CN109942562A - 含芳基结构的五元杂环联三嗪类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含芳基结构的五元杂环联三嗪类化合物及其制备方法。本发明含芳基结构的五元杂环联三嗪类化合物,及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成份,与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物,并制备成临床上可接受的剂型。本发明化合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用,在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用,在制备治疗和/或预防乳腺癌、结肠腺癌和非小细胞肺癌的药物中应用。
Description
技术领域
本发明涉及五元杂环联三嗪类化合物,具体地指一种含芳基结构 的五元杂环联三嗪类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
肿瘤是机体在各种致癌因素作用下,局部组织的细胞在基因水平 上失去对其生长的正常调控导致异常增生与分化而形成的新生物。肿 瘤的恶性生长会破坏正常的组织与器官,并转移到身体的其他部位造 成严重的脏器功能受损,进而形成癌症,也就是恶性肿瘤,严重威胁 人类身体健康。恶性肺瘤已经成为发达国家致死的头号疾病和发展中 国家致死的第二号疾病。目前临床上应用的大部分抗肿瘤药物因为通 过直接作用于细胞有丝***、合成和修复等过程而普遍存在对实体瘤 疗效不佳、容易产生多药耐药和毒副作用大等缺点。由于细胞内的信 号通路调节着包括细胞增殖、调亡、存活、生长、转移、血管生成等 多种生命活动,因此开发作用于信号通路上关键位点和效应的小分子 抑制剂是抗肿瘤药物研发的新策略。这些小分子抑制剂和传统的肿瘤 治疗药物相比往往具有更好的疗效和较小的毒副作用。
PI3K/Akt/mTOR信号通路是细胞内通路网络的重要组成部分,它 在肿瘤的发生、发展、及转移中发挥着极其重要的作用。PI3K是 PI3K/Akt/mTOR通路的上游分子,其异常激活可引起一系列的反应, 控制着细胞生长、增殖、分化、调亡、转移、代谢、转录和翻译等多种细胞生物学过程。PI3K作为PI3K/Akt/mTOR信号通路上的关键位点, 其催化亚基在各类肿瘤细胞中被广泛的高表达。因此以PI3K为靶点来 治疗恶性肿瘤,引起科学家们的广泛关注,所以以PI3K为靶点的抗肿 瘤药物研究成为肿瘤靶向治疗的热点之一。
PI3K由脂类和丝/苏氨酸激酶组成的一个庞大家族,包括数个磷 酯酰肌醇激酶和DNA依赖的蛋白激酶如ATM、ATR和DNA-PK等, 它能使磷脂酰肌醇的第三位羟基磷酸化,产生具有第二信使作用的肌 醇脂物质——磷脂酰肌醇-3-磷酸脂(PIP3)。第二信使PIP3可以使PI3K 与下游的效应物(特别是Akt)配对结合,从而导致膜募集和磷酸化。研 究发现,在广泛人类肿瘤中PI3K通路普遍失调,该通路中某些基因 突变所致的功能异常或缺失会引起正常细胞转化、促进肿瘤细胞增殖 和存活并介导肿瘤细胞的侵袭和迁移,因此PI3K是小分子抑制剂理 想的作用靶位,为癌症的治疗提供了机会。
GDC-0941是由Genentech公司开发的口服PI3K抑制剂,目前已完 成I期临床试验。GDC-0941对p110-α和-δ的IC50值均达到3nM,对 p110-β和-γ等酶的抑制活性也表现出很好的抑制活性(IC50分别为33 nM,75nM),但对mTOR的抑制作用较弱。临床前研究表明,GDC-0941 对多种人肿瘤细胞株(包括胶质母细胞瘤、乳腺癌细胞、***癌细胞 等)表现出显著的抑制增殖作用,其IC50值达0.009ug/mL。在裸鼠体内 抗癌活性研究中,当口服剂量为75mg/kg,对肿瘤的增长抑制率达至 80%以上。之后,基因泰克公司对该类型的抑制剂进行了更深入的研 究,筛选出多个选择性或者双重抑制剂,如PI3K/mTOR双重抑制剂 GNE-477(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2010,20(8): 2408–2411),GDC-0980(Mol.Cancer Ther.,2011,10(12):2426 2436.) 等。GDC-0941,GNE-477,GDC-0980结构如下所示。
本发明人在参考文献以及前期研究基础上,将GDC-0941的噻吩 并嘧啶母核进行骨架跃迁,并且将嘧啶环用三嗪环代替,设计合成了 一系列含芳基结构的五元杂环联三嗪类化合物,经体外对多种肿瘤细 胞株进行抗肿瘤活性筛选,结果表明其抗肿瘤活性相当或优于抗肿瘤 药物GDC-0941,且对结肠腺癌具有高选择性,有望开发出具有优于先 导化合物GDC-0941的靶向抗肿瘤抑制剂。
发明内容
本发明的目的就是提供一种含芳基结构的五元杂环联三嗪类 化合物及其制备方法和应用。
本发明提供如通式I所示的含芳基结构的五元杂环联三嗪类化 合物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或 前药,通式I如下:
其中:
R1、R2相同或不同,分别独立地选自(C1~C6)烷基或(C3~C6)环烷基、羟 乙基、巯基乙基,或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5~10元饱 和杂环基,所述饱和杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外,任选含有1~3 个选自O、N和S的杂原子;
X选自S、O或-NR5;
R3、R4、R5选自氢、(C1~C4)烷基;
Ar选自苯基、萘基、5~10元杂芳基、5~10元饱和或部分饱和的杂环基, 所述苯基、萘基、杂芳基和杂环基含有1~3个选自O、N或S的杂原子, 且Ar任选1~4个相同或不同的R6取代;
R6选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝 基、氰基、巯基、C1~C4烷基、C3~C6环烷基、C1~C4烯基、C1~C4炔基、 C1~C4烷氧基、C1~C4烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、C1~C4烷氧基甲基、 C1~C4烷基酰基、C1~C3亚烷基二氧基的取代基。
本发明优选涉及如上述通式Ⅰ的化合物、其几何异构体、及其 药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药,其中:
选自:
X选自S;
R3、R4、R5选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基;
Ar选自
所述通式I的含芳基结构的五元杂环联三嗪类化合物为选自下 列化合物中的一种,但这些化合物并不意味着对本发明的任何限 制:
3-(4-吗啉代-6-(5-(哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯 酚、
3-(4-吗啉代-6-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚、
3-(4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5- 三嗪-2-基)苯酚、
3-(4-(5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-6- 吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚、
3-(4-吗啉代-6-(5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基) 苯酚、
3-(4-(5-((二乙基氨基)甲基)噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪 -2-基)苯酚、
3-(4-(5-(((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)噻 吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚、
3-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪 -2-基)苯酚、
5-(4-吗啉代-6-(5-(哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧 啶-2-胺、
5-(4-吗啉代-6-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶、
5-(4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5- 三嗪-2-基)嘧啶-2-胺、
5-(4-(5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-6- 吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺、
5-(4-吗啉代-6-(5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基) 嘧啶-2-胺、
5-(4-(5-((二乙基氨基)甲基)噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪 -2-基)嘧啶-2-胺、
N1-((5-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)噻吩-2- 基)甲基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺、
5-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺、
4-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-(5-(哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基)-1,3,5-三 嗪-2-基)吗啉、
4-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1,3,5-三嗪 -2-基)吗啉、
4-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2- 基)-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉、
4-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-(5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲 基)噻吩-2-基)-1,3,5-三嗪吡啶-2-基)吗啉、
4-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-(5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)-1,3,5- 三嗪-2-基)吗啉、
N-((5-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)噻吩-2-基) 甲基)-N-乙基乙胺、
N1-((5-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)噻吩-2- 基)甲基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺、
1-(5-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)噻吩-2-基)-N, N-二甲基甲胺、
5-(4-(4-甲基-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2- 基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺、
N1-((5-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲 基噻吩-2-基)甲基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺、
5-(4-(4-甲基-5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2- 基)嘧啶-2-胺、
5-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5- 三嗪-2-基)嘧啶-2-胺、
3-(4-(4-甲基-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2- 基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚、
3-(4-(5-(((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-4- 甲基噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚、
3-(4-(4-甲基-5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2- 基)苯酚、
4-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5- 三嗪-2-基)苯酚、
4-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲基-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1- 基)甲基)噻吩-2-基)-1,3-,5-三嗪-2-基)吗啉、
N1-((5-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基噻 吩-2-基)甲基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺、
5-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲基-5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1,3,5- 三嗪-2-基)吗啉、
1-(5-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基噻吩-2- 基)-N,N-二甲基甲胺、
2,2'-(((5-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基 噻吩-2-基)甲基)氮烷二基)双(乙烷-1-醇)、
(S)-2-(((5-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-(3-甲基吗啉代)-1,3,5- 三嗪-2-基)噻吩-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙-1-醇、
(R)-3-(4-(5-((双(2-巯基乙基)氨基)甲基)-4-甲基噻吩-2- 基)-6-(3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪吡啶-2-基)苯酚、
(R)-3-(4-(5-(((2-巯基乙基)(甲基)氨基)甲基)噻吩-2- 基)-6-(3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚。
下面的合成路线描述了本发明通式I的含芳基结构的五元杂环联三嗪类 化合物的制备,所有的原料都是通过合成路线中描述的方式、通过有机化 学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终含 芳基结构的五元杂环联三嗪类化合物都是通过合成路线中描述的方法或通 过与其类似的方法制备的,这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。 合成路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
本发明由化合物1通过suzuki偶联反应得到化合物2,化合物3发生亲 核反应得到化合物4,然后化合物4与化合物2发生suzuki偶联反应得到化 合物5,然后继续通过suzuki偶联反应得到化合物6,最后化合物6通过还 原胺化反应得到通式I的含芳基结构的五元杂环联三嗪类化合物。
按照本发明所属领域的一些通常方法,本发明中上述通式I的含联芳基 酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加 成盐包括无机酸和有机酸加成盐,与下列酸加成的盐是特别优选的:盐酸、 氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、 乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、 苯甲酸等。
此外,本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是上 述通式I的衍生物,它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性,但是在给 药后,在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应 的生物活性形式。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代;“烷基”是指直链或支链 的烷基;“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基;“环烷基”是指取代或未 取代的环烷基;“饱和或部分饱和的杂环基”是指含有一个或多个选自N、 O、S的杂原子的单环或多环的环状体系,如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、 哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
本发明可以含有上述通式I的含芳基结构的五元杂环联三嗪类化合物, 及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成份,与药学上可接 受的载体或赋型剂混合制备成组合物,并制备成临床上可接受的剂型,上 述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或 载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用,只要它们不产生其 他不利的作用,例如过敏反应。
本发明上述通式I的含芳基结构的五元杂环联三嗪类化合物用于患者 的临床剂量可以根据:活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的 代谢和***速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整,不过成人 的每日剂量一般应当为10~500mg,优选为50~300mg。因此,当本发明的 药物组合物被制成单位剂型时,考虑到上述有效剂量,每单位制剂应当含 有10~500mg上述通式I的含芳基结构的五元杂环联三嗪类化合物,优选为50~300mg。按照医生或药师的指导,这些制剂可以以一定间隔分若干次给 药(优选为一至六次)。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型,其中含有药物领域中一些 常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、 气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型,包括: 粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、 矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例 如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药,如果某些药物在胃部条件下不稳 定的,可将其配制成肠衣片剂。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗增生 性药物单独使用,或者可以与现已上市的抗增生性药物联合使用,用于治 疗和/或预防增生性疾病,如牛皮癣、良性***肥大、动脉粥样硬化和再 狭窄。
本发明化合物体外具有抑制肿瘤细胞生长活性,因此,它可以用作制 备治疗和/或预防癌症的药物,如乳腺、肺、肝脏、肾脏、结肠、直肠、胃、 ***、膀胱、子宫、胰腺、骨髓、睾丸、卵巢、淋巴、软组织、头颈、 甲状腺、食道的癌和白血病、成神经细胞瘤等。
通过体外抑制人乳腺癌MCF-7、人结肠腺癌CaCo-2、非小细胞肺癌 A549活性试验,本发明化合物对TG有显著抑制作用,特别用于制备治疗 和/或预防乳腺癌、结肠腺癌和非小细胞肺癌的药物。
通过对PI3Ka酶活性测试发现,本发明化合物具有显著的抑制PI3Ka 激酶活性,对PI3Ka高表达的人乳腺癌、人结肠腺癌、非小细胞肺癌等有 较强的抑制作用,特别用于制备治疗和/或预防人结肠腺癌的药物。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗肿瘤 药物单独使用,或者可以与现已上市的抗肿瘤药物(如铂类药物顺铂、喜 树碱类药物伊立替康、长春花碱类药物诺维本、脱氧胞昔类药物吉西他滨、 足叶乙甙、紫杉醇等)联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺 序或隔开给药来实现。
具体实施方式
为了更好地解释本发明,以下结合具体实施例对本发明作进一步的详 细说明,但它们不对本发明构成限定。
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。衍生物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400测定,质谱用Agilent 1100LC/MSD测定;所用试剂均为分 析纯或化学纯。
通式I的含芳基结构的五元杂环联三嗪类化合物:
本发明实施例1~40的结构式如下表1所示。
表1实施例1~40的结构式
实施例1
5-(4-吗啉代-6-(5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基) 嘧啶-2-胺;
步骤A 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-甲醛 的合成
将1.68g 5-溴噻吩-2-甲醛,3.4g双联频哪醇基二硼烷,756mg双(三苯 基膦)二氯化钯和2.587g醋酸钾加入到1,4-二氧六环溶液中,在N2下保护, 80℃下搅拌6小时。通过加水淬灭反应,并通过二氯甲烷萃取。将有机相 用Na 2SO 4干燥,并减压浓缩。通过硅胶色谱法(石油/二氯甲烷=1/3) 纯化粗产物,得到目标化合物,为黄色固体,收率88.7%。
步骤B 4-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉的合成
在冰浴条件下,向搅拌的5.0g三聚氯氰的丙酮(50ml)溶液中缓慢滴 加1.7g吗啉和1.9g三乙胺的丙酮(50ml)溶液,反应30分钟。将所得混 合物用水淬灭,过滤,用水和冷甲醇洗涤并干燥,得到目标目标化合物, 为白色固体,收率:98%。
步骤C 5-(4-氯-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)噻吩-2-甲醛的合成
将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-甲醛,24-(4,6- 二氯-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉(825mg),226mg双(三苯基膦)二氯化钯和碳 酸钾加入到水(8mL)的1,4-二氧六环(60mL)溶液中,在N 2保护下, 在70℃下搅拌2小时。然后将反应混合物冷却至室温并在EtOAc和水之 间分配。浓缩有机层,通过柱色谱法纯化残余物,得到目标化合物,为黄 色固体,收率:70%。
步骤D 5-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)噻吩-2- 甲醛的合成
将5-(4-氯-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)噻吩-2-甲醛(250mg),5-(4,4,5,5- 四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺(76mg),350mg 双(三苯基膦)二氯化钯和碳酸钾加入到水(8mL)的1,4-二氧六环(60mL) 溶液中,在N 2保护下,在140℃下搅拌8小时。将反应混合物冷却至室温 并在EtOAc和水之间分配。浓缩有机层,通过柱色谱法纯化残余物,得到 目标化合物,为黄色固体,收率:46%。
步骤E 5-(4-吗啉代-6-(5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)-1,3,5- 三嗪-2-基)嘧啶-2-胺的合成
将100mg 5-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)噻吩 -2-甲醛,90mg吡咯烷加入到50ml 1,2-二氯乙烷溶液中,然后往溶液中滴 加乙酸至pH=6,搅拌12小时,然后加入三乙酰氧基硼氢化钠,搅拌48小 时。通过加碳酸氢钠水溶液淬灭反应,并通过二氯甲烷萃取。浓缩有机层, 通过柱色谱法纯化残余物,得到目标化合物,为黄色固体,收率:60%
ESI-MS[M+H](m/z):424.18
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.29(s,2H),7.97(s,1H),6.97(s,1H),5.57 (s,2H),3.98(s,4H),3.83(d,J=5.8Hz,6H),2.60(s,4H),1.25(s,4H).
按照实施例1的方法,首先以不同取代的苯基硼酸频那醇酯与5-(4- 氯-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)噻吩-2-甲醛和5-(4-氯-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2- 基)-3-甲基噻吩-2-甲醛反应制得不同取代的中间体;之后再与式按 照步骤E的方法进行反应,分别制得实施例2~40化合物.
实施例2
5-(4-吗啉代-6-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶 -2-胺
ESI-MS[M+H](m/z):440.17
实施例3
5-(4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5- 三嗪-2-基)嘧啶-2-胺
ESI-MS[M+H](m/z):453.21
实施例4
5-(4-(5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-6- 吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺
ESI-MS[M+H](m/z):517.17
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,2H),7.97(d,J=3.6Hz,1H), 6.97(d,J=3.7Hz,1H),5.62(s,2H),4.00(s,4H),3.81(d,J=4.6Hz,4H),3.76 (s,2H),2.59(s,8H),2.35(s,3H).
实施例5
5-(4-吗啉代-6-(5-(哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧 啶-2-胺
ESI-MS[M+H](m/z):438.20
实施例6
5-(4-(5-((二乙基氨基)甲基)噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪 -2-基)嘧啶-2-胺
ESI-MS[M+H](m/z):426.20
实施例7
N1-((5-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)噻吩-2- 基)甲基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
ESI-MS[M+H](m/z):455.22
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,2H),7.97(d,J=3.6Hz,1H), 6.97(d,J=3.7Hz,1H),5.62(s,2H),4.00(s,4H),3.81(d,J=4.6Hz,4H),3.76 (s,2H),2.59(s,8H),2.35(s,3H).
实施例8
5-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2- 基)嘧啶-2-胺
ESI-MS[M+H](m/z):398.16
实施例9
3-(4-吗啉代-6-(5-(哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯 酚
ESI-MS[M+H](m/z):437.19
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J=7.6Hz,1H),7.93(d,J=3.4Hz, 2H),7.35(t,J=7.7Hz,1H),7.05(d,J=7.1Hz,1H),6.97(s,1H),3.97(d,J= 20.2Hz,6H),3.82(s,4H),2.66(s,4H),1.70(s,4H),1.45(s,2H).
实施例10
3-(4-吗啉代-6-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚
ESI-MS[M+H](m/z):439.17
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J=7.8Hz,1H),8.08(d,J=3.5Hz, 2H),7.50–7.41(m,1H),7.20–7.07(m,2H),4.12(s,4H),3.90(s,12H).
实施例11
3-(4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5- 三嗪-2-基)苯酚
ESI-MS[M+H](m/z):452.20
实施例12
3-(4-(5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-6- 吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚
ESI-MS[M+H](m/z):516.16
实施例13
3-(4-吗啉代-6-(5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基) 苯酚
ESI-MS[M+H](m/z):423.17
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J=7.7Hz,1H),7.91(d,J=10.9Hz, 2H),7.33(d,J=7.4Hz,1H),7.02(d,J=13.6Hz,2H),3.98(s,6H),3.80(s,
4H),2.76(s,4H),1.87(s,4H).
实施例14
3-(4-(5-((二乙基氨基)甲基)噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪 -2-基)苯酚
ESI-MS[M+H](m/z):425.19
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),7.96(d,J=3.6Hz,1H), 7.87(d,J=8.3Hz,2H),7.31(t,J=7.8Hz,1H),7.06(s,1H),6.97(d,J=7.5 Hz,1H),3.91(d,J=15.0Hz,4H),3.78(s,2H),3.70(s,4H),3.33(s,4H),0.99 (t,J=7.0Hz,6H).
实施例15
3-(4-(5-(((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)噻 吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚
ESI-MS[M+H](m/z):454.22
实施例16
3-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪 -2-基)苯酚
ESI-MS[M+H](m/z):397.16
实施例17
4-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-(5-(哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基)-1,3,5-三 嗪-2-基)吗啉
ESI-MS[M+H](m/z):461.20
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(s,1H),8.44(s,1H),8.06(s,1H),7.71 (s,1H),7.52(s,1H),7.10(s,1H),4.08(s,4H),3.85(s,6H),2.61(s,4H),1.71(s, 6H).
实施例18
4-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1,3,5-三嗪 -2-基)吗啉
ESI-MS[M+H](m/z):463.18
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.45(s,1H),8.05(s,1H),7.71 (s,1H),7.54(s,1H),7.05(s,1H),4.08(s,4H),3.82(d,J=20.0Hz,12H).
实施例19
4-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2- 基)-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉
ESI-MS[M+H](m/z):476.21
实施例20
4-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-(5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲 基)噻吩-2-基)-1,3,5-三嗪吡啶-2-基)吗啉
ESI-MS[M+H](m/z):540.17
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.44(d,J=7.1Hz,1H), 8.04(s,1H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.53(d,J=7.2Hz,1H),7.01(s,1H),4.08 (s,4H),3.87(d,J=19.7Hz,6H),3.30(s,3H),2.80(s,4H),2.66(s,4H).
实施例21
4-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-(5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)-1,3,5- 三嗪-2-基)吗啉
ESI-MS[M+H](m/z):447.18
实施例22
N-((5-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)噻吩-2-基) 甲基)-N-乙基乙胺
ESI-MS[M+H](m/z):449.20
实施例23
N1-((5-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)噻吩-2- 基)甲基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
ESI-MS[M+H](m/z):478.23
实施例24
1-(5-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)噻吩-2-基)-N, N-二甲基甲胺
ESI-MS[M+H](m/z):421.17
实施例25
5-(4-(4-甲基-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2- 基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺
ESI-MS[M+H](m/z):531.18
实施例26
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-5- (4-三氟甲基苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):469.24
实施例27
5-(4-(4-甲基-5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2- 基)嘧啶-2-胺
ESI-MS[M+H](m/z):454.19
实施例28
5-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5- 三嗪-2-基)嘧啶-2-胺
ESI-MS[M+H](m/z):412.18
实施例29
3-(4-(4-甲基-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2- 基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚
ESI-MS[M+H](m/z):530.18
实施例30
3-(4-(5-(((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-4- 甲基噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚
ESI-MS[M+H](m/z):468.23
实施例31
3-(4-(4-甲基-5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2- 基)苯酚
ESI-MS[M+H](m/z):453.18
实施例32
5-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5- 三嗪-2-基)苯酚
ESI-MS[M+H](m/z):411.17
实施例33
4-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲基-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1- 基)甲基)噻吩-2-基)-1,3-,5-三嗪-2-基)吗啉
ESI-MS[M+H](m/z):554.19
实施例34
N1-((5-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基噻 吩-2-基)甲基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
ESI-MS[M+H](m/z):492.24
实施例35
4-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲基-5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1,3,5- 三嗪-2-基)吗啉
ESI-MS[M+H](m/z):477.19
实施例36
1-(5-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基噻吩-2- 基)-N,N-二甲基甲胺
ESI-MS[M+H](m/z):435.18
实施例37
2,2'-(((5-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基 噻吩-2-基)甲基)氮烷二基)双(乙烷-1-醇)
ESI-MS[M+H](m/z):495.21
实施例38
(S)-2-(((5-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-(3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2- 基)噻吩-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙-1-醇
ESI-MS[M+H](m/z):465.19
实施例39
(R)-3-(4-(5-((双(2-巯基乙基)氨基)甲基)-4-甲基噻吩-2- 基)-6-(3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪吡啶-2-基)苯酚
ESI-MS[M+H](m/z):517.16
实施例40
(R)-3-(4-(5-(((2-巯基乙基)(甲基)氨基)甲基)噻吩-2- 基)-6-(3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚
ESI-MS[M+H](m/z):457.16
本发明产物的药理研究
体外细胞毒活性
对按照本发明的通式I的含芳基结构的五元杂环联三嗪类化合物进行 了体外抑制非小细胞肺癌A549、乳腺癌MCF-7、结肠腺癌CaCo-2活性筛 选,对照品GDC-0941按照文献(J.Med.Chem.,2008,51(18),pp 5522–5532) 所述方法制备得到。
1)细胞复苏并传代2~3次稳定后,用胰蛋白酶溶液(0.25%)使其从培养 瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后,之后加入培养液以终止 消化。将离心管在800r/min下离心10min,弃去上清液后加入5mL培养液, 吹打混匀细胞,吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数,调整细胞浓 度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外,其余皆加入100μL 细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h;
2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品,然后加入适量培养液,使样品溶 解成2mg/mL药液,然后在24孔板中将样品稀释为20、4、0.8、0.16、 0.032μg/mL;
每个浓度加入3孔,其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大,只 和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h;
3)将96孔板中带药培养液弃去,用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两 遍,在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后, 弃去MTT溶液,加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞 与MTT反应产物甲臜充分溶解,放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可 求出药物IC50值。
化合物的非小细胞肺癌A549、乳腺癌MCF-7、结肠腺癌CaCo-2活性 结果如表2所示。
PI3Kα酶活性实验
1、溶液配制
1)待测化合物加1mL DMSO,配成10mM储存溶液。阳性化合物GDC-0941 储存液浓度为10mM(溶于DMSO),阳性化合物顺铂的储存液浓度为 2mM(溶于DMSO)。
2)用DMSO稀释化合物储存液,配成2mM溶液(100X)。
3)取2μL的2mM溶液,加入18μL反应液稀释化合物至200μM(10X) 溶液。
4)在工作板中加入2μL上述溶液及18μL反应液,配成10X溶液。
5)取以上板中溶液1μL到检测板。
6)检测板的全抑制对照和零抑制对照孔中加入1μL激酶反应液,使得
DMSO的浓度为10%。
2、实验步骤
1)孔板的布局
根据实验需要把384孔板布置好,其中:
a)HPE(全抑制对照):不加激酶和化合物,加ATP,底物和1%DMSO。
b)ZPE(零抑制对照):不加化合物,加激酶,ATP,底物和1%DMSO。
c)阳性对照化合物孔:加激酶,ATP,底物和不同浓度阳性化合物。
d)待测化合物孔:加激酶,ATP,底物和待测化合物。
2)所用试剂配制
4XATP:用反应液将ATP稀释至4X。
4X底物溶液:用反应液将底物稀释至4X。
2.5X激酶溶液:用反应液将激酶稀释至2.5X。
3)激酶反应
a)按照布置每孔加入1μL10X化合物(待测化合物或各种激酶的阳性对照 物)溶液,全抑制对照及零抑制对照孔加入1μL反应液。
b)按照布置每孔加入4μL2.5X激酶溶液。全抑制对照孔加入4μL反应液。
c)将检测板1000rpm离心以混匀。
d)将4XATP溶液与4X底物溶液等体积混合,得到2XATP-底物溶液。
e)按照布置每孔加入5μL上述2XATP-底物溶液。
f)将检测板1000rpm离心以混匀。
g)将检测板置于30℃反应1小时。
h)每孔加入10μLKinase glo plus或ADP-Glo反应试剂,27℃放置20分钟。
i)每孔加入20μLKinase Detection试剂,27℃放置30分钟。
j)Envision读取荧光数值。
注意:Kinase glo plus,ADP-Glo及Kinase Detection试剂使用之前需预置室 温半小时。
4)原始数据分析
Prism5.0分析原始数据。
按照Bliss法计算化合物的IC50
实验结果如表2所示。表2中抑制率>=80%,以“+++”表示,80%>抑 制率>=60%,以“++”表示,60%>抑制率>=40%,以“+”表示,抑制率<=40%, 以“-”表示,“ND”表示未测试。
表2目标化合物体外抗肿瘤活性和酶活性
从上述试验结果可以清楚地看出,本发明所要保护的通式Ⅰ的化合物, 具有良好的体外抗肿瘤活性,相当或优于抗肿瘤药物GDC-0941。
本发明中通式Ⅰ的化合物可单独施用,但通常是和药用载体混合物给 予,所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践,下面分别 用该类化合物的各种药物剂型,例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓 剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法,说明其在制药领域中 的新应用。
应用例1:片剂
以实施例1化合物10g,按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后,压 制成100片,每片重300mg。
应用例2:注射剂
以实施例6化合物10g,按照药剂学常规方法,进行活性炭吸附,经0.65μm微孔滤膜过滤后,填入氮气罐制成水针制剂,每只装2mL,共灌装 100瓶。
应用例3:滴丸剂
以实施例7化合物10g,与明胶等基质50g加热熔化混匀后,滴入低温 液体石蜡中,共制得滴丸1000丸。
应用例4:膜剂
以实施例10化合物10g,将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加 热溶解,80目筛网过滤,再将实施例18化合物加入到滤液中搅拌溶解,涂 膜机制膜100片。
应用例5:气雾剂
以实施例16化合物10g,用适量丙二醇溶解后,加入蒸馏水及其他辐 料后,制成500mL的澄清溶液即得。
应用例6:栓剂
以实施例18化合物10g,将之研细加入甘油适量,研匀后加入已熔化 的甘油明胶,研磨均匀,倾入已涂润滑剂的模型中,制得栓剂50颗。
应用例7:外用搽剂
以实施例21化合物10g,按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5g混 合研磨,再加蒸馏水至200mL制得。
应用例8:软膏剂
以实施例25化合物10g,研细后与凡士林等油性基质500g研匀制得。
应用例9:胶囊剂
以实施例27化合物10g,按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后, 装入空心胶囊,每个胶囊重300mg。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明,但修改和等价变化对于精 通此领域的技术人员而言是显见的,且它们都包含在本发明范围之内。
Claims (6)
1.一种含芳基结构的五元杂环联三嗪类化合物,其特征在于,结构如下述通式I所示:
其中:
R1、R2相同或不同,分别独立地选自(C1~C6)烷基或(C3~C6)环烷基、羟乙基、巯基乙基,或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5~10元饱和杂环基,所述饱和杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外,任选含有1~3个选自O、N和S的杂原子;
X选自S、O或-NR5;
R3、R4、R5选自氢、(C1~C4)烷基;
Ar选自苯基、萘基、5~10元杂芳基、5~10元饱和或部分饱和的杂环基,所述苯基、萘基、杂芳基和杂环基含有1~3个选自O、N或S的杂原子,且Ar任选1~4个相同或不同的R6取代;
R6选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、C1~C4烷基、C3~C6环烷基、C1~C4烯基、C1~C4炔基、C1~C4烷氧基、C1~C4烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、C1~C4烷氧基甲基、C1~C4烷基酰基、C1~C3亚烷基二氧基的取代基。
2.根据权利要求1所述的含芳基结构的五元杂环联三嗪类化合物,其特征在于:
选自:
X选自S;
R3、R4、R5选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基;
Ar选自
3.根据权利要求1所述的含芳基结构的五元杂环联三嗪类化合物,其特征在于:所述通式I的化合物为选自下列化合物中的一种:
3-(4-吗啉代-6-(5-(哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚、
3-(4-吗啉代-6-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚、
3-(4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚、
3-(4-(5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚、
3-(4-吗啉代-6-(5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚、
3-(4-(5-((二乙基氨基)甲基)噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚、
3-(4-(5-(((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚、
3-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚、
5-(4-吗啉代-6-(5-(哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺、
5-(4-吗啉代-6-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶、
5-(4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺、
5-(4-(5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺、
5-(4-吗啉代-6-(5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺、
5-(4-(5-((二乙基氨基)甲基)噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺、
N1-((5-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)噻吩-2-基)甲基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺、
5-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺、
4-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-(5-(哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉、
4-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉、
4-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉、
4-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-(5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1,3,5-三嗪吡啶-2-基)吗啉、
4-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-(5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉、
N-((5-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)噻吩-2-基)甲基)-N-乙基乙胺、
N1-((5-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)噻吩-2-基)甲基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺、
1-(5-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)噻吩-2-基)-N,N-二甲基甲胺、
5-(4-(4-甲基-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺、
N1-((5-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基噻吩-2-基)甲基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺、
5-(4-(4-甲基-5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺、
5-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺、
3-(4-(4-甲基-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚、
3-(4-(5-(((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚、
3-(4-(4-甲基-5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚、
3-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚、
4-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲基-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1,3-,5-三嗪-2-基)吗啉、
N1-((5-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基噻吩-2-基)甲基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺、
4-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲基-5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉、
1-(5-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基噻吩-2-基)-N,N-二甲基甲胺、
2,2'-(((5-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基噻吩-2-基)甲基)氮烷二基)双(乙烷-1-醇)、
(S)-2-(((5-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-(3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)噻吩-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙-1-醇、
(R)-3-(4-(5-((双(2-巯基乙基)氨基)甲基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-(3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪吡啶-2-基)苯酚、(R)-3-(4-(5-(((2-巯基乙基)(甲基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-6-(3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚。
4.一种如权利要求1-3中任意一项所述的含芳基结构的五元杂环联三嗪类化合物,在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
5.一种如权利要求1-3中任意一项所述的含芳基结构的五元杂环联三嗪类化合物,在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
6.一种如权利要求1-3中任意一项所述的含芳基结构的五元杂环联三嗪类化合物,在制备治疗和/或预防乳腺癌、结肠腺癌和非小细胞肺癌的药物中的应用。
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