JP2009515945A - 塩酸ドネペジルの調製に有用な中間体およびその新規な多形の改善された合成および調製 - Google Patents

塩酸ドネペジルの調製に有用な中間体およびその新規な多形の改善された合成および調製 Download PDF

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Abstract

本発明は、２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オン（塩酸ドネペジルの合成において主要な中間体）、本主要中間体の結晶多形を調製するプロセス、および塩酸ドネペジルを生成するためのそれらの使用に関する。特に、本発明は、中間体２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オンの生成方法を提供する。本プロセスは、水性溶媒に水酸化カリウムを使用して、５，６−ジメトキシインダン−１−オンを１−ベンジルピペリジン−４−カルバルデヒドと反応させることを含む。水性溶媒は、有機溶媒と水の混合物であってよい。有機溶媒が水と混和しない場合は、反応を相間移動触媒の存在下において行うことができる。

Description

関連出願への相互参照
この出願は、２００５年１１月１４日に出願された米国仮出願第６０／７３５，８３８号（これは、その全体が参考として明白に本明細書に援用される）への優先権を主張する。
発明の分野
本発明は、２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オン（塩酸ドネペジルの合成において主要な中間体）、本主要中間体の結晶多形を調製する改良プロセス、および塩酸ドネペジルを生成するためのそれらの使用に関する。
塩酸ドネペジルは、アルツハイマー型の軽度から中等度の認知症の治療のために処方される市販の薬学的活性成分である。塩酸ドネペジルはまた、２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩または２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルメチル）−５，６−ジメトキシ−インダン−１−オンとして知られ、以下の構造式を有する。
Figure 2009515945
 塩酸ドネペジルは、酵素アセチルコリンエステラーゼの経***性可逆的阻害剤であり、商品名アリセプト（登録商標）として市販されている。
特許文献１、特許文献２、特許文献３および非特許文献１のそれぞれにおいて、塩酸ドネペジルを、Ｐｄ／Ｃで２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オン（スキーム１、化合物１）を水素化後、塩酸で処理することにより調製することができる。化合物１は、５，６−ジメトキシインダン−１−オン（スキーム１、化合物２）と１−ベンジルピペリジン−４−カルバルデヒド（スキーム１、化合物３）を反応させ、−７８℃にてテトラヒドロフランおよびヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）の混合物にＬＤＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンとｎ−ブチルリチウムの反応によりｉｎ ｓｉｔｕで生成）を使用することにより得られる。
Figure 2009515945
 米国特許第４８９５８４１号明細書 国際公開第９８／３９０００号パンフレット 欧州特許第０２９６５６０号明細書 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）３８，４８２１−９
要旨
本発明は、２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オン（塩酸ドネペジルの合成において主要な中間体）、本主要中間体の結晶多形を調製する改良プロセス、および塩酸ドネペジルを生成するためのそれらの使用に関する。
特に、本発明は、中間体２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オン（スキーム１、化合物１）を生成する改良方法を提供する。本プロセスは、水性溶媒に水酸化カリウムを使用して、５，６−ジメトキシインダン−１−オン（スキーム１、化合物２）を１−ベンジルピペリジン−４−カルバルデヒド（スキーム１、化合物３）と反応させることを含む。水性溶媒は、有機溶媒と水の混合物であってよい。有機溶媒が水と混和しない場合は、反応を相間移動触媒（ｐｈａｓｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｃａｔａｌｙｓｔ）の存在下において行うことができる。
したがって本方法は、ｎ−ブチルリチウムおよびＨＭＰＡ等の危険なおよび／または毒性を有する化学物質を使用することがなく、それゆえ、既述のプロセスに比べて害が少ない。さらに、本改良方法は、既述のプロセスで必要とされるような、反応温度を−７８℃に下げるために強力な冷却システムを使用する必要がなく行われる。
本発明は、中間体２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オン（スキーム１、化合物１）の新規の多形を提供し、高純度の同物質を提供することもさらに含む。
本発明は、合成副生成物（例えば、その位置異性体および２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ヒドロキシメチル］−５，６−ジメトキシインダン−１−オン（化合物４、表１））が少量または全くない中間体２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オン（スキーム１、化合物１）を提供することもさらに含む。
本発明は、この新規のプロセスにおいて調製された２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オンから、ならびに２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オンのこれらの新規の多形から塩酸ドネペジルを調製することもさらに含む。
本発明の理解を深めるために含められ、本明細書で援用され、かつ本明細書の一部を構成する添付の図面は、本発明の実施形態を例示するものであり、本説明と合わせて本発明の原理を説明するものである。
好ましい実施形態の詳細な説明
以下では本発明の好ましい実施形態について詳述する。しかし、本発明は、多くの異なる形態において実施されることができ、本明細書に記載の実施形態に限定されるものとして解釈してはならない。さらに、当業者であれば理解する通り、本発明を１つの方法、システムまたはプロセスとして実施することができる。
本発明は、２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オン（塩酸ドネペジルの合成において主要な中間体）、本主要中間体の結晶多形を調製する改良プロセス、および塩酸ドネペジルを生成するためのそれらの使用に関する。
特に、本発明の一態様は、塩酸ドネペジルの合成において主要な中間体である２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オン（スキーム１、化合物１）を調製するプロセスを含む。化合物１を調製するプロセスは、室温から１２０℃の温度にて有機溶媒と水の混合物にアルカリ金属水酸化物を使用して、５，６−ジメトキシインダン−１−オン（スキーム１、化合物２）と１−ベンジルピペリジン−４−カルバルデヒド（スキーム１、化合物３）を反応させることを含む。反応は、場合により相間移動触媒の存在下において実施することができる。
本発明の別の態様は、化合物１を調製するプロセスであって、相間移動触媒（例えば、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム）の存在下において、還流温度（約９３〜９５℃）にてトルエンと水の混合物に水酸化カリウムを使用して、化合物２と化合物３を反応させることを含む、プロセスを含む。
本発明の別の態様は、化合物１を調製するプロセスであって、テトラヒドロフランと水の混合物に水酸化カリウムを使用して化合物２と化合物３を反応させることを含む、プロセスを含む。
本発明の別の態様は、形態Ｉを示す、化合物１の固体の結晶多形を含み、これは、図１のものと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。化合物２と化合物３の反応がテトラヒドロフランと水の混合物中で行われ、得られた生成物を、テトラヒドロフランを蒸留により除去した後に水から濾過することによって分離する場合に、本多形が得られる。
本発明の別の態様は、テトラヒドロフランを蒸留により除去した後に水から濾過することによって、化合物１の固体の結晶多形である形態Ｉを分離することを含む。
本発明の別の態様は、化合物１の固体の結晶多形である形態Ｉを含み、これは、５．２８、１０．５２、１１．５４、１３．４０、１７．５１、１８．１７、１９．２４、２０．２４、２０．９５、２２．２３、２３．１５、２４．５２、２５．６４、２６．１６°にて特徴的なピークを有するＸ線回折パターン（２θ）を有する。
本発明の別の態様は、形態ＩＩを示す、化合物１の固体の結晶多形を含み、これは、図２のものと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。化合物２と化合物３の反応がトルエンと水の混合物中で行われ、得られた生成物を、反応混合物を冷却した後に濾過することによって分離する場合に、本多形が得られる。
本発明の別の態様は、反応混合物を冷却した後にトルエン／水から濾過することにより、化合物１の固体の結晶多形である形態ＩＩを分離することを含む。
本発明の別の態様は、水および／またはイソプロピルアルコールで処理することにより結晶性化合物１を精製することを含む。
本発明の別の態様は、化合物１の固体の結晶多形である形態ＩＩを含み、これは、８．１７、１１．５１、１４．８７、１７．６８、１９．２９、１９．９１、２１．０９、２１．７４、２４．７５、２７．６２°にて特徴的なピークを有するＸ線回折パターン（２θ）を有する。
本発明の別の態様は、塩酸ドネペジルの調製に、化合物１の固体の結晶多形である形態Ｉを使用することを含む。
本発明の別の態様は、塩酸ドネペジルの調製に、化合物１の固体の結晶多形である形態ＩＩを使用することを含む。
本発明の別の態様は、高速液体クロマトグラフィーにより測定された場合に９５．０％より高い、９８．０％より高いおよび／または９８．９％より高い純度を有する、固体の結晶性化合物１の形態Ｉ、形態ＩＩおよびそれらの混合物、ならびに塩酸ドネペジルを調製するための同物質の使用を含む。
本発明の別の態様は、高速液体クロマトグラフィーにより測定された場合に２．５％未満、１．０％未満および／または０．０５％未満の２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ヒドロキシメチル］−５，６−ジメトキシインダン−１−オン（化合物４）の含有量を有する、固体の結晶性化合物１の形態Ｉ、形態ＩＩまたはそれらの混合物、ならびに塩酸ドネペジルを調製するための同物質の使用を含む。
本発明の別の態様は、３．０％未満および／または１．５％未満のその対応する位置異性体量を有する、固体の結晶性化合物１の形態Ｉ、形態ＩＩまたはそれらの混合物、ならびに塩酸ドネペジルを調製するための同物質の使用を含む。
本発明の趣旨または適用範囲から逸脱することなく、本発明ならびに本明細書で提供される具体的な実施例では種々の改変および変更を行うことができることが、当業者に明らかになるであろう。従って、本発明は、本発明の改変および変更を包含し、これらの改変および変更は特許請求の範囲およびそれらの等価物の範囲内に含まれることが意図される。
以下の実施例は、単に例示を目的としたものであり、本発明の適用範囲を限定することを目的とはしておらず、またそのように解釈してはならない。
一般的な実験条件：
ＨＰＬＣ法
クロマトグラフィーによる分離は、Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８の５μｍ、１５ｃｍ×４．６ｍｍ（内径）カラムを使用して実施した。
移動相Ａは、０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム（ＮＨ４ＨＣＯ３）緩衝液（ｐＨ＝７．０）であり、これは、水１，０００ｍＬに溶解したＮＨ４ＨＣＯ３ ０．７９ｇから調製した。ｐＨは蟻酸で７．０に調節した。移動相を混合し、０．２２μｍのナイロンフィルターで真空濾過した。
移動相Ｂはアセトニトリルであった。
クロマトグラフィーを以下の通り設定した：初期：８０％移動相Ａおよび２０％移動相Ｂ；０〜２０分：５０％移動相Ａまで線形濃度勾配；２０〜６０分：均一濃度５０％移動相Ａ；および６５〜７０分：８０％移動相Ａで平衡。
クロマトグラフィーは、２８０ｎｍ検出器を備え、流速は、室温にて１分当たり１．０ｍＬであった。被検物質（１０μＬ）を、適量の被検物質を溶解することにより調製し、ＨＰＬＣグレードの水からリン酸水溶液０．５％（ｖ／ｖ）１ｍＬ当たり１．０ｍｇを得た。
（実施例１）
５，６−ジメトキシインダン−１−オン（８５．０ｇ）、１−ベンジルピペリジン−４−カルバルデヒド（９９．９ｇ）および水酸化カリウム（１９．３ｇ）を室温にてテトラヒドロフラン（１２５０ｍＬ）と水（１２５０ｍＬ）の混合物中に懸濁した。混合物を６０℃まで加熱し、この温度にて７時間撹拌した。次いで、テトラヒドロフランを蒸留により反応混合物から除去した。得られた結晶を濾過により分離し、６０℃にて真空乾燥させ、化合物１の形態Ｉを１６７ｇ生成した（収率：定量；Ｘ線粉末回折図：図１を参照）。
（実施例２）
５，６−ジメトキシインダン−１−オン（１９０ｇ）、１−ベンジルピペリジン−４−カルバルデヒド（２３３ｇ）および水酸化カリウム（４３．１ｇ）を室温にてテトラヒドロフラン（１２００ｍＬ）と水（１３０ｍＬ）の混合物中に懸濁した。混合物を還流温度まで加熱し、この温度にて８時間撹拌した。次いで、テトラヒドロフランを蒸留により反応混合物から除去する一方、水（１２００ｍＬ）を添加した。得られた結晶を濾過により分離し、化合物１を５４４ｇ生成した（収率：定量；乾燥減量（ｌｏｓｓ ｏｎ ｄｒｙｉｎｇ）：２３．０％、４１９ｇ）。
（実施例３）
５，６−ジメトキシインダン−１−オン（１９０ｇ）、１−ベンジルピペリジン−４−カルバルデヒド（２３３ｇ）および水酸化カリウム（４３．１ｇ）を室温にてテトラヒドロフラン（１２００ｍＬ）と水（１３０ｍＬ）の混合物中に懸濁した。混合物を還流温度まで加熱し、この温度にて８時間撹拌した。次いで、テトラヒドロフランを蒸留により反応混合物から除去し、水（１２００ｍＬ）を添加した。得られた結晶を濾過により分離し、化合物１を５３８ｇ生成した（収率：定量；乾燥減量：２５．５％、４００ｇ）。
（実施例４）
５，６−ジメトキシインダン−１−オン（６０．０ｇ）、１−ベンジルピペリジン−４−カルバルデヒド（７０．５ｇ）、水酸化カリウム（１３．６ｇ）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（３．５６ｇ）を室温にてトルエン（３８０ｍＬ）と水（４２ｍＬ）の混合物中に懸濁した。窒素を３０分間懸濁液に通して気泡化させた後、混合物を還流温度まで加熱した。還流温度にて８時間撹拌後、水を添加し（３８０ｍＬ）、トルエンを蒸留により反応混合物から除去した。得られた結晶を濾過により分離し、化合物１を１４０ｇ生成した（収率：定量；乾燥減量：１３．３％、１２１ｇ）。
（実施例５）
５，６−ジメトキシインダン−１−オン（３０．０ｇ）、１−ベンジルピペリジン−４−カルバルデヒド（３５．２ｇ）、水酸化カリウム（６．８１ｇ）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１．７８ｇ）を室温にてトルエン（１９０ｍＬ）と水（２１ｍＬ）の混合物中に懸濁した。窒素を３０分間懸濁液に通して気泡化させた後、混合物を還流温度まで加熱した。還流温度にて８時間撹拌後、水を添加し（２００ｍＬ）、トルエンを蒸留により反応混合物から除去した。次いで、混合物を２０〜２５℃まで冷却し、得られた結晶を濾過により分離し、化合物１を８０．４ｇ生成した（収率：９７．８％；乾燥減量：２８．３％、５７．６ｇ）。
（実施例６）
５，６−ジメトキシインダン−１−オン（３０．０ｇ）、１−ベンジルピペリジン−４−カルバルデヒド（３５．２ｇ）、水酸化カリウム（６．８１ｇ）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１．７８ｇ）を室温にてトルエン（１９０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の混合物中に懸濁した。窒素を３０分間懸濁液に通して気泡化させた後、混合物を還流温度まで加熱した。還流温度にて８時間撹拌後、水を添加し（１９０ｍＬ）、トルエンを蒸留により反応混合物から除去した。次いで、混合物を２０〜２５℃まで冷却し、得られた結晶を濾過により分離し、化合物１を７２．２ｇ生成した（収率：定量；乾燥減量：１９．０％、５８．５ｇ）。
（実施例７）
５，６−ジメトキシインダン−１−オン（１３０ｇ）、１−ベンジルピペリジン−４−カルバルデヒド（１５３ｇ）、水酸化カリウム（２９．５ｇ）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（７．７０ｇ）を室温にてトルエン（８２５ｍＬ）と水（９２ｍＬ）の混合物中に懸濁した。窒素を３０分間懸濁液に通して気泡化させた後、混合物を還流温度まで加熱した。還流温度にて８時間撹拌後、水を添加し（８２５ｍＬ）、トルエンを蒸留により反応混合物から除去した。次いで、混合物を２０〜２５℃まで冷却し、得られた結晶を濾過により分離し、化合物１を３２７ｇ生成した（収率：定量；乾燥減量：１７．３％、２７０ｇ）。
（実施例８）
５，６−ジメトキシインダン−１−オン（１０．０ｇ）、１−ベンジルピペリジン−４−カルバルデヒド（１１．８ｇ）、水酸化カリウム（２．２７ｇ）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．５９ｇ）を室温にてトルエン（６４ｍＬ）と水（３．６ｍＬ）の混合物中に懸濁した。窒素を３０分間懸濁液に通して気泡化させた後、混合物を還流温度まで加熱した。還流温度にて５．５時間撹拌後、混合物を２０〜２５℃まで冷却した。次いで、得られた結晶を濾過により分離し、化合物１を２２．２ｇ生成した（収率：定量；乾燥減量：８．４２％、２０．３ｇ）。
（実施例９）
５，６−ジメトキシインダン−１−オン（１０．０ｇ）、１−ベンジルピペリジン−４−カルバルデヒド（１１．８ｇ）、水酸化カリウム（２．２７ｇ）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．５９ｇ）を室温にてトルエン（６４ｍＬ）と水（３．６ｍＬ）の混合物中に懸濁した。窒素を３０分間懸濁液に通して気泡化させた後、混合物を還流温度まで加熱した。還流温度にて５．５時間撹拌後、混合物を２０〜２５℃まで冷却した。次いで、得られた結晶を濾過により分離し、化合物１の形態ＩＩを２５．２ｇ生成した（収率：定量；乾燥減量：９．４３％、２２．８ｇ；Ｘ線粉末回折図：図２を参照）。
（実施例１０）
５，６−ジメトキシインダン−１−オン（２０．０ｇ）、１−ベンジルピペリジン−４−カルバルデヒド（２３．５ｇ）、水酸化カリウム（４．５４ｇ）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１．１９ｇ）を室温にてトルエン（１２８ｍＬ）と水（７．２ｍＬ）の混合物中に懸濁した。窒素を３０分間懸濁液に通して気泡化させた後、混合物を還流温度まで加熱した。還流温度にて５時間撹拌後、混合物を２０〜２５℃まで冷却した。次いで、得られた結晶を濾過により分離し、化合物１の形態ＩＩを４２．０ｇ生成した（収率：９３．４％；乾燥減量：１１．３％、３７．３ｇ）。
（実施例１１）
５，６−ジメトキシインダン−１−オン（１３．６ｋｇ）、１−ベンジルピペリジン−４−カルバルデヒド（１６．０ｋｇ）、水酸化カリウム（２．７２ｋｇ）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．８２ｋｇ）を室温にてトルエン（７５ｋｇ）と水（４．４ｋｇ）の混合物中に懸濁した。容器を窒素／真空で不活性化した後、混合物を還流温度まで加熱した。還流温度にて５時間撹拌後、混合物を２０〜２５℃まで冷却した。次いで、得られた結晶を濾過により分離し、水（１５９ｋｇ）中に懸濁し、１０℃にて３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた固体をイソプロピルアルコール（１２８ｋｇ）に懸濁した。次いで、懸濁液を還流温度まで３時間加熱後、２０〜２５℃まで冷却した。次いで、得られた結晶を濾過により分離し、化合物１の形態Ｉ２７．０ｇを生成した（収率：９８．０９％；乾燥減量：３．０％、２６．２ｇ；Ｘ線粉末回折図：図１を参照）。
（実施例１２）
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オン（実施例１１で得た２７．０ｋｇ）およびＰｔ／Ｃ触媒（２．３４ｋｇ、約５０％Ｈ２Ｏ、５％Ｐｔ）を酢酸エチル（１４４ｋｇ）中に懸濁した。温度を２０〜２５℃に設定した。次いで、容器を窒素で不活性化し、水素（１．０ｂａｒｇ）で加圧した。これらの条件下において、約７時間撹拌後、容器を再度不活性化し、水素を全て除去し、触媒を濾過により除去し、容器を酢酸エチル（５４ｋｇ）で洗浄した。次いで、酢酸エチル（約１４４ｋｇ）を大気圧にて蒸留により除去した。次いで、残りの溶液を４５〜５０℃に冷却し、メタノール（５４ｋｇ）を添加した。次いで、溶液を２０〜２５℃まで冷却し、３５％塩酸（７．２ｋｇ）およびメチルｔｅｒｔブチルエーテル（１０１ｋｇ）を添加した。混合物を０〜５℃までさらに冷却し、この温度にて１時間撹拌した。得られた固体を濾過により分離し、メチルｔｅｒｔブチルエーテル（１０ｋｇ）で洗浄し、４０℃にて２４時間乾燥し、塩化ドネペジルの多形Ｉを１４．００ｋｇ生成した（収率：４７．６％；純度：９９．８５％；Ｘ線粉末回折図：図３を参照）。
Figure 2009515945
 以上において本発明をある程度具体的に説明および例示してきたが、本開示は単に一例として行ったものであり、本発明の趣旨および適用範囲から逸脱することなく、当業者により手順の条件および順序の変更を数多く行うことができることが理解される。
図１は、２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オン（スキーム１、化合物１）の形態ＩのＸ線粉末回折図を示す。 図２は、２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オン（スキーム１、化合物１）の形態ＩＩのＸ線粉末回折図を示す。 図３は、塩酸ドネペジルの形態ＩのＸ線粉末回折図を示す。

Claims (61)

  1. ２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オンを調製するプロセスであって、室温から１２０℃の温度にて有機溶媒と水の混合物にアルカリ金属水酸化物を使用して、５，６−ジメトキシインダン−１−オンと１−ベンジルピペリジン−４−カルバルデヒドを反応させることを含む、プロセス。
  2. 相間移動触媒の使用もさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
  3. 前記２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オンを分離する手順もさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
  4. 前記２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オンを分離する手順が、前記有機溶媒を除去した後に水から濾過することを含む、請求項３に記載のプロセス。
  5. 前記２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オンを分離する手順が、前記混合物を冷却した後に濾過することを含む、請求項３に記載のプロセス。
  6. ２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オンを少なくとも１つの精製用溶媒で精製する手順もさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
  7. 前記少なくとも１つの精製用溶媒がイソプロピルアルコールである、請求項６に記載のプロセス。
  8. 前記少なくとも１つの精製用溶媒が水である、請求項６に記載のプロセス。
  9. 前記アルカリ金属水酸化物が水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムの少なくとも１つである、請求項１に記載のプロセス。
  10. 前記アルカリ金属水酸化物が水酸化カリウムである、請求項９に記載のプロセス。
  11. 前記有機溶媒がトルエン、キシレン、テトラヒドロフランおよび２−メチルテトラヒドロフランの少なくとも１つである、請求項１に記載のプロセス。
  12. 前記有機溶媒がトルエンである、請求項１１に記載のプロセス。
  13. 前記有機溶媒がテトラヒドロフランである、請求項１１に記載のプロセス。
  14. 前記相間移動触媒が、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化トリブチルメチルアンモニウム、臭化トリブチルメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化テトラヘキシルアンモニウム、臭化テトラヘキシルアンモニウム、塩化テトラオクチルアンモニウム、臭化テトラオクチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、および塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムの少なくとも１つである、請求項２に記載のプロセス。
  15. 前記相間移動触媒が塩化ベンジルトリエチルアンモニウムである、請求項１４に記載のプロセス。
  16. 前記温度が約９０℃〜約９７℃である、請求項１に記載のプロセス。
  17. 前記温度が還流温度または還流温度付近である、請求項１に記載のプロセス。
  18. 前記２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オンを塩酸ドネペジルに変換することもさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
  19. 前記２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オンを塩酸ドネペジルに変換する手順が、該２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オンを水素化し、その生成物を塩酸またはその等価物で処理することを含む、請求項１８に記載のプロセス。
  20. 形態Ｉを示す、固体の結晶性２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オンの多形であって、図１のものと実質的に同様のＸ線回折パターン（２θ）を有する、多形。
  21. 前記固体の結晶性２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オンが請求項１に記載のプロセスに従って調製される、請求項２０に記載の形態Ｉの多形。
  22. ５．２８、１０．５２、１１．５４、１３．４０、１７．５１、１８．１７、１９．２４、２０．２４、２０．９５、２２．２３、２３．１５、２４．５２、２５．６４、２６．１６°の特徴的なピークを有するＸ線回折パターン（２θ）を有する、請求項２０に記載の形態Ｉの多形。
  23. 前記固体の結晶性２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オンが、（ｉ）トルエンと水の混合物にて５，６−ジメトキシインダン−１−オンを１−ベンジルピペリジン−４−カルバルデヒドと反応させ、（ｉｉ）該トルエンと水の混合物を冷却した後に濾過することによって該固体の結晶性２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オンを分離することにより調製される、請求項２０に記載の形態Ｉの多形。
  24. 形態ＩＩを示す、固体の結晶性２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オンの多形であって、図２のものと実質的に同様のＸ線回折パターン（２θ）を有する、多形。
  25. 前記固体の結晶性２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オンが、請求項１に記載のプロセスに従って調製される、請求項２４に記載の形態ＩＩの多形。
  26. ８．１７、１１．５１、１４．８７、１７．６８、１９．２９、１９．９１、２１．０９、２１．７４、２４．７５、２７．６２°の特徴的なピークを有するＸ線回折パターン（２θ）を有する、請求項２４に記載の形態ＩＩの多形。
  27. 高速液体クロマトグラフィーにより測定された場合に９５％より高い純度を有する、請求項２０に記載の形態Ｉの多形。
  28. 高速液体クロマトグラフィーにより測定された場合に９８％より高い純度を有する、請求項２０に記載の形態Ｉの多形。
  29. 高速液体クロマトグラフィーにより測定された場合に９８．９％より高い純度を有する、請求項２０に記載の形態Ｉの多形。
  30. 高速液体クロマトグラフィーにより測定された場合に２．５％未満の２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ヒドロキシメチル］−５，６−ジメトキシインダン−１−オンの含有量を有する、請求項２０に記載の形態Ｉの多形。
  31. 高速液体クロマトグラフィーにより測定された場合に１．０％未満の２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ヒドロキシメチル］−５，６−ジメトキシインダン−１−オンの含有量を有する、請求項２０に記載の形態Ｉの多形。
  32. 高速液体クロマトグラフィーにより測定された場合に０．５％未満の２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ヒドロキシメチル］−５，６−ジメトキシインダン−１−オンの含有量を有する、請求項２０に記載の形態Ｉの多形。
  33. 高速液体クロマトグラフィーにより測定された場合に９５％より高い純度を有する、請求項２４に記載の形態ＩＩの多形。
  34. 高速液体クロマトグラフィーにより測定された場合に９８％より高い純度を有する、請求項２４に記載の形態ＩＩの多形。
  35. 高速液体クロマトグラフィーにより測定された場合に９８．９％より高い純度を有する、請求項２４に記載の形態ＩＩの多形。
  36. 高速液体クロマトグラフィーにより測定された場合に２．５％未満の２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ヒドロキシメチル］−５，６−ジメトキシインダン−１−オンの含有量を有する、請求項２４に記載の形態ＩＩの多形。
  37. 高速液体クロマトグラフィーにより測定された場合に１．０％未満の２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ヒドロキシメチル］−５，６−ジメトキシインダン−１−オンの含有量を有する、請求項２４に記載の形態ＩＩの多形。
  38. 高速液体クロマトグラフィーにより測定された場合に０．５％未満の２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ヒドロキシメチル］−５，６−ジメトキシインダン−１−オンの含有量を有する、請求項２４に記載の形態ＩＩの多形。
  39. ２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オンの多形の形態Ｉおよび２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オンの多形の形態ＩＩを含む混合物。
  40. ２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オンの多形の形態Ｉおよび２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オンの多形の形態ＩＩがそれぞれ、高速液体クロマトグラフィーにより測定された場合に９５％より高い純度を有する、請求項３９に記載の混合物。
  41. ２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オンの多形の形態Ｉおよび２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オンの多形の形態ＩＩがそれぞれ、高速液体クロマトグラフィーにより測定された場合に９８％より高い純度を有する、請求項３９に記載の混合物。
  42. ２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オンの多形の形態Ｉおよび２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オンの多形の形態ＩＩがそれぞれ、高速液体クロマトグラフィーにより測定された場合に９８．９％より高い純度を有する、請求項３９に記載の混合物。
  43. 高速液体クロマトグラフィーにより測定された場合に２．５％未満の２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ヒドロキシメチル］−５，６−ジメトキシインダン−１−オンの含有量を有する、請求項３９に記載の混合物。
  44. 高速液体クロマトグラフィーにより測定された場合に１．０％未満の２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ヒドロキシメチル］−５，６−ジメトキシインダン−１−オンの含有量を有する、請求項３９に記載の混合物。
  45. 高速液体クロマトグラフィーにより測定された場合に０．５％未満の２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ヒドロキシメチル］５，６−ジメトキシインダン−１−オンの含有量を有する、請求項３９に記載の混合物。
  46. 塩酸ドネペジルを調製するプロセスであって、２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オンの多形の形態Ｉ、２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オンの多形の形態ＩＩ、およびそれらの混合物の少なくとも１つの化合物を塩酸ドネペジルに変換することを含む、プロセス。
  47. 前記少なくとも１つの化合物が、２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オンの多形の形態Ｉである、請求項４６に記載のプロセス。
  48. 前記少なくとも１つの化合物が、２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オンの多形の形態ＩＩである、請求項４６に記載のプロセス。
  49. 前記少なくとも１つの化合物が、２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オンの多形の形態Ｉ、および２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オンの多形の形態ＩＩの混合物である、請求項４６に記載のプロセス。
  50. 請求項４６に記載のプロセスに従って調製される塩酸ドネペジル。
  51. 請求項４７に記載のプロセスに従って調製される塩酸ドネペジル。
  52. 請求項４８に記載のプロセスに従って調製される塩酸ドネペジル。
  53. 請求項４９に記載のプロセスに従って調製される塩酸ドネペジル。
  54. ２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オンを調製するプロセスであって、還流温度にてトルエンと水の混合物に水酸化カリウムを使用して、５，６−ジメトキシインダン−１−オンと１−ベンジルピペリジン−４−カルバルデヒドを反応させることを含む、プロセス。
  55. 相間移動触媒の使用もさらに含む、請求項５４に記載のプロセス。
  56. 前記２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オンを分離する手順もさらに含む、請求項５４に記載のプロセス。
  57. 前記２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オンを分離する手順が、前記トルエンを除去した後に水から濾過することを含む、請求項５６に記載のプロセス。
  58. 前記２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オンを分離する手順が、前記混合物を冷却した後に濾過することを含む、請求項５６に記載のプロセス。
  59. ２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチリデン）−５，６−ジメトキシインダン−１−オンを少なくとも１つの精製用溶媒で精製する手順もさらに含む、請求項５４に記載のプロセス。
  60. 前記少なくとも１つの精製用溶媒がイソプロピルアルコールである、請求項５９に記載のプロセス。
  61. 前記少なくとも１つの精製用溶媒が水である、請求項５９に記載のプロセス。
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