JP5383513B2 - 化合物およびその標的に関連する組成物ならびに方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2007年3月9日に出願された米国特許仮出願第60/906,016号の優先権を主張するものであり、参照することによりその内容が本明細書に援用される。
本発明は、新規化学化合物、それらの発見方法、およびそれらの治療用途に関する。特に、本発明は、ベンゾジアゼピン化合物、および構造的かつ機能的に関連した化合物、ならびにこのような化合物を、プログラム細胞死、自己免疫、炎症、過剰増殖、血管異常等の過程の制御不全に伴う多くの状態を治療するための治療薬として使用する方法を提供する。
多細胞生物は、細胞数の正確な管理を司っている。細胞増殖と細胞死との間のバランスが、このホメオスタシスを実現する。細胞死は、壊死を介して、またはアポトーシスとして知られる細胞の自殺という形態によって、ほぼあらゆる種類の脊椎動物細胞で起こる。アポトーシスは、共通の遺伝子的にプログラムされた細胞死の機構に関与する、様々な細胞外および細胞内のシグナルによって引き起こされる。
本発明は、ヒトおよび動物における多くの疾病および状態の治療に使用され、研究、化合物スクリーニング、および診断的適用において使用される、新規化合物を提供する。さらに、本発明はまた、これらの新規化合物、ならびに、特定の生物学的反応を導き出す既知の化合物(例えば、特定の標的分子に結合する、および/または特定の細胞事象をもたらす、化合物)の用途も提供する。このような化合物および用途は、本願を通して記載され、多種多様な組成物および適用を表す。
によって表される化合物を提供し、
その塩、エステル、およびプロドラッグを含み、
RおよびS鏡像異性形態、ならびにそのラセミ混合物の両方を含み、
式中、
Xは、ハロゲン(例えば、Br、Cl、F)、アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル(例えば、イソプロピル)、ブチル(例えば、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル)、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、3−メチルペンチル、2,2−ジメチルブチル、ヘプチル、ヘキシル、オクチル、3−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、または置換アルキルであり、
R2は、水素または直鎖もしくは分岐鎖アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル(例えば、イソプロピル)、ブチル(例えば、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル)、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、3−メチルペンチル、2,2−ジメチルブチル、ヘプチル、ヘキシル、オクチル、3−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)であり、
R5は、アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル(例えば、イソプロピル)、ブチル(例えば、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル)、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、3−メチルペンチル、2,2−ジメチルブチル、ヘプチル、ヘキシル、オクチル、3−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、または置換アルキルである。
本発明の理解を容易にするために、多くの用語および語句を以下に定義する。
[請求項1001]
以下の化学式:
によって表される化合物であって、
その塩、エステル、およびプロドラッグを含み、
RおよびS鏡像異性形態の両方、ならびにそのラセミ混合物を含み、
式中、Xは、ハロゲン、アルキル、および置換アルキルから成る群から選択され、
式中、R 2 は、水素、および直鎖または分岐鎖アルキルから成る群から選択される、化合物。
[請求項1002]
前記化合物が、
によって表される、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1003]
前記化合物が、
によって表される、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1004]
前記化合物が、
によって表される、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1005]
前記化合物が、
によって表される、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1006]
前記化合物が、
によって表される、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1007]
前記化合物が、
である、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1008]
以下の化学式:
によって表される化合物であって、
その塩、エステル、およびプロドラッグを含み、
RおよびS鏡像異性形態の両方、ならびにそのラセミ混合物を含み、
式中、Xは、ハロゲン、アルキル、および置換アルキルから成る群から選択され、
式中、R 2 は、水素、および直鎖または分岐鎖アルキルから成る群から選択され、
R 5 は、アルキルまたは置換アルキルである、化合物。
[請求項1009]
R 5 が、ハロゲン、アルコキシ、−NH 2 、−N(H)(C 1 −C 4 アルキル)、または−N(C 1 −C 4 アルキル) 2 のうちの1つもしくは複数によって置換されたアルキルである、請求項1008に記載の化合物。
[請求項1010]
前記化合物が、
によって表される、請求項1008に記載の化合物。
[請求項1011]
前記化合物が、
によって表される、請求項1008に記載の化合物。
[請求項1012]
前記化合物が、
によって表される、請求項1008に記載の化合物。
[請求項1013]
前記化合物が、
によって表される、請求項1008に記載の化合物。
[請求項1014]
前記化合物が、
によって表される、請求項1008に記載の化合物。
[請求項1015]
前記化合物が、
によって表される、請求項1008に記載の化合物。
[請求項1016]
前記化合物が、
によって表される、請求項1008に記載の化合物。
[請求項1017]
前記化合物が、
によって表される、請求項1008に記載の化合物。
[請求項1018]
前記化合物が、
によって表される、請求項1008に記載の化合物。
[請求項1019]
前記化合物が、
によって表される、請求項1008に記載の化合物。
[請求項1020]
前記化合物が、
である、請求項1008に記載の化合物。
[請求項1021]
以下の化学式:
によって表される化合物であって、
その塩、エステル、およびプロドラッグを含み、
RおよびS鏡像異性形態の両方、ならびにそのラセミ混合物を含み、
式中、Xは、ハロゲン、アルキル、および置換アルキルから成る群から選択され、
式中、R 2 は、水素、および直鎖または分岐鎖アルキルから成る群から選択される、化合物。
[請求項1022]
前記化合物が、
によって表される、請求項1021に記載の化合物。
[請求項1023]
前記化合物が、
によって表される、請求項1021に記載の化合物。
[請求項1024]
前記化合物が、
によって表される、請求項1021に記載の化合物。
[請求項1025]
前記化合物が、
によって表される、請求項1021に記載の化合物。
[請求項1026]
前記化合物が、
によって表される、請求項1021に記載の化合物。
[請求項1027]
前記化合物が、
によって表される、請求項1021に記載の化合物。
[請求項1028]
前記化合物が、
によって表される、請求項1021に記載の化合物。
[請求項1029]
前記化合物が、
によって表される、請求項1021に記載の化合物。
[請求項1030]
前記化合物が、
である、請求項1021に記載の化合物。
[請求項1031]
以下から成る群から選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩:
(Z)−1−(4−(3−(2−ブロモベンジル)−7−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニル)−3−イソプロピルウレア、
(Z)−1−(4−(7−クロロ−2−オキソ−3−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニル)−3−イソプロピルウレア、
(Z)−1−(4−(7−クロロ−3−(2−フルオロベンジル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニル)−3−イソプロピルウレア、
(Z)−1−(4−(7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニル)−3−イソプロピルウレア、
(Z)−1−(4−(7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニル)−3−メチルウレア、
(Z)−1−(4−(7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニル)−3−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ウレア、
(Z)−1−(4−(7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)ウレア、
(Z)−1−(4−(7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニル)−3−シクロプロピルウレア、
(Z)−1−(4−(7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニル)−3−(2−メトキシエチル)ウレア、
(Z)−1−(4−(7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニル)−3−(2−エトキシエチル)ウレア、
(Z)−1−(4−(3−(2−ブロモベンジル)−7−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニル)−3−メチルウレア、
(Z)−1−(4−(3−(2−ブロモベンジル)−7−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニル)−3−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ウレア、
(Z)−1−(4−(3−(2−ブロモベンジル)−7−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)ウレア、
(Z)−1−(4−(3−(2−ブロモベンジル)−7−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニル)−3−シクロプロピルウレア、
(Z)−1−(4−(3−(2−ブロモベンジル)−7−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニル)−3−(2−メトキシエチル)ウレア、
(Z)−1−(4−(3−(2−ブロモベンジル)−7−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニル)−3−(2−エトキシエチル)ウレア、
(Z)−7−クロロ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−3−(2−メチルベンジル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン、
(Z)−7−クロロ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−3−(2−メチルベンジル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン、
(Z)−7−クロロ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−3−(3−メチルベンジル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン、
(Z)−7−クロロ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−3−(3−メチルベンジル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン、
(Z)−7−クロロ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−メチルベンジル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン、
(Z)−7−クロロ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−3−(4−メチルベンジル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン、
(Z)−7−クロロ−3−(2−エチルベンジル)−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン、
(Z)−7−クロロ−3−(2−エチルベンジル)−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン、
(Z)−7−クロロ−3−(3−エチルベンジル)−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン、
(Z)−7−クロロ−3−(3−エチルベンジル)−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン、
(Z)−7−クロロ−3−(4−エチルベンジル)−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン、
(Z)−7−クロロ−3−(4−エチルベンジル)−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン、
(Z)−7−クロロ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−3−(3−イソプロピルベンジル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン、
(Z)−7−クロロ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−3−(3−イソプロピルベンジル)−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン、
(Z)−7−クロロ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−イソプロピルベンジル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン、
(Z)−7−クロロ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−イソプロピルベンジル)−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン、
(Z)−7−クロロ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−3−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン、
(Z)−3−(2−ブロモベンジル)−7−クロロ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン、
(Z)−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン、
(Z)−3−(2−ブロモベンジル)−7−クロロ−1−メチル−5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン、
(Z)−7−クロロ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン、
(Z)−3−(3−ブロモベンジル)−7−クロロ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン、
(Z)−3−(4−ブロモベンジル)−7−クロロ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン、
(Z)−7−クロロ−3−(3−クロロベンジル)−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン、
(Z)−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン、
(Z)−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン、
(Z)−7−クロロ−5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン、
(Z)−7−クロロ−1−メチル−5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン、および
(Z)−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−1−メチル−5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン。
[請求項1032]
請求項1001〜1031のうちのいずれか1項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
[請求項1033]
疾患を治療する方法であって、
それを必要とする対象に請求項1032に記載の有効量の薬学的組成物を投与するステップを含む、方法。
[請求項1034]
前記疾患が、免疫疾患である、請求項1033に記載の方法。
[請求項1035]
前記免疫疾患が、移植片対宿主病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、クローン病、セリアック病、または特発性血栓性血小板減少性紫斑病である、請求項1034に記載の方法。
[請求項1036]
前記疾患が、過剰増殖性疾患である、請求項1033に記載の方法。
[請求項1037]
前記過剰増殖性疾患が、癌である、請求項1036に記載の方法。
[請求項1038]
前記癌が、腫瘍、新生物、リンパ腫、または白血病である、請求項1037に記載の方法。
[請求項1039]
前記疾患が、慢性炎症性疾患である、請求項1033に記載の方法。
[請求項1040]
前記慢性炎症性疾患が、喘息または炎症性腸疾患である、請求項1039に記載の方法。
[請求項1041]
前記疾患が、乾癬である、請求項1033に記載の方法。
[請求項1042]
前記免疫疾患を治療するための追加の薬剤を投与するステップをさらに含む、請求項1034に記載の方法。
[請求項1043]
前記過剰増殖性疾患を治療するための追加の薬剤を投与するステップをさらに含む、請求項1036に記載の方法。
[請求項1044]
前記慢性炎症性疾患を治療するための追加の薬剤を投与するステップをさらに含む、請求項1039に記載の方法。
[請求項1045]
前記乾癬を治療するための追加の薬剤を投与するステップをさらに含む、請求項1041に記載の方法。
[請求項1046]
前記対象が、ヒトである、請求項1033〜1045のいずれか1項に記載の方法。
本発明は、新規化学化合物、それらの発見方法、ならびにそれらの治療、研究、および診断用途を提供する。特に、本発明は、ベンゾジアゼピン化合物、ならびにプログラム細胞死、自己免疫、炎症、過剰増殖等の過程の制御不全に伴う多くの状態を治療するための治療薬として、ベンゾジアゼピン誘導体および関連化合物を使用する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、細胞を化合物に曝露することによりアポトーシスを制御することが企図される。化合物の効果は、変化する任意の細胞数を検出することにより測定することができる。細胞死は、本明細書および当技術分野において記載されるようにアッセイし得る。いくつかの実施形態において、細胞株は、適切な細胞培養条件下(例えば、気体(CO2)、温度、および培地)で、指数増殖を達成する適切な期間、密度依存的な制限なく維持される。細胞数および生存度は、トリパンブルー排除法/血球計算、またはMTT色素変換アッセイ法等の標準的技術を使用して測定される。あるいは、細胞を、アポトーシスもしくは壊死の異常と関連する遺伝子または遺伝子生成物の発現について分析し得る。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物および方法は、細胞増殖の減少を生じさせることが企図される。他の実施形態において、本発明の化合物および方法は、細胞増殖の減少およびアポトーシスを生じさせることが企図される。
本発明の例示的な化合物を以下に提供する。
によって表される化合物を提供し、
その塩、エステル、およびプロドラッグを含み、
RおよびS鏡像異性形態、ならびにそのラセミ混合物の両方を含み、
式中、
Xは、ハロゲン(例えば、Br、Cl、F)、アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル(例えば、イソプロピル)、ブチル(例えば、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル)、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、3−メチルペンチル、2,2−ジメチルブチル、ヘプチル、ヘキシル、オクチル、3−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、または置換アルキルであり、
R2は、水素または直鎖もしくは分岐鎖アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル(例えば、イソプロピル)、ブチル(例えば、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル)、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、3−メチルペンチル、2,2−ジメチルブチル、ヘプチル、ヘキシル、オクチル、3−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)であり、
R5は、アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル(例えば、イソプロピル)、ブチル(例えば、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル)、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、3−メチルペンチル、2,2−ジメチルブチル、ヘプチル、ヘキシル、オクチル、3−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、または置換アルキルである。
また、多くのベンゾジアゼピンが、C3位で複素環に導入されるキラリティーのため、光学異性体として存在することは周知である。光学異性体は、文献において時には、L異性体またはD異性体として説明されることがある。あるいは、該異性体は、R対掌体およびS対掌体(enantiomorph)とも称する。簡便化のために、これらの異性体は、対掌体または鏡像異性体と称する。本明細書に記載のベンゾジアゼピン化合物(および関連化合物)は、それらの鏡像異性体に加え、ラセミ混合物も含む。したがって、「ベンゾジアゼピンまたはそれらの鏡像異性体」という用語、または本明細書の類似の用語の使用は、すべての対掌体に加え、それらのラセミ混合物を含む、記載されたまたは示されたベンゾジアゼピン(および/または関連化合物)を指す。
企図される様々な薬物および薬学的組成物の例示的な実施形態を以下に提供する。
本発明の化合物は、細胞死の制御異常、異常な細胞成長および過剰増殖に関連する様々な状態を治療するための薬物の調製において有用であることが企図される。
本発明のいくつかの実施形態において、該組成物は、単独で投与される一方、いくつかの他の実施形態において、該組成物は、好ましくは少なくとも1つの上記で定義された、有効成分/薬剤を含む薬学的製剤中に、固体支持体と共に、またあるいは、1つまたは複数の薬学的に許容される担体および任意に他の治療剤と共に、存在する。各担体は、製剤の他の成分に適合し、対象に有害ではないという意味で「許容され」なければならない。
例えば、リポソームのカプセル化、微粒子、マイクロカプセル、受容体を介したエンドサイトーシス等、様々な送達システムが既知であり、本発明の治療薬(例えば、上記の第III項に記載される例示的な化合物)を投与するために用いることができる。送達方法としては、動脈内、筋肉内、静脈内、鼻腔内、および経口経路が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、本発明の薬学的組成物を、治療が必要な領域に局所的に投与することが望ましい可能性があり、これは、例えば、制限することを意図しないが、外科手術の最中の局所的注入、注射、またはカテーテルを用いて実現することができる。
本発明は、本明細書に記載される化合物と、1つもしくは複数の追加の活性薬剤との併用投与に関与する方法も含む。実際、本発明の化合物を併用投与することにより、従来技術による治療剤および/または薬学的組成物を強化するための方法を提供することは、本発明のさらなる態様である。併用投与の手技において、薬剤は同時または順次投与され得る。一実施形態において、本明細書に記載される化合物は、他の活性薬剤の前に投与される。薬学的製剤および投与モードは、上述したうちのいずれでもあり得る。また、2つ以上の併用投与される化学物質、生物学的物質、または放射線は、それぞれ異なるモードまたは異なる製剤を使用して投与され得る。
本発明のいくつかの実施形態において、本発明の化合物、および他の潜在的に有用な化合物は、ミトコンドリアATP合成酵素複合体のオリゴマイシン感受性付与タンパク質(OSCP)に対する結合親和性についてスクリーニングされる。特に好ましい実施形態において、組換えOSCPタンパク質に対する結合親和性を測定することにより、本発明の方法において使用される化合物が選択される。薬剤および他の小分子の受容体に対する結合親和性を測定するための、多くの好適なスクリーニングが当技術分野において周知である。いくつかの実施形態において、結合親和性スクリーニングは、インビトロ系において行われる。他の実施形態において、これらのスクリーニングは、インビボまたはエクスビボ系において行われる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物の投与後に細胞内ATPレベルを定量することが該方法の有効性の目安となるが、本発明の好ましい実施形態では、細胞内ATPまたはpHレベルの定量化を必要としない。
ある実施形態において、本発明は、a)i.ミトコンドリアを有する標的細胞、およびii.化合物(例えば、上記の第III項に記載される例示的な化合物)を提供するステップと、b)曝露が細胞死をもたらすような条件下で、標的細胞を組成物に曝露するステップと、を含む、細胞死を制御するための方法(例えば、治療への応用)を提供する。いくつかの実施形態において、該組成物は、スーパーオキシドのレベルを増加させる、または標的細胞の細胞ATPレベルを変化させるように、ミトコンドリアに結合する。本発明の方法は、特定の標的細胞に制限されない。いくつかの実施形態において、標的細胞は、インビトロ細胞、インビボ細胞、エクスビボ細胞、癌細胞、B細胞、T細胞、および顆粒球から構成される群から選択される。本発明は、特定の治療への応用に制限されない。本発明の治療への応用の制限されない例を、以下のサブセクションに記載する。
特に好ましい実施形態において、本発明の組成物は、多くの状態(例えば、細胞または組織における壊死および/またはアポトーシスの制御異常を特徴とする疾病、異常な細胞成長および/または過剰増殖を特徴とする疾病等)のうちのいずれか1つもしくは複数に罹患する患者に、疾患細胞または組織においてミトコンドリアATP合成酵素(ミトコンドリアF0F1−ATPaseと称される)複合体の活性を調節(例えば、阻害または促進)することにより、治療効果を提供することが企図される。さらに好ましい実施形態において、本発明の組成物は、免疫性/慢性炎症状態(例えば、乾癬)を治療するために用いられることが企図される。なおさらなる実施形態において、本発明の組成物は、機能の低下した(例えば、閉塞した)血管を治療するために、狭窄症の治療と共に用いられることが企図される。
免疫疾患および慢性炎症疾患は、細胞増殖制御および/または細胞アポトーシス制御の機能不全に起因することが多い。ミトコンドリアは、細胞アポトーシスの制御および実行において重要な役割を果たす。ミトコンドリア膜透過性遷移孔(MPTP)は、ミトコンドリアの内膜と外膜を貫通する細孔であり、アポトーシス促進性粒子の制御において機能を果たす。一時的なMPTPの開口が、ミトコンドリアの膜間スペースからシトクロムcおよびアポトーシス誘導因子の放出をもたらし、結果として細胞アポトーシスが起こる。
表皮の著しい肥厚をもたらし、該肥厚した表皮の脱落を伴う表皮過形成(例えば、過剰な角化細胞の増殖)は、乾癬等の疾患の特徴であり、(例えば、Krueger GC, et al.,(1984)J.Am.Acad.Dermatol.11:937−947;Fry L.(1988),Brit.J.Dermatol.119:445−461(参照することにより、その全体として本明細書に組み込む))また生理的条件下(例えば、傷の回復中)においても発生する。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、機能の低下した(例えば、閉塞した)血管を治療するために、狭窄症の治療と共に用いられる。さらなる実施形態において、本発明の組成物は、機能の低下した心血管を治療するために、狭窄症の治療と共に用いられる。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピン化合物および関連化合物(例えば、第III項−例示的な化合物を参照されたい)は、細菌感染症に罹患する対象を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、1つより多くの本発明の化合物が、細菌感染症に罹患する対象を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、疾患細胞または組織内のATP合成酵素複合体(例えば、ミトコンドリアATP合成酵素複合体またはミトコンドリアを持たない生体内のホモログ)の活性を、ATP合成酵素複合体(例えば、ミトコンドリアATP合成酵素複合体)のオリゴマイシン感受性付与タンパク質(OSCP)成分/F1への結合を介して調節(例えば、阻害または促進)することにより、細菌感染症を治療する。本発明は、特定の種類の細菌感染症に限定されるものではない。細菌感染症の例としては、炭疽病、細菌性髄膜炎、ブルセラ症、カンピロバクター症、ネコ引っ掻き病、コレラ、ジフテリア、流行性発疹チフス、淋病、膿痂疹−レジオネラ症、ライ病(ハンセン病)、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病、類鼻疽症、MRSA感染症、ノカルジア症、百日咳(Whooping Cough)、ペスト、肺炎球菌性肺炎、オウム病、Q熱、ロッキー山発疹熱(RMSF)、サルモネラ症、猩紅熱、細菌性赤痢、梅毒、破傷風、トラコーマ、結核症、野兎病、腸チフス、発疹チフス、および***症が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも1つの追加薬剤と共に、細菌感染症を治療する目的で併用投与される。細菌感染症を治療するための追加薬剤の例としては、セファロスポリン、マクロライド、ペニシリン、キノロン、スルホンアミドおよび関連化合物、ならびにテトラサイクリンが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピン化合物および関連化合物(例えば、第III項−例示的な化合物を参照されたい)は、ウイルス感染症に罹患する対象を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、1つより多くの本発明の化合物が、ウイルス感染症に罹患する対象を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、疾患細胞または組織内のATP合成酵素複合体(例えば、ミトコンドリアATP合成酵素複合体またはミトコンドリアを持たない生体内のホモログ)の活性を、ATP合成酵素複合体(例えば、ミトコンドリアATP合成酵素複合体)のオリゴマイシン感受性付与タンパク質(OSCP)成分/F1への結合を介して調節(例えば、阻害または促進)することにより、ウイルス感染症を治療する。本発明は、特定の種類のウイルス感染症に限定されるものではない。ウイルス感染症の例としては、エイズ、エイズ関連症候群、水疱瘡(水痘)、風邪、サイトメガロウイルス感染症、コロラドダニ熱、デング熱、エボラ出血熱、流行性耳下腺炎、手足口病、肝炎、単純疱疹、帯状疱疹、HPV、インフルエンザ(流感)、ラッサ熱、麻疹、マールブルグウイルス出血熱、伝染性単核球症、おたふく風邪、灰白脊髄炎、進行性多巣性白質脳症、狂犬病、風疹、SARS、天然痘(痘瘡)、ウイルス性脳炎、ウイルス性胃腸炎、ウイルス性髄膜炎、ウイルス性肺炎、ウエストナイル熱、および黄熱病が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも1つの追加薬剤と共に、ウイルス感染症を治療する目的で併用投与される。ウイルス感染症を治療するための追加薬剤の例としては、ガンシクロビル、インターフェロン‐α‐2b、アシクロビル、ファムシクロビル、およびバラシクロビルが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピン化合物および関連化合物(例えば、第III項−例示的な化合物を参照されたい)は、真菌感染症に罹患する対象を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、1つより多くの本発明の化合物が、真菌感染症に罹患する対象を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、疾患細胞または組織内のATP合成酵素複合体(例えば、ミトコンドリアATP合成酵素複合体またはミトコンドリアを持たない生体内のホモログ)の活性を、ATP合成酵素複合体(例えば、ミトコンドリアATP合成酵素複合体)のオリゴマイシン感受性付与タンパク質(OSCP)成分/F1への結合を介して調節(例えば、阻害または促進)することにより、真菌感染症を治療する。本発明は、特定の種類の真菌感染症に限定されるものではない。真菌感染症の例としては、アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジダ症、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、ヒストプラスマ症、足白癬が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも1つの追加薬剤と共に、真菌感染症を治療する目的で併用投与される。真菌感染症を治療するための追加薬剤の例としては、ベタメタゾン、ブテナフィン、シクロピロクス、クリオキノール、ヒドロコルチゾン、クロトリマゾール、エコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、ハロプロジン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナフチフィン、ニスタチン、トリアムシノロン、オキシコナゾール、スルコナゾール、テルビナフィン、テルコナゾール、トルナフタート、およびボリコナゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピン化合物および関連化合物(例えば、第III項−例示的な化合物を参照されたい)は、寄生虫感染症に罹患する対象を治療するために使用する。いくつかの実施形態において、1つより多くの本発明の化合物は、寄生虫感染症に罹患する対象を治療するために使用する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、疾患細胞または組織内のATP合成酵素複合体(例えば、ミトコンドリアATP合成酵素複合体またはミトコンドリアを持たない生体内のホモログ)の活性を、ATP合成酵素複合体(例えば、ミトコンドリアATP合成酵素複合体)のオリゴマイシン感受性付与タンパク質(OSCP)成分/F1への結合を介して調節(例えば、阻害または促進)することにより、寄生虫感染症を治療する。本発明は、特定の種類の寄生虫感染症に限定されるものではない。寄生虫感染症の例としては、アフリカトリパノソーマ症、アメーバ症、回虫症、バベシア症、シャーガス病、肝吸虫症、クリプトスポリジウム症、嚢虫症、裂頭条虫症、メジナ虫症、エキノコックス症、蟯虫症、肝蛭症、肥大吸虫症、フィラリア症、自由生活性アメーバ感染症、ジアルジア症、顎口虫症、膜様条虫症,、イソスポーラ症、カラアザール、リーシュマニア症、マラリア、横川吸虫症、ハエ幼虫症、オンコセルカ症、シラミ寄生症、蟯虫感染、疥癬、住血吸虫症、条虫症、トキソカラ症、トキソプラズマ症、旋毛虫症、鞭虫症、およびトリパノソーマ症が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも1つの追加薬剤と共に、寄生虫感染症を治療する目的で併用投与される。寄生虫感染症を治療するための追加薬剤の例としては、駆虫薬(例えば、アルベンダゾール(アルベンザ)、メベンダゾール(ベルモックス)、ニクロサミド(ニクロシド(Niclocide))、オキサムニキン(バンシル)、プラジカンテル(ビルトリシド)、ピランテル(アンチミント)、ピランテルパモ酸塩(アンチミント)、チアベンダゾール(ミンテゾール)、ビチオノール、イベルメクチン、およびジエチルカルバマジンクエン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピン化合物および関連化合物(例えば、第III項−例示的な化合物を参照されたい)は、プリオン感染症に罹患する対象を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、1つより多くの本発明の化合物が、プリオン感染症に罹患する対象を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、疾患細胞または組織内のATP合成酵素複合体(例えば、ミトコンドリアATP合成酵素複合体またはミトコンドリアを持たない生体内のホモログ)の活性を、ATP合成酵素複合体(例えば、ミトコンドリアATP合成酵素複合体)のオリゴマイシン感受性付与タンパク質(OSCP)成分/F1への結合を介して調節(例えば、阻害または促進)することにより、プリオン感染症を治療する。本発明は、特定の種類のプリオン感染症に限定されるものではない。プリオン感染症の例としては、伝達性海綿状脳症、ウシ海綿状脳症、クロイツフェルトヤコブ病、およびクールー病が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも1つの追加薬剤と共に、プリオン感染症を治療する目的で併用投与される。プリオン感染症を治療するための追加薬剤の例としては、コンゴーレッドおよびその類似体、アントラサイクリン、アンホテリシンBおよびその類似体、硫酸化ポリアニオン、およびテトラピロールが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピン化合物および関連化合物(例えば、第III項−例示的な化合物を参照されたい)は、異常な血管新生を伴う疾患に罹患する対象を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、1つより多くの本発明の化合物が、異常な血管新生を伴う疾患細胞または組織内のATP合成酵素複合体(例えば、ミトコンドリアATP合成酵素複合体)の活性を、ATP合成酵素複合体(例えば、ミトコンドリアATP合成酵素複合体)のオリゴマイシン感受性付与タンパク質(OSCP)成分/F1への結合を介して調節する(例えば、阻害または促進)することにより、異常な血管新生を伴う疾患を治療するために用いられる。本発明は、特定の種類の異常な血管新生を伴う疾患に限定されるものではない。異常な血管新生を伴う疾患の例としては、癌(例えば、固形腫瘍を伴う癌)、乾癬、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、粥状動脈硬化、および関節リウマチが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピン化合物および関連化合物(例えば、第III項−例示的な化合物を参照されたい)は、対象の血圧を制御するために使用する。いくつかの実施形態において、1つより多くの本発明の化合物は、対象の血圧を制御する(例えば、所望の範囲内に対象の血圧を制御する)ために使用する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、疾患細胞または組織内のATP合成酵素複合体(例えば、ミトコンドリアATP合成酵素複合体)の活性を、ATP合成酵素複合体(例えば、ミトコンドリアATP合成酵素複合体)のオリゴマイシン感受性付与タンパク質(OSCP)成分/F1への結合を介して調節する(例えば、阻害または促進)することにより、血圧を制御する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、患者の血圧を制御するために、少なくとも1つの追加薬剤と共に、併用投与される。対象の血圧を制御するための追加薬剤の例としては、チアジドおよび関連利尿剤(例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン)、アルファ/ベータアドレナリン遮断薬(例えば、カルベジロール)、ベータアドレナリン遮断薬(例えば、ビソプロロール、アテノロール、メトプロロール)、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例えば、カプトプリル、ホシノプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ラミプリル)、アンジオテンシンII受容体拮抗薬(例えば、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、およびオルメサルタン)、カルシウムチャネル遮断薬‐非ジヒドロピリジン(例えば、ジルチアゼム、およびベラパミル)、カルシウムチャネル遮断薬‐ジヒドロピリジン(例えば、アムロジピン、ニフェジピン、フェロジピン)、血管拡張薬−末梢性(例えば、ヒドララジン)、アルドステロン拮抗薬(例えば、スピロノラクトン)が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピン化合物および関連化合物(例えば、第III項−例示的な化合物を参照されたい)は、対象のHDL/LDLレベルを制御するために用いられる。いくつかの実施形態において、1つより多くの本発明の化合物が、対象のHDL/LDLレベルを制御(例えば、対象のLDLレベルを低下させる、対象のHDLレベルを上昇させる)して治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、疾患細胞または組織内のATP合成酵素複合体(例えば、ミトコンドリアATP合成酵素複合体)の活性を、ATP合成酵素複合体(例えば、ミトコンドリアATP合成酵素複合体)のオリゴマイシン感受性付与タンパク質(OSCP)成分/F1への結合を介して調節する(例えば、阻害または促進)することにより、HDL/LDLを制御する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも1つの追加薬剤と共に、対象のHDL/LDLレベルを制御する目的で併用投与される。対象のHDL/LDLレベルを制御するための追加薬剤の例としては、抗高脂血症薬(例えば、ナイアシン、ニコチン酸、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート)、およびHMG‐CoA還元酵素阻害剤(例えば、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、およびロスバスタチン)が挙げられるが、これらに限定されない。
現在、一般に記載される本発明は、以下の実施例を参照することによりさらに容易に理解され、それらは、単に本発明のある態様および実施形態の説明のみのために含まれ、本発明を限定することを意図するものではない。
ベンゾジアゼピン核の合成のための代表的な一般手順
パートI:
6−クロロ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(R=CH3である化合物B)
機械的撹拌機、追加漏斗、熱電対およびN2入口を備えた3Lの3口丸底フラスコにおいて、NaH(30.4g)を、無水THF(400mL)中で懸濁した。室温で撹拌しながら、THF(400mL)中の5−クロロアイソニック無水物の懸濁液を、45分間にわたり少量ずつ加えた。反応混合物を50分間撹拌した(反応温度は、18から28℃まで上昇した)。これに、CH3I(285g、125mL)を15分間にわたり加えた。混合物を、その後、42℃で16時間撹拌した。TLCは、少量の未反応の出発物質が、反応混合物にさらに存在することを示すため、さらに30mLのCH3Iを加え、反応混合物を、42℃でさらに3時間撹拌した。反応混合物を冷却(室温)し、AcOH(55mL)をゆっくりと(40分間)加えることにより反応停止させた。反応混合物を濃縮し、275gの濃いシロップ状の生成物を得、それをさらに精製することなく使用した。
6−クロロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(22.88g、116mmol)をジメチルホルムアミド(150mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(14.73g、139mmol)を加えた。その後、ヨウ化メチル(10.86mL、174mmol)を滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した。その後、水(150mL)を加え、混合物を1時間撹拌した。固体を濾過により回収した。不純固体を、メチル−tert−ブチルエーテル中で、数分間超音波で分解し、その後、濾過により回収し、白色固体として生成物(19.38g、79%)を得た。
機械的撹拌機、熱電対、およびN2入口を備えた3Lの3口丸底フラスコにおいて、90g(0.455mol)の5−クロロイサト酸無水物を、無水THF(0.9L)中で懸濁した。N2下で、4−メトキシベンジルクロリド(75g、0.48mol)を加え、次いで、テトラブチルアンモニウムヨージド(84g、0.23mol)を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌し、その後、20g(0.5mol)のNaHを20分間にわたり少量ずつ加えた(反応温度は、発熱によって29℃まで上昇したため、反応混合物を水浴に置き、30℃未満に温度を維持した)。反応物を16時間(室温)撹拌した。翌日、HPLCは、約26%の未反応の5−クロロイサト酸無水物を示した。さらにNaH(1g)を加え、反応混合物を32℃まで加熱し、さらに5時間撹拌した。NMRは、出発物質のすべてが消費されていることを示した。10gの氷酢酸をゆっくりと加え、次いで、30分間撹拌することにより、反応停止させた。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾過ケーキをTHFで洗浄した。濾液を濃縮し、280gの粗生成物(黄茶色の固体)を得、それをさらに精製することなく使用した。
7−クロロ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2,5−ジオン(R=Meである化合物C)
機械的撹拌機、凝縮器、およびN2入口を備えた2Lの丸底フラスコにおいて、グリシン(38g、0.506mol)を粗製6−クロロ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(107g、0.506mol)に加え、次いで、AcOH(500mL)を加えた。反応フラスコを130℃の油槽中で、7時間加熱した。溶媒は、加熱(50〜60℃)しながら、吸引下で、蒸発させた。濃いシロップ状の粗生成物に、1LのEtOAcを加え、次いで、NaHCO3(飽和)水溶液をゆっくりと加え、pHを約7に調整した。その後、10mLの2M NaOHを加え、pHを約9〜10に調整した。混合物は、有機層および水層に加えて、固体を得た。固体を濾過し、いくらかの不純物を含有する生成物を得た。固体を、400mLのDCMと200mLのNaHCO3との間で分割し、スラリーを20分間撹拌し、その後、濾過し、不溶性の不純物を除去した。DCM層を分離し、3%のNaHCO3、食塩水(200mL)で順次洗浄した。DCM層を(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、濃縮し、50gの純生成物を得た。EtOAc層を濃縮し、いくつかの不純物を有する67gの固体生成物を得た。水層をEtOAc(2×400mL)で抽出した。混合した有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、さらに6.7gの粗生成物を得た。合計123.4gの生成物を得、そのうちの50gは、非常に純粋であった。
機械的撹拌機、凝縮器、およびN2入口を備えた2Lの丸底フラスコにおいて、グリシン(34g、0.45mol)を6−クロロ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(280g)に加え、次いで、AcOH(500mL)を加えた。反応フラスコを130℃の油槽中で、8時間加熱した。溶媒を、50〜60℃で、ロータリーエバポレーターで除去した。濃いシロップ状の粗生成物に、ヘプタン(1L)およびH2O(1L)を加え、次いで、NaHCO3を加え、pHを約8〜9に調整した。混合物は、有機層および水層に加えて、固体を得た。有機層および水層をデカントし、固体を500mLの5%のNaHCO3溶液でスラリー化した。NaHCO3をデカントし、粘着性固体を700mLのEtOAcおよび300mLのジクロロメタン(DCM)中に懸濁した。混合物を20分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを1LのDCMで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、25/75〜75/25のEtOAC/ヘプタン(合計8L)を使用して、330gのシリカゲルプラグに通過させた。純粋な画分を混合し、58gの純生成物を得た。さらに13gの約70%の純生成物をあまり純粋でない画分から得た。2ステップにわたり、収率は47%であった。
ベンゾジアゼピン核の同時合成およびC3官能性の導入のための代表的な一般手順
7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2,5−ジオン
2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロパン酸塩酸塩(3.0g、12.7mmol)を、アセトニトリル(50mL)および水(5mL)中に懸濁し、トエチルアミン(3.57mL、25.4mmol)を加え、沈殿物の形成および非効率的な撹拌を生じた。すべての固体が溶解されるまで、水(10mL)を加えた。5−クロロイサト酸無水物(2.51g、12.7mmol)を、次の分量を加える前にそれぞれの分量が溶解するまで待ち、分割して加えた。連続的な分量はより長い期間を必要とし、最後の分量に対しては、最長15分までかかった。最後の分量を加えた後、懸濁液を数分間超音波で分解し、その後、周囲温度で一晩撹拌した。透明な溶液を真空内で濃縮し、その後、アセトンで2回共沸した。残渣を酢酸(30mL)中で再溶解し、130℃まで6時間加熱した。混合物を油に真空内で濃縮し、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(3×50mL)、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、茶色固体まで濃縮した。この固体を再懸濁し、酢酸エチル(20mL)およびヘキサン(10mL)中に再懸濁し、その後、周囲温度で、30分間、スラリー化した。濾過は、7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2,5−ジオン(2.4g、56%)をもたらした。
7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2,5−ジオン(0.8g、2.39mmol)、粉末炭酸カリウム(0.495g、3.58mmol)、および4−メトキシベンジルクロリド(0.39mL、2.86mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中に懸濁し、周囲温度で一晩撹拌した。溶液を水(100mL)および酢酸エチル(150mL)に注いだ。層を分離し、有機層を水(2×100mL)、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、シリカゲルの存在下で、濃縮した。生成物を、ヘキサン中で0〜50%の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−1−(4−メトキシベンジル)−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2,5−ジオン(0.65g、60%)を得た。
(E)−5,7−ジクロロベンゾジアゼピン−2(3H)−オン中間体の合成のための代表的な一般手順
(E)−5,7−ジクロロ3−(2−クロロベンジル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−1−(4−メトキシベンジル)−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2,5−ジオン(0.65g、1.43mmol)を、窒素雰囲気下で、無水トルエン(10mL)中に懸濁した。N,N−ジメチルアニリン(0.36mL、2.9mmol)、次いで、オキシ塩化リン(0.20mL、2.1mmol)を加え、混合物を90℃で4時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、混合物を40mLの酢酸エチル:ヘキサン(1:2)で希釈し、氷水(10mL)、氷冷1M 塩化水素(2×10mL)、および食塩水で順次洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、真空内で濃縮した。残渣を、少量の酢酸エチル中で再溶解し、その後、シリカプラグに注いだ。生成物を100mLの酢酸エチル:ヘキサン(1:2)で溶出し、(E)−5,7−ジクロロ3−(2−クロロベンジル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(680mg、100%)を得、それをさらに精製することなく使用した。
機械的撹拌機、凝縮器、およびN2入口を備えた1Lの2口丸底フラスコにおいて、7−クロロ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2,5−ジオン(42.5g、0.189mol)を、400mLのトルエン中に懸濁した。これに、N,N−ジメチルアナリン(45.5g、0.375mol)、次いで、POCl3(29g、0.189mol)を加え、反応混合物を3分間撹拌した(室温)。反応フラスコを90℃の油浴中に置き、反応混合物を7時間、その後、室温で9時間、撹拌/加熱した。500mLの氷水を加えることにより反応停止させ、15分間撹拌した。有機層を分離し、低温の0.5M HCl(300mL)、冷水(300mL)、その後、低温の飽和したNaHCO3(300mL)で迅速に順次洗浄した。有機層を(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、40gの黄色固体を得た。収率87.5%。
磁気撹拌棒、凝縮器、およびN2入口を備えた1Lの3口丸底フラスコにおいて、7−クロロ−1−(4−メトキシベンジル)−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2,5−ジオン(45g、0.136mol)を400mLのトルエン中に懸濁した。これに、N,N−ジメチルアニリン(33g、0.272mol)、次いで、POCl3(23g)を加え、反応物を3分間撹拌した(室温)。反応フラスコを90℃の油浴中に置き、反応混合物を5時間加熱し、その後、冷却した。450mLの氷水を加えることにより反応停止し、15分間撹拌した。有機層を分離し、水(2×250mL)および食塩水(300mL)で迅速に順次洗浄した。その後、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、57gの黒色の粗生成物を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。収率87.5%。
(E)−5,7−ジクロロベンゾジアゼピン−2(3H)−オン中間体におけるC3置換基の導入のための代表的な一般手順
(E)−3−(2−ブロモベンジル)−5,7−ジクロロ−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
(E)−5,7−ジクロロ−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(400mg、1.65mmol)を、窒素雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン(5mL)中に溶解し、−78℃まで冷却し、その後、1Mのテトラヒドロフラン(1.7mL、1.7mmol)中のカリウムtert−ブトキシド溶液を滴下した。反応混合物を10分間撹拌した後、テトラヒドロフラン(2mL)中の2−ブロモベンジルブロミド(411mg、1.65mmol)の溶液を滴下した。混合物を−78℃で20分間撹拌し、その後、冷却浴を除去し、混合物を周囲温度まで温め、周囲温度で18時間撹拌した。ピペラジン(283mg、3.29mmol)を加え、過剰2−ブロモベンジルブロミドを除去し、混合物を周囲温度で30分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、低温の1Mの塩化水素水溶液(2×40mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、約20mLの赤色の液体に真空内で濃縮した。生成物を100mLの酢酸エチル:ヘキサン(1:2)で溶出するシリカゲルの短いパッドで精製し、(E)−3−(2−ブロモベンジル)−5,7−ジクロロ−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(0.44g、65%)を得た。
(E)−5,7−ジクロロベンゾジアゼピン−2(3H)−オン中間体からのC5アリルウレア化合物の合成のための代表的な一般手順
方法A:
パートI:C5アリール置換基の導入
(Z)−tert−ブチル−4−(7−クロロ−1−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニルカルバメート
塩化イミドイル(5.5g、15.7mmol)を、(4−tert−ボトキシカルボニルアミノフェニル)ボロン酸(3.72g、18.84mmol)Pd(PPh3)4(0.362g、0.314mmol)、2NのNa2CO3水溶液(23.5mL)、およびDME(2.5mL)で処理し、窒素で脱気し、80℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc(200mL)で希釈し、水(200mL)に注いだ。層を分離し、水層をEtOAc(100mL)で抽出した。混合した抽出物を食塩水(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%のEtOAcで溶出)で精製し、淡色の固体として、(Z)−tert−ブチル4−(7−クロロ−1−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニルカルバメート(3.4g、42.8%)を得た。
(Z)−tert−ブチル 7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニルカルバメート
(Z)−tert−ブチル 4−(7−クロロ−1−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニルカルバメート(2g、3.95mmol)の溶液に、N2雰囲気下、−78℃で、カリウムtert−ブトキシドの溶液(THF中1M、7.9mL、7.9mmol)を加えた。添加が完了した後、反応混合物を−78℃で1/2時間撹拌し、THF(10mL)中の2−クロロベンジルブロミド(0.570mL、4.34mmol)の溶液を、−78℃で15分間にわたり滴下した。反応混合物を−78℃でさらに2時間撹拌し、その後、温度を室温まで上げた。反応物を、N2雰囲気下で、室温で一晩放置した。反応混合物を水(50mL)で反応停止し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。混合した抽出物を食塩水(100mL)で洗浄し、(MgSO4)で乾燥させ、真空内で蒸発させた。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%のEtOAcで溶出)で精製し、淡色のクリーム状の固体として、(Z)−tert−ブチル 7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニルカルバメート(0.78g、31.3%)を得た。
(Z)−tert−ブチル 4−(3−(2−ブロモベンジル)−7−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニルカルバメート
CH3CN/H2O(250/83mL)の混合物中の(Z)−tert−ブチル 7−クロロ−3−(2−ブロモベンジル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニルカルバメート(7.07g、10.47mmol)の溶液に、−15℃でセリウム(IV)硝酸アンモニウム(45.9g、83.76mmol)を少量ずつ加えた。反応混合物を−15℃で1時間撹拌し、温度を室温まで上げ、混合物を室温で2時間放置した。その後、反応混合物を水(200ml)およびEtOAc(200mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×200mL)で抽出した。混合した抽出物を食塩水(100mL)で洗浄し、(MgSO4)で乾燥させ、真空内で蒸発させた。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の40%のEtOAcで溶出)で精製し、淡色の固体として、(Z)−tert−ブチル4−(3−(2−ブロモベンジル)−7−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニルカルバメート(3.3g、56.8%)を得た。MS m/z 555.25[M+1]。
(Z)−5−(4−アミノフェニル)−3−(2−ブロモベンジル)−7−クロロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
ジクロロメタン(45mL)中の(Z)−tert−ブチル 4−(3−(2−ブロモベンジル)−7−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニルカルバメート(3.3g、5.94mmol)の溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(15mL)を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、温度を室温まで上げ、室温で4時間維持した。反応混合物を0℃まで冷却し、10を超えるpHを得るまで、水中で10%のNaOHの溶液で処理した。2層を分離した。水層をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。混合した抽出物を食塩水(100mL)で洗浄し、(MgSO4)で乾燥させ、真空内で蒸発させた。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%のEtOAcで溶出)で精製し、淡黄色の固体として、(Z)−5−(4−アミノフェニル)−3−(2−ブロモベンジル)−7−クロロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(2.35g、87%)を得た。
1,2−ジクロロエタン(1mL)中のトリホスゲン(0.023mg、0.078mmol)の溶液に、ジクロロエタン(1mL)中の(Z)−5−(4−アミノフェニル)−3−(2−ブロモベンジル)−7−クロロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(0.08g、0.195mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.051mL、0.2925mmol)の溶液を加えた。反応混合物を、ふたをした7mLのガラス製バイアル中で、室温で10分間撹拌し、その後、1,2−ジクロロエタン(1mL)中のアミン(R5NH2、0.468mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.051mL、0.2925mmol)の溶液で処理した。その後、反応混合物を60℃で12時間加熱した。その後、反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、個々の試料を自動高性能液体クロマトグラフィーで精製した。
パートI:
(E)−3−(2−ブロモベンジル)−5,7−ジクロロ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ベンゾ[b]アゼピン−2(3H)−オン
無水THF(20mL)中の(E)−5,7−ジクロロ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(0.45g、1.28mmol)の溶液に、N2雰囲気下で、−78℃で、カリウムtert−ブトキシド(THF中1M、1.54mL、1.54mmol)の溶液を加えた。添加が完了した後、反応混合物を−78℃で1/2時間撹拌し、THF(5mL)中の2−クロロベンジルブロミド(0.386mL、1.54mmol)の溶液を、−78℃で15分間にわたり滴下した。反応混合物を−78℃でさらに2時間撹拌し、その後、温度を室温まで上げた。反応物を、N2雰囲気下で、室温で一晩放置した。反応混合物を飽和したNH4Cl(50mL)で反応停止し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。混合した抽出物を食塩水(100mL)で洗浄し、(MgSO4)で乾燥させ、真空内で蒸発させた。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%のEtOAcで溶出)で精製し、淡色の固体として、(E)−3−(2−ブロモベンジル)−5,7−ジクロロ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ベンゾ[b]アゼピン−2(3H)−オン(0.49g、74%)を得た。
トリホスゲン(0.3当量)を、窒素下で、乾燥フラスコ中の無水ジクロロメタン(20%v/v)中で溶解した。アミノボロン酸エステル(1当量)をジクロロメタン(20%v/v)中で溶解し、それにジイソプロピルエチルアミン(1当量)を加えた。本混合物を、撹拌したトリホスゲン溶液に1時間にわたり滴下した。さらに5分間撹拌した後、第1級アミン(1当量、R5NH2)を、1分量で加え、次いで、ジイソプロピルエチルアミン(1当量)に即座に加えた。その後、混合物を一晩撹拌した。水(20%v/v)を加え、混合物を5分間撹拌した。水層を除去し、さらに水を加えた。個々の生成物の精製は、水からの沈殿、または有機溶媒への抽出のいずれかが行なわれた。場合によっては、クロマトグラフィーによるさらなる精製を必要とした。収率は、一般に、70〜80%であった。
(E)−5,7−ジクロロ−ベンゾジアゼピン−2(3H)−オン中間体からのC5アルコキシアリール化合物の合成のための代表的な一般手順
(Z)−7−クロロ−5−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
磁気撹拌棒、凝縮器、およびN2入口を備えた1Lの3口丸底フラスコにおいて、粗製(E)−5,7−ジクロロ1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(30g、0.124mol)を300mLのDME中で溶解した。これに、Na2CO3(21g、200mLのH2O中0.2mol)の溶液、次いで、4−エトキシフェニルボロン酸(22g、0.145mol)およびPd(PPh3)4(1.2g、8.3mmol)を加えた。反応混合物を、N2下で、85℃の油浴中で2時間加熱し、その後、室温まで冷却した。これに、200mLのEtOAcを加え、混合物を5分間撹拌した。有機層を分離し、H2O(200mL)および食塩水(200mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、その後、乾燥するまで濃縮し、53gの粗生物を得た。これは、210gのシリカゲルおよびEtOAc/ヘプタン(12:88〜30:70〜50:50〜70:30、合計8Lの移動相)を用いて、シリカクロマトグラフィーに供した。純生成物を含有する画分を混合し、乾燥するまで濃縮し、42.7gの純生成物(定量)を得た。
磁気撹拌棒、凝縮器、熱電対、およびN2入口を備えた1Lの3口丸底フラスコにおいて、粗物(E)−5,7−ジクロロ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(54g)を360mLのDME中で溶解した。これに、Na2CO3(23g、0.15mol、250mLのH2O中)の溶液、次いで、4−エトキシフェニルボロン酸(22.7g、0.15mol)、およびPd(PPh3)4(1.4g、1.2mmol)を加えた。反応混合物を85℃の油浴中で2時間加熱し、その後、冷却した(室温)。これに、200mLのEtOAcを加え、混合物を5分間撹拌した。有機層を分離し、200mLのH2O、食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥するまで濃縮し、68gの粗生成物を得た。これは、550gのシリカゲルおよび25/75〜60/40のEtOAc/ヘプタンを用いて、カラムクロマトグラフィーに供した。純生成物を含有する画分を混合し、21gの純生成物を得、(TLCによる)少量の不純物を含有する画分は、あまり純粋ではないが、別の20gの生成物を得た。しかしながら、両方のロットのNMRは、同一であった。合計41gの生成物を得た。収率は、2ステップにわたり72%であった。
C5−アリール−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オンへのC3−置換基の導入のための代表的な一般手順
(Z)−7−クロロ−5−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−3−(2−メチルベンジル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
THF(8mL)中の(Z)−7−クロロ−5−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(0.50g、1.59mmol)の撹拌および冷却した(ドライアイス/アセトン浴)溶液に、1MのKOtBu(2.4mL、2.4mmol、1.5当量)をゆっくりと加えた。得られた深紅の混合物を、約10分間にわたり、ドライアイス/アセトン浴上で撹拌し、次いで、THF(2mL)中の2−メチルベンジルブロミド(0.46g、2.5mmol、1.5当量)の溶液をゆっくりと加えた。さらに約35分間、−78℃で撹拌した後、反応混合物を水で反応停止し、EtOAcで希釈した。有機層を(Na2SO4)で乾燥させ、濾過し、蒸発させた(減圧下、その後、高真空)。20〜40%のEtOAc/ヘプタンを用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、0.56g(収率84%)の表題生成物を得た[注記:アルキル化剤として塩化ベンジルを用いた場合は、テトラブチルアンモニウムヨージドを、低温でアルキル化剤と共に加えた]。
(Z)−7−クロロ−5−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(0.2g、0.635mmol)を、窒素下で、乾燥THF(5mL)中で溶解し、−78℃まで冷却した。カリウムtert−ブトキシド(86mg、0.762mmol)を、急速撹拌しながら、2分量で固体として加えた。混合物は、瞬時に着色し、急速に深紅に変化した。5分後、2−クロロベンジルブロミド(107μL、0.836mmol)を注射器により滴下した。混合物は、窒素下で、−78℃で撹拌させた。それは、薄茶色に変化した。TLC(1:1 ヘキサン:酢酸エチル)は、出発物質が残留しないこと、極性が高い主生成物および極性が低い副極生成物に加え、いくらかの量の残渣2−クロロベンジルブロミドが結果となることを示した。反応物を、約2mLの1:1の割合のメタノール:水を加えることにより、冷却して反応停止した。黄色の沈殿物を形成した。冷浴を除去し、混合物を室温まで温めた。水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、食塩水で1回洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。ヘキサン中30〜50%酢酸エチルの勾配で溶出する10gのシリカゲル上でクロマトグラフィーにより、黄色油として、(Z)−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−5−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オンを得た(232mg、0.528mmol、83%)。
THF(8mL)中の(Z)−7−クロロ−1−(4−メトキシベンジル)−5−(4−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(6.00g、14.2mmol)の撹拌および冷却した(ドライアイス/アセトン浴)溶液に、1M KOtBu(21mL、21mmol、1.5当量)をゆっくりと加えた。得られた深紅の混合物を、約10分間にわたり、ドライアイス/アセトン浴上で撹拌し、次いで、THF(15mL)中の3−ブロモベンジルブロミド(5.10g、21.4mmol、1.5当量)の溶液をゆっくりと加えた。さらに約45分間、−78℃で撹拌した後、反応混合物を飽和食塩水で反応停止し、EtOAcで希釈した。有機層を(Na2SO4)で乾燥させ、濾過し、蒸発させた(減圧下、その後、高真空)。10〜30%のEtOAc/ヘプタンを用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、7.08g(収率84%)の表題生成物を得た。[注記: アルキル化剤として塩化ベンジルを用いた場合は、テトラブチルアンモニウムヨージドを、低温でアルキル化剤と共に加えた]。
(Z)−7−クロロ−1−(4−メトキシベンジル)−5−(4−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(0.344g、0.817mmol)を、乾燥THF(8mL)中で溶解し、窒素下で、−78℃まで冷却した。カリウムtert−ブトキシド(0.119g、1.063mmol)を1分量で加えた。反応混合物を、5分間撹拌し、それは深紅に変化した。2−クロロベンジルブロミド(0.128mL、0.981mmol)を注射器で加えた。混合物を−78℃で1.5時間撹拌した後、冷浴を除去した。1時間後、メタノールで反応停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水(2×)、その後、食塩水で洗浄し、(MgSO4)で乾燥させた。ヘキサン中25〜30%の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーにより、(Z)−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−1−(4−メトキシベンジル)−5−(4−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(128mg、29%)を得た。
(Z)−7−クロロ−5−(4−メトキシフェニル)−3−(3−ブロモベンジル)−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
(Z)−7−クロロ−5−(4−メトキシフェニル)−3−(3−メチルベンジル)−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
(Z)−7−クロロ−3−(3−イソプロピルベンジル)−5−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
(Z)−3−(4−イソプロピルベンジル)−7−クロロ−5−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
(Z)−3−(4−イソプロピルベンジル)−7−クロロ−1−(4−メトキシベンジル)−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
C3−ハロアラルキル化合物からC3−アルキルアラルキル化合物の合成のための代表的な一般手順
(Z)−7−クロロ−3−(3−エチルベンジル)−5−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
THF(10mL)中の(Z)−3−(3−ブロモベンジル)−7−クロロ−5−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(1.21g、2.5mmol)およびPdCl2(dppf)[0.22g]の撹拌および冷却した(ドライアイス−アセトン浴)溶液に、1MのEt2Zn(9.3mL、10mmol、4当量)を加えた。室温まで温めた後、HPLCが、反応が完了したことを示すまで、反応混合物を50℃で撹拌した。水性に調製した後、クロマトグラフィーにより、0.95g(収率88%)の表題生成物を得た。
(Z)−7−クロロ−3−(3−エチルベンジル)−1−(4−メトキシベンジル)−5−(4−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
アミド窒素原子の脱保護のための代表的な一般手順
方法A:
(Z)−3−(3−エチルベンジル)−7−クロロ−5−(4−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
MeCN(17mL)およびH2O(3mL)中のPMB保護されたベンゾジアゼピノン(1g)の溶液に、セリウム(IV)硝酸アンモニウム(CAN)(7g)を加えた。TLCが、反応が完了したことを示すまで、得られる混合物を撹拌し、その後、水、EtOAc、およびヘプタンで希釈した。有機層を(Na2SO4)で乾燥させ、濾過し、粗固体まで蒸発させた。ヘプタン中のDCM/EtOAc(1:1)(最大25:25:50 DCM/EtOAc/ヘプタン)の量を増加させたクロマトグラフィーにより、0.55g(収率57%)の表題生成物を得た。
(Z)−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−5−(4−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
(Z)−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−5−(4−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(128mg、0.235mmol)を、窒素下で、アニソール(1mL)中で溶解し、AlCl3(125mg、0.939mmol)を1分量で加えた。得られたオレンジ色の溶液を85℃まで2時間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、氷および酢酸エチルを加え、混合物を30分間撹拌した。層を分割し、有機層を水、食塩水で順次洗浄した。混合した水層を酢酸エチルで逆抽出し、混合した有機層を(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ヘキサン中5%、その後、30%の酢酸エチルで溶出する残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィーに供し、白色固体として、(Z)−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−5−(4−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オンを得た(99mg、99%)。
メトキシ保護基の除去のための代表的な一般手順
方法A:
(Z)−7−クロロ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−3−(2−メチルベンジル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
CH2Br2(20mL)中の(Z)−7−クロロ−5−(4−メトキシフェニル)−3−(2−メチルベンジル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン前駆物質(0.6g、1.4mmol)の溶液に、EtSH(7mL)、AlBr3(1.7g、6.3mmol、4.5当量)を順次加えた。得られる混合物を一晩撹拌し、その後、氷(20g)で処理し、1時間後、濾過した。得られる固体を50%のDCM/ヘプタンを用いて粉砕し、その後、真空乾燥させ、薄黄色の固体として、445mg(収率80%)の(Z)−7−クロロ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−3−(2−メチルベンジル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オンを得た。
(Z)−7−クロロ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−3−(2−メチルベンジル)−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
(Z)−7−クロロ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−3−(3−メチルベンジル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
(Z)−7−クロロ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−3−(3−メチルベンジル)−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
(Z)−7−クロロ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−メチルベンジル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
(Z)−7−クロロ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−メチルベンジル)−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
(Z)−7−クロロ−3−(2−エチルベンジル)−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
(Z)−7−クロロ−3−(2−エチルベンジル)−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
(Z)−3−(3−エチルベンジル)−7−クロロ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
(Z)−3−(3−エチルベンジル)−7−クロロ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
(Z)−3−(4−エチルベンジル)−7−クロロ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
(Z)−3−(4−エチルベンジル)−7−クロロ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
(Z)−3−(3−イソプロピルベンジル)−7−クロロ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
(Z)−3−(4−イソプロピルベンジル)−7−クロロ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
(Z)−3−(4−イソプロピルベンジル)−7−クロロ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
(Z)−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
(Z)−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−5−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(230mg、0.524mmol)を、窒素下で、塩化メチレン(5mL)中で溶解し、−78℃まで冷却した。三臭化ホウ素(54μL、0.576mmol)を滴下した。混合物は、オレンジ色に変化した。−78℃で2時間維持し、その後、室温まで温めた。Tlcは、6時間後反応を示さなかった。さらに三臭化ホウ素の等量を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌しながら放置した。水(2mL)、食塩水(2mL)を慎重に順次加えた。水層を塩化メチレンで2回抽出した。混合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、ヘキサン中30〜50%の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーし、黄色の固体として、(Z)−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(18mg)を得た。
(Z)−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−5−(4−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(74mg、0.174mmol)を、窒素下で、ジクロロエタン(1mL)中で溶解し、BBr3(ジクロロメタン中1M、0.348mL、0.348mmol)を室温で滴下した(無色からオレンジ色へと瞬時の色の変化があった)。反応混合物を室温で約5時間撹拌した。ジクロロメタン中のBBr3のさらに2当量を加え(0.348mL、0.348mmol)、混合物をさらに約18時間撹拌しながら放置した。メタノール(発熱)で慎重に反応停止し、その後、ジクロロメタンで希釈し、水で2回、食塩水で1回、順次洗浄した(最終洗浄は、ゲル化したため、いくらかの量のメタノールを加え、層を分離した)。有機層を(MgSO4)乾燥させた。ヘキサン中20〜40%の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーは、黄色の固体として、いくつかの出発物質に加えて、(Z)−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(40mg、56%)を得た。
ブロモ−4−(アルコキシアラルキルオキシ)アリール基と5−クロロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オンのパラジウムカップリングを介して、C5−ヒドロキシフェニル置換ベンゾジアゼピンの合成のための代表的な一般手順
パートI:
1−ブロモ−4−(4−メトキシベンジルオキシ)ベンゼン
アセトン(600mL)中の4−ブロモフェノール(25.00g、145mmol)、パラ−メトキシベンジルクロリド(24.89g、159mmol)、ヨウ化カリウム(2.17g、14.45mmol)、および炭酸カリウム(39.9g、289mmol)を、18時間還流加熱した。その後、粗反応混合物を室温まで冷却し、焼結したガラス漏斗を通して濾過した。濾液を真空内で濃縮し、白色の固体をエタノールから再結晶し、白色の固体として、生成物(33.44g、79%)を得た。
2−(4−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロレン
1−ブロモ−4−(4−メトキシベンジルオキシ)ベンゼン(10.00g、34.1mmol)をジオキサン(250mL)中で溶解し、ビス(ピナコラト)ジボラン(11.26g、44.3mmol)、および酢酸カリウム(10.04g、102mmol)を加えた。混合物は、泡立ちが生じるまで真空状態に曝し、その後、窒素ガスを導入した。脱気手順を2回反復し、その後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(512mg、0.44mmol)を加え、反応物を90℃まで3時間加熱した。その後、粗反応混合物を室温まで冷却し、その後、酢酸エチルで希釈し、有機溶液を水、食塩水で順次洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、6:4 酢酸エチル:ヘキサンで溶出するシリカプラグを通して濾過した。その後、濾液を濃縮し、イソプロピルアルコール(30mL)で洗浄し、固体生成物を濾過により回収し、くすんだ黄色の固体として、生成物(9.85g、85%)を得た。
(Z)−7−クロロ−5−(4−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
(E)−5,7−ジクロロ1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(5.00g、20.57mmol)、水酸化セシウム(6.91g、41.1mmol)、および2−(4−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロレン(9.10g、26.7mmol)を、ジオキサン/水(100mL/30mL)中で溶解し、混合物は、真空状態、次いで、窒素ガスに曝した。脱気を2回反復し、その後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(475mg、0.41mmol)を加えた。その後、反応物を90℃まで18時間加熱し、その後、室温まで冷却した。粗混合物を酢酸エチルで希釈し、有機溶液を水、食塩水で順次洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、6:4 酢酸エチル:ヘキサンで溶出するシリカプラグを通して真空引き抜きした。濾液を濃縮し、その後、メチル−tert−ブチルエーテルで洗浄した。濾過により、薄黄色の固体として、生成物(5.13g、59%)を回収した。
(Z)−7−クロロ−5−(4−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(75mg、0.18mmol)を、テトラヒドロフラン(4mL)中で溶解し、溶液を、窒素雰囲気下で、−78℃まで冷却した。テトラヒドロフラン(267μL、0.267mmol)中のカリウムtert−ブトキシドの1Mの溶液を滴下し、溶液を10分間撹拌した。その後、4−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(64mg、0.267mmol、1mLのテトラヒドロフラン溶液)を滴下し、その後、冷却浴を除去した。反応物を室温で2時間撹拌し、その後、それを水で反応停止し、混合物を、水と酢酸エチルとに分割した。水性部分を再度酢酸エチルで抽出し、混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、濃縮し、クロマトグラフィー(勾配、9:1 ヘキサン:酢酸エチル〜6:4 ヘキサン:酢酸エチル、その後、無勾配)で精製し、透明な残渣として生成物(50mg、49%)を得た。
上記に記載の手順に従い、(Z)−3−(3−ブロモベンジル)−7−クロロ−5−(4−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オンを、無色の固体として、3−ブロモベンジルブロミド(47mg、45%)から得た。
上記に記載の手順に従い、(Z)−3−(4−ブロモベンジル)−7−クロロ−5−(4−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オンを、無色の固体として、4−ブロモベンジルブロミド(22mg、21%)から得た。
上記に記載の手順に従い、(Z)−7−クロロ−3−(3−クロロベンジル)−5−(4−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オンを、無色の固体として、3−クロロベンジルブロミド(24mg、25%)から得た。
(Z)−7−クロロ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
(Z)−7−クロロ−5−(4−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−1−メチル−3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(50mg、0.086mmol)を、ジオキサン(3mL)の4N HCl中で溶解し、3時間撹拌した。その後、溶液を濃縮し、5mLのジエチルエーテル中で超音波で分解した。生成物を、鮮黄色の固体(24.2mg、61%)として、濾過により回収した。
(Z)−3−(3−ブロモベンジル)−7−クロロ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
生成物を、黄色の固体(28.2mg、75%)として得た。
生成物を、黄色の固体(7mg、40%)として得た。
生成物を、黄色の固体(4.5mg、24%)として得た。
ベンゾイミダゾロンの合成のための代表的な一般手順
パートI:
(Z)−3−(2−ブロモベンジル)−7−クロロ−1−メチル−5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール5−イル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
(E)−3−(2−ブロモベンジル)−5,7−ジクロロ−1−メチル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(150mg、0.364mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロレン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール2(3H)−オン(95mg、0.364mmol)、および塩化リチウム(46mg、1.09mmol)を、1,4−ジオキサン(3mL)に加えた。試薬を加える際、窒素を溶液に通気させた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(42mg、0.036mmol)、次いで水酸化セシウム一水和物(183mg、1.09mmol)、および水(1mL)を順次加えた。5分間窒素を通気させた後、反応混合物を、窒素雰囲気下で、100℃まで加熱した。1時間加熱した後、混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル(25mL)で希釈し、水(2×20mL)、食塩水(20mL)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、その後、シリカの存在下で濃縮した。乾燥させたシリカ結合の残渣を、シリカゲルカラム上に乾燥負荷し、ヘキサン中60〜100%の酢酸エチルの勾配、その後、酢酸エチル中0〜25%のメタノールの勾配で溶出し、(Z)−3−(2−ブロモベンジル)−7−クロロ−1−メチル−5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール5−イル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(35mg、19%)を得た。
(E)−5,7−ジクロロ3−(2−クロロベンジル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(0.68g、1.44mmol)、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル(0.37g、1.44mmol)、および塩化リチウム(0.183g、4.31mmol)を1,4−ジオキサン(12mL)に加えた。試薬を加える際、窒素を溶液に通気させた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(166mg、0.144mmol)、次いで水酸化セシウム一水和物(723mg、4.31mmol)、および水(1mL)を順次加えた。5分間混合物を通して窒素を通気させた後、それを、窒素雰囲気下で、100℃まで加熱した。2時間加熱し、混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(2×40mL)、食塩水(40mL)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、その後、シリカの存在下で濃縮した。得られたシリカゲル結合粗生成物を、シリカゲルカラムに負荷し、ヘキサン中0〜100%の酢酸エチルの勾配で溶出し、2:1 生成物の混合物:2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−ボロン酸ピナコールエステルとして、(Z)−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−1−(4−メトキシベンジル)−5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール5−イル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(200mg、24%)を得た。ESI m/z 571.1,573.1。
(Z)−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール5−イル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
(Z)−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−1−(4−メトキシベンジル)−5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール5−イル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(200mg、0.35mmol)を、窒素雰囲気下で、無水アニソール(4mL)中で溶解し、塩化アルミニウム(280mg、2.1mmol)を加え、混合物を85℃まで1時間加熱した。溶液を周囲温度まで冷却し、氷に注ぎ、酢酸エチルおよび水を用いてフラスコを洗浄した。混合物を10分間スラリー化した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、ゲルシリカの存在下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中70〜100%の酢酸エチルで溶出して、シリカゲル上でクロマトグラフに供し、酢酸エチル中0〜10%のメタノールの勾配に切り替え、(Z)−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール5−イル)−1H−ベンゾ [1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(70mg、44%)を得た。
表4に記載の化合物を、F1F0−ATPaseに対する活性およびラモス細胞中の細胞毒性に対して試験した。F1F0−ATPaseによるATP合成および加水分解の阻害を、K.M.Johnson et al.,Chemistry & Biology 2005,12,485−496に記載されるように、測定した。ラモス細胞中の細胞毒性は、K.M.Johnson et al.,Chemistry & Biology 2005,12,485−496に記載されるように、またはInvitrogen(Carlsbad,CA)により供給され、記載されるように、蛍光検出を用いるalamarBlueTMアッセイ(米国特許第5,501,959号)を使用して、測定した。
本明細書において言及したそれぞれの特許文書および科学論文の全体の開示は、すべての目的のために参照することにより本明細書に組み入れる。
本発明は、その主旨または基本的な特徴から逸脱することなく、他の特定な形態において実施され得る。したがって、上記の実施形態は、本明細書に記載される発明に制限されるのではなく、あらゆる面において例示的であるとみなされるべきである。よって、発明の範囲は、上述の説明によってではなく、付属の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の同等物の意味および範囲内となるすべての変更は、特許請求の範囲に包含されることが意図される。
Claims (23)
- 前記化合物が以下の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物:
(Z)−3−(2−ブロモベンジル)−7−クロロ−1−メチル−5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン;
(Z)−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン;
(Z)−7−クロロ−5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン;
(Z)−7−クロロ−1−メチル−5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン;
(Z)−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−1−メチル−5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン。 - R5が、ハロゲン、アルコキシ、−NH2、−N(H)(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2のうちの1つもしくは複数によって置換されたアルキルである、請求項9に記載の化合物。
- 前記化合物が、以下から成る群から選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩である、請求項9に記載の化合物:
(Z)−1−(4−(3−(2−ブロモベンジル)−7−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニル)−3−イソプロピルウレア、
(Z)−1−(4−(7−クロロ−2−オキソ−3−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニル)−3−イソプロピルウレア、
(Z)−1−(4−(7−クロロ−3−(2−フルオロベンジル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニル)−3−イソプロピルウレア、
(Z)−1−(4−(7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニル)−3−イソプロピルウレア、
(Z)−1−(4−(7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニル)−3−メチルウレア、
(Z)−1−(4−(7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニル)−3−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ウレア、
(Z)−1−(4−(7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)ウレア、
(Z)−1−(4−(7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニル)−3−シクロプロピルウレア、
(Z)−1−(4−(7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニル)−3−(2−メトキシエチル)ウレア、
(Z)−1−(4−(7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニル)−3−(2−エトキシエチル)ウレア、
(Z)−1−(4−(3−(2−ブロモベンジル)−7−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニル)−3−メチルウレア、
(Z)−1−(4−(3−(2−ブロモベンジル)−7−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニル)−3−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ウレア、
(Z)−1−(4−(3−(2−ブロモベンジル)−7−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)ウレア、
(Z)−1−(4−(3−(2−ブロモベンジル)−7−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニル)−3−シクロプロピルウレア、
(Z)−1−(4−(3−(2−ブロモベンジル)−7−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニル)−3−(2−メトキシエチル)ウレア、および
(Z)−1−(4−(3−(2−ブロモベンジル)−7−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−イル)フェニル)−3−(2−エトキシエチル)ウレア。 - 請求項1〜13のうちのいずれか1項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 医学的疾患を治療するための請求項14に記載の薬学的組成物。
- 前記医学的疾患が、免疫疾患である、請求項15に記載の薬学的組成物。
- 前記免疫疾患が、移植片対宿主病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、クローン病、セリアック病、または特発性血栓性血小板減少性紫斑病である、請求項16に記載の薬学的組成物。
- 前記医学的疾患が、過剰増殖性疾患である、請求項15に記載の薬学的組成物。
- 前記過剰増殖性疾患が、癌である、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 前記癌が、腫瘍、新生物、リンパ腫、または白血病である、請求項19に記載の薬学的組成物。
- 前記医学的疾患が、慢性炎症性疾患である、請求項15に記載の薬学的組成物。
- 前記慢性炎症性疾患が、喘息または炎症性腸疾患である、請求項21に記載の薬学的組成物。
- 前記医学的疾患が、乾癬である、請求項15に記載の薬学的組成物。
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