JPH10204059A

JPH10204059A - フェニルスルホンアミド誘導体

Info

Publication number: JPH10204059A
Application number: JP2317797A
Authority: JP
Inventors: Kanji Takahashi; 寛治高橋; Tsuneyuki Sugiura; 恒行杉浦
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-01-22
Filing date: 1997-01-22
Publication date: 1998-08-04

Abstract

(57)【要約】【構成】式（Ｉ）で示されるフェニルスルホンアミド
誘導体及びその塩（式中、Ｒ¹はＨ、アルキル；Ｒ²は
ＣＯＯＲ⁴、ＣＯＮＨＯＲ⁵；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ¹⁷；
Ｙは、ＣＨ、Ｎ；Ｒ³は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、
ハロゲン、ＣＦ₃、ＯＨ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボ
ニル、ＮＲ⁷Ｒ⁸等；ｎは１〜４；Ｒ⁹、Ｒ¹⁰は、Ｈ、
アルキル、ＣＯＲ¹¹、（置換）環状基、−ＣＯＲ¹¹、ア
ルコキシ、ＯＨ、ベンジルオキシ、グアニジノ、ＮＲ¹²
Ｒ¹³等；Ｒ¹⁸はＨ、アルキル、フェニルアルキル、アル
コキシカルボニル、フェニルアルコキシカルボニル）。【化１】【効果】式（Ｉ）の化合物は、マトリックスメタロプ
ロテイナーゼを阻害し、リュウマチ、骨関節炎、病的骨
吸収、骨粗鬆症、歯周病、間質性腎炎、動脈硬化、肺気
腫、肝硬変、角膜損傷、ガン細胞の転移浸潤や増殖の疾
患、自己免疫疾患（クローン病、シュグレン病等）等の
予防及び／又は治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はフェニルスルホンア
ミド誘導体、その製造方法、およびその誘導体を有効成
分として含有する薬剤に関する。

【０００２】さらに詳しくは、一般式（Ｉ）

【化２】（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で
示されるフェニルスルホンアミド誘導体、それらの非毒
性塩、それらの製造方法、およびそれらを含有する薬剤
に関する。

【０００３】

【発明の背景および従来技術】マトリックスメタロプロ
テイナーゼ（以下、ＭＭＰと略記する。）は活性中心に
亜鉛（以下、Ｚｎ²⁺と略記する。）を有する中性メタロ
プロテイナーゼであり、生理的状況下においてはコラー
ゲン、ラミニン、プロテオグリカン、フィブロネクチ
ン、エラスチン、ゼラチン等を分解することにより関節
組織、骨組織、結合組織などの成長及び組織改築などに
作用している。ＭＭＰは、現在までに一次構造の異なる
１０種類以上の分子種が同定されている。具体的には、
間質性コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）、白血球コラゲナー
ゼ（ＭＭＰ−８）、ゼラチナーゼＡ（ＭＭＰ−２）、ゼ
ラチナーゼＢ（ＭＭＰ−９）、ストロムライシン１（Ｍ
ＭＰ−３）、ストロムライシン２（ＭＭＰ−１０）、マ
トリライシン（ＭＭＰ−７）等が挙げられる。

【０００４】それら各酵素に共通した性質として、
（１）活性中心にＺｎ²⁺を有し、酵素活性にカルシウム
（Ｃａ²⁺）を必要とすること、（２）潜在型酵素として
分泌され、細胞外で活性化を受けること、（３）アミノ
酸配列に高い相同性を有すること、（４）生体内に存在
する種々の細胞外マトリックス成分分解能をもつこと、
（５）共通のインヒビターである組織メタロプロテイナ
ーゼインヒビター（ＴＩＭＰ）によって活性が阻害され
ることなどが知られている。

【０００５】ＭＭＰの阻害剤はＭＭＰの分泌および活性
が異常亢進した場合に生じる種々の疾患の予防および／
または治療に有用と考えられる。例えば、リュウマチ、
骨関節炎、病的骨吸収、骨粗鬆症、歯周病、間質性腎
炎、動脈硬化、肺気腫、肝硬変、角膜損傷、ガン細胞の
転移浸潤や増殖の疾患、自己免疫疾患（クローン病、シ
ュグレン病等）、白血球系の細胞の血管遊出や浸潤によ
る疾患、血管新生等が挙げられる。

【０００６】マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害作
用を有する化合物はいくつか知られている。なかでも、
コラーゲンの切断点近傍の基質（Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｌ
ａ−ＧｌｙまたはＧｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｙ）
が、コラゲナーゼと高い親和性を有することが知られて
いる。この基質の切断部位に亜鉛親和性基をもつ、化学
修飾を行った基質アナログマトリックスメタロプロテイ
ナーゼ阻害剤が、数多く研究されている［Inhibitors o
f matrix metalloproteinases (MMP's), Nigel RA Beel
ey, Phillip RJ Ansell, Andrew JP Docherty ら Curr.
Opin. Ther. Patents.,4,7-16(1994), Current Drugs
Ltd ISSN 0962-2594 参照］。しかし、これらの基質ア
ナログ阻害剤は、ペプチドアナログであるために種々の
問題点があることが予想される。このため、これらの阻
害剤を非ペプチド化することが望まれており、いくつか
報告されている。

【０００７】例えば、ＥＰ６０６０４６号の明細書に
は、一般式（Ｘ）

【化３】（式中、（ａ）Ａｒ^Xは炭素環式または複素環式アリー
ル基；Ｒ^Xは水素原子、低級アルキル基、炭素環式アリ
ール−低級アルキル基等；Ｒ^1Xは水素原子、低級アルキ
ル基、炭素環式アリール−低級アルキル基等；Ｒ^2Xは水
素原子または低級アルキル基であるか；あるいは（ｂ）
Ｒ^XおよびＲ^1Xはそれらが付加されている鎖と一緒にな
って１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、ピ
ペリジン環等を形成；Ａｒ^XおよびＲ^2Xは（ａ）で定義
した意味を有しているか；あるいは（ｃ）Ｒ^1XおよびＲ
^2Xはそれらが付加されている炭素原子と一緒になって、
未置換もしくは低級アルキル基により置換されているＣ
３〜７シクロアルカン、オキサ−シクロヘキサン、チア
−シクロヘキサン等；そしてＡｒ^XおよびＲ^2Xは（ａ）
で定義した意味を有する。）で示されるアリールスルホ
ンアミド誘導体がマトリックスメタロプロテイナーゼ阻
害作用を有していることが開示されている。

【０００８】ＷＯ９５３５２７６号の明細書には、一般
式（Ｙ）

【化４】（式中、Ｘ^YはＣＯＯＨ基、ＣＯＮＨＯＨ基；Ｒ^1Yは天
然または非天然のα−アミノ酸側鎖；Ｒ^2YはＺ^1YＱ^YＷ^Y
基；Ｚ^1Yは水素原子、アリール基等；（i）Ｑ^YＷ^Yが一
緒になって単結合、（ii）Ｑ^YはＯ原子、Ｓ原子、Ｗ^Yは
Ｃ１〜２０アルキル基等、（iii）Ｑ^Yは単結合、Ｗ^Yは
Ｃ９〜２０アルキル基等、（iv）Ｑ^Yは単結合、Ｗ^YはＣ
１〜８アルキル基；Ｙ^YはＳＯ₂基；Ｚ^Yは任意に置換さ
れていてもよいアリール基またはヘテロアリール基を表
わす。）で示される化合物がマトリックスメタロプロテ
イナーゼ阻害作用を有していることが開示されている。

【０００９】ＷＯ９６２７５８３号の明細書には、一般
式（Ｇ）

【化５】（式中、ｎは１〜６；Ｘ^Gは水酸基、Ｃ１〜６アルコキ
シ基、ＮＲ^1GＲ^2G；Ｒ^3G、Ｒ^4Gは水素原子、Ｃ１〜６ア
ルキル基等：Ａｒ^Gは（Ｃ６〜１０）アリール基、（Ｃ
５〜９）ヘテロアリール基、（Ｃ１〜６）アルキル（Ｃ
６〜１０）アリール基、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ６
〜１０）アリール基、（（Ｃ１〜６）アルコキシ）
₂（Ｃ６〜１０）アリール基、（Ｃ６〜１０）アリール
オキシ（Ｃ６〜１０）アリール基、（Ｃ５〜９）ヘテロ
アリールオキシ（Ｃ６〜１０）アリール基、（Ｃ１〜
６）アルキル（Ｃ５〜９）ヘテロアリール基、（Ｃ１〜
６）アルコキシ（Ｃ５〜９）ヘテロアリール基、（（Ｃ
１〜６）アルコキシ）₂（Ｃ５〜９）ヘテロアリール
基、（Ｃ６〜１０）アリールオキシ（Ｃ５〜９）ヘテロ
アリール基、（Ｃ５〜９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ５
〜９）ヘテロアリール基を表わす。）で示される化合物
がマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害作用を有して
いることが開示されている。

【００１０】一方、ＷＯ９３１５０４７号の明細書に
は、一般式（Ｚ）

【化６】（式中、Ａ^Zはａ）−Ｑ^Z−Ｘ^Z基（Ｑ^Zは−Ｏ−、−Ｓ
−、−ＮＲ^Z−基、単結合、Ｘ^Zは５、６員の芳香族環ま
たは複素環）、ｂ）−ＣＮ基、−ＮＯ₂基、−Ｎ₃基、−
ＮＲ^ZＲ^1Z基、−ＯＲ^Z基、−ＣＯＲ^Z基、−ＣＯ₂Ｒ^Z基
（Ｒ^ZおよびＲ^1Zはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１
〜１８アルキル基、Ｃ２〜１８アルケニル基等）；Ｊ^Z
は二価のＣ１〜８のアルカンジイル基、アルケンジイル
基またはアルキンジイル基；Ｖ^Zはフェニレン基、フラ
ンジイル基、チオフェンジイル基、チアゾールジイル基
等；ｑおよびｍは０または１；Ｙ^Zは単結合、−ＣＨ₂−
基、−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｓ）−基、−Ｓ（＝
Ｏ）₂−基または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）
−基（ただし、Ｙ^Zが−Ｓ（＝Ｏ）₂−基のとき、Ｑ^Zは
単結合を表わさない。）；Ｒ^2Zは水素原子、Ｃ１〜６ア
ルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル
基、−ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）基、−ＣＯ₂（Ｃ１〜
６アルキル）基等；Ｒ^3ZおよびＲ^4Zはそれぞれ独立し
て、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、天
然アミノ酸側鎖等；Ｂ^Zはａ）Ｚ^ZＲ^8Z基（Ｚ^Zは単結
合、−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−基、−ＣＨ₂
Ｏ−基等、Ｒ^8Zは水素原子、Ｃ１〜１８アルキル基、Ｃ
２〜１８アルケニル基、Ｃ２〜１８アルキニル基等）、
ｂ）−ＣＨ₂ＮＲ^9ZＲ^10Z基または−ＣＯＮＲ^9ZＲ^10Z基
（Ｒ^9ZおよびＲ^10Zはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ
１〜１８アルキル基、Ｃ２〜１８アルケニル基、Ｃ２〜
１８アルキニル基等）、ｃ）Ｅ^Z基（Ｅ^Zは窒素原子、酸
素原子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１以上含有
する５、６員複素環）、またはｄ）−ＣＨ₂Ｅ^Z基、−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＨＥ^Z基または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ₂−Ｅ^Z
基を表わす。）で示される化合物が、ＰＡＦ拮抗剤とし
て有用であることが開示されている。

【００１１】特表平7-502742号（ＷＯ−９３１４０７
２）明細書には、一般式（Ｗ）

【化７】（式中、Ｗ^Wは任意に１以上のＣ１〜６アルキル基置換
分で置換された、ピリド−３−イル基、ベンズイミダゾ
ール−１−イル基、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−
1−イル基、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イ
ル基、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル基；
Ｚ^Wはａ）Ｃ２〜１２の２価のアルカンジイル基、アル
ケンジイル基、アルキンジイル基等、ｂ）任意に水酸
基、−Ｏ（Ｃ１〜６）アルキル基、ハロゲン原子とニト
リル基から選択された１以上の基で置換された−（ＣＨ
₂）_qＵ^W（ＣＨ₂）_r−基（ｑは０〜３；Ｕ^Wはベンゼンジ
イル、−Ｏ−、−Ｓ−、フランジイル基、チオフェンジ
イル基等）等；Ｑ^Wはカルボニル基、チオカルボニル
基、スルホニル基または単結合；Ｒ^1Wは水素原子、任意
にＣ１〜６アルキル基、−Ｏ（Ｃ１〜６）アルキル基、
ハロゲン原子、−ＣＦ₃基とＣＮ基から選択された１以
上の基で置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アル
ケニル基等；Ｒ^2Wは水素原子、ハロゲン原子、任意に１
以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜６アルキル基、
Ｃ２〜６アルケニル基、天然アミノ酸の側鎖等；Ｒ^3Wは
水素原子、ハロゲン原子；Ｂ^Wはａ）−Ｖ^WＲ^8W基（Ｖ^W
は−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−基、−ＣＨ₂Ｏ
−基等；Ｒ^8Wは水素原子、Ｃ１〜１８アルキル基、Ｃ２
〜６アルケニル基等）、b)−ＣＨ₂ＮＲ^9WＲ^10W基、−Ｃ
ＯＮＲ^9WＲ^10W基等を表わす。）で示される化合物が、
ＰＡＦ拮抗剤として有用であることが開示されている。

【００１２】

【発明の目的】本発明者らは、マトリックスメタロプロ
テイナーゼ、例えばゼラチナーゼ、ストロムライシンま
たはコラゲナーゼ等に対して阻害作用を有する化合物を
見い出すべく鋭意研究を行なった結果、一般式（Ｉ）で
示される新規なフェニルスルホンアミド誘導体が目的を
達成することを見出した。

【００１３】

【発明の開示】本発明は、１）一般式（Ｉ）

【化８】（式中、Ｒ¹は水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を
表わし、Ｒ²は−ＣＯＯＲ⁴基または−ＣＯＮＨＯＲ⁵基
を表わし、Ｒ⁴は（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アル
キル基、（３）フェニル基、または（４）フェニル基、
−ＯＣＯＲ⁶基（基中、Ｒ⁶はＣ１〜４アルキル基を表わ
す。）または−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸基（基中、Ｒ⁷およびＲ⁸は
それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基
を表わす。）のいずれかで置換されたＣ１〜４アルキル
基を表わし、

【００１４】Ｒ⁵は水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、フ
ェニル基、またはフェニル基で置換されたＣ１〜４アル
キル基を表わし、Ｘは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ
¹⁷基（基中、Ｒ¹⁷は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、
フェニル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜８
アルコキシカルボニル基またはフェニル基で置換された
Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基を表わす。）を表わ
し、ＹはＣＨ基または窒素原子を表わし、Ｒ³は水素原
子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロ
ゲン原子、トリフルオロメチル基、水酸基、カルボキシ
ル基、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、、ニトロ基、
−ＮＲ⁷Ｒ⁸基（基中、Ｒ⁷およびＲ⁸は前記と同じ意味を
表わす。）または−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸基（基中、Ｒ⁷および
Ｒ⁸は前記と同じ意味を表わす。）を表わし、ｎは１〜
４の整数を表わし、

【００１５】Ｒ⁹およびＲ¹⁰はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル基（ただし、アルキル基中の１
個の−ＣＨ₂−基は１個の硫黄原子で置き換わっていて
もよい。）、（３）−ＣＯＲ¹¹基（基中、Ｒ¹¹は水酸基、Ｃ１〜８ア
ルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、フェノキシ基、フェ
ニル基で置換されたＣ１〜４アルコキシ基または−ＮＲ
¹⁵Ｒ¹⁶基（基中、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶はそれぞれ独立して、
水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、フェニル基、１個また
は２個のフェニル基で置換されたＣ１〜４アルキル基を
表わす。）を表わす。）、（４）炭素環基、（５）複素環基（前記（４）の炭素環または前記（５）
の複素環は１から３個のＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４
アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、トリフルオロメ
チル基で置換されていてもよい。）、または

【００１６】（６）下記(i)〜(viii)から選ばれるひと
つの基で置換されたＣ１〜８アルキル基、(i) −ＣＯ
Ｒ¹¹基（基中、Ｒ¹¹は前記と同じ意味を表わす。）、(i
i) Ｃ１〜４アルコキシ基、(iii)水酸基、(iv) ベンジ
ルオキシ基、(v) グアニジノ基、(vi) −ＮＲ¹²Ｒ¹³基
（基中、Ｒ¹²およびＲ¹³はそれぞれ独立して、水素原
子、Ｃ１〜４アルキル基またはＣＯＯＲ¹⁴基（基中、Ｒ
¹⁴はＣ１〜４アルキル基またはベンジル基を表わす。）
を表わす。）、(vii) 炭素環基、または(viii)複素環基
（前記(vii)の炭素環または前記(viii)の複素環は１か
ら３個のＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、
ハロゲン原子、水酸基、トリフルオロメチル基で置換さ
れていてもよい。）を表わし、

【００１７】Ｒ¹⁸は水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、フ
ェニル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜８ア
ルコキシカルボニル基またはフェニル基で置換されたＣ
１〜４アルコキシカルボニル基を表わす。）で示される
フェニルスルホンアミド誘導体、またはそれらの非毒性
塩、

【００１８】２）一般式（Ｉ）で示されるフェニルスル
ホンアミド誘導体およびそれらの非毒性塩の製造方法、
および３）一般式（Ｉ）で示されるフェニルスルホンアミド誘
導体およびそれらの非毒性塩を有効成分として含有する
薬剤に関する。

【００１９】本発明においては、特に指示しない限り異
性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、ア
ルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものおよび分
枝鎖のものが含まれる。アルケニレン基中の二重結合
は、Ｅ、ＺおよびＥＺ混合物であるものを含む。また、
分枝鎖のアルキル基、アルコシキ基およびアルキレン基
が存在する場合等の不斉炭素原子の存在により生ずる異
性体も含まれる。

【００２０】一般式（Ｉ）中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ
⁸、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸によっ
て表わされるＣ１〜４アルキル基またはＲ⁴、Ｒ⁵、
Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸中のＣ１〜４アル
キル基（炭素環基または複素環基の置換基も含む。）と
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびこれら
の異性体である。一般式（Ｉ）中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁹、Ｒ
¹⁰、Ｒ¹¹によって表わされるＣ１〜８アルキル基または
Ｒ⁹、Ｒ¹⁰中のＣ１〜８アルキル基とは、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル基およびこれらの異性体である。一般式
（Ｉ）中、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰によって表わされる１個の−ＣＨ₂
−基が１個の硫黄原子に置き換わっているＣ１〜８アル
キル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびこれらの
異性体基中の１個の−ＣＨ₂−基が１個の硫黄原子で置
き換わっている基を表わす。例えば、−ＳＨ、−ＣＨ₂
−ＳＨ、−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₃基が挙げられる。

【００２１】一般式（Ｉ）中、Ｒ³によって表わされる
Ｃ１〜４アルコキシ基またはＲ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹中のＣ１
〜４アルコキシ基（炭素環基または複素環基の置換基も
含む。）とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブト
キシ基およびこれらの異性体である。一般式（Ｉ）中、
Ｒ¹¹によって表わされるＣ１〜８アルコキシ基とは、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオ
キシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキ
シ基およびこれらの異性体である。

【００２２】一般式（Ｉ）中、Ｒ³、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸によっ
て表わされるＣ１〜８アルコキシカルボニル基とは、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボ
ニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカル
ボニル、オクチルオキシカルボニル基およびこれらの異
性体である。一般式（Ｉ）中、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸中のＣ１〜４
アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカ
ルボニル基およびこれらの異性体である。

【００２３】一般式（Ｉ）中、Ｒ⁹およびＲ¹⁰中の炭素
環とは、一部または全部が飽和していてもよい単環、二
環の炭素数１５以下の芳香族環をいう。これらの環とし
ては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インデン、アズ
レン、フルオレン、フェナントレイン、アントラセン、
アセナフチレン、ビフェニレン環およびこれらの一部ま
たは全部が飽和している環が挙げられる。一般式（Ｉ）
中、Ｒ⁹およびＲ¹⁰中の複素環とは、１個または２個の
窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原
子を含む５〜１５員の単環または二環式複素環を表わ
す。１個または２個の窒素原子、１個の酸素原子および
／または１個の硫黄原子を含む５〜１５員の単環または
二環式複素環とは、１個または２個の窒素原子、１個の
酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１５
員の単環または二環式複素環アリールまたはその一部ま
たは全部飽和したものが含まれる。

【００２４】前記した１個または２個の窒素原子、１個
の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１
５員の単環または二環式複素環アリールとしては、ピロ
ール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジ
ン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、
フラン、ピラン、オキセピン、オキサゼピン、チオフェ
ン、チアイン（チオピラン）、チエピン、オキサゾー
ル、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、
オキサジアゾール、オキサアジン、オキサジアジン、オ
キサアゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チ
アアジン、チアジアジン、チアアゼピン、チアジアゼピ
ン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソ
ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェ
ン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジ
ン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノ
リン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾ
イミダゾール環等が挙げられる。

【００２５】前記した１個または２個の窒素原子、１個
の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１
５員の単環または二環式複素環で一部または全部飽和し
たものとしては、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリ
ン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペ
リジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジン、テトラ
ヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラ
ン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチ
オフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチアイン
（ジヒドロチオピラン）、テトラヒドロチアイン（テト
ラヒドロチオピラン）、ジヒドロオキサゾール、テトラ
ヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テト
ラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テト
ラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラ
ヒドロイソチアゾール、モルホリン、チオモルホリン、
インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、
パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、
パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェ
ン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾ
チオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒド
ロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキ
ノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、
ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パ
ーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒ
ドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフ
チリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフ
チリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキ
サリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリ
ン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、
ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒ
ドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒ
ドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、
パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾ
ール、パーヒドロベンゾイミダゾール環等が挙げられ
る。

【００２６】一般式（Ｉ）中、Ｒ³によって表わされる
ハロゲン原子またはＲ⁹、Ｒ¹⁰中の炭素環基または複素
環基の置換基としてのハロゲン原子とは、塩素、臭素、
フッ素、ヨウ素原子を意味する。一般式（Ｉ）中、Ｒ⁹
およびＲ¹⁰はα−アミノ酸側鎖を表わす場合がある。α
−アミノ酸としては、グリシン、アラニン、セリン、ト
レオニン、システイン、バリン、メチオニン、ロイシ
ン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、アス
パラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、アルギニ
ン、リジン、ヒスチジン、トリプトファン、グルタミン
等が挙げられる。またα−アミノ酸には、α−アミノ酸
誘導体も含まれるし、Ｄ体、Ｌ体およびＤＬ混合体また
はそれらのアロ体のα−アミノ酸も含まれる。

【００２７】

【塩】本発明においてはすべての非毒性塩を包含する。
例えば、一般的な塩、酸付加塩、水和物塩等が挙げられ
る。一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方
法で相当する塩に変換される。塩は、毒性のない、水溶
性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属
（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属
（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム
塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアン
モニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチル
アミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェ
ネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジ
エタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミ
ン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン
等）の塩が挙げられる。

【００２８】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、
公知の方法で相当する酸付加塩に変換される。酸付加塩
は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加
塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トリフル
オロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンス
ルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロ
ン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物またはその
塩は、公知の方法により、水和物に変換することもでき
る。

【００２９】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のう
ち、好ましい化合物としては、一般式（Ｉ−Ａ）

【化９】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物および一般式（Ｉ−Ｂ）

【化１０】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物が挙げられる。より好ましくは、以下の
表１から表３２に記載した化合物やそれらの非毒性塩お
よび実施例に記載した化合物等が挙げられる。なお下記
各表中、Ｍｅはメチル基を表わす。

【００３０】

【表１】

【００３１】

【表２】

【００３２】

【表３】

【００３３】

【表４】

【００３４】

【表５】

【００３５】

【表６】

【００３６】

【表７】

【００３７】

【表８】

【００３８】

【表９】

【００３９】

【表１０】

【００４０】

【表１１】

【００４１】

【表１２】

【００４２】

【表１３】

【００４３】

【表１４】

【００４４】

【表１５】

【００４５】

【表１６】

【００４６】

【表１７】

【００４７】

【表１８】

【００４８】

【表１９】

【００４９】

【表２０】

【００５０】

【表２１】

【００５１】

【表２２】

【００５２】

【表２３】

【００５３】

【表２４】

【００５４】

【表２５】

【００５５】

【表２６】

【００５６】

【表２７】

【００５７】

【表２８】

【００５８】

【表２９】

【００５９】

【表３０】

【００６０】

【表３１】

【００６１】

【表３２】

【００６２】

【表３３】

【００６３】

【表３４】

【００６４】

【表３５】

【００６５】

【表３６】

【００６６】

【表３７】

【００６７】

【表３８】

【００６８】

【表３９】

【００６９】

【表４０】

【００７０】

【表４１】

【００７１】

【表４２】

【００７２】

【表４３】

【００７３】

【表４４】

【００７４】

【表４５】

【００７５】

【表４６】

【００７６】

【表４７】

【００７７】

【表４８】

【００７８】

【表４９】

【００７９】

【表５０】

【００８０】

【表５１】

【００８１】

【表５２】

【００８２】

【表５３】

【００８３】

【表５４】

【００８４】

【表５５】

【００８５】

【表５６】

【００８６】

【表５７】

【００８７】

【表５８】

【００８８】

【表５９】

【００８９】

【表６０】

【００９０】

【表６１】

【００９１】

【表６２】

【００９２】

【表６３】

【００９３】

【表６４】

【００９４】

【表６５】

【００９５】

【表６６】

【００９６】

【表６７】

【００９７】

【表６８】

【００９８】

【表６９】

【００９９】

【表７０】

【０１００】

【表７１】

【０１０１】

【表７２】

【０１０２】

【表７３】

【０１０３】

【表７４】

【０１０４】

【表７５】

【０１０５】

【表７６】

【０１０６】

【表７７】

【０１０７】

【表７８】

【０１０８】

【表７９】

【０１０９】

【表８０】

【０１１０】

【表８１】

【０１１１】

【表８２】

【０１１２】

【表８３】

【０１１３】

【表８４】

【０１１４】

【表８５】

【０１１５】

【表８６】

【０１１６】

【表８７】

【０１１７】

【表８８】

【０１１８】

【表８９】

【０１１９】

【表９０】

【０１２０】

【表９１】

【０１２１】

【表９２】

【０１２２】

【表９３】

【０１２３】

【表９４】

【０１２４】

【表９５】

【０１２５】

【表９６】

【０１２６】

【本発明化合物の製造方法】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物は、以下の方法または実施例に記載した方法
で製造できる。（１）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒ
²がＣＯＯＲ⁴である化合物は、次の（ａ）または（ｂ）
の方法で製造できる。（ａ）Ｒ³、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰基およびＲ²中のＣＯＯＲ⁴基のい
ずれも−ＣＯＯＨ基またはそれを含有する基を表わさ
ず、かつＲ³、Ｒ⁹およびＲ¹⁰基のいずれもの基が水酸基
またはそれを含有する基を表わさず、かつＲ³、Ｘ、Ｒ⁹
およびＲ¹⁰基のいずれもの基がアミノ基またはそれを含
有する基を表わさない化合物、すなわち一般式（ＩＡ−
１）

【化１１】（式中、Ｒ^4-1はＣ１〜８アルキル基、フェニル基、ま
たはフェニル基、−ＯＣＯＲ⁶基（基中、Ｒ⁶は前記と同
じ意味を表わす。）または−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸基（基中、Ｒ
⁷およびＲ⁸は前記と同じ意味を表わす。）で置換された
Ｃ１〜４アルキル基を表わす。）を表わし、Ｘ¹はＸと
同じ意味を表わすが、Ｘ¹中のアミノ基は保護されたア
ミノ基を表わしＲ^3-1、Ｒ^9-1、Ｒ^10-1はそれぞれＲ³、
Ｒ⁹、Ｒ¹⁰と同じ意味を表わすが、Ｒ^3-1、Ｒ^9-1、Ｒ
^10-1基中、−ＣＯＯＨ基、水酸基またはアミノ基または
それらを含有する基はそれぞれ保護された基または保護
されたそれらの基を含有する基を表わし、他の記号は前
記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式
（II）

【化１２】（式中、Ａはハロゲン原子またはトリフルオロメタンス
ルホニルオキシ基を表わし、その他の記号は前記と同じ
意味を表わす。）で示される化合物と一般式（III）

【化１３】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物とを反応させることにより製造すること
ができる。

【０１２７】一般式（II）で示される化合物と一般式
（III）で示される縮合複素環化合物との反応は公知で
あり、例えば有機溶媒（テトラヒドロフラン等）中、ア
ルキルリチウム（ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチ
ウム等）およびハロゲン化金属（塩化亜鉛、塩化マグネ
シウムまたは塩化トリアルキルスズ（塩化トリメチルス
ズ等）等）の存在下、触媒（テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム等）を用いて、０〜１００℃で
反応させることにより製造することができる。

【０１２８】（ｂ）Ｒ³、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰基およびＲ²中のＣ
ＯＯＲ⁴基のいずれかの基が−ＣＯＯＨ基またはそれを
含有する基を表わすか、またはＲ³、Ｒ⁹およびＲ¹⁰基の
いずれかの基が水酸基またはそれを含有する基を表わす
か、またはＲ³、Ｘ、Ｒ⁹およびＲ¹⁰基のいずれかの基が
アミノ基またはそれを含有する基を表わす化合物、すな
わち一般式（ＩＡ−２）

【化１４】（式中、Ｒ^3-2、Ｘ²、Ｒ^4-2、Ｒ^9-2、Ｒ^10-2は、それぞ
れＲ³、Ｘ、Ｒ⁴、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰と同じ意味を表わすが、Ｒ
^3-2、Ｘ²、−ＣＯＯＲ^4-2基、Ｒ^9-2およびＲ^10-2のうち
少なくとも１個の基が−ＣＯＯＨ基、水酸基またはアミ
ノ基またはそれらを含有する基を表わし、他の記号は前
記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式
（ＩＡ−１）で示される化合物をアルカリ加水分解また
は酸性条件下における脱保護反応に付すことにより製造
することができる。

【０１２９】アルカリ加水分解による脱保護反応は公知
であり、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物
（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム
等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化カルシウム
等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）
あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて０
〜４０℃の温度で行なわれる。酸性条件下での脱保護反
応も公知であり、例えば有機溶媒（塩化メチレン、クロ
ロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）
中、有機酸（トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ヨ
ウ化トリメチルシリル等）、または無機酸（塩酸等）も
しくはこれらの混合物（臭化水素酢酸等）中、０〜９０
℃の温度で行なわれる。

【０１３０】また、一般式（ＩＡ−２）で示される化合
物のうちで少なくとも１個の−ＣＯＯＨ基を有する化合
物をエステル化反応に付すことにより相当するエステル
化合物を製造することができる。エステル化反応は、公
知であり、例えば、（１）ジアゾアルカンを用いる方
法、（２）アルキルハライドを用いる方法、（３）ジメ
チルホルムアミド(ＤＭＦ)−ジアルキルアセタールを用
いる方法、（４）相当するアルカノールと反応させる方
法、等が挙げられる。

【０１３１】これらの方法を具体的に説明すると、
（１）ジアゾアルカンを用いる方法は、例えば、相当す
るジアゾアルカンを用いて、有機溶媒（ジエチルエーテ
ル、酢酸エチル、塩化メチレン、アセトン、メタノー
ル、エタノール等）中、−１０℃〜４０℃で反応させる
ことにより行なわれる。（２）アルキルハライドを用いる方法は、例えば、有機
溶媒（アセトン、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）等）中、塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、酸化カルシウ
ム等）の存在下、相当するアルキルハライドを用いて、
−１０℃〜４０℃で反応させることにより行なわれる。（３）ＤＭＦ−ジアルキルアセタールを用いる方法は、
例えば、有機溶媒（ベンゼン、トルエン等）中、相当す
るＤＭＦ−ジアルキルアセタールを用いて、−１０℃〜
４０℃で反応させることにより行なわれる。（４）相当するアルカノールと反応させる方法は、例え
ば、相当するアルカノール中、酸（塩酸、硫酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、塩化水素ガス等）または縮合剤
（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、ピバロイルハライド、アリールスルホニルハライ
ド、アルキルスルホニルハライド等）を用いて０〜４０
℃で反応させることにより行なわれる。もちろん、こ
れらのエステル化反応は、反応に関与しない有機溶媒
（テトラヒドロフラン、塩化メチレン等）を加えて行な
ってもよい。

【０１３２】（２）一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物のうち、Ｒ²がＣＯＮＨＯＲ⁵である化合物すなわち一
般式（ＩＢ）

【化１５】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は、一般式（ＩＡ−３）

【化１６】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物と一般式（IV）

【化１７】ＮＨ₂ＯＲ^5-1 （IV）（式中、Ｒ^5-1は水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、フェ
ニル基、またはフェニル基で置換されたＣ１〜４アルキ
ル基またはそれ以外のヒドロキシルアミンの保護基（例
えば、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＯＣＨ₃、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基またはベンジルオキシカルボニル基等）を表わ
す。）で示される化合物とのアミド化反応に付すことに
より製造することができる。また、必要であれば引き続
いてアルカリ条件下での加水分解および／または酸条件
下における脱保護反応に付すことにより製造することも
できる。

【０１３３】酸とアミンを反応させ、アミド結合を形成
させるアミド化反応は、公知であり、例えば、（１）酸
ハライドを用いる方法、（２）混合酸無水物を用いる方
法、（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。

【０１３４】これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸
を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸
ハライド（オキサリルクロライド、チオニルクロライド
等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハラ
イドを三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメ
チルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、
アミンと有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃
で反応させることにより行なわれる。

【０１３５】（２）混合酸無水物を用いる方法は、例え
ば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレ
ン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中また
は無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミ
ン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の
存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルク
ロライド、メシルクロライド等）または、酸誘導体（ク
ロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４
０℃で反応させ、得られた混合酸無水物とアミンを有機
溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃で反応させ
ることにより行なわれる。

【０１３６】（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カ
ルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、塩化メ
チレン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、三級アミン
（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジ
メチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮
合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロ
ピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニ
ルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチル
ピリジニウムヨウ素等）を用い、１−ヒドロキシベンズ
トリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０〜
４０℃で反応させることにより行なわれる。これら
（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性
ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なう
ことが望ましい。

【０１３７】脱保護反応とは、当業者には容易に理解で
きる一般的な脱保護反応、例えばアルカリ加水分解、酸
性条件下における脱保護反応を意味し、これらの反応を
使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易
に製造される。アルカリ加水分解、酸性条件下における
脱保護は、前記と同じ方法で行なうことができる。

【０１３８】当業者には容易に理解できることである
が、カルボキシル基、水酸基の保護基としてはｔ−ブチ
ル基およびベンジル基が挙げられるが、それ以外にも容
易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されな
い。例えば T. W. Greene, Protective Groups in Orga
nic Synthesis, Wiley, New York, 1991 に記載された
ものが用いられる。アミノ基の保護基としては、ベンジ
ルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基が挙
げられるが、それ以外にも容易にかつ選択的に脱離でき
る基であれば特に限定されない。例えば、−Ｃ（Ｃ
Ｈ₃）₂−ＯＣＨ₃等が用いられる。また、これらの保護
基を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が
容易に製造される。また、ヒドロキシルアミンの保護基
としてはｔ−ブチル基およびベンジル基以外にも、容易
にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されな
い。例えば−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＯＣＨ₃、ｔ−ブトキシカ
ルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基等が用い
られる。また、これらの保護基を使い分けることによ
り、目的とする本発明化合物が容易に製造される。

【０１３９】一般式（II）で示される化合物は、公知の
方法または次の反応工程式１によって示される方法によ
り製造することができる。また、一連の反応を次の反応
工程式２および３に示す。

【０１４０】

【化１８】

【０１４１】

【化１９】

【０１４２】

【化２０】

【０１４３】出発物質として用いる一般式（IV）、一般
式（Ｖ）または一般式（VI）で示される化合物はそれ自
体公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造
することができる。また、本発明における他の出発物質
および各試薬（例えば一般式（III）で示される化合
物）は、それ自体公知であるかまたは公知の方法により
製造することができる。

【０１４４】本明細書中の各反応において、反応生成物
は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下におけ
る蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた
高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィ
ー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再
結晶等の方法により精製することができる。精製は各反
応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行
なってもよい。

【０１４５】

【薬理活性】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物がマ
トリックスメタロプロテイナーゼ阻害活性を有すること
は、以下の実験によって証明された。

【０１４６】（１）ゼラチナーゼＡ阻害活性［実験方法］ヒト正常皮膚線維芽細胞（ＨＮＤＦ）より
精製されたプロゼラチナーゼＡ（７μｌ）のアッセイバ
ッファー（９０μｌ）溶液に１０ｍＭのｐ−アミノフェ
ニル水銀アセテート（ＡＰＭＡ）（１０μｌ）を加え
て、３７℃で１時間プレインキュベーションし、酵素を
活性化した。合成基質（MOCAc-Pro-Leu-Gly-A₂pr(Dnp)-
Ala-Arg-NH₂）（８９０μｌ；最終濃度13.5μＭ）およ
び種々の濃度の被験化合物の溶液あるいは被験化合物を
添加しない溶液（１０μｌ）を３７℃で５分間プレイン
キュベーションした。そこに、上記で調製した活性化酵
素（７μｌ／tube，１００μｌ）を加えて、３７℃で２
０分間インキュベーションし、その後、0.1Ｍ酢酸ナト
リウムバッファー（２ｍｌ；ｐＨ4.0）を加えて酵素反
応を止めた。ゼラチナーゼ活性を反応溶液の蛍光強度
（Ｅｘ＝３２８ｎｍとＥｍ＝３９３ｎｍ）を測定するこ
とにより算出した。結果を表３３に示す。

【０１４７】

【表９７】

【０１４８】（２）コラゲナーゼ阻害活性［実験方法］ヒト正常皮膚線維芽細胞（ＨＮＤＦ）より
精製されたプロコラゲナーゼ（５μｌ）のアッセイバッ
ファー（１０５μｌ）溶液に１ｍｇ／ｍｌのトリプシン
（４５μｌ）を加えて、３７℃で１分間プレインキュベ
ーションし、酵素を活性化した。その溶液に、５ｍｇ／
ｍｌの大豆トリプシン阻害剤（soybean trypsin inhibi
tor）（ＳＢＴＩ；５０μｌ）を添加して、トリプシン
を不活化した。合成基質（Ac-Pro-Leu-Gly-[2-mercapto
-4-methyl-pentanoyl]-Leu-Gly-OEt）（１０５μｌ；最
終濃度1.33ｍＭ）および種々の濃度の被験化合物の溶液
あるいは被験化合物を添加しない溶液（２０μｌ）を２
６℃で５分間プレインキュベーションした。そこに、上
記で調製した活性化酵素（７５μｌ／tube，５０μｌ）
を加えて、２６℃で１０分間インキュベーションした。
この１０分間に計４０ポイントの３２４ｎｍの吸光度を
測定し、そのうちの３０ポイントでのＶｍａｘを測定値
とした。例えば、実施例２（１）の化合物は、１００m
Ｍの濃度でコラゲナーゼ活性を69.3％阻害した。

【０１４９】

【毒性】本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、
医薬として使用するために十分安全であると判断でき
る。

【０１５０】

【医薬品への適用】ヒトを含めた動物、特にヒトにおい
て、マトリックスメタロプロテイナーゼ、例えばゼラチ
ナーゼ、ストロムライシンまたはコラゲナーゼ等を阻害
することで、リュウマチ、骨関節炎、病的骨吸収、骨粗
鬆症、歯周病、間質性腎炎、動脈硬化、肺気腫、肝硬
変、角膜損傷、ガン細胞の転移浸潤や増殖の疾患、自己
免疫疾患（クローン病、シュグレン病等）、白血球系の
細胞の血管遊出や浸潤による疾患、血管新生等の予防お
よび／または治療に有用である。

【０１５１】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、そ
の非毒性の塩、酸付加塩、またはその水和物を上記の目
的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口ま
たは非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、
症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なる
が、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから10
00ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、
または成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００
ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましく
は、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４
時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記し
たように、投与量は、種々の条件によって変動するの
で、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、ま
た範囲を越えて必要な場合もある。

【０１５２】本発明化合物を投与する際には、経口投与
のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物
および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等とし
て用いられる。経口投与のための固体組成物には、錠
剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カ
プセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが
含まれる。このような固体組成物においては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性
な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロー
ス、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アル
ミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従
って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン
酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カ
ルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化
剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補
助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要によ
り白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃
溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆していてもよ
いし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼ
ラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含され
る。

【０１５３】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含む。このような液体組成物においては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性
な希釈剤（例えば、精製水、エタノール）に含有され
る。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁
剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を
含有していてもよい。経口投与のためのその他の組成物
としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、そ
れ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれ
る。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナト
リウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、
例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはク
エン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー
剤の製造方法は、例えば米国特許第 2,868,691 号およ
び同第3,095,355 号に詳しく記載されている。

【０１５４】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性
の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０（登録商標）等がある。このような組成物は、さら
に防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例え
ば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン
酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよ
い。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺
菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらは
また無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾燥品の使
用前に、無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶
媒に溶解して使用することもできる。非経口投与のため
のその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活
性物質を含み、常法により処方される外溶液剤、軟膏、
塗布剤、直腸内投与のための坐剤および膣内投与のため
のペッサリー等が含まれる。

【０１５５】

【実施例】以下、参考例および実施例によって本発明を
詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣ
に示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒ま
たは展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。ＮＭＲの
箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した
溶媒を示している。

【０１５６】参考例１Ｎ−（４−ヨードフェニルスルホニル）−Ｄ−アラニン
・ｔ−ブチルエステル

【化２１】

【０１５７】４−ヨードベンゼンスルホニルクロリド
（15.1ｇ）を、氷冷下、Ｄ−アラニン・ｔ−ブチルエス
テル塩酸塩（9.08ｇ）のピリジン（１００ｍｌ）溶液に
徐々に加えた。混合物を氷浴からはずし、室温で１時間
撹拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１
Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）
で精製し、次の物性値を有する標題化合物（14.3ｇ）を
得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.65（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）。

【０１５８】参考例２Ｎ−（４−ヨードフェニルスルホニル）−Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニル−Ｄ−アラニン・ｔ−ブチルエステル

【化２２】

【０１５９】Ｎ−（４−ヨードフェニルスルホニル）−
Ｄ−アラニン・ｔ−ブチルエステル（参考例１で製造し
た。）（１４ｇ）、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（８
ｇ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５０ｍｇ）お
よびアセトニトリル（３４ｍｌ）を室温で混合し、１時
間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（17.1
ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１）。

【０１６０】実施例１Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−インドール
−２−イル）フェニルスルホニル]−Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｄ−アラニン・ｔ−ブチルエステル

【化２３】

【０１６１】1.5Ｍのｔ−ブチルリチウムのペンタン
（8.8ｍｌ）溶液をドライアイス−メタノール浴中、Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニルインドール（2.61ｇ）のテト
ラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に滴下し、１時間撹拌
した。混合物に、1Ｍの塩化亜鉛のジエチルエーテル（1
3.2ｍｌ）溶液をドライアイス−メタノール浴中、滴下
した。反応混合液をドライアイス−メタノール浴からは
ずし、０℃になるまで放置し、Ｎ−（４−ヨードフェニ
ルスルホニル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−ア
ラニン・ｔ−ブチルエステル（参考例２で製造した。）
（2.05ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（４６２ｍｇ）を順次、０℃で加え、室
温で１時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈
し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝１０：１→５：１）で精製し、次の物性値を有す
る標題化合物（2.36ｇ）を得た。

【０１６２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝５：１）；ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 8.21-8.17(1H,m), 8.04(2H,d,J=
8.7Hz), 7.60-7.56(1H,m), 7.57(2H,d,J=8.7Hz), 7.42-
7.21(3H,m), 5.11(1H,q,J=7.0Hz), 1.66(3H,d,J=7.0H
z), 1.46(9H,s), 1.38(18H,s)。

【０１６３】実施例２Ｎ−［４−（２−インドリル）フェニルスルホニル]−
Ｄ−アラニン

【化２４】

【０１６４】Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−インドール−２−イル）フェニルスルホニル]−Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アラニン・ｔ−ブチルエ
ステル（実施例１で製造した。）（2.3ｇ）をトリフル
オロ酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、室温で３０分間撹拌し
た。トリフルオロ酢酸を留去し、得られた固形物をジイ
ソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、次の物性値を
有する標題化合物（1.07ｇ）を得た。

【０１６５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１０：１：１）；ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.94(2H,d,J=8.8Hz), 7.88(2H,
d,J=8.8Hz), 7.56(1H,br.d,J=7.8Hz), 7.41(1H,br.d,J=
8.0Hz), 7.14(1H,td,J=7.8,1.2Hz), 7.02(1H,ddd,J=8.
0,7.8,1.2Hz), 6.97(1H,br.s), 3.94(1H,q,J=7.2Hz),
1.33(3H,d,J=7.2Hz)。

【０１６６】実施例２（１）−２（１９）参考例１でＤ−アラニン・ｔ−ブチルエステル塩酸塩の
代わりに相当するアミノ酸・ｔ−ブチルエステル（塩酸
塩）を用いて、参考例１→参考例２で示される方法と同
様に操作して得られた化合物または参考例２で製造した
化合物を用いて、実施例１（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルインドールの代わりに相当する複素環化合物を用い
た。）→実施例２で示される方法と同様に操作して次の
物性値を有する標題化合物を得た。

【０１６７】実施例２（１）Ｎ−［４−（２−ベンゾオキサゾリル）フェニルスルホ
ニル]−Ｄ−アラニン

【化２５】

【０１６８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸：水＝１００：１０：１：１）；ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 8.55(2H,d,J=8.6Hz), 8.05(2H,
d,J=8.6Hz), 7.8-7.7(2H,m), 7.5-7.4(2H,m), 4.01(1H,
q,J=7.1Hz), 1.36(3H,d,J=7.1Hz)。

【０１６９】実施例２（２）Ｎ−［４−（２−ベンゾチアゾリル）フェニルスルホニ
ル]−Ｄ−アラニン

【化２６】

【０１７０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸：水＝１００：１０：１：１）；ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 8.26(2H,d,J=8.3Hz), 8.1-8.0(4
H,m), 7.6-7.45(2H,m), 4.00(1H,q,J=7.3Hz), 1.36(3H,
d,J=7.3Hz)。

【０１７１】実施例２（３）Ｎ−［４−（２−ベンゾフラニル）フェニルスルホニ
ル]−Ｄ−アラニン

【化２７】

【０１７２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝３０：１：１）；ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 8.05(2H,d,J=8.8Hz), 7.93(2H,
d,J=8.8Hz), 7.67-7.53(2H,m), 7.37(1H,s), 7.38-7.21
(2H,m), 3.96(1H,q,J=7.2Hz), 1.34(3H,d,J=7.2Hz)。

【０１７３】実施例２（４）Ｎ−［４−（２−ベンゾチエニル）フェニルスルホニ
ル]−Ｄ−アラニン

【化２８】

【０１７４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝３０：１：１）；ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ 13.20-11.87(1H,br), 8.32-8.
18(1H,m), 8.05-7.85(7H,m), 7.47-7.37(2H,m), 3.88-
3.76(1H,m), 1.20(3H,d,J=7.0Hz)。

【０１７５】実施例２（５）Ｎ−［４−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イ
ル）フェニルスルホニル]−Ｄ−アラニン

【化２９】

【０１７６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸：水＝５０：１０：１：１）；ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ 8.43(1H,d,J=8.2Hz), 8.10(2
H,d,J=8.6Hz), 8.03(2H,d,J=8.6Hz), 7.83(2H,m), 7.50
(2H,m), 3.98(3H,s), 3.89(1H,m), 1.11(3H,d,J=7.3H
z)。

【０１７７】実施例２（６）Ｎ−［４−（５−メチルベンゾオキサゾール−２−イ
ル）フェニルスルホニル]−Ｄ−アラニン

【化３０】

【０１７８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸：水＝５０：１０：１：１）；ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ 12.78(1H,brs), 8.38(1H,d,J=
8.6Hz), 8.33(2H,d,J=8.8Hz), 7.97(2H,d,J=8.8Hz), 7.
68(1H,d,J=8.3Hz), 7.63(1H,d,J=1.2Hz), 7.27(1H,dd,J
=1.2,8.3Hz), 3.85(1H,dq,J=8.6,7.3Hz), 2.45(3H,s),
1.19(3H,d,J=7.3Hz)。

【０１７９】実施例２（７）Ｎ−［４−（６−メチルベンゾオキサゾール−２−イ
ル）フェニルスルホニル]−Ｄ−アラニン

【化３１】

【０１８０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸：水＝５０：１０：１：１）；ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ 12.76(1H,brs), 8.38(1H,d,J=
8.8Hz), 8.31(2H,d,J=8.6Hz), 7.98(2H,d,J=8.6Hz), 7.
72(1H,d,J=8.1Hz), 7.64(1H,s), 7.23(1H,d,J=8.1Hz),
3.83(1H,m), 2.48(3H,s), 7.32(3H,d,J=7.3Hz)。

【０１８１】実施例２（８）Ｎ−［４−（５−メチルベンゾフラン−２−イル）フェ
ニルスルホニル]−Ｄ−アラニン

【化３２】

【０１８２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１００：１０：１）；ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ 8.23(1H,br.d,J=8.4Hz), 8.07
(2H,d,J=8.4Hz), 7.87(2H,d,J=8.4Hz), 7.56(1H,s), 7.
53(1H,d,J=8.4Hz), 7.48(1H,br.s), 7.18(1H,d,J=8.4),
3.89-3.74(1H,m), 2.40(3H,s), 1.17(3H,d,J=6.8Hz)。

【０１８３】実施例２（９）Ｎ−［４−（６−メチルベンゾフラン−２−イル）フェ
ニルスルホニル]−Ｄ−アラニン

【化３３】

【０１８４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１００：１０：１）；ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ 8.30-8.16(1H,m), 8.05(2H,d,
J=8.4Hz), 7.86(2H,d,J=8.4Hz), 7.57(1H,br.s), 7.57
(1H,d,J=8.0Hz), 7.47(1H,br.s), 7.12(1H,br.d,J=8.0H
z), 3.89-3.71(1H,m), 2.44(3H,s), 1.17(3H,d,J=7.2H
z)。

【０１８５】実施例２（１０）Ｎ−［４−（５−メチルベンゾチオフェン−２−イル）
フェニルスルホニル]−Ｄ−アラニン

【化３４】

【０１８６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１００：１０：１）；ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ 8.23(1H,br.d,J=8.4Hz), 7.96
(1H,br.s), 7.95(2H,d,J=8.8Hz), 7.88(1H,d,J=8.8Hz),
7.84(2H,d,J=8.8Hz), 7.68(1H,br.s), 7.23(1H,dd,J=
8.2,1.4Hz), 3.88-3.73(1H,m), 2.42(3H,s), 1.18(3H,
d,J=7.0Hz)。

【０１８７】実施例２（１１）Ｎ−［４−（５−メトキシインドール−２−イル）フェ
ニルスルホニル]−Ｄ−アラニン

【化３５】

【０１８８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸：水＝５０：１０：１：１）；ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.91(2H,d,J=8.1Hz), 7.87(2H,
d,J=8.1Hz), 7.18(1H,d,J=8.8Hz), 7.09(1H,d,J=2.6H
z), 6.80(1H,dd,J=2.6,8.8Hz), 3.92(1H,q,J=7.3Hz),
3.81(3H,s), 1.32(3H,d)。

【０１８９】実施例２（１２）Ｎ−［４−（６−メトキシインドール−２−イル）フェ
ニルスルホニル]−Ｄ−アラニン

【化３６】

【０１９０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸：水＝５０：１０：１：１）；ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.75(4H,s), 7.41(1H,d,J=8.8H
z), 6.92(1H,d,J=2.4Hz), 6.88(1H,d,J<1Hz), 6.69(1H,
dd,J=2.4,8.8Hz), 3.92(1H,q,J=7.3Hz), 3.83(3H,s),
1.31(3H,d,J=7.3Hz)。

【０１９１】実施例２（１３）Ｎ−［４−（５−メチルインドール−２−イル）フェニ
ルスルホニル]−Ｄ−アラニン

【化３７】

【０１９２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸：水＝５０：１０：１：１）；ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.89(2H,d,J=8.8Hz), 7.85(2H,
d,J=8.8Hz), 7.32(1H,d,J=1.4Hz), 7.27(1H,d,J=8.3H
z), 6.97(1H,d,J=1.4,8.3Hz), 6.87(1H,d,J<1Hz),3.97
(1H,q,J=7.3Hz), 2.39(3H,s), 1.32(3H,d,J=7.3Hz)。

【０１９３】実施例２（１４）Ｎ−［４−（６−メチルインドール−２−イル）フェニ
ルスルホニル]−Ｄ−アラニン

【化３８】

【０１９４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸：水＝５０：１０：１：１）；ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.89(2H,d,J=8.8Hz), 7.85(2H,
d,J=8.8Hz), 7.42(1H,d,J=8.1Hz), 7.20(1H,d,J=1.2H
z), 6.90(1H,s), 6.89(1H,dd,J=1.2,8.1Hz), 3.92(1H,
q,J=7.1Hz), 2.42(3H,s), 1.32(3H,d,J=7.1Hz)。

【０１９５】実施例２（１５）Ｎ−［４−（５−メトキシベンゾフラン−２−イル）フ
ェニルスルホニル]−Ｄ−アラニン

【化３９】

【０１９６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸：水＝５０：１０：１：１）；ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.98(2H,d,J=8.8Hz), 7.90(2H,
d,J=8.8Hz), 7.41(1H,d,J=9.0Hz), 7.28(1H,s), 7.11(1
H,d,J=2.4Hz), 6.91(1H,dd,J=2.4,9.0Hz), 3.94(1H,q,J
=7.3Hz), 3.83(3H,s), 1.32(3H,d,J=7.3Hz)。

【０１９７】実施例２（１６）Ｎ−［４−（２−ベンゾオキサゾリル）フェニルスルホ
ニル]グリシン

【化４０】

【０１９８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝８５：１５：１）；ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ 8.38(2H,d,J=8.8Hz), 8.30(1
H,t,J=6.2Hz), 8.02(2H,d,J=8.8Hz), 7.92-7.80(2H,m),
7.52-7.43(2H,m), 3.67(2H,d,J=6.2Hz)。

【０１９９】実施例２（１７）Ｎ−［４−（５−メチル−ベンゾフラン−２−イル）フ
ェニルスルホニル]−Ｄ−セリン

【化４１】

【０２００】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１０：１：１）；ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ 8.12(1H,d,J=8.8Hz), 8.06(2
H,d,J=8.8Hz), 7.88(2H,d,8.8Hz), 7.56(1H,s), 7.53(1
H,d,J=8.6Hz), 7.48(1H,br.s), 7.18(1H,d,J=8.6,1.4H
z), 5.20-4.80(1H,br.), 3.81(1H,dt,J=8.8,5.2Hz), 3.
52(2H,br.,J=5.2Hz), 2.40(3H,s)。

【０２０１】実施例２（１８）Ｎ−［４−（５−メチル−ベンゾフラン−２−イル）フ
ェニルスルホニル]−Ｄ−グルタミン酸

【化４２】

【０２０２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１０：１：１）；ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ 12.80(2H,br.), 8.40-8.10(1
H,br.), 8.06(2H,d,J=8.8Hz), 7.84(2H,d,J=8.8Hz), 7.
55(1H,s), 7.53(1H,d,J=8.2Hz), 7.48(1H,br.s), 7.18
(1H,dd,J=8.2Hz), 3.88-3.76(1H,m), 2.40(3H,s), 2.22
(2H,t,J=7.0Hz),1.95-1.57(2H,m)。

【０２０３】実施例２（１９）Ｎ−［４−（５−メチル−ベンゾフラン−２−イル）フ
ェニルスルホニル]−Ｄ−トリプトファン

【化４３】

【０２０４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１０：１：１）；ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ 10.78(1H,br.s), 7.85(2H,d,J
=8.6Hz), 7.63(2H,d,J=8.6Hz), 7.54(1H,d,J=8.8Hz),
7.49(2H,br.s), 7.33-7.29(1H,m), 7.22-7.15(2H,m),
7.07(1H,d,J=2.2Hz), 6.98-6.84(2H,m), 3.96-3.88(1H,
m), 3.11-2.80(2H,m), 2.41(3H,s)。

【０２０５】参考例３Ｎ−（１−メトキシ−１,１−ジメチルメチルオキシ）
−Ｎ−［Ｎ′−［［４−（２−ベンゾチエニル）フェニ
ル]スルホニル]−Ｄ−アラニル]アミド

【化４４】

【０２０６】Ｎ−（１−メトキシ−１,１−ジメチルメ
チルオキシ）アミン（１２４ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）
溶液に、Ｎ−［４−（２−ベンゾチエニル）フェニルス
ルホニル]−Ｄ−アラニン（実施例２（４）で製造し
た。）（１００ｍｇ）、ＨＯＢｔ−Ｈ₂Ｏ（４２ｍ
ｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（５３ｍｇ）、トリエチルアミン
（３９μｌ）を氷冷下加え、室温下１４時間撹拌した。
反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
濃縮した。得られた結晶をエーテルで洗浄し、次の物性
値を有する標題化合物（７０ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.17（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）。

【０２０７】実施例３Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［Ｎ′−［［４−（２−ベンゾチ
エニル）フェニル]スルホニル]−Ｄ−アラニル]アミド

【化４５】

【０２０８】Ｎ−（１−メトキシ−１,１−ジメチルメ
チルオキシ）−Ｎ−［Ｎ′−［［４−（２−ベンゾチエ
ニル）フェニル]スルホニル]−Ｄ−アラニル]アミド
（参考例３で製造した。）（６５ｍｇ）のジオキサン
（３ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩酸−ジオキサン（0.2ｍｌ）
を加え、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、濃縮
し、得られた結晶をエーテルで洗浄し、次の物性値を有
する標題化合物（３５ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１０：１：１）；ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ 10.59(1H,br.s), 8.84(1H,br.
s), 8.14(1H,br.d,J=8.2Hz), 8.05-7.84(7H,m), 7.46-
7.36(2H,m), 3.68-3.61(1H,m), 1.05(3H,d,J=7.4Hz)。

【０２０９】実施例３（１）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［Ｎ′−［［４−（２−インドリ
ル）フェニル]スルホニル]−Ｄ−アラニル]アミド

【化４６】

【０２１０】Ｎ−［４−（２−インドリル）フェニルス
ルホニル]−Ｄ−アラニン（実施例２で製造した。）を
用いて参考例３→実施例３で示される方法と同様に操作
して次の物性値を有する標題化合物を得た。

【０２１１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.14（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸：水＝１００：１０：１：１）；ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.95(2H,d,J=8.8Hz), 7.89(2H,
d,J=8.8Hz), 7.56(1H,d,J=7.7Hz), 7.40(1H,m), 7.14(1
H,m), 7.05(1H,m), 6.98(1H,d,J=2Hz), 3.77(1H,q,J=7.
0Hz), 1.21(3H,d,J=7.0Hz)。

【０２１２】

【製剤例】製剤例１以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中
に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。・Ｎ−［４−（２−ベンゾチエニル）フェニルスルホニル]−Ｄ−アラニン …… 5.0 ｇ・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） …… 0.2 ｇ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） …… 0.1 ｇ・微結晶セルロース …… 4.7 ｇ

【０２１３】製剤例２以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法によ
り滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍
結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有する
アンプル１００本を得た。・Ｎ−［４−（２−ベンゾチエニル）フェニルスルホニル]−Ｄ−アラニン …… 2.0 ｇ・マンニトール …… ２０ｇ・蒸留水 ……５００ｍｌ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/415 ＡＢＥＡ６１Ｋ 31/415 ＡＢＥＡＢＬＡＢＬＡＢＮＡＢＮＡＢＸＡＢＸＡＣＤＡＣＤＡＣＳＡＣＳＡＤＵＡＤＵ 31/42 ＡＢＧ 31/42 ＡＢＧ 31/425 ＡＢＪ 31/425 ＡＢＪＣ０７Ｄ 235/18 Ｃ０７Ｄ 235/18 263/56 263/56 277/66 277/66 307/79 307/79 333/54 333/54 405/12 ２０９ 405/12 ２０９ // Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ¹は水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を
表わし、Ｒ²は−ＣＯＯＲ⁴基または−ＣＯＮＨＯＲ⁵基
を表わし、Ｒ⁴は（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル基、（３）フェニル基、または（４）フェニル基、−ＯＣＯＲ⁶基（基中、Ｒ⁶はＣ１〜
４アルキル基を表わす。）または−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸基（基
中、Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ独立して、水素原子または
Ｃ１〜４アルキル基を表わす。）のいずれかで置換され
たＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ⁵は水素原子、Ｃ１
〜８アルキル基、フェニル基、またはフェニル基で置換
されたＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｘは酸素原子、硫
黄原子または−ＮＲ¹⁷基（基中、Ｒ¹⁷は、水素原子、Ｃ
１〜４アルキル基、フェニル基で置換されたＣ１〜４ア
ルキル基、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基またはフェ
ニル基で置換されたＣ１〜４アルコキシカルボニル基を
表わす。）を表わし、ＹはＣＨ基または窒素原子を表わ
し、Ｒ³は水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４ア
ルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、水
酸基、カルボキシル基、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル
基、、ニトロ基、−ＮＲ⁷Ｒ⁸基（基中、Ｒ⁷およびＲ⁸は
前記と同じ意味を表わす。）または−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸基
（基中、Ｒ⁷およびＲ⁸は前記と同じ意味を表わす。）を
表わし、ｎは１〜４の整数を表わし、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は
それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル基（ただし、アルキル基中の１
個の−ＣＨ₂−基は１個の硫黄原子で置き換わっていて
もよい。）、（３）−ＣＯＲ¹¹基（基中、Ｒ¹¹は水酸基、Ｃ１〜８ア
ルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、フェノキシ基、フェ
ニル基で置換されたＣ１〜４アルコキシ基または−ＮＲ
¹⁵Ｒ¹⁶基（基中、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶はそれぞれ独立して、
水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、フェニル基、１個また
は２個のフェニル基で置換されたＣ１〜４アルキル基を
表わす。）を表わす。）、（４）炭素環基、（５）複素環基（前記（４）の炭素環または前記（５）
の複素環は１から３個のＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４
アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、トリフルオロメ
チル基で置換されていてもよい。）、または（６）下記(i)〜(viii)から選ばれるひとつの基で置換
されたＣ１〜８アルキル基、(i) −ＣＯＲ¹¹基（基
中、Ｒ¹¹は前記と同じ意味を表わす。）、(ii) Ｃ１〜
４アルコキシ基、(iii)水酸基、(iv) ベンジルオキシ
基、(v) グアニジノ基、(vi) −ＮＲ¹²Ｒ¹³基（基中、
Ｒ¹²およびＲ¹³はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜
４アルキル基または−ＣＯＯＲ¹⁴基（基中、Ｒ¹⁴はＣ１
〜４アルキル基またはベンジル基を表わす。）を表わ
す。）、(vii) 炭素環基、または(viii)複素環基（前記
(vii)の炭素環または前記(viii)の複素環は１から３個
のＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲ
ン原子、水酸基、トリフルオロメチル基で置換されてい
てもよい。）を表わし、Ｒ¹⁸は水素原子、Ｃ１〜４アル
キル基、フェニル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、
Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基またはフェニル基で置
換されたＣ１〜４アルコキシカルボニル基を表わす。）
で示されるフェニルスルホンアミド誘導体、またはそれ
らの非毒性塩。