CN102171207B - 带有环状偕胺肟或环状脒腙的噁唑烷酮衍生物及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新型噁唑烷酮衍生物，尤其是，一种带有环状偕胺肟或环状脒腙基团的新型噁唑烷酮化-合物。本发明还公开了一种抗生素药物组合物，其包括新型噁唑烷酮衍生物，其前药、水合物、溶剂合物、异构体或药用盐作为有效成分。由于该新型噁唑烷酮衍生物，其前药、水合物、溶剂合物、异构体或药用盐表现出对耐药细菌的广谱抗菌性、低毒性和对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的强抗菌活性，其可被用作有效的抗菌素。

Description

带有环状偕胺肟或环状脒腙的噁唑烷酮衍生物及其药物组合物
技术领域
本发明涉及由化学式1表示的新型噁唑烷酮衍生物，尤其是，带有环状偕胺肟或环状脒腙基团的新型噁唑烷酮衍生物。 
[化学式1] 
Figure BPA00001332052100011
本发明还涉及抗生素药物组合物，其包括由化学式1表示的新型噁唑烷酮衍生物，其前药、水合物、溶剂合物、异构体或药用盐作为有效成分。 
背景技术
自从发现了青霉素，全世界的医药公司已经研制出众多抗生素，如抗细菌感染的β-内酰胺类抗生素、硫胺类药、四环素、氨基苷类药、大环内酯类药、喹诺酮类药、糖肽类药等。然而，由于误用或滥用抗生素，新的抗生素耐药细菌或多药物耐药细菌也在不断产生。这使得全世界的担忧不断增加。国际微生物组织担心，随着抗生素耐药能力的进化，在不久的将来那些不受任何当前抗生素影响的新耐药细菌会猖獗一时。 
通常，细菌病原体可分为革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌。尤其是***如葡萄球菌(Staphylococcus)、益生菌(Enterococcus)，链球菌(Streptococcus)和耐酸菌尤为重要。这是因为，一旦于医院的环境中产生，它们就难以被清除并会成为难以驾驭的耐药细菌。这些耐药细菌包括甲氧西林耐药葡萄球菌(Staphylococcus)(MRSA)、甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌(Staphylococcus)(MRCNS)、青霉素耐 药肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)，多重耐药性屎肠球菌(Enterococcus faecium)等。 
临床上为有效地对付***，通常使用万古霉素，一种糖肽类抗生素。但是，万古霉素与多种毒性相关，自从20世纪90年代出现耐万古霉素肠球菌(Enterococcus)(VRE)，耐万古霉素细菌和其它耐糖肽类抗生素细菌就一直在产生。 
而且，对于用来治疗由特定革兰氏阴性细菌如流感嗜血杆菌(H.influenzae)和卡他莫拉菌(M.catarrhalis)引起的上呼吸道感染的抗生素如β-内酰胺、喹诺酮和大环内酯，耐药细菌如耐喹诺酮金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(QRSA)一直在出现。因此，有关新抗生素的研究工作正在进行中。 
因此，为从根本上解决抗生素耐受问题，当务之急是研制具有新化学结构和抗菌机制的抗生素。在这方面，自从1984年由杜邦公司(DuPont)(欧洲专利公开号EP127,902)首次报道了一种具有新化学结构的噁唑烷酮类抗生素，有许多医药公司设计和合成了多种噁唑烷酮衍生物。 
那些噁唑烷酮衍生物是新合成的抗生素并可被用于口服。噁唑烷酮类抗生素具有与传统抗生素完全不同的化学骨架。由于它们抑制蛋白质合成的初始阶段，它们对耐抗生素细菌表现出超强的抗菌活性，特别是对***，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)，耐甲氧西林表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)(MRSE)，耐喹诺酮金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(QRSA)、耐万古霉素肠球菌(Enterococcus)(VRE)和多重耐药性结核杆菌(Mycobacterium tuberculosis)(MDRTB)。 
作为包括一个噁唑烷酮环的噁唑烷酮化合物的实例，具有一个或两个取代基的3-苯基-2-噁唑烷酮衍生物被描述于美国专利Nos. 4,948,801、4,461,773、4,340,606、4,476,136、4,250,318和4,128,654，以及由化学式A表示的3-[(单取代)苯基]-2-噁唑烷酮衍生物，其被描述于欧洲专利EP 0312000，J.Med.Chem.32，1673(1989)，J.Med.Chem.33，2569(1990)，Tetrahedron Lett.45，123(1989)，等等。 
[化学式A] 
Figure BPA00001332052100031
以及，由化学式B和化学式C表示的噁唑烷酮衍生物，其由法玛西亚-普强公司(Pharmacia & Upjohn)合成(WO 93/23384，WO 95/14684和WO 95/07271)。化学式B的化合物“利奈唑酮”(linezolid)是第一种噁唑烷酮类抗生素，其作为口服和注射用药以商品名“zyvox”上市，并经美国食品和药物管理局(FDA)批准。然而，大多数合成的噁唑烷酮化合物带有一些局限性，如毒性、体内有效性低和溶解度低。对于利奈唑酮，其水中的溶解度仅为约3mg/mL，这使得其用作注射剂受到限制。 
[化学式B] 
Figure BPA00001332052100032
[化学式C] 
Figure BPA00001332052100033
WO 93/09103公开了具有杂环的苯基噁唑烷酮衍生物，包括吡啶、噻唑、吲哚、噁唑、醌醇等，位于苯基的4-位。但杂环的取代基仅为单个烷基或氨基，其活性不太好。 
为解决这些问题，WO 01/94342公开了在苯基的4-位具有各种吡啶或苯基衍生物的苯基噁唑烷酮衍生物。这些合成化合物具有广的抗 菌谱和很好的抗菌活性。尽管与利奈唑酮相比，在噁唑烷酮的苯基4-位具有各种吡啶衍生物的苯基噁唑烷酮化合物抗菌谱更广且抗菌活性极佳，它们中大多数在水中的溶解度小于等于30μg/mL，因而制备注射制剂时受到限制。 
化学式D表示的TR-700和TR-701由东亚医药公司(Dong-A Pharmaceutical)研制，并于近期给予Trius Therapeutics公司许可。TR-701是TR-700的前药，其处于临床试验二期。通过由TR-700形成前药，TR-701解决了溶解度的问题并表现出优于利奈唑酮的抗菌活性。但是，该化合物表现出比利奈唑酮更高的毒性(细胞毒性、单胺氧化酶(MAO)特性、骨髓抑制等)，因此预期有很多局限。 
[化学式D] 
Figure BPA00001332052100041
如上所述，人们依然期待发现具有很高抗菌活性、满意的溶解度和低毒性的化合物。 
发明内容
技术问题 
为了研制比现有抗生素具有更高抗菌活性且具有更大溶解度的抗生素以便于制备口服和注射制剂，本发明的发明人合成了新型噁唑烷酮衍生物。本发明的新型噁唑烷酮衍生物已经被证实具有更高的抗菌活性和显著改善的抗菌谱。 
特别地，本发明提供的环状偕胺肟或环状脒腙化合物以前未被研究过。而非环状偕胺肟或脒腙相对为大家熟知，类似于本发明所公布的环状偕胺肟或环状脒腙化合物则鲜为人知。引入该环状形式明显改善了吸收性并形成具有足够的碱度的盐，从而大大增加了其在水中的 溶解度。水中溶解度的增加使得其制备注射剂可不使用前药且毒性小。 
因此，本发明的一个目的是提供新型噁唑烷酮衍生物，尤其是具有环状偕胺肟或环状脒腙基团的新型噁唑烷酮化合物，从而改善溶解度，以及提供制备该化合物的方法。 
本发明的另一个目的是提供抗生素药物组合物，包括新型噁唑烷酮衍生物，其前药、水合物、溶剂合物、异构体或药用盐作为有效成分。 
本发明的新型噁唑烷酮衍生物可用于治疗医院获得性肺炎、社会获得性肺炎、复杂的皮肤和皮肤结构感染、非并发的皮肤和皮肤结构感染，或由抗生素耐药细菌引起的感染，尤其是由耐万古霉素的屎肠球菌(Enterococcus faecium)(VRE)或耐利奈唑酮的粪肠球菌(Enterococcus faecalis)引起的败血病，或综合治疗革兰氏阴性细菌相关的疾病。 
技术方案 
以下将详细描述本发明的实施方案。 
本发明涉及由化学式1表示的新型噁唑烷酮衍生物，尤其是带有环状偕胺肟或环状脒腙基团的新型噁唑烷酮化合物。本发明还涉及抗生素药物组合物，其包括由化学式1表示的新型噁唑烷酮衍生物，其前药、水合物、溶剂合物、异构体或药用盐作为有效成分。 
[化学式1] 
Figure BPA00001332052100051
在化学式1中， 
R1表示氢、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基； 
Y表示-O-或-N(R2)-； 
R2表示氢、氰基、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、-(CH2)mOC(＝O)R11、 -(CH2)mC(＝O)R12、-(CH2)mC(＝S)R12或-SO2R13，其中R2的烷基可进一步被一个或多个选自下组的取代基所取代：(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C2-C6)炔基、羟基、(C3-C6)环烷基和氰基； 
R11至R13独立表示氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)烷基羰基，其中R11至R13的烷基、烷氧基或氨基可进一步被一个或多个选自下组的取代基所取代：卤素、氨基、羟基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰酰氧基和羟基(C1-C6)烷基； 
m表示0至2的整数； 
X1和X2独立表示氢或氟； 
P表示-O-、-NH-或具有如下结构的五元芳香杂环： 
Figure BPA00001332052100061
Q表示氢、-C(＝O)R3、-C(＝S)R4、-C(＝O)NR5R6、-C(＝S)NR5R6或具有选自如下结构的五元芳香杂环： 
Figure BPA00001332052100062
R3和R4独立表示氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基； 
R5和R6独立表示氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C2-C6)烯基； 
R7表示氢、卤素、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基；且 
R3至R7的烷基可进一步被一个或多个选自如下组的取代基所取代：羟基、氰基、卤素、(C1-C6)烷基羰酰氧基和氨基。 
本文使用的术语“烷基”包括直链的和支链的结构。例如，术语“(C1-C6)烷基”包括所有可能的位置和几何异构体，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。 
术语“(C3-C6)环烷基”包括所有可能的位置和几何异构体，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基等。 
术语“(C2-C6)烯基”包括所有可能的位置和几何异构体，如乙烯基、丙烯基、1-和2-丁烯基、戊烯基等。 
术语“(C2-C6)炔基”包括所有可能的位置和几何异构体，如乙炔基、丙炔基、1-丙炔基、2-戊炔基等。 
本发明的噁唑烷酮衍生物可由化学式2或3表示： 
[化学式2] 
Figure BPA00001332052100071
[化学式3] 
Figure BPA00001332052100072
在化学式2和3中，R2、X1、X2、P和Q与在化学式1中所定义的相同。 
更优选地，本发明的噁唑烷酮衍生物包括由化学式4-9表示的化合物： 
[化学式4] 
Figure BPA00001332052100073
[化学式5] 
Figure BPA00001332052100081
[化学式6] 
Figure BPA00001332052100082
化学式7] 
Figure BPA00001332052100083
[化学式8] 
Figure BPA00001332052100084
[化学式9] 
在化学式4-9中， 
R2表示氢、氰基、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、-(CH2)mOC(＝O)R11、-(CH2)mC(＝O)R12、-(CH2)mC(＝S)R12或-SO2R13，其中R2的烷基可进一步被选自如下组的一个或多个取代基所取代：(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C2-C6)炔基、羟基、(C3-C6)环烷基和氰基； 
R11至R13独立表示氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基羰基，其中R11至R13的烷基、烷氧基或氨基可进一步被一个或多个选自如下组的取代基所取代：卤素、氨基、羟基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰酰氧基和羟基(C1-C6)烷基； 
m表示从0至2的整数； 
P表示-O-、-NH-或具有如下结构的五元芳香杂环： 
Figure BPA00001332052100091
Q表示氢、-C(＝O)R3、-C(＝S)R4、-C(＝O)NR5R6、-C(＝S)NR5R6或具有选自如下结构的五元芳香杂环： 
R3和R4独立表示氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基； 
R5和R6独立表示氢或(C1-C6)烷基；且 
R3至R6的烷基可进一步被一个或多个选自如下组的取代基所取代：羟基、氰基、卤素、(C1-C6)烷基羰酰氧基和氨基。 
本发明的新型噁唑烷酮衍生物的实例包括下列化合物，但本发明的范围不限于此： 
Figure BPA00001332052100111
Figure BPA00001332052100121
Figure BPA00001332052100131
Figure BPA00001332052100141
Figure BPA00001332052100161
本发明的新型噁唑烷酮衍生物带有环状偕胺肟或环状脒腙基团且可被制备为前药、水合物、溶剂合物、异构体或药用盐，从而提高其进入体内后的吸收或提高溶解度。因此，所述前药、水合物、溶剂合物、异构体或药用盐也落入本发明的范围之内。 
本发明的新型噁唑烷酮衍生物可被转变为药用盐。术语“药用盐指酸加成盐”，用于施用本发明的化合物，包括甲磺酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐，以及(次优选地)氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐等。进一步地，适当的碱式盐包括，例如，碱金属盐(例如钠盐)或碱土金属盐(例如钙盐或镁 盐)、有机胺盐(例如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二苄胺、N，N-二苄基乙胺和三-(2-羟乙基)胺)，或氨基酸(例如N-甲基-d-谷氨酰胺和赖氨酸)。根据带电基团的数目和相应阳离子或阴离子的价数，所述盐可包括一个或多个阳离子或阴离子。优选的药用碱式盐为钠盐。然而，为了便于制备期间盐的释放，优选在选定的溶剂中溶解度较小的盐。 
本发明的噁唑烷酮衍生物可以溶剂合物形式例如水合物或以非溶剂合物形式呈现。本发明的噁唑烷酮衍生物的溶剂合物包括所有有药学活性的溶剂合物形式。 
本发明的噁唑烷酮衍生物可以前药形式施用，其在人或动物体内被转变以提供本发明的活性成分。该前药可通过引入可改变或改善母体化合物物理和/或药理特性的合适基团而形成。该前药的实例包括本发明化合物的酯类和可在有机体内水解的其药用盐。 
各种类型的前药形式在相关技术领域为公知技术。例如，可参见： 
a)Design of Prodrugs(《前药的设计》)，由H.Bundgaard编辑(Elsevier，1985)以及Methods in Enzymology(《酶学方法》)，Vol.42，p.309-396，由K.Widder等编辑(Academic press，1985)； 
b)A Textbook of Drug Design and Development(《药物设计和开发教材》)，由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章“Design and Application of Prodrugs”(《前药的设计和应用》)，由H.Bundgaard编辑，p.113-191(1991)； 
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews(《先进药物输送评论》)，8，1-38(1992)； 
d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences(《药物科学杂志》)，77，285(1988)；以及 
e)N.Kakeya等，Chem.Pharm.Bull.，32，692(1984). 
本发明前药的实例包括如下化合物。 
与在前述实例中一样，可在羟基处连接磷酸盐或乙酰基，从而该前药在施用后被转变为活性形式。或者，可连接氨基酸或可制备碳酸盐形式。该前药形式主要用于溶解度相对低或吸收性低时。使用该前药不仅能增强溶解度和吸收性，还可促进吸收、分布、代谢和***(ADME)以及药物动力学(PK)特性。 
本发明化合物在噁唑烷酮环的C-5位有个手性中心。本发明噁唑烷酮衍生物化合物的优选非对映异构体由化学式1表示。与由化学式1b表示的差向异构体相比，其表现出更好的单胺氧化酶(MAO)特性。 
[化学式1b] 
Figure BPA00001332052100192
当使用对于噁唑烷酮手性中心的差向异构体混合物时，为了达到与单独使用镜像异构体相比可观的药效，可根据对映异构体(或非对映异构体)的比例对其含量进行控制。 
此外，本发明的一些化合物根据其取代基可具有不同的手性中心。所有具有抗菌活性的光学异构体、非对映异构体及混合物都被包括在本发明的范围内。制备光学活性形式的方法(例如重结晶、手性合成、酶法拆分、生物转化或色谱法分离混合物)和测量抗菌活性的方法在相关技术领域为已知技术。 
由于化学式1表示化合物或其盐会发生互变异构现象，尽管在说 明书的化学式或反应式中只描述了一种可能的互变异构体，但本发明包括所有具有抗菌活性的互变异构体且并不限于在所述化学式或反应式中描述的互变异构体形式。 
此外，本发明的化合物可表现出多态性。因此，本发明包括所有具有抗菌活性的多态性化合物。 
本发明的新型噁唑烷酮衍生物可根据其取代基而由可选的方法制备。例如，它们可根据反应式1-6所示例的方法制备。反应式1-6所示例的制备方法仅为示范性的且本领域技术人员很容易根据其特定的取代基而做出修改。因此，反应式1-6所示例的方法并非用于限制本发明噁唑烷酮化合物的制备方法。除非另有说明，在所述反应式中取代基的定义与在化学式1中的定义相同。 
本发明化学式1的噁唑烷酮衍生物，根据X1、X2、Y、P和Q可以通过不同的合成路线来合成。当X1为氟原子(F)且X2为氢原子(H)时，其代表性合成方法示例于反应式1-5。以及当X1和X2两者均为为H或F时，其代表性合成方法示例于反应式6。 
对制备Y为氮原子(N-R2)的环状脒腙化合物而言，当P为NH时的合成方法示例于反应式1和2，当P为芳香杂环(例如，***)时的合成方法示例于反应式3，以及当P为氧原子(O)时的合成方法示例于反应式4。此外，Y为O时的环状偕胺肟化合物的合成方法示例于反应式5。 
参见反应式1，使3，4-二氟硝基苯与乙醇胺反应生成化合物I。在依次用叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)和叔丁氧羰基(boc)保护醇基和胺基后(化合物II)，使用Pd/C将硝基还原为胺基(化合物III)。用氯甲酸苄酯(Cbz-Cl)连上苄氧羰基(cbz)合成化合物IV。化合物IV与(R)-丁酸缩水甘油酯和n-丁基锂(n-BuLi)反应合成手性化合物V。化合物V与甲磺酰氯(Ms-Cl)反应(化合物VI)，然后与叠氮钠(NaN3)反应(化合物VII)。在氢气条件下用Pd/C将叠氮基转变为胺后，用 Cbz-Cl连上cbz基以合成化合物VIII。用盐酸处理化合物VIII脱去保护基(boc和tbs)生成化合物IX，其与甲磺酰氯(Ms-Cl)反应合成化合物X。化合物X与肼反应后再与原甲酸三甲酯反应生成环状脒腙化合物XII。在将cbz基从化合物XII中去除后(化合物XIII)，可向其引入多个Q基团。此外，在去除甲酰基后，可引入多个R2基团。在化合物制备中描述了具体的实施例。 
[反应式1] 
Figure BPA00001332052100211
参见反应式2，当Q为无羰基的芳香杂环时，P和Q基团被首先引入到化合物VI。与氨基异噁唑的反应示例于反应式2。化合物VI与用boc保护胺基的氨基异噁唑反应合成化合物XIV。用盐酸去除boc和tbs基团生成化合物XV，通过甲磺酰化作用，随后与肼反应生成化合物XVII，其与原甲酸三甲酯反应合成环状脒腙化合物。去除甲酰基后引入多种R2基团。在化合物制备中描述了具体的实施例。 
[反应式2] 
Figure BPA00001332052100221
参见反应式3，当P为芳香杂环的情况分为：1)当Q为H，和2)当Q为H以外的取代基。首先，对于其中Q为H的化合物，叠氮化合物(化合物VII)与2，5-降冰片二烯反应合成***化合物(化合物XVIII)。用盐酸去除boc和tbs基团生成化合物XIX。甲磺酰化作用(化合物XX)，在原甲酸三甲酯后用肼处理产生环状脒腙化合物。其中Q为H以外的取代基的化合物可按如下制备；如所示将酰基氯与甲苯磺酰肼反应制备二氯甲苯磺酰腙化合物XXI。将胺XIII和甲苯磺酰腙XXI反应生成环状脒腙中间体，其去除了甲酰基后衍生为带有多种R2基团。在化合物制备中描述了具体的实施例。 
[反应式3] 
Figure BPA00001332052100231
当P为氧原子(O)且Q为H时示例于反应式4。按照反应式2可合成P为O且Q为芳香杂环的化合物。对于Q为H的化合物，用苯甲酰基保护化合物V的醇基生成化合物XXII。用盐酸去除boc和tbs保护基(化合物XXIII)并进行甲磺酰化生成化合物XXIV，其与肼反应生成化合物XXV。在与肼反应过程中发现苯甲酰基被去除。肼化合物与原甲酸三甲酯反应合成环状脒腙化合物。去除甲酰基后引入多种R2基团。在化合物制备中描述了具体的实施例。 
[反应式4] 
Figure BPA00001332052100232
合成Y为O的环状偕胺肟化合物的方法示例于反应式5。根据P-Q是否为OH，分为1)和2)两种情形。 
1)当P-Q不是OH时，根据反应式1-4将P和Q基团引入化合物VI合成化合物XXVI，其被用盐酸处理以去除boc和tbs基团生成化合物XXVII。化合物XXVII被置于Mitsunobu条件下与羟基邻苯二甲酰亚胺反应得到化合物XXVIII。用肼去除邻苯二甲酰亚胺后与原甲酸三甲酯反应生成环状偕胺肟化合物。 
2)当P-Q为OH时，噁唑烷酮部分的醇基需用苯甲酰基保护(化合物XXIII)。与羟基邻苯二甲酰亚胺的Mitsunobu反应生成化合物XXIX。用肼去除邻苯二甲酰亚胺后与原甲酸三甲酯反应生成环状偕胺肟化合物。再者，苯甲酰基在肼反应期间被去除。环状偕胺肟化合物可通过与原甲酸三甲酯反应得到。 
[反应式5] 
Figure BPA00001332052100241
当X1为F且X2为H的情形描述于反应式1-5。参见反应式6，X1和X2都为H或F的化合物可以与反应式1-5相同的方式合成，其区别仅在于以4-氟硝基苯或3，4，5-三氟硝基苯为起始原料。 
*[反应式6] 
本发明的组合物可为适于口服的形式(例如，片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油性悬液、乳状液、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆或酏剂)，适于局部施用的形式(例如，霜剂、膏剂、凝胶、水性或油性溶液或悬液)，适于眼用的形式，适于吸入用的形式(例如，极细粉或液化气雾剂)，适于吹入施用的形式(例如，极细粉)，或适于注射用的形式(例如用于静脉、皮下、舌下或肌肉注射的水性或油性无菌溶液，或直肠栓剂)。 
除本发明的化合物外，本发明的药物组合物还可包括(即与其一起配制)一种或多种已知药物，其选自临床用抗菌剂(例如，β-内酰胺、大环内酯、喹诺酮或氨基糖苷)和消炎剂(例如，抗真菌***或两性霉素)，或可与一种或多种已知药物联用。所述组合物还可包括碳青霉烯，例如，美罗培南或亚胺培南以增强疗效。进一步地，本发明的化合物可与杀菌/通透性增加蛋白(BPI)产品或外排泵抑制剂一起制备或联用，从而增加其抗革兰氏阴性细菌和耐抗生素细菌的活性。 
本发明的化合物可与维生素，例如，维生素B如维生素B2、维生素B6或维生素B12和叶酸，一起配制或联用。进一步地，本发明的化合物可与环氧化酶(COX)抑制剂，尤其是COX-2抑制剂一起配制或联用。此外，本发明的化合物可与具有抗***或革兰氏阴性细菌活性的抗菌剂一起配制或联用。 
本发明的组合物使用已知常用的药用辅料制备。因此，用于口服的组合物可包括，例如，一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。优选地，施用于静脉的药物组合物可包括(例如，为增强稳定性)合适的杀菌剂、抗氧化剂、还原剂或多价螯合剂。 
口服的组合物可为硬质明胶胶囊的形式，其是通过将活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合制备，或为软质明胶胶囊的形式，其是通过将活性成分与水或油例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合制备。 
水性悬液通常包括一种或多种悬浮剂，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶或***胶，或分散或润湿剂，例如，卵磷脂，带有脂肪酸的环氧乙烷缩合产物(例如，聚乙二醇硬脂酸酯)，带有长链脂肪醇的环氧乙烷缩合产物，例如，七-十乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物，例如，聚氧乙烯山梨醇单油酸酯(polyoxyethylene sorbitol monooleate)，环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酸酐衍生的偏酯的缩合产物，例如，聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯，除极细粉的活性成分以外。该水性悬液还可包括一种或多种防腐剂(例如，乙基或丙基对羟基苯甲酸酯)、抗氧化剂(例如，抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(例如，蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。 
油性悬液可通过将活性成分悬浮于植物油(例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如，液体石蜡)来制备。该油性悬液还可包括增稠剂，例如，蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。进一步地，可添加上述甜味剂或调味剂以提供口感好的口服组合物。该组合物可通过添加抗氧化剂如抗坏血酸来保存。 
适合于向其中添加水而制备水性悬液的可分散粉剂末或颗粒剂除活性成分以外，包括分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂，。此前描述了合适的分散或湿润剂和悬浮剂的实例。其还可包括添加的赋形剂如甜味剂、调味剂和着色剂。 
有关制剂的进一步信息可参见Comprehensive Medicinal Chemistry(《药物化学经典》)(Corwin Hansch；编委会***)第5卷25.2章，Pergamon Press，1990。 
当然，与一种或多种赋形剂混合以制备单位剂量制剂的活性成分用量可以变化，这取决于需要此种治疗的对象和特定的给药途径。例如，人口服的制剂通常可包含50mg至5g的活性成分化合物以及适 量的赋形剂(含量范围可为基于该组合物总重的约5％至约98％)。通常，一个单位剂量制剂包括约200mg至约2g的活性成分。有关给药途径和给药方案的进一步信息可参见Comprehensive Medicinal Chemistry(《药物化学百科》)(Corwin Hansch；编委会***)第5卷25.3章，Pergamon Press，1990. 
本发明合适的药物组合物为适于口服的单位剂量制剂，例如，含有0.1mg至1g，优选100mg至1g本发明化合物的片剂或胶囊。特别地，优选含有50mg至800mg本发明化合物的片剂或胶囊。 
进一步地，本发明的药物组合物可为适于静脉、皮下或肌肉注射的制剂，例如，含有0.1％w/v至50％w/v(1mg/mL至500mg/mL)本发明化合物的注射剂。 
针对每个病人，本发明化合物可施用于静脉、皮下或肌肉，例如，以每日剂量为0.1mg/kg至20mg/kg。该相应的组合物每日施用一次至四次。在另一个实施方案中，本发明化合物每日施用的剂量为1mg/kg至20mg/kg。用于静脉、皮下或肌肉施用的剂量可通过弹丸注射法(bolus injection)供给。或者，静脉施用的剂量可在一段时间内连续注射。同样，单日口服的剂量(可约等于非肠道施用的单日剂量)可施用于每个病人。该相应的组合物每日施用一次至四次。 
与由辉瑞公司(Pfizer)当前销售的利奈唑酮相比，本发明噁唑烷酮衍生物对一些对现有抗生素有耐药性的细菌表现出抗菌活性，包括***如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)等以及革兰氏阴性细菌如流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)等，尤其是，在很低的浓度下对耐利奈唑酮粪肠球菌(Enterococcus faecalis)有极好的抗菌活性。 
具体实施方式
下面将描述实施例和实验。但是，下列实施例和实验的目的仅在 于说明本发明而非限制本发明的范围。 
[制备实施例1]化合物I的制备 
Figure BPA00001332052100281
将3，4-二氟硝基苯(158g，0.99mol)溶于乙腈(800mL)后，加入乙醇胺(117g，1.9mol)，在回流下搅拌混合物4小时。将反应溶液冷却至室温，减压浓缩，与***一起研磨，然后过滤得到黄色化合物I(199g，0.99mol，100％)。 
1H NMR(400MHz，氯仿-d1)δ7.97(d，1H，J＝8.8Hz)，7.87(dd，1H，J1＝11.6Hz，J2＝2.4Hz)，6.65(t，1H，J＝8.8Hz)，5.10-4.87(bs，1H)，3.97-3.83(m，2H)，3.43-3.37(m，2H)。 
[制备实施例2]化合物II的制备 
Figure BPA00001332052100282
于0℃将化合物I(100g，0.5mol)、叔丁基二甲基氯硅烷(TBS-Cl，97g，0.65mol)和咪唑(51g，0.75mol)溶于二氯甲烷(700mL)，缓慢加热至室温后搅拌过夜。将反应溶液减压浓缩，溶于乙酸乙酯，然后用0.5N HCl洗涤，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液(盐水)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩而定量得到tbs基团与醇相连的化合物。将该化合物溶于THF(500mL)，并加入1.2当量Boc2O和0.1当量4-二甲胺基吡啶(DMAP)。室温搅拌3小时后，加入氨水(30mL)。再搅拌20分钟后，将该溶液减压浓缩。将浓缩物再次溶于乙酸乙酯，依次用0.5N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液(盐水)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩而定量得到化合物II。 
1H NMR(600MHz，氯仿-d1)δ8.06-7.98(m，1H)，7.95(dd，1H，J1＝10.2Hz，J2＝2.4Hz)，7.57(t，1H，J＝7.8Hz)，3.80(t，2H，J＝5.4Hz)，3.73(t，2H，J＝4.8Hz)，1.42(s，9H)，0.81(s，9H)，0.01(s，6H). 
[制备实施例3]化合物III的制备 
将化合物II(92g，0.22mol)溶于甲醇(600mL)，加入Pd/C(6g)后在氢气球条件下搅拌4小时。将反应混合物用硅藻土过滤，并减压浓缩而定量得到无色油状化合物III(86g)。 
1H NMR(400MHz，氯仿-d1)δ6.99(t，1H，J＝12.0Hz)，6.44-6.30(m，2H)，3.81-3.63(m，4H)，3.63-3.52(m，2H)，1.50(s，3H)，1.35(s，6H)，0.86(s，9H)，0.03(s，6H). 
[制备实施例4]化合物IV的制备 
Figure BPA00001332052100292
将化合物III(86g，0.22mol)溶于二氯甲烷(300mL)。加入1NNaOH水溶液(300mL)后，边搅拌边缓慢滴加氯甲酸苄酯(Cbz-Cl，38mL，0.27mol)。室温搅拌1小时后，分出有机层，用水洗涤两遍，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩而定量得到黄色油状化合物IV(116g)。 
1H NMR(600MHz，氯仿-d1)δ7.44-7.32(m，6H)，7.18(t，1H，J＝8.1Hz)，6.96(d，1H，J＝8.4Hz)，6.84-6.66(bs，1H)，5.20(s，2H)，3.82-3.63(m，2H)，3.63-3.58(m，2H)，1.51(s，3H)，1.35(s，6H)，0.86(s，9H)，0.02(s，6H)。 
[制备实施例5]化合物V的制备 
Figure BPA00001332052100293
将化合物IV(116g，0.22mol)溶于THF(400mL)，于-78℃缓慢滴入正丁基锂(2.5M的正己烷溶液，90mL，0.23mol)后搅拌20分钟。加入(R)-丁酸缩水甘油酯(31.5mL，0.23mol)后，搅拌3小时同时缓慢加热至室温，用氯化铵水溶液将该溶液调至pH～6，并减压浓缩。将浓缩物溶于80％乙酸乙酯/己烷溶液，依次用水和饱和氯化钠水溶液(盐水)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用40％乙酸乙酯/己烷溶液通过柱层析分离浓缩物而得到无色油状化合物V(45g，0.093mol，42％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.50-7.48(m，1H)，7.30-7.28(m，1H)，7.17-7.16(m，1H)，4.74-4.70(m，1H)，4.03-4.02(m，1H)，3.98(m，2H)，3.75(m，3H)，3.65(m，2H)，1.51(s，3H)，1.36(s，6H)，0.85(s，9H)，0.02(s，6H)。 
[制备实施例6]化合物VI的制备 
Figure BPA00001332052100301
将化合物V(45g，0.093mol)溶于二氯甲烷(300mL)，于0℃依次滴加三乙胺(26mL，0.186mol)和甲磺酰氯(MsCl，10.9mL，0.14mol)后搅拌20分钟。加热至室温后，搅拌1小时，将该溶液减压浓缩。将浓缩物溶于乙酸乙酯，依次用0.5N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液(盐水)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩而得到黄色油状化合物VI(50g，0.089mol，96％)。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(dd，1H，J1＝11.6Hz，J2＝2.4Hz)，7.29(m，1H)，7.13(m，1H)，4.94-4.88(m，1H)，4.50-4.39(m，2H)，4.12(m，1H)，3.92(m，1H)，3.72(m，2H)，3.64-3.62(m，2H)，3.08(s，3H)，1.49(s，3H)，1.34(s，6H)，0.83(s，9H)，0.00(s，6H)。 
[制备实施例7]化合物VII的制备 
将化合物VI(50g，0.089mol)溶于DMF(200mL)，加入NaN3(7.16g，0.11mol)后于80℃搅拌3小时。将该溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液(盐水)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩而定量得到无色油状固体 
化合物VII(47g，0.089mol)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.48(dd，J1＝8.2Hz，J2＝1.4Hz)7.30(m，1H)，7.16(m，1H)，4.81-4.79(m，1H)，4.09-4.08(m，1H)，3.86(m，1H)，3.74(m，2H)，3.62-3.59(m，1H)，1.51(s，3H)，1.36(s，6H)，0.85(s，9H)，0.02(s，6H)。 
[制备实施例8]化合物VIII的制备 
将化合物VII(47g，0.089mol)溶于甲醇(400mL)，加入Pd/C(3.5g)后在氢气球条件下搅拌4小时。将该溶液用硅藻土过滤并减压浓缩。将该浓缩物溶于二氯甲烷(130mL)，加入1N NaOH水溶液(130mL)后，搅拌的同时缓慢滴加Cbz-Cl(15.5mL，0.11mol)。室温搅拌2小时后，分出有机层，用水和饱和氯化钠水溶液(盐水)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，并用20％乙酸乙酯/己烷溶液通过柱层析分离，而得到淡黄色油状化合物VIII(50.5g，0.082mol，92％)。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.43(m，1H)，7.36-7.35(m，1H)，7.31(s，6H)，7.11(m，1H)，5.09(s，2H)，4.75(m，1H)，4.01(t，1H，J＝8.4 Hz)，3.76-3.50(m，1H)，1.49(s，3H)，1.34(s，6H)，0.83(s，9H)，0.01(s，6H)。 
[制备实施例9]化合物IX的制备 
Figure BPA00001332052100321
将化合物VIII(50.5g，0.082mol)溶于二氯甲烷(100mL)，向二噁烷(130mL)中加入4N HCl溶液后于室温下搅拌3小时，减压浓缩而定量得到白色固体化合物IX(36g，0.082mol)。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(t，1H，J＝6.0Hz)，7.44-7.40(m，1H)，7.32(s，6H)，7.09-7.07(m，1H)，6.88(t，1H，J＝9.2Hz)，5.03(s，2H)，4.71-4.68(m，1H)，4.08-4.03(m，2H)，3.73-3.69(m，1H)，3.60-3.57(m，3H)，3.39-3.34(m，2H)，3.18-3.15(m，2H)。 
[制备实施例10]化合物XII的制备 
Figure BPA00001332052100322
将化合物IX(36g，0.082mol)溶于二氯甲烷(300mL)，于0℃依次缓慢滴加三乙胺(34.5mL，0.245mol)和甲磺酰氯(MsCl，9.5mL，0.123mol)后搅拌10分钟。将该溶液加热至室温，搅拌2小时，用二氯甲烷稀释，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液(盐水)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得固体物质与***溶剂一起研磨，过滤得到白色固体化合物X(30.5g，0.063mol，77％)。 
[197]将化合物X(20g，0.042mol)加入乙醇(100mL)中，加入一水合肼(H2NNH2-H2O，50mL)后于60℃搅拌2小时。将该溶液减压浓缩得到油状化合物XI(17.4g，0.042mol)。 
[198]将化合物XI(17.4g，0.042mol)加入至乙酸(200mL)，在加入原甲酸三甲酯(100mL)后回流8小时。将该溶液减压蒸馏，溶于二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液(盐水)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用5％甲醇/二氯甲烷溶液通过柱层析分离该浓缩物，得到白色固体化合物XII(5.8g，0.013mol，31％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ＝8.52(s，1H)，7.55-7.53(m，1H)，7.30-7.28(m，6H)，7.19-7.18(m，1H)，7.11-7.08(m，1H)，6.86(s，1H)，5.27(t，J＝6Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.77(m，1H)，4.03-4.00(m，1H)，3.97(t，J＝4.8Hz，2H)，3.81-3.76(m，1H)，3.70(t，J＝5.1Hz，2H)，3.65-3.60(m，1H)，3.59-3.54(m，1H)。 
[制备实施例11]化合物XIII的制备 
Figure BPA00001332052100331
将化合物XII(5g，0.011mol)溶于甲醇(100mL)，加入Pd/C(0.5g)后在氢气球条件下搅拌4小时。将该溶液用硅藻土过滤并减压浓缩而得到油状固体化合物XIII(3.2g，0.010mol，91％)。 
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ＝8.43(s，1H)，7.65-7.63(m，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.12(s，1H)，4.65-4.62(m，1H)，4.09-4.06(m，1H)，3.89-3.86(m，1H)，3.85(t，J＝5.1Hz，2H)，3.70(t，J＝4.8Hz，2H)，2.88-2.85(m，1H)，2.82-2.79(m，1H)。 
[制备实施例12]化合物XV的制备 
Figure BPA00001332052100341
将Boc-3-氨基异噁唑(1.22g，6.6mmol)溶于DMF(40mL)，加入50％NaH(0.32g，6.6mmol)后搅拌30分钟。缓慢滴加化合物VI(3.6g，6.6mmol)的DMF(10mL)溶液，于80℃搅拌该溶液4小时。将该溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩而得到化合物XIV(4.16g，6.4mmol)。 
将化合物XIV(4.16g，6.4mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入4N HCl的二噁烷溶液后(20mL)于室温搅拌过夜，减压浓缩，并与***溶剂一起研磨而得到白色固体化合物XV(2.2g，6.2mmol，94％)。 
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.39(d，J＝2.2Hz，1H)，7.52(dd，J1＝13.8Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.18(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.10(t，J＝9.3Hz，1H)，6.00(d，J＝2.2Hz，1H)，4.86(m，1H)，4.11(t，J＝9Hz，1H)，3.80-3.19(m，7H). 
[制备实施例13]化合物XIX的制备 
Figure BPA00001332052100342
将化合物VII(0.613g，1.2mmol)溶于二噁烷(10mL)，加入5-降冰片二烯(0.6mL，6mmol)后在回流下搅拌4小时，并冷却至室温。将该溶液减压浓缩，溶于二氯甲烷，用水洗涤，并用硫酸钠干燥而得到化合物XVIII(***，98％)，如制备实施例9中用盐酸处理化合物XVIII而得到化合物XIX(0.35g，1.1mmol，92％)。 
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ＝8.18(s，1H)，7.77(s，1H)，7.39(dd，J1＝13Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.09-7.00(m，2H)，5.11(m，1H)，4.82(d，J＝4.8Hz，2H)，4.18(t，J＝9.0Hz，1H)，3.84(m，1H)，3.59(t，J＝6.0Hz，2H)，3.19(t，J＝6.0Hz，2H)。 
[制备实施例14]化合物XXVII-b的制备 
Figure BPA00001332052100351
将化合物VI(12g，21mmol)溶于DMF(100mL)，加入NaN3(1.65g，26mmol)后于80℃搅拌3小时，将该溶液冷却至室温，用乙酸乙酯/己烷(150mL/30mL)稀释，用蒸馏水(200mL)洗涤3次，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，并用30％乙酸乙酯/己烷溶液通过柱层析分离得到化合物VII(9.6g，19mmol，89％)。将化合物VII(9.6g，19mmol)溶于甲醇(120mL)，加入Pd/C(1g)后在氢气球条件下搅拌4小时，并用硅藻土过滤而得到胺类化合物(8.6g，95％)。将该胺类化合物(8.6g)溶于二氯甲烷(120mL)，加入饱和NaHCO3水溶液(40mL)后，再于0℃加入硫光气(1.6mL，21mmol)，搅拌2小时。用硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏，将其溶于甲醇(150mL)，在回流下搅拌过夜，减压浓缩，并通过柱层析分离而得到化合物XXVI-b(2.6g，7.6mmol)，按制备实施例9中的方法将化合物XXVI-b用盐酸处理而定量得到化合物XXVII-b。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ＝7.35(dd，J1＝13Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.99-6.89(m，2H)，6.70(t，J＝9.2Hz，1H)，4.93(m，1H)，4.10-3.91(m，6H)，3.88-3.78(m，3H)，3.32(t，J＝5.2Hz，2H)。 
[制备实施例15]化合物XXVII-a的制备 
Figure BPA00001332052100361
用Ac2O代替硫光气，按制备实施例14中的方法由化合物VI得到化合物XXVII-a的盐酸盐(3.4g，9.8mmol，85％)。 
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.69(t，1H，J＝6.0Hz)，7.46(dd，1H，J1＝13.8Hz，J2＝2.4Hz)，7.41-7.26(m，5H)，7.18-7.11(m，1H)，7.00(t，1H，J＝9.6Hz)，6.21-5.73(m，2H)，5.03(s，2H)，4.74-4.66(m，1H)，4.07(t，1H，J＝9.0Hz)，3.76-3.70(m，1H)，3.60(t，2H，J＝5.7Hz)，3.42-3.33(m，2H)，3.19(t，2H，J＝5.7Hz)。 
[制备实施例16]化合物XXVIII-a的制备 
Figure BPA00001332052100362
将化合物XXV-a的盐酸盐(1.69g，4.86mmol)、羟基邻苯二甲酰亚胺(0.83g，5.11mmol)、三苯基膦(1.34g，5.11mmol)和三乙胺(0.7mL，4.87mmol)加入到THF(20mL)中。搅拌的同时缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，1.15mL，5.84mmol)，室温搅拌溶液3小时。过滤后将滤液减压浓缩，再通过柱层析分离而得到化合物XXVIII-a(1.49g，3.26mmol，88％)。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.86(m，2H)，7.76(m，2H)，7.38(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，6.69(t，J＝6.0Hz，1H)，6.13(t，J＝4.0Hz)，4.92(br，s，1H)，4.75(m，1H)，4.42(t，J＝3.6Hz，1H)，4.00(t，J＝6Hz，1H)，3.70(m，2H)，3.60(m，1H)，3.50(br，s，2H)，2.03(s，3H)。 
LCMS：457(M+H+)，表示C22H21FN4O6。 
[制备实施例17]化合物XXIII的制备 
Figure BPA00001332052100371
将化合物V(26g，0.053mol)溶于二氯甲烷(180mL)，于0℃依次缓慢滴加二异丙基乙胺(DIPEA，13mL，0.079mol)和苯甲酰氯(Bz-Cl，7.4mL，0.064mol)后搅拌10分钟。加热至室温后加入少量DMAP，搅拌溶液2小时。将该溶液减压浓缩，溶于乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液(盐水)洗涤，用无水硫酸钠干燥，再减压浓缩而定量得到化合物XXII(31g，0.053mol)，如制备实施例9中的方法用盐酸处理化合物XXII而定量得到化合物XXIII。 
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，J＝7.8Hz，2H)，7.63(t，1H，J＝7.2Hz)，7.46(t，2H，J＝7.2Hz)，7.41(dd，1H，J1＝13.8Hz，J2＝2.4Hz)，7.11(d，1H，J＝9.0Hz)，6.88(t，1H，J＝9.0Hz)，5.02(m，1H)，4.54-4.45(m，2H)，4.16(t，1H，J＝9.0Hz)，3.88(m，1H)，3.54(t，2H，J＝6.0Hz)，3.13(t，2H，J＝6.0Hz)。 
由制备实施例1-17制备的中间体合成目标化合物的方法示例于如下实施例。 
[实施例1]化合物1的制备 
Figure BPA00001332052100372
将制备实施例11中得到的化合物XIII(0.1g，0.31mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，室温搅拌2小时，依次滴加DIPEA(0.1mL，0.6mmol)和Ac2O(0.06mL，0.6mmol)后，减压浓缩，再通过柱层析分离而得到白色固体化合物1(0.098g，0.27mmol，87％)。 
1H NMR(400MHz，氯仿-d4)δ＝8.54(s，1H)，7.59(dd，J＝13.6， 2.4Hz，1H)，7.20(dd，J＝13.6，2.4Hz，1H)，7.13(t，J＝8.8，Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.19(t，J＝6.0Hz，1H)，4.81(m，1H)，4.05(t，J＝8Hz，1H)，3.99(t，J＝4.8Hz，2H)，3.80(dd，J＝8.8，6.8Hz，1H)，3.73(t，J＝4.8Hz，2H)，3.69(m，2H)，2.03(s，3H)。 
LCMS：364(M+H+)，表示C16H18FN5O4。 
[实施例2]化合物2的制备 
Figure BPA00001332052100381
将化合物1(0.7g，1.93mmol)、溶于1，4-二噁烷的4N盐酸(3mL，12mmol)，和Pd/C(70mg)加入到THF(20mL)中，在氢气下搅拌2小时。将该溶液用硅藻土过滤并减压浓缩而得到白色固体化合物2(0.72g，1.93mmol，100％)。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.34-8.31(m，2H)，7.68(dd，J＝13.6，2.4Hz，1H)，7.56(t，J＝8.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝13.6，2.4Hz，1H)，4.76(m，1H)，4.15(t，J＝8.8Hz，1H)，3.78(m，，3H)，3.46(m，2H)，3.35(t，J＝8.4Hz，2H)，1.83(s，3H)。 
LCMS：336(M+H+)，表示C15H18FN5O3。 
[实施例3]化合物3的制备 
将化合物2(0.11g，0.34mmol)溶于甲醇(3mL)，加入DIPEA(0.17mL，1mmol)和硫酸二甲酯(52mg，0.41mmol)后于室温搅拌6小时，再通过柱层析分离而得到白色固体化合物3(29mg，0.083mmol，24％)。 
1H NMR(600MHz，氯仿-d1)δ7.52(dd，1H，J1＝13.8Hz，J2＝2.4Hz)，7.18-7.62(m，1H)，7.10(t，1H，8.4Hz)，6.90(s，1H)，6.70(t，1H，J＝6.0Hz)，4.82-4.75(m，1H)，4.04(t，1H，J＝9.0Hz)，3.85(t，2H，J＝4.8Hz)，3.82(t，1H，4.8Hz)，3.74-3.60(m，2H)，2.99(t，2H，J＝4.8Hz)，2.79(s，3H)，2.02(s，3H)。 
LCMS：350(M+H+)，表示C16H20F-1-N5O3。 
[实施例4]化合物4的制备 
Figure BPA00001332052100391
将化合物2(0.21g，0.63mmol)溶于DMF(3mL)，加入DIPEA(0.17mL，1mmol)和烯丙基溴(0.1g，0.8mmol)后于室温搅拌6小时，再通过柱层析分离而得到白色固体化合物4(80mg，0.21mmol，33％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ＝7.51(dd，J1＝13Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.15-7.09(m，2H)，6.92(s，1H)，6.18(br，t，1H)，6.02(m，1H)，5.30-5.22(m，2H)，4.79(m，1H)，4.05(t，J＝9Hz，1H)，3.82(t，J＝4.8Hz，2H)，3.79-3.58(m，6H)，3.00(t，J＝4.8Hz，2H)，2.03(s，3H)。 
LCMS：376(M+H+)，表示C18H22F-1-N5O3。 
[实施例5]化合物5的制备 
Figure BPA00001332052100392
使用炔丙基溴，按实施例4中的方法由化合物2得到化合物5(34mg，0.091mmol，43％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ＝7.51(dd，J1＝13Hz，J2＝2.4Hz， 1H)，7.16-7.11(m，2H)，6.95(s，1H)，6.00(br，t，1H)，4.79(m，1H)，4.04(t，J＝9Hz，1H)，3.85(t，J＝4.8Hz，2H)，3.82(d，J＝2.4Hz，2H)，3.79-3.62(m，3H)，3.13(t，J＝4.8Hz，2H)，2.31(t，J＝2.4Hz，1H)，2.03(s，3H)。 
LCMS：374(M+H+)，表示C18H20F-1-N5O3。 
[实施例6]化合物6的制备 
Figure BPA00001332052100401
于0℃依次将化合物2(30mg，0.08mmol)、DIPEA(66uL，0.40mmol)和碘乙烷(20uL，0.24mmol)加入到二氯甲烷(2mL)中，在回流下搅拌8小时。将该溶液减压浓缩，再通过柱层析分离而得到黄色泡沫状化合物6(5mg，0.01mmol，13％)。 
1H NMR(400MHz，氯仿-d4)δ＝7.57(dd，J＝15Hz，1H)，7.18(s，2H)，7.08(s，1H)，6.31(t，J＝6.0Hz，1H)，4.83(m，1H)，4.07(t，J＝8.0Hz，1H)，3.90(t，J＝4.2Hz，2H)，3.83(dd，J＝8.0，7.2Hz，1H)，3.74-3.65(m，2H)，3.12(t，J＝5.4Hz，3H)，3.05(q，J＝6.6Hz，2H)，2.06(s，3H)，1.31(t，J＝6.6Hz，3H)。 
LCMS：364(M+H+)，表示C17H22FN5O3。 
[实施例7]化合物7的制备 
Figure BPA00001332052100402
将化合物2(0.1g，0.3mmol)溶于DMF(3mL)，加入1当量K2CO3、2当量氯乙腈和催化用量的KI后于80℃加热6小时，再通过柱层析分离而得到白色固体化合物7(107mg，0.287mmol，96％)。 
1H NMR(600MHz，氯仿-d1)δ7.40(dd，1H，J1＝13.2Hz，J2＝2.4Hz)，7.01(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝1.2Hz)，6.69(t，1H，J＝9.3Hz)，6.14(d，1H，J＝5.4Hz)，4.78-4.72(m 1H)，4.40(t，2H，J＝5.4Hz)，4.00(t，1H，J＝9.0Hz)，3.76-3.66(m，2H)，3.61(t，1H，J＝6.0Hz)，3.55(t，2H，J＝5.4Hz)，3.03(s，3H)，2.03(s，3H)。 
LCMS：374(M+H+)，表示C17H19FN6O3。 
[实施例8]化合物8的制备 
Figure BPA00001332052100411
将化合物2(0.1g，0.3mmol)溶于DMF(3mL)，加入1当量K2CO3和2当量1，1，1-三氟-2-碘乙烷后于200℃下6小时，再通过柱层析分离而得到白色固体化合物8(11mg，0.026mmol，9％)。 
1H NMR(600MHz，氯仿-d1)δ7.52(dd，1H，J1＝13.8Hz，J2＝2.4Hz)，7.18-7.07(m，2H)，6.86(s，1H)，6.32-6.24(m，1H)，4.90-4.76(m，1H)，4.04(t，J＝8.7Hz)，3.84(t，2H，J＝4.5Hz)，3.81-3.76(m，1H)，3.62-3.52(m，2H)，3.24(t，4.5Hz)，2.02(s，3H)。 
LCMS：418(M+H+)，表示C17H19F4N5O3。 
[实施例9]化合物9的制备 
Figure BPA00001332052100412
于0℃依次将化合物2(150mg，0.40mmol)、DIPEA(200uL，1.20mmol)和溴化氰(63mg，0.60mmol)加入到二氯甲烷(2mL)中，搅拌0.5小时。将该溶液减压浓缩，再通过柱层析分离而得到白色固体化合物9(25mg，0.07mmol，17％)。 
1H NMR(400MHz，氯仿-d4)δ＝7.60(dd，J＝13.2，2.4Hz，1H)，7.20(dd，J＝13.2，2.4Hz，1H)，7.13(t，J＝8.8，Hz，1H)，6.89(s，1H)，4.80(m，1H)，4.05(t，J＝9.2Hz，1H)，3.85-3.61(m，2H)，2.03(s，3H)。 
LCMS：361(M+H+)，表示C16H17FN6O3。 
[实施例10]化合物10的制备 
于0℃依次将化合物2(5mg，0.013mmol)、DIPEA(4uL，0.026mmol)和氯乙酰(1.5uL，0.02mmol)加入到二氯甲烷(2mL)中，搅拌1.5小时。加入二氯甲烷(30mL)后，用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)洗涤该溶液，用硫酸镁干燥，减压浓缩，再通过柱层析分离而得到白色固体化合物10(2mg，0.004mmol，30％)。 
1H NMR(600MHz，氯仿-d4)δ＝7.57(dd，J＝13.2，2.4Hz，1H)，7.20(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，7.13(t，J＝9.6，Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.03(t，J＝6.0Hz，1H)，4.80(m，1H)，4.06(m，2H)，3.79(dd，J＝9.0，6.6Hz，2H)，3.71(m，2H)，3.62(m，1H)2.03(s，3H)。 
LCMS：378(M+H+)，表示C17H20FN5O4。 
[实施例11]化合物11的制备 
Figure BPA00001332052100422
于0℃依次将化合物2(30mg，0.08mmol)、(1H-苯并***-1-基氧基)三吡咯烷基磷六氟磷酸(PyBOP，105mg，0.20mmol)、氰乙酸(14mg，0.16mmol)和DIPEA(40uL，0.24mmol)加入到DMF(2mL)，温搅拌1.5小时。加入二氯甲烷(30mL)后，将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶 液洗涤3次，用硫酸镁干燥，减压浓缩，再通过柱层析分离而得到白色固体化合物11(5mg，0.01mmol，13％)。 
1H NMR(400MHz，氯仿-d4)δ＝7.61(dd，J＝13.2，2.8Hz，1H)，7.25(dd，J＝13.2，2.8Hz，1H)，7.13(t，J＝8.8，Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.19(t，J＝6.0Hz，1H)，4.81(m，1H)，4.07(m，2H)，3.85(m，3H)，3.75(t，J＝6.0Hz，2H)，3.68(m，2H)，2.03(s，3H)。 
LCMS：403(M+H+)，表示C18H19FN6O4。 
[实施例12]化合物12的制备 
Figure BPA00001332052100431
于0℃依次将化合物2(200mg，0.54mmol)、PyBOP(700mg，1.34mmol)、乙醇酸(82mg，1.07mmol)和DIPEA(266uL，1.61mmol)加入到DMF(2mL)，室温搅拌2小时。加入二氯甲烷(100mL)后，将该溶液用蒸馏水洗涤3次，用硫酸镁干燥，减压浓缩，再通过柱层析分离而得到白色固体化合物12(83mg，0.21mmol，39％)。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.25(t，J＝6Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.37(t，J＝8.8Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.07(t，J＝2.0Hz，1H)，4.74(m，1H)，4.53(t，J＝6.0Hz，1H)，4.32(d，J＝6Hz，2H)，4.12(t，J＝8.8Hz，1H)，3.89(t，J＝4.6Hz，2H)，3.75-3.69(m，3H)，3.40(m，2H)，1.83(s，3H)。 
LCMS：394(M+H+)，表示C17H20FN5O5。 
[实施例13]化合物13的制备 
Figure BPA00001332052100432
于0℃依次将化合物2(35mg，0.09mmol)、DIPEA(45uL，0.28 mmol)和环丙基甲酰氯(13uL，0.14mmol)加入到二氯甲烷(3mL)中，室温搅拌1小时。将该溶液减压浓缩，再通过柱层析分离而得到白色固体化合物13(13mg，0.03mmol，33％)。 
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ＝8.25(t，J＝6Hz，1H)，7.6(d，J＝13.8Hz，1H)，7.39(t，J＝9.0Hz，1H)，7.32(d，J＝13.8Hz，1H)，7.10(m，1H)，4.75(m，1H)，4.12(t，J＝9.0Hz，1H)，3.90(s，2H)，3.74(t，J＝6.6Hz，1H)，3.70(s，2H)，3.42(t，J＝5.4Hz，2H)，2.69(t，J＝6.0Hz，1H)，1.83(s，3H)，0.85(d，J＝6.0Hz，3H)。 
LCMS：404(M+H+)，表示C19H22FN5O4。 
[实施例14]化合物14的制备 
于0℃依次将化合物2(30mg，0.08mmol)、三乙胺(23uL，0.16mmol)和三甲基甲硅烷基异氰酸酯63uL，0.40mmol)加入到二氯甲烷(3mL)中，室温搅拌2小时。加入二氯甲烷(30mL)后，将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，用硫酸镁干燥，减压浓缩，再通过柱层析分离而得到白色固体化合物14(8mg，0.02mmol，26％)。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.26(t，J＝6.0Hz，1H)，7.60(dd，J＝15.0，2.4Hz，1H)，7.37-7.30(m，2H)，6.96(d，J＝2.0Hz，1H)，6.32(s，2H)，4.74(m，1H)，4.12(t，J＝8.8Hz，1H)，3.78-3.67(m，4H)，3.40-3.28(m，3H)，1.83(s，3H)。 
LCMS：379(M+H+)，表示C16H19FN6O4。 
[实施例15]化合物15的制备 
Figure BPA00001332052100451
使用羰基二咪唑(437mg，2.7mmol)和乙醇胺，按实施例6中的方法由化合物2得到化合物15(25mg，0.059mmol，42％)。 
1H NMR(600MHz，氯仿-d1)δ7.69(s，1H)，7.54(dd，1H，J1＝13.2Hz，J2＝2.4Hz)，7.16(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝1.8Hz)，7.10-7.08(m，1H)，6.87(t，1H，J＝6.0Hz)，6.78(s，1H)，6.72(t，1H，J＝6.0Hz)，4.83-7.49(m，1H)，4.04(t，1H，J＝9.0Hz)，3.95(t，2H，J＝4.8Hz)，3.84-3.78(m，1H)，3.76(t，2H，J＝5.4Hz)，3.72(t，2H，J＝4.8Hz)，3.67(dd，2H，J1＝6.0Hz，J2＝4.8Hz)，2.03(s，3H)。 
LCMS：423(M+H+)，表示C18H23FN6O5。 
[实施例16]化合物16的制备 
Figure BPA00001332052100452
使用羰基二咪唑和二乙醇胺，按实施例15中的方法由化合物2得到化合物16(15mg，0.032mmol，25％)。 
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.70-7.62(m，1H)，7.37-7.30(m，2H)，7.1(s，1H)，4.81-4.76(m，1H)，4.45-4.40(m，2H)，4.14(t，1H，J＝9.0Hz)，4.01-3.94(m，2H)，3.82-3.78(m，4H)，3.55(d，2H，J＝4.8Hz)，3.48-3.42(m，1H)，3.42-3.38(m，2H)，3.20-3.16(m，2H)，1.94(s，3H)，1.29(t，2H，J＝7.2Hz)。 
LCMS：467(M+H+)，表示C20H27FN6O6。 
[实施例17]化合物17的制备 
Figure BPA00001332052100461
使用二氟乙酸，按实施例11中的方法由化合物2得到化合物17(31mg，0.075mmol，88％)。 
1H NMR(600MHz，氯仿-d1)δ7.61(dd，1H，J1＝13.2Hz，J2＝3.0Hz)，7.22(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz)，7.14(t，1H，J＝9.0Hz)，6.90(s，1H)，6.77(t，1H，J＝53.4Hz)，6.04(t，1H，J＝6.3Hz)，4.83-4.79(m，1H)，4.08(t，2H，J＝4.8Hz)，4.05(t，1H，J＝9.0Hz)，3.88-3.80(m，1H)，3.78(t，2H，J＝4.8Hz)，3.75-3.69(m，1H)，3.69-3.60(m，1H)，2.03(s，3H)。 
LCMS：414(M+H+)，表示C17H18F3N5O4。 
[实施例18]化合物18的制备 
Figure BPA00001332052100462
于0℃依次将化合物2(35mg，0.09mmol)、DIPEA(45uL，0.28mmol)和甲磺酰氯(11uL，0.14mmol)加入到二氯甲烷(3mL)，室温搅拌1小时。将该溶液减压浓缩，再通过柱层析分离而得到白色固体化合物18(13mg，0.03mmol，33％)。 
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ＝8.26(t，J＝5.4Hz，2H)，7.61(d，J＝13.8Hz，1H)，7.43(t，J＝9.6Hz，1H)，7.33(d，J＝9.6Hz，1H)，7.21(s，1H)，4.75(m，1H)，4.13(t，J＝8.4Hz，1H)，3.84(s，1H)，3.74(t，J＝8.4Hz，1H)，3.56(s，2H)，3.41(t，J＝5.4Hz，2H)，2.98(s，3H)，1.83(s，3H)。 
LCMS：414(M+H+)，表示C16H20FN5O5S。 
[实施例19]化合物19的制备 
Figure BPA00001332052100471
于0℃依次将化合物2(30mg，0.08mmol)、DIPEA(66uL，0.40mmol)和异硫氰酸甲酯(6uL，0.24mmol)加入到二氯甲烷(2mL)中，搅拌12小时。将该溶液减压浓缩，并通过柱层析分离而得到白色固体化合物19(17mg，0.03mmol，38％)。 
1H NMR(600MHz，氯仿-d4)δ＝7.78(s，1H)，7.58(dd，J＝13.2，2.4Hz，1H)，7.21(dd，J＝13.2，2.4Hz，1H)，7.13(t，J＝8.4，Hz，1H)，6.86(s，1H)，5.96(t，J＝6.0Hz，1H)，4.80(m，1H)，4.59(t，J＝5.4Hz，2H)，4.05(t，J＝7.5Hz，1H)，3.81-3.77(m，3H)，3.71(m，1H)，3.65(m，1H)，3.20(d，J＝4.8Hz，1H)，2.03(s，3H)。 
LCMS：409(M+H+)，表示C17H21FN6O3S。 
[实施例20]化合物20的制备 
于0℃依次将化合物2(50mg，0.13mmol)、三乙胺(55uL，0.39mmol)和氨基磺酰氯(145uL，0.26mmol)加入到二氯甲烷(3mL)中，室温搅拌12小时。加入二氯甲烷(30mL)后，将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，用硫酸镁干燥，减压浓缩，再通过柱层析分离而得到白色固体化合物20(5mg，0.01mmol，10％)。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.26(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(dd，J＝13.2，2.4Hz，1H)，7.42(t，J＝8.8Hz，1H)，7.32(dd，J＝13.2，2.4Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.05(s，2H)，4.74(m，1H)，4.12(t，J＝9.2Hz，1H)，3.81(t，J＝5.2Hz，2H)，3.73(dd，J＝9.2，6.4Hz，1H)，3.50-3.38(m，4H)， 1.83(s，3H)。 
LCMS：414(M+H+)，表示C15H19FN6O5S。 
[实施例21]化合物21的制备 
Figure BPA00001332052100481
于0℃依次将化合物2(50mg，0.13mmol)、三乙胺(36uL，0.26mmol)和二甲胺基磺酰氯(16uL，0.15mmol)加入到DMF(1mL)中，室温搅拌12小时。加入二氯甲烷(30mL)后，将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤2次，用硫酸镁干燥，减压浓缩，再通过柱层析分离而得到白色固体化合物21(6mg，0.01mmol，10％)。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.62(dd，J＝13.2，2.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝13.2，2.0Hz，1H)，7.12(t，J＝8.8Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.00(t，J＝6.0Hz，1H)，4.80(m，1H)，4.05(t，J＝8.8Hz，1H)，3.85(t，J＝4.4Hz，2H)，3.79(dd，J＝8.8，6.8Hz，1H)，3.71-3.60(m，4H)，3.03(s，6H)，2.03(s，3H)。 
LCMS：443(M+H+)，表示C17H23FN6O5。 
[实施例22]化合物22的制备 
Figure BPA00001332052100482
按实施例11中的方法由化合物2得到化合物22(36mg，0.085mmol，78％)。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.26(t，J＝6.0Hz，1H)，7.50(d，J＝13.8Hz，1H)，7.37(t，J＝9.0Hz，1H)，7.24(d，J＝9.0Hz，1H)，5.86(s，1H)，5.61(m，1H)，4.72(m，1H)，4.11(m，1H)，3.72(m，1H)，3.41-3.35(m，2H)，3.08(m，2H)，2.86(m，2H)，1.83(s，3H)，1.31(s，3H)， 1.24(s，3H)。 
LCMS：422(M+H+)，表示C19H24FN5O5。 
[实施例23]化合物23的制备 
Figure BPA00001332052100491
于0℃依次将化合物2(30mg，0.08mmol)、PyBOP(105mg，0.20mmol)、Boc-Gly-OH(28mg，0.16mmol)和DIPEA(40uL，0.24mmol)加入到DMF(2mL)中，室温搅拌1.5小时。加入二氯甲烷(30mL)后，将该溶液用蒸馏水(10mL)洗涤3次，用硫酸镁干燥，减压浓缩，通过柱层析分离，加入溶于1，4-二噁烷的4N盐酸(3mL)后搅拌0.5小时。将该产物减压浓缩而得到化合物23(10mg，0.02mmol，29％)。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.29(t，J＝6Hz，1H)，8.10(s，3H)，7.62(dd，J＝15.0，2.4Hz，1H)，7.40(t，J＝8.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝15.0，2.4Hz，1H)，7.20(s，1H)，4.74(m，1H)，4.13(t，J＝8.8Hz，1H)，3.99-3.94(m，3H)，3.74(t，J＝4.0Hz，2H)，3.42(t，J＝4.8Hz，2H)，1.83(s，3H)。 
LCMS：393(M+H+)，表示C17H21FN6O4。 
[实施例24]化合物24的制备 
Figure BPA00001332052100492
使用溴乙酸乙酯，如实施例7中的方法由化合物2得到化合物24(200mg，0.48mmol，34％)。 
1H NMR(600MHz，氯仿-d1)δ7.50(dd，1H，J1＝13.8Hz，J2＝2.4Hz)，7.13(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz)，7.10(t，1H，J＝8.4Hz)， 6.89(s，1H)，6.70(t，1H，J＝6.0Hz)，4.82-4.79(m，1H)，4.25-4.21(m，2H)，4.04(t，1H，J＝9.0Hz)，3.84(t，2H，J＝4.2Hz)，3.82-3.80(m，1H)，3.77(s，2H)，3.66(t，2H，J＝4.2Hz)，3.24(t.2H，J＝4.2Hz)，2.02(s，3H)。 
LCMS：422(M+H+)，表示C19H24FN5O5。 
[实施例25]化合物25的制备 
将化合物24(100mg，0.24mmol)溶于甲醇(2mL)，加入氨水(0.5mL)后在密封试管内于100℃搅拌过夜，减压浓缩，再通过柱层析分离而得到化合物25(20mg，0.051mmol，21％)。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(t，1H，J＝5.6Hz)，7.56(d，1H，14.0Hz)，7.83-7.26(m，2H)，7.21-7.08(m，2H)，6.91(s，1H)，4.75-4.71(m，1H)，4.11(t，1H，J＝9.0Hz)，3.82-3.69(m，3H)，3.50-3.40(m，2H)，3.31(s，2H)，3.03(t，2H，J＝4.4Hz)，1.83(s，3H)。 
LCMS：393(M+H+)，表示C17H21FN6O4。 
[实施例26]化合物26的制备 
Figure BPA00001332052100502
将化合物24(100mg，0.24mmol)溶于甲醇(20mL)，加入溶于甲醇的羟胺溶液(20mL)(通过将2.4g KOH加入到2.4g NH2OH-HCl中再过滤得到)后于室温搅拌过夜，减压浓缩，再通过柱层析分离而得到化合物26(22mg，0.054mmol，23％)。 
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.30-8.20(m，1H)，7.35-7.25(m， 1H)，7.10-7.00(m，1H)，6.87(s，1H)，5.33-5.28(m，1H)，4.71-7.64(m，1H)，4.11(t，2H，J＝9.0Hz)，4.04(t，2H，J＝8.4Hz)，3.17(s，2H)，2.91(t，2H，J＝6.6Hz)，1.83(s，1H)。 
LCMS：409(M+H+)，表示C17H21FN6O5。 
[实施例27]化合物27的制备 
Figure BPA00001332052100511
将化合物24(110mg，0.26mmol)溶于THF(10mL)，加入2MLiBH4溶液(0.2mL，0.4mmol)后于室温搅拌3小时。加入少量水后，将该溶液通过柱层析分离而得到淡黄色固体化合物27(24mg，0.063mmol，29％)。 
1H NMR(600MHz，氯仿-d1)δ7.54(dd，1H，J1＝13.8Hz，J2＝2.4Hz)，7.16(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz)，7.12(t，1H，J＝8.4Hz)，6.90(s，1H)，5.98(t，1H，J＝6.0Hz)，4.87(m，1H)，4.05(t，1H，J＝9.0Hz)，3.97(m，2H)，3.85(t，2H，J＝4.2Hz)，3.82-3.6(m，3H)，3.07(t，2H，J＝4.2Hz)，3.00(m，2H)，2.04(s，3H)。 
LCMS：380(M+H+)，表示C17H22FN5O4。 
[实施例28]化合物28的制备 
Figure BPA00001332052100512
将化合物XXVIII-a(0.22g，0.49mmol)和肼(一水合物，1mL)溶于甲醇(10mL)，在回流下搅拌2小时，减压浓缩，加入原甲酸三甲酯(5mL)和乙酸(5mL)后在回流下搅拌4小时。将该溶液减压浓缩，再通过柱层析分离而得到白色固体化合物28(32mg，0.10mmol， 20％)。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.25(t，J＝6Hz，1H)，7.60(dd，J＝14.0，2.4Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.38(t，J＝8.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝9.2，2.0Hz，1H)，4.74(m，1H)，4.12(t，J＝9.2Hz，1H)，4.04(t，J＝3.6Hz，2H)，3.75-3.67(m，3H)，3.41(t，J＝5.6Hz，2H)，1.83(s，3H)。 
LCMS：337(M+H+)，表示C15H17FN4O4。 
[实施例29]化合物29的制备 
Figure BPA00001332052100521
将化合物2(100mg，0.27mmol)溶于氯仿(3mL)，加入饱和NaHCO3水溶液(3mL)后搅拌30分钟，然后于0℃加入硫光气(0.021mL)。分出有机层并加入氨水(1mL)。将该溶液用THF(10mL)稀释，减压蒸馏除去半数溶剂。再加入氨水(2mL)后，于室温搅拌该溶液过夜。将该溶液减压蒸馏并与***一起研磨得到白色固体化合物29(80mg，0.20mmol，74％)。 
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.27(t，1H，J＝4.8Hz)，7.98(s，1H)，7.62(dd，1H，，J1＝13.8Hz，J2＝2.4Hz)，7.59-7.46(m，1H)，7.42(t，1H，J＝9.0Hz)，7.34(d，1H，J＝9.0Hz)，7.16(s，1H)，7.51-6.89(bs，2H)，4.79-4.69(m，1H)，4.37(t，2H，J＝4.2Hz)，4.13(t，1H，J＝9.6Hz)，3.79-3.70(m，3H)，3.42(t，2H，J＝4.8Hz)，3.38-3.29(m，1H)，1.83(s，3H)。 
LCMS：395(M+H+)，表示C16H19FN6O3S。 
[实施例30]化合物30的制备 
Figure BPA00001332052100531
将化合物2(100mg，0.27mmol)溶于氯仿(3mL)，加入饱和NaHCO3水溶液(3mL)后搅拌30分钟，然后于0℃加入硫光气(0.021mL)。分出有机层，减压蒸馏，加入甲醇(5mL)后于室温搅拌过夜。将该溶液减压蒸馏，再通过柱层析分离而得到白色固体化合物30(31mg，0.20mmol，74％)。 
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.60(dd，1H，J1＝13.2Hz，J2＝1.2Hz)，7.25-7.18(m，1H)，7.16(t，1H，J＝8.4Hz)，6.96(s，1H)，6.51(bs，1H)，4.86-4.79(m，1H)，4.64-4.54(m，2H)，4.19(s，3H)，4.06(t，1H，J＝9.0Hz)，3.88-3.76(m，3H)，3.74-3.66(m，2H)，2.03(s，3H)。 
LCMS：410(M+H+)，表示C17H20FN5O4S。 
[实施例31]化合物31制备 
Figure BPA00001332052100532
使用乙醇代替甲醇，按实施例30中的方法由化合物2得到化合物31(26mg，0.061mmol，32％)。 
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.60(d，J＝12.0Hz)，7.24-7.18(m，1H)，7.15(t，1H，J＝8.4Hz)，6.97(s，1H)，6.32(bs，1H)，4.88-4.76(m，1H)，4.75-4.64(m，2H)，4.64-4.53(m，2H)，4.06(t，1H，J＝8.4Hz)，3.88-3.77(m，3H)，3.74-3.60(m，2H)，2.03(s，3H)，1.46(t，3H，J＝6.6Hz)。 
LCMS：424(M+H+)，表示C18H22FN5O4S。 
[实施例32]化合物32的制备 
Figure BPA00001332052100541
使用乙二醇代替甲醇，按实施例30中的方法由化合物2得到化合物32(23mg，0.052mmol，22％)。 
1H NMR(600MHz，氯仿-d1)δ7.62(dd，1H，J1＝12.6Hz，J2＝1.8Hz)，7.23-7.19(m，1H)，7.18(t，1H，9.0Hz)，7.06(s，1H)，6.42(t，1H，J＝6.6Hz)，4.96-4.86(bs，1H)，4.86-4.77(m，1H)，4.65(t，2H，J＝3.6Hz)，4.59(t，2H，J＝4.8Hz)，4.07(t，1H，9.0Hz)，3.98-3.89(m，2H)，3.88-3.79(m，3H)，3.72-3.65(m，2H)，2.03(s，3H)。 
LCMS：440(M+H+)，表示C18H22FN5O5S。 
[实施例33]化合物33的制备 
使用氨基乙醇代替甲醇，按实施例30中的方法由化合物2得到化合物33(16mg，0.036mmol，35％)。 
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.28(t，1H，J＝5.4Hz)，7.67-7.58(m，1H)，7.43(t，1H，J＝9.0Hz)，7.38-7.31(m，1H)，7.20(s，1H)，4.08(t，1H，J＝5.4Hz)，4.78-4.70(m，1H)，4.39(t，2H，J＝4.8Hz)，4.13(t，1H，J＝9.0Hz)，3.81-3.75(m，2H)，3.58(t，2H，J＝4.2Hz)，3.53(t，2H，J＝5.7Hz)，3.42(t，2H，J＝5.4Hz)，1.83(s，3H)。 
LCMS：439(M+H+)，表示C18H23FN6O4S。 
[实施例34]化合物34的制备 
Figure BPA00001332052100551
将化合物2(50mg，0.13mmol)溶于乙醇(5mL)，加入DIPEA(0.03mL，0.2mmol)、NaF(7mg，0.17mmol)和二硫代乙酸乙酯(0.019mL，0.16mmol)后于室温搅拌过夜。将该溶液减压蒸馏，再通过柱层析分离而得到白色固体化合物34(10mg，0.025mmol，19％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ＝7.62(dd，J1＝13.8Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.25-7.21(m，2H)，7.16(t，J＝8.4Hz，1H)，6.94(s，1H)，5.93(br，t，1H)，4.81(m，1H)，4.73(t，J＝5.2Hz，2H)，4.06(t，J＝8.8Hz，1H)，3.83-3.62(m，5H)，2.81(s，3H)，2.03(s，3H)。 
LCMS：394(M+H+)，表示C17H20FN5O3S。 
[实施例35]化合物35的制备 
Figure BPA00001332052100552
使用羰基二咪唑和乙醇，按实施例6中的方法由化合物2得到化合物35(35mg，0.086mmol，65％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ＝7.58-7.56(m，1H)，7.19-7.18(m，1H)，7.13-7.10(m，1H)，6.92(s，1H)，6.21(m，1H)，4.80(m，1H)，4.33-4.32(m，2H)，4.06-4.03(m，1H)，3.99(m，2H)，3.81-3.77(m，3H)，3.71-3.66(m，2H)，2.03(s，3H)，1.38(t，J＝6.3Hz，3H)。 
LCMS：407(M+H+)，表示C18H22FN5O5。 
[实施例36]化合物36的制备 
Figure BPA00001332052100561
使用丙酮酸，按实施例11中的方法由化合物2得到化合物36(14mg，0.034mmol，74％)。 
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.27(t，J＝6.0Hz，1H)7.61(dd，J1＝13.2Hz，J2＝3.0Hz，1H)，7.40(t，J＝9.0Hz，1H)，7.33(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.18(s，1H)，4.74(m，1H)，4.13(t，J＝9Hz，1H)，3.90(t，J＝4.8Hz，2H)，3.77-3.72(m，3H)，3.42-3.30(m，2H)，2.33(s，3H)，1.83(s，3H)。 
LCMS：406(M+H+)，表示C18H20FN5O5。 
[实施例37]化合物37的制备 
Figure BPA00001332052100562
使用氯丙酮，按实施例4中的方法由化合物2得到化合物37(13mg，0.033mmol，65％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ＝7.52(dd，J1＝13.8Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.15(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.11(t，J＝8.4Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.09(br，t，1H)，4.79(m，1H)，4.04(t，J＝9Hz，1H)，3.85(t，J＝4.8Hz，2H)，3.79-3.62(m，5H)，3.12(t，J＝4.8Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.03(s，3H)。 
LCMS：392(M+H+)，表示C18H22FN5O4。 
[实施例38]化合物38的制备 
Figure BPA00001332052100571
将化合物37(7mg，0.018mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入2MLiBH4溶液后于室温搅拌2小时。加入少量水后将该溶液通过柱层析分离而得到白色固体化合物38(3.6mg，0.009mmol，50％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ＝7.54(dd，J1＝13.8Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.15(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.11(t，J＝8.4Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.09(br，t，1H)，4.79(m，1H)，4.04(t，J＝9Hz，1H)，3.85(t，J＝4.8Hz，2H)，3.79-3.62(m，5H)，3.12(t，J＝4.8Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.03(s，3H)。 
LCMS：394(M+H+)，表示C18H24FN5O4。 
[实施例39]化合物39的制备 
使用3-氯-2-甲基丙烯，按实施例4中的方法由化合物2得到化合物39(15mg，0.039mmol，74％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ＝7.51(dd，J1＝13Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.15-7.09(m，2H)，6.91(s，1H)，6.06(br，t，1H)，4.97(s，1H)，4.93(s，1H)，4.79(m，1H)，4.04(t，J＝9Hz，1H)，3.81(t，J＝4.8Hz，2H)，3.78-3.61(m，3H)，3.48(s，2H)，2.94(t，J＝4.8Hz，2H)，2.03(s，3H)，1.83(s，3H)。 
LCMS：390(M+H+)，表示C19H24FN5O3。 
[实施例40]化合物40的制备 
Figure BPA00001332052100581
使用2，3-二氯-1-丙烯，按实施例4中的方法由化合物2得到化合物40(11mg，0.027mmol，34％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ＝7.52(dd，J1＝13Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.15-7.09(m，2H)，6.91(s，1H)，6.23(br，t，1H)，5.49(s，1H)，5.42(s，1H)，4.79(m，1H)，4.04(t，J＝9Hz，1H)，3.85(t，J＝4.8Hz，2H)，3.79-3.62(m，5H)，3.08(t，J＝4.8Hz，2H)，2.03(s，3H)。 
LCMS：410(M+H+)，表示C18H21ClFN5O3。 
[实施例41]化合物41的制备 
Figure BPA00001332052100582
将化合物2(228mg，0.68mmol)、环丁酮(0.076mL，1.02mmol)和NaBH(OAc)3(187mg，0.88mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入乙酸(1
mL)后于室温搅拌2小时。将该溶液用二氯甲烷稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液(盐水)洗涤，用无水硫酸钠干燥，再减压浓缩而得到白色固体化合物41(200mg，0.51mmol，75％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ＝7.51(dd，J1＝13Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.15-7.09(m，2H)，6.95(s，1H)，6.09(br，t，1H)，4.79(m，1H)，4.03(t，J＝9Hz，1H)，3.82(t，J＝4.8Hz，2H)，3.78-3.61(m，3H)，3.41(m，1H)，2.91(t，J＝4.8Hz，2H)，2.21-2.11(m，4H)，2.03(s，3H)，1.81-1.72(m，2H)。 
LCMS：390(M+H+)，表示C19H24FN5O3。 
[实施例42]化合物42的制备 
Figure BPA00001332052100591
按实施例11中的方法由化合物XIII得到化合物42(15mg，0.039mmol，79％)。 
[488]1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.64(t，J＝5.6Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.61(dd，J1＝14Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.38(t，J＝8.8Hz，1H)，7.33(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.12(s，1H)，4.78(m，1H)，4.14(t，J＝9.2Hz，1H)，3.84(t，J＝4.8Hz，2H)，3.75-3.47(m，7H). 
LCMS：389(M+H+)，表示C17H17FN6O4。 
[实施例43]化合物43制备 
Figure BPA00001332052100592
将化合物XIII(190mg，0.6mmol)和羰基二咪唑(143mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(0.25mL，1.8mmol)后于室温搅拌6小时。减压蒸馏将该溶液的1/3去除后，溶于二氯甲烷(5mL)和乙醇(10mL)，室温搅拌36小时。将该溶液用蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩，再通过柱层析分离而得到化合物43(23mg，0.058mmol，29％)。 
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ＝8.38(s，1H)，7.56(dd，J1＝14Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.45(br，t，1H)，7.35-7.28(m，2H)，7.01(s，1H)，4.69(m，1H)，4.10(t，J＝9.2Hz，1H)，3.95(q，J＝6.6Hz，2H)，3.80-3.3(m，7H)，1.09(t，J＝6.6Hz，3H)。 
LCMS：394(M+H+)，表示C17H20FN5O5。 
[实施例44]化合物44的制备 
Figure BPA00001332052100601
将化合物XIII(190mg，0.6mmol)和羰基二咪唑(143mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(0.25mL，1.8mmol)后于室温搅拌6小时。减压蒸馏去除该溶液的1/3后，溶于THF(5mL)和乙胺(50mg)，室温搅拌36小时，再回流2小时。以蒸馏水洗涤该溶液，用硫酸镁干燥，减压浓缩，再通过柱层析分离而得到化合物44(35mg，0.089mmol，45％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ＝8.53(s，1H)，7.59(d，J＝13Hz，1H)，7.19(d，J＝9Hz，1H)，7.13(d，J＝9Hz，1H)，6.88(s，1H)，5.75(br，s，1H)，5.28(br，s，1H)，4.81(m，1H)，4.04(t，J＝8.2Hz，1H)，3.98-3.15(m，9H)，1.08(t，J＝6.6Hz，3H). 
LCMS：393(M+H+)，表示C17H21FN6O4。 
[实施例45]化合物45制备 
Figure BPA00001332052100602
使用二氟乙酸，按实施例11中的方法由化合物XIII得到化合物45(840mg，2.1mmol，95％)。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.18(t，J＝5.6Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.61(dd，J1＝14Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.38(t，J＝8.8Hz，1H)，7.32(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.26(t，J＝53Hz，1H)4.82(m，1H)，4.16(t，J＝8.8Hz，1H)，3.84(t，J＝4.8Hz，2H)，3.80-3.53(m，5H). 
LCMS：400(M+H+)，表示C16H16F3N5O4。 
[实施例46]化合物46的制备 
Figure BPA00001332052100611
按实施例2中的方法，由化合物45得到化合物46(750mg，1.8mmol，84％)。 
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.17-9.30(m，1H)，8.43-8.28(m，1H)，7.679dd，1H，J1＝13.8Hz，J2＝2.4Hz)，7.61(t，1H，J＝9.0Hz)，7.44-7.36(m，1H)，6.27(9t，1H，J＝53.4Hz)，4.85-4.80(m，1H)，4.19(t，1H，J＝9.0Hz)，3.81-3.75(m，2H)，3.38-3.32(m，2H)。 
LCMS：372(M+H+)，表示C15H16F3N5O3。 
[实施例47]化合物47的制备 
Figure BPA00001332052100612
按实施例12中的方法，由化合物46得到化合物47(16mg，0.037mmol，25％)。 
1H NMR(600MHz，氯仿-d1)δ7.57(dd，1H，J1＝13.8Hz，J2＝2.4Hz)，7.21(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz)，7.13(t，1H，J＝9.0Hz)，6.96-6.90(m，1H)，6.86(s，1H)，5.94(t，1H，J＝54.0Hz)，4.88-4.83(m，1H)，4.12(t，1H，J＝9.0Hz)，4.06(t，2H，J＝5.4Hz)，3.90-3.81(m，1H)，3.80-3.74(m，3H)，3.74-3.66(m，1H)，3.64(s，2H)。 
LCMS：430(M+H+)，表示C17H18F-3-N5O5。 
[实施例48]化合物48制备 
Figure BPA00001332052100613
按实施例6中的方法，由化合物46得到化合物48(16mg，0.04mmol，61％)。 
1H NMR(600MHz，氯仿-d1)δ7.48(dd，1H，J1＝13.2Hz，J2＝2.4Hz)，7.23(t，1H，J＝5.4Hz)，7.16-7.08(m，2H)，6.94(s，1H)，5.94(t，1H，J＝54.0Hz)，4.86-4.82(m，1H)，4.10(t，1H，J＝9.0Hz)，3.88-3.84(m，1H)，3.83(t，2H，J＝4.8Hz)，3.78-3.73(m，1H)，3.73-3.64(m，1H)，3.02(t，2H，J＝4.8Hz)，3.00-2.94(m，3H)，1.23(t，2H，7.2Hz)。 
LCMS：400(M+H+)，表示C17H20F-3-N5O3。 
[实施例49]化合物49的制备 
Figure BPA00001332052100621
按实施例5中的方法，由化合物46得到化合物49(15mg，0.037mmol，57％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.51(dd，J1＝13.8Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.16-7.11(m，2H)，6.96(s，1H)，6.89(br，t，1H)，5.94(t，J＝54.0Hz，1H)，4.84(m，1H)，4.11(t，J＝9.0Hz，1H)，3.89-3.64(m，7H)，3.13(t，J＝4.8Hz，2H)，2.31(t，J＝2.4Hz，1H)。 
LCMS：410(M+H+)，表示C18H18F-3-N5O3。 
[实施例50]化合物50的制备 
Figure BPA00001332052100622
按实施例7中的方法，由化合物46得到化合物50(15mg，0.037mmol，68％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.53(dd，J1＝13.8Hz，J2＝2.4Hz， 1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.01(br，t，1H)，6.96(s，1H)，5.94(t，J＝54.0Hz，1H)，4.85(m，1H)，4.11(t，J＝9.0Hz，1H)，3.98(s，2H)3.89-3.66(m，5H)，3.15(t，J＝4.8Hz，2H)。 
LCMS：411(M+H+)，表示C17H17F-3-N6O3。 
[实施例51]化合物51的制备 
Figure BPA00001332052100631
使用二氯乙酸，按实施例11中的方法由化合物XIII得到化合物51(155mg，0.36mmol，86％)。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.99(t，J＝6.0Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.61(d，J＝12Hz，1H)，7.38(t，J＝9.0Hz，1H)，7.31(d，J＝9Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.49(s，1H)，4.81(m，1H)，4.16(t，J＝8.8Hz，1H)，3.84(t，J＝4.8Hz，2H)，3.74-3.66(m，3H)，3.55(t，J＝5.2Hz，2H)。 
LCMS：432(M+H+)，表示C16H16Cl-2-FN5O4。 
[实施例52]化合物52的制备 
Figure BPA00001332052100632
使用异唑酸，按实施例11中的方法由化合物XIII得到化合物52(250mg，0.6mmol，92％)。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.32(t，J＝5.6Hz，1H)，8.75(d，J＝1.2Hz，1H)8.42(s，1H)，7.60(dd，J1＝14Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.38(t，J＝8.8Hz，1H)，7.33(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.11(d，J＝1.2Hz，1H)，4.88(m，1H)，4.18(t，J＝9.2Hz，1H)，3.88-3.82(m，3H)，3.69(t，J＝5.2Hz，2H)，3.64(t，J＝5.6Hz，2H)。 
LCMS：417(M+H+)，表示C18H17-FN6O5。 
[实施例53]化合物53的制备 
Figure BPA00001332052100641
将化合物XIII(4.5g，14mmol)溶于二氯甲烷(75mL)，于0℃加入饱和NaHCO3水溶液(75mL)和硫光气(1.1mL，14mmol)搅拌1小时。用硫酸钠干燥该有机层，减压蒸馏，将其溶于甲醇(120mL)，在回流下搅拌过夜，减压浓缩，再通过柱层析分离而得到白色固体化合物53(3.18g，8.05mmol，58％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ＝8.55(s，1H)，7.58(dd，J1＝13Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.21(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.13(t，J＝8.4Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.71(t，J＝6.3Hz，1H)，4.93(m，1H)，4.13-4.08(m，2H)，4.05(m，1H)，4.01(s，3H)，3.99(t，J＝5.0Hz，2H)，3.90(m，1H)，3.74(t，J＝5.0Hz，2H)。 
LCMS：396(M+H+)，表示C16H18FN5O4S。 
[实施例54]化合物54的制备 
Figure BPA00001332052100642
使用乙醇代替甲醇，按实施例53中的方法由化合物XIII得到化合物54(210mg，0.51mmol，65％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ＝8.54(s，1H)，7.58(dd，J1＝14Hz，J2＝2.8Hz，1H)，7.21(dd，J1＝14Hz，J2＝3.8Hz，1H)，7.13(t，J＝8.4Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.75(t，J＝6.3Hz，1H)，4.96(m，1H)，4.54-4.44(m，2H)，4.09-4.02(m，3H)，3.98(t，J＝4.8Hz，2H)，3.92(m，1H)，3.73(t， J＝4.8Hz，2H)，1.31(t，J＝7Hz，3H). 
LCMS：410(M+H+)，表示C17H20FN5O4S。 
[实施例55]化合物55的制备 
Figure BPA00001332052100651
使用异丙醇代替甲醇，按实施例53中的方法由化合物XIII得到化合物55(52mg，0.12mmol，52％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ＝8.55(s，1H)，7.58(dd，J1＝13Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.22(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.13(t，J＝8.4Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.57(t，J＝6.3Hz，1H)，5.54(m，1H)，4.93(m，1H)，4.12-4.06(m，2H)，4.02(m，1H)，3.99(t，J＝4.8Hz，2H)，3.92(m，1H)，3.73(t，J＝4.8Hz，2H)，1.32(d，J＝6Hz，3H)，1.27(d，J＝6Hz，3H)。 
LCMS：424(M+H+)，表示C18H22FN5O4S。 
[实施例56]化合物56的制备 
Figure BPA00001332052100652
使用乙胺代替甲醇，按实施例53中的方法由化合物XIII得到化合物56(36mg，0.088mmol，57％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ＝8.54(s，1H)，7.58(dd，1H，J1＝13.2Hz，J2＝2.4Hz)，7.20-7.19(m，1H)，7.13(t，1H，J＝9.0Hz)，6.88(s，1H)，4.92-4.96(m，1H)，4.10-4.06(m，3H)，3.99(t，2H，J＝4.8Hz)，1.44-1.43(m，2H)，1.21(t，3H，J＝7.2Hz)。 
LCMS：409(M+H+)，表示C17H21FN6O3S。 
[实施例57]化合物57的制备 
按实施例16的方法，使制备实施例14中制备的化合物XXVII-b进行Mitsunobu反应。然后，按实施例28中的方法，得到化合物57(84mg，0.23mmol，31％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ＝8.25(s，1H)，7.62(dd，J1＝13Hz，J 2＝2.0Hz，1H)，7.30(t，J＝9Hz，1H)，7.24(dd，J1＝9Hz，J2＝2.0Hz，1H)，6.73(br，t，1H)，4.94(m，1H)，4.21-4.04(m，4H)，4.01(s，3H)，3.90(t，J＝4.8Hz，2H)，3.80(t，J＝4.8Hz，2H)。 
LCMS：369(M+H+)，表示C15H17FN4O4S。 
[实施例58]化合物58的制备 
Figure BPA00001332052100662
将化合物53(400mg，1.01mmol)溶于甲醇(20mL)，加入4N HCl的二噁烷溶液(2mL)和10％Pd/C(50mg)后在氢气球条件下搅拌2小时，用硅藻土过滤，再减压蒸馏而定量得到白色固体化合物58。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ＝7.51(dd，J1＝14Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.16-7.10(m，2H)，6.89(s，1H)，6.78(br，t，1H)，4.93(m，1H)，4.10-3.98(m，6H)，3.88-3.81(m，3H)，3.32(t，J＝4.8Hz，2H)。 
LCMS：368(M+H+)，表示C15H18FN5O3S。 
[实施例59]化合物59的制备 
Figure BPA00001332052100671
化合物58(150mg，0.41mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，于0℃加入DIPEA(0.14mL，0.82mmol)和乙酰氧基乙酰氯(0.066mL，0.61mmol)后室温下搅拌6小时。将该溶液减压蒸馏，再通过柱层析分离而得到白色固体化合59(31mg，0.066mmol，16％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.58(dd，J1＝13.8Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.22-7.11(m，2H)，6.83(s，1H)，6.69(t，J＝6.0Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.96(m，1H)，4.10-3.89(m，9H)，3.74(t，J＝4.8Hz，2H)，2.20(s，3H)。 
LCMS：468(M+H+)，表示C19H22FN5O6S。 
[实施例60]化合物60的制备 
Figure BPA00001332052100672
将化合物58(0.013mg，0.035mmol)溶于DMF(2mL)，加入DIPEA(0.01mL，0.07mmol)和碘甲烷(0.003mL，0.035mmol)后室温搅拌过夜，再通过柱层析分离而得到白色固体化合物60(3.1mg，0.0081mmol，23％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ＝7.52(dd，J1＝14Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.15(dd，J1＝9Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.11(t，J＝9Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.76(br，t，1H)，4.94(m，1H)，4.10-3.85(m，7H)，3.82(t，J1＝4.8Hz，2H)，2.99(t，J1＝4.8Hz，2H)，2.79(s，3H)。 
LCMS：382(M+H+)，表示C16H20FN5O3S。 
[实施例61]化合物61的制备 
使用碘乙烷代替碘甲烷，如实施例60中，由化合物58得到化合物61(15mg，0.038mmol，45％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ＝7.51(dd，J1＝14Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.15(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.11(m，1H)，6.92(s，1H)，6.77(br，t，1H)，4.93(m，1H)，4.11-4.02(m，3H)，4.01(s，3H)，3.88-3.85(m，1H)，3.83(t，J＝4.8Hz，2H)，3.02(t，J＝4.8Hz，2H)，2.98-2.94(m，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。 
LCMS：396(M+H+)，表示C17H22FN5O3S。 
[实施例62]化合物62的制备 
使用烯丙基溴代替碘甲烷，按实施例60中的方法，由化合物58得到化合物62(15mg，0.037mmol，67％)。 
1H NMR(600MHz，氯仿-d1)δ7.51(dd，1H，J1＝13.2Hz，J2＝1.8Hz)，7.15(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz)，7.11(t，1H，8.4Hz)，6.92(s，1H)，6.68(t，1H，J＝6.0Hz)，6.08-5.96(m，1H)，5.29(dd，1H，J1＝10.2Hz，J2＝1.8Hz)，5.24(dd，1H，J1＝10.2Hz，J2＝1.8Hz)，4.98-4.88(m，1H)，4.12-4.04(m，2H)，4.02-3.98(m，1H)，4.01(s，3H)，3.86(dd，1H，J1＝9.6Hz，J2＝7.2Hz)，3.82(t，2H，J＝4.2Hz)，3.58(d，2H，J＝6.0Hz)，3.00(t，2H，J＝4.8Hz)。 
LCMS：408(M+H+)，表示C18H22FN5O3S。 
[实施例63]化合物63的制备 
Figure BPA00001332052100691
使用炔丙基溴代替碘甲烷，按实施例60中的方法，由化合物58得到化合物63(36mg，0.089mmol，68％)。 
1H NMR(600MHz，氯仿-d1)δ7.53(dd，1H，J1＝13.8Hz，J2＝2.4Hz)，7.16(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz)，7.13(t，1H，8.4Hz)，6.96(s，1H)，6.69(t，1H，J＝6.0Hz)，4.98-4.90(m，1H)，4.14-3.98(m，3H)，4.01(s，3H)，3.90-3.82(m，1H)，3.85(t，2H，J＝6.6Hz)，3.83(d，2H，J＝2.4Hz)，3.13(t，2H，J＝5.4Hz)，2.31(t，1H，J＝2.4Hz)。 
LCMS：406(M+H+)，表示C18H20FN5O3S。 
[实施例64]化合物64的制备 
Figure BPA00001332052100692
使用1-溴-2-丁炔代替碘甲烷，如按实施例60中的方法，由化合物58得到化合物64(16mg，0.038mmol，74％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.52(dd，J1＝13.8Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.16(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.12(t，8.4Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.70(t，J＝6.0Hz，1H)，4.94(m，1H)，4.13-3.75(m，11H)，3.12(t，J＝5.4Hz，2H)，1.87(t，J＝2.4Hz，3H)。 
LCMS：420(M+H+)，表示C19H22FN5O3S。 
[实施例65]化合物65的制备 
使用溴乙腈代替碘甲烷，按实施例60中的方法，由化合物58得到化合物65(22mg，0.054mmol，64％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.56(dd，J1＝13.8Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.17(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.14(t，8.4Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.68(t，J＝6.0Hz，1H)，4.95(m，1H)，4.12-3.86(m，11H)，3.15(t，J＝5.4Hz，2H)。 
LCMS：407(M+H+)，表示C17H19FN6O3S。 
[实施例66]化合物66的制备 
Figure BPA00001332052100701
使用2，3-二氯丙烯代替碘甲烷，按实施例60中的方法，由化合物58得到化合物66(15mg，0.034mmol，54％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.52(dd，J1＝13.8Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.16(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.11(t，8.4Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.73(t，J＝6.0Hz，1H)，5.49(s，1H)，5.42(s，1H)，4.94(m，1H)，4.12-3.84(m，9H)，3.72(s，2H)，3.08(t，J＝5.4Hz，2H)。 
[633]LCMS：442(M+H+)，表示C18H21ClFN5O3S。 
[实施例67]化合物67的制备 
使用环丙甲醛，按实施例41中的方法，由化合物58得到化合物67(18mg，0.043mmol，84％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.51(dd，J1＝13.8Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.18(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.11(t，8.4Hz，1H)，7.01(t， J＝6.0Hz，1H)，6.91(s，1H)，4.95(m，1H)，4.12-3.83(m，9H)，3.13(t，J＝4.8Hz，2H)，2.82(d，J＝7.2Hz，2H)，1.08(m，1H)，0.57(m，2H)，0.21(m，2H)。 
LCMS：422(M+H+)，表示C19H24FN5O3S。 
[实施例68]化合物68的制备 
Figure BPA00001332052100711
使用环丁酮，按实施例41中的方法，由化合物58得到化合物68(19mg，0.045mmol，76％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.51(dd，J1＝13.8Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.16-7.09(m，2H)，6.95(s，1H)，6.64(br，t，1H)，4.94(m，1H)，4.11-3.98(m，6H)，3.87(m，1H)，3.82(t，J＝4.8Hz，2H)，3.42(m，1H)，2.91(t，J＝4.8Hz，2H)，2.23-2.12(m，4H)，1.81-1.73(m，2H)。 
LCMS：422(M+H+)，表示C19H24FN5O3S。 
[实施例69]化合物69的制备 
Figure BPA00001332052100712
使用溴乙酸乙酯代替碘甲烷，按实施例60中的方法，由化合物58得到化合物69(24mg，0.053mmol，47％)。 
1H NMR(600MHz，氯仿-d1)δ7.52(dd，1H，J1＝13.2Hz，J2＝1.8Hz)，7.15(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz)，7.11(t，1H，8.4Hz)，6.91(s，1H)，6.83(t，1H，J＝6.6Hz)，4.98-4.90(m，1H)，4.26-4.21(m，2H)，4.13-3.97(m，3H)，4.01(s，3H)，3.85(t，2H，J＝4.2Hz)，3.78(s，2H)，3.24(t，2H，J＝4.8Hz)，1.03(t，3H，J＝7.2Hz)。 LCMS：454(M+H+)，表示C19H24FN5O5S。 
[实施例70]化合物70的制备 
Figure BPA00001332052100721
将化合物69(17mg，0.037mmol)溶于THF(2mL)，加入2M LiBH4溶液(1mL)后室温搅拌3小时。加入少量水后，将该溶液通过柱层析分离而得到白色固体化合物70(6.5mg，0.016mmol，43％)。 
1H NMR(600MHz，氯仿-d1)δ7.53(dd，1H，J1＝13.2Hz，J2＝1.8Hz)，7.17(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz)，7.12(t，1H，9.0Hz)，6.90(s，1H)，6.73(t，1H，J＝6.0Hz)，4.98-4.90(m，1H)，4.18-4.04(m，2H)，4.04-3.98(m，1H)，4.01(s，3H)，3.96(t，2H，J＝4.8Hz)，3.87(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝7.2Hz)，3.84(t，2H，J＝4.8Hz)，3.07(t，2H，J＝4.8Hz)，3.00(t，2H，J＝4.8Hz)。 
LCMS：412(M+H+)，表示C17H22FN5O4S。 
[实施例71]化合物71的制备 
使用溴乙基乙酸酯代替碘甲烷，按实施例60中的方法，由化合物58得到化合物71(84mg，0.19mmol，76％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.51(dd，J1＝13.8Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.16-7.07(m，2H)，6.91-6.89(m，2H)，4.95(m，1H)，4.40(t，J＝5.4Hz，2H)4.13-3.86(m，7H)，3.83(t，J＝4.8Hz，2H)，3.15(t，J＝5.4Hz，2H)，3.09(t，J＝4.8Hz，2H)，2.10(s，3H)。 
LCMS：454(M+H+)，表示C19H24FN5O5S。 
[实施例72]化合物72的制备 
Figure BPA00001332052100731
按实施例53中的方法，由化合物58得到化合物72(54mg，0.12mmol，61％)。 
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ＝9.56(t，J＝6Hz，1H)，7.62(dd，J1＝14Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.43(t，J＝9Hz，1H)，7.34(dd，J1＝9Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.17(s，1H)，4.92(m，1H)，4.41(br，t，2H)，4.17(t，，J1＝9Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.88(s，3H)，3.85-3.76(m，5H)。 
[669]LCMS：442(M+H+)，表示C17H20FN5O4S2。 
[实施例73]化合物73的制备 
Figure BPA00001332052100732
将化合物XIII(223mg，0.69mmol)和NaF(38mg，1.3当量)溶于乙醇(10mL)，加入二硫代乙酸乙酯(0.1mL，1.2当量)后于室温搅拌过夜。减压蒸馏后将该混合物溶于乙酸乙酯，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，再通过柱层析分离而得到白色固体化合物73(220mg，0.58mmol，84％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ＝8.52(s，1H)7.91(br，t，1H)，7.56(dd，J1＝13Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.17(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.11(t，J＝8.4Hz，1H)，6.87(s，1H)，4.98(m，1H)，4.28-4.24(m，1H)，4.12-4.07(m 2H)，3.97(t，J＝4.8Hz，2H)，3.86-3.84(m，1H)，3.71(t，J＝4.8Hz，2H)，2.58(s，3H)。 
LCMS：380(M+H+)，表示C16H18-FN5O3。 
[实施例74]化合物74的制备 
将化合物73(220mg，0.58mmol)溶于甲醇(10mL)，加入4M HCl的二噁烷溶液(1mL)后于室温搅拌2小时，再减压浓缩而定量得到化合物74的盐酸盐(240mg)。 
1H NMR(400MHz，，DMSO-d6)δ＝10.5(br，t，1H)，7.70(d，J＝14Hz，1H)，7.61(t，J＝8.8Hz，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，1H)，5.00(m，1H)，4.20(m，1H)，3.94-3.78(m，5H)，3.62(br，t，2H)，2.45(s，3H)。 
LCMS：352(M+H+)，表示C15H18-FN5O2S。 
[实施例75]化合物75制备 
Figure BPA00001332052100742
按实施例7中的方法，由化合物74得到化合物75(35mg，0.090mmol，42％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ＝7.74(br，t，1H)，7.55(dd，J1＝14Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.18-7.12(m，2H)，6.96(s，1H)，5.01(m，1H)，4.32(m，1H)，4.12-4.04(m，2H)，3.96(s，2H)，3.88-3.83(m，3H)，3.15(t，J＝4.Hz，2H)，2.98-2.94(m，2H)，1.24(t，J＝4.2Hz，2H)，2.61(s，3H)。 
LCMS：391(M+H+)，表示C17H19-FN6O2S。 
[实施例76]化合物76的制备 
Figure BPA00001332052100751
按实施例12中的方法，由化合物74得到化合物76(35mg，0.086mmol，36％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ＝7.80(m，1H)，7.56(dd，J1＝13Hz，J2＝2.4Hz)，7.19-7.17(m，1H)，7.13-7.10(m，1H)，5.00-4.96(m，1H)，4.48(d，J＝4.2Hz，2H)，4.29-4.25(m，1H)，4.10-4.07(m，2H)，4.05(t，J＝4.8Hz，2H)，3.86-3.83(m，1H)，3.74(t，J＝4.8Hz，2H)，3.27(t，J＝4.8Hz，1H)，2.58(s，3H)。 
LCMS：410(M+H+)，表示C17H20FN5O4S。 
[实施例77]化合物77的制备 
Figure BPA00001332052100752
按照Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，3475-3478的方法，通过使化合物XIII与Ph2CHCH2CH2OC(S)CHF2于室温反应过夜得到化合物77(350mg，0.84mmol，79％)。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.55(s，1H)，8.48(br，t，1H)，7.56(dd，J1＝14Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.20(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.14(t，J＝8.8Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.22(t，J＝56Hz，1H)，5.03(m，1H)，4.34(m，1H)，4.16(t，J＝8.8Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.99(t，J＝4.8Hz，2H)，3.82-3.73(m，3H)。 
*LCMS：416(M+H+)，表示C16H16F3N5O3S。 
[实施例78]化合物78的制备 
Figure BPA00001332052100761
按实施例74中的方法，使化合物77进行反应。然后，按实施例5中的方法，得到化合物78(26mg，0.061mmol，35％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ＝8.65(br，t，1H)，7.49(dd，J1＝14Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.14-7.13(m，2H)，6.96(s，1H)，6.22(t，J＝56Hz，1H)，5.03(m，1H)，4.34(m，1H)，4.15(t，J＝8.8Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.86-3.78(m，5H)，3.14(t，J＝4.8Hz，2H)，2.31(t，J＝1.8Hz，1H)。 
LCMS：426(M+H+)，表示C18H18F3N5O2S。 
[实施例79]化合物79的制备 
Figure BPA00001332052100762
用羟基异噁唑代替boc-氨基异噁唑，按制备实施例12中的方法，使实施例6制备的化合物VI进行反应。然后，按制备实施例10中的方法，得到化合物79(53mg，0.14mmol，28％)。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.71(d，J＝2Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.65(dd，J1＝14Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.07(s，1H)，6.39(d，J＝2Hz，1H)，5.10(m，1H)，4.81(m，1H)，4.49(m，1H)，4.21(t，J＝9.2Hz，1H)，3.93(m，1H)，3.84(t，J＝5.6Hz，2H)，3.70(t，J＝4.8Hz，2H)。 
LCMS：390(M+H+)，表示C17H16-FN5O5。 
[实施例80]化合物80的制备 
Figure BPA00001332052100771
用boc-氨基噻唑代替boc-氨基异噁唑，按制备实施例12中的方法，使化合物VI进行反应。然后，按制备实施例10中的方法，得到化合物80(26mg，0.064mmol，16％)。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.55(s，1H)，7.57(dd，J1＝13Hz，J 2＝2.4Hz，1H)，7.21(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.13-7.08(m，2H)，6.84(s，1H)，6.55(d，J＝3.6Hz，1H)，5.34(br，s，1H)，4.97(m，1H)，4.10(t，J＝8.8Hz，1H)，3.99(t，J＝5.4Hz，2H)，3.92-3.79(m，3H)，3.73(t，J＝5.4Hz，2H)。 
LCMS：405(M+H+)，表示C17H17-FN6O3S。 
[实施例81]化合物81的制备 
Figure BPA00001332052100772
按制备实施例10中的方法，由化合物XIX得到化合物81(35mg，0.094mmol，25％)。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.49(s，1H)，7.77(d，J＝1Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.41(dd，J1＝13Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.08-7.04(m，2H)，6.84(d，J＝1Hz，1H)，6.86(s，1H)，5.06(m，1H)，4.78(d，J＝4Hz，2H)，4.14(t，J＝8.8Hz，1H)，3.94-3.64(m，7H)。 
LCMS：374(M+H+)，表示C16H16-FN7O3。 
[实施例82]化合物82的制备 
Figure BPA00001332052100781
按实施例2中的方法，由化合物81得到化合物82(84mg，0.24mmol，73％)。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.37(s，1H)，8.19(s，1H)，7.77(s，1H)，7.64-7.56(m，2H)，7.35(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.08-7.04(m，2H)，5.18(m，1H)，4.85(d，J＝5.2Hz，2H)，4.27(t，J＝9.2Hz，1H)，3.93(m，1H)，3.78(br，t，2H)，3.35(br，t，2H)。 
LCMS：346(M+H+)，表示C15H16-FN7O2。 
[实施例83]化合物83的制备 
将化合物82(62mg，0.16mmol)溶于甲醇(5mL)，加入4M HCl的二噁烷溶液(0.1mL)、***(0.2mL)和Pd/C(6mg)后于室温在氢气球条件下反应2小时。将该溶液用硅藻土过滤，溶于蒸馏水(10mL)，中和，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，并减压浓缩而得到化合物83(34mg，0.086mmol，54％)。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.78(s，1H)，7.75(s，1H)，7.39-7.00(m，3H)，6.88(s，1H)，5.08(m，1H)，4.80(d，J＝4.4Hz，2H)，4.15(t，J＝9.2Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.80(t，J＝4.6Hz，2H)，2.98(t，J＝4.6Hz，2H)2.79(s，3H)。 
LCMS：360(M+H+)，表示C16H18-FN7O2。 
[实施例84]化合物84的制备 
按实施例5中的方法，由化合物82得到化合物84(26mg，0.068mmol，74％)。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.79(s，1H)，7.76(s，1H)，7.39-7.03(m，3H)，6.94(s，1H)，5.08(m，1H)，4.80(d，J＝3.6Hz，2H)，4.15(t，J＝9.2Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.84-3.82(m，4H)，3.12(br，t，2H)，2.34(s，1H)。 
LCMS：384(M+H+)，表示C18H18-FN7O2。 
[实施例85]化合物85的制备 
按制备实施例10中的方法，由化合物XV得到化合物85(81mg，0.21mmol，31％)。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.49(s，1H)，8.02(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54(dd，J1＝13Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.17(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.08(t，J＝8.4Hz，1H)，6.86(s，1H)，5.86(d，J＝2.0Hz，1H)，4.93(m，1H)，4.06(t，J＝8.8Hz，1H)，3.94(t，J＝5.0Hz，2H)，3.87-3.57(m，5H)。 
LCMS：389(M+H+)，表示C17H17-FN6O4。 
[实施例86]化合物86制备 
Figure BPA00001332052100793
按实施例2中的方法，由化合物85得到化合物86(35mg，0.097mmol，71％)。 
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ＝8.40(s，1H)，8.30(s，1H)，7.70(d，J＝13Hz，1H)，7.60(t，J＝8.4Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，6.03(s，1H)，5.86(d，J＝2.0Hz，1H)，4.92(m，1H)，4.20(t，J＝7.8Hz，1H)，3.89-3.36(m，7H)。 
LCMS：361(M+H+)，表示C16H17-FN6O3。 
[实施例87]化合物87的制备 
Figure BPA00001332052100801
按实施例12中的方法，由化合物86得到化合物87(15mg，0.036mmol，35％)。 
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ＝8.39(d，J＝1.2Hz，1H)，7.62(dd，J1＝14Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.38-7.33(m，1H)，7.07(s，1H)，6.56(t，J＝6Hz，1H)，6.00(d，J＝1.2Hz，1H)，4.91-4.87(m，1H)，4.54-4.52(m，1H)，4.32(d，J＝6.0Hz，2H)，4.18-4.15(m，1H)，3.89(t，J＝4.8Hz，2H)，3.83-3.80(m，1H)，3.70(t，J＝4.8Hz，2H)，3.46-3.43(m，2H)。 
LCMS：419(M+H+)，表示C18H19-FN6O5。 
[实施例88]化合物88制备 
Figure BPA00001332052100802
按实施例59中的方法，由化合物86得到化合物88(210mg，0.46mmol，42％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ＝8.07(d，1H，J＝1.8Hz)，7.58(dd， 1H，J1＝13.2Hz，J2＝3.0Hz)，7.21(dd，1H J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz)，7.11(t，1H，J＝8.4Hz)，6.82(s，1H)，5.88(d，1H，J＝1.8Hz)，5.08(s，2H)，4.96-5.00(m，1H)，4.40(t，1H，J＝6.6Hz)，4.09(t，1H，J＝9.0Hz)，4.02(t，2H，J＝4.8Hz)，3.77-3.78(m，1H)，3.74-3.76(m，1H)，3.66-3.62(m，1H)。 
LCMS：461(M+H+)，表示C20H21-FN6O6。 
[实施例89]化合物89的制备 
Figure BPA00001332052100811
按实施例3中的方法，由化合物86得到化合物89(36mg，0.096mmol，68％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝1.2Hz，1H)，7.51(dd，J1＝13.8Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.15(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.09(t，8.4Hz，1H)，6.89(s，1H)，5.87(d，J＝1.2Hz 1H)，4.97(m，1H)，4.42(t，J＝6Hz，1H)，4.08(t，J＝8.4Hz，1H)，3.87-3.60(m，5H)，2.98(t，J＝4.8Hz，2H)，2.79(s，3H)。 
LCMS：375(M+H+)，表示C17H19-FN6O3。 
[实施例90]化合物90的制备 
Figure BPA00001332052100812
按实施例6中的方法，由化合物86得到化合物90(15mg，0.039mmol，45％)。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.07(d，1H，J＝1.6Hz)，7.51(dd，1H，J1＝13.6Hz，J2＝2.4Hz)，7.15(dd，1H，J1＝9.2Hz，J2＝2.4Hz)， 7.09(t，1H，J＝8.8Hz)，6.91(s，1H)，5.87(dd，1H，J＝1.6Hz)，4.99-4.93(m，1H)，4.40(t，1H，J＝6.4Hz)，4.07(t，1H，J＝9.0Hz)，3.86-3.81(m，3H)，3.78-3.72(m，1H)，3.64(t，1H，J＝3.2Hz)，3.62-3.58(m，1H)，3.01(t，2H，J＝4.8Hz)，2.95(t，2H，J＝7.07Hz)，1.23(t，3H，J＝7.0Hz)。 
LCMS：389(M+H+)，表示C18H21-FN6O3。 
[实施例91]化合物91的制备 
如实施例5中，由化合物86得到化合物91(25mg，0.063mmol，64％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝1.8Hz，1H)，7.53(dd，J1＝13.8Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.16(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.11(t，8.4Hz，1H)，6.95(s，1H)，5.87(d，J＝1.8Hz 1H)，4.96(m，1H)，4.35(t，J＝6.6Hz，1H)，4.08(t，J＝9Hz，1H)，3.87-3.60(m，7H)，3.13(t，J＝4.8Hz，2H)，2.31(t，J＝2.4Hz，1H)。 
LCMS：399(M+H+)，表示C19H19-FN6O3。 
[实施例92]化合物92制备 
Figure BPA00001332052100822
如制备实施例10中，由化合物XXIII得到化合物92(240mg，0.75mmol，32％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ＝8.55(s，1H)，7.61(dd，J1＝13Hz，J 2＝2.4Hz，1H)，7.25(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.14(t，J＝8.4 Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.79(m，1H)，4.04-3.99(m，5H)，3.79-3.73(m，3H)，2.58(br，s，1H)。 
LCMS：323(M+H+)，表示C14H15-FN4O4。 
[实施例93]化合物93的制备 
Figure BPA00001332052100831
如实施例2中，由化合物92得到化合物93(190mg，0.65mmol，74％)。 
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ＝7.73(dd，J1＝13.8Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.60(t，J＝9Hz，1H)，7.45(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz，1H)，4.75(m，1H)，4.11(t，J＝9.0Hz，1H)，3.88(m，1H)，3.78(t，J＝4.8Hz，2H)，3.70-3.55(m，2H)，3.36(t，J＝4.8Hz，2H)。 
LCMS：295(M+H+)，表示C13H15-FN4O3。 
[实施例94]化合物94制备 
将化合物93(150mg，0.51mmol)溶于甲醇(5mL)、甲醛(37％水溶液，0.21mL，2.55mmol)，加入乙酸(0.03mL，0.51mmol)和NaBH3CN(48mg，0.77mmol)后于室温搅拌1小时。将该溶液减压蒸馏，溶于二氯甲烷(100mL)，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液(盐水)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，再通过柱层析分离而得到化合物94(71mg，0.23mmol，45％)。 
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ＝7.59(dd，J1＝13.8Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.33-7.30(m，2H)，6.84(s，1H)，5.23(t，J＝5.4Hz，1H)，4.70 (m，1H)，4.07(t，J＝9.0Hz，1H)，3.82(m，1H)，3.71(t，J＝4.8Hz，2H)，3.69-3.54(m，2H)，2.87(t，J＝4.8Hz，2H)，2.61(s，3H)。 
LCMS：309(M+H+)，表示C14H17-FN4O3。 
[实施例95]化合物95的制备 
Figure BPA00001332052100841
根据反应式6，按化合物1的合成方法，由4-氟硝基苯得到化合物95(300mg，0.86mmol)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ＝8.56(s，1H)，7.55(m，2H)，7.11(s，1H)，7.07(m，2H)，6.00(br，t，1H)，4.79(m，1H)，4.07(t，J＝9.6Hz，1H)，4.02(t，J＝4.8Hz，2H)，3.81(m，1H)，3.76(t，J＝4.8Hz，2H)，3.72-3.61(m，2H)，2.03(s，3H)。 
LCMS：346(M+H+)，表示C16H19N5O4。 
[实施例96]化合物96的制备 
Figure BPA00001332052100842
如实施例3中，由化合物95得到化合物96(42mg，0.13mmol，48％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ＝7.48(d，J＝9.0Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，5.93(br，t，1H)，4.77(m，1H)，4.05(t，J＝9.6Hz，1H)，3.81(t，J＝4.8Hz，2H)，3.79-3.58(m，3H)，3.01(t，J＝4.8Hz，2H)，2.80(s，3H)，2.03(s，3H)。 
LCMS：332(M+H+)，表示C16H21N5O3。 
[实施例97]化合物97的制备 
Figure BPA00001332052100851
根据反应式6，按化合物53的合成方法，由4-氟硝基苯得到化合物97(540mg，1.4mmol)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ＝8.56(s，1H)，7.55(d，J＝9.0Hz，2H)，7.11(s，1H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，6.69(br，t，1H)，4.94(m，1H)，4.13-4.05(m，3H)，4.04-3.99(m，5H)，3.90(m，1H)，3.76(t，J＝4.8Hz，2H)。 
LCMS：378(M+H+)，表示C16H19N5O4S。 
[实施例98]化合物98的制备 
Figure BPA00001332052100852
如实施例60中，由化合物97得到化合物98(160mg，0.44mmol，62％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ＝7.48(d，J＝9.0Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，6.69(br，t，1H)，4.92(m，1H)，4.13-4.08(m，2H)，4.01-3.95(m，4H)，3.86(m，1H)，3.81(t，J＝4.8Hz，2H)，3.01(t，J＝4.8Hz，2H)，2.80(s，3H)。 
LCMS：364(M+H+)，表示C16H21N5O3S。 
[实施例99]化合物99的制备 
Figure BPA00001332052100853
根据反应式6，按化合物81的合成方法，由4-氟硝基苯得到化合物99(340mg，0.96mmol)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ＝8.55(s，1H)，7.80(d，J＝1Hz，1H)，7.75(d，J＝1Hz，1H)，7.40(d，J＝9.0Hz，2H)，7.09(s，1H)，7.03(d，J＝9.0Hz，2H)，5.08(m，1H)，4.81(d，J＝4Hz，2H)，4.17(t，J＝8.4Hz，1H)，4.00-3.97(m，4H)，3.73(t，J＝4.8Hz，2H)。 
LCMS：356(M+H+)，表示C16H17-N7O3。 
[实施例100]化合物100的制备 
Figure BPA00001332052100861
根据反应式6，按化合物85的合成方法，由4-氟硝基苯得到化合物100(280mg，0.76mmol)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ＝8.55(s，1H)，8.06(d，J＝1.8Hz，1H)，7.54(d，J＝9Hz，2H)，7.10(s，1H)，7.06(d，J＝9Hz，2H)，5.89(d，J＝1.8Hz，1H)，4.96(m，1H)，4.10(t，J＝9Hz，1H)，3.99(t，J＝4.8Hz，2H)，3.89(m，1H)，3.75-3.72(m，3H)，3.62(m，1H)。 
LCMS：371(M+H+)，表示C17H18-N6O4。 
[实施例101]化合物101的制备 
Figure BPA00001332052100862
如实施例89中，由化合物100得到化合物101(37mg，0.10mmol，68％)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ＝8.07(s，1H)，7.48(d，J＝9Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.01(d，J＝9Hz，2H)，5.87(s，1H)，4.95(m，1H)，4.40(br，t， J＝6Hz，1H)，4.09(t，J＝9Hz，1H)，3.85(t，J＝8.4Hz，1H)，3.80(t，J＝4.8Hz，2H)，3.89(m，1H)，3.76-3.59(m，2H)，3.00(t，J＝4.8Hz，2H)，2.80(s，3H)。 
LCMS：357(M+H+)，表示C17H20-N6O3。 
[实施例102]化合物102的制备 
Figure BPA00001332052100871
按实施例57中的方法，由化合物XXVII-c得到化合物102(24mg，0.069mmol，37％)，化合物XXVII-c是按照制备实施例14的方法根据反应式6，由4-氟硝基苯得到的。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ＝7.56(s，1H)，7.54(d，J＝9Hz，2H)，7.06(d，J＝9Hz，2H)，6.67(br，t，1H)，4.93(m，1H)，4.21(t，J＝4.8Hz，2H)，4.13-4.07(m，3H)，4.01(s，3H)，3.88(t，J＝9Hz，1H)，3.77(t，J＝4.8Hz，2H)。 
LCMS：351(M+H+)，表示C15H18-N4O4S。 
[实施例103]化合物103的制备 
根据反应式6，按化合物81的合成方法，由3，4，5-三氟硝基苯得到化合物103(350mg，0.90mmol)。 
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ＝8.54(s，1H)，7.77(d，J＝1Hz，1H)，7.75(d，J＝1Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.13(s，1H)，6.69(s，1H)，5.11(m，1H)，4.81(d，J＝4Hz，2H)，4.15(t，J＝8.8Hz，1H)，4.02-3.98(m，3H)， 3.65(t，J＝4.8Hz，2H)。 
LCMS：392(M+H+)，表示C16H15-F2N7O3。 
[实施例104]化合物104的制备 
Figure BPA00001332052100881
如实施例83中，由化合物103得到化合物104(23mg，0.061mmol，62％)。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.79(s，1H)，7.74(s，1H)，7.11(s，1H)，7.09(s，1H)，6.65(s，1H)，5.11(m，1H)，4.81(d，J＝4Hz，2H)，4.16(t，J＝9Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.73(t，J＝4.8Hz，2H)，2.99(t，J＝4.8Hz，2H)。 
LCMS：378(M+H+)，表示C16H17-F2N7O2。 
[实施例105]化合物105的制备 
Figure BPA00001332052100882
根据反应式6，按化合物85的合成方法，由3，4，5-三氟硝基苯得到化合物105(640mg，1.6mmol)。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.54(s，1H)，8.08(d，J＝1.6Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.27(s，1H)，6.71(s，1H)，5.89(d，J＝1.6Hz，1H)，4.99(m，1H)，4.54(t，J＝6.4Hz，1H)，4.08(t，J＝9Hz，1H)，4.00(t，J＝4.8Hz，2H)，3.90-3.73(m，2H)，3.69-3.62(m，3H)。 
LCMS：407(M+H+)，表示C17H16-F2N6O4。 
[实施例106]化合物106的制备 
如实施例89中，由化合物105得到化合物106(24mg，0.061mmol，74％)。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.06(d，J＝1.6Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.18(s，1H)，6.65(s，1H)，5.90(d，J＝1.6Hz，1H)，4.99(m，1H)，4.92(t，J＝6.4Hz，1H)，4.06(t，J＝8.8Hz，1H)，3.89-3.61(m，5H)，3.00(t，J＝4.8Hz，2H)。 
LCMS：393(M+H+)，表示C17H18-F2N6O3。 
[实验例1]体外抗菌活性的测定 
为了测试实施例1-106中合成的噁唑烷酮衍生物的抗菌活性，进行了如下的体外活性测试。 
用肉汤微量稀释法评估实施例1-106中噁唑烷酮衍生物的体外抗菌活性，并与未处理对照组的细菌生长情况进行比较。测定出能够抑制90％(MIC90，ug/mL)细菌生长的抗生素的最小抑制浓度。根据基于CLSI文件[Clinical and Laboratory Standards Institute Document(临床和实验室标准协会文件)(2000)Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria that Grow Aerobically(《需氧菌抗菌药物稀释法敏感性试验方法》)-第5版：M7-A5.CLSI，Villanova，PA]中的肉汤微量稀释法进行MIC90测定。 
1)测试细菌 
测定了对14种细菌的抗菌活性，包括甲氧苯青霉素敏感性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MSSA)，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)，耐万古霉素肠球菌(Enterococcus)(VRE)，耐利奈唑酮及耐万古霉素粪肠球菌(Enterococcus faecalis)(LVRE)，流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)和卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)(金黄色葡萄球菌(S.aureus)，耐 甲氧西林金黄色葡萄球菌(S.aureus MR)，表皮葡萄球菌(S.epidermidis)，耐甲氧西林表皮葡萄球菌(S.epidermidis MR)，粪肠球菌(E.faecalis)，VanA粪肠球菌(E.faecalis VanA)，VanALR粪肠球菌(E.faecalis VanALR)，VanA屎肠球菌(E.faecium VanA)，屎肠球菌(E.faecium)，大肠杆菌(E.coli)，绿脓杆菌(P.aeruginosa)，肺炎克氏杆菌(K.pneumoniae)，流感嗜血杆菌(H.influenzae)和卡他莫拉菌(M.catarrhalis))。对两种最重要的细菌MRSA和LVRE的MIC90结果见表1.
2)测试化合物的制备 
将测试化合物(化合物1-106，即实施例1-106中合成的噁唑烷酮衍生物)以10240ug/mL的浓度溶于DMSO，并用DMSO进行2倍的梯度稀释。将DMSO溶液中的测试化合物用无菌蒸馏水进一步稀释20倍。抗菌培养物(incubation)中该测试化合物的最终浓度为0.0625-128ug/mL。用作赋形剂的DMSO的最终浓度为2.5％(v/v)。利奈唑酮(化学式B)被用作对照化合物。测试化合物的抗菌活性结果概述于表1。 
[化学式B] 
Figure BPA00001332052100901
[表1]化学式1表示的化合物的抗菌活性(MIC90，ug/mL) 
  化合物   MRSA1   LVRE2   化合物   MRSA   LVRE   化合物   MRSA   LVRE
  利奈唑酮   2   32   36   2   8   72   0.5   2
  1   1   8   37   2   8   73   0.0625   2
  2   2   16   38   4   8   74   0.25   2
  3   2   8   39   2   8   75   0.25   2
  4   1   8   40   2   8   76   0.5   2
  5   1   8   41   2   4   77   0.5   4
  6   2   8   42   8   32   78   0.5   4
  7   1   8   43   2   32   79   8   ＞64
  8   4   16   44   8   64   80   2   16
  9   0.5   8   45   1   4   81   1   16
  10   4   32   46   2   16   82   2   32
  11   1   8   47   2   8   83   1   16
  12   2   8   48   4   16   84   0.5   16
  13   4   16   49   1   8   85   0.5   16
  14   2   8   50   2   16   86   0.5   8
  15   4   8   51   1   4   87   0.5   8
  16   128   ＞128   52   2   16   88   0.5   8
  17   1   8   53   0.5   8   89   0.5   8
  18   4   16   54   0.5   4   90   2   8
  19   0.5   4   55   2   8   91   0.5   8
  20   16   64   56   4   8   92   1   64
  21   2   4   57   0.25   2   93   1   32
  22   16   128   58   0.25   4   94   1   64
  23   32   64   59   0.5   2   95   1   16
  24   2   16   60   0.25   2   96   2   16
  25   4   32   61   0.5   4   97   0.5   8
  26   16   64   62   0.0625   2   98   1   16
  27   4   64   63   0.5   4   99   2   32
  28   2   16   64   2   8   100   0.5   32
  29   0.5   4   65   0.5   4   101   1   32
  30   1   4   66   0.5   4   102   0.25   4
  31   1   8   67   0.5   4   103   0.25   16
  32   8   32   68   0.25   2   104   2   32
  33   2   8   69   2   8   105   0.5   16
  34   0.5   4   70   1   4   106   0.5   16
  35   2   8   71   0.5   4      
1.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus) 
2.耐利奈唑酮及耐万古霉素粪肠球菌(Enterococcus faecalis) 
从表1看出，与对照化合物利奈唑酮相比，本发明的噁唑烷酮衍生物在更低浓度下对一些耐受现有抗生素的***如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和耐万古霉素粪肠球菌(Enterococcus faecalis)具有强抗菌活性。尽管未在表1中示出，它 们对各种***也是有效的，它们中的某些还对革兰氏阴性细菌有效，如流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)。尤其是，由于它们对耐利奈唑酮粪肠球菌(Enterococcus faecalis)表现出极好的抗菌活性，可用于有效应对目前广泛存在的耐利奈唑酮细菌。 
因此，可以理解本发明的噁唑烷酮衍生物可作为对***抗菌谱广的抗生素而应用。 
[实验例2]水中溶解度的测定 
测定了化学式1的噁唑烷酮衍生物中代表性化合物甲磺酸盐(MSA)在水中的溶解度。化学式B的利奈唑酮被用作参考物质。其结果见表2. 
按照如下方法用1H NMR法进行溶解度测定。首先，将该化合物的甲磺酸盐(100mg)加入到D2O(0.5mL)。剧烈振荡30分钟以制备饱和溶液后，将该溶液过滤并从中取出0.3mL。向其中加入已知确切浓度的参考化合物(reference compound)溶液(0.3mL)(该实验例中，使用以D2O稀释的DMSO)。根据该溶液的1H NMR光谱，计算样品峰与参考(DMSO)峰的积分比率。由于参考溶液的浓度为已知，根据该积分比率可计算出样品的摩尔(mol)数。然后计算出样品的溶解度。 
[表2]甲磺酸盐在水中的溶解度 
化合物           利奈唑酮   83        89        94 
溶解度(mg/mL)    3          117       129       136 
(％溶解度)       (0.3％)    (12％)    (13％)    (14％) 
从该表看出，化学式1表示的化合物在水中的溶解度大于10％，因为它们可被制备为盐。比较而言，利奈唑酮在水中的溶解度仅为0.3％。也即本发明化合物在水中的溶解度比利奈唑酮的溶解度高达50倍。这一优点使得可将本发明的化合物制作成可大剂量口服施用 或静脉施用的抗生素，而这对利奈唑酮来说是不可行的。进一步地，由于它们对耐利奈唑酮细菌以及MRSA和VRE有效，它们可制备为替代利奈唑酮的极好抗生素。 
[实验例3]细胞毒性和单胺氧化酶(MAO)抑制 
1)MTT检测法测定细胞毒性 
MTT检测法用于对哺乳动物细胞存活和细胞增殖进行定性比色法检测。这是根据活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶还原四氮唑盐MTT而形成蓝色甲臜(formazan)产物。该检测法测定细胞呼吸及培养液中存在的活细胞数量对应的甲臜生成量。该测试中的中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1)购自ATCC(美国)。转代培养的(subcultured)CHO细胞，通过用胰蛋白酶-EDTA溶液处理后从培养瓶中分离出来，再接种与96-孔的微板上，每个孔5000个细胞。于37℃、5％CO2的培养箱中培养24小时后，用本发明上述实施例中合成的噁唑烷酮衍生物分7种不同浓度处理所述细胞。于37℃、5％CO2的培养箱中进一步培养48小时后，向每个孔中加入15uL的5ug/mL MTT溶液。将所述细胞于37℃、5％CO2的培养箱中进一步培养约2小时。然后，弃除培养基，向每个孔中加入100uL的DMSO溶液。摇动微板30分钟后，用Spectramax plus 190酶标仪(Molecular Devices，美国)于550nm测定吸光度。与未处理的对照组比较，将化合物处理组的吸光度降低作为存活细胞减少的指征，其可用于测定该化合物的细胞毒性。在与对照组比较而计算出不同浓度下的吸光度百分比后，用购自Erithacus Software公司的GraFit统计分析程序(版号5.0.12)计算本发明化合物的CC50值，即细胞增殖降低为50％时的浓度。 
2)MAO抑制 
已知利奈唑酮为单胺氧化酶非选择性可逆抑制剂，并可能与肾上腺素药物或含血清素药物反应。对所述实施例中合成的本发明噁唑烷酮衍生物进行单胺氧化酶A(MAO A)和单胺氧化酶B(MAO B)抑 制测试。MAO-GLO检测试剂盒购自Promega(美国)公司，MAO A和MAO B酶购自西格玛奥德里奇公司Sigma-Aldrich(美国)。由MAO酶对底物的胺基作用而形成的乙醛产物产生了荧光素甲酯。然后，加入荧光素检测试剂以钝化MAO酶。该试剂中含有的酯酶和荧光素酶氧化荧光素，因而发光。检测发出的光以测定MAO活性。使用LEADseeker检测器(Amershan Bioscience，瑞典)检测发出的光。与未处理的对照组比较，于3.9-500uM测定本发明化合物存在时的MAO活性。使用利奈唑酮为参考化合物。对于化学式1表示的化合物的MAO抑制活性的测定，可测定IC50值，即酶活性被抑制为50％时的化合物浓度(该值与抑制常数Ki相关)。由相对水解率(与未处理的对照组比较)对化学式1化合物浓度的对数坐标图(log plot)，可测定底物的水解率减低至50％(即IC50值)时的抑制物浓度。 
通过确定抑制常数Ki而测定化学式1化合物的MAO抑制作用。 
方程式1 
Ki＝IC50/{1+([S]/Km)} 
在方程式1，Km为米氏(Michaelis-Menten)常数，即酶反应率为最大值一半时的底物浓度，而IC50为底物水解率降低了50％时的抑制剂浓度。通过绘制相对水解率(与未处理的对照组比较)对化学式1化合物浓度的对数坐标图，测定IC50值。使用购自Erithacus Software公司的GraFit统计分析程序(版号5.0.12)。 
化学式1的噁唑烷酮衍生物中的代表性化合物的细胞毒性测试和MAO抑制测试结果列于表3。 
由于参考化合物利奈唑酮对MAO酶表现出显著的抑制作用，并有引起毒性和其它副作用的可能，人们付出了很大的努力试图发现没有MAO抑制作用的化合物。通常，基于噁唑烷酮的化合物表现出如此强的MAO抑制作用而可用作MAO抑制剂。然而，尽管MAO抑制剂可为需要它的人提供疗效，它被当作抗生素使用时会带来毒性或 其它副作用。因此，测定噁唑烷酮类抗生素的MAO抑制作用是绝对需要的，而更受欢迎的是带有更少这种作用的噁唑烷酮类抗生素。 
以Trius Therapeutics公司开发的利奈唑酮和化学式D的TR-700为对照化合物。由于TR-701为TR-700的前药，使用了TR-700。 
[表3]细胞毒性和单胺氧化酶(MAO)抑制测试 
由表3看出，TR-700表现出显著的细胞毒性作用以及对MAO A和MAO B的强抑制作用。比较而言，本发明的大多数化合物在细胞毒性方面是安全的，并表现出比TR-700少1/10的抑制作用。 
由于本发明化合物表现出高的溶解度、良好的抗菌活性且毒性较小，它们作为第二代抗生素具有极好的前景。 
本申请包括于2008年9月24日递交给韩国知识产权局的韩国专利申请No.10-2008-0093712的相关主题，其全部内容以引用的方式并入本文。 
尽管本发明已通过具体的实施方案得以描述，本领域技术人员显然可在不背离本发明的精神及所附权利要求限定的本发明范围的情况下，做出各种改变和修饰。 
工业应用性 
如上所述，本发明的新型噁唑烷酮衍生物表现出对耐药细菌如耐甲氧西林葡萄球菌(Staphylococcus)(MRSA)的抗菌谱，低毒性，以及对现有耐抗生素细菌如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和粪肠球菌(Enterococcus faecalis)的强抗菌活性，尤其是，对耐利奈唑酮粪肠球菌(Enterococcus faecalis)的极好抗菌活性。因此，它们可有效地用所第二代的噁唑烷酮类抗生素。进一步地，由于它们在水中的溶解度大于其它现有的噁唑烷酮化合物，本发明的带有环状偕胺肟或环状脒腙基团的噁唑烷酮衍生物可很容易地被制成口服或注射制剂。 

Claims (7)

1.一种由化学式1表示的噁唑烷酮衍生物或其药用盐：
[化学式1]
Figure FDA0000410088020000011
在化学式1中，
R1表示氢或(C1-C6)烷基；
Y表示-O-或-N(R2)-；
R2表示氢、氰基、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、-(CH2)mOC(=O)R11、-(CH2)mC(=O)R12、-(CH2)mC(=S)R12或-SO2R13，其中R2的烷基可进一步被一个或多个选自下组的取代基所取代：(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C2-C6)炔基、羟基、(C3-C6)环烷基和氰基；
R11至R13独立表示氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)烷基羰基，其中R11至R13的烷基、烷氧基或氨基可进一步被一个或多个选自下组的取代基所取代：卤素、氨基、羟基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基和羟基(C1-C6)烷基；
m表示0至2的整数；
X1和X2独立表示氢或氟；
P表示-O-、-NH-或具有如下结构的五元芳香杂环：
Figure FDA0000410088020000012
Q表示氢、-C(=O)R3、-C(=S)R4、-C(=O)NR5R6、-C(=S)NR5R6或具有选自如下结构的五元芳香杂环：
Figure FDA0000410088020000021
R3和R4独立表示氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
R5和R6独立表示氢或(C1-C6)烷基；
R7表示氢、卤素或(C1-C6)烷基；且
R3至R4的烷基可进一步被一个或多个选自如下组的取代基所取代：氰基和卤素。
2.如权利要求1所述的噁唑烷酮衍生物或其药用盐，所述噁唑烷酮衍生物由化学式2或3表示：
[化学式2]
Figure FDA0000410088020000022
[化学式3]
Figure FDA0000410088020000023
其中R2、X1、X2、P和Q与权利要求1所定义的相同。
3.如权利要求2所述的噁唑烷酮衍生物或其药用盐，所述噁唑烷酮衍生物由化学式4、5或6表示：
[化学式4]
Figure FDA0000410088020000024
[化学式5]
Figure FDA0000410088020000031
[化学式6]
其中
R2表示氢、氰基、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、-(CH2)mOC(=O)R11、-(CH2)mC(=O)R12、-(CH2)mC(=S)R12或-SO2R13,其中R2的烷基可进一步被选自如下组的一个或多个取代基所取代：(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C2-C6)炔基、羟基、(C3-C6)环烷基和氰基；
R11至R13独立表示氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基羰基，且R11至R13的烷基、烷氧基或氨基可进一步被一个或多个选自如下组的取代基所取代：卤素、氨基、羟基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基和羟基(C1-C6)烷基；
m表示从0至2的整数；
P表示-O-、-NH-或具有如下结构的五元芳香杂环：
Figure FDA0000410088020000033
Q表示氢、-C(=O)R3、-C(=S)R4、-C(=O)NR5R6、-C(=S)NR5R6或具有选自如下结构的五元芳香杂环：
R3和R4独立表示氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
R5和R6独立表示氢或(C1-C6)烷基；且R3至R4的烷基可进一步被一个或多个选自如下组的取代基所取代：氰基和卤素。
4.如权利要求2所述的噁唑烷酮衍生物或其药用盐，所述噁唑烷酮衍生物由化学式7、8或9表示：
[化学式7]
Figure FDA0000410088020000041
[化学式8]
Figure FDA0000410088020000042
[化学式9]
其中
P表示-O-、-NH-或具有如下结构的五元芳香杂环：
Figure FDA0000410088020000044
Q表示氢、-C(=O)R3、-C(=S)R4、-C(=O)NR5R6、-C(=S)NR5R6或具有选自如下结构的五元芳香杂环：
Figure FDA0000410088020000045
R3和R4独立表示氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
R5和R6独立表示氢、(C1-C6)烷基；且R3至R4的烷基可进一步被一个或多个选自如下组的取代基所取代：氰基和卤素。
5.如权利要求3所述的噁唑烷酮衍生物或其药用盐，所述噁唑烷酮衍生物选自如下的化合物：
Figure FDA0000410088020000051
Figure FDA0000410088020000061
Figure FDA0000410088020000071
Figure FDA0000410088020000081
Figure FDA0000410088020000091
Figure FDA0000410088020000101
6.如权利要求4所述的噁唑烷酮衍生物或其药用盐，所述噁唑烷酮衍生物选自如下的化合物：
Figure FDA0000410088020000112
7.一种抗生素药物组合物，其包含如权利要求1～6任一项所述的噁唑烷酮衍生物或其药用盐作为有效成分。
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