JP5065020B2 - レボフロキサシンまたはその水和物の製造方法 - Google Patents
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Description
ロキサシン(decarboxy-levofloxacin)(不純物B)、デスフルオロ−レボフロキサシン(desfluoro-levofloxacin)(不純物C)、アンチ−レボフロキサシン(anti-levofloxacin)(不純物D)、デスメチル−レボフロキサシン(desmethyl-levofloxacin)(不純
物E)、N−オキシドレボフロキサシン(N-oxide levofloxacin)(不純物F)といった不純物を除去し難いという不利な点を有している。
(不純物E)が完全に除去されずに、最終生成物に残ることとなるという問題がある。
ボフロキサシン(不純物C)、アンチ−レボフロキサシン(不純物D)、デスメチル−レボフロキサシン(不純物E)およびN−オキシドレボフロキサシン(不純物F)を含む。
択された2種の有機溶媒と水とを含む。
(−)カリウム N−(1−ヒドロキシ−プロピ−2(S)−イル)−6−フルオロ−
7(N−メチルピペラジニル)−8−ニトロ−4−キノロン−3−カルボキシレート、5.1g(11.42mmol)をメタノール34mLに溶解させた。水酸化カリウム1.07gを前記溶液に加えて2.5時間還流した。生成した反応混合物を減圧蒸留して溶媒を除去した。3M酢酸水溶液、5.7mLを反応混合物に添加して淡黄色の沈殿物を得た。得られた沈殿物にテトラヒドロフラン(THF)10mLを撹拌しつつ加えた。得られた固体を濾過し、水/THF(1/1、v/v)で洗浄した後、乾燥して粗レボフロキサシン3.0gを得た。
M. P. 226.5℃〜227.2℃
1H-NMR (D2O, δ, ppm) 1.49 (d, 3H, J=6.8Hz), 2.93 (s, 3H), 3.38 (broad, 4H), 3.54 (m, 4H), 4.38-4.42 (dd, 1H, J=11.2Hz & 2Hz), 4.51-4.54 (dd, 1H, J=11.6Hz & 2Hz), 4.63 (m, 1Hz), 7.46 (d, 1H, J=12.8Hz), 8.38 (s, 1Hz)
実施例1で製造した粗レボフロキサシン1.18gを、酢酸メチルと水とを含有する混合溶媒(97:3)59mLに加えた。反応混合物を1時間還流した後、室温に冷却した。生成された沈殿物を減圧濾過し、酢酸メチルと水とを含有する混合溶媒(97:3)2.4mLで洗浄した。生成されたウェットケーキ(wet cake)を減圧乾燥し、レ
ボフロキサシン半水和物1.01gを製造した(収率:85.6%)。
実施例1で製造した粗レボフロキサシン1.15gを、イソブチルメチルケトンと水とを含有する混合溶媒(98.5:1.5)35.7mLに加えた。反応混合物を1時間還流した後、室温に冷却した。生成された沈殿物を減圧濾過し、イソブチルメチルケトンと水とを含有する混合溶媒(98.5:1.5)2.3mLで洗浄した。生成ウェットケーキを減圧乾燥し、レボフロキサシン半水和物1.03gを製造した(収率:89.6%)。
実施例1で製造した粗レボフロキサシン2.0gを、 酢酸エチルと水とを含有する混
合溶媒(97:3)80mLに加えた。反応混合物を1時間還流した後、室温に冷却した。生成された沈殿物を減圧濾過し、酢酸エチルと水とを含有する混合溶媒(97:3)4mLで洗浄した。生成されたウェットケーキを減圧乾燥し、レボフロキサシン半水和物1.8gを製造した(収率:90%)。
実施例1で製造した粗レボフロキサシン2.0gを、 酢酸エチル、酢酸メチルと水と
を含有する混合溶媒(19.4:77.6:3)90mLに加えた。反応混合物を1時間還流した後、室温に冷却した。生成された沈殿物を減圧濾過し、酢酸エチル、酢酸メチルと水とを含有する混合溶媒(19.4:77.6:3)4.0mLで洗浄した。生成されたウェットケーキを減圧乾燥し、レボフロキサシン一水和物1.75gを製造した(収率:87.5%)。
実施例1で製造した粗レボフロキサシン2.0gを、 酢酸エチル、酢酸メチルと水と
を含有する混合溶媒(48.5:48.5:3)90mLに加えた。反応混合物を1時間還流した後、室温に冷却した。生成された沈殿物を減圧濾過し、酢酸エチル、酢酸メチルと水とを含有する混合溶媒(48.5:48.5:3)4.0mLで洗浄した。生成ウェットケーキを減圧乾燥し、レボフロキサシン一水和物1.7gを製造した(収率:85%)。
実施例1で製造した粗レボフロキサシン1.5gを、 酢酸エチル、酢酸メチルと水と
を含有する混合溶媒(77.6:19.4:3)75mLに加えた。反応混合物を1時間還流した後、室温に冷却した。生成された沈殿物を減圧濾過し、酢酸エチル、酢酸メチルと水とを含有する混合溶媒(77.6:19.4:3)3.0mLで洗浄した。生成されたウェットケーキを減圧乾燥し、レボフロキサシン一水和物1.25gを製造した(収率:83.3%)。
実施例1で製造した粗レボフロキサシン2.0gを、t−ブタノール、酢酸エチルと水とを含有する混合溶媒(64.7:32.3:3)54mLに加えた。反応混合物を1時間還流した後、室温に冷却した。生成された沈殿物を減圧濾過し、t−ブタノール、酢酸エチルと水とを含有する混合溶媒(64.7:32.3:3)4.0mLで洗浄した。生
成されたウェットケーキを減圧乾燥し、レボフロキサシン半水和物1.69gを製造した(収率:84.5%)。
実施例1で製造した粗レボフロキサシン2.0gを、t−ブタノール、酢酸エチルと水とを含有する混合溶媒(48.5:48.5:3)54mLに加えた。反応混合物を1時間還流した後、室温に冷却した。生成された沈殿物を減圧濾過し、t−ブタノール、酢酸エチルと水とを含有する混合溶媒(48.5:48.5:3)4.0mLで洗浄した。生成されたウェットケーキを減圧乾燥し、レボフロキサシン半水和物1.72gを製造した(収率:86%)。
実施例1で製造した粗レボフロキサシン2.0gを、t−ブタノール、酢酸エチルと水とを含有する混合溶媒(32.3:64.7:3)64mLに加えた。反応混合物を1時間還流した後、室温に冷却した。生成された沈殿物を減圧濾過し、t−ブタノール、酢酸エチルと水とを含有する混合溶媒(32.3:64.7:3)4.0mLで洗浄した。生成されたウェットケーキ(wet cake)を減圧乾燥し、レボフロキサシン半水和物
1.75gを製造した(収率:87.5%)。
実施例1で製造した粗レボフロキサシン2.0gを、t−ブタノール、酢酸メチルと水とを含有する混合溶媒(64.7:32.3:3)60mLに加えた。反応混合物を1時間還流した後、室温に冷却した。生成された沈殿物を減圧濾過し、t−ブタノール、酢酸メチルと水とを含有する混合溶媒(64.7:32.3:3)4.0mLで洗浄した。生成されたウェットケーキを減圧乾燥し、レボフロキサシン半水和物1.72gを製造した(収率:86%)。
実施例1で製造した粗レボフロキサシン2.0gを、t−ブタノール、酢酸メチルと水とを含有する混合溶媒(48.5:48.5:3)70mLに加えた。反応混合物を1時間還流した後、室温に冷却した。生成された沈殿物を減圧濾過し、t−ブタノール、酢酸メチルと水とを含有する混合溶媒(48.5:48.5:3)4.0mLで洗浄した。生成されたウェットケーキを減圧乾燥し、レボフロキサシン半水和物1.69gを製造した(収率:84.5%)。
実施例1で製造した粗レボフロキサシン2.0gを、t−ブタノール、酢酸メチルと水とを含有する混合溶媒(32.3:64.7:3)70mLに加えた。反応混合物を1時間還流した後、室温に冷却した。生成された沈殿物を減圧濾過し、t−ブタノール、酢酸メチルと水とを含有する混合溶媒(32.3:64.7:3)4.0mLで洗浄した。生成されたウェットケーキを減圧乾燥し、レボフロキサシン半水和物1.59gを製造した(収率:79.5%)。
し、デカルボキシ-レボフロキサシン(不純物B)、デスフルオロ−レボフロキサシン(
不純物C)、アンチ−レボフロキサシン(不純物D)、デスメチル−レボフロキサシン(不純物E)、N−オキシドレボフロキサシン(不純物F)の不純物を測定した。HPLC分析結果を次表1に要約した。
Claims (6)
- 酢酸メチル、酢酸エチルおよびイソブチルメチルケトンからなる群より選択された有機溶媒と水とを含有する混合溶媒A、または
t−ブタノール、酢酸エチルおよび水のみを含有するか、またはt−ブタノール、酢酸メチルおよび水のみを含有する混合溶媒Bに粗レボフロキサシンを加える段階と、
前記粗レボフロキサシンを前記混合溶媒AまたはBに加えて得られた混合物を還流して溶液を形成する段階と、
前記溶液からレボフロキサシン半水和物を回収する段階と
を含む、デカルボキシ−レボフロキサシン、デスフルオロ−レボフロキサシン、アンチ−レボフロキサシン、デスメチル−レボフロキサシンおよびN−オキシドレボフロキサシンが完全に除去されたレボフロキサシン半水和物の製造方法。 - 前記混合溶媒AまたはBにおける水含有量が約1.5〜6.0%(v/v)であることを特徴とする請求項1に記載の製造方法。
- 前記混合溶媒Bがt−ブタノール、酢酸エチルおよび水のみを含有することを特徴とする請求項1または請求項2に記載の製造方法。
- 前記t−ブタノール、酢酸エチルおよび水の体積比が32.3:64.7:3であることを特徴とする請求項3に記載の製造方法。
- 酢酸エチル、酢酸メチルおよび水のみを含有する混合溶媒に粗レボフロキサシンを加える段階と、
前記粗レボフロキサシンを前記混合溶媒に加えて得られた混合物を還流して溶液を形成する段階と、
前記溶液からレボフロキサシン一水和物を回収する段階と
を含む、デカルボキシ−レボフロキサシン、デスフルオロ−レボフロキサシン、アンチ−レボフロキサシン、デスメチル−レボフロキサシンおよびN−オキシドレボフロキサシンが完全に除去されたレボフロキサシン一水和物の製造方法。 - 前記混合溶媒における水含有量が約1.5〜6.0%(v/v)であることを特徴とする請求項5に記載の製造方法。
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