JP2009067710A - Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】工業的な製造の際の分液性の不良が改善された、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの製造方法を提供する。
【解決手段】メタノールおよび水の混合溶媒中で結晶化させた４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンと、メタクリル酸クロライドとを反応させることを特徴とするＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの製造方法。好ましくは、前記混合溶媒は、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン１重量部に対して５〜７倍容量部のメタノールおよび３〜５倍容量部の水からなる。また、好ましくは、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンとメタクリル酸クロライドとを反応させる溶媒はジメチルアセトアミドである。
【選択図】なし

Description

本発明は、ビカルタミドの重要な原料である、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを用いたＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの製造方法に関する。

下記式（Ｉ）で示されるビカルタミド（Bicalutamide）は、抗アンドロゲン作用を有する化合物として有用である。

ビカルタミドは、種々の製法が提案されているが、いずれも、下記式（ＩＩ）で示される４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンが原料として使用されている。

たとえば特開２００５−６０３０２号公報（特許文献１）には、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンとメタクリル酸クロライドとを反応させて、ビカルタミドの製造に有用な中間体であるＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを製造する方法が開示されている。また、たとえば特開平２−１７４７４９号公報（特許文献２）には、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを、エタノール／水中で結晶化させる方法が開示されている。
特開２００５−６０３０２号公報 特開平２−１７４７４９号公報

本発明者らは、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを用い、特許文献１に記載された方法により、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを工業的に製造した。しかしながら、この特許文献１に記載された方法は、スケールアップすると、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを反応溶液から抽出、洗浄する工程において、分液性の不良が観察された。

本発明者らは、分液性の改善を目指し、抽出、洗浄方法を種々検討したが、経済的に実施できる程度の分液速度は得られなかった。

本発明は、上記課題を解決するためになされたものであって、その目的とするところは、工業的な製造の際の分液性の不良が改善された、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの製造方法を提供することである。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、メタノールと水との混合溶媒から晶析した４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを原料として使用すると、分液速度が向上し、経済的に分液を実施できることを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は以下のとおりである。

本発明のＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの製造方法は、メタノールおよび水の混合溶媒中で結晶化させた４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンと、メタクリル酸クロライドとを反応させることを特徴とする。

本発明の製造方法において、前記混合溶媒は、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン１重量部に対して５〜７倍容量部のメタノールおよび３〜５倍容量部の水からなることが、好ましい。

また本発明の製造方法において、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンおよびメタクリル酸クロライドとの反応溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであることが好ましい。

本発明によれば、工業的な製造の際の分液性の不良が改善された、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの製造方法を提供することができる。

本発明の製造方法は、下記反応スキームに示されるように、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを製造するために、メタノールおよび水の混合溶媒中で結晶化（晶析）することで精製された４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを、メタクリル酸クロライドと反応させることを特徴とする。

４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの精製に用いられる混合溶媒におけるメタノールの使用量としては、特に制限されないが、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン１重量部に対して５〜７倍容量部の範囲内であることが好ましく、５．５〜６．５倍容量部の範囲内であることがより好ましい。混合溶媒中のメタノールが４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン１重量部に対して５倍容量部未満である場合には、精製効果が低下する傾向にあるためであり、また、７倍容量部を超える場合には、精製収率が低下する傾向にあるためである。

また、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの精製に用いられる混合溶媒における水の使用量としては、特に制限されないが、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン１重量部に対して３〜５倍容量部の範囲内であることが好ましく、３．５〜４．５倍容量部の範囲内であることがより好ましい。混合溶媒中の水が４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン１重量部に対して３倍容量部未満である場合には、精製収率が低下する傾向にあるためであり、また、５倍容量部を超える場合には、精製効果が低下する傾向にあるためである。

なお、本発明の製造方法では、上記混合溶媒中に活性炭を添加して精製された４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを用いてもよい。活性炭を用いることで、脱色効果も得られる。活性炭としてはたとえば白鷺Ａ−１（日本エンバイロケミカル社製）などの市販品を好適に用いることができる。

４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの精製は、上述した混合溶媒中で４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを加熱溶解（好ましくは６５〜８０℃）させた後、冷却（好ましくは４５〜６５℃）して晶析させることで行う。なお、晶析は、メタノールに４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを溶解させ、これに水を添加して混合溶媒を調製して行うようにしてもよい。

本発明の製造方法に用いられるメタクリル酸クロライドは、市販品を使用してもよいし、また、メタクリル酸と塩化チオニルなどのハロゲン化剤とから調製したものを使用してもよい。

メタクリル酸クロライドを調製する場合、ハロゲン化剤の使用量は、メタクリル酸１当量に対して１〜１．２当量、好ましくは１〜１．１当量である。メタクリル酸クロライドの調製に使用する溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）が好ましい。またメタクリル酸クロライドを調製する場合、その反応温度は、反応条件によって異なるが、通常−２０〜５℃、好ましくは−１２〜２℃である。また、メタクリル酸クロライドを調製する場合、その反応時間は、反応条件によって異なるが、通常０．５〜４時間、好ましくは１〜２時間である。

メタクリル酸クロライドを調製する場合、メタクリル酸クロライドを調製した反応系に、上述した混合溶媒中で結晶化された４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを添加して、反応させるようにしてもよい。この場合、ワンポットでＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを製造することができるため、工業的に好ましい。なお、ワンポットでＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを製造するために、ジブチルヒドロキシトルエンなどの重合防止剤（後述）の存在下でメタクリル酸クロライドを調製し、これに上述した混合溶媒中で結晶化された４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを添加して、反応させるようにしてもよい。

本発明の製造方法において、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンとメタクリル酸クロライドとを反応させる溶媒（反応溶媒）としては、特に制限されることなく、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ピロリドンなどを用いることができるが、経済性、操作性の観点からは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用いることが好ましい。

前記反応溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン１重量部に対して、２〜５重量部の範囲内であることが好ましく、３．５〜４．５重量部の範囲内であることがより好ましい。反応溶媒の使用量が４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン１重量部に対して２重量部未満である場合には、反応液の攪拌不良が起こる虞があるためであり、また、５重量部を超える場合には、反応が遅延する傾向にあるためである。

４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンとメタクリル酸クロライドとを反応させる温度は、反応条件によって異なるが、通常−１５〜１０℃、好ましくは−１２〜２℃である。また、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンとメタクリル酸クロライドとを反応させる時間についても反応条件によって異なるが、通常０．５〜４時間、好ましくは１〜２時間である（滴下の時間は含まず）。

４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンとメタクリル酸クロライドとの反応は、ジブチルヒドロキシトルエンなどの重合防止剤の存在下で行うことが好ましい。重合防止剤の存在下で反応させることで、反応系中での副反応（たとえば、重合反応、分解反応など）を抑制することができ、制癌剤として有用なビカルタミドの中間体８４〜９４％、純度９９〜１００％という高収率・高純度で製造することができる。

反応によって得られるＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンは、通常、クエンチ、分液などの後処理を行う。その後、結晶化、再結晶、クロマトグラフィなどの有機合成の当業者に公知の方法によって単離・精製することができる。

反応のクエンチに用いる溶媒には、特に限定はないが、酸分の中和の観点から、炭酸ナトリウム水溶液（好ましくは、１６％の炭酸ナトリウム水溶液）と酢酸エチルとの混合液を用いることが好ましい。

反応のクエンチの温度としては、０〜２５℃が好ましい。
クエンチした後、分液する。分液の温度としては、２０〜３０℃が好ましい。

次いで、反応溶媒（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）を除去する。
たとえば、酢酸エチルなどの有機抽出溶媒と、食塩水（好ましくは、１５％食塩水）との間で分液することにより、反応溶媒を除去するのが好ましい。分液は１〜４回、好ましくは２〜３回繰り返し行う。分液する温度としては、通常５０〜７０℃、好ましくは５５〜６５℃である。

本発明によれば、工業的にＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを製造する際の分液性が改善される。ここで、分液性が改善されたことは、たとえば、有機層および水層の混合溶液を１Ｌのメスシリンダーに注ぎ込み、この時点から有機層と水層との界面がはっきり確認できるまでの時間（Ｔ秒）を測定し、また、メスシリンダー中の液の高さ（Ｈｍ）を測定した後、以下の式で、分液速度を算出することで確認することができる。

分液速度（ｍ／ｈｒ）＝（Ｈｍ×３６００（秒））／Ｔ（秒）
分液後、有機層を３０〜６０ｋＰａ、好ましくは３０〜４０ｋＰａにて、８０℃以下、好ましくは４０〜８０℃、より好ましくは５０〜６０℃で濃縮することが望ましい。

以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

＜実施例１＞
反応容器に、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン（ＬＣ面積百分率値（以下、面百値とも略す）：９８．３４％）５０ｋｇ、メタノール２８５Ｌ、水１９０Ｌおよび活性炭５ｋｇを仕込み、７２℃まで昇温した。７２〜７５℃で３０分間攪拌の後、同温で濾過により活性炭を除去し、さらにメタノール１５Ｌと水１０Ｌの混合溶媒で活性炭を洗浄し、合一した。得られた濾洗液を５４℃まで冷却し、同温で予め精製した４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン２５ｇを接種し、４５℃まで冷却後、同温で３０分間攪拌した。その後２０℃まで冷却し、同温で１時間攪拌した。４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの結晶を濾別し、メタノール４５Ｌと水３０Ｌの混合溶媒で洗浄し、湿結晶４１．４ｋｇを得た。減圧乾燥により４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの結晶３６．５ｋｇを得た。ＬＣ面百値は９９．８５％、収率は７３％であった。

反応容器にジメチルアセトアミド６４．９ｋｇ、メタクリル酸２２．４ｋｇおよびジブチルヒドロキシトルエン４０ｇを仕込み、−５℃まで冷却した。塩化チオニル３１．０ｋｇを−８．１〜−３．４℃で３．７時間かけて滴下し、−８．２〜−６．５℃で１時間保温した。上述で得られた４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン３６．４ｋｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド７５．１ｋｇに溶解し、−８．２〜−３．３℃で４．８時間かけてメタクリル酸クロライドの溶液に滴下した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０．２ｋｇで容器を洗浄して反応溶液に加え、−４．３〜−２．４℃で１時間保温した。反応終了後、酢酸エチル２７９．０ｋｇおよび水２５５．０ｋｇの混合溶液中に、２０℃以下で反応溶液を滴下した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１７．１ｋｇで容器を洗浄し、混合溶液に加えた。この溶液に１６％炭酸ナトリウム水溶液３４３．３ｋｇを加えてｐＨ７．０とし、３０分間攪拌、３０分間静置した後、分液した。分液速度は３．５ｍ／ｈｒであった。有機層に１５％食塩水５７８．６ｋｇを加えて、内温を６０℃とし、３０分間攪拌、３０分間静置した後、分液した。分液速度は、１９．４ｍ／ｈｒであった。有機層に１５％食塩水５７８．６ｋｇを加えて、内温を６０℃とし、３０分攪拌の後３０分間静置して、分液した。分液速度は、１６．２ｍ／ｈｒであった。さらに有機層に１５％食塩水５７８．６ｋｇを加えて、内温を６０℃とし、３０分間攪拌、３０分間静置した後、分液した。分液速度は２０．５ｍ／ｈｒであった。なお、上述した分液速度は、有機層および水層の混合溶液を１Ｌのメスシリンダーに注ぎ込み、この時点から有機層と水層との界面がはっきり確認できるまでの時間（Ｔ秒）を測定し、また、メスシリンダー中の液の高さ（Ｈｍ）を測定した後、以下の式で算出された値である。

分液速度（ｍ／ｈｒ）＝（Ｈｍ×３６００（秒））／Ｔ（秒）
その後、有機層にクロルベンゼン２０１．４ｋｇを仕込み、減圧濃縮により酢酸エチルとクロルベンゼンとを２２０．５ｋｇ留出させた。クロルベンゼン５６４．１ｋｇ、活性炭１．８ｋｇおよびγ−アルミナ４．９ｋｇを仕込み、７５℃で３０分間攪拌した。その後、同温度で濾別し、クロルベンゼン４０．３ｋｇで廃アルミナ・廃活性炭を洗浄し、合一した。減圧濃縮により、クロルベンゼン５３５．０ｋｇを留出させた後、２０℃まで冷却し、１５〜２０℃で１時間攪拌した。結晶を濾別し、ジブチルヒドロキシトルエン０．５５ｋｇを溶解させたクロルベンゼン溶液１２０．９ｋｇで結晶を洗浄し、湿結晶４９．７ｋｇを得た。減圧乾燥後、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン４３．４ｋｇを得た。ＬＣ面百値は９９．９％であり、収率は８７．３％であった。

＜比較例１＞
反応容器に４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン（ＬＣ面百値：９９．３９％）７０ｇとエタノール３５０ｍＬを仕込み、７２℃まで昇温した。７２〜７５℃で３０分間攪拌の後、同温で濾過により不溶物を除去し、エタノール１０ｍＬで洗浄した。得られた濾液を５７℃まで冷却し、同温で水３６０ｍＬを約４時間かけて滴下した。予め精製した４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン３０ｍｇを接種し、４５℃まで冷却して、同温で３０分間攪拌した。その後２５℃まで冷却し、同温で１時間攪拌した。結晶を濾別し、エタノール５６ｍＬと水５６ｍＬとの混合溶媒で洗浄し、湿結晶８３．８１ｇを得た。減圧乾燥により４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン５０．６１ｇを得た。ＬＣ面百値は９９．９０％、収率は７２．３％であった。

反応容器にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６８ｍＬ、メタクリル酸２２．１ｇおよびジブチルヒドロキシトルエン３８ｍｇを仕込み、−５℃まで冷却した。塩化チオニル３０．６ｇを−３．８〜０．３℃で５０分間かけて滴下し、−４．０〜−０．８℃で３０分間保温した。上述で得られた４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン３６．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド７９ｍＬに溶解させた溶液を、−５．３〜０℃で６５分間かけて滴下した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１１ｍＬで容器を洗浄後、−５．３〜０℃で１時間保温した。反応終了後、得られた反応溶液を酢酸エチル３０６ｍＬおよび水２５２ｍＬの混合溶液中に、２０℃以下で滴下した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１８ｍＬで溶液を洗浄して合一し、１６％炭酸ナトリウム水溶液３７８．１ｇを加えてｐＨ７．１とした。３０分間攪拌、３０分間静置した後、分液した。実施例１と同様に算出された分液速度は１．７ｍ／ｈｒであった。有機層に１５％食塩水５７１．８ｇを加えて、内温を６０℃した。３０分間攪拌、３０分間静置し、分液した。実施例１と同様に算出された分液速度は３．９ｍ／ｈｒであった。有機層に１５％食塩水５７１．８ｇを加えて、内温を６０℃とした。３０分間攪拌、３０分間静置した後、分液した。実施例１と同様に算出された分液速度は３．６ｍ／ｈｒであった。さらに有機層に１５％食塩水５７１．８ｇを加えて、内温を６０℃とした。３０分間攪拌後、３０分間静置した後、分液した。実施例１と同様に算出された分液速度は３．０ｍ／ｈｒであった。

その後、有機層にクロルベンゼン１８０ｍＬを仕込み、減圧濃縮により酢酸エチルとクロルベンゼンを２２２．３ｇ留出させた。次にクロルベンゼン５０４ｍＬ、活性炭１．８ｇおよびγ−アルミナ４．９ｇを仕込み、７５℃で３０分間攪拌した。同温で濾別し、廃アルミナ・廃活性炭をクロルベンゼン３６ｍＬで洗浄し、合一した。減圧濃縮により、クロルベンゼン５４５．５ｇを留出させた後、２０℃まで冷却し、１５〜２０℃で２時間攪拌した。結晶を濾別し、ジブチルヒドロキシトルエン０．４５ｇを溶解したクロルベンゼン溶液１０８ｍＬで結晶を洗浄し、湿結晶４８．９４ｇを得た。減圧乾燥後、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの結晶４５．２７ｇを得た。ＬＣ面百率は９９．９２％、収率は９２．１％であった。

＜比較例２＞
反応容器にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド８５．５ｋｇ、メタクリル酸２９．５ｋｇおよびジブチルヒドロキシトルエン０．０５ｋｇを仕込み、−５℃まで冷却した。塩化チオニル４０．８ｋｇを−４．１〜−３．９℃で４．０時間かけて滴下し、−６．９〜−４．１℃で１時間保温した。未精製の４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン（ＬＣ面百値：９９．３９％）４８．０ｋｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド９８．９ｋｇに溶解した溶液を、−６．９〜−３．０℃で、６．１時間かけて滴下した。容器をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１３．５ｋｇで洗浄して反応溶液に加えた後、−４．８〜−３．０℃で１時間保温した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチル３６７．６ｋｇおよび水３３６．０ｋｇの混合溶液中に、２０℃以下で滴下した。容器をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２２．５ｋｇで洗浄し、溶液に合わせた。１６％炭酸ナトリウム水溶液４７７．６ｋｇを加え、ｐＨ７．０とし、３０分間攪拌、３０分間静置の後、分液した。実施例１と同様に算出された分液速度は０．７ｍ／ｈｒであった。有機層に１５％食塩水７６２．４ｋｇを加えて、内温を６０℃とした。３０分間攪拌、３０分間静置した後、分液した。実施例１と同様に算出された分液速度は０．８ｍ／ｈｒであった。有機層に１５％食塩水７６２．４ｋｇを加えて、内温を６０℃とした。３０分攪拌の後、３０分間静置して、分液した。実施例１と同様に算出された分液速度は１．２ｍ／ｈｒであった。さらに有機層に１５％食塩水７６２．４ｋｇを加えて、内温を６０℃とした。３０分間攪拌、３０分間静置の後、分液した。実施例１と同様に算出された分液速度は４．３ｍ／ｈｒであった。

有機層にクロルベンゼン２６５．４ｋｇ仕込み、減圧濃縮により酢酸エチルとクロルベンゼンを２９５．０ｋｇ留出させた。クロルベンゼン７４３．２ｋｇ、活性炭２．４ｋｇおよびγ−アルミナ６．５ｋｇを仕込み、７５℃で３０分間攪拌した。その後、同温で濾別後、廃アルミナ・廃活性炭をクロルベンゼン５３．１ｋｇで洗浄し、合一した。減圧濃縮により、クロルベンゼン６９７．２ｋｇを留出させた後、２０℃まで冷却し、１５〜２０℃で１時間攪拌した。結晶を濾別し、ジブチルヒドロキシトルエン０．７３ｋｇを溶解したクロルベンゼン溶液１５９．３ｋｇで洗浄し、湿結晶６８．９ｋｇを得た。減圧乾燥後、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン５７．９ｋｇを得た。ＬＣ面百値は９９．９５％、収率は８８．３％であった。

＜比較例３＞
反応容器にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド８５．５ｋｇ、メタクリル酸２９．５ｋｇおよびジブチルヒドロキシトルエン０．０５ｋｇを仕込み、−５℃まで冷却した。塩化チオニル４０．８ｋｇを−４．３〜−２．３℃で４．２時間かけて滴下し、−７．６〜−２．３℃で１時間保温した。未精製の４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン（ＬＣ面百値：９９．３９％）４８．０ｋｇをジメチルアセトアミド９８．９ｋｇに溶解した溶液を−７．６〜−０．８℃で、５．９時間かけて滴下した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１３．５ｋｇで容器を洗浄して合一し、−２．０〜−０．８℃で１時間保温した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチル３６７．６ｋｇおよび水３３６．０ｋｇの混合溶液中に、２０℃以下で滴下した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２２．５ｋｇで容器を洗浄し、合一した後、１６％炭酸ナトリウム水溶液４８９．１ｋｇでｐＨ７．１とした。３０分間攪拌、３０分間静置した後、分液した。実施例１と同様に算出された分液速度は０．６２ｍ／ｈｒであった。有機層に１５％食塩水７６２．４ｋｇを加えて、内温を６０℃とした。３０分間攪拌、３０分間静置した後、分液した。実施例１と同様に算出された分液速度は０．６２ｍ／ｈｒであった。有機層に１５％食塩水７６２．４ｋｇを加えて、内温を６０℃とした。３０分間攪拌、３０分間静置した後、分液した。実施例１と同様に算出された分液速度は０．５ｍ／ｈｒであった。有機層に１５％食塩水７６２．４ｋｇを加えて、内温を６０℃とした。３０分間攪拌、３０分間静置の後、分液した。実施例１と同様に算出された分液速度は０．７５ｍ／ｈｒであった。さらに有機層に１５％食塩水７６２．４ｋｇを加えて、内温を６０℃とした。３０分間攪拌、３０分間静置の後、分液した。実施例１と同様に算出された分液速度は１．０ｍ／ｈｒであった。

有機層にクロルベンゼン２６５．４ｋｇ仕込み、減圧濃縮により酢酸エチルとクロルベンゼンを３０９．２ｋｇ留出させた。次にクロルベンゼン７５５．８ｋｇ、活性炭２．４ｋｇおよびγ−アルミナ６．５ｋｇを仕込み、７５℃で３０分間攪拌した。その後、同温で濾別し、廃アルミナ・廃活性炭をクロルベンゼン５３．１ｋｇで洗浄した。減圧濃縮により、クロルベンゼン６８４．１ｋｇを留出させた後、２０℃まで冷却し、１５〜２０℃で１時間攪拌した。結晶を濾別し、ジブチルヒドロキシトルエン０．７３ｋｇを溶解させたクロルベンゼン溶液１５９．３ｋｇで洗浄し、湿結晶６７．０ｋｇを得た。減圧乾燥後、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン５８．６ｋｇを得た。ＬＣ面百値は９９．９５％、収率は８９．４％であった。

＜比較例４＞
反応容器にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド８５．５ｋｇ、メタクリル酸２９．５ｋｇおよびジブチルヒドロキシトルエン０．０５ｋｇを仕込み、−５℃まで冷却した。塩化チオニル４０．８ｋｇを−６．４〜−３．２℃で３．８時間かけて滴下し、−９．１〜−４．２℃で１時間保温した。未精製の４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン（ＬＣ面百値：９９．３９％）４８．０ｋｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド９８．９ｋｇに溶解させた溶液を−９．２〜−０．９℃で５．７時間かけて滴下し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１３．５ｋｇで容器を洗浄後合一し、０．２〜１．７℃で２時間保温した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチル３１０．０ｋｇ、炭酸ナトリウム９１．０ｋｇおよび水８１６．０ｋｇの混合溶液中に、２０℃以下で滴下した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２２．５ｋｇで容器を洗浄後合一し、３０分間攪拌、３０分間静置の後、分液した。分液性は非常に悪かった。分液した後、有機層に活性炭２．４ｋｇおよび１０％食塩水７２０ｋｇを加えて、３０分間攪拌した。ラジオライト６．７ｋｇをプレコートした濾過機で濾別し、廃活性炭を酢酸エチル４３．２ｋｇで洗浄し、得られた濾液、洗液を合一し、攪拌の後、３０分間静置、分液した。実施例１と同様に算出された分液速度は０．１ｍ／ｈｒであった。水層を分液した後、有機層に１０％食塩水７２０ｋｇで洗浄し、静置後、分液した。実施例１と同様に算出された分液速度は０．１ｍ／ｈｒ以下であった。

有機層にクロルベンゼン４９３．７ｋｇ仕込み、減圧濃縮により酢酸エチルとクロルベンゼン５９４．６ｋｇおよびγ−アルミナ６．５ｋｇを仕込み、８０℃で３０分間攪拌した。同温で濾別後、廃アルミナをクロルベンゼン３２．２ｋｇで洗浄し、合一した。減圧濾過により、クロルベンゼン５８３．４ｋｇを留出させた後、２０℃まで冷却し、１５〜２０℃で１時間攪拌した。結晶を濾別し、ジブチルヒドロキシトルエン０．７３ｋｇを溶解させたクロルベンゼン溶液１５９．３ｋｇで洗浄し、湿結晶７９．０ｋｇを得た。減圧乾燥後、Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン５９．６ｋｇを得た。ＬＣ面百値は９９．９５％、収率は９０．８％であった。

＜比較例５＞
反応容器にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド８５．５ｋｇ、メタクリル酸２９．５ｋｇおよびジブチルヒドロキシトルエン０．０５ｋｇを仕込み、−５℃まで冷却した。塩化チオニル４０．８ｋｇを−４．１〜−３．９℃で４．０時間かけて滴下し、−６．９〜−４．１℃で１時間保温した。未精製の４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン（ＬＣ面百値：９９．３９％）４８．０ｋｇをジメチルアセトアミド９８．９ｋｇに溶解させた溶液を−６．９〜−３．０℃で６．１時間かけて滴下し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１３．５ｋｇで容器を洗浄後合一し、−４．８〜−３．０℃で１時間保温した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチル３６７．６ｋｇおよび水３３６．０ｋｇの混合溶液中に、２０℃以下で滴下した。容器をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２２．５ｋｇで洗浄後合一し、１６％炭酸ナトリウム水溶液４７７．６ｋｇでｐＨ７．０とした。３０分間攪拌後、３０分間静置の後、分液した。実施例１と同様に算出された分液速度は０．７ｍ／ｈｒであった。有機層に１０％食塩水７２０ｋｇを加えて、３０分間攪拌、３０分間静置の後、分液した。実施例１と同様に算出された分液速度は０．１ｍ／ｈであった。

今回開示された実施の形態、実施例および比較例は全ての点で例示であって制限的なものではないと考えられるべきである。本発明の範囲は上記した説明ではなくて特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内での全ての変更が含まれることが意図される。

Claims (3)

1. メタノールおよび水の混合溶媒中で結晶化させた４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンと、メタクリル酸クロライドとを反応させることを特徴とするＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの製造方法。
2. 前記混合溶媒が、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン１重量部に対して５〜７倍容量部のメタノールおよび３〜５倍容量部の水からなる、請求項１に記載のＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの製造方法。
3. ４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンおよびメタクリル酸クロライドとの反応溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである、請求項１または２に記載のＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの製造方法。