CN102803269B

CN102803269B - Ampk的噻吩并[2,3-b]嘧啶二酮活化剂及其治疗用途

Info

Publication number: CN102803269B
Application number: CN201080064452.6A
Authority: CN
Inventors: 丹尼尔·卡拉沃; 索菲·阿拉库-博泽克; 塞巴斯蒂安·博尔兹; 弗兰克·勒普弗; 劳伦·法弗里亚尔; 杰-丹尼斯·杜兰德; 克里斯汀·卡伦
Original assignee: Poxel SA
Current assignee: Poxel SA
Priority date: 2009-12-29
Filing date: 2010-12-28
Publication date: 2016-01-13
Anticipated expiration: 2030-12-28
Also published as: RS53282B; IL220432A; JP5559894B2; ME01558B; CN102803269A; TWI574968B; US9365584B2; AU2010338280A1; US20130053401A1; MX2012007548A; BR112012016330B8; ZA201205604B; SMT201400013B; CY1114952T1; SI2519527T1; HRP20140035T1; BR112012016330A2; EA201200975A1; EA020588B1; CA2784553A1

Abstract

本发明涉及作为AMPK（AMP活化蛋白激酶）的直接活化剂的化合物以及它们在治疗通过活化AMPK调节的障碍中的用途。例如，根据本发明的化合物可用于治疗糖尿病、代谢综合征、肥胖症、炎症、癌症和心血管疾病。

Description

AMPK的噻吩并[2,3-B]嘧啶二酮活化剂及其治疗用途

本发明涉及作为AMPK（AMP活化蛋白激酶）的直接活化剂的化合物以及它们在治疗通过活化AMPK调节的障碍中的用途。例如，根据本发明的化合物可用于治疗糖尿病、代谢综合征、肥胖症、炎症、癌症和心血管疾病。发明的背景及介绍

AMPK被良好建立为细胞能量内稳态的传感器和调节剂（HardieD.G.andHawleyS.A;“AMP-activatedproteinkinase:theenergychargehypothesisrevisited”Bioassays,23,1112,(2001),KempB.E.etal.“AMP-activatedproteinkinase,supermetabolicregulator”,Biochem;Soc.Transactions,31,162(2003)）。由于升高AMP水平导致的这种激酶的变构活化发生在细胞能量耗尽状态。所得到的靶标酶的丝氨酸/苏氨酸磷酸化导致细胞代谢的适应性改变以降低能态。AMPK活化诱导的变化的净效应是抑制ATP消耗过程以及活化ATP产生途径，并因此ATP的再生储存。AMPK底物的实例包括乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和HMG-CoA还原酶（CarlingD.etal.“Acommonbicyclicproteinkinasecascadeinactivatestheregulatoryenzymesoffattyacidandcholesterolbiosynthesis”,FEBSletters,223,217(1987)）。磷酸化及因此抑制ACC导致同时的脂肪酸合成（ATP消耗）减少和脂肪酸氧化（ATP产生）增加。磷酸化及所导致的HMG-CoA还原酶的抑制导致胆固醇合成减少。AMPK的其他底物包括激素敏感脂肪酶（GartonA.J.etal.“Phosphorylationofbovinehormone-sensitivelipasebyAMP-activatedproteinkinase;Apossibleantilipolyticmechanism”,Eur.J.Biochem.179,249,(1989)）、甘油-3-磷酸酰基转移酶（MuoioD.M.etal.“AMP-activatedkinasereciprocallyregulatestriacylglycerolsynthesisandfattyacidoxidationinliverandmuscle:evidencethatsn-glycerol-3-phosphateacyltransferaseisanoveltarget”,Biochem.J.,338,783,(1999)）、丙二酰辅酶A脱羧酶（SarahA.K.etal.“Activationofmalonyl-CoAdecarboxylaseinratskeletalmusclebycontractionandtheAMP-activatedproteinkinaseactivator5-aminoimidazole-4-caboxamide-1-beta-D-ribofuranoside”,J.Biol.Chem.275,24279,(2000)）。

AMPK还涉及肝代谢的调节。通过肝升高的葡萄糖生成是2型糖尿病（T2D）中的空腹高血糖的主要原因（Saltieletal.“Newperspectivesintothemolecularpathogenesisandtreatmentoftype2diabetes”,Cell10,517-529(2001)）。肝中的葡糖异生通过多种酶如磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）调节。AMPK的活化抑制这些基因在肝癌细胞中的转录（Lochheadetal.“5-aminoimidazole-4-caboxamideribosidemimicstheeffectsofinsulinontheexpressionofthe2keygluconeogenicgenesPEPCKandglucose-6-phosphatase”,Diabetes,49,896-903(2000)）。

AMPK活化还下调作用于一些其他基因表达的葡糖异生。这些作用可能由于其下调关键转录因子的能力，如SREBP-1c（ZhouG.etal.,“RoleofAMP-activatedproteinkinaseinmechanismofmetforminaction”J.Clin.Invest.，108,1167(2001)）、ChREBP（KawaguchiT.etal.,“Mechanismforfattyacidssparingeffectonglucoseinducedtranscription:regulationofcarbohydrateresponseelementbindingproteinbyAMP-activatedproteinkinase”J.Biol.Chem.277,3829(2001)）、或HNF-4α的能力（LeclercI.etal.,“Hepatocytenuclearfactor-4alphainvolvedintype1maturity-onsetdiabetesoftheyoungisanoveltargetofAMP-activatedproteinkinase”Diabetes,50,1515(2001)）、或者引导磷酸化转录活化剂如p300（YangWetal.,“RegulationoftranscriptionbyAMP-activatedproteinkinase;Phosphorylationofp300blocksitsinteractionwithnuclearreceptors”J.Biol.Chem.276,38341(2001)）或TORC2。

AMPK被视为用于收缩诱导的骨骼肌葡萄糖摄取的有吸引力候选物，因为它与AMP升高和磷酸肌酸能量储存降低平行地被活化（Hutberetal.“Electricalstimulationinactivatesmuscleacetyl-CoAdecarboxylaseandincreasesAMP-activatedproteinkinase”Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.272,E262-E66(1997)）。而且，AMPK的AICAR-诱导活化增加葡萄糖摄取（Merrilletal.“AICARibosideincreasesAMP-activatedproteinkinase,fattyacidoxidationandglucoseuptakeinratmuscle”Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.273,E1107-E1112(1997)）伴随有葡萄糖转运子4（GLUT4）与质膜的融合（Kurth-Kraczek“5’-AMP-activatedproteinkinaseactivationcausesGLUT4translocationinskeletalmuscle”,Diabetes,48,1667-1671(1999)）。骨骼肌中α2激酶死亡亚单位的过表达消除AICAR，但部分地损害收缩刺激的葡萄糖摄取（MuJ.etal.“AroleforAMP-activatedproteinkinaseincontractionandhypoxia-regulatedglucosetransportinskeletalmuscle”,Mol.Cell.7,1085-1094(2001)）。这些发现表明另外的途径介导收缩诱导的葡萄糖摄取，而很明显AMPK介导AICAR对葡萄糖摄取的作用。

尽管对活化AMPK的上游刺激子进行了广泛研究，但是缺乏对AMPK介导的葡萄糖摄取的下游底物的考察。最近的报道揭示了160kDa的Akt底物（AS160）是胰岛素刺激的葡萄糖摄取中涉及的Akt下游的重要底物。除了胰岛素之外，AMPK通过AICAR的收缩和活化与啮齿动物骨骼肌中的AS160增加的磷酸化有关。AS160的磷酸化响应于AICAR治疗在来自AMPKa2敲除、g3敲除和a2激酶死亡小鼠的骨骼肌中受损或消除（Treebacketal.“AMPK-mediatedAS160phosphorylationinskeletalmuscleisdependentonAMPKcatalyticandregulatorysubunits”,Diabetes(2006)）。这确证了这样的小鼠的骨骼肌中受损的AICAR刺激的葡萄糖摄取的发现（JorgensenS.B.etal.“Knockoutofthea2butnota15’-AMP-activatedproteinkinaseisoformabolishes5-aminoimidazole-4-carboxamide-1b-4ribofuranosidebutnotcontraction-inducedglucoseuptakeinskeletalmuscle”,J.Biol.Chem.279,1070-1079(2004)）。因此，AS160看起来是AMPK在介导骨骼肌中的葡萄糖摄取中的下游靶标。

综合起来，所有这些代谢效应表明，AMPK抑制肝葡糖异生和脂质产生,同时经由增加的脂质氧化降低肝内脂质沉积，由此改善T2D中的葡萄糖和脂质分布。

最近，不仅细胞而且整体能量代谢的调节中涉及AMPK已很明显。已显示脂肪细胞来源激素瘦素导致AMPK的刺激并因此导致骨骼肌中的脂肪酸氧化增加（MinokoshiY.etal.“Leptinstimulatesfatty-acidoxidationbyactivatingAMPactivatedproteinkinase”,Nature,415,339(2002)）。导致改善的碳水化合物和脂质代谢的脂联素（另一种脂肪细胞来源激素）已被证实刺激AMPK肝和骨骼肌（YamanauchiT.etal.“AdiponectinstimulatesglucoseutilizationandfattyacidoxidationbyactivatingAMP-activatedproteinkinase”,NatureMedicine,8,1288,(2002),TomasE.etal.“EnhancedmusclefatoxidationandglucosetransportbyACRP30globulardomain:Acetyl-CoAcarboxylaseinhibitionandAMP-activatedproteinkinaseactivation”PNAS,99,16309,(2002)）。这些情形中的AMPK的活化似乎与增加的细胞AMP水平无关，而是由于通过待鉴定的一种或多种上游激酶的磷酸化导致的。

基于AMPK活化的上述结果的知识，从AMPK的体内活化预期深度有益效果。在肝中，降低的葡糖异生酶的表达将被预期减少肝内葡萄糖输出并改善总体葡糖异生；脂质代谢中的关键酶的直接抑制和/或减少表达被预期将增加葡萄糖摄取和脂肪酸氧化，导致葡糖异生的改善，并且由于肌细胞内甘油三酸酯积累的减少导致改善的胰岛素作用。最后，能量消费应导致体重减轻。代谢综合征中的这些作用的组合被预期将显著减小形成心血管疾病的风险。

啮齿动物中的若干研究支持这种假设（BergeronR.etal.“Effectof5-aminoimidazole-4-carboxamide-1(beta)-D-rifuranosideinfusiononinvivoglucosemetabolisminleanandobeseZuckerrats”,Diabetes,50,1076(2001),SongS.M.etal.“5-aminoimidazole-4-dicarboxamideribonucleosidetreatmentimprovesglucosehomeostasisininsulin-resistantdiabeted(ob/ob)mice”,Diabetologia,45,56(2002),HalsethA.E.etal.“Acuteandchronictreatmentofob/obanddb/dbmicewithAICARdecreasesbloodglucoseconcentrations”,Biochem.andBiophys.Res.Comm.,294,798(2002),BuhlE.S.etal.“Long-termAICARadministrationreducesmetabolicdisturbancesandlowersbloodpressureinratsdisplayingfeatureoftheinsulinresistancesyndrome”,Diabetes,51,2199(2002)）。直至最近，大多数体内研究依赖于AICARAMPK活化剂，ZMP的细胞渗透性前体。ZMP，是AMP的结构类似物，充当细胞内AMP模拟物，并且当积累至足够高水平时，能够刺激AMPK活性（CortonJ.M.etal.“5-aminoimidazole-4-dicarboxamideribonucleoside,aspecificmethodforactivatingAMP-activatedproteinkinaseinintactcells?”,Eur.J.Biochem.,229,558(1995)）。然而，ZMP还充当其他酶调节中的AMP模拟物，并因此不是特异性AMPK活化剂（MusiN.andGoodyearL.J.,“TargetingtheAMP-activatedproteinkinaseforthetreatmentoftype2diabetes”,CurrentDrugTargets-immune,EndocrineandMetabolicDisorders,2119(2002)）。若干体内研究已经证实这肥胖症和2型糖尿病的啮齿动物模型中的准确和慢性AICAR给予的有益效果（BergeronR.etal.“Effectof5-aminoimidazole-4-carboximide-1b-DribofuranosideinfusiononinvivoglucosemetabolisminleanandobeseZuckerrats”,Diabetes,50,1076,(2001),SongS.M.etal.“5-aminoimidazole-4-carboxamideribonucleotidetreatmentimprovesglucosehomeostasisininsulinresistantdiabetic(ob/bo)mice”,Diabetologia,45,56,(2002),HalsethA.E.etal.”Acuteandchronictreatmentofob/obanddb/dbmicewithAICARdecreasesbloodglucoseconcentrations”Biochem.Biophys.Res.Comm.294,798,(2002),BuhlE.S.etal.“Long-termAICARadministrationreducesmetabolicdisturbancesandlowersbloodpressureinratsdisplayingfeatureoftheinsulinresistancesyndrome”,Diabetes,51,2199(2002)）。例如，肥胖Zucker(fa/fa)大鼠中的7周AICAR给予导致如通过口服葡萄糖耐受性试验评价的血浆甘油三酯和游离脂肪酸的减少、HDL胆固醇的增加、以及葡萄糖代谢的正常化（MinokoshiY.etal.“Leptinstimulatesfatty-acidoxidationbyactivatingAMP-activatedproteinkinase”,Nature,415,339,-2002)）。在ob/ob和db/db小鼠中，8天的AICAR给予将血糖减少35%（HalsethA.E.etal.“Acuteandchronictreatmentofob/obanddb/dbmicewithAICARdecreasesbloodglucoseconcentrations”,Biochem.Biophys.Res.Comm.,294,798(2002)）。除了AICAR之外，尽管必须确定其抗糖尿病作用依赖于这种活化的程度，但发现糖尿病药物二甲双胍在高浓度下可以在体内活化AMPK（ZhouG.etal.”RoleofAMP-activatedproteinkinaseinmechanismofmetforminaction”,J.Clin.Invest.,108,1167,(2001),MusiN.etal.”MetforminincreasesAMP-activatedproteinkinaseactivityinskeletalmuscleofsubjectswithtype2diabetes”,Diabetes,51,2074,(2002)）。如同利用瘦素和脂联素一样，二甲双胍的刺激作用经由上游激酶的活化而是间接的（ZhouG.etal.”RoleofAMP-activatedproteinkinaseinmechanismofmetforminaction”,J.Clin.Invest.,108,1167,(2001)）。最近，已描述了小分子AMPK活化剂。这种直接AMPK活化剂，称为A-769662，是一种噻吩并吡啶酮并诱导体内葡萄糖和甘油三酸酯的血浆水平降低（CoolB.etal.“IdentificationandcharacterizationofasmallmoleculeAMPKactivatorthattreatskeycomponentsoftype2diabetesandthemetabolicsyndrome”,CellMetab.,3,403-416,(2006)）。

除了药理学介入外，在近年来已开发了若干转基因小鼠模型，并且当前已可获得初步结果。转基因小鼠的骨骼肌中的显性负性AMPK的表达证实AICAR对葡萄糖转运的刺激作用依赖于AMPK活化（MuJ.etal.“RoleforAMP-activatedproteinkinaseincontractionandhypoxiaregulatedglucosetransportinskeletalmuscle”,MolecularCell,7,1085,(2001)），并因此可能不是由非特异性ZMP作用引起的。其他组织中的类似研究将有助于进一步定义AMPK活化的结果。预期AMPK的药理学作用在具有改善的葡萄糖和脂质代谢以及体重减轻的代谢综合征中具有益处。为了量化如具有代谢综合征的患者，必须满足以下5个标准中的三个：

1)升高的血压（高于130/85mmHg），

2)高于110mg/dl的空腹血糖，

3)大于40”（男）或35”（女）腰围的腹型肥胖，

以及由以下定义的血脂变化

4)高于150mg/dl的甘油三酸酯升高，或

5)低于40mg/dl（男）或50mg/dl（女）的HDL胆固醇降低。

因此，可以在定性为患有代谢综合征的患者中通过AMPK活化实现的组合作用将提升这个靶标的兴趣。

AMPK的刺激已经被证实刺激未耦合蛋白质3（UCP3）骨骼肌的表达（ZhouM.etal.“UCP-3expressioninskeletalmuscle:effectsofexercise,hypoxia,andAMP-activatedproteinkinase”,Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.,279,E622,(2000)）并因此可能是防止来自反应活性氧物种受损的一种途径。内皮NO合成酶（eNOS）已被证实通过AMPK介导的磷酸化活化（ChenZ.-P.etal.“AMP-activatedproteinkinasephosphorylationofendothelialNOsynthase”,FEBSLetters,443,285,(1999)），因此AMPK活化可以被用来改善局部循环***。

AMPK在调节mTOR途径中具有作用。mTOR是丝氨酸/苏氨酸激酶并且是蛋白质合成的关键调节剂。为了抑制细胞生长和防止细胞通过葡萄糖缺乏诱导的细胞凋亡，AMPK在Thr-1227和Ser-1345处磷酸化TSC2，增加TSC1和TSC2复合物的活性以抑制m-TOR。另外，AMPK通过在Thr-2446上的磷酸化而抑制mTOR作用。因此，AMPK间接和直接地抑制mTOR的活性从而限制蛋白质合成。AMPK也可以是用于具有PI3K-Akt信号转导途径的组成性活化的许多癌症的治疗靶标。体外和体内研究中通过AICAR的各种癌细胞系的治疗弱化细胞增殖（GiriR.,“5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-beta-4-ribofuranosideinhibitscancercellproliferationinvitroandinvivoviaAMP-activatedproteinkinase(AMPK)”,J.Biol.Chem.(2005)）。两个报道将用二甲双胍的治疗与糖尿病患者的癌症的较低风险联系起来（EvansJ.M.“Metforminandreducedriskofcancerindiabeticpatients”,BMJ,330,1304-1305,(2005)）。

AMPK通过AICAR的活化已被证实降低脂肪合成酶FAS和ACC的表达，导致抑制***癌细胞的增殖。许多癌细胞显示与高水平的FAS相关的重新脂肪酸合成的显著增大的速率。抑制FAS抑制了癌细胞增殖并且诱导细胞死亡。因此，AMPK活化和抑制FAS活性是用于癌症的药理学疗法的明确靶标。

在一些出版物中，已经描述了作为AMPK活化剂的AICAR施加抗炎疾病作用。已经观察到AICAR弱化促炎性细胞因子和介导子的产生（S.Girietal.J.Neuroscience2004,24:479-487），大鼠模型和体外中的AICAR通过限制白细胞越过血脑屏障（BBB）的渗透而弱化EAE进展（Nath.N.etal.J.ofImmunology2005,175:566-574;PrasadR.etal.J.NeurosciRes.2006,84:614-625）并且最近已经表明AMPK活化剂充当抗炎剂并且可以保持在克拉伯病/twitcher病（一种遗传性神经障碍）的治疗效力（S.Girietal.J.Neurochem.2008,Mar19）。

发明的描述

本发明公开了式（1）的化合物：

其中

R1表示氢原子、烷基或卤素原子；

R2表示芳基或杂芳基；

R3和R4独立地表示卤素原子、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氰基（CN）、芳烷基、杂芳基、CO2R5（羧基或烷氧基羰基）或CONR6R7（羧酰胺，一-或二-烷氨基羰基）基团；

R5、R6和R7独立地表示氢原子或烷基；

R6和R7可以替代地被融合以形成含有氮原子的环。

式（1）的化合物还包括它们的几何异构体、互变异构体、差向异构体、对映异构体、立体异构体、非对映异构体、外消旋化合物、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、及其以任意比率的混合物。

式（1）的化合物是直接AMPK活化剂。

式（1）的化合物可用于治疗AMPK活化对受试者健康具有正性作用的疾病。适合用式（1）的化合物治疗的疾病中，可以提及糖尿病、代谢综合征、肥胖症、炎症、癌症和心血管疾病。

根据本发明和如本文中使用的，除非另有明确说明，以下术语用以下含义定义。

术语“烷基”是指1至5个碳原子的直链或支链饱和链，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。优选地，烷基是1至3个碳原子的支链或支链饱和链，如甲基、乙基、正丙基、异丙基。

"环烷基"用来指含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳环原子的饱和非芳族、一价单环、双环或三环基团，并且其可以是未取代的或者被选自以下中的一个或多个原子或基团取代：卤素原子，烷基，羟基（OH），烷氧基，芳烷氧基，氨基（NH2），一-或二-烷氨基，羧基（COOH），烷氧基羰基，一-或二-烷氨基羰基，羧酰胺（CONH2），氰基（CN），烷基磺酰基和三氟甲基（CF3）。环烷基的示例性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]壬基、双环[4.3.0]壬基、双环[4.4.0]癸基、金刚烷基等。

"杂环烷基"用来指含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个环原子的饱和、非芳族、一价单环、双环或三环基团，并且其包括1、2、3、4或5个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述基团是未取代的或被选自以下中的一个或多个基团取代：卤素原子，烷基，羟基(OH)，烷氧基，芳烷氧基，氨基(NH2)，一-或二-烷氨基，羧基(COOH)，烷氧基羰基，一-或二-烷氨基羰基，羧酰胺(CONH2)，氰基(CN)，烷基磺酰基和三氟甲基(CF3)。杂环烷基的示例性实例包括但不限于氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,3-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、1,4-二氧六环基、1,3-氧硫杂环戊基、1,3-氧硫杂环己基、1,3-二噻烷基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.3.1]壬基、氮杂双环[4.3.0]壬基、氧杂双环[2.2.1]庚基、1,5,9-三氮杂环十二烷基等。

术语“芳基”是指芳族基团如苯基或萘基，任选地被选自以下中的一个或多个原子或基团取代：卤素原子，烷基，羟基(OH)，烷氧基，芳烷氧基，氨基(NH2)，一-或二-烷氨基，羧基(COOH)，烷氧基羰基，一-或二-烷氨基羰基，羧酰胺(CONH2)，氰基(CN)，烷基磺酰基和三氟甲基(CF3)。更具体地，芳基可以没有被取代或被氟、氯、溴原子、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羧酰胺、二甲基氨基羰基、甲基氨基羰基、氰基、甲基磺酰基或三氟甲基取代。

术语“烷氧基”或“芳烷氧基”分别是指通过氧原子连接于分子的剩余部分的烷基或芳烷基或芳烷基。在烷氧基和芳烷氧基之中，可以更具体地提及甲氧基、乙氧基和苄氧基。术语“烷氨基”是指通过氮原子连接于分子的剩余部分的烷基。在烷氨基中，可以提及二甲基氨基和二乙基氨基。

术语“烷基磺酰基”是指通过SO2基团连接于分子的剩余部分的烷基。在烷基磺酰基之中，可以提及甲基磺酰基和乙基磺酰基。

术语“卤素原子”是指选自氟、氯、溴和碘原子的原子。

术语“杂芳基”是指包括选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的芳族基团。在杂芳基之中，可以提及吡啶、吡嗪、嘧啶、噻吩、呋喃、异噁唑、异噻唑、吡唑、咪唑。这样的基团可以被选自以下中的原子或基团取代：卤素原子，烷基，羟基(OH)，烷氧基，芳烷氧基，氨基(NH2)，一-或二-烷氨基，羧基(COOH)，烷氧基羰基，一-或二-烷氨基羰基，羧酰胺(CONH2)，氰基(CN)，烷基磺酰基和三氟甲基(CF3)。更具体地，杂芳基可以没有被取代或被氟、氯、溴原子、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羧酰胺、二甲基氨基羰基、甲基氨基羰基、氰基、甲基磺酰基或三氟甲基。

术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。在芳烷基之中，可以提及苯甲基和苯乙基。芳烷基可以被选自以下中的原子或基团取代：卤素原子，烷基，羟基(OH)，烷氧基，芳烷氧基，氨基(NH2)，一-或二-烷氨基，羧基(COOH)，烷氧基羰基，一-或二-烷氨基羰基，羧酰胺(CONH2)，氰基(CN)，烷基磺酰基和三氟甲基(CF3)。更具体地，芳烷基可以没有被取代或被氟、氯、溴原子、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羧酰胺、二甲基氨基羰基、甲基氨基羰基、氰基、甲基磺酰基或三氟甲基取代。

当R6和R7结合而形成含有氮原子的环时，该环可以是如上定义且含有至少一个氮原子作为杂原子的任何类型的杂环烷基和杂芳基。例如可以提及吖丁啶、吡咯烷、哌啶或氮杂卓基团。

本发明中采用化合物的“溶剂化物”来指惰性溶剂分子在化合物上的加合，其由于它们相互的吸引力而形成。溶剂化物例如是一水合物或二水合物或者醇化物。

本发明的一个具体目的是一种式（1）的化合物，其中R3表示卤素原子，优选氟或氯，更优选氟。

本发明的另一个具体目的是一种式（1）的化合物，其中R3表示烷基，优选甲基。

本发明的另一个具体目的是一种式（1）的化合物，其中R1表示卤素原子优选氟或氯，更优选。

本发明的另一个具体目的是一种式（1）的化合物，其中R1表示烷基，优选甲基。

本发明的另一个具体目的是一种式（1）的化合物，其中R2表示芳基，未取代的或被选自以下中的一个或多个（2，3，4或5个）原子或基团取代：卤素原子，烷基，羟基，烷氧基，芳烷氧基，氨基，一-或二-烷氨基，羧基，烷氧基羰基，一-或二-烷氨基羰基，羧酰胺，氰基，烷基磺酰基和三氟甲基，更优选地被选自以下之中的一个或多个（2，3，4或5个）原子或基团取代：卤素原子，烷基，羟基，烷氧基和芳烷氧基。

本发明的另一个具体目的是一种式（1）的化合物，其中R4表示芳基或杂芳基，被选自以下中的一个或多个（2，3，4或5个）原子或基团取代或未取代的：卤素原子，烷基，羟基，烷氧基，芳烷氧基，氨基，一-或二-烷氨基，羧基，烷氧基羰基，一-或二-烷氨基羰基，羧酰胺，氰基，烷基磺酰基和三氟甲基。

以上描述的具体目的的任意组合（只要有可能）对应于本发明化合物的优选实施方式。

本发明另外涉及上述式（1）的化合物和衍生物的结晶和多晶型物。

本发明不仅涉及这些化合物的外消旋混合物，而且涉及它们的单个立体异构体和/或非对映异构体以及这些按各种比例的混合物。

如本文中使用的，术语“前药”是指这样的任何化合物，其在给予生物***时作为自发化学反应、酶催化化学反应、和/或代谢化学反应的结果而产生“药物”物质（生物学活性化合物）。这还包括根据本发明的化合物的生物可降解聚合物衍生物，例如在Int.J.Pharm.115,61-67(1995)中描述的。

一些优选的式（1）的化合物为如下：

5-甲基-3,5-二苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-甲基-3,5-二苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-5-甲基-5-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(1-羟基-2-萘基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(1-羟基-2-萘基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3,5,5-三苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-苄基-3,5-二苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-乙基-3,5-二苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(3-乙氧基-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(3,4-二氟-2-羟基-苯基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(4-氟-2-羟基-苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(4-乙基-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-(4-乙氧基苯基)-3-(2-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5,5-二甲基-3-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-(4-乙氧基苯基)-3-(4-氟-2-羟基-3-甲基-苯基)-2,5-二甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3,5-二苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-5-(4-乙氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-(4-乙氧基苯基)-3-(2-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-(4-乙氧基苯基)-3-(3-氟-2-羟基-4-甲基-苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(3-氟-2-羟基-4-甲基-苯基)-5-(4-羟基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(4-氟-2-羟基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(4-氟苯基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-(3-氟苯基)-5-甲基-3-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-(2-氟苯基)-5-甲基-3-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(3-氟苯基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(2-氟苯基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-甲基-3-苯基-5-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-(4-氟苯基)-5-甲基-3-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-甲基-5-(间甲苯基)-3-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-甲基-5-苯基-3-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-3-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-(4-氟苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(3-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(间甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-(3-氟苯基)-5-甲基-3-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(4-氟-2-羟基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-(2-氟苯基)-5-甲基-3-(邻甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-甲氧基-3,5-二苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3,5-二(4-氟苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(4-氟苯基)-5-甲基-5-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-(3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(4-氟苯基)-5-甲基-5-(4-甲基磺酰基苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-(2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(间甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-(4-氟苯基)-5-甲基-3-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(邻甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-甲基-5-(间甲苯基)-3-(邻甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(3-氟苯基)-5-甲基-5-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3,5-二(3-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-(3-氟苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(4-氟苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(4-氟苯基)-5-甲基-5-(3-甲基磺酰基苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-(3-氟苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(2-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(2-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-(2-氟苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-2-甲基-3,5-二苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-5-苯基-3-(3-吡啶基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(4-羟基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(2-氟苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(2-氟苯基)-5-甲基-5-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(2-氟苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-5-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(间甲苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-5-苯基-3-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-5-(3-甲基磺酰基苯基)-3-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(4-氟苯基)-5-甲基-5-(间甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-(3-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3,5-二(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(间甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-(3-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3,5-二(2-氟苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(2-氟苯基)-5-(3-氟苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(2-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(2-氟苯基)-5-甲基-5-(间甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-5-苯基-3-(4-吡啶基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-苯基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-5-(4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(2-甲氧基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(4-氟-2-羟基-苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3,5-二苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(2-氯苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(4-氟-2-羟基-3-甲基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3,5-二(3-氟苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-(2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(3-氟苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(3-氟苯基)-5-甲基-5-(间甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(4-氟-2-羟基-3-甲基-苯基)-5-(4-氟苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(4-氟-2-羟基-苯基)-5-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-[5-氟-3-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-4,6-二氧-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基]苄腈

3-[2,5-二氟-3-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-4,6-二氧-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基]苄腈

5-氟-3-(2-羟基-6-甲氧基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氟-3-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(3-羟基-4-甲基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氟-3-(3-羟基-4-甲基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-甲基-3-(间甲苯基)-5-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氟-3-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(3-甲基磺酰基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(2-羟基-4-甲基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(2,6-二氟苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(4-溴-2-羟基-苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(4-溴苯基)-5-氟-5-(4-吡啶基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(2-溴苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(间甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-2,5-二氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(邻甲苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氟-3-(邻甲苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-苯基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氟-3-苯基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氟-3-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-5-苯基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(间甲苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氟-3-(间甲苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(2-氯苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(2-氟苯基)-5-甲基-5-(3-甲基磺酰基苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-(4-羟基苯基)-5-甲基-3-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(4-甲基磺酰基苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(4-叔丁基苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(4-叔丁基苯基)-2-氯-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-甲基-5-(间甲苯基)-3-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(3-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(2-羟基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(3-氟苯基)-5-甲基-5-(3-甲基磺酰基苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(3-氟苯基)-5-甲基-5-(4-甲基磺酰基苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(2-苄基氧-5-氟-苯基)-2-氯-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(2-苄基氧-5-甲氧基-苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-(2-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-甲基-3,5-二(对甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(间甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-(2-氟苯基)-5-甲基-3-(间甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(3-氟苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-(3-氟苯基)-5-甲基-3-(间甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-2,5-二氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(2-萘基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氟-3-(2-萘基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(3-溴苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(3-溴苯基)-2,5-二氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氟-3-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(4-溴苯基)-5-氟-5-(3-吡啶基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-5-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氟-5-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(4-氟-2-羟基-苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-(4-氟苯基)-5-甲基-3-(间甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-甲基-3,5-二(间甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(4-氯苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(4-氯苯基)-2,5-二氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(2-苄基氧-4-氟-苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(2-苄基氧-4-氟-苯基)-2,5-二氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氯-3-(4-氟-2-羟基-苯基)-5-(间甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(2-氟苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氟-3-(2-氟苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(2,4-二氟苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(2-甲氧基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氟-3-(2-甲氧基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-5-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氟-5-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(4-氟-2-羟基-苯基)-5-(间甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(4-氟-2-羟基-3-甲基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(3,4-二甲基苯基)-5-氟-5-(间甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(3,4-二甲基苯基)-5-氟-5-(3-吡啶基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(4-溴苯基)-5-氟-5-(2-吡啶基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(4-氟苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(3-氟苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(3-氟-2-羟基-4-甲基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(3-氟-2-羟基-4-甲基-苯基)-2-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-5-苯基-3-吡嗪-2-基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氟-3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(5-氟-4,6-二氧-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸

3-(2,5-二氟-4,6-二氧-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸

4-(5-氟-4,6-二氧-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸

5-氟-5-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氟-5-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氟-3-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(4-羟基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(3-羟基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氟-3-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-5-(2-甲氧基苯基)-3-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-5-苯基-3-(4-吡啶基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(3-氟苯基)-5-(间甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-[2-氯-5-氟-3-(3-氟苯基)-4,6-二氧-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基]苄腈

2-氯-5-氟-3-(3-氟苯基)-5-(3-吡啶基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(2-羟基-3-甲基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-5-苯基-3-(3-吡啶基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(4-氟-2-羟基-苯基)-5-(3-氟苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氯-3-(4-氟-2-羟基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-[2-氯-3-(3,4-二甲基苯基)-5-氟-4,6-二氧-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基]苄腈

2-氯-5-氟-3-(4-氟-2-羟基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-(3,4-二甲氧基苯基)-5-氟-3-(4-氟-2-羟基-苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(4-氟-2-羟基-苯基)-2-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(5-氟-2-羟基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氯-3,5-二苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(4-乙基-2-羟基-苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-[2-氯-5-氟-3-(4-氟-2-羟基-苯基)-4,6-二氧-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基]苄腈

2-氯-5-氟-3-(4-氟-2-羟基-苯基)-5-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(4-氟-2-羟基-苯基)-5-(3-噻吩基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-5-(4-氟苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(3-氟-2-羟基-4-甲基-苯基)-5-(4-氟苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(4-氟-2-羟基-苯基)-5-甲氧基-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氯-3-(3-氟-2-羟基-4-甲基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氯-3-(4-氟-2-羟基-3-甲基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮在一个优选实施方式中，式（1）的化合物为如下：

2-氯-5-甲基-3,5-二苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3,5-二苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(4-氟-2-羟基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(3-氟苯基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3,5-二(3-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-2-甲基-3,5-二苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-5-苯基-3-(3-吡啶基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(4-羟基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(2-氟苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(间甲苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-5-苯基-3-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3,5-二苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(2-氯苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(2,6-二氟苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(4-溴-2-羟基-苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(4-溴苯基)-5-氟-5-(4-吡啶基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(邻甲苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氟-3-(邻甲苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-苯基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(间甲苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氟-3-(间甲苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(2-氯苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(2-羟基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(3-氟苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(2-萘基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氟-3-(2-萘基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(3-溴苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(3-溴苯基)-2,5-二氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(4-氯苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(4-氯苯基)-2,5-二氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氟-3-(2-氟苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-5-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氟-5-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(3-氟苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氟-3-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(4-羟基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(3-羟基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氟-3-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氯-3,5-二苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氯-3-(4-氟-2-羟基-3-甲基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮.

在一个进一步优选的实施方式中，式（1）的化合物为如下：

2-氯-5-氟-3,5-二苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(4-氟-2-羟基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(3-氟苯基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3,5-二(3-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-2-甲基-3,5-二苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(4-羟基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(2-氟苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(间甲苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-5-苯基-3-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(2,6-二氟苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(4-溴-2-羟基-苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氟-3-(间甲苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(2-羟基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(3-氟苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(2-萘基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氟-3-(2-萘基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(3-溴苯基)-2,5-二氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-5-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(4-羟基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(3-羟基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氟-3-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氯-3,5-二苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

式（1）的化合物的制备

本发明的化合物可以以本领域技术人员熟知的大量方法进行制备，包括但不限于以下描述那些，或者通过有机合成领域的技术人员已知的标准技术的这些方法的变形。与本发明相关披露的所有方法都被考虑在任何规模实施，包括微克、克、几克、千克、几千克或商业工业规模。

应当理解，本发明的化合物可以含有一个或多个不对称取代的碳原子，并且可以以光学活性或外消旋形式被分离。因此，预期了所述结构的所有手性、非对映体、外消旋体以及所有几何异构形式，除非特定的立体化学或异构形式被具体指明。本领域熟知如何制备这样的光学活性形式。例如，立体异构体的混合物可以通过标准技术分离，包括但不限于外消旋体的拆分，正相、反相和手性色谱法，优先盐形成，重结晶等，或者通过从活性原料的手性合成或通过目标中心的有意手性合成。

在下文描述的反应中，可能有必要保护反应性官能团例如羟基、氨基、亚氨基、硫醇或羧基，其中这些基团在最终产物中是期望的，以避免它们在反应中的不期望参与。常规保护基团可以根据标准操作使用，例如参见T.W.GreeneandP.G.M.WutsinProtectiveGroupsinOrganicChemistry,JohnWileyandSons,1991；J.F.W.McOmieinProtectiveGroupsinOrganicChemistry,PlenumPress,1973。

一些反应可以在碱存在下进行。对这种反应中要使用的碱的性质没有特别限制，并且常规用于这种类型的反应的任何碱可以同等地在这里使用，只要它对分子的其他部分没有有害影响。合适碱的实例包括：氢氧化钠，碳酸钾，叔丁醇钾，叔戊醇钠，三乙胺，六甲基二硅氮烷钾，碱金属氢化物，如氢化钠和氢化钾；烷基锂化合物，如甲基锂和丁基锂；以及碱金属烷醇盐，如甲醇钠和乙醇钠。

通常，反应在合适溶剂中进行。可以使用各种各样的溶剂，只要它对反应或涉及的试剂没有有害影响。合适溶剂的实例包括：烃类，其可以是芳族/脂肪族或脂环族烃类，如己烷、环己烷、苯、甲苯和二甲苯；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醇类如乙醇和甲醇以及醚类如二***、二氧六环和四氢呋喃。

反应可以在宽范围的温度上发生。一般地，我们发现在0°C至150°C（更优选为在约室温至100°C）的温度下方便进行。反应所需的时间也可以宽泛地变化，取决于许多因素，尤其是反应温度和试剂的性质。然而，只要反应在上述优选条件下实现，3小时至20小时的时间期通常是足够的。

由此制备的化合物可以通过常规手段从反应混合物中回收。例如，可以通过从反应混合物蒸掉溶剂或者如果需要在从反应混合物中蒸掉溶剂之后将残留物导入水中，接着用水不互溶有机溶剂萃取并从萃取物中蒸掉溶剂而回收这些化合物。另外，如果期望，产物可以通过各种熟知的技术进一步纯化，如重结晶/再沉淀或各种色谱技术，尤其是柱色谱或制备性薄层色谱。

其中R3是卤素原子且R4不是卤素原子的式（1）的化合物可以利用式（2）的化合物和已知为卤素供体的试剂例如但不限于N-氯琥珀酰亚胺（NCS）、N-溴琥珀酰亚胺（NBS）或selectfluor^TM（1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮阳离子双环[2.2.2]辛烷双-(四氟硼酸盐)）制备：

其中R1、R2和R4具有之前描述的含义。

式（2）的化合物可以（例如）利用在US7119205或WO2009124636中描述的方法进行合成。

其中R3和R4都不是卤素原子的式（1）的化合物可以获自式（3）的化合物和碱例如但不限于六甲基二硅氮烷钾或氢化钠：

其中R1、R2、R3和R4具有之前描述的含义，

其中R8是甲基或乙基。

式（3）的化合物可以获自式（4）的化合物和式（5）的化合物之间的反应：

其中R1、R2、R3、R4和R8具有之前描述的含义，

其中X是OH或卤素原子（如Cl或Br）。

当X是OH时，需要碳二亚胺偶联剂，例如但不限于HBTU（参考以下对于深度描述的网络连接：http://chemicalland21.com/lifescience/phar/ HBTU.htm）。

式（4）的化合物可商购获得（chemosGmbh,Fluorochem,Acros,Interchim）或易于通过在JournalheterocycleChemistry,vol.36,page333,1999中描述的Gewald反应由本领域技术人员制备。

药学上可接受的盐及其他形式

根据本发明的化合物可以以它们最终非盐形式使用。另一方面，本发明还涵盖这些化合物以它们的药学上可接受的盐形式使用，该药学上可接受的盐可以通过本领域已知的程序衍生自各种有机和无机酸和碱。式（1）的化合物的药学上可接受的盐形式大多数情况下通过常规方法制备。如果式（1）的化合物含有羧基，其合适盐之一可以通过使该化合物与合适碱反应以获得相应碱加成盐而形成。这样的例如是碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；以及各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷酰胺。同样包括式（1）的化合物的铝盐。在式（1）的一些化合物的情况下，酸加成盐可以通过用药学上可接受的有机或无机酸处理这些化合物而形成，例如氢卤化物，如氯化氢、溴化氢或碘化氢，其他无机酸及其对应的盐，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等，以及烷基-和单芳基磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，以及其他有机酸及其对应盐，如乙酸盐、如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式（1）的化合物的药学上可接受的酸加成盐包括以下：乙酸盐，己酸盐，藻酸盐，精氨酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐（苯磺酸盐），硫酸氢盐，亚硫酸氢盐，溴化物，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，辛酸盐，氯化物，氯苯甲酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，二氢磷酸盐，二硝基苯甲酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，半乳糖酸盐（来自粘酸），半乳糖醛酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖酸盐，谷氨酸盐，甘油磷酸盐，半琥珀酸盐，半硫酸盐，庚醇盐，马尿酸盐，盐酸盐，溴酸盐，碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，碘化物，羟乙基磺酸盐，异丁酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，扁桃酸盐，偏磷酸盐，甲磺酸盐，甲基苯甲酸盐，磷酸一氢盐，2-萘磺酸盐，盐酸盐，硝酸盐，草酸盐，油酸盐，枸橼酸盐（palmoate），果胶酸盐，过硫酸盐，苯乙酸盐，3-苯丙酸盐，磷酸盐，膦酸盐，邻苯二甲酸盐，但这并不代表限制。

此外，根据本发明的化合物的碱盐包括铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(II)、锂、镁、锰(III)、锰(II)、钾、钠和锌盐，但不用来表示限制。在上述盐中，优选铵；碱金属盐钠和钾，和碱土金属盐钙和镁。衍生自待用有机非毒性碱的式（1）的化合物的盐包括伯、仲和叔胺、取代胺的盐，还包括天然取代胺、环胺、碱性离子交换树脂，例如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，氯普鲁卡因，胆碱，N,N'-二苄基乙二胺（苄星），二环己基胺，二乙醇胺，二乙胺，2-二乙氨基乙醇，2-二甲氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺（glucamine），氨基糖葡糖（glucosamine），组氨酸，哈胺，异丙基胺，利多卡因，赖氨酸，甲葡胺，N-甲基-D-葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，多胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙醇胺，三乙胺，三甲胺，三丙胺和三(羟甲基)甲胺（氨基订三醇)，但这并用于代表限制。

含有含碱性氮基团的本发明的化合物可以使用这样的试剂季胺化，如(C₁-C₄)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丁基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C₁-C₄)烷基硫酸酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二戊酯；(C₁₀-C₁₈)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月癸基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C₁-C₄)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴化物。根据本发明水溶性和油溶性化合物可以利用这样的盐制备。

作为优选的上述药学上可接受的盐包括乙酸盐，三氟乙酸盐，苯磺酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，半琥珀酸盐，马尿酸盐，盐酸盐，溴酸盐，羟乙基磺酸盐，扁桃酸盐，甲葡胺，硝酸盐，油酸盐，膦酸盐，三甲基乙酸盐，磷酸钠，硬脂酸盐，硫酸盐，磺基水杨酸盐，硫代苹果酸盐，甲苯磺酸盐和缓血酸胺，但这不用于代表限制。

式（1）的碱性化合物的酸加成盐通过使该游离碱形式与足量的期望酸接触，以常规方式引起酸形成而制备。该游离碱可以通过以常规方式使该盐形式与碱接触并分离游离碱而再生。游离碱形式在某些方面相对于某些物理性质如极性溶剂中的溶解性不同于其对应的盐形式；然而，对于本发明的目的，这些盐另外对应于其各自的游离碱形式。

如提及的，式（1）的化合物的药学上可接受的碱加成盐与金属或胺，如碱金属和碱土金属或有机胺形成。优选地金属丝钠、钾、镁和钙。优选地有机胺是N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。

根据本发明的酸性化合物的碱加成盐通过以常规方式使该游离酸形式与足量的期望碱接触，引起盐形成而制备。游离酸可以通过以常规方式使盐形式与酸接触并分离游离酸而再生。游离酸形式在某些方面相对于某些物理性质如极性溶剂中的溶解性而不同于其对应的盐形式；然而，对于本发明的目的，这些盐另外对应于其各种游离酸形式。

如果根据本发明的化合物含有多于一个的能够形成这种类型的药学上可接受的盐的基团，则本发明还涵盖多种盐。典型的多种盐形式包括例如二酒石酸盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二甲葡胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这不用于代表限制。

关于上述内容，可以看出本发明中的表述“药学上可接受的盐”是用来指包含以其盐之一的形式的式（1）的化合物的活性成分，尤其是这种盐形式相比于较早使用的活性成分的游离形式或活性成分的任何其他盐形式对该活性成分赋予改善的药物动力学性质。活性成分的药学上可接受的盐形式还可以首次为这种活性成分提供期望的药物动力学性质，该药物动力学性质在早期不具有并且甚至相对于其中体内的治疗效力对这种活性成分的药物动力学可以具有积极影响。

根据本发明的式（1）的化合物可以由于它们分子结构而是手性的并且因此可以以各种形式出现。它们因此可以以各种光学异构形式出现。它们因此可以以外消旋或以光学活性形式存在。

由于根据本发明的化合物的外消旋物或立体异构体的药学活性可以不同，所以可以期望使用对映体。在这些情况下，最终产品或甚至中间体可以通过本领域技术人员已知的化学或物理措施或甚至在合成中采用这样的措施而分成光学异构化合物。

在外消旋胺的情况下，非对映异构体通过与光学活性拆分剂反应而形成自混合物。合适拆分剂的实例时光学活性酸，如酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当N-保护氨基酸（例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸）、或各种光学活性樟脑磺酸的R和S形式。还有利的是在光学活性拆分剂（例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸，三乙酸硝基纤维素或碳水化合物的其他衍生物或者固定在硅凝胶上的手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合物）的帮助下的色谱对映异构体拆分，用于此目的地合适洗脱剂是含水或含醇溶剂混合物，例如己烷/异丙醇/乙腈，例如以比例82:15:3。

对于外消旋物的手性拆分，可以使用以下的酸和胺：

作为实例，可以使用以下手性酸：(+)-D-二-O-苯甲酰基酒石酸，(-)-L-二-O-苯甲酰基酒石酸，(-)-L-二-O,O'-对甲苯甲酰基-L-酒石酸，(+)-D-二-O,O′-对甲苯甲酰基-L-酒石酸，(R)-(+)-苹果酸，(S)-(-)-苹果酸，(+)-樟脑酸，(-)-樟脑酸，R-(-)1,1'-联萘-2,2'-二基氢膦酸（hydrogenophosphonic），(+)-莰烷酸，(-)-莰烷酸，(S)-(+)-2-苯基丙酸，(R)-(+)-2-苯基丙酸，D-(-)-扁桃酸，L-(+)-扁桃酸，D-酒石酸，L-酒石酸，或它们的任意混合物。

作为实例，可以使用以下手性胺：奎宁，番木鳖碱，(S)-1-(苄氧基甲基)丙胺(III)，(-)-麻黄碱，(4S,5R)-(+)-1,2,2,3,4-四甲基-5-苯基-1,3-噁唑烷，(R)-1-苯基-2-对甲苯基乙胺，(S)-苯甘氨醇，(-)-N-甲麻黄碱，(+)-(2S,3R)-4-二甲氨基-3-甲基-1,2-二苯基-2-丁醇，(S)-苯甘氨醇，(S)-α-甲基苄基胺或它们的任意混合物。

本发明还涉及用于在治疗受试者的方法中的本发明的化合物，尤其是糖尿病、代谢综合征、肥胖症、炎症、癌症或心血管疾病的治疗。

此外，本发明涉及一种药物组合物，包含在药学上可接受的载体中的根据本发明的至少一种化合物。

本发明的进一步目的是用于治疗通过AMPK活化调节的疾病，更具体地是糖尿病、代谢综合征、肥胖症、炎症、癌症或心血管疾病的方法，该方法包括向需要其的受试者给予有效量的本发明的化合物。

此外本发明涉及本发明的化合物用于制备药物组合物，尤其是用于治疗糖尿病、代谢综合征、肥胖症、炎症、癌症或心血管疾病的用途。

根据本发明的药物组合物可以通过任何常规方法制备。这里本发明的化合物可以连同至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或佐剂以及如果期望，联合一种或多种其他活性成分一起转换成合适剂型。

术语“药学上可接受的载体”是指关于组成、制剂、稳定性、受试者接受度和生物利用度，从药理学/毒理学角度看对受试者、以及从物理化学角度看对生产药剂师可接受的载体、佐剂或赋形剂。

术语“载体”、“佐剂”或“赋形剂”是指本身不是治疗剂的任何物质，其被添加至药物组合物以用作用于将治疗剂递送至受试者以改善其管理或储存性质或允许或有利于将组合物的剂量单位形成离散制品的载体、佐剂、和/或稀释剂。本发明的药物组合物，单个地或组合地，可以包含选自分散剂、增溶剂、稳定剂、防腐剂等中毒一种或多种试剂。

术语“处理”或“治疗”是指可以有效地通过AMPK活化调节的病症的疗法、防止和预防，尤其是糖尿病、代谢综合征、肥胖症、炎症、癌症或心血管疾病。所述治疗设计奖化合物或药物组合物给予患有所声称病症的受试者以治愈、延迟、或减慢进展，由此改善患者的症状。所述治疗还可以给予处于形成病症的风险的健康受试者，尤其是糖尿病、代谢综合征、肥胖症、炎症、癌症或心血管疾病。

在本发明的上下文中，术语“受试者”是指哺乳动物并且更特别地是人。待根据本发明进行治疗的受试者可以给予与疾病相关的若干标准恰当地选择如之前的药物治疗、相关病理、基因型、暴露于风险因子、病毒感染、以及可以借助于免疫学、生物化学、酶、化学或核酸检测方法进行评价的任何其他相关生物标记物。在一个具体实施方式中，受试者是超重患者（尤其是超重前驱糖尿病患者）或遭受I动脉粥样硬化血脂异常的肥胖患者。事实上，这些患者处于形成可以有效地通过AMPK活化调节的疾病的风险，尤其是糖尿病、代谢综合征、肥胖症、炎症、癌症或心血管病。

药物组合物可以以剂量单位形式给予，其每个剂量单位包含预定量的活性成分。这样的单位可以包含，例如0.5mg至1g，优选1mg至700mg，特别优选5mg至100mg的根据本发明的化合物，取决于治疗的疾病状况，给药的方法以及患者的年龄、体重和状况，或者药物组合物可以以剂量单位形式给予，其每个剂量单位包含预定量的活性成分。优选地剂量单位制剂是如上所述的包含活性成分的日剂量或部分剂量，或者其对应部分。此外，这种类型的药物组合物可以利用制药领域通常已知的方法制备。

药物组合物可以适于经由任何合适方法，例如通过口服（包括含服和舌下）、直肠、鼻道、局部（包括含服，舌下或透皮）、***或非肠道（包括皮下，肌内，静脉内或皮内）方法。这样的组合物可以利用只要领域已知的所有方法制备，例如通过将活性成分与赋形剂或佐剂组合。

适于口服给药的药物组合物可以作为单独单位给予，例如胶囊或片剂；粉剂或粒剂；在水或非水液体中的溶液或混悬剂；可食用泡沫或发泡食物；或乳剂，如水包油液体乳剂或油包水乳剂。

因此，例如，在以片剂或胶囊形式口服给药的情况下，活性成分组分可以与口服无毒且药学上可接受的惰性赋形剂组合，例如乙醇、甘油、水等。粉剂通过将化合物粉碎成合适细小尺寸并将其与以类似方式粉碎的药学赋形剂例如可食用碳水化合物如淀粉或甘露糖混合而制备。香料、防腐剂、分散剂和染料可以同样存在。

胶囊通过如上所述制备粉剂混合物并用其填充成形的明胶壳。助流剂和润滑剂，例如高度分散硅酸、化石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇，可以在填充操作之前添加到粉末混合物中。崩解剂或增溶剂例如琼脂-琼脂、碳酸钙或碳酸钠，可以同样添加以在胶囊被服用之后改善药物的可利用度。

另外，如果期望或必要，合适粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料可以通过整合到混合物中。合适粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类例如葡萄糖或3-乳糖、由于米制成的增甜剂、天然和合成橡胶，例如***树胶、黄蓍胶或海藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙二醇，石蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、斑脱土、黄原胶等。片剂通过例如制备粉末混合物，制粒或干压制该混合物，添加润滑剂和崩解剂并压制整个混合物以得到片剂进行配制。粉末混合物通过混合以合适方式粉碎的化合物与稀释剂或基料（如上所述），以及可选地与粘合剂例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶解延迟剂例如石蜡、吸收加速剂例如季盐，和/或吸附剂例如斑脱土、高岭土或磷酸氢二钙而制备。粉末混合物可以通过用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚（acadia）粘液或纤维素或聚合物材料的溶液润湿并压制其通过网筛而粒化。作为制粒的替代，该粉末混合物可以穿过制片机得到非均匀形状的团块，其被破碎而形成颗粒。这些颗粒可以通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油进行润滑以防止粘住片剂注墨。润滑的混合物然后压制以获得片剂。根据本发明的化合物也可以与自由流动的惰性赋形剂组合然后直接压制得到片剂，而没有实施制粒或干压制步骤。可以存在由虫胶密封层、糖或聚合物材料的层和石蜡光泽层构成的透明或不透明。可以将染料加入到这些包衣中以能够在不同剂量单位之间区分。

口服液体例如溶液、糖浆和酏剂可以以剂量单位形式制备以使给定量包含预定量的所述化合物。糖浆可以通过将化合物溶解在具有合适香料的水溶液中制备，同时酏剂利用无毒性的醇赋形剂制备。混悬剂可以通过化合物在无毒性赋形剂中的分散体配制。可以同样添加增溶剂和乳化剂例如乙氧基化异十八烷醇和山梨醇聚氧乙烯醚、防腐剂、调味添加剂例如薄荷油或天然甜味剂或糖精，或其他人工甜味剂等。

用于口服给药的剂量单位制剂，如果期望，可以封装在微胶囊中。该制剂也可以以这样的方式制备以使释放延长或延迟，例如通过包衣或将粒状材料埋入聚合物、石蜡等中。

根据本发明的化合物也可以以脂质体递送***形式给予，例如小单层小脂泡、大单层小脂泡和多层小脂泡。脂质体可以由各种磷脂例如胆固醇、十八烷胺或磷脂酰胆碱形成。

根据本发明的化合物也可以利用偶联了化合物分子的作为单独载体的单克隆抗体递送。这些化合物也可以偶联于作为靶向药物载体的可溶聚合物这样的化合物可以涵盖聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺基苯酚、聚羟乙基天冬酰胺基苯酚或聚环氧乙烷聚赖氨酸，被棕榈酰基取代。此外这些化合物可以偶联于一类生物可降解聚合物，其适用于实现药物的受控释放，例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。

适用于透皮给药的药物组合物可以作为独立膏药给予以延长、紧密接触接受者的表皮。因此，例如，活性成分可以通过离子电渗疗法从该膏药递送，如在PharmaceuticalResearch,3(6),318(1986)中概括地描述的。

适于局部给药的药物组合物可以配制为软膏、霜剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气溶胶或油剂。

对于眼或其他外部组织例如嘴和皮肤的治疗，这些组合物优选作为局部软膏或霜剂施用。在配制成得到软膏等情况下，活性成分可以或者与石蜡族或水混溶性霜剂基料或油包水基料一起配制以得到霜剂。

适于局部施用于眼的药物组合物包括滴眼液，其中活性成分溶解或悬浮在合适载体，尤其是水性溶剂中。

适于在嘴中局部施用的药物组合物涵盖锭剂、软锭剂和漱剂。

适于直肠给药的药物组合物可以以栓剂或灌肠剂形式给予。

适于鼻道给药的其中载体物质上固体的药物组合物包括粒径例如在20-500微米范围内的粗粉，其以吸入气味的方式给予，即从保持着靠近鼻的容纳该粉剂的容器通过经由鼻通道的快速吸入。用于作为具有作为载体物质的液体的鼻道喷雾或滴鼻剂给药的合适制剂涵盖在水或油中的活性成分溶液。

适于通过吸入给药的药物组合物涵盖细粒粉剂或烟雾，其可以利用气溶胶、喷雾器或吹药器通过各种类型的加压分配器产生。

适于***给药的药物组合物可以作为***栓剂、棉球、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂给予。

适于非肠道给药的药物组合物包括包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质（通过其使制剂与待治疗接受者的血液等张）的水性和非水无菌注射液；以及可以包含悬浮介质和增稠剂的水性和非水无菌悬液。这些制剂可以在单剂量或多剂量容器，例如密封安婄瓶和小瓶中给予，并储存在冷冻干燥（冻干）状态，以便仅需要在即将使用之前添加无菌载体液体例如注射用水。

依照处方制备的注射液和混悬液从无菌粉剂、粒剂和片剂制备。

无需说，除了以上特别提及的构成之外，所述组合物还可以包含本领域中对于特定类型的制剂常用的其他试剂；因此例如适用于口服给药的制剂可以包含香料。

本发明的化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如人或动物的年龄和体重，需要治疗的确切疾病状况及其严重度，制剂的性质和给药方法，并且最终由治疗医师或兽医决定。然而，根据本发明的化合物的有效量通常在0.1至100mg/kg接受者（哺乳动物）体重/天的范围内，并且特别典型地在1至10mg/kg体重/天的范围内。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物每天都实际量通常在70至700mg，其中这个量可以作为单个剂量/天或通常地以一系列部分剂量（例如，2、3、4、5或6个）/天给予，以使总的日剂量相同。其盐或溶剂化物或生理学功能衍生物的有效量可以作为根据本发明的化合物本身的有效量的分数确定。可以认为类似的剂量适用于治疗以上提及的其他病症。

以下实施例举例说明了本发明，然而并不限制本发明。使用的原料是已知的产品或根据已知程序制备的产品。除非另有指出，百分比以重量基础表示。

实施例

所述化合物尤其经由以下分析技术表征：

-NMR谱利用BrukerAvanceDPX300MHzNMR能谱仪获得；

-质谱(MS)通过偶联于AgilentSeries1100质量检测器的HPLC确定。

实施例1:

步骤1：将1-(3-甲氧基苯基)乙酮(5mL)溶解在乙酸(50mL)中。加入氰乙酸乙酯(4.69mL)。在搅拌几分钟之后，逐滴加入六甲基二硅氮烷(15.35mL)并将整个混合在90°C加热6小时。这时，在减压下除去大部分溶剂，并将粗油状物放入乙酸乙酯中。该溶液用碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。有机溶液中硫酸钠上干燥并在减压下除去乙酸乙酯。粗油状物在二氧化硅（环己烷/二氯甲烷100/0至50/50)上纯化。回收橙色油状物(6.51g,67%)。

LC:5.06min

MS:244.1(M-1)

步骤2：将之前的油状物(6.51g)溶解在乙醇(100mL)中。加入吗啉(2.43mL)和硫(1.9g)并将该混合物加热回流3小时。滤掉无机物料并在减压下集中乙醇溶液。将深黑色油状物放入乙酸乙酯中，用水、1M盐酸溶液和盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。在减压下除去乙酸乙酯并将粗产物在二氧化硅(石油醚/二氯甲烷70/30至20/80)上纯化。回收黄色固体(4.18g,60%)。

LC:5.10min

MS:278(M+1)

步骤3：将之前的固体(4.15g)溶解在二氯甲烷(50mL)中并将该溶液冷却至-10°C。分批加入N-氯琥珀酰亚胺(2g)并将该混合物在5°C搅拌1小时。有机溶液用水洗涤3次，在硫酸钠上干燥并在减压下除去溶剂。获得深黑色油状物(5,09g,95%)。

LC:5.47min

MS:311.9(M+1)

步骤4：向在四氢呋喃(15mL)中的之前的油状物(500mg)中，加入碳酸钾(430mg)，然后逐滴加入2-(间甲苯基)丙酰氯(340mg,中间体1)的四氢呋喃溶液(5mL)。在搅拌5小时之后，加入水并进行乙酸乙酯萃取。有机溶液用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。减压下除去溶剂并将剩余的黑色油状物(835mg)在二氧化硅(石油醚/二氯甲烷50/50)上纯化。回收黄色油状物(548mg,71%)。

LC:6.70min

MS:458(M+1)

步骤5：向在四氢呋喃(7mL)中的六甲基二甲硅烷基叠氮化钾的混合物中，逐滴加入在四氢呋喃(3mL)的之前油状物(518mg)的溶液。在1小时之后，反应混合物用水猝灭并用盐酸调节pH（约pH4）。进行通过乙酸乙酯的萃取并且有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机相在硫酸钠上干燥并在减压下除去乙酸乙酯。剩余橙色油状物在二氧化硅（庚烷/乙酸乙酯85/15至80/20）上纯化。获得黄色油状物(139mg,30%)。

LC:5.47min

MS:412(M+1)

1HNMR:1.60(s,3H),2.35(s,3H),3.80(s,3H),6.65-7.35(m,8H),11.85(s,1H)

实施例2:

2-氯-5-甲氧基-3,5-二苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

步骤1：向冷却至-5°C的在氯仿(180mL)中的商购2-氨基-4-苯基-噻吩-3-羧乙酯（5g）的溶液中，分批加入N-氯琥珀酰亚胺(2.68g)。在5°C下搅拌2小时之后，在减压下除去溶剂。剩余的褐色油状物质二氧化硅(石油醚/二氯甲烷70/30)上纯化，得到深红色固体(5.13g,89%)。

LC:5.61min

MS:282(M+1)

步骤2：向在四氢呋喃(6mL)中的之前的固体(1.7g)中，加入碳酸钾(1.66g)，然后逐滴加入2-甲氧基-2-苯基-乙酰氯(6mmol,中间体2)的四氢呋喃溶液。在搅拌20小时之后，加入水、乙酸和乙酸乙酯。有机溶液用盐水洗涤两次，然后再硫酸钠上干燥。在减压下除去溶剂并且粗产物在二氧化硅(二氯甲烷/环己烷80/20)上纯化。回收紫色固体(2.1g,80%)。

LC:4.46min

MS:430(M+1)

步骤3：向在15°C冷却的在四氢呋喃(12mL)中的六甲基二甲硅烷基叠氮化钾(3,38g)的溶液中，逐滴加入在四氢呋喃溶液(12mL)中的之前的化合物(1,82g)。在搅拌1,5小时之后，该混合物冷却至0°C并用水(50mL)猝灭。用乙酸将pH调节至4并进行用乙酸乙酯的萃取。有机相用盐水洗涤（两次）然后再硫酸钠上干燥。在减压下除去溶剂并且粗产物在二氧化硅(二氯甲烷/丙酮98/2)上纯化。收集550mg(52%)的纯化合物。

LC:5.05min

MS:384(M+1)

1HNMR:3.28(s,3H),7.05-7.50(m,10H),12.00(s,1H)

实施例3：

5-氟-2-甲基-3,5-二苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

步骤1：向左乙腈(3mL)中的4-羟基-2-甲基-3,5-二苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮(100mg)的溶液中，加入selecfluor^TM(106，3mg)。在搅拌20小时之后，反应混合物用水猝灭并用乙酸乙酯萃取。有机相在硫酸钠上干燥并在减压下除去溶剂。粗产物在二氧化硅（乙酸乙酯）上纯化，得到12mg(11%)的纯化合物。

LC:4.94min

MS:350.0(M-1)

1HNMR:2.20(s,3H),7.08-8.15(m,10H),12.30(s,1H)

实施例4和5：

3-[5-氟-3-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-4,6-二氧-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基]苄腈(A)

3-[2,5-二氟-3-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-4,6-二氧-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基]苄腈(B)

步骤1：向在乙腈(3mL)中的3-[4-羟基-3-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-6-氧代-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基]苄腈(150mg)的溶液中，加入selecfluor^TM(137mg)。在搅拌20小时之后，反应混合物用水猝灭并用乙酸乙酯萃取。有机相在硫酸钠上干燥并在减压下除去溶剂。粗产物在二氧化硅（乙酸乙酯）上纯化。在制备HPLC之后分离两种化合物(A:5,2mg和B:4,5mg)。

(A)

LC:4.78min

MS:405(M-1)

1HNMR:2.30(s,3H),3.20(s,3H),6.75-8.05(m,8H),12.24(s,1H)

(B)

LC:4.96min

MS:423.0(M-1)

1HNMR:2.35(s,3H),3.11(s,3H),6.79-8.03(m,7H),12.07(s,1H)

实施例6:

3,5,5-三苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

步骤1：向在二氧六环(10mL)中的商购2-氨基-4-苯基-噻吩-3-羧酸乙酯(1,56g)的溶液中，逐滴加入2,2-二苯基乙酰氯(中间体3,7,07mmol)。在搅拌20小时之后，反应混合物用水猝灭并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤、水和盐水洗涤，然后再硫酸钠上干燥并在减压下除去溶剂而获得橙色油状物(1,64g,58%)。

LC:10.91min

MS:442.1(M+1)

步骤2：向在四氢呋喃(5mL)中的六甲基二甲硅烷基叠氮化钾(1,52g)的溶液中逐滴加入在四氢呋喃溶液(10mL)中的之前化合物(0,80g)。在搅拌1小时之后，加入盐酸溶液(1M)直至中性pH并进行用乙酸乙酯的萃取。有机相用水和盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。在减压下除去溶剂并且粗产物在二氧化硅(石油醚/二氯甲烷60/40)上纯化，得到纯白色固体(372mg,51%)。

LC:8.70

MS:396.0(M+1)

1HNMR:6.99-7.41(m,16H)

中间体1、中间体2和中间体3：

将对应的羧酸溶解在二氯甲烷。加入草酰氯(3eq)和一滴二甲基甲酰胺。在搅拌1小时之后，在减压下除去溶剂并在没有任何进一步纯化下使用该酰氯。

以下表（1）中的化合物可以类似地获得。

表(1)

生物学分析

-酶促活性

以下生物学试验允许确定式(I)的化合物对AMPK蛋白的效力。

AMPK酶活性通过利用Delfia技术分析。AMPK酶活性在系列稀释液中的合成肽底物(AMARAASAAALARRR，“AMARA”肽)和活化剂存在下载微滴定板中实施。通过加入AMPK开始反应。酶活性通过利用抗磷酸丝氨酸抗体以测量结合到AMARAA中的磷酸的量而进行分析。

N^o：分子的数量

活性：在30μM的式（1）的化合物的对照（基础活性）的%和在200μM的AMP（天然底物）的对照（基础活性）的%之间的比值。

0%<A<50%,50%≤B<75%,C≥75%

结果提供在下表2中。

表(2):

Claims

1.式(1)的化合物，

其中

R1表示氢原子、烷基或卤素原子；

R2表示芳基或杂芳基；

R3和R4独立地表示卤素原子、烷基、芳基、烷氧基、芳烷基或杂芳基基团；并且

其中，烷基是指1至5个碳原子的直链或支链饱和链，

芳基是苯基或萘基，任选地被选自以下中的一个或多个原子或基团取代：卤素原子，烷基，羟基(OH)，烷氧基，芳烷氧基，羧基(COOH)，氰基(CN)，烷基磺酰基和三氟甲基(CF3)，

烷氧基是指通过氧原子连接于分子的剩余部分的烷基，以及

芳烷基是苯甲基，

杂芳基是指包括一个或多个氮或硫原子的芳族基团，

或者其几何异构体、互变异构体、差向异构体、对映异构体、立体异构体、非对映异构体、外消旋化合物或药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R3表示卤素原子。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中R3表示烷基。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R4表示芳基或杂芳基。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R2表示芳基。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1表示烷基。

7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1表示卤素原子。

8.根据权利要求1所述的化合物，选自由以下构成的组：

5-甲基-3,5-二苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-甲基-3,5-二苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(1-羟基-2-萘基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3,5,5-三苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-苄基-3,5-二苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-乙基-3,5-二苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5,5-二甲基-3-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3,5-二苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(4-氟-2-羟基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(4-氟苯基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-(3-氟苯基)-5-甲基-3-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-(2-氟苯基)-5-甲基-3-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(3-氟苯基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(2-氟苯基)-5-甲基-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-甲基-3-苯基-5-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-(4-氟苯基)-5-甲基-3-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-甲基-5-(间甲苯基)-3-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-甲基-5-苯基-3-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-甲氧基-3,5-二苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3,5-二(4-氟苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3,5-二(3-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-2-甲基-3,5-二苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-5-苯基-3-(3-吡啶基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(4-羟基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(2-氟苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(间甲苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-5-苯基-3-(对甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3,5-二(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3,5-二(2-氟苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-5-苯基-3-(4-吡啶基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(2-甲氧基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3,5-二苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(2-氯苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3,5-二(3-氟苯基)-5-甲基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(3-甲基磺酰基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(2,6-二氟苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(4-溴-2-羟基-苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(4-溴苯基)-5-氟-5-(4-吡啶基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(2-溴苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(邻甲苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氟-3-(邻甲苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-苯基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-5-苯基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(间甲苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氟-3-(间甲苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(2-氯苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-(4-羟基苯基)-5-甲基-3-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(4-叔丁基苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(4-叔丁基苯基)-2-氯-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(2-羟基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-3-(3-氟苯基)-5-甲基-5-(4-甲基磺酰基苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮,

2-氯-5-甲基-3,5-二(对甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-氟-3-(3-氟苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(2-萘基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氟-3-(2-萘基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(3-溴苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(3-溴苯基)-2,5-二氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(4-溴苯基)-5-氟-5-(3-吡啶基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-5-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氟-5-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2-氯-5-甲基-3,5-二(间甲苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(4-氯苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(4-氯苯基)-2,5-二氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(2-氟苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氟-3-(2-氟苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(2,4-二氟苯基)-5-氟-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(2-甲氧基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氟-3-(2-甲氧基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-5-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氟-5-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(4-溴苯基)-5-氟-5-(2-吡啶基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(4-氟苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(3-氟苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-5-苯基-3-吡嗪-2-基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

3-(5-氟-4,6-二氧-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸

3-(2,5-二氟-4,6-二氧-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸

4-(5-氟-4,6-二氧-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸

5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氟-3-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(4-羟基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(3-羟基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-3-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氟-3-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-5-(2-甲氧基苯基)-3-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-5-苯基-3-(4-吡啶基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

5-氟-5-苯基-3-(3-吡啶基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氯-3,5-二苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮

2,5-二氯-3-(3-氟-2-羟基-4-甲基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮，和

2,5-二氯-3-(4-氟-2-羟基-3-甲基-苯基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二酮。

9.根据权利要求2所述的化合物，R3为F。

10.根据权利要求3所述的化合物，R3表示甲基。

11.根据权利要求6所述的化合物，R1表示甲基。

12.根据权利要求7所述的化合物，R1为Cl。

13.一种药物组合，包含在药学上可接受的载体中的至少一种根据权利要求1至12中任一项所述的化合物。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物的用途，用于制备治疗糖尿病、代谢综合征、肥胖症、炎症、癌症或心血管疾病的药物。