JP5191497B2 - Ｓ１ｐ受容体調節化合物およびその使用 - Google Patents

Ｓ１ｐ受容体調節化合物およびその使用 Download PDF

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Description

関連出願
この出願は、米国特許法１１９（ｅ）の下、２００６年３月２１日に出願された同時係属の米国仮出願第６０／７８４，５４９号（この全体の内容は、参考として本明細書に援用される）に対する優先権の利益を主張する。
発明の分野
本発明は、Ｓ１Ｐ受容体調節剤としての活性を有する化合物、および不適切なＳ１Ｐ受容体活性に関連する疾患を治療する、上述の化合物の使用に関する。
スフィンゴシン−１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）は、血小板凝集、細胞増殖、細胞形態学、腫瘍細胞の侵潤、内皮細胞の走化性および内皮細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏでの血管形成によって生じる影響を含む、多くの細胞での影響を誘発することが示されている。したがって、Ｓ１Ｐ受容体は、創傷の治癒および腫瘍増殖の抑制といった治療用途のための良好な標的である。Ｓ１Ｐは、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５と呼ばれる（正式には、それぞれ、ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−６およびＥＤＧ−８と呼ばれる）一連のＧタンパク質共役受容体を部分的に介し、細胞に信号を伝える。これらの受容体は、アミノ酸の５０〜５５％が共通しており、構造的に関連するリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に対し、３つの他の受容体と同じ集団に属する（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３（正式には、ＥＤＧ−２、ＥＤＧ−４およびＥＤＧ−７））。
リガンドが上述の受容体に結合すると、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）でコンホメーションの変化が誘発され、関連するＧタンパク質のα−サブユニットで、ＧＤＰがＧＴＰと交換し、Ｇタンパク質が細胞質に放出される。次いで、α−サブユニットがβγ−サブユニットから開裂し、それぞれのサブユニットは、エフェクタタンパク質と会合し、第２のメッセンジャーが活性化し、細胞応答が起こる。最終的に、Ｇタンパク質のＧＴＰが加水分解してＧＤＰとなり、Ｇタンパク質のサブユニットが再び互いに会合し、受容体と会合する。一般的なＧＰＣＲ経路で、増幅は主要な役割をはたす。あるリガンドがある受容体に結合すると、多くのＧタンパク質が活性化し、それぞれが多くのエフェクタタンパク質と会合可能になり、細胞応答が増幅される。
Ｓ１Ｐ受容体は、個々の受容体が組織特異性および応答特異性の両方を有するため、良好な薬物標的となる。Ｓ１Ｐ受容体の組織特異性は、ある受容体に選択的なアゴニストまたはアンタゴニストの成長が、受容体を含有する組織に対する細胞応答を局在化させ、望ましくない副作用を抑えるため、重要である。Ｓ１Ｐ受容体の応答特異性も、他の応答に影響を与えることなく、特定の細胞応答を開始させるか、または抑制するアゴニストまたはアンタゴニストを成長させるため、重要である。例えば、Ｓ１Ｐ受容体の応答特異性によって、細胞形態に影響を与えることなく、Ｓ１Ｐ模倣物によって血小板凝集を開始させることができる。
Ｓ１Ｐは、スフィンゴシンキナーゼを用いた反応において、スフィンゴシンの代謝物として合成され、スフィンゴシンキナーゼが多量に存在する場所およびスフィンゴシンリアーゼが存在しない場所の血小板凝集物中に多量に蓄えられる。Ｓ１Ｐは、血小板凝集中に放出され、血清に蓄積し、悪性腹水中にも見られる。Ｓ１Ｐの生分解は、おそらく、エクトホスホヒドロラーゼ（ｅｃｔｏｐｈｏｓｐｈｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ）（特に、スフィンゴシン−１−ホスフェートホスホヒドロラーゼ）による加水分解によって進行する可能性が高い。
本発明は、Ｓ１Ｐ調節剤（例えば、アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニスト）を含む新規組成物の使用、および種々のＳ１Ｐ受容体に関連する状態を治療し、予防するか、または治癒させるための上述の化合物の使用に関する。本発明は、化合物がＳ１Ｐ受容体調節剤であることを特徴としており、ある実施形態では、上述の化合物は、以下の式を有する化合物およびその医薬的に許容される塩を含む。
式中、Ｒ１、Ｚ２、Ｃ、Ｂ、Ａ、Ｚ１、ＹおよびＸは、本明細書に定義されている。
ある実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物に関する。
式Ｉにおいて、Ａは、アリール基またはヘテロアリール基であってもよく、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＣＯＲ２、ＣＯ２Ｒ２、シアノ、アミノ、Ｃ１〜５アルキルアミノ／アリールアミノ／ヘテロアリールアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルおよびハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている。場合により、Ａの２個の隣接する置換基は、Ｚ１と、これらの置換基が結合している環Ａとで縮合環を形成し、この縮合環が、場合により１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい。Ｒ２は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ／アリールアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルおよびハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシまたはアリール／ヘテロアリールからなる群から選択されてもよい。Ａは、Ｃ１〜６の環（脂環式または芳香族）であってもよく、この環は、場合により１個以上のヘテロ原子を含有する。
ＢおよびＣは、少なくとも部分的に芳香族の二環系であり、例えば、ビシクロアリール、ビシクロヘテロアリール、ジヒドロ二環アリールおよびテトラヒドロ二環アリールおよびヘテロアリールである。この二環系は、例えば、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルおよびハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
Ｚ１およびＺ２は、独立して、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒ３または直接結合からなる群から選択されてもよい。Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルおよびハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールであってもよい。Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルおよびハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールであるか、またはＲ４とＲ５とでＣ＝Ｏを形成してもよく、ｎは、０、１、２または３であってもよい。ある実施形態では、Ｚ２が直接結合の場合、Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ６環であってもよく、場合により、この環は、ヘテロ原子を含む。
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルアミノ、アリールまたはヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、場合により、例えば、ヒドロキシル基、ハロゲン基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基で置換されてもよく、上述のアリール基およびヘテロアリール基は、場合により、例えば、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されてもよい。
Ｘは、ＷＣ（Ｏ）ＯＲ６ａ、ＷＰ（Ｏ）Ｒ６ｂＲ６ｃ、ＷＳ（Ｏ）２ＯＨ、ＷＣＯＮＨＳＯ３Ｈまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イルであってもよい。Ｗは、直接結合、酸素であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ基、Ｃ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択される置換基を有するＣ１〜４アルキルであってもよく、Ｒ６ａは、水素またはＣ１〜４アルキルであってもよく；Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルまたはハロゲン置換されたＣ１〜４アルキルであってもよく、Ｒ６ａは、水素またはＣ１〜４アルキルであってもよく、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルまたはハロゲン置換されたＣ１〜４アルキルであってもよい。
Ｙは、式（ａ）の残基であり、左右の星印は、結合点を示す。
式中、Ｑは、直接結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、Ｃ＝ＯＮＲまたは（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍであってもよく；ｍは、０、１、２または３であってもよく；Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜５アルキルアミノ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル（例えば、末端がヒドロキシのアルキル）、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルおよびハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシであってもよく；またはＲ７およびＲ８は、これらが結合している原子とともに、４〜７員環を形成し、この環は、場合によりヘテロ原子を含有してもよい。Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルまたはハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシであってもよく；Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルまたはハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシであってもよい。
別の実施形態では、本発明は、下式を有する化合物およびその医薬的に許容される塩を含む。
式Ｉにおいて、Ａは、Ｃ１〜６の環（脂環式または芳香族）であってもよく、この環が、１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい。Ａがアリール基またはヘテロアリール基の場合、Ａは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＣＯＲ２、ＣＯ２Ｒ２、シアノ、アミノ、Ｃ１〜５アルキルアミノ／アリールアミノ／ヘテロアリールアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルおよびハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシを含んでいてもよい１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよい。場合により、２個の隣接する置換基は、Ｚ１と、これらの置換基が結合している環とで脂環式環または複素環（例えばピぺリジニル）を形成していてもよい。Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ／アリールアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルおよびハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシまたはアリール／ヘテロアリールであってもよい。
ＢおよびＣは、例えば、ビシクロアリール、ビシクロヘテロアリール、ジヒドロ二環アリールおよびテトラヒドロ二環アリールおよびヘテロアリールのような、少なくとも部分的に芳香族の二環系である。二環系は、例えば、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルおよびハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシのような１〜５個の置換基で置換されていてもよく；Ｚ１およびＺ２は、独立して、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒ３または直接結合からなる群から選択されていてもよい。Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルおよびハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールであってもよい。Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルおよびハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールであるか、またはＲ４とＲ５とでＣ＝Ｏを形成してもよく；ｎは、０、１、２または３であってもよい。Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルアミノ、アリールまたはヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、場合により、例えば、ヒドロキシル基、ハロゲン基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基で置換されていてもよく、上述のアリール基およびヘテロアリール基は、場合により、例えば、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルのような１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
Ｘは、ＷＣ（Ｏ）ＯＲ６ａ、ＷＰ（Ｏ）Ｒ６ｂＲ６ｃ、ＷＳ（Ｏ）２ＯＨ、ＷＣＯＮＨＳＯ３Ｈまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イルであってもよい。Ｗは、直接結合、酸素であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ基、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣＯＯ２Ｈからなる群から独立して選択される置換基を有するＣ１〜４アルキルであってもよく；Ｒ４ａは、水素またはＣ１〜４アルキルであってもよく；Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルまたはハロゲン置換されたＣ１〜４アルキルであってもよい。Ｙは、下式を有する。
式中、Ｑは、直接結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、Ｃ＝ＯＮＲまたは（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍであってもよく；ｍは、０、１、２または３であってもよく、Ｒ７およびＲ８は、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜５アルキルアミノ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルおよびハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシであってもよく；またはＲ７およびＲ８は、これらが結合している原子とともに、４〜７員環を形成してもよい。Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルまたはハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシであってもよく；Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルまたはハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシであってもよい。
別の実施形態では、本発明は、下式を有する化合物を含む。
式中、
Ａは、場合により置換されたアリール基またはヘテロアリール基であり；
ＢおよびＣは、少なくとも部分的に芳香族の二環系であり；
Ｘは、ＷＣ（Ｏ）ＯＲ６ａ、ＷＰ（Ｏ）Ｒ６ｂＲ６ｃ、ＷＳ（Ｏ）２ＯＨ、ＷＣＯＮＨＳＯ３Ｈまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イルからなる群から選択され；Ｗは、直接結合、酸素であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ基、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣＯＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１個以上の置換基を有するＣ１〜４アルキルであり；Ｒ６ａは、水素またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは、独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルまたはハロゲン置換されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｙは、式（ａ）の残基であり、左右の星印は、結合点を示し、
式中、
Ｑは、直接結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、Ｃ＝ＯＮＲまたは（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍであり；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜５アルキルアミノ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル（例えば、末端がヒドロキシのアルキル）、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルおよびハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシからなる群から選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、これらが結合している原子とともに、４〜５員環を形成し；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルまたはハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルまたはハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシからなる群から選択され、
Ｚ１は、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＣ＝Ｎ−Ｒ３から選択され、Ｚ２は、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＣ＝Ｎ−Ｒ３から選択され、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルおよびハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択されるか、またはＺ２が直接結合の場合、Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ６環であり、この環は、場合により、ヘテロ原子を含有し；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルおよびハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択されるか、またはＲ４とＲ５とでＣ＝Ｏを形成し；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルアミノ、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択される。
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む。
式中、Ａは、アリール基またはヘテロアリール基であり；Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａであり、Ｒ６ａは、水素またはＣ１〜４アルキルであり；Ｙは、式（ａ）の残基であり、
式中、Ｑは、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍであり；ｍは、０、１、２、３または４であり；Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、ヒドロキシル、低級アルキルであってもよく；またはＲ７およびＲ８は、これらが結合している原子とともに環を形成し、Ｒ９は、例えば、水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノから選択され；Ｚ１およびＺ２は、独立して、Ｏまたは（ＣＲ４Ｒ５）ｎであり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシであり；ｎは、０、１、２または３であり；Ｒ１は、例えば、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルアミノ、アリールまたはヘテロアリールから選択される。
上述のアリール基およびヘテロアリール基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＣＯＲ２、ＣＯ２Ｒ２、シアノ、アミノ、Ｃ１〜５アルキルアミノ／アリールアミノ／ヘテロアリールアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルおよびハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシのような１個、２個または３個の置換基で置換されてもよい（ここで、Ｒ２は、例えば、水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ／アリールアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルおよびハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシまたはアリール／ヘテロアリールである）か、または場合により、Ａの２個の隣接する置換基は、Ｚ１と、これらの置換基が結合している環とで脂環式環または複素環を形成してもよい。Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ／アリールアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルおよびハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシまたはアリール／ヘテロアリールから選択されてもよい。
上述のベンゾフラニル環は、例えば、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルおよびハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシのような１〜５個の置換基で置換されてもよい。Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルアミノ、アリールまたはヘテロアリールであってもよく；Ｒ１は、場合により、例えば、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノまたはヘテロアリールアミノで置換されてもよい（上述のアリール基およびヘテロアリール基は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシおよびＣ３〜６シクロアルキルのような１〜５個の置換基で置換されていてもよい。）
本発明は、ある実施形態では、式Ｉの化合物に関する。好ましくは、Ａは、置換されているか、または置換されていないアリール基またはヘテロアリール基であり、以下に示すものであってもよく、Ｒ１２は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；左右の星印は、式（Ｉ）での結合点を示す。
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノまたはアリールアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルおよびハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールであってもよく、さらに好ましくは、水素である。
ＢおよびＣは、好ましくは、置換されているか、または置換されていないアリールまたはヘテロアリールであり、例えば、
である。
すぐ上に記載の２つの表に示される基において、星印は、上述の基が、示されているとおりに、または「逆方向に」分子に結合していてもよいことを示す。本文中すぐ上に記載した基は、望ましくは、記載の方向で分子中に存在してもよい。
式中、Ｒ１２は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；左右の星印は、式（Ｉ）での結合点を示し；Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３またはＷ４は、Ｃ、Ｎ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＯＲ１３またはＣ−Ｒ１３であってもよく；Ｒ１３は、水素またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルおよびハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシである。
Ｚ１およびＺ２は、好ましくは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓまたは直接結合である。Ｒ３は、好ましくはメチルである。Ｒ４およびＲ５は、好ましくは、水素またはメチルである。ｎは、好ましくは、１または２である。Ｘは、Ｙと合わさって、例えば、
であってもよい。
場合により、環Ａの２個の沈設する置換基と、Ｚ１とで縮合環を形成してもよく、この縮合環は、１個以上のヘテロ原子を含有してもよく、Ｘは、Ｙと合わさって、例えば、
であってもよい。
本発明の別の実施形態では、上述の実施形態および以下の実施形態と組み合わせて、Ａは、アリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＣＯＲ２、ＣＯ２Ｒ２、シアノ、アミノ、Ｃ１〜５アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルおよびハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；Ｒ２は、それぞれの場合に、水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキル、ハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される。
本発明の別の実施形態では、上述の実施形態および以下の実施形態と組み合わせて、Ａは、１，４−二置換フェニルであり、さらに場合により、この１，４−二置換フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＣＯＲ２、ＣＯ２Ｒ２、シアノ、アミノ、Ｃ１〜５アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルおよびハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；Ｒ２は、それぞれの場合に、水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキル、ハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される。
本発明の別の実施形態では、上述の実施形態および以下の実施形態と組み合わせて、Ａは、アリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基は、場合により、１個、２個または３個のハロゲン原子で置換されている。
本発明の別の実施形態では、上述の実施形態および以下の実施形態と組み合わせて、Ａはフェニルであり、このフェニルは、場合により、１個、２個または３個のハロゲン原子で置換されている。
本発明の別の実施形態では、上述の実施形態および以下の実施形態と組み合わせて、Ａはフェニルであり、このフェニルは、場合により、１個、２個または３個のフッ素原子で置換されている。
本発明の別の実施形態では、上述の実施形態および以下の実施形態と組み合わせて、Ａはフルオロフェニルである。
本発明の別の実施形態では、上述の実施形態および以下の実施形態と組み合わせて、Ａは
である。
本発明の別の実施形態では、上述の実施形態および以下の実施形態と組み合わせて、Ａはヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、場合により、１個、２個または３個のハロゲン原子で置換されている。
本発明の別の実施形態では、上述の実施形態および以下の実施形態と組み合わせて、Ａはヘテロアリール基である。
本発明の別の実施形態では、上述の実施形態および以下の実施形態と組み合わせて、ＢとＣとを合わせて、ビシクロヘテロアリールであり、このビシクロヘテロアリールは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルおよびハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている。
本発明の別の実施形態では、上述の実施形態および以下の実施形態と組み合わせて、ＢとＣとを合わせて、以下のものから選択されるビシクロヘテロアリールである。
上述の化合物のいずれかは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルおよびハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている。
本発明の別の実施形態では、上述の実施形態および以下の実施形態と組み合わせて、ＢとＣとを合わせて、以下のものから選択されるビシクロヘテロアリールである。
上述の化合物のいずれかは、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲンおよびハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されている。
本発明の別の実施形態では、上述の実施形態および以下の実施形態と組み合わせて、ＢとＣとを合わせて、以下のものから選択されるビシクロヘテロアリールである。
本発明の別の実施形態では、上述の実施形態および以下の実施形態と組み合わせて、ＢとＣとを合わせて、以下のものから選択されるビシクロヘテロアリールである。
本発明の別の実施形態では、上述の実施形態および以下の実施形態と組み合わせて、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルアミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択され；上述のもののいずれかは、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノまたはヘテロアリールアミノで置換されており、上述のアリール基およびヘテロアリール基は、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシおよびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の別の実施形態では、上述の実施形態および以下の実施形態と組み合わせて、Ｒ１は、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、両者とも、場合により、ハロゲンで置換されている。
本発明の別の実施形態では、上述の実施形態および以下の実施形態と組み合わせて、Ｒ１は、フェニルであり、このフェニルは、場合により、ハロゲンで置換されている。
本発明の別の実施形態では、上述の実施形態および以下の実施形態と組み合わせて、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、場合により、ハロゲンで置換されている。
本発明の別の実施形態では、上述の実施形態および以下の実施形態と組み合わせて、Ｒ１は、フェニルである。
本発明の別の実施形態では、上述の実施形態および以下の実施形態と組み合わせて、Ｒ１は、ヘテロアリールである。
本発明の別の実施形態では、上述の実施形態および以下の実施形態と組み合わせて、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個の原子と、１個、２個または３個のさらなるＮ原子とを含む、５〜６員環の不飽和環である。
本発明の別の実施形態では、上述の実施形態および以下の実施形態と組み合わせて、Ｒ１は、ピリジニル、ピリミジン、チアゾリル、オキサゾリル、フラニルおよびチオフェニルから選択される。
本発明の別の実施形態では、上述の実施形態および以下の実施形態と組み合わせて、Ｘは、ＷＣ（Ｏ）ＯＲ６ａ、ＷＰ（Ｏ）Ｒ６ｂＲ６ｃ、ＷＳ（Ｏ）２ＯＨ、ＷＣＯＮＨＳＯ３Ｈまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イルである。Ｗは、直接結合、酸素であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ基およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される置換基を有するＣ１〜４アルキルであり；Ｒ６ａは、水素またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは、独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン置換されたＣ１〜４アルキルから選択される。
本発明の別の実施形態では、上述の実施形態および以下の実施形態と組み合わせて、Ｘは、ＣＯ２Ｈである。
本発明の別の実施形態では、上述の実施形態および以下の実施形態と組み合わせて、Ｙは、
である。
式中、Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルおよびハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシから選択される。
本発明の別の実施形態では、上述の実施形態および以下の実施形態と組み合わせて、Ｙは、
である。
式中、Ｒ９は、水素、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される。
本発明の別の実施形態では、上述の実施形態および以下の実施形態と組み合わせて、Ｒ９は水素である。
本発明の別の実施形態では、上述の実施形態および以下の実施形態と組み合わせて、Ｒ９はヒドロキシルである。
本発明の別の実施形態では、上述の実施形態および以下の実施形態と組み合わせて、Ｚ１はＣＲ４Ｒ５であり；Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルまたはハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシである。
本発明の別の実施形態では、上述の実施形態および以下の実施形態と組み合わせて、Ｚ１はＣＲ４Ｒ５であり；Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたはハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルである。
本発明の別の実施形態では、上述の実施形態および以下の実施形態と組み合わせて、Ｚ１はＣＨ２である。
本発明の別の実施形態では、上述の実施形態および以下の実施形態と組み合わせて、
Ｚ２は、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＣ＝Ｎ−Ｒ３から選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルまたはハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルおよびハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシから選択されるか、またはＲ４とＲ５とでＣ＝Ｏを形成し；
ｎは、１、２または３である。
本発明の別の実施形態では、上述の実施形態および以下の実施形態と組み合わせて、
Ｚ２は、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３、（ＣＲ４Ｒ５）ｎ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＣ＝Ｎ−Ｒ３から選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルまたはハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルおよびハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシから選択される。
本発明の別の実施形態では、上述の実施形態および以下の実施形態と組み合わせて、Ｚ２は、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、ＣＲ４Ｒ５、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＣ＝Ｎ−Ｒ３から選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルまたはハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルおよびハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシから選択される。
本発明の別の実施形態では、上述の実施形態および以下の実施形態と組み合わせて、Ｚ２は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＣ＝Ｎ−ＯＨから選択される。
本明細書および特許請求の範囲は、「・・・および・・・から選択され」および「・・・または・・・であり」という語句を用いた種のリストを含んでいる（マーカッシュ群と呼ばれることもある）。本明細書で上述の語句を用いる場合、他の意味であると記載されていない限り、書かれた群全体を含むか、または群に含まれる任意の１個、または群に含まれる任意のサブグループを含むことを意味している。この語句は、単に簡略化するだけの目的で使用されており、必要な場合、個々の要素またはサブグループを省くことを、いかなる様式でも限定する意味はない。
ある局面では、本発明は、Ｓ１Ｐ−１受容体が介在する生体活性を調節する方法を提供する。さらに、本発明は、疾患（例えば、卵巣癌、腹膜癌、子宮内膜癌、頸癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮癌、胃癌、小腸癌、甲状腺癌、肺癌、腎臓癌、膵臓癌および前立腺癌；急性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群（「ＡＲＤＳ」）、慢性肺疾患の急性炎症増悪（例えば喘息）、表面上皮細胞の損傷（例えば、角膜よりも内部に入り込んだ凍結、または皮膚の火傷）、および心疾患（例えば虚血）を治療または予防するために、上述の治療または予防を必要とする被検体に、Ｓ１Ｐ−１調節剤（すなわち、アゴニストまたはアンタゴニスト）を使用する方法も提供する。
別の局面では、本発明は、障害（例えば、限定されないが、大脳動脈の血管収縮、自己免疫障害および関連する免疫障害（全身性エリテマトーデスを含む）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、乾癬、重症筋無力症、関節リウマチ、糸球体腎炎以外の腎炎、肝炎、ベーチェット病、糸球体腎炎、慢性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、肝炎およびウェグナー肉芽腫が挙げられる）の治療または予防において、Ｓ１Ｐ−１調節剤を使用する方法を提供する。
さらに別の局面では、本発明は、被検体の疾患または障害を治療または予防するために、免疫系を刺激する治療的に有効量のＳ１Ｐ−１調節剤（例えばアゴニスト）を、上述の治療または予防を必要とする被検体に投与する工程を含む、Ｓ１Ｐ−１調節剤を使用する方法を提供する。他の実施形態では、被検体は、感染因子に冒されている。他の実施形態では、被検体は、免疫不全状態にある。
さらに別の局面では、本発明は、細胞において、Ｓ１Ｐ−１受容体が介在する生体活性を調節する方法を提供する。Ｓ１Ｐ−１受容体を発現する細胞を、Ｓ１Ｐ−１受容体が介在する生体活性を調節するのに十分な量のＳ１Ｐ受容体調節剤と接触させる。
さらに別の実施形態では、本発明は、被検体において、Ｓ１Ｐ−１受容体が介在する生体活性を調節する方法を提供する。この方法では、Ｓ１Ｐ−１受容体が介在する生体活性を調節するのに有効な量のＳ１Ｐ−１受容体調節剤が、被検体に投与される。
さらに別の局面では、本発明は、被検体において、Ｓ１Ｐ−１受容体が介在する状態を治療し、予防するか、または軽減させる方法を提供する。この方法では、Ｓ１Ｐ−１受容体が介在する生体活性を調節するのに有効な量のＳ１Ｐ−１受容体調節剤が、被検体に投与される。Ｓ１Ｐ−１受容体が介在する状態は、例えば、移植拒絶（固体臓器移植および島細胞）；移植拒絶（組織）；癌；自己免疫／炎症性疾患；関節リウマチ；狼瘡；インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）；非インスリン依存性糖尿病（ＩＩ型）；多発性硬化症；乾癬；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；クローン病；急性リンパ性白血病および慢性リンパ性白血病、およびリンパ腫であってもよい。
本発明の特徴および他の詳細を、さらに特定的に記載する。本明細書に記載する特定の実施形態は、説明のために示されるものであり、本発明を限定するものではないことが理解されるであろう。本発明の範囲を逸脱することなく、本発明の主な特徴を種々の実施形態で使用することができる。すべての部および割合は、他の意味であると明記されていない限り、重量による。
（定義）
簡便のために、本明細書および実施例で使用する特定の用語をこの章に集めている。
「治療する」は、上述の状態、疾患、障害などの改善で見られる、例えば、低減する、減らす、調節するまたは完全になくすといった任意の効果を含む。
「アルキル」は、飽和脂肪族基、例えば、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシル）、分枝鎖アルキル基（例えば、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびイソブチル）、シクロアルキル（脂環式）基（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル）、アルキル置換されたシクロアルキル基およびシクロアルキル置換されたアルキル基を含む。
さらに、「アルキル」基は、場合により、ヘテロ原子を含んでいてもよい。すなわち、酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはリン原子が、炭化水素骨格の１個以上の炭素原子と交換し、特に、得られる化合物の効力に、置換基が悪影響を与えない。
直鎖または分枝鎖のアルキル基は、骨格に６個以下の炭素原子を有していてもよく（例えば、直鎖の場合Ｃ１〜Ｃ６、分枝鎖の場合Ｃ３〜Ｃ６）、さらに好ましくは４個以下の炭素原子を有していてもよい。好ましいシクロアルキル基は、環構造に３〜８個の炭素原子を有し、さらに好ましくは、環構造に５個または６個の炭素原子を有する。「Ｃ１〜Ｃ６」は、炭素原子を１〜６個含有するアルキル基を含む。
「置換されたアルキル」は、炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素と交換した置換基を有するアルキル部分を指す。この置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジドまたはヘテロシクリルが挙げられる。
「アリール」は、芳香族の性質を有する基を含み、５員環および６員環の、０〜４個のヘテロ原子を含んでもよい非共役（すなわち、環が１個の）芳香族基、および少なくとも１個の環が芳香族である、共役（すなわち、環が複数個の）芳香族基を含む。アリール基の例としては、ベンゼン、フェニル、トリルなどが挙げられる。多環アリール基としては、三環系および二環系が挙げられ、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジン、テトラリンおよびメチレンジオキシフェニルが挙げられる。
環構造にヘテロ原子を含むアリール基は、「アリール複素環」、「複素環」、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」とも呼ばれることがあり、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンが挙げられる。芳香族環は、環の１個以上の位置で、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分またはヘテロ芳香族部分で置換されていてもよい。
「アルキルアリール」または「アラルキル」部分は、アリール基で置換されたアルキルである（例えば、フェニルメチルベンジル）。
「アルケニル」は、すでに記載したアルキルと、長さおよび可能な置換基は同様であるが、少なくとも１個の二重結合を含有する不飽和脂肪族基を含む。例えば、用語「アルケニル」は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル）、分枝鎖アルケニル基、シクロアルケニル基（例えば、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニル）、アルキル置換またはアルケニル置換されたシクロアルケニル基、およびシクロアルキル置換またはシクロアルケニル置換されたアルケニル基を含む。
さらに、「アルケニル」基は、場合により、ヘテロ原子を含有してもよい。すなわち、酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはリン原子が、炭化水素骨格の１個以上の炭素原子と交換し、特に、得られる化合物の効力に、置換基が悪影響を与えない。
直鎖または分枝鎖のアルケニル基は、骨格に６個以下の炭素原子を有していてもよい（例えば、直鎖の場合Ｃ２〜Ｃ６、分枝鎖の場合Ｃ３〜Ｃ６）。好ましいシクロアルキル基は、環構造に３〜８個の炭素原子を有し、さらに好ましくは、環構造に５個または６個の炭素原子を有する。「Ｃ２〜Ｃ６」は、炭素原子を２〜６個含有するアルケニル基を含む。
「置換されたアルケニル」は、炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素と交換した置換基を有するアルケニル部分を指す。この置換基としては、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジドまたはヘテロシクリルが挙げられる。
「アルキニル」は、すでに記載したアルキルと、長さおよび可能な置換基は同様であるが、少なくとも１個の三重結合を含有する不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、分枝鎖アルキニル基、およびシクロアルキル置換またはシクロアルケニル置換されたアルキニル基を含む。
さらに、「アルキニル」基は、場合により、ヘテロ原子を含有してもよい。すなわち、酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはリン原子が、炭化水素骨格の１個以上の炭素原子と交換し、特に、得られる化合物の効力に、置換基が悪影響を与えない。
直鎖または分枝鎖のアルキニル基は、骨格に６個以下の炭素原子を有していてもよい（例えば、直鎖の場合Ｃ２〜Ｃ６、分枝鎖の場合Ｃ３〜Ｃ６）。用語「Ｃ２〜Ｃ６」は、炭素原子を２〜６個含有するアルキニル基を含む。
「置換されたアルキニル」は、炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素と交換した置換基を有するアルキニル部分を指す。この置換基としては、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジドまたはヘテロシクリルが挙げられる。
炭素数について他の意味であると明記されていない限り、「低級アルキル」は、上に定義したアルキル基のうち、骨格構造に炭素原子を１〜１０個含むもの、さらに好ましくは１〜６個含むものを含む。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、例えば、鎖長が、炭素原子２〜５個分である。
「アシル」は、アシルラジカル（ＣＨ３ＣＯ−）またはカルボニル基を含有する化合物および部分を含む。「置換されたアシル」は、１個以上の水素原子と、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分またはヘテロ芳香族部分が交換したアシル基を含む。
「アシルアミノ」は、アシル部分がアミノ基に結合した部分を含む。例えば、この用語には、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、カルバモイル基およびウレイド基が含まれる。「アルキルアミノ」は、アルキル部分がアミノ基に結合した部分を含み、「ジアルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「ジアリールアミノ」および「アルキルアリールアミノ」という似た名称がある。いくつかの実施形態では、「アミノ」は、アシルアミノ基および／またはアルキルアミノ基を含んでもよい。
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキル」は、炭化水素骨格の１個以上の炭素原子と交換した酸素原子、窒素原子または硫黄原子（例えば、酸素原子、窒素原子または硫黄原子）をさらに含む、上述のアルキル基を含む。
「アルコキシ」は、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基が、酸素原子に共有結合した基を含む。アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基およびペントキシ基が挙げられる。「置換アルコキシ」基の例としては、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。置換されたアルコキシ基としては、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジドまたはヘテロシクリルといった置換基を含んでいてもよい。ハロゲン置換されたアルコキシ基としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシおよびトリクロロメトキシが挙げられる。
用語「ヘテロシクリル」または「複素環基」は、閉環構造を含み、例えば、１個以上のヘテロ原子を含む、３〜１０員環または４〜７員環を含む。ヘテロシクリル基は、飽和であっても不飽和であってもよく、ピロリジン、オキソラン、チオラン、ピペリジン、ピペリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム（例えば、アゼチジノンおよびピロリジノン）、スルタム、スルトンなどが挙げられる。
複素環は、１個以上の位置で、上述の置換基で置換されていてもよく、置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、または芳香族部分またはヘテロ芳香族部分が挙げられる。
用語「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」は、炭素が、硫黄原子に二重結合で接続した化合物および部分を含む。
用語「エーテル」は、２個の異なる炭素原子またはヘテロ原子に結合した酸素を含有する化合物または部分を含む。例えば、エーテルとの用語は、「アルコキシアルキル」を含み、アルコキシアルキルとは、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が酸素原子に共有結合し、この酸素原子が他のアルキル基に共有結合した基を指す。
用語「エステル」は、炭素原子またはヘテロ原子が酸素原子に結合し、この酸素原子が、カルボニル基の炭素に結合している化合物または部分を含む。用語「エステル」は、アルコキシカルボキシ基を含み、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどを含む。アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、上に定義されるとおりである。
用語「チオエーテル」は、２個の異なる炭素原子またはヘテロ原子に結合した硫黄原子を含有する化合物または部分を含む。チオエーテルの例としては、限定されないが、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニルおよびアルクチオアルキニルが挙げられる。用語「アルクチオアルキル」は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が硫黄原子に結合し、この硫黄原子がアルキル基に結合した化合物を含む。同様に、用語「アルクチオアルケニル」および「アルクチオアルキニル」は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が硫黄原子に結合し、この硫黄原子がアルキニル基に共有結合した化合物を指す。
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を含む。
用語「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを含む。用語「ペルハロゲン化」は、一般的に、すべての水素がハロゲン原子と置き換わった部分を指す。
「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の任意の元素を含む。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、硫黄およびリンが挙げられる。
「少なくとも部分的に芳香族の二環系」は、二環系のうち、二環系を形成する片方の環または両方の環が芳香族であるものを意味する。
本発明のいくつかの化合物の構造は、不斉炭素原子を含むことを注記しておく。他の意味であると記載されていない限り、この不斉から生じる異性体（例えば、すべてのエナンチオマーおよびジアステレオマー）が、本発明の範囲内に含まれることが、理解されるべきである。この異性体は、従来からの分離技術および立体化学的に制御された合成によって、実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、本明細書に記載した構造および他の化合物および部分は、あらゆる互変異性体を含む。アルケンは、適切な場合、Ｅ体またはＺ体を含んでもよい。
「組み合わせ治療」（または「同時治療（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）」は、特定の治療計画の一部として、本発明のＳ１Ｐ調節剤と、少なくとも第２の薬剤とを投与し、これらの治療薬が一緒に作用することによって有益な効果を得ることを目的とすることを含む。この組み合わせの有益な効果としては、限定されないが、治療薬剤を組み合わせることによって生じる、薬物動態または薬力学に関する作用の組み合わせが挙げられる。上述の治療薬剤を組み合わせて投与することは、典型的には、所定の時間で行われる（通常は、選択する組み合わせによって、数分、数時間、数日または数週間）。「組み合わせ治療」は、一般的ではないが、付随的かつ任意に本発明を組み合わせる別個の単剤療法の一部分として、上述の２つ以上の治療薬剤を投与することを包含することを意味する。「組み合わせ治療」は、上述の治療薬剤を順に投与すること（すなわち、それぞれの治療薬剤を、異なる時間に投与すること）、および上述の治療薬剤または治療薬剤のうち少なくとも２つを、実質的に同時に投与することを包含することを意味する。実質的に同時に投与することは、例えば、それぞれの治療薬剤を固定された比率で含む１個のカプセルを、またはそれぞれの治療薬剤を含む１個のカプセルを複数個、被検体に投与することによって達成することができる。それぞれの治療薬剤を順に投与すること、または実質的に同時に投与することは、任意の適切な経路（限定されないが、経口経路、静脈経路、筋肉経路および粘膜組織を介する直接的な吸収を含む）で行うことができる。治療薬剤は、同じ経路で投与されてもよいし、異なる経路で投与されてもよい。例えば、選択した組み合わせの第１の治療薬剤を静脈注射によって投与し、この組み合わせの他の治療薬剤を経口投与してもよい。あるいは、例えば、全部の治療薬剤を経口投与するか、全部の治療薬剤を静脈注射によって投与してもよい。治療薬剤を投与する順序は、それほど重要ではない。さらに、「組み合わせ治療」は、上述の治療薬剤を、他の生体活性のある成分および薬物以外の治療（例えば、手術または放射線治療）とさらに組み合わせて投与することも包含してもよい。組み合わせ治療に、薬物以外の治療も含む場合、薬物以外の治療は、治療薬剤と薬物以外の治療の組み合わせによる作用の組み合わせが有益な効果を与える限りにおいて、任意の適切な時間で行ってもよい。例えば、適切な場合では、この有益な効果は、薬物以外の治療を治療薬剤の投与とは時間的に（おそらく、数日間または数週間）切り離しても達成される。
「アニオン性基」は、本明細書で使用される場合、生理ｐＨで負に帯電している基を指す。好ましいアニオン性基としては、カルボキシレート、サルフェート、スルホネート、スルフィネート、スルファメート、テトラゾリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネートまたはホスホロチオエートまたはこれらの機能等価体が挙げられる。アニオン性基の「機能等価体」は、生物学的等価体を含む意味である（例えば、カルボキシレート基の生物学的等価体）。生物学的等価体は、従来からの生物学的等価体および従来のものとは異なる生物学的等価体の両方を包含する。従来からの生物学的等価体および従来のものとは異なる生物学的等価体は、当該技術分野で既知である（例えば、Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｒ．Ｂ．Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．：Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．、１９９２、ｐｐ．１９−２３を参照）。特に好ましいアニオン性基は、カルボキシレートである。
用語「複素環基」は、環の１個以上の原子が、炭素以外の原子（例えば、窒素または酸素または硫黄）である閉環構造を含む。複素環基は、飽和であっても不飽和であってもよく、ピロールおよびフランのような複素環基は、芳香族性を有していてもよい。複素環基は、キノリンおよびイソキノリンのような縮合環構造を含む。複素環基の他の例としては、ピリジンおよびプリンが挙げられる。複素環基は、１個以上の構成原子上で、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボキシル、ニトロ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換されていてもよい。
「Ｓ１Ｐ調節剤」は、Ｓ１Ｐ受容体活性を、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ検出可能なほど変化させることが可能な化合物または組成物を含む（例えば、以下に記載するバイオアッセイのようなアッセイで測定した場合、Ｓ１Ｐ活性を少なくとも１０％増加させるか、または低下させる）。
「薬剤のＥＣ５０」は、所与の活性（スフィンゴシンまたはＳ１Ｐ受容体の他のリガンドの結合、および／またはＳ１Ｐ受容体の機能活性（例えば、信号伝達活性）を含む）が、Ｓ１Ｐ受容体の最大値の５０％になる、薬剤の濃度を含む。違う言い方をすると、ＥＣ５０は、活性１００％を、それ以上リガンド／アゴニストを加えても増加しないＳ１Ｐ受容体の活性量と設定し、リガンド／アゴニストを加えない状態のアッセイでの活性量を活性０％と設定すると、活性５０％を与える濃度である。
「精製された」および類似の用語は、天然環境または自然環境で、ある分子または化合物に普通に関連する汚染物質が実質的に存在しない形態で、分子または化合物を単離することに関する。
「有効量」は、所定の効果を得るのに十分な量を含む。例えば、Ｓ１Ｐ受容体アンタゴニストの有効量は、Ｓ１Ｐ受容体の細胞信号伝達活性を低下させる量である。
「免疫修飾」は、免疫系の機能に対する影響を含み、免疫系の増進および免疫系の抑制の両方を含む。
本発明の化合物および他の薬理学的に活性な薬剤を、患者に、同時に、順に、または組み合わせて投与してもよい。本発明の組み合わせを用いる場合、本発明の化合物および他の薬理学的に活性な薬剤は、同じ医薬的に許容される担体中に存在してもよく、そのため、同時に投与してもよいことが理解される。本発明の化合物および他の薬理学的に活性な薬剤は、別個の従来からある経口投薬形態として別個の医薬担体中に存在し、同時に摂取してもよい。用語「組み合わせ」は、上述の化合物を別個の投薬形態で提供し、順に投与する場合も指す。
本発明の化合物を、処置の必要な患者（動物およびヒト）に投与し、最適な医薬効果を与えてもよい。任意の特定用途に使用するのに必要な投薬量は、患者によって変わり、選択した特定の化合物または組成物だけではなく、投与形態、治療する状態の性質、患者の年齢および状態、患者が同時期に摂取している医薬または特別な食事、および当業者が理解できる他の因子によっても変わり、適切な投薬量は、最終的には、主治医の裁量にまかされている。
適切な投薬量は、一般的には、患者の体重１ｋｇあたり、約０．００１〜５０ｍｇ／日であり、１回または複数回の投薬によって投与されてもよい。好ましくは、投薬量は、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日であり、さらに好ましくは、約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。例えば、中枢神経系の障害を治療または予防するには、適切な投薬量は、約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは、約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇ／日であり、特に、約０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日である。上述の化合物を、計画の中で１日に１〜４回投与してもよく、好ましくは、１日に１回または２回投与してもよい。
任意の治療をするのに必要な本発明の化合物の量は、選択する特定の化合物または組成物だけではなく、投与経路、治療する状態の性質および患者の年齢および状態によっても変わり、最終的には、主治医の裁量にまかされていることが理解されるであろう。
本発明の組成物および組み合わせ治療は、種々の医薬賦形剤と組み合わせて投与されてもよく、医薬賦形剤としては、本明細書に記載されるような安定化剤、担体および／またはカプセル化配合物が挙げられる。
本発明の水性組成物は、本発明の化合物を有効量含み、医薬的に許容される担体または水性媒体に溶解しているか、分散している。
「医薬的に許容される、または薬理学的に許容される」は、適切な場合、動物またはヒトに投与されたときに、有害反応、アレルギー反応または他の厄介な反応を引き起こさない分子および組成物を含む。「医薬的に許容される担体」は、任意の溶媒およびあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張性剤および吸収遅延剤などを含む。医薬的に活性な基質のための、このような媒体および薬剤の使用は、当該技術分野ではよく知られている。任意の従来からの媒体または薬剤が、活性成分と適合しない場合を除き、これらの媒体または溶剤を治療組成物で使用することも想定されている。さらに、補助的な活性成分を、組成物に組み込んでもよい。
ヒトへの投与の場合、製剤は、ＦＤＡ局の生物製剤の基準で要求されているように、無菌、発熱性、全般的な安全性および純度の基準を満たしていなければならない。
本発明の組成物および組み合わせ治療は、一般的に、非経口投与用（例えば、静脈注射、筋肉注射、皮下注射、病巣内注射、さらには腹腔内経路用）に配合される。本発明の組成物または活性要素または活性成分を含有する水性組成物の調製は、本開示の観点から、当業者には既知である。典型的には、この組成物は、注射可能なように、溶液または懸濁物、注射前に液体を加えて溶液または懸濁物を調製するのに用いるのに適した固体形態のいずれかで調製することができる。この製剤は、乳化させることもできる。
注射用途に適した医薬形態としては、滅菌水溶液または分散物、ゴマ油、ピーナッツ油または水性プロピレングリコールを含む処方物、および滅菌注射用溶液または分散物をその場で調製するための滅菌粉末の形態が挙げられる。あらゆる場合で、上述の形態は、滅菌でなければならず、シリンジで注入可能な程度まで液体でなければならない。上述の形態は、製造条件および貯蔵条件で安定でなければならず、微生物（例えば、細菌および真菌）の汚染作用から保護されなければならない。
活性化合物を遊離塩基または薬理学的に許容される塩として含む溶液は、水中で界面活性剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）と適切に混合して調製することができる。さらに、分散物は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびこれらの混合物中、および油中で調製することができる。通常の貯蔵条件および使用条件では、上述の製剤には、微生物の成長を抑えるために防腐剤が加えられている。
本発明の治療組成物または薬理組成物は、一般的に、組み合わせ治療の成分を有効量含み、医薬的に許容される媒体に溶解または分散されている。医薬的に許容される媒体または担体としては、任意の溶媒およびあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張性剤および吸収遅延剤などが挙げられる。医薬的に活性な基質のための、このような媒体および薬剤の使用は、当該技術分野ではよく知られている。さらに、補助的な活性成分を、本発明の治療組成物に組み込んでもよい。
医薬組成物または薬理組成物の調製は、本開示の観点から、当業者に既知である。典型的には、上述の組成物は、注射可能な形態（液体溶液または懸濁物のいずれか）、溶液または懸濁物、注射前の液体を作るのに適した固体形態、経口投与用の錠剤または他の固体、徐放性カプセル、または現在使用されている任意の他の形態（例えば、クリーム、ローション、うがい薬、吸入剤など）として調製されてもよい。
滅菌注射用溶液は、必要な量の活性化合物を、上に列挙した種々の他の成分とともに、適切な溶媒に組み込み、必要な場合、滅菌濾過することによって調製される。一般的に、分散物は、種々の滅菌済活性成分を、塩基性分散媒体と、上に列挙した必要な他の成分とを含む滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、すでに滅菌濾過した溶液から、活性成分と任意の所望な追加成分の粉末を得る減圧乾燥技術および凍結乾燥技術である。
筋肉注射用のさらに高濃度の溶液を調製することも想定されている。この場合、溶媒としてＤＭＳＯを使用することが好ましい。なぜなら、ＤＭＳＯは、浸透速度がきわめて速く、上述の活性化合物または薬剤を小さな領域に高濃度で送達するからである。
特定の施術領域をきれいにするために、外科医または医師またはヘルスケア分野の労働者によって滅菌配合物（例えば、食塩系洗浄剤）を使用することは、特に有用な場合がある。本発明の治療配合物は、うがい薬の形態で再構築されてもよく、または抗真菌試薬と組み合わせて再構築されてもよい。吸入形態も想定されている。本発明の治療配合物は、局所投与に適した形態（例えば、クリームおよびローション）で調製されてもよい。
このような溶液で使用するのに適した防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、チメロサールなどが挙げられる。適切なバッファとしては、ホウ酸、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム、ホウ酸ナトリウムおよびホウ酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、重リン酸ナトリウムなどが挙げられ、量は、ｐＨ約６〜８、好ましくはｐＨ約７〜７．５を維持するのに十分な量である。適切な等張化剤は、デキストラン４０、デキストラン７０、デキストロース、グリセリン、塩化カリウム、プロピレングリコール、塩化ナトリウムなどがあり、眼用溶液の塩化ナトリウムの量は、０．９±０．２％の範囲である。適切な酸化防止剤および安定化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオウレアなどが挙げられる。適切な湿潤剤および清澄剤としては、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロキサマー２８２およびチロキサポールである。適切な増粘剤としては、デキストラン４０、デキストラン７０、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ラノリン、メチルセルロース、ペトロラタム、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースなどが挙げられる。
配合したら、治療薬を、投薬処方物に適した様式で、薬理学的に有効な量で投与する。処方物は、種々の投薬形態（例えば、上述の注射可能な溶液）で簡単に投与できるが、薬物放出用カプセルなどを使用してもよい。
この観点で、投与する活性成分の量および組成物の容積は、治療対象の宿主動物によって変わる。投与に必要な活性成分の正確な量は、医師の判断によって決定され、個体に特有である。
典型的には、活性成分を分散させるのに必要なだけの最少容積の組成物を使用する。適切な投薬計画も、変わってもよいが、まずは化合物を投与し、結果をモニタリングし、さらに間隔をあけて、投薬量を調節する方法が典型的である。例えば、非経口投与の場合、必要な場合、適切に緩衝化した等張性水溶液を調製し、静脈投与、筋肉投与、皮下投与、さらには腹腔内投与する。ある投薬量を、等張性ＮａＣｌ溶液１ｍＬに溶解し、皮下注入用液または注射用液１０００ｍＬを目的の注入場所で加える（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、１０３５〜１０３８ページおよび１５７０〜１５８０ページを参照）。
特定の実施形態では、活性化合物を経口投与してもよい。消化酵素によるタンパク質分解に耐性があるか、または耐性を付与された薬剤が想定される。このような化合物は、ペプチダーゼおよびリパーゼによる分解を避けるために、化学的に設計された薬剤または化学的に修飾された薬剤、右旋性ペプチド、およびペプチド処方物およびリポソーム処方物を徐放性カプセルに入れることが想定されている。
さらに、担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）、これらの適切な混合物および植物油を含有する溶媒または分散媒体であってもよい。例えば、コーティング（例えばレシチン）を使用することによって、分散物の場合では必要な粒径を維持することによって、または界面活性剤を使用することによって、適切な流動性を維持してもよい。微生物の作用を予防するには、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの種々の抗菌剤および抗真菌剤を用いることができる。多くの場合に、例えば、糖類または塩化ナトリウムのような等張性薬剤を含むことが好ましい。注射用組成物の吸収時間を延ばすには、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような遅延吸収剤を組成物に使用することができる。
滅菌注射用溶液は、必要量の活性化合物を、上に列挙した種々の他の成分とともに、適切な溶媒に組み込み、必要な場合、滅菌濾過することによって調製される。一般的に、分散物は、種々の滅菌済活性成分を、塩基性分散媒体と、上に列挙した必要な他の成分とを含む滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、すでに滅菌濾過した溶液から、活性成分と任意の所望な追加成分の粉末を得る減圧乾燥技術および凍結乾燥技術である。
直接注射するために、高濃度の溶液を調製することも想定されている。この場合、溶媒としてＤＭＳＯを使用することが好ましい。なぜなら、ＤＭＳＯは、浸透速度がきわめて速く、活性薬剤を小さな領域に高濃度で送達するからである。
配合したら、溶液を投薬処方物に適した様式で、薬理学的に有効な量で投与する。処方物は、種々の投薬形態（例えば、上述の注射可能な溶液）で簡単に投与できるが、薬物放出用カプセルなどを使用してもよい。
水溶液で非経口投与する場合、例えば、この溶液は、必要な場合、適切に緩衝化された液体の希釈物を、十分な量の生理食塩水またはグルコースで最初に等張性にする。この特定の水溶液は、特に、静脈投与、筋肉投与、皮下投与、さらには腹腔内投与に適している。この観点で、使用可能な滅菌水性媒体は、本開示の観点から、当業者にとって既知である。
非経口投与用（例えば、静脈注射用または筋肉注射用）に配合された化合物に加え、他の医薬的に許容される形態としては、例えば、経口投与用の錠剤または他の固体、リポソーム処方物、徐放性カプセル、および現在使用されている任意の他の形態が挙げられる（クリームを含む）。
他の投与態様に適したさらなる処方物としては、坐剤がある。坐剤の場合、従来のバインダーおよび担体としては、例えば、ポリアルキレングリコールまたはトリグリセリドが挙げられ、このような坐剤は、活性成分を０．５％〜１０％、好ましくは、１％〜２％の範囲で含有する混合物から作成してもよい。
経口処方物は、上述のような通常使用する賦形剤を含み、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。上述の組成物を、溶液、懸濁物、錠剤、丸薬、カプセル、持続性放出処方物または粉末の形態にしてもよい。
ある所定の実施形態では、経口医薬組成物は、不活性希釈剤または吸収性の食用担体を含むか、または硬質または軟質のゼラチンシェルカプセルに入っていてもよく、または圧縮して錠剤になっていてもよく、または食事に直接混ぜてもよい。経口投与での治療の場合、活性化合物を、賦形剤に組み込んでもよく、体内摂取可能な錠剤、口腔用タブレット、トローチ剤、カプセル、エリキシル剤、懸濁物、シロップ、ウエハースなどの形態で使用してもよい。このような組成物および製剤は、少なくとも活性成分を０．１％含むべきである。組成物および製剤の割合は、もちろん変わってもよいが、簡便には、約２〜約７５重量％、好ましくは２５〜６０重量％であってもよい。上述の治療に有用な組成物に含まれる活性化合物の量は、適切な投薬量が得られる量である。
さらに、錠剤、トローチ剤、丸薬、カプセルなどは、以下の成分を含有してもよい。バインダー（例えば、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン）、賦形剤（例えば、リン酸二カルシウム）、崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸など）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）および甘味剤（例えば、ショ糖、ラクトースまたはサッカリンを加えてもよい）または香味剤（例えば、ペパーミント、冬緑油またはチェリー香味剤）。投薬単位の形態がカプセルの場合、上述の物質に加え、液体担体を含有してもよい。種々の他の物質は、コーティングとして存在してもよいし、または投薬単位の物理的形態を変える他の状態で存在してもよい。例えば、錠剤、丸薬またはカプセルは、セラック、糖類またはこの両方でコーティングされていてもよい。エリキシル剤のシロップは、活性化合物と、甘味剤としてショ糖と、防腐剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベンと、染料および香味剤（例えば、チェリーフレーバーまたはオレンジフレーバー）とを含有してもよい。
本発明の医薬組成物は、医薬製剤の形態（例えば、固体、半固体または液体の形態）で使用されてもよく、この形態は、本発明の１つ以上の化合物を活性成分として含み、外部、腸または非経口で適用するのに適した有機または無機の担体または賦形剤を含む。活性成分を、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、エマルション、懸濁物および使用に適した任意の他の形態用の通常の非毒性の医薬的に許容される担体と混合してもよい。使用可能な担体は、水、グルコース、ラクトース、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ケラチン、コロイド状シリカ、ジャガイモデンプン、尿素、および製剤製造に使用するのに適した他の担体（固体、半固体または液体の形態）であり、それに加え、補助剤、安定化剤、増粘剤、着色剤および香料を使用してもよい。目的の活性化合物は、疾患のプロセスまたは状態に所望な効果を与えるのに十分な量で、医薬組成物に含まれる。
錠剤のような固体製剤を調製する場合、主要な活性成分を医薬担体、例えば、従来の錠剤化成分（例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、二リン酸カルシウムまたはゴム）および他の医薬的な希釈剤（例えば、水）と混合し、本発明の化合物またはその医薬的に許容される非毒性な塩の均質な混合物を含む固体製剤組成物を作成する。この製剤組成物が均質であるとは、活性成分が組成物全体に均一に分散されており、この組成物を、錠剤、丸薬およびカプセルのような均等な投薬形態に容易に分けることができることを意味する。次いで、この固体製剤組成物を、本発明の化合物を０．１〜約５００ｍｇ含有する、上述の単位投薬形態に分ける。新規組成物の錠剤または丸薬を、コーティングするかまたは配合し、長期間作用するという利点を有する投薬形態を得る。例えば、錠剤または丸薬は、内側投薬成分および外側投薬成分を含んでいてもよく、外側投薬成分が内側投薬成分を包む形になっていてもよい。この２つの成分は、腸溶性の層で分割され、胃での消化に耐え、内側の成分がそのままの状態で十二指腸に到達するように作用するか、または放出を遅らせるように作用してもよい。腸溶性の層またはコーティングには種々の物質が使用可能であり、例えば、多くの高分子酸、および高分子酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースとの混合物が挙げられる。
経口投与用または注射用に本発明の組成物を組み込むことが可能な本発明の液体形態の組成物としては、許容される油（例えば、綿実油、ゴマ油、ココナツ油またはピーナッツ油）を用いるか、または静脈用、エリキシルおよび類似の医薬ビヒクルの場合なら、可溶化剤または乳化剤を用いた水溶液、香料を適切に加えたシロップ、水性懸濁物または油性懸濁物、およびエマルションが挙げられる。水性懸濁物に適した分散剤または懸濁剤としては、合成ゴムおよび天然ゴム、例えば、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンが挙げられる。
吸入用または注入用の組成物としては、医薬的に許容される水性溶媒または有機溶媒または水性溶媒と有機溶媒との混合物の溶液および懸濁物、および粉末が挙げられる。液体組成物または固体組成物は、適切な医薬的に許容される上述の賦形剤を含んでもよい。好ましくは、上述の組成物を、経口投与するか、または局所的または全身的に効果を発揮させるために鼻から呼吸器に投与する。医薬的に許容される溶媒（好ましくは滅菌）に入った組成物を、不活性気体を用いて噴霧してもよい。噴霧された溶液を、噴霧デバイスから呼吸によって直接吸い込むか、または噴霧デバイスを顔用のマスク、テントまたは断続的に加圧する人工呼吸器に接続してもよい。溶液、懸濁物または粉末の組成物を、好ましくは、処方物を適切な様式で送達するデバイスを用い、経口投与または経鼻投与してもよい。
上述の臨床状態および疾患を治療するために、本発明の化合物を、従来の非毒性な医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する単位投薬形態で、経口投与、局所投与するか、吸入スプレーで非経口投与するか、または直腸投与してもよい。非経口という用語は、本明細書で使用する場合、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨注射または注入の技術を含む。
本発明の化合物は、種々のＳ１Ｐ受容体に対し、高いアフィニティを有するアゴニスト（またはアンタゴニスト）である。さらに、本発明の化合物は、げっ歯類、非ヒト霊長類またはヒトに摂取させると、リンパ球を減少させると予想される。したがって、本発明の化合物は、免疫修飾剤としても使用可能であり、リンパ球の作用が介在する病気（急性または慢性の組織片拒絶（例えば、臓器移植時）および自己免疫疾患）を治療または予防するのにも有用である。本発明の化合物で治療可能な自己免疫疾患としては、以下のものが挙げられる。全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、ベーチェット病、糸球体腎炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、乾癬、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少性紫斑病、肝炎およびウェグナー肉芽腫。
さらに、本発明の化合物は、アトピー性喘息、炎症性糸状体障害および虚血再灌流障害を含む炎症性障害の治療にも有用である。
リゾリン脂質（Ｓ１Ｐおよびリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ））は、Ｇタンパク質共役性の内皮細胞分化遺伝子をコードする（Ｓ１Ｐ）受容体を介して信号を伝達することにより、細胞増殖を刺激し、多くの細胞機能に影響を与える。したがって、本発明のＳ１Ｐ受容体調節剤は、免疫修飾（例えば、新生物疾患の治療での抗血管形成治療）に有用であると予想される。
本発明のある実施形態では、本発明の１つ以上のＳ１Ｐ受容体アゴニストを含む医薬組成物を、哺乳動物種（ヒトを含む）に投与し、創傷の治癒力を高め、ニューロン機能を高め、またはその動物種の免疫応答を高める。さらに、Ｓ１Ｐが、種々の臓器の線維症を抑制することも報告されている。したがって、本発明のＳ１Ｐ受容体アゴニストを使用し、臓器の線維症（例えば、肺線維症、間質性肺炎、慢性肝炎、肝硬変、慢性腎不全または腎臓の糸状体硬化）に関連する疾患を予防または治療することができる。ある実施形態では、本発明のＳ１Ｐ受容体アゴニストを含む組成物を使用し、火傷、切傷、裂傷、手術切開部、床ずれおよび治癒の遅い潰瘍（例えば、糖尿病でみられるもの）を含む創傷を治療する。
それに加え、本発明のＳ１Ｐ調節化合物は、リンパ球を移動させ、第２のリンパ系組織にリンパ球が集まる能力を高めると考えられる。したがって、本発明の化合物を使用し、移植した臓器（例えば、同種移植片）または健康な細胞（例えば、Ｉ型糖尿病の膵島）、ミエリン鞘（多発性硬化症）、または望ましくない免疫応答を受ける可能性がある他の組織にリンパ球を移動させ、上述の組織が免疫系から受ける攻撃を減らすことができる。
別の実施形態では、本発明のＳ１Ｐ受容体調節化合物を被検体に投与し、異常な細胞成長および分化を治療または予防する。上述の障害としては、アルツハイマー病、異常な黄体形成、骨粗鬆症、無***、パーキンソン病および癌が挙げられる。ある実施形態では、Ｓ１Ｐアンタゴニストを患者に投与し、異常な成長に関連する疾患を治療する。
ある実施形態では、本発明の化合物を免疫修飾剤として使用し、免疫系の活性を変え、自己免疫疾患および臓器移植の際に、健康な組織が損傷することを防ぐ。特に、臓器移植（膵臓、膵島、腎臓、心臓および肺の移植）治療の一環として、この化合物を患者に投することができる。Ｓ１Ｐ調節剤は、単独で投与してもよく、または既知の免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、アザチオプリン、シクロホスファミド、メトトレキサート）およびコルチコステロイド（例えば、コルチゾン、ｄｅｓ−オキシメタゾン、ベタメタゾン、デサメタゾン、フルニソリド、プレドニゾロン、プレドニゾン、アムシノミド、デソニド、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンおよびアルクロメタゾン）と組み合わせて投与してもよい。
さらに、Ｓ１Ｐは、多くの細胞種の生存因子としても作用する。特に、本発明のＳ１Ｐアンタゴニスト活性を有する化合物は、細胞および組織を低酸素状態から守るのに有用であると予想される。ある実施形態によれば、本発明の化合物を、処置が必要であると判断された患者または処置が実際に必要な患者に投与し、低酸素状態にさらされた細胞および組織（虚血の結果生じた損傷を含む）を治療する。ある実施形態によれば、本発明のＳ１Ｐ受容体アンタゴニスト活性を示す化合物は、虚血再灌流型の損傷を治療するのに使用することができる。酸素を含む血液を組織にうまく供給することができないことを、虚血と定義する。虚血の影響は、進行性であることが知られており、時間が経過するにつれて、細胞の活力が落ちていき、組織は壊死してしまう。組織への酸素の流れが制限され、完全な虚血が永久的に続くと、細胞は死に、最終的には、動脈血が再び流れたとしても、凝固を誘発する壊死が起こってしまう。虚血に関連する損傷は、かなりの割合で虚血性組織の再灌流と関連する事象によって起こることを示す証拠があり、そのため、再灌流障害と呼ばれる。
本発明の化合物を含む医薬組成物を、処置の必要な個体に、局所投与、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、髄内投与、くも膜下投与、脳室内投与、経皮投与、皮下投与、腹腔内投与、経鼻投与、腸内投与、局所投与、舌下投与または直腸投与を含む任意の経路で投与してもよい。経口による経路は、典型的には、本発明の化合物を必要とするほとんどの状態で使用される。急性期の治療には、静脈注射または注入が好ましい。状態を管理する計画では、経口経路または非経口経路（例えば、筋肉内または皮下）が好ましい。ある実施形態によれば、本発明の化合物とアルブミンとを含む組成物（例えば、本発明の化合物と、医薬的に許容される担体と、０．１〜１．０％のアルブミンとを含む組成物）が提供される。アルブミンは、バッファとして機能し、化合物の可溶性を高める。
さらに、本発明は、１つ以上の容器を含み、この容器が本発明の医薬組成物の１つ以上の成分で満たされた、医薬パックまたは医薬キットを提供する。ある実施形態によれば、キットの使用指示を含む、免疫修飾の必要な患者を治療するキットが提供される。この実施形態では、上述のキットは、１つ以上の本発明のＳ１Ｐ調節剤を含み、１つ以上の既知の免疫抑制剤を含んでもよい。上述の医薬は、種々の容器（例えば、バイアル、管、マイクロタイターウェルプレート、瓶など）に入っていてもよい。他の試薬は、別個の容器に入っていてもよく、キット（例えば、ポジティブコントロールサンプル、ネガティブコントロールサンプル、バッファ、細胞培地など）とともに提供されてもよい。好ましくは、キットには、使用指示が添付されている。
本発明の化合物の活性は、Ｓ１Ｐ受容体活性を検出するアッセイ（例えば、［γ−３５Ｓ］ＧＴＰ結合アッセイ）およびＳ１Ｐおよび試験化合物存在下での活性を評価するアッセイを用いて決定してもよい。より特定的には、Ｔｒａｙｎｏｒら、１９９５、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７：８４８−８５４（本明細書に参考として組み込まれる）に記載の方法で、標識されたＧＴＰの結合を測定することによって、膜に対するＧタンパク質の結合を評価することができる。
例えば、Ｓ１Ｐポリペプチドを発現する細胞から単離された膜を含むサンプルを、このポリペプチドがリガンド（すなわちＳ１Ｐ）に結合する能力を高めるバッファ中、放射能標識されたＧＴＰと、標識されていないＧＤＰとが存在する状態で（例えば、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌおよび１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、８０ｐＭ ３５Ｓ−ＧＴＰγＳおよび３μＭ ＧＤＰ中）、候補調節剤が存在する状態と、存在しない状態とでインキュベートしてもよい。アッセイ混合物を適切な時間インキュベートし、受容体と結合させ、活性化させ（例えば、３０℃で６０分間）、その後、標識化されたＧＴＯのうち、結合していないものを取り除く（例えば、ＧＦ／Ｂフィルターで濾過）。標識されたＧＴＰのうち、結合しているものをリガンドシンチレーション計測によって測定することができる。候補調節剤を含有するサンプルをシンチレーション計測して測定した場合に、調節剤を含まない場合と比較して、標識されたＧＴＰの結合が１０％以上減少することは、その候補調節剤が、Ｓ１Ｐ受容体活性の阻害剤であることを示す。
リガンド（Ｓ１Ｐ）が存在しない状態で、同様のＧＴＰ結合アッセイを行ない、アゴニストとして作用する薬剤を特定してもよい。この場合には、リガンドによって刺激されるＧＴＰの結合を、標準として使用する。ある薬剤の存在量が１０μｍ以下の場合に、Ｓ１Ｐによって誘発されるＧＴＰ結合度が少なくとも５０％誘発される場合、その薬剤はアゴニストと考えられる。好ましくは、リガンドによって誘発されるのと同じ程度だけ、またはリガンドによって誘発される程度よりも大きく誘発される。
ＧＴＰアーゼ活性は、Ｓ１Ｐ受容体を含有する細胞膜抽出物とγ３２Ｐ−ＧＴＰとをインキュベートすることによって測定することができる。活性なＧＴＰアーゼは、無機リン酸塩と同程度の標識を放出し、活性炭を２０ｍＭ Ｈ３ＰＯ４に懸濁させた５％懸濁物から遊離無機リン酸塩を分離し、シンチレーション計測によって検出することができる。候補調節剤の非特異的な効果を排除するために、Ｓ１Ｐ受容体を発現しない細胞（例えば、モックトランスフェクトされた細胞）から単離した膜抽出物コントロールをアッセイに含む。Ｓ１Ｐによって調節されるＧＴＰアーゼ活性に対する候補調節剤の効果を評価するために、調節剤が存在する場合および存在しない場合で、細胞膜サンプルをリガンド（Ｓ１Ｐ）とともにインキュベートし、ＧＴＰアーゼアッセイを上述のように行うことができる。ＧＴＰとの結合度またはＧＴＰアーゼ活性が、調節剤が存在しないサンプルと比較して１０％以上変化（増加または減少）することは、候補調節剤によってＳ１Ｐが修飾された指標となる。
Ｓ１Ｐ受容体活性は、Ｓ１Ｐ受容体（例えば、ｈＳ１Ｐ１、ｈＳ１Ｐ３、ｒＳ１Ｐ１、ｒＳ１Ｐ３および親細胞）によって測定してもよい。Ｃａ２＋流のプロトコルを以下に示す。
１．材料
ａ．ＦＬＩＰＲバッファ：１×ＨＢＳＳ；１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ
ｂ．細胞成長培地：
ｉ．ヒトおよびラットのＳ１Ｐ１およびＳ１Ｐ３：Ｆ１２−Ｈａｍ培地；１０％ ＦＢＳ（定性済）；１×Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ／Ｇｌｕ；３００ｕｇ／ｍＬ ハイグロマイシン；４００ｕｇ／ｍＬ ジェネテシン
ｉｉ．親細胞：ヒトおよびラットのＳ１Ｐ１およびＳ１Ｐ３：Ｆ１２−Ｈａｍ培地；１０％ ＦＢＳ（定性済）；１×Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ／Ｇｌｕ；３００ｕｇ／ｍＬ ハイグロマイシン；
ｃ．細胞接種培地；Ｆ１２−Ｈａｍ培地；１０％ ＦＢＳ（活性炭／デキストラン処理済）；１×Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ／Ｇｌｕ；
ｄ．細胞解離バッファ：ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＶｅｒｓｅｎｅ
ｅ．アゴニスト（Ｓ１Ｐ）溶解バッファ：ＦＬＩＰＲバッファに脂肪酸を含有しないＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ 番号Ａ８８０６）を０．４％（ｗ／ｖ）含有
ｆ．ＦＬＩＰＲ染料：ＢＤ ＰＢＸカルシウムアッセイキット；カタログ番号６４１０７７は、カルシウム指示薬（カタログ番号８５００００）および１００×ＰＢＸシグナルエンハンサー（カタログ番号８５０００１）で構成されている。１００×ＰＢＸシグナルエンハンサーをＦＬＩＰＲバッファに１：１００で希釈し、カルシウム指示薬を１：１０００の比率で加える。
ｇ．細胞プレート（９６ウェル）：Ｇｒｅｉｎｅｒ カタログ番号６５５０９０
ｈ．化合物プレート（９６ウェル）：Ｃｏｓｔａｒ 番号３３６５
ｉ．Ｓ１Ｐストック溶液の調製：Ｓ１Ｐは、ＣａｌＢｉｏＣｈｅｍから購入（カタログ番号９７０４７１；１ｍｇバイアル；購入後にメタノールから調製し、ガラスバイアルの内側を窒素気体で乾燥し、−２０℃で保存）。５０ｍＬの遠沈管で、Ｓ１Ｐのバイアル１個分をアゴニスト溶解バッファ２６．４ｍＬに溶解し、Ｓ１Ｐの瓶からラベルをはずし、開け、瓶を管に入れる。３７℃で０．５時間超音波処理する。１００μＭの透明溶液を得る。このストック溶液を小分けにし、−８０℃で保存する。
２．細胞株の管理
ａ．ｈＳ１Ｐ１、ｈＳ１Ｐ３、ｒＳ１Ｐ１およびｒＳ１Ｐ３のＮ末端にＶ５タグを付ける。４種類の遺伝子すべてを、Ｇｑｉ５を安定に発現するＣＨＯ Ｋ１細胞にトランスフェクトする。
ｂ．ｈＳ１Ｐ１およびｈＳ１Ｐ３を安定なクローンとして確立し、ｒＳ１Ｐ１およびｒＳ１Ｐ３を抗Ｖ５タグで並べ替え、並べ替えた後に、安定な保存株として確立する。
ｃ．親細胞株ＣＨＯ／Ｋ１ Ｇｑｉ５をコントロールとして使用する。
ｄ．すべての細胞を細胞成長培地で維持し、Ｖｅｒｓｅｎｅを使用し、１週間に２回株を分ける。
ｅ．すべての細胞株を３０代まで継代して使用する。
３．アッセイプロトコル
ａ．細胞の接種：Ｖｅｒｓｅｎｅによって細胞をフラスコから取り出し、細胞プレートの細胞接種培地に５０Ｋ／ウェルで摂取する。細胞を３７℃で一晩成長させる。
ｂ．細胞ローディング：細胞接種培地を捨てる。細胞をＦＬＩＰＲ染料５０ｕｌとともに室温で９０分間ローディングする。染料をローディングした後、５時間はシグナルは安定している。
ｃ．アゴニスト（Ｓ１Ｐ）の調製：Ｓ１Ｐの凍結ストックを解凍し、使用前に３７℃で３０分超音波処理する。ストックをＦＬＩＰＲバッファで適切な濃度に希釈する。
ｄ．化合物の調製：化合物をＤＭＳＯに溶解する。化合物の３倍希釈物を１０点、ＤＭＳＯで作成する。次いで、化合物をアッセイバッファで１３３倍に希釈する。ＤＭＳＯ濃度は０．７５％である。
ｅ．活性の測定：化合物を加えたときの、細胞の蛍光シグナル変化をＦＬＩＰＲｔｅｔｒａで監視する。化合物２５ｕｌを細胞プレートに移す（ＦＬＩＰＲ染料５０ｕｌ、ＤＭＳＯ濃度０．２５％）。化合物を加えて９０秒後にシグナルを記録する。次いで、５００ｎＭ Ｓ１Ｐ ５０ｕｌを細胞プレートに加え、加えて９０秒後にシグナルを記録する。
４．データの分析
ａ．それぞれの化合物／Ｓ１Ｐ付加について、ピーク値を算出する。
ｂ．２００ｎＭでのＳ１Ｐのピーク値を高値コントロール（１００％）として使用し、バッファのみのピーク値を低値コントロール（０％）として使用する。
ｃ．以下の式を用い、高値コントロールおよび低値コントロールに対し、データを正規化する。
ＰＯＣ＿Ｓ＝１００×（ＲＡＷ−ＬＯ）／（ＨＩ−ＬＯ）
ｄ．化合物濃度に対し、ピーク値をプロットする。
ｅ．４パラメータフィットを用い、曲線をフィットする。
Ｙ＝（Ａ＋（Ｂ／（１±（（ｘ／Ｃ）＾ＡＤ））））
式中、Ｙは、ＰＯＣ＿Ｓ（またはＰＯＣ）であり、
Ｘは、化合物濃度であり、
Ａは、最小値であり（ＥＣ５０ｍｉｎまたはＩＣ５０ｍｉｎ）、
Ｂは、最大値であり（ＥＣ５０ｍａｘまたはＩＣ５０ｍａｘ）、
Ｃは、変曲点であり（ＥＣ５０ＩＰまたはＩＣ５０ＩＰ）、
Ｄは、傾きである（ＥＣ５０ｓｌｏｐｅまたはＩＣ５０ｓｌｏｐｅ）。
特定されたＳ１Ｐ受容体アゴニストおよびＳ１Ｐ受容体アンタゴニストを使用し、限定されないが、感染（例えば、細菌、真菌、原生動物およびウイルスによる感染、特に、ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２によって生じる感染）、疼痛、癌、糖尿病、肥満、食欲不振、過食症、喘息、パーキンソン病、急性心不全、低血圧、高血圧、尿閉、骨粗鬆症、狭心症、心筋梗塞、卒中、潰瘍、喘息、アレルギー、前立腺肥大症、偏頭痛、嘔吐、精神障害および神経障害（不安症、統合失調症、躁鬱病、鬱病、幻覚症状、認知症および重篤な精神遅滞を含む）を含む、種々のヒトの疾患および障害を治療することができる。
疼痛は、実際の組織損傷または組織損傷が起きる可能性を反映する複雑な主観的な感覚と、この感覚に対する情緒的な応答である。急性疼痛は、損傷が起こりつつあること、または実際に損傷が起こっていることを示す生理的な信号である。慢性疼痛は、肉体的（器質的）なものであるか、または精神的なもののいずれかである。慢性疼痛は、自律神経の兆候が関与しているか、自律神経の兆候の後に起こることが多く、鬱病を引き起こすことが多い。
肉体的な疼痛は、侵害受容性であってもよく、炎症性または神経性であってもよい。侵害受容性疼痛は、身体または内臓の疼痛感受性の神経線維が継続して活性化することに伴ったものであると判断される。侵害受容性疼痛は、神経系の機能不全から生じ、末梢神経、ＣＮＳまたはその両方で発生する異常な体性感覚プロセスによって持続すると考えられる。慢性疼痛によって個体は苦痛を強いられ、社会経済的な費用も莫大となる。現時点で存在する疼痛の薬物療法は、効力および安全性の観点から、広範囲に不満が残るものである。
ある実施形態では、本発明のＳ１Ｐ調節剤を免疫修飾剤として使用し、免疫系を抑制し、自己免疫疾患および臓器移植の際に、健康な組織が損傷することを防ぐ。臓器移植（膵臓、膵島、腎臓、心臓および肺の移植）治療の一環として、この化合物を患者に投与することができる。Ｓ１Ｐ調節剤は、単独で投与してもよく、または既知の免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、デソキシメタゾン、シクロホスファミド、コルチゾン、ベタメタゾン、ＦＫ５０６（真菌マクロリド免疫抑制剤）、デサメタゾン、フルニソリド、プレドニゾロン、プレドニゾン、アムシノニド、デソニド、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、アルクロメタゾンおよびメトトレキサート）と組み合わせて投与してもよい。
使用する投薬量は、もちろん、治療対象となる特定の障害、およびさらなる因子（年齢、体重、全身の健康状態、症状の重篤度、治療頻度、治療にさらなる医薬を併用するか否か）によって変わる。この投薬量は、一般的に、１日に数回、好ましくは１日に１〜３回投与される。個々の活性化合物の量は、当業者に既知の通常の手順によって簡単に決定される。
さらに、Ｓ１Ｐは、多くの細胞種の生存因子としても作用する。Ｓ１Ｐ受容体調節剤は、細胞および組織を低酸素状態から守る活性を有すると予想される。ある実施形態によれば、本発明の化合物を投与し、低酸素状態にさらされた細胞および組織（虚血の結果生じた損傷を含む）を治療する。ある実施形態によれば、Ｓ１Ｐ受容体アンタゴニスト活性を示す化合物は、虚血再灌流型の損傷を治療するのに使用することができる。酸素を含む血液を組織にうまく供給することができないことを、虚血と定義する。虚血の影響は、進行性であることが知られており、時間が経過するにつれて、細胞の活力が落ちていき、組織は壊死してしまう。組織への酸素の流れが制限され、完全な虚血が永久的に続くと、細胞は死に、最終的には、動脈血が再び流れたとしても、凝固を誘発する壊死が起こってしまう。
本発明の化合物および他の薬理学的に活性な薬剤を、患者に、同時に、順に、または組み合わせて投与してもよい。本発明の組み合わせを用いる場合、本発明の化合物および他の薬理学的に活性な薬剤は、同じ医薬的に許容される担体中に存在してもよく、そのため、同時に投与してもよいことが理解される。本発明の化合物および他の薬理学的に活性な薬剤は、別個の従来からある経口投薬形態として別個の医薬担体中に存在し、同時に摂取してもよい。用語「組み合わせ」は、上述の化合物を別個の投薬形態で提供し、順に投与する場合も指す。
本発明の化合物を、処置の必要な患者（動物およびヒト）に投与し、最適な医薬効果を与えてもよい。任意の特定用途に使用するのに必要な投薬量は、患者によって変わり、選択した特定の化合物または組成物だけではなく、投与形態、治療する状態の性質、患者の年齢および状態、患者が同時期に摂取している医薬または特別な食事、および当業者が理解できる他の因子によっても変わり、適切な投薬量は、最終的には、主治医の裁量にまかされている。
適切な投薬量は、一般的には、患者の体重１ｋｇあたり、約０．００１〜５０ｍｇ／日であり、１回または複数回の投薬によって投与されてもよい。好ましくは、投薬量は、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日であり、さらに好ましくは、約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。例えば、中枢神経系の障害を治療または予防するには、適切な投薬量は、約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは、約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇ／日であり、特に、約０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日である。上述の化合物を、計画の中で１日に１〜４回投与してもよく、好ましくは、１日に１回または２回投与してもよい。
任意の治療をするのに必要な本発明の化合物の量は、選択する特定の化合物または組成物だけではなく、投与経路、治療する状態の性質および患者の年齢および状態によっても変わり、最終的には、主治医の裁量にまかされていることが理解されるであろう。
本発明の組成物および組み合わせ治療は、種々の医薬賦形剤と組み合わせて投与されてもよく、医薬賦形剤としては、本明細書に記載されるような安定化剤、担体および／またはカプセル化配合物が挙げられる。
本発明の水性組成物は、本発明の化合物を有効量含み、医薬的に許容される担体または水性媒体に溶解しているか、分散している。
「医薬的に許容される、または薬理学的に許容される」は、適切な場合、動物またはヒトに投与されたときに、有害反応、アレルギー反応または他の厄介な反応を引き起こさない分子および組成物を含む。「医薬的に許容される担体」は、任意の溶媒およびあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張性剤および吸収遅延剤などを含む。医薬的に活性な基質のための、このような媒体および薬剤の使用は、当該技術分野ではよく知られている。任意の従来からの媒体または薬剤が、活性成分と適合しない場合を除き、これらの媒体または溶剤を治療組成物で使用することも想定されている。さらに、補助的な活性成分を、組成物に組み込んでもよい。
ヒトへの投与の場合、製剤は、ＦＤＡ局の生物製剤の基準で要求されているように、無菌、発熱性、全般的な安全性および純度の基準を満たしていなければならない。
本発明の組成物および組み合わせ治療は、一般的に、非経口投与用（例えば、静脈注射、筋肉注射、皮下注射、病巣内注射、さらには腹腔内経路用）に配合される。本発明の組成物または活性要素または活性成分を含有する水性組成物の調製は、本開示の観点から、当業者には既知である。典型的には、この組成物は、注射可能なように、溶液または懸濁物、注射前に液体を加えて溶液または懸濁物を調製するのに用いるのに適した固体形態のいずれかで調製することができる。この製剤は、乳化させることもできる。
注射用途に適した医薬形態としては、滅菌水溶液または分散物、ゴマ油、ピーナッツ油または水性プロピレングリコールを含む処方物、および滅菌注射用溶液または分散物をその場で調製するための滅菌粉末の形態が挙げられる。あらゆる場合で、上述の形態は、滅菌でなければならず、シリンジで注入可能な程度まで液体でなければならない。上述の形態は、製造条件および貯蔵条件で安定でなければならず、微生物（例えば、細菌および真菌）の汚染作用から保護されなければならない。
活性化合物を遊離塩基または薬理学的に許容される塩として含む溶液は、水中で界面活性剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）と適切に混合して調製することができる。さらに、分散物は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびこれらの混合物中、および油中で調製することができる。通常の貯蔵条件および使用条件では、上述の製剤には、微生物の成長を抑えるために防腐剤が加えられている。
本発明の治療組成物または薬理組成物は、一般的に、組み合わせ治療の成分を有効量含み、医薬的に許容される媒体に溶解または分散されている。医薬的に許容される媒体または担体としては、任意の溶媒およびあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張性剤および吸収遅延剤などが挙げられる。医薬的に活性な基質のための、このような媒体および薬剤の使用は、当該技術分野ではよく知られている。さらに、補助的な活性成分を、本発明の治療組成物に組み込んでもよい。
医薬組成物または薬理組成物の調製は、本開示の観点から、当業者に既知である。典型的には、上述の組成物は、注射可能な形態（液体溶液または懸濁物のいずれか）、溶液または懸濁物、注射前の液体を作るのに適した固体形態、経口投与用の錠剤または他の固体、徐放性カプセル、または現在使用されている任意の他の形態（例えば、クリーム、ローション、うがい薬、吸入剤など）として調製されてもよい。
滅菌注射用溶液は、必要な量の活性化合物を、上に列挙した種々の他の成分とともに、適切な溶媒に組み込み、必要な場合、滅菌濾過することによって調製される。一般的に、分散物は、種々の滅菌済活性成分を、塩基性分散媒体と、上に列挙した必要な他の成分とを含む滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、すでに滅菌濾過した溶液から、活性成分と任意の所望な追加成分の粉末を得る減圧乾燥技術および凍結乾燥技術である。
筋肉注射用のさらに高濃度の溶液を調製することも想定されている。この場合、溶媒としてＤＭＳＯを使用することが好ましい。なぜなら、ＤＭＳＯは、浸透速度がきわめて速く、上述の活性化合物（複数を含む）または薬剤（複数を含む）を小さな領域に高濃度で送達するからである。
特定の施術領域をきれいにするために、外科医または医師またはヘルスケア分野の労働者によって滅菌配合物（例えば、食塩系洗浄剤）を使用することは、特に有用な場合がある。本発明の治療配合物は、うがい薬の形態で再構築されてもよく、または抗真菌試薬と組み合わせて再構築されてもよい。吸入形態も想定されている。本発明の治療配合物は、局所投与に適した形態（例えば、クリームおよびローション）で調製されてもよい。
このような溶液で使用するのに適した防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、チメロサールなどが挙げられる。適切なバッファとしては、ホウ酸、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム、ホウ酸ナトリウムおよびホウ酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、重リン酸ナトリウムなどが挙げられ、量は、ｐＨ約６〜８、好ましくはｐＨ約７〜７．５を維持するのに十分な量である。適切な等張化剤は、デキストラン４０、デキストラン７０、デキストロース、グリセリン、塩化カリウム、プロピレングリコール、塩化ナトリウムなどがあり、眼用溶液の塩化ナトリウムの量は、０．９±０．２％の範囲である。適切な酸化防止剤および安定化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオウレアなどが挙げられる。適切な湿潤剤および清澄剤としては、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロキサマー２８２およびチロキサポールである。適切な増粘剤としては、デキストラン４０、デキストラン７０、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ラノリン、メチルセルロース、ペトロラタム、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースなどが挙げられる。
配合したら、治療薬を、投薬処方物に適した様式で、薬理学的に有効な量で投与する。処方物は、種々の投薬形態（例えば、上述の注射可能な溶液）で簡単に投与できるが、薬物放出用カプセルなどを使用してもよい。
この観点で、投与する活性成分の量および組成物の容積は、治療対象の宿主動物によって変わる。投与に必要な活性成分の正確な量は、医師の判断によって決定され、個体に特有である。
典型的には、活性成分を分散させるのに必要なだけの最少容積の組成物を使用する。適切な投薬計画も、変わってもよいが、まずは化合物を投与し、結果をモニタリングし、さらに間隔をあけて、投薬量を調節する方法が典型的である。例えば、非経口投与の場合、必要な場合、適切に緩衝化した等張性水溶液を調製し、静脈投与、筋肉投与、皮下投与、さらには腹腔内投与する。ある投薬量を、等張性ＮａＣｌ溶液１ｍＬに溶解し、皮下注入用液または注射用液１０００ｍＬを目的の注入場所で加える（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、１０３５〜１０３８ページおよび１５７０〜１５８０ページを参照）。
特定の実施形態では、活性化合物を経口投与してもよい。消化酵素によるタンパク質分解に耐性があるか、または耐性を付与された薬剤が想定される。このような化合物は、ペプチダーゼおよびリパーゼによる分解を避けるために、化学的に設計された薬剤または化学的に修飾された薬剤、右旋性ペプチド、およびペプチド処方物およびリポソーム処方物を徐放性カプセルに入れることが想定されている。
医薬的に許容される塩としては、酸付加塩が挙げられ、酸付加塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、リン酸、硫酸またはリン酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、メシル酸、マンデル酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ａ−ケトグルタル酸、ａ−グリセロリン酸、グルコース−１−リン酸など）を用いて作成される。遊離カルボキシル基を用いて作成される塩は、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムまたは水酸化鉄）および有機塩基（イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなど）から誘導することもできる。医薬的に許容される塩の他の例としては、四級誘導体および分子内塩（例えば、Ｎ−オキシド）が挙げられる。
さらに、担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）、これらの適切な混合物および植物油を含有する溶媒または分散媒体であってもよい。例えば、コーティング（例えばレシチン）を使用することによって、分散物の場合では必要な粒径を維持することによって、または界面活性剤を使用することによって、適切な流動性を維持してもよい。微生物の作用を予防するには、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの種々の抗菌剤および抗真菌剤を用いることができる。多くの場合に、例えば、糖類または塩化ナトリウムのような等張性薬剤を含むことが好ましい。注射用組成物の吸収時間を延ばすには、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような遅延吸収剤を組成物に使用することができる。
滅菌注射用溶液は、必要量の活性化合物を、上に列挙した種々の他の成分とともに、適切な溶媒に組み込み、必要な場合、滅菌濾過することによって調製される。一般的に、分散物は、種々の滅菌済活性成分を、塩基性分散媒体と、上に列挙した必要な他の成分とを含む滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、すでに滅菌濾過した溶液から、活性成分と任意の所望な追加成分の粉末を得る減圧乾燥技術および凍結乾燥技術である。
直接注射するために、高濃度の溶液を調製することも想定されている。この場合、溶媒としてＤＭＳＯを使用することが好ましい。なぜなら、ＤＭＳＯは、浸透速度がきわめて速く、活性薬剤を小さな領域に高濃度で送達するからである。
配合したら、溶液を投薬処方物に適した様式で、薬理学的に有効な量で投与する。処方物は、種々の投薬形態（例えば、上述の注射可能な溶液）で簡単に投与できるが、薬物放出用カプセルなどを使用してもよい。
水溶液で非経口投与する場合、例えば、この溶液は、必要な場合、適切に緩衝化された液体の希釈物を、十分な量の生理食塩水またはグルコースで最初に等張性にする。この特定の水溶液は、特に、静脈投与、筋肉投与、皮下投与、さらには腹腔内投与に適している。この観点で、使用可能な滅菌水性媒体は、本開示の観点から、当業者にとって既知である。
非経口投与用（例えば、静脈注射用または筋肉注射用）に配合された化合物に加え、他の医薬的に許容される形態としては、例えば、経口投与用の錠剤または他の固体、リポソーム処方物、徐放性カプセル、および現在使用されている任意の他の形態が挙げられる（クリームを含む）。
他の投与態様に適したさらなる処方物としては、坐剤がある。坐剤の場合、従来のバインダーおよび担体としては、例えば、ポリアルキレングリコールまたはトリグリセリドが挙げられ、このような坐剤は、活性成分を０．５％〜１０％、好ましくは、１％〜２％の範囲で含有する混合物から作成してもよい。
経口処方物は、上述のような通常使用する賦形剤を含み、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。上述の組成物を、溶液、懸濁物、錠剤、丸薬、カプセル、持続性放出処方物または粉末の形態にしてもよい。
ある所定の実施形態では、経口医薬組成物は、不活性希釈剤または吸収性の食用担体を含むか、または硬質または軟質のゼラチンシェルカプセルに入っていてもよく、または圧縮して錠剤になっていてもよく、または食事に直接混ぜてもよい。経口投与での治療の場合、活性化合物を、賦形剤に組み込んでもよく、体内摂取可能な錠剤、口腔用タブレット、トローチ剤、カプセル、エリキシル剤、懸濁物、シロップ、ウエハースなどの形態で使用してもよい。このような組成物および製剤は、少なくとも活性成分を０．１％含むべきである。組成物および製剤の割合は、もちろん変わってもよいが、簡便には、約２〜約７５重量％、好ましくは２５〜６０重量％であってもよい。上述の治療に有用な組成物に含まれる活性化合物の量は、適切な投薬量が得られる量である。
さらに、錠剤、トローチ剤、丸薬、カプセルなどは、以下の成分を含有してもよい。バインダー（例えば、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン）、賦形剤（例えば、リン酸二カルシウム）、崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸など）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）および甘味剤（例えば、ショ糖、ラクトースまたはサッカリンを加えてもよい）または香味剤（例えば、ペパーミント、冬緑油またはチェリー香味剤）。投薬単位の形態がカプセルの場合、上述の物質に加え、液体担体を含有してもよい。種々の他の物質は、コーティングとして存在してもよいし、または投薬単位の物理的形態を変える他の状態で存在してもよい。例えば、錠剤、丸薬またはカプセルは、セラック、糖類またはこの両方でコーティングされていてもよい。エリキシル剤のシロップは、活性化合物と、甘味剤としてショ糖と、防腐剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベンと、染料および香味剤（例えば、チェリーフレーバーまたはオレンジフレーバー）とを含有してもよい。
本発明の医薬組成物は、医薬製剤の形態（例えば、固体、半固体または液体の形態）で使用されてもよく、この形態は、本発明の１つ以上の化合物を活性成分として含み、外部、腸または非経口で適用するのに適した有機または無機の担体または賦形剤を含む。活性成分を、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、エマルション、懸濁物および使用に適した任意の他の形態用の通常の非毒性の医薬的に許容される担体と混合してもよい。使用可能な担体は、水、グルコース、ラクトース、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ケラチン、コロイド状シリカ、ジャガイモデンプン、尿素、および製剤製造に使用するのに適した他の担体（固体、半固体または液体の形態）であり、それに加え、補助剤、安定化剤、増粘剤、着色剤および香料を使用してもよい。目的の活性化合物は、疾患のプロセスまたは状態に所望な効果を与えるのに十分な量で、医薬組成物に含まれる。
錠剤のような固体製剤を調製する場合、主要な活性成分を医薬担体、例えば、従来の錠剤化成分（例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、二リン酸カルシウムまたはゴム）および他の医薬的な希釈剤（例えば、水）と混合し、本発明の化合物またはその医薬的に許容される非毒性な塩の均質な混合物を含む固体製剤組成物を作成する。この製剤組成物が均質であるとは、活性成分が組成物全体に均一に分散されており、この組成物を、錠剤、丸薬およびカプセルのような均等な投薬形態に容易に分けることができることを意味する。次いで、この固体製剤組成物を、本発明の化合物を０．１〜約５００ｍｇ含有する、上述の単位投薬形態に分ける。新規組成物の錠剤または丸薬を、コーティングするかまたは配合し、長期間作用するという利点を有する投薬形態を得る。例えば、錠剤または丸薬は、内側投薬成分および外側投薬成分を含んでいてもよく、外側投薬成分が内側投薬成分を包む形になっていてもよい。この２つの成分は、腸溶性の層で分割され、胃での消化に耐え、内側の成分がそのままの状態で十二指腸に到達するように作用するか、または放出を遅らせるように作用してもよい。腸溶性の層またはコーティングには種々の物質が使用可能であり、例えば、多くの高分子酸、および高分子酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースとの混合物が挙げられる。
経口投与用または注射用に本発明の組成物を組み込むことが可能な本発明の液体形態の組成物としては、許容される油（例えば、綿実油、ゴマ油、ココナツ油またはピーナッツ油）を用いるか、または静脈用、エリキシルおよび類似の医薬ビヒクルの場合なら、可溶化剤または乳化剤を用いた水溶液、香料を適切に加えたシロップ、水性懸濁物または油性懸濁物、およびエマルションが挙げられる。水性懸濁物に適した分散剤または懸濁剤としては、合成ゴムおよび天然ゴム、例えば、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンが挙げられる。
吸入用または注入用の組成物としては、医薬的に許容される水性溶媒または有機溶媒または水性溶媒と有機溶媒との混合物の溶液および懸濁物、および粉末が挙げられる。液体組成物または固体組成物は、適切な医薬的に許容される上述の賦形剤を含んでもよい。好ましくは、上述の組成物を、経口投与するか、または局所的または全身的に効果を発揮させるために鼻から呼吸器に投与する。医薬的に許容される溶媒（好ましくは滅菌）に入った組成物を、不活性気体を用いて噴霧してもよい。噴霧された溶液を、噴霧デバイスから呼吸によって直接吸い込むか、または噴霧デバイスを顔用のマスク、テントまたは断続的に加圧する人工呼吸器に接続してもよい。溶液、懸濁物または粉末の組成物を、好ましくは、処方物を適切な様式で送達するデバイスを用い、経口投与または経鼻投与してもよい。
上述の臨床状態および疾患を治療するために、本発明の化合物を、従来の非毒性な医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する単位投薬形態で、経口投与、局所投与するか、吸入スプレーで非経口投与するか、または直腸投与してもよい。非経口という用語は、本明細書で使用する場合、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨注射または注入の技術を含む。
以下の実施例は、本発明を説明するために示されるものであり、本発明の範囲または精神を限定するものではない。
本発明の化合物を、以下のスキームに記載するように調製してもよい。
以下に記載の一般的な手順を用い、化合物を調製した。
（Ａ：Ｒｉｅｋｅ試薬を用いた、Ｃ−Ｃ結合カップリング反応の一般的な手順）
マイクロ波反応管中、Ｒｉｅｋｅ試薬のＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、２．９ｍｍｏｌ）に、５−ブロモベンゾフラン（１．０ｍｍｏｌ）を溶解した。この溶液にＰｄ（ＰｔＢｕ３）２（０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にＮ２気体を３〜５分間流し、マイクロ波を照射し（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ商標 Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応機）、１００℃で３０分間加熱した。反応が終了したら、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、塩水で洗浄し、セライト濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ｓｙｓｔｅｍ）で精製し、純粋な生成物を得た。
（Ｂ：Ｎ−Ｃ結合カップリングの一般的な手順）
５−ブロモベンゾフラン（１．０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．０４５ｍｍｏｌ）およびナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）中で混合した。混合物にＮ２気体を３〜５分間流し、マイクロ波を照射し（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ商標 Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応機）、１２０℃で３０分間加熱した。反応が終了したら、反応混合物をシリカゲルカラムの上に直接のせ、ＩＳＣＯ ｓｙｓｔｅｍ（５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶液）で精製し、純粋な生成物を得た。
（Ｃ：ベンゾフランボロン酸を合成する一般的な調製手順）
ベンゾフラン化合物（１．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．２ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を滴下した。得られた混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、Ｂ（ｉＰｒＯ）３（１．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、１時間攪拌した。反応物を氷浴で冷却し、２Ｎ ＨＣｌまたは飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて反応を停止させ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して所望のベンゾフランボロン酸を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
（Ｄ：ボロン酸とハロゲン化アリールとをカップリングさせる一般的な手順）
ベンゾフランボロン酸（１．１ｍｍｏｌ）、ハロゲン化アリール（１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０５ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）中で混合し、マイクロ波発生装置で照射し、１００℃で２０分間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を除去した。残渣を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した（水層の処理は任意である）。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
（Ｅ：還元的アミノ化の一般的な手順）
アルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、酢酸（１．５ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸またはピペリジン−４−カルボン酸（１．２〜１．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍＬ）中で混合し、室温で１時間攪拌した。シアノホウ化水素ナトリウム（０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２〜３時間攪拌した。減圧下で溶媒を濃縮した後、得られた残渣をＤＭＳＯに溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ逆相Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８（２）カラム、６０×内径２１．２ｍｍ、移動相：Ａ＝０．０５％ ＴＦＡ水溶液；Ｂ＝０．０５％ＴＦＡ−アセトニトリル溶液。流速は１０〜１２ｍＬ／分であった）で精製し、所望の最終生成物を９５％を超える純度で得た。最終生成物は、化合物５９以外はすべてＴＦＡ塩として得られた。あるいは、還元的アミノ化の粗混合物をＭｅＯＨおよび水で微粉化することによって精製することができる。
（化合物１）
（１−（４−（５−フェニルベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３-−カルボン酸）
（１−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−フェニルベンゼン（スキーム１の工程１）：
４−フェニルフェノール（５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（４．５６ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．９４ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中で混合し、還流下で６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＫＯＨ ０．６０ｇを含有する氷に注ぎ、水で１００ｍＬになるまで希釈した。この溶液をＥｔ２Ｏで抽出し（２０ｍＬ×３回）、抽出物を合わせ、１Ｎ ＮａＯＨ溶液、水および塩水で希釈し、乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色油状物７．９７ｇ（９４％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
（５−フェニルベンゾフラン（スキーム１の工程２）
１−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−フェニルベンゼン（３．５２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（２．９５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）をベンゼン（６０ｍＬ）中で混合し、還流下で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＰＰＡでデカンテーションし、シリカゲル栓で濾過し、ヘキサンで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、減圧下で濃縮し、粗ベンゾフラン２．００ｇを得た。
（５−フェニルベンゾフラン−２−イル−２−ボロン酸（スキーム１の工程３））
５−フェニルベンゾフラン（８１６ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ溶液（２．０ｍＬ、２．５Ｍヘキサン溶液）を滴下した。得られた混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、Ｂ（ｉＰｒＯ）３（１．４６ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、１時間攪拌した。２Ｎ ＨＣｌを加えて反応を停止させ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して粗ボロン酸１．２ｇを得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
（４−（５−フェニルベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（スキーム１の工程４））
５−フェニルベンゾフラン−２−イル−２−ボロン酸（５２７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド（３１５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、パラジウムジクロロビス（トリフェニルホスフィン）（６０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．７４ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液にマイクロ波を照射し、１００℃で１２００秒間加熱した。生成した沈殿を濾過し、エタノールですすぎ、所望のベンズアルデヒド２１７ｍｇを得た。
（１−（４−（５−フェニルベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキーム１の工程５））
４−（５−フェニルベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（４９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で混合し、室温で１時間攪拌した。シアノホウ化水素ナトリウム（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を２回に分けて加え、反応混合物を１６時間攪拌した。減圧下で溶媒を濃縮し、黄色固体を得て、これをＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、濾過して黄色溶液を得て、この溶液をＨＰＬＣで精製し、所望の生成物３ｍｇを得た。
（化合物２）
（１−（（４−（５−ブチルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（１−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−ブチルベンゼン）
化合物１の実施例（スキーム１の工程１）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率９０％）。
（５−ブチルベンゾフラン）
化合物１の実施例（スキーム１の工程２）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率９１％）。
（５−ブチルベンゾフラン−２−イル−２−ボロン酸）
化合物１の実施例（スキーム１の工程３）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率６７％）。
（４−（５−ブチルベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド）
化合物１の実施例（スキーム１の工程４）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率７２％）。
（１−（（４−（５−ブチルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
化合物１の実施例（スキーム１の工程５）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率４２％）。
（化合物３）
（１−（４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（１−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−ブトキシベンゼン）
化合物１の実施例（スキーム１の工程１）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率８４％）。
（５−ブトキシベンゾフラン）
化合物１の実施例（スキーム１の工程２）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率８１％）。
（５−フェニルベンゾフラン−２−イル−２−ボロン酸（スキーム１の工程３）
５−ブトキシベンゾフラン（１．０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を滴下した。得られた混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、Ｂ（ｉＰｒＯ）３（１．８０ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、１時間攪拌した。２Ｎ ＨＣｌを加えて反応を停止させ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して粗ボロン酸１．２ｇを得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した（収率９８％）。
（４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（スキーム１の工程４））
５−フェニルベンゾフラン−２−イル−２−ボロン酸（７０２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド（４２７ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、パラジウムジクロロビス（トリフェニルホスフィン）（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液にマイクロ波を照射し、１００℃で１２００秒間加熱した。生成した沈殿を濾過し、エタノールですすぎ、粗生成物６２０ｍｇを得て、カラムクロマトグラフィーによって、所望の化合物３７５ｍｇを得た（４３％）。
（１−（４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキーム１の工程５））
４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−カルボン酸（４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ−ＤＣＭ（３：１、２ｍＬ）中で混合し、室温で１時間攪拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２１１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、黄色固体を得て、この固体をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、濾過して黄色溶液を得て、ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物６ｍｇを得た（収率５％）。
（化合物４）
（１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（１−（４−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンジル）ベンゼン）
化合物１の実施例（スキーム１の工程１）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率８４％）。
（５−ベンジルベンゾフラン）
化合物１の実施例（スキーム１の工程２）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率８９％）。
（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル−２−ボロン酸）
化合物１の実施例（スキーム１の工程３）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率６６％）。
（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド）
化合物１の実施例（スキーム１の工程４）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率７６％）。
（１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
化合物１の実施例（スキーム１の工程５）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率６２％）。
（化合物５）
（１−（（４−（７−ベンジルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（１−（２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンジル）ベンゼン）
化合物１の実施例（スキーム１の工程１）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率９９％）。
（７−ベンジルベンゾフラン）
化合物１の実施例（スキーム１の工程２）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率８４％）。
（７−ベンジルベンゾフラン−２−イル−２−ボロン酸）
化合物１の実施例（スキーム１の工程３）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率６７％）。
（４−（７−ベンジルベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド）
化合物１の実施例（スキーム１の工程４）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率７２％）。
（１−（（４−（７−ベンジルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
化合物１の実施例（スキーム１の工程５）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率８１％）。
（化合物６）
（１−（４−（５−シクロヘキシルベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（５−シクロヘキシルベンゾフラン（スキーム２の工程１））
マイクロ波反応管中、シクロヘキシル亜鉛（ＩＩ）ブロミドのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、１５ｍＬ、７．４０ｍｍｏｌ）に、５−ブロモベンゾフラン（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を溶解した。この溶液にＰｄ（ＰｔＢｕ３）２（６５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。混合物にＮ２気体を３〜５分間流し、マイクロ波を照射し、１００℃で３０分間加熱した。反応が終了したら、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、塩水で洗浄し、セライト濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ｓｙｓｔｅｍ、５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶液）で精製し、所望の生成物０．２１７ｇを得た（収率４３％）。
（５−シクロヘキシルベンゾフラン−２−イルボロン酸（スキーム２の工程２））
５−シクロヘキシルベンゾフラン（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ溶液（３６０μＬ、０．９ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を滴下した。得られた混合物を−７８℃で４０分間攪拌し、Ｂ（ｉＰｒＯ）３（２６０μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、１時間攪拌した。ＴＬＣによって、反応が終了していることを示した。反応物を氷浴で冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えて反応を停止させ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して所望のボロン酸（０．１５６ｇ、収率８５％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
（４−（５−シクロヘキシルベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（スキーム２の工程３））
５−シクロヘキシルベンゾフラン−２−イルボロン酸（７５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド（６２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をエタノール（１１ｍＬ）中で混合し、マイクロ波発生装置で照射し、１００℃で２０分間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を除去した。残渣をＩＳＣＯ ｓｙｓｔｅｍを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（５２ｍｇ、収率４６％）を得た。
（１−（４−（５−シクロヘキシルベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキーム２の工程４））
４−（５−シクロヘキシルベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、酢酸（９μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）中で混合し、室温で１時間攪拌した。シアノホウ化水素ナトリウム（３．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。減圧下で溶媒を濃縮した後、得られた残渣を熱ＭｅＯＨに溶解し、濾過した。濾液および白色固体を熱ＤＭＳＯに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ逆相Ｌｕｎａ ５μ、Ｃ１８（２）カラム、６０×内径２１．２ｍｍ）で精製し、所望の最終生成物（１６ｍｇ、収率４２％）を白色粉末として得た。
（化合物７）
（１−（４−（５−シクロヘキシルベンゾフラン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸）
４−（５−シクロヘキシルベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、酢酸（７μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１、１．６ｍＬ）中で混合し、室温で１時間攪拌した。シアノホウ化水素ナトリウム（２．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。減圧下で溶媒を濃縮した後、得られた残渣をＤＭＳＯに溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ逆相Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８（２）カラム、６０×内径２１．２ｍｍ）で精製し、所望の最終生成物（１５．４ｍｇ、５１％）を得た。
（化合物８）
（１−（（４−（５−ブチルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸）
ピペリジン−４−カルボン酸を用いる以外は、化合物１の実施例（スキーム１の工程５）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率５７％）。
（化合物９）
（１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸）
ピペリジン−４−カルボン酸を用いる以外は、化合物１の実施例（スキーム１の工程５）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した。
（化合物１０）
（１−（（４−（５−イソブチルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキーム２）
（５−イソブチルベンゾフラン（スキーム２の工程１））
マイクロ波反応管中、イソブチル亜鉛（ＩＩ）ブロミドのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、１５ｍＬ、７．４０ｍｍｏｌ）に、５−ブロモベンゾフラン（５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を溶解した。この溶液にＰｄ（ＰｔＢｕ３）２（６５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。混合物にＮ２気体を３〜５分間流し、マイクロ波を照射し、１００℃で３０分間加熱した。反応が終了したら、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、塩水で洗浄し、セライト濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ｓｙｓｔｅｍ、５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶液）で精製し、所望の生成物０．３３１ｇを得た（収率７４％）。
（５−イソブチルベンゾフラン−２−イルボロン酸（スキーム２の工程２））
５−イソブチルベンゾフラン（３３１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ溶液（９１２μＬ、２．２８ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を滴下した。得られた混合物を−７８℃で４０分間攪拌し、Ｂ（ｉＰｒＯ）３（６５８μＬ、２．８５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、１時間攪拌した。ＴＬＣによって、反応が終了していることを示した。反応物を氷浴で冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）を加えて反応を停止させ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して粗ベンゾフランボロン酸（０．７６ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
（４−（５−イソブチルベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（スキーム２の工程３））
５−イソブチルベンゾフラン−２−イルボロン酸（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド（６１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中で混合し、マイクロ波発生装置で照射し、１００℃で２０分間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を除去した。残渣を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した（水層の処理は任意である）。ＩＳＣＯ ｓｙｓｔｅｍを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（５９ｍｇ、収率６５％）。
（１−（（４−（５−イソブチルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキーム２の工程４））
４−（５−イソブチルベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、酢酸（１０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸（１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）中で混合し、室温で１時間攪拌した。シアノホウ化水素ナトリウム（３．４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。減圧下で溶媒を濃縮した後、得られた残渣をＤＭＳＯに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ逆相Ｌｕｎａ ５μ、Ｃ１８（２）カラム、６０×内径２１．２ｍｍ）で精製し、所望の最終生成物（２５．６ｍｇ、収率６５％）を無色膜状物として得た。
（化合物１１）
１−（（４−（５−フェネチルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
化合物６の実施例と同様の様式で、表題化合物を調製した。
（化合物１２）
（１−（４−（５−ピリジン−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（３−（ベンゾフラン−５−イル）ピリジン（Ｓｕｚｕｋｉカップリングを用いる以外は、スキーム２の工程１）
５−ピリジン−３−イルボロン酸（３９０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、５−ブロモベンゾフラン（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、パラジウムジクロロビス（トリフェニルホスフィン）（１１１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．８ｍＬ、６３．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液にマイクロ波を照射し、１００℃で１２００秒間加熱した。溶媒を除去した後、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、濾過し、減圧下で溶媒を濃縮した後に、残渣を得た。この化合物をＩＳＣＯで精製し、表題化合物３１６ｍｇを淡黄色固体として得た。
（５−（ピリジン−３−イル）ベンゾフラン−２−イルボロン酸（スキーム２の工程２））
３−（ベンゾフラン−５−イル）ピリジン（３１０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ溶液（０．７６ｍＬ、２．５Ｍヘキサン溶液）を滴下した。得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、Ｂ（ｉＰｒＯ）３（０．５５ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、１時間攪拌した。ＴＬＣによって、２Ｎ ＨＣｌを加えて反応を停止させ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。５Ｎ ＮａＯＨ（ｐＨ＝約６）で水層を中和し、ＴＨＦ：エーテル（１：１）で３回抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して粗ボロン酸２４１ｍｇを得て、これをさらに精製することなく使用した。
（４−（５−（ピリジン−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（スキーム２の工程３））
化合物６の実施例と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率４４％）。
（１−（４−（５−（ピリジン−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキーム２の工程４）
化合物６の実施例と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率２２％）。
（化合物１３）
（１−（４−（５−イソブチルベンゾフラン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸）
４−（５−イソブチルベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（２２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、酢酸（７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１、１．４ｍＬ）中で混合し、室温で１時間撹拌した。シアノホウ化水素ナトリウム（２．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下で溶媒を濃縮した後、得られた残渣をＤＭＳＯに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ逆相Ｌｕｎａ ５μ、Ｃ１８（２）カラム、６０×内径２１．２ｍｍ）で精製し、所望の最終生成物を得た（１６．９ｍｇ、５５％）。
（化合物１４）
（１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）２−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）２−フルオロベンズアルデヒド）
化合物１の実施例（スキーム１の工程４）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率６７％）。
（１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）２−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
化合物１の実施例（スキーム１の工程５）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率５４％）。
（化合物１５）
（１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド）
化合物１の実施例（スキーム１の工程４）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率６５％）。
（１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
化合物１の実施例（スキーム１の工程５）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率５６％）。
（化合物１６）
（１−（４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸）
４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−カルボン酸（４１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および酢酸（０３０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ−ＤＣＭ（３：１、２ｍＬ）中で混合し、室温で１時間撹拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１３５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、黄色固体を得て、この固体をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、濾過して黄色溶液を得て、ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を得た。
（化合物１７）
（１−（（６−（５−シクロヘキシルベンゾフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
工程３（スキーム２）で６−ブロモ−３−ピリジンカルボキサアルデヒドを用いる以外は化合物６の実施例と同様の様式で、表題化合物を調製した。
（化合物１８）
（１−（４−（５−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキーム２）
工程１（スキーム２）で（６−メチルピリジン−２−イル）亜鉛（ＩＩ）ブロミドを用いる以外は化合物６の実施例と同様の様式で、表題化合物を調製した。
（化合物１９）
（１−（４−（５−フェノキシベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（１−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−４−フェノキシ−ベンゼン）
化合物１の実施例（スキーム１の工程１）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した。
（５−フェノキシ−ベンゾフラン）
化合物１の実施例（スキーム１の工程２）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率６５％）。
（５−フェノキシベンゾフラン−２−イルボロン酸）
化合物１の実施例（スキーム１の工程３）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率７４％）。
（４−（５−フェノキシベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド）
化合物１の実施例（スキーム１の工程４）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率６５％）。
（１−（４−（５−フェノキシベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
化合物１の実施例（スキーム１の工程５）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率７％）。
（化合物２０）
（１−（（４−（５−イソペンチルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（５−イソペンチルベンゾフラン）
化合物６の実施例（スキーム２の工程１）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率７５％）。
（５−イソペンチルベンゾフラン−２−イル−２−ボロン酸）
化合物６の実施例（スキーム２の工程２）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率５３％）。
（４−（５−イソペンチルベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド）
化合物６の実施例（スキーム２の工程３）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率７９％）。
（１−（（４−（５−イソペンチルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
化合物６の実施例（スキーム２の工程４）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率６３％）。
（化合物２１）
（１−（（４−（６−ブトキシベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（１−（２，２−ジエトキシエトキシ）−３−ブトキシベンゼン）
化合物１の実施例（スキーム１の工程１）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率８６％）。
（６−ブトキシベンゾフラン）
化合物１の実施例（スキーム１の工程２）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率８３％）。
（６−ブトキシベンゾフラン−２−イル−２−ボロン酸）
化合物１の実施例（スキーム１の工程３）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率７６％）。
（４−（６−ブトキシベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド）
化合物１の実施例（スキーム１の工程４）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率６２％）。
（１−（（４−（６−ブトキシベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
化合物１の実施例（スキーム１の工程５）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率４６％）。
（化合物２２）
（１−（（２−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−カルボン酸）
（２−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）チアゾール−５−カルボアルデヒド）
２−ブロモチアゾール−５−カルボアルデヒドを用いる以外は、化合物１の実施例（スキーム１の工程４）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率２９％）。
（１−（（２−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
化合物１の実施例（スキーム１の工程５）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率３６％）。
（化合物２３）
（１−（（４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）４−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）４−フルオロベンズアルデヒド）
化合物１の実施例（スキーム１の工程４）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率３６％）。
（１−（（４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）４−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
化合物１の実施例（スキーム１の工程５）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率５１％）。
（化合物２４）
（１−（（４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）−３−メトキシフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）−３−メトキシベンズアルデヒド）
化合物１の実施例（スキーム１の工程４）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率６５％）。
（１−（（４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）−３−メトキシフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸）
化合物１の実施例（スキーム１の工程５）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率３６％）。
（化合物２５）
（１−（（５−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（５−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）チオフェン−２−カルボアルデヒド）
５−ブロモチオフェン−２−カルボアルデヒドを用いる以外は、化合物１の実施例（スキーム１の工程４）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率３２％）。
（１−（（５−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
化合物１の実施例（スキーム１の工程５）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率２７％）。
（化合物２６）
（１−（（６−（５−ブトキシルベンゾフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）ピリジン−３−カルボキサアルデヒド）
６−ブロモ−３−ピリジンカルボキサアルデヒドを用い、工程４（スキーム１）と同じ様式で、表題化合物を調製した（４８％）。
（１−（（６−（５−ブトキシルベンゾフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
上述の一般的な方法の工程５（スキーム１）と同様に、表題化合物を調製した（収率６８％）。
（化合物２７）
（１−（４−（５−シクロヘキシルベンゾフラン−２−イル）３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（５−シクロヘキシルベンゾフラン（スキーム２の工程１））
マイクロ波反応管中、シクロヘキシル亜鉛（ＩＩ）ブロミドのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、１５ｍＬ、７．４０ｍｍｏｌ）に、５−ブロモベンゾフラン（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を溶解した。この溶液にＰｄ（ＰｔＢｕ３）２（６５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。混合物にＮ２気体を３〜５分間流し、マイクロ波を照射し、１００℃で３０分間加熱した。反応が終了したら、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、塩水で洗浄し、セライト濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ｓｙｓｔｅｍ、５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶液）で精製し、所望の生成物０．２１７ｇを得た（収率４３％）。
（５−シクロヘキシルベンゾフラン−２−イルボロン酸（スキーム２の工程２））
５−シクロヘキシルベンゾフラン（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ溶液（３６０μＬ、０．９ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を滴下した。得られた混合物を−７８℃で４０分間攪拌し、Ｂ（ｉＰｒＯ）３（２６０μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、１時間攪拌した。ＴＬＣによって、反応が終了していることを示した。反応物を氷浴で冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えて反応を停止させ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して所望のボロン酸（０．１５６ｇ、収率８５％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
（４−（５−シクロヘキシルベンゾフラン−２−イル）２−フルオロベンズアルデヒド（スキーム２の工程３））
５−シクロヘキシルベンゾフラン−２−イルボロン酸（７５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（４８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をエタノール（１１ｍＬ）中で混合し、マイクロ波発生装置で照射し、１００℃で２０分間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を除去した。残渣を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した（水層の処理は任意である）。ＩＳＣＯ ｓｙｓｔｅｍを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（５１ｍｇ、収率４９％）。
（１−（４−（５−シクロヘキシルベンゾフラン−２−イル）３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキーム２の工程４））
４−（５−シクロヘキシルベンゾフラン−２−イル）３−フルオロベンズアルデヒド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸（１０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）中で混合し、室温で１時間攪拌した。シアノホウ化水素ナトリウム（３．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。減圧下で溶媒を濃縮した後、得られた残渣を熱ＭｅＯＨに溶解し、濾過した。濾液および白色固体を熱ＤＭＳＯに再び溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ逆相Ｌｕｎａ ５μ、Ｃ１８（２）カラム、６０×内径２１．２ｍｍ）で精製し、所望の最終生成物を白色粉末として得た（１２ｍｇ、収率４２％）。
（化合物２８）
（１−（（４−（５−（チオフェン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（５−（チオフェン−２−イル）ベンゾフラン）
チオフェン−２−イルボロン酸を用いる以外は、化合物６の実施例（スキーム２の工程１）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率５５％）。
（５−（チオフェン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル−ボロン酸）
化合物６の実施例（スキーム２の工程２）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率７７％）。
（４−（５−（チオフェン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド）
化合物６の実施例（スキーム２の工程３）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率６１％）。
（１−（（４−（５−（チオフェン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
化合物６の実施例（スキーム２の工程４）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率３１％）。
（化合物２９）
（３−（６−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸）
（２−（３−ブロモフェニル）エタンアミン（スキーム７の工程１））
ＬｉＡｌＨ４（３．０４ｇ、８０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁物を−５℃まで冷却した。濃Ｈ２ＳＯ４（３．９ｇ、４０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を−５℃で１時間撹拌した。３−ブロモ−ベンゼンアセトニトリル（９．８０ｇ、５０ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下し、加え終わったら、反応物を室温まで加温した。反応物を室温で１時間撹拌し、０℃まで再び冷却し、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ １：１混合物（１２．４ｍＬ）を加えて反応を停止させた。Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、次いで、３．６Ｍ ＮａＯＨ溶液（２４．４ｍＬ）を加えた。混合物をセライト濾過し、固体にＥｔ２Ｏを加えて十分に洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た（９．７ｇ、９７％）。粗化合物を次の工程で使用した。
（Ｎ−（３−ブロモフェネチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（スキーム７の工程２））
３−ブロモベンゼンエタンアミン（９．７０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（５．８ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中で混合し、０℃まで冷却した。無水トリフルオロ酢酸（５．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌｅ）を滴下し、反応物を室温まで加温し、２４時間撹拌した。この溶液に水（１２０ｍＬ）を加え、相分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１００ｍＬ×２回）。有機相を合わせ、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で順に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た（１２．３ｇ、８６％）。粗化合物を次の工程で使用した。
（１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンおよび１−（８−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（スキーム７の工程３））
氷酢酸（６８ｍＬ）および濃硫酸（４５ｍＬ）の混合物を、Ｎ−（３−ブロモフェネチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１２．３ｇ、４１．５４ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（２．０ｇ）の混合物に加えた。反応物を室温で２４時間撹拌し、冷水３００ｍＬに注いだ。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬ×３回）。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄し、水で洗浄した（２００ｍＬ×２回）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＩＳＣＯカラム（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物の混合物を得た（９．６ｇ、７５％）。
（６−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（スキーム７の工程４））
５−ベンジルベンゾフラン−２−イルボロン酸（２５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液を、１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンおよび１−（８−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（３０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、トルエンおよび２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３．５ｍＬ）の混合物に加えた。得られた混合物を加熱し、一晩還流させた。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＩＳＣＯカラム（５％から１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、表題化合物を得た（１８９ｍｇ、５６％）。
（ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパノエート（スキーム６の工程５））
６−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（６７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（０．３５ｍＬ）およびアクリル酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にマイクロ波を照射し、３０分間で９０℃まで加熱した。すべての溶媒を蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパノエートの粗生成物をさらに精製することなく、次の工程で使用した。
（３−（６−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸（スキーム７の工程６））
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパノエート（４０ｍｇ、０．０８６ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１μＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。すべての溶媒を蒸発させた。混合物を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（１４ｍｇ、４０％）。
（化合物３０）
（１−（４−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（５−シクロペンチルベンゾフラン）
化合物６の実施例（スキーム２の工程１）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率６７％）。
（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル−２−ボロン酸）
化合物６の実施例（スキーム２の工程２）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率）。
（４−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド）
化合物６の実施例（スキーム２の工程３）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率９５％）。
（１−（４−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキーム２の工程４））
化合物６の実施例（スキーム２の工程４）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率７１％）。
（化合物３１）
（１−（３−フルオロ−４−（５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（１−（ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン（スキーム３の工程１））
５−ブロモベンゾフラン（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１．２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４４ｇ、１５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中で混合した。混合物にＮ２気体を３〜５分間流し、マイクロ波を照射し（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ商標 Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応機）、１２０℃で３０分間加熱した。反応が終了したら、反応混合物をシリカゲルカラムの上に直接のせ、ＩＳＣＯ ｓｙｓｔｅｍ（２％未満のＥｔＯＡを含むヘキサン溶液）で精製し、所望の生成物０．５３９ｇを得た（収率２７％）。
注：表題化合物は非常に揮発性のようであった。溶媒の蒸発は、非常に注意深く行うべきである。
（５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イルボロン酸（スキーム３の工程２））
１−（ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン（１４０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ溶液（３３４μＬ、０．８３ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を滴下した。得られた混合物を−７８℃で４０分間攪拌し、Ｂ（ｉＰｒＯ）３（２４１μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、１時間攪拌した。ＴＬＣによって、反応が終了していることを示した。反応物を氷浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１．５ｍＬ）を加えて反応を停止させ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。水層を分離し、ｐＨが５になるまで中和した。溶液は濁り、これを酢酸エチルで抽出した（３回）。有機抽出物を合わせ、減圧下で濃縮し、所望のボロン酸を褐色固体として得て（０．１６ｇ、収率９４％）、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
（３−フルオロ−４−（５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（スキーム３の工程３））
５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イルボロン酸（５０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド（３７ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）中で混合し、マイクロ波発生装置で照射し、１００℃で２０分間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を除去した。残渣をＩＳＣＯ ｓｙｓｔｅｍを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１５ｍｇ、収率１５％）を得た。
（１−（３−フルオロ−４−（５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（スキーム３の工程４））
３−フルオロ−４−（５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、酢酸（２．５μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸（４．２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２：１、０．９ｍＬ）中で混合し、室温で１時間攪拌した。シアノホウ化水素ナトリウム（１．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。減圧下で溶媒を濃縮した後、得られた残渣をＤＭＳＯに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ逆相Ｌｕｎａ ５μ、Ｃ１８（２）カラム、６０×内径２１．２ｍｍ、移動相：Ａ＝０．０５％ ＴＦＡ水溶液；Ｂ＝０．０５％ＴＦＡ−アセトニトリル溶液。流速は１２ｍＬ／分であった。勾配は、２５分間でＢ２％からＢ５２％であった）で精製し、所望の最終生成物（二トリフルオロ酢酸塩）を白色粉末として得た（１０．３ｍｇ、収率７０％）。
（化合物３２）
（１−（（６−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（６−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）ニコチンアルデヒド）
６−ブロモ−３−ピリジンカルボキサアルデヒドを用いる以外は、化合物１の実施例（スキーム１の工程４）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率５３％）。
（１−（（６−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
化合物１の実施例（スキーム１の工程５）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率３３％）。
（化合物３３）
（１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−メトキシフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−メトキシベンズアルデヒド）
化合物１の実施例（スキーム１の工程４）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率６０％）。
（１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−メトキシフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
化合物１の実施例（スキーム１の工程５）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率５０％）。
（化合物３４）
（１−（４−（５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（４−（５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（スキーム３の工程３））
５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イルボロン酸（９０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド（６２ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１２．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をエタノール（９ｍＬ）中で混合し、マイクロ波発生装置で照射し、１００℃で２０分間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を除去した。残渣をＩＳＣＯ ｓｙｓｔｅｍを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（３１ｍｇ、収率２８％）を得た。
（１−（４−（５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキーム３の工程４）
４−（５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（３１ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、酢酸（９μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸（１２．３ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２：１、１．５ｍＬ）中で混合し、室温で１時間攪拌した。シアノホウ化水素ナトリウム（３．２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。減圧下で溶媒を濃縮した後、得られた残渣をＤＭＳＯに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ逆相Ｌｕｎａ ５μ、Ｃ１８（２）カラム、６０×内径２１．２ｍｍ、移動相：Ａ＝０．０５％ ＴＦＡ水溶液；Ｂ＝０．０５％ＴＦＡ−アセトニトリル溶液）で精製し、所望の最終生成物（二トリフルオロ酢酸塩）を白色粉末として得た（２９．１ｍｇ、収率５７％）。
（化合物３５）
（６−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−２−（２−カルボキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリニウム ２，２，２−トリフルオロアセテート（スキーム７の工程６）
化合物２９の精製中に、逆相分取ＨＰＬＣによって表題化合物を単離した。
（化合物３６）
（１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−クロロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（４−（エトキシカルボニル）−２−クロロフェニルトリフルオロメタンスルホネート）
３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸エチル（５．０２ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．２ｍＬ、２７，５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３１ｍＬ）溶液に、−１０℃でトリフルオロ無水酢酸（４．６μＬ、２７．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−１０℃で１時間撹拌し、室温まで加温し、さらに２時間撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏを加えて反応を停止させ、得られた二相混合物を１５分間撹拌した。層分離させ、有機層を０．２Ｎ ＨＣｌ、水および塩水で洗浄した。最終的に得られた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、白色固体６．８ｇを得た。この固体は、トリフラートおよび残ったフェノールの混合物を含有していた。この混合物をＤＣＭに再び溶解し、シリカゲル栓を通し、純粋なトリフラート３．８ｇ（４５％）と、出発物質を含む不純物含有生成物３ｇとを得た。
（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−クロロ安息香酸エチル（スキーム５の工程２））
化合物４０の実施例（スキーム５の工程２）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率９４％）。
（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−クロロフェニル）メタノール（スキーム５の工程３））
化合物４０の実施例（スキーム５の工程３）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（一級アルコールとアルデヒド１：１混合物６６ｍｇ、さらに精製することなく使用した）。
（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−クロロベンズアルデヒド（スキーム５の工程４））
化合物４０の実施例（スキーム５の工程４）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（２工程で６３％）。
（１−（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−クロロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキーム５の工程５））
化合物４０の実施例（スキーム５の工程５）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率４２％）。
（化合物３７）
（３−（６−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸）
（ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパノエート（スキーム８の工程１））
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール臭化水素酸塩（３４５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、アクリル酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．４４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．６ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）ＭｅＯＨ溶液にマイクロ波を照射し、９０℃で１８００秒間加熱した。溶媒を除去して残渣を得て、残渣をＩＳＣＯカラム（２％から５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、表題化合物を得た（３３２ｍｇ、８０％）。
（ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパノエート（スキーム８の工程２））
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパノエート（１１１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、０℃で無水トリフルオロスルホン酸（８７μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、ＩＳＣＯカラム（２％から５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、表題化合物を得た（９３ｍｇ、５７％）。
（ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパノエート（スキーム８の工程３））
５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イルボロン酸（７８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパノエート（９３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）中で混合し、これにマイクロ波発生装置で照射し、１００℃で２０分間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を除去した。残渣をＩＳＣＯ ｓｙｓｔｅｍを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（３４ｍｇ、収率３４％）。
（３−（６−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸（スキーム８の工程４））
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパノエート（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を撹拌し、これにＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。減圧下で、溶媒および過剰量のＴＦＡを除去し、黄色油状物を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１：４）の混合物ですすぎ、エーテルですすいだ。減圧下で溶媒を除去し、表題化合物を得た（１９ｍｇ、９０％）。
（化合物３８）
（１−（４−（５−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（５−ヒドロキシベンゾフラン（スキーム４の工程１））
５−メチルベンゾフラン（０．５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）溶液を氷冷し、三臭化ホウ素（３．４ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ、１Ｍ ＤＣＭ溶液）を加えた。淡褐色溶液を０℃で１時間撹拌し、さらに１当量の三臭化ホウ素（３．４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって、反応が終了していることを示した。混合物を氷に注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨを７に調節した。水層をＤＣＭで抽出した（２回）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた淡褐色固体は、満足のいく純度であったので、さらに精製することなく次の工程で使用した。０．３６ｇ（収率７９．６％）。
（５−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン（スキーム４の工程２））
５−ヒドロキシベンゾフラン（２００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５４７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびシクロペンチル−メタノール（２０３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３ｍＬ溶液に、ＤＥＡＤ（３６２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、０〜５％のＡｃＯＥｔ−ヘキサン溶液を用いたＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーで精製した。表題化合物を白色固体として得た（０．２０８ｇ、収率６５％）。
（５−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン−２−イルボロン酸（スキーム１の工程３）
化合物１の実施例（スキーム１の工程３）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率９４．７％）。
（４−（５−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド（スキーム１の工程４））
化合物１の実施例（スキーム１の工程４）と同様に、上述の一般的な方法Ｄで表題化合物を調製した（収率５３％）。
（１−（４−（５−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキーム１の工程５））
化合物１の実施例（スキーム１の工程５）と同様に、上述の一般的な方法Ｅで表題化合物を調製した（収率７９％）。
（化合物３９）
（１−（４−（５−シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（４−（５−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（スキーム１の工程４））
化合物１の実施例（スキーム１の工程４）と同様に、上述の一般的な方法Ｄで表題化合物を調製した（収率３３％）。
（１−（４−（５−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキーム１の工程５））
化合物１の実施例（スキーム１の工程５）と同様に、上述の一般的な方法Ｅで表題化合物を調製した（収率７６％）。
（化合物４０）
（１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−シアノフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（４−（エトキシカルボニル）２−シアノフェニルトリフルオロメタンスルホネート）
化合物３６の実施例と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率９２％）。
（エチル−４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−シアノベンゾエート（スキーム１、工程４）
化合物１の実施例（スキーム１の工程４）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率２６％）。
（２−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（スキーム５、工程３））
エチル−４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−シアノベンゾエート（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ホウ化水素ナトリウム（０．０１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および塩化カルシウム（０．０１５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のエタノール（２．５ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ、２回）。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。収率７５％。
（２−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−５−ホルミルベンゾニトリル（スキーム５、工程４））
２−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（０．０３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ４Ａ（０．２ｇ）、ＴＰＡＰ（０．００１６ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）およびＮ−モルホリノオキシド（０．０２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに懸濁させ、１時間撹拌し、セライト濾過し、表題化合物を収率９３％で得た（スキーム５、工程４）。
（１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−シアノフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキーム１、工程５））
化合物１の実施例（スキーム１の工程５）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率２８％）。
（化合物４１）
（１−（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸）
スキーム１の工程５に記載した還元的アミノ化手順にしたがって、表題化合物をラセミ体混合物として調製した（収率６０％）。
（化合物４２）
（１−（４−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（４−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド（スキーム２の工程３））
５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イルボロン酸（２７６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド（１６２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、パラジウムジクロロビス（トリフェニルホスフィン）（５６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液にマイクロ波を照射し、１００℃で２０分間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を除去した。残渣をＩＳＣＯ ｓｙｓｔｅｍを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（３４ｍｇ、収率３４％）を得た。
（１−（４−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキーム１の工程５））
化合物１の実施例（スキーム１の工程５）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（２０ｍｇ、収率１８％）。
（化合物４３）
（１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−メチルフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−メチル安息香酸メチル（スキーム５の工程２））
化合物４０の実施例（スキーム５の工程２）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率５２％）。
（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−メチルフェニル）メタノール（スキーム５の工程３））
化合物４０の実施例（スキーム５の工程３）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率８６％）。
（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−メチルベンズアルデヒド（スキーム５の工程４））
化合物４０の実施例（スキーム５の工程４）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率９０％）。
（１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−メチルフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキーム１の工程５））
化合物１の実施例（スキーム１の工程５）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率６２％）。
（化合物４４）
（３−（６−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸）
（ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパノエート（スキーム８の工程３））
化合物３７の実施例（スキーム８の工程３）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（５７ｍｇ、収率５０％）。
（３−（６−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸（スキーム８の工程４））
化合物３７の実施例（スキーム８の工程４）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（２５ｍｇ、収率７５％）。
（化合物４５）
（３−（５−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−プロパン酸）
スキーム１の工程５に記載した還元的アミノ化手順にしたがって、表題化合物を調製した（収率６０％）。
（化合物４６）
（３−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチルアミノ）−３−メチルブタン酸）
アゼチジン−３−カルボン酸の代わりに３−アミノ−３−メチルブタン酸を用い、化合物１の実施例（スキーム１の工程５）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率４６％）。
（化合物４７）
（１−（（４−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）−３−メトキシフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（４−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）−３−メトキシベンズアルデヒド）
化合物１の実施例（スキーム１の工程４）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率５６％）。
化合物１の実施例（スキーム１の工程５）と同様に、還元的アミノ化について上述した一般的な方法で表題化合物を調製した（収率７１％）。
（化合物４８）
（１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド）
化合物１の実施例（スキーム１の工程４）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率６６％）。
（１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
化合物１の実施例（スキーム１の工程５）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率６２％）。
（化合物４９）
（１−（４−（５−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（５−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン（スキーム４の工程２））
化合物３８の実施例（スキーム４の工程２）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率４９％）。
（５−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン−２−イルボロン酸（スキーム１の工程３））
化合物１の実施例（スキーム１の工程３）と同様に、上述の一般的な方法Ｃで表題化合物を調製した（収率９８％）。
（４−（５−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロべンズアルデヒド（スキーム１の工程４））
化合物１の実施例（スキーム１の工程４）と同様に、上述の一般的な方法Ｄで表題化合物を調製した（収率５０％）。
（１−（４−（５−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
化合物１の実施例（スキーム１の工程５）と同様に、上述の一般的な方法Ｅで表題化合物を調製した（収率６８％）。
（化合物５０）
（１−（（４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）−３−クロロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（２−クロロ−４−ホルミルフェニルトリフルオロメタンスルホネート）
３−クロロ−ヒドロキシ安息香酸エチルの代わりに３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを用い、化合物３６の実施例と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率９２％）。
（４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）−３−クロロベンズアルデヒド）
化合物１の実施例（スキーム１の工程４）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率７２％）。
（１−（（４−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）−３−クロロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
化合物１の実施例（スキーム１の工程５）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率６６％）。
（化合物５１）
（１−（（３−クロロ−４−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（３−クロロ−４−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）安息香酸エチル）
化合物４０の実施例（スキーム５の工程２）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率７３％）。
（（３−クロロ−４−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メタノール）
化合物４０の実施例（スキーム５の工程３）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（一級アルコールとアルデヒド１：１混合物１４２ｍｇ、さらに精製することなく使用した）。
（３−クロロ−４−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド）
化合物４０の実施例（スキーム５の工程４）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（２工程で６１％）。
（１−（（３−クロロ−４−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
化合物４０の実施例（スキーム５の工程５）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率６０％）。
（化合物５２）
（３−（Ｎ−（（４−（５−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロパン酸）
３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロパン酸を用いる以外は、化合物１の実施例（スキーム１の工程５）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率１３％）。
（化合物５３）
（１−（（３−フルオロ−４−（５−モルホリノベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（４−（ベンゾフラン−５−イル）モルホリン）
化合物３１の実施例（スキーム３の工程１）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率５２％）。
（５−モルホリノベンゾフラン−２−イル−２−ボロン酸）
化合物３１の実施例（スキーム３の工程２）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率７２％）。
（３−フルオロ−４−（５−モルホリノベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド）
化合物３１の実施例（スキーム３の工程３）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率５２％）。
（１−（（３−フルオロ−４−（５−モルホリノベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
化合物１の実施例（スキーム１の工程５）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率２８％）。
（化合物５４）
（４−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）モルホリン−２−カルボン酸）
アゼチジン−３−カルボン酸の代わりにモルホリン−２−カルボン酸を用い、化合物１の実施例（スキーム１の工程５）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率５７％）。
（化合物５５）
（４−（（４−（５−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）モルホリン−２−カルボン酸）
アゼチジン−３−カルボン酸の代わりにモルホリン−２−カルボン酸を用い、化合物１の実施例（スキーム１の工程５）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率５７％）。
（化合物５６）
（１−（５−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアゼチジン−３−カルボン酸）
スキーム１の工程５に記載した還元的アミノ化手順にしたがって、表題化合物を調製した（収率６９％）。
（化合物５７）
（３−（６−（５−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸）
（ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−（５−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパノエート（スキーム８の工程３））
化合物３７の実施例（スキーム８の工程３）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（７３ｍｇ、収率４０％）。
（３−（６−（５−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸（スキーム８の工程４））
化合物３７の実施例（スキーム８の工程４）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（１９ｍｇ、収率７２％）。
（化合物５８）
（３−（４−（５−シクロペンチルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジルアミノ）プロパン酸（スキーム１の工程５））
化合物１の実施例（スキーム１の工程５）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（４．１ｍｇ、収率４．６％）。
（化合物５９）
（３−（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェノキシ）プロパン−１，２−ジオール）
（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェノール（スキーム１の工程４））
４−ブロモ−３−フルオロフェノールを用い、化合物１の実施例（スキーム１の工程４）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した。この化合物をさらに精製することなく、次の工程で使用した。
（３−（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェノキシ）プロパン−１，２−ジオール（スキーム９の工程２））
４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェノール（２２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロパン−１，２−ジオール（４８ｍｇ、０３１ｍｍｏｌ）および２Ｎ ＮａＯＨ（２００μＬ）をｉ−ＰｒＯＨ（１ｍＬ）中で混合し、９０℃で一晩加熱した。減圧下で溶媒を濃縮した後、得られた残渣をＤＭＳＯに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ逆相Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８（２）カラム、６０×内径２１．２ｍｍ、移動相：Ａ＝０．０５％ ＴＦＡ水溶液；Ｂ＝０．０５％ＴＦＡ−アセトニトリル溶液）で精製し、所望の最終生成物を白色粉末として得た（４．４ｍｇ、収率１６％）。
（化合物６０）
（１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（４−（４−（２，２−ジエトキシエトキシ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン）
化合物１の実施例（スキーム１の工程１）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率７０％）。
（４−（ベンゾフラン−５−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン）
化合物１の実施例（スキーム１の工程２）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率２０％）。
（５−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ベンゾフラン−２−イル−２−ボロン酸）
化合物１の実施例（スキーム１の工程３）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率８４％）。
（３−フルオロ−４−（５−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド）
化合物１の実施例（スキーム１の工程４）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率６２％）。
（１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
化合物１の実施例（スキーム１の工程５）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した（収率７０％）。
（化合物６１）
（１−（３−フルオロ−４−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（４−（ベンゾフラン−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（スキーム６の工程１））
Ｍｇ（５５０ｍｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁物に、窒素雰囲気下、５−ブロモベンゾフラン（３．９ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ヨウ素の結晶を加え、内容物を３時間還流させた。次いで、反応物を周囲温度に維持し、次いで、−４０℃まで冷却した。ピラン−４−オン（３．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を室温に戻した。反応混合物に１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えて反応を停止させ、エーテル（３０ｍＬ）で希釈した。水で洗浄し（１５ｍＬ×２回）、有機抽出物を合わせ、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮し、粗カルビノールを無色油状物として得た。５％ ＥｔＯＡｏ−ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を白色固体として得た（４１％）。
（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾフラン（スキーム６の工程２））
４−（ベンゾフラン−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１０９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃でトリエチルシラン（１７５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＦＡ（５７０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分間撹拌した後、冷却浴をはずし、反応混合物を室温まで戻した。室温でさらに６時間撹拌し、砕いた氷を入れた水（１０ｍＬ）に注いだ。ＤＣＭで抽出し（１０ｍＬ×３回）、有機層を合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗化合物を、５％ ＥｔＯＡｏ−ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た（８８％）。
（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−ベンゾフラン−２−イル−２−ボロン酸（スキーム１の工程３））
スキーム１の工程３に記載した方法と同様の様式で、表題化合物を調製した（８６％）。
（３−フルオロ−４−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−ベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（スキーム１の工程４）
スキーム１の工程４に記載した方法と同様の様式で、表題化合物を調製した（６８％）。
（１−（３−フルオロ−４−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキーム１の工程５））
スキーム１の工程５に記載した還元的アミノ化手順にしたがって、表題化合物を調製した（収率７３％）。
以下の実施例は、本発明を説明するために示されるものであり、本発明の範囲または精神を限定するものではない。
本発明の化合物を、以下のスキームに記載するように調製してもよい。
以下に記載する一般的な手順を用いて、化合物を調製した。
（化合物６２）
（３Ｒ）−１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−３−カルボン酸）
スキーム１および一般的な手順Ｅにしたがって合成し、（３Ｒ｝−１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−３−カルボン酸を得た。
（化合物６３）
（（３Ｓ）−１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−３−カルボン酸）
スキーム１および一般的な手順Ｅにしたがって合成し、（３Ｓ）−１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−３−カルボン酸を得た。
（化合物６４）
（１−（３−フルオロ−４−（５−フェニルチオ）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（４−（２，２−ジエトキシエトキシ）フェニル）（フェニル）スルファン（スキームＡ−４の工程２））
４−（フェニルチオ）フェノール（４．７ｇ、２３ｍｍｏｌ）、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（４．３ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．８２ｇ、２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中で混合し、還流下で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷に注ぎ、水で１００ｍＬになるまで希釈した。溶液をＥｔ２Ｏで抽出し（２０ｍＬ×３回）、抽出物を合わせ、１Ｎ ＮａＯＨ溶液、水および塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して黄色油状物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
（５−（フェニルチオ）ベンゾフラン（スキームＡ−４の工程３））
（４−（２，２−ジエトキシエトキシ）フェニル）（フェニル）スルファン（２．７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（２．７ｇ、２７ｍｍｏｌ）をベンゼン（７０ｍＬ）中で混合し、還流下で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＰＰＡでデカンテーションし、シリカゲル栓で濾過し、ヘキサンで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、減圧下で濃縮し、ベンゾフラン１．７ｇ（８９％）を得た。
（５−（フェニルチオ）ベンゾフラン−２−イルボロン酸（スキームＡ−４の工程４））
５−（フェニルチオ）ベンゾフラン（０．７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ溶液（１．５ｍＬ、２．５Ｍヘキサン溶液）を滴下した。得られた混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、Ｂ（ｉＰｒＯ）３（１．１ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、１時間攪拌した。２Ｎ ＨＣｌを加えて反応を停止させ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して粗ボロン酸０．８１ｇを得て、これをさらに精製することなく使用した。
（３−フルオロ−４−（５−（フェニルチオ）ベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（スキームＡ−４の工程５））
５−（フェニルチオ）ベンゾフラン−２−イルボロン酸（６１０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド（３８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、パラジウムジクロロビス（トリフェニルホスフィン）（６６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液にマイクロ波を照射し、１１０℃で１２００秒間加熱した。粗反応混合物をクロマトグラフィー（９／１ ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、所望のベンズアルデヒドを得た。
（１−（３−フルオロ−４−（５−フェニルチオ）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキームＡ−４の工程６））
３−フルオロ−４−（５−（フェニルチオ）ベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（３５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合し、室温で１時間撹拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を２回に分けて加え、反応混合物を１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を濃縮して黄色固体を得て、これをＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、濾過し、黄色溶液を得て、これをＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を得た。
（化合物６５）
（１−（３−フルオロ−４−（５−フェニルスルフィニル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキームＡ−４の工程７）
１−（３−フルオロ−４−（５−フェニルチオ）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびｍ−クロロ過安息香酸（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（９ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で混合し、−２０℃で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を濃縮して白色固体を得て、これをＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、濾過し、黄色溶液を得て、これをＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を得た。
（化合物６６）
（１−（４−（５−（シクロプロピルメトキシメチル）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロ−ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（５−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）ベンゾフラン（スキームＡ−３−ａの工程１））
ベンゾフラン−５−イルメタノール（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．２５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で混合し、０℃で３０分間撹拌した。シクロプロピルメチルブロミド（０．９７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温までゆっくりと加温し、一晩撹拌した。反応混合物を水で１００ｍＬになるまで希釈した。溶液をＥｔ２Ｏで抽出し（２０ｍＬ×３回）、抽出物を合わせ、１Ｎ ＮａＯＨ溶液、水および塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカ（ヘキサン／酢酸エチル ４／１）で精製した後、所望の生成物を得た。
（５−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）ベンゾフラン−２−イルボロン酸（スキームＡ−３−ａの工程２）
化合物Ａの実施例（工程３）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製し、さらに精製することなく次の工程で使用した。
（４−（５−（シクロプロピルメトキシ）メチル）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド（スキームＡ−３−ａの工程３））
化合物Ａの実施例（工程４）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した。
（１−（４−（５−（シクロプロピルメトキシ）メチル）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロ−ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキームＡ−３−ａの工程４））
化合物Ａの実施例（工程５）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した。化合物を微粉化することによって、遊離塩基として単離した。
（化合物６７）
（１−（４−（５−シクロブトキシメチル）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロ−ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（５−（シクロブトキシメチル）ベンゾフラン（スキームＡ−３−ｂの工程１））
シクロブタノール（１．０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で混合し、０℃で３０分間撹拌した。５−（ブロモメチル）ベンゾフラン（２．９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温までゆっくりと加温し、一晩撹拌した。反応混合物を水で１００ｍＬになるまで希釈した。この溶液をＥｔ２Ｏで抽出し（２０ｍＬ×３回）、抽出物を合わせ、１Ｎ ＮａＯＨ溶液、水および塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカ（ヘキサン／酢酸エチル ４／１）で精製した後、所望の生成物を得た。
（５−（シクロブトキシメチル）ベンゾフラン−２−イルボロン酸（スキームＡ−３−ｂの工程２））
化合物Ａの実施例（工程３）と同様に、上述の一般的な方法Ｃで表題化合物を調製し、さらに精製することなく次の工程で使用した。
（４−（５−（シクロブトキシメチル）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド（スキームＡ−３−ｂの工程３））
化合物Ａの実施例（工程４）と同様に、上述の一般的な方法Ｄで表題化合物を調製し、さらに精製することなく次の工程で使用した（２工程で収率６７％）。
（１−（４−（５−（シクロブトキシメチル｝ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロ−ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキームＡ−３−ｂの工程４））
化合物Ａの実施例（工程５）と同様に、上述の一般的な方法Ｅで表題化合物を調製した。［ｈＳ１ＰＩ ＥＣ５０＝２５ｎＭ］。微粉化することによって、生成物を遊離塩基として単離した。
（化合物６８）
（１−（４−（ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロ−ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（４−（ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド（スキームＡ−１の工程４））
化合物Ａの実施例（工程４）と同様に、上述の一般的な方法Ｄで表題化合物を調製した（収率４２％）。
（１−（４−（ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロ−ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキームＡ−１の工程５））
化合物Ａの実施例（工程５）と同様に、上述の一般的な方法Ｅで表題化合物を調製した。生成物［ｈＳ１Ｐ１ ＥＣ５０＝７０６ｎＭ１］を、微粉化することによって遊離塩基として単離した。
（化合物６９）
（１−（３−フルオロ−４−（５−（フェノキシメチル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（５−（フェノキシメチル）ベンゾフラン（スキームＡ−３−ｂの工程１））
化合物５の実施例（工程１）と同様に、表題化合物を調製した。
（５−（フェノキシメチル）ベンゾフラン−２−イルボロン酸（スキームＡ−３−ｂの工程２））
化合物Ａの実施例（工程３）と同様に、上述の一般的な方法Ｃで表題化合物を調製し、さらに精製することなく次の工程で使用した。
（３−フルオロ−４−（５−（フェノキシメチル）ベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（スキームＡ−３−ｂの工程３））
化合物Ａの実施例（工程４）と同様に、上述の一般的な方法Ｄで表題化合物を調製した。
（１−（３−フルオロ−４−（５−（フェノキシメチル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキームＡ−３−ｂの工程４））
化合物Ａの実施例（工程５）と同様に、上述の一般的な方法で表題化合物を調製した。化合物［ｈＳ１Ｐ１ ＥＣ５０＝８７ｎＭ］を微粉化することによって、遊離塩基として単離した。
（化合物７０）
（１−（４−（５−（シクロヘキシルメチル）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロ−ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（５−（シクロヘキシルオキシメチル）ベンゾフラン（スキームＡ−３−ｂの工程１））
化合物５の実施例（工程１）と同様に、表題化合物を調製した。
（５−（シクロヘキシルオキシメチル）ベンゾフラン−２−イルボロン酸（スキームＡ−３−ｂの工程２））
化合物Ａの実施例（工程３）と同様に、上述の一般的な方法Ｃで表題化合物を調製し、粗物質として次の工程で使用した。
（４−（５−（シクロヘキシルオキシメチル）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド（スキームＡ−３−ｂの工程３））
化合物Ａの実施例（工程４）と同様に、上述の一般的な方法Ｄで表題化合物を調製した。
（１−（４−（５−（シクロヘキシルオキシメチル）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロ−ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキームＡ−３−ｂの工程４））
化合物Ａの実施例（工程５）と同様に、上述の一般的な方法Ｅで表題化合物を調製した。生成物［ｈＳ１Ｐ１ ＥＣ５０＝９１ｎＭ］を微粉化することによって、遊離塩基として単離した。
（化合物７１）
（１−（４−（５−シクロペンチルオキシメチル）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロ−ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（５−（シクロペンチルオキシメチル）ベンゾフラン（スキームＡ−３−ｂの工程１））
化合物５の実施例（工程１）と同様に、表題化合物を調製した。
（５−（シクロペンチルオキシメチル）ベンゾフラン−２−イルボロン酸（スキームＢ−３−ｂの工程２））
化合物Ａの実施例（工程３）と同様に、上述の一般的な方法Ｃで表題化合物を調製し、さらに精製することなく次の工程で使用した。
（４−（５−（シクロペンチルオキシメチル）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド（スキームＡ−３−ｂの工程３））
化合物Ａの実施例（工程４）と同様に、上述の一般的な方法Ｄで表題化合物を調製した。
（１−（４−（５−（シクロペンチルオキシメチル）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロ−ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキームＡ−３の工程４））
化合物Ａの実施例（工程５）と同様に、上述の一般的な方法Ｅで表題化合物を調製した。
（化合物７２）
（１−（３−フルオロ−４−（５−フェニルスルホニル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（３−フルオロ−４−（５−フェニルスルホニル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メタノール（スキームＡ−５の工程１））
１−（３−フルオロ−４−（５−フェニルチオ）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびｍ−クロロ過安息香酸（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で混合し、−２０℃で１時間撹拌し、ゆっくりと室温まで加温した。減圧下で溶媒を除去して白色固体を得て、これをクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン ９／１）で精製し、所望の生成物を得た。
（３−フルオロ−４−（５−フェニルスルホニル）ベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（スキームＡ−５の工程２））
（３−フルオロ−４−（５−フェニルスルホニル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メタノール（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ４Ａ（０．２５ｇ）、ＴＰＡＰ（０．００２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＮ−モルホリノオキシド（０．０２９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに懸濁させ、１時間撹拌し、セライト濾過し、表題化合物を得た。
（１−（３−フルオロ−４−（５−フェニルスルホニル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキームＡ−５の工程３））
３−フルオロ−４−（５−（フェニルチオ）ベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（４９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で混合し、室温で１時間撹拌した。シアノホウ化水素ナトリウム（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を２回に分けて加え、反応混合物を１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を濃縮して黄色固体を得て、これをＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、濾過して黄色溶液を得て、これをＨＰＬＣで精製し、所望の生成物１１．５ｍｇ（２２％）を得た。
（化合物７３）
（１−（３−フルオロ−４−（５−（４−フルオロベンジル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（５−（４−フルオロベンジル）ベンゾフラン）
化合物Ｂの実施例（スキームＡ−２の工程１）と同様に、上述の一般的な方法Ａで表題化合物を調製した（収率８５％）。
（５−（４−フルオロベンジル）ベンゾフラン−２−イルボロン酸）
化合物Ｂの実施例（スキームＡ−２の工程２）と同様に、上述の一般的な方法Ｃで表題化合物を調製した（収率６４％）。
（３−フルオロ−４−（５−（４−フルオロベンジル）ベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド）
化合物Ｂの実施例（スキームＡ−２の工程３）と同様に、上述の一般的な方法Ｄで表題化合物を調製した。
（１−（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−クロロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
化合物Ｂの実施例（スキームＡ−２の工程４）と同様に、上述の一般的な方法Ｅで表題化合物を調製した。
（化合物７４）
（１−（４−（５−（シクロヘキシルメチル）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（５−（シクロヘキシルメチル）ベンゾフラン）
化合物Ｂの実施例（スキームＡ−２の工程１）と同様に、上述の一般的な方法Ａで表題化合物を調製した。
（５−（４−フルオロベンジル）ベンゾフラン−２−イルボロン酸）
化合物Ｂの実施例（スキームＡ−２の工程２）と同様に、上述の一般的な方法Ｃで表題化合物を調製した。
（３−フルオロ−４−（５−（４−フルオロベンジル）ベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド）
化合物Ｂの実施例（スキームＡ−２の工程３）と同様に、上述の一般的な方法Ｄで表題化合物を調製した。
（１−（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−クロロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
化合物Ｂの実施例（スキームＡ−２の工程４）と同様に、上述の一般的な方法Ｅで表題化合物を調製した。
（化合物７５）
（１−（３−フルオロ−４−（５−（２−フルオロベンジル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（５−（２−フルオロベンジル）ベンゾフラン）
化合物Ｂの実施例（スキームＡ−２の工程１）と同様に、上述の一般的な方法Ａで表題化合物を調製した。
（５−（２−フルオロベンジル）ベンゾフラン−２−イルボロン酸）
化合物Ｂの実施例（スキームＡ−２の工程２）と同様に、上述の一般的な方法Ｃで表題化合物を調製した。この化合物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。
（３−フルオロ−４−（５−（２−フルオロベンジル）ベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド）
化合物Ｂの実施例（スキームＡ−２の工程３）と同様に、上述の一般的な方法Ｄで表題化合物を調製した。
（１−（３−フルオロ−４−（５−（２−フルオロベンジル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
化合物Ｂの実施例（スキームＡ−２の工程４）と同様に、上述の一般的な方法Ｅで表題化合物を調製した。
（化合物７６）
（１−（３−フルオロ−４−（５−（３−フルオロベンジル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（５−（３−フルオロベンジル）ベンゾフラン）
化合物Ｂの実施例（スキームＡ−２の工程１）と同様に、上述の一般的な方法Ａで表題化合物を調製した。
（５−（３−フルオロベンジル）ベンゾフラン−２−イルボロン酸）
化合物Ｂの実施例（スキームＡ−２の工程２）と同様に、上述の一般的な方法Ｃで表題化合物を調製した。
（３−フルオロ−４−（５−（３−フルオロベンジル）ベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド）
化合物Ｂの実施例（スキームＡ−２の工程３）と同様に、上述の一般的な方法Ｄで表題化合物を調製した。
（１−（３−フルオロ−４−（５−（３−フルオロベンジル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
化合物Ｂの実施例（スキームＡ−２の工程４）と同様に、上述の一般的な方法Ｅで表題化合物を調製した。
（化合物７７）
（１−（３−フルオロ−４−（５−フェノキシベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
１−（３−フルオロ−４−（５−フェノキシベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル）
１−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを用い、化合物Ａの実施例（スキームＡ−１の工程５）と同様に、上述の一般的な方法Ｄで表題化合物を調製した（収率５４％）。生成物を微粉化することによって、遊離塩基として単離した。
（１−（３−フルオロ−４−（５−フェノキシベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
エステル（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２ｍＬ溶液に、水酸化リチウム水和物（３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を水１ｍＬと混合したものを加えた。反応が終了するまで混合物を撹拌した。溶媒を除去し、固体を水２ｍＬに懸濁させた。３当量の２Ｎ ＨＣｌを加えて塩基を中和し、混合物を超音波処理した。１Ｍ リン酸バッファ（ｐＨ６４ｍＬを加え、反応物を超音波処理した。スラリーを濾過し、固体を水およびＥｔＯＨですすぎ、減圧下で乾燥し、所望の生成物を白色固体として得た。
（化合物７８）
（５−（１−（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール）
（５−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール（スキームＡ−８の工程１））
１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−カルボニトリル（２．４８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアジド（２．３０ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびジブチルスズオキシド（４９８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、加熱して３２時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、１０％メタノール−ジクロロメタン溶液を用いたＩＳＣＯシステムに直接入れ、生成物を得た。
（５−（アゼチジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール塩酸塩（スキームＡ−８の工程２））
（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、１Ｎ ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液（０．５ｍＬ）および１０％パラジウム／炭素（５００ｍｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下で７２時間撹拌した。濾過によって触媒を除去し、減圧下で溶媒を除去し、粗化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
（５−（１−（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル｝−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール）
５−（アゼチジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール塩酸塩を用いる以外は、化合物Ａの実施例（スキームＡ−１の工程５）と同様に、上述の一般的な方法Ｅで表題化合物を調製した。
（化合物８０）
（１−（４−（２−ベンジルベンゾフラン−５−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（５−ブロモベンゾフラン−２−イル）（フェニル）メタノン（スキームＡ−６の工程１））
５−ブロモサリチルアルデヒド（２．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）を混合し、加熱して３０分間還流させた。混合物を０℃まで冷却し、２−ブロモ−１−フェニルエタノン（１．９９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を加えた。冷却浴をはずし、混合物を室温で５時間撹拌し、沈殿を集め、所望の生成物を白色固体として得た。
（２−ベンジル−５−ブロモベンゾフラン（スキームＡ−６の工程２））
（５−ブロモベンゾフラン−２−イル）（フェニル）メタノン（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、シアノホウ化水素ナトリウム（３．２ｇ、５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化亜鉛（２．６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）を混合し、加熱して一晩還流させた。混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウムを加えて反応を停止させ、濃ＨＣｌで酸性にし、３０分間撹拌した。層分離させ、水層をジクロロメタンで抽出し（１００ｍＬ×２回）、有機層を合わせ、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ｓｙｓｔｅｍ、２０％ジクロロメタン−ヘキサン溶液）で精製し、生成物を白色固体として得た。
（４−（２−ベンジルベンゾフラン−５−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド（スキームＡ−６の工程３））
２−フルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸（５８ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、２−ベンジル−５−ブロモベンゾフラン（５０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０１７４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶かし、１００℃で１２時間加熱した。混合物を塩水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を乾燥した。溶媒を除去して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ｓｙｓｔｅｍ、３０％ジクロロメタン−ヘキサン溶液）で精製し、生成物をオフホワイト色固体として得た。
（１−（４−（２−ベンジルベンゾフラン−５−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
化合物Ａの実施例（スキームＡ−２の工程５）と同様に、上述の一般的な方法Ｅで表題化合物を白色のＴＦＡ塩として調製した。
（化合物８１）
（１−（４−（５−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（５−ベンジルベンゾチオフェン（スキームＡ−７の工程１））
マイクロ波反応管中、ベンジル亜鉛（ＩＩ）ブロミドのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に５−ブロモベンゾチオフェン（２．１３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液にＰｄ（ＰｔＢｕ３）２（２５５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にＮ２気体を３〜５分間流し、マイクロ波を照射し、１００℃で３０分間加熱した。反応が終了したら、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、塩水で洗浄し、セライト濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ｓｙｓｔｅｍ、５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶液）で精製し、所望の生成物を得た（収率６５％）。
（４−（５−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド（スキームＡ−７の工程２））
４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド（４０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、５−ベンジルベンゾチオフェン（４４ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）の混合物を１５０℃で１２時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を水（５０ｍＬ）で微粉化し、ジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬ×２回）。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ｓｙｓｔｅｍ、５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶液）で精製し、所望の生成物を得た。
（１−（４−（５−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
化合物Ａの実施例（スキームＡ−２の工程５）と同様に、上述の一般的な方法Ｅで表題化合物を調製した。
（化合物８２）
（３−（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジルアミノ）−２−メチルプロパン酸）
（３−（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジルアミノ）−２−メチルプロパン酸（スキームＡ−１３の工程１））
４−（５−フェニルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＬ−３−アミノイソホウ酸（ＤＬ−３−ａｍｉｎｏｉｓｏｂｕｒｉｃ ａｃｉｄ）（４９．９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、シアノホウ化水素ナトリウム（３０．４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、酢酸（３０μＬ）、メタノール（３．５ｍＬ）およびジクロロメタン（２．５ｍＬ）を用い、一般的な手順Ｅに記載したのと類似の様式で、３−（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジルアミノ）−２−メチルプロパン酸（白色固体［ｈＳ１Ｐ１ ＥＣ５０＝１３００ｎＭ］）をＴＦＡ塩として得た。
（化合物８３）
（４−アミノ−２−（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジルアミノ）−４−オキソブタン酸）
（４−アミノ−２−（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジルアミノ）−４−オキソブタン酸（スキームＡ−１３の工程１））
４−（５−フェニルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（８３．９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＬ−アスパラギン一水和物（７６．３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、酢酸（３０μＬ）、シアノホウ化水素ナトリウム（３２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、メタノール（３．５ｍＬ）およびジクロロメタン（２．５ｍＬ）を用い、一般的な手順Ｅに記載したのと類似の様式で、４−アミノ−２−（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジルアミノ）−４−オキソブタン酸（白色固体［ｈＳ１Ｐ１ ＥＣ５０＝２３００ｍＭ］）をＴＦＡ塩として得た。
（化合物８４）
（１−（（６−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（５−（ブロモメチル）−２−クロロ−３−フルオロピリジン（スキームＡ−１１の工程１）
２−クロロ−３−フルオロ−５−メチルピリジン（５．０ｇ、３４．３５ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（６．７３ｇ、３７．７９ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（１８０ｍＬ）中で混合し、還流させ、これに過酸化ベンゾイル（１００ｍｇ、４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌した後、過酸化ベンゾイル（４００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、１時間の間に４回に分けて加え、１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。濾液を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、５−（ブロモメチル）−２−クロロ−３−フルオロピリジンを得た。
（６−クロロ−５−フルオロニコチンアルデヒド（スキームＡ−１１の工程２））
５−（ブロモメチル）−２−クロロ−３−フルオロピリジン（２．０ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンテトラミン（２．７５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を５０％酢酸水溶液（５３ｍｌ）中で混合し、加熱して還流させた。１時間後、混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３の固体（７３．７ｇ）で注意深く中和し、水（４００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬ×２回）。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、６−クロロ−５−フルオロニコチンアルデヒドを淡黄色固体として得た。
（１−（（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキームＡ−１１の工程３））
６−クロロ−５−フルオロニコチンアルデヒド（２８４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−カルボン酸（１８４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、シアノホウ化水素ナトリウム（１１２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１５５ｍＬ）、メタノール（６ｍＬ）およびジクロロメタン（６ｍＬ）を用い、一般的な手順Ｅに記載したのと類似の様式で、１−（（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（２０３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、白色固体）を調製した。
（１−（（６−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）メチル｝アゼチジン−３−カルボン酸（スキームＡ−１１の工程４））
５−ベンジルベンゾフラン−２−イルボロン酸（２７２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、１−（（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（２０３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９．３ｍｇ、４１．５μｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（２４．８ｍｇ、８３μｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）を用い、一般的な手順Ｄに記載したのと類似の様式で、１−（（６−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸をＴＦＡ塩として得た（淡黄色固体［ｈＳ１Ｐ１ ＥＣ５０＝４７０ｎＭ］）。
（化合物８５）
（４−アミノ−３−（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジルアミノ）−４−オキソブタン酸）
（４−アミノ−３−（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジルアミノ）−４−オキソブタン酸（スキームＡ−１３の工程１）
４−（５−フェニルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＬ−３，４−ジアミノ−４−オキソブタン酸（３２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、酢酸（３０μＬ）、シアノホウ化水素ナトリウム（３０．４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、メタノール（３．５ｍＬ）およびジクロロメタン（２．５ｍＬ）を用い、一般的な手順Ｅに記載したのと類似の様式で、４−アミノ−３−（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジルアミノ）−４−オキソブタン酸（白色固体［ｈＳ１Ｐ１ ＥＣ５０＝１８８０ｎＭ］）をＴＦＡ塩として得た。
（化合物８６）
（１−（３−フルオロ−４−（５−（４−メチルベンジル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（５−（４−メチルベンジル）ベンゾフラン（スキームＡ−２の工程１）
（４−メチルベンジル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液１４．７ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）、５−ブロモベンゾフラン（５００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｔＢｕ３）２（６４．８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を用い、一般的な手順Ａに記載したのと類似の様式で、５−（４−メチルベンジル）ベンゾフランを無色油状物として得た。
（５−（４−メチルベンジル）ベンゾフラン−２−イルボロン酸（スキームＡ−２の工程２））
一般的な手順Ｃに記載したのと類似の様式で、５−（４−メチルベンジル）ベンゾフラン（２５３ｍｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）を、白色固体の５−（４−メチルベンジル）ベンゾフラン−２−イルボロン酸に変換した。
（１−（３−フルオロ−４−（５−（４−メチルベンジル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（スキームＢ−１２の工程１））
一般的な手順Ｄに記載したのと類似の様式で、５−（４−メチルベンジル）−ベンゾフラン−２−イルボロン酸（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、１−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（１５５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と反応させ、１−（３−フルオロ−４−（５−（４−メチルベンジル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを白色固体として得た。
（１−（３−フルオロ−４−（５−（４−メチルベンジル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキームＢ−１２の工程２））
一般的な手順Ｈに記載したのと類似の様式で、１−（３−フルオロ−４−（５−（４−メチルベンジル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン）−３−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を加水分解し、１−（３−フルオロ−４−（５−（４−メチルベンジル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸［ｈＳ１Ｐ１ ＥＣ５０＝１２ｎＭ］を白色泡状物として得た。
（化合物８７）
（１−（４−（５−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（５−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド（スキームＡ−１０の工程１））
濃硝酸（１０ｍＬ）を濃硫酸（１２０ｍＬ）と混合し、５℃で、５−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド（１１．７１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、得られた沈殿を濾過によって除去し、ジクロロメタンに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、５−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒドを得た。
（（Ｅ）−エチル ４−（５−ブロモ−２−ニトロベンジリデンアミノ）−３−フルオロベンゾエート（スキームＡ−１０の工程２））
５−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド（２．７９ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３−フルオロ安息香酸エチル（２．２２ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍＬ）中で混合し、還流下で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｅ）−エチル ４−（５−ブロモ−２−ニトロベンジリデンアミノ）−３−フルオロベンゾエートを黄色固体として得た。
（４−（５−ブロモ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−フルオロ安息香酸エチル（スキームＡ−１０の工程３））
（Ｅ）−エチル ４−（５−ブロモ−２−ニトロベンジリデンアミノ）−３−フルオロベンゾエート（４３２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびリン酸トリエチル（１．５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）の混合物にマイクロ波を照射し、１５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、４−（５−ブロモ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−フルオロ安息香酸エチルを淡黄色固体として得た。
（４−（５−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−フルオロ安息香酸エチルおよび４−（５−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−フルオロ安息香酸ベンジル（スキームＡ−１０の工程４））
一般的な手順Ａに記載したのと類似の様式で、４−（５−ブロモ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−フルオロ安息香酸エチル（１３５ｍｇ、０３７２ｍｍｏｌ）、０．５Ｍ ベンジル亜鉛（ＩＩ）ブロミドのＴＨＦ溶液（２．１６ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（９．５ｍｇ、１９μｍｏｌ）を用い、４−（５−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−フルオロ安息香酸エチルおよび４−（５−ベンジル ２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−フルオロ安息香酸ベンジルの混合物（１７１ｍｇ）を得た。４−（５−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−フルオロ安息香酸エチル：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３７４．４１；実測値：３７５．３（Ｍ＋１）。４−（５−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−フルオロ安息香酸ベンジル：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４３６．４８；実測値：４３７．３（Ｍ＋１）。
（（４−（５−ベンジル−２Ｈ−インダゾール２−イル）−３−フルオロフェニル）メタノール（スキームＡ−１０の工程５））
４−（５−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−フルオロ安息香酸エチルおよび−（５−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−フルオロ安息香酸ベンジルの混合物（１７１ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）と混合し、これに１．０Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．３７ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を−７８℃でゆっくりと加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液０．５ｍＬを−７８℃で加え、反応を停止させた。塩酸（２Ｎ、０．６ｍＬ）を加え、冷却浴をはずし、混合物を１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、（４−（５−ベンジル−２Ｈ−インダゾール２−イル）−３−フルオロフェニル）メタノールを得た。
（４−（５−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド（スキームＡ−１０の工程６））
（４−（５−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル）メタノール（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（４３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および活性化させたモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中で混合し、これに室温でＴＰＡＰ（１０．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、４−（５−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒドを白色固体として得た。
（１−（４−（５−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（スキームＡ−１０の工程７））
４−（５−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド（１０８ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−カルボン酸（６６ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）、酢酸（４５μＬ）、シアノホウ化水素ナトリウム（４１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、メタノール（７．５ｍＬ）およびジクロロメタン（４．５ｍＬ）を用い、一般的な手順Ｅに記載したのと類似の様式で、１−（４−（５−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（白色泡状物［ｈＳ１Ｐ１ ＥＣ５０＝９４ｎＭ］）をＴＦＡ塩として得た。
（Ｆ：ボロン酸とハロゲン化アリールとをカップリングする一般的な手順）
ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（フェニル）ホスフィン）パラジウムジクロリド（０．０２８５ｍｍｏｌ）、１−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸のメチルエステルまたはエチルエステル（０．４７４ｍｍｏｌ）、ボロン酸（０．６１７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．９４９ｍｍｏｌ）を密閉可能な管に入れて混合し、ＥｔＯＨで希釈した。混合物に窒素を流し、数時間かけて８０℃まで加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃと１Ｎ ＮａＯＨとに分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
（Ｇ：アルキン環化の一般的な手順）
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１２９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１２９ｍｍｏｌ）、２−ハロフェノールまたは２−ハロアニリン（１．２９ｍｍｏｌ）および１−（４−エチニル−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（１．５４ｍｍｏｌ）を密閉可能な管に入れて混合し、ＤＭＦ３ｍＬおよびＴＥＡ３ｍＬを加えた。溶媒にアルゴンを３分間流し、均質な褐色反応物を密閉し、１００℃まで加熱した。反応が終了したら、反応物を減圧下で濃縮し、シリカゲル５ｇに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
（Ｈ：エステル加水分解の一般的な手順）
エステル（０．４２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２ｍＬ溶液に、水酸化リチウム水和物（１．２９ｍｍｏｌ）を水１ｍＬと混合したものを加えた。淡黄色の反応物を反応が終了するまで混合した。ＴＨＦを除去し、固体を水２ｍＬに懸濁させた。ＨＣｌ（３当量、２Ｎ）を加えて塩基を中和し、混合物を超音波処理した。リン酸バッファ（４ｍＬ、１Ｍ、ｐＨ６）を加え、反応物を超音波処理した。スラリーを濾過し、固体を水およびＥｔＯＨですすぎ、減圧下で乾燥し、所望の生成物を得た。
（Ｉ：還元的アミノ化の一般的な手順）
アルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、酢酸（１．５〜２ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸またはピペリジン−４−カルボン酸（１〜３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍＬ）中で混合し、室温で１時間撹拌した。シアノホウ化水素ナトリウム（０．５〜１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた残渣をＤＣＭですすいだ。固体を０．５〜１．０Ｍ リン酸バッファ（ｐＨ６）に入れ、超音波処理によって懸濁させ、濾過し、水ですすぎ、次いでＥｔＯＨですすぎ、所望の生成物を得た。
（共通の中間体）
（中間体１）
（３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボン酸メチル）
（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール）
１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール塩酸塩（３０．００ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を水（１５０ｍＬ）中で混合し、ＮａＯＨ（５Ｎ水溶液、２６．１ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、ＡｃＯＥｔで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オールを得た。
（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン）
３ッ口フラスコに、二塩化オキサリル（１０．６ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１００．００ｍｌ、３０６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−７８℃まで冷却した。溶液を撹拌し、ジメチルスルホキシド（１６．９ｍＬ、２３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）と混合したものを滴下漏斗で３０分かけて加えた。反応物を−７８℃でさらに５分間撹拌し、１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール（２５．９０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）と混合したものを５分かけて滴下した（温度は−６０℃未満に維持した）。この溶液を−７８℃でさらに２０分間撹拌し、Ｅｔ３Ｎ（７５．３ｍＬ、５４１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を３０分かけて室温まで戻し、水（２００ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。２％ Ｅｔ３Ｎ／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オンを得た。
（１−ベンズヒドリル−３−（トリメチルシリルオキシ）アゼチジン−３−カルボニトリル）
１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン（４．００ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８５ｍＬ）溶液にトリメチルシリルシアニド（４．５ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を加え、テトラブチルアンモニウムシアニド（０．４５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８５ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌し、水で処理し、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、１−ベンズヒドリル−３−（トリメチルシリルオキシ）アゼチジン−３−カルボニトリルを得た。
（１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボン酸）
１−ベンズヒドリル−３−（トリメチルシリルオキシ）アゼチジン−３−カルボニトリル（２．８５ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および６０％硫酸水溶液（３０ｍＬ）の１：１混合物に入れた。混合物を９５℃で１時間加熱した。溶媒を除去し、残渣に５Ｎ ＮａＯＨを加え、ｐＨを７にした。濾過によって固体を単離し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボン酸を得た。
１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボン酸メチル）
１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボン酸（２．１３ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）と混合し、硫酸（４．００ｍＬ、４７．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間かけて８０℃まで加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、１Ｎ ＮａＯＨで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。固体をＥｔ２Ｏですすぎ、１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボン酸メチルを得た。
（３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボン酸メチル）
反応容器に、１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボン酸メチル（１．６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．３００ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．３００ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）と、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）とを入れた。Ｈ２ ５０ｐｓｉ下で、混合物を３時間撹拌した。粗物質をセライト濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。蒸発させた後、固体をＥｔ２Ｏですすぎ、３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボン酸メチルを酢酸塩として得た。
（中間体２）
（１−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル）
アゼチジン−３−カルボン酸（４３ｇ、４２１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド（８１．４ｇ、４０１ｍｍｏｌ）、オルトギ酸メチル（２１９ｍＬ、２００５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（３４ｍＬ、６０１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、室温でＤＣＭ（７００ｍＬ）に加えた。混合物を１５分間撹拌し、この時点で、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１２７ｇ、６０１ｍｍｏｌ）を滴下した（発熱）。２時間後、溶媒をＭｅＯＨ（２５７ｇ、８０１９ｍｍｏｌ）と交換し、硫酸（７９ｇ、８０２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた（発熱）。混合物を加熱し、１８時間還流させた。溶媒を除去し、混合物をＤＣＭおよび水で抽出した。有機層をＢｉｏｔａｇｅカラム（イソプロパノール／ヘプタン）で精製し、１−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを透明油状物として得た。
（中間体３）
（１−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル）
１−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルとよく似た様式で合成したが、工程１でＭｅＯＨを使わず、工程２でＥｔＯＨを使用した。
（中間体４）
（１−（４−エチニル−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル）
（１−（３−フルオロ−４−（２−（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル）
１−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（２５．００ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．１４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、（トリメチルシリル）アセチレン（８１．９ｍＬ、５７９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５．８１ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（１１５ｍＬ、６６２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１００ｍＬとともに、密閉可能な管に入れた。反応物を密閉し、激しく撹拌しながら、２４時間で８０℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、蒸発させた。得られた油状物をＢｉｏｔａｇｅ（７５Ｌ、０〜５０％のＥｔＯＡ／ヘキサン）で精製し、１−（３−フルオロ−４−（２−（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを透明の褐色油状物として得た。
（１−（４−エチニル−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル）
１−（３−フルオロ−４−（２−（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（２０．９ｇ、６５ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１１ｇ、７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に加えた。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加えた。２時間後、ＭｅＯＨを除去し、混合物をＤＣＭおよび水で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、この物質をＢｉｏｔａｇｅ（７５Ｌ、７〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、１−（４−エチニル−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを淡黄色油状物として得た。
（中間体５）
（２−フルオロ−４−ホルミルベンゾイルクロリド）
（１−ブロモ−４−（ジエトキシメチル）−２−フルオロベンゼン）
３−フルオロ−４−ブロモベンズアルデヒド（２０．０ｇ、９８．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（２．０４ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）を加え、次いでオルトギ酸トリエチル（６．５５ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）を加え、内容物を７０℃で３時間加熱した。内容物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターに入れ、浴温６５℃で４５分間、減圧下（２８０ｍｍＨｇ）においた。さらに減圧し、すべての溶媒を除去した。この混合物に、新しいエタノール（６０ｍＬ）、塩化アセチル（１．５ｍＬ）、オルトギ酸トリエチル（５．０ｍＬ）を加え、７０℃で２時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し（１００ｍＬ×３回）、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム（５％ Ｅｔ３Ｎで塩基性にしたもの、溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／２０）で精製し、１−ブロモ−４−（ジエトキシメチル）−２−フルオロベンゼンを無色油状物として得た。
（２−フルオロ−４−ホルミル安息香酸）
１−ブロモ−４−（ジエトキシメチル）−２−フルオロベンゼン（１０．１２ｇ、３６．５３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、１６．５ｍＬ、４３．８３ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。内容物をさらに３０分間撹拌し、混合物にＣＯ２を０．５時間流した（発熱）。冷却浴をはずし、内容物を室温まで加温した。混合物をＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層をＨＣｌ（５Ｎ）でｐＨ２まで酸性にし、遊離酸をＥｔＯＡｃで抽出した（７５ｍＬ×３回）。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をエーテル（３０ｍＬ）、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）に溶解し、一晩撹拌した。減圧下で揮発物質を除去し、トルエンと共沸させて蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（７５ｍＬ）で処理し、濾過した。濾過ケーキを減圧下で乾燥し、さらに精製することなく、２−フルオロ−４−ホルミル安息香酸を白色固体として得た。
（２−フルオロ−４−ホルミルベンゾイルクロリド）
２−フルオロ−４−ホルミル安息香酸（０．５３１ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ１０ｍＬスラリーに、塩化オキサリル（０．１６８ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（２滴）を加えた。アルゴン加圧下、針で空気の出口を作り、反応物を撹拌した。２時間後、反応を停止させ（ＭｅＯＨ）、酸が残っていないことを確認した。反応物を減圧下で濃縮し、フードポンプで１０分間乾燥して黄色固体を得て、さらに精製することなく使用した。
（中間体６）
（４−２−ブロモアセチル）−３−フルオロベンズアルデヒド）
（１−ブロモ−４−（ジエトキシメチル）−２−フルオロベンゼン）
４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．９ｍｍｎｏｌ）のジオキサン（１０．０ｍＬ）溶液に、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１．７ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０６９ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を加えた。密閉管中で、得られた溶液にアルゴンを２分間パージし、１３０℃で３０分間加熱した（マイクロ波）。反応溶液を冷却し、シリカゲル栓で濾過し（ＥｔＯＡｃ８０ｍＬで溶出し）、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇ、０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、１−ブロモ−４−（ジエトキシメチル）−２−フルオロベンゼンを淡黄色油状物として得た。
（４−（２−ブロモアセチル）−３−フルオロベンズアルデヒド）
１−ブロモ−４−（ジエトキシメチル）−２−フルオロベンゼン（５５１ｍｇ、２８３７μｍｏｌ）のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ ３：１（６．０ｍＬ）溶液に、２５℃でＮ−ブロモスクシンイミド（５０５ｍｇ、２８３７μｍｏｌ）を一度に加え、得られた溶液を２５℃で１０分間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と塩水（８ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４ｇ、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、４−（２−ブロモアセチル）−３−フルオロベンズアルデヒドを白色固体として得た。
（化合物８８）
（１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボン酸）
（１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボン酸メチル）
スキームＢ１および一般的な手順Ｉにしたがって合成し、４−（５−ベンジル−ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド（０．１００ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボン酸メチル（０．０５８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から、１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロ−フェニル）メチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボン酸メチルを得た。
（１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボン酸）
一般的な手順Ｈにしたがって合成し、１−（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボン酸メチル（０．０７８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から、１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボン酸を得た。
（化合物８９）
（１−（（４−（５−ベンジルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボン酸）
（１−（（４−（５−ベンジルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボン酸メチル）
スキームＢ１および一般的な手順Ｉにしたがって合成し、４−（５−ベンジル−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド（０．０５７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボン酸メチル（０．０３１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、１−（（４−（５−ベンジルベンゾ［ｄｊチアゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボン酸メチルを得た。
（１−（（４−（５−ベンジルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボン酸）
一般的な手順Ｈにしたがって合成し、１−（４−（５−ベンジルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボン酸メチル（０．０３５ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）から、１−（（４−（５−ベンジルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボン酸を得た。
（化合物９０）
（１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルエチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（ベンゾフラン−５−イル（フェニル）メタノール）
１−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒド（２．７０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５０ｍＬ溶液に、Ｎ２下、３．０Ｍフェニルマグネシウムブロミド−ジエチルエーテル溶液（７．３９ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応を停止させ、ジエチルエーテルで抽出し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、固体になるまで減圧下で濃縮し、ベンゾフラン−５−イル（フェニル）メタノールを得て、さらに精製することなく使用した。
（ベンゾフラン−５−イル（フェニル）メタノン）
ベンゾフラン−５−イル（フェニル）メタノール（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．３ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＤＭＳＯ １：１（３０ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃でＳＯ３ ＊ｐｙ（８．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ２０ｍＬ溶液を滴下漏斗で滴下した。反応物を０℃で５時間撹拌し、水およびＥｔ２Ｏ ２５０ｍＬを加えることによって反応を停止させた。有機層を水、１Ｎ ＨＣｌ、１Ｎ ＮａＯＨ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られたベンゾフラン−５−イル（フェニル）メタノンの固体を、さらに精製することなく使用した。
（１−（ベンゾフラン−５−イル）−１−フェニルエタノール）
ベンゾフラン−５−イル（フェニル）メタノン（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍＬ溶液に、窒素下、０℃で、３．０Ｍ メチルマグネシウムブロミド−ジエチルエーテル溶液（２．２ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。反応物を周囲温度までゆっくりと加温した。反応物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＤＣＭを加えて反応を停止させた。水層をＤＣＭで２回抽出し、有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、１−（ベンゾフラン−５−イル）−１−フェニルエタノールを油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。
（５−（１−フェニルエチル）ベンゾフラン）
１−（ベンゾフラン−５−イル）−１−フェニルエタノール（１．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ２０ｍＬ溶液に、窒素下、０℃でトリエチルシラン（０．８８ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（０．３９ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。ＴＦＡを１滴ずつ加えると、黄色になり、加え終わってもわずかに色が残っていた。０℃で１．５時間経過後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応を停止させた。水層をＤＣＭで２回抽出し、有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して油状物を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇ、０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、５−（１−フェニルエチル）ベンゾフランおよび５−（１−フェニルビニル）ベンゾフランの混合物０．９４ｇを得た。この物質を０℃でＤＣＭ １ｍＬに加え、トリエチルシラン（０．６２９ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（１．５２ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。加え終わると、反応物は黄色になった。１５分後、反応物に０℃で１Ｎ ＮａＯＨを加えて反応を停止させ、ＤＣＭで希釈した。水層をＤＣＭで１回抽出し、有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇ、０〜１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。フラクションを含有する生成物を減圧下で濃縮し、５−（１−フェニルエチル）ベンゾフランを透明無色油状物として得た。
（５−（１−フェニルエチル）ベンゾフラン−２−イルボロン酸）
５−（１−フェニルエチル）ベンゾフラン（０．７１３ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３２ｍＬ溶液に、−７８℃で１−ブチルリチウム（１．５４ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応物を２５分間撹拌し、この時点でホウ酸トリイソプロピル（１．０８ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。０．５時間後、浴をはずし、反応物を周囲温度まで加温した。０．５時間後、２Ｎ ＨＣｌ ５０ｍＬを加えた。混合物をＭＴＢＥで２回抽出し、有機物を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して油状物を得た。ヘキサン３０ｍＬで処理し、５分間超音波処理し、白色固体を得て、これを濾過によって集め、減圧下で乾燥し、５−（１−フェニルエチル）ベンゾフラン−２−イルボロン酸を得た。
（１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルエチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
スキームＢ２および一般的な手順Ｆにしたがって合成し、１−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（０．２４１ｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）および５−（１−フェニルエチル）ベンゾフラン−２−イルボロン酸（０．２１２ｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）を使用し、１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルエチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを得た。スキームＢ２および一般的な手順Ｈにしたがって合成し、１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルエチル）ベンゾフラン）−２−イル）フェニル）−メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（０．２７５ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）から、１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルエチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸を白色固体として得た。
（化合物９１）
（１−（（４−（５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（５−（２−フェニル−１，３−ジチオラン−２−イル）ベンゾフラン）
ベンゾフラン−５−イル（フェニル）メタノン（２．４５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１．２７ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）および１，２−エタンジチオール（１．３９ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ ３０ｍＬ溶液に、周囲温度で、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．３８ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、１Ｎ ＮａＯＨを加えて反応を停止させた。水層をＤＣＭで１回抽出し、有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、５−（２−フェニル−１，３−ジチオラン−２−イル）ベンゾフランを透明／無色油状物として得た。
（５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）ベンゾフラン）
ナルゲンボトル中、フッ素化試薬ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）（３．７０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＨＦ＊ｐｙ ３０ｍＬ溶液に、０℃で５−（２−フェニル−１，３−ジチオラン−２−イル）ベンゾフラン（１．５６ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ １５ｍＬ溶液（５ｍＬはすすぎに使う）をピペットでゆっくりと加えた。暗赤色反応物を１５分間撹拌し、この時点で、氷を加えて反応を停止させ、１Ｎ ＮａＯＨおよび１０Ｎ ＮａＯＨで塩基性にした。Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）を加え、有機層を１Ｎ ＨＣｌで２回、塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）ベンゾフランを得た。
（１−（（４−（５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル）
５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）ベンゾフラン（０．６８４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ２８ｍＬ溶液に、窒素下、−７８℃でブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液（１．３ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ））を滴下した。透明溶液を３０分間撹拌し、この時点で、ホウ酸トリイソプロピル（０．９７ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、浴をはずし、反応物を周囲温度にした。３０分後、２Ｎ ＨＣｌ ２８ｍＬを加え、反応物をＭＴＢＥで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して透明油状物を得た。ヘキサンを加えて白色固体を得て、これを濾過によって集めた。未精製の物質の一部分を用い、以下のように進めた。１−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル（０．１５０ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）および５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）ベンゾフラン−２−イルボロン酸（０．２７３ｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）を、スキームＢ２および一般的な手順Ｆにしたがって反応させ、１−（（４−（５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸エチルを得た。
（１−（（４−（５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
スキームＢ２および一般的な手順Ｈにしたがって合成し、１−（（４−（５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル（０．１８１ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）から、１−（（４−（５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロ−フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸を白色固体として得た。
（化合物９２）
（１−（（４−（６−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（６−ベンジルベンゾフラン−２−イルボロン酸）
ベンゾフラン−６−オール（１．８５ｇ、１１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９９％（７．２１ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ５０ｍＬと混合した紫色混合物に、１，１，１−トリフルオロ−ｎ−フェニル−ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（４．９３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は淡青色になった。２時間後には、反応物は淡黄色であった。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、水層をＤＣＭで抽出した。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、ベンゾフラン−６−イルトリフルオロメタンスルホネートを半固体として得た。この未精製物質の一部分を用い、以下のように進めた。９−ベンジル−９−ボラ−ビシクロ［３．３．１］ノナン ０．５Ｍ ＴＨＦ溶液（２３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、ベンゾフラン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート（１．５０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）、ベンゾフラン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート（１．５０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．１９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）にアルゴンを流し、密閉し、一晩で６０℃まで加熱した。緑色から灰色反応物を冷却し、セライト濾過し、Ｅｔ２Ｏですすいだ。濾液を濃縮し、シリカゲル１５ｇに吸着させ、乾燥した。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇ、０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、６−ベンジルベンゾフランを得た。この物質の一部分を以下のように処理した。６−ベンジルベンゾフラン（０．６６３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３０ｍＬ溶液に、−７８℃で１−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液（１．５３ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応物を室温で２５分間撹拌し、この時点で、ホウ酸トリイソプロピル（１．０８ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。０．５時間後、浴をはずし、反応物を周囲温度まで加温した。１０分後、２Ｎ ＨＣｌ ５０ｍＬを加えた。混合物をＭＴＢＥで希釈し、有機物を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して油状物を得た。この油状物をヘキサンで処理して固体を得て、この物質を濾過し、ヘキサンですすぎ、減圧下で乾燥し、６−ベンジルベンゾフラン−２−イルボロン酸を白色固体として得た。
（１−（（４−（６−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）エチル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル）
スキームＢ２および一般的な手順Ｆにしたがって合成し、１−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル（０．１５０ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）および６−ベンジルベンゾフラン−２−イルボロン酸（０．１５５ｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）から、１−（（４−（６−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸エチルを得た。
（１−（（４−（６−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
スキームＢ２および一般的な手順Ｆにしたがって合成し、１−（（４−（６−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル（０．１９０ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）から、１−（（４−（６−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸を白色固体として得た。
（化合物９３）
（１−（（３−フルオロ−４−（５−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（ベンゾフラン−５−イル（ピリジン−２−イル）メタノール）
アルゴン下、−７８℃で、２−ブロモピリジン（１．１１ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中で混合したものに、ｎ−ＢｕＬｉ（１．０５当量、２．７ｍＬ、２．５Ｍ ＢｕＬｉヘキサン溶液）を１０分間かけて滴下して処理し、１０分間撹拌した。得られた褐色溶液に、ベンゾフラン−５−カルボアルデヒド（０．９３７ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下して処理し、−７８℃で１５分間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で処理し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で処理し、４℃まで加温した。混合物をＥｔＯＡｃで処理し、層分離させ、水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて暗黄色油状物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
（２−（ベンゾフラン−５−イルメチル）ピリジン）
ベンゾフラン−５−イル（ピリジン−２−イル）メタノール（５００ｍｇ、２２２０μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、０℃でトリブロモホスフィン（３１４μＬ、３３３０μｍｏｌ）で処理し、１．５時間撹拌した。混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＫＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗物質および１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）に懸濁させ、Ｈ２ １ａｔｍ下、２４℃で１時間撹拌した。固体を濾別し（セライト）、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン、次いでＥｔＯＡｃ、次いで５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ溶液）で精製し、２−（ベンゾフラン−５−イルメチル）ピリジンを黄色泡状物として得た。
（５−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゾフラン−２−イルボロン酸）
２−（ベンゾフラン−５−イルメチル）ピリジン（６６ｍｇ、３１５μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し（アルゴン下）、２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中、２．５当量、０．３１５ｍＬ）で処理し、２分間撹拌し、３０分間で０℃まで加温し、−７８℃まで冷却し、ホウ酸トリイソプロピル（１７８μＬ、９４６μｍｏｌ）で処理した。５分後、冷却器をはずし、混合物を室温までゆっくりと加温し、２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて黄色固体を得て、これをさらに精製することなく使用した。
（１−（（３−フルオロ−４−（５−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル）
密閉したフラスコに、アルゴン下で５−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゾフラン−２−イルホウ酸（２１４ｍｇ、８４６μｍｏｌ）および酢酸カリウム（１６６ｍｇ、１６９１μｍｏｌ）の混合物を入れ、ビス｛ジ（ｔブチル）フェニル｝パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３２ｍｇ、５１μｍｏｌ）を加え、１−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル（２６７ｍｇ、８４６μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を加えた。得られた懸濁物を再び脱気し、２．５時間で８０℃まで加熱した。混合物を約１０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を滴下して処理した。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４：１）で精製し、１−（３−フルオロ−４−（５−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸エチルを黄色泡状物として得た。
（１−（（３−フルオロ−４−（５−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
１−（３−フルオロ−４−（５−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル（３１ｍｇ、７０μｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）と混合し、１Ｍ ＬｉＯＨのＨ２Ｏ溶液（０．４ｍＬ）で処理し、２４℃で３時間撹拌し、０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和し、蒸発させた。ＳＦＣ（超臨界フラッシュクロマトグラフィー）で精製し、表題化合物をジエチルアンモニウム塩として得た。
（化合物９４）
（１−（（３−フルオロ−４−（５−（チアゾール−２−イルメチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（ベンゾフラン−５−イル（チアゾール−２−イル）メタノール）
アルゴン下、−７８℃で、チアゾール（１．１３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）と混合し、これに２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（１．０５当量、５．０４ｍＬ、ヘキサン中）を１０分かけて滴下して処理し、４５分間撹拌した。得られた黄色混合物に、ベンゾフラン−５−カルボアルデヒド（１．７６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下して処理した。加えた後、冷却器をはずした。混合物を室温まで戻した後、ＥｔＯＡｃで処理し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、ベンゾフラン−５−イル（チアゾール−２−イル）メタノールを黄色油状物として得た。
（２−（ベンゾフラン−５−イルメチル）チアゾール）
アルゴン下、２４℃で、粗ベンゾフラン−５−イル（チアゾール−２−イル）メタノール（２．５０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（３．１４ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．２５ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して２０時間還流させた。混合物をＥｔＯＡｃおよび氷で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン、次いでヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：２）で精製し、２−（ベンゾフラン−５−イルメチル）チアゾールを黄色油状物として得た。
（５−（チアゾール−２−イルメチル）ベンゾフラン−２−イルボロン酸）
２−（ベンゾフラン−５−イルメチル）チアゾール（０．６８ｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し（アルゴン下）、２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（３．０当量、３．６ｍＬ、ヘキサン中）で処理し、２分間撹拌し、３０分間で０℃まで加温し、−７８℃まで冷却し、ホウ酸トリイソプロピル（１ｍＬ、６ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、冷却器をはずし、混合物を室温までゆっくりと加温し、２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、５−（チアゾール−２−イルメチル）ベンゾフラン−２−イルボロン酸を黄色固体として得た。
（１−（（３−フルオロ−４−（５−（チアゾール−２−イルメチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチルアゼチジン−３−カルボン酸エチル）
密閉したフラスコに、アルゴン下で５−（チアゾール−２−イルメチル）ベンゾフラン−２−イルボロン酸（３７３ｍｇ、１４４０μｍｏｌ）および酢酸カリウム（２８３ｍｇ、２８７９μｍｏｌ）を入れ、ビス｛ジ（ｔブチル）フェニル｝パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５３．７ｍｇ、８６．４μｍｏｌ）を加え、１−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル（４５５ｍｇ、１４４０μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を加えた。得られた懸濁物を再び脱気し、２．５時間で８０℃まで加熱した。混合物を２４℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１９：１）で精製し、１−（（３−フルオロ−４−（５−（チアゾール−２−イルメチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチルアゼチジン−３−カルボン酸エチルを黄色泡状物として得た。
（１−（（３−フルオロ−４−（５−（チアゾール−２−イルメチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
１−（（３−フルオロ−４−（５−（チアゾール−２−イルメチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル（２９０ｍｇ、６４４μｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）と混合し、ＬｉＯＨ（２７ｍｇ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液で処理し、２４℃で撹拌し、０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和し、濃縮した。得られた固体を濾過によって集め、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、１−（（３−フルオロ−４−（５−（チアゾール−２−イルメチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸を白色固体として得た。
（化合物９５）
（１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルプロピル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（１−（ベンゾフラン−５−イル）−１−フェニルプロパン−１−オール）
エチルマグネシウムクロリド溶液（２Ｍテトラヒドロフラン溶液、１０．６３ｍＬ、２１．２６ｍｍｏｌ）に、窒素下、室温で塩化亜鉛（０．５Ｍ、テトラヒドロフラン中、５．６７ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃にし、ベンゾフラン−５−イル（フェニル）メタノン（３．１５ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と混合したものをシリンジで加えた。反応混合物を０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて反応を停止させた。ＥｔＯＡｃを加え、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して粗油状物を得た。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ ＤＣＭ／ヘキサン）で精製し、１−（ベンゾフラン−５−イル）−１−フェニルプロパン−１−オールをオフホワイト色油状物として得た。
（５−（１−フェニルプロピル）ベンゾフラン）
１−（ベンゾフラン−５−イル）−１−フェニルプロパン−１−オール（３．１４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（２．３９ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を撹拌し、窒素下０℃でトリフルオロ酢酸（４．６２ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。トリエチルシラン（２．３９ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（４．６２ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ）をシリンジで加え、反応物を室温まで戻し、２時間撹拌した。反応混合物に１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加えて反応を停止させた。ＤＣＭを加え、水層を分離させ、ＤＣＭで再び抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して粗油状物を得た。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５−（１−フェニルプロピル）−ベンゾフランを透明油状物として得た。
（５−（１−フェニルプロピル）ベンゾフラン−２−イルボロン酸）
スキーム１および一般的な手順Ｃにしたがって合成し、５−（１−フェニルプロピル）ベンゾフラン（２．３０ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）から、５−（１−フェニルプロピル）ベンゾフラン−２−イルボロン酸を得た。
（１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルプロピル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル）
スキームＢ２および一般的な手順Ｆにしたがって合成し、１−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（１．７６ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）および５−（１−フェニルプロピル）−ベンゾフラン−２−イルボロン酸（１．６３ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を用い、１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルプロピル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを得た。
１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルプロピル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
スキームＢ２および一般的な手順Ｈにしたがって合成し、１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルプロピル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（１５１ｍｇ、３３０μｍｏｌ）から、１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルプロピル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸を白色固体として得た。
（化合物９６）
（１−（３−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（１−（３−ブロモベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル）
スキームＢ２の工程１にしたがって合成し、３−ブロモベンズアルデヒドおよびアゼチジン−３−カルボン酸から、１−（３−ブロモベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを透明油状物として得た。
（１−（３−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル）
スキームＢ２の工程２および一般的な手順Ｆにしたがって合成し、５−ベンジルベンゾフラン−２−イルボロン酸および１−（３−ブロモベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルから、１−（３−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを淡黄色油状物として得た。
（１−（３−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸）
スキームＢ２の工程３および一般的な手順Ｈにしたがって合成し、１−（３−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルから、１−（３−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸を白色固体として得た。
（化合物９７）
（１−（（３−フルオロ−４−（５−（２−フェニルプロパン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（１−（２，２−ジエトキシオキシ）−４−（２−フェニルプロパン−２−イル）ベンゼン）
スキーム１の工程１にしたがって合成し、（４−（２−フェニルイソプロピル）フェノール）および２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタンから、１−（２，２−ジエトキシオキシ）−４−（２−フェニルプロパン−２−イル）ベンゼンを黄色から橙色の油状物として得た。
（５−（２−フェニルプロパン−２−イル）ベンゾフラン）
スキーム１の工程２にしたがって合成し、１−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−（２−フェニルプロパン−２−イル）ベンゼンから、５−（２−フェニルプロパン−２−イル）ベンゾフランを淡黄色油状物として得た。
（５−（２−フェニルプロパン−２−イル）ベンゾフラン−２−イルボロン酸）
スキーム１の工程３にしたがって合成し、５−（２−フェニルプロパン−２−イル）ベンゾフランから、５−（２−フェニルプロパン−２−イル）ベンゾフラン−２−イルボロン酸を白色固体として得た。
（１−（３−フルオロ−４−（５−（２−フェニルプロパン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル）
スキームＢ２の工程２および一般的な手順Ｆにしたがって合成し、５−（２−フェニルプロパン−２−イル）ベンゾフラン−２−イルボロン酸および１−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸エチルから、１−（３−フルオロ−４−（５−（２−フェニルプロパン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸エチルを黄色泡状物として得た。
（１−（（３−フルオロ−４−（５−（２−フェニルプロパン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
スキームＢ２の工程３および一般的な手順Ｈにしたがって合成し、１−（３−フルオロ−４−（５−（２−フェニルプロパン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸エチルから、１−（（３−フルオロ−４−（５−（２−フェニルプロパン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸を白色固体として得た。
（化合物９８）
（１−（（３−フルオロ−４−（５−（フェニルメチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）−３−アゼチジンカルボン酸）
（５−ベンジル−２−メトキシピリジン）
密閉可能な管に、アルゴン下でＳ−ｐｈｏｓ（０．２２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０６０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−メトキシピリジン（１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を入れた。９−ベンジル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン ０．５Ｍ ＴＨＦ溶液（５３ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加え、容器を密閉し、一晩で６０℃まで加熱した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、セライト栓で濾過した。濾液を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、５−ベンジル−２−メトキシピリジンを得た。
（５−ベンジル−ピリジン−２−オール）
５−ベンジル−２−メトキシピリジン（２．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ １５ｍＬと混合し、これに４８％ ＨＢｒ １５ｍＬを加えた。混合物を３時間で１４０℃まで加熱し、冷却し、氷に注いだ。混合物をｐＨ６〜７の塩基性にし、得られた固体を濾過によって集め、水ですすぎ、減圧下で乾燥し、５−ベンジルピリジン−２−オールをオフホワイト色固体として得た。
（５−ベンジル−３−ヨードピリジン−２−オール）
Ａｒ下、５−ベンジルピリジン−２−オール（１．１０ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ ２２ｍＬに溶かした黄色溶液にＴＦＡ １．５ｍＬを加え、次いでＮ−ヨードスクシンイミド（１．３４ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を加えた。赤色均質溶液を一晩撹拌し、氷に注ぎ、濃ＮＨ４ＯＨで中和した。固体を濾過によって集め、水ですすぎ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで処理し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた褐色固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇ、０−７０％ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０）のＤＣＭ溶液）で精製し、５−ベンジル−３−ヨードピリジン−２−オールを黄色から褐色の固体として得た。
（１−（（３−フルオロ−４−（５−（フェニルメチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）−３−アゼチジンカルボン酸メチル）
スキームＢ３および一般的な手順Ｇにしたがって合成し、５−ベンジル−３−ヨードピリジン−２−オール（０．４００ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および１−（４−エチニル−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（０．３８１ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）から、淡黄色固体を得た。
（１−（（３−フルオロ−４−（５−（フェニルメチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）−３−アゼチジンカルボン酸）
、１−（４−（５−ベンジルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（０．１４６ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）から、スキームＢ３および一般的な手順Ｈにしたがって合成した。白色固体。
（化合物９９）
（１−（（３−フルオロ−４−（５−（フェニルメチル）１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）メチル）−３−アゼチジンカルボン酸）
（１−（４−（５−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−フルオロベンジル−３−アゼチジンカルボン酸メチル）
密閉したフラスコに、４−ベンジル−２−ヨードベンジルアミン（０．２０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および１−（４−エチニル ３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（０．３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）と混合したものを入れた。この容器に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０４５ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０２５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（０．９０ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコにＡｒを流し、密閉し、あらかじめ１００℃で加熱しておいた油浴に３時間置いた。混合物を減圧下で濃縮し、暗色油状物を得て、これをシリカに吸着させ、精製し（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで１００％ ＥｔＯＡｃ）、表題化合物を黄色油状物として得た。
（１−（（３−フルオロ−４−（５−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）メチル）−３−アゼチジンカルボン酸）
１−（４−（５−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（０．０９０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化リチウム（０．０２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌するか、出発物質がなくなったことがＬＣＭＳで確認されるまで撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、０．５Ｍ リン酸バッファ（３．０ｍＬ、ｐＨ６．０）を加えた（ｐＨは約９〜１０であった）。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６．０まで酸性にし、５分間超音波処理した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（１５ｍＬ×３回）、有機抽出物を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。この油状物をＡｃＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解し、過剰量のＡｃＯＨを減圧下で除去した。エーテル（１５ｍＬ）を加え、得られた沈殿を濾過によって集めた。褐色固体を水（１０ｍＬ）およびクロロホルム（１５ｍＬ）で洗浄し、表題化合物を黄色固体として得た。
（化合物１００）
（１−（（３−フルオロ−４−（５−（ピリミジン−２−イルメチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（（４−ブロモメチル）フェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン）
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（８．８６ｍＬ、８１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（２．３６ｇ、９８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁物にシリンジで加えた。気体の発生がおさまるまで混合物を撹拌し、クロロ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１８．５ｇ、１２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加えた。反応物を１．５時間撹拌し、１Ｎ ＮａＯＨを加えて反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、抽出物を水で２回洗浄し、塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得た。
この油状物をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。ホウ化水素ナトリウム（３．４１ｇ、９０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分撹拌した。反応物に飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて反応を停止させ、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィー精製して、油状物を得た。
トリエチルアミン（１．７９ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）および上述の油状物（１．５．３ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．５６ｍＬ、７．０６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏを加え、混合物を水で１回洗浄し、１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、油状物を得た。この油状物をアセトン（５０ｍＬ）に溶解し、臭化リチウム（２．７９ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で１５分間撹拌し、室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、水で２回洗浄し、チオ硫酸ナトリウムで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、（４−（ブロモメチル）フェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを淡黄色油状物として得た。
（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジル）ピリミジン）
乾燥器で乾燥したフラスコ（２５ｍＬ）に、亜鉛（０．３３ｇ、４．９７ｍｎｍｏｌ）およびヨウ素（０．００８ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を減圧下でヒートガンを用いて１０分間加熱し、室温まで冷却し、アルゴン雰囲気下に置き、ＤＭＦ ３ｍＬ（乾燥、窒素を１０分間流して脱気したもの）を加え、０℃まで冷却した。（４−ブロモメチル）フェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．００ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ ３ｍＬ溶液を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で３０分間撹拌した。次いで、２−ブロモピリミジン（５２６ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０９１ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）およびＳ−Ｐｈｏｓ（０．１６３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で、このフラスコにアルゴンを流し、６０℃で１時間加熱し、室温まで冷却し、セライト濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
（４−（ピリミジン−２−イルメチル）フェノール）
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジル）ピリミジン（０．５０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃でテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．６８ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、４−（ピリミジン−２−イルメチル）フェノールを油状物として得た。
（２−ヨード−４−（ピリミジン−２−イルメチル）フェノール）
４−（ピリミジン−２−イルメチル）フェノール（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＴＦＡ ９：１（６ｍＬ）溶液に、０℃でビス（ピリジン）ヨードニウムテトラフルオロボレート（３７９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃと水とに分配し、層分離させ、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウムで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、２−ヨード−４−（ピリミジン−２−イルメチル）フェノールを得た。
（１−（（３−フルオロ−４−（５−（ピリミジン−２−イルメチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル）
２−ヨード−４−（ピリミジン−２−イルメチル）フェノール（０．２３０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および１−（４−エチニル−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（０．２２０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）から、スキームＢ３および一般的な手順Ｇにしたがって合成した。
（１−（（３−フルオロ−４−（５−（ピリミジン−２−イルメチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
１−（（３−フルオロ−４−（５−（ピリミジン−２−イルメチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルから、スキームＢ３および一般的な手順Ｈにしたがって合成した。
（化合物１０１）
（１−（（３−フルオロ−４−（５−（ピリジン−３−イルメチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（３−（４−メトキシベンジル）ピリジン）
乾燥器で乾燥したフラスコ（２５ｍＬ）に、亜鉛（０．９７６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびヨウ素（０．０２５ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、減圧下でヒートガンを用いて１０分間加熱した。このフラスコを０℃まで冷却し、ＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（１．４３ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加え、混合物を０℃で２０分間撹拌し、室温で２０分間撹拌した。Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．４９０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．２７３ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）および３−ブロモピリジン（０．９７６ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、セライト濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、３−（４−メトキシベンジル）ピリジンを淡黄色油状物として得た。
（３−（３−ヨード−４−メトキシベンジル）ピリジン）
３−（４−メトキシベンジル）ピリジン（７２０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ：ＤＣＭ ９：１（２０ｍＬ）溶液に、０℃でビス（ピリジン）ヨードニウムテトラフルオロボレート（１．３５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。氷浴をはずし、反応物を２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物を水で２回洗浄し、飽和チオ硫酸で２回洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、３−（３−ヨード−４−メトキシベンジル）ピリジンを黄色油状物として得た。
（２−ヨード−４−（ピリジン−３−イルメチル）フェノール）
３−（３−ヨード−４−メトキシベンジル）ピリジン（７２０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、０℃で三臭化ホウ素（１１．１ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ、１Ｍ ＤＣＭ）を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物に水を注意深く加えて反応を停止させ、層分離させ、有機層を水で３回洗浄した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、２−ヨード−４−（ピリジン−３−イルメチル）フェノールを黄色油状物として得た。
（１−（（３−フルオロ−４−（５−（ピリジン−３−イルメチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル）
２−ヨード−４−（ピリジン−３−イルメチル）フェノール（０．３０５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および１−（４−エチニル−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（０．２２０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）から、スキームＢ３および一般的な手順Ｇにしたがって合成した。黄色固体。
（１−（（３−フルオロ−４−（５−（ピリジン−３−イルメチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
１−（（３−フルオロ−４−（５−（ピリジン−３−イルメチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（０．０６８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、スキームＢ３および一般的な手順Ｈにしたがって合成した。白色固体。
（化合物１０２）
（１−（（４−（５−ベンゾイルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）（フェニル）メタノン）
（４−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メタノン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の飽和水酸化アンモニウム（１３０ｍＬ）溶液を２５℃で１５分間撹拌し、ヨウ化カリウム（８．２ｇ、４９ｍｍｏｌ）およびヨウ素（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の水（２６０ｍＬ）溶液で処理した。３０分後、濃ＮＣｌ水溶液を用いて、混合物のｐＨを２になるまで調節し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇ、０→８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）（フェニル）メタノンを白色固体として得た。
（１−（４−（５−ベンゾイルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル）
（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）（フェニル）メタノンおよび１−（４−エチニル−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルから、スキームＢ３および一般的な手順Ｇにしたがって合成した。黄色から橙色の固体。
（１−（（４−（５−ベンゾイルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
１−（４−（５−ベンゾイルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルから、スキームＢ３の工程４および一般的な手順Ｈにしたがって合成した。オフホワイト色固体。
（化合物１０３）
（（Ｅ／Ｚ）−１−（（３−フルオロ−４−（５−（（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
１−（（４−（５−ベンゾイルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（３４．０ｍｇ、７９μｍｏｌ）の酢酸（０．５６０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％）水溶液（１４６μＬ、２３７５μｍａｌ）を加え、得られた黄色溶液を６０℃で１５時間撹拌した。得られた溶液に１Ｍ リン酸バッファ（ｐＨ６）（６．０ｍＬ）を加え、混合物を１分間超音波処理した。得られた白色スラリーを濾過し、固体を集め、水（１２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
（化合物１０４）
（（Ｅ／Ｚ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（メトキシイミノ）（フェニル）メチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩）
１−（（４−（５−ベンゾイルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（３６．４ｍｇ、８５μｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（７０ｍｇ、８４８μｍｏｌ）の酢酸溶液（７００μＬ、０．１３Ｍ）に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩、２５％水溶液（２５７μＬ、８４８μｍｏｌ）を加え、得られた黄色溶液を７０℃で１７時間撹拌した。この溶液を綿栓で濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに入れ、綿栓で濾過し、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８、５−１００％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ）で精製し、（Ｅ／Ｚ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（メトキシイミノ）（フェニル）メチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。
（化合物１０５）
（（Ｅ／Ｚ）−１−（（３−フルオロ−４−（５−（（エメトキシイミノ）（フェニル）メチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩）
１−（（４−（５−ベンゾイルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（３８．０ｍｇ、８８μｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（７３ｍｇ、８８５μｍｏｌ）の酢酸溶液（７００μＬ、０．１３Ｍ）に、Ｏ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８６ｍｇ、８８５μｍｏｌ）を加え、得られた黄色溶液を７０℃で１７時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨに入れ、綿栓で濾過し、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８、５−１００％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ）で精製し、（Ｅ／Ｚ）−１−（（３−フルオロ−４−（５−（（エメトキシイミノ）（フェニル）メチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。
（化合物１０６）
（（±）−１−（（３−フルオロ−４−（５−ヒドロキシ（フェニル）メチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩）
（１−（（３−フルオロ−４−（５−ヒドロキシ（フェニル）メチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸 （±）−メチル）
１−（（４−（５−ベンゾイルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）−アゼチジン−３−カルボン酸メチル（１９０ｍｇ、４２８μｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５．０ｍＬ、０．１４Ｍ）およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）に、０℃でホウ化水素ナトリウム（１３０ｍｇ、３４３８μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、２５℃で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４ｇ、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、１−（（３−フルオロ−４−（５−ヒドロキシ（フェニル）メチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸 （±）−メチルを透明油状物として得た。
（（±）−１−（（３−フルオロ−４−（５−ヒドロキシ（フェニル）メチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩）
１−（（３−フルオロ−４−（５−ヒドロキシ（フェニル）メチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸 （±）−メチル（６２．３ｍｇ、１４０μｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に、２５℃で、水酸化リチウム一水和物（１７．６ｍｇ、４２０μｍｏｌ）を水（２．０ｍＬ）と混合したものを加え、得られた溶液を１．５時間撹拌した。２Ｎ ＨＣｌ（０．２１０ｍＬ）を加え、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）に入れ、綿線で濾過し、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８、５−５０−１００％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＰＡ）で精製し、１−（（３−フルオロ−４−（５−ヒドロキシ（フェニル）メチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。
（化合物１０７）
（１−（（４−（５−ベンジル−７−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（２−クロロ−６−ヨードピリジン−３−オール）
２−クロロ−３−ピリジノール（５．００ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（１８．７ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を含有する水（６０ｍＬ）に溶かし、これにヨウ素（２．３８ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。混合物をチオ硫酸ナトリウムで処理し、１２Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２まで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２−クロロ−６−ヨードピリジン−３−オールを得た。
（６−ベンジル−２−クロロピリジン−３−オール）
密閉管中で、Ｋ３ＰＯ４（１２ｇ、５５ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．４５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．２１ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５５ｍＬ）中で混合した。混合物を２−クロロ−６−ヨードピリジン−３−オール（４．６７ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびｐ−ベンジル−９−ＢＢＮ（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、７３ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）で処理し、２時間で８０℃まで加熱した。粗混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、６−ベンジル−２−クロロピリジン−３−オールを得た。
（６−ベンジル−２−クロロ−４−ヨードピリジン−３−オール）
６−ベンジル−２−クロロピリジン−３−オール（２．５４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（３．２０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を含有する水（４５ｍＬ）に溶かし、これにヨウ素（５．８７ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウムで処理し、１２Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２まで酸性にした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、６−ベンジル−２−クロロ−４−ヨードピリジン−３−オールを得た。
（１−（（４−（５−ベンジル−７−クロロフロフルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル）
６−ベンジル−２−クロロ−４−ヨードピリジン−３−オール（１．００ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）および１−（４−エチニル−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボキシレート（０．８５９ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）から、スキームＢ３および一般的な手順Ｇにしたがって合成した。
（１−（（４−（５−ベンジル−７−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
１−（（４−（５−ベンジル−７−クロロフロフルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルから、スキームＢ３および一般的な手順Ｈにしたがって合成した。
（化合物１０８）
（１−（（４−（５−ベンジルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（１−（（４−（５−ベンジルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル）
密閉管中で、１−（４−（５−ベンジル−７−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（０．３２０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、シクロヘキセン（１．００ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）、パラジウム（１０ｗｔ％／活性炭、０．３２０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６．０ｍＬ）中で混合し、Ｎ２下、４時間で８５℃まで加熱した。混合物をセライト濾過し、濾液を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
（１−（（４−（５−ベンジルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
１−（（４−（５−ベンジルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルから、スキームＢ３および一般的な手順Ｈにしたがって合成した。
（化合物１０９）
（１−（（４−（５−ベンジルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（６−ベンジルピリジン−３−オール）
密閉管中で、Ｋ３ＰＯ４（１６ｇ、７８ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．６４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．２９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）中で混合し、６−ブロモピリジン−３−オール（４．５０ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびβ−ベンジル−９−ＢＢＮ（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、１０３ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１８時間で８０℃まで加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、６−ベンジルピリジン−３−オールを得た。
（６−ベンジル−２−ヨードピリジン−３−オール）
６−ベンジルピリジン−３−オール（２．３４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）および無水炭酸ナトリウム（１．０６ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を水（６０ｍＬ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶かし、これにヨウ素（３．２１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウムで処理し、５Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性にした。抽出操作を行い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、６−ベンジル−２−ヨードピリジン−３−オールを得た。
（１−（（４−（５−ベンジルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル）
６−ベンジル−２−ヨードピリジン−３−オール（０．５００ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）および１−（４−エチニル−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（０．４７７ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）から、スキームＢ３および一般的な手順Ｇにしたがって合成した。
（１−（（４−（５−ベンジルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
１−（４−（５−ベンジルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルから、スキームＢ３および一般的な手順Ｈにしたがって合成した。
（化合物１１０）
（１−（（４−（６−ベンジル−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（５−ベンジル−６−クロロピリジン−３−オール）
出発物質（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−オール）は、すでに公開されている３工程の手順から得ることができる。Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９０、４９９−５０１。乾燥器で乾燥したフラスコに、亜鉛（２．４５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）およびヨウ素の結晶を入れた。この混合物を減圧下でヒートガンを用いて１０分間加熱し、Ａｒ雰囲気下で冷却した。フラスコに脱気したＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れた後、混合物を０℃まで冷却し、臭化ベンジル（２．９６ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５７１ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（１．０２ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−オール（２．６０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の混合物をフラスコにすばやく加え、反応物にＡｒを流し、６０℃の油浴に４時間撹拌するか、またはＬＣＭＳで出発物質がなくなるまで撹拌した。反応物を室温まで冷却し、微細なフリットの入った漏斗で濾過した。濾液を濃縮して黄色油状物を得て、これをシリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１００％ ＥｔＯＡｃまで上げる）で精製した。カラムで精製した後、生成物をヘキサンと最小限の冷クロロホルムから再結晶させてさらに精製し、白色固体を得た。
（５−ベンジル−６−クロロ−２−ヨードピリジン−３−オール）
Ｋ２ＣＯ３（１．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の水（２５．０ｍＬ）溶液に、５−ベンジル−６−クロロピリジン−３−オール（０．７３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＩ２（０．２１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌した後、混合物は均質になり、黄色になった。混合物をチオ硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、ｐＨ試験紙でｐＨが２になるまで、濃ＨＣｌで注意深く処理した。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬ×３回）、有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して淡黄色固体を得た。最小限のＤＣＭおよびエーテルで微粉化することによって固体を精製し、ベージュ色固体を得た。
（１−（（４−（６−ベンジル−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル）
密閉したフラスコに、５−ベンジル−６−クロロ−２−ヨードピリジン−３−オール（１．５０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．３０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１７ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６．１ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）、１−（４−エチニル−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコにアルゴンを流し、密閉し、８０℃の油浴に１６時間置いた。反応物を濃縮して溶媒を除去し、得られた黒色混合物をシリカに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（１００％ ＥｔＯＡｃ）から黄色油状物を得て、これをＶａｒｉａｎ ＨＦ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカラム（２Ｍ アンモニア−ＭｅＯＨ溶液で溶出）でさらに精製した。得られた固体をエーテルで微粉化し、オフホワイト色固体を得た。
（１−（（４−（６−ベンジル−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
ＬｉＯＨ（０．０２２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の水（３．０ｍＬ）溶液に、１−（（４−（６−ベンジル−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（０．０８４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）と混合したものを加えた。溶液を３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、白色懸濁物を得た。この混合物に０．５Ｍリン酸バッファ（ｐＨ６．０、３．０ｍＬ）を加え、ｐＨ試験紙がｐＨ６．０を示すまで、１Ｎ ＨＣｌを加えた。得られた懸濁物を濾過し、オフホワイト色固体を集め、５０℃減圧下で乾燥した。
（化合物１１１）
（１−（（４−（６−ベンジルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（４−ベンジル−２−ヨードベンゼンアミン）
４−ベンジルベンゼンアミン（３．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ １６ｍＬ溶液に、ヨウ素（２．４９ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）を加え、次いで過酸化水素３０％水溶液（１．６７ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。暗色溶液を一晩撹拌した。反応物を水または塩水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機相を塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油状物をＩＳＣＯ（１２０ｇ、０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、４−ベンジル−２−ヨードベンゼンアミンを赤色油状物として得た。この油状物は、ゆっくりと固化し、赤色固体となった。
（Ｎ−（４−ベンジル−２−ヨードフェニル）−２−フルオロ−４−ホルミルベンズアミド）
２−フルオロ−４−ホルミルベンゾイルクロリド（１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ５ｍＬでスラリー状にし、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３９ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）および４−ベンジル−２−ヨードベンゼンアミン（０．４１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応物を１Ｎ ＨＣｌおよびＥｔ２Ｏで処理した。有機相を１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、塩水で１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質をＩＳＣＯ（４０ｇ、０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、Ｎ−（４−ベンジル−２−ヨードフェニル）−２−フルオロ−４−ホルミルベンズアミドを白色固体として得た。
（４−（６−ベンジルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド）
１，１０−フェナントロリン（０．０１６ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．００８ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−ベンジル−２−ヨードフェニル）−２−フルオロ−４−ホルミルベンズアミド（０．２００ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で混合した。ジオキサン（２ｍＬ）を加え、反応物を密閉し、２４時間で９０℃まで加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（４０ｇ、０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、４−（６−ベンジルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒドを白色固体として得た。
（１−（（４−（６−ベンジルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
スキームＢ４および一般的な手順Ｉにしたがって合成し、４−（６−ベンジルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒドを用い、白色固体を得た。
（化合物１１２）
（１−（（４−（５−ベンジルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（４−ベンジル−２−ニトロフェノール）
４−ベンジルフェノール（１０．０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ ３００ｍＬ溶液に、周囲温度で、硝酸（２．２８ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ １００ｍＬに溶解した赤く発煙した溶液を１〜２時間かけて加えた。反応物を３時間撹拌し、氷に注ぎ、得られた固体を濾過によって集め、水ですすぎ、４−ベンジル−２−ニトロフェノールを黄色固体として得た。
（２−アミノ−４−ベンジルフェノール）
１０％パラジウム／炭素Ｐｅａｒｌｍａｎ（５０％、湿潤状態）（２．３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および４−ベンジル−２−ニトロフェノール（５．００ｇ、２２ｍｍｏｌ）を窒素下で混合し、ＭｅＯＨ ８０ｍＬをシリンジで加えて希釈した。容器を４０ｐｓｉまで加圧し、Ｐａｒｒシェーカーで約２４時間振とうした。得られた物質に窒素を流し、セライト濾過し、ＭｅＯＨですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、２−アミノ−４−ベンジルフェノールを褐色固体として得た。
（Ｎ−（５−ベンジル−２−ヒドロキシフェニル）−２−フルオロ−４−ホルミルベンズアミド）
２−フルオロ−４−ホルミル安息香酸（０．６００ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ １５ｍＬと混合し、これに二塩化オキサリル（０．３７４ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．００２６１ｇ、０．０３５７ｍｍｏｌ）（数滴）を加えた。混合物を数時間撹拌し、（ＣＯＣｌ）２（０．１００ｍＬ）をさらに加え、さらに１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、半固体をＴＨＦ １５ｍＬに懸濁させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８０８ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）を加え、次いで２−アミノ−４−ベンジルフェノール（０．７１１ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応物をＥｔＯＡｃ、水および１Ｎ ＨＣｌで処理した。有機層を塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。この物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を固体として得た。
（５−ベンジル−２−（４−（ジメトキシメチル）−２−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール）
水冷還流コンデンサを取り付けたフラスコ中で、窒素下、Ｎ−（５−ベンジル−２−ヒドロキシフェニル）−２−フルオロ−４−ホルミルベンズアミド（０．５００ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．８１７ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）をトルエン１４ｍＬ中で混合し、１１５℃まで加熱した。３時間後、反応物を冷却し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで希釈して溶液を得て、これに炭酸Ｓｉ（誘導体化シリカゲル、ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ）１５ｇを加え、混合物を乾燥した。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。
（５−ベンジル−２−（４−（ジメトキシメチル）−２−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール）
５−ベンジル−２−（４−（ジメトキシメチル）−２−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．１６０ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍＬに溶解し、５Ｎ ＨＣｌ １ｍＬを加えた。混合物を１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、塩基性になるまで１０Ｎ ＮａＯＨを加えて反応を停止させた。水相をＤＣＭで２回抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、４−（５−ベンジルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒドを橙色固体として得た。
（１−（（４−（５−ベンジルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
スキームＢ４および一般的な手順Ｉにしたがって合成し、４−（５−ベンジル−ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒドを用い、白色固体を得た。
（化合物１１３）
（１−（（４−（５−ベンジルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
４−ホルミルベンゾイルクロリドを用いる以外は、１−（（４−（５−ベンジルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸と類似の様式で合成した。白色固体。
（化合物１１４）
（１−（（４−（６−ベンジルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（Ｓ−４−ベンジル−２−ニトロフェニルジメチルカルバモチオエート）
４−ベンジル−２−ニトロフェノール（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ２０ｍＬに溶かした黄色溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（０．３８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は深い橙色になり、３０分後に、ジメチルチオカルバモイルクロリド（１．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。週末の間、反応物を室温で撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで３回抽出した。抽出物を合わせ、０．５Ｍ ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して褐色油状物を得た。この油状物を合計２時間で１６０℃まで加熱した。反応物を冷却し、得られた油状物をＩＳＣＯカラム１２０ｇに直接乗せ、０−３０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させ、Ｓ−４−ベンジル−２−ニトロフェニルジメチルカルバモチオエートを得た。
（Ｓ−２−アミノ−４−ベンジルフェニルジメチルカルバモチオエート）
Ｓ−４−ベンジル−２−ニトロフェニルジメチルカルバモチオエート（１．５８ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を、アセトン／水（５：１）２５ｍＬに溶かし、窒素下で、ナノサイズの活性化亜鉛粉末（１．６３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２．６７ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は熱くなり、氷浴で冷却した。不均一溶液を約４時間撹拌した。反応物を一晩放置し、ＥｔＯＡｃ ２００ｍＬと水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、Ｓ−２−アミノ−４−ベンジルフェニルジメチルカルバモチオエートを得て、これをさらに精製することなく使用した。
（（２−（２−アミノ−４−ベンジルフェニル）ジスルファニル）−５−ベンジルベンゼンアミン）
Ｓ−２−アミノ−４−ベンジルフェニルジメチルカルバモチオエート（１．４３ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）をエチレングリコール１５ｍＬでスラリー状にし、水酸化カリウム（０．８４０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）（固体、微細に砕いたもの）を加えた。反応物を窒素下で６０℃まで加熱した。２−ＢｕＯＨ １０ｍＬを共溶媒として加え、得られた溶液を２時間加熱した。反応器に水冷した還流コンデンサを取り付け、３時間で９０℃まで加熱した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。この物質をＥｔ２Ｏと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して油状物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、２−（２−（２−アミノ−４−ベンジルフェニル）ジスルファニル）−５−ベンジルベンゼンアミンを褐色油状物として得た。
（４−（５−ベンジルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド）
２−フルオロ−４−ホルミルベンゾイルクロリド（３．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８７９ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）および２−（２−（２−アミノ−４−ベンジルフェニル）ジスルファニル）−５−ベンジルベンゼンアミン（０．５４１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍＬ溶液をシリンジで滴下し、ＴＨＦ１ｍＬですすいだ。混合物は褐色になり、沈殿が生成した。混合物を一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃでおよび１Ｎ ＮａＯＨで希釈した。有機層を塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、褐色油状物を得た。得られた褐色油状物をＥｔＯＨ １６ｍＬ、水２ｍＬおよび濃ＨＣｌ ８ｍＬで処理し、次いで塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１．７１ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）で処理した。反応器に水冷した還流コンデンサを取り付け、不均一反応物を加熱し、一晩還流させた。反応物を０℃まで冷却し、１０Ｎ ＮａＯＨで塩基性にした。反応物を水とＤＣＭとに分配した。水層をＤＣＭで３回抽出し、有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この物質を１０％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ溶液で処理し、シリカゲル５ｇに吸着させ、０〜１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）をあらかじめ充填したシリカゲルカラム（８０ｇ）に通した。生成物を含有するフラクションを濃縮し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
（１−（（４−（５−ベンジルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
４−（５−ベンジルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒドを用い、スキームＢ４および一般的な手順Ｉにしたがって合成した。淡黄色固体。
（化合物１１５）
（１−（（４−（５−ベンジル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（４−ベンジル−２−ニトロベンゼンアミン）
無水酢酸（２６ｍＬ、２７３ｍｍｏｌ）をすばやく撹拌しながら、４−アミノジフェニルメタン（５．００ｇ、２７ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。得られた固体に、無水酢酸約１５ｍＬを加えることによって、固体をばらばらにした。反応物を周囲温度まで冷却し、硝酸（２．０ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を滴下漏斗で３０分間かけてゆっくりと滴下した。均質な赤色混合物を一晩撹拌し、水３０ｍＬ、濃ＨＣｌ ７ｍＬおよびＥｔＯＨ ２４ｍＬをすばやく撹拌した溶液に混合物を注いだ（発熱した！）。反応物を冷却し、加熱して約４時間還流させ、冷却し、氷に注ぎ、１０Ｎ ＮａＯＨでｐＨ８〜９まで中和した。水層をＤＣＭで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた暗赤色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ １２０ｇ、０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、４−ベンジル−２−ニトロベンゼンアミンを赤色油状物として得た。
（Ｎ−（４−ベンジル−２−ニトロフェニル）−４−（ジメトキシメチル）−２−フルオロベンズアミド）
２−フルオロ−４−ホルミル安息香酸（０．３００ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ １０ｍＬでスラリー状にし、触媒量のＤＭＦを加え、塩化オキサリル（０．３１７ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を数時間撹拌した。酸が消費されたら、反応物を減圧下で濃縮し、ＴＨＦ ７ｍＬで希釈した。４−ベンジル−２−ニトロベンゼンアミン（０．６１１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６２２ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ５ｍＬ溶液を加えた。反応物を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ／飽和炭酸水素ナトリウムで処理し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１７０ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨで処理した。１時間後、混合物を濃縮し、シリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（４−ベンジル−２−ニトロフェニル）−４−（ジメトキシメチル）−２−フルオロベンズアミドを得た。
（（４−（５−ベンジル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル）メタノール）
Ｎ−（４−ベンジル−２−ニトロフェニル）−４−（ジメトキシメチル）−２−フルオロベンズアミド（０．４６６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ／ＥｔＯＨ（３：２）５ｍＬに溶かした黄色から橙色の溶液に、約３２５メッシュの鉄粉末（０．０７８ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応器に還流コンデンサを取り付け、１２０℃の浴に入れ、すばやく撹拌した。反応物は１０分後にほぼ固体状態になり、撹拌しやすくするためにＡｃＯＨ／ＥｔＯＨ（２：１）３ｍＬを加えた。３時間後、混合物は明るい黄色になった。反応物を水、ＥｔＯＡｃおよび塩水で希釈し、層分離させた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機物を合わせ、１Ｎ ＮａＯＨで２回、塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して橙色油状物を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（４０ｇ、０〜４０％ ９０／１０ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ−ＤＣＭ溶液）で精製し、表題化合物を得た。
（４−（５−ベンジル−１Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド）
（４−（５−ベンジル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル）メタノール（０．０５５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＤＭＳＯ（１：１）１．５ｍＬ溶液に、窒素下０℃で、ＳＯ３ ＊ｐｙ（０．１３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ ０．７５ｍＬ溶液を加えた。反応物を２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を水で１回洗浄し、塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（１２ｇ、０〜４０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶液）で精製し、４−（５−ベンジル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒドを淡黄色油状物として得た。
（１−（（４−（５−ベンジル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
スキームＢ４および一般的な手順Ｉにしたがって合成し、４−（５−ベンジル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒドから１−（（４−（５−ベンジル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸を白色固体として得た。
（化合物１１６）
（１−（（３−フルオロ−４−（５−フェノキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（２−ニトロ−４−フェノキシフェノール）
４−フェノキシフェノール（１０．０ｇ、５４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ １００ｍＬ溶液に、硝酸（６９〜７０％、３．２ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を約３分かけて滴下漏斗で滴下した。反応物は温かくなり、水浴で冷却した。１時間後、反応物を氷に注ぎ、室温まで加温した。ガム状固体が得られ、この固体をＭＴＢＥと水とに分配した。有機層を水で１回、塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して暗色油状物を得た。これをシリカゲル３６ｇに吸着させ、乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって２つに分けて精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、２−ニトロ−４−フェノキシフェノールを橙色油状物として得た。
（２−アミノ−４−フェノキシフェノール）
１０％パラジウム／炭素（５０％、湿潤状態、１．４３ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および２−ニトロ−４−フェノキシフェノール（３．１０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を窒素下で合わせ、ＭｅＯＨ ３０ｍＬを加えた。風船にＨ２を入れ、混合物と接触させた状態で、一晩すばやく撹拌した。朝に、反応物に窒素を流し、濾過し、減圧下で濃縮し、２−アミノ−４−フェノキシフェノールを淡褐色固体として得た。
（３−フルオロ−４−（５−フェノキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンズアルデヒド）
２−フルオロ−４−ホルミル安息香酸（０．５００ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ ８ｍＬでスラリー状にし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２滴（０．０１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、次いで二塩化オキサリル（０．３９ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応物は透明の淡黄色になり、均質になった。反応物を蒸発させ、減圧下で乾燥した。得られた固体をＴＨＦ １０ｍＬに懸濁させ、２−アミノ−４−フェノキシフェノールの固体（０．６０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＨｕｎｉｇ塩基（０．６７ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた褐色溶液は温かくなり、一晩撹拌した。反応物をＤＣＭおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。水層をＤＣＭで１回抽出し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して褐色固体を得た。これを４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．８５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびトルエン１０ｍＬで処理した。反応器に水冷した還流コンデンサと乾燥管とを取り付け、１２０℃の浴に約４時間放置し、冷却し、撹拌しながらＤＣＭと１Ｎ ＮａＯＨとに分配した。反応物を濾過し、水層をＤＣＭで１回抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して橙色油状物を得て、これをＩＳＣＯ（０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。
（１−（（３−フルオロ−４−（５−フェノキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
スキームＢ４および一般的な手順Ｉにしたがって合成し、３−フルオロ−４−（５−フェノキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンズアルデヒド（０．０３５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用い、１−（（３−フルオロ−４−（５−フェノキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸を白色固体として得た。
（化合物１１７）
（１−（（３−フルオロ−４−（５−（フェニルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（５−（フェニルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール）
１５０ｍＬ加圧瓶に、５−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．４３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．２８ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）およびジオキサン２４ｍＬを入れた。溶液にＮ２を３分間流し、この時点で、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．２８１ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．３５５ｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）およびベンゼンチオール（１．２６ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。暗褐色溶液を密閉し、一晩で１００℃まで加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＯＨで希釈し、有機層を１Ｎ ＮａＯＨで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して橙色油状物を得て、これをＩＳＣＯ（０〜１００％ １０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン−ヘキサン溶液）で精製し、５−（フェニルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾールを橙色油状物として得た。
（２−アミノ−４−（フェニルチオ）フェノール塩酸塩）
５０ｍＬの丸底フラスコに水冷した還流コンデンサを取り付け、５−（フェニルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．０４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．９７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ ４．６ｍＬ溶液を入れ、窒素下、１００℃の浴に入れた。２時間後、混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、乾燥して黄色固体を得た。この物質をＤＣＭ １０ｍＬ中で超音波処理し、濾過し、ＤＣＭですすぎ、乾燥し、２−アミノ−４−（フェニルチオ）フェノール塩酸塩をオフホワイト色固体として得た。
（２−フルオロ−４−ホルミル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−（フェニルチオ）フェニル）ベンズアミド）
２−フルオロ−４−ホルミル安息香酸（０．６００ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ １０ｍＬでスラリー状にし、窒素下、ＤＭＦ３適を加え、次いで塩化オキサリル（０．３８０ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２下で撹拌した。反応物を４時間撹拌し、減圧下で濃縮して黄色油状物を得た。この物質をＴＨＦ １０ｍＬに溶解し、０℃で、２−アミノ−４−（フェニルチオ）フェノール塩酸塩（０．９０６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５５ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦスラリーにピペットで加えた。明るい黄色のスラリーを一晩撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌおよびＤＣＭで処理し、有機層をＤＣＭで１回抽出した。有機物を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。橙色油状物をＤＣＭ ５ｍＬに溶解し、粘性黄色沈殿を得た。この沈殿を濾過によって集め、ＤＣＭで洗浄し、２−フルオロ−４−ホルミル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−（フェニルチオ）フェニル）ベンズアミドを明るい黄色の固体として得た。
（３−フルオロ−４−（５−（フェニルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンズアルデヒド）
密閉管中で、２−フルオロ−４−ホルミル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−（フェニルチオ）フェニル）ベンズアミド（０．１８０ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）およびピリジニウム ｐ−トルエンスルホネート（０．１２３ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）をトルエン５．０ｍＬ中で混合し、合計６時間で１３０℃まで加熱した。反応物を冷却し、１Ｎ ＮａＯＨとＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して固体を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０−３０−６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、３−フルオロ−４−（５−（フェニルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンズアルデヒドを黄色固体として得た。
（１−（（３−フルオロ−４−（５−（フェニルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
３−フルオロ−４−（５−（フェニルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンズアルデヒド（０．１１６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を用い、スキームＢ４および一般的な手順Ｉにしたがって合成した。白色固体。
（化合物１１８）
（１−（（４−（６−ベンジルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（６−ベンジルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン）
４−ベンジルベンゼンアミン（１０．３７ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）およびチオシアン酸アンモニウム（３．３０ｍＬ、５６．６ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中で混合し、１２〜１８℃でＢｒ２（２．９３ｍＬ）を滴下して処理した。滴下中、温度を１８℃未満に保っておいた。加え終わったら、混合物を２４℃で２時間撹拌し、溶媒を部分的に蒸発させた。沈殿を濾過によって集め、還流温度でＥｔＯＡｃ ４００ｍＬに部分的に溶解させ、約５０℃まで冷却した。固体を濾過によって集め、冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で乾燥し、淡黄色固体（１６．１７ｇ）を得た。この物質をアセトンから再結晶させ、６−ベンジルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンをベージュ色固体として得た。
（４−（６−ベンジルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド）
ＫＯＨ １２．３ｇのＨ２Ｏ（１５ｍＬ）溶液をエチレングリコール（８ｍＬ）と混合した。Ｎ２雰囲気下、６−ベンジルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（３．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を１３５℃で６時間撹拌し、容積が１００ｍＬになるまで氷を加え、５Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨが約６になるまで酸性にした。得られた懸濁物をＤＣＭで２回抽出した。有機層を塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させてベージュ色固体を得た（１．８１ｇ、さらに精製することなく使用）。粗物質（０．６９５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、２−フルオロ−４−ホルミルベンゾイルクロリド（０．５５ｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨｕｎｉｇ塩基（０．８４４ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）と混合したものに加え、２４℃で１７時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて赤色泡状物を得た（０．９１６ｇ、次の工程で使用）。粗物質をＥｔＯＨ（１６ｍＬ）、水（２ｍＬ）および濃ＨＣｌ水溶液（８ｍＬ）で洗浄し、次いでＳｎＣｌ２（１．６７ｇ、８７９８μｍｏｌ）を加え、加熱して６時間還流させた（不均質）。混合物を０℃まで冷却し、１０Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、水とＤＣＭとに分配した。水層をＤＣＭで抽出し（３回）、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、４−（６−ベンジルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−フルオロ−ベンズアルデヒドを黄色固体として得た。
（１−（（４−（６−ベンジルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
２４℃で、４−（６−ベンジルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド（１９０ｍｇ、５４７μｍｏｌ）、アゼチジン−３−カルボン酸（１６６ｍｇ、１６４１μｍｏｌ）、酢酸（０．０９５ｍＬ、１６４１μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）中で混合し、１時間撹拌した。淡黄色溶液をシアノホウ化水素ナトリウム（３４ｍｇ、５４７μｍｏｌ）で処理した。混合物を１２時間撹拌した。固体を濾別し、ＤＣＭで３回洗浄し、緩衝化水溶液（リン酸バッファ、ｐＨ６）４ｍＬに懸濁させ、１０分間超音波処理した。混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥し、１−（（４−（６−ベンジルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸を白色固体として得た。
（化合物１１９）
（１−（４−（７−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩）
（４−ベンジルピリジン−２−アミン）
４−ベンジルピリジン（１４．１ｍＬ、８８．６ｍｍｏｌ）、ナトリウムアミド（５．７１ｇ、１４６ｍｍｏｌ）およびｐ−シメン（１０５ｍＬ）の混合物を１６５℃まで加熱した。１日後、混合物を冷却し、水（３０ｍＬ）および濃塩酸（３０ｍＬ）を順に加え、水層を分離し、有機層を２Ｎ ＨＣｌ ６０ｍＬ（水溶液）で抽出した。水性抽出物を合わせ、エーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、水酸化カリウムの固体で強塩基にし、この時点で、褐色油状物を分離した。油状物をＤＣＭで抽出した（１５０ｍＬ×２回）。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇ、５０→１００％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）で精製し、４−ベンジルピリジン−２−アミンを黄褐色固体として得た。
（４−（７−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド）
４−ベンジルピリジン−２−アミン（１７５ｍｇ、９４９μｍｏｌ）および４−（２−ブロモアセチル）−３−フルオロベンズアルデヒド（２３２．５ｍｇ、９４９μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）溶液を加熱して２時間還流させ、２５℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（８．０ｍＬ）に入れ、塩酸水溶液（７８８μＬ、１５７６μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０分間撹拌した。ＮａＯＨ（１Ｍ、水溶液、５．２当量）を反応溶液に加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と塩水（３ｍＬ）とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４ｇ、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＋２％Ｅｔ３Ｎ）で精製し、４−（７−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒドを白色固体として得た。
（１−（４−（７−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸トリフルオロ酸塩）
４−（７−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド（４７．３ｍｇ、１４３μｍｏｌ）をＤＣＭ １．０ｍＬに溶解し、得られた溶液にＭｅＯＨ １．０ｍＬを加え、アゼチジン−３−カルボン酸（４３ｍｇ、４３０μｍｏｌ）および酢酸（２５μＬ、４３０μｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間すばやく撹拌し、シアノホウ化水素ナトリウム（９．４ｍｇ、１４３μｍｏｌ）を一度に加えた。１５時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール（３．０ｍＬ）に入れ、綿栓で濾過し、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８、１〜１００％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ）で精製し、１−（４−（７−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸トリフルオロ酸塩を透明油状物として得た。
（化合物１２０）
（１−（４−（６−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸トリフルオロ酸塩）
（５−ベンジルピリジン−２−アミン）
密閉可能な反応バイアル中で、５−ヨードピリジン−２−アミン（７００ｍｇ、３１８２μｍｏｌ）、リン酸カリウム（２０２６ｍｇ、９５４５μｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（５８ｍｇ、６４μｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（６１ｍｇ、１２７μｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１ｍＬ）と混合して懸濁させ、これに９−ベンジル−９−ボラ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、１２７２７μＬ、６３６３μｍｏｌ）を加えた。バイアルにアルゴン気体を流し、密閉し、１２０℃で３０分間加熱した（マイクロ波）。粗混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた溶液を１Ｍ ＮａＯＨおよび塩水で順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に入れ、濃ＨＣｌ水溶液（０．３０ｍＬ）を加え、得られた溶液を１０分間撹拌した。ＮａＯＨ固体（１２０ｍｇ）を加え、得られた溶液をシリカゲル上で濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇ、０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、５−ベンジルピリジン−２−アミンを黄色固体として得た。
（６−ベンジル−２−（４−（ジエトキシメチル）−２−フルオロフェニル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）
５−ベンジルピリジン−２−アミン（３４０．９ｍｇ、１８５０μｍｏｌ）および４−（２−ブロモアセチル）−３−フルオロベンズアルデヒド（４５３．４ｍｇ、１８５０μｍｏｌ）のエタノール（６．０ｍＬ）溶液を加熱して５時間還流させた。この溶液を２５℃まで冷却し、トリエチルアミン（２６０μＬ）を加え、得られた溶液をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４ｇ、０→１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、両方とも２％トリエチルアミン含有）で精製し、粗６−ベンジル−２−（４−（ジエトキシメチル）−２−フルオロフェニル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを橙色油状物として得た。この油状物をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に入れ、濃ＨＣｌ水溶液（１．２４ｍＬ、２４８７μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で２０分間撹拌した。ＮａＯＨ（１Ｍ、水溶液、５．２当量）を反応溶液に加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と塩水（５ｍＬ）とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４ｇ、０→１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＋２％トリエチルアミン含有）で精製し、４−（６−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒドを黄色油状物として得た。
（１−（４−（６−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩）
４−（６−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド（１００．５ｍｇ、３０４μｍｏｌ）をＤＣＭ２．０ｍＬに溶解し、ＭｅＯＨ ２．０ｍＬを加え、次いでアゼチジン−３−カルボン酸（９２．３ｍｇ、９１３μｍｏｌ）および酢酸（５２．７μＬ、９１３μｍｏｌ）を加えた。混合物をすばやく１時間撹拌し、この時点で、シアノホウ化水素ナトリウム（１９．１ｍｇ、３０４μｍｏｌ）を一度に加えた。２．５日後、混合物をＤＣＭ ２ｍＬで希釈し、スラリーを濾過し、ＤＣＭですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して白色泡状物を得て、これをＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）に入れ、綿栓で濾過し、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８、５−５０−１００％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ）で精製し、１−（４−（６−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を透明油状物として得た。
（化合物１２１）
（１−（（２−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（２−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボアルデヒド）
２５ｍｍ管に、アルゴン下でトリフラン−２−イルホスフィン（０．０７３７ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０４１１ｇ、０．０３９７ｍｍｏｌ）、５−ベンジルベンゾフラン−２−イルボロン酸（０．５００ｇ、１４９８ｍｍｏｌ）、ＣｕＴＣ（０．４９２ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボアルデヒド（０．３０６ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を入れた。反応剤をＴＨＦ ８ｍＬで希釈し、密閉し、一晩で５０℃まで加熱した。混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ ２００ｍＬですすいだ。緑色溶液を濃縮し、シリカゲル５ｇに吸着させ、ＩＳＣＯ（０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、２−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボアルデヒドを淡黄色固体として得た。
（１−（（２−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
２−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボアルデヒド（０．１１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｉにしたがって合成した。白色固体。
（化合物１２２）
（１−（（６−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（６−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−２−メチルニコチンアルデヒド）
密閉したフラスコに、アルゴン下で５−ベンジルベンゾフラン−２−イルボロン酸（５２５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．４１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の混合物を入れ、ビス｛ジ（ｔブチル）フェニル｝パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０７８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、６−クロロ−２−メチルニコチンアルデヒド（０．２９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液で処理した。得られた懸濁物を再び脱気し、２時間で８０℃まで加熱した。混合物を２４℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃで処理し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した（それぞれ１回ずつ）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン、次いでヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）で精製し、６−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−２−メチルニコチンアルデヒドを淡黄色固体として得た。
（１−（（６−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
６−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−２−メチルニコチンアルデヒド（１６０ｍｇ、４８９μｍｏｌ）および３−アゼチジンカルボン酸（４９．４ｍｇ、４８９μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）で懸濁させ、氷酢酸（４４．０ｍｇ、７３３μｍｏｌ）を２４℃で１時間撹拌し、シアノホウ化水素ナトリウム（１５．４ｍｇ、２４４μｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ−Ｅｔ２Ｏ溶液３０ｍＬで希釈し、蒸発させた。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。
（化合物１２３）
（１−（１−（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）エチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
（１−（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）エタノール）
４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド（０．５５９ｇ、２ｍｍｏｌ）をＴＨＦと混合し、０℃でメチル−マグネシウムブロミド（１．４Ｍ トルエン／ＴＨＦ（３：１）溶液、２．４０ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、１−（４−（５−ベンジルベンゾ−フラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）エタノールを得た。
（１−（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）エタノン）
１−（４−（５−ベンジルベンゾ−フラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）エタノール（０．２８０ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（０．４１１ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、５分間撹拌し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１−（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）エタノンを得た。
（１−（１−（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）エチル）アゼチジン−３−カルボン酸）
アゼチジン−３−カルボン酸（０．０１５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−（４−（５−ベンジル−ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）エタノン（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（３．０ｍＬ）中で混合し、室温で１時間撹拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．０３７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３およびＭｅＯＨ中、５％ ＡｃＯＨ）で精製した。得られた固体を緩衝化水溶液（ｐＨ６、リン酸バッファ）に懸濁させ、超音波処理した。固体を濾過によって集め、水およびＥｔ２Ｏで洗浄し、表題化合物を得た。
（本発明の化合物の活性）
本発明の化合物を上述の合成法にしたがって製造し、この化合物がＳ１Ｐ−１受容体を調節する能力についてアッセイした。標準的なｉｎ ｖｉｔｒｏ受容体内在化アッセイを用い、化合物が、Ｓ１Ｐ１に特異的な受容体の内在化を誘発する能力について評価し、Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストとしての活性を受容体内在化アッセイで測定し、この活性によって免疫修飾剤としての有用性を示した（１０ｎＭまたは３００ｎＭで、Ｓ１Ｐコントロールの５０％を超える）。したがって、上述の化合物は、例えば、種々のＳ１Ｐ−１受容体が介在する臨床状態の治療において、Ｓ１Ｐ−１受容体調節剤として有用であると予想される。このような状態としては、移植拒絶（固体臓器移植および島細胞）；移植拒絶（組織）；癌；自己免疫／炎症性疾患；関節リウマチ；狼瘡；インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）；非インスリン依存性糖尿病（ＩＩ型）；多発性硬化症；乾癬；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；クローン病；急性リンパ性白血病および慢性リンパ性白血病、およびリンパ腫が挙げられる。
本発明の化合物が、移植拒絶；癌；自己免疫／炎症性疾患；関節リウマチ；狼瘡；糖尿病；多発性硬化症；乾癬；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；クローン病；急性リンパ性白血病および慢性リンパ性白血病、およびリンパ腫のような、免疫抑制が重要である（したがって、リンパ球の減少が、十分に確立された指標である）状態を治療するＳ１Ｐ−１受容体調節剤として適していることをさらに示すために、本発明の化合物を以下に示す実験動物で評価した。
（プロトコル）
（マウス）
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｂ６、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）を、マイクロアイソレータ汚染システムで、病原体が存在しない特定の環境に置いた。全ての実験で、オスの成体マウスと、オスと年齢が同じメスのマウスとを使用した。この方法は、バージニア大学の実験動物委員会（Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）で精査されており、承認された方法である。このプロトコルで記載する場合にはいつも、マウスは塩酸ケタミン（１２５ｍｇ／ｋｇ；Ｓａｎｏｆｉ Ｗｉｎｔｈｒｏｐ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、キシラジン（１２．５ｍｇ／ｋｇ、ＴｒａｎｑｕｉＶｅｄ；Ｐｈｏｅｎｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓｔ．Ｊｏｓｅｐｈ、ＭＯ）および硫酸アトロピン（０．０２５ｍｇ／ｋｇ；Ｆｕｊｉｓａｗａ ＵＳＡ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）を腹腔内注射して麻酔した。
（フローサイトメトリーの調製および分析）
少なくとも６匹のマウスから、試験化合物を投薬した０時間後、４時間後、８時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、１日後、３日後または７日後に、血液を採取した。最後の採血終了後に、処置を受けたすべての動物について、脳および特定の他の組織を採取した。全血から細胞数を決定し、細胞数（千個）／マイクロリットル（Ｋ／１Ｌ）で細胞数を得た。
リンパ球の一部を特定し、定量するために、細胞縣濁物をフローサイトメトリーで分析した。赤血球を溶解させた後、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９およびＮＫ１．１（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）に対する抗マウスモノクローナル抗体で細胞を染色した。バージニア大学癌センターコア施設（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｖｉｒｇｉｎｉａ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ Ｃｏｒｅ Ｆａｃｉｌｉｔｙ）内のＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で、４色のフローサイトメトリーで細胞を分析した。リンパ球の一部（Ｂ細胞、総Ｔ細胞、ＣＤ４ Ｔ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞、二重陽性胸腺細胞、二重陰性胸腺細胞、ＮＫ細胞およびＮＫ／Ｔ細胞を含む）を分析した。それぞれの細胞の集合の大きさを、Ｈｅｍａｖｅｔまたは血球計で記録した合計リンパ球数と、フローサイトメーターで記録した陽性リンパ球の割合との掛け算によって算出した。すべてのデータをＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｅｌｌ Ｑｕｅｓｔ分析ソフトウェアで分析した。
（統計的分析）
Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定を用い、すべての時間点を−２４時間群と比較することによって、統計的有意性を決定した。
試験した化合物
上述の化合物は、投薬量０．３〜１０ｍｇ／ｋｇで、ベースラインと比較して、３５％〜９０％の範囲でリンパ球の減少を抑制した。上の表の最後の２つの化合物は、試験条件下では、リンパ球の減少を抑制しなかった。このように、本発明の化合物は、移植拒絶；癌；自己免疫／炎症性疾患；関節リウマチ；狼瘡；糖尿病；多発性硬化症；乾癬；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；クローン病；急性リンパ性白血病および慢性リンパ性白血病、およびリンパ腫のような、免疫抑制が重要である状態を治療する有用な薬物であることが予想される。
（ラットのリンパ球減少試験のプロトコル）
動物：
メスのＬｅｗｉｓラット（１５０〜１７５グラム、６〜８週齢）をＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから受け取り、試験を行う前に、少なくとも１週間、環境に慣れさせた。
手順：
（１）時間点０で、ラット（ｎ＝４／群）に化合物またはビヒクル（１２．５％カプチゾル水溶液）を経口投与する（経口、１０ｍＬ／ｋｇ）。
（２）投薬後、種々の時間点で（１時間、４時間、８時間または２４時間）、動物にＣＯ２を吸入させて殺す。
（３）２０Ｇ針および１ｃｃのシリンジを用い、心穿刺によって血液を採取する。
（４）血液約５００ｕＬを、ＥＤＴＡ（ＢＤ番号３６５９７３）を含有するｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒに入れ、サンプルを十分に混合する。
（５）Ｂａｙｅｒ製Ａｄｖｉａ １２０血液システムを用い、細胞分画を行う。
以下の化合物は、ｈＳ１Ｐ１：ｈＳ１Ｐ３ ＥＣ５０選択比が、１：１００よりもよかったものである。
１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸、
１−（４−（５−フェノキシベンゾフラン−２−イル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸、
１−（（６−（５−ブトキシベンゾフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸、
１−（（４−（５−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−メトキシフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸、
１−（３−フルオロ−４−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸、
（Ｅ／Ｚ）−１−（（３−フルオロ−４−（５−（（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン｝−３−カルボン酸、
１−（（３−フルオロ−４−（５−（フェニルメチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）−３−アゼチジンカルボン酸、
１−（（３−フルオロ−４−（５−（フェニルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸、
１−（（３−フルオロ−４−（５−ピリジン−２−イルメチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸、
１−（（３−フルオロ−４−（５−ピリミジン−２−イルメチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸、
１−（（３−フルオロ−４−（５−（チアゾール−２−イルメチル）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸、
１−（（４−（５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸、
１−｛（４−（５−ベンジルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸、
１−（（４−（６−ベンジルベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸、
１−（３−フルオロ−４−（５−（４−メチルベンジル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸、
１−（３−フルオロ−４−（５−（フェノキシメチル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸、
１−（３−フルオロ−４−（５−フェノキシベンゾフラン−２−イル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸、
１−（３−フルオロ−４−（５−フェニルスルフィニル）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸、
１−（３−フルオロ−４−（５−フェニルチオ）ベンゾフラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸、
１−（４−（５−（シクロブトキシメチル）ベンゾフラン−２−イル）−３−フルオロ−ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸、
１−（４−（５−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸、および
１−（４−（７−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩。
（等価物）
当業者は、通常の実験を超える実験をすることなく、本明細書に記載の特定の手順の多くの等価物を認識するか、または探究することができる。このような等価物は、本発明の範囲内にあると考える。本発明の精神および範囲を逸脱することなく、種々の置換、変更および改変がなされてもよい。他の局面、利点および改変は、本発明の範囲内にある。本明細書で引用したすべての参考文献、登録済特許および公開済の特許明細書は、本明細書に参考として組み込まれる。上述の特許、明細書および他の刊行物の適切な成分、要素、プロセスおよび方法を、本発明および実施形態で選択してもよい。

Claims (13)

  1. 式：
    を有する化合物であって、式中、
    Ａは、置換されたフェニルであり、Ａが、ハロゲン、ヒドロキシル、ＳＲ ２ 、Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ２ 、Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ２ 、ＮＨＳ（Ｏ） ２ Ｒ ２ 、ＣＯＲ ２ 、ＣＯ ２ Ｒ ２ 、シアノ、アミノ、Ｃ １〜５ アルキルアミノ／アリールアミノ／ヘテロアリールアミノ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ １〜５ アルキルチオ、Ｃ １〜５ アルコキシ、ハロゲン置換されたＣ １〜６ アルキルおよびハロゲン置換されたＣ １〜５ アルコキシからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換され、ここでＲ ２ は水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ １〜５ アルコキシ、Ｃ １〜５ アルキルチオ、ハロゲン置換されたＣ １〜６ アルキル、ハロゲン置換されたＣ １〜５ アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールであり；
    ＢおよびＣは、一緒になって、
    であり、これらのいずれかは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルおよびハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で場合により置換され；
    Ｘは、ＷＣ（Ｏ）ＯＲ６ａ、ＷＰ（Ｏ）Ｒ６ｂＲ６ｃ、ＷＳ（Ｏ）２ＯＨ、ＷＣＯＮＨＳＯ３Ｈまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イルからなる群から選択され；Ｗは、直接結合、酸素であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ基、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣＯＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１個以上の置換基を有するＣ１〜４アルキルであり；Ｒ６ａは、水素またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは、独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルまたはハロゲン置換されたＣ１〜４アルキルであり；
    Ｙは、式（ａ）
    の残基であり、左右の星印は、結合点を示し、式中、
    Ｑは、直接結合であり；
    Ｒ ７およびＲ８は、これらが結合している原子とともに、４〜７員環を形成し；
    Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン置換されたＣ１〜６アルキルまたはハロゲン置換されたＣ１〜５アルコキシであり；
    Ｚ１ は、（ＣＨ ２ ） ｎ であり；
    Ｚ２は、（ＣＨ ２ ） ｎ 、ＯまたはＳであり、
    ｎは、０、１、２または３であり；
    Ｒ１は、場合により置換されたフェニルである、
    化合物。
  2. ＢおよびＣは、一緒になって、
    であり、これらのいずれかは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルからなる群から選択される１〜５個の置換基で場合により置換される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、およびヘテロアリールアミノ基からなる群から選択される基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ １ のフェニル基が、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
  5. ＢおよびＣは、一緒になって、
    である、請求項１に記載の化合物。
  6. ＢおよびＣは、一緒になって、
    である、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノおよびヘテロアリールアミノ基からなる群から選択される基で置換されている、請求項５に記載の化合物。
  8. 前記アリール基およびヘテロアリール基が、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルコキシ、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されている、請求項５に記載の化合物。
  9. Ｓ１Ｐ−１受容体が介在する状態の治療のための医薬の製造における、請求項１または５に記載の化合物の使用であって、該Ｓ１Ｐ−１受容体が介在する状態が、移植拒絶（固体臓器移植および島細胞）；移植拒絶（組織）；癌；自己免疫／炎症性疾患；関節リウマチ；狼瘡；インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）；非インスリン依存性糖尿病（ＩＩ型）；多発性硬化症；乾癬；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；クローン病；急性リンパ性白血病および慢性リンパ性白血病、およびリンパ腫からなる群から選択される、使用。
  10. １−（４−（５−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；
    １−（（４−（５−ベンジルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボン酸；
    １−（（３−フルオロ−４−（５−（フェニルメチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）−３−アゼチジンカルボン酸；
    １−（（３−フルオロ−４−（５−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）メチル）−３−アゼチジンカルボン酸；
    １−（（４−（５−ベンジル−７−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；
    １−（（４−（５−ベンジルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；
    １−（（４−（５−ベンジルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；
    １−（（４−（６−ベンジル−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；
    １−（（４−（６−ベンジルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；
    １−（（４−（５−ベンジルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；
    １−（（４−（５−ベンジルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；
    １−（（４−（６−ベンジルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；
    １−（（４−（５−ベンジル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；
    １−（（３−フルオロ−４−（５−フェノキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；
    １−（（３−フルオロ−４−（５−（フェニルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；
    １−（（４−（６−ベンジルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；
    １−（４−（７−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩；
    １−（４−（７−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；
    １−（４−（６−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩；および
    １−（４−（６−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
    から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩または水和物。
  11. 請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  12. 医薬としての使用のための、請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
  13. Ｓ１Ｐ−１受容体が介在する状態の治療のための、請求項１または５に記載の化合物を含む組成物であって、該Ｓ１Ｐ−１受容体が介在する状態が、移植拒絶（固体臓器移植および島細胞）；移植拒絶（組織）；癌；自己免疫／炎症性疾患；関節リウマチ；狼瘡；インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）；非インスリン依存性糖尿病（ＩＩ型）；多発性硬化症；乾癬；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；クローン病；急性リンパ性白血病および慢性リンパ性白血病、およびリンパ腫からなる群から選択される、組成物。
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