MX2008015488A - Composiciones y metodos relacionados con compuestos novedosos y objetivos de los mismos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos químicos novedosos, a métodos para su descubrimiento, y a su uso terapéutico. En particular, la presente invención proporciona derivados de benzodiazepina y compuesto relacionados, y métodos para utilizar los derivados de benzodiazepina y los compuestos relacionados como agentes terapéuticos para el tratamiento de un número de condiciones asociadas con la regulación fallida de los procesos de muerte celular programada, autoinmunidad, inflamación, hiperproliferación, y similares.

Description

COMPOSICIONES Y MÉTODOS RELACIONADOS CON COMPUESTOS NOVEDOSOS Y OBJETIVOS DE LOS MISMOS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 60/812,270, presentada el 9 de junio de 2006, el contenido de la cual se incorpora a la presente como referencia. CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos químicos novedosos, a métodos para su descubrimiento, y a su uso terapéutico. En particular, la presente invención proporciona derivados de benzodiazepina y compuestos relacionados, y métodos para utilizar los derivados de benzodiazepina y los compuestos relacionados como agentes terapéuticos para el tratamiento de un número de condiciones asociadas con la regulación fallida de los procesos de muerte celular programada, autoinmunidad, inflamación, híper-proliferación, y similares. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los organismos multicelulares ejercen un control preciso sobre el número de células. Un balance entre la proliferación celular y la muerte celular logra esta homeostasis. La muerte celular se presenta en casi cada tipo de célula de vertebrados por medio de la necrosis o a través de una forma suicida de muerte celular, conocida como apoptosis. La apoptosis es desencadenada por una variedad de señales extracelulares e intracelulares que tienen un mecanismo de común muerte genéticamente programada. Los organismos multicelulares utilizan la apoptosis para instruir a las células dañadas o innecesarias para destruirse ellas mismas por el bienestar del organismo. Por consiguiente, el control del proceso apoptótico es muy importante para el desarrollo normal, por ejemplo, el desarrollo fetal de los dedos de las manos y de los pies requiere de la remoción controlada, mediante apoptosis, del exceso de tejidos de interconexión, así como la formación de las sinapsis neurales dentro del cerebro. De una manera similar, la apoptosis controlada es responsable del desprendimiento del revestimiento interno del útero (el endometrio) al principio de la menstruación. Aunque la apoptosis tiene un papel importante en la escultura del tejido y en el mantenimiento celular normal, también es la defensa primaria contra las células y los invasores (por ejemplo, virus) que amenazan al bienestar del organismo. No es sorprendente que muchas enfermedades están asociadas con una mala regulación del proceso de muerte celular. Los modelos experimentales han establecido una relación de causa-efecto entre la regulación apoptótica aberrante y la patogenicidad de diferentes enfermedades neoplásicas, autoinmunes, y virales. Por ejemplo, en la respuesta inmune mediada por células, las células efectoras (por ejemplo, los linfocitos-T citotóxicos "CTLs" destruyen las células infectadas por virus mediante la inducción de las células infectadas a sufrir apoptosis. El organismo subsiguientemente se apoya en el proceso apoptótico para destruir a las células efectoras cuando ya no se necesitan. La autoinmunidad normalmente es prevenida por los linfocitos-T citotóxicos que inducen la apoptosis unos en otros, e inclusive en sí mismos. Los defectos en este proceso están asociados con una variedad de enfermedad autoinmunes, tales como lupus eritematoso y artritis reumatoide. Los organismos multicelulares también utilizan la apoptosis para instruir a las células con ácidos nucleicos dañados (por ejemplo, ADN), para destruirse ellas mismas antes de llegar a ser cancerosas. Algunos virus que provocan cáncer superan esta salvaguarda, mediante la reprogramación de las células infectadas (transformadas) para abortar el proceso apoptótico normal. Por ejemplo, se han implicado varios virus de papiloma humano (HPVs) en la provocación del cáncer cervical, mediante la supresión de la remoción apoptótica de las células transformadas, al producir una proteína (E6) que inactiva al promotor de apoptosis p53. De una manera similar, el virus Epstein-Barr (EBV), el agente causativo de la mononucleosis y del linfoma de Burkitt, reprograma las células infectadas para producir proteínas que impiden la remoción apoptótica normal de las células aberrantes, permitiendo de esta manera que las células cancerosas proliferen y se extiendan a través de todo el organismo. Todavía otros virus manipulan destructivamente la maquina apoptótica de una célula sin dar como resultado directamente el desarrollo de un cáncer. Por ejemplo, se piensa que la destrucción del sistema inmune en los individuos infectados con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), progresa a través de las células-T CD4+ infectadas (aproximadamente 1 en 100,000), instruyendo a las células hermanas no infectadas para que sufran apoptosis. Algunos cánceres que se presentan por medios no virales también ha desarrollado mecanismos para escapar de la destrucción por medio de la apoptosis. Por ejemplo, las células de melanoma evitan la apoptosis mediante la inhibición de la expresión del gen que codifica Apaf-1. Otras células de cáncer, en especial las células de cáncer de pulmón y de colon, secretan altos niveles de moléculas de señuelo solubles que inhiben el inicio de la eliminación mediada por los linfocitos-T citotóxicos de las células aberrantes. La regulación fallida de la maquinaria apoptótica también se ha implicado en diferentes condiciones degenerativas y enfermedades vasculares. Es evidente que la regulación controlada del proceso apoptótico y su maquinaria celular es vital para la sobrevivencia de los organismos multicelulares. Típicamente, los cambios bioquímicos que se presentan en la célula instruida para sufrir apoptosis, ocurren en un proceso ordenado. Sin embargo, como se muestra anteriormente, la regulación fallida de la apoptosis puede provocar serios efectos perjudiciales en el organismo. Se han hecho diferentes intentos por controlar y restablecer la regulación de la maquinaria apoptótica en las células aberrantes (por ejemplo, las células de cáncer). Por ejemplo, se ha hecho mucho trabajo para desarrollar agentes citotóxicos con el fin de destruir las células aberrantes antes de que proliferen. Como tales, los agentes citotóxicos tienen una utilidad ampliamente extendida en la salud tanto humana como animal, y representan la primera línea de tratamiento para casi todas las formas de cáncer y trastornos autoinmunes híper-proliferativos como lupus eritematoso y artritis reumatoide. Muchos agentes citotóxicos en uso clínico ejercen su efecto dañando el ADN (por ejemplo, el c/'s-diamino-dicroplatanim(ll) se retícula con el ADN, mientras que la bleomicina induce disociación de la cadena). El resultado de este daño nuclear, si es reconocido por los factores celulares como el sistema p53, es iniciar una cascada apoptótica que conduce a la muerte de la célula dañada. Sin embargo, los agentes quimioterapéuticos citotóxicos existentes tienen serios inconvenientes. Por ejemplo, muchos agentes citotóxicos conocidos muestran poca discriminación entre las células saludables y enfermas. Esta falta de especificidad con frecuencia da como resultado severos efectos secundarios que pueden limitar la eficacia, y/o que puede dar como resultado una mortalidad temprana. Más aún, la administración prolongada de muchos agentes citotóxicos existentes da como resultado la expresión de genes de resistencia (por ejemplo, la familia bcl-2 o las proteínas de resistencia a múltiples fármacos (MDR)), que hacen que una dosificación adicional sea menos efectiva o bien inútil. Algunos agentes citotóxicos inducen mutaciones en p53 y en las proteínas relacionadas. Basándose en estas consideraciones, los fármacos citotóxicos ideales solamente deberían matar a las células enfermas, y no deberían ser susceptibles a la quimio-resistencia. Muchas enfermedades autoinmunes y malignidades hematológicas resultan de la sobrevivencia y expansión aberrante de las células B y T en los órganos linfoides centrales y periféricos. Las terapias actuales para estos trastornos generalmente emplean fármacos citotóxicos cuyos mecanismos de acción con frecuencia involucran daño del ADN. Por consiguiente, la selectividad de estos fármacos está limitada, y con frecuencia se apoya en la capacidad diferencial de las células enfermas y saludables para tolerar y reparar el daño celular inducido por el fármaco. Lo que se necesita son mejores composiciones y métodos para regular los procesos apoptoticos en los sujetos afligidos con las enfermedades y condiciones caracterizadas por una regulación fallida de estos procesos (por ejemplo, infecciones virales, trastornos autoinmunes híper-proliferativos, condiciones inflamatorias crónicas, y cánceres). BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos químicos novedosos, a métodos para su descubrimiento, y a su uso terapéutico. En particular, la presente invención proporciona derivados de benzodiazepina y compuestos relacionados, y métodos para utilizar los derivados de benzodiazepina y los compuestos relacionados como agentes terapéuticos para el tratamiento de un número de condiciones asociadas con la regulación fallida de los procesos de muerte celular programada, autoinmunidad, inflamación, híper-proliferación, y similares. Estos compuestos y usos se describen a través de toda la presente solicitud, y representan una colección diversa de composiciones y aplicaciones. En un aspecto, la invención proporciona un compuesto representado por la siguiente Fórmula: incluyendo sales y las formas enantioméricas tanto R como S y las mezclas racémicas del mismo; en donde: A1 es H, Br, Cl, N02, ó CF3; es H, Br, Cl, N02, ó CF3 es fenilo, R5 es CH3> -CH2CH3, -(CH2)2CH3j -CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, -C(CH3)3, fenilo, fenoxilo, hidroxi-fenilo, Br, F, ó Cl; R6 es H, Br, Cl, F, -OCH3, o -OCH(CH3)2; X es CH2, o NH; y en el entendido de que cuando menos uno de A1 y Ft3 no es H. BB En ciertas modalidades, A1 es Cl ó N02; y F¡3 es H. En otras modalidades, A1 es H; y R3 es Cl ó N02. En ciertas modalidades, R2 es: En ciertas modalidades, X es CH2. En otras modalidades, X es NH. En ciertas modalidades, R4 es fenilo, En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto representado por la siguiente Fórmula: incluyendo sales, y las formas enantioméricas tanto R como y las mezclas racémicas del mismo; en donde: es CH3 ó H; R2 es: R3 es Br, Cl, F, -OCH3, u -OCH(CH3)2. En cierta modalidad, R2 es: En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto representado por la siguiente Fórmula: incluyendo las sales y las formas enantioméricas tanto R como S, y las mezclas racémicas del mismo; en donde: A1 es H ó Cl; R1 es H ó CH3; R2 es: R3 es H o Br; y en el entendido de que cuando menos uno de A1 y R3 no es H.

En ciertas modalidades, A1 es H, y R3 es Br. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto representado por la siguiente Fórmula: incluyendo las sales y las formas enantioméricas tanto R como S, y las mezclas racémicas del mismo; en donde: A1 es H ó -N02; R2 es: en el entendido de que cuando menos uno de A1 y R3 no es H.

En ciertas modalidades, A1 es H; y R3 es -N02 ó CF3. En adición, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende cuando menos uno de los compuestos anteriores, juntos con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En adición, la invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno seleccionado a partir del grupo que consiste en un trastorno inmune, un trastorno híper-proliferativo, y una condición inflamatoria crónica. El método comprende administrar una cantidad efectiva de cuando menos uno de los compuestos anteriores a un sujeto que lo necesite, que sufra de este trastorno. Los compuestos de la invención se pueden utilizar para el tratamiento de trastornos inmunes que incluyen, por ejemplo, anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, enfermedad de Berger o nefropatía de IGA, prurito celíaco, síndrome de fatiga crónica, enfermedad de Crohn, dermatomiocitis, fibromialgia, enfermedad del injerto contra el huésped, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, púrpura trombocitopenia idiopática, liquen planus, esclerosis múltiple, miastenia gravis, soriasis, fiebre reumática, artritis reumática, esclerodermia, síndrome de Sjorgren, lupus eritematoso sistémico, diabetes tipo 1, colitis ulcerativa, y vitíligo. En adición, los compuestos se pueden utilizar para reducir o eliminar el rechazo de tejido o de órgano en seguida de un procedimiento de trasplante. Los compuestos de la invención se pueden utilizar para tratar un trastorno híper-proliferativo, por ejemplo cáncer, el cual puede ser maligno o benigno. Los cánceres de ejemplo que se pueden tratar incluyen, por ejemplo, adenomas, adenocarcinomas, carcinomas, leucemias, linfomas, melanomas, mielomas, sarcomas, y teratomas. En adición, se contempla que los compuestos de la invención se pueden utilizar para tratar cánceres de la vejiga y del sistema renal, del cerebro, de mama, de cérvix, de colon, de pulmón, de ovarios, de próstata, y de recto. En adición, los compuestos de la invención se pueden utilizar para el tratamiento de una condición inflamatoria crónica, por ejemplo asma o soriasis. Se entiende que, en el método de tratamiento de un trastorno inmune, el método opcionalmente incluye administrar (por ejemplo o en combinación) un agente adicional para el tratamiento del trastorno inmune. De una manera similar, se entiende que, en el método de tratamiento de un cáncer, el método opcionalmente incluye administrar (por separado o en combinación) un agente adicional para el tratamiento del cáncer. En adición, se entiende que, en el método de tratamiento de la condición inflamatoria crónica, el método incluye opcionalmente administrar (por separado o en combinación) un agente adicional para el tratamiento de la condición inflamatoria crónica. DEFINICIONES Para facilitar el entendimiento de la presente invención, en seguida se definen un número de términos y frases. El término "alquilo" es reconocido en la técnica, e incluye los grupos alifáticos saturados, incluyendo los grupos alquilo de cadena recta, los grupos alquilo de cadena ramificada, los grupos cicloalquilo (alicíclicos), los grupos cicloalquilo sustituidos por alquilo, y los grupos alquilo sustituidos por cicloalquilo. En ciertas modalidades, un alquilo de cadena recta o de cadena ramificada tiene aproximadamente 30 o menos átomos de carbono en su estructura base (por ejemplo, de 1 a 30 átomos de carbono para la cadena recta, y de 3 a 30 átomos de carbono para la cadena ramificada), y de una manera alternativa, aproximadamente 20 o menos. De la misma manera, los cicloalquilos tienen de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono en su estructura de anillo, y alternativamente aproximadamente 5, 6, ó 7 átomos de carbono en la estructura del anillo. El término "arilo" es reconocido en la técnica, y se refiere a grupos aromáticos de un solo anillo de 5, 6, y 7 miembros, que pueden incluir desde 0 hasta 4 heteroátomos, por ejemplo benceno, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina, y pirimidina, y similares. Los grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura del anillo también pueden ser referidos como "aril-heterociclos" o "heteroaromáticos". El término "arilo" también incluye sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos, en donde dos o más átomos de carbono son comunes para dos anillos adjuntos (los anillos son "anillos fusionados") en donde cuando menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, y/o heterociclilos. Los términos orto, meta, y para son reconocidos en la técnica, y se refieren a los bencenos 1,2-, 1,3-, y 1 ,4-disustituidos, respectivamente. Por ejemplo, los nombres de ,2-dimetil-benceno y orfo-dimetil-benceno son sinónimos. Como se utiliza en la presente, el término "arilo sustituido" se refiere a un anillo aromático o a un sistema de anillo aromático fusionado que consiste en no más de 3 anillos fusionados, cuando menos uno de los cuales es aromático, y en donde cuando menos uno de los átomos de hidrógeno sobre un átomo de carbono del anillo ha sido reemplazado por un halógeno, un amino, un hidroxilo, un nitro, un tio, una cetona, un aldehido, un éster, una amida, un alifático inferior, un alifático inferior sustituido, o un anillo (arilo, arilo sustituido, cicloalifático, o cicloalifático sustituido). Los ejemplos de los mismos incluyen, pero no se limitan a, hidroxi-fenilo, y similares. El término "derivado" de un compuesto, como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto químicamente modificado, en donde la modificación química tiene lugar ya sea en un grupo funcional del compuesto, o bien sobre el anillo aromático. El término "hiperplasia epidérmica", como se utiliza en la presente, se refiere a una multiplicación o incremento anormal en el número de células normales en la configuración normal en el tejido epidérmico. La hiperplasia epidérmica es una característica de numerosos trastornos, incluyendo, pero no limitándose a, soriasis. El término "queratinocito", como se utiliza en la presente, se refiere a una célula de la piel de la capa queratinizada de la epidermis. El término "fibroblasto", como se utiliza en la presente, se refiere a las células residentes mesodérmicamente derivadas del tejido conectivo que secretan procolágeno fibrilar, fibronectina, y colagenasa. El término "trastorno de pigmento", como se utiliza en la presente, se refiere a los trastornos que involucran al pigmento de la piel (por ejemplo, melanina). Los ejemplos de los trastornos de pigmento incluyen, pero no se limitan a, todas las formas de albinismo, melasma, pérdida de pigmento después de daño de la piel, y vitíligo.

El término "stent" (implante vascular) o "stent de elución de fármaco" (implante vascular de elución de fármaco), como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier dispositivo que, cuando se coloca en contacto con un sitio en la pared de un lumen que se vaya a tratar, también colocará fibrina en la pared del lumen, y la retendrá en la pared del lumen. Esto puede incluir en especial los dispositivos suministrados percutáneamente para tratar las obstrucciones de arterias coronarias, y para sellar las disecciones o los aneurismas de los vasos esplénicos, carótidos, ilíacos, y popliteales. El stent (implante vascular) también puede tener elementos estructurales poliméricos o metálicos subyacentes sobre los cuales se aplica la fibrina, o el stent (implante vascular) puede ser un compuesto de fibrina intermezclada con un polímero. Por ejemplo, un stent (implante vascular) de alambre metálico deformable, tal como el que se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,886,062, incorporada a la presente como referencia, se podría recubrir con fibrina, como se estipula anteriormente, en una o más capas (es decir, polimerización de fibrina sobre la estructura de metal mediante la aplicación de una solución de fibrinógeno y una solución de una proteína coagulante de fibrinógeno) , o se podría proveer con una preforma de fibrina unida, tal como una película de fibrina circundante). El stent (implante vascular) y la fibrina se podrían colocar entonces sobre el globo en un extremo distal de un catéter de globo, y se podrían suministrar por medios percutáneos convencionales (por ejemplo, como en un procedimiento de angioplastía) en el sitio de la restricción o cierre que se vaya a tratar, en donde entonces se expandiría hasta hacer contacto con el lumen corporal, inflando el globo. Entonces se puede retirar el catéter, dejando el stent (implante vascular) de fibrina de la presente invención en su lugar en el sitio de tratamiento. Por consiguiente, el stent (implante vascular) puede proporcionar tanto una estructura de soporte para el lumen en el sitio de tratamiento, como también una estructura que soporte la colocación segura de la fibrina en la pared del lumen. En términos generales, un stent (implante vascular) de elución de fármaco permite tener una liberación activa de un fármaco particular en el sitio de implementación del stent (implante vascular). Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" se refiere a los organismos que se van a tratar mediante los métodos de la presente invención. Estos organismos incluyen de preferencia, pero no se limitan a, mamíferos (por ejemplo, murinos, simios, equinos, bovinos, porcinos, caninos, felinos, y similares), y más preferiblemente incluye a los seres humanos. En el contexto de la invención, el término "sujeto" se refiere en general a un individuo que recibirá o que ha recibido el tratamiento (por ejemplo, la administración de un compuesto de la presente invención, y opcionalmente uno o más agentes diferentes) para una condición caracterizada por la mala regulación de los proceso apoptóticos. En algunas modalidades, las "células objetivo" de las composiciones y métodos de la presente invención incluyen, se refieren a, pero no se limitan a, las células linfoides o las células de cáncer. Las células linfoides incluyen las células B, las células T, y los granulocitos. Los granulocitos incluyen los eosinófilos y los macrófagos. En algunas modalidades, las células objetivo son células continuamente cultivadas, o células no cultivadas obtenidas de las biopsias de los pacientes. Las células de cáncer incluyen las células tumorales, las células neoplásicas, las células malignas, las células metastásicas, y las células hiplerplásicas. Las células neoplásicas pueden ser benignas o malignas. Las células neoplásicas son benignas si no invaden o metastatizan. Una célula maligna es una que es capaz de invadir y/o metastatizarse. La hiperplasia es una acumulación patológica de células en un tejido u órgano, sin una alteración significativa en la estructura o en la función. Como se utiliza en la presente, el término "cantidad efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la presente invención), suficiente para efectuar los resultados benéficos o deseados. Se administrar una cantidad efectiva en una o más administraciones, aplicaciones, o dosificaciones, y no se pretende limitarla a una formulación o vía de administración particular. Como se utiliza en la presente, el término "mala regulación del proceso de muerte celular" se refiere a cualquier aberración en la capacidad (por ejemplo, predisposición) de una célula para sufrir la muerte celular, ya sea mediante necrosis o bien mediante apoptosis. La mala regulación de la muerte celular está asociada con, o es inducida por, una variedad de condiciones, incluyendo, por ejemplo, trastornos autoinmunes (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, miastenia gravis, síndrome de Sjorgren, etc.), condiciones inflamatorias crónicas (por ejemplo, enfermedad del injerto contra el huésped, soriasis, enfermedades respiratorias, enfermedades granulomatosas, enfermedades escarcoides, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, granulomatosis de Wegener, TB, asma, y enfermedad de Crohn), trastornos híper-proliferativos (por ejemplo, tumores, linfomas de células B, linfomas de células T, etc.), infecciones virales (por ejemplo, herpes, papiloma, VIH), y otras condiciones, tales como osteoartritis y ateroesclerosis. Se debe observar que, cuando se induce la mala regulación mediante, o está asociada con, una infección viral, la infección viral puede o no ser detectable en el momento en que ocurre o se observa la mala regulación. Es decir, se puede presentar una mala regulación viralmente inducida inclusive después de la desaparición de los síntomas de la infección viral. Un "trastorno híper-proliferativo", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier condición en donde una población localizada de células proliferantes en un animal no es regulada por las limitaciones usuales del crecimiento normal. Los ejemplos de los trastornos híper-proliferativos incluyen cánceres, por ejemplo tumores, neoplasmas, linfomas, mielomas, y similares. Se entiende que los cánceres incluyen las lesiones pre-cancerosas. Se dice que un neoplasma es benigno si no sufre invasión o metástasis, y que es maligno si sufre cualquiera de las mismas. Una célula o tejido metastásico significa que la célula puede invadir y destruir las estructuras corporales vecinas. La hiperplasia es una forma de proliferación celular que involucra un aumento en el número de células en un tejido u órgano, sin una alteración significativa en la estructura o función. La metaplasia es una forma de crecimiento celular controlado, en donde un tipo de célula completamente diferenciada sustituye a otro tipo de célula diferenciada. La metaplasia se puede presentar en las células del tejido epitelial o conectivo. Una metaplasia típica involucra un epitelio un poco desordenadamente metaplásico. Los trastornos híper-proliferativos incluyen cánceres, tales como mieloma, cáncer de vejiga, y cáncer renal. Como se utiliza en la presente, el término "trastorno autoinmune" se refiere a cualquier condición en donde un organismo produce anticuerpos o células inmunes que reconocen a las propias moléculas, células, o tejidos del organismo. Los ejemplos no limitantes de los trastornos autoinmunes incluyen anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, enfermedad de Berger o nefropatía de IgA, prurito celíaco, síndrome de fatiga crónica, enfermedad de Crohn, dermatomiocitis, fibromialgia, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, púrpura trombocitopénica idiopática, liquen planus, esclerosis múltiple, miastenia gravis, soriasis, fiebre reumática, artritis reumática, esclerodermia, síndrome de Sjorgren, lupus eritematoso sistémico, diabetes tipo 1, colitis ulcerativa, vitíligo, tuberculosis, y similares. La enfermedad del injerto contra el huésped puede resultar de una respuesta inmune a los tejidos, órganos, y similares trasplantados (por ejemplo, médula ósea, órgano sólido, piel, etc.). Como se utiliza en la presente, el término "condición inflamatoria crónica" se refiere a una condición en donde se activan las células inmunes del organismo. Esta condición se caracteriza por una respuesta inflamatoria persistente con secuelas patológicas. Este estado se caracteriza por infiltración de las células mononucleares, proliferación de fibroblastos y vasos sanguíneos pequeños, incremento del tejido conectivo, y destrucción del tejido. Los ejemplos de las enfermedades inflamatorias crónicas incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Crohn, soriasis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, y asma. Las enfermedades inmunes, tales como artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico, también pueden dar como resultado un estado inflamatorio crónico. Como se utiliza en la presente, el término "co-administración" se refiere a la administración de cuando menos dos agentes (por ejemplo, un compuesto de la presente invención) o terapias a un sujeto. En algunas modalidades, la co-administración de dos o más agentes/terapias es concurrente. En otras modalidades, el primer agente/terapia se administra antes del segundo agente/terapia. Los expertos en este campo entienden que las formulaciones y/o las vías de administración de los diferentes agentes/terapias utilizados pueden variar. La dosificación apropiada para la co-administración puede ser fácilmente determinada por un experto en la materia. En algunas modalidades, cuando los agentes/terapias se co-administran, los agentes/terapias respectivos se administran en dosificaciones más bajas que las apropiadas para su administración solos. Por consiguiente, la co-administración es especialmente deseable en las modalidades en donde la co-administración de los agentes/terapias reduzca la dosificación requerida de un agente potencialmente dañino (por ejemplo, tóxico) conocido. Como se utiliza en la presente, el término "composición farmacéutica" se refiere a la combinación de un agente activo con un vehículo, inerte o activo, que forma la composición, especialmente adecuada para su uso en diagnóstico o terapéutico in vivo, in vitro, o ex vivo. Como se utiliza en la presente, el término "vehículo y colaboradores," se refiere a cualquiera de los vehículos farmacéuticos convencionales, tales como una solución salina regulada con fosfato, agua, emulsiones (por ejemplo, tales como emulsiones de aceite/agua o de agua/aceite), y diferentes tipos de agentes humectantes. Las composiciones también pueden incluir estabilizantes y conservadores. Para los ejemplos de los vehículos, estabilizantes, y adyuvantes (véase, por ejemplo, Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, Quinta Edición, Mack Publ. Co., Easton, PA

[1975]).

Como se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, ácido o base) de un compuesto de la presente invención que, después de su administración a un sujeto, es capaz de proporcionar un compuesto de esta invención o un metabolito activo o residuo del mismo. Como es conocido por los expertos en este campo, las "sales" de los compuestos de la presente invención se pueden derivar a partir de ácidos y bases inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de los ácidos incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, toluen-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metan-sulfónico, etan-sulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftalen-2-sulfónico, bencen-sulfónico, y similares. Se pueden emplear otros ácidos, tales como ácido oxálico, aunque no sean ellos mismos farmacéuticamente aceptables, en la preparación de las sales útiles como intermediarios en la obtención de los compuestos de la invención, y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de las bases incluyen, pero no se limitan a, hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, de sodio), hidróxidos de metales alcalinotérreos (por ejemplo, de magnesio), amoniaco, y compuestos de la Fórmula NW4+, en donde W es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y similares. Los ejemplos de las sales incluyen, pero no se limitan a: acetato, alginato, aspartato, benzoato, bencen-sulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canfor-sulfonato, ciclopentan-propionato, digluconato, dodecil-sulfato, etan-sulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etan-sulfonato, lactato, maleato, metan-sulfonato, 2-naftalen-sulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, undecanoato, y similares. Otros ejemplos de sales incluyen los aniones de los compuestos de la presente invención, mezclados con un catión adecuado, tal como Na+, NH4+, y NW4+ (en donde W es grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), y similares. Para uso terapéutico, se contempla que las sales de los compuestos de la presente invención son farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, también encuentran uso las sales de los ácidos y bases que no sean farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en la preparación y purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. El término "muestra", como se utiliza en la presente, se utiliza en su sentido más amplio. Una muestra de la que se sospeche que indica una condición caracterizada por la mala regulación de la función apoptótica puede comprender una célula, tejido, o fluidos, cromosomas aislados de una célula (por ejemplo, una extensión de cromosomas en metafase), ADN genómico (en solución o enlazado a un soporte sólido, tal como para el análisis Southern blot), ARN (en solución o enlazado a un soporte sólido, tal como para el análisis Northern blot), ADNc (en solución o enlazado a un soporte sólido), y similares. Una muestra de la que se sospeche que contiene una proteína puede comprender una célula, una porción de un tejido, un extracto que contenga una o más proteínas, y similares. Como se utilizan en la presente, los términos "purificado" o "purificar", se refieren a la remoción de los componentes indeseados de una muestra. Como se utiliza en la presente, el término "sustancialmente purificadas" se refiere a las moléculas que están cuando menos el 60 por ciento libres, de preferencia el 75 por ciento libres, y muy preferiblemente el 90 por ciento o más libres de otros componentes con los que normalmente se asocian. Como se utiliza en la presente, el término "modular" se refiere a la actividad de un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la presente invención) para afectar (por ejemplo, para promover o retardar) un aspecto de la función celular, incluyendo, pero no limitándose a, el crecimiento celular, la proliferación, la apoptosis, y similares. El término "compuesto de prueba" se refiere a cualquier entidad química, producto farmacéutico, fármaco, y similares, que se pueda utilizar para tratar o prevenir una enfermedad, malestar, condición, o trastorno de la función corporal, o para alterar de otra manera el estado fisiológico o celular de una muestra (por ejemplo, el nivel de mala regulación de apoptosis en una célula o tejido). Los compuestos de prueba comprenden los compuestos terapéuticos tanto conocidos como potenciales. Se puede determinar que un compuesto de prueba es terapéutico mediante la utilización de los métodos de rastreo de la presente invención. Un "compuesto terapéutico conocido" se refiere a un compuesto terapéutico que se ha demostrado (por ejemplo, a través de estudios con animales o antes de la experiencia con la administración a los seres humanos) que es efectivo en dicho tratamiento o prevención. En algunas modalidades, los "compuestos de prueba" son agentes que modulan la apoptosis en las células. DESCRIPCIÓN GENERAL DE LA INVENCIÓN Como una clase de fármacos, los compuestos de benzodiazepina se han estudiado ampliamente, y se ha reportado que son medicamentos efectivos para el tratamiento de un número de enfermedades. Por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 4,076823; 4,110,337; 4,495,101; 4,751,223, y 5,776,946, reportan que ciertos compuestos de benzodiazepina son efectivos como agentes analgésicos y anti-inflamatorios. De una manera similar, las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,324,726 y 5,597,915 reportan que ciertos compuestos de benzodiazepina son antagonistas de la colecistoquinina y gastrina, y por lo tanto, podrían ser útiles para el tratamiento de ciertos trastornos gastrointestinales. A pesar de la atención que han llamado los compuestos de benzodiazepina, llevará a ser evidente a partir de la siguiente descripción, que la presente invención proporciona compuestos de benzodiazepina novedosos y compuestos y métodos relacionados para uti lizar los compuestos novedosos, as í como compuestos conocidos , para el tratam iento de una variedad de enfermedades . Se sabe q ue los compuestos de benzodiazepi na se en lazan con los receptores de benzodiazepina en el sistema nervioso central (CNS) , y por lo tanto, se han util izado para tratar diferentes trastornos del sistema nervioso central , incluyendo ansiedad y epilepsia. También se han identificado los receptores de benzodiazepina periféricos , cuyos receptores pueden estar tam bién incidentalmente presentes en el sistema nervioso central . La presente invención demuestra que las benzodiazepinas y los compuestos relacionados tienen propiedades pro-apoptóticas y citotóxicas útiles en el tratamiento de las células transformadas cultivadas en un cultivo de tejido. La ruta de acción de estos compuestos no es a través de los receptores de benzodiazepina previamente identificados . Los experi mentos conducidos durante el desarrollo de la presente i nvención han identificado novedosos objetivos biológicos para los compuestos de benzodiazepina y compuestos relacionados (algunos de los cuales están relacionados por su capacidad para enlazarse con las moléculas objetivo celulares en lugar de por su homología con la estructura qu ímica global de los compuestos de benzodiazepina) . En particular, la presente invención proporciona compuestos que interactúan , di recta o i ndi rectamente , con las p roteínas de ATPasa particulares, para provocar los efectos biológicos deseados. En algunas modalidades, la proteína de ATPasa es una proteína de ATPasa mitocondrial. En algunas modalidades, la proteína de ATPasa es una proteína de ATPasa basada en membrana (por ejemplo, basada en membrana de plasma) (véanse, por ejemplo, Tae-Jung Bae, y colaboradores, 2004 Proteomics 4:3536; Ki-Bum Kim, y colaboradores, 2006 Proteomics 6:2444; Bong-Woo Kim, y colaboradores, 2004 Experimental and Molecular Medicine 36:476; Elliot, J. I., y colaboradores, 2005 Arthritis Research and Therapy 7:R468; Seiffert, K., y colaboradores, 2006 Journal of Investigative Dermatologyl 26:1017; Pflugers Aren -Eur J. Physiol DOI 10.1007/s00424-006-0069-2; Martínez, L. O., 2003 Nature 421:75; Arakaki, N. 2003 Mol Cáncer Res 1:931*9; Moser, T., y colaboradores, 1999 Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 96:2811-6; Moser, T., y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 98:6656-61; Burwick, N., y colaboradores, 2005 J. Biol. Chem. 280:1740-5; Das, B., y colaboradores, 1994 J. Exp. Med. 180:273*81; Sulene, L., y colaboradores, 2006 Cáncer Res. 66:875-82; cada una de las cuales se incorpora a la presente como referencia en su totalidad). Los experimentos conducidos durante el curso de la presente invención demostraron que los compuestos de la presente invención se enlazan con la ATPasa de membrana celular en concentraciones más bajas, comparándose con la ATPasa mitocondrial. Por consiguiente, en algunas modalidades, la presente invención proporciona un número de compuestos novedosos y compuestos previamente conocidos dirigidos contra objetivos celulares novedosos, para lograr los resultados biológicos deseados. En otras modalidades, la presente invención proporciona métodos para utilizar estos compuestos con el fin de regular los procesos biológicos. La presente invención también proporciona métodos de rastreo de fármacos para identificar y optimizar los compuestos. La presente invención proporciona además marcadores de diagnóstico para identificar enfermedades y condiciones, para monitorear regímenes de tratamiento, y/o identificar cursos de acción terapéuticos óptimos. Estas y otras utilidades de investigación y terapéuticas se describen más adelante. Los compuestos relacionados con benzodiazepina similares, como se describen en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 7,220,739; 7,144,880; y 7,125,866; y en las Solicitudes de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Números de Serie 11/796,039; 11/662,103; 11/591,324; 11/586,097; 11/585,492; 11/445,010; 11/324,419; 11/176,719; 11/110,228; 10/935,333; 10/886,450; 10/795,535; 10/634,114; 10/427,211; 10/217,878; y 09/767,283; y en las Patentes Provisionales de los Estados Unidos de Norteamérica Números 60/906,167; 60/906,016; 60/878,519; 60/812,270; 60/802,394; 60/732,045; 60/730,711; 60/704,102; 60/686,348; 60/641,040; 60/607,599; 60/565,788, y en las Solicitudes de Patente Relacionadas, también se caracterizan como moduladores de la muerte celular.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos químicos novedosos, a métodos para su descubrimiento, y a su uso terapéutico. En particular, la presente invención proporciona derivados de benzodiazepina y compuestos relacionados, y métodos para utilizar los derivados de benzodiazepina y los compuestos relacionados como agentes terapéuticos para el tratamiento de un número de condiciones asociadas con la regulación fallida de los procesos de muerte celular programada, autoinmunidad, inflamación, híper-proliferación, y similares. Las composiciones de ejemplo y los métodos de la presente invención se describen con mayor detalle en las siguientes secciones: I. Moduladores de Muerte Celular; II. Compuestos de Ejemplo; III. Composiciones Farmacéuticas, Formulaciones, y Vías de Administración y Consideraciones de Dosificación de Ejemplo; IV. Rastreo de Fármacos; V. Aplicaciones Terapéuticas; y VI. Inhibidores de ATPasa y Métodos para Identificar los Inhibidores Terapéuticos. La práctica de la presente invención emplea, a menos que se indique de otra manera, técnicas convencionales de química orgánica, farmacología, biología molecular (incluyendo técnicas recombinantes), biología celular, bioquímica, e inmunología, que están dentro de la experiencia de la materia. Estas técnicas se explican completamente en la literatura, tal como "Molecular cloning: a laboratory manual" Segunda Edición (Sambrook y colaboradores, 1989); "Oligonucleotide synthesis" (MJ. Gait, Editor, 1984); "Animal cell culture" (R. I. Freshney, Editor, 1987); la serie "Methods in enzymology" (Academic Press, Inc.); "Handbook of experimental immunology" (D. M. Weir & CC. Blackwell, Editores); "Gene transfer vectors for mammalian cells" (J. M. Miller & M. P. Calos, Editores 1987); "Current protocols in molecular biology" (F. . Ausubel y colaboradores, Editores, 1987, y las actualizaciones periódicas); "PCR: the polymerase chain reaction" (Mullís y colaboradores, Editores, 1994); y "Current protocols in immunology" (J. E. Coligan y colaboradores, Editores, 1991), cada uno de los cuales se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. I. Moduladores de Muerte Celular. En algunas modalidades, la presente invención regula la apoptosis a través de la exposición de las células a los compuestos. El efecto de los compuestos se puede medir mediante la detección de cualquier número de cambios celulares. La muerte celular se puede ensayar como se describe en la presente y en la técnica. En algunas modalidades, las líneas celulares se mantienen bajo condiciones de cultivo celular apropiadas (por ejemplo, gas (C02), temperatura, y medio), durante un período de tiempo apropiado para obtener la proliferación exponencial sin limitaciones dependientes de la densidad. El número de células y/o labiabilidad celular se miden empleando técnicas convencionales, tales como exclusión con azul de tripano/hemocitometría, o ensayo de conversión de tinte MTT. De una manera alternativa, la célula se puede analizar para determinar la expresión de genes o de productos genéticos asociados con las aberraciones en la apoptosis o en la necrosis. En algunas modalidades, la exposición de la presente invención a una célula induce la apoptosis. En algunas modalidades, la presente invención provoca un incremento inicial en los niveles de ROS celulares (por ejemplo, 02). En otras modalidades, la exposición de los compuestos de la presente invención a una célula provoca un aumento en los niveles celulares de 02". En todavía otras modalidades, el aumento en los niveles celulares de 02" que resulta de los compuestos de la presente invención, se puede detectar con un agente sensible a la reducción/oxidación, que reacciona específicamente con 02" (por ejemplo, dihidroetedio (DHE)). En otras modalidades, los mayores niveles celulares de 02' que resultan de los compuestos de la presente invención, disminuyen después de un período de tiempo (por ejemplo, 10 minutos). En otras modalidades, los mayores niveles celulares de 02' que resultan de los compuestos de lá presente invención, disminuyen después de un período de tiempo, y aumentan nuevamente en un tiempo posterior (por ejemplo, 10 horas). En otras modalidades, los mayores niveles celulares de 02" que resultan de los compuestos de la presente invención, disminuyen una hora después, y aumentan nuevamente después de 4 horas. En algunas modalidades, un incremento temprano en los niveles celulares de 02", seguido por una disminución en los niveles celulares de 02", seguida por otro incremento en los niveles celulares de 02" resultantes de los compuestos de la presente invención, se deben a diferentes procesos celulares (por ejemplo, los mecanismos celulares bimodales). En algunas modalidades, la presente invención provoca un colapso del ???t? mitocondrial de una célula. En algunas modalidades, el colapso del ??G?? mitocondrial de una célula que resulta de la presente invención se puede detectar con una sonda potenciométrica selectiva de la mitocondria (por ejemplo, DiOC6). En otras modalidades, un colapso del ???? mitocondrial de una célula que resulta de la presente invención, se presenta después de un aumento inicial en los niveles celulares de 02'. En algunas modalidades, la presente invención hace posible la activación de caspasa. En otras modalidades, la presente invención provoca la liberación del citocromo c a partir de la mitocondria. En las modalidades adicionales, la presente invención altera los niveles citosólicos del citocromo c. En todavía otras modalidades, los niveles citosólicos alterados del citocromo c que resultan de la presente invención, se pueden detectar con fracciones citosólicas de inmunomanchado. En algunas modalidades, los niveles citosólicos disminuidos del citocromo c que resultan de la presente invención, se pueden detectar después de un período de tiempo (por ejemplo, 10 horas). En otras modalidades preferidas, los niveles citosólicos disminuidos del citocromo c que resultan de la presente invención, se pueden detectar después de 5 horas. En otras modalidades, la presente invención provoca la abertura del poro PT mitocondrial. En algunas modalidades, la liberación celular del citocromo c que resulta de la presente invención, es consistente con un colapso del ????? mitocondrial. En todavía otras modalidades preferidas, la presente invención provoca un aumento en los niveles celulares de 02" después de un colapso del ???? mitocondrial, y una liberación del citocromo c. En las modalidades preferidas adicionales, se provoca una elevación en los niveles celulares de 02" mediante un colapso del ??G?? mitocondrial y la liberación del citocromo c resultante de la presente invención. En otras modalidades, la presente invención provoca la activación de la caspasa celular. En algunas modalidades, la activación de la caspasa resultante de la presente invención se puede medir con un sustrato fluorescente sensible a la caspasa-pan (por ejemplo, FAM-VAD-fink). En todavía otras modalidades, la activación de la caspasa resultante de la presente invención se rastrea con un colapso del ??G?? mitocondrial. En otras modalidades, la presente invención provoca una aparición de ADN hipodiploide. En algunas modalidades, se demora ligeramente la aparición del ADN hipodiploide resultante de la presente invención, con respecto a la activación de la caspasa. En algunas modalidades, el objetivo molecular para la presente invención se encuentra dentro de la mitocondria. En las modalidades adicionales, el objetivo molecular de la presente invención involucra la ATPasa mitocondrial. Las fuentes primarias de ROS celular incluyen las enzimas de reducción/oxidación, y la cadena respiratoria mitocondrial (posteriormente en la presente, MRC). En algunas modalidades, los inhibidores de oxidasa del citocromo c (complejo IV de la cadena respiratoria mitocrondrial) (por ejemplo, NaN3) precluyen un aumento dependiente de la presente invención en los niveles celulares de ROS. En otras modalidades preferidas, el componente de reductasa de ubiquinol-citocromo c de los inhibidores del complejo III de la cadena respiratoria mitocondrial (por ejemplo, FK-506), precluye un aumento dependiente de la presente invención en los niveles de ROS. En algunas modalidades, resulta un aumento en los niveles celulares de ROS a partir del enlace de los compuestos de la presente invención con un objetivo dentro de la mitocondria. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención oxidan el diacetato de 2',7'-dicloro-dihidro-tluoresceína (posteriormente en la presente, DCF) hasta dicloro-dihidro-fluoresceína. La 2',7'-dicloro-dihidro-f luoresceína. La 2',7'-dicloro-dihidro-fluoresceína es una especie activa en reducción/oxidación capaz de generar ROS. En las modalidades adicionales, aumenta la velocidad de producción de 2',7'-dicloro-dihidro-fluoresceína resultante de la presente invención, después de un período de espera. La antimicina A genera 02' mediante la inhibición de la reductasa de ubiquinol-citocromo c. En algunas modalidades, la presente invención aumenta la velocidad de producción de ROS de una manera equivalente a la antimicina A. En las modalidades adicionales, la presente invención aumenta la velocidad de producción de ROS de una manera equivalente a la antimicina A bajo condiciones aeróbicas que soportan la respiración en el estado 3. En las modalidades adicionales, los compuestos de la presente invención no se dirigen directamente al poro MPT. En las modalidades adicionales, los compuestos de la presente invención no generan ROS sustancial en la fracción subcelular S15 (por ejemplo, citosol, microsomas). En todavía otras modalidades, los compuestos de la presente invención no estimulan a ROS si las mitocondrias están en la respiración en el estado 4. Los complejos MRC l-lll son las fuentes primarias de ROS dentro de las mitocondrias. En algunas modalidades, la fuente primaria de un aumento en los niveles celulares de ROS resultante de los compuestos de la presente invención, emana a partir de estos complejos, como un resultado de la inhibición de la F^o-ATPasa. En realidad, en todavía otras modalidades, la presente invención inhibe la actividad de ATPasa de las partículas sub-mitocondriales bovinas (posteriormente en la presente, SMPs). En las modalidades particularmente preferidas, los compuestos de la presente invención se enlazan con el componente OSCP de la F^o-ATPasa. La oligomicina es un producto natural de macrólido que se enlaza con la FíFo-ATPasa, induce una transición del estado 3 al estado 4, y como resultado, genera ROS (por ejemplo, 02'). En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención se enlazan con el componente OSCP de la FiFo-ATPasa. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención se enlazan con la unión entre OSCP y la subunidad de la FiFo-ATPasa. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención se enlazan con la subunidad F,. En ciertas modalidades, los ensayos de rastreo de la presente invención permiten detectar los componentes de enlace de OSCP, F,, o de la unión OSCP/F1. OSCP es una proteína intrínsecamente fluorescente. En ciertas modalidades, la titulación de una solución de compuestos de prueba de la presente invención en una muestra de E. coli sobre-expresada con OSCP, da como resultado el apagado de la fluorescencia intrínseca de OSCP. En otras modalidades, se pueden utilizar compuestos de prueba fluorescentes o radioactivos en los ensayos de enlace directo. En otras modalidades, se pueden conducir experimentos de enlace de competencia. En este tipo de ensayo, se evalúa la capacidad de los compuestos de prueba para competir con Bz-423 por el enlace con, por ejemplo, OSCP. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención provocan un aumento reducido en los niveles celulares de ROS, y una apoptosis reducida en las células, a través de la regulación del gen OSCP (por ejemplo, alterando la expresión del gen OSCP). En las modalidades adicionales, la presente invención funciona mediante la alteración de los movimientos moleculares del motor de ATPasa. II. Compuestos de Ejemplo. En seguida se proporcionan los compuestos de ejemplo de la presente invención. Cualquiera o más de estos compuestos se pueden utilizar para tratar una variedad de trastornos de mala regulación relacionados con la muerte celular, como se describe en cualquier otra parte de la presente. Los compuestos también se pueden utilizar, por ejemplo, en los ensayos de rastreo de fármacos y en otros métodos de diagnóstico. En un aspecto, la invención proporciona un compuesto representado por la sig uiente Fórmu la: incl uyendo sales y las formas enantioméricas tanto R como S y las mezclas racémicas del mismo; en donde: A1 es. H , Br, C l , N02 , ó CF3; R , es C H3 ó H ; R2 es: R3 es H, Br, Cl, N02, ó CF3; R4 es fenilo, R5 es CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3j -CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, -C(CH3)3, fenilo, fenoxilo, hidroxi-fenilo, Br, F, ó Cl; R6 es H, Br, Cl, F, -OCH3, o -OCH(CH3)2; X es CH2, o NH; y en el entendido de que cuando menos uno de A1 y R3 no es H. En ciertas modalidades, A1 es Cl ó N02; y R3 es H. En otras modalidades, A1 es H; y R3 es Cl ó N02. En ciertas modalidades, R2 es: En ciertas modalidades, X es CH2. En otras modalidades, X es NH. En ciertas modalidades, R4 es fenilo, En ciertas modalidades, el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en: En ciertas otras modalidades, el compuesto se selecciona partir del grupo que consiste en: En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto enlistado en cualquiera de las Tablas 1, 2, 3, ó 4 ilustradas en la presente. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto representado por la siguiente Fórmula: incluyendo sales, y las formas enantioméricas tanto R como S, y las mezclas racémicas del mismo; en donde: R, es CH3 ó H; R2 es: R3 es Br, Cl, F, -OCH3, u -OCH(CH3)2. En cierta modalidad, R2 es: En ciertas modalidades, el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en: En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto representado por la siguiente Fórmula: incluyendo las sales y las formas enantioméricas tanto R como S, y las mezclas racémicas del mismo; en donde: A1 es H ó Cl; R, es H ó CH3; R2 es: R3 es H o Br; y en el entendido de que cuando menos uno de A1 y R3 no es H.

En ciertas modalidades, A1 es H, y R3 es Br. En ciertas modalidades, el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en: En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto representado por la siguiente Fórmula: incluyendo las sales y las formas enantioméricas tanto R como S, y las mezclas racémicas del mismo; en donde: A1 es H ó -N02; R, es H ó CH3; R2 es: R3 es H, -N02, ó CF3; y en el entendido de que cuando menos uno de A1 y R3 no es H. En ciertas modalidades, A1 es H; y R3 es -N02 ó -CF3. En ciertas modalidades, el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en: En ciertas modal idades, los compuestos son como se describen s siguientes Tablas. Tabla 1 Compuesto R1 R2 R3 R4 No. 1 Cl H arilo opcionalmente sustituido arilo o heteroarilo 2 -N02 H arilo opcionalmente sustituido arilo o heteroarilo 3 Cl alquilo arilo opcionalmente sustituido arilo o heteroarilo 4 -N02 alquilo arilo opcionalmente sustituido arilo o heteroarilo 5 Cl H fenilo Compuesto R1 R2 R3 R4 No. 17 Cl H mefa-b romo-fe ni lo 18 Cl H para-bromo-fenilo 'O 19 Cl H naftilo 20 Cl H 3,4-dietil-fenilo > 5 21 Cl H Ph 22 Cl H Ph 23 Cl H K -ph 24 Cl H orío-bromo-fenilo 25 Cl H meía-b romo-fe ni lo Compuesto R1 R2 R3 R4 No. 42 Cl H para-bromo-fenilo 43 Cl H naftilo \- 44 Cl H 3,4-dietil-fenilo 45 -NOz H fenilo Ph 46 -N02 H fenilo Ph 47 -N02 H M -ph fenilo 48 -N02 H ort o-bromo-fenilo fenilo 49 -N02 H mefa-bromo-fenilo fenilo 50 -N02 H para-bromo-fenilo fenilo 51 -N02 H naftilo fenilo 52 -N02 H 3,4-dietil-fenilo fenilo Compuesto R1 R2 R3 R4 No. 86 Cl metilo fenilo Ph 87 Cl metilo fenilo 88 Cl metilo orío-bromo-fenilo fenilo 89 Cl metilo mefa-bromo-fenilo fenilo 90 Cl metilo para- bromo-feni lo fenilo 91 Cl metilo naftilo fenilo 92 Cl metilo 3,4-dietil-fenilo fenilo 93 Cl metilo Ph ¡O 94 Cl metilo Ph '- 95 Cl metilo HQ-Ph 96 Cl metilo orfo-bromo-fenilo Compuesto R1 R2 R3 R4 No. 97 Cl metilo mefa-bromo-feni lo <-o 98 Cl metilo para-bromo-feni lo 99 Cl metilo naftilo 100 Cl metilo 3 ,4-dietil-fenilo 101 Cl metilo Ph 102 Cl metilo Ph 103 Cl metilo 104 Cl metilo orfo-bromo-fenilo |_ÍL ^ 105 Cl metilo mefa-bromo-feni lo ?-? Compuesto R1 R2 R3 R4 No.

H 1 114 Cl metilo para-bromo-fenilo > N H 1 115 Cl metilo naftilo H 1 116 Cl metilo 3,4-dietil-fenilo V i! > — N 117 Cl metilo Ph s-Ú 118 Cl metilo Ph \ 119 Cl metilo s-Ú 120 Cl metilo orío-bromo-fenilo s-Ú 121 Cl metilo mefa-bromo-fenilo s-Ú Compuesto R1 R2 R3 R4 No. 122 Cl metilo para-bromo-fenilo s- 123 Cl metilo naftilo \ 124 Cl metilo 3,4-dietil-fenilo 125 -N02 metilo >-p fenilo Ph 126 -N02 metilo fenilo Ph 127 -N02 metilo fenilo 128 -N02 metilo offo-bromo-fenilo fenilo 129 -N02 metilo mefa-bromo-fenilo fenilo 130 -N02 metilo para-bromo-fenilo fenilo 131 -N02 metilo naftilo fenilo 132 -N02 metilo 3,4-dietil-fenilo fenilo Compuesto R1 R2 R3 R4 No. 133 -N03 metilo Ph 134 -N02 metilo Ph 135 -N02 metilo 136 -N02 metilo orfo-bromo-fenilo 137 -N02 metilo mefa-bromo-fenilo 138 -N02 metilo para-bromo-fenilo HO 139 -N02 metilo naftilo 140 -N02 metilo 3,4-dietil-fenilo Compuesto R1 R2 R3 R4 No. 141 -N02 metilo Ph 142 -N02 metilo Ph 143 -N02 metilo 144 -N02 metilo orío-bromo-fenilo 145 -N02 metilo mefa-bromo-fenilo 146 -N02 metilo para-bromo-fenilo 147 -N02 metilo naftilo !_ 148 -N02 metilo 3,4-dietil-fenilo Compuesto R1 R2 R3 R4 No.

H 149 -N02 metilo Ph N H 150 -N02 metilo Ph » H 151 -N02 metilo H 152 -N02 metilo orfo-bromo-fenilo N 153 -N02 metilo mefa-bromo-fenilo H 154 -N02 metilo para-bromo-feni lo N H 155 -N02 metilo naftilo H 156 -N02 metilo 3,4-dietil-fenilo Compuesto R1 R2 R3 R4 No. 157 -N02 metilo Ph s- 158 -N02 metilo Ph s-Ú 159 -N02 metilo s-Ú 160 -N02 metilo orfo-bromo-fenilo s-Ú 161 -N02 metilo meía-bromo-fenilo s-Ú 162 -N02 metilo para-bromo-fenilo s-Ú 163 -N02 metilo naftilo s-Ú 164 -N02 metilo 3,4-dietil-fenilo s-Ú Tabla 2 Compuesto R1 R2 R3 R4 No. 9 Cl H mefa-bromo-fenilo fenilo 10 Cl H para-bromo-fenilo fenilo 11 Cl H naftilo fenilo 12 Cl H 3,4-dietil-fenilo fenilo 13 Cl H Ph 14 Cl H \ Ph 15 Cl H 16 Cl H orf o-bromo-fenilo 17 Cl H mefa-bromo-fenilo 18 Cl H para-bromo-fenilo Compuesto R1 R2 R3 R4 No. 28 Cl H 3,4-dietil-fenilo H 29 Cl H Ph > ' — N H 30 Cl H Ph H 31 Cl H H 32 Cl H orfo-bromo-fenilo H 33 Cl H meía-bromo-fenilo H 34 Cl H para-bromo-fenilo H 35 Cl H naftilo ?? Compuesto R1 R2 R3 No.

H 36 Cl H 3 ,4-dietil-fenilo 37 Cl H Ph s-Ó 38 Cl H Ph 39 Cl H 40 Cl H orío-bromo-fenilo 41 Cl H mefa-bromo-fenilo 42 Cl H para-bromo-feni lo 43 Cl H naftilo Compuesto R1 R2 R3 R4 No. 44 Cl H 3,4-dietil-fenilo 45 -N02 H fenilo 46 -N02 H fenilo Ph 47 -N02 H fenilo 48 -N02 H orío-bromo-fenilo fenilo 49 -N02 H mefa-bromo-fenilo fenilo 50 -N02 H para-bromo-fenilo fenilo 51 -N02 H naftilo fenilo 52 -N02 H 3,4-dietil-fenilo fenilo 53 -N02 H Ph 54 -N02 H Ph ?O Compuesto R1 R2 R3 R4 No.

H 71 -N02 H V — H 1 72 -N02 H orfo-bromo-fenilo H 1 73 -N02 H mefa-bromo-fenilo H 74 -N02 H para-bromo-fenilo v- / H 1 75 -N02 H naftilo » H 1 76 -N02 H 3,4-dietil-fenilo ii 77 -N02 H Ph 78 -N02 H Ph Compuesto R1 R2 R3 R4 No. 88 Cl metilo orfo-bromo-fenilo fenilo 89 Cl metilo mefa-bromo-fenilo fenilo 90 Cl metilo para-bromo-fenilo fenilo 91 Cl metilo naftilo fenilo 92 Cl metilo 3,4-dietil-fenilo fenilo 93 Cl metilo Ph 94 Cl metilo Ph 95 Cl metilo HO 96 Cl metilo orfo-bromo-fenilo 97 Cl metilo mefa-bromo-fenilo Compuesto R1 R2 R3 R4 No. 98 Cl metilo para-bromo-fenilo 99 Cl metilo naftilo 100 Cl metilo 3,4-dietil-fenilo 101 Cl metilo Ph 02 Cl metilo Ph 103 Cl metilo 1 ^ 104 Cl metilo orío-bromo-fenilo 105 Cl metilo mefa-bromo-fenilo 106 Cl metilo para-bromo-fenilo ¾_CL *| Compuesto R1 R2 R3 R4 No. 107 Cl metilo naftilo 1 108 Cl metilo 3,4-dietil-fenilo H 109 Cl metilo Ph H 110 Cl metilo Ph * N H 111 Cl metilo H 1 112 Cl metilo ort o-bromo-fenilo H 1 113 Cl metilo meía-bromo-fenilo H 1 114 Cl metilo para-bromo-fenilo Compuesto R R2 R3 R4 No.

H I 115 Cl metilo naftilo H 116 Cl metilo 3,4-dietil-fenilo 117 Cl metilo Ph s- 118 Cl metilo Ph s-Ú 119 Cl metilo MD^ph s-Ú 120 Cl metilo orfo-bromo-fenilo s-Ú 121 Cl metilo mefa-bromo-fenilo s-Ú 22 Cl metilo para-bromo-fenilo s-Ú Compuesto R1 R2 R3 R4 No. 123 Cl metilo naftilo 124 Cl metilo 3,4-dietil-fenilo 125 -N02 metilo fenilo Ph 126 -N02 metilo fenilo Ph 127 -N02 metilo fenilo 128 -N02 metilo orío-bromo-fenilo fenilo 129 -N02 metilo meía-bromo-fenilo fenilo 130 -N02 metilo para-bromo-fenilo fenilo 131 -N02 metilo naftilo fenilo 132 -N02 metilo 3,4-dietil-fenilo fenilo 33 -N03 metilo >- Pph Compuesto R1 R2 R3 R4 No. 142 -N02 metilo Ph 143 -N02 metilo 144 -N02 metilo orfo-bromo-fen ilo 145 -N02 metilo mefa-bromo-feni lo 146 -N02 metilo para-bromo-fenilo 147 -N02 metilo naftilo 148 -N02 metilo 3 ,4-dietil-fenilo H 149 -N02 metilo Ph » N Compuesto R1 R2 R3 R4 No.

H 150 -N02 metilo Ph H 151 -N02 metilo * N H 152 -N02 metilo orfo-bromo-fenilo H 53 -N02 metilo mefa-bromo-fenilo H 154 -N02 metilo para-bromo-feni lo H 155 -N02 metilo naftilo N H 156 -N02 metilo 3,4-dietil-fenilo 157 -N02 metilo Ph Compuesto R1 R2 R3 R4 No. 158 -N02 metilo Ph s-Ó 159 -N02 metilo 160 -N02 metilo orío-bromo-fenilo 161 -NOz metilo meía-bromo-fenilo 162 -N02 metilo para-bromo-fenilo 163 -N02 metilo naftilo 164 -N02 metilo 3,4-dietil-fenilo Tabla 3 Compuesto R1 R2 R3 R4 No. 19 Cl H naftilo 20 Cl H 3 ,4-dietil-fenilo |_ÍL H 21 Cl H Ph ^-N H 22 Cl H Ph H 23 Cl H H 1 24 Cl H orfo-bromo-fenilo H 1 25 Cl H mefa-bromo-fenilo H í 26 Cl H para-bromo-fenilo Compuesto R1 R2 R3 R4 No.

H 27 Cl H naftilo H 28 Cl H 3 ,4-dietil-fenilo N 29 -N02 H fenilo Ph 30 -N02 H feni lo Ph 31 -N02 H fenilo 32 -N02 H orío-bromo-fenilo feni lo 33 -N02 H meía-bromo-feni lo fenilo 34 -N02 H para-bromo-fenilo fenilo 35 -N02 H naftilo fenilo 36 -N02 H 3 ,4-dietil-fenilo fenilo Compuesto R1 R2 R3 R4 No. 37 -N02 H Ph 38 -N02 H Ph 39 -N02 H 40 -N02 H orfo-bromo-fenilo 41 -N02 H /neía-bromo-fenilo 42 -N02 H para-bromo-fenilo 43 -N02 H naftilo 44 -N02 H 3,4-clietil-fenilo ?G ^ Compuesto R1 R2 R3 R4 No. 53 Cl metilo fenilo Ph 54 Cl metilo fenilo Ph 55 Cl metilo fenilo 56 Cl metilo orfo-bromo-fenilo fenilo 57 Cl metilo mefa-bromo-fenilo fenilo 58 Cl metilo para-bromo-fenilo fenilo 59 Cl metilo naftilo fenilo 60 Cl metilo 3,4-dietil-fenilo fenilo ,rsL 61 Cl metilo Ph 62 Cl metilo |_ÍL Ph ? Compuesto R1 R2 R3 R4 No. 63 Cl metilo 1 64 Cl metilo ????-bromo-fenilo 65 Cl metilo mefa-bromo-fenilo 66 Cl H para-bromo-fenilo 67 Cl metilo naftilo 68 Cl metilo 3,4-dietil-fenilo H 69 Cl metilo Ph H 70 Cl metilo Ph Compuesto R1 R2 R3 R4 No. 79 -N02 metilo fenilo 80 -N02 metilo orfo-bromo-fenilo fenilo 81 -N02 metilo mefa-bromo-fenilo fenilo 82 -N02 metilo para-bromo-fenilo fenilo 83 -N02 metilo naftilo fenilo 84 -N02 metilo 3,4-dietil-fenilo fenilo 85 -N02 metilo Ph 86 -N02 metilo |_ÍL Ph 87 -N02 metilo 88 -N02 metilo orfo-bromo-fenilo 89 -N02 metilo mefa-bromo-fenilo Compuesto R1 R2 R3 R4 No.

H 98 -N02 metilo para-bromo-feni lo V £ N» 99 -N02 metilo naftilo 100 -N02 metilo 3,4-dietil-fenilo Tabla 4 Compuesto R1 R2 R3 R4 No. 1 Cl H arilo opcionalmente sustituido arilo o heteroarilo 2 -N02 H arilo opcionalmente sustituido arilo o heteroarilo Compuesto R1 R2 R3 R4 No. 3 Cl alquilo arilo opcionalmente sustituido arilo o heteroarilo 4 -N02 alquilo arilo opcionalmente sustituido arilo o heteroarilo 5 Cl H fenilo Ph 6 Cl H fenilo Ph 7 Cl H fenilo 8 Cl H orfo-bromo-fenilo fenilo 9 Cl H mefa-bromo-fenilo fenilo 10 Cl H para-bromo-fenilo fenilo 11 Cl H naftilo fenilo 12 Cl H 3,4-dietil-fenilo fenilo 13 Cl H 1 Ph Compuesto R1 R2 R3 R4 No. 14 Cl H Ph 15 Cl H 16 Cl H orfo-bromo-fenilo |_ÍL 17 Cl H me/a-bromo-fenilo 18 Cl H para-bromo-fenilo i-4 ^ .f\L 19 Cl H naftilo _rT 20 Cl H 3,4-dietil-fenilo H 21 Cl H Ph \Á ti N Compuesto R1 R2 R3 R4 No. 41 -N02 H mefa-bromo-fenilo 42 -N02 H para-bromo-fenilo 43 -N02 H naftilo .NI. 44 -N02 H 3,4-dietil-fenilo H 45 -N02 H Ph H 46 -N02 H Ph * N H 47 -N02 H * H 1 48 -N02 H orfo-bromo-fenilo \ N Compuesto R1 R2 R3 R4 No.

H 49 -N02 H mefa-bromo-fenilo * N H 50 -N02 H para-bromo-fenilo H 51 -N02 H naftilo H 52 -N02 H 3,4-dietil-fenilo 53 Cl metilo fenilo Ph 54 Cl metilo fenilo Ph 55 Cl metilo fenilo 56 Cl metilo orfo-bromo-fenilo fenilo 57 Cl metilo mefa-bromo-fenilo fenilo Compuesto R1 R2 R3 R4 No. 58 Cl metilo para-bromo-fenilo fenilo 59 Cl metilo naftilo fenilo 60 Cl metilo 3,4-dietil-fenilo fenilo 61 Cl metilo Ph 62 Cl metilo Ph 63 Cl metilo 64 Cl metilo orto-bromo-fenilo 65 Cl metilo meía-bromo-fenilo 66 Cl H para-bromo-fenilo 67 Cl metilo naftilo Compuesto R1 R2 R3 R4 No. 68 Cl metilo 3 ,4-dietil-fenilo H 69 Cl metilo Ph H 70 Cl metilo Ph N H 71 Cl metilo * N H 72 Cl metilo orfo-bromo-fen ilo > N H 73 Cl metilo meía-bromo-feni lo H 74 Cl metilo para-bromo-feni lo N H 75 Cl metilo naftilo Compuesto R1 R2 R3 R4 No. 76 Cl metilo 3,4-clietil-fenilo 77 -N02 metilo fenilo Ph 78 -N02 metilo fenilo Ph 79 -N02 metilo fenilo 80 -N02 metilo orfo-bromo-fenilo fenilo 81 -N02 metilo meía-bromo-fenilo fenilo 82 -N02 metilo para-bromo-fenilo fenilo 83 -N02 metilo naftilo fenilo 84 -N02 metilo 3,4-dietil-fenilo fenilo 85 -N02 metilo Ph Compuesto R R2 R3 R4 No. 86 -N02 metilo Ph 87 -N02 metilo 88 -N02 metilo orfo-bromo-fenilo |_ÍL 89 -N02 metilo mefa-bromo-fenilo 90 -N02 metilo para-bromo-fenilo 91 -N02 metilo naftilo 92 -N02 metilo 3,4-dietil-fenilo H 93 -N02 metilo Ph Compuesto R1 R2 R3 R4 No.

H 94 -N02 metilo Ph * H 95 -N02 metilo HQ PH H 96 -N02 metilo orío-bromo-fenilo ?? H 97 -N02 metilo meía-bromo-feni lo H 98 -N02 metilo para-bromo-fenilo H 99 -N02 metilo naftilo » N H 100 -N02 metilo 3 ,4-dietil-fenilo // En resumen, en la presente se ¡lustra un gran número de compuestos. Sin embargo, se entiende que cualquiera o más de estos compuestos se pueden utilizar para tratar una variedad de trastornos de mala regulación relacionados con la muerte celular, como se describe en cualquier otra parte de la presente. Adicionalmente, cualquiera o más de estos compuestos se pueden utilizar para inhibir la hidrólisis del ATP, mientras que no se afecta la síntesis celular o la viabilidad celular. Adicionalmente, cualquiera o más de estos compuestos se pueden utilizar en combinación con cuando menos otro agente terapéutico; véanse, por ejemplo, los abridores del canal de potasio, los bloqueadores del canal de calcio, los inhibidores de intercambiadores de hidrógeno de sodio, los agentes antiarrítmicos (por ejemplo, sotalol, dofetilida, amiodarona, azimilida, ibutilida, diltiazem, verapamil), agentes anti-ateroescleróticos, anticoagulantes, agentes anti-trombóticos, agentes pro-trombolíticos, agonistas de fibrinógeno, diuréticos, agentes contra la hipertensión (por ejemplo, captopril, lisinopril, zofenopril, ramipril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, omapatrilató, gemopatrilato, losartan, irbesartan, valsarían, sitaxsentan, atrsentan), inhibidores de ATPasa, antagonistas de los receptores mineralocorticoides, inhibidores de fosfodiesterasa, agentes anti-diabéticos, agentes anti-inf lamatorios, antioxidantes, moduladores de angiogénesis, agentes contra la osteoporosis, terapias de reemplazo de hormonas, moduladores de receptores de hormonas, anticonceptivos orales, agentes contra la obesidad, anti- depresivos, agentes contra la ansiedad, agentes anti-psicóticos, agentes anti-proliferativos, agentes anti-tumorales, agentes contra la úlcera y contra la enfermedad de reflujo gastroesofágico, agentes de hormonas de crecimiento y/o secretagogos de hormonas de crecimiento, miméticos de tiroides, agentes anti-infecciosos, agentes anti-virales, agentes anti-bacterianos, agentes anti-fúngicos, agentes que disminuyen el colesterol/los lípidos y terapias de perfilación de lípidos, y agentes para imitar el preacondicionamiento isquémico y/o el aturdimiento de miocardio, agentes anti-ateroescleróticos, anti-coagulantes, agentes anti-trombóticos, agentes contra la hipertensión, agentes anti-diabéticos, y agentes contra la hipertensión, incluyendo, pero no limitándose a, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor AT-1, antagonistas del receptor ET, antagonistas dobles de receptores ET/AII, e inhibidores de vasopeptidasa, o un agente anti-plaquetas (inhibidor de plaquetas) que comprende bloqueadores de GPIIb/llla, antagonistas de ?2?? y P2Y2, antagonistas del receptor de tromboxano, abciximab, eptifibatida, tirofiban, clopidogrel, toclopidina, CS-747, ifetroban, y aspirina) (véase, por ejemplo, propafenona, propranolol; sotalol, dofetilida, amiodarona, azimilida, ibutilida, diltiazem, verapamil, captopril, lisinopril, zofenopril, ramipril, fosinopril, enalapril, eranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, omapatrilato, gemopatrilato, losartan, irbesartan, valsarían, sitaxsentan, atrsentan; verapamil, nifedipina, diltiazem, amlodipina, y mibefradil, digitalis, ouabaína, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metil-clorotiazida, tricloro-metiazida, politiazida, benzotiazida, tricrinafeno de ácido etacrínico, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtereno, amilorida, espironolatona, aplirinona, dipiridamol, cilostazol, sildenafil, ifetroban, picotamida, cetanserina, clopidogrel, picotamida, rosuvastatina, atavastatina visastatina, cuestran, CP-529414, lovenox, enoxaparaína, dalteparinadolol, carvedilol, albuterol, terbutalina, formoterol, salmeterol, bitolterol, pilbuterol, fenoterol, bromuro de ipratropio, metformina, acarbosa, repaglinida, glimpepirida, gliburida, gliburida, glipizida, glucovance, troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona, GLP-1, nefazodona, sertralina, diazepam, lorazepam, buspirona, pamoato de hidroxizina, acarbosa, endostatina, probucol, BO-653, Vitamina A, Vitamina E, AGI-1067, alendronato, raloxifeno, orlistato, ciclosporina A, paclitaxel, FK506, adriamicina, famotidina, rapitidina, ompeprazol, estrógeno, estradiol, dipiridamol, cilostazol, sildenafil, cetanserina, taxol, cisplatina, paclitaxel, adriamicina, epotilonas, carboplatina, cromolina, nedocromil, teofilina, zileuton, zafirlukast, montelukast, pranleukast, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, flunisolidem, prednisona, dexametasona, etanercept, aspirina, indometacina, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, AZ4522, itavastatina, ZD-4522, rosuvastatina, atavastatina, visastatina, abciximab, eptifibatida, tirofiban, clopidogrel, ticlopidina, CS-747, ifetroban, aspirina; cariporida, estreptocinasa, reteplasa, activasa, lanoteplasa, urocinasa, prourocinasa, tenecteplasa, lanoteplasa, anistreplasa, eminasa, lepirudina, argatroban, XR-330, T686, anticuerpo anti-a-2-antiplasmina, y doesdipiridanmol), inhibidores de intercambiadores de hidrógeno de sodio, agentes anti-arrítmicos, agentes anti-ateroescleróticos, anticoagulantes, agentes anti-trombóticos, agentes pro-trombolíticos, antagonistas de fibrinógeno, diuréticos, agentes contra la hipertensión, inhibidores de ATPasa, antagonistas de receptores mineralocorticoides, inhibidores de fosfodiesterasa, agentes anti-diabéticos, agentes anti-inflamatorios, antioxidantes, moduladores de angiogénesis, agentes contra la osteoporosis, terapias de reemplazo de hormonas, moduladores de receptores de hormonas, anticonceptivos orales, agentes contra la obesidad, antidepresivos, agentes contra la ansiedad, agentes anti-psicóticos, agentes anti-proliferativos, agentes anti-tumorales, agentes contra úlcera y contra la enfermedad de reflujo gastroesofágico, agentes de hormonas de crecimiento y/o secretagogos de hormonas de crecimiento, miméticos de tiroides, agentes anti-infecciosos, agentes anti-virales, agentes anti-bacterianos, agentes anti-fúngicos, agentes que disminuyen el colesterol/los lípidos y terapias de perfilación de lípidos, y agentes que imitan el preacondicionamiento isquémico y/o el aturdimiento de miocardio, agentes anti-ateroescleróticos, anticoagulantes, agentes anti-trombóticos, agentes contra la hipertensión, agentes anti-diabéticos, y agentes contra la hipertensión seleccionados a partir de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor AT-1, antagonistas del receptor ET, antagonistas dobles de los receptores ET/AII, inhibidores de vasopeptidasa, o un agente anti-plaquetario seleccionado a partir de bloqueadores de GPIIb/llla, antagonistas de P2Yi y P2Y2, antagonistas del receptor de tromboxano, y aspirina); Acivicina; Aclarrubicina; Clorhidrato de Acodazol; Acronina; Adozelesina; Adriamicina; Aldesleucina; Alitretinoína; Alopurinol-sodio; Altretamina; Ambomicina; Acetato de Ametantrona; Amino-glutetimida; Amsacrina; Anastrozol; Acetogeninas Anonáceas; Antramicina; Asimicina; Asparaginasa; Asperlina; Azacitidina; Azetepa; Azotomicina; Batimastato; Benzodepa; Bexaroteno; Bicalutamida; Clorhidrato de Bisantreno; Dimesilato de Bisnafida; Bizelesina; Sulfato de Bleomicina; Brequinar-Sodio; Bropirimina; Bulatacina; Busulfano; Cabergolina; Cactinomicina; Calusterona; Caracemida; Carbetímero; Carboplatina; Carmustina; Clorhidrato de Carubicina; Carzelesina; Cedefingol; Celecoxib; Clorambucil; Cirolemicina; Cisplatina; Cladribina; Mesilato de Crisnatol; Ciclofosfamida; Citarabina; Dacarbazina; DACA (N-[2-(dimetil-amino)-etil]-acridina-4-carboxamida); Dactinomicina; Clorhidrato de Daunorrubicina; Daunomicina; Decitabina; Denileucina Diftitox; Dexormaplatina; Dezaguanina; Mesilato de Dezaguanina; Diazicuona; Docetaxel; Doxorrubicina; Clorhidrato de Doxorrubicina; Droloxifeno; Citrato de Droloxifeno; Propionato de Dromostanolona; Duazomicina; Edatrexato; Clorhidrato de Eflornitina; Elsamitrucina; Enloplatina; Enpromato; Epipropidina; Clorhidrato de Epirrubicina; Erbulozol; Clorhidrato de Esorrubicina; Estramustina; Fosfato Sódico de Estramustina; Etanidazol; Aceite Etiodizado I 131; Etoposida; Fosfato de Etoposida; Etoprina; Clorhidrato de Fadrozol; Fazarabina; Fenretinida; Floxuridina; Fosfato de Fludarabina; Fluoro-uracilo; 5-FdUMP; Flurocitabina; Fosquidona; Fostriecina-Sodio; FK-317; FK-973; FR-66979; FR-900482; Gemcitabina; Clorhidrato de Gemcitabina; Gemtuzumab, Ozogamicina; Oro Au 198; Acetato de Goserelina; Guanacona; Hidroxi-urea; Clorhidrato de Idarrubicina; Ifosfamida; llmofosina; Interferón Alfa-2a; Interferón Alfa-2b; Interferón Alfa-n1; Interferón Alfa-n3; Interferón Beta-1a; Interferón Gamma-1b; Iproplatina; Clorhidrato de Irinotecano; Acetato de Lanreotida; Letrozol; Acetato de Leuprolida; Clorhidrato de Liarozol; Lometrexol-Sodio; Lomustina; Clorhidrato de Losoxantrona; Masoprocol; Maytansina; Clorhidrato de Mecloretamina; Acetato de Megestrol; Acetato de Melengestrol; Melfalano; Menogaril; Mercaptopurina; Metotrexato; Metotrexato-Sodio; Metoxsaleno; Metoprina; Meturedepa; Mitindomida; Mitocarcina; Mitocromina; Mitogilina; Mitomalcina; Mitomicina; Mitomicina C; Mitosper; Mitotano; Clorhidrato de Mitoxantrona; Ácido Micofenólico; Nocodazol; Nogalamicina; Oprelvecina; Ormaplatina; Oxisurano; Paclitaxel; Pamidronato-Disodio; Pegaspargasa; Peliomicina; Pentamustina; Sulfato de Peplomicina; Perfosfamida; Pipobromano; Piposulfano; Clorhidrato de Piroxantrona Plicamicina; Plomestano; Porfímero-sodio; Porfiromicina; Prednimustina; Clorhidrato de Procarbazina; Clorhidrato de Puromicina; Pirazofurina; Riboprina; Rituximab; Rogletimida; Roliniastatina; Safingol; Clorhidrato de Safingol; Samario/Lexidronam; Semustina; Simtrazeno; Esparfosato-Sodio; Esparsomicina; Clorhidrato de Espirogermanio; Espiromustina; Espiroplatina; Escuamocina; Escuamotacina; Estreptonigrina; Estreptozocina; Cloruro de Estroncio Sr 89; Sulofenur; Talisomicina; Taxano; Taxoide; Tecogalano-Sodio; Tegafur; Clorhidrato de Teloxantrona; Temoporfina; Teniposida; Teroxirona; Testolactona; Tiamiprina; Tioguanina; Tiotepa; Timitaq; Tiazofurina; Tirapazamina; Tomudex; TOP-53; Clorhidrato de Topotecano; Citrato de Toremifeno; Trastuzumab; Acetato de Trestolona; Fosfato de Triciribina; Trimetrexato; Glucuronato; Triptorelina; Clorhidrato de Tubulozol; Mostaza de Uracilo; Uredepa; Valrubicina; Vapreotida; Verteporfina; Vinblastina; Sulfato de Vinblastina; Vincristina; Sulfato de Vincristina; Vindesina; Sulfato de Vindesina; Sulfato de Vinepidina; Sulfato de Vinglicinato; Sulfato de Vinleurosina; Tartrato de Vinorelbina; Sulfato de Vinrosidina; Sulfato de Vinzolidina; Vorozol; Zeniplatina; Zinostatina; Clorhidrato de Zorrubicina; 2-Clorodesoxi-adenosina; 2'-Desoxi-formicina; 9-amino-camptotecina; raltitrexed; Ácido N-propargil-5,8-didesazafólico; 2-cloro-2'-arabino-flúoro-2'-desoxi-adenosina; 2-cloro-2'-desoxi-adenosina; anisomicina; tricostatina A; hPRL-G129R; CEP-751; linomida; mostaza de azufre; mostaza de nitrógeno (mecloretamina); ciclofosfamida; melfalano; clorambucil; ifosfamida; busulfano; N-metil-N-nitroso-urea (MNU); N, N'-Bis(2-clo ro-et i l)-N -ni t roso-urea (BCNU); N-(2-cloro-etil)-N'-ciclohexil-N-nitroso-urea (CCNU); N-(2-cloro-etil)-N'-(trans-4-metil-ciclohexil-N-nitroso-urea (MeCCNU); N- (2-cloro-etil)-N*-(diet¡l)-etil-fosfo nato- N-nitroso-u rea (fotemustina); estreptozotocina; dacarbazina (DTIC); mitozolomida; temozolomida; tiotepa; mitomicina C; AZQ; adozelesina; Cisplatina; Carboplatina; Ormaplatina; Oxaliplatina; C1-973; DWA 2114R; JM216; JM335; Bis-(platino); tomudex; azacitidina; citarabina; gemcitabina; 6- Mercapto-purina; 6-T¡oguanina; Hipoxantina; teniposida; 9-amino-camptotecina; Topotecano; CPT-11; Doxorrubicina; Daunomicina; Epirrubicina; darrubicina; mitoxantrona; losoxantrona; Dactinomicina (Actinomicina D); amsacrina; pirazolo-acridina; retinol todo trans; 14-hidroxi-retro-retinol; ácido retinoico todo trans; N-(4-Hidroxi-fenil)-retinamida; ácido 13-cis-retinoico; 3-Metil-TTNEB; ácido 9-cis-retinoico; fludarabina (2-F-ara-AMP); y 2-cloro-desoxi-adenosina (2-Cda). Otros agentes contra el cáncer incluyen, pero no se limitan a, agentes anti-proliferativos (por ejemplo, Isotionato de Piritrexim), agentes anti-hipertrofia prostática (por ejemplo, Sitoglusida), agentes de terapia de hiplerplasia prostática benigna (por ejemplo, clorhidrato de Tamsulosina) , Agentes inhibidores de crecimiento de próstata (por ejemplo, Pentomona), y Agentes Radioactivos: Fibrinógeno I125; Fludesoxi-glucosa F18; Fluorodopa F18; Insulina I125; Insulina I131; lobenguano I123; Yodipamida-Sodio I131; Yodo-antipirina I131; Yodo-colesterol I131; Yodo-hipurato-Sodio 23; Yodo-hipurato-Sodio I125; Yodo-hipurato-Sodio I131; Yodo-piracet I125; Yodo-piracet I131 ; Clorhidrato de lofetamina I123; lometina I125; lometina I131; lotalamato-Sodio I125; lotalamato-Sodio I131; lotirosina I131; Liotironina I125; Liotironina I131; Acetato de Merisoprol Hg197; Acetato de Merisoprol Hg ; Merisoprol Hg ; Selenometionina Se ; Coloide de Trisulfuro de Antimonio-Tecnecio Tc 99m; Bicisato de Tecnecio Tc 99m; Disofenina de Tecnecio Tc 99m; Etidronato de Tecnecio Tc 99m; Hexametazima de Tecnecio Tc 99m; Furifosmina de Tecnecio Tc 99m; Glueeptato de Tecnecio Tc 99m; Lidofenina de Tecnecio Tc 99m; Mebrofenina de Tecnecio Tc 99m; Medronato de Tecnecio Tc 99m; Medronato Disódico de Tecnecio Tc 99m; Mertiatida de Tecnecio Tc 99m; Oxidronato de Tecnecio Tc 99m; Pentetato de Tecnecio Tc 99m; Pentetato de Calcio-Trisodio de Tecnecio Tc 99m; Sestamibi de Tecnecio Tc 99m; Siboroxima Tecnecio Tc 99m; Succímero de Tecnecio Tc 99m; Coloide de Sulfuro de Tecnecio Tc 99m; Teboroxima de Tecnecio Tc 99m; Tetrofosmina de Tecnecio Tc 99m; Tiatida de Tecnecio Tc 99m; Tiroxina I125; Tiroxina I131; Tolpovidona I131; Trioleína I125; y Trioleína I131), junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una composición farmacéutica. Los agentes contra el cáncer adicionales incluyen, pero no se limitan a, agentes potenciadores complementarios contra el cáncer: fármacos anti-depresivos tricíclicos (por ejemplo, imipramina, desipramina, amitriptilina, clomipramina, trimipramina, doxepina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina, y maprotilina); fármacos antidepresivos no tricíclicos (por ejemplo, sertralina, trazodona, y citalopram); antagonistas de Ca++ (por ejemplo, verapamil, nifedipina, nitrendipina, y caroverina); inhibidores de calmodulina (por ejemplo, prenilamina, trifluoro-perazina, y clomipramina); Anfotericina B; análogos de Triparanol (por ejemplo, tamoxifeno), fármacos anti-arrítmicos (por ejemplo, quinidina); fármacos contra la hipertensión (por ejemplo, reserpina); agotadores de tiol (por ejemplo, butionina y sulfoximina); y agentes reductores de resistencia a múltiples fármacos tales como Cremaphor EL. Todavía otros agentes contra el cáncer incluyen, pero no se limitan a, acetogeninas anonáceas; asimicina; roliniastatina; guanacona, escuamocina, bulatacina; escuamotacina; taxanos; paclitaxel; gemcitabina; metotrexato FR-900482; FK-973; FR-66979; FK-317; 5-FU; FUDR; FdUMP; Hidroxi-urea; Docetaxel; discodermolida; epotilonas; vincristina; vinblastina; vinorelbina; meta-pac; irinotecano; SN-38; 10-OH campto; topotecano; etoposida; adriamicina; flavopiridol; Cis-Pt; carbo-Pt; bleomicina; mitomicina C; mitramicina; capecitabina; citarabina; 2-CI-2'-desoxi-adenosina; Fludarabina-P04; mitoxantrona; mitozolomida; Pentostatina; y Tomudex. Una clase particularmente preferida de agentes contra el cáncer es la de los taxanos (por ejemplo, paclitaxel y docetaxel). Otra categoría importante de un agente contra el cáncer es el de la acetofenina anonácea. Adicionalmente, cualquiera o más de estos compuestos se pueden utilizar para tratar un trastorno asociado con la hidrolasa de F^o-ATP (por ejemplo, infarto de miocardio, hipertrofia ventricular, enfermedad de arterias coronarias, infarto de miocardio sin onda Q, insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias cardíacas, angina inestable, angina estable crónica, angina de Prinzmetal, alta presión sanguínea, claudicación intermitente, enfermedad arterial obstructiva periférica, síntomas trombóticos o tromboemból icos de embolia tromboemból ica, trombosis venosa, trombosis arterial , trombosis cerebral , embolia pulmonar, embolia cereb ral , trombofilia, coagulación i ntravascular diseminada, restenosis, fibrilación auricular, agrandam iento ventricular, enfermedad vascular ateroesclerótica, ruptura de placa ateroesclerótica, formación de placa ateroesclerótica, ateroesclerosis de trasplante, ateroesclerosis por remodelación vascular, cáncer, ci rugía, inflamación , infección sistemática, superficies artificiales, cardiolog ía de intervención , i nmovilidad, medicación , embarazo y pérdida fetal , y complicaciones diabéticas q ue comprenden retinopatía, nefropatía, y neuropatía) , en un paciente. III . Composiciones farmacéuticas, form ulaciones, y vías de ad m i nistración y consideraciones de dosificación de ejem plo. En seguida se proporcionan las modalidades de ejemplo de diferentes medicamentos y composiciones farmacéuticas contempladas. A. Preparación de Med icamentos. Los compuestos de la presente invención son útiles en la preparación de med icamentos para tratar una variedad de condiciones asociadas con u na mala regu lación de la muerte cel ular, crecimiento cel ular aberrante, e híper-proliferación . En adición, los compuestos también son úti les para la preparación de medicamentos para el tratam iento de otros trastornos en donde se conozca o se prediga la efectividad de los compuestos.

Estos trastornos incluyen, pero no se limitan a, trastornos autoinmunes. Los métodos y técnicas para la preparación de los medicamentos de un compuesto de la presente invención son bien conocidos en este campo. En seguida se describen las formulaciones farmacéuticas de ejemplo y las vías de suministro. Un experto en la materia apreciará que cualquiera o más de los compuestos descritos en la presente, incluyendo las muchas modalidades específicas, se preparan mediante la aplicación de procedimientos de fabricación farmacéutica convencionales. Estos medicamentos se pueden suministrar al sujeto mediante el uso de los métodos de suministro que son bien conocidos en la técnica farmacéutica. B. Composiciones Farmacéuticas de Ejemplo y Formulación. En algunas modalidades de la presente invención, las composiciones se administran solas, mientras que, en algunas otras modalidades, las composiciones de preferencia están presentes en una formulación farmacéutica que comprende cuando menos un ingrediente activo/agente, como se define en lo anterior, junto con un soporte sólido, o de una manera alternativa, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente otros agentes terapéuticos (por ejemplo, un compuesto de benzodiazepina como se describe en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 7,220,739; 7,144,880 y 7,125,866, en las Solicitudes de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Números de Serie 11/796,039; 11/662,103; 11/591,324; 1 1/586,097; 11/585,492; 11/445,010; 11/324,419; 11/176,719; 11/110,228; 10/935,333; 10/886,450; 10/795,535; 10/634,114; 10/427; 211,10/217,878; y 09/767,283, y en las Patentes Provisionales de los Estados Unidos de Norteamérica Números 60/906,167; 60/906,016; 60/878,519; 60/812,270; 60/802,394; 60/732,045; 60/730,711; 60/704,102; 60/686,348; 60/641,040; 60/607,599; 60/565,788, y las solicitudes de patente relacionadas. Cada vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de que sea compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el sujeto. Las formulaciones contempladas incluyen aquéllas adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo transdérmica, bucal, y sublingual), vaginal, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, e intradérmica) , y pulmonar. En algunas modalidades, las formulaciones convenientemente se presentan en una forma de dosificación unitaria, y se preparan mediante cualquier método conocido en la técnica de la farmacia. Estos métodos incluyen el paso de poner en asociación el ingrediente activo con el vehículo, el cual constituye uno o más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación de una manera uniforme e íntima (por ejemplo, mezclando) el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, si es necesario, se configura el producto. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades separadas, tales como cápsulas, pastillas, o tabletas, en donde cada una contiene de preferencia una cantidad previamente determinada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o como una emulsión líquida de agua en aceite. En otras modalidades, el ingrediente activo se presenta como un bolo, electuario, o pasta, etc. En algunas modalidades, las tabletas comprenden cuando menos un ingrediente activo, y opcionalmente uno o más agentes auxiliares/vehículos, y se hacen mediante compresión o moldeo de los agentes respectivos. En las modalidades preferidas, las tabletas comprimidas se preparan mediante compresión, en una máquina adecuada del ingrediente activo en una forma de flujo libre, tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante (por ejemplo, povidona, gelatina, hidroxi-propil-metil-celulosa), lubricante, diluyente inerte, conservador, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón de sodio, povidona reticulada, carboxi-metil-celulosa de sodio reticulada), o agente de actividad superficial o de dispersión. Las tabletas moldeadas se hacen mediante moldeo, en una máquina adecuada, del compuesto en polvo (por ejemplo, el ingrediente activo) humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas opcionalmente se pueden recubrir o marcar, y se pueden formular para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo de las mismas, utilizando, por ejemplo, hidroxi-propil-metil-celulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado. Las tabletas pueden ser provistas opcionalmente con un recubrimiento entérico, para proporcionar la liberación en partes del intestino diferentes del estómago. Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen grageas, las cuales comprenden al ingrediente activo en una base saborizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden al ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden al ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado. Las composiciones farmacéuticas para administración tópica de acuerdo con la presente invención se formulan opcionalmente como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, aspersiones, aerosoles, o aceites. En modalidades alternativas, las formulaciones tópicas comprenden parches o vendajes, tales como un parche o emplaste adhesivo impregnado con los ingredientes activos, y opcionalmente uno o más excipientes o diluyentes. En las modalidades preferidas, las formulaciones tópicas incluyen un compuesto que mejore la absorción o penetración de los agentes activos a través de la piel o de otras áreas afectadas. Los ejemplos de estos mejoradores de penetración dérmica incluyen sulfóxido de dimetilo (DMSO), y análogos relacionados. Si se desea, la fase acuosa de una base de crema incluye, por ejemplo, cuando menos aproximadamente el 30 por ciento en peso/peso de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo, tal como propilenglicol, butano-1 ,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, y polletilenglicol, y mezclas de los mismos.

En algunas modalidades, las emulsiones en fase oleosa de esta invención están constituidas a partir de los ingredientes conocidos de una manera conocida. Esta fase típicamente comprende un solo emulsionante (de otra manera conocido como un emulgente), y en algunas modalidades, también es deseable que esta fase comprenda además una mezcla de cuando menos un emulsionante con una grasa o un aceite, o con tanto una grasa como un aceite. De una manera preferible, se incluye un emulsionante hidrofílico junto con un emulsionante lipofílico para actuar como un estabilizante. En algunas modalidades, también es preferible incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, los emulsionantes con o sin estabilizantes, forman la denominada como cera emulsionante, y la cera, junto con el aceite y/o la grasa forman la denominada como base de ungüento emulsionante, la cual forma la fase dispersada oleosa de las formulaciones de crema. Los emulgentes y los estabilizantes de emulsión adecuados para utilizarse en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, y lauril-sulfato de sodio. La elección de los aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en lograr las propiedades deseadas (por ejemplo, las propiedades cosméticas), debido a que la solubilidad del compuesto activo/agente en la mayoría de los aceites que posiblemente se vayan a utilizar en las formulaciones farmacéuticas en emulsión, es muy baja. Por consiguiente, las cremas deben ser de preferencia productos no grasosos, que no manchen, y que sean lavables, con una consistencia adecuada para evitar que se filtren desde los tubos u otros recipientes. Se pueden utilizar alquil-ésteres mono- o di-básicos de cadena recta o ramificada, tal como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de los ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etil-hexilo, o una mezcla de ésteres de cadena ramificada como Crodamol CAP, siendo los últimos tres los ésteres preferidos. Éstos se pueden utilizar solos o en combinación, dependiendo de las propiedades requeridas. De una manera alternativa, se pueden utilizar lípidos de alto punto de fusión, tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales. Las formulaciones adecuadas para administración tópica al ojo también incluyen gotas para los ojos, en donde el ingrediente activo se disuelve o se suspende en un vehículo adecuado, en especial un solvente acuoso para el agente. Las formulaciones para administración rectal se pueden presentar como un supositorio con una base adecuada, comprendiendo, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato. Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, cremas, geles, pastas, espumas, o formulaciones en aerosol que contengan, en adición al agente, vehículos tales como son conocidos en la técnica como apropiados. Las formulaciones adecuadas para administración nasal , en donde el veh ículo es un sólido, i ncluyen polvos gruesos con u n tamaño de partículas , por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 20 a aproxi madamente 500 mieras , que se adm i nistran de la manera en que se toma una aspi ración , es deci r, mediante inhalación rápida (por ejemplo, forzada) , a través del pasaje nasal desde un recipiente del polvo sostenido cerca de la nariz. Otras formulaciones adecuadas en donde el vehículo es un l íquido para administración incluyen , pero no se limitan a, aspersiones nasales , gotas , o aerosoles mediante nebulizador, e incluyen soluciones acuosas u oleosas de los agentes. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen sol uciones para inyección estériles isotonicas acuosas y no acuosas, las cuales pueden contener antioxidantes , reguladores del p H , bacteriostáticos , y solutos que hagan a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido ; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, las cuales pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes , y liposomas u otros sistemas en micropartículas que se diseñen para di rigi r el compuesto hacia los componentes de la sangre o hacia uno o más órganos . En algunas modalidades, las formulaciones se presentan/se formu lan en recipientes sel lados de dosis unitaria o de múltiples , por ejemplo ampolletas y frascos, y se pueden almacenar en una condición secada por congelación (liofilizada) , requi riendo solam ente de la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de usarse. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea se pueden preparar a partir de polvos, gránulos, y tabletas estériles de la clase previamente descrita. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquéllas que contienen una dosis o unitaria diaria, una subdosis diaria, como se menciona anteriormente en la presente, o una fracción apropiada de la misma, de un agente. Se debe entender que, en adición a los ingredientes particularmente mencionados en lo anterior, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica, teniendo consideración del tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquéllas adecuadas para administración oral pueden incluir agentes adicionales tales como edulcorantes, espesantes, y agentes saborizantes. También se pretende que los agentes, las composiciones, y los métodos de esta invención se combinen con otras composiciones y terapias adecuadas. Todavía otras formulaciones incluyen opcionalmente aditivos de alimentos (edulcorantes adecuados, saborizantes, colorantes, etc.), fitonutrientes (por ejemplo, aceite de semilla de linaza), minerales (por ejemplo, Ca, Fe, K, etc.), vitaminas, y otras composiciones aceptables (por ejemplo, ácido linoleico conjugado), extensores, y estabilizantes, etc. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención se proporcionan en una forma no solvatada, o están en soluciones no acuosas (por ejemplo, etanol). Las composiciones y los métodos para compuestos de benzodiazepina similares se describen en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 11/445,010, incorporada a la presente como referencia en su totalidad. C. Vías de Administración de Ejemplo y Consideraciones de Dosificación. Se conocen diferentes sistemas de suministro, y se pueden utilizar para administrar los agentes terapéuticos (por ejemplo, los compuestos de ejemplo, como se describen en la Sección II anterior) de la presente invención, por ejemplo encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, endocitosis mediada por el receptor, y similares. Los métodos de suministro incluyen, pero no se limitan a, las vías intra-arterial, intra-muscular, intravenosa, intranasal, y oral. En las modalidades específicas, puede ser deseable administrar las composiciones farmacéuticas de la invención localmente al área que necesite tratamiento; esto se puede lograr, por ejemplo, y no a manera de limitación, mediante infusión local durante la cirugía, inyección, o por medio de un catéter. Los agentes identificados se pueden administrar a los sujetos o individuos susceptibles a, o en riesgo de desarrollar, u crecimiento patológico de las células objetivo, y condiciones correlacionadas. Cuando el agente se administra a un sujeto, tal como un ratón, una rata, o un paciente humano, el agente se puede agregar al vehículo farmacéuticamente aceptable , y se puede administrar sistémicamente o tópicamente al sujeto. Para identificar los pacientes que se puedan tratar benéficamente, se rem ueve una muestra de tejido del paciente , y se ensayan las células para determinar su sensibilidad al agente. Las cantidades terapéuticas se determinan empíricamente , y varían con la patolog ía q ue se esté tratando, con el sujeto q ue se esté tratando, y con la eficacia y toxicidad del agente. E n algunas modalidades , la adm inistración in vivo se efectúa en una dosis, continuamente o de una manera i ntermitente a través del curso del tratamiento. Los métodos para determinar el medio más efectivo y la dosificación de administración son bien conocidos por los expertos en este cam po , y varían con la composición utilizada para la terapia , el propósito de la terapia, la célula objetivo que se esté tratando , y el sujeto que se esté tratando. La administración individual o m últiple se lleva a cabo con el nivel de dosis y el patrón seleccionado por el médico tratante . Las formulaciones de dosificación adecuadas y los métodos de administración de los agentes son fácilmente dete rminadas por los expertos en la materia. De una manera preferible, los com puestos se admi nistran en de aproximadamente 0.01 mi ligramos/ki logramo a aproximadamente 200 m iligramos/kilogramo, más preferiblemente en de aproximadamente 0.1 mil igramos/kilogramo a aproximadamente 1 00 m i ligramos/kilogramo , todavía más preferibleme nte en de aproxi madamente 0.5 m iligramos/kilogramo a aproximadamente 50 mil igramos/kilogramo. Cuando los compuestos descritos en la presente se co-administran con otro agente (por ejemplo, como agentes sensibilizantes), la cantidad efectiva puede ser menor que cuando se utiliza el agente solo. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente, intranasalmente, parenteralmente, o mediante terapia de inhalación, y pueden tomar la forma de tabletas, grageas, gránulos, cápsulas, pildoras, ampolletas, supositorios, o en forma de aerosol. También pueden tomar la forma de suspensiones, soluciones, y emulsiones del ingrediente activo en diluyentes acuosos o no acuosos, jarabes, granulados, o polvos. En adición a un agente de la presente invención, las composiciones farmacéuticas también pueden contener otros compuestos farmacéuticamente activos, o una pluralidad de compuestos de la invención. Más particularmente, un agente de la presente invención, también referido en la presente como el ingrediente activo, se puede administrar para terapia mediante cualquier vía adecuada, incluyendo, pero no limitándose a, oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo, pero no limitándose a, transdérmica, en aerosol, bucal, y sublingual), vaginal, parenteral (incluyendo, pero no limitándose a, subcutánea, intramuscular, intravenosa, e intradérmica), y pulmonar. También se debe apreciar que la vía preferida varía con la condición y la edad del receptor, y con la enfermedad que se esté tratando. Idealmente, el agente se debe administrar para alcanzar concentraciones pico del compuesto activo en los sitios de la enfermedad. Esto se puede lograr, por ejemplo, mediante la inyección intravenosa del agente, opcionalmente en suero, u oralmente administrado, por ejemplo, como una tableta, cápsula, o jarabe, conteniendo al ingrediente activo. Se pueden mantener los niveles en sangre deseables del agente mediante una infusión continua, para proporcionar una cantidad terapéutica del ingrediente activo dentro del tejido enfermo. Se contempla el uso de combinaciones operativas para proporcionar combinaciones terapéuticas que requieran de una dosificación total más baja de cada agente antiviral componente, de lo que se pueda requerir cuando se utilice cada compuesto terapéutico o fármaco individual solo, reduciendo de esta manera los efectos adversos. D. Vías de Co-administración de Ejemplo y Consideraciones de Dosificación. La presente invención también incluye métodos que involucran la co-administración de los compuestos descritos en la presente, con uno o más agentes activos adicionales. En realidad, es un aspecto adicional de esta invención proporcionar métodos para mejorar las terapias y/o las composiciones farmacéuticas de la técnica anterior, mediante la co-administración de un compuesto de esta invención. En los procedimientos de co-administración, los agentes se pueden administrar de una manera concurrente o en secuencia. En una modalidad, los compuestos descritos en la presente se administran antes de los otros agentes activos. Las formulaciones farmacéuticas y los modos de administración pueden ser cualquiera de aquéllos descritos anteriormente. En adición, los dos o más agentes químicos, agentes biológicos , o radiación co-adm inistrados, se pueden administrar cada uno uti lizando diferentes modos o diferentes form ulaciones. El agente o los agentes que se van a co-administrar, dependen del tipo de condición que se esté tratando. Por ejemplo, cuando la condición que se está tratando es cáncer, el agente adicional puede ser un agente quimioterapéutico o radiación . Cuando la condición que se está tratando es un trastorno autoi nm un e, el agente adicional puede ser u n inmu nosupresor o un agente antiinflamatorio. Cuando la condición que se está tratando es inflamación crónica, el agente adicional puede ser u n agente antii nflamatorio. Los agentes adicionales q ue se van a co-administrar, tales como contra el cáncer, inm unosupresores , o anti-inflamatorios, pueden ser cualquiera de los agentes bien conocidos en este campo, incluyendo, pero no limitándose a, aquéllos que están actualmente en uso cl ínico . La determi nació n del tipo y dosificación apropiados de tratamiento de radiación también está dentro de la experiencia de la técnica, o se puede determi nar con una facilidad relativa. El tratamiento de las diferentes condiciones asociadas con una apoptosis ano rmal está lim itado en general por los sigu ientes dos factores pri ncipales: ( 1 ) el desarrollo de resistencia a fármacos, y (2) la toxicidad de los agentes terapéuticos conocidos. En ciertos cánceres , por ejemplo , se ha demostrado que la resistencia a productos qu ímicos y a la terapia de radiación está asociada con la in hibición de la apoptosis . Algunos agentes terapéuticos tienen efectos secundarios perjudicial es, i ncluyendo u na linfotoxicidad no específica, y toxicidad renal y de médula ósea. Los métodos descritos en la presente resuelven ambos problemas. La resistencia a fármacos, en donde se requieren mayores dosificaciones para lograr el beneficio terapéutico, se supera mediante la co-administración de los compuestos descritos en la presente con el agente conocido. Los compuestos descritos en la presente sensibilizan a las células objetivo a los agentes conocidos (y viceversa), y, de conformidad con lo anterior, se necesitan menos de estos agentes para lograr un beneficio terapéutico. La función sensibilizante de los compuestos reivindicados también resuelve los problemas asociados con los efectos tóxicos de los productos terapéuticos conocidos. En los casos en donde el agente conocido es tóxico, es deseable limitar las dosificaciones administradas en todos los casos, y particularmente en aquellos casos en donde la resistencia al fármaco haya aumentado la dosificación requerida. Cuando los compuestos reivindicados se coadministran con el agente conocido, reducen la dosificación requerida, lo cual, a su vez, reduce los efectos perjudiciales. Además, debido a que los compuestos reivindicados son ellos mismos tanto efectivos como no tóxicos en grandes dosis, la coadministración de proporcionalmente más de estos compuestos que los productos terapéuticos tóxicos conocidos, logrará los efectos deseados mientras que minimizará los efectos tóxicos. IV. Rastreo de fármacos. En las modalidades preferidas de la presente invención, los compuestos de la presente invención, y otros compuestos potencialmente útiles, se rastrean para determinar su afinidad de enlace con la porción de proteína que confiere sensibilidad a la oligomicina (OSCP) del complejo de sintasa de ATP. En las modalidades particularmente preferidas, los compuestos se seleccionan para utilizarse en los métodos de la presente invención, midiendo su afinidad de enlace con la proteína OSCP recombinante. En la técnica se conocen un número de rastreos adecuados para medir la afinidad de enlace de los fármacos y otras moléculas pequeñas con los receptores. En algunas modalidades, los rastreos de afinidad de enlace se conducen en sistemas in vitro. En otras modalidades, estos rastreos se conducen en sistemas in vivo e ex vivo. Aunque en algunas modalidades, la cuantificación del nivel intracelular de ATP en seguida de la administración de los compuestos de la presente invención proporciona una indicación de la eficacia de los métodos, las modalidades preferidas de la presente invención no requieren de una cuantificación del nivel de ATP intracelular o del pH. Las modalidades adicionales se refieren a la medición de los niveles (por ejemplo, intracelulares) de superóxido en las células y/o en los tejidos, para medir la efectividad de los métodos particularmente contemplados y los compuestos de la presente invención. En este aspecto, los expertos en la técnica apreciarán, y podrán proporcionar un número de ensayos y métodos útiles para medir los niveles de superóxido en las células y/o en los tejidos.

En algunas modalidades, se contemplan metodologías de rastreo virtual basado en la estructura para predecir la afinidad de enlace de los compuestos de la presente invención con la OSCP. Se puede utilizar cualquier ensayo adecuado que permita hacer una medición del índice de enlace o de la afinidad de una benzodiazepina u otro compuesto con la OSCP. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, enlace de competencia utilizando Bz-423, resonancia de plasmón superficial (SPR), y ensayos de radio-inmunoprecipitación (Lowman y colaboradores, J. Biol. Chem. 266:10982

[1991]). Las técnicas de resonancia de plasmón superficial involucran una superficie recubierta con una película delgada de un metal conductor, tal como oro, plata, cromo, o aluminio, en donde se pueden inducir ondas electromagnéticas, denominadas como plasmones superficiales, mediante un haz de luz incidente sobre la interfase de metal-vidrio en un ángulo específico denominado como el ángulo de resonancia de plasmón superficial. La modulación del índice de refracción de la región interfacial entre la solución y la superficie de metal en seguida el enlace de las macromoléculas capturadas, provoca un cambio en el ángulo de resonancia de plasmón superficial, que se puede medir ya sea directamente, o bien que haga que cambie la cantidad de luz reflejada desde el lado inferior de la superficie de metal. Estos cambios se pueden relacionar directamente con la masa y con otras propiedades ópticas de las moléculas que se enlacen con la superficie del dispositivo de resonancia de plasmón superficial. Se han dado a conocer varios sistemas biosensores basados en estos principios (véase, por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO 90/06305). También existen varios biosensores de resonancia de plasmón superficial comercialmente disponibles (por ejemplo, BiaCore, Uppsala, Suecia). En algunas modalidades, los compuestos se rastrean en un cultivo celular o in vivo (por ejemplo, mamíferos no humanos o humanos), para determinar su capacidad para modular la actividad de la sintasa de ATP. Se puede utilizar cualquier ensayo adecuado, incluyendo, pero no limitándose a, ensayos de proliferación celular (comercialmente disponibles en, por ejemplo, Promega, Madison, Wl y Stratagene, La Jolla, CA), y ensayos de dimerización basados en células. (Véanse, por ejemplo, Fuh y colaboradores, Science, 256:1677

[1992]; Colosi y colaboradores, J. Biol. Chem., 268:12617

[1993]). Los formatos de ensayo adicionales que encuentran uso con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los ensayos para medir los niveles celulares de ATP, y los niveles celulares de superóxido. La presente invención también proporciona métodos para modificar y derivar las composiciones de la presente invención, con el fin de aumentar las propiedades deseables (por ejemplo, afinidad de enlace, actividad, y similares), o para minimizar las propiedades indeseables (por ejemplo, reactividad no específica, toxicidad, y similares). Los principios de la derivación química son bien entendidos. En algunas modalidades, se emplean planteamientos de diseño iterativo y síntesis química para producir una biblioteca de compuestos hijos derivados a partir de un compuesto progenitor. En otras modalidades, se utilizan métodos de diseño racional para predecir y modelar in silico las interacciones de ligando-receptor antes de confirmar los resultados mediante la experimentación de rutina. V. Aplicación terapéutica. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona métodos (por ejemplo, aplicaciones terapéuticas) para regular la muerte celular, los cuales comprenden: a) proporcionar: i. células objetivo que tienen mitocondrias; y ii. una composición (por ejemplo, los compuestos de ejemplo como se describen en la Sección III anterior); y b) exponer a las células objetivo a la composición bajo condiciones tales que la exposición dé como resultado la muerte celular. En algunas modalidades, la composición se enlaza con las mitocondrias para aumentar los niveles de superoxido o para alterar los niveles celulares de ATP en las células objetivo. Los métodos de la presente invención no se limitan a las células objetivo particulares. En algunas modalidades, las células objetivo se seleccionan a partir del grupo que consiste en células in vitro, células in vivo, células ex vivo, células de cáncer, células B, células T, y granulocitos. La presente invención no está limitada a una aplicación terapéutica particular. Los ejemplos no limitantes de las aplicaciones terapéuticas para la presente invención se describen en las siguientes subsecciones.

A. Aplicación Terapéutica General. En las modalidades particularmente preferidas, se contempla que las composiciones de la presente invención proporcionan beneficios terapéuticos a los pacientes que sufran de cualquiera o más de un número de condiciones (por ejemplo, las enfermedades caracterizadas por una mala regulación de los procesos de necrosis y/o apoptosis en una célula o tejido, una enfermedad caracterizada por un crecimiento celular aberrante y/o por híper-proliferación, etc.), mediante la modulación (por ejemplo, la inhibición o promoción) de la actividad de los complejos de sintasa de ATP mitocondrial (como es referida como la FoF^TP mitocondrial en las células o tejidos afectados. En las modalidades preferidas adicionales, se contempla que las composiciones de la presente invención se utilizan para tratar condiciones inflamatorias inmunes/crónicas (por ejemplo, soriasis). En todavía otras modalidades, se contempla que las composiciones de la presente invención se utilicen en conjunto con la terapia de estenosis, para tratar los vasos comprometidos (por ejemplo, obstruidos). En las modalidades particularmente preferidas, se contempla que las composiciones de la presente invención inhiban la actividad del complejo de sintasa de ATP mitocondrial, mediante su enlace con una subunidad específica de este complejo de proteína de múltiples subunidades. Aunque la presente invención no está limitada a ningún mecanismo particular, ni a cualquier entendimiento de la acción de los agentes que se están administrando, en algunas modalidades, se contempla que las composiciones de la presente invención se enlazan a la porción de la proteína que confiere sensibilidad a la oligomicina (OSCP) del complejo de sintasa de ATP mitocondrial, con la unión OSCP/F1, o con la subunidad F1. De la misma manera, se contempla además que, cuando las composiciones de la presente invención se enlazan con la OSCP, el efecto inicial es una inhibición global del complejo de sintasa de ATP mitocondrial, y que la consecuencia corriente abajo del enlace es un cambio en el nivel de ATP o del pH, y la producción de especies de oxígeno reactivo (por ejemplo, 02"). En todavía otras modalidades preferidas, aunque la presente invención no está limitada a ningún mecanismo particular, ni a cualquier entendimiento de la acción a los agentes que se están administrando, se contempla que la generación de radicales libres da como resultado finalmente la aniquilación de las células. En todavía otras modalidades, aunque la presente invención no está limitada a ningún mecanismo particular, ni a cualquier entendimiento de la acción de los agentes que se están administrando, se contempla que la inhibición del complejo de sintasa de ATP mitocondrial utilizando las composiciones y los métodos de la presente invención, proporciona una inhibición terapéuticamente útil de la proliferación celular. De conformidad con lo anterior, se contempla que los métodos preferidos incorporados en la presente invención proporcionan beneficios terapéuticos a los pacientes, al proporcionar los compuestos de la presente invención que modulan (por ejemplo, inhiben o promueven) la actividad de los complejos de sintasa de ATP mitocondrial en las células o tejidos afectados, mediante su enlace con la porción de la proteína que confiere sensibilidad a la oligomicina (OSCP) del complejo de sintasa de ATP mitocondrial. Es importante que, por sí misma, la OSCP, la unión OSCP/F1, o la subunidad F1, no tiene actividad biológica alguna. Por consiguiente, en un sentido amplio, se contempla que las modalidades preferidas de la presente invención se refieren al descubrimiento de que muchas enfermedades caracterizadas por una mala regulación de los procesos de necrosis y/o apoptosis en una célula o tejido, o las enfermedades caracterizadas por un crecimiento celular aberrante y/o híper-proliferación, etc., se pueden tratar mediante la modulación de la actividad del complejo de sintasa de ATP mitocondrial, incluyendo, pero no limitándose a, mediante el enlace con el componente de la proteína que confiere sensibilidad a la oligomicina (OSCP) del mismo. La presente invención no pretende limitarse, sin embargo, a la práctica de las composiciones y métodos explícitamente descritos en la presente. En realidad, los expertos en este campo apreciarán que un número de compuestos adicionales no específicamente mencionados en la presente son adecuados para utilizarse en los métodos que se dan a conocer en la presente, para modular la actividad de la sintasa de ATP mitocondrial. Por consiguiente, la presente invención contempla específicamente que cualquier número de compuestos adecuados actualmente conocidos en la técnica, o desarrollados posteriormente, pueden encontrar opcionalmente uso en los métodos de la presente invención. Por ejemplo, los compuestos de, incluyendo, pero no limitándose a, oligomicina, osamicina, citovaricina, apoptolidina, bafilomixcina, resveratrol, piceatanol, y diciclohexil-carbodi-imida (DCCD), y similares, encuentran uso en los métodos de la presente invención. Sin embargo, no se pretende que la presente invención sea limitada a los métodos o compuestos especificados anteriormente. En una modalidad, los compuestos potencialmente útiles en los métodos de la presente invención se pueden seleccionar a partir de aquéllos adecuados, como se describen en la literatura científica. Véanse, por ejemplo, K. B. Wallace y A. A. Starkov, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 40:353-388

[2000]; A. R. Solomon y colaboradores, Proc. Nat. Acad. Sci. EUA., 97(26): 14766-14771

[2000]). En algunas modalidades, los compuestos potencialmente útiles en los métodos de la presente invención se rastrean contra las líneas celulares de cáncer del National Cáncer Institute (NCI-60) para determinar su eficacia. (Véanse, por ejemplo, A. onks y colaboradores, J. Nati. Cáncer Inst., 83:757-766

[1991]; y K. D. Paull y colaboradores, J. Nati. Cáncer Inst., 81:1088-1092

[1989]). Los rastreos adecuados adicionales (por ejemplo, modelos de enfermedad de autoinmunidad, etc.) están dentro de la experiencia de la técnica. Los expertos en el ámbito de la preparación de los compuestos farmacéuticos y formulaciones apreciarán que, cuando se seleccionan compuestos opcionales para utilizarse en los métodos que se dan a conocer en la presente, las consideraciones de idoneidad incluyen, pero no se limitan a, la toxicidad, seguridad, eficacia, disponibilidad, y costo de los compuestos particulares. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas comprenden los compuestos de la invención, y, por ejemplo, agentes terapéuticos (por ejemplo, agentes anti-ateroescleróticos, anticoagulantes, agentes anti-trombóticos, agentes contra la hipertensión, abridores del canal de potasio, bloqueadores del canal de calcio, inhibidores del intercambiador de hidrógeno de sodio, agentes anti-arrítmicos, agentes pro-trombolíticos, antagonistas de fibrinógeno, diuréticos inhibidores de ATPasa, antagonistas de los receptores mineralocorticoides, inhibidores de fosfodiesterasa, agentes anti-inflamatorios, antioxidantes, moduladores de angiogénesis, agentes contra la osteoporosis, terapias de reemplazo de hormonas, moduladores de receptores de hormonas, anticonceptivos orales, agentes contra la obesidad, anti-depresivos, agentes contra la ansiedad, agentes anti-psicóticos, agentes anti-proliferativos, agentes anti-tumorales, agentes contra la úlcera y la enfermedad de reflujo gastroesofágico, agentes de hormonas de crecimiento y/o secretagogos de hormonas de crecimiento, miméticos de tiroides, agentes anti-infecciosos, agentes antivirales, agentes antibacterianos, agentes anti-fúngicos, agentes que disminuyen el colesterol/lípidos y terapias de perfilación de lípidos, y agentes que imitan el pre-acondicionamiento isquémico y/o el aturdimiento de miocardio, y agentes anti-diabéticos). Los agentes contra la hipertensión incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor AT-1, antagonistas del receptor ET, antagonistas dobles de los receptores ET/AII, e inhibidores de vasopeptidasa, o un agente anti-plaquetario seleccionado a partir de bloqueadores de GPIIb/llla, antagonistas de P2Y ? y P2Y2, antagonistas del receptor de tromboxano, y aspirina. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de un trastorno asociado con la hidrolasa de FTFOATP mitocondrial (por ejemplo, infarto de miocardio, hipertrofia ventricular, enfermedad de arterias coronarias, infarto de miocardio no de onda Q, insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias cardíacas, angina inestable, angina estable crónica, angina de Prinzmetal, alta presión sanguínea, claudicación intermitente, enfermedad arterial obstructiva periférica, síntomas trombóticos o tromboembólicos de embolia tromboembólica, trombosis venosa, trombosis arterial, trombosis cerebral, embolia pulmonar, embolia cerebral, trombofilia, coagulación intravascular diseminada, restenosis, fibrilación auricular, agrandamiento ventricular, enfermedad vascular ateroesclerotica, ruptura de placa ateroesclerotica, formación de placa ateroesclerotica, ateroesclerosis de trasplante, ateroesclerosis por remodelación vascular, cáncer, cirugía, inflamación, infección sistemática, superficies artificiales, cardiología de intervención, inmovilidad, medicación, embarazo y pérdida fetal, y complicaciones diabéticas que comprenden retinopatía, nefropatía, y neuropatía), en un paciente. B. Aplicación Terapéutica para Trastorno Inmune, Trastorno Autoinmune, y Trastorno Inflamatorio Crónico. Los trastornos inmunes y los trastornos inflamatorios crónicos con frecuencia resultan de la regulación de la proliferación celular y/o la regulación de la apoptosis funcional disfuncional. Las mitocondrias llevan a cabo un papel clave en el control y en la ejecución de la apoptosis celular. El poro de transición de permeabilidad mitocondrial (MPTP) es un poro que se extiende en las membranas mitocondriales internas y externas, y funciona en la regulación de las partículas pro-apoptóticas. La abertura del MPTP transitorio da como resultado la liberación del citocromo c y del factor inductor de apoptosis desde el espacio inter-membrana mitocondrial, dando como resultado la apoptosis celular. La proteína que confiere sensibilidad a la oligomicina (OSCP) es una subunidad de la sintasa de ATP mitocondrial FoF^ATPasa, y funciona en el acoplamiento de un gradiente de protones a través del sector F0 de la enzima en la membrana mitocondrial. En algunas modalidades, se contempla que los compuestos de la presente invención se enlazan con la OSCP, con la unión de OSCP/F1 o con la subunidad F1, aumentan los niveles de superóxido y citocromo c, aumentan la apoptosis celular, e inhiben la proliferación celular. El translocalizador de nucleótido de adenina (ANT) es una proteína de 30 kDa que se extiende en la membrana mitocondrial interna, y es central para el poro de transición de permeabilidad mitocondrial (MPTP). Los agentes oxidantes o alquilantes de tiol son poderosos activadores del MPTP, que actúan mediante la modificación de una o más de las tres cisternas no emparejadas en el lado de la matriz del ANT. El arsenóxido de 4-(N-(S-glutationil-acetil)-amino)-fenilo inhibe el ANT. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno inmune, por ejemplo, enfermedad del injerto contra el huésped, artritis reumatoide, o lupus eritematoso sistémico), un trastorno híper-proliferativo (por ejemplo, cáncer), o una enfermedad inflamatoria crónica (por ejemplo, asma o soriasis). En ciertas modalidades, el cáncer es mieloma, cáncer de vejiga, o cáncer renal. C. Tratamiento de Hiperplasia Epidérmica. La hiperplasia epidérmica (por ejemplo, proliferación excesiva de queratinocitos), que conduce a un engrosamiento significativo de la epidermis, es asociación con el desalojo de la epidermis engrosada, es una característica de las enfermedades tales como soriasis (véanse, por ejemplo, Krueger G. C, y colaboradores (1984) J. Am. Acad. Dermatol. 11:937-947; Fry L. (1988), Brit. J. Dermatol. 119:445-461; cada uno incorporado a la presente como referencia en su totalidad), y también se presenta bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, durante el sanado de heridas). El tratamiento tópico de la piel con ácido retinoico todo trans (RA) o su precursor, el retinol todo trans (ROL), también da como resultado hiperplasia epidérmica (véase, por ejemplo, Varani J, y colaboradores (2001) J. Invest. Dermatol, 117:1335-1341; incorporado a la presente como referencia en su totalidad). Aunque las etiologías subyacentes son diferentes, todas estas hiperplasias tienen en común la activación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) en los queratinocitos proliferantes (véanse, por ejemplo, Varani J, y colaboradores (2001) J. Invest. Dermatol, 117:1335-1341; Baker B. S, y colaboradores (1992) Brit. J. Dermatol. 126:105-110; Gottlieb A. B, y colaboradores (1988) J. Exp. Med. 167:670- 675; Eider J. T, y colaboradores (1989) Science 243:811-814; Piepkorn M, y colaboradores (1998) J. Invest. Dermatol. 111:715-721; Piepkorn M, y colaboradores (2003) Arch. Dermatol. Res. 27:27; Cook P. W, y colaboradores (1992) Cáncer Res. 52:3224-3227; cada uno incorporado a la presente como referencia en su totalidad). El crecimiento epidérmico normal no parece ser dependiente de la función del factor de crecimiento epidérmico, como el crecimiento hiperplásico (véanse, por ejemplo, Varani J, y colaboradores (2001) J. Invest. Dermatol 117:1335-1341; Varani J, y colaboradores (1998) Pathobiology 66:253-259; cada uno incorporado a la presente como referencia en su totalidad). De la misma manera, la función de la dermis en la piel intacta no depende de la función del receptor del factor de crecimiento epidérmico (véase, por ejemplo, Varani J, y colaboradores (2001) J. Invest. Dermatol 117:1335-1341; incorporado a la presente como referencia en su totalidad). El papel central del receptor del factor de crecimiento epidérmico en la regulación del crecimiento epitelial hiperplásico hace que la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico sea un objetivo para los agentes anti-proliferativos. De la misma manera, la serie de moléculas de señalización acopladas corriente abajo de este receptor, son puntos adicionales en los cuales se puede interrumpir el crecimiento de los queratinocitos. La cascada de la cinasa de proteína activada por mitógeno (MAPK) se activa mediante el receptor del factor de crecimiento epidérmico (véase, por ejemplo, Marques, S. A., y colaboradores (2002) J. Pharmacol Exp. Ther. 300, 1026-1035; incorporado a la presente como referencia en su totalidad). En la epidermis híper-proliferativa, pero no en la epidermis normal, las cinasas reguladas por las señales extracelulares 1/2 (Erk 1/2) se activan en los queratinocitos básales y suprabasales, y contribuyen a la híper-proliferación epidérmica (véanse, por ejemplo, Haase, L, y colaboradores (2001) J. Clin. Invest. 108, 527-536; Takahashi, H., y colaboradores, (2002) J. Dermatol. Sci.30, 94-99; cada uno incorporado a la presente como referencia en su totalidad). En los modelos de cultivo, la regulación del crecimiento de los queratinocitos a través del receptor del factor de crecimiento epidérmico da como resultado una mayor actividad de la MAPK. En los queratinocitos, la actividad de MAPK estimulada por el factor de crecimiento también depende del acoplamiento de integrina, y las moléculas de matriz extracelular que se enlazan con las integrinas son capaces de activar independientemente las MAPKs, y de aumentar la proliferación de los queratinocitos (véase, por ejemplo, Haase, L, y colaboradores (2001) J. Clin. Invest. 108, 527-536; incorporado a la presente como referencia en su totálidad). La proliferación de otras células de piel, incluyendo los fibroblastos, depende menos de la actividad de Erk 1/2, haciendo que la inhibición de Erk sea una característica potencialmente útil para evaluar los compuestos líderes para una utilidad potencial contra la hiperplasia epidérmica. En algunas modalidades, se contempla que los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de hiperplasias epidérmicas. En algunas modalidades, se contempla que los compuestos de la presente invención (por ejemplo, Bz-423) son útiles en el tratamiento de soriasis. La soriasis es una hiperplasia epidérmica común y crónica. La soriasis de placa es el tipo de soriasis más común, y se caracteriza por piel roja cubierta con incrustaciones plateadas e inflamación. Los parches de placas rojas de forma circular a ovalada que dan comezón o queman, son típicos de la soriasis de placa. Los parches se encuentran comúnmente en los brazos, piernas, tronco, o cuero cabelludo, pero se pueden encontrar en cualquier parte de la piel. Las áreas más típicas son las rodillas y los codos. La soriasis no es contagiosa, y puede ser heredada. Los factores medio-ambientales, tales como fumar, exponerse al sol, alcoholismo, e infección por VIH, pueden afectar la frecuencia con la que se presente la soriasis, y el tiempo que duren las descamaciones.

El tratamiento de soriasis incluye esteroides tópicos, alquitrán de carbón, agentes queratolíticos, análogos de vitamina D-3, y retinoides tópicos. Los esteroides tópicos son agentes utilizados para reducir la formación de placa. Los agentes esteroideos tópicos tienen efectos anti-inflamatorios, y pueden provocar actividades metabólicas profundas y variadas. En adición, los agentes esteroideos tópicos modifican la respuesta inmune del cuerpo a diversos estímulos. Los ejemplos de los esteroides tópicos incluyen, pero no se limitan a, acetonida de triamcinolona (Artistocort, Kenalog), crema al 0.1 por ciento, y dipropionato de betametasona (Diproleno, Diprosona), crema al 0.05 por ciento. El alquitrán de carbón es un tratamiento económico disponible sobre el mostrador en champúes o lociones, para utilizarse en las áreas de involucración ampliamente extendida. El alquitrán de carbón es particularmente útil en las áreas que tienen pelo. Un ejemplo de alquitrán de carbón es el antiprurítico de alquitrán de carbón del 2 al 10 por ciento (alquitrán DHS, Doctar, Theraplex T). Los agentes queratolíticos se utilizan para remover las incrustaciones, para suavizar la piel, y para tratar la híper-queratosis. Un ejemplo de un agente queratolítico es la antralina del 0.1 al 1 por ciento (Drithocreme, Antra-Derm). Los análogos de Vitamina D-3 se utilizan en los pacientes con lesiones resistentes a una terapia más vieja, o con lesiones en la cara o en las áreas expuestas en donde el adelgazamiento de la piel presentaría problemas cosméticos. Un ejemplo de un análogo de Vitamina D-3 es el calcipotrieno (Dovonex). Los retinoides tópicos son agentes que disminuyen la cohesividad de las células epiteliales foliculares, y estimulan la actividad mitótica, dando como resultado un aumento en el cambio de células epiteliales foliculares. Los ejemplos de los retinoides tópicos incluyen, pero no se limitan a, tretinoína (Retina-A, Avita), y tazaroteno (Tazorac). Aproximadamente del 1 al 2 por ciento de las personas de los Estados Unidos, o aproximadamente 5.5 millones, tienen soriasis de placa. Hasta el 30 por ciento de las personas con soriasis de placa también tienen artritis soriática. Los individuos con artritis soriática tienen inflamación de sus articulaciones, y pueden tener otros síntomas artríticos. Algunas veces, la soriasis de placa puede evolucionar hasta una enfermedad más severa, tal como soriasis pustular o soriasis eritrodérmica. En la soriasis pustular, las áreas rojas de la piel contienen ampollas con pus. En la soriasis eritrodérmica, es típica una amplia área de piel roja y descamada, y puede haber comezón y dolor. La presente invención es útil en el tratamiento de tipos adicionales de soriasis, incluyendo, pero no limitándose a, soriasis gotosa, soriasis de uñas, soriasis inversa, y soriasis del cuero cabelludo. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de trastornos de pigmentación (por ejemplo, albinismo, melasma, y vitíligo). La presente invención no está limitada a un mecanismo particular para el tratamiento de los trastornos de pigmento. En algunas modalidades, los trastornos de pigmento se tratan a través de la dirección de la F^o-ATPasa, mediante los compuestos de la presente invención. En las modalidades adicionales, los trastornos de pigmento se tratan a través de la re-dirección de la tirocinasa mediante los compuestos de la presente invención. En las modalidades adicionales, los trastornos de pigmento se tratan a través de la dirección de la prohibitina mediante los compuestos de la presente invención. D. Terapia de Estenosis. En algunas modalidades, las composiciones de la presente invención se utilizan en conjunto con la terapia de estenosis, para tratar los vasos comprometidos (por ejemplo, obstruidos). En otras modalidades, las composiciones de la presente invención se utilizan en conjunto con la terapia de estenosis para tratar los vasos cardíacos comprometidos. La estenosis de vasos es una condición que se desarrolla cuando se llega a estrechar un vaso (por ejemplo, válvula aórtica). Por ejemplo, la estenosis de válvula aórtica es una condición cardíaca que se desarrolla cuando se llega a estrechar la válvula entre la cámara inferior izquierda (ventrículo izquierdo) del corazón, y el vaso sanguíneo mayor llamado aorta. Este estrechamiento (por ejemplo, estenosis) crea un espacio demasiado pequeño para que fluya la sangre hacia el cuerpo. Normalmente, el ventrículo izquierdo bombea la sangre rica en oxígeno hacia el cuerpo a través de la aorta, la cual se ramifica en un sistema de arterias a través de todo el cuerpo. Cuando bombea el corazón, las tres aletas de la válvula aórtica se abren en una vía para permitir que fluya la sangre desde el ventrículo hacia la aorta. Entre los latidos cardíacos, las aletas se cierran para formar un sello apretado, de tal manera que no se fugue la sangre de regreso a través de la válvula. Si se daña la válvula aórtica, puede llegar a estrecharse (estenosis), y se puede reducir el flujo sanguíneo hacia los órganos del cuerpo, incluyendo el corazón mismo. El pronóstico a largo plazo para las personas con estenosis de la válvula aórtica es pobre una vez que se desarrollan los síntomas. Las personas con estenosis de válvula aórtica no tratada, que desarrollan síntomas de insuficiencia cardíaca, normalmente tienen una expectativa de vida de 3 años o menos. Existen varios tipos de tratamiento para el tratamiento de las válvulas comprometidas (por ejemplo, dilatación con globo, ablación, aterectomía, o tratamiento con láser). Un tipo de tratamiento para las válvulas comprometidas es la angioplastía. La angioplastía involucra la inserción de un tubo con punta de globo, o catéter, en una arteria estrecha o bloqueada, en un intento por abrirla. Al inflar y desinflar el globo varias veces, los médicos podrán ensanchar la arteria. Una limitación común de la angioplastía o de los procedimientos de expansión de válvula, es la restenosis. La restenosis es el re-cierre de una arteria periférica o coronaria en seguida del trauma a esa arteria, causado por los esfuerzos por abrir una porción con estenosis de la arteria, tal como, por ejemplo, mediante dilatación de globo, ablación, aterectomía, o tratamiento con láser de la arteria. Para estos procedimientos de angioplastía, se presenta la restenosis a un índice de aproximadamente el 20 al 50 por ciento, dependiendo de la definición, de la localización del vaso, de la longitud de la lesión, y de un número de otras variables morfológicas y clínicas. Se cree que la restenosis es una reacción de sanado natural a la lesión de la pared arterial que es provocada por los procedimientos de angioplastía. La reacción de sanado empieza con el mecanismo trombótico en el sitio de la lesión. El resultado final de los complejos pasos del proceso de sanado, puede ser una hiperplasia íntima, la migración y proliferación incontrolada de las células de músculo liso mediales, combinadas con su producción de matriz extracelular, hasta que la arteria nuevamente queda con estenosis u obstruida. En un intento por prevenir la restenosis, se han implantado permanentemente stents (implantes vasculares) intravasculares metálicos en los vasos coronarios o periféricos. El stent (implante vascular) típicamente se inserta mediante un catéter en un lumen vascular que se expande en contacto con la porción enferma de la pared arterial, proporcionando de esta manera un soporte mecánico para el lumen. Sin embargo, se ha encontrado que todavía se presenta la restenosis con estos stents (implantes vasculares) en su lugar. También, el stent (implante vascular) mismo puede provocar una trombosis local indeseable. Para resolver el problema de la trombosis, las personas que reciben stents (implantes vasculares), también reciben un tratamiento sistémico extenso con fármacos anticoagulantes y antiplaquetarios.

Para resolver el problema de la restenosis, se ha propuesto proporcionar stents (implantes vasculares) que se siembren con células endoteliales (Dichek, D. A. y colaboradores, Seeding of Intravascular Stents With Genetically Engineered Endothelial Cells; Circulation 1989; 80:1347-1353). En ese experimento, se sembraron células endoteliales de oveja que habían sufrido transferencia genética mediada por retrovirus para beta-galactosidasa bacteriana, o bien para el activador de plasminógeno de tipo de tejido humano, sobre stents (implantes vasculares) de acero inoxidable, y se hicieron crecer hasta que se cubrieron los stents (implantes vasculares). Por consiguiente, las células son capaces de suministrarse hacia la pared vascular, en donde podrían proporcionar proteínas terapéuticas. Otros métodos para proporcionar sustancias terapéuticas a la pared vascular por medio de stents (implantes vasculares) ya se han propuesto, tal como en la Solicitud de Patente Internacional Número WO 91/12779 "Intraluminal Drug Eluting Prosthesis" y en la Solicitud de Patente Internacional Número WO 90/13332 "Stent With Sustained Drug Delivery". En estas solicitudes, se sugiere que se podrían suministrar agentes antiplaquetarios, agentes anticoagulantes, agentes antimicrobianos, agentes antiinflamatorios, agentes antimetabólicos, y otros fármacos en los stents (implantes vasculares), para reducir la incidencia de restenosis. Además, también se podrían utilizar otros agentes vaso-reactivos, tales como agentes liberadores de óxido nítrico. Una causa adicional de la restenosis es la sobre-proliferación del tejido tratado. En algunas modalidades, las propiedades anti-proliferativas de la presente invención inhiben la restenosis. Los stents (implantes vasculares) de elución de fármacos son bien conocidos en este campo (véanse, por ejemplo, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,697,967; Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,599,352; y Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,591,227, cada una de las cuales se incorpora a la presente como referencia). En algunas modalidades, las composiciones de la presente invención se eluyen a partir de los stents (implantes vasculares) de elución de fármacos, en el tratamiento de los vasos comprometidos (por ejemplo, obstruidos). En otras modalidades, las composiciones de la presente invención se eluyen a partir de los stents (implantes vasculares) de elución de fármacos, en el tratamiento de los vasos cardíacos comprometidos. E. Tratamiento de Infecciones Bacterianas. En algunos experimentos, los compuestos de benzodiazepina y los compuestos relacionados (véase, por ejemplo, la Sección III -Compuestos de Ejemplo), se utilizan para tratar a un sujeto que sufra de una infección bacteriana. En algunas modalidades, se utilizan más de uno de los compuestos de la presente invención para tratar a un sujeto que sufra de una infección bacteriana. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención tratan las infecciones bacterianas a través de la modulación (por ejemplo, inhibición o promoción) de la actividad de los complejos de sintasa de ATP (por ejemplo, complejos de sintasa de ATP mitocondriales u homólogos en organismos que no tienen mitocondrias), en las células o tejidos afectados, por medio del enlace con la porción de la proteína que confiere sensibilidad a la oligomicina (OSCP)/F1, del complejo de sintasa de ATP (por ejemplo, el complejo de sintasa de ATP mitocondrial). La presente invención no está limitada a tipos particulares de infecciones bacterianas. Los ejemplos de las infecciones bacterianas incluyen, pero no se limitan a, Ántrax, Meningitis Bacteriana, Brucelosis, Campilobacteriosis, Enfermedad de Comezón de Gato, Cólera, Difteria, Tifus Epidérmico, Gonorrea, Impetigo-Legionelosis, Lepra (Enfermedad de Hansen), Leptospirosis, Listeriosis, Enfermedad de Lyme, Melioidosis, Infección de MRSA, Nocardiosis, Pertusis (Tosferina), Plaga, Neumonía Neumocócica, Psitacosis, Fiebre Q, Fiebre Manchada de las Montañas Rocosas (RMSF), Salmonelosis, Fiebre Escarlata, Shigelosis, Sífilis, Tétanos, Tracoma, Tuberculosis, Tularemia, Fiebre Tifoidea, Tifus; e infecciones del tracto urinario. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención se coadministran con cuando menos un agente adicional, para los propósitos de tratar las infecciones bacterianas. Los ejemplos de los agentes adicionales para los propósitos de tratar las infecciones bacterianas incluyen, pero no se limitan a, cefalosporinas, macrólidos, penicilinas, quinolonas, sulfonamidas y compuestos relacionados, y tetraciclinas.

F. Tratamiento de Infecciones Virales. En algunas modalidades, los compuestos de benzodiazepina y los compuestos relacionados (véase, por ejemplo, la Sección III -Compuestos de Ejemplo) se utilizan para tratar a un sujeto que sufra de una infección viral. En algunas modalidades, más de uno de los compuestos de la presente invención se utilizan para tratar a un sujeto que sufra de una infección viral. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención tratan las infecciones virales a través de la modulación (por ejemplo, la inhibición o la promoción) de la actividad de los complejos de sintasa de ATP (por ejemplo, complejos de sintasa de ATP mitocondriales u homólogos en organismos que no tienen mitocondrias) en las células o tejidos afectados, por medio del enlace con la porción de la proteína que confiere sensibilidad a la oligomicina (OSCP)/F1, del complejo de sintasa de ATP (por ejemplo, complejo de sintasa de ATP mitocondrial). La presente invención no está limitada a tipos particulares de infecciones virales. Los ejemplos de las infecciones virales incluyen, pero no se limitan a, SIDA, Complejo Relacionado con SIDA, Varicela, Resfriado común, Infección por citomegalovirus, Fiebre por garrapatas de Colorado, Fiebre de Dengue, Fiebre hemorrágica por Ébola, Parotitis epidérmica, Enfermedad de manos, pies, y boca, Hepatitis, Herpes símplex, Herpes zóster, HPV, Influenza (Flu), Fiebre de Lassa, Sarampión, Fiebre Hemorrágica de Marburg, Mononucleosis Infecciosa, Paperas, Poliomielitis, Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva, Rabia, Rubéola, SARS, Varióla, Encefalitis Viral, Gastroesteritis Viral, Meningitis Viral, Neumonía Viral, Enfermedad del Nilo Occidental, y Fiebre Amarilla. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención se co-administran con cuando menos un agente adicional para los propósitos de tratar las infecciones virales. Los ejemplos de los agentes adicionales para los propósitos de tratar las infecciones virales incluyen, pero no se limitan a, Ganciclovir, lnterferón-alfa-2b, Aciclovir, Famciclovir, y Valaciclovir. G. Tratamiento de Infecciones Fúngicas. En algunas modalidades, los compuestos de benzodiazepina y los compuestos relacionados (véase, por ejemplo, la Sección III -Compuestos de Ejemplo), se utilizan para tratar a un sujeto que sufra de una infección fúngica. En algunas modalidades, se utilizan más de uno de los compuestos de la presente invención para tratar a un sujeto que sufra de una infección fúngica. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención tratan las infecciones fúngicas a través de la modulación (por ejemplo, la inhibición o promoción) de la actividad de los complejos de sintasa de ATP (por ejemplo, los complejos de sintasa de ATP mitocondriales u homólogos en organismos que no tienen mitocondrias), en las células o tejidos afectados, mediante el enlace con la porción de la proteína que confiere sensibilidad a la oligomicina (OSCP)/F1, del complejo de sintasa de ATP (por ejemplo, el complejo de sintasa de ATP mitocondrial). La presente invención no está limitada a tipos particulares de infecciones fúngicas. Los ejemplos de las infecciones fúngicas incluyen, pero no se limitan a, Aspergilosis, Blastomicosis, Candidiasis, Coccidiomicosis, Criptococosis, Histoplasmosis, Tinea pedis. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención se co-administran con cuando menos un agente adicional, para los propósitos de tratar las infecciones fúngicas. Los ejemplos de los agentes adicionales para los propósitos de tratar las infecciones fúngicas incluyen, pero no se limitan a, betametasona, butenafina, ciclopirox, clioquinol, hidrocortisona, clotrimazol, econazol, flucitosina, griseofulvina, haloprogina, itraconazol, quetoconazol, miconazol, naftifina, nistatina, triamcinolona, oxiconazol, sulcanazol, terbinafina, terconazol, tolnaftato, y voriconazol. H. Tratamiento de Infecciones Parasitarias. En algunas modalidades, los compuestos de benzodiazepina y los compuestos relacionados (véase, por ejemplo, la Sección III -Compuestos de Ejemplo) se utilizan para tratar a un sujeto que sufra de una infección parasitaria. En algunas modalidades, se utilizan más de uno de los compuestos de la presente invención para tratar a un sujeto que sufra de una infección parasitaria. En algunas modalidades, los compuestos de la temperatura ambiente tratan las infecciones parasitarias a través de la modulación (por ejemplo, inhibición o promoción) de la actividad de los complejos de sintasa de ATP (por ejemplo, los complejos de sintasa de ATP mitocondriales u homólogos, en los organismos que no tienen mitocondrias), en las células o tejidos afectados, por medio del enlace con la porción de la proteína que confiere sensibilidad a la oligomicina (OSCP)/F1, del complejo de sintasa de ATP (por ejemplo, el complejo de sintasa de ATP mitocondrial). La presente invención no está limita a tipos particulares de infecciones parasitarias. Los ejemplos de las infecciones parasitarias incluyen, pero no se limitan a, Tripanosomiasis Africana, Amebiasis, Ascariasis, Babesiosis, Enfermedad de Chagas, Clonorquiasis, Criptosporidiosis, Cisticercosis, Difilobotriasis, Dracunculiasis, Equinococosis, Enterobiasis, Fascioliasis, Fasciolopsiasis, Filariasis, Infección Amebiana de Vida Libre, Giardiasis, Gnatostomiasis, Himenolepiasis, Isosporiasis, Kala-azar, Leishmaniasis, Malaria, Metagonimiasis, Miiasis, Oncocerciasis, Pediculosis, Infección por Gusano Picador, Sarna, Equistosomiasis, Taeniasis, Toxocariasis, Toxoplasmosis, Triquinelosis, Triquinosis, Tricuriasis, y Tripanosomiasis. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención se co-administran con cuando menos un agente adicional para los propósitos de tratar las infecciones parasitarias. Los ejemplos de los agentes adicionales para los propósitos de tratar las infecciones parasitarias incluyen, pero no se limitan a, agentes anti-helmínticos (por ejemplo, albendazol (Albenza), mebendazol (Verrnox), niclosamida (Niclocida), oxamniquina (Vansil), prazicuantel (Biltricida), pirantel (Antiminth), pamoato de pirantel (Antiminth), tiabendazol (Mintezol), bitional, ivermectina, y citrato de dietil-carbamazepina.

I. Tratamiento de Enfermedades Infecciosas de Priones. En algunas modalidades, los compuestos de benzodiazepina y los compuestos relacionados (véase, por ejemplo, la Sección III -Compuestos de Ejemplo), se utilizan para tratar a un sujeto que sufra de una enfermedad infecciosa de priones. En algunas modalidades, se utilizan más de uno de los compuestos de la presente invención para tratar a un sujeto que sufra de una enfermedad infecciosa de priones. En algunas modalidades de los compuestos de la presente invención tratan las enfermedades infecciosas de priones a través de la modulación (por ejemplo, inhibición o promoción) de la actividad de los complejos de sintasa de ATP (por ejemplo, los complejos de sintasa de ATP mitocondriales u homólogos, en organismos que no tienen mitocondrias) , en las células o tejidos afectados, por medio del enlace con la porción de la proteína que confiere sensibilidad a la oligomicina (OSCP)/F1, del complejo de sintasa de ATP (por ejemplo, el complejo de sintasa de ATP mitocondrial). La presente invención no está limitada a tipos particulares de enfermedades infecciosas de priones. Los ejemplos de las enfermedades infecciosas de priones incluyen, pero no se limitan a, Encefalopatía espongiforme transmisible, Encefalopatía espongiforme bovina, Enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, y Kuru. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención se co-administran con cuando menos un agente adicional para los propósitos de tratar las enfermedades infecciosas de priones. Los ejemplos de los agentes adicionales para los propósitos de tratar las enfermedades infecciosas de priones incluyen, pero no se limitan a, rojo de Congo y sus análogos, antraciclinas, anfotericina B y sus análogos, polianiones sulfatados, y tetrapirroles. J. Tratamiento de Enfermedades que Involucran una Angiogénesis Aberrante. En algunas modalidades, los compuestos de benzodiazepina y los compuestos relacionados (véase, por ejemplo, la Sección III -Compuestos de Ejemplo), se utilizan para tratar a un sujeto que sufra de una enfermedad que involucre una angiogénesis aberrante. En algunas modalidades, se utilizan más de uno de los compuestos de la presente invención para tratar las enfermedades que involucren una angiogénesis aberrante, a través de la modulación (por ejemplo, inhibición o promoción) de la actividad de los complejos de sintasa de ATP (por ejemplo, los complejos de sintasa de ATP mitocondrial) en la células o tejidos afectados que sufran de una angiogénesis aberrante, por medio del enlace con la porción de la proteína que confiere sensibilidad a la oligomicina (OSCP)/F1, del complejo de sintasa de ATP (por ejemplo, complejo de sintasa de ATP mitocondrial). La presente invención no está limitada a tipos particulares de enfermedades que involucren una angiogénesis aberrante. Los ejemplos de las enfermedades que involucran una angiogénesis aberrante incluyen, pero no se limitan a, cánceres (por ejemplo, cánceres que involucran tumores sólidos), soriasis, retinopatía diabética, degeneración macular, ateroesclerosis, y artritis reumatoide.

Los ejemplos de los agentes adicionales para el tratamiento de las enfermedades que involucran una angiogénesis aberrante incluyen, pero no se limitan a, Dalteparin, ABT-510, conjugado de péptido CNGRC-TNF alfa (NGR-TNF), Fosfato de Combretastatina A4, Ácido Acético de Dimetil-xantenona, Lenalidomida, LY317615, PPI-2458, Isoflavona de Soya (Genisteína; Aislado de Proteína de Soya), Citrato de Tamoxifeno, Talidomida, ADH-1 , AG-013736, AMG-706, Anticuerpo Anti-VEGF, AZD2171, Bay 43-9006, GW786034, CHIR-265, PI-88, PTK787/ZK 222584, RAD001 , Suramina, SU11248, XL184, ZD6474, ATN-161, EMD 121974, y Celecoxib. Los agentes adicionales para el tratamiento de las enfermedades que involucran una angiogénesis aberrante incluyen fármacos contra el cáncer, tales como los fármacos contra el cáncer descritos anteriormente en la Sección de Compuestos de Ejemplo. K. Regulación de la Presión Sanguínea. En algunas modalidades, los compuestos de benzodiazepina y los compuestos relacionados (véase, por ejemplo, la Sección III -Compuestos de Ejemplo), se utilizan para regular la presión sanguínea de un sujeto. En algunas modalidades, se utilizan más de uno de los compuestos de la presente invención para regular la presión sanguínea de un sujeto (por ejemplo, para mantener la presión sanguínea de un sujeto dentro de un intervalo deseado). En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención regulan la presión sanguínea a través de la modulación (por ejemplo, inhibición o promoción) de la actividad de los complejos de sintasa de ATP (por ejemplo, complejos de ATP mitocondrial), en las células o tejidos afectados, por medio del enlace con la porción de la proteína que confiere sensibilidad a la oligomicina (OSCP)/F1, del complejo de sintasa de ATP (por ejemplo, complejo de sintasa de ATP mitocondrial). En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención se co-administran con cuando menos un agente adicional para los propósitos de regular la presión sanguínea de un sujeto. Los ejemplos de los agentes adicionales para los propósitos de regular la presión sanguínea de un sujeto incluyen, pero no se limitan a, tiazidas y diuréticos relacionados (por ejemplo, hidroclorotiazida, clortalidona), agentes bloqueadores adrenérgicos alfa/beta (por ejemplo, carvedilol), agentes bloqueadores adrenérgicos beta (por ejemplo, bisoprolól, atenolol, metoprolol), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (por ejemplo, captopril, captopril, fosinopril, benazepril, quinapril, ramipril), antagonistas del receptor de angiotensina II (por ejemplo, losartan, valsartan, candesartan, irbesartan, eprosartan, y olmesartan), bloqueadores del canal de calcio - no dihidropiridinas (por ejemplo, diltiazem, y verapamil), bloqueadores del canal de calcio -dihidropiridinas (por ejemplo, Amlodipina, nifedipina, felodipina), vasodilatadores - periféricos (por ejemplo, hidralazina), antagonistas de aldosterona (por ejemplo, espironolactona). L. Regulación de HDL/LDL. En algunas modalidades, los compuestos de benzodiazepina y los compuestos relacionados (véase, por ejemplo, la Sección III - Compuestos de Ejemplo), se utilizan para regular los niveles de HDL/LDL de un sujeto. En algunas modalidades, se utilizan más de uno de los compuestos de la presente invención para regular los niveles de HDL/LDL de un sujeto (por ejemplo, para bajar los niveles de LDL de un sujeto, para elevar los niveles de HDL de un sujeto). En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención regulan los niveles de HDL/LDL a través de la modulación (por ejemplo, inhibición o promoción) de la actividad de los complejos de sintasa de ATP (por ejemplo, complejos de sintasa de ATP mitocondrial), en las células o tejidos afectados, mediante el enlace con la porción de la proteína que confiere resistencia a la oligomicina (OSCP)/F1, del complejo de sintasa de ATP (por ejemplo, el complejo de sintasa de ATP mitocondrial). En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención se co-administran con cuando menos un agente adicional, para los propósitos de regular los niveles de HDL/LDL de un sujeto. Los ejemplos de los agentes adicionales para los propósitos de regular los niveles de HDL/LDL de un sujeto incluyen, pero no se limitan a, agentes antilipémicos (por ejemplo, niacina, ácido nicotínico, gemfibrozil, fenofibrato), e inhibidores de HMG-CoA-reductasa (por ejemplo, atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina, y rosuvastatina). VI. Inhibidores de ATPasa, y métodos para identificar los inhibidores terapéuticos. La presente invención proporciona compuestos que se dirigen a la FiFo-ATPasa. En adición, la presente invención proporciona compuestos que se dirigen a la FiFo-ATPasa, como un tratamiento para trastornos (por ejemplo, trastornos híper-proliferativos, trastornos autoinmunes), y en particular, compuestos con una baja toxicidad. La presente invención proporciona además métodos para identificar los compuestos que se dirigen a la FiFo-ATPasa. Adicionalmente, la presente invención proporciona aplicaciones terapéuticas para los compuestos que se dirigen a la F,F0-ATPasa. Una mayor parte de ATP dentro de las células eucarióticas es sintetizada por la FiFo-ATPasa mitocondrial (véanse, por ejemplo, C. T. Gregory y colaboradores, J. Immunol., 139:313-318

[1987]; J. P. Portanova y colaboradores, Mol. Immunol., 32:117-135

[1987]; M. J. Shlomchik y colaboradores, Nat. Rev. Immunol., 1:147- 153

[2001]; cada uno incorporado a la presente como referencia en su totalidad. Aunque la FiFo-ATPasa sintetiza e hidroliza el ATP, durante las condiciones fisiológicas normales, la FiFo-ATPasa solamente sintetiza el ATP (véase, por ejemplo, Nagyvary J, y colaboradores, Biochem. Educ. 1999; 27:193- 99; incorporado a la presente como referencia en su totalidad). La FiFo-ATPasa mitocondrial se compone de tres dominios mayores: F0l F,, y el estator periférico. Fi es la porción de la enzima que contiene los sitios catalíticos, y se localiza en la matriz (véase, por ejemplo, Boyer, P. D, Annu. Rev. Biochem. 1997; 66:717-49; incorporado a la presente como referencia en su totalidad). Este dominio está altamente conservado, y tiene la composición subunitaria a3ß3?de. La estructura de rayos-X indicadora de F1 bovina, reveló que a3ß3 forma un cilindro hexagonal con la subunidad ? en el centro del cilindro. F0 se localiza dentro de la membrana mítocondrial interna, y contiene un canal de protones. La translocalización de los protones desde el espacio de la membrana interna hasta la matriz proporciona la energía para impulsar la síntesis de ATP. El estator periférico se compone de varias proteínas que enlazan físicamente y funcionalmente F0 con El estator transmite cambios de conformación desde F0 hasta el dominio catalítico, que regulan la síntesis de ATP (véase, por ejemplo, Cross R. L, Biochim Biophys Acta 2000; 1458:270-75; incorporado a la presente como referencia en su totalidad). Los inhibidores de FiFo-ATPasa son herramientas invaluables para estudios mecánicos de la FiFo-ATPasa (véase, por ejemplo, James A. M, y colaboradores, J. Biomed. Sci. 2002; 9:475-87, incorporado a la presente como referencia en su totalidad). Debido a que los inhibidores FiFo-ATPasa con frecuencia son citotóxicos, se han explorado como fármacos para el cáncer y otros trastornos híper-proliferativos. Los macrólidos (por ejemplo, oligomicina y apoptolidina) son inhibidores no competitivos de la F^o-ATPasa (véanse, por ejemplo, Salomón A. R, y colaboradores, PNAS 2000; 97:14766-71; Salomón A. R, y colaboradores, Chem. Biol. 2001; 8:71-80; incorporados a la presente como referencia en su totalidad). Los macrólidos se enlazan con F0, que bloquea el flujo de protones a través del canal, dando como resultado la inhibición de la F^o-ATPasa. Los macrólidos son potentes (por ejemplo, la IC50 para la oligomicina = 10 nM), y conducen a grandes disminuciones en el [ATP]. Como tales, los macrólidos tienen un índice terapéutico inaceptablemente estrecho, y son altamente tóxicos (por ejemplo, la LD50 para la oligomicina en roedores es de dos dosis diarias de 0.5 miligramos/kilogramo) (véase, por ejemplo, Kramar R, y colaboradores, Agents & Actions 1984, 15:660-63; incorporado a la presente como referencia en su totalidad). Otros inhibidores de F^F0-ATPasa incluyen Bz-423, que se enlaza con la OSCP en (como se describe en cualquier otra parte de la presente). Bz-423 tiene una K¡ de aproximadamente 9 µ?. En las células que están respirando activamente (conocida como respiración en estado 3), la inhibición de la FiFo-ATPasa bloquea la respiración, y pone a las mitocondrias en un estado de reposo (conocido como el estado 4). En el estado 4, se reduce la MRC en relación con el estado 3, lo cual favorece la reducción de 02 hasta 02" en el complejo III (véase, por ejemplo, N. Zamzami y colaboradores, J. Exp. Med., 181 :1661-1672

[1995]; incorporado a la presente como referencia en su totalidad). Por ejemplo, el tratamiento de las células ya sea con oligomicina o bien con Bz-423, conduce a una elevación del 02" intracelular, como una consecuencia del complejo inhibidor V. En el caso de la oligomicina, las células de complemento con ATP protegen contra la muerte, mientras que los antioxidantes no lo hacen, indicando en la muerte celular resulta de la caída en el ATP (véanse, por ejemplo, Zhang J. G, y colaboradores, Arch Biochem Biophys 2001; 393:87-96; McConkey D.

J, y colaboradores, The ATP switch ¡n apoptosis. En: Nieminen La, Editor, Mitochondria in pathogenesis. Nueva York: Plenum, 2001:265-77; cada uno incorporado a la presente como referencia en su totalidad. La muerte celular inducida por Bz-423 es bloqueada por los antioxidantes, y no es afectada por las células de complemento con ATP, indicando que Bz-423 realiza una respuesta de muerte dependiente de ROS (véase, por ejemplo, N. B. Blatt, y colaboradores, J. Clin. Invest., 2002, 110, 1123; incorporado a la presente como referencia en su totalidad). Como tales, los inhibidores FiF0-ATPasa son tóxicos (por ejemplo, oligomicina) o bien son terapéuticos (por ejemplo, Bz-423). La presente invención proporciona un método para distinguir los inhibidores de FíFo-ATPasa tóxicos de los inhibidores de FÍFO-ATPasa terapéuticos. Los inhibidores FíFo-ATPasa con un potencial terapéutico (por ejemplo, Bz-423), presentan un modo de inhibición novedoso. De una manera específica, los inhibidores de F^o-ATPasa con propiedades benéficas como el Bz-423, son inhibidores no competitivos que solamente se enlazan con los complejos de enzima-sustrato en una alta concentración de sustrato, no alteran la proporción de Kca,/Km, y se disocian del complejo de enzima-sustrato a un índice de disociación de aproximadamente 0.2 s'1 (por ejemplo, 0.01 s"1; 0.05 s'1; 0.1 s"1; 0.15 s"1; 0.25 s"1; 0.3 s"1; 0.5 s" ). La presente invención proporciona compuestos que se dirigen a la F!Fo-ATPasa, como el tratamiento de un trastorno (por ejemplo, trastorno híper-proliferativo, trastorno autoinmune). En particular, la presente invención proporciona métodos para identificar los compuestos que se dirigen a la F^o-ATPasa, mientras que no alteran la proporción kcat/km, y se disocian del complejo de enzima-sustrato a un índice de disociación de aproximadamente 0.2 s'1 (por ejemplo, 0.01 s"1; 0.05 s"1; 0.1 s"1; 0.15 s"1; 0.25 s"1; 0.3 s"1; 0.5 s"1). Adicionalmente, la presente invención proporciona aplicaciones terapéuticas para los compuestos que se dirigen a la FiFo-ATPasa. A. Compuestos que Inhiben la ATPasa. La presente invención proporciona compuestos que inhiben la F Fo-ATPasa. En algunas modalidades, los compuestos no se enlazan con la FiFo-ATPasa libre, sino que más bien se enlazan con un complejo de FiFo-ATPasa-sustrato. Los compuestos muestran una máxima actividad con una alta concentración de sustrato, y una mínima actividad (por ejemplo, inhibidora de F^o-ATPasa) con una baja concentración de sustrato. En las modalidades preferidas, los compuestos no alteran la proporción kca,/km de la FiFo-ATPasa, y se disocian del complejo de enzima-sustrato a un índice de disociación de aproximadamente 0.2 s"1 (por ejemplo, 0.01 s"1; 0.05 s'1; 0.1 s'1; 0.15 s"1; 0.25 s"1; 0.3 s"1; 0.5 s" ). Las propiedades de los inhibidores de FiFo-ATPasa de la presente invención, contrastan con la oligomicina, que es un inhibidor de FiFo-ATPasa que es agudamente tóxico y letal. La oligomicina es un inhibidor no competitivo, que se enlaza tanto con la FiFo-ATPasa libre como con los complejos FiF0-ATPasa-sustrato, y altera la proporción kcat/km. Las propiedades de los inhibidores'de FiFo-ATPasa de la presente invención se disocian del complejo de enzima-sustrato a un índice más rápido que con la oligomicina. Los compuestos de la presente invención que inhiben la F^F0-ATPasa, aunque no alteran la proporción kcat/km, en algunas modalidades, tienen la estructura descrita en cualquier otra parte de la presente. Sin embargo, la presente invención también abarca compuestos de otras estructuras que se identifiquen como inhibidores terapéuticos mediante los métodos de la presente invención. B. Identificación de los Inhibidores de ATPasa. La presente invención proporciona métodos para identificar (por ejemplo, rastrear) compuestos útiles en el tratamiento de los trastornos autoinmunes. La presente invención no está limitada a un tipo de compuesto particular. En las modalidades preferidas, los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, composiciones farmacéuticas, moléculas pequeñas, anticuerpos, moléculas grandes, moléculas sintéticas, polipéptidos sintéticos, polinucleótidos sintéticos, ácidos nucleicos sintéticos, aptámeros, polipéptidos, ácidos nucleicos, y polinucleótidos. La presente invención no está limitada a un método particular para identificar los compuestos útiles en el tratamiento de los trastornos autoinmunes. En las modalidades preferidas, los compuestos útiles en el tratamiento de los trastornos autoinmunes se identifican por poseer una capacidad para inhibir una F^o-ATPasa, mientras que no alteran la proporción kcat/km, y se disocian del complejo de enzima-sustrato a un índice de disociación de aproximadamente 0.2 s"1 (por ejemplo, 0.01 s"1; 0.05 s"1; 0.1 s"1; 0.15 s'1; 0.25 s-1; 0.3 s"1; 0.5 s"1). C. Aplicaciones Terapéuticas con los Inhibidores de FiF0- ATPasa. En ciertas modalidades, los compuestos de ejemplo de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de ciertos trastornos asociados con la F^o-ATP-hidrolasa. Los ejemplos de los trastornos asociados con la F-¡ F0-ATP-hidrolasa incluyen, pero no se limitan a, infarto de miocardio, hipertrofia ventricular, enfermedad de arterias coronarias, infarto de miocardio no de onda Q, insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias cardíacas, angina inestable, angina estable crónica, angina de Prinzmetal, alta presión sanguínea, claudicación intermitente, enfermedad arterial obstructiva periférica, síntomas trombóticos o tromboembólicos de embolia tromboembólica, trombosis venosa, trombosis arterial, trombosis cerebral, embolia pulmonar, embolia cerebral, trombofilia, coagulación intravascular diseminada, restenosis, fibrilación auricular, agrandamiento ventricular, enfermedad vascular ateroesclerótica, ruptura de placa ateroesclerótica, formación de placa ateroesclerótica, ateroesclerosis de trasplante, ateroesclerosis por remodelación vascular, cáncer, cirugía, inflamación, infección sistemática, superficies artificiales, cardiología de intervención, inmovilidad, embarazo y pérdida fetal, y complicaciones diabéticas que comprenden retinopatía, nefropatía, y neuropatía. La presente invención proporciona métodos para el tratamiento de trastornos (por ejemplo, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Alzheimer, lesión por reperfusión de isquemia, trastornos neuromotores, linfoma no de Hodgkin, leucemia linfocítica, leucemia de células T cutáneas, un trastorno autoinmune, cáncer, tumores sólidos, linfomas, y leucemias). La presente invención no está limitada a una forma de tratamiento particular. En las modalidades preferidas, el tratamiento incluye, pero no se limita a, disminución de los síntomas, prevención de los síntomas, prevención del trastorno, y disminución del trastorno. La presente invención proporciona métodos para el tratamiento de trastornos autoinmunes aplicables dentro de establecimientos in vivo, in vitro, y/o ex vivo. En algunas modalidades, la presente invención trata los trastornos autoinmunes a través de la inhibición de las células objetivo. La presente invención no está limitada a una forma particular de inhibición celular. En las modalidades preferidas, la inhibición celular incluye, pero no se limita a, prevención del crecimiento celular, prevención de la proliferación celular, y muerte celular. En las modalidades preferidas, la inhibición de una célula objetivo se lleva a cabo a través del contacto de una célula objetivo con un inhibidor de FíFo-ATPasa de la presente invención. En las modalidades adicionales, la inhibición de la célula objetivo se lleva a cabo a través de la dirección a la FiFo-ATPasa, con un inhibidor de F^o-ATPasa de la presente invención. La presente invención no está limitada a un inhibidor de FiFo-ATPasa particular. En las modalidades preferidas, el inhibidor de F^o-ATPasa posee la capacidad para inhibir una FíFo-ATPasa, mientras que no altera la proporción kcat/km, y se disocia del complejo de enzima-sustrato a un índice de disociación de aproximadamente 0.2 s'1 (por ejemplo, 0.01 s"1; 0.05 s"1; 0.1 s'1; 0.15 s"1; 0.25 s"1; 0.3 s"1; 0.5 s"1). En las modalidades preferidas adicionales, el inhibidor de FiFo-ATPasa es Bz-423 u otros compuestos descritos en la presente. La presente invención proporciona además métodos para inhibir selectivamente la patología de las células objetivo en un sujeto que necesite terapia. La presente invención no está limitada a un método particular de inhibición de la patología de las células objetivo. En las modalidades preferidas, la patología de las células objetivo se inhibe a través de la administración de la cantidad efectiva de un compuesto de la invención. La presente invención no está limitada a un compuesto particular. En las modalidades preferidas, el compuesto es un inhibidor de F^o-ATPasa. En las modalidades preferidas adicionales, el compuesto inhibe a la FiF0-ATPasa, mientras que no altera la proporción kcal/km, y se disocia del complejo de enzima-sustrato a un índice de disociación de aproximadamente 0.2 s"1 (por ejemplo, 0.01 s'1; 0.05 s'1; 0.1 s"1; 0.15 s"1; 0.25 s-1; 0.3 s"1; 0.5 s'1).

La síntesis y actividad biológica de ciertos compuestos de ejemplo se discuten en los siguientes Ejemplos no limitantes.

Este ejemplo muestra la síntesis del siguiente El compuesto se sintetizó de acuerdo con el siguiente Esquema acción: Ejemplo 2 Se contempla que ciertos compuestos de la invención se podrían hacer utilizando los esquemas sintéticos mostrados en seguida. De una manera consistente con la terminología reconocida en la técnica, la abreviatura "PMB-CI" se refiere a cloruro de 4-metoxi-benzoílo.

Esquema 1 Esquema 2 R2 = Naftilo, o fenilo opcionalmente sustituido.

Ejemplo 3 Los siguientes compuestos se ensayaron para determinar su capacidad para provocar apoptosis de células B Ramos, basándose en los procedimientos descritos en Blatt y colaboradores, 110:1123- 1132 (2002). Se encontró que cada uno de los siguientes compuestos tiene una EC50 <5 µ?.

INCOR PORACIÓN POR REFEREN CIA Toda la divulgación de cada una de las publicaciones y documentos de patente referidos en la presente se incorpora por referencia en su totalidad para todos los propósitos, hasta el mismo grado como si cada publicación o documento de patente i ndividual se denotara de esta manera i ndividual mente.

EQU IVALENTES La invención se puede i ncorporar en otras formas específicas sin apartarse de su espíritu o de sus características esenciales . Las modalidades anteriores , por consigu iente , se deben considerar en todos los aspectos como ilustrativas, en l ugar de considerarse como li mitantes sobre la invención descrita en la presente. El alcance de la invención, por lo tanto, es indicado por las reivindicaciones adjuntas, en lugar de ser indicado por la descripción anterior, y todos los cambios que entren dentro del significado y rango de equivalencia de las reivindicaciones pretenden ser abarcadas en la misma.

Claims (4)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto representado por la siguiente Fórmula: incluyendo sa es y as ormas enantioméricas tanto R como S y las mezclas racémicas del mismo; en donde: A1 es H, Br, Cl, N02, ó CF3; R, es CH3 ó H; R2 es: R3 es H, Br, Cl, N02, ó CF3; R4 es fenilo, R5 es CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3j -CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, -C(CH3) 3i fenilo, fenoxilo, hidroxi-fenilo, Br, F, ó Cl; R6 es H, Br, Cl, F, -OCH3, o -OCH(CH3)2; X es CH2, o NH; y en el entendido de que cuando menos uno de A1 y R3 no es H. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde A es Cl ó N02; y R3 es H. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde A1 es H; y R3 es Cl ó N02. 4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2 es: 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde X es CH2. 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde X es NH. 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R4 es fenilo, 9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde este compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en: i84 10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde este compuesto es un compuesto enlistado en cualquiera de las Tabla 1, 2, 3, ó 4 ilustradas en la presente. 11. Un compuesto representado por la siguiente Fórmula: incluyendo las sales y ambas formas enantioméricas R y S, y las mezclas racémicas del mismo; y en donde R2 es: R3 es Br, Cl, F, -OCH3, u -OCH(CH3)

2. 12. El compuesto de la reivindicación 11, en donde R2 es: compuesto de la reivindicación 11, en donde este compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en: Un compuesto representado por la siguiente Fórmula incluyendo las sales y las formas enantioméricas tanto R como S, y las mezclas racémicas del mismo; en donde: A1 es H ó Cl; R, es H ó CH3; R2 es: R3 es H o Br; y en el entendido de que cuando menos uno de A1 y R3 no es H. 15. El compuesto de la reivindicación 14, en donde A1 es H, y R3 es Br. 16. El compuesto de la reivindicación 14, en donde este compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en: 17. un compuesto representado por la siguiente Fórmula: incluyendo las sales y las formas enantioméricas tanto R como S, y las mezclas racémicas del mismo; en donde: A1 es H ó -N02; R, es H ó CH3; R2 es: R3 es H, -N02, ó CF3; y en el entendido de que cuando menos uno de A1 y R3 no es H. 18. El compuesto de la reivindicación 17, en donde A1 es H; y R3 es -N02, ó CF3. 19. El compuesto de la reivindicación 17, en donde este compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en: 20. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 21. Un método para el tratamiento de un trastorno seleccionado a partir del grupo que consiste en un trastorno inmune, un trastorno híper-proliferativo, y una condición inflamatoria crónica, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, a un sujeto que lo necesite, que sufra del trastorno inmune, del trastorno híper-proliferativo, o de la condición inflamatoria crónica mencionados. 22. El método de la reivindicación 21, en donde el trastorno mencionado es un trastorno inmune seleccionado a partir del grupo que consiste en una enfermedad del injerto contra el huésped, artritis reumatoide, y lupus eritematoso sistémico. 23. El método de la reivindicación 21, en donde el trastorno híper-proliferativo es un cáncer. 24. El método de la reivindicación 21, en donde el cáncer es un tumor, neoplasma, linfoma, mieloma, o leucemia. 25. El método de la reivindicación 21, en donde el trastorno es una condición inflamatoria crónica seleccionada a partir del grupo que consiste en asma y soriasis. 26. El método de la reivindicación 22, el cual comprende además administrar un agente adicional para el tratamiento del trastorno inmune mencionado. 27. El método de la reivindicación 23, el cual comprende además administrar un agente adicional para el tratamiento del cáncer mencionado. 28. El método de la reivindicación 25, el cual comprende además administrar un agente adicional para el tratamiento de la condición inflamatoria crónica mencionada. RESUMEN La presente invención se refiere a compuestos químicos novedosos, a métodos para su descubrimiento, y a su uso terapéutico. En particular, la presente invención proporciona derivados de benzodiazepina y compuestos relacionados, y métodos para utilizar los derivados de benzodiazepina y los compuestos relacionados como agentes terapéuticos para el tratamiento de un número de condiciones asociadas con la regulación fallida de los procesos de muerte celular programada, autoinmunidad, inflamación, híper-proliferación, y similares. TRATADO DE COOPERACIÓN DE PATENTES PCT/US2007/013167 De la OFICINA INTERNACIONAL Forma PCT/IB/306 (October 2005) 1/DL 1PTIL PATENT COOPERATION TREATY PCT/US2007/013167 From the INTERNATIONAL BUREAU PCT To: NOTIFICATION OF THE RECORDING COHEN, Mark, S. OF A CHANGE Pearl Cohén Zedek Latzer, LLP 1500 Broadway, 12th Floor New York, NY 10036 (PCT Rule 02bis.1 and ETATS-UNIS D'AMERIQUE Administrative Tnstructions, Section 422) Date of mailing (davmonth'vear) 27 arch 2008 (27.03.2008) Applicant's or a¾ent's file r ference P-8611-PC I PORTA T NOTIFICATION Inl mational applicaüon No. International filing date (dayAnonth/vear) PCT/US2007/013167 05 June 2007 (05.06.2007) l . The f llowing indications appeared on record concerning: tlie applicant fj the inventor ? the agent ? the common representative . e nerna ona urean ere y not es t e app cant t at t e o owng change as been recorded concerning: ¾ the person ¾ the ñame ¾ the address fj tlie nationality fj the residence

3. urt er o servations, necessary: T. A copy of Ihis nolification has been senl to: B¾ the receiving Office the designated Offices concerned [~| the hiternational Searching Authority the elected Offices concerned I I the International Preliminar)' Examining Aulhoritv olher: The International Burean of WIPO Autliorized officer 3

4. chemin des Colombettes 1211 Geneva 20, Switzerland Stomi Pedro e-mail [email protected] Facsmule No. +41223387130 Telephone No. +41223387409 Vorm PC 1/1B/306 (üctober 20Ü5) 1/ LOIPT