JP5199126B2 - グルカゴン様ペプチドの合成 - Google Patents
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Description
A−(R1)x−(R2)y−R3−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−R8−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−R4−R5−(R6)w−(R7)z−B;
または次式のものであるか
A−(R1)x−(R2)y−R3−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−B;
または次式のものであるか、
A−(R1)x−(R2)y−R3−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−B;
または次式のものであるか、
A−(R1)x−(R2)y−R3−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−B;
または次式のものであるか、
A−(R1)x−(R2)y−R3−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−R8−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−R4−B;
または次式のものであり、
A−(R1)x−(R2)y−R3−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−R8−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−R4−Gly−B
ここで、
B=−OH、または−NH2;
A=H−、Ac−、Boc−、Fmoc−
R1=His、D−His、desアミノ−ヒスチジン、2−アミノ−ヒスチジン、β−ヒドロキシ−ヒスチジン、ホモヒスチジン、アルファ−フルオロメチル−ヒスチジン、またはアルファ−メチル−ヒスチジン;
R2=−Ala、D−Ala、−Val、D−Val、Gly、Aib(α−アミノイソ酪酸);
R3=Glu、Asp、Met、Leu、好ましくはGluまたはAsp、最も好ましくはAsp;
R4=−Lys、またはArg;
R5=−Gly、Aib、Ala、D−Ala;
R6=Arg、Lys、またはGly;
R7=Arg、LysまたはGly、好ましくはLysまたはGly;
R8=GlyまたはAib
であり、
また、独立に、x=1の場合はy=1で、またz=1の場合はw=1であることを条件として、x、y、w、zは0または1であり、
個々のアミノ酸は任意に保護基を有していてよく、
前記方法は、
a.Fmoc保護され、更に任意に側鎖を適切に保護されたアミノ酸またはシュードプロリンジペプチドを含んでなるジペプチドを段階的に線型に結合させることによって固相上でペプチドを合成する工程であって、但し、−Val−Ser−および/またはVal−Ser−Serであり、上記の配列式において下線で強調した独特の一つの適切な配列位置において、第一のシュードプロリンジペプチドが成長するペプチド鎖に結合され、該シュードプロリンジペプチドはFmoc−Val−Ser(ψMe,Mepro)−OH、Fmoc−Val−Ser(ψH,Hpro)−OH、Fmoc−Ser(P)−Ser(ψMe,Mepro)−OH、およびFmoc−Ser(P)−Ser(ψH,Hpro)−OHからなる群から選択され、ここでのPは、水中の少なくとも80%TFAの強酸性条件下で開裂する酸開裂性の側鎖保護基であり、好ましくは、Pは下記で定義する弱酸性条件下では開裂せず、最も好ましくは、Pはtert−ブチルまたはトリチルである工程と;
b.前記ペプチドを前記固相から開裂し、任意に該ペプチド鎖を脱保護する工程
を含んでなるものである。
更に好ましいのは、下記に列記した特別なペプチド配列、およびそれぞれのペプチド−固相複合体であり、これらは単独でも、または上記の更に好ましい実施形態との組合せであってもよい。
2.A−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Arg−Gly−Arg−Gly−S、またはA−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Arg−Gly−Arg−Gly−OHもしくは−NH2
3.A−His−D−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Gly−S、またはA−His−D−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Gly−OHもしくは−NH2
4.A−D−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Arg−Lys−S、またはA−D−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Arg−Lys−NH2
5.A−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−NorVal−Arg−S、またはA−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−NorVal−Arg−NH2;但し、NorValはNor−L−バリンであり、これはα−アミノイソ酪酸またはα−メチルアラニンであり、通常はアクロニム(akronym)−略語ではAibにより参照される。
以下に、本件出願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1]GLP−1またはGLP−1アゴニストペプチドを製造する方法であって:ここでの前記ペプチドは次式のものであるか、
A−(R1)x−(R2)y−R3−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−R8−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−R4−R5−(R6)w−(R7)z−B;
または次式のものであるか、
A−(R1)x−(R2)y−R3−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−B;
または次式のものであるか、
A−(R1)x−(R2)y−R3−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−B;
または次式のものであるか、
A−(R1)x−(R2)y−R3−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−B;
または次式のものであるか、
A−(R1)x−(R2)y−R3−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−R8−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−R4−B;
または次式のものであり、
A−(R1)x−(R2)y−R3−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−R8−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−R4−Gly−B
ここで、
B=−OH、または−NH 2 ;
A=H−、Ac−、Boc−、Fmoc−
R1=His、D−His、desアミノ−ヒスチジン、2−アミノ−ヒスチジン、β−ヒドロキシ−ヒスチジン、ホモヒスチジン、アルファ−フルオロメチル−ヒスチジン、またはアルファ−メチル−ヒスチジン;
R2=−Ala、D−Ala、−Val、D−Val、Gly、Aib(α−アミノイソ酪酸);
R3=Glu、Asp、Met、Leu、好ましくはGluまたはAsp、最も好ましくはAsp;
R4=−Lys、またはArg;
R5=−Gly、Aib、Ala、D−Ala;
R6=Arg、Lys、またはGly;
R7=Arg、LysまたはGly、好ましくはLysまたはGly;
R8=GlyまたはAib
であり、
また、独立に、x=1の場合はy=1で、またz=1の場合はw=1であることを条件として、x、y、w、zは0または1であり、
個々のアミノ酸は任意に保護基を有していてよく、
前記方法は、
a.Fmoc保護され、更に任意に側鎖を適切に保護されたアミノ酸またはシュードプロリンジペプチドを含んでなるジペプチドを段階的に線型に結合させることによって固相上でペプチドを合成する工程であって、但し、一つの適切な配列位置において、Fmoc−Val−Ser(ψ Me,Me pro)−OH、Fmoc−Val−Ser(ψ H,H pro)−OH、Fmoc−Ser(P)−Ser(ψ Me,Me pro)−OH、およびFmoc−Ser(P)−Ser(ψ H,H pro)−OHからなる群から選択される第一のシュードプロリンジペプチドが成長するペプチド鎖に結合され、ここでのPは、少なくとも80%TFAの強酸性条件下で開裂する酸開裂性の保護基であり、好ましくは、Pはtert−ブチルまたはトリチルである工程と;
b.前記ペプチドを前記固相から開裂し、任意に該ペプチド鎖を脱保護する工程
を含んでなる方法。
[2]前記[1]に記載の方法であって、Fmocグリシジル残基としてまたはFmoc−アミノアシルグリシジル残基としてカップリングされてよい少なくとも一つのグリシジル残基が、更に、その骨格Nα上でN−(o,p−ジアルコキシ−ベンジル)またはN−(o−ヒドロキシ−p−アルコキシ−ベンジル)またはN−(o−アシロキシ−p−アルコキシ−ベンジル)でN−保護されており、ここでのアシロキシおよびアルコキシは、それぞれ独立に、C1〜C4−アルコキシおよびC1〜C4−アシロキシであり、但し、前記グリシジル残基は、配列−Gly−Thr(ψ Me,Me pro)−または−Gly−Thr(ψ H,H pro)−の中に含まれておらず、またも憂い一つのシュードプロリンまたはNα保護されたグリシジル残基から少なくとも二つの介在するアミノ酸残基によって離間されていることを特徴とする方法。
[3]前記[1]に記載の方法であって、二つのシュードプロリンジペプチドが使用され、ここでの第二のシュードプロリンジペプチドは、第一のシュードプロリンジペプチドから少なくとも四つの介在アミノ酸残基だけ離間されており、且つ好ましくはFmoc−Gly−Thr(ψ Me,Me pro)−OHであることを特徴とする方法。
[4]前記[1]に記載の方法であって、合成において唯一のシュードプロリンジペプチド単位が使用され、好ましくは、成長するペプチド鎖にカップリングするためにFmoc−Val−Ser(ψMe,Mepro)−OHが使用されることを特徴とする方法。
[5]固相に結合されたGLP−1またはGLP−1アゴニストペプチドであって;ここでの前記ペプチドは次式のものであるか、
A−(R1)x−(R2)y−R3−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−R8−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−R4−R5−(R6)w−(R7)z−S;
または次式のものであるか、
A−(R1)x−(R2)y−R3−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−S;
または次式のものであるか、
A−(R1)x−(R2)y−R3−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−S;
または次式のものであるか、
A−(R1)x−(R2)y−R3−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−S;
または次式のものであるか、
A−(R1)x−(R2)y−R3−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−R8−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−R4−S
または次式のものであり、
A−(R1)x−(R2)y−R3−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−R8−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−R4−Gly−S;
ここで、
S=チオエステル、エステルまたはアミド基を介してC末端で、または該C末端アミノ酸がリジンであるときは任意に該リジンのε-アミノ官能基を介して共有結合的にペプチジル部分に結合された固相;
A=H−、Ac−、Boc−、Fmoc−;
R1=His、D−His、desアミノ−ヒスチジン、2−アミノ−ヒスチジン、β−ヒドロキシ−ヒスチジン、ホモヒスチジン、アルファ−フルオロメチル−ヒスチジン、またはアルファ−メチル−ヒスチジン;
R2=−Ala、D−Ala、−Val、D−Val、Gly、Aib(α−アミノイソ酪酸);
R3=Glu、Asp、Met、Leu、好ましくはGluまたはAsp、最も好ましくはAsp;
R4=−LysまたはArg;
R5=−Gly、Aib、Ala、D−Ala;
R6=Arg、Lys、またはGly;
R7=Arg、LysまたはGly、好ましくはLysまたはGly;
R8=GlyまたはAib
であり、
また、独立に、x=1の場合はy=1で、またz=1の場合はw=1であることを条件として、x、y、w、zは0または1であり、ここで少なくともLys、Thr、Ser、Glu、Aspの個々の側鎖は塩基に不安定でなく、好ましくは酸で開裂可能な保護基を有しており、ThrまたはSerの場合に該保護基はシュードプロリン保護基であってよく、ここで独特の配列切片−Val−Ser−Serにおける一つのSerはセリンのシュードプロリン−オキサゾリジン誘導体であり、好ましくは−Ser(ψ Me,Me pro)−または−Ser(ψ H,H pro)−からなる群から選択されるペプチド。
[6]前記[5]に記載の固相に結合されたペプチドであって、前記Ser(ψ−pro)−シュードプロリンは、前記ペプチドにおける唯一のシュードプロリン保護された残基であることを特徴とするペプチド。
[7]前記[5]に記載の固相に結合されたペプチドであって、該ペプチドは少なくとも一つのダイニノシュードプロリン保護された残基を含んでおり、これは−Thr(ψ Me,Me pro)−であるか、またはThr(ψ H,H pro)−であり、また独特の配列切片−Gly−Thr−の中に位置しており、好ましくは、前記ペプチドは二つだけのシュードプロリン保護された残基を含んでおり、これらは前記第一および第二のシュードプロリン残基であることを特徴とするペプチド。
上記ペプチドは、線型Fmoc合成によって得られた。合成の過程で、シュードプロリンジペプチドFmoc−Val−Ser(ψMe,Mepro)−OH(Merck Biosciences GmbH, Schwalbach/Germany, Novabiochem brand productsから入手した)がN末端配列Ser−Tyr−Leu−Glu−にカップリングされる一つのカップリング工程を除き、カップリングされた全てのアミノ酸は、商業的に入手可能なFmoc−モノアミノ酸であった。更なる例外として、最後のHis残基はBoc−His残基としてカップリングされた;His側鎖には保護が与えられなかった。側鎖保護基が用いられた;列記の容易さのために、N末端Fmoc保護の使用については更に言及しない:Arg(Pbf)、Asp(tbu)、Gln(Trt)、Glu(tbu)、Lys(Boc)、Ser(tbu)、Thr(tbu)、Trp(Boc)、Tyr(tbu)。
最初に、より短い断片のみが合成されるように設定した点を除き、本質的には実施例1に記載したようにして、前記小断片の固相合成を実施した。各カップリング反応について2.5〜3当量のアミノ酸を使用して、15〜9のアミノ酸を容易に全てカップリングした。しかし、以下のFmocアミノ酸8〜1は幾つかの問題を提起した:二つの位置においてのみ、カップリングは同様の容易さで進行した。全ての他の位置は、少なくとも2回の反復したカップリングサイクルを必要としたが、それでも純度30%を超える充分な収率を可能にしなかった。この問題の重要性を評価するために、また過度のラセミ化の普通に知られた側面を無視するために、剪断力カップリングアプローチは、4当量のアミノ酸を使用し、少なくとも一般にラセミ化傾向の低いアミノ酸のカップリングのための温度を30〜40℃に増大させ、代わりにより活性な6−Cl−HOBtを使用した。しかし、それでも定常的な再カップリングが必要とされ、カップリング効率自身の改善は観察できなかった。樹脂からの開裂は、該断片が非常に独特な溶解挙動を有することが示されたことを除き、実施例1に記載したように第一の工程において2%TFA中で進行した。保護された未開裂断片は、ピリジンの添加後にゲルを形成した。結局、ピリジンは、濾過工程の後、濾液にのみ添加することが必要とされた;DCM蒸留は、ゲルを形成して至るところに固体を残し、収率を劇的に低下させるので、非常に困難であることが分かった。水を添加すると固体が形成され、これは単離することができた。しかし、前記固体生成物をその後に再度可溶化させることは困難であることが示された:この保護された断片は、DCM、THF、アセトニトリル、およびこれらの混合物中において主として不溶性である。THF中のLiClの添加は溶解度を改善しなかった。該ペプチドは、NMP、DMFまたはDMSO中に僅かしか溶解せずに、より合理的な濃度でゲル様の外観を与え、従って収率について最適未満であることが分かっている高度の希釈下で研究することが必須であることが示された。
Claims (7)
- GLP−1またはGLP−1アゴニストペプチドを製造する方法であって:ここでの前記ペプチドは次式のものであるか、
A−(R1)x−(R2)y−R3−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−R8−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−R4−R5−(R6)w−(R7)z−B;
または次式のものであるか、
A−(R1)x−(R2)y−R3−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−B;
または次式のものであるか、
A−(R1)x−(R2)y−R3−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−B;
または次式のものであるか、
A−(R1)x−(R2)y−R3−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−B;
または次式のものであるか、
A−(R1)x−(R2)y−R3−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−R8−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−R4−B;
または次式のものであり、
A−(R1)x−(R2)y−R3−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−R8−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−R4−Gly−B
ここで、
B=−OH、または−NH2;
A=H−、Ac−、Boc−、Fmoc−
R1=His、D−His、desアミノ−ヒスチジン、2−アミノ−ヒスチジン、β−ヒドロキシ−ヒスチジン、ホモヒスチジン、アルファ−フルオロメチル−ヒスチジン、またはアルファ−メチル−ヒスチジン;
R2=−Ala、D−Ala、−Val、D−Val、Gly、Aib(α−アミノイソ酪酸);
R3=Glu、Asp、Met、Leu;
R4=−Lys、またはArg;
R5=−Gly、Aib、Ala、D−Ala;
R6=Arg、Lys、またはGly;
R7=Arg、LysまたはGly;
R8=GlyまたはAib
であり、
また、独立に、x=1の場合はy=1で、またz=1の場合はw=1であることを条件として、x、y、w、zは0または1であり、
個々のアミノ酸は、保護されたまたは保護されないアミノ酸であり、
前記方法は、
a.Fmoc保護されたアミノ酸またはシュードプロリンジペプチドを含んでなるジペプチドを段階的に線型に結合させることによって固相上でペプチドを合成する工程であって、但し、一つの適切な配列位置において、Fmoc−Val−Ser(ψMe,Mepro)−OH、Fmoc−Val−Ser(ψH,Hpro)−OH、Fmoc−Ser−Ser(ψMe,Mepro)−OH、およびFmoc−Ser−Ser(ψH,Hpro)−OHからなる群から選択される第一のシュードプロリンジペプチドが成長するペプチド鎖に結合される工程と;
b.前記ペプチドを前記固相から開裂する工程
を含んでなる方法。 - 請求項1に記載の方法であって、Fmocグリシジル残基としてまたはFmoc−アミノアシルグリシジル残基としてカップリングされてよい少なくとも一つのグリシジル残基が、更に、その骨格Nα上でN−(o,p−ジアルコキシ−ベンジル)またはN−(o−ヒドロキシ−p−アルコキシ−ベンジル)またはN−(o−アシロキシ−p−アルコキシ−ベンジル)でN−保護されており、ここでのアシロキシおよびアルコキシは、それぞれ独立に、C1〜C4−アルコキシおよびC1〜C4−アシロキシであり、但し、前記グリシジル残基は、配列−Gly−Thr(ψMe,Mepro)−または−Gly−Thr(ψH,Hpro)−の中に含まれておらず、またもう一つのシュードプロリンまたはNα保護されたグリシジル残基から少なくとも二つの介在するアミノ酸残基によって離間されていることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法であって、二つのシュードプロリンジペプチドが使用され、ここでの第二のシュードプロリンジペプチドは、第一のシュードプロリンジペプチドから少なくとも四つの介在アミノ酸残基だけ離間されていることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法であって、合成において唯一のシュードプロリンジペプチド単位が使用されることを特徴とする方法。
- 固相に結合されたGLP−1またはGLP−1アゴニストペプチドであって;ここでの前記ペプチドは次式のものであるか、
A−(R1)x−(R2)y−R3−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−R8−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−R4−R5−(R6)w−(R7)z−S;
または次式のものであるか、
A−(R1)x−(R2)y−R3−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−S;
または次式のものであるか、
A−(R1)x−(R2)y−R3−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−S;
または次式のものであるか、
A−(R1)x−(R2)y−R3−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−S;
または次式のものであるか、
A−(R1)x−(R2)y−R3−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−R8−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−R4−S
または次式のものであり、
A−(R1)x−(R2)y−R3−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−R8−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−R4−Gly−S;
ここで、
S=チオエステル、エステルまたはアミド基を介してC末端で、共有結合的にペプチジル部分に結合された固相;
A=H−、Ac−、Boc−、Fmoc−;
R1=His、D−His、desアミノ−ヒスチジン、2−アミノ−ヒスチジン、β−ヒドロキシ−ヒスチジン、ホモヒスチジン、アルファ−フルオロメチル−ヒスチジン、またはアルファ−メチル−ヒスチジン;
R2=−Ala、D−Ala、−Val、D−Val、Gly、Aib(α−アミノイソ酪酸);
R3=Glu、Asp、Met、Leu;
R4=−LysまたはArg;
R5=−Gly、Aib、Ala、D−Ala;
R6=Arg、Lys、またはGly;
R7=Arg、LysまたはGly;
R8=GlyまたはAib
であり、
また、独立に、x=1の場合はy=1で、またz=1の場合はw=1であることを条件として、x、y、w、zは0または1であるペプチド。 - 請求項5に記載の固相に結合されたペプチドであって、前記Ser(ψ−pro)−シュードプロリンは、前記ペプチドにおける唯一のシュードプロリン保護された残基であることを特徴とするペプチド。
- 請求項5に記載の固相に結合されたペプチドであって、該ペプチドは少なくとも一つの第二のシュードプロリン保護された残基を含んでおり、これは−Thr(ψMe,Mepro)−であるか、またはThr(ψH,Hpro)−であり、また独特の配列切片−Gly−Thr−の中に位置していることを特徴とするペプチド。
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