JP5456694B2 - チエノピリダジン類化合物、それらの製造方法、医薬組成物及び使用 - Google Patents

チエノピリダジン類化合物、それらの製造方法、医薬組成物及び使用 Download PDF

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Description

本発明は薬物化学に関し、さらに詳細には、チエノピリダジン類化合物、それらの製造方法、これらを含有する医薬組成物及び使用に関する。
癌はヒトの健康に大きな脅威を及ぼすものであり、ヒトの腫瘍の大部分は外部環境因子によってもたらされるものであり、世界中で毎年500万人以上が癌によって死亡している。目下、患者を治癒できる方法として、例えば、外科手術、放射線療法、化学療法などの治療方法が知られているが、治癒率が高くない。化学薬物を用いて癌を予防及び治療する方法は、目下、腫瘍を治療するのに最も効果的な方法の一つである。
チエノピリダジン類化合物又はそのチオフェン類縁体中のある化合物は抗腫瘍特性を示した。
ホフマン−ラ・ロシュ社のWO2005105808には、IKK阻害剤としてチエノピリダジン類化合物が開示されている。
Figure 0005456694
米国Amgen社はWO2007124181においてチロシン・キナーゼ中のp38プロテアーゼ阻害剤としてチエノピリダジン類化合物を開示している。
Figure 0005456694
Smithkline Beecham社は、WO 03029241において2−ウレイドチオフェン化合物を、およびWO 03028731において3−ウレイドチオフェン化合物を、チエノピリダジン類化合物と同様にCHK1阻害剤として開示している。アストラゼネカ社（スウェーデン）は、WO2005066163において、3−ウレイドチオフェンから改良された化合物をCHK1阻害剤として開示している。
癌予防及び治療に用いられた化学薬物として、目下、VEGFR、EGFR、HER2、SRC、JAK及びTEK等を標的にするチロシンキナーゼの受容体、非受容体阻害剤；MEK、JNK、c-MET、AKT、PIM、TIE、PLK等を標的にするトレオニン−セリンキナーゼ阻害剤がある。本発明に記載の化合物は、腫瘍及び細胞周期チェックポイントキナーゼ（Checkpoint kinase、CHK1/CHK2）を含むプロテインキナーゼの阻害剤である。
細胞周期チェックポイント制御について研究した結果、CHK1の発現をブロックすることにより、腫瘍細胞の薬剤耐性を反転させ、腫瘍細胞のDNA損傷治療に対する感受性を向上させ、抗癌薬物の活性を大幅に向上させることができることを見出した。また、大部分の腫瘍でのp53突然変異によるG1/Sチェックポイントの腫瘍特異性阻害を活用することにより、腫瘍選択性薬剤を提供することもできる。本発明は、新規な腫瘍及成長因子関連プロテインキナーゼ（CHK1、CHK2を含める）阻害剤として、一定の抗腫瘍作用を有すると共に、別の抗腫瘍薬の抗腫瘍効果を増強することのできる新規なチエノピリダジン類化合物を提供する。
本発明によれば、本出願人は新規化合物を見出し、これらの化合物は抗細胞増殖（例えば抗癌）活性を示すため、人体又は動物の治療に有用である。また、本発明は、前記化合物の製造方法、これらを含む医薬組成物、及び人などの温血動物で抗細胞増殖効果を生み出すための薬剤の調製のための使用に関する。
本発明は、関連化合物の医薬的に許容可能な塩またはプロドラッグも含む。また、本発明によれば、本出願人は、医薬組成物及び、これらの化合物を用いた癌治療法も提供する。
前記特性は、癌(充実性腫瘍及び白血病)、線維増殖性及び分化性疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、急性及び慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患及び網膜血管増殖を伴う眼の疾患などの細胞周期停止及び細胞増殖関連疾患の処置に有用であると予測される。
本発明の1つの形態によれば、式（I）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩又はその水和物を提供する。
Figure 0005456694
式中、R1とR2はそれぞれ独立にH又はC1-4のアルキル基である。
R3は、N、S又はOを含む飽和又は不飽和の六員環又は五員環、及びこれらの光学的異性体である。
R4は、任意の位置にモノ置換又はジ置換したハロゲン化フェニル基である。
好ましくは、R1=R2=Hである。
好ましくは、R3は、N、S又はOを含む飽和六員環、及びその光学的異性体である。
好ましくは、R3は、ヘキサヒドロピリジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロフリル基、又はテトラヒドロチエニル基、及びこれらの光学的異性体である。
好ましくは、R3は、ヘキサヒドロピリジル基、及びその光学的異性体である。
好ましくは、R4は、モノ置換されたハロゲン化フェニル基である。
好ましくは、R4は、
Figure 0005456694
（式中、XはF、Cl、Br、Iを表す）である。
最も好ましくは、式（I）で表される化合物は、
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチオピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチオピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロチオピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(4-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(S-3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(R-3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチルホルムアミド;
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチオピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド;
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチオピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチルホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチルホルムアミド;
Figure 0005456694
 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフルフリル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフルフリル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロフルフリル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(2-テトラヒドロピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(S-3-テトラヒドロピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(R-3-テトラヒドロピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチルホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチルホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフルフリル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフルフリル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチルホルムアミド；
Figure 0005456694
 からなる群から選ばれる。
好ましくは、R3は、ピリジル基、α-ピラニル基、γ-ピラニル基、α-チオピラニル基、γ-チオピラニル基、ピロリル基、フリル基又はチエニル基、及びこれらの光学的異性体である。
最も好ましくは、式（I）で表される化合物は、
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-ピリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-ピリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-α-ピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-α-ピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-α-ピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-α-チオピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-α-チオピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-α-チオピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(4-ピリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチルホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チオピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チオピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチルホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチルホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-ピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-ピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-フルフリル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-フルフリル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-フルフリル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-チエニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チエニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-チエニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチルホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チエニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チエニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチルホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-フルフリル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-フルフリル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチルホルムアミド；
Figure 0005456694
 2-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド
Figure 0005456694
 からなる群から選ばれる。
本発明の他の形態によれば、さらに、治療に有効な量の式（I）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。
本発明に係る医薬組成物は、溶液、懸濁剤、エアロゾル又は乾燥粉末などとして例えば肺部、頭部、結腸等の局部に投与することができ、又は、全身投与し、例えば錠剤、粉剤として経口投与することもでき、又は、溶液若しくは懸濁剤として非経口投与することもでき、又は、皮下投与することもでき、又は、坐剤として直腸投与することもでき、又は、経皮投与することもできる。
本発明の他の形態によれば、腫瘍性疾患の治療又は予防のための薬物を調製するための式（I）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物の使用を提供する。前記腫瘍性疾患は、子宮頸腫瘍、頭部及び頸部腫瘍、乳腺、卵巣、肺非小細胞、膵臓、結腸、前立腺又は他の組織の癌、及び白血病とリンパ腫、中枢及び末梢神経系腫瘍、並びに例えば黒色腫、線維肉腫及び骨肉腫等の腫瘍を含む。
本発明の他の形態によれば、増殖性疾患の治療又は予防のための薬物を調製するための式（I）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物の使用を提供する。前記増殖性疾患は、自己免疫疾患、炎症、神経疾患及び心血管疾患を含む。
本発明の形態によれば、人又は動物細胞増殖の抑制のための薬物を調製するための式（I）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物の使用を提供する。
本発明の他の形態によれば、腫瘍及び成長因子関連キナーゼの阻害のための薬物を調製するための式（I）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物の使用を提供する。
上記使用において、投与量は、用いられる化合物、投与方式、所要の治療及び示される疾患によって決定される。
本発明の他の形態によれば、
式Aの化合物を、アルカリ存在下で、シュウ酸ジアルキルで処理し、

Figure 0005456694
 次いでヒドラジンで処理し、式Bの化合物を生成し、

Figure 0005456694
 式Bの化合物を塩化ホスホリルで処理し、式Cの化合物を生成し、

Figure 0005456694
 式Cの化合物に下記化合物R3CH2を反応させ、式Dの化合物を生成し、

Figure 0005456694
 続いて、アミンNHR1R2と反応させ、さらにR3の保護基を脱保護させ、アルカリを加えて処理し、式（I）の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物を生成することを含む式（I）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物の製造方法を提供する。
Figure 0005456694
式中、RはC1-4のアルキル基であり、且つR1とR2はそれぞれ独立にH又はC1-4のアルキル基である；R3はN、S又はOを含む飽和又は不飽和の六員環又は五員環、及びこれらの光学的異性体である；R4は任意の位置にモノ置換又はジ置換したハロゲン化フェニル基である。
以下、本発明の合成プロセスについて説明する。
Figure 0005456694
 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミドの合成プロセス。
なかでも、式Aの化合物は、当該分野で既知の通常の化学的方法により製造することができ、或いは市販品を使用することもできる。A化合物を得た後、アルカリ、例えば合成によく使用されているアルカリLDA（リチウムジイソプロピルアミド）、及びよく使用されている有機溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で、シュウ酸ジアルキル、例えばシュウ酸ジエチルと縮合反応させて化合物Yを生成し、LDAが存在するため、該反応は低温下で行われなければならない。アルカリとして使用されるLDAは、当業者が容易に製造しうるものである。通常、使用時に製造し、且つ低温下で製造及び使用する。
続いて、化合物Yとヒドラジン例えばH2NNH2をアルコール溶媒中でヒドラジン分解反応させて、式Bの化合物を生成した。
式Bの化合物を塩化ホスホリルで処理して、アシル化反応させて、式Cの化合物を生成した。
上記3工程は、ホフマン−ラ・ロシュ社のWO2005105808におけるチエノピリダジン類化合物中間体の合成方法を参照したものである。
当該分野で既知の通常の化学方法によりBoc保護基を有するR3CH2化合物を製造し、触媒例えばPdCl2（dppf）、溶媒例えば燐酸塩/1,4-ジオキサンの存在下で、加熱（反応温度80~90℃）し、式Cの化合物とBoc保護基を有するR3CH2化合物を一晩反応させ、式Dの化合物を得ることができる。該反応を行う時、化合物R3CH2を予め9-BBNで付加処理することは必要であり、このような操作は、Tetrahedron Letters 45(2004),p6125-6128に記載のSuzuki-Miyauraカップリング反応を参考したものである。
通常の方法により式Dの化合物を密閉環境において化合物HNR1R2とアンモニア分解反応させ、反応溶媒として1,4−ジオキサンを使用することができ、加熱（反応温度80℃）し、反応時間は一晩であり、その後、酸性条件下で、R3のBoc保護基を除去し、式（I）の酸性塩を得、アルカリを加えてpHを調整することにより、式（I）の化合物を得た。
上記製造に用いられる原料は、全て市場から直接入手可能なものであるか、又は当該分野で既知の通常の方法により製造できるものである。
以下、次の実施例により本発明について具体的に説明する。ただし、本発明は次の実施例及び実施例におけるプロセスパラメーター範囲に限られるものではない。
式（I）の化合物の構造は、核磁気共鳴（NMR）及び質量分析法（MS）により確認することができる；プロトン核磁気共鳴による化学シフト値をδスケールで測定し、ピーク多重性は、s,一重線；m,多重線のように示される。中間体は、通常、質量分析法とNMRによりキャラクタリゼイションした。
実施例1：2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド
第1の工程：5-ブロモ-チオフェン-3-カルボン酸の合成
Figure 0005456694
250mlの反応フラスコにチオフェン-3-カルボン酸12.6g、酢酸96mlを加え、室温で撹拌して溶解させた後、さらに臭化水素酸8mlを加えると、反応液がすぐに淡黄色になり、室温でピリジニウムパーブロマイド27gを回分式で添加し、添加終了後、室温で撹拌して反応させ、HPLCにより反応の進行状況を追跡し、反応終了を確認した後、氷水に注ぎ、約30分間撹拌し、吸引濾過し、白色の粉末状固体を得、温水で再結晶し、吸引濾過し、乾燥して、5-ブロモ-チオフェン-3-カルボン酸結晶10.8gを得、HPLCにより測定したところ、純度が92％である。
500mlの反応フラスコにチオフェン-3-カルボン酸12.5g、酢酸83mlを加え、室温で撹拌して溶解させて無色透明液にし、酢酸100mlにBr25.4mlを溶解させたものを定圧滴下漏斗に入れ、室温で反応フラスコに液滴状で滴下しながら、温度が25℃以下となるように制御し、滴下終了後、室温で一晩反応させ、翌日、反応液を氷水に注ぎ、約30分間撹拌し、吸引濾過し、白色の粉末状固体を得、温水で再結晶し、吸引濾過し、乾燥して、5-ブロモ-チオフェン-3-カルボン酸(白色結晶)10gを得、HPLCにより測定したところ、純度が66％である。
第2の工程：5-ブロモ-チオフェン-3-カルボン酸エチルの合成
Figure 0005456694
500mlの三口フラスコに、上記工程で得られた5-ブロモ-チオフェン-3-カルボン酸18.5g、無水エタノール150ml、濃硫酸5mlを投入し、加熱回流して反応させ、反応終了を確認した後、減圧蒸留して溶媒を除去し、酢酸エチル100mlと飽和塩水200mlを加え、撹拌し、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチル25ml×2で2回抽出し、有機相を合わせ、分液漏斗に移し、10％炭酸ナトリウム溶液を加えてPH≒8に調整し、分液し、有機相を飽和塩水で中性になるまで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで一晩乾燥し、翌日、吸引ろ過し、減圧蒸留して溶媒を除去して、5-ブロモ-チオフェン-3-カルボン酸エチル(淡黄色油状液体)15gを得た。
第3の工程：p-クロロフェニルボロン酸の合成
Figure 0005456694
 2000mlの四口反応フラスコに、p-ブロモクロロベンゼン70.6gを投入し、機械撹拌機、2個の定圧滴下漏斗及び温度プローブを取り付け、アルゴン雰囲気下でトルエン588.3mlとテトラヒドロフラン147mlを加え、室温で撹拌して溶解させて無色透明液にし、ほう酸トリイソプロピル102.9ml、n-ブチルリチウム（2.5M in hexane）溶液176.4mlを取り、それぞれ2個の定圧滴下漏斗に入れ、反応系を降温し、内温が-78℃より低くなった時、反応フラスコにn-ブチルリチウム溶液を液滴状で滴下し、滴下速度を内温-78℃未満に維持するように制御し、滴下終了後、保温しながら1時間反応させ、次いで反応フラスコにほう酸トリイソプロピルを液滴状で滴下しながら、内温-78℃未満となるように制御し、滴下終了後、保温しながら1時間反応させ、冷却を停止し、自然に昇温して-20℃になった時、2.2Mの塩酸溶液360.4mlを加え、温度が10℃程度まで昇温した時、静置し、相分離した後、分液し、水相をトルエン58.8ml×2で抽出し、有機相を合わせ、中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無色透明液を得、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧蒸留して溶媒の大部分を除去し、白色固体が析出し、吸引ろ過して、p-クロロフェニルボロン酸結晶48gを得た。
第4の工程：5-（4-クロロフェニル）チオフェン-3-カルボン酸エチルの合成
Figure 0005456694
5-ブロモ-チオフェン-3-カルボン酸エチル10.5g、p-クロロフェニルボロン酸6g、Pd[P(Ph)3]41.5g、炭酸ナトリウム7.5g及び溶媒[トルエン：水：エタノール（V/V）＝4：2：1] 347mlを取り、これらを500mlの三口フラスコに順に加えた後、加熱し、約3時間回流反応し、TLCにより反応の進行状況を追跡し、反応終了を確認した後、室温まで冷却し、相分離した後、分液し、水相をトルエン35ml×2で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩水で中性になるまで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥し、翌日、吸引ろ過し、減圧蒸留して溶媒を除去して、淡黄色粘稠液を得、放置後、固体に凝結し、無水エタノールで再結晶して、5-（4-クロロフェニル）-3-チオフェン-カルボン酸エチル結晶8.6gを得た。
1HNMR(500MHz、DMSO )、δ 8.30 (s、1H)、7.81(s、1H)、7.72(m、2H)、7.46(m、2H)、4.27(m、2H)、1.30(m、3H)
第5の工程：5-(4-クロロフェニル)-2-エトキシオキサリル-チオフェン-3-カルボン酸エチルの合成
Figure 0005456694
LDAの製造：アルゴン雰囲気下で、テトラヒドロフラン252.6ml、N,N-ジイソプロピルアミン79mlを1000mlの三口フラスコに投入し、n-ブチルリチウム（1.6M in hexane）溶液302.8mlを500mlの定圧滴下漏斗に入れ、内温が-20℃未満になった時、反応フラスコに液滴状で滴下すると、急激に放熱しながら反応し、滴下速度を、内温が-20℃〜-30℃の間に維持するように制御し、滴下終了後、室温まで自然に昇温した後、そのまま次の縮合反応を行う。
縮合反応：2000mlの四口フラスコに、5-（4-クロロフェニル）チオフェン-3-カルボン酸エチル28.7g、テトラヒドロフラン1084ml、シュウ酸ジエチル29.7mlを投入し、機械撹拌機、500mlの定圧滴下漏斗及び温度プローブを取り付け、室温で撹拌して溶解させて淡黄色透明液にし、上記製造されたLDA溶液をアルゴン雰囲気下で500mlの定圧滴下漏斗に移し、降温し、内温が-78℃未満になった時、反応フラスコに液滴状でLDA溶液を滴下し、滴下速度を、内温が-78℃未満に維持するように制御し、滴下終了後、TLCにより反応の進行状況を追跡し、反応終了を確認した後、2.2Mの塩酸溶液を加えてPH≒3に調整し、反応液の色が赤褐色からオレンジ色になり、温度が0℃程度まで昇温した時、さらに固体塩化ナトリウムを加え、撹拌して溶解させた後、静置し、相分離した後、分液し、水相を143.5ml×2のテトラヒドロフランで抽出し、有機相を合わせ、飽和塩水で2回洗浄した後、希炭酸ナトリウム溶液を用いてPH≒8に調整し、最後に、中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧蒸留して溶媒を除去して、黄色粘稠液を得、室温で放置し、だんだん固体に凝結し、エタノールで再結晶して、5-(4-クロロフェニル)-2-エトキシオキサリル-チオフェン-3-カルボン酸エチル純品（オレンジ色結晶）25.5gを得た。
1HNMR(500MHz、CD3C1 )、δ 7.61 (s、1H)、7.59(m、2H)、7.42(m、2H)、4.37(m、4H)、1.39(m、6H)。
第6の工程：2-(4−クロロフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチルの合成
Figure 0005456694
100mlの反応フラスコに、5-(4-クロロフェニル)-2-エトキシオキサリル-チオフェン-3-カルボン酸エチル結晶3.0g、無水エタノール45mlを投入し、室温で撹拌して黄色懸濁液にし、ヒドラジン水和物0.75mlを定圧滴下漏斗に入れ、約10分間撹拌した後に反応フラスコに滴下し、黄色懸濁液が溶解して透明な清澄液になった時、加熱を開始し、温度を70℃に設定し、温度の向上につれて、フラスコにおいて、だんだん黄色固体が析出し、且つ反応液が粘稠になり、保温しながら1時間反応させた後、室温まで冷却し、吸引ろ過し、得られた淡黄緑色固体を混合溶液(n-ヘキサン：ジクロロメタン＝1：1)15ml×2と（メタノール：ジクロロメタン＝1：1）15ml×2でそれぞれ2回洗浄し、減圧乾燥して、2-（4-クロロフェニル）-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル2.75gを得た。
第７の工程：4-クロロ-2-（4-クロロフェニル）-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチルの合成
Figure 0005456694
100mlの三口フラスコに、2-（4-クロロフェニル）-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル1.5g、オキシ塩化リン22.5mlを加え、温度を95℃に設定し、この温度で保温しながら3時間反応させ、だんだん溶解して深赤褐色溶液になり、反応終了後、室温まで冷却し、減圧蒸留して溶媒を除去して、チョコレート色粘稠液を得、これにテトラヒドロフランと飽和塩水を加え、撹拌し、多量の黄色固体が析出し、ろ過し、ろ過液を静置し、相分離した後、分液し、水相を抽出し、有機相を合わせ、希重炭酸ナトリウム溶液でPH≒9となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液を活性炭で回流しながら脱色させ、淡黄緑色透明液を得、減圧乾固して、4-クロロ-2-（4-クロロフェニル）-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル（淡緑色の綿状固体）1.0gを得た。
1HNMR(500MHz、CD3C1
)、δ 7.74 (m、3H)、7.59(m、2H)、4.65(m、2H)、1.55(m、3H)。HRMS（high resolution MS）MW＝351.98。
第8の工程：N-Boc-3-メチレンピペリジンの合成
Figure 0005456694
500mlの三口フラスコに、メチルトリフェニルホスホニウムヨージド22.14g、トルエン135mlを投入し、室温で撹拌して乳白色懸濁液にし、カリウムtert-ブトキシド5.31gを加えた後、フラスコにおける溶液がすぐにオレンジ色懸濁液になり、N-Boc−3−ピペリドン6.0gをトルエン66mlに溶解させたものを定圧滴下漏斗に入れ、アルゴン雰囲気下で、室温にて、反応フラスコに滴下し、顕著に放熱し、温度を約30℃に制御し、滴下終了後、TLCにより反応の進行状況を追跡し、反応終了を確認した後、吸引ろ過し、ろ過液を200ml×2の飽和塩水で洗浄し、さらに1Mの希塩酸でPH≒3となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、得られた淡黄色透明液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し(溶出液は石油エーテル：酢酸エチル＝15：1)、淡黄色油状物4.2gを得た。
1HNMR(400MHz、CD3C1 )、δ 4.83 (s、1H)、4.76(s、1H)、3.89(s、2H)、3.45(m、2H)、2.26(m、2H)
1.64(s、2H)、1.51(s、9H)。
第9の工程：4-（1-ｔ-ブトキシカルボニル-3-ピペリジルメチル）-2-（4-クロロフェニル）-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチルの合成
Figure 0005456694
N-Boc-3-メチレンピペリジン0.4gを取り、アルゴン雰囲気下で50mlの三口フラスコに投入し、0℃まで降温し、注射器で9-BBN（0.5M in THF）溶液12mlを取り、反応フラスコに注入し、約30分間保温した後、室温まで自然に昇温し、2時間反応させ、オンライン減圧蒸留して溶媒を除去して(25℃)、反応フラスコに、1,4-ジオキサン20ml、PdCl2（dppf）0.05g、リン酸カリウム0.32g及び4-クロロ-2-（4-クロロフェニル）-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル0.36gを加え、加熱し、内温90℃に維持しながら一晩反応させ、翌日、反応液を室温まで冷却し、氷水50ml及び酢酸エチル50mlを加え、約15分間撹拌し、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせ、中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し（酢酸エチル：石油エーテル＝1：5）、得られたオレンジ色粘稠液0.6gに、エタノール2mlを加えた後、冷蔵庫に入れ、結晶を析出させて、4-（1-ｔ-ブトキシカルボニル-3-ピペリジルメチル）-2-（4-クロロフェニル）-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル固体0.3gを得た。
1HNMR(400MHz、DMSO )、δ 8. 90 (s、1H)、8.03(m、2H)、7.63(m、2H)、4.54(m、2H)、3.73(s、2H)、3.32(m、2H)、3.28(m、1H)、2.82(m、2H) 、2.09(s、1H)、1.78(s、1H)、1.64(s、1H)、1.44(m、3H)、1.39(s、1H)、1.32(s、9H)。
MS（EI）：515（M+）、486、458、442、414、334、332、306、304、149、57。
第10の工程：4-（1-ｔ-ブトキシカルボニル-3-ピペリジルメチル）-2-（4-クロロフェニル）-7-カルバモイルチエノ[2,3-d]ピリダジンの合成
Figure 0005456694
25mlの密閉管に、4-（1-ｔ-ブトキシカルボニル-3-ピペリジルメチル）-2-（4-クロロフェニル）-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル0.3g、1,4-ジオキサン5ml及びアンモニア水5mlを入れ、加熱し、外温80℃に維持しながら一晩反応させ、翌日、室温まで冷却し、反応液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、振とうし、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、1Mの塩酸溶液でPH≒3となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し（酢酸エチル：石油エーテル＝1：5）、4-（1-ｔ-ブトキシカルボニル-3-ピペリジルメチル）-2-（4-クロロフェニル）-7-カルバモイルチエノ[2, 3-d]ピリダジン固体0.22gを得た。
1HNMR(500MHz、CDCl3 )、δ 8.10 (s、1H)、7.77(m、2H)、7.66(s、1H)、7.48(m、2H),5.90(s、1H)、4.05(s、1H)、3.88(m、1H)、3.31(m、1H)、3.21(m、1H) 、2.81(m、2H)、2.28(s、1H)、1.81(s、1H)、1.67(s、3H)、1.39(s、9H)。
MS(ESI):
487(M+1)。
第11の工程：2-（4-クロロフェニル）-4-(3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド塩酸塩の合成
Figure 0005456694
25mlの一口フラスコに、4-（1-ｔ-ブトキシカルボニル-3-ピペリジルメチル）-2-（4-クロロフェニル）-7-カルバモイルチエノ[2,3-d]ピリダジン200mg、酢酸エチル4mlを加え、溶解させて淡黄色透明溶液にし、これに3Mの塩酸溶液4mlを加えると、白色懸濁液になり、30℃で保温しながら1時間反応させた後、白色懸濁液が透明溶液になり、薄層クロマトグラフィーにより反応の進行状況を追跡し、反応終了を確認した後、減圧蒸留して溶媒を除去して、2-（4-クロロフェニル）-4-(3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド塩酸塩固体100mgを得た。
1HNMR(500MHz、DMSO )、δ9.51 (m、1H)、9.09(m、1H)、8.79 (s、1H)、8.66(s、1H)、8.29(s、1H)、8.08(m、2H)、7.62(m、2H)、3.45(m、2H)、3.4(m、1H)、3.17(m、1H) 、2.79(m、2H)、2.52(m、1H)、1.81(m、2H)、1.77(m、1H)、1.42(m、1H)。
MS(ESI):387(M+1)。
第12の工程；2-（4-クロロフェニル）-4-(3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミドの合成
Figure 0005456694
25mlの一口フラスコに、2-（4-クロロフェニル）-4-(3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド塩酸塩100mgを加え、次いで水5mlを加え、炭酸ナトリウム溶液を滴下してpH＝9〜10に調整し、30分間撹拌し、酢酸エチルを用いて抽出し、洗浄し、減圧蒸留して溶媒を除去して、2-（4-クロロフェニル）-4-(3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド70mgを得た。
実施例2
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド
Figure 0005456694
第1の工程：
3-ブロモメチルテトラヒドロピラン(24.75g、0.138mol)にDMPU(225ml)、FeCl3 (0.75g)、CuCl(0.3g)を加え、Et2Zn(106.8ml)を徐々に滴下し、40~45℃で45分間保温しながら反応させ、ジンコンを得た。
4-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(30g)に、THF(810ml)及びPdCl2(dppf)(5.09g)を加えた後、このTHF溶液に上記得られたジンコン溶液を滴下し、45℃で保温しながら4時間反応させた。反応液を飽和塩水に注ぎ、15分間撹拌し、吸引ろ過し、分液し、水相をTHF (500ml)で2回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩水(500ml×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、蒸留して溶媒を除去して、4-(3-テトラヒドロピラニルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(25g)を得た。
MS (ESI): 417(M+1)
第2の工程：
25mlの密閉管に、4-(3-テトラヒドロピラニルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(3g)、1,4-ジオキサン5ml及び5mlアンモニア水を加え、加熱し、外温を80℃に維持しながら一晩反応させ、翌日、室温まで冷却し、反応液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、振とうし、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、1Mの塩酸溶液を用いてPH≒3となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド固体(2g)を得た。
MS (ESI): 388(M+1)
実施例3
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチオピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド
Figure 0005456694
第1の工程：
3-ブロモメチルテトラヒドロチオピラン(24.75g、0.138mol)に、DMPU(225ml)、FeCl3 (0.75g)、CuCl(0.3g)を加え、Et2Zn(106.8ml)を徐々に滴下し、40~45℃で45分間保温しながら反応させて、ジンコンを得た。
4-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(30g)に、THF(810ml)及びPdCl2(dppf)(5.09g)を加えた後、このTHF溶液に上記得られたジンコン溶液を滴下し、45℃で保温しながら4時間反応させた。反応液を飽和塩水に注ぎ、15分間撹拌し、吸引ろ過し、分液し、水相をTHF(500ml)で2回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩水(500ml×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、蒸留して溶媒を除去して、4-(3-テトラヒドロチオピラニルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(25g)を得た。
MS (ESI): 433(M+1)
第2の工程：
25mlの密閉管に、4-(3-テトラヒドロチオピラニルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(3g)、1,4-ジオキサン5ml及びアンモニア水5mlを加え、加熱し、外温を80℃に維持しながら一晩反応させ、翌日、室温まで冷却し、反応液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、振とうし、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、1Mの塩酸溶液を用いてPH≒3となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチオピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド固体(2g)を得た。
MS (ESI): 404(M+1)
実施例4
2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド
Figure 0005456694
第1の工程：
N-Boc-2-ブロモメチルピペリジン(24.75g、0.138mol)にDMPU(225ml)、FeCl3 (0.75g)、CuCl(0.3g)を加え、Et2Zn(106.8ml) を徐々に滴下し、40〜45℃で保温しながら45分間反応させて、ジンコンを得た。
4-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(30g)に、THF(810ml)及びPdCl2(dppf)(5.09g)を加えた後、このTHF溶液に上記得られたジンコン溶液を滴下し、45℃で保温しながら4時間反応させた。反応液を飽和塩水に注ぎ、15分間撹拌し、吸引ろ過し、分液し、水相をTHF(500ml)で2回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩水(500ml×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、蒸留して溶媒を除去して、2-(4-クロロフェニル)-4-(N-Boc-2-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(25g)を得た。
MS (ESI): 516(M+1)
第2の工程：
25mlの密閉管に、2-(4-クロロフェニル)-4-(N-Boc-2-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(3g)、1,4-ジオキサン5ml及びアンモニア水5mlを加え、加熱し、外温を80℃に維持しながら一晩反応させ、翌日、室温まで冷却し、反応液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、振とうし、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、1Mの塩酸溶液を用いてPH≒3となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2-(4-クロロフェニル)-4-(N-Boc-2-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド固体(2g)を得た。
MS
(ESI): 487(M+1)
第3の工程：
25mlの一口フラスコに、4-(N-Boc-2-ピペリジルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-7-カルバモイルチエノ[2,3-d]ピリダジン200mg、酢酸エチル4mlを加え、溶解させて淡黄色透明溶液にし、3Mの塩酸溶液4mlを加えると、白色懸濁液になり、30℃で保温しながら1時間反応させた後、白色懸濁液が透明溶液になり、薄層クロマトグラフィーにより反応の進行状況を追跡し、反応終了を確認した後、減圧蒸留して溶媒を除去して、2-(4-クロロフェニル)-4-( N-Boc-2-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド塩酸塩固体100mgを得た。
MS (ESI): 423(M+1)
第4の工程：
25mlの一口フラスコに2-(4-クロロフェニル)-4-( N-Boc-2-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド塩酸塩100mgを加え、次いで水5mlを加え、炭酸ナトリウム溶液を滴下してpH＝9〜10に調整し、30分間撹拌し、酢酸エチルを用いて抽出し、洗浄し、減圧蒸留して溶媒を除去して、2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド70mgを得た。
MS (ESI): 387(M+1)
実施例5
2-(4-クロロフェニル)-4-(4-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド
Figure 0005456694
第1の工程：
N-Boc-4-ブロモメチルピペリジン(24.75g、0.138mol)にDMPU(225ml)、FeCl3 (0.75g)、CuCl(0.3g)を加え、Et2Zn(106.8ml)を徐々に滴下し、40〜45℃で保温しながら45分間反応させて、ジンコンを得た。
4-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(30g)に、THF(810ml)及びPdCl2(dppf)(5.09g)を加えた後、このTHF溶液に上記得られたジンコン溶液を滴下し、45℃で保温しながら4時間反応させた。反応液を飽和塩水に注ぎ、15分間撹拌し、吸引ろ過し、分液し、水相をTHF(500ml)で2回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩水(500ml×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、蒸留して溶媒を除去して、2-(4-クロロフェニル)-4-(N-Boc-4-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(25g)を得た。
MS (ESI): 515(M+1)
第2の工程：
25mlの密閉管に、2-(4-クロロフェニル)-4-(N-Boc-4-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(3g)、1,4-ジオキサン5ml及びアンモニア水5mlを加え、加熱し、外温を80℃に維持しながら一晩反応させ、翌日、室温まで冷却し、反応液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、振とうし、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、1Mの塩酸溶液を用いてPH≒3となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2-(4-クロロフェニル)-4-(N-Boc-4-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド固体(2g)を得た。
MS
(ESI): 487(M+1)
第3の工程：
25mlの一口フラスコに、4-(N-Boc-4-ピペリジルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-7-カルバモイルチエノ[2,3-d]ピリダジン200mg、酢酸エチル4mlを加え、溶解させて淡黄色透明溶液にし、3Mの塩酸溶液4mlを加えると、白色懸濁液になり、30℃で保温しながら1時間反応させた後、白色懸濁液が透明溶液になり、薄層クロマトグラフィーにより反応の進行状況を追跡し、反応終了を確認した後、減圧蒸留して溶媒を除去して、2-(4-クロロフェニル)-4-(4-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド塩酸塩固体100mgを得た。
MS (ESI): 423(M+1)
第4の工程：
25mlの一口フラスコに、2-(4-クロロフェニル)-4-(4-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド塩酸塩を加え、次いで水5mlを加え、炭酸ナトリウム溶液を滴下してpH＝9〜10に調整し、30分間撹拌し、酢酸エチルを用いて抽出し、洗浄し、減圧蒸留して溶媒を除去して、2-(4-クロロフェニル)-4-(4-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド70mgを得た。
MS (ESI): 387(M+1)
実施例6：
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロリルメチル)-チエノ[2, 3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド
Figure 0005456694
第1の工程：
N-Boc-3-ブロモメチルテトラヒドロピロール(24.75g、0.138mol)にDMPU(225ml)、FeCl3 (0.75g)、CuCl(0.3g)を加え、Et2Zn(106.8ml) を徐々に滴下し、40〜45℃で保温しながら45分間反応させて、ジンコンを得た。
4-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(30g)に、THF(810ml)及びPdCl2(dppf)(5.09g)を加えた後、このTHF溶液に上記得られたジンコン溶液を滴下し、45℃で保温しながら4時間反応させた。反応液を飽和塩水に注ぎ、15分間撹拌し、吸引ろ過し、分液し、水相をTHF(500ml)で2回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩水(500ml×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、蒸留して溶媒を除去して、2-(4-クロロフェニル)-4-( N-Boc-3-テトラヒドロピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(25g)を得た。
MS (ESI): 502(M+1)
第2の工程：
25mlの密閉管に、2-(4-クロロフェニル)-4-(N-Boc-3-テトラヒドロピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(3g)、1,4-ジオキサン5ml及びアンモニア水5mlを加え、加熱し、外温を80℃に維持しながら一晩反応させ、翌日、室温まで冷却し、反応液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、振とうし、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、1Mの塩酸溶液を用いてPH≒3となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2-(4-クロロフェニル)-4-(N-Boc-3-テトラヒドロピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド固体(2g)を得た。
MS
(ESI): 473(M+1)
第3の工程：
25mlの一口フラスコに、4-(N-Boc-3-テトラヒドロピロリルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-7-カルバモイルチエノ[2,3-d]ピリダジン200mg、酢酸エチル4mlを加え、溶解させて淡黄色透明溶液にし、3Mの塩酸溶液4mlを加えると、白色懸濁液になり、30℃で保温しながら1時間反応させた後、白色懸濁液が透明溶液になり、薄層クロマトグラフィーにより反応の進行状況を追跡し、反応終了を確認した後、減圧蒸留して溶媒を除去して、2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド塩酸塩固体100mgを得た。
MS (ESI): 409(M+1)
第4の工程：
25mlの一口フラスコに、2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド塩酸塩を加え、次いで水5mlを加え、炭酸ナトリウム溶液を滴下してpH＝9〜10に調整し、30分間撹拌し、酢酸エチルを用いて抽出し、洗浄し、減圧蒸留して溶媒を除去して、2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド70mgを得た。
MS (ESI): 373(M+1)
実施例7：
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフルフリル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド
Figure 0005456694
第1の工程：
3-ブロモメチルテトラヒドロフラン(24.75g、0.138mol)にDMPU(225ml)、FeCl3 (0.75g)、CuCl(0.3g)を加え、Et2Zn(106.8ml) を徐々に滴下し、40〜45℃で保温しながら45分間反応させて、ジンコンを得た。
4-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(30g)に、THF(810ml)及びPdCl2(dppf)(5.09g)を加えた後、このTHF溶液に上記得られたジンコン溶液を滴下し、45℃で保温しながら4時間反応させた。反応液を飽和塩水に注ぎ、15分間撹拌し、吸引ろ過し、分液し、水相をTHF(500ml)で2回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩水(500ml×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、蒸留して溶媒を除去して、4-(3-テトラヒドロフルフリル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(25g)を得た。
MS (ESI): 403(M+1)
第2の工程：
25mlの密閉管に、4-(3-テトラヒドロフルフリル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(3g)、1,4-ジオキサン5ml及びアンモニア水5mlを加え、加熱し、外温を80℃に維持しながら一晩反応させ、翌日、室温まで冷却し、反応液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、振とうし、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、1Mの塩酸溶液を用いてPH≒3となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフルフリル)-チエノ[2, 3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド固体(2g)を得た。
MS (ESI): 374(M+1)
実施例8：
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド
Figure 0005456694
第1の工程：
3-ブロモメチルテトラヒドロチオフェン(24.75g、0.138mol)にDMPU(225ml) 、FeCl3 (0.75g)、CuCl(0.3g)を加え、Et2Zn(106.8ml)
を徐々に滴下し、40〜45℃で保温しながら45分間反応させて、ジンコンを得た。
4-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(30g)に、THF(810ml)及びPdCl2(dppf)(5.09g)を加えた後、このTHF溶液に上記得られたジンコン溶液を滴下し、45℃で保温しながら4時間反応させた。反応液を飽和塩水に注ぎ、15分間撹拌し、吸引ろ過し、分液し、水相をTHF(500ml)で2回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩水(500ml×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、蒸留して溶媒を除去して、4-(3-テトラヒドロチエニルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(25g)を得た。
MS (ESI): 419(M+1)
第2の工程：
25mlの密閉管に、4-(3-テトラヒドロチエニルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(3g)、1,4-ジオキサン5ml及びアンモニア水5mlを加え、加熱し、外温を80℃に維持しながら一晩反応させ、翌日、室温まで冷却し、反応液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、振とうし、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、1Mの塩酸溶液を用いてPH≒3となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエニルメチル)-チエノ[2, 3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド固体(2g)を得た。
MS (ESI): 389(M+1)
実施例9：
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド
Figure 0005456694
第1の工程：
3-ブロモメチルピリジン(24.75g、0.138mol)にDMPU(225ml)、FeCl3 (0.75g)、CuCl(0.3g) を加え、Et2Zn(106.8ml) を徐々に滴下し、40〜45℃で保温しながら45分間反応させて、ジンコンを得た。
4-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(30g)に、THF(810ml)及びPdCl2(dppf)(5.09g) を加えた後、このTHF溶液に上記得られたジンコン溶液を滴下し、45℃で保温しながら4時間反応させた。反応液を飽和塩水に注ぎ、15分間撹拌し、吸引ろ過し、分液し、水相をTHF(500ml)で2回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩水(500ml×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、蒸留して溶媒を除去して、4-(3-ピリジルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(25g)を得た。
MS (ESI): 410(M+1)
第2の工程：
25mlの密閉管に、4-(3-ピリジルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(3g)、1,4-ジオキサン5ml及びアンモニア水5mlを加え、加熱し、外温を80℃に維持しながら一晩反応させ、翌日、室温まで冷却し、反応液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、振とうし、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、1Mの塩酸溶液を用いてPH≒3となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド固体(2g)を得た。
MS (ESI): 381(M+1)
実施例10：
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-α-ピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド
Figure 0005456694
第1の工程：
3-ブロモメチルピラン(24.75g、0.138mol)にDMPU(225ml)、FeCl3 (0.75g)、CuCl(0.3g) を加え、Et2Zn(106.8ml)を徐々に滴下し、40〜45℃で保温しながら45分間反応させて、ジンコンを得た。
4-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(30g)に、THF(810ml)及びPdCl2(dppf)(5.09g) を加えた後、このTHF溶液に上記得られたジンコン溶液を滴下し、45℃で保温しながら4時間反応させた。反応液を飽和塩水に注ぎ、15分間撹拌し、吸引ろ過し、分液し、水相をTHF(500ml)で2回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩水(500ml×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、蒸留して溶媒を除去して、4-(3-α-ピラニルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(25g)を得た。
MS (ESI): 412(M+1)
第2の工程：
25mlの密閉管に、4-(3-α-ピラニルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(3g)、1,4-ジオキサン5ml及びアンモニア水5mlを加え、加熱し、外温を80℃に維持しながら一晩反応させ、翌日、室温まで冷却し、反応液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、振とうし、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、1Mの塩酸溶液を用いてPH≒3となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2-(4-クロロフェニル)-4-(3-α-ピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド固体(2g)を得た。
MS (ESI): 383(M+1)
実施例11：
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-α-チオピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド
Figure 0005456694
第1の工程：
3-ブロモメチルチオピラン(24.75g、0.138mol)にDMPU(225ml)、FeCl3 (0.75g)、CuCl(0.3g) を加え、Et2Zn(106.8ml)
を徐々に滴下し、40〜45℃で保温しながら45分間反応させて、ジンコンを得た。
4-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(30g)に、THF(810ml)及びPdCl2(dppf)(5.09g) を加えた後、このTHF溶液に上記得られたジンコン溶液を滴下し、45℃で保温しながら4時間反応させた。反応液を飽和塩水に注ぎ、15分間撹拌し、吸引ろ過し、分液し、水相をTHF(500ml)で2回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩水(500ml×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、蒸留して溶媒を除去して、4-(3-α-チオピラニルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(25g)を得た。
MS (ESI): 428(M+1)
第2の工程：
25mlの密閉管に、4-(3-α-チオピラニルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(3g)、1,4-ジオキサン5ml及びアンモニア水5mlを加え、加熱し、外温を80℃に維持しながら一晩反応させ、翌日、室温まで冷却し、反応液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、振とうし、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、1Mの塩酸溶液を用いてPH≒3となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2-(4-クロロフェニル)-4-(3-α-チオピラニルメチル)-チエノ[2, 3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド固体(2g)を得た。
MS (ESI): 399(M+1)
実施例12：
2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド
Figure 0005456694
第1の工程：
2-ブロモメチルピリジン(24.75g、0.138mol)にDMPU(225ml)、FeCl3 (0.75g)、CuCl(0.3g) を加え、Et2Zn(106.8ml) 徐々に滴下し、40〜45℃で保温しながら45分間反応させて、ジンコンを得た。
4-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(30g)に、THF(810ml)及びPdCl2(dppf)(5.09g) を加えた後、このTHF溶液に上記得られたジンコン溶液を滴下し、45℃で保温しながら4時間反応させた。反応液を飽和塩水に注ぎ、15分間撹拌し、吸引ろ過し、分液し、水相をTHF(500ml)で2回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩水(500ml×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、蒸留して溶媒を除去して、4-(2-ピリジルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(25g)を得た。
MS (ESI): 410(M+1)
第2の工程：
25mlの密閉管に、4-(2-ピリジルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(3g)、1,4-ジオキサン5ml及びアンモニア水5mlを加え、加熱し、外温を80℃に維持しながら一晩反応させ、翌日、室温まで冷却し、反応液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、振とうし、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、1Mの塩酸溶液を用いてPH≒3となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド固体(2g)を得た。
MS (ESI):
381(M+1)
実施例13：
2-(4-クロロフェニル)-4-(4-ピリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド
Figure 0005456694
第1の工程：
4-ブロモメチルピリジン(24.75g、0.138mol)にDMPU(225ml)、FeCl3 (0.75g)、CuCl(0.3g) を加え、Et2Zn(106.8ml) を徐々に滴下し、40〜45℃で保温しながら45分間反応させて、ジンコンを得た。
4-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(30g)に、THF(810ml)及びPdCl2(dppf)(5.09g) を加えた後、このTHF溶液に上記得られたジンコン溶液を滴下し、45℃で保温しながら4時間反応させた。反応液を飽和塩水に注ぎ、15分間撹拌し、吸引ろ過し、分液し、水相をTHF(500ml)で2回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩水(500ml×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、蒸留して溶媒を除去して、4-(4-ピリジルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(25g)を得た。
MS (ESI): 410(M+1)
第2の工程：
25mlの密閉管に、4-(4-ピリジルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(3g)、1,4-ジオキサン5ml及びアンモニア水5mlを加え、加熱し、外温を80℃に維持しながら一晩反応させ、翌日、室温まで冷却し、反応液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、振とうし、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、1Mの塩酸溶液を用いてPH≒3となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2-(4-クロロフェニル)-4-(4-ピリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド固体(2g)を得た。
MS (ESI):
381(M+1)
実施例14：
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド
Figure 0005456694
第1の工程：
3-ブロモメチルピロール(24.75g、0.138mol)にDMPU(225ml)、FeCl3 (0.75g)、CuCl(0.3g) を加え、Et2Zn(106.8ml) を徐々に滴下し、40〜45℃で保温しながら45分間反応させて、ジンコンを得た。
4-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(30g)に、THF(810ml)及びPdCl2(dppf)(5.09g) を加えた後、このTHF溶液に上記得られたジンコン溶液を滴下し、45℃で保温しながら4時間反応させた。反応液を飽和塩水に注ぎ、15分間撹拌し、吸引ろ過し、分液し、水相をTHF(500ml)で2回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩水(500ml×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、蒸留して溶媒を除去して、4-(3-ピロリルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(25g)を得た。
MS (ESI): 398(M+1)
第2の工程：
25mlの密閉管に、4-(3-ピロリルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(3g)、1,4-ジオキサン5ml及びアンモニア水5mlを加え、加熱し、外温を80℃に維持しながら一晩反応させ、翌日、室温まで冷却し、反応液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、振とうし、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、1Mの塩酸溶液を用いてPH≒3となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド固体(2g)を得た。
MS (ESI):
369(M+1)
実施例15：
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-フルフリル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド
Figure 0005456694
第1の工程：
3-ブロモメチルフラン(24.75g、0.138mol)にDMPU(225ml)、FeCl3 (0.75g)、CuCl(0.3g) を加え、Et2Zn(106.8ml) を徐々に滴下し、40〜45℃で保温しながら45分間反応させて、ジンコンを得た。
4-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(30g)に、THF(810ml)及びPdCl2(dppf)(5.09g) を加えた後、このTHF溶液に上記得られたジンコン溶液を滴下し、45℃で保温しながら4時間反応させた。反応液を飽和塩水に注ぎ、15分間撹拌し、吸引ろ過し、分液し、水相をTHF(500ml)で2回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩水(500ml×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、蒸留して溶媒を除去して、4-(3-フルフリル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(25g)を得た。
MS (ESI): 399(M+1)
第2の工程：
25mlの密閉管に、4-(3-フルフリル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(3g)、1,4-ジオキサン5ml及びアンモニア水5mlを加え、加熱し、外温を80℃に維持しながら一晩反応させ、翌日、室温まで冷却し、反応液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、振とうし、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、1Mの塩酸溶液を用いてPH≒3となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2-(4-クロロフェニル)-4-(3-フルフリル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド固体(2g)を得た。
MS (ESI):
370(M+1)
実施例16：
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チエニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド
Figure 0005456694
第1の工程：
3-ブロモメチルチオフェン(24.75g、0.138mol)にDMPU(225ml)、FeCl3 (0.75g)、CuCl(0.3g) を加え、Et2Zn(106.8ml)
を徐々に滴下し、40〜45℃で保温しながら45分間反応させて、ジンコンを得た。
4-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(30g)に、THF(810ml)及びPdCl2(dppf)(5.09g) を加えた後、このTHF溶液に上記得られたジンコン溶液を滴下し、45℃で保温しながら4時間反応させた。反応液を飽和塩水に注ぎ、15分間撹拌し、吸引ろ過し、分液し、水相をTHF(500ml)で2回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩水(500ml×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、蒸留して溶媒を除去して、4-(3-チエニルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(25g)を得た。
MS (ESI): 415(M+1)
第2の工程：
25mlの密閉管に、4-(3-チエニルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(3g)、1,4-ジオキサン5ml及びアンモニア水5mlを加え、加熱し、外温を80℃に維持しながら一晩反応させ、翌日、室温まで冷却し、反応液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、振とうし、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、1Mの塩酸溶液を用いてPH≒3となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チエニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド固体(2g)を得た。
MS (ESI):
386(M+1)
実施例17：
2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド
Figure 0005456694
第1の工程：
2-ブロモメチルピロール(24.75g、0.138mol)にDMPU(225ml)、FeCl3 (0.75g)、CuCl(0.3g) を加え、Et2Zn(106.8ml) を徐々に滴下し、40〜45℃で保温しながら45分間反応させて、ジンコンを得た。
4-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(30g)に、THF(810ml)及びPdCl2(dppf)(5.09g) を加えた後、このTHF溶液に上記得られたジンコン溶液を滴下し、45℃で保温しながら4時間反応させた。反応液を飽和塩水に注ぎ、15分間撹拌し、吸引ろ過し、分液し、水相をTHF(500ml)で2回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩水(500ml×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、蒸留して溶媒を除去して、4-(2-ピロリルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(25g)を得た。
MS (ESI): 398(M+1)
第2の工程：
25mlの密閉管に、4-(2-ピロリルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(3g)、1,4-ジオキサン5ml及びアンモニア水5mlを加え、加熱し、外温を80℃に維持しながら一晩反応させ、翌日、室温まで冷却し、反応液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、振とうし、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、1Mの塩酸溶液を用いてPH≒3となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド固体(2g)を得た。
MS (ESI): 369(M+1)
実施例18:
2-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド
Figure 0005456694
第1の工程：
500mlの三口フラスコに、5-ブロモ-チオフェン-3-カルボン酸エチル10.5g、3,5-ジクロロフェニルボロン酸6g、Pd[P(Ph)3]41.5g、炭酸ナトリウム7.5g及び溶媒[トルエン：水：エタノール(V/V)＝4：2：1] 347mlを順に加え、加熱し、約3時間回流しながら反応させ、TLCにより反応の進行状況を追跡し、反応終了を確認した後、室温まで冷却し、相分離した後、分液し、水相をトルエン35ml×2で抽出し、有機相を合わせ、中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥し、翌日、吸引ろ過し、減圧蒸留して溶媒を除去して、淡黄色粘稠液を得、放置後、固体に凝結し、無水エタノールで再結晶して、5-(3,5-ジクロロフェニル)-3-チオフェンカルボン酸エチル結晶8.6gを得た。
第2の工程：
LDAの製造：1000mlの三口フラスコに、アルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン252.6ml、N,N-ジイソプロピルアミン79mlを投入し、n-ブチルリチウム(1.6M in hexane)溶液302.8mlを500mlの定圧滴下漏斗に入れ、内温が-20℃未満になった時、反応フラスコに液滴状で滴下し、急激に放熱しながら反応し、滴下速度を、内温が-20℃〜-30℃の間に維持するように制御し、滴下終了後、室温まで自然に昇温し、そのまま次の縮合反応を行う。
縮合反応：2000mlの四口フラスコに、5-(3,5-ジクロロフェニル)チオフェン-3-カルボン酸エチル28.7g、テトラヒドロフラン1084ml、シュウ酸ジエチル29.7mlを投入し、機械撹拌機、500mlの定圧滴下漏斗及び温度プローブを取り付け、室温で撹拌し、溶解させて淡黄色透明液にし、上記得られたLDA溶液をアルゴン雰囲気下で500mlの定圧滴下漏斗に移し、降温し、内温が-78℃未満になった時、反応フラスコにLDA溶液を液滴状で滴下し、滴下速度を、内温が-78℃未満に維持するように制御し、滴下終了後、TLCにより反応の進行状況を追跡し、反応終了を確認した後、2.2Mの塩酸溶液を加えてPH≒3に調整し、反応液の色が赤褐色からオレンジ色になり、温度が約0℃になった時、さらに固体塩化ナトリウムを加え、撹拌して溶解させた後、静置し、相分離した後、分液し、水相を143.5ml×2テトラヒドロフランで抽出し、有機相を合わせ、飽和塩水で2回洗浄した後、希炭酸ナトリウム溶液を用いてPH≒8となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧蒸留して溶媒を除去して、黄色粘稠液を得、室温で放置し、だんだん固体に凝結し、エタノールで再結晶して、5-(3,5-ジクロロフェニル)-2-エトキシオキサリル-チオフェン-3-カルボン酸エチル純品(オレンジ色結晶)25.5gを得た。
第3の工程：
100mlの反応フラスコに、5-(3,5-ジクロロフェニル)-2-エトキシオキサリル-チオフェン-3-カルボン酸エチル結晶3.0g、無水エタノール45mlを投入し、室温で撹拌して黄色懸濁液にし、ヒドラジン水和物0.75mlを定圧滴下漏斗に入れ、約10分間撹拌した後、反応フラスコに滴下し、黄色懸濁液が溶解して透明な清澄液になった時、加熱し始め、温度を70℃に設定し、温度が高くなるにつれて、フラスコ中で、だんだん黄色固体が析出し、且つ反応液も粘ちょうになり、保温しながら1時間反応させ、室温まで冷却し、吸引ろ過し、得られた淡黄緑色固体を混合溶液(n−へキサン：ジクロロメタン＝1：1)15ml×2と(メタノール：ジクロロメタン＝1：1)15ml×2それぞれ2回洗浄し、減圧乾固して、2-(3,5-ジクロロフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル2.75gを得た。
第4の工程：
100mlの三口フラスコに、1.5g 2-(3,5-ジクロロフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル、22.5mlオキシ塩化リンを加え、温度を95℃に設定し、この温度で保温しながら3時間反応させ、だんだん溶解して深赤褐色溶液になり、反応終了を確認した後、室温まで冷却し、減圧蒸留して溶媒を除去して、チョコレート色粘稠液を得、テトラヒドロフランと飽和塩水を加え、撹拌し、多量の黄色固体が析出し、ろ過し、ろ過液を静置し、相分離した後、分液し、抽出し、有機相を合わせ、希重炭酸ナトリウム溶液を用いてPH≒9となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液を回流しながら活性炭で脱色させ、淡黄緑色透明液を得、減圧乾固して、4-クロロ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(淡緑色綿状固体)1.0gを得た。
第5の工程：
N-Boc-3-ブロモメチルピペリジン(0.55g)にDMPU(5ml)、FeCl3 (0.017g)、CuCl(0.007g)を加え、Et2Zn(2.5ml)
を徐々に滴下し、40〜45℃で保温しながら45分間反応させて、ジンコンを得た。
4-クロロ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(30g)に、THF(18ml)及びPdCl2(dppf)(0.12g)を加えた後、このTHF溶液に上記得られたジンコン溶液を滴下し、45℃で保温しながら4時間反応させた。反応液を飽和塩水に注ぎ、15分間撹拌し、吸引ろ過し、分液し、水相をTHF (80ml)で2回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩水(80ml×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、蒸留して溶媒を除去して、2-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(N-Boc-3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(0.5g)を得た。
第6の工程：
5mlの密閉管に、2-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(N-Boc-3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(0.5g)、1,4-ジオキサン1.0ml及びアンモニア水1.0mlを加え、加熱し、外温を80℃に維持しながら一晩反応させ、翌日、室温まで冷却し、反応液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、振とうし、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、1Mの塩酸溶液を用いてPH≒3となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(N-Boc-3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド固体(0.3g)を得た。
第7の工程：
25mlの一口フラスコに、2-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(N-Boc-3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド200mg、酢酸エチル4mlを加え、溶解させて淡黄色透明溶液にし、3Mの塩酸溶液4mlを加えると、白色懸濁液になり、30℃で保温しながら1時間反応させ、白色懸濁液が透明溶液になり、薄層クロマトグラフィーにより反応の進行状況を追跡し、反応終了を確認した後、減圧蒸留して溶媒を除去して、2-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド塩酸塩固体100mgを得た。
第8の工程：
25mlの一口フラスコに、2-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド塩酸塩100mgを加え、さらに水5mlを加え、炭酸ナトリウム溶液を滴下してpH＝9〜10に調整し、30分間撹拌し、酢酸エチルを用いて抽出し、洗浄し、減圧蒸留して溶媒を除去して、2-(4-クロロフェニル)-4-(4-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド70mgを得た。
MS (ESI): 421(M+1)
実施例19:
薬物製剤の調製
注射剤
（1）処方
Figure 0005456694
（2）調製
化合物IIを上記処方に示される量で秤量し原料配合装置に入れ、約20万mlの注射用水を加えて完全に溶解させ、さらに塩化ナトリウムを上記処方に示される量で加えて完全に溶解させた後、続いて注射用水を全量まで添加し、溶液をPH 4.0〜5.0となるように調整し、250g活性炭を添加して30分間吸着した後、活性炭フィルターロッドを用いて活性炭を除去し、さらにチタニウムフィルターロッドを用いて濾過し、清澄液になった後、250ml/瓶となるようにボトル充填し、115℃で、30分間水浴滅菌すればよい。
2、錠剤
（1）処方
Figure 0005456694
（2）調製
化合物XXXIII、澱粉及びヒドロキシプロピルセルロースを上記処方に示される量で秤量し、流動床顆粒化機のホッパーに入れ、主熱風を開き原料を38℃〜45℃まで予熱し、5分間予混合し、適量の5％ポビドンK30水溶液を吹き入れ、顆粒化し、顆粒化終了後、顆粒温度を55℃〜60℃に制御しながら10分間乾燥し、その後、顆粒を取り出し、整粒し、カルボキシメチルスタ−チナトリウム、ステアリン酸マグネシウムと均一に混合し、打錠すればよい。
3、カプセル剤
（1）処方
Figure 0005456694
（2）調製
化合物XXXXIV、乳糖、カルボキシメチルスタ−チナトリウム及び微粉末シリカゲルを上記処方に示される量で秤量し混合機に入れ、均一になるように60分間混合し、さらにステアリン酸マグネシウムを上記処方に示される量で加え、10分間混合した後、混合物を取り出し普通なゼラチン製カプセルシェルに充填すればよい。
上記得られた化合物の一部について、体外及び体内での抗腫瘍活性試験を行った。そのうち、体外での試験ではSRB、MTT法を用いて細胞毒性について測定した；作用時間は72 時間である。具体的な活性データを表４に示した；化合物のマウスS180肉腫に対する成長阻害作用を表５に示した；化合物のヌードマウス移植ヒト結腸癌HT-99に対する治療効果を表６に示した。
Figure 0005456694
Figure 0005456694
Figure 0005456694
上記表から、本発明化合物自体は一定の抗腫瘍作用を有すると共に、細胞障害性抗腫瘍薬、例えばゲムシタビン、CPT-11、ADR等の抗腫瘍効果を増強することができることが分かる。
本発明は上記実施例によって例を挙げて説明したが、本発明はここで記載した特殊な例及び実施形態に限られたものではない。ここで記載したこれらの特殊な例及び実施形態は、当業者が本発明を実施できることを意図している。当業者であれば、本発明の精神及び範囲から逸脱することなくさらに改良及び変更を行うことができる。したがって、本発明は、本発明の請求の範囲の内容及び範囲のみによって限られたものであり、請求の範囲に限定された本発明の精神及び範囲に含まれる方案及びその等価物を含むことを意図している。

Claims (13)

  1. 式（I）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物、
    Figure 0005456694
     式中、
    R1とR2は、それぞれ独立にH又はC1-4のアルキル基である；
    R3は、N、S又はOを含む飽和又は不飽和の六員環又は五員環、である；
    R4は、任意の位置にモノ置換又はジ置換したハロゲン化フェニル基である。
  2. R1=R2=Hである請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物。
  3. R3が、N、S又はOを含む不飽和六員環又は五員環、である請求項1又は2に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物。
  4. R3が、ヘキサヒドロピリジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロフリル基、又はテトラヒドロチエニル基、である請求項3に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物。
  5. R3が、ヘキサヒドロピリジル基、である請求項4に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物。
  6. R4が、モノ置換されたハロゲン化フェニル基
    Figure 0005456694
    （式中、XはF、Cl、Br、Iを表す）である請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物。
  7. R3が、ピリジル基、α-ピラニル基、γ-ピラニル基、α-チオピラニル基、γ-チオピラニル基、ピロリル基、フリル基、又はチエニル基、である請求項3に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物。
  8. 式（I）で表される化合物が、
    2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチオピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチオピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロチオピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(4-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(S-3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(R-3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチルホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチオピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチオピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチルホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラニルメチル)-チエノ[2, 3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチルホルムアミド、
    2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフルフリル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフルフリル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロフルフリル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(2-テトラヒドロピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(S-3-テトラヒドロピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(R-3-テトラヒドロピロリルメチル)-チエノ[2, 3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチルホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチルホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフルフリル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフルフリル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチルホルムアミド、
    2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-ピリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-ピリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-α-ピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(3-α-ピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-α-ピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-α-チオピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(3-α-チオピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-α-チオピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(4-ピリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチルホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チオピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チオピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチルホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチルホルムアミド、
    2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-ピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-ピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-フルフリル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(3-フルフリル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-フルフリル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-チエニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チエニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-チエニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチルホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チエニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チエニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチルホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(3-フルフリル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-4-(3-フルフリル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチルホルムアミド、
    2-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミドからなる群から選ばれる請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物。
  9. 治療に有効な量の請求項1−8のいずれか1項に記載の式（I）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
  10. 腫瘍性疾患の治療又は予防のための薬物、増殖性疾患の治療又は予防のための薬物、人又は動物細胞増殖の抑制のための薬物、腫瘍及び成長因子関連キナーゼの阻害のための薬物を調製するための請求項1−8のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物の使用。
  11. 前記腫瘍性疾患が、子宮頸腫瘍、頭部及び頸部腫瘍、乳腺、卵巣、肺非小細胞、膵臓、結腸、前立腺又は他の組織の癌、及び白血病とリンパ腫、中枢及び末梢神経系腫瘍、並びに黒色腫、線維肉腫及び骨肉腫等のその他の腫瘍を含む請求項10に記載の使用。
  12. 前記増殖性疾患が、自己免疫疾患、炎症、神経疾患及び心血管疾患を含む請求項10に記載の使用。
  13. 式Aの化合物を、アルカリ存在下で、シュウ酸ジアルキルで処理し、
    Figure 0005456694
     次いでヒドラジンで処理し、式Bの化合物を生成し、
    Figure 0005456694
     式Bの化合物を塩化ホスホリルで処理し、式Cの化合物を生成し、
    Figure 0005456694
     式Cの化合物に、下記化合物R3CH2を反応させ、式Dの化合物を生成し、
    Figure 0005456694
     続いて、アミンNHR1R2と反応させ、さらにR3の保護基を脱保護させ、アルカリを加えて処理し、式（I）の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物を生成することを含む請求項1−8のいずれか1項に記載の式（I）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物の製造方法。
    Figure 0005456694
     式中、RはC1-4のアルキル基であり、且つR1とR2はそれぞれ独立にH又はC1-4のアルキル基である、R3はN、S又はOを含む飽和又は不飽和の六員環又は五員環、である、R4は任意の位置にモノ置換又はジ置換したハロゲン化フェニル基である。
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