JP5264716B2 - 化合物およびその標的に関連する組成物および方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2006年6月9日に出願された米国特許仮出願第60/812,270号の優先権の恩典を主張するものであり、参照することによりその内容が本明細書に組み入れられる。
本発明は、新しい化学化合物、それらの発見方法、およびそれらの治療用途に関する。特に、本発明は、ベンゾジアゼピン誘導体および関連化合物、ならびにベンゾジアゼピン誘導体および関連化合物を、プログラム細胞死、自己免疫、炎症、過剰増殖等の過程の制御不全に伴う多くの状態を治療するための治療薬として使用する方法を提供する。
多細胞生物は、細胞数の正確な調節を司っている。細胞増殖と細胞死との間のバランスが、このホメオスタシスを実現する。細胞死は、壊死を介して、またはアポトーシスとして知られる細胞の自殺という形態によって、ほぼあらゆる種類の脊椎動物細胞で起こる。アポトーシスは、共通の遺伝的にプログラムされた細胞死の機構に関与する、様々な細胞外および細胞内のシグナルによって引き起こされる。
本発明は、新しい化学化合物、それらの発見方法、およびそれらの治療用途に関する。特に、本発明は、ベンゾジアゼピン誘導体および関連化合物、ならびにベンゾジアゼピン誘導体および関連化合物を、プログラム細胞死、自己免疫、炎症、過剰増殖等の過程の制御不全に伴う多くの状態を治療するための治療薬として使用する方法を提供する。かかる化合物および用途は本願を通して記載され、多種多様な組成物および適用を表す。
で表される化合物であって、
その塩、ならびにRおよびSの鏡像異性形態の両方、およびそれらのラセミ混合物を含み、
式中、
A1はH、Br、Cl、NO2、またはCF3であり、
R1はCH3またはHであり、R2は
であり、
R3はH、Br、Cl、NO2、またはCF3であり、
R4はフェニル、
であり、
R5はCH3、‐CH2CH3、‐(CH2)2CH3、‐CH(CH3)2、‐(CH2)3CH3、‐C(CH3)3、フェニル、フェノキシ、ヒドロキシフェニル、Br、FまたはClであり、
R6はH、Br、Cl、F、‐OCH3、または‐OCH(CH3)2であり、
XはCH2、またはNHであり、
ただし、A1およびR3のうちの少なくとも1つはHではない、化合物を提供する。
で表される化合物であって、
その塩、ならびにRおよびSの鏡像異性形態の両方、およびそれらのラセミ混合物を含み、
式中、
R1はCH3またはHであり、
R2は
であり、
R3はBr、Cl、F、‐OCH3、または‐OCH(CH3)2である、化合物を提供する。
で表される化合物であって、
その塩、ならびにRおよびSの鏡像異性形態の両方、およびそれらのラセミ混合物を含み、
式中、
A1はHまたはClであり、
R1はHまたはCH3であり、
R2は
であり
R3はHまたはBrであり、
ただし、A1およびR3のうちの少なくとも1つはHではない、化合物を提供する。
で表される化合物であって、
その塩、ならびにRおよびSの鏡像異性形態の両方、およびそれらのラセミ混合物を含み、
式中、
A1はHまたは‐NO2であり、
R1はHまたはCH3であり、
R2は
であり、
R3はH、‐NO2、またはCF3であり、
ただし、A1およびR3のうちの少なくとも1つはHではない、化合物を提供する。
[本発明101]
以下の化学式
で表される化合物であって、
その塩、ならびにRおよびSの鏡像異性形態の両方、およびそれらのラセミ混合物を含み、
式中、
A 1 はH、Br、Cl、NO 2 、またはCF 3 であり、
R 1 はCH 3 またはHであり、
R 2 は
であり、
R 3 はH、Br、Cl、NO 2 、またはCF 3 であり、
R 4 はフェニル、
であり、
R 5 はCH 3 、‐CH 2 CH 3 、‐(CH 2 ) 2 CH 3 、‐CH(CH 3 ) 2 、‐(CH 2 ) 3 CH 3 、‐C(CH 3 ) 3 、フェニル、フェノキシ、ヒドロキシフェニル、Br、F、またはClであり、
R 6 はH、Br、Cl、F、‐OCH 3 、または‐OCH(CH 3 ) 2 であり、
XはCH 2 、またはNHであり、
ただし、A 1 およびR 3 のうちの少なくとも1つはHではない、
化合物。
[本発明102]
A 1 はClまたはNO 2 であり、R 3 はHである、本発明101の化合物。
[本発明103]
A 1 はHであり、R 3 はClまたはNO 2 である、本発明101の化合物。
[本発明104]
R 2 は
である、本発明101〜103のいずれかの化合物。
[本発明105]
XはCH 2 である、本発明101〜104のいずれかの化合物。
[本発明106]
XはNHである、本発明101〜104のいずれかの化合物。
[本発明107]
R 4 はフェニル、
である、本発明101〜106のいずれかの化合物。
[本発明108]
からなる群から選択される、本発明101の化合物。
[本発明109]
からなる群から選択される、本発明101の化合物。
[本発明110]
本明細書に示す表1、2、3、または4のいずれか1つに列記された化合物である、本発明101の化合物。
[本発明111]
以下の化学式
で表される化合物であって、
その塩、ならびにRおよびSの鏡像異性形態の両方、およびそれらのラセミ混合物を含み、
式中、
R 1 はCH 3 またはHであり、
R 2 は
であり、
R 3 はBr、Cl、F、‐OCH 3 、または‐OCH(CH 3 ) 2 である、
化合物。
[本発明112]
R 2 は
である、本発明111の化合物。
[本発明113]
からなる群から選択される、本発明111の化合物。
[本発明114]
以下の化学式
で表される化合物であって、
その塩、ならびにRおよびSの鏡像異性形態の両方、およびそれらのラセミ混合物を含み、
式中、
A 1 はHまたはClであり、
R 1 はHまたはCH 3 であり、
R 2 は
であり、
R 3 はHまたはBrであり、
ただし、A 1 およびR 3 のうちの少なくとも1つはHではない、
化合物。
[本発明115]
A 1 はHであり、R 3 はBrである、本発明114の化合物。
[本発明116]
からなる群から選択される、本発明114の化合物。
[本発明117]
以下の化学式
で表される化合物であって、
その塩、ならびにRおよびSの鏡像異性形態の両方、およびそれらのラセミ混合物を含み、
式中、
A 1 はHまたは‐NO 2 であり、
R 1 はHまたはCH 3 であり、
R 2 は
であり、
R 3 はH、‐NO 2 、またはCF 3 であり、
ただし、A 1 およびR 3 のうちの少なくとも1つはHではない、
化合物。
[本発明118]
A 1 はHであり、R 3 は‐NO 2 またはCF 3 である、本発明117の化合物。
[本発明119]
からなる群から選択される、本発明117の化合物。
[本発明120]
本発明101〜119のいずれかの化合物、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
[本発明121]
免疫疾患、過剰増殖性疾患、および慢性炎症状態からなる群から選択される疾患を治療する方法であって、
本発明101〜119のいずれかの化合物の有効量を、それを必要とする、前記免疫疾患、前記過剰増殖性疾患、または前記慢性炎症状態を罹患する対象に投与する段階を含む、方法。
[本発明122]
疾患は、移植片対宿主病、関節リウマチ、および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される免疫疾患である、本発明121の方法。
[本発明123]
過剰増殖性疾患は癌である、本発明121の方法。
[本発明124]
癌は、腫瘍、新生物、リンパ腫、骨髄腫、または白血病である、本発明123の方法。
[本発明125]
疾患は、喘息および乾癬からなる群から選択される慢性炎症状態である、本発明121の方法。
[本発明126]
免疫疾患を治療するための追加の薬剤を投与する段階をさらに含む、本発明122の方法。
[本発明127]
癌を治療するための追加の薬剤を投与する段階をさらに含む、本発明123の方法。
[本発明128]
慢性炎症状態を治療するための追加の薬剤を投与する段階をさらに含む、本発明125の方法。
本発明の理解を容易にするために、多くの用語および言い回しを以下に定義する。
新しい薬剤の種類として、ベンゾジアゼピン化合物が、多くの疾病を治療するために有効な薬物として、広く研究および報告されてきた。例えば、米国特許第4,076823号、4,110,337号、4,495,101号、4,751,223号、および5,776,946号は、あるベンゾジアゼピン化合物が、鎮痛剤および抗炎症剤として有効であると報告している。同様に、米国特許第5,324,726号および米国特許第5,597,915号は、あるベンゾジアゼピン化合物はコレシストキニンおよびガストリンの拮抗薬であるため、特定の消化器疾患を治療するために有用であるかもしれないと報告している。
本発明は、新規の化学化合物、それらの発見方法、およびそれらの治療用途に関する。特に、本発明は、ベンゾジアゼピン誘導体および関連化合物、ならびにベンゾジアゼピン誘導体および関連化合物を、プログラム細胞死、自己免疫、炎症、過剰増殖等の過程の制御不全に伴う多くの状態を治療するための治療薬として使用する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、細胞を化合物に曝露することによりアポトーシスを制御する。化合物の効果は、任意の数の細胞的変化を検出することにより測定することができる。細胞死は、本明細書および当該分野において記載されるように測定することができる。いくつかの実施形態において、細胞株は、密度依存の制限なしに指数関数的増殖を達成するために、適切な細胞培養条件下(例えば、気体(CO2)、温度および培地)で、適切な期間維持される。細胞数および生存率は、トリパンブルー排除法/血球計算、またはMTT染色変換アッセイのような標準的な技法を用いて測定される。あるいは細胞は、アポトーシスまたは壊死における異常を伴う遺伝子または遺伝子産物の発現について分析されてもよい。
本発明の例示的な化合物を以下に提供する。これらの化合物のうちのいずれか1つ以上を、本明細書の他の部分に記載されるように、細胞死に関連する様々な制御異常疾患を治療するために用いることができる。当該化合物は、例えば、薬物スクリーニングアッセイおよびその他の診断法に用いられてもよい。
で表される化合物であって、
その塩、ならびにRおよびSの鏡像異性形態の両方、およびそれらのラセミ混合物を含み、
式中、
A1はH、Br、Cl、NO2、またはCF3であり、
R1はCH3またはHであり、
R2は
であり、
R3はH、Br、Cl、NO2、またはCF3であり、
R4はフェニル、
であり、
R5はCH3、‐CH2CH3、‐(CH2)2CH3、‐CH(CH3)2、‐(CH2)3CH3、‐C(CH3)3、フェニル、フェノキシ、ヒドロキシフェニル、Br、FまたはClであり、
R6はH、Br、Cl、F、‐OCH3、または‐OCH(CH3)2であり、
XはCH2、またはNHであり、
ただし、A1およびR3のうちの少なくとも1つはHではない、化合物を提供する。
で表される化合物であって、
その塩、ならびにRおよびSの鏡像異性形態の両方、およびそれらのラセミ混合物を含み、
式中、
R1はCH3またはHであり、
R2は
であり
R3はBr、Cl、F、‐OCH3、または‐OCH(CH3)2である化合物を提供する。
で表される化合物であって、
その塩、ならびにRおよびSの鏡像異性形態の両方、およびそれらのラセミ混合物を含み、
式中、
A1はHまたはClであり、
R1はHまたはCH3であり、
R2は
であり、
R3はHまたはBrであり、
ただし、A1およびR3のうちの少なくとも1つはHではない、化合物を提供する。
で表される化合物であって、
その塩、ならびにRおよびSの鏡像異性形態の両方、およびそれらのラセミ混合物を含み、
式中、
A1はHまたは‐NO2であり、
R1はHまたはCH3であり、
R2は
であり、
R3はH、‐NO2、またはCF3であり、
ただし、A1およびR3のうちの少なくとも1つはHではない、化合物を提供する。
チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チミタック(Thymitaq);チアゾフリン;チラパザミン;トムデックス;TOP‐53;トポテカン塩酸塩;クエン酸トレミフェン;トラスツズマブ;酢酸トレストロン(Trestolone);リン酸トリシリビン;トリメトレキサート;グルクロン酸トリメトレキサート;トリプトレリン;ツブロゾール塩酸塩;ウラシルマスタード;ウレデパ;バルルビシン;バプレオチド;ベルテポルフィン;ビンブラスチン;硫酸ビンブラスチン;ビンクリスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;ビンデシン硫酸塩;ビネピジン(vinepidine)硫酸塩;ビングリシネート(Vinglycinate)硫酸塩;硫酸ビンロイロシン(Vinleurosine);ビノレルビン酒石酸;硫酸ビンロシジン(Vinrosidine);硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;ゾルビシン塩酸塩;2‐クロロデオキシアデノシン;2’‐デオキシホルマイシン(Deoxyformycin);9‐アミノカンプトテシン;ラルチトレキセド;N‐プロパルギル‐5,8‐ジデアザ葉酸;2‐クロロ‐2’‐アラビノ‐フルオロ‐2’‐デオキシアデノシン;2‐クロロ‐2’‐デオキシアデノシン;アニソマイシン;トリコスタチンA;hPRL‐G129R;CEP‐751;リノミド(linomide);硫黄マスタード;ナイトロジェンマスタード(メクロレタミン);シクロホスファミド;メルファラン(melphalan);クロラムブシル;イホスファミド;ブスルファン;N‐メチル‐N‐ニトロソ尿素(MNU);N、N’‐Bis(2‐クロロエチル)‐N‐ニトロソ尿素(BCNU);N‐(2‐クロロエチル)‐N’‐シクロヘックス(cyclohex)‐イル‐N‐ニトロソ尿素(CCNU);N‐(2‐クロロエチル)‐N’‐(トランス‐4‐メチルシクロヘキシル‐N‐ニトロソ尿素(MeCCNU);N‐(2‐クロロエチル)‐N’‐(ジエチル)エチルホスホン酸‐N‐ニトロソウレア(ホテムスチン);ストレプトゾトシン;ダカルバジン(DTIC);ミトゾロミド;テモゾロマイド;チオテパ;マイトマイシンC;AZQ;アドゼレシン;シスプラチン;カルボプラチン;オルマプラチン;オキサリプラチン;Cl‐973;DWA2114R;JM216;JM335;ビス(白金);トムデックス;アザシチジン;シタラビン;ゲムシタビン;6‐メルカプトプリン;6‐チオグアニン;ヒポキサンチン;テニポシド;9‐アミノカンプトテシン;トポテカン;CPT‐ll;ドキソルビシン;ダウノマイシン;エピルビシン;ダルビシン;ミトキサントロン;ロソキサントロン;ダクチノマイシン(アクチノマイシンD);アムサクリン;ピラゾロアクリジン;オールトランスレチノール;14‐ヒドロキシレトロレチノール;オールトランスレチノイン酸;N‐(4‐ヒドロキシフェニル)レチナミド;13‐シス‐レチノイン酸;3‐メチルTTNEB;9‐シス‐レチノイン酸;フルダラビン(2‐F‐アラ‐AMP);および2‐クロロデオキシアデノシン(2‐Cda)。その他の抗癌剤として、非限定的に、薬学的組成物中の薬学的に許容される担体または希釈剤とともに、抗増殖剤(例えば、ピリトレキシムイソチオネート)、抗前立腺肥大薬(例えばシトグルシド)、良性前立腺過形成治療薬(例えばタムスロシン塩酸塩)、前立腺成長因子阻害剤(例えばペントモン)、および放射性薬剤:フィブリノゲン1125;フルデオキシグルコースF18;フルオロドパF18;インスリンI125;インスリンI131;イオベングアンI123;イオジパミドナトリウムI131;ヨードアンチピリンI131;ヨードコレステロールI131;ヨウ化馬尿酸ナトリウムI123;ヨウ化馬尿酸ナトリウムI125;ヨウ化馬尿酸ナトリウムI131;ヨードピラセトI125;ヨードピラセトI131;イオフェタミン塩酸塩I123;イオメチンI125;イオメチンI131;イオタラム酸ナトリウムI125;イオタラム酸ナトリウムI131;イオチロシン(Iotyrosine)I131;リオチロニンI125;リオチロニンI131;メリソプロール酢酸Hg197;メリソプロール酢酸Hg203;メリソプロールHg197;セレノメチオニンSe75;テクネチウムTc99m三硫化アンチモンコロイド;テクネチウムTc99mビシサート;テクネチウムTc99mジソフェニン;テクネチウムTc99mエチドロン酸;テクネチウムTc99mエキサメタジム;テクネチウムTc99mフリホスミン;テクネチウムTc99mグルセプト酸;テクネチウムTc99mリドフェニン;テクネチウムTc99mメブロフェニン;テクネチウムTc99mメドロン酸;テクネチウムTc99mメドロン酸ジナトリウム;テクネチウムTc99mメルチアジド;テクネチウムTc99mオキシドロネート;テクネチウムTc99mペンテト酸;テクネチウムTc99mペンテト酸カルシウム三ナトリウム;テクネチウムTc99mセスタミビ;テクネチウムTc99mシボロキシム(Siboroxime);テクネチウムTc99mサクシマー;テクネチウムTc99mイオウコロイド;テクネチウムTc99mテボロキシム;テクネチウムTc99mテトロホスミン;テクネチウムTc99mチアジド;サイロキシンI125;サイロキシンI131;トルボビドンI131;トリオレインI125;およびトリオレインI131)が挙げられる。
企図される様々な薬物および薬学的組成物の例示的な実施形態を以下に提供する。
本発明の化合物は、細胞死の制御異常、異常な細胞増殖および過剰増殖に伴う様々な状態を治療するための薬物の調製において有用である。
本発明のいくつかの実施形態において、組成物は単独で投与される一方、いくつかの他の実施形態において、組成物は、好ましくは、少なくとも1つの有効成分/薬剤を含む薬学的製剤中に、上記で定義されたように、固体支持体とともに、またあるいは、1つ以上の薬学的に許容される担体および任意で他の治療薬(例えば、米国特許番号第7,220,739号、7,144,880号および7,125,866号、米国特許出願第11/796,039号、11/662,103号、11/591,324号、11/586,097号、11/585,492号、11/445,010号、11/324,419号、11/176,719号、11/110,228号、10/935,333号、10/886,450号、10/795,535号、10/634,114号、10/427,211号、10/217,878号、および09/767,283号、および米国特許仮出願第60/906,167号、60/906,016号、60/878,519号、60/812,270号、60/802,394号、60/732,045号、60/730,711号、60/704,102号、60/686,348号、60/641,040号、60/607,599号、60/565,788号、および関連する特許出願に記載されるベンゾジアゼピン化合物)とともに、存在する。各担体は、製剤のその他の成分に適合し、対象に有害ではないという意味で「許容される」べきである。
例えば、リポソーム中のカプセル化、微粒子、マイクロカプセル、受容体を介したエンドサイトーシス等、様々な送達システムが公知であり、本発明の治療薬(例えば、上記セクションIIに記載される例示的な化合物)を投与するために用いることができる。送達方法には、非限定的に、動脈内、筋肉内、静脈内、鼻腔内、および経口経路が挙げられる。特定の実施形態において、本発明の薬学的組成物を、治療が必要な領域に局所的に投与することが望ましい可能性があり、これは、例えば、限定されることを意図しないが、外科手術中の局所的注入、注射、またはカテーテルを用いて達成することができる。
本発明は、本明細書に記載される化合物と、1つ以上の追加の活性薬剤との併用投与に関する方法も含む。実際、本発明の化合物を併用投与することにより、従来技術による療法および/または薬学的組成物を増強するための方法を提供することは、本発明のさらなる態様である。併用投与の手順において、薬剤は同時または順次投与されてもよい。一実施形態において、本明細書に記載される化合物は、その他の活性薬剤の前に投与される。薬学的製剤および投与様式は、上述したうちのいずれでもよい。また、2つ以上の併用投与される化学薬剤、生物学的薬剤、または放射線は、それぞれ異なる様式または異なる製剤を用いて投与されてもよい。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物、およびその他の潜在的に有用な化合物は、ATP合成酵素複合体のオリゴマイシン感受性付与タンパク質(OSCP)に対する結合親和性についてスクリーニングされる。特に好ましい実施形態において、組換えOSCPタンパク質に対する結合親和性を測定することにより、本発明の方法における使用のための化合物が選択される。薬剤およびその他の小分子の受容体に対する結合親和性を測定するための、多くの好適なスクリーニングが当該分野において公知である。いくつかの実施形態において、結合親和性スクリーニングは、インビトロ系において行われる。他の実施形態において、これらのスクリーニングは、インビボまたはエクスビボ系において行われる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物の投与後に細胞内ATPレベルを定量することが、当該方法の有効性の指標を提供するが、本発明の好ましい実施形態では、細胞内ATPまたはpHレベルの定量を必要としない。
ある実施形態において、本発明は、a)i.ミトコンドリアを有する標的細胞;およびii.組成物(例えば、上記セクションIIIに記載される例示的な化合物)を提供する段階;および、b)曝露が細胞死をもたらすような条件下で、標的細胞を組成物に曝露する段階を含む、細胞死を制御するための方法(例えば、治療への応用)を提供する。いくつかの実施形態において、標的細胞においてスーパーオキシドのレベルを増加させる、または細胞のATPレベルを変化させるように、組成物はミトコンドリアに結合する。本発明の方法は、特定の標的細胞に限定されない。いくつかの実施形態において、標的細胞は、インビトロの細胞、インビボの細胞、エクスビボの細胞、癌細胞、B細胞、T細胞、および顆粒球からなる群から選択される。本発明は、特定の治療への応用に限定されない。本発明の治療への応用の非限定的な例を、以下のサブセクションに記載する。
特に好ましい実施形態において、本発明の組成物は、多くの状態(例えば、細胞または組織における壊死および/またはアポトーシスの制御異常によって特徴付けられる疾病、異常な細胞増殖および/または過剰増殖によって特徴付けられる疾病等)のうちのいずれか1つ以上を罹患する患者において、疾患細胞または組織においてミトコンドリアATP合成酵素(ミトコンドリアF0F1ATPアーゼと称される)複合体の活性を調節(例えば、阻害または促進)することにより、治療効果を提供することが企図される。さらに好ましい実施形態において、本発明の組成物は、免疫性/慢性炎症状態(例えば、乾癬)を治療するために用いられることが企図される。またさらに好ましい形態において、本発明の組成物は、機能の低下した(例えば、閉塞した)血管を治療するために、狭窄症の治療とともに用いられることが企図される。
免疫疾患および慢性炎症疾患は、細胞増殖制御および/または細胞アポトーシス制御の機能不全に起因することが多い。ミトコンドリアは、細胞アポトーシスの制御および実行において重要な役割を果たす。ミトコンドリア膜透過性遷移孔(MPTP)は、ミトコンドリアの内膜と外膜とを貫通する細孔であり、アポトーシス促進性粒子の制御において機能を果たす。一時的なMPTPの開口が、ミトコンドリアの膜間スペースからのシトクロムcおよびアポトーシス誘導因子の放出をもたらし、結果として細胞アポトーシスが起こる。
表皮の著しい肥厚をもたらし、肥厚した皮膚の脱落を伴う表皮過形成(例えば、過剰な角化細胞の増殖)は、乾癬(例えば、Krueger GC, et al., (1984) J. Am. Acad. Dermatol. 11: 937−947; Fry L. (1988), Brit. J. Dermatol. 119:445−461を参照;各々参照により、そのすべてが本明細書に組み入れられる)のような疾患の特徴であり、また生理的条件下(例えば、傷の回復中)においても発生する。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、機能の低下した(例えば、閉塞した)血管を治療するために、狭窄症の治療とともに用いられる。さらなる実施形態において、本発明の組成物は、機能の低下した心血管を治療するために、狭窄症の治療とともに用いられる。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピン化合物および関連化合物(例えば、セクションIII−例示的な化合物を参照)は、細菌感染症を罹患する対象を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、1つより多くの本発明の化合物が、細菌感染症を罹患する対象を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、疾患細胞または組織内のATP合成酵素複合体(例えば、ミトコンドリアATP合成酵素複合体またはミトコンドリアを持たない生物体における類似体)の活性を、ATP合成酵素複合体(例えば、ミトコンドリアATP合成酵素複合体)のオリゴマイシン感受性付与タンパク質(OSCP)成分/F1への結合を介して調節(例えば、阻害または促進)することにより、細菌感染症を治療する。本発明は、特定の種類の細菌感染症に限定されるものではない。細菌感染症の例として、非限定的に、炭疽病、細菌性髄膜炎、ブルセラ症、カンピロバクター症、ネコ引っ掻き病、コレラ、ジフテリア、流行性発疹チフス、淋病、膿痂疹-レジオネラ症、ライ病(ハンセン病)、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病、類鼻疽症、MRSA感染症、ノカルジア症、百日咳(Pertussis)、百日咳(Whooping Cough)、ペスト、肺炎球菌性肺炎、オウム病、Q熱、ロッキー山発疹熱(RMSF)、サルモネラ症、猩紅熱、細菌性赤痢、梅毒、破傷風、トラコーマ、結核、野兎病、腸チフス、発疹チフスおよび***症が挙げられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも1つの追加的な薬剤とともに、細菌感染症を治療する目的で併用投与される。細菌感染症を治療するための追加的な薬剤の例として、非限定的に、セファロスポリン、マクロライド、ペニシリン、キノロン、スルホンアミドおよび関連化合物、テトラサイクリンが挙げられる。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピン化合物および関連化合物(例えば、セクションIII−例示的な化合物を参照)は、ウイルス感染症を罹患する対象を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、1つより多くの本発明の化合物が、ウイルス感染症を罹患する対象を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、疾患細胞または組織内のATP合成酵素複合体(例えば、ミトコンドリアATP合成酵素複合体またはミトコンドリアを持たない生物体における類似体)の活性を、ATP合成酵素複合体(例えば、ミトコンドリアATP合成酵素複合体)のオリゴマイシン感受性付与タンパク質(OSCP)成分/F1への結合を介して調節(例えば、阻害または促進)することにより、ウイルス感染症を治療する。本発明は、特定の種類のウイルス感染症に限定されるものではない。ウイルス感染症の例として、非限定的に、エイズ、エイズ関連症候群、水疱瘡(水痘)、風邪、サイトメガロウイルス感染症、コロラドダニ熱、デング熱、エボラ出血熱、流行性耳下腺炎、手足口病、肝炎、単純疱疹、帯状疱疹、HPV、インフルエンザ(流感)、ラッサ熱、麻疹、マールブルグウイルス出血熱、伝染性単核球症、おたふく風邪、灰白脊髄炎、進行性多巣性白質脳症、狂犬病、風疹、SARS、天然痘(痘瘡)、ウイルス性脳炎、ウイルス性胃腸炎、ウイルス性髄膜炎、ウイルス性肺炎、ウエストナイル熱、および黄熱病が挙げられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも1つの追加的な薬剤とともに、ウイルス感染症を治療する目的で併用投与される。ウイルス感染症を治療するための追加的な薬剤の例として、非限定的に、ガンシクロビル、インターフェロン‐α‐2b、アシクロビル、ファムシクロビル、およびバラシクロビルが挙げられる。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピン化合物および関連化合物(例えば、セクションIII−例示的な化合物を参照)は、真菌感染症を罹患する対象を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、1つより多くの本発明の化合物が、真菌感染症を罹患する対象を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、疾患細胞または組織内のATP合成酵素複合体(例えば、ミトコンドリアATP合成酵素複合体またはミトコンドリアを持たない生物体における類似体)の活性を、ATP合成酵素複合体(例えば、ミトコンドリアATP合成酵素複合体)のオリゴマイシン感受性付与タンパク質(OSCP)成分/F1への結合を介して調節(例えば、阻害または促進)することにより、真菌感染症を治療する。本発明は、特定の種類の真菌感染症に限定されるものではない。真菌感染症の例として、非限定的に、アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジダ症、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、ヒストプラスマ症、足白癬が挙げられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも1つの追加的な薬剤とともに、真菌感染症を治療する目的で併用投与される。真菌感染症を治療するための追加的な薬剤の例として、非限定的に、ベタメタゾン、ブテナフィン、シクロピロクス、クリオキノール、ヒドロコルチゾン、クロトリマゾール、エコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、ハロプロジン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナフチフィン、ニスタチン、トリアムシノロン、オキシコナゾール、スルコナゾール、テルビナフィン、テルコナゾール、トルナフタート、およびボリコナゾールが挙げられる。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピン化合物および関連化合物(例えば、セクションIII−例示的な化合物を参照)は、寄生虫感染症を罹患する対象を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、1つより多くの本発明の化合物が、寄生虫感染症を罹患する対象を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、疾患細胞または組織内のATP合成酵素複合体(例えば、ミトコンドリアATP合成酵素複合体またはミトコンドリアを持たない生物体における類似体)の活性を、ATP合成酵素複合体(例えば、ミトコンドリアATP合成酵素複合体)のオリゴマイシン感受性付与タンパク質(OSCP)成分/F1への結合を介して調節(例えば、阻害または促進)することにより、寄生虫感染症を治療する。本発明は、特定の種類の寄生虫感染症に限定されるものではない。寄生虫感染症の例として、非限定的に、アフリカトリパノソーマ症、アメーバ症、回虫症、バベシア症、シャーガス病、肝吸虫症、クリプトスポリジウム症、嚢虫症、裂頭条虫症、メジナ虫症、エキノコックス症、蟯虫症、肝蛭症、肥大吸虫症、フィラリア症、自由生活性アメーバ感染症、ジアルジア症、顎口虫症、膜様条虫症、イソスポーラ症、カラアザール、リーシュマニア症、マラリア、横川吸虫症、ハエ幼虫症、オンコセルカ症、シラミ寄生症、蟯虫感染、疥癬、住血吸虫症、条虫症、トキソカラ症、トキソプラズマ症、旋毛虫症(Trichinellosis)、旋毛虫病(Trichinosis)、鞭虫症、およびトリパノソーマ症が挙げられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも1つの追加的な薬剤とともに、寄生虫感染症を治療する目的で併用投与される。寄生虫感染症を治療するための追加的な薬剤の例として、非限定的に、駆虫薬(例えば、アルベンダゾール(アルベンザ)、メベンダゾール(ベルモックス)、ニクロサミド(ニクロシド(Niclocide))、オキサムニキン(バンシル)、プラジカンテル(ビルトリシド)、ピランテル(アンチミント)、ピランテルパモ酸塩(アンチミント)、チアベンダゾール(ミンテゾール)、ビチオノール、イベルメクチン、およびジエチルカルバマジンクエン酸塩が挙げられる。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピン化合物および関連化合物(例えば、セクションIII−例示的な化合物を参照)は、プリオン感染症を罹患する対象を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、1つより多くの本発明の化合物が、プリオン感染症を罹患する対象を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、疾患細胞または組織内のATP合成酵素複合体(例えば、ミトコンドリアATP合成酵素複合体またはミトコンドリアを持たない生物体における類似体)の活性を、ATP合成酵素複合体(例えば、ミトコンドリアATP合成酵素複合体)のオリゴマイシン感受性付与タンパク質(OSCP)成分/F1への結合を介して調節(例えば、阻害または促進)することにより、プリオン感染症を治療する。本発明は、特定の種類のプリオン感染症に限定されるものではない。プリオン感染症の例として、非限定的に、伝達性海綿状脳症、ウシ海綿状脳症、クロイツフェルトヤコブ病、およびクールー病が挙げられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも1つの追加的な薬剤とともに、プリオン感染症を治療する目的で併用投与される。プリオン感染症を治療するための追加的な薬剤の例として、非限定的に、コンゴーレッドおよびその類似体、アントラサイクリン、アンホテリシンBおよびその類似体、硫酸化ポリアニオン、およびテトラピロールが挙げられる。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピン化合物および関連化合物(例えば、セクションIII−例示的な化合物を参照)は、異常な血管新生を伴う疾患を罹患する対象を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、1つより多くの本発明の化合物が、異常な血管新生を伴う疾患細胞または組織内のATP合成酵素複合体(例えば、ミトコンドリアATP合成酵素複合体)の活性を、ATP合成酵素複合体(例えば、ミトコンドリアATP合成酵素複合体)のオリゴマイシン感受性付与タンパク質(OSCP)成分/F1への結合を介して調節する(例えば、阻害または促進)することにより、異常な血管新生を伴う疾患を治療するために用いられる。本発明は、特定の種類の異常な血管新生を伴う疾患に限定されるものではない。異常な血管新生を伴う疾患の例として、非限定的に、癌(例えば、固形腫瘍を伴う癌)、乾癬、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、アテローム動脈硬化、および関節リウマチが挙げられる。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピン化合物および関連化合物(例えば、セクションIII−例示的な化合物を参照)は、対象の血圧を制御するために用いられる。いくつかの実施形態において、1つより多くの本発明の化合物が、対象の血圧を制御する(例えば、対象の血圧を所望の範囲内に制御する)ために用いられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物が、疾患細胞または組織内のATP合成酵素複合体(例えば、ミトコンドリアATP合成酵素複合体)の活性を、ATP合成酵素複合体(例えば、ミトコンドリアATP合成酵素複合体)のオリゴマイシン感受性付与タンパク質(OSCP)成分/F1への結合を介して調節する(例えば、阻害または促進)することにより、血圧を制御するために用いられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも1つの追加的な薬剤とともに、患者の血圧を制御する目的で併用投与される。対象の血圧を制御するための追加的な薬剤の例として、非限定的に、チアジドおよび関連利尿剤(例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン)、α/βアドレナリン遮断薬(例えば、カルベジロール)、βアドレナリン遮断薬(例えば、ビソプロロール、アテノロール、メトプロロール)、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例えば、カプトプリル、ホシノプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ラミプリル)、アンジオテンシンII受容体拮抗薬(例えば、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、およびオルメサルタン)、カルシウムチャネル遮断薬‐非ジヒドロピリジン(例えば、ジルチアゼム、およびベラパミル)、カルシウムチャネル遮断薬‐ジヒドロピリジン(例えば、アムロジピン、ニフェジピン、フェロジピン)、血管拡張薬‐末梢性(例えば、ヒドララジン)、アルドステロン拮抗薬(例えば、スピロノラクトン)が挙げられる
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピン化合物および関連化合物(例えば、セクションIII−例示的な化合物を参照)は、対象のHDL/LDLレベルを制御するために用いられる。いくつかの実施形態において、1つより多くの本発明の化合物が、対象のHDL/LDLレベルを制御(例えば、対象のLDLレベルを低下させる、対象のHDLレベルを上昇させる)して治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、疾患細胞または組織内のATP合成酵素複合体(例えば、ミトコンドリアATP合成酵素複合体)の活性を、ATP合成酵素複合体(例えば、ミトコンドリアATP合成酵素複合体)のオリゴマイシン感受性付与タンパク質(OSCP)成分/F1への結合を介して調節する(例えば、阻害または促進)することにより、HDL/LDLを制御する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも1つの追加的な薬剤とともに、対象のHDL/LDLレベルを制御する目的で併用投与される。対象のHDL/LDLレベルを制御するための追加的な薬剤の例として、非限定的に、抗高脂血症薬(例えば、ナイアシン、ニコチン酸、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート)、およびHMG‐CoA還元酵素阻害剤(例えば、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、およびロスバスタチン)が挙げられる。
本発明は、F1F0‐ATPアーゼを標的とする化合物を提供する。また本発明は、疾患(例えば、過剰増殖性疾患、自己免疫疾患)の治療としてF1F0‐ATPアーゼを標的とする化合物、特に、毒性の低い化合物を提供する。本発明はさらにF1F0‐ATPアーゼを標的とする化合物を同定する方法を提供する。また、本発明は、F1F0‐ATPアーゼを標的とする化合物の治療への応用を提供する。
本発明は、F1F0‐ATPアーゼを阻害する化合物を提供する。いくつかの実施形態において、化合物は遊離のF1F0‐ATPアーゼには結合しないが、F1F0‐ATPアーゼ‐基質複合体に結合する。化合物は、高い基質濃度で最大の活性を示し、低い基質濃度で最小の活性(例えば、F1F0‐ATPアーゼ阻害)を示す。好ましい実施形態において、化合物はF1F0‐ATPアーゼのkcat/Km比を変更せず、およそ0.2s−1(例えば、0.01s−1;0.05s−1;0.1s−1;0.15s−1;0.25s−1;0.3s−1;0.5s−1)の解離速度で酵素‐基質複合体から解離する。本発明のF1F0‐ATPアーゼ阻害剤の特性は、急性毒性および致死性のF1F0‐ATPアーゼ阻害剤であるオリゴマイシンとは対照的である。オリゴマイシンは、遊離するF1F0‐ATPアーゼおよびF1F0‐ATPアーゼ基質複合体の両方に結合し、kcat/Km比を変更する、非競合的阻害剤である。本発明のF1F0‐ATPアーゼ阻害剤の特性は、酵素‐基質複合体からオリゴマイシンよりも早い速度で解離する。
本発明は、自己免疫疾患の治療において有用な化合物を同定する(例えば、スクリーニング)方法を提供する。本発明は、特定の種類の化合物に限定されるものではない。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、非限定的に、薬学的組成物、小分子、抗体、高分子、合成分子、合成ポリペプチド、合成ポリヌクレオチド、合成核酸、アプタマー、ポリペプチド、核酸、およびポリヌクレオチドを含む。本発明は、自己免疫疾患の治療において有用な化合物を同定する特定の方法に限定されるものではない。好ましい実施形態において、自己免疫疾患の治療において有用な化合物は、kcat/Km比率を変更せずに、およそ0.2s−1(例えば、0.01s−1;0.05s−1;0.1s−1;0.15s−1;0.25s−1;0.3s−1;0.5s−1)の解離速度で酵素‐基質複合体から解離する、F1F0‐ATPアーゼを阻害する能力を有するものとして同定される。
ある実施形態において、本発明の例示的な化合物は、特定のF1F0ATP加水分解酵素に関連する疾患の治療において有用である可能性がある。F1F0ATP加水分解酵素に関連する疾患の例として、非限定的に、心筋梗塞症、心室肥大、冠動脈疾患、非Q波心筋梗塞、うっ血性心不全、心不整脈、不安定狭心症、慢性安定狭心症、プリンツメタル狭心症、高血圧症、間欠性跛行、末梢動脈閉塞性疾患、血栓塞栓性卒中の血栓性または血栓塞栓性症状、静脈血栓症、動脈血栓症、脳血栓症、肺塞栓症、脳塞栓症、血栓形成傾向、播種性血管内凝固症候群、再狭窄、心房性細動、脳室拡張、アテローム硬化性の血管疾患、動脈硬化プラーク破裂、動脈硬化プラーク形成、移植によるアテローム動脈硬化、血管リモデリングアテローム動脈硬化、癌、外科手術、炎症、組織感染、人工表面、心血管インターベンション、不動、妊娠および胎児死亡、ならびに網膜症、腎障害および神経障害を含む糖尿病合併症が挙げられる。
本発明の特定の化合物は、以下に示す合成スキームを用いて作製できることが企図される。当該技術分野において認識される用語と合致して、「PMB‐Cl」という略語は4‐クロロメチル安息香酸を表す。
以下の化合物は、Blatt et al.J.Clin. Invest.110:1123‐1132(2002)に記載される手順に基づいて、ラモスB細胞のアポトーシスを引き起こす能力について検査された。以下の化合物の各々が、EC50<5μMを有することが見出された。
本明細書において引用されたすべての刊行物および特許文書は、それぞれ個別の刊行物または特許文書が個別に示されるのと同程度に、すべての目的のために、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態において実施されてもよい。従って、上記の実施形態は、本明細書に記載される発明を制限するものではなく、あらゆる面において例示的であるとみなされるべきである。よって、発明の範囲は、上述の記載によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の均等物の意味および範囲の内にあるすべての変更は、特許請求の範囲に包含されることが意図される。
Claims (8)
- 以下の化学式
で表される化合物であって、
その塩、ならびにRおよびSの鏡像異性形態の両方、およびそれらのラセミ混合物を含み、
式中、
A1はH、Br、Cl、NO2、またはCF3であり、
R1はCH3またはHであり、
R2は
であり、
R3はH、Br、Cl、NO2、またはCF3であり、
R4はフェニル、
であり、
R5はCH3、‐CH2CH3、‐(CH2)2CH3、‐CH(CH3)2、‐(CH2)3CH3、‐C(CH3)3、フェニル、フェノキシ、ヒドロキシフェニル、Br、F、またはClであり、
R6はH、Br、Cl、F、‐OCH3、または‐OCH(CH3)2であり、
XはNHであり、
ただし、A1およびR3のうちの少なくとも1つはHではない、
化合物。 - A1はClまたはNO2であり、R3はHである、請求項1記載の化合物。
- A1はHであり、R3はClまたはNO2である、請求項1記載の化合物。
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