WO2008099900A1 - ジベンゾオキセピン化合物の製造方法 - Google Patents

ジベンゾオキセピン化合物の製造方法 Download PDF

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WO2008099900A1
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acetic acid
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Taketo Hayashi
Tadashi Katsura
Kei Komatsu
Masahide Tanaka
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Sumitomo Chemical Company, Limited
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/12—[b,e]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B49/00—Grignard reactions

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing olopatadine useful as a pharmaceutical product.
  • Olopatadine (Z) -1 1 1 (3-dimethylaminopropylidene) 1,6,1 1-dihydrodivenes [b, e] oxepin 1 2-acetic acid) has the formula [I I]:
  • the present invention provides a method for efficiently and industrially advantageously producing olopatadine useful as a pharmaceutical product.
  • the Z compound represented by the following [I I] can be efficiently obtained by heating the ester compound represented by the following formula [I] in a solvent in the presence of an acid.
  • Compound [I] can be produced by reacting compound [I I I] with compound [IV].
  • the solvent used in the reaction examples include ethers (for example, tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl ether), aromatic hydrocarbons (for example, toluene, xylene) and the like, and mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature is usually 0 to 50. ° C.
  • the compound [IV] (ie 3-dimethylaminopropyl magnesium halide) used here is prepared from, for example, 3-dimethylaminopropyl halide (3-dimethylaminopropyl chloride or bromide) and magnesium. You can.
  • Compound [IV] is generally used in a proportion of 1 to 2 mol, preferably 1.1 to 1.7 mol, per 1 mol of compound [III].
  • Compound [IV] is prepared by dissolving Compound [III] as a solution in a suitable solvent (for example, ⁇ trahydrofuran or toluene ⁇ trahydrofuran mixed solvent) at a concentration of about 10 to 4 ⁇ / ⁇ .
  • a suitable solvent for example, ⁇ trahydrofuran or toluene ⁇ trahydrofuran mixed solvent
  • the liquid temperature at the time of dropping is usually 0 to 50 ° C, preferably 10 to 30 ° C.
  • the dropping time is usually 1 to 10 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • stirring for about 0.5 to 5 hours in order to allow the reaction to proceed sufficiently.
  • compound [I] is isolated by performing conventional post-treatment methods such as extraction, liquid separation, washing, drying (dehydration), and concentration. can do.
  • Compound [I I] can be produced by heating compound [I] in a solvent in the presence of an acid.
  • Examples of the acid include hydrogen chloride and sulfuric acid, but hydrogen chloride is preferable. Hydrogen chloride may be used as a gas or hydrochloric acid. The amount of acid used is preferably about 1 to 5 mol per 1 mol of compound [I]. '
  • an organic solvent or a mixture of an organic solvent and water is preferable.
  • the mixing ratio of the organic solvent and water is usually 10 : 1 to 10: 3 by volume ratio.
  • the organic solvent include esters (ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, ethyl propionate, Propyl propionate, butyl propionate, etc.), ether (Jetyl ether, tert-butyl methyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dibutyl ether, diethylene glycol monoethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, etc.) Amides (N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methysolepyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, etc.), ketones (for example, methylisoptyl ketone, methyl ester) Tilket
  • the heating temperature is usually from 50 ° C to 150 ° C, preferably from 80 ° C to 110 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 20 hours, preferably 2 to 10 hours, although it depends on the temperature and the amount of raw materials used. This reaction is preferably carried out with stirring. Thus, dehydration reaction and deesterification reaction of compound [I] and isomerization of the resulting compound from E form to Z form proceed.
  • the reaction is preferably carried out in a photoclave.
  • hydrochloric acid or sulfuric acid is used as the acid, it is preferable to continuously distill off water azeotropically for the purpose of promoting the catabolization reaction after heating.
  • the azeotropic distillation of water can be performed using a known distillation method, for example, using a Dean-Stark apparatus.
  • the reaction solution in which water is distilled off azeotropically there is a Z-form rich compound [II].
  • an acid addition salt corresponding to the acid used is obtained.
  • Compound [II] can be obtained. It can also be purified by recrystallization from an appropriate solvent (for example, a mixed solvent of acetone and water).
  • the acid addition salt of compound [II] can be subjected to alkali treatment according to a conventional method to lead to acid-free compound [II].
  • Compound [III] which is a raw material compound of the present invention, is prepared according to the method described in Med. Chem., 19, 941 (1976), 20, 1499 (1977), or Japanese Patent Laid-Open No. 58-21679. (1 1 1 oxo 6, 1 1-dihydrodivenes [b, e] oxepin -2-yl) with acetic acid
  • the present invention will be described below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
  • the ratio of the E-form and the Z-form of the produced compound was determined from the value measured by high performance liquid chromatography (H P L C).
  • H P L C high performance liquid chromatography
  • % other than the area percentage of purity measured by HPLC represents “wt%”.
  • T-Butanol 100m I was added thereto, and the mixture was stirred at about 20 ° C for 2 hours, and further stirred at 80 ° C for 2 hours. This was cooled to about 20 ° C., 600 ml of water was added, and the mixture was stirred for 20 minutes, followed by liquid separation.
  • the organic layer was washed with 400 ml of water and then with a solution of 6.2 g (0.045 mol) of potassium carbonate in 10 ml of water.
  • O g was added to the washed organic layer and stirred, followed by filtration through a Buchner low bottle to separate the activated carbon, and the activated carbon was washed with 50 ml of toluene on the top of the Buchner mouth.
  • olopatadine useful as a medicine can be produced efficiently and industrially advantageously.

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Abstract

式［Ｉ］：（式中、Ｍｅはメチル基を意味し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して炭素数１～４のアルキル基を意味する）で示されるジベンゾオキセピン誘導体またはその塩を溶媒中で、酸の存在下に加熱することにより、医薬品として有用なオロパタジンを効率的かつ工業的に有利に製造することができる。

Description

明 細 書 ジべンゾォキセピン化合物の製造方法 技術分野
本発明は、医薬品として有用なォロパタジン（Olopatadine)の製造法に関する。 背景技術
ォロパタジン （ （Z) —1 1一 （3—ジメチルァミノプロピリデン） 一 6, 1 1 ージヒドロジべンズ [b， e] ォキセピン一 2—酢酸） は、 式 [ I I ] ：
Figure imgf000002_0001
で示される化合物であり、アレルギー性鼻炎、蓴麻疹などに適用される抗アレルギ 一薬として有用な医薬化合物である。
(Z) - 1 1 - (3—ジメチルァミノプロピリデン） 一6, 1 1ージヒドロジべ ンズ [b， e] ォキセピン— 2—酢酸を化学合成法で製造する場合、 一般に、 異性 体である E体が同時に生成するため、目的物である Z体をより多く取得するには E 体から Z体への異性化が必要である。
特公平 5— 86925号公報および特公平 7— 1 1 61 74号公報には、目的物 が EZZ混合物で得られた場合、カラムクロマトグラフィー、再結晶などにより分 離することができ、 所望によリシス体 （Z体） を、 酢酸還流中、 パラトルエンスル ホン酸などの適当な酸触媒の存在下、 1〜24時間処理することにより トランス体 (E体） に異性化できることが記載されている。 しかしながら、 これらの公報には E体から Z体への異性化については記載されていない。
また、 J. Me d. Ch em. 1 992, 35, 2074-2084には、 1 1 一 （3， ージメチルァミノプロピリデン）一 6, 1 1—ジヒドロジべンズ [b, e] ォキセピン一 2—酢酸メチルエステルをゲン化して対応するカルボン酸を E体： Z 体 =1 ： 2の混合物として取得し、該混合物から E体をカラムで単離し、次いで E 体の酢酸溶液をパラトルエンスルホン酸の存在下、 1 00°Cで 21時間加熱すると 異性化が起こり、 E体： ∑体=65 ： 35の混合物が得られることが記載されてい る。
しかしながら、より効率的に Z体の目的物を取得できる方法は見つかっていなか つた。 発明の開示
本発明は、医薬品として有用なォロパタジンを効率的かつ工業的に有利に製造す る方法を提供する。 '
本発明によれば、 下記式 [ I ] で示されるエステル化合物を溶媒中で、酸の存在 下に、 加熱することで下記 [ I I ] で示される Z体が効率よく得られる。
すなわち、 本発明は、
Figure imgf000003_0001
(式中、 Meはメチル基を意味し、 R1、 R2および R3はそれぞれ独立して炭素数 1〜 4のアルキル基を意味する）で示される 1 1一（3—ジメチルァミノプロピル） — 1 1—ヒドロキシジベンゾォキセピン酢酸第 3級アルキルエステルまたはその 酸付加塩 （以下、 化合物 [ I ] と記す） を溶媒中で、 酸の存在下に加熱する式 [ I
Figure imgf000003_0002
(式中、 Meは前記と同一意味を有する） で示される （Z) -1 1 - (3—ジメチ ルァミノプロピリデン） 一6， 1 1ージヒドロジべンズ [b， e] ォキセピン一 2 —酢酸またはその酸付加塩 （以下、 化合物 [ I I ] と記す） の製造方法、
12] 式 [I I I] ：
Figure imgf000003_0003
(式中、 R R2および R3はそれぞれ独立して炭素数 1〜4のアルキル基を意味 する） で示される 1 1一才キソジベンゾォキセピン酢酸第 3級アルキルエステル (以下、 化合物 [ I I I] と記す） と式 [ I V] ： -(CH2)3MgX (式中、 Meはメチル基を意味し、 Xは塩素または臭素原子を意味する） で示され
] と記す） とを反応させ、得られる式 [ I ] ：
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1、 R2、 R3および Meは前記と同一意味を有する） で示される 1 1一 (3—ジメチルァミンプロピル）一 1 1ーヒドロキシジベンゾォキセピン酢酸第 3 級エス亍ルまたはその酸付加塩を溶媒中で、酸の存在下に、加熱することを特徴と する式 [ I I] :
Figure imgf000004_0002
(式中、 Meは前記と同一意味を有する） で示される （Z) — 1 1— （3—ジメチ ルァミノプロピリデン） 一 6， 1 1—ジヒドロジべンズ [b， e] ォキセピン一 2 —酢酸またはその酸付加塩の製造方法、
[3] 酸が塩化水素である前記 [1] または [2] に記載の製造方法、
[4] 溶媒が有機溶媒である前記 [1] 〜 [3] のいずれかに記載の製造方法、
[5] 溶媒が有機溶媒と水との混合溶媒である前記 [1]〜 [3] のいずれかに 記載の製造方法、
[6] 有機溶媒がトルエンである前記 [4] または [5] に記載の製造方法、
[7] R1、 R 2および R 3がメチル基である前記 [1 ] 〜 [6] のいずれかに記 載の製造方法、 および
[8] 加熱を 50〜1 50°Cで行う前記 [1 ]〜 [7] のいずれかに記載の製造 方法、
に関する。 以下、 本発明を詳細に説明する。
(工程 1 ) 化合物 [ I I I] +化合物 [ I V〗 —化合物 [ I ]
化合物 [ I ] は化合物 [I I I] と化合物 [ I V] とを反応させることによリ製 造することができる。
反応に用いられる溶媒としては、 エーテル （例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェ チルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル） 、 芳香族炭化水素 （例えば、 トルエン、 キシレン） など及びその混合溶媒が挙げられ、 反応温度は通常 0〜50°Cである。 ここで用いる化合物 [ I V] (すなわち 3—ジメチルァミノプロピルマグネシゥ ムハライド） は、 例えば、 3—ジメチルァミノプロピルハラィ ド （3—ジメチルァ ミノプロピルクロリ ドまたはブロミド）とマグネシウムとから製造することができ る。 化合物 [ I V] は、 化合物 [ I I I ] 1モルに対し、 通常 1〜2モル、 好まし くは 1. 1〜 1. 7モルの割合で使用される。 化合物 [ I V] は、 適当な溶媒 （例 えば亍トラヒドロフランまたはトルエン 亍トラヒドロフラン混合溶媒）に 1 0〜 4 θο/ο程度の濃度で溶解させた溶液として、 化合物 [ I I I] の溶媒 （例えばテト ラヒドロフラン）溶液中に徐々に滴下して反応させるのが好ましい。滴下時の液温 は通常 0〜50°C、好ましくは 1 0〜30°Cである。滴下時間は通常 1〜 1 0時間、 好ましくは 1〜3時間である。 また、滴下終了後には、 十分に反応を進行させるた め 0. 5〜5時間程度の攪拌を行うことが好ましい。
上記により反応が十分に進んだことを確認した後、通常の後処理方法、例えば抽 出、 分液、 洗浄、 乾燥 （脱水） 、 濃縮等の操作を行うことにより、 化合物 [I ] を 単離することができる。
(工程 2) 化合物 [I] —化合物 [ I I ]
化合物 [ I I ] は化合物 [ I ] を溶媒中、 酸の存在下に加熱することにより製造 することができる。
酸としては、例えば、塩化水素、硫酸が挙げられるが塩化水素が好ましい。 塩化 水素は気体として使用してもよいし、塩酸として使用してもよい。また、酸の使用 量は化合物 [I ] 1モルに対して、 1 ~ 5モル程度の割合が好ましい。'
溶媒としては、有機溶媒または有機溶媒と水との混合物が好ましい。有機溶媒と 水との混合割合は、通常、容量比で 1 0 : 1〜 1 0： 3である。有機溶媒としては、 例えば、エステル（酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸プチル、プロピオン酸ェチル、 プロピオン酸プロピル、プロピオン酸ブチルなど）、エーテル（ジェチルェ一テル、 t e r t—ブチルメチルエーテル、 ジエチレングリコールジメチルエーテル、 ジェ チレングリコールジブチルェ一テル、ジエチレングリコ一ルジェチルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタン、 テトラヒドロフランなど） 、 アミド （N, N—ジメチルホ ル厶アミド、 N, N—ジメチルァセ卜アミド、 N—メチソレピロリ ドン、 1 , 3—ジ メチルー 2—イミダゾリジノンなど）、ケトン（例えば、メチルイソプチルケトン、 メチルェチルケトン、 シクロへキサノン、 シクロペンタノンなど） 、 二トリル （ァ セトニトリル、 プロピ才ニ卜リルなど） 、 アルコール （メタノール、 エタノール、 1—プロパノール、 2—プロパノール、 1—ブタノール、 2—ブタノールなど） 、 ハロゲン化炭化水素 （塩化メチレン、 クロ口ホルム、 クロ口ベンゼンなど） 、 芳香 族炭化水素 （トルエン、 キシレンなど） 、 ニトロベンゼンが挙げられ、 トルエンが 好ましい。 溶媒の使用量は、 化合物 [ I ] が完全に溶解する量であれば、 特に制限 されないが、 通常、 化合物 [ I ] 1 k gに対し、 1 し〜 5 L、 好ましくは 1. 5 L 〜2. 5 Lの割合である。
加熱温度は、 通常 50°C〜 1 50°C、 好ましくは、 80°C〜 1 1 0°Cである。 反 応時間は、 温度、 原料の使用量などにもよるが、通常 0. 5時間〜 20時間、 好ま しくは 2時間〜 1 0時間である。 この反応は、 撹拌下に実施するのが好ましい。か くして、化合物 [ I ] の脱水反応、 脱エステル化反応並びに生成した化合物の E体 から Z体への異性化が進行する。
なお、酸として塩化水素ガスを使用する場合は、反応をォートクレーブ中で実施 するのが好ましい。また酸として塩酸または硫酸を使用する場合は、加熱の後、異 性化反応を促進する目的で、 引き続き水を共沸留去することが好ましい。水の共沸 留去は公知の蒸留方法を用いて行うことができ、例えば、 ディーンスターク （D e a n -S t a r k)装置を用いて行うことができる。水が共沸留去された反応溶液 中には、 Z体リツチの化合物 [ I I ] が存在するが、 該反応溶液から溶媒を留去す ることにより、 用いた酸に対応する酸付加塩として化合物 [ I I ] を取得すること ができる。適当な溶媒 （例えば、 アセトンと水との混合溶媒） から再結晶して精製 することもできる。
また、化合物 [ I I ] の酸付加塩を常法によリアルカリ処理して酸フリーの化合 物 [ I I ] に導くことができる。 本発明の原料化合物である化合物 [ I I I ]は Med. Chem.， 19, 941 (1976)， 同， 20, 1499 (1977) または特開昭 58— 2 1 679号公報記載の方法にしたがつ て製造される （1 1一ォキソ一 6, 1 1—ジヒドロジべンズ [b, e] ォキセピン —2—ィル） 酢酸と
R2— C-OH or :c=CHつ
R3 R2
(但し、 R1、 R2および R3は前記と同一の意味を有する）で示される化合物とを、 無水トリフルォロ酢酸等の脱水剤の存在下または酸触媒の存在下に公知の第三級 エステル化反応の手法にしたがって反応させることにより製造できる。 実施例
以下に実施例を用いて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるもので はない。 なお、 生成した化合物の E体、 Z体の比率は高速液体クロマトグラフィー (H P L C) にて測定した値から求めた。 尚、 以下の実施例において、 H P LCに て測定した純度の面積百分率以外の％は重量％を表す。
実施例 1
1 1ーヒ ドロキシ一 1 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一6, 1 1—ジヒドロ ジベンズ [b， e] ォキセピン一 2—酢酸 t—ブチルの製造
65. 1 %の 3—ジメチルァミノプロビルク口リ ド塩酸塩水溶液 1 2 1. 4 g ( 0. 5モル）に水 1 43 g、 トルエン 1 1 0 m I および 25 %苛性ソーダ水溶液 1 46. 4 gを加えて約 25°Cで 30分攪拌した。分取した有機層に炭酸カリウム 1 6. 8 gを加えて脱水し、濾過した後、 トルエン 60m Iで洗浄し、濾液と洗液とを合わ せて 3—ジメチルァミノプロピルクロリドのトルエン溶液を調製した。
亍トラヒドロフラン（T H F) 1 Om I とマグネシウム 0. 73 gを混合し、 1 , 2—ジブロムエタン 0. 1 gを加えてマグネシウムを活性化した。 これに、 3—ジ メチルァミノプロビルク口リ ドのトルエン溶液 1 1. 6 gを 37 ~ 39°Cで 30分 間かけて滴下した。この混合物を 50°Cで 1時間攪拌し、グリニァ試薬を調製した。
(1 1一ォキソ一6， 1 1ージヒドロジべンズ [b， e]ォキセピン一 2—ィル） 酢酸 t—ブチル 6. 4 g (0. 02モル） を溶解した亍トラヒドロフラン （35m I ) 溶液に、 1 5〜20°Cで、 上記のグリニア試薬を約 1時間で滴下した。 同温度 で 30分攪拌し、 反応液を水 3 Om I と酢酸 5. 4 gの混合液に流入した。 28% アンモニア水を加えて p Hを 9. 6に調整し、分液した。有機層を 1 5%食塩水 5 Om I で洗浄後、濃縮して 1 1ーヒドロキシー 1 1一 （3—ジメチルァミノプロピ ル）一 6, 1 1—ジヒドロジべンズ [b, e]ォキセピン一 2—酢酸 t—ブチル 8. 04 gを得た。 見かけ収率 97. 7%
NMR (40 OMH z, CDC 1 3) δ 1. 4 1 (s , 9 H) , 1. 43 一 1. 45 (m, 2 H) , 1. 96 ( q ， J = 8. 4 H z , 1 H) , 2. 1 9
- 2. 26 (m, 2 H) , 2. 26 ( s ， 6 H) , 3. 20 (q,
H z, 1 H) , 3. 48 (s, 1 H) , 5. 02 (d, J = 1 5. 6 H z, 1
H) ， 5. 45 (d, J = 1 5. 6 H z , 1 H) , 6. 87 (d, J =6. 8
H z, 1 H) , 7. 03 (d, J = 7. 6, 1 H) , 7. 1 3-7. 1 6 (m,
2 H) ， 7. 23 ( t , J = 8. 0 H z , 2 H) , 7. 67 (d, J =2. 0
H z, 1 H) ， 8. 08 (d, J = 9. 6, 1 H)
実施例 2
(Z) - 1 1 - (3—ジメチルァミノプロピリデン） -6, 1 1—ジヒドロジベン ズ [b, e] ォキセピン一 2—酢酸'塩酸塩 （塩酸ォロパタジン） の製造
フラスコに、 1 1—ヒドロキシー 1 1一 (3—ジメチルァミノプロピル II） 一6， 1 1ージヒドロジべンズ [b, e]才キセピン一 2—酢酸 t一ブチル 1 0. 0 g (0.
〇 0243モル） とトルエン 2 Om Iを仕込み、 35%塩酸 3. 8 g (0. 0364 5モル） を加えた。 反応液中の E体： Z体の比は 85 ： 1 5であった。 この反応液 を浴温 1 00〜 1 05 °Cで 1 4時間攪拌した。 （内温 88 °Cで還流し始め、 95 °C まで上昇した） 。 この時点の E体： ヱ体は66 ： 33であった。 更にディーンスタ ーク装置を装着し、水を共沸留去した（留去量： トルエン約 1 Om I、水約 1 m I )。 反応液を室温まで冷却し、溶媒を除去した。残渣にァセトン 1 00m lと水 1 m l を加えて 4時間攪拌した。 5°Cに冷却した後、 ろ過し、 冷アセトン 1 Om Iで結晶 を洗浄した。 50°Cで乾燥し、 塩酸ォロパタジン 4. 6 gを得た。 HP L Cで測定 した純度は、 Z体は 9 1. 8%、 E体 5. 8%であった。
(H P LC条件）
カラム： I n e r t s i l ODS— 2 5 Um (4. 6mm I Dx i 5 cm) 移動相： A= 5mm o I Sodium Dodecy I sulfate水溶液 （pH = 3. 0 H3 P04)
B=ァセ卜二トリゾレ
AZB=5ノ 5~ 3Z7 (20分）
流速： 1. Om l Z分
カラム温度. ： 30°C
検出波長： U V254 nm
実施例 3
(Z) - 1 1 - (3—ジメチルァミノプロピリデン）一 6， 1 1ージヒ ドロべンズ [b, c] ォキセピン一 2—酢酸'塩酸塩 （塩酸ォロパタジン）
1 00m l容量のテフロンコーティングされたォートクレーブに、 1 1—ヒドロ キシ一 1 1― (3—ジメチルァミノプロピル）一 6， 1 1ージヒドロジべンズ [b, c] ォキセピン一 2—酢酸 t一ブチル 5. 0 g (0. CM 22モル） と トルエン 1 Om Iを仕込み、 20°Cで塩化水素ガス 0. 63 g (0. 01 73モル） をバブリ ングによリ加えた。次いで、密封し、 90°Cから 97 °Cの温度で 8時間攪拌した後、 反応液を 25°Cにまで冷却した。 この時点の E体： Z体は 3. 5 : 96. 5であつ た。 トルエン 1 0m I を加え反応液を希釈した後、 ろ過し、結晶をトルエン 20m し さらにアセトン 1 Om Iで洗浄した。 50°Cで乾燥し、 塩酸ォロパタジン 3. 8 g (0. 0101モル） を得た。見かけ収率は 83 %、 H P L Cで測定した純度 は、 2体97. 5%、 E体 1. 1 %であった。
H NMR (400MH z, D SO-d6) d 2. 73 (s, 6 H) 2. 77 ( t d , J = 7. 6, 7. 2 H z, 2 H) , 3. 25 ( t , J = 7. 6 H z, 2H) , 3. 55 (s, 2 H) , 5. 21 (b r s, 1 H) , 5. 65 ( t , J = 7. 2 H z, 1 H) , 6. 79 (d, J = 8. 4 H z , 1 H) , フ. 07 (d , J = 2. 0 H z , 1 H) , 7. 1 0 (d d, J = 8. 0， 2. O H z, 1 H) ， 7. 28-7. 40 (m, 4 H) , 1 0. 28 (b r s, 1 H) , 1 2. 31 (b r s, 1 H)
参考例
(1 1一ォキソ一6， 1 1—ジヒドロジべンズ [b, e] ォキセピン一 2—ィル） 酢酸 t一ブチルの製造 (1 1一ォキソ一 6， 1 1—ジヒドロジべンズ [b, e]ォキセピン一 2—ィル） 酢酸 60. 4 g (0. 225モル） と、 トルエン 30 Om I とを 1 Lの四つロフラ スコに仕込み、 無水トリフルォロ酢酸 49. 6 g (0. 236モル） を加えて約 2 0°Cで 1時間攪拌した。これに t—ブタノール 100m I を加えて約 20 °Cで 2時 間攪拌し、 さらに 80 °Cで 2時間攪袢した。 これを約 20 °Cまで冷却し、水 600 m Iを加えて 20分間攪拌した後、 分液した。 有機層を 400m Iの水で洗浄し、 次いで炭酸カリウム 6. 2 g (0. 045モル） を 1 0 Om Iの水に溶解した溶液 で洗浄した。洗浄後の有機層に活性炭 3. O gを加えて攪拌した後、 ブフナーロー 卜で濾過して活性炭を分別し、さらに 50m Iのトルエンで該活性炭をブフナー口 一卜上にて洗浄した。
濾過母液と洗浄液とを合一し、 減圧下に濃縮して、 表題化合物 58. 3 gを得た。 見かけ収率は 79. 9 %、 H Pし Cで測定した純度は 99. 1 %であった。
(H P LC条件）
カラム： I n e r t s i l ODS— 2 5^m (4. 6 mm I D 1 5 c m) 移動相： O. 02%トリフルォロ酢酸水溶液/ァセトニトリル =5 5→3 7 (30分）
流速： 1. Om l Z分
カラム温度. ： 30°C
検出波長： UV 254 nm
(物性データ）
NMR (400MH z, CDC I 3) δ 1. 45 (s, 9 Η) , 3. 55 (s， 2 Η) , 5. 1 7 (s, 2 Η) , 7. 02 (d， J = 8. 4， 1 Η) , 7. 40-7. 48 (m, 3 Η) , 7. 54 ( t , J =6. 4 Η ζ, 1 Η) , 7. 89 (d, J = 6. 4 Η 2 , 1 Η) , 8. 1 1 ( d , J = 2. 4 Η ζ, 1 Η) 産業上の利用可能性
本発明によれば、医薬として有用なォロパタジンを効率的かつ工業的有利に製造 することができる。

Claims

式 [I ]
Figure imgf000011_0001
(式中、 Meはメチル基を意味し、 R R2および R3はそれぞれ独立して炭素数
ョ α一
1〜 1 1一（3—ジメチルァミノプロピル） 一 1 1ーヒドロキシジベンゾォキセピン酢酸第 3級アルキルエステルまたはその の
塩を溶媒中で、 酸の存在下に加熱することを特徴とする式 [I I] :
範
囲
Figure imgf000011_0002
(式中、 Meは前記と同一意味を有する） で示される （Z) — 1 1— (3—ジメチ ノレアミノプロピリデン） 一 6, 1 1—ジヒドロジべンズ [b, e] ォキセピン一 2 一酢酸またはその酸付加塩の製造方法。
I ] ：
Figure imgf000011_0003
(式中、 R1、 R2および R3はそれぞれ独立して炭素数 1〜4のアルキル基を意味 する）で示される 1 1一才キソジベンゾォキセピン酢酸第 3級アルキルエステルと 式 [ I V] ■·
Figure imgf000011_0004
(式中、 Meはメチル基を意味し、 Xは塩素または臭素原子を意味する） で示され るグリニア試薬とを反応させ、 得られる式 [ I ] ：
Figure imgf000011_0005
(式中、 R1、 R2、 R3および M eは前記と同一意味を有する） で示される 1 1— (3—ジメチルァミノプロピル）一 1 1—ヒドロキシジベンゾォキセピン酢酸第 3 級アルキルエステルまたはその塩を溶媒中で、酸の存在下に加熱することを特徴と する式 [ I I ] :
Figure imgf000012_0001
(式中、 Meは前記と同一意味を有する） で示される （Z) - 1 1一 （3—ジメチ ルァミノプロピリデン） 一6, 1 1ージヒドロジべンズ [b, e] ォキセピン一 2 一酢酸またはその酸付加塩の製造方法。
3. 酸が塩化水素である請求項 1または 2記載の製造方法。
4. 溶媒が有機溶媒である請求項 1または 2に記載の製造方法。
5. 溶媒が有機溶媒と水との混合溶媒である請求項 1または 2に記載の製造方法。
6. 有機溶媒がトルエンである請求項 4に記載の製造方法。
7. 有機溶媒がトルエンである請求項 5に記載の製造方法。
8. R R2および R3がメチル基である請求項 1に記載の製造方法。
9. 加熱を 50〜 1 50°Cで行う請求項 1に記載の製造方法。
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