一つ以上の置換基によってさらに置換され得；
ｍは０〜２の整数であり；
Ｐは−Ｏ−または−ＮＨ−であるか、または下記構造の５員の芳香族複素環であり；

Ｑは水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_５Ｒ_６であるか、または下記構造から選ばれる５員の芳香族複素環であり；

Ｒ_３及びＲ_４は互いに独立的に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシであり；
Ｒ_５及びＲ_６は互いに独立的に、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
前記Ｒ_３乃至Ｒ_６のアルキルは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ及びアミノからなる群から選ばれた一つ以上の置換基によってさらに置換され得る。）

本発明による新規なオキサゾリジノン誘導体は、下記の化合物で例示されることができるが、下記の化合物が本発明を限定するものではない。

本発明による新規なオキサゾリジノン誘導体は、環状アミドキシムまたは環状アミドラゾン基を有することにより、生体内の吸収を増進させたり、溶解度を増加させるために、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、異性体及び薬学的に許容される塩の形態に製造して用いることができるため、前記のプロドラッグ、水和物、溶媒和物、異性体及び薬学的に許容される塩も本発明の範囲に属する。

本発明による新規なオキサゾリジノン誘導体は薬学的に許容される塩の形態で用いることができ、薬学的に許容される塩は薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩を含む。酸付加塩は、例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩及び、（より好ましくない）臭化水素酸塩を含む。また、塩酸、リン酸及び硫酸とともに形成された塩が適する。また、適する塩は、塩基性塩、例えば、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム；有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルタミン及びリシンのようなアミノ酸である。その塩は、対応する陽イオンまたは陰イオンの荷電基の数及び原子価に応じて一つ以上の陽イオンまたは陰イオンを含み得る。好ましい製薬上許容される塩はナトリウム塩である。しかし、製造する間の塩の離脱を容易にするために、製薬上許容可否によって選ばれた溶媒に対してあまり可溶性ではない塩が好ましい。

本発明のオキサゾリジノン誘導体は、溶媒和された形態、例えば水和された形態及び非溶媒和の形態で存在することができ、本発明によるオキサゾリジノン誘導体化合物の溶媒和物は製薬活性を有する全ての溶媒和された形態を含む。

本発明のオキサゾリジノン誘導体は、人間または動物の体内で分解され、本発明の化合物を提供するプロドラッグの形態で投与されることができる。プロドラッグは親化合物の物理的及び（または）薬理学的プロファイルを変更または改善するために用いられることができ、親化合物にプロドラッグを形成することができる適正な基または置換体を導入することによって形成されることができる。プロドラッグの例としては、本発明による化合物の生体内で加水分解が可能であるエステル及びその製薬上許容される塩を含む。

プロドラッグの多様な形態は当業界で公知されており、例えば：
ａ）文献［Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）及びＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．４２、Ｐ．３０９−３９６、ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ、ｅｔ ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８５）］；
ｂ）文献［Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｃｈａｐｔｅｒ ５「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐlication ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｐ．１１３−１９１（１９９１）］；
ｃ）文献［Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、８、１−３８（１９９２）］；
ｄ）文献［Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、ｅｔ ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７、２８５（１９８８）］；及び
ｅ）文献［Ｎ．Ｋａｋｅｙａ、ｅｔ ａｌ．、Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ、３２、６９２（１９８４）］
などの文献を参照することができる。

本発明によるプロドラッグの例としては、下記のような化合物が挙げられる。

前記例のように、ヒドロキシル基にホスホン酸やアセチル基を結合して吸収された後には活性を有する形態に戻るようにする形態にしたり、アミノ酸を結合したり炭酸の形態にする方法などが可能である。このようなプロドラッグは、溶解度が比較的低い場合や吸収度が低い場合に主に用いられ、プロドラッグを用いる場合、溶解度及び吸収度が増加するだけでなく、ＡＤＭＥ（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ、ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ、ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ）とＰＫプロファイルが向上される。

本発明の化合物はオキサゾリジノン環のＣ−５位置にキラル中心を有する。本発明によるオキサゾリジノン誘導体化合物の好ましい部分立体異性体は化学式１の通りであり、化学式１ｂのようなエピマーに比べて有利なＭＡＯプロファイルを示す。

＜化学式１ｂ＞

オキサゾリジノンキラル中心上のエピマーの任意の混合物が用いられる場合、鏡像異性体を単独で用いる場合と製薬上活性を有する同一の効果を得るためには、部分立体異性体の比率を考慮してその使用量を調節することができる。

また、本発明の一部化合物はその置換体の種類によって相違するキラル中心を有することができ、抗菌活性を有する全ての光学及び部分立体異性体及びラセミ体混合物も本発明の範囲に含むことに理解される。光学活性形態の製造法（例えば、再結晶化技術、キラル合成、酵素による分解（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）、生体変換またはクロマトグラフィー分離によるラセミ体の分離）及び抗菌活性の測定法などは当業界において公知されている。

本発明で化学式１の化合物またはその塩は、互変異性体化（ｔａｕｔｏｍｅｒ）現象を示すことができるため、たとえ本明細書内の化学式または反応式が一つの可能性のある互変異性体形態のみを表しているとしても、本発明は抗菌活性を有する任意の互変異性体の形態を含み、単純に化学式または反応式内に用いられた一つの互変異性体形態のみに限られるものではない。

本発明の特定化合物は、また、同質異像（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）を示すことができ、抗菌活性を有する任意の同質異像化合物も全て本発明に含まれる。

本発明による新規なオキサゾリジノン誘導体化合物は、その置換体の種類によって公知の多様な方法で製造されることができ、例えば、下記反応式１乃至６で例示された方法によって製造されることができる。下記反応式１乃至６で提示された製造方法は例示にすぎず、特定の置換体により、当業者によって容易に変形することができるため、下記反応式１乃至６で例示された方法が本発明によるオキサゾリジノン化合物の製造方法を限定するものではなく、他に言及しないかぎり、反応式の置換体の定義は前記化学式１での定義と同一である。

本発明による前記化学式１のオキサゾリジノン誘導体化合物は、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｙ、Ｐ、Ｑによって夫々異なる方法で合成することができ、化学式１のＸ_１及びＸ_２のうち一つはふっ素原子（Ｆ）で、一つは水素原子（Ｈ）である場合において、代表的な合成方法を次の反応式１乃至５で表した。そして、Ｘ_１及びＸ_２が全て水素原子（Ｈ）であるか、またはふっ素原子（Ｆ）である場合は反応式６で表した。

化学式１のＹが窒素原子（Ｎ−Ｒ_２）である環状アミドラゾン化合物でＰがＮＨである場合の合成方法を下記反応式１と２で表し、Ｐが芳香族複素環であるトリアゾールである場合の合成方法を下記反応式３で表し、Ｐが酸素原子（Ｏ）である場合の例を反応式４で表した。また、Ｙが酸素原子（Ｏ）である環状アミドキシム化合物の合成方法を下記反応式５で表した。

下記反応式１で表したように、ジフルオロニトロベンゼンをエタノールアミンと反応させて化合物Ｉを合成し、アルコールとアミンを夫々ＴＢＳ（t−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）とＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｙ）で保護した後（化合物ＩＩ）、ニトロ基をＰｄ／Ｃを用いてアミンに還元させ（化合物ＩＩＩ）、Ｃｂｚ−Ｃｌ（Ｂｅｎｚｙｌ Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）を用いてｃｂｚ（Ｃａｒｂｏｏｂｅｎｚｏｘｙ）基を結合して化合物ＩＶを合成した。前記化合物ＩＶを（Ｒ）−グリシジルブチレート（（Ｒ）−ｇｌｙｃｉｄｙｌ ｂｕｔｙｒａｔｅ）とブチルリチウム（ＢｕＬｉ）で反応させて、キラル（ｃｈｉｒａｌ）化合物Ｖを合成した。前記化合物Ｖをさらに塩化メタンスルホニル（Ｍｓ−Ｃｌ）と反応させ（化合物ＶＩ）、さらにアジ化ナトリウム（ＮａＮ_３）と反応させて（化合物ＶＩＩ）、水素ガス下でＰｄ／Ｃでアミンに作った後、さらにＣｂｚ−Ｃｌを用いてｃｂｚ基を結合して化合物ＶＩＩＩを合成した。前記化合物ＶＩＩＩを塩酸で処理して保護基ｂｏｃとｔｂｓを除去し（化合物ＩＸ）、さらに塩化メタンスルホニル（Ｍｓ−Ｃｌ）と反応させて化合物Ｘを合成した。前記化合物Ｘをヒドラジンと反応させ（化合物ＸＩ）、オルソギ酸メチルエステルと反応させて環状アミドラゾン化合物ＸＩＩを合成した。前記化合物ＸＩＩで保護基であるｃｂｚを除去し（化合物ＸＩＩＩ）、多様なＱ基を導入することができ、また、ホルミル基を除去して多様なＲ_２を導入した。夫々の詳細な例は実施例に記載した。

＜反応式１＞

化学式１でＱがカルボニル基がない芳香族複素環である場合は、下記の反応式２のように、反応式１で合成した化合物ＶＩにまずＰ、Ｑ基を導入する方法で合成した。その例として、アミノ−イソオキサゾールとの反応を下記反応式２で表した。化合物ＶＩをｂｏｃでアミンが保護されたアミノ−イソオキサゾールと反応させて化合物ＸＩＶを合成し、塩酸で保護基ｂｏｃとｔｂｓを除去した後（化合物ＸＶ）、反応式１の同一の方法でメシル化（ｍｅｓｙｌａｔｉｏｎ）し（化合物ＸＶＩ）、ヒドラジンと反応させた後（化合物ＸＶＩＩ）、オルソギ酸メチルエステルと反応させて環状アミドラゾン化合物を合成した。そして、ホルミル基を除去して多様なＲ_２を導入し、夫々の詳細な例は実施例に記載した。

＜反応式２＞

化学式１でＰが芳香族複素環である場合は、下記反応式３で表したように、化学式１のＱがＨである場合と、Ｑが水素原子ではない異なる置換基である場合に分けて、１）と２で表した。まず、化学式１のＱがＨである場合は、反応式１で合成したアジド化合物ＶＩＩを２，５−ノルボルナジエン（Ｎｏｒｂｏｎａｄｉｅｎｅ）と反応させてトリアゾール化合物ＸＶＩＩＩを合成した後、反応式２のように塩酸で保護基ｂｏｃとｔｂｓを除去した後（化合物ＸＩＸ）、メシル化（ｍｅｓｙｌａｔｉｏｎ）し（化合物ＸＸ）、ヒドラジンと反応させた後、オルソギ酸メチルエステルと反応させて環状アミドラゾン化合物を合成した。また、化学式１のＱが水素原子ではない異なる置換基である場合は、２）の反応で表したように、ジクロロトシルヒドラゾン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｔｏｓｙｌｈｙｄｒａｚｏｎｅ）化合物ＸＸＩを合成した後、反応式１の化合物ＸＩＩＩと反応させて得ることができる。そして、ホルミル基を除去して多様なＲ_２を導入し、夫々の詳細な例は実施例に記載した。

＜反応式３＞

化学式１でＰが酸素原子（Ｏ）で、Ｑが水素原子（Ｈ）である場合は下記反応式４で表し、Ｐが酸素原子で、Ｑが芳香族複素環である場合は前記反応式２のような方法で合成することができる。化学式１でＱがＨである場合は、前記反応式１で合成した化合物Ｖのアルコール基をまずベンゾイルで保護した後（化合物ＸＸＩＩ）、塩酸でｂｏｃとｔｂｓ保護基を除去し（化合物ＸＸＩＩI）、メシル化（ｍｅｓｙｌａｔｉｏｎ）して（化合物ＸＸＩＶ）、ヒドラジンと反応させた（化合物ＸＸＶ）。ヒドラジンとの反応で保護基のベンゾイル基が除去された化合物ＸＸＶが得られ、さらにオルソギ酸メチルエステルと反応させて環状アミドラゾン化合物を合成した。そして、ホルミル基を除去して多様なＲ_２を導入し、夫々の詳細な例は実施例に記載した。

＜反応式４＞

化学式１でＹが酸素原子（Ｏ）である環状アミドキシム化合物の合成方法を下記反応式５で表した。化学式１でＰ−ＱがＯＨである場合と、そうではない場合との合成方法を１）と２）に区分して表した。

まず、Ｐ−ＱがＯＨではない場合は１）で表したように、反応式１で合成した化合物ＶＩを前記反応式１乃至４で記述した方法で化学式１のＰとＱ基を導入して化合物ＸＸＶＩを合成した後、塩酸で処理してｂｏｃとｔｂｓ保護基を除去して化合物ＸＸＶＩＩを合成した。前記化合物ＸＸＶＩＩをヒドロキシフタルイミドと光延（Ｍｉｔｓｎｏｂｕ）反応させて化合物ＸＸＶＩＩＩを得て、さらにヒドラジンでフタルイミドを除去し、オルソギ酸メチルエステルと反応させて環状アミドキシム化合物が得られた。

次に、Ｐ−ＱがＯＨである場合は２）で表したように、アルコールにベンゾイルで保護された化合物ＸＸＩＩＩをヒドロキシフタルイミドと光延（Ｍｉｔｓｎｏｂｕ）反応させ（化合物ＸＸＩＸ）、さらにヒドラジンでフタルイミドを除去し、オルソギ酸メチルエステルと反応させて環状アミドキシム化合物を製造した後、さらにヒドラジンでベンゾイル基を除去して得ることができた。この過程で、化合物ＸＸＩＸをヒドラジンと反応させてフタルイミドを除去する時、ベンゾイルまで除去された化合物も生成され、この化合物をオルソギ酸メチルエステルと反応させても環状アミドキシム化合物が得られた。

＜反応式５＞

化学式１のＸ_１及びＸ_２のうち一つはＦで、一つはＨである場合を前記反応式１乃至５で説明した。Ｘ_１及びＸ_２が全て水素原子であるか、または全てフッ素（Ｆ）原子である場合は、下記反応式６で表したように、反応式１で出発物質のみジフルオロニトロベンゼンの代わりに、４−フルオロニトロベンゼンあるいは３，４，５−トリフルオロニトロベンゼンを用いて、前記反応式１乃至５と同一の方法で合成することができた。

＜反応式６＞

本発明の組成物は、経口投与用に適する形態（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬質または軟質カプセル剤、水性またはオイル状懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤）、局所用に適する形態（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、水性またはオイル状溶剤または懸濁剤）、眼内投与用に適する形態、吸入投与用に適する形態（例えば、微細化散剤または液状エーロゾル）、注入投与用に適する形態（例えば、微細化散剤）または非経口投与用に適する形態（例えば、静脈内、皮下、舌下、または筋肉内注射用の水性またはオイル状無菌液、または肛門坐剤）であることができる。

本発明の化合物の他にも、本発明の製薬組成物は、その他の臨床的に有用な抗菌剤（例えば、β−ラクタム、マクロライド、キノロンまたはアミノグリコシド）及び／またはその他の抗炎症剤（例えば、抗真菌性トリアゾールまたはアンホテリシン）から選ばれた一つ以上の公知された薬物を含んでもよく（即ち、ともに製剤することによりなる）または、これら一つ以上の公知された薬物とともに投与することができる。これらは、治療効果を拡大させるために、カルバペネム、例えば、メロペネムまたはイミペネムを含むことができる。本発明の化合物はまた、グラム陰性細菌と抗生物質耐性菌に対して活性を増進させるために、殺菌性透過性増強タンパク質（ＢＰＩ）生成物または流出ポンプ阻害剤とともに製剤するか、またはこれとともに投与することができる。

本発明の化合物は、ビタミン、例えば、ビタミンＢ、例えば、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２及び葉酸とともに製剤したり、これとともに投与することもできる。本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、特にＣＯＸ−２阻害剤とともに製剤したり、これとともに投与することもできる。また、本発明の化合物をグラム−陽性細菌、グラム−陰性細菌に対して活性を有する抗菌剤とともに製剤したり、ともに投与することができる。

本発明の組成物は当該分野で広く公知されている通常の製薬賦形剤を用いて、通常の過程によって得ることができる。従って、経口投与用の組成物は、例えば、一つ以上の着色剤、甘味剤、着香剤及び／または防腐剤を含むことができる。静脈内投与される製薬組成物は、好ましくは（例えば、安定性を向上させるために）、適する殺菌剤、酸化防止剤または還元剤、または適する隔離剤を含むことができる。

経口投与用の組成物は、活性成分を不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した軟質のゼラチンカプセル剤形態、または活性成分を水またはオイル、例えば、ピーナッツ油、液状パラフィンまたはオリーブ油と混合した軟質のゼラチンカプセル剤形態であることができる。

水性懸濁剤は一般的に、一つ以上の懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴム；分散剤または湿潤剤、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、またはエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキサイドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｏｒｂｉｔｏｌ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、またはエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキサイドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、またはエチレンオキサイドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアート（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）とともに、微細化形態の活性成分を含む。水性懸濁剤は、一つ以上の防腐剤（例えば、エチルまたはプロピルＰ−ヒドロキシベンゾエート）、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）、着色剤、着香剤、及び／または甘味剤（例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパルテーム）を含むこともできる。

オイル状懸濁剤は、活性成分を植物性オイル（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油または椰子油）または鉱油（例えば、液状パラフィン）中に懸濁させることにより製型化することができる。オイル状懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜蝋、軟質パラフィンまたはセチルアルコールを含むこともできる。上述のような甘味剤及び着香剤を加えることにより、風味のよい経口投与用の製剤を提供することができる。これら組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を加えることにより保存することができる。

水を加えて水性懸濁剤を製造するための分散性散剤及び顆粒剤は、分散または湿潤剤、懸濁化剤及び一つ以上の防腐剤とともに活性成分を含む。適する分散または湿潤剤及び懸濁化剤は、上述した例示の通りである。甘味剤、着香剤及び着色剤のような付加の賦形剤が存在することもできる。

剤型についての追加情報は、下記文献を参照することができる［参照：Ｃｈａｐｔｅｒ ２５．２ ｉｎ Ｖｏｌｕｍｅ ５ ｏｆ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０］。

単一投与形態を生成するために一つ以上の賦形剤と配合される活性成分の量は、勿論、治療を受ける宿主と特定の投与経路によって多様であろう。例えば、人間に経口投与するための剤型は一般的に、５０ｍｇ〜５ｇの活性成分化合物を適正量の賦形剤（組成物の総重量を基準に、約５〜９８％であることができる）とともに含むことができる。投与単位形態は一般的に、約２００ｍｇ〜２ｇの活性成分を含むことができる。投与経路及び投与レジメンについての追加情報は、下記文献を参照することができる［参照：Ｃｈａｐｔｅｒ ２５．３ ｉｎ Ｖｏｌｕｍｅ ５ ｏｆ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ； Ｃｈａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０］。

本発明の適する製薬組成物は、単位投与形態で経口投与するに適する形態、例えば、本発明の化合物を０．１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１００ｍｇ〜１ｇ含む錠剤またはカプセル剤である。特に好ましくは、本発明の化合物を５０ｍｇ〜８００ｍｇ、特に１００ｍｇ〜５００ｍｇ含む錠剤またはカプセル剤である。

また、本発明の製薬組成物は、静脈内、皮下または筋肉内注射用に適する形態、例えば、本発明の化合物を０．１％ｗ／ｖ〜５０％ｗ／ｖ（１ｍｇ／ｍｌ〜５００ｍｇ／ｍｌ）含む注射剤である。

各患者に、例えば、本発明の化合物を１日０．１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇずつ静脈内、皮下または筋肉内投与することができ、該当組成物を１日１回〜４回投与する。また、他の様態では、本発明の化合物を１日１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇずつ投与する。静脈内、皮下及び筋肉内用量は、ボーラス注入することにより提供することができる。また、静脈内用量は一定期間に亘って連続的に注入することにより提供することができる。さらに、各患者に１日非経口用量と略等価の１日経口用量を投与することができ、該当組成物を１日１〜４回投与する。

本発明のオキサゾリジノン誘導体は、現在販売されているＰｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ社のリネゾリドに比べて、極めて低い濃度で既存の抗生剤に対して耐性を有する黄色ブドウ球菌とエンテロコッカス‐フェカーリスなどのグラム陽性菌及びヘモフィルス‐インフルエンゼ、モラクセラカタラーリスなどのグラム陰性菌に対して抗菌力を示し、特にリネゾリド耐性エンテロコッカス‐フェカーリスに対して優れた抗菌力を示す。

以下、本発明の理解を容易にするために、好ましい実施例及び試験例を提示する。しかし、下記の実施例及び試験例は本発明の理解をより容易にするために提供されるものにすぎず、下記実施例によって本発明の内容が限定されるものではない。

［製造例１］化合物Ｉの製造

３，４−ジフルオロニトロベンゼン（１５８ｇ、０．９９ｍｏｌ）をアセトニトリル（８００ｍＬ）に溶かした後、エタノールアミン（１１７ｇ、１．９ｍｏｌ）を入れて４時間還流撹拌した。前記反応物を室温に冷やした後、減圧濃縮してジエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ）で固体化（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）した後、濾過して黄色の化合物Ｉ（１９９ｇ、０．９９ｍｏｌ、１００％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ_１）δ７．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝１１．６Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ）、６．６５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．１０−４．８７（ｂｓ、１Ｈ）、３．９７−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．３７（ｍ、２Ｈ）。

［製造例２］化合物ＩＩの製造

化合物Ｉ（１００ｇ、０．５ｍｏｌ）、ＴＢＳ−Ｃｌ（ｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ、９７ｇ、０．６５ｍｏｌ）及びイミダゾール（５１ｇ、０．７５ｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（７００ｍＬ）に溶かした後、徐々に室温に上げて一晩撹拌した。前記反応物を減圧濃縮した後、エチルアセテートに溶かして０．５ Ｎ ＨＣｌで洗浄し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液（ｂｒｉｎｅ）で順に洗い、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水させて減圧濃縮し、アルコールにｔｂｓ基が付いた化合物を定量的に得た。この化合物をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶かした後、１．２当量のＢｏｃ_２Ｏと０．１当量のＤＭＡＰ（４−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）を入れて３時間室温で撹拌した後、アンモニア水（３０ｍＬ）を入れてさらに２０分間撹拌して減圧濃縮した。濃縮液をさらにエチルアセテートに溶かした後、０．５Ｎ ＨＣl、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液（ｂｒｉｎｅ）で順に洗い、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水させて減圧濃縮し、化合物ＩＩを定量的に得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ_１）δ ８．０６−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝１０．２Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ）、７．５７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．８０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．７３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、０．８１（ｓ、９Ｈ）、０．０１（ｓ、６Ｈ）。

［製造例３］化合物ＩＩＩの製造

化合物ＩＩ（９２ｇ、０．２２ｍｏｌ）をメタノール（６００ｍＬ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（６ｇ）を入れて水素風船下で４時間撹拌し、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）を用いて濾過した後、減圧濃縮して無色のオイル化合物ＩＩＩ（８６ｇ）を定量的に得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ_１）δ ６．９９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、６．４４−６．３０（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．６３−３．５２（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、６Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．０３（ｓ、６Ｈ）。

［製造例４］化合物ＩＶの製造

化合物ＩＩＩ（８６ｇ、０．２２ｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶かした後、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３００ｍＬ）を入れて撹拌しながら徐々にＣｂｚ−Ｃｌ（ｂｅｎｚｙｌ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔe、３８ｍＬ、０．２７ｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間撹拌した後、有機層を分離して水で二回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水させて減圧濃縮して、黄色いオイル化合物ＩＶ（１１６ｇ）を定量的に得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ_１）δ ７．４４−７．３２（ｍ、６Ｈ）、７．１８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８４−６．６６（ｂｓ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、３．８２−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．５８（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、６Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．０２（ｓ、６Ｈ）。

［製造例５］化合物Ｖの製造

化合物ＩＶ（１１６ｇ、０．２２ｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶かした後、Ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ｂｕｔｙｌｌｉｔｈｉｕｍ、２．５Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｎ−Ｈｅｘａｎｅ）（９０ｍＬ、０．２３ｍｏｌ）を−７８℃で徐々に滴下して２０分間撹拌した。（Ｒ）−グリシジルブチレート（（Ｒ）−Ｇｌｙｃｉｄｙｌ ｂｕｔｙｒａｔｅ、３１．５ｍＬ、０．２３ｍｏｌ）を入れた後、徐々に室温に上げて３時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液でＰＨを６程度に調節して減圧濃縮した。濃縮液を８０％エチルアセテート／ヘキサンに溶かした後、水と塩化ナトリウム飽和水溶液（ｂｒｉｎｅ）で順に洗い、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水させて減圧濃縮した。この濃縮液を４０％エチルアセテート／ヘキサン溶液でカラムクロマトグラフィーを用いて分離し、無色のオイル化合物Ｖ（４５ｇ、０．０９３ｍｏｌ、４２％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．５０−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１６（ｍ、１Ｈ）、４．７４−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．０３−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、３Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、６Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、０．０２（ｓ、６Ｈ）。

［製造例６］化合物ＶＩの製造

化合物Ｖ（４５ｇ、０．０９３ｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶かした後、トリエチルアミン（２６ｍＬ、０．１８６ｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ、１０．９ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）を０℃で順に徐々に滴下して２０分間撹拌した。室温に上げた後、１時間撹拌して減圧濃縮した。濃縮液をエチルアセテートに溶かした後、０．５Ｎ ＨＣl、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液（ｂｒｉｎｅ）で順に洗い、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水させて減圧濃縮し、黄色いオイル化合物ＶＩ（５０ｇ、０．０８９ｍｏｌ、９６％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝１１．６Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、４．９４−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．３９（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、６Ｈ）、０．８３（ｓ、９Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）。

［製造例７］化合物ＶＩＩの製造

化合物ＶＩ（５０ｇ、０．０８９ｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶かした後、ＮａＮ_３（７．１６ｇ、０．１１ｍｏｌ）を入れて８０℃で３時間撹拌した。室温に冷やした後、エチルアセテートで薄め、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液（ｂｒｉｎｅ）で順に洗い、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水させて減圧濃縮し、無色のオイル性固体化合物ＶＩＩ（４７ｇ、０．０８９ｍｏｌ）を定量的に得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．４８（ｄｄ、Ｊ_１＝８．２Ｈｚ、Ｊ_２＝１．４Ｈｚ）７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、４．８１−４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０９−４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．５９（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、６Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、０．０２（ｓ、６Ｈ）。

［製造例８］化合物ＶＩＩＩの製造

化合物ＶＩＩ（４７ｇ、０．０８９ｍｏｌ）をメタノール（４００ｍＬ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（３．５ｇ）を入れて水素風船下で４時間撹拌し、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）を用いて濾過して減圧濃縮した。この濃縮液をジクロロメタン（１３０ｍＬ）に溶かした後、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１３０ｍＬ）を入れて撹拌しながら徐々にＣｂｚ−Ｃl（１５．５ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間撹拌した後、有機層を分離して水と塩化ナトリウム飽和水溶液（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水させた後減圧濃縮し、２０％エチルアセテート／ヘキサン溶液でカラムクロマトグラフィーを用いて分離し、淡黄色のオイル化合物ＶＩＩＩ（５０．５ｇ、０．０８２ｍｏｌ、９２％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．４６−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、６Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．７６−３．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、６Ｈ）、０．８３（ｓ、９Ｈ）、０．０１（ｓ、６Ｈ）。

［製造例９］化合物ＩＸの製造

化合物ＶＩＩＩ（５０．５ｇ、０．０８２ｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした後、ジオキサン中４Ｎ ＨＣl溶液（１３０ｍＬ）を入れ、室温で３時間撹拌した後減圧濃縮し、白色固体の化合物ＩＸ（３６ｇ、０．０８２ｍｏｌ）を定量的に得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．４４−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、６Ｈ）、７．０９−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、４．７１−４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．０８−４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．５７（ｍ、３Ｈ）、３．３９−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．１５（ｍ、２Ｈ）。

［製造例１０］化合物ＸＩＩの製造

化合物ＩＸ（３６ｇ、０．０８２ｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶かした後、トリエチルアミン（３４．５ｍＬ、０．２４５ｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ、９．５ｍＬ、０．１２３ｍｏｌ）を０℃で順に徐々に滴下して１０分間撹拌した。室温に上げた後、２時間撹拌してジクロロメタンで薄めた後、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液（ｂｒｉｎｅ）で順に洗い、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水させて減圧濃縮した。このように得られた固体をジエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ）溶媒でさらに固体化（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）させて濾過し、白色固体の化合物Ｘ（３０．５ｇ、０．０６３ｍｏｌ、７７％）を得た。

このように得られた化合物Ｘ（２０ｇ、０．０４２ｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に入れてヒドラジン一水和物（Ｈ_２ＮＮＨ_２−Ｈ_２Ｏ、５０ｍＬ）を添加して６０℃で２時間撹拌した。この溶液を減圧濃縮し、オイル形態の化合物ＸＩ（１７．４ｇ、０．０４２ｍｏｌ）を得た。

このように得られた化合物ＸＩ（１７．４ｇ、０．０４２ｍｏｌ）を酢酸（２００ｍＬ）に入れてオルソギ酸メチルエステル（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｒｔｈｏｆｏｒｍａｔｅ、１００ｍＬ）を添加して８時間還流（ｒｅｆｌｕｘ）させた。この溶液を減圧蒸溜した後、ジクロロメタンに溶かして、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液（ｂｒｉｎｅ）で順に洗い、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水させて減圧濃縮した。この濃縮液を５％メタノール／ジクロロメタン溶液でカラムクロマトグラフィーを用いて分離し、白色固体の化合物ＸＩＩ（５．８ｇ、０．０１３ｍｏｌ、３１％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２８（ｍ、６Ｈ）、７．１９−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、５．２７（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．０３−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．５４（ｍ、１Ｈ）。

［製造例１１］化合物ＸＩＩＩの製造

化合物ＸＩＩ（５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を入れて水素風船下で４時間撹拌した。セライト（ｃｅｌｉｔｅ）を用いて濾過した後減圧濃縮し、オイル性の固体化合物ＸＩＩＩ（３．２ｇ、０．０１０ｍｏｌ、９１％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、４．６５−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．０９−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．７９（ｍ、１Ｈ）。

［製造例１２］化合物ＸＶの製造

Ｂｏｃ−３−アミノイソオキサゾール（１．２２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶かした後、５０％ＮａＨ（０．３２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を入れて３０分間撹拌し、化合物ＶＩ（３．６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を徐々に滴下し、８０℃で４時間撹拌した。室温に冷やした後、エチルアセテートで薄め、水で二回洗い、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水させて減圧濃縮し、化合物ＸＩＶ（４．１６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を得た。

このように得られた化合物ＸＩＶ（４．１６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした後、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）を入れて室温で一晩撹拌した後、減圧濃縮してジエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ）溶媒で固体化（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）させ、白色固体の化合物ＸＶ（２．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ、９４％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ_１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ_１＝８．４Ｈｚ、Ｊ_２＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０−３．１９（ｍ、７Ｈ）。

［製造例１３］化合物ＸＩＸの製造

化合物ＶＩＩ（０．６１３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした後、２，５−ノルボルナジエン（Ｎｏｒｂｏｎａｄｉｅｎｅ、０．６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を入れて４時間還流撹拌した後、室温に冷やした。溶媒を減圧濃縮した後、ジクロロメタンに溶かし、水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させて、トリアゾール化合物ＸＶＩＩＩを９８％収率で得た後、製造例９と同一の方法で塩酸処理し、化合物ＸＩＸ（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ、９２％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ_１＝１３Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．００（ｍ、２Ｈ）、５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。

［製造例１４］化合物ＸＸＶＩＩ−ｂの製造

化合物ＶＩ（１２ｇ、２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かした後、ＮａＮ_３（１．６５ｇ、２６ｍｍｏｌ）を入れて８０℃で３時間撹拌した。室温に冷やした後、エチルアセテート／ヘキサン（１５０ｍＬ／３０ｍＬ）で薄め、蒸溜水（２００ｍＬ）で３回洗い、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水させて減圧濃縮した後、３０％エチルアセテート／ヘキサン溶液でカラムクロマトグラフィーを用いて分離し、化合物ＶＩＩ（９．６ｇ、１９ｍｍｏｌ、８９％）を得た。前記得られた化合物ＶＩＩ（９．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）をメタノール（１２０ｍＬ）に溶かしてＰｄ／Ｃ（１ｇ）を入れた後、水素ガス下で４時間撹拌してセライトを用いて濾過し、８．６ｇのアミン化合物を９５％収率で得た。前記アミン化合物（８．６ｇ）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶かした後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ）を入れて０℃でチオホスゲン（ｔｈｉｏｐｈｏｓｇｅｎｅ、１．６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を添加した後、２時間撹拌した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧蒸溜した後、メタノール（１５０ｍＬ）に溶かして一晩還流撹拌した後、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーを用いて化合物ＸＸＶＩ−ｂ（２．６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を得た後、製造例９と同一の方法で塩酸処理し、化合物ＸＸＶＩＩ−ｂを定量的に得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．３５（ｄｄ、Ｊ_１＝１３Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９−６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．１０−３．９１（ｍ、６Ｈ）、３．８８−３．７８（ｍ、３Ｈ）、３．３２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）。

［製造例１５］化合物ＸＸＶＩＩ−ａの製造

化合物ＶＩから、チオホスゲンの代わりにＡｃ_２Ｏを用いて前記製造例１４と同一の方法で化合物ＸＸＶＩＩ−ａの塩酸塩（３．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ、８５ ％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ）、７．４１−７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．１８−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、６．２１−５．７３（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、４．７４−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．７６−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．４２−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）。

［製造例１６］化合物ＸＸＶＩＩＩ−ａの製造

化合物ＸＸＶ−ａの塩酸塩（１．６９ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシフタルイミド（０．８３ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．３４ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れて撹拌しながらＤＩＡＤ（Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ、１．１５ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、３時間室温で撹拌した。前記反応物を濾過した後、濾液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーを用いて分離し、化合物ＸＸＶＩＩＩ−ａ（１．４９ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、８８％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄｄ Ｊ＝８．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ Ｊ＝８．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、４．９２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２１ＦＮ_４Ｏ_６に対して４５７（Ｍ＋Ｈ^＋）。

［製造例１７］化合物ＸＸＩＩＩの製造

化合物Ｖ（２６ｇ、０．０５３ｍｏｌ）をジクロロメタン（１８０ｍＬ）に溶かした後、ＤＩＰＥＡ（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ、１３ｍＬ、０．０７９ｍｏｌ）と塩化ベンゾイル（Ｂｚ−Ｃｌ、７．４ｍＬ、０．０６４ｍｏｌ）を０℃で順に徐々に滴下して１０分間撹拌した。室温に上げた後、少量のＤＭＡＰを入れて２時間撹拌した。この溶液を減圧濃縮してエチルアセテートに溶かし、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液（ｂｒｉｎｅ）で順に洗い、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水させて減圧濃縮し、化合物ＸＸＩＩ（３１ｇ、０．０５３ｍｏｌ）を定量的に得た後、製造例９と同一の方法で塩酸処理し、化合物ＸＸＩＩＩを定量的に得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ）、７．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．８８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．５４−４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．１３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。

前記製造例１乃至１７で製造された中間体からの最終化合物の合成法を、下記実施例に示した。

［実施例１］化合物１の製造

前記製造例１１で得られた化合物ＸＩＩＩ（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした後、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）及びＡｃ_２Ｏ（０．０６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を順に滴下し、２時間室温で撹拌した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物１を得た（０．０９８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、８７％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ_４）δ＝８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ Ｊ＝１３．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ Ｊ＝８．８、Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．１９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１８ＦＮ_５Ｏ_４に対して３６４（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例２］化合物２の製造

化合物１（０．７ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサンに溶かされた４Ｎ−塩酸（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に添加した後、水素ガス下で２時間撹拌し、前記反応物をセライトを用いて濾過して減圧濃縮し、白色固体の標題化合物２を得た（０．７２ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１００％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８．３４−８．３１（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄｄ Ｊ＝１３．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ Ｊ＝１３．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、 、３Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１５Ｈ_１８ＦＮ_５Ｏ_３に対して３３６（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例３］化合物３の製造

化合物２（０．１１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶かした後、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）、ジメチル硫酸（５２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を入れて６時間室温で撹拌した後、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物３を得た（２９ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、２４％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ_１）δ ７．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ）、７．１８−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、１Ｈ、８．４Ｈｚ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．８２−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．８５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．８２（ｔ、１Ｈ、４．８Ｈｚ）、３．７４−３．６０（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_２０Ｆ-_１-Ｎ_５Ｏ_３に対して３５０（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例４］化合物４の製造

化合物２（０．２１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした後、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）、臭化アリル（０．１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を入れて６時間室温で撹拌した後、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物４を得た（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３３％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．５１（ｄｄ、Ｊ_１＝１３Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．１８（ｂｒ ｔ、１Ｈ）、６．０２（ｍ、１Ｈ）、５．３０−５．２２（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９−３．５８（ｍ、６Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２２Ｆ_-１-Ｎ_５Ｏ_３に対して３７６（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例５］化合物５の製造

化合物２から臭化プロパルギル（Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ ｂｒｏｍｉｄｅ）を用いて実施例４と同一の方法で標題化合物５を得た（３４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、４３％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．５１（ｄｄ、Ｊ_１＝１３Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．００（ｂｒ ｔ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９−３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２０Ｆ-_１-Ｎ_５Ｏ_３に対して３７４（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例６］化合物６の製造

化合物２（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６６ｕＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（ｅｔｈｙｌ ｉｏｄｉｄｅ、２０ｕＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（２ｍＬ）に順に入れた後、８時間還流撹拌した。前記反応物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色い泡の標題化合物６を得た（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１３％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ_４）δ＝７．５７（ｄｄ Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、２Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．０５（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_３に対して３６４（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例７］化合物７の製造

化合物２（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした後、１当量のＫ_２ＣＯ_３と２当量のクロロアセトニトリルと触媒量のＫＩを入れて６時間８０℃に加熱した後、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物７を得た（１０７ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、９６％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ_１）δ ７．４０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝１３．２Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ）、７．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝８．４Ｈｚ、Ｊ_２＝１．２Ｈｚ）、６．６９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、６．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．７８−４．７２（ｍ１Ｈ）、４．４０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．００（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．７６−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．５５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１９ＦＮ_６Ｏ_３に対して３７４（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例８］化合物８の製造

化合物２（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした後、１当量のＫ_２ＣＯ_３と２当量の１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタンを入れて６時間２００℃に加熱した後、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物８を得た（１１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、９％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ_１）δ ７．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ）、７．１８−７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．３２−６．２４（ｍ、１Ｈ）、４．９０−４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．８４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３．８１−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｔ、４．５Ｈｚ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１９Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_３に対して４１８（Ｍ＋Ｈ^＋）。

［実施例９］化合物９の製造

化合物２（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２００ｕＬ、１．２０ｍｍｏｌ）、臭化シアン（ｃｙａｎｏｇｅｎ ｂｒｏｍｉｄｅ、６３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（２ｍＬ）に順に入れた後、０．５時間撹拌した。前記反応物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物９を得た（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１７％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ_４）δ＝７．６０（ｄｄ Ｊ＝１３．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ Ｊ＝８．８、Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５−３．６１（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１７ＦＮ_６Ｏ_３に対して３６１（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例１０］化合物１０の製造

化合物２（５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４ｕＬ、０．０２６ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（１．５ｕＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（２ｍＬ）に順に入れた後、１．５時間撹拌した。前記反応物にジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加して飽和された重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムを用いて脱水させた後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物１０を得た（２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、３０％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ_４）δ＝７．５７（ｄｄ Ｊ＝１３．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ Ｊ＝９．６、Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．０３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）２．０３（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２０ＦＮ_５Ｏ_４に対して３７８（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例１１］化合物１１の製造

化合物２（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｏＰ（１０５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸（１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０ｕＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（２ｍＬ）に順に入れた後、１．５時間室温で撹拌した。前記反応物にジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加して飽和された重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗い、硫酸マグネシウムを用いて脱水させた後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物１１を得た（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１３％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ_４）δ＝７．６１（ｄｄ Ｊ＝１３．２、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ Ｊ＝８．８、Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．１９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１９ＦＮ_６Ｏ_４に対して４０３（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例１２］化合物１２の製造

化合物２（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｏＰ（（１Ｈ−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ−１−ｙｌｏｘｙ）ｔｒｉｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ、７００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、グリコール酸（８２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６６ｕＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（２ｍＬ）に順に入れた後、２時間室温で撹拌した。前記反応物にジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加して蒸溜水で３回洗い、硫酸マグネシウムを用いて脱水させた後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物１２を得た（８３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３９％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８．２５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５−３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２０ＦＮ_５Ｏ_５に対して３９４（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例１３］化合物１３の製造

化合物２（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４５ｕＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、塩化シクロプロパンカルボニル（１３ｕＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（３ｍＬ）に順に入れた後、１時間室温で撹拌した。前記反応物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物１３を得た（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、３３％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８．２５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_４に対して４０４（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例１４］化合物１４の製造

化合物２（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３ｕＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、イソシアン酸トリメチルシリル（６３ｕＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（３ｍＬ）に順に入れた後、２時間室温で撹拌した。前記反応物にジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加して飽和された重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗い、硫酸マグネシウムを用いて脱水させた後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物１４を得た（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２６％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８．２６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ Ｊ＝１５．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．３０（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄ Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８−３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．４０−３．２８（ｍ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１９ＦＮ_６Ｏ_４に対して３７９（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例１５］化合物１５の製造

化合物２（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）とカルボニルジイミダゾール（４３７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を反応させた後、エタノールアミンを用いて実施例６と同一の方法で標題化合物１５を得た（２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、４２％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ_１）δ ７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝１３．２Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ）、７．１６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝９．０Ｈｚ、Ｊ_２＝１．８Ｈｚ）、７．１０−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．８３−７．４９（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．９５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．８４−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．７２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．６７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ_１＝６．０Ｈｚ、Ｊ_２＝４．８Ｈｚ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２３ＦＮ_６Ｏ_５に対して４２３（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例１６］化合物１６の製造

前記実施例２で得られた化合物２から、カルボニルジイミダゾールとジエタノールアミンを用いて実施例１５と同一の方法で標題化合物１６を得た（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、２５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７０−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、４．８１−４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．０１−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．８２−３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．４８−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．１６（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_２７ＦＮ_６Ｏ_６に対して４６７（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例１７］化合物１７の製造

化合物２から、ジフルオロ酢酸を用いて実施例１１と同一の方法で標題化合物１７を得た（３１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、８８％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ_１）δ ７．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝１３．２Ｈｚ、Ｊ_２＝３．０Ｈｚ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝９．０Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ）、７．１４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５３．４Ｈｚ）、６．０４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．８３−４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．８８−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．７５−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．６０（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４に対して４１４（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例１８］化合物１８の製造

化合物２（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４５ｕＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（１１ｕＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（３ｍＬ）に順に入れた後、１時間室温で撹拌した。前記反応物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物１８を得た（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、３３％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８．２６（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_２０ＦＮ_５Ｏ_５Ｓに対して４１４（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例１９］化合物１９の製造

化合物２（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６６ｕＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、メチルイソチオシアニド（６ｕＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（２ｍＬ）に順に入れた後、１２時間撹拌した。前記反応物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物１９を得た（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、３８％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ_４）δ＝７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ Ｊ＝１３．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ Ｊ＝８．４、Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、５．９６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１−３．７７（ｍ、３Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６５ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２１ＦＮ_６Ｏ_３Ｓに対して４０９（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例２０］化合物２０の製造

化合物２（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５５ｕＬ、０．３９ｍｍｏｌ）、塩化アミドスルホニル（ａｍｉｄｏｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１４５ｕＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（３ｍＬ）に順に入れた後、１２時間室温で撹拌した。前記反応物にジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加して飽和された重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗い、硫酸マグネシウムを用いて脱水させた後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物２０を得た（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１０％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８．２６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）７．６０（ｄｄ Ｊ＝１３．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝９．２、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０−３．３８（ｍ、４Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１５Ｈ_１９ＦＮ_６Ｏ_５Ｓに対して４１４（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例２１］化合物２１の製造

化合物２（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３６ｕＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、塩化ジメチルアミノスルホニル（１６ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（１ｍＬ）に順に入れた後、１２時間室温で撹拌した。前記反応物にジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加して飽和された重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で２回洗い、硫酸マグネシウムを用いて脱水させた後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物２１を得た（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１０％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝７．６２（ｄｄ Ｊ＝１３．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．００（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１−３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．０３（ｓ、６Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２３ＦＮ_６Ｏ_５に対して４４３（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例２２］化合物２２の製造

化合物２から、実施例１１と同一の方法で標題化合物２２を得た（３６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、７８％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８．２６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、５．６１（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_２４ＦＮ_５Ｏ_５に対して４２２（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例２３］化合物２３の製造

化合物２（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｏＰ（１０５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０ｕＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（２ｍＬ）に順に入れた後、１．５時間室温で撹拌した。前記反応物にジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加して蒸溜水（１０ｍＬ）で３回洗い、硫酸マグネシウムを用いて脱水させた後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離し、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かされた４Ｎ−塩酸を入れた後０．５時間撹拌した。前記反応物を減圧濃縮し、標題化合物２３を得た（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２９％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８．２９（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、３Ｈ）、７．６２（ｄｄ Ｊ＝１５．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ Ｊ＝１５．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−３．９４（ｍ、３Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２１ＦＮ_６Ｏ_４に対して３９３（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例２４］化合物２４の製造

化合物２から、ブロモ酢酸エチルを用いて実施例７と同一の方法で標題化合物２４を得た（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、３４％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ_１）δ ７．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ）、７．１３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝９．０Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ）、７．１０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．８２−４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．８４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．８２−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．２４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_２４ＦＮ_５Ｏ_５に対して４２２（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例２５］化合物２５の製造

化合物２４（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした後、０．５ｍＬアンモニア水を入れ、密閉された反応容器で１００℃で一晩撹拌した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して標題化合物２５を得た（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、２１％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．２５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．５６（ｄ、１Ｈ、１４．０Ｈｚ）、７．８３−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、４．７５−４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．８２−３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２１ＦＮ_６Ｏ_４に対して３９３（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例２６］化合物２６の製造

化合物２４（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、メタノール（２０ｍＬ）に溶かしたヒドロキシルアミン溶液（２．４ｇのＮＨ_２ＯＨ−ＨＣｌに２．４ｇのＫＯＨを入れて濾過して製造した溶液）を入れ、室温で一晩撹拌した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して標題化合物２６を得た（２２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、２３％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３０−８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、５．３３−５．２８（ｍ、１Ｈ）、４．７１−７．６４（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．０４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．１７（ｓ、２Ｈ）、２．９１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．８３（ｓ、１Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２１ＦＮ_６Ｏ_５に対して４０９（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例２７］化合物２７の製造

前記実施例２４で得られた化合物２４（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした後、２Ｍ ＬｉＢＨ_４溶液（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を入れて室温で３時間撹拌した。少量の水を添加した後、カラムクロマトグラフィーで分離して淡黄色固体の標題化合物２７を得た（２４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、２９％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ_１）δ ７．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ）、７．１６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝９．０Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ）、７．１２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、５．９８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．８２−３．６（ｍ、３Ｈ）、３．０７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_４に対して３８０（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例２８］化合物２８の製造

化合物ＸＸＶＩＩＩ−ａ（０．２２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（一水和物、１ｍＬ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、２時間還流撹拌して減圧濃縮した後、オルソギ酸メチルエステル（５ｍＬ）、酢酸（５ｍＬ）を入れて４時間還流撹拌した。前記反応物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して白色固体の標題化合物２８を得た（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２０％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８．２５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ Ｊ＝１４．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ Ｊ＝９．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５−３．６７（ｍ、３Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１５Ｈ_１７ＦＮ_４Ｏ_４に対して３３７（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例２９］化合物２９の製造

化合物２（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍＬ）に溶かした後、飽和されたＮａＨＣＯ_３水溶液（３ｍＬ）を入れ、０℃でチオホスゲン（０．０２１ｍＬ）を入れて３０分間撹拌した後、有機層を分離してアンモニア水（１ｍＬ）を添加した。この溶液をＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈させた後、減圧蒸溜して溶媒を半分に減らし、さらにアンモニア水（２ｍＬ）を入れて室温で一晩撹拌した。この溶液を減圧蒸溜した後、エチルエーテルで固体化して白色固体の標題化合物２９を得た（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、７４％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．２７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、１Ｈ、 、Ｊ_１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ）、７．５９−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．５１−６．８９（ｂｓ、２Ｈ）、４．７９−４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、４．１３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．７９−３．７０（ｍ、３Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．３８−３．２９（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１９ＦＮ_６Ｏ_３Ｓに対して３９５（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例３０］化合物３０の製造

化合物２（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍＬ）に溶かした後、飽和されたＮａＨＣＯ_３水溶液（３ｍＬ）を入れ、０℃で０．０２１ｍＬのチオホスゲンを入れて３０分間撹拌した後、有機層を分離して減圧蒸溜し、メタノール（５ｍＬ）を添加して室温で一晩撹拌した。この溶液を減圧蒸溜し、カラムクロマトグラフィーで分離して白色固体の標題化合物３０を得た（３１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、７４％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝１３．２Ｈｚ、Ｊ_２＝１．２Ｈｚ）、７．２５−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｂｓ、１Ｈ）、４．８６−４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．６４−４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、３Ｈ）、４．０６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．８８−３．７６（ｍ、３Ｈ）、３．７４−３．６６（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２０ＦＮ_５Ｏ_４Ｓに対して４１０（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例３１］化合物３１の製造

化合物２から、メタノールの代わりにエタノールを用いて実施例３０と同一の方法で標題化合物３１を得た（２６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、３２％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６０（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、７．２４−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｂｓ、１Ｈ）、４．８８−４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．７５−４．６４（ｍ、２Ｈ）、４．６４−４．５３（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．８８−３．７７（ｍ、３Ｈ）、３．７４−３．６０（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_４Ｓに対して４２４（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例３２］化合物３２の製造

化合物２から、メタノールの代わりにエチレングリコールを用いて実施例３０と同一の方法で標題化合物３２を得た（２３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、２２％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ_１）δ ７．６２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝１２．６Ｈｚ、Ｊ_２＝１．８Ｈｚ）、７．２３−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、１Ｈ、９．０Ｈｚ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．４２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．９６−４．８６（ｂｓ、１Ｈ）、４．８６−４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、４．５９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．０７（ｔ、１Ｈ、９．０Ｈｚ）、３．９８−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．７２−３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_５Ｓに対して４４０（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例３３］化合物３３の製造

化合物２から、メタノールの代わりにアミノエタノールを用いて実施例３０と同一の方法で標題化合物３３を得た（１６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、３５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．６７−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３８−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．７８−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．１３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．８１−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．５３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．４２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２３ＦＮ_６Ｏ_４Ｓに対して４３９（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例３４］化合物３４の製造

化合物２（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶かした後、ＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、ＮａＦ（７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ジチオ酢酸エチル（０．０１９ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を入れて室温で一晩撹拌した。この溶液を減圧蒸溜した後、カラムクロマトグラフィーで分離して白色固体の標題化合物３４を得た（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１９％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．６２（ｄｄ、Ｊ_１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、５．９３（ｂｒ ｔ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３−３．６２（ｍ、５Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２０ＦＮ_５Ｏ_３Ｓに対して３９４（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例３５］化合物３５の製造

前記実施例２で得られた化合物２から、カルボニルジイミダゾールとエタノールを用いて実施例６と同一の方法で標題化合物３５を得た（３５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、６５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．５８−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．２１（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．３３−４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．０６−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．７７（ｍ、３Ｈ）、３．７１−３．６６（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_５に対して４０７（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例３６］化合物３６の製造

化合物２から、ピルビン酸を用いて実施例１１と同一の方法で標題化合物３６を得た（１４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、７４％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．２７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）７．６１（ｄｄ、Ｊ_１＝１３．２Ｈｚ、Ｊ_２＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ_１＝９．０Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７−３．７２（ｍ、３Ｈ）、３．４２−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２０ＦＮ_５Ｏ_５に対して４０６（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例３７］化合物３７の製造

化合物２から、クロロアセトンを用いて実施例４と同一の方法で標題化合物３７を得た（１３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、６５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．５２（ｄｄ、Ｊ_１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ_１＝８．４Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．０９（ｂｒ ｔ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９−３．６２（ｍ、５Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_４に対して３９２（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例３８］化合物３８の製造

化合物３７（７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした後、２Ｍ ＬｉＢＨ_４溶液を入れて室温で２時間撹拌した。少量の水を添加した後、カラムクロマトグラフィーで分離して白色固体の標題化合物３８を得た（３．６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、５０％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．５４（ｄｄ、Ｊ_１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ_１＝８．４Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．０９（ｂｒ ｔ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９−３．６２（ｍ、５Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２４ＦＮ_５Ｏ_４に対して３９４（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例３９］化合物３９の製造

化合物２から、３−クロロ−２−メチルプロペンを用いて実施例４と同一の方法で標題化合物３９を得た（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、７４％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．５１（ｄｄ、Ｊ_１＝１３Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．０６（ｂｒ ｔ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８−３．６１（ｍ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_２４ＦＮ_５Ｏ_３に対して３９０（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例４０］化合物４０の製造

化合物２から、２，３−ジクロロ−１−プロペンを用いて実施例４と同一の方法で標題化合物４０を得た（１１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、３４％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．５２（ｄｄ、Ｊ_１＝１３Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｂｒ ｔ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９−３．６２（ｍ、５Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２１ＣｌＦＮ_５Ｏ_３に対して４１０（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例４１］化合物４１の製造

化合物２（２２８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（０．０７６ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１８７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした後、酢酸（１ｍＬ）を添加して２時間室温で撹拌した。前記反応物をジクロロメタンで薄め、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液（ｂｒｉｎｅ）で順に洗い、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水させて減圧濃縮し、白色固体の標題化合物４１を得た（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、７５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．５１（ｄｄ、Ｊ_１＝１３Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．０９（ｂｒ ｔ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８−３．６１（ｍ、３Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１−２．１１（ｍ、４Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．８１−１．７２（ｍ、２Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_２４ＦＮ_５Ｏ_３に対して３９０（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例４２］化合物４２の製造

前記製造例１１で得られた化合物ＸＩＩＩから、前記実施例１１と同一の方法で反応させて標題化合物４２を得た（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、７９％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８．６４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ_１＝１４Ｈｚ、Ｊ_２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ_１＝８．８Ｈｚ、Ｊ_２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５−３．４７（ｍ、７Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１７ＦＮ_６Ｏ_４に対して３８９（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例４３］化合物４３の製造

前記製造例１１で得られた化合物ＸＩＩＩ（１９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（１４３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした後、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加して６時間室温で撹拌した。前記反応物の１／３を減圧蒸溜した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）にさらに溶かして３６時間室温で撹拌した。この溶液を蒸溜水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水させた後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて標題化合物４３を得た（２３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、２９％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ_１＝１４Ｈｚ、Ｊ_２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｂｒ ｔ、１Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（q、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０−３．３（ｍ、７Ｈ）、１．０９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２０ＦＮ_５Ｏ_５に対して３９４（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例４４］化合物４４の製造

前記製造例１１で得られた化合物ＸＩＩＩ（１９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（１４３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした後、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加して６時間室温で撹拌した。前記反応物の１／３を減圧蒸溜した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）、エチルアミン（５０ｍｇ）にさらに溶かして３６時間室温で撹拌した後、２時間還流させた。この溶液を蒸溜水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水させた後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて標題化合物４４を得た（３５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、４５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、５．７５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．２８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．１５（ｍ、９Ｈ）、１．０８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２１ＦＮ_６Ｏ_４に対して３９３（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例４５］化合物４５の製造

前記製造例１１で得られた化合物ＸＩＩＩを用いて、実施例１１の方法でジフルオロ酢酸を用いて標題化合物４５を得た（８４０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、９５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝９．１８（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ_１＝１４Ｈｚ、Ｊ_２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ_１＝８．８Ｈｚ、Ｊ_２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、６．２６（ｔ、Ｊ＝５３Ｈｚ、１Ｈ）４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０−３．５３（ｍ、５Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４に対して４００（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例４６］化合物４６の製造

前記実施例４５で得られた化合物４５を用いて、実施例２の方法で標題化合物４６を得た（７５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、８４％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．１７−９．３０（ｍ、１Ｈ）、８．４３−８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．６７９ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ）、７．６１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．４４−７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．２７（９ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５３．４Ｈｚ）、４．８５−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．８１−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．３２（ｍ、２Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１５Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３に対して３７２（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例４７］化合物４７の製造

前記実施例４６で得られた化合物４６を用いて、実施例１２の方法で標題化合物４７を得た（１６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、２５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ_１）δ ７．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ）、７．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝９．０Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ）、７．１３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．９６−６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５４．０Ｈｚ）、４．８８−４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．０６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．９０−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．７４（ｍ、３Ｈ）、３．７４−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１８Ｆ_-３-Ｎ_５Ｏ_５に対して４３０（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例４８］化合物４８の製造

前記実施例４６で得られた化合物４６を用いて、実施例６の方法で標題化合物４８を得た（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、６１％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ_１）δ ７．４８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝１３．２Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ）、７．２３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．１６−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５４．０Ｈｚ）、４．８６−４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．８８−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．７８−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．００−２．９４（ｍ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、２Ｈ、７．２Ｈｚ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２０Ｆ-_３-Ｎ_５Ｏ_３に対して４００（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例４９］化合物４９の製造

前記実施例４６で得られた化合物４６を用いて、実施例５の方法で標題化合物４９を得た（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、５７％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．５１（ｄｄ、Ｊ_１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｂｒ ｔ、１Ｈ）、５．９４（ｔ、Ｊ＝５４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９−３．６４（ｍ、７Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１８Ｆ_-３-Ｎ_５Ｏ_３に対して４１０（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例５０］化合物５０の製造

前記実施例４６で得られた化合物４６を用いて、実施例７の方法で標題化合物５０を得た（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、６８％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．５３（ｄｄ、Ｊ_１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｂｒ ｔ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｔ、Ｊ＝５４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）３．８９−３．６６（ｍ、５Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１７Ｆ_-３-Ｎ_６Ｏ_３に対して４１１（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例５１］化合物５１の製造

前記製造例１１で得られた化合物ＸＩＩＩを用いて、実施例１１の方法でジクロロ酢酸を用いて標題化合物５１を得た（１５５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、８６％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８．９９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４−３．６６（ｍ、３Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１６Ｃｌ_-２-ＦＮ_５Ｏ_４に対して４３２（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例５２］化合物５２の製造

前記製造例１１で得られた化合物ＸＩＩＩを用いて、実施例１１の方法でイソオキサゾール酸を用いて標題化合物５２を得た（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、９２％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝９．３２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ_１＝１４Ｈｚ、Ｊ_２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ_１＝８．８Ｈｚ、Ｊ_２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．８２（ｍ、３Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１７-ＦＮ_６Ｏ_５に対して４１７（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例５３］化合物５３の製造

前記製造例１１で得られた化合物ＸＩＩＩ（４．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７５ｍＬ）に溶かした後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（７５ｍＬ）を入れ、０℃でチオホスゲン（１．１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加して１時間撹拌した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧蒸溜した後、メタノール（１２０ｍＬ）に溶かして一晩還流撹拌させた後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物５３を得た（３．１８ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、５８％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ_１＝１３Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ_１＝９．０Ｈｚ、Ｊ_２＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、

ＬＣＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１８ＦＮ_５Ｏ_４Ｓに対して３９６（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例５４］化合物５４の製造

前記製造例１１で得られた化合物ＸＩＩＩから、前記実施例５３と同一の方法でメタノールの代わりにエタノールを用いて反応させ、標題化合物５４を得た（２１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、６５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ_１＝１４Ｈｚ、Ｊ_２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ_１＝１４Ｈｚ、Ｊ_２＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．５４−４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．０９−４．０２（ｍ、３Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２０ＦＮ_５Ｏ_４Ｓに対して４１０（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例５５］化合物５５の製造

前記製造例１１で得られた化合物ＸＩＩＩから、前記実施例５３と同一の方法でメタノールの代わりにイソプロパノールを用いて反応させ、標題化合物５５を得た（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、５２％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ_１＝１３Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ_１＝９．０Ｈｚ、Ｊ_２＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．０６（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_４Ｓに対して４２４（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例５６］化合物５６の製造

前記製造例１１で得られた化合物ＸＩＩＩから、前記実施例５３と同一の方法でメタノールの代わりにエチルアミンを用いて反応させ、標題化合物５６を得た（３６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、５７％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝１３．２Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ）、７．２０−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、４．９２−４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．０６（ｍ、３Ｈ）、３．９９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、１．４４−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２１ＦＮ_６Ｏ_３Ｓに対して４０９（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例５７］化合物５７の製造

前記製造例１４で得られた化合物ＸＸＶＩＩ−ｂから、前記製造例１６と同一の方法で光延反応させた後、実施例２８と同一の方法で反応させ、標題化合物５７を得た（８４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、３１％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ_１＝１３Ｈｚ、Ｊ_２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ_１＝９Ｈｚ、Ｊ_２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｂｒ ｔ、１Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．０４（ｍ、４Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１５Ｈ_１７ＦＮ_４Ｏ_４Ｓに対して３６９（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例５８］化合物５８の製造

前記実施例５３で得られた化合物５３（４００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、４Ｎ ＨＣlジオキサン溶液（２ｍＬ）を添加し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を入れて水素ガス下で２時間撹拌した後、セライトで濾過し、減圧蒸溜して白色固体の標題化合物５８を定量的に得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．５１（ｄｄ、Ｊ_１＝１４Ｈｚ、Ｊ_２＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｂｒ ｔ、１Ｈ）、４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．１０−３．９８（ｍ、６Ｈ）、３．８８−３．８１（ｍ、３Ｈ）、３．３２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１５Ｈ_１８ＦＮ_５Ｏ_３Ｓに対して３６８（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例５９］化合物５９の製造

前記実施例５８で得られた化合物５８（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした後、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で塩化アセトキシアセチル（０．０６６ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を入れて室温で６時間撹拌した後、減圧蒸溜して白色固体の標題化合物５９を得た（３１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１６％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．５８（ｄｄ、Ｊ_１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．１０−３．８９（ｍ、９Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_６Ｓに対して４６８（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例６０］化合物６０の製造

前記実施例５８で得られた化合物５８（０．０１３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした後、ＤＩＰＥＡ（０．０１ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．００３ｍＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）を入れて室温で一晩撹拌した後、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物６０を得た（３．１ｍｇ、０．００８１ｍｍｏｌ、２３％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．５２（ｄｄ、Ｊ_１＝１４Ｈｚ、Ｊ_２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ_１＝９Ｈｚ、Ｊ_２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｂｒ ｔ、１Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．１０−３．８５（ｍ、７Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ_１＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ_１＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_２０ＦＮ_５Ｏ_３Ｓに対して３８２（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例６１］化合物６１の製造

前記実施例５８で得られた化合物５８から、前記実施例６０と同一の方法でヨードメタンの代わりにヨードエタンを用いて反応させ、標題化合物６１を得た（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、４５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．５１（ｄｄ、Ｊ_１＝１４Ｈｚ、Ｊ_２＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ_１＝８．４Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｂｒ ｔ、１Ｈ）、４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．１１−４．０２（ｍ、３Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．８８−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８−２．９４（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_３Ｓに対して３９６（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例６２］化合物６２の製造

前記実施例５８で得られた化合物５８から、前記実施例６０と同一の方法でヨードメタンの代わりに臭化アリルを用いて反応させ、標題化合物６２を得た（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、６７％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ_１）δ ７．５１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝１３．２Ｈｚ、Ｊ_２＝１．８Ｈｚ）、７．１５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝９．０Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ）、７．１１（ｔ、１Ｈ、８．４Ｈｚ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．０８−５．９６（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝１０．２Ｈｚ、Ｊ_２＝１．８Ｈｚ）、５．２４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝１０．２Ｈｚ、Ｊ_２＝１．８Ｈｚ）、４．９８−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．０２−３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝９．６Ｈｚ、Ｊ_２＝７．２Ｈｚ）、３．８２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．５８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．００（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_３Ｓに対して４０８（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例６３］化合物６３の製造

前記実施例５８で得られた化合物５８から、前記実施例６０と同一の方法でヨードメタンの代わりに臭化プロパルギルを用いて反応させ、標題化合物６３を得た（３６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、６８％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ_１）δ ７．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ）、７．１６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝９．０Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ）、７．１３（ｔ、１Ｈ、８．４Ｈｚ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．９８−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．１４−３．９８（ｍ、３Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．９０−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、３．１３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．３１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２０ＦＮ_５Ｏ_３Ｓに対して４０６（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例６４］化合物６４の製造

前記実施例５８で得られた化合物５８から、前記実施例６０と同一の方法でヨードメタンの代わりに１−ブロモ−２−ブチンを用いて反応させ、標題化合物６４を得た（１６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、７４％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．５２（ｄｄ、Ｊ_１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ_１＝９．０Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．１３−３．７５（ｍ、１１Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_３Ｓに対して４２０（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例６５］化合物６５の製造

前記実施例５８で得られた化合物５８から、前記実施例６０と同一の方法でヨードメタンの代わりにブロモアセトニトリルを用いて反応させ、標題化合物６５を得た（２２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、６４％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．５６（ｄｄ、Ｊ_１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ_１＝９．０Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．１２−３．８６（ｍ、１１Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１９ＦＮ_６Ｏ_３Ｓに対して４０７（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例６６］化合物６６の製造

前記実施例５８で得られた化合物５８から、前記実施例６０と同一の方法でヨードメタンの代わりに２，３−ジクロロプロペンを用いて反応させ、標題化合物６６を得た（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、５４％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．５２（ｄｄ、Ｊ_１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ_１＝９．０Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、１Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．１２−３．８４（ｍ、９Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２１ＣｌＦＮ_５Ｏ_３Ｓに対して４４２（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例６７］化合物６７の製造

前記実施例５８で得られた化合物５８から、前記実施例４１と同一の方法でシクロプロパンカルボキシアルデヒドを用いて反応させ、標題化合物６７を得た（１８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、８４％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．５１（ｄｄ、Ｊ_１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ_１＝９．０Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．１２−３．８３（ｍ、９Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．０８（ｍ、１Ｈ）、０．５７（ｍ、２Ｈ）、０．２１（ｍ、２Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_２４ＦＮ_５Ｏ_３Ｓに対して４２２（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例６８］化合物６８の製造

前記実施例５８で得られた化合物５８から、前記実施例４１と同一の方法でシクロブタノンを用いて反応させ、標題化合物６８を得た（１９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、７６％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．５１（ｄｄ、Ｊ_１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｂｒ ｔ、１Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．１１−３．９８（ｍ、６Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３−２．１２（ｍ、４Ｈ）、１．８１−１．７３（ｍ、２Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_２４ＦＮ_５Ｏ_３Ｓに対して４２２（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例６９］化合物６９の製造

前記実施例５８で得られた化合物５８から、前記実施例６０と同一の方法でヨードメタンの代わりにブロモ酢酸エチルを用いて反応させ、標題化合物６９を得た（２４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、４７％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ_１）δ ７．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝１３．２Ｈｚ、Ｊ_２＝１．８Ｈｚ）、７．１５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝９．０Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ）、７．１１（ｔ、１Ｈ、８．４Ｈｚ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．９８−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．１３−３．９７（ｍ、３Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ３．７８（ｓ、２Ｈ）、３．２４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、１．０３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_２４ＦＮ_５Ｏ_５Ｓに対して４５４（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例７０］化合物７０の製造

前記実施例６９で得られた化合物６９（１７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした後、２Ｍ ＬｉＢＨ_４溶液（１ｍＬ）を入れて室温で３時間撹拌した。少量の水を添加した後、カラムクロマトグラフィーで分離して白色固体の標題化合物７０を得た（６．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、４３％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ_１）δ ７．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝１３．２Ｈｚ、Ｊ_２＝１．８Ｈｚ）、７．１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝８．４Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ）、７．１２（ｔ、１Ｈ、９．０Ｈｚ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．９８−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．０４−３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．８７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝９．０Ｈｚ、Ｊ_２＝７．２Ｈｚ）、３．８４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．０７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．００（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_４Ｓに対して４１２（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例７１］化合物７１の製造

前記実施例５８で得られた化合物５８から、前記実施例６０と同一の方法でヨードメタンの代わりに酢酸ブロモエチルを用いて反応させ、標題化合物７１を得た（８４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、７６％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．５１（ｄｄ、Ｊ_１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．９１−６．８９（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）４．１３−３．８６（ｍ、７Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_２４ＦＮ_５Ｏ_５Ｓに対して４５４（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例７２］化合物７２の製造

前記実施例５８で得られた化合物５８から、前記実施例５３と同一の方法で反応させて標題化合物７２を得た（５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６１％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝９．５６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ_１＝１４Ｈｚ、Ｊ_２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ_１＝９Ｈｚ、Ｊ_２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｂｒ ｔ、２Ｈ）、４．１７（ｔ、 、Ｊ_１＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８５−３．７６（ｍ、５Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２０ＦＮ_５Ｏ_４Ｓ_２に対して４４２（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例７３］化合物７３の製造

前記製造例１１で得られた化合物ＸＩＩＩ（２２３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＮａＦ（３８ｍｇ、１．３当量）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、ジチオ酢酸エチル（０．１ｍＬ、１．２当量）を入れて室温で一晩撹拌した。減圧蒸溜の後、酢酸エチルに溶かして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物７３を得た（２２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、８４％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝８．５２（ｓ、１Ｈ）７．９１（ｂｒ ｔ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ_１＝１３Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ_１＝９．０Ｈｚ、Ｊ_２＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．２８−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．０７（ｍ２Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１８-ＦＮ_５Ｏ_３Ｓに対して３８０（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例７４］化合物７４の製造

前記実施例７３で得られた化合物７３（２２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、４Ｍ ＨＣlジオキサン溶液（１ｍＬ）を添加し、２時間室温で反応させた。減圧濃縮し、塩酸塩の形態の標題化合物７４を定量的に２４０ｍｇ得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、 、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝１０．５（ｂｒ ｔ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．９４−３．７８（ｍ、５Ｈ）、３．６２（ｂｒ ｔ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１５Ｈ_１８-ＦＮ_５Ｏ_２Ｓに対して３５２（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例７５］化合物７５の製造

前記実施例７４で得られた化合物７４を用いて、実施例７と同一の方法で反応させて標題化合物７５を得た（３５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、４２％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７４（ｂｒ ｔ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ_１＝１４Ｈｚ、Ｊ_２＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．８８−３．８３（ｍ、３Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝４．Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８−２．９４（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１９-ＦＮ_６Ｏ_２Ｓに対して３９１（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例７６］化合物７６の製造

前記実施例７４で得られた化合物７４を用いて、実施例１２と同一の方法で反応させて標題化合物７６を得た（３５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、３６％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ_１＝１３Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ）、７．１９−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．１０（ｍ、１Ｈ）、５．００−４．９６（ｍ、１Ｊ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９−４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．０７（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２０ＦＮ_５Ｏ_４Ｓに対して４１０（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例７７］化合物７７の製造

前記製造例１１で得られた化合物ＸＩＩＩを用いて、参考文献Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６、１６、３４７５−３４７８．のようにＰｈ_２ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ（Ｓ）ＣＨＦ_２を用いて室温で一晩反応させ、標題化合物７７を得た（３５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、７９％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｂｒ ｔ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ_１＝１４Ｈｚ、Ｊ_２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ_１＝８．８Ｈｚ、Ｊ_２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｔ、Ｊ＝５６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２−３．７３（ｍ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３Ｓに対して４１６（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例７８］化合物７８の製造

前記実施例７７で得られた化合物７７を用いて、実施例７４と同一の方法で反応させた後、実施例５のように反応させて標題化合物７８を得た（２６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、３５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝８．６５（ｂｒ ｔ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ_１＝１４Ｈｚ、Ｊ_２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｔ、Ｊ＝５６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．７８（ｍ、５Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、

ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２Ｓに対して４２６（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例７９］化合物７９の製造

前記製造例６で得られた化合物ＶＩを用いて、製造例１２のｂｏｃ−アミノイソオキサゾールの代わりにヒドロキシイソキサゾールを用いて製造例１２と同一の方法で反応させた後、さらに製造例１０と同一の方法で反応させ、標題化合物７９を得た（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２８％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８．７１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ_１＝１４Ｈｚ、Ｊ_２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１６-ＦＮ_５Ｏ_５に対して３９０（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例８０］化合物８０の製造

前記製造例６で得られた化合物ＶＩを用いて、製造例１２のｂｏｃ−アミノイソオキサゾールの代わりにｂｏｃ−アミノチアゾールを用いて製造例１２と同一の方法で反応させた後、さらに製造例１０と同一の方法で反応させ、標題化合物８０を得た（２６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１６％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ_１＝１３Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ_１＝９．０Ｈｚ、Ｊ_２＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２−３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１７-ＦＮ_６Ｏ_３Ｓに対して４０５（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例８１］化合物８１の製造

前記製造例１３で得られた化合物ＸＩＸを用いて、製造例１０と同一の方法で反応させて標題化合物８１を得た（３５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、２５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ_１＝１３Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４−３．６４（ｍ、７Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１６-ＦＮ_７Ｏ_３に対して３７４（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例８２］化合物８２の製造

前記実施例８１で得られた化合物８１を用いて、実施例２と同一の方法で反応させて標題化合物８２を得た（８４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、７３％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ_１＝９．０Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．０４（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｂｒ ｔ、２Ｈ）、３．３５（ｂｒ ｔ、２Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１５Ｈ_１６-ＦＮ_７Ｏ_２に対して３４６（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例８３］化合物８３の製造

前記実施例８２で得られた化合物８２（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後、４Ｍ ＨＣlジオキサン溶液（０．１ｍＬ）を添加し、ホルマリン（０．２ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（６ｍｇ）を入れて水素ガス下で２時間室温で反応させた。セライトで濾過し、蒸溜水（１０ｍＬ）に溶かした後、中和させてジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、標題化合物８３を得た（３４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、５４％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．００（ｍ、３Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）２．７９（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１８-ＦＮ_７Ｏ_２に対して３６０（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例８４］化合物８４の製造

前記実施例８２で得られた化合物８２を用いて、実施例５と同一の方法で反応させて標題化合物８４を得た（２６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、７４％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．０３（ｍ、３Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．８２（ｍ、４Ｈ）、３．１２（ｂｒ ｔ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、１Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１８-ＦＮ_７Ｏ_２に対して３８４（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例８５］化合物８５の製造

前記製造例１２で得られた化合物ＸＶを用いて、製造例１０と同一の方法で反応させて標題化合物８５を得た（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３１％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ_１＝１３Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ_１＝９．０Ｈｚ、Ｊ_２＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、５．８６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７−３．５７（ｍ、５Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１７-ＦＮ_６Ｏ_４に対して３８９（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例８６］化合物８６の製造

前記実施例８５で得られた化合物８５を用いて、実施例２と同一の方法で反応させて標題化合物８６を得た（３５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、７１％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、５．８６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９−３．３６（ｍ、７Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１７-ＦＮ_６Ｏ_３に対して３６１（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例８７］化合物８７の製造

前記実施例８６で得られた化合物８６を用いて、実施例１２と同一の方法で反応させて標題化合物８７を得た（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、３５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８．３９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ_１＝１４Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１−４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．５４−４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８−４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６−３．４３（ｍ、２Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１９-ＦＮ_６Ｏ_５に対して４１９（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例８８］化合物８８の製造

前記実施例８６で得られた化合物８６を用いて、実施例５９と同一の方法で反応させて標題化合物８８を得た（２１０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、４２％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝８．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝１３．２Ｈｚ、Ｊ_２＝３．０Ｈｚ）、７．２１（ｄｄ、１Ｈ Ｊ_１＝８．４Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ）、７．１１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、５．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．９６−５．００（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．０９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．０２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．７７−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．６２（ｍ、１Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_２１-ＦＮ_６Ｏ_６に対して４６１（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例８９］化合物８９の製造

前記実施例８６で得られた化合物８６を用いて、実施例３と同一の方法で反応させて標題化合物８９を得た（３６ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、６８％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．０７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ_１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ_１＝９．０Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、５．８７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ１Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７−３．６０（ｍ、５Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１９-ＦＮ_６Ｏ_３に対して３７５（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例９０］化合物９０の製造

前記実施例８６で得られた化合物８６を用いて、実施例６と同一の方法で反応させて標題化合物９０を得た（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、４５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝８．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝１３．６Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ）、７．１５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝９．２Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ）、７．０９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、５．８７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、４．９９−４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．０７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．８６−３．８１（ｍ、３Ｈ）、３．７８−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、３．６２−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．９５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ）、１．２３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２１-ＦＮ_６Ｏ_３に対して３８９（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例９１］化合物９１の製造

前記実施例８６で得られた化合物８６を用いて、実施例５と同一の方法で反応させて標題化合物９１を得た（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、６４％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．０７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ_１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ_１＝９．０Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、５．８７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ１Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７−３．６０（ｍ、７Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１９-ＦＮ_６Ｏ_３に対して３９９（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例９２］化合物９２の製造

前記製造例１７で得られた化合物ＸＸＩＩＩを用いて、製造例１０と同一の方法で反応させて標題化合物９２を得た（２４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３２％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ_１＝１３Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ_１＝９．０Ｈｚ、Ｊ_２＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０４−３．９９（ｍ、５Ｈ）、３．７９−３．７３（ｍ、３Ｈ）、２．５８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１４Ｈ_１５-ＦＮ_４Ｏ_４に対して３２３（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例９３］化合物９３の製造

前記実施例９２で得られた化合物９２を用いて、実施例２と同一の方法で反応させて標題化合物９３を得た（１９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、７４％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝７．７３（ｄｄ、Ｊ_１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ_１＝９．０Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_１５-ＦＮ_４Ｏ_３に対して２９５（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例９４］化合物９４の製造

前記実施例９３で得られた化合物９３（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．２１ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０３ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ_３ＣＮ（４８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、１時間室温で反応させた。この溶液を減圧蒸溜し、１００ｍＬのジクロロメタンに溶かした後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液（ｂｒｉｎｅ）で順に洗い、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水させて減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて分離して標題化合物９４を得た（７１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、４５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝７．５９（ｄｄ、Ｊ_１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．３０（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、５．２３（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９−３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１４Ｈ_１７-ＦＮ_４Ｏ_３に対して３０９（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例９５］化合物９５の製造

前記反応式６で説明したように、４−フルオロニトロベンゼンを用いて化合物１と同一の方法で合成し、標題化合物９５を得た（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．００（ｂｒ ｔ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２−３．６１（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_４に対して３４６（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例９６］化合物９６の製造

前記実施例９５で得られた化合物９５を用いて，実施例３と同一の方法で反応させて標題化合物９６を得た（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、４８％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．４８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．９３（ｂｒ ｔ、１Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９−３．５８（ｍ、３Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_３に対して３３２（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例９７］化合物９７の製造

前記反応式６で説明したように、４−フルオロニトロベンゼンを用いて化合物５３と同一の方法で合成し、標題化合物９７を得た（５４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６９（ｂｒ ｔ、１Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．０５（ｍ、３Ｈ）、４．０４−３．９９（ｍ、５Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_４Ｓに対して３７８（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例９８］化合物９８の製造

前記実施例９７で得られた化合物９７を用いて、実施例６０と同一の方法で反応させて標題化合物９８を得た（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、６２％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．４８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６９（ｂｒ ｔ、１Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．０１−３．９５（ｍ、４Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_３Ｓに対して３６４（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例９９］化合物９９の製造

前記反応式６で説明したように、４−フルオロニトロベンゼンを用いて化合物８１と同一の方法で合成し、標題化合物９９を得た（３４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−３．９７（ｍ、４Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１７-Ｎ_７Ｏ_３に対して３５６（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例１００］化合物１００の製造

前記反応式６で説明したように、４−フルオロニトロベンゼンを用いて化合物８５と同一の方法で合成し、標題化合物１００を得た（２８０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．７２（ｍ、３Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１８-Ｎ_６Ｏ_４に対して３７１（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例１０１］化合物１０１の製造

前記実施例１００で得られた化合物１００を用いて、実施例８９と同一の方法で反応させて標題化合物１０１を得た（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、６８％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｂｒ ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２０-Ｎ_６Ｏ_３に対して３５７（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例１０２］化合物１０２の製造

前記反応式６で説明したように、４−フルオロニトロベンゼンを用いて製造例１４と同一の方法で製造した化合物ＸＸＶＩＩ−ｃを用いて、実施例５７と同一の方法で反応させ、標題化合物１０２を得た（２４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、３７％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、６．６７（ｂｒ ｔ、１Ｈ）、４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３−４．０７（ｍ、３Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１５Ｈ_１８-Ｎ_４Ｏ_４Ｓに対して３５１（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例１０３］化合物１０３の製造

前記反応式６で説明したように、３，４，５−トリフルオロニトロベンゼンを用いて化合物８１と同一の方法で合成し、標題化合物１０３を得た（３５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２−３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１５-Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_３に対して３９２（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例１０４］化合物１０４の製造

前記実施例１０３で得られた化合物１０３を用いて、実施例８３と同一の方法で反応させて標題化合物１０４を得た（２３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、６２％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１７-Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_２に対して３７８（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例１０５］化合物１０５の製造

前記反応式６で説明したように、３，４，５−トリフルオロニトロベンゼンを用いて化合物８５と同一の方法で合成し、標題化合物１０５を得た（６４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．６２（ｍ、３Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１６-Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_４に対して４０７（Ｍ＋Ｈ^＋）

［実施例１０６］化合物１０６の製造

前記実施例１０５で得られた化合物１０５を用いて、実施例８９と同一の方法で反応させて標題化合物１０６を得た（２４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、７４％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝８．０６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９−３．６１（ｍ、５Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）

ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１８-Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_３に対して３９３（Ｍ＋Ｈ^＋）

［試験例１］試験管内の抗菌活性の測定
前記実施例１乃至１０６で合成したオキサゾリジノン誘導体の抗菌力を確認するために、試験管内の活性検査を下記のような方法で行った。

本発明の実施例１乃至１０６のオキサゾリジノン誘導体の試験管内の抗菌活性は、分光測定による薬物非処理対照群の成長と比べて菌の成長を９０％まで抑制できる抗生剤の最小濃度である９０％抑制濃度（ＭＩＣ９０、ｕｇ／ｍＬ）を測定することにより評価した。ＭＩＣ_９０はＣＬＳＩ標準［参照：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｄｏｃｕｍｅｎｔ．（２０００）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ−Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ：Ｍ７−Ａ５．ＣＬＳＩ、Ｖｉｌｌａｎｏｖａ、ＰＡ］に基づいたブロスマイクロ希釈法（Ｂｒoｔh ｍｉｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）で測定した。

１）試験菌株
メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ、ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ、ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ、Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、バンコマイシン−リネゾリド耐性エンテロコッカス‐フェカーリス（ＶＬＲＥ、Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ Ｆａｅｃａｌｉｓ）、ヘモフィルス‐インフルエンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ Ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）とモラクセラ（ｍｏｒａｘｅｌｌａ）など、総１４個の菌株（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ^ＭＲ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ^ＭＲ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ^ＶａｎＡ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ^{ＶａｎＡ ＬＲ}、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ^ＶａｎＡ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）を用いて抗菌力を測定し、そのうちもっとも重要な二つの菌株であるメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ、ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）とバンコマイシン−リネゾリド耐性エンテロコッカス‐フェカーリス（ＶＬＲＥ、Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）の結果を表１に示した。

２）試験物質の製剤
試験物質（実施例１乃至１０６で合成した本発明によるオキサゾリジノン誘導体化合物１乃至１０６）を１０２４０ｕｇ／ｍＬの濃度でＤＭＳＯに溶かした後、２倍（ｆｏｌｄ）ずつ希釈し、殺菌された３次蒸溜水で２０倍（ｆｏｌｄ）希釈した。抗菌試験時の最終濃度は最高１２８uｇ／ｍＬ、最低０．０６２５uｇ／ｍＬであり、賦形剤として用いられたＤＭＳＯの濃度は最終的に２．５％（Ｖ／Ｖ）であった。対照物質としてはＰｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ社のリネゾリド（化学式Ｂ）の化合物を用いて、抗菌活性を比較してその結果を下記表１に示した。

［化学式Ｂ］

前記表１に示したように、本発明のオキサゾリジノン誘導体は、対照物質であるリネゾリドに比べて、極めて低い濃度で既存抗生剤に対して耐性を有する黄色ブドウ球菌とエンテロコッカス‐フェカーリスなどのグラム陽性菌に対して強い抗菌力を示した。また、前記表１には示していないが、多様なグラム陽性菌に効果的であり、ヘモフィルス‐インフルエンゼのようなグラム陰性菌に効果的な場合もあった。特に、リネゾリド耐性エンテロコッカス‐フェカーリスに対して優れた抗菌力を示しており、最近出現し始め、今後大きい問題となる可能性があるリネゾリド耐性菌にも有用に用いられることができることが分かる。

従って、本発明のオキサゾリジノン誘導体は、グラム陽性菌に対する広範囲スペクトル（ｂｒｏａｄ ｓｐｅｃｔｒｕｍ）を有する抗生剤として有用に用いられることができる。

［試験例２］水に対する溶解度（Ａｑｕｅｏｕｓ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）の測定

本発明による化学式１のオキサゾリジノン誘導体の化合物のうち、代表的な化合物のメタンスルホン酸（ＭＳＡ）塩の水に対する溶解度を測定して下記表２に示した。対照物質としては前記化学式Ｂに示したリネゾリドを用いた。

溶解度の測定は^１Ｈ ＮＭＲを用い、詳細な方法は次の通りである。まず、化合物のメタンスルホン酸塩１００ｍｇを０．５ｍＬのＤ_２Ｏに入れ、３０分間強く振って飽和溶液に作った後、濾過して０．３ｍＬを取る。これに、濃度を正確に分かっている参照化合物溶液（本試験ではＤＭＳＯをＤ_２Ｏで希釈させた溶液を用いる）０．３ｍＬを入れる。この溶液の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルから、参照ピーク（ＤＭＳＯ）とサンプルピークの積分比を求める。参照溶液の濃度は分かっているため、積分比でサンプルのｍｏｌ数を計算する。このように得られたｍｏｌ数を用いて、１ｍＬに飽和されることができるサンプルの溶解度を計算する。

前記表に示したように、化学式１の化合物は塩の形態に作ることができるため、水に対する溶解度が１０％を越える。一方、対照物質であるリネゾリドは水に対する溶解度が０．３％に過ぎない。従って、本発明の化合物はリネゾリドに比べて、水に対する溶解度が最高５０倍以上優れる。このような長所により、本発明の化合物は経口注射兼用剤として可能な抗生剤に開発することができるため、リネゾリドの欠点を克服することができ、また、ＭＲＳＡだけでなく、リネゾリド耐性菌株にも効果的であるため、リネゾリドに代替可能な優れた抗生剤としての可能性を示している。

［試験例３］化合物の細胞毒性及びＭＡＯ（Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ Ｏｘｉｄａｓｅ）阻害試験
１）ＭＴＴ方法を用いた細胞毒性測定法
ＭＴＴ方法は、哺乳動物の細胞生存と細胞増殖を定量する発色法である。生きている細胞のミトコンドリア膜に存在するコハク酸脱水素酵素（ｓｕｃｃｉｎａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）がＭＴＴを還元させて青色のホルマザン（ｆｏｒｍａｚａｎ）反応物を生成する。この方法は細胞の呼吸を測定するものであり、生成されたホルマザンの量は培養液内に生きている細胞の数と比例的な関係を有する。本試験では米国のＡＴＣＣ社で購入したＣｈｉｎｅｓｅ Ｏｖａｒｙ Ｃｅｌl（ＣＨＯ−Ｋ１）を用いた。継代培養中のＣＨＯ細胞をｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ溶液で処理して培養容器で分離させた後、９６ ｗｅｌｌ ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅに５０００個ずつシーディングした。３７℃、５％ ＣＯ_２インキュベーターで２４時間培養した後、前記実施例で合成した本発明によるオキサゾリジノン誘導体を７つの多様な濃度勾配で処理した。３７℃、５％ ＣＯ_２インキュベーターでさらに４８時間培養した後、５ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ溶液を１５ｕＬずつ入れ、３７℃、５％ ＣＯ_２インキュベーターで２時間程度反応させた。２時間後、細胞培養培地を捨てて１００ｕＬのＤＭＳＯ溶液を各ｗｅｌｌに加えた。Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅを３０分撹拌した後、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ ｐｌｕｓ １９０ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＵＳＡ）を用いて５５０ｎｍでの吸光度を測定した。化合物を処理しない対照群に対する化合物処理群の吸光度の減少は、生きている細胞の減少を示し、化合物の細胞毒性程度を測定することができる。本発明による化合物のＣＣ_５０値は多様な濃度勾配下での吸光度を対照群に対する百分率に換算した後、Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ社で購入したＧｒａＦｉｔ（ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０．１２）統計処理プログラムを用いて細胞増殖を５０％減少させる濃度で求めた。

２）ＭＡＯ（Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ Ｏｘｉｄａｓｅ）阻害
リネゾリドはモノアミン酸化酵素（ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ）に対して非選択的、可逆的阻害剤として作用すると知られており、アドレナリン作用性（ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ）あるいはセロトニン作用性（ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ）薬物と作用する可能性がある。前記実施例で合成した本発明によるオキサゾリジノン誘導体のｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｏｘｉａｓｅ（ＭＡＯ）Ａ型とＢ型に対する活性阻害を測定した。ＭＡＯ−ＧＬＯ ａｓｓａｙ ｋｉｔを米国Ｐｒｏｍｅｇａ社で購入し、ＭＡＯ Ａ型とＢ型酵素は米国Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社で購入した。ＭＡＯ酵素が基質のアミン基（ａｍｉｎｅ）に作用して生じたアルデヒド（ａｌｄｅｈｙｄｅ）反応物からルシフェリンメチルエステル（ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）が生成される。これに、ルシフェリン検出試薬（ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｒｅａｇｅｎｔ）を加えてＭＡＯ酵素反応を非活性させる。同一試薬に入っているエステル分解酵素（ｅｓｔｅｒａｓｅ）とルシフェリン分解酵素（ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）はルシフェリン（ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ）を酸化させて光（ｌｉｇｈｔ）を生成し、この発光を測定してＭＡＯ酵素の活性を測定した。発光はＬＥＡＤｓｅｅｋｅｒ（Ａｍｅｒｓｈａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓｗｅｄｅｎ）を用いて測定した。この際、本発明による化合物は３．９〜５００ｕＭの化合物存在下でＭＡＯ活性を測定した後、化合物を処理しない対照群の活性に対する阻害程度を比較した。対照物質としてはリネゾリド（Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）を用いた。本発明による化学式１の化合物のＭＡＯに対する阻害活性を測定する時、酵素活性を５０％阻害する化学式１の化合物の濃度、即ち、ＩＣ_５０値（これは阻害定数Ｋｉに係る）を測定して評価することができる。加水分解の相対速度（阻害されない対照群と比較）に対する化学式１の化合物の濃度のログをプロッティングした後、基質加水分解の速度を５０％減少させる阻害剤の濃度を求めることができる。

本発明による化学式１の化合物のＭＡＯ阻害効果は、阻害定数Ｋｉ値を決めることにより測定した。

＜数学式１＞
Ｋｉ＝IＣ_５０／｛１＋（［Ｓ］／Ｋｍ）｝

前記式で、Ｋｍはミカエリス‐メンテン（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎ）定数で、酵素反応の最大速度の１／２である時の基質の濃度を示し、ＩＣ_５０は基質加水分解の速度を５０％減少させる阻害剤の濃度を示す。加水分解の相対速度（阻害されない対照群と比較）に対する化学式１の化合物の濃度のログをプロッティングした後、ＩＣ_５０濃度を求め、Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ社で購入したＧｒａＦｉｔ（ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０．１２）統計処理プログラムを用いた。

本発明による化学式１のオキサゾリジノン誘導体化合物のうち、代表的な化合物の細胞毒性試験とＭＡＯ阻害試験の結果を下記表３に示した。

対照物質であるリネゾリドは相当なＭＡＯ阻害効果を示し、毒性または副作用の可能性が高い薬物であるため、ＭＡＯ阻害効果がない化合物を見出すために多くの努力をしている。一般的にオキサゾリジノン系の化合物は、ＭＡＯ阻害剤として用いられることができるほど強いＭＡＯ阻害効果を示す。しかし、ＭＡＯ阻害剤が必要な人には治療効果を提供するが、抗生剤の用途として用いられる時には副作用あるいは毒性で表れる。従って、オキサゾリジノン系抗生剤は、ＭＡＯ阻害効果を必ず測定し、この効果が少ないほど有利な化合物になる。

下記表３では、対照物質としてリネゾリドと前記化学式Ｄに示した東亜製薬で開発したＴＲ−７００を用いた。ＴＲ−７０１はＴＲ−７００のプロドラッグであるため、試験管内（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）試験では実際薬効をもつＴＲ−７００を用いることが好ましい。

上記表に示したように、ＴＲ−７００は相当な細胞毒性を示し、また強いＭＡＯ阻害効果を示している。しかし、本発明の化合物は殆ど細胞毒性の見地から安全であり、ＭＡＯ阻害効果も１／１０以下である。

このように、本発明の化合物は毒性が少なく、且つ高い溶解度及び高い抗菌力を有するため、次世代抗生剤としての可能性が非常に大きいといえる。

［発明の効果］
上述したように、本発明の新規なオキサゾリジノン誘導体は、ＭＲＳＡを含む耐性菌に対する抗菌スペクトラムが広く、毒性が低く、対照物質であるリネゾリドに比べて、極めて低い濃度で既存抗生剤に対して耐性を有する黄色ブドウ球菌とエンテロコッカス‐フェカーリスなどに強い抗菌力を示し、特に、リネゾリド耐性エンテロコッカス‐フェカーリスに対して優れた抗菌力を示すため、次世代オキサゾリジノン系抗生剤として有用に用いられることができる。また、本発明の環状アミドキシムまたは環状アミドラゾン基を含むオキサゾリジノン誘導体は、既存の公知された化合物より水に対する溶解度が高いため、経口投与用あるいは注射剤としての開発が容易である。

Claims (7)

1. 下記化学式１で表されるオキサゾリジノン誘導体、その水和物、その溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
   ［化学式１］
   （前記式中、
   Ｒ_１は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルであり；
   Ｙは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ_２）−であり；
   Ｒ_２は水素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_１１、−（ＣＨ_２）_ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−（ＣＨ_２）_ｍＣ（＝Ｓ）Ｒ_１２または−ＳＯ_２Ｒ_１３であり、前記Ｒ_２のアルキルは（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、ヒドロキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル及びシアノからなる群から選ばれた一または二つ以上の置換基によってさらに置換され得；
   Ｒ_１１乃至Ｒ_１３は互いに独立的に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルであり、前記Ｒ_１１乃至Ｒ_１３のアルキル、アルコキシまたはアミノはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ及びヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選ばれた一または二つ以上の置換基によってさらに置換され得；
   ｍは０〜２の整数であり；
   Ｘ_１及びＸ_２は互いに独立的に、水素またはフッ素であり；
   Ｐは−Ｏ−または−ＮＨ−であるか、または下記構造の５員の芳香族複素環であり；
   Ｑは水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_５Ｒ_６であるか、または下記構造から選ばれる５員の芳香族複素環であり；
   Ｒ_３及びＲ_４は互いに独立的に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニルであり；
   Ｒ_５及びＲ_６は互いに独立的に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルまたは（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルであり；
   Ｒ_７は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルであり；
   前記Ｒ_３乃至Ｒ_７のアルキルは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ及びアミノからなる群から選ばれた一または二つ以上の置換基によってさらに置換され得る。）
2. 下記化学式２または３で表される請求項１に記載のオキサゾリジノン誘導体、その水和物、その溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
   ［化学式２］
   ［化学式３］
   （前記化学式２または３中、Ｒ_２、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｐ、Ｑは、請求項１での定義と同一である。）
3. 下記化学式４乃至６で表される請求項２に記載のオキサゾリジノン誘導体、その水和物、その溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
   ［化学式４］
   ［化学式５］
   ［化学式６］
   （前記化学式４乃至６中、
   Ｒ_２は水素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_１１、−（ＣＨ_２）_ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−（ＣＨ_２）_ｍＣ（＝Ｓ）Ｒ_１２または−ＳＯ_２Ｒ_１３であり、前記Ｒ_２のアルキルは（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、ヒドロキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル及びシアノからなる群から選ばれた一または二つ以上の置換基によってさらに置換され得；
   Ｒ_１１乃至Ｒ_１３は互いに独立的に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルであり、前記Ｒ_１１乃至Ｒ_１３のアルキル、アルコキシまたはアミノはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ及びヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選ばれた一または二つ以上の置換基によってさらに置換され得；
   ｍは０〜２の整数であり；
   Ｐは−Ｏ−または−ＮＨ−であるか、または下記構造の５員の芳香族複素環であり；
   Ｑは水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_５Ｒ_６であるか、または下記構造から選ばれる５員の芳香族複素環であり；
   Ｒ_３及びＲ_４は互いに独立的に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシであり；
   Ｒ_５及びＲ_６は互いに独立的に、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
   前記Ｒ_３乃至Ｒ_６のアルキルは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ及びアミノからなる群から選ばれた一または二つ以上の置換基によってさらに置換され得る。）
4. 下記化学式７乃至９で表される請求項２に記載のオキサゾリジノン誘導体、その水和物、その溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
   ［化学式７］
   ［化学式８］
   ［化学式９］
   （前記化学式７乃至９中、
   Ｐは−Ｏ−または−ＮＨ−であるか、または下記構造の５員の芳香族複素環であり；
   Ｑは水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_５Ｒ_６であるか、または下記構造から選ばれる５員の芳香族複素環であり；
   Ｒ_３及びＲ_４は互いに独立的に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシであり；
   Ｒ_５及びＲ_６は互いに独立的に、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
   前記Ｒ_３乃至Ｒ_６のアルキルは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ及びアミノからなる群から選ばれた一または二つ以上の置換基によってさらに置換され得る。）
5. 下記化合物から選ばれることを特徴とする請求項３に記載のオキサゾリジノン誘導体、その水和物、その溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
   
6. 下記化合物から選ばれることを特徴とする請求項４に記載のオキサゾリジノン誘導体、その水和物、その溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
   
7. 請求項１乃至６の何れか一項に記載のオキサゾリジノン誘導体、その水和物、その溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分とする抗生剤用医薬組成物。