KR100856745B1 - 헤테로 고리 및 헤테로아로마틱 고리가 치환 또는 융합된피리딘을 포함하는 옥사졸리디논 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

헤테로 고리 및 헤테로아로마틱 고리가 치환 또는 융합된피리딘을 포함하는 옥사졸리디논 유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 헤테로 고리 및 헤테로아로마틱 고리가 치환 또는 융합된 피리딘을 포함하는 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 하기 화학식 1의 옥사졸리디논 유도체는 그람 양성균 및 그람 음성균에 대해 탁월한 항균력을 나타내며 독성이 낮아 항생제로서 유용하게 사용될 수 있다.
화학식 1
Figure 112002034331910-pat00001
(상기 식에서, R1, R2 및 R3는 명세서에 기재된 바와 같다.)
옥사졸리디논, 피리딘, 약학적 조성물.

Description

헤테로 고리 및 헤테로아로마틱 고리가 치환 또는 융합된 피리딘을 포함하는 옥사졸리디논 유도체 및 그의 제조방법{OXAZOLIDINONE DERIVATIVES CONTAINING PYRIDINE SUBSTITUTED WITH OR FUSED WITH HETEROCYCLE OR HETEROAROMATIC CYCLE AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 헤테로 고리 및 헤테로아로마틱 고리가 치환 또는 융합된 피리딘을 포함하는 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 하기 화학식 1의 옥사졸리디논 유도체는 그람 양성균 및 그람 음성균에 대해 탁월한 항균력을 나타내며 독성이 낮아 항생제로서 유용하게 사용될 수 있다.
Figure 112002034331910-pat00002
(상기 식에서, R1, R2 및 R3는 하기에 기재된 바와 같다.)
옥사졸리디논(oxazolidinone) 화합물은 지난 수년 동안 다제약제-내성 그람양성 유기체에 대해 항균력이 있는 새로운 부류의 항생제로서 확인되었다. 특히, 심각한 문제가 되는 병원체들, 예를 들면 메치실린 내성 포도상구균, 글리코 펩타이드 중간체 내성 포도상구균, 반코마이신 내성 장구균 및 페니실린-, 세파로스폴린-내성 연쇄구균에 대하여 활성을 나타낸다. 예를 들면 하기 화학식 2로 표시되는 3-[(모노치환된)페닐]-2-옥사졸리디논 유도체들은 EP 0312000, J. Med. Chem. 32, 1673(1989), J. Med. Chem. 33, 2569(1990), Tetrahedron. 45,123(1989 ) 등에 언급되어 있다.
Figure 112002034331910-pat00003
최근 파마시아 앤 업존(Pharmacia & Upjohn)에서는 하기 화학식 3 및 화학식 4의 옥사졸리디논 유도체를 합성하였으며(WO 93/23384, WO 95/14684, WO 95/07271), 현재 화학식 3의 화합물(리네졸리드, Linezolid)은 옥사졸리디논계 항생제로 30S 리보솜 서브유니트경계면에 인접된 50S 리보섬 서브유니트에 선택적으로 결합하여 박테리아의 성장을 저해한다고 알려졌다. 그러나 종래 합성된 3-페닐-2-옥사졸리디논 화합물들은 항균 스펙트럼이 광범위하지 못하고 독성이 있을 뿐만 아니라 생체내(in vivo)에서 그 치료효과가 감소하는 단점을 가지고 있다.
Figure 112002034331910-pat00004
Figure 112002034331910-pat00005
또한 리네졸리드(Linezolid)는 내성있는 미생물들에 의해 일어나는 감염치료에 유용하지만, 일반적인 감염증(예; 단순 피부 및 피부조직감염)치료에 있어서는 다른 항생제에 비하여 더 우수한 효과를 보이는 것은 아니고 오심,구토,설사,두통의 부작용이 나타나며, 치료받은 환자의 5%까지 혈소판 감소증이 보고되었다.
Figure 112002034331910-pat00006
Figure 112002034331910-pat00007
Figure 112002034331910-pat00008
Figure 112002034331910-pat00009
한편 바이어(Bayer AG)에서는 상기 화학식 5 및 화학식 6 유도체와 같이 헤테로고리로 융합된 피리딘 또는 페닐유도체를 합성하였으며(EP 785200, EP 789026A1, EP789026A2), 또한 제네카(Zeneca)에서도 화학식 7 및 8과 같은 화합물(US 5981528, US 6271383, WO 00/21960)을 제조하였으나, 항균 스펙트럼이 광범위하지 못한다고 보고되었다.
이에 본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위해 노력한 결과, 화학식 1에 나타낸 바와 같이 페닐기의 4번 위치에 다양한 치환체가 치환된 피리딘, 또는 5각환과 6각환이 융합된 다양한 치환기가 치환된 헤테로 고리환의 피리도[2,3]피라진, 트리아졸로피리딘, 피리딘 유도체를 갖는 페닐 옥사졸리디논 유도체를 제조하였고, 상기 제조된 유도체의 항균력을 측정한 결과 그 항균 스펙트럼이 넓고 항균효과도 탁월함을 알아냄으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 페닐기의 4번 위치에 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 피리딘, 또는 5각환과 6각환이 융합된 다양한 치환기가 치환된 헤테로 고리환의 피리도[2,3]피라진, 트리아졸로피리딘, 피리딘 유도체를 포함하는 화학식 1의 옥사졸리디논 유도체와 약학적으로 허용되는 그의 염 및 그들의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 화학식 1로 표시되는 옥사졸리디논 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 하는 항생제용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 옥사졸리디논 유도체와 약학적으로 허용되는 그의 염, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항생제용 약학적 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 페닐기의 4번 위치에 하나 또는 그이상의 치환기로 치환된 피리딘, 또는 5각환과 6각환이 융합된 다양한 치환기가 치환된 헤테로 고리환의 피리도[2,3]피라진, 트리아졸로피리딘, 피리딘 유도체를 포함하는 화학식 1의 옥사 졸리디논 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 포함한다.
화학식 1
Figure 112002034331910-pat00010
(상기 식에서,
R1은 H, F, Cl 또는 CF3 이고;
R2은
Figure 112002034331910-pat00011
Figure 112002034331910-pat00012
Figure 112002034331910-pat00013
로 이루어진 그룹에서 선택된 하나이며, 이때 R4는 (a) 수소, F, Cl, Br 또는 I이며,
(b) C1∼C4의 알킬기이거나 히드록시, C1∼C4의 알콕시카보닐기, 할로메틸기, 아세톡시기, C1∼C4의 알킬아미노기, C3∼C8의 시클로기 및 메탄술포닐옥시기로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 알킬기이며,
(c) 아세틸기; 또는 아세톡시아세틸기, 히드록시아세틸기, C1∼C3의 알킬아미노아세톡시아세틸기, C1∼C3의 알콕시아세틸기, 아미노아세틸기, 아지도아세틸기, 아세틸아미노아세틸기, C1∼C3의 알킬아미노아세틸기, 아미노프로피오닐 또는 히드록시프로피오닐기이며,
(d) 아지도, (e) 히드록시, (f) 머캅토, (g) 시아노, (h) 케톤 또는 알데하이드, (i) 이미노, (j) -OR6, (k) -SR, (l) -NHR6, (m)-CON(R6);
R3은
Figure 112002034331910-pat00014
또는
Figure 112002034331910-pat00015
이며(단, R2가
Figure 112002034331910-pat00016
인 경우, R3가
Figure 112002034331910-pat00017
이다);
R5 및 R6은 수소, C1∼C6의 알킬; F, Cl, OH, C1∼C 4의 알콕시, C1∼C4의 아실, C1∼C4의 아실록시기로 치환된 C3∼C8의 시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 F, Cl로 치환되거나, 또는 C1∼C4의 알킬, 하이드록시, C1∼C4의 알콕시, C1∼C4의 아실, C1∼C4의 아실록시, 시아노, 아미노로 치환된 페닐기이다.
바람직하기로는 R1이 F이며, R2가 메틸, 2,3-디메틸, 포르밀, 메톡시, 디메톡시메틸 유도체인 피리딘 융합된 고리 또는 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사졸리딘, 피페리딘, 피롤린, 이미다졸 유도체인 피리딘 고리이다.)
상기 화학식 1의 화합물들 중 특히 바람직한 화합물로는 구체적으로 하기와 같다.
(1) (S)-[N-3-[4-[3-메틸-피리도[2,3]피라진-7-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드,
(2) (S)-[N-3-[4-[2,3-디메틸-피리도[2,3]피라진-7-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드,
(3) (S)-[N-3-[4-[3-포르밀-피리도[2,3]피라진-7-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드,
(4) (S)-[N-3-[4-[2-메톡시-3-메틸-피리도[2,3]피라진-7-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드,
(5) (S)-[N-3-[4-[피리도[2,3]피라진-7-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드,
(6) (S)-[N-3-[4-[3-(디메톡시메틸)-피리도[2,3]피라진-7-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드,
(7) 3-[4-[2-[5-메틸-(1,3,4)-옥사다이아졸-2-일]-5-피리디닐]-3-플루오르페닐]-5(R)-[아이소옥사졸-3-일-옥시메틸]옥사졸리딘-2-온,
(8) 3-[4-[2-[1-메틸-5-테트라졸릴]-5-피리디닐]-3-플루오르페닐]-5(R)-[아이소옥사졸-3-일-옥시메틸]옥사졸리딘-2-온,
(9) (S)-[N-3-[4-[3-메틸-트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드,
(10) (S)-[N-3-[4-[2-메틸-트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드.
상기 화학식 1로 표시되는 옥사졸리디논 화합물 (1)∼(10)의 화학식을 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112002034331910-pat00018
상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 옥사졸리디논 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있다. 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄술폰산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루탐산, 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다.
또한, 화학식 1의 화합물은 염기로 인해 형성된 약학적으로 허용가능한 금속염 특히 알칼리 금속염일 수도 있다. 이들의 예로는 나트륨염 및 칼륨염이 있다.
본 발명에서는 화학식 1로 표시되는 옥사졸리디논 유도체의 제조방법을 포함한다. 구체적으로, (a) 트리메틸스태닐 옥사졸리디논 유도체를 팔라듐 촉매하에 피리도(2,3)피라진 유도체 또는 트리아졸로[4,5]피리딘 유도체와 반응시키거나, 또는
(b) 트리메틸스태닐 아이소옥사졸이논 유도체를 팔라듐 촉매하에 헤테로사이클로 피리딘 유도체와 반응시켜 제조되는 화학식 1로 표시되는 옥사졸리디논(oxazolidinone) 유도체의 제조방법을 포함한다.
(a) 하기 반응식 1에서 보는 바와 같이, 트리메틸스태닐 옥사졸리디논 유도체(2)를 팔라듐 촉매하에 피리도[2,3]피라진 유도체(3) 또는 트리아졸로[4,5]피리딘 유도체와 반응시켜 화학식 1-1로 표시되는 옥사졸리디논 유도체를 제조한다.
Figure 112002034331910-pat00019
(상기 식에서 R1, R2 및 X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
상기 팔라디움 촉매로는 디클로로비스트리페닐포스핀 팔라디움(II) 또는 테트라키스트리페닐포스핀 팔라디움(0)을 사용할 수 있으며, 반응용매로는 디메틸포름아마이드, 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
이때 사용되는 피리도[2,3]피라진과 트리아졸로[4,5]피리딘 유도체(3)는 하기 반응식 2에서와 같이 다이아미노할로겐피리딘(diaminohalogenpyridine)을 이용하여 제조될 수 있으며, 이러한 방법들은 여러 문헌에 이미 보고된 바 있다(Tetrahedron 5241(2002), J. Med. Chem 2335(1993), J. Med. Chem. 331(1993), Synthenic Metals 185(2001), J.Org.Chem 1095(1973))
Figure 112002034331910-pat00020
(상기 식에서 R2, R4 및 X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
바람직하기로는 피리도(2,3)피라진 유도체와 트리아졸로(4,5)피리딘 유도체(3)는,
a) 3-메틸-피리도[2,3]-7-브로모피라진,
b) 2,3-디메틸-피리도[2,3]-7-브로모피라진,
c) 3-포르밀-피리도[2,3]-7-브로모피라진,
d) 2-메톡시-3-메틸-피리도[2,3]-7-브로모피라진,
e) 피리도[2,3]-7-브로모피라진,
f) 3-디메톡시메틸-피리도[2,3]-7-브로모피라진,
g) 3-메틸-트리아졸로[4,5]-6-브로모피리딘, 또는
h) 2-메틸-트리아졸로[4,5]-6-브로모피리딘이 바람직하다.
(b) 하기 반응식 3과 같이, 트리메틸스태닐 아이소옥사졸이논 유도체(7)를 팔라듐 촉매하에 헤테로사이클로 피리딘 유도체(3-1)와 반응시켜 제조되는 화학식 1-2로 표시되는 옥사졸리디논(oxazolidinone) 유도체를 제공한다.
Figure 112002034331910-pat00021
(상기 식에서 R3 , X 는 상기에서 정의한 바와 같다.)
구체적으로 본 발명의 옥사졸리디논 유도체는 하기 반응식 4와 같이,
1) 페닐히드록시메틸옥사졸리디논 유도체(WO 94/13649)(4)의 페닐기를 할로겐화 반응시켜 할로겐 화합물(5)을 제조하고,
2) 상기 할로겐 화합물(5)을 아이소옥사졸과 반응하여 아이소옥사졸 화합물(6)을 제조하고,
3) 상기 아이소옥사졸화합물(6)을 팔라듐 촉매하에 스텐닐화시켜 트리메틸스태닐 아이소옥사졸리디논 유도체(7)를 제조하고,
4) 상기 트리메틸스태닐 아이소옥사졸리디논 유도체(7)를 피리딘 유도체(3-1)와 팔라듐 촉매하에 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조한다.
Figure 112002034331910-pat00022
(상기 반응식에서 R1 및 R3는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, X는 할로겐 원소이다.)
이하 본 발명의 옥사졸리디논 유도체의 제조방법을 각 단계별로 간략하게 설 명한다.
상기 반응에서 출발물질로 사용되는 화학식 (4)의 히드록시메틸옥사졸리디논 유도체는 문헌(J.med.Chem. 39, 673(1996))에 제시된 공정 방법으로 합성하였다.
화학식 (4)의 화합물의 페닐기의 4번 위치에 할로겐화 반응을 수행하여 화학식(8)의 화합물을 얻는다.
이 치환될 할로겐은 요오드가 가장 적당하며, 트리플루오아세트산 은염(CF3COOAg)과 요오드 존재 하에서 상온에서 반응시킨다. 반응 용매로는 아세토나이트일을 사용하고 재 결정화로 화합물(5)을 얻는다.
단계 1에서 얻은 화학식(5)의 하이드록시기를 아이소옥사졸기로 치환시키기 위해, 디에틸아미노디아마이드와 트리페닐포스핀 존재하에서 3-하이드록시아이소옥사졸(Chem. Pharm. Bull. 14(11) 1277-1286(1966))을 첨가하여 치환시킨다. 반응에 사용되는 용매로는 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산 등이 있다.
최종 중간체 합성단계에서는 화학식(6)의 화합물을 팔라디움 촉매 하에 헥사메틸디틴과 반응시켜 트리메틸스태닐 옥사졸리디논 유도체(7)를 얻는다.
팔라디움 촉매로는 디클로로비스트리페닐포스핀팔라디움(II) 또는 테트라키스트리페닐포스핀팔라디움(0)을 사용할 수 있다.
반응용매로는 1,4-디옥산, 디메틸포름아마이드, 테트라하이드로퓨란 등을 사용할 수 있다.
최종 단계는 화학식 1로 표시되는 또 다른 발명의 아이소옥사졸-옥사졸리디 논 화합물들은 트리메틸스태닐 아이소옥사졸-옥사졸리디논 유도체(7) 및 헤테로고리 피리딘 유도체(3-1) 를 반응식 1 과 동일한 조건에서 반응시켜 제조한다.
이때 사용되는 헤테로 고리 피리딘(3-1)은 하기 반응식 5 에서와 같이 5-브로모-2-테트라졸피리딘을 이용하여 제조될 수 있으며, 이러한 방법들은 여러문헌에 보고되었다.(Syn. Comm. 24, 1575(1994),J. Med. Chem. 41,2390(1998),J. Med.Chem. 37, 2421(1994))
Figure 112002034331910-pat00023
(상기 식에서 R3 및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.)
바람직한 피리딘 유도체(3-1)는 다음과 같다.
1) 2-(1-메틸-5-테트라졸)-5-브로모피리딘,
2) 2-[5-메틸-(1,3,4)-옥사다이아졸-2-일]-5-브로모피리딘.
또한, 본 발명은 화학식 1의 옥사졸리디논 유도체를 유효성분으로 함유하는 항생제용 약학적 조성물을 포함한다.
본 발명에 의한 화학식 1로 표시되는 옥사졸리디논 화합물의 항균력을 측정 한 결과 항균 스펙트럼이 넓고 일부 화합물들은 생체내(in vivo) 효과도 탁월한 것이 확인되었다. 또한 본 발명의 화합물은 기존 항생제에 내성을 가지는 스타필로코카이(Staphylococci), 엔테로코카이(Enterococci), 스트렙토코카이(Streptococci )와 같은 그람양성 호기성 박테리아뿐만 아니라, 박테로이데스 종(Bacteroides), 클로스티리디아 종(Clostridia)과 같은 혐기성 생물과 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코 박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 등의 마이코 박테리움 종(Mycobacterium)과 같은 항산성 미생물들을 포함하여 각종 사람 및 동물 병원균에 강한 항균효과를 나타내었다. 구체적으로, 본 발명의 옥사졸리디논 유도체는 미국 식품의약품국의 허가를 얻은 상기 화학식 3의 화합물(U-100766)에 비하여 훨씬 낮은 농도에서 기존 항생제에 내성을 갖는 스타필로코커스와 엔테로코카이에 대해 강한 항균력을 나타내고 있으며, 또한, 상기 실시예 7 및 8의 화합물은 일반적인 아세트아마이드옥사졸리딘계열이 아닌 아이소옥사졸-옥사졸리딘계열로써 모두 탁월한 항균력을 나타내고 있다(표 2 참조).
또한, 항균효과가 뛰어날 뿐만 아니라 경구투여 최소치사량이 1g/kg 이상으로 안전한 물질로 판단되었다(표 3 참조).
이에, 본 발명의 옥사졸리디논 유도체는 항생제용 약학적 조성물로서 사용할 수 있다.
본 발명은 비독성, 불활성, 제약상 적합한 부형제 이외에, 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물을 함유하거나, 또는 본 발명에 따른 1종 이상의 유효 화합물로 이루어지는 제약 조성물 및 이 조성물의 제조 방법을 제공한다.
화학식 1의 화합물은 임상투여시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다.
즉, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 실제 임상투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화학식 1의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 회석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수용성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
일반적으로 의약품에 있어서, 본 발명에 의한 화학식 1로 표시되는 화합물의 유효용량은 성인기준 1.2 g/day이고, 하루 2∼3회 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여량은 변화시킬 필요가 있으며, 특히 치료할 객체의 체질 특이성 및 체중, 질병의 종류 및 심도, 제형의 성질, 의약품 투여의 성질 및 투여 기간 또는 간격을 고려해서 변화시킬 수 있다.
이하 제조예와 실시예에 의하여 본 발명을 상세히 설명한다.
단 하기 실시예는 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명이 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> 3-메틸-피리도[2,3]-7-브로모피라진의 제조
2,3-다이아미노-5-브로모피리딘 2.5g을 2M 아세트산 48㎖에 용해시키고 4M 아세트산나트륨 28㎖ 및 40% 피루빅 알데이드 5㎖을 첨가한 후 60℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 종료후 고체물질을 여과 및 건조시키고, 여과된 여액은 에틸아세테이트(ethylacetate) 200㎖를 가하여 추출하였다. 추출된 유기층은 소금물로 세척하고 무수 황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수한 후 감압농축하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 9.13(s,1H), 8.97(s,1H), 8.79(s,1H), 2.74(s,3H).
<제조예 2> 2,3-디메틸-피리도[2,3]-7-브로모피라진의 제조
2,3-다이아미노-5-브로모피리딘 5.0g을 메탄올 50㎖에 용해시키고 2,3-부탄 디온 5.8㎖ 을 첨가한 후 4시간 동안 환류시켰다. 반응 종료후 상온에서 물을 첨가하고 에틸아세테이트(ethylacetate) 100㎖를 가하여 추출하였다. 추출된 유기층은 소금물로 세척하고 무수 황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수한 후 감압농축하여 표제 화합물 4.0g(63%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ8.95(s,1H), 8.80(s,1H), 2.75(s,3H), 2.74(s, 3H).
<제조예 3> 2-포르밀-피리도[2,3]-7-브로모피라진의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-메틸-피리도[2,3]-7-브로모피라진 0.87g을 1,4-다이옥산 10 ㎖에 용해시키고 셀레륨 디옥사이드 517mg을 상온에서 첨가한 후 2시간 동안 환류시켰다. 반응 종료 후 통상적인 방법으로 처리 후 표제화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ10.20(s,1H), 9.44(s,1H), 9.39(d,1H), 9.03(dd, 1H).
<제조예 4> 2-메톡시-3-메틸-피리도[2,3]-7-브로모피라진의 제조
(단계 1) 3-메틸-피리도[2.3]-7-브로모피리미딘-2-온의 제조
2,3-다이아미노-5-브로모피리딘 7g을 메탄올 70㎖에 용해시키고 피루브산 5.2㎖을 상온에서 첨가하고 1시간 동안 환류 시켰다. 반응이 종료되면 일반적인 방법으로 처리한 후 표제화합물(6.5g)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ8.57(s,1H), 8.34(s,1H), 2.43(s,3H)
(단계 2) 2-메톡시-3-메틸-피리도[2,3]-7-브로모피라진의 제조
3-메틸-피리도[2.3]-7-브로모피리미딘-2-온 6.5g을 을 디메틸포름아마이드 50 ㎖에 녹이고 아이오도메탄 1.85㎖ 및 수산화칼륨 3.79g을 가한 후 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료후 유기용매를 감압농축하고 에틸아세테이트(ethylacetate) 20㎖와 물을 가하여 추출하였다. 추출된 유기층은 소금물로 세척하고 무수 황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수한 후 감압농축하여 표제 화합물 0.6 g을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ8.54(s,1H), 8.19(s,1H), 3.77(s,3H), 2.67(s,3H)
<제조예 5> 피리도[2,3]-7-브로모피라진의 제조
2,3-다이아미노브로모피리딘 5.0g을 2M 아세트산 50㎖에 용해시키고 4M 아세트산나트륨 25㎖ 을 첨가하고 60??에서 물 80㎖로 묽힌 글리옥살 8.5g을 가한 후 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 종료후 에틸아세테이트(ethylacetate) 100㎖를 가하여 추출하였다. 추출된 유기층은 소금물로 세척하고 무수 황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수한 후 감압농축하여 표제 화합물(4g)을 얻었다
1H NMR(DMSO-d6) δ9.18(d,1H), 9.07(d,1H), 8.93(s,1H), 8.64(s, 1H)
<제조예 6> 3-디메톡시메틸-피리도[2,3]-7-브로모피라진의 제조
상기 제조예 3에서 얻어진 2-포르밀-피리도[2,3]-7-브로모피라진 0.5g 을 메탄올 5㎖에 용해시키고 상온에서 트리메틸오르소포메이트 0.87㎖와 촉매량의 p-톨루엔술폰산을 첨가하고 60℃에서 4시간동안 교반 시켰다. 반응 종료 후 통상적인 방법으로 처리 후 표제화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ9.18(d,1H), 9.07(d,1H), 8.93(s,1H), 3.80(s,1H),3.25(s, 6H)
<제조예 7> 2-[5-메틸-(1,3,4)-옥사다이아졸-2-일]-5-브로모피리딘의 제조
2-(5-테트라졸릴)-5-브로모피리딘 1 g을 무수아세트산 10 ㎖에 용해시키고 2시간 동안 환류시켰다. 반응후 유기용매를 감압농축하고 에틸아세테이트(ethylacetate) 20㎖와 물을 가하여 추출하였다. 추출된 유기층은 소금물로 세척하고 무수 황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수한 후 감압농축하여 표제 화합물 0.6 g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ8.79(d.1H), 8.09(dd,1H), 7.97(dd,1H) , 2.64(s,3H)
<제조예 8> 2-(1-메틸-5-테트라졸)-5-브로모피리딘의 제조
2-(5-테트라졸릴)-5-브로모피리딘 4.0 mg을 디메틸포름아마이드 50 ㎖에 녹이고 아이오도메탄 5.1g 및 수산화칼륨 3.0g을 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료후 상기 제조예 7과 동일한 방법으로 후처리하여 2-(1-메틸-5-테트라졸릴)-5-브로모피리딘 1.1g과 2-(2-메틸-5-테트라졸릴)-5-브로모피리딘 2.2g을 각각 얻었다.
2-(1-메틸-5-테트라졸릴)-5-브로모피리딘 의 NMR 데이타
1H NMR(CDCl3) δ8.80(d,1H), 8.11(d,1H), 7.96(dd,1H), 4.42(s,3H)
2-(2-메틸-5-테트라졸릴)-5-브로모피리딘 의 NMR 데이타
1H NMR(CDCl3) δ8.77(d,1H), 8.25(d,1H), 8.03(dd,1H), 4.48(s,3H)
<제조예 9> (R)-[N-3-(3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메탄올의 제조
(1) N-카보벤질옥시-3-플로로아닐린의 제조
3-플로로아닐린 10 g(0.09 mole)을 100㎖의 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran, THF)에 용해시키고 탄산수소나트륨(NaHCO3) 15 g(0.18 mol)을 첨가한 후 0℃로 냉각시킨 다음 상기 용액에 카보벤질옥시 크로라이드(CbzCl, N-carbobenzyloxy chloride) 15.4 ㎖(0.11 mol)를 천천히 가하였다. 상기 반응 혼합물은 0℃를 유지시키면서 2시간 동안 교반시킨 후 에틸아세테이트(ethylacetate) 100㎖를 가하여 추출하였다. 추출된 유기층은 소금물로 세척하고 무수 황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수한 후 감압농축하였다. 잔유물은 n-헥산으로 2번 세척하여 백색결정 13.2 g(85%)의 표제 화합물을 얻었다.
(2) (R)-[N-3-(3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메탄올의 제조
상기에서 얻은 N-카보벤질옥시-3-플로로아닐린 13.2 g(0.06 mol)을 130㎖의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 질소 하에 n-부틸리튬(n-BuLi, 1.6M /n-헥산, 0.06 mol) 37.0 ㎖를 천천히 가한 다음 약 20분간 교반하였다. 상기 용액에 (R)-(-)-글리시딜부티레이트 8.4 ㎖(0.11 mol)를 천천히 가하고 반응혼합물을 동일 온도에서 3시간 교반시킨 후 상온에서 24시간 반응시켰다. 반응이 완결된 후 반응용액에 암모늄 클로라이드(NH4CI) 용액을 0℃에서 천천히 가한 후 에틸아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 추출된 유기층은 소금물로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 탈수하고 감압 증류하였다. 감압증류로 얻어진 잔사에 에틸아세테이트(10.0 ㎖)로 용해시킨 후 n-헥산을 가하여 백색결정을 얻었다. 상기 백색 결정을 걸러내어 원하는 표제 화합물 8.0 g(69%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ7.85(t,1H), 7.58(dd,1H), 7.23(dd,1H), 4.69(m,1H), 4.02(t,1H), 3.80(dd,1H), 3.60(br dd,2H).
<제조예 10> (S)-[N-3-(4-트리메틸스태닐-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘 일]메틸 아세트아마이드의 제조
(단계 1) : (S)-[N-3-(3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아민의 제조
(1) (R)-[N-3-(3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 메탄술폰네이트의 제조
상기 제조예 9에서 얻어진 (R)-[N-3-(3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메탄올 5.6 g(0.03 mol)을 메틸렌 클로라이드(30 ㎖)에 녹이고 0℃에서 트리에틸아민 5.5 ㎖(0.04 mol)와 메탄술포닐 클로라이드 2.4 ㎖(0.03 mol)를 천천히 적가하였다. 0℃에서 약 50분가량 반응 혼합물을 교반한 후 상온에서 물을 첨가하고 메틸렌 클로라이드로 추출한 다음 무수 황산마그네슘으로 탈수하고 감압농축한 후 건조하여 표제 화합물 7.9 g을 얻었다.
(2) (R)-[N-3-(3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아자이드의 제조
(R)-[N-3-(3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 메탄술폰네이트 7.9 g(0.03 mol)을 디메틸포름아마이드 80.0 ㎖에 녹이고 소듐아자이드 2.7 g(0.04 mol)을 가한 후 100℃에서 2∼3시간 교반하였다. 상온에서 반응 혼합물에 물을 첨가한 다음 에틸아세테이트로 추출하고, 탈수한 후 감압 농축하고 건조하여 표제 화합물 7.1 g을 얻었다.
(3) (S)-[N-3-(3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아민의 제조
(R)-[N-3-(3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아자이드 7.1 g을 테트라히드로퓨란 40.0 ㎖와 메탄올 8.0 ㎖의 혼합용매에 녹인 후 팔라듐 카본(Pd/C) 0.8 g을 가하고 실온에서 수소 하에 24시간동안 교반한 다음 여과하고 감압농축하여 표제 화합물 54.6 g을 얻었다.
(단계 2) :(S)-[N-3-(3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
단계 1에서 얻어진 (S)-[N-3-(3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아민 5.5 g(0.03 mol)을 메틸렌 클로라이드 50.0 ㎖에 녹인 후 0℃에서 트리에틸아민 7.3 ㎖(0.05 mol)와 무수아세트산 3.7 ㎖(0.04 mol)을 가한 후 반응온도 0℃를 유지하면서 반응 혼합물을 2시간 교반한 다음 물을 가하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 추출된 유기층은 소금물로 세척하고 탈수한 후 감압 농축하여 미색 분말을 얻었다. 생성된 미색 분말을 n-헥산으로 세 번 세척하여 표제 화합물 5.0g(76%)를 얻었다.
(단계 3):(S)-[N-3-(4-아이오도-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
단계 2에서 얻어진 (S)-[N-3-(3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 5.5 g(0.02 mol)을 아세트산 250㎖와 트리플로로아세트산 70 ㎖의 혼합용매에 녹이고 아세트산 30 ㎖에 녹인 아이오딘 모노클로라이드(ICl) 46 g(0.3 mol)을 실온에서 천천히 적가하였다. 실온에서 24시간동안 상기 반응 혼합물을 교 반한 후 디에틸에테르를 첨가하여 고체를 생성시키고 이를 여과한 후 얻어진 고체를 클로로포름과 메탄올 혼합용매에 녹인 다음 소듐치오설패이트 용액과 탄산수소나트륨(NaHCO3)용액으로 세척하고 탈수하였다. 잔유물은 감압 농축한 후 건조하여 표제 화합물 6.0g(81%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ8.23(t,1H), 7.82(dd,1H), 7.56(dd,1H), 7.18(dd,1H). 4.74(m,1H), 4.10(t,1H), 3.73(dd,1H), 3.40(br dd,2H), 1.83(s,3H)
(단계 4) :(S)-[N-3-(4-트리메틸스태닐-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
단계 3에서 얻어진 (S)-[N-3-(4-아이오도-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 5.0 g을 1,4-디옥산 70 ㎖에 녹이고 헥사메틸디틴((Me3Sn)2) 5.2 g과 디클로로비스트리페닐포스핀팔라디움(II) 11.3 g을 가한 후 2시간 동안 환류하였다. 셀라이트(celite)를 사용하여 여과한 후 감압 농축하고 잔유물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4.5 g을 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6) δ8.23(t,1H), 7.74(dd,1H), 7.54(dd,1H), 7.11(dd,1H). 4.74(m,1H), 4.10(t,1H), 3.73(dd,1H), 3.40(br dd,2H), 1.83(s,3H),0.30(s,8H)
<제조예 10>3-하이드록시 아이소옥사졸의 제조
하이드록시아민 23.9g을 10% 수산화나트륨 230 ㎖ 과 에탄올 200 ㎖의 혼합물에 용해시킨 후 에틸 프로피올레이트 14.7g을 에탄올 50㎖로 묽힌 다음 천천히 적가 시켰다. 상기 반응물을 30℃에서 하루동안 교반 한 후 진한 염산으로 산성화(PH=2)시키고 에테르로 추출, 탈수, 감압 농축한 후 건조하여 표제 화합물 7.5g(60%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ11.53(s,1H), 8.06(s,1H), 6.02(s,1H)
<제조예 11> 5(R)-아이소옥사졸-3-일옥시메틸-3-(4-요오드-3-플루오르페닐)옥사졸리딘-2-온 의 제조
(단계 1) (R)-[N-3-(4-요오드-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메탄올의 제조
상기 제조예 9에서 얻어진 (R)-[N-3-(3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메탄올 10 g(47.35mmol)을 아세토니트릴(100 ㎖)에 용해시키고 트리플로로아세트산은염 12.5g 과 요오드 12.0g 첨가 한 후 30~40℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결된 후 포화된 티오황산나트륨(200㎖)을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출한 다음 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 각각 세척한 후 탈수, 여과 및 감압 농축하였다. 상기 농축된 화합물을 클로로포름에 용해시킨 후 에테르를 차가운 상태에서 첨가시키면 백색 고체물질이 얻어지고 여과 및 건조시켰다(7g).
1H NMR(DMSO-d6) δ7.78(m, 1H), 7.53(dd,1H), 7.18(dd, 1H), 5.20(m, 1H), 4.71(m, 1H), 4.05(t, 1H), 3.78(dd, 1H), 3.65(m, 1H), 3.51(m, 1H)
(단계 2) 5(R)-아이소옥사졸-3-일옥시메틸-3-(4-요오드-3-플루오르페닐)옥사졸리딘-2-온 의 제조
단계 1에서 얻어진 (R)-[N-3-(4-요오드-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메탄올 1g(2.97 mmol)을 테트라하이드로 퓨란(10㎖)에 용해시키고 3-하이드록시아이소옥사졸 303 mmg(3.57 mmol) 과 트리페닐포스핀 1g(3.86 mmol)을 첨가시켰다. 상기 혼합물에 디에틸아미노디아마이드 560 ㎖(2.97 mmol)을 상온에서 천천히 적가 한 후 24시간 동안 반응 시켰다. 반응이 완결되면 일반적인 방법으로 처리한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 상기 표제화합물 1.6g 을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ8.13(s, 1H), 7.68(m,1H), 7.48(dd, 1H), 7.06(dd, 1H), 5.98(s, 1H), 5.02(m, 1H), 4.57(dd, 1H), 4.47(dd, 1H), 4.13(m, 1H), 3.94(m, 1H).
(제조예 12) 5(R)-아이소옥사졸-3-일옥시메틸-3-(4-트리메틸스태닐-3-플루오르페닐)옥사졸리딘-2-온 의 제조
제조예 11에서 얻어진 5(R)-아이소옥사졸-3-일옥시메틸-3-(4-요오드-3-플루 오르페닐)옥사졸리딘-2-온 1.6 g을 1,4-디옥산 30 ㎖에 녹이고 헥사메틸디틴((Me3Sn)2) 1.5 g과 디클로로비스트리페닐포스핀팔라디움(II) 0.28 g을 가한 후 2시간 동안 환류하였다. 셀라이트(celite)를 사용하여 여과한 후 감압 농축하고 잔유물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2 g을 분리하였다.
(제조예 13) 1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]-6-브로모피리딘의 제조
2,3-다이아미노브로모피리딘 5.0g을 5% 아세트산 100㎖에 용해시키고 소디윰나이트리트 1.82g을 첨가하고 상온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응종료후 고체물질을 여과, 세척 및 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ8.76(brs, 2H), 3.36(br,1H).
(제조예 14) 3-메틸-트리아졸로[4,5-b]-6-브로모피리딘 및 2-메틸-트리아졸로[4,5-b]-6-브로모피리딘의 제조
제조예 13에서 얻어진 화합물 3.9 g을 디메틸포름아마이드 50 ㎖에 녹이고 아이오도메탄 1.35 ㎖ 및 수산화칼륨 2.76 g을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료후 제조예 7과 동일한 방법으로 후처리하여 3-메틸-트리아졸로[4,5-b]-6-브로모피리딘(675mg)와 2-메틸-트리아졸로[4,5-b]-6-브로모피리딘(700mg)을 각각 얻었다.
(a) 3-메틸-트리아졸로[4,5-b]-6-브로모피리딘의 데이타
1H NMR(CDCl3) δ8.69(d, 1H), 8.49(dd,1H), 4.34(s, 3H).
(b) 2-메틸-트리아졸로[4,5-b]-6-브로모피리딘의 데이타
1H NMR(CDCl3) δ8.73(d, 1H), 8.09(dd,1H), 4.31(s, 3H).
(실시예 1) (S)-[N-3-[4-[3-메틸-피리도[2,3]피라진-7-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘-일]메틸 아세트아마이드의 제조
제조예 10에서 얻어진 (S)-[N-3-(4-트리메틸스태닐-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 1 g을 1-메틸-2-피롤리돈 10 ㎖에 녹이고, 실온에서 3-메틸-피리도[2,3]-7-브로모피라진 600 mg, 리튬클로라리드 320 mg, 디클로로비스트리페닐포스핀팔라디움(Ⅱ) 100 mg을 각각 가한 후 4시간동안 100℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 가한 다음 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층은 소금물로 세척한 후 탈수, 여과 및 감압농축한 다음 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 300 mg을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ9.29(s, 1H), 8.97(S, 1H), 8.62(S, 1H), 8.24(t, 1H), 7.87(t, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.51(dd, 1H), 4.77(m, 1H), 3.81(m, 1H), 3.34(br,2H), 1.84(s, 3H), 1.83(s, 3H).
(실시예 2) (S)-[N-3-[4-[2,3-디메틸-피리도[2,3]피라진-7-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
2-메틸-피리도[2,3]-7-브로모피라진 대신 2,3-디메틸-피리도[2,3]-7-브로모피라진 0.6 g을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물 63 mg을 얻었다
1H NMR(DMSO-d6) δ9.30(s, 1H), 8.96(S, 1H), 8.59(S, 1H), 8.24(t, 1H), 7.88(t, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.54(dd, 1H), 4.69(m, 1H), 3.81(m, 1H), 3.34(br,2H), 1.84(s, 3H), 1.83(s, 3H).
(실시예 3) (S)-[N-3-[4-[3-포르밀-피리도[2,3]피라진-7-일]-3-플루오로페닐]
-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
2-메틸-피리도[2,3]-7-브로모피라진 대신 3-포르밀-피리도[2,3]-7-브로모피라진220mg을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물 22 mg을 얻었다
1H NMR(DMSO-d6) δ10.22(s, 1H), 9.54(s, 1H), 9.45(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.26(br, 1H), 7.96(m, 1H), 7.73(dd, 1H), 7.54(d, 1H), 4.79(m, 1H), 4.21(t,1H), 3.82(m, 3H), 3.46(br, 2H), 1.84(s, 3H).
(실시예 4) (S)-[N-3-[4-[2-메톡시-3-메틸-피리도[2,3]피라진-7-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
2-메틸-피리도[2,3]-7-브로모피라진 대신 2-메톡시-3-메틸-피리도[2,3]-7-브로모피라진 370mg 을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물 26 mg을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ8.77(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.26(t, 1H), 7.74(dd, 1H), 7.63(dd, 1H), 7.45(d, 1H), 4.77(m, 1H), 4.19(t,1H), 3.81(m, 3H), 3.69(s, 3H), 4.44(t, 2H), 1.84(s, 3H)
(실시에 5) (S)-[N-3-[4-[피리도[2,3]피라진-7-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
2-메틸-피리도[2,3]-7-브로모피라진 대신 피리도[2,3]-7-브로모피라진 350mg을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물 24 mg을 얻었다
1H NMR(DMSO-d6) δ9.37(s, 1H), 9.14(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.24(br, 1H), 7.91(t, 1H), 7.69(d, 1H), 7.51(d, 1H), 4.79(m, 1H), 4.21(t,1H), 3.82(m, 3H), 3.46(br, 2H), 1.84(s, 3H).
(실시예 6) (S)-[N-3-[4-[3-(디메톡시메틸)-피리도[2,3]피라진-7-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
2-메틸-피리도[2,3]-7-브로모피라진 대신 3-디메톡시메틸-피리도[2,3]-7-브로모피라진 600 mg을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물 53 mg을 얻었다
1H NMR(DMSO-d6) δ9.29(s, 1H), 9.04(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.24(br, 1H), 7.91(t, 1H), 7.69(d, 1H), 7.51(d, 1H), 4.79(m, 1H), 4.21(t,1H), 3.82(m, 3H), 3.80(s, 1H), 3.25(s, 6H), 1.84(s, 3H)
(실시예 7) 3-[4-[2-[5-메틸-(1,3,4)-옥사다이아졸-2-일]-5-피리디닐]-3-플루오르페닐]-5(R)-[아이소옥사졸-3-일옥시메틸]옥사졸리딘-2-온의 제조
제조예 12에서 얻어진 5(R)-아이소옥사졸-3-일옥시메틸-3-(4-트리메틸스태닐-3-플루오르페닐)옥사졸리딘-2-온 100 mg을 1-메틸-2-피롤리돈 5 ㎖에 녹이고, 실온에서 2-[5-메틸-(1,3,4)-옥사다이아졸-2-일]-5-브로모피리딘 70 mg, 리튬클로라리드 29.5 mg, 디클로로비스트리페닐포스핀팔라디움(Ⅱ) 8.1 mg을 각각 가한 후 4시간동안 100℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 가한 다음 에틸아세테이트로 추출하고 유기층은 소금물로 세척한 후 탈수, 여과 및 감압농축한 다음 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 50 mg을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ8.93(s,1H), 8.68(s,1H), 8.21(s,2H), 7.75~7.52(m,2H), 7.52(dd,1H), 6.38(s,1H), 5.12(m,1H), 4.51~4.48(m, 2H), 4.26(t,1H), 3.99(dd,1H), 2.49(s,3H)
(실시예 8) 3-[4-[2-[1-메틸-5-테트라졸릴]-5-피리디닐]-3-플루오르페닐]-5(R)-[아이소옥사졸-3-일옥시메틸]옥사졸리딘-2-온
2-[5-메틸-(1,3,4)-옥사다이아졸-2-일]-5-브로모피리딘 대신 2-91-메틸-5-테트라졸)-5-브로모피리딘 65mg을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 7와 동일한 방법으로 표제 화합물 70 mg을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ8.92(s,1H), 8.68(s,1H), 8.21~8.18(m,2H), 7.75~7.52(m,2H), 7.52(dd,1H), 6.39(s,1H), 5.11(m,1H), 4.51~4.50(dd, 2H), 4.48(s,3H), 4.42(t,1H), 4.01(t,1H)
(실시예 9) (S)-[N-3-[4-[3-메틸-트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
제조예 10에서 얻어진 (S)-[N-3-(4-트리메틸스태닐-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 1.12g을 1-메틸-2-피롤리돈 20㎖에 녹이고, 실온에서 2-메틸-트리아졸로[4,5-b]-브로모피리딘 675 mg, 리튬클로라리드 403 mg, 디클로로비스트리페닐포스핀팔라디움(Ⅱ) 111 mg을 각각 가한 후 4시간동안 120℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 가한 다음 에틸아세테이트로 추출하고 유기층은 소금물로 세척한 후 탈수, 여과 및 감압농축한 다음 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 110mg을 얻었다.
(실시예 10) (S)-[N-3-[4-[2-메틸-트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
3-메틸-트리아졸로[4,5-b]-브로모피리딘 대신 2-메틸-트리아졸로[4,5-b]-브로모피리딘 675mg을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 표제 화합물 142 mg을 얻었다.
한편 본 발명의 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 및 경구로 투여될 수 있으며 그 효능을 하기와 같이 측정하였다
<실험예 1> 시험관내 항균활성 측정
본 발명에 의한 화합물의 항균력을 알아보기 위하여, 문헌에 기재된 한천희석법(agar dilution)을 이용하여 메티실린에 내성을 가지는 스타필로코커스 아우레우스(MRSA, methicillin resistant Staphylococcus aureus)와 반코마이신에 내성을 가지는 엔테로코카이(VRE, vancomycin resistant Enterococci)에 대한 항균력을 최 소 발육저지 농도(MIC, ㎍/㎖)로 나타내었으며, 이때 상기 화학식 3의 화합물("U-100766"라 칭함)을 대조물질로 하여 항균 활성을 비교하였다(Chemotheraphy, 29(1), 76,(1981)). 그 결과는 하기 표 2에 나타낸 바와 같다.
실시예 항균력(MIC50, ㎍/㎖)
MRSA VRE
U-100766 4 2
1 1 0.5
2 2 0.5
3 4 1
4 2 2
5 1 1
6 4 1
7 2 1
8 4 2
9 1 0.5
10 0.5 0.25
MRSA: 메티실린에 내성을 가지는 스타필로코커스 아우레우스 (methicillin resistantStaphylococcus aureus) VRE : 반코마이신에 내성을 가지는 엔테로코카이 (vancomycin resistantEnterococci)
상기 표 2에서 보는 바와 같이, 본 발명의 화합물들이 미국 식품의약품국의 허가를 얻은 화학식 3의 화합물(U-100766)에 비하여 훨씬 낮은 농도에서 기존 항생제에 내성을 갖는 스타틸로코커스와 엔테로코카이에 대해 강한 항균력을 보임을 알 수 있었다. 상기 실시예 7 및 8의 화합물은 일반적인 아세트아마이드옥사졸리딘계열이 아닌 아이소옥사졸-옥사졸리딘계열로써 모두 탁월한 항균력을 나타내고 있다.
<실험예 2> 마우스에 대한 경구투여 급성독성 실험
본 발명에 의한 화합물의 급성 독성을 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다. 실시예 1, 3, 6, 9의 화합물 각각 200 mg을 1%의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 배산체를 조제하여 5주령의 웅성 ICR계 마우스(20g ×2g) 5마리에 1g/10㎖/kg으로 경구투여하고 2주간 사망율, 체중, 임상증상 등을 관찰하여 최소치사량(㎖D, mg/kg)을 조사하였다. 그 결과는 하기 표 3에 나타내었다.
화합물 최소치사량(㎖D, mg/kg)
U-100766 > 1000
실시예 1 > 1000
실시예 3 > 1000
실시예 6 > 1000
실시예 9 > 1000
경구투여 급성독성 실험결과, 상기 조제한 본 발명에 의한 시험 물질을 투여한 모든 마우스에서 특기할만한 임상증상은 없었고 폐사된 동물도 없었으며, 또한 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다. 상기 표 3에서 볼 수 있듯이, 화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물들은 항균효과가 뛰어날 뿐만 아니라 경구투여 최소치사량이 1g/kg 이상으로 안전한 물질로 판단되었다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 피리딘 화합물들은 항균 스펙트럼이 넓을 뿐만 아니라 기존 항생제에 내성을 가지는 스타필로코카이, 엔테로코카이, 스트렙토코카이와 같은 그람양성 호기성 박테리아 뿐만 아니라, 박테로이데스 종, 클로스티리디아 종과 같은 혐기성 생물과 마이코박테리움 투메르쿨로시스, 마이코 박테리움 아비움 등의 마아코 박테리움 종과 같은 항산성 미 생물들을 포함하여 각종 사람 및 동물 병원균에 우수한 항균 효과를 나타내는 본 발명의 옥사졸리디논 화합물들은 항생제로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 옥사졸리디논 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
    화학식 1
    Figure 112008027067813-pat00024
    (상기 식에서,
    R1은 F 이고;
    R2은
    Figure 112008027067813-pat00033
    ,
    Figure 112008027067813-pat00034
    또는
    Figure 112008027067813-pat00035
    이고,
    이때 R4는 수소, 비치환된 C1∼C4의 알킬기이거나 하나 또는 그 이상의 C1~C4의 알콕시기로 치환된 C1∼C4의 알킬기이며;
    R3은
    Figure 112008027067813-pat00028
    이며;
    R5은 수소 또는 C1∼C6의 알킬이다.)
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이
    (1) (S)-[N-3-[4-[3-메틸-피리도[2,3]피라진-7-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드,
    (2) (S)-[N-3-[4-[2,3-디메틸-피리도[2,3]피라진-7-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드,
    (3) (S)-[N-3-[4-[3-포르밀-피리도[2,3]피라진-7-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드,
    (4) (S)-[N-3-[4-[2-메톡시-3-메틸-피리도[2,3]피라진-7-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드,
    (5) (S)-[N-3-[4-[피리도[2,3]피라진-7-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드,
    (6) (S)-[N-3-[4-[3-(디메톡시메틸)-피리도[2,3]피라진-7-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드,
    (9) (S)-[N-3-[4-[3-메틸-트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 또는
    (10) (S)-[N-3-[4-[2-메틸-트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드인 옥사졸리디논 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
  5. 하기 반응식 1에서 보는 바와 같이, 트리메틸스태닐 옥사졸리디논 유도체(2)를 팔라듐 촉매하에 피리도[2,3]피라진 유도체 또는 트리아졸로[4,5]피리딘 유도체(3)와 반응시켜 화학식 1-1로 표시되는 옥사졸리디논 유도체를 얻는 것을 특징으로 하는 옥사졸리디논 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법.
    반응식 1
    Figure 112008027067813-pat00032
    (상기 식에서 R1 및 R2는 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같으며, X는 할로겐이다.)
  6. 제 5항에 있어서, 상기 피리도[2,3]피라진 유도체 또는 트리아졸로[4,5]피리딘 유도체가
    a) 3-메틸-피리도[2,3]-7-브로모피라진,
    b) 2,3-디메틸-피리도[2,3]-7-브로모피라진,
    c) 3-포르밀-피리도[2,3]-7-브로모피라진,
    d) 2-메톡시-3-메틸-피리도[2,3]-7-브로모피라진,
    e) 피리도[2,3]-7-브로모피라진,
    f) 3-디메톡시메틸-피리도[2,3]-7-브로모피라진,
    g) 3-메틸-트리아졸로[4,5]-6-브로모피리딘, 또는
    h) 2-메틸-트리아졸로[4,5]-6-브로모피리딘인 것을 특징으로 하는 옥사졸리디논 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제 1항의 옥사졸리디논 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 항생제용 약학적 조성물.
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