JP2775053B2 - モルフィン類を含有する外用製剤 - Google Patents
モルフィン類を含有する外用製剤Info
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- JP2775053B2 JP2775053B2 JP63206947A JP20694788A JP2775053B2 JP 2775053 B2 JP2775053 B2 JP 2775053B2 JP 63206947 A JP63206947 A JP 63206947A JP 20694788 A JP20694788 A JP 20694788A JP 2775053 B2 JP2775053 B2 JP 2775053B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はモルフィン類の外用製剤に関し、更に詳しく
は、中鎖脂肪酸モノグリセリドを製剤全重量に対して少
なくとも25重量％添加することを特徴とするモルフィン
類の外用製剤に関する。
は、中鎖脂肪酸モノグリセリドを製剤全重量に対して少
なくとも25重量％添加することを特徴とするモルフィン
類の外用製剤に関する。
従来技術 モルフィンに代表される麻薬類は手術後の疼痛や癌末
期の疼痛を和らげる為に使用されているが、作用の持続
時間が短く、１日に何回も投与する必要があった。これ
を解決する為に、持続性の内服製剤が最近開発されて脚
光を浴びている。
期の疼痛を和らげる為に使用されているが、作用の持続
時間が短く、１日に何回も投与する必要があった。これ
を解決する為に、持続性の内服製剤が最近開発されて脚
光を浴びている。
然し乍ら、元来麻薬を必要とするのは末期癌患者に多
く、かれらは経口的に薬を服用するものが困難である場
合が多い。従って、長時間全身作用の期待されるモルフ
ィン類の外用製剤の開発が強く望まれているが、幾つか
の技術的開示はあるものの、未だ開発されていない。
く、かれらは経口的に薬を服用するものが困難である場
合が多い。従って、長時間全身作用の期待されるモルフ
ィン類の外用製剤の開発が強く望まれているが、幾つか
の技術的開示はあるものの、未だ開発されていない。
特開昭第61−83116号には、炭素数８〜15の飽和もし
くは不飽和の脂肪アルコールまたは脂肪酸がオピオイド
の経皮吸収を増進させる効果のあることを示唆してい
る。然し乍ら、炭素数８〜15の脂肪アルコールまたは脂
肪酸の中には皮膚に対する刺激性や不快臭を有するもの
が有り、経皮吸収製剤の基剤あるいは添加剤としては必
ずしも好ましいものではない。
くは不飽和の脂肪アルコールまたは脂肪酸がオピオイド
の経皮吸収を増進させる効果のあることを示唆してい
る。然し乍ら、炭素数８〜15の脂肪アルコールまたは脂
肪酸の中には皮膚に対する刺激性や不快臭を有するもの
が有り、経皮吸収製剤の基剤あるいは添加剤としては必
ずしも好ましいものではない。
発明の解決する課題 以上述べたように、モルフィン類の経皮吸収型製剤は
その開発が強く望まれていたにも関わらず、吸収促進剤
の安全性に問題があったり経皮的吸収率が低い等の問題
があり、未だ開発されていないのが現状である。本発明
者らはモルフィン類が麻薬であることを配慮し、使用済
み製剤中の残存モルフィン量が無視しうる程度まで、モ
ルフィンの経皮吸収性を高める研究を重ねた。
その開発が強く望まれていたにも関わらず、吸収促進剤
の安全性に問題があったり経皮的吸収率が低い等の問題
があり、未だ開発されていないのが現状である。本発明
者らはモルフィン類が麻薬であることを配慮し、使用済
み製剤中の残存モルフィン量が無視しうる程度まで、モ
ルフィンの経皮吸収性を高める研究を重ねた。
課題を解決する手段 本発明者らは以上の点に鑑み、鋭意研究を重ねた結
果、モルフィン類に中鎖脂肪酸モノグリセリド混合すれ
ば、モルフィン類の経皮吸収性が飛躍的に改善されるこ
とを見出し、本発明を完成した。さらに詳しくは、モル
フィン類0.05〜10重量％に対して、中鎖脂肪酸モノグリ
セリド25〜99.95重量％宛を使用することができる。中
鎖脂肪酸モノグリセリドは皮膚に対する安全性（皮膚刺
激性が低いなど）が比較的高く、無臭性なので皮膚外用
剤の添加物としては好適である。
果、モルフィン類に中鎖脂肪酸モノグリセリド混合すれ
ば、モルフィン類の経皮吸収性が飛躍的に改善されるこ
とを見出し、本発明を完成した。さらに詳しくは、モル
フィン類0.05〜10重量％に対して、中鎖脂肪酸モノグリ
セリド25〜99.95重量％宛を使用することができる。中
鎖脂肪酸モノグリセリドは皮膚に対する安全性（皮膚刺
激性が低いなど）が比較的高く、無臭性なので皮膚外用
剤の添加物としては好適である。
本発明においてモリフィン類とは塩類モルフィン、硫
酸モルフィンおよびノルモルフィンを意味し、これらは
単独または混合物で用いることが可能である。
酸モルフィンおよびノルモルフィンを意味し、これらは
単独または混合物で用いることが可能である。
本発明において中鎖脂肪酸とは炭素数６〜12の飽和ま
たは不飽和脂肪酸を意味し、具体的にはカプロン酸、エ
ナント類、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウ
ンデシル酸、ラウリン酸などが例示される。また、中鎖
脂肪酸モノ−、ジ−またはトリグリセリドとは中鎖脂肪
酸とグリセリンとのモノ−、ジ−またはトリエステルを
意味する。例えば、本発明で吸収促進剤として用いる中
鎖脂肪酸モノグリセリドとしては炭素数６〜12の飽和ま
たは不飽和脂肪酸とグリセリンとのエステルを意味し、
とりわけグリセリンモノオクタノエート（以下、GMOと
言う）が好適である。
たは不飽和脂肪酸を意味し、具体的にはカプロン酸、エ
ナント類、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウ
ンデシル酸、ラウリン酸などが例示される。また、中鎖
脂肪酸モノ−、ジ−またはトリグリセリドとは中鎖脂肪
酸とグリセリンとのモノ−、ジ−またはトリエステルを
意味する。例えば、本発明で吸収促進剤として用いる中
鎖脂肪酸モノグリセリドとしては炭素数６〜12の飽和ま
たは不飽和脂肪酸とグリセリンとのエステルを意味し、
とりわけグリセリンモノオクタノエート（以下、GMOと
言う）が好適である。
本発明において重要なのはモノフィン類と中鎖脂肪酸
モノグリセリドとの添加比率であり、該重量比（0.05〜
10）：（25〜99.95）の範囲で使用されている限り、そ
の他の添加剤を任意に使用することが可能であり、また
本製剤を貼布用基剤などに保持させて貼布剤とすること
も可能である。中鎖脂肪酸モノグリセリドの添加比が前
記下限以下では吸収促進効果が不充分となる。
モノグリセリドとの添加比率であり、該重量比（0.05〜
10）：（25〜99.95）の範囲で使用されている限り、そ
の他の添加剤を任意に使用することが可能であり、また
本製剤を貼布用基剤などに保持させて貼布剤とすること
も可能である。中鎖脂肪酸モノグリセリドの添加比が前
記下限以下では吸収促進効果が不充分となる。
中鎖脂肪酸モノグリセリドの使用量によっては基剤と
しての役割を果たす場合もある。その他の基剤としては
親水性または親油性いずれの基剤も使用可能であるが、
概して親油性基剤が本発明目的には好適である。例え
ば、グリセリン、ステアリルアルコール、ステアリン
酸、グリセリン中鎖脂肪酸ジグリセリド、中鎖脂肪酸ト
リグリセリド、高級脂肪酸モノグリセリド、イソプロピ
ルミリステート、ジエチルセバケート、２−オクチルド
デシルミリステート、ジイソプロピルアジペート、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール、ヒマシ
油、オリーブ油、セレシン、密ロウ、流動パラフィン、
白色ワセリン等外用製剤の基剤として公知のものを使用
すれば良い。また、所望により、防腐剤、pH調節剤、安
定化剤、界面活性剤、香料、着色剤等を更に添加しても
良い。
しての役割を果たす場合もある。その他の基剤としては
親水性または親油性いずれの基剤も使用可能であるが、
概して親油性基剤が本発明目的には好適である。例え
ば、グリセリン、ステアリルアルコール、ステアリン
酸、グリセリン中鎖脂肪酸ジグリセリド、中鎖脂肪酸ト
リグリセリド、高級脂肪酸モノグリセリド、イソプロピ
ルミリステート、ジエチルセバケート、２−オクチルド
デシルミリステート、ジイソプロピルアジペート、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール、ヒマシ
油、オリーブ油、セレシン、密ロウ、流動パラフィン、
白色ワセリン等外用製剤の基剤として公知のものを使用
すれば良い。また、所望により、防腐剤、pH調節剤、安
定化剤、界面活性剤、香料、着色剤等を更に添加しても
良い。
所定量のモルフィン鎖を中鎖脂肪酸モノグリセリド中
または中鎖脂肪酸モノグリセリドと上記基剤との混合物
中に均一に分散または溶解させて本発明製剤を得るが、
本発明製剤は適当な貼布用支持体、例えばシリコン系ゴ
ム、カルボキシビニルポリマー、ポリウレタン等に保持
させても良い。
または中鎖脂肪酸モノグリセリドと上記基剤との混合物
中に均一に分散または溶解させて本発明製剤を得るが、
本発明製剤は適当な貼布用支持体、例えばシリコン系ゴ
ム、カルボキシビニルポリマー、ポリウレタン等に保持
させても良い。
以下に実施例および実験例を示し本発明を更に詳しく
説明するが、これらは本発明を何等制限するものではな
い。
説明するが、これらは本発明を何等制限するものではな
い。
実施例１ 塩酸モルフィン100mgとGMO（ニッコールMGK:日光ケミ
カルズ株式会社製）9.9gを加えて均一に分散させ、本発
明懸濁剤10gを得る。
カルズ株式会社製）9.9gを加えて均一に分散させ、本発
明懸濁剤10gを得る。
以下同様にして下記処方の本発明製剤を得る。
実施例２ 硫酸モルフィン ５％ GMO 95％ 実施例３ ノルモルフィン 10％ GMO 50％ 流動パラフィン 40％ 実施例４ 塩酸モルフィン 0.5％ GMO 25％ グリセリントリラウレート 74.5％ 実施例５ 硫酸モルフィン 0.1％ GMO 99.9％ 実施例６ ノルモルフィン ２％ GMO 75％ 白色ワリセン 23％ 実施例７ 塩酸モルフィン ５％ GMO 50％ グリセリンジラウレート 45％ 作用・効果 実験例１ 試験検体0.6gを10cm2の不織布に塗布・浸透させ、SD系
雄性ラット（体重約300g）腹部に貼付し、その上を絆創
膏で固定した。貼付後、2,4,6,8,12,24時間に尾静脈あ
るいは頸静脈より0.25〜0.5m1採血し、血漿分離してHPL
Cにより血漿中濃度を測定した。
雄性ラット（体重約300g）腹部に貼付し、その上を絆創
膏で固定した。貼付後、2,4,6,8,12,24時間に尾静脈あ
るいは頸静脈より0.25〜0.5m1採血し、血漿分離してHPL
Cにより血漿中濃度を測定した。
［HPLC条件］ カラム：デベロジルODS−5K 移動相:pH2.1、リン酸緩衝液／アセトニトリル（74/2
6） 流速:1.0m1/分 検出法：電気化学検出（820mV） 試験検体としては実施例１〜７の各製剤および以下に示
す対照製剤１〜７を用いた。
6） 流速:1.0m1/分 検出法：電気化学検出（820mV） 試験検体としては実施例１〜７の各製剤および以下に示
す対照製剤１〜７を用いた。
対照製剤１ 塩酸モルフィン １％ 精製水 99％ 対照製剤２ 硫酸モルフィン ５％ 精製水 95％ 対照製剤３ ノルモルフィン 10％ 水性ゲル 90％ 対照製剤４ 塩酸モルフィン 0.5％ GMO 15％ グリセリントリラウレート 84.5％ 対照製剤４′ 塩酸モルフィン 0.5％ グリセリントリラウレート 99.5％ 対照製剤５ 硫酸モルフィン 0.1％ イソプロピルミリステート 99.9％ 対照製剤５′ 硫酸モルフィン 0.1％ ジエチルセバケート 99.9％ 対照製剤６ ノルモルフィン ２％ 精製水 78％ エタノール 10％ プロピレングリコール 10％ 対照製剤７ 塩酸モルフィン ５％ グリセリンモノパルミテート 95％ 測定結果を表１に示す。但し、表中で用いたAUCとは
血中濃度−時間曲線下面積（Area Under the blood con
centration−time Curve）の略であり、生物学的利用性
を示す指標である。
血中濃度−時間曲線下面積（Area Under the blood con
centration−time Curve）の略であり、生物学的利用性
を示す指標である。
効果 実験結果から明らかなように、本発明製剤は対照製剤
と比較して約2.5倍〜約10倍利用性の高いことが判明
し、中鎖脂肪酸モノグリセリドが優れた吸収促進剤であ
ることが確認された。
と比較して約2.5倍〜約10倍利用性の高いことが判明
し、中鎖脂肪酸モノグリセリドが優れた吸収促進剤であ
ることが確認された。
実験例２ 本発明製剤の吸収率および生物学的利用率を確認する
為に、実施例２と対照製剤２について実験例１と同様の
試験を行ない、24時間後に製剤をラットより除去して、
製剤中に残存する薬物量をHPLCにて測定した。製剤中の
初期薬物量（25mg/10cm2）から残存薬物量を差し引いて
見掛け吸収率（％）を求めた。以上の実験をラット５匹
について実施し、平均値を表２に示す。また、比較の為
に静脈内投与のAUCを100とした時の各製剤の生物学的利
用率（％）を表２に合わせて示す。
為に、実施例２と対照製剤２について実験例１と同様の
試験を行ない、24時間後に製剤をラットより除去して、
製剤中に残存する薬物量をHPLCにて測定した。製剤中の
初期薬物量（25mg/10cm2）から残存薬物量を差し引いて
見掛け吸収率（％）を求めた。以上の実験をラット５匹
について実施し、平均値を表２に示す。また、比較の為
に静脈内投与のAUCを100とした時の各製剤の生物学的利
用率（％）を表２に合わせて示す。
［HPLC条件］ カラム：テベロジルODS−5K 移動相:pH2.1、リン酸緩衝液／アセトニトリル（74/2
6） 流速:1.0m1/分 検出法:UV（285nm） 効果 投与24時間後に本発明製剤中に残存する薬物量は約３
％であり、殆ど無視しうる程度であった。また、静脈内
投与時のAUC比較でも殆ど遜色なく、静脈内投与に匹敵
する利用率であることが判明した。
6） 流速:1.0m1/分 検出法:UV（285nm） 効果 投与24時間後に本発明製剤中に残存する薬物量は約３
％であり、殆ど無視しうる程度であった。また、静脈内
投与時のAUC比較でも殆ど遜色なく、静脈内投与に匹敵
する利用率であることが判明した。
実施例８ 低温硬化型の二液性シリコン系ゴム（二液型RTVゴムK
E109:信越化学工業株式会社製）81.8gに硬化剤8.2gを加
えて混合し、これに別途調製した硫酸モルヒネ1gをGMO1
0gに混合した均一分散液を添加し、均一に混合する。脱
泡したのち室温で硬化させて硫酸モルヒネを含有するシ
リコンマトリックスを得る。
E109:信越化学工業株式会社製）81.8gに硬化剤8.2gを加
えて混合し、これに別途調製した硫酸モルヒネ1gをGMO1
0gに混合した均一分散液を添加し、均一に混合する。脱
泡したのち室温で硬化させて硫酸モルヒネを含有するシ
リコンマトリックスを得る。
実施例９ 天然ゴム10g、粘着付与樹脂10g、軟化剤1gを均一に混
合し、これに別途調製した硫酸モルヒネ1gをGMO28gに懸
濁した液を加え、均一に混合したのち基剤フィルムに塗
布しテープ剤を得る。
合し、これに別途調製した硫酸モルヒネ1gをGMO28gに懸
濁した液を加え、均一に混合したのち基剤フィルムに塗
布しテープ剤を得る。
実施例10 グリセリン20g、酸化チタン5g、20％ポリビニルアル
コール水溶液20gを加え、均一に混合して、別途調製し
た硫酸モルヒネ5gをGMO50gに懸濁した液を加え、均一に
混合してペースト状物を不織布上に塗布してパップ剤を
得る。
コール水溶液20gを加え、均一に混合して、別途調製し
た硫酸モルヒネ5gをGMO50gに懸濁した液を加え、均一に
混合してペースト状物を不織布上に塗布してパップ剤を
得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭61−83116（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−107916（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−223119（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−225319（ＪＰ，Ａ) 米国特許4746515（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/485 A61K 47/14
Claims (5)
- 【請求項１】中鎖脂肪酸モノグリセリドを製剤全重量に
対して、50〜99.95重量％添加することを特徴とするモ
ノフィン類の外用製剤。 - 【請求項２】中鎖脂肪酸モノグリセリドを製剤全重量に
対して75重量％添加する、請求項１記載の製剤。 - 【請求項３】中鎖脂肪酸モノグリセリドとしてグリセリ
ンモノオクタノエートを含有する、請求項１または２記
載の製剤。 - 【請求項４】モルフィン類を製剤全重量に対して、0.05
〜10重量％含有する、請求項１〜３のいずれかに記載の
製剤。 - 【請求項５】モルフィン類が塩酸モノフィン、硫酸モル
フィンまたはノルモルフィンの１種以上である、請求項
１〜４のいずれかに記載の製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63206947A JP2775053B2 (ja) | 1988-08-19 | 1988-08-19 | モルフィン類を含有する外用製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63206947A JP2775053B2 (ja) | 1988-08-19 | 1988-08-19 | モルフィン類を含有する外用製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0256429A JPH0256429A (ja) | 1990-02-26 |
| JP2775053B2 true JP2775053B2 (ja) | 1998-07-09 |
Family
ID=16531664
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63206947A Expired - Fee Related JP2775053B2 (ja) | 1988-08-19 | 1988-08-19 | モルフィン類を含有する外用製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2775053B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008108286A1 (ja) | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Teika Pharmaceutical Co., Ltd. | 経皮吸収医薬組成物、医薬組成物貯蔵ユニットおよびこれを利用する経皮吸収製剤 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0748629A4 (en) * | 1994-03-11 | 1997-08-20 | Sekisui Chemical Co Ltd | PERCUTANEOUS ABSORPTION PLATTER COMPRISING A MORPHINE ACID ADDED SALT |
| TWI384086B (zh) * | 2004-03-15 | 2013-02-01 | Ulvac Inc | Film forming apparatus and thin film forming method |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4746515A (en) | 1987-02-26 | 1988-05-24 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using glycerol monolaurate |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA856002B (en) * | 1984-08-10 | 1987-04-29 | Du Pont | Transdermal delivery of opioids |
| JPH0735332B2 (ja) * | 1986-02-25 | 1995-04-19 | 久光製薬株式会社 | 外用クリ−ム製剤 |
| JP2521091B2 (ja) * | 1986-06-18 | 1996-07-31 | 日研化学株式会社 | カテコ−ルアミン類の外用製剤 |
| US4816258A (en) * | 1987-02-26 | 1989-03-28 | Alza Corporation | Transdermal contraceptive formulations |
-
1988
- 1988-08-19 JP JP63206947A patent/JP2775053B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4746515A (en) | 1987-02-26 | 1988-05-24 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using glycerol monolaurate |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008108286A1 (ja) | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Teika Pharmaceutical Co., Ltd. | 経皮吸収医薬組成物、医薬組成物貯蔵ユニットおよびこれを利用する経皮吸収製剤 |
| US9326979B2 (en) | 2007-03-02 | 2016-05-03 | Teika Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicinal composition for transdermal absorption, medicinal composition storing unit and transdermal absorption preparation using the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0256429A (ja) | 1990-02-26 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |