JP2016539993A - N−置換ピラゾリルグアニジンf1f0−atpアーゼ阻害剤及びその治療用途 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2013年12月10日に出願された米国仮特許出願第61/914,086号明細書の利益及び優先権を主張し、その内容を引用により本明細書に組み込む。
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物への細胞の曝露により、F1F0−ATPアーゼ活性(例えば、ミトコンドリアF1F0−ATPアーゼ活性)を制御する。いくつかの実施形態において、化合物は、ATP合成及びATP加水分解を阻害する。化合物の効果は、細胞変化の何らかの数を検出することにより測定できる。例えば、ミトコンドリアF1F0−ATPアーゼ活性及び/又は細胞死は、本明細書及び当技術分野に記載される通りに、アッセイできる。いくつかの実施形態において、細胞株は、密度依存性制約なしに指数増殖を達成するのに適切な細胞培養条件(例えば、気体(CO2)、温度、及び培地)下で、適切な期間維持される。細胞数及び/又は生存度は、トリパンブルー排除/血球計算法又はアラマーブルー若しくはMTT色素変換アッセイなど標準的な技法を利用して測定される。或いは、アポトーシス又は壊死の異常に関連した遺伝子又は遺伝子産物の発現に関して、細胞を分析できる。
本発明の一態様は、式I:
A1は、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、及びC1〜C6アルキルからなる群から独立に選択される1、2、又は3つの置換基により置換されているフェニルであり;
R1及びR2は、独立に、水素、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、又はシアノであり;
R3及びR4は、独立に、水素、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、又はシアノであり;
R5は、下記:
(a)ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、−(C1〜C6アルキレン)−ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6アルキレン)−フェニル、−(C1〜C6アルキレン)−ヘテロアリール、若しくはヘテロシクロアルカノニル(ここで、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、及びヘテロシクロアルカノニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6シアノアルキル、シアノ、−CO2H、−CO2R6、−C(O)R6、−C(O)N(R7)(R8)、−N(R7)C(O)(R6)、−N(R7)CO2(R6)、−N(R7)(R8)、−O−R6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R7)(R8)、−N(R7)SO2(R6)、−(C1〜C6アルキレン)−CO2R7、及び−(C1〜C6アルキレン)−C(O)N(R7)(R8)からなる群から独立に選択される1、2、又は3つの置換基によりそれぞれ任意選択で置換されていてもよい);
(b)C3〜C6シクロアルキル若しくは−(C1〜C6アルキレン)−(C3〜C6シクロアルキル)(ここで、前記シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6シアノアルキル、シアノ、−CO2H、−CO2R6、−C(O)R6、−C(O)N(R7)(R8)、−N(R7)C(O)(R6)、−N(R7)CO2(R6)、−N(R7)(R8)、−O−R6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R7)(R8)、及び−N(R7)SO2(R6)からなる群から独立に選択される1、2、又は3つの置換基により任意選択で置換されていてもよい);
(c)ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、シアノ、−CO2H、−CO2R6、−C(O)R6、−C(O)N(R7)(R8)、−N(R7)C(O)(R6)、−N(R7)(R8)、−S(O)R6、−SO2R6、及び−SO2N(R7)(R8)からなる群から独立に選択される1若しくは2つの置換基により置換されているC1〜C6アルキル;又は
(d)C2〜C6アルケニル
のうちの1つであり;
R6は、各出現で独立に、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールを表し、その各々は、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、−CO2H、及びアリールからなる群から独立に選択される1又は2つの置換基により任意選択で置換されていてもよく;且つ
R7及びR8は、それぞれ、各出現で独立に、水素、C1〜C6アルキル、又はC3〜C6シクロアルキルを表すか;或いは、R7とR8は、それらが結合する窒素原子と共に、3員から7員の複素環式環を形成する)
により表される化合物のファミリー(全ての立体異性体、幾何異性体、及び互変異性体を含む);又は前記のいずれかの薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供する。
A1は、クロロ、フルオロ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される1又は2つの置換基により置換されているフェニルであり;
R1及びR2は、それぞれ、各出現で独立に、水素、クロロ、フルオロ、又は−CF3を表し;
R3は、水素、C1〜C6アルキル、又はC3〜C6シクロアルキルであり;
R4は、C1〜C4ハロアルキルであり;
R5は、3員〜6員のヘテロシクロアルキル、ピリジニル、又はフェニルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル、ピリジニル、及びフェニルは、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−CO2H、−CO2R6、−C(O)R6、−C(O)N(R7)(R8)、−SO2R6、及び−SO2N(R7)(R8)からなる群から独立に選択される1、2、又は3つの置換基により任意選択で置換されていてもよく;
R6は、各出現で独立に、それぞれ任意選択でフェニルにより置換されていてもよいC1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルを表し;且つ
R7及びR8は、それぞれ、各出現で独立に、水素、C1〜C6アルキル、又はC3〜C6シクロアルキルを表すか;或いは、R7とR8は、それらが結合する窒素原子と共に、3員から7員の複素環式環を形成する)
により表される化合物のファミリー(全ての立体異性体、幾何異性体、及び互変異性体を含む);又は前記のいずれかの薬学的に許容できる塩を提供する。
A1は、クロロ、フルオロ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される1又は2つの置換基により置換されているフェニルであり;
R1及びR2は、それぞれ、各出現で独立に、水素、クロロ、フルオロ、又は−CF3を表し;
R3は、水素、C1〜C6アルキル、又はC3〜C6シクロアルキルであり;
R4はC1〜C4ハロアルキルであり;
R5は、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、シアノ、−CO2H、−CO2R6、−C(O)R6、及び−C(O)N(R7)(R8)からなる群から独立に選択される1又は2つの置換基により置換されているC1〜C6アルキルであり;
R6は、各出現で独立に、それぞれ任意選択でフェニルにより置換されていてもよいC1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルを表し;且つ
R7及びR8は、それぞれ、各出現で独立に、水素、C1〜C6アルキル、又はC3〜C6シクロアルキルを表すか;或いは、R7とR8は、それらが結合する窒素原子と共に、3員から7員の複素環式環を形成する)
により表される化合物のファミリー(全ての立体異性体、幾何異性体、及び互変異性体を含む);又は前記の薬学的に許容できる塩を提供する。
A1は、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C6アルキル、及びC3〜C6シクロアルキルからなる群から独立に選択される1、2、又は3つの置換基により置換されているフェニルであり;
R1は、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、又はシアノであり;
R2は、各出現で独立に、水素、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、又はシアノを表し;
R3及びR4は、独立に、水素、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、又はシアノであり;
R5は、下記:
(a)ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、−(C1〜C6アルキレン)−ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6アルキレン)−フェニル、−(C1〜C6アルキレン)−ヘテロアリール、若しくはヘテロシクロアルカノニル(ここで、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、及びヘテロシクロアルカノニルは、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6シアノアルキル、シアノ、−CO2H、−CO2R6、−C(O)R6、−C(O)N(R7)(R8)、−N(R7)C(O)(R6)、−N(R7)CO2(R6)、−N(R7)(R8)、−O−R6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R7)(R8)、−N(R7)SO2(R6)、−(C1〜C6アルキレン)−CO2R7、及び−(C1〜C6アルキレン)−C(O)N(R7)(R8)からなる群から独立に選択される1、2、又は3つの置換基により任意選択で置換されていてもよい);
(b)C3〜C6シクロアルキル若しくは−(C1〜C6アルキレン)−(C3〜C6シクロアルキル)(ここで、前記シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6シアノアルキル、シアノ、−CO2H、−CO2R6、−C(O)R6、−C(O)N(R7)(R8)、−N(R7)C(O)(R6)、−N(R7)CO2(R6)、−N(R7)(R8)、−O−R6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R7)(R8)、及び−N(R7)SO2(R6)からなる群から独立に選択される1、2、又は3つの置換基により任意選択で置換されていてもよい);
(c)ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、シアノ、−CO2H、−CO2R6、−C(O)R6、−C(O)N(R7)(R8)、−N(R7)C(O)(R6)、−N(R7)(R8)、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R7)(R8)、及び−N(R7)SO2(R6)からなる群から独立に選択される1若しくは2つの置換基により置換されているC1〜C6アルキル;又は
(d)C2〜C6アルケニル
のうちの1つであり;
R6は、各出現で独立に、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールを表し、その各々は、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、−CO2H、及びアリールからなる群から独立に選択される1又は2つの置換基により任意選択で置換されていてもよく;
R7及びR8は、それぞれ、各出現で独立に、水素、C1〜C6アルキル、又はC3〜C6シクロアルキルを表すか;或いは、R7とR8は、それらが結合する窒素原子と共に、3員から7員の複素環式環を形成し;且つ
nは1又は2である)
により表される化合物のファミリー(全ての立体異性体、幾何異性体、及び互変異性体を含む);又は前記のいずれかの薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供する。
式I、I−A、I−B、又はIIのグアニジン化合物などの本明細書に記載されるグアニジン化合物が、いくつかの病態の1つ以上、例えば、F1F0−ATPアーゼ活性の調節不全を特徴とする疾患、細胞又は組織中の壊死及び/又はアポトーシスプロセスの調節不全を特徴とする疾患、並びに異常な細胞成長及び/又は過剰増殖を特徴とする疾患を患っている患者に治療効果を与えることが企図される。本明細書に記載される化合物を使用して、本明細書の他の場所に記載されている細胞死に関連する種々の調節不全疾患を治療することもできる。さらに、本明細書に記載される化合物を使用して、ATP合成を阻害できる。特定の実施形態において、化合物は、式I、I−A、又はI−Bの化合物である。
さらに、本明細書に記載されるグアニジン化合物は、少なくとも1種の他の治療剤、例えば、カリウムチャネル開口剤、カルシウムチャネル遮断剤、ナトリウム水素交換輸送体阻害剤、抗不整脈剤、抗アテローム性動脈硬化剤、抗凝固剤、抗血栓剤、血栓溶解促進剤、フィブリノーゲン拮抗剤、利尿剤、降圧剤、ATPアーゼ阻害剤、鉱質コルチコイド受容体拮抗剤、ホスポジエステラーゼ(phospodiesterase)阻害剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、酸化防止剤、血管新生調節因子、抗骨粗鬆症剤、ホルモン補充療法、ホルモン受容体調節因子、経口避妊薬、抗肥満剤、抗うつ剤、抗不安剤、抗精神病剤、抗増殖剤、抗腫瘍剤、抗潰瘍及び胃食道逆流症剤、成長ホルモン剤及び/又は成長ホルモン分泌促進因子、甲状腺ミメティクス、抗感染症剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、コレステロール/脂質降下剤及び脂質プロファイル療法、虚血プレコンディショニング及び/又は心筋気絶を模倣する薬剤、抗アテローム性動脈硬化剤、抗凝固剤、抗血栓剤、降圧剤、抗糖尿病剤、ACE阻害剤、AT−1受容体拮抗剤、ET受容体拮抗剤、デュアルET/AII受容体拮抗剤、バソペプシダーゼ(vasopepsidase)阻害剤から選択される降圧剤、GPIIb/IIIaブロッカー、P2Y1及びP2Y12拮抗剤、トロンボキサン受容体拮抗剤、又はアスピリンから選択される抗血小板剤などと組み合わせて、薬学的に許容できる担体又は希釈剤と共に医薬組成物中で使用できる。
種々の企図される医薬品及び医薬組成物の典型的な実施形態が以下に提供される。
本発明の化合物は、細胞死の調節不全、異常な細胞成長、及び過剰増殖に関連する病態など種々の病態を治療する医薬品の調製に有用である。当業者は、多くの具体的な実施形態を含む本明細書に記載される化合物の1種以上が、標準的な医薬製造手順を適用することにより調製されることを認識するだろう。そのような医薬品は、医薬分野に周知である送達方法を利用して対象に送達することができる。
本発明のいくつかの実施形態において、組成物は単独で投与されるが、いくつかの他の実施形態において、組成物は、好ましくは、先に議論された少なくとも1種の有効成分/薬剤を固体担体と共に含むか、或いは、1種以上の薬学的に許容できる担体及び任意選択で他の治療剤(例えば、本明細書の上記III項に記載されたもの)と共に含む医薬製剤中に存在する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、対象にとって有害でないという意味で「許容できる」ものでなくてはならない。
例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル中のカプセル化、受容体依存性エンドサイトーシスなど、種々の送達系が公知であり、本発明の治療剤(例えば、上述の典型的な化合物)を投与するのに利用できる。送達の方法には、動脈内、筋肉内、静脈内、鼻腔内、及び経口経路があるが、これらに限定されない。具体的な実施形態において、本発明の医薬組成物を、治療を必要とする部分に局所投与することが望ましくなり得る。それは、例えば、非限定的に、手術中の局所注入、注射、又はカテーテルにより達成され得る。
本発明は、本明細書に記載される化合物と1種以上の追加の活性薬剤との共投与を含む方法も含む。実際に、本発明の化合物を共投与することにより従来技術の療法及び/又は医薬組成物を強化させる方法を提供することは、本発明のさらなる態様である。共投与手順において、薬剤は、同時にも、連続的にも投与できる。一実施形態において、本明細書に記載される化合物は、他の活性薬剤の前に投与される。医薬製剤及び投与の様式は、上述のもののいずれでもよい。さらに、2種以上の共投与される化学薬剤、生物学的薬剤、又は放射線は、それぞれ、異なる様式又は異なる製剤を利用して投与してよい。
ピラゾリルグアニジン化合物を製造する典型的で一般的な合成手順を、具体的なピラゾリルグアニジン化合物、ベンジル5−(3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−2−(3−クロロベンゾイル)グアニジノ)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラートを製造する典型的な合成手順と共に以下に説明する。
パートI:ピラゾリルグアンジン(Guandine)化合物を製造する一般的方法
工程A:N−置換アミノピラゾールの典型的な調製
パートI:1−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−アミンの調製
3−クロロ−N−(((3−クロロ−5−フルオロフェニル)アミノ)((1−(3−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)メチレン)ベンズアミド:1H NMR(DMSO−d6)δ10.83(s,1H),10.22(s,1H),9.79(s,1H),7.92(s,1H),7.84(d,1H),7.74(d,1H),7.61(t,1H),7.55−7.48(m,2H),7.07(d,1H),6.78(s,1H),6.72(s,1H),6.37(s,1H),6.29(s,1H),3.67(s,3H).MS:計算値=582.33;観測値580、582(ネガティブモード)。HPLC(方法A1):保持時間は5.035分であった。
3−クロロ−N−(((3−クロロ−5−フルオロフェニル)アミノ)((1−(3,5−ジヒドロキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)メチレン)ベンズアミド:1H NMR(DMSO−d6)δ10.83(s,1H),10.19(s,1H),9.55(s,2H),7.93(s,1H),7.85(d,1H),7.75(d.1H),7.62(t,1H),7.52(br s,2H),7.06(d,1H),6.59−6.58(m,2H),6.26−6.25(m,2H).MS:計算値=568.31;観測値566、568(ネガティブモード)。HPLC(方法A1):保持時間は4.618分であった。
以下の表2及び3の化合物を、実施例1〜4に記載の手順及び詳細な説明に記載の手順に基づいて調製した。出発物質は、商業的供給源(例えば、酸クロリド:4−クロロベンゾイルクロリド、3−クロロベンゾイルクロリド、及び4−フルオロベンゾイルクロリド;第一のアミン化合物:3−トリフルオロメチルアニリン、3−クロロアニリン、及び3−クロロ−5−フルオロアニリン)から得ることができるか、又は市販の物質から容易に調製できる。さらに、典型的な化合物は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、質量分析法(MS)、1H核磁気共鳴分光法、及び/又は19F核磁気共鳴分光法により特性化した。他に示されない限り、表2及び3中の質量スペクトルデータは、ポジティブイオンモードでエレクトロスプレーイオン化を利用して集めた。記号「(M−1)」は、質量スペクトルデータがネガティブイオンモードで集められたことを示す。HPLC方法及び保持時間を、質量スペクトルデータと共に、以下の表2及び3に与える。記号「NA」は、データが利用可能でないことを示す。
標記化合物を、以下に記載される手順に従って調製した。
工程A:N−置換アミノピラゾールの調製
標記化合物を、以下に記載される手順に従って調製した。
標記化合物を、以下に記載される手順に従って調製した。
上記実施例に記載の典型的な化合物を、化合物がATP合成を阻害する能力を測定することによりF1F0−ATPアーゼに対する活性に関して試験した。さらに、化合物を、ラモス細胞中で細胞傷害性に関して評価した。生物学的活性試験の結果を、以下の表6に示す。ATP合成におけるF1F0−ATPアーゼ活性の阻害及びラモス細胞中の細胞傷害性を、K.M.Johnson et al.Chemistry&Biology 2005,12,485−496に記載の手順に従って測定した。記号「NA」は、データが利用できなかったことを示す。
本明細書に言及された特許文書及び科学記事のそれぞれの開示全体は、全ての目的のため引用により組み込まれる。
本発明は、その趣旨又は基本的な特徴から逸脱せずに、他の具体的な形態で具体化できる。したがって、前記実施形態は、あらゆる点で、本明細書に記載される本発明を限定するのではなく説明的であるとみなすべきである。そのため、本発明の範囲は、前記説明よりも、添付される特許請求の範囲により示され、請求項の同等性の意味及び範囲内にある変化は全て、本発明に包含されるものとする。
Claims (66)
- 式I:
A1は、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、及びC1〜C6アルキルからなる群から独立に選択される1、2、又は3つの置換基により置換されているフェニルであり;
R1及びR2は、独立に、水素、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、又はシアノであり;
R3及びR4は、独立に、水素、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、又はシアノであり;
R5は、下記:
(a)ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、−(C1〜C6アルキレン)−ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6アルキレン)−フェニル、−(C1〜C6アルキレン)−ヘテロアリール、若しくはヘテロシクロアルカノニル(ここで、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、及びヘテロシクロアルカノニルは、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6シアノアルキル、シアノ、−CO2H、−CO2R6、−C(O)R6、−C(O)N(R7)(R8)、−N(R7)C(O)(R6)、−N(R7)CO2(R6)、−N(R7)(R8)、−O−R6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R7)(R8)、−N(R7)SO2(R6)、−(C1〜C6アルキレン)−CO2R7、及び−(C1〜C6アルキレン)−C(O)N(R7)(R8)からなる群から独立に選択される1、2、又は3つの置換基により任意選択で置換されていてもよい);
(b)C3〜C6シクロアルキル若しくは−(C1〜C6アルキレン)−(C3〜C6シクロアルキル)(ここで、前記シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6シアノアルキル、シアノ、−CO2H、−CO2R6、−C(O)R6、−C(O)N(R7)(R8)、−N(R7)C(O)(R6)、−N(R7)CO2(R6)、−N(R7)(R8)、−O−R6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R7)(R8)、及び−N(R7)SO2(R6)からなる群から独立に選択される1、2、又は3つの置換基により任意選択で置換されていてもよい);
(c)ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、シアノ、−CO2H、−CO2R6、−C(O)R6、−C(O)N(R7)(R8)、−N(R7)C(O)(R6)、−N(R7)(R8)、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R7)(R8)、及び−N(R7)SO2(R6)からなる群から独立に選択される1若しくは2つの置換基により置換されているC1〜C6アルキル;又は
(d)C2〜C6アルケニル
のうちの1つであり;
R6は、各出現で独立に、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールを表し、その各々は、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、−CO2H、及びアリールからなる群から独立に選択される1又は2つの置換基により任意選択で置換されていてもよく;且つ
R7及びR8は、それぞれ、各出現で独立に、水素、C1〜C6アルキル、又はC3〜C6シクロアルキルを表すか;或いは、R7とR8は、それらが結合する窒素原子と共に、3員から7員の複素環式環を形成する)
により表される化合物(全ての立体異性体、幾何異性体、及び互変異性体を含む)又は前記のいずれかの薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。 - 式Iにより表される化合物、又はその立体異性体、幾何異性体若しくは互変異性体;あるいは前記のいずれかの薬学的に許容できる塩である、請求項1に記載の化合物。
- A1が、クロロ、フルオロ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される1又は2つの置換基により置換されているフェニルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- A1が、クロロ及びフルオロにより置換されているフェニルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- A1が3−クロロ−5−フルオロ−フェニルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1が、ハロゲン又はC1〜C4ハロアルキルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、クロロ、フルオロ、又はトリフルオロメチルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、ハロゲン又はC1〜C4ハロアルキルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、クロロ、フルオロ、又はトリフルオロメチルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がC1〜C6アルキルである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、メチル又はエチルである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がC1〜C4ハロアルキルである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がトリフルオロメチルである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、−(C1〜C6アルキレン)−ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6アルキレン)−フェニル、又は−(C1〜C6アルキレン)−ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びフェニルが、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C4ハロアルキル、シアノ、−CO2H、−CO2R6、−C(O)R6、−C(O)N(R7)(R8)、−N(R7)C(O)(R6)、−N(R7)(R8)、−O−R6、−S(O)R6、−SO2R6、及び−SO2N(R7)(R8)からなる群から独立に選択される1、2、又は3つの置換基により任意選択で置換されていてもよい、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、ヘテロシクロアルキル又は−(C1〜C6アルキレン)−ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C4ハロアルキル、シアノ、−CO2H、−CO2R6、−C(O)R6、−C(O)N(R7)(R8)、−N(R7)C(O)(R6)、−N(R7)(R8)、−O−R6、−S(O)R6、−SO2R6、及び−SO2N(R7)(R8)からなる群から独立に選択される1、2、又は3つの置換基により任意選択で置換されていてもよい、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C4ハロアルキル、シアノ、−CO2H、−CO2R6、−C(O)R6、−C(O)N(R7)(R8)、−N(R7)C(O)(R6)、−N(R7)(R8)、−S(O)R6、−SO2R6、及び−SO2N(R7)(R8)からなる群から独立に選択される1、2、又は3つの置換基により任意選択で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、−CO2R6、−C(O)R6、−SO2R6、及び−SO2N(R7)(R8)からなる群から独立に選択される1、2、又は3つの置換基により任意選択で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ヘテロシクロアルキルが、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はモルホリニルである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ヘテロシクロアルキルが、テトラヒドロピラニル又はピペリジニルである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、ピリジニル又はフェニルであり、その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及びシアノからなる群から独立に選択される1、2、又は3つの置換基により任意選択で置換されていてもよい、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、クロロ、フルオロ、ヒドロキシル、及びメトキシからなる群から独立に選択される1又は2つの置換基により任意選択で置換されていてもよいフェニルである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、C3〜C6シクロアルキル又は−(C1〜C6アルキレン)−(C3〜C6シクロアルキル)であり、ここで、前記シクロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、及びC1〜C4ハロアルキルからなる群から独立に選択される1、2、又は3つの置換基により任意選択で置換されていてもよい、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、シアノ、−CO2H、−CO2R6、−C(O)R6、−C(O)N(R7)(R8)、−N(R7)C(O)(R6)、−N(R7)(R8)、−S(O)R6、−SO2R6、及び−SO2N(R7)(R8)からなる群から独立に選択される1又は2つの置換基により置換されているC1〜C6アルキルである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、ヒドロキシル、シアノ、−CO2H、−CO2−(C1〜C6アルキル)、及び−C(O)N(R7)(R8)からなる群から独立に選択される1又は2つの置換基により置換されているC1〜C6アルキルである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、各出現で独立に、ヒドロキシル又はフェニルにより任意選択で置換されていてもよいC1〜C6アルキルを表す、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、各出現で独立に、C1〜C6アルキルを表す、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
- R7及びR8が、それぞれ、各出現で独立に、水素又はC1〜C6アルキルを表す、請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物。
- 式I−A:
A1は、クロロ、フルオロ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される1又は2つの置換基により置換されているフェニルであり;
R1及びR2は、それぞれ、各出現で独立に、水素、クロロ、フルオロ、又は−CF3を表し;
R3は、水素、C1〜C6アルキル、又はC3〜C6シクロアルキルであり;
R4は、C1〜C4ハロアルキルであり;
R5は、3員〜6員のヘテロシクロアルキル、ピリジニル、又はフェニルであり、ここで前記ヘテロシクロアルキル、ピリジニル、及びフェニルは、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、−CO2H、−CO2R6、−C(O)R6、−C(O)N(R7)(R8)、−SO2R6、及び−SO2N(R7)(R8)からなる群から独立に選択される1、2、又は3つの置換基により任意選択で置換されていてもよく;
R6は、各出現で独立に、それぞれ任意選択でフェニルにより置換されていてもよいC1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルを表し;且つ
R7及びR8は、それぞれ、各出現で独立に、水素、C1〜C6アルキル、又はC3〜C6シクロアルキルを表すか;或いは、R7とR8は、それらが結合する窒素原子と共に、3員から7員の複素環式環を形成する)
により表される化合物(全ての立体異性体、幾何異性体、及び互変異性体を含む);又は前記のいずれかの薬学的に許容できる塩である、請求項1に記載の化合物 - A1が、クロロ及びフルオロにより置換されているフェニルである、請求項31に記載の化合物。
- A1が、3−クロロ−5−フルオロ−フェニルである、請求項31に記載の化合物。
- R1が、クロロ又はフルオロである、請求項31〜33のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、クロロ又はフルオロである、請求項31〜34のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がクロロであり、R2が水素である、請求項31〜33のいずれか一項に記載の化合物。
- R1及びR2がフルオロである、請求項31〜33のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、水素、メチル、又はエチルである、請求項31〜37のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がトリフルオロメチルである、請求項31〜38のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、−CO2R6、−C(O)R6、−SO2R6、及び−SO2N(R7)(R8)からなる群から独立に選択される1、2、又は3つの置換基により任意選択で置換されていてもよい3員〜6員のヘテロシクロアルキルである、請求項31〜39のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ヘテロシクロアルキルが、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はモルホリニルである、請求項31〜40のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、各出現で独立に、C1〜C6アルキルを表す、請求項31〜42のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、クロロ、フルオロ、ヒドロキシル、及びメトキシからなる群から独立に選択される1又は2つの置換基により任意選択で置換されていてもよいフェニルである、請求項31〜39のいずれか一項に記載の化合物。
- 式I−B:
A1は、クロロ、フルオロ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される1又は2つの置換基により置換されているフェニルであり;
R1及びR2は、それぞれ、各出現で独立に、水素、クロロ、フルオロ、又は−CF3を表し;
R3は、水素、C1〜C6アルキル、又はC3〜C6シクロアルキルであり;
R4はC1〜C4ハロアルキルであり;
R5は、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、シアノ、−CO2H、−CO2R6、−C(O)R6、及び−C(O)N(R7)(R8)からなる群から独立に選択される1又は2つの置換基により置換されているC1〜C6アルキルであり;
R6は、各出現で独立に、それぞれ任意選択でフェニルにより置換されていてもよいC1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルを表し;且つ
R7及びR8は、それぞれ、各出現で独立に、水素、C1〜C6アルキル、又はC3〜C6シクロアルキルを表すか;或いは、R7とR8は、それらが結合する窒素原子と共に、3員から7員の複素環式環を形成する)
により表される化合物(全ての立体異性体、幾何異性体、及び互変異性体を含む);又は前記の薬学的に許容できる塩である、請求項1に記載の化合物。 - A1が、クロロ及びフルオロにより置換されているフェニルである、請求項45に記載の化合物。
- A1が3−クロロ−5−フルオロ−フェニルである、請求項45に記載の化合物。
- R1が、クロロ又はフルオロである、請求項45〜47のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、クロロ又はフルオロである、請求項45〜48のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がクロロであり、R2が水素である、請求項45〜47のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、水素、メチル、又はエチルである、請求項45〜50のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がトリフルオロメチルである、請求項45〜51のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、ヒドロキシル、シアノ、−CO2H、−CO2−(C1〜C6アルキル)、及び−C(O)NH2からなる群から独立に選択される1又は2つの置換基により置換されているC1〜C6アルキルである、請求項44〜52のいずれか一項に記載の化合物。
- 式II:
A1は、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C6アルキル、及びC3〜C6シクロアルキルからなる群から独立に選択される1、2、又は3つの置換基により置換されているフェニルであり;
R1は、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、又はシアノであり;
R2は、各出現で独立に、水素、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、又はシアノを表し;
R3及びR4は、独立に、水素、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、又はシアノであり;
R5は、下記:
(a)ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、−(C1〜C6アルキレン)−ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6アルキレン)−フェニル、−(C1〜C6アルキレン)−ヘテロアリール、若しくはヘテロシクロアルカノニル(ここで、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、及びヘテロシクロアルカノニルは、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6シアノアルキル、シアノ、−CO2H、−CO2R6、−C(O)R6、−C(O)N(R7)(R8)、−N(R7)C(O)(R6)、−N(R7)CO2(R6)、−N(R7)(R8)、−O−R6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R7)(R8)、−N(R7)SO2(R6)、−(C1〜C6アルキレン)−CO2R7、及び−(C1〜C6アルキレン)−C(O)N(R7)(R8)からなる群から独立に選択される1、2、又は3つの置換基により任意選択で置換されていてもよい);
(b)C3〜C6シクロアルキル若しくは−(C1〜C6アルキレン)−(C3〜C6シクロアルキル)(ここで、前記シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6シアノアルキル、シアノ、−CO2H、−CO2R6、−C(O)R6、−C(O)N(R7)(R8)、−N(R7)C(O)(R6)、−N(R7)CO2(R6)、−N(R7)(R8)、−O−R6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R7)(R8)、及び−N(R7)SO2(R6)からなる群から独立に選択される1、2、又は3つの置換基により任意選択で置換されていてもよい);
(c)ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、シアノ、−CO2H、−CO2R6、−C(O)R6、−C(O)N(R7)(R8)、−N(R7)C(O)(R6)、−N(R7)(R8)、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R7)(R8)、及び−N(R7)SO2(R6)からなる群から独立に選択される1若しくは2つの置換基により置換されているC1〜C6アルキル;又は
(d)C2〜C6アルケニル
のうちの1つであり;
R6は、各出現で独立に、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールを表し、その各々は、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、−CO2H、及びアリールからなる群から独立に選択される1又は2つの置換基により任意選択で置換されていてもよく;
R7及びR8は、それぞれ、各出現で独立に、水素、C1〜C6アルキル、又はC3〜C6シクロアルキルを表すか;或いは、R7とR8は、それらが結合する窒素原子と共に、3員から7員の複素環式環を形成し;且つ
nは、1又は2である)
により表される化合物(全ての立体異性体、幾何異性体、及び互変異性体を含む);又は前記のいずれかの薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。 - 本明細書の表1〜6のいずれか1つにある化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 前記化合物が、表1又は2に列記された化合物若しくはその薬学的に許容できる塩である、請求項55に記載の化合物。
- 請求項1〜58のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- 免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、骨髄腫、リンパ腫、癌、及び細菌感染からなる群から選択される疾患を治療する方法であって、前記疾患の症状を改善するために、その必要のある患者に、治療上有効な量の請求項1〜58のいずれか一項に記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
- 前記疾患が、関節リウマチ、乾癬、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、セリアックスプルー、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、喘息、ブドウ膜炎、又は表皮過形成である、請求項60に記載の方法。
- 前記疾患が、クローン病又は潰瘍性大腸炎である、請求項60に記載の方法。
- 前記疾患が、軟骨炎症、骨分解、関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身型若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸炎性関節炎、若年性反応性関節炎、若年性レター症候群、SEA症候群、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性血管炎、少関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身型関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸炎性関節炎、反応性関節炎、レター症候群、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、血管炎、ミオリティス、多発性筋炎、皮膚筋炎、変形性関節症、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発筋痛、サルコイドーシス、硬化症、原発性硬化性胆管炎、硬化性胆管炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アテローム性動脈硬化、スティル病、慢性閉塞性肺疾患、ギランバレー病、I型糖尿病、グレーブス病、アジソン病、レイノー現象、又は自己免疫性肝炎である、請求項60に記載の方法。
- 前記患者がヒトである、請求項60〜63のいずれか一項に記載の方法。
- F1F0−ATPアーゼを阻害する方法であって、F1F0−ATPアーゼを、請求項1〜58のいずれか一項に記載の化合物に曝露して、前記F1F0−ATPアーゼを阻害することを特徴とする方法。
- 前記F1F0−ATPアーゼが、ミトコンドリアF1F0−ATPアーゼである、請求項65に記載の方法。
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