JP2009529005A - アンジオテンシン1受容体(at1)とエンドセリンa(eta)受容体に対する新規な二重作用受容体拮抗薬(dara) - Google Patents
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Abstract
本発明は式の新規化合物で、ここでR1、R2、R3及びR31はここに規定している。又この発明はその生成法と同様に以前に知られた薬剤とこの新規化合物との組み合わせに関する。この発明は、又異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、糖尿病性腎症の治療又は予防、エンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌の治療用の薬物調合のために上述の化合物及び組み合わせの使用に関する。
Description
本発明は新規化合物とその生成法に関する。これらの化合物はアンジオテンシン1(AT1)受容体とエンドセリンA(ETA)受容体に対する新規な二重作用受容体拮抗薬(DARA)である。この発明は又これら新規化合物と以前に周知の薬剤との組み合わせに関する。この発明は又異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、糖尿病性腎症の治療又は予防、及びエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療用の薬剤調合のための上述化合物との組み合わせ使用に関する。
高血圧は明らかに個人と社会の両者に、健康と経済に重要な影響を有する広範な健康状態である。市場には多種類の降圧薬があるにもかかわらず、治療高血圧患者の40%以上がその血圧を適切に制御できない。高血圧を含む循環器疾患が多因子性であるとすると、二つ以上の生理機構を同時に標的することは、より良い結果を得るための説得力のある戦略と思われる。
高血圧と心不全治療の確立標的としてアンジオテンシンII(Ang−II)とその受容体AT1と共に、他の血管作用性ペプチドの生物学的作用に関する興味が増した。心血管系ホメオスタシスは、レニン−アンジオテンシン系とエンドセリン系間のクロストークが関与し、それぞれの系は他の応答を誇張する。従ってAng−IIは、プレプロエンドセリン伝令RNAの合成とエンドセリン−1(ET−1)の放出を刺激する。ET−1は終末器官損傷に固有なAg−II誘発の過剰細胞増殖の一部を仲介する。ETA受容体拮抗薬による前処置により、Ang−II注入で起こる血圧増加を鈍らせる。
それ故二つの主血管作用系であるレニン−アンジオテンシン系とエンドセリン系間の相互作用は併合標的を特に魅力的にする。混合エンドセリン−アンジオテンシン拮抗薬は、AT1遮断の降圧効果を増強するだけでなく、又幾つかの高血圧ラットモデルで示されたように終末器官損傷の重症度を弱める。従って無効量のAT1受容体拮抗薬ロサルタン(Lorsartan)は、ETA拮抗薬と組み合わすと血圧の正常化をもたらし、その組み合わせは又ロサルタン(Lorsartan)単独での治療に比べ心肥大を低下し、生存が増加した(ボーレンダー、ジェイ等(Bohlender, J. et al.)、ハイパーテンション(Hypertension)、2000年、35巻、992−7頁)。
固定の組み合わせよりむしろ二重作用性受容体拮抗薬を追跡するのは幾つかの理由がある。第一に規制の観点からは、固定の組み合わせでは、各化合物を単剤療法で立証する必要がある。その後固定の組み合わせは、要因研究と補足研究で臨床的に立証する必要がある。又組み合わした二つの医薬品について毒物学的研究を行う必要がある。それに引き替え二重作用性受容体拮抗薬は、新規化合物に関して普通のやり方で立証される。
第二に固定の組み合わせにETA拮抗薬を含有するのは、大部分のETA拮抗薬が毒物学的な影響があるため選択肢にはならない。ETA遮断に固有な有害作用を避けるために、新規の二重作用性受容体拮抗薬がETAよりAT1に親和力が高いように設計する。しかしETAに対する親和性は皆無ではない。従って新規の二重作用性受容体拮抗薬はAT1受容体とETA受容体の両者に親和性を有する。更にエンドセリンB(ETB)受容体(血管拡張、ナトリウム利尿及びET−1クリアランス)と、アンジオテンシン2(AT2)受容体(血管拡張と抗増殖効果)により伝達されるポジティブ作用が遮断されるのを避けるために、この新規化合物は好ましくはAT1受容体とETA受容体だけを選択的に標的とする必要がある。
第二に固定の組み合わせにETA拮抗薬を含有するのは、大部分のETA拮抗薬が毒物学的な影響があるため選択肢にはならない。ETA遮断に固有な有害作用を避けるために、新規の二重作用性受容体拮抗薬がETAよりAT1に親和力が高いように設計する。しかしETAに対する親和性は皆無ではない。従って新規の二重作用性受容体拮抗薬はAT1受容体とETA受容体の両者に親和性を有する。更にエンドセリンB(ETB)受容体(血管拡張、ナトリウム利尿及びET−1クリアランス)と、アンジオテンシン2(AT2)受容体(血管拡張と抗増殖効果)により伝達されるポジティブ作用が遮断されるのを避けるために、この新規化合物は好ましくはAT1受容体とETA受容体だけを選択的に標的とする必要がある。
エンドセリン拮抗薬とアンジオテンシンII拮抗薬を二重のAT1拮抗薬とETA拮抗薬としてではなしに高血圧治療に用いるのは以前から周知である。例えばテキサスバイオテクノロジー社(Texas Biotechnology Corp.)のWO98/49162には、エンドセリン拮抗薬として芳香族複素環スルホンアミド類が開示されている。同様にメルク社(Merk and Co., Inc.)のEP513979A1には、置換チオフェン又はフランを取り入れたアンジオテンシンII拮抗薬が開示されている。
ブリストルマイヤースクイブ社(Bristol-Myers Squibbs)は、幾つかの二重受容体シリーズを記載している(ジェー等(Jae et al.)、エンドセリン拮抗薬としてピロリジン−3−カルボン酸類、5報(Pyrrolidine-3-carboxylic acids as Endothelin antagonist. 5.)、高選択且つ強力で、経口的に有効なETA拮抗薬(Highly selective, potent and orally active ETA antagonist)、ジャーナルオブメディシナルケミストリー(J. Med. Chem.)、2001年、44巻、3978−3984頁;テリュー等(Tellew et al.)、二重のエンドセリン/アンジオテンシンII受容体拮抗薬としての4‘−[(イミダゾール−1−イル)メチル]ビフェニル−2−スルホンアミド類の発見(Discovery of 4’-[(Imidazol-1-yl)methyl]biphenyl-2-sulphonamides as dual endothelin/angiotensin II receptor antagonists)、バイオロジカルアンドメディシナルケミストリーレターズ(Bio. & Med. Chem. Lett.)、2003年、13巻、1093−1096頁;米国特許2002143024;WO00/001389及びWO01/044239)。
しかし本発明に従う化合物はいまだ開示されていない。更に本発明化合物の選択性は、ETAに対するAT1への予期しない選択性、即ちAT1とETAに対する親和性の比を有することが示された。
本発明の一つの目的は以下の式の化合物であり、
ここでR3は以下の任意の式を有し、
ここでR1は以下から選択され、
ここでR2はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリールオキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C8アルキル、ニトロ、(CH2)wNR18R19であり、ここでwは0,1,2又は3であり、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C8アルキルであるか、又は任意に酸素原子、硫黄原子又は窒素原子から選択の一乃至二個のヘテロ原子を含有するか、又は任意にC1-C8アルキル、ヒドロキシ又はオキソで置換した5員環又は6員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成できる。
ここでR3は以下の任意の式を有し、
ここでR1は以下から選択され、
ここでR2はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリールオキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C8アルキル、ニトロ、(CH2)wNR18R19であり、ここでwは0,1,2又は3であり、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C8アルキルであるか、又は任意に酸素原子、硫黄原子又は窒素原子から選択の一乃至二個のヘテロ原子を含有するか、又は任意にC1-C8アルキル、ヒドロキシ又はオキソで置換した5員環又は6員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成できる。
R4はピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びピリドチアゾリルのような酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至三個のヘテロ原子を有する5員環又は6員環の単環又は二環系であり、それぞれは一つ以上の以下のもので適切に任意に置換さても良い。水素原子、ハロゲン原子、シアノ、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、トリフルオロメチル、及び−COR32。
R5とR6は独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、−COOR13、−CO-NR18R19、シアノ及び−NR18R19であるか、又はR5とR6は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を有する5員環又は6員環シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環構造を一緒に形成し、更にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良い。ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキルから選ぶか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和環構造を一緒に形成しても良い。
R7とR8はそれぞれ独立にC1-C8アルキル、ヒドロキシC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヒドロキシ置換C3-C8シクロアルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、ヒドロキシ置換C1-C8アルコキシC1-C8アルキルであるか、又はR7とR8は任意に一つ以上の水酸基で置換されても良いシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニル環を一緒に形成する。
R9は独立にC1-C8アルキル、ヒドロキシC1-C8アルキル、ヒドロキシ置換C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ヒドロキシ置換C1-C8アルコキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、ヒドロキシ置換C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシ、C1-C8アルコキシカルボニル及びヘテロアリールC1-C8アルキルである。
R9は独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシ、C1-C8アルコキシ及び−COOR13であり、
R10は水素原子、C1-C8アルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキル又はアリールC1-C8アルキルであり、
R11は独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル及び(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキルであり、
R12は水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、−COOR17、C1-C8アルキルC1-C8チオアルキル、C1-C8アルコキシ又はC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、ニトロ、NHR24であり、
R13は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール及びヘテロアリールであり、
R14は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、NHCOR13及びNR18R19であり、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキルから選ぶか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和環構造を一緒に形成しても良い。
R10は水素原子、C1-C8アルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキル又はアリールC1-C8アルキルであり、
R11は独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル及び(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキルであり、
R12は水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、−COOR17、C1-C8アルキルC1-C8チオアルキル、C1-C8アルコキシ又はC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、ニトロ、NHR24であり、
R13は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール及びヘテロアリールであり、
R14は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、NHCOR13及びNR18R19であり、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキルから選ぶか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和環構造を一緒に形成しても良い。
Eは一重結合、−(CH2)−又は−S−であり、
R17は水素原子、任意にアリールで置換したC1-C4アルキルである。
R17は水素原子、任意にアリールで置換したC1-C4アルキルである。
R21は
(a)C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、アリールC1-C8アルキル、又はヘテロアリールC1-C8アルキル、又は
(b)−(CH2)NR18R19であり、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、又は
(d)アリール又は
(e)ヘテロアリールである。
(a)C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、アリールC1-C8アルキル、又はヘテロアリールC1-C8アルキル、又は
(b)−(CH2)NR18R19であり、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、又は
(d)アリール又は
(e)ヘテロアリールである。
R22は
(a)−RCO2R13、−CO2- C1-C8アルキル、−CO-NR18R19又は
(b)−(CH2)NR18R19であり、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良い。
(a)−RCO2R13、−CO2- C1-C8アルキル、−CO-NR18R19又は
(b)−(CH2)NR18R19であり、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良い。
R23は
(a)水素原子、C1-C8アルキル、アリール、C1-C8アルコキシ、ハロゲン原子、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキル、−CH2COOR13、−CH2CONHR13又はトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は、任意に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NHSO2-R13、−SO2NHR13、−COOR13、−CONHR13で置換されても良く、又は
(b)−(CH2)NR18R19であり、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、任意に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NHSO2-R14、−SO2NHR24、COOH、−COOR17、−CONHR14で置換されても良いアリールとヘテロアリールである。
(a)水素原子、C1-C8アルキル、アリール、C1-C8アルコキシ、ハロゲン原子、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキル、−CH2COOR13、−CH2CONHR13又はトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は、任意に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NHSO2-R13、−SO2NHR13、−COOR13、−CONHR13で置換されても良く、又は
(b)−(CH2)NR18R19であり、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、任意に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NHSO2-R14、−SO2NHR24、COOH、−COOR17、−CONHR14で置換されても良いアリールとヘテロアリールである。
R24は
C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキル及びトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は、任意にハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NHSO2-R13、−SO2NHR13、−COOR13、−CONHR13、−(CH2)NR18R19で一置換又は二置換されても良く、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキルであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良い。
C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキル及びトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は、任意にハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NHSO2-R13、−SO2NHR13、−COOR13、−CONHR13、−(CH2)NR18R19で一置換又は二置換されても良く、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキルであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良い。
R25は独立にC1-C6アルキル、(C3-C6シクロアルキル)C1-C8アルキルであり、
R27は水素原子、アリール、ヘテロアリール、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、O−アリール、O−ヘテロアリール、S−アリール、S−ヘテロアリール、又はNR18R19であり、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキルから選ぶか、又は更にC1-C8アルキルで置換されても良い酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から任意に選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和環構造を一緒に形成しても良く、ここでアリール及びヘテロアリール残基は、任意にハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、トリフルオロメチルで一置換又は二置換されても良い。
R27は水素原子、アリール、ヘテロアリール、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、O−アリール、O−ヘテロアリール、S−アリール、S−ヘテロアリール、又はNR18R19であり、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキルから選ぶか、又は更にC1-C8アルキルで置換されても良い酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から任意に選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和環構造を一緒に形成しても良く、ここでアリール及びヘテロアリール残基は、任意にハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、トリフルオロメチルで一置換又は二置換されても良い。
R28とR28aはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、ヒドロキシC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C8アルキル、C1-C8アルキルC1-C8チオアルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルキルであるか、又はR28とR28aが炭素原子と一緒に結合形成したC3-C8シクロアルキル環である。
R29は
(a)−(CH2)w-COOR17、又は
(b)−(CH2)w-(C=O)NR18R19であり、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールから選ぶか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から任意に選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和環構造を一緒に形成しても良く、ここでアリール及びヘテロアリール残基は、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、及びトリフルオロメチルで一置換又は二置換されても良く、又は
(c)−(CH2)w-CH2-OHであり、ここでwは0、1又は2である。
(a)−(CH2)w-COOR17、又は
(b)−(CH2)w-(C=O)NR18R19であり、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールから選ぶか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から任意に選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和環構造を一緒に形成しても良く、ここでアリール及びヘテロアリール残基は、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、及びトリフルオロメチルで一置換又は二置換されても良く、又は
(c)−(CH2)w-CH2-OHであり、ここでwは0、1又は2である。
R30とR30aはそれぞれ独立に水素原子、C1-C8アルコキシ、又は一緒にカルボニルを形成する。
R31はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C8アルキル、C2-C8アルキニル及びC1-C8ハロアルキルであり、
R32はC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールであり、
R33はC1-C8アルコキシカルボニルであり、
それらの医薬的に容認の塩、水和物、溶媒和物、アトロプ異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、多形及びそれらのプロドラッグ形態を含む。
R32はC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールであり、
R33はC1-C8アルコキシカルボニルであり、
それらの医薬的に容認の塩、水和物、溶媒和物、アトロプ異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、多形及びそれらのプロドラッグ形態を含む。
他の実施形態では、本発明はしかしその医薬的に容認の塩のみを含む上記化合物に関連する。
他の実施形態では本発明はR3が以下の式のいずれかを有する上記の化合物に関し、
ここでR1は以下から選択し、
ここでR2はそれぞれ独立に水素原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C8アルキル、−(CH2)wNR18R19であり、ここでwは1であり、R18とR19は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から任意に選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成し、任意にC1-C8アルキル又はオキソで置換されても良い。
他の実施形態では本発明はR3が以下の式のいずれかを有する上記の化合物に関し、
ここでR1は以下から選択し、
ここでR2はそれぞれ独立に水素原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C8アルキル、−(CH2)wNR18R19であり、ここでwは1であり、R18とR19は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から任意に選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成し、任意にC1-C8アルキル又はオキソで置換されても良い。
R4はピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル及びピリドチアゾリルのような酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至三個のヘテロ原子を有する5員環又は6員環の単環又は二環系で、それぞれは一つ以上の以下のもので適切に任意に置換されても良い。水素原子、ハロゲン原子、シアノ、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、R5とR6が独立に水素原子、C1-C8アルキルであるか、又はR5とR6は更にC1-C8アルキルで置換されても良い5員環又は6員環シクロアルキル又は芳香環を一緒に形成しも良く、
R7とR8は一緒にシクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを形成しても良く、
R9はC1-C8アルキルであり、
R9aは独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシ及び−COOR13であり、
R10は水素原子、C1-C8アルキル、又は(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキルであり、
R11は独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、及び(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキルであり、
R12は水素原子、C1-C8アルコキシ又は−COOR17であり、
R13は水素原子、C1-C8アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
Eは一重結合であり、
R17は水素原子であり、
R23は水素原子、C1-C8アルキル、アリール、C1-C8アルコキシ、ハロゲン原子、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は、任意に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルで置換されても良く、
R24はC1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキル、及びトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は、任意にハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、又はトリフルオロメチルで一置換又は二置換され、
R25はC1-C6アルキルであり、且つ
R27は水素原子、アリール、ヘテロアリール、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、O−アリール、O−ヘテロアリール、S−アリール、又はNR18R19であり、ここでR18とR19はC1-C8アルキルで更に置換されても良い酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和環構造を一緒に形成し、
R28とR28aはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、又はC1-C8アルキルであり、
R29はカルボン酸基であり、
R30とR30aは一緒にカルボニルを形成し、
R31はハロゲン原子であり、且つ
R33はC1-C8アルコキシカルボニルである。
これら化合物の具体例は実施例1―104に示す。
R7とR8は一緒にシクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを形成しても良く、
R9はC1-C8アルキルであり、
R9aは独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシ及び−COOR13であり、
R10は水素原子、C1-C8アルキル、又は(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキルであり、
R11は独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、及び(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキルであり、
R12は水素原子、C1-C8アルコキシ又は−COOR17であり、
R13は水素原子、C1-C8アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
Eは一重結合であり、
R17は水素原子であり、
R23は水素原子、C1-C8アルキル、アリール、C1-C8アルコキシ、ハロゲン原子、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は、任意に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルで置換されても良く、
R24はC1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキル、及びトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は、任意にハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、又はトリフルオロメチルで一置換又は二置換され、
R25はC1-C6アルキルであり、且つ
R27は水素原子、アリール、ヘテロアリール、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、O−アリール、O−ヘテロアリール、S−アリール、又はNR18R19であり、ここでR18とR19はC1-C8アルキルで更に置換されても良い酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和環構造を一緒に形成し、
R28とR28aはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、又はC1-C8アルキルであり、
R29はカルボン酸基であり、
R30とR30aは一緒にカルボニルを形成し、
R31はハロゲン原子であり、且つ
R33はC1-C8アルコキシカルボニルである。
これら化合物の具体例は実施例1―104に示す。
本発明の他の目的は、以下の段階の少なくとも1つを含む上記化合物の生成法である。
a)チオフェンとハロゲン化スルフリルとの反応によるハロゲン化チエニルスルフリルの生成、
b)ハロゲン化チエニルスルフリルと一級アミンとの反応によるスルホンアミドの生成、
c)スルホンアミド窒素の保護による窒素保護スルホンアミドの生成、
d)ハロゲン化チオフェンのリチオ化によるリチオ化チオフェンの生成、
e)リチオ化チオフェンと芳香族カルボン酸のハロゲン置換アルキルエステル、又は芳香族アルデヒドとのカップリングによる芳香族チエニルエステル又はアルデヒドの生成、
f)芳香族チエニルエステル又はアルデヒドの還元による芳香族チエニルアルコールの生成、
g)芳香族チエニルアルコール水酸基の脱離基を有する芳香族チエニル誘導体への変換、
h)脱離基を有する芳香族チエニル誘導体と求核試薬との反応、及び
i)窒素保護スルホンアミドの脱保護。
b)ハロゲン化チエニルスルフリルと一級アミンとの反応によるスルホンアミドの生成、
c)スルホンアミド窒素の保護による窒素保護スルホンアミドの生成、
d)ハロゲン化チオフェンのリチオ化によるリチオ化チオフェンの生成、
e)リチオ化チオフェンと芳香族カルボン酸のハロゲン置換アルキルエステル、又は芳香族アルデヒドとのカップリングによる芳香族チエニルエステル又はアルデヒドの生成、
f)芳香族チエニルエステル又はアルデヒドの還元による芳香族チエニルアルコールの生成、
g)芳香族チエニルアルコール水酸基の脱離基を有する芳香族チエニル誘導体への変換、
h)脱離基を有する芳香族チエニル誘導体と求核試薬との反応、及び
i)窒素保護スルホンアミドの脱保護。
本発明の他の目的は、ベータ遮断薬、カルシウム拮抗薬、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、レニン阻害剤、アンジオテンシンII拮抗薬、バソペプチダーゼ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、降圧薬及び抗糖尿病薬の少なくとも1つと、上記化合物を含む組み合わせである。
本発明の別の目的は、ベータ遮断薬、カルシウム拮抗薬、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、レニン阻害剤、アンジオテンシンII拮抗薬、バソペプチダーゼ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、降圧薬及、抗糖尿病薬、血栓溶解薬、及び高脂血症治療薬の少なくとも1つと、上記化合物を含む組み合わせである。
他の目的は、医薬用アジュバント、希釈剤又は担体との混合物に上記化合物を含む医薬組成である。
他の実施形態では、本発明は医薬用アジュバント、希釈剤又は担体との混合物に上記組み合わせを含む医薬組成に関する。
本発明の別の目的は、異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定しないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療用の薬剤調合に上記化合物を使用することである。
本発明の別の目的は、異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定しないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療用の薬剤調合に上記組み合わせを使用することである。
本発明の別の目的は、異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定しないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療用の薬剤調合に、AT1受容体とETA受容体に対してETAよりAT1に高い親和性を有する二重作用受容体拮抗薬を使用することである。
本発明の別の目的は、上記化合物をそれが必要な哺乳類に投与することにより、異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定しないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療する方法である。
本発明の別の目的は、上記の組み合わせをそれが必要な哺乳類に投与することにより、異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定しないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療する方法である。
本発明の別の目的は、AT1受容体とETA受容体に対してETAよりAT1に高い親和性を有する二重作用受容体拮抗薬をそれが必要な哺乳類に投与することにより、異種高血圧の治療、異種臓器の損傷緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定しないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療する方法である。
定義
ここで用いた“C1-C8アルキル”という用語は、炭素1乃至8個を有する直鎖又は分岐アルキル基を意味する。該C1-C8アルキルの例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル及び直鎖と分岐鎖ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルが挙げられる。“C1-C8アルキル”範囲の部分に関しては、C1-C7アルキル、C1-C6アルキル、C2-C8アルキル、C2-C7アルキル、C2-C6アルキル、C3-C5アルキル、C4-C6アルキル、C5-C7アルキル等のようなその部分的範囲が考えられる。
ここで用いた“C1-C8アルキル”という用語は、炭素1乃至8個を有する直鎖又は分岐アルキル基を意味する。該C1-C8アルキルの例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル及び直鎖と分岐鎖ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルが挙げられる。“C1-C8アルキル”範囲の部分に関しては、C1-C7アルキル、C1-C6アルキル、C2-C8アルキル、C2-C7アルキル、C2-C6アルキル、C3-C5アルキル、C4-C6アルキル、C5-C7アルキル等のようなその部分的範囲が考えられる。
ここで用いた“C1-C8アルコキシ”という用語は、炭素1乃至8個を有する直鎖又は分岐アルコキシ基を意味する。該C1-C8アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ及び直鎖と分岐鎖ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ及びオクトキシが挙げられる。“C1-C8アルコキシ”範囲の部分に関しては、C1-C7アルコキシ、C1-C6アルコキシ、C2-C8アルコキシ、C2-C7アルコキシ、C2-C6アルコキシ、C3-C5アルコキシ、C4-C6アルコキシ、C4-C7アルコキシ等のようなその部分的範囲が考えられる。
ここで用いた“C2-C8アルケニル”という用語は、炭素2乃至8個を有する直鎖又は分岐アルケニル基を意味する。該C2-C8アルケニルの例としては、ビニル、1−プロペニル、2−プロペニル、n−ブテニル、イソブテニル、sec−ブテニル、及び直鎖と分岐鎖ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル及びオクテニルが挙げられる。“C2-C8アルケニル”範囲の部分に関しては、C2-C7アルケニル、C2-C6アルケニル、C3-C8アルケニル、C3-C7アルケニル、C3-C6アルケニル、C3-C5アルケニル、C4-C6アルケニル、C5-C7アルケニル等のようなその部分的範囲が考えられる。
ここで用いた“C2-C8アルキニル”という用語は、炭素2乃至8個を有する直鎖又は分岐アルキニル基を意味する。該C2-C8アルキニルの例としては、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、及び直鎖と分岐鎖ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル及びオクチニルが挙げられる。“C2-C8アルキニル”範囲の部分に関しては、C2-C7アルキニル、C2-C6アルキニル、C2-C8アルキニル、C3-C7アルキニル、C3-C6アルキニル、C3-C5アルキニル、C4-C6アルキニル、C5-C7アルキニル等のようなその部分的範囲が考えられる。
ここで用いた“C3-C8シクロアルキル”という用語は、炭素3乃至8個を有する環状アルキル基を意味する。該C3-C8シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。“C3-C8シクロアルキル”範囲の部分に関しては、C3-C7シクロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C5シクロアルキル、C4-C6シクロアルキル、C5-C7シクロアルキル等のようなその部分的範囲が考えられる。
ここで用いた“C3-C8シクロアルコキシ”という用語は、エキソ酸素原子と結合した炭素3乃至8個を有する環状アルキル基を意味する。該C3-C8シクロアルコキシの例としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ、シクロヘプトキシ及びシクロオクトキシが挙げられる。“C3-C8シクロアルコキシ”範囲の部分に関しては、C3-C7シクロアルコキシ、C3-C6シクロアルコキシ、C3-C5シクロアルコキシ、C4-C6シクロアルコキシ、C5-C7シクロアルコキシ等のようなその部分的範囲が考えられる。
ここで用いた“C3-C8シクロアルケニル”という用語は、炭素3乃至8個を有する環状アルケニル基を意味する。該C3-C8シクロアルケニルの例としては、1−シクロプロペニル、2−シクロプロペニル、1−シクロブテニル、1−シクロペンテニル、1−シクロヘキセニル、1―シクロヘプテニル及び1−シクロオクテニルが挙げられる。“C3-C8シクロアルケニル”範囲の部分に関しては、C3-C7シクロアルケニル、C3-C6シクロアルケニル、C3-C5シクロアルケニル、C4-C6シクロアルケニル、C5-C7シクロアルケニル等のようなその部分的範囲が考えられる。
ここで用いた“アリール”という用語は、水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、及びトリフルオロメチルから選んだ基で任意に一置換又は二置換したフェニル、ナフチルのような単環芳香族系又は二環芳香族系を意味する。
ここで用いた“ヘテロアリール”という用語は、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ1乃至3個のヘテロ原子を含有する5員環又は6員環の単環又は二環系を意味する。ヘテロアリールの例は、フリール、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びピリドチアゾリルである。
ここで用いた“ヘテロシクリル”という用語は、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ1乃至3個のヘテロ原子を有する5員環又は6員環の単環又は二環飽和又は部分飽和系を意味する。ヘテロアリールの例はテトラヒドロフリール、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチエニル、及びイミダゾリジニルがある。
ここで用いた“ハロゲン原子”という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素基を意味する。“ペルハロ”という用語は、ハロゲン原子の可能な最大結合数を有する基を意味する。
ここで二つ以上の基が互いに続いて用いた場合には、ここではそれぞれの基が直接先行した基で置換された意味に用いる。例えばC1-C8アルコキシカルボニルは、C1-C8アルコキシ基で置換したカルボニル基を意味する。同様にヘテロアリールC1-C8アルキルは、ヘテロアリール基で置換したC1-C8アルキル基を意味する。
ここで二つ以上の基が互いに続いて用いた場合には、ここではそれぞれの基が直接先行した基で置換された意味に用いる。例えばC1-C8アルコキシカルボニルは、C1-C8アルコキシ基で置換したカルボニル基を意味する。同様にヘテロアリールC1-C8アルキルは、ヘテロアリール基で置換したC1-C8アルキル基を意味する。
ここで用いた“予防する”又は“予防”という用語はその通常の意味に用いるので、早期検知により疾患又は副作用による深刻な結果を回避又は緩和することを意味する。
ここで用いた“哺乳類”という用語は、人又はサル、霊長類、イヌ、ネコ、馬、雌ウシ等の動物を意味する。
ここで用いた“哺乳類”という用語は、人又はサル、霊長類、イヌ、ネコ、馬、雌ウシ等の動物を意味する。
ここで用いた単一鏡像異性体、ラセミ混合物、二種の鏡像異性体の同量でない混合物は、この異性体が存在する場合この発明の範囲内である。可能なジアステレオマー形態の全て(純粋な鏡像異性体、ラセミ混合物及び二種の鏡像異性体の同量でない混合物)、互変異性体及びアトロプ異性体は、この発明の範囲内であることを理解する必要がある。
ここで用いた“アトロプ異性体”という用語は、ただ一重結合周りの回転が妨げられるか、又は非常に遅いために分離可能な光学異性体を意味し、しばしばビアリール系での立体的束縛回転の場合に呼ばれる。
ここで用いた“アトロプ異性体”という用語は、ただ一重結合周りの回転が妨げられるか、又は非常に遅いために分離可能な光学異性体を意味し、しばしばビアリール系での立体的束縛回転の場合に呼ばれる。
ここで用いた“多形”という用語は、同一化学式、同一の塩型を有し、同一形態の水和物/溶媒和物を有するが、異なる結晶学的性質を有する化合物に関する。
ここで用いた“水和物”という用語は、分子と結合した多数の水分子を有する化合物に関する。
ここで用いた“溶媒和物”という用語は、分子と結合した多数の溶媒分子を有する化合物に関する。
本発明は又この発明の化合物のプロドラッグ、即ち生体内で第1化合物に変換する第2化合物を含む。
生体内で切断可能なエステル類は丁度親分子のプロドラッグの一形態である。カルボキシル基含有の本発明の化合物の生体内加水分解可能(又は切断可能)なエステルは、例えば人体又は動物体で加水分解する医薬的容認のエステルで、親酸を生成する。カルボキシル用の医薬的容認の適切なエステルとしては、C1-C8アルコキシメチルエステル類、例えばメトキシメチル、C1-C8アルカノールオキシメチルエステル類、例えばピバロイルオキシメチル、フタリルエステル類、C3-C8シクロアルコキシカルボニルオキシC1-C8アルキルエステル類、例えば1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、1,3−ジオキソレン−2−オンイルメチルエステル類、例えば5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オンイルメチル、及びC1-C8アルコキシカルボニルオキシエチルエステル類、例えば1−メトキシカルボニルオキシメチルが挙げられ、本発明の化合物の任意カルボキシル基で形成できる。
ここで用いた“医薬的容認の塩”という用語は、酸付加塩及び塩基付加塩を含む。この塩は在来法、例えばこの発明の化合物の遊離酸形又は遊離塩基形と、適切な酸又は塩基の一当量以上と、任意に溶媒中又は塩が不溶な媒体で反応後、標準技法(例えば真空下又は凍結乾燥)を用いて該溶媒又は該媒体を除去して形成できる。この発明の化合物の塩形態の対イオンを、適切なイオン交換樹脂を用いて他の対イオンと交換して塩が生成できる。
適切な酸類は毒性がなく、限定はしないが例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、リンゴ酸及び酒石酸が挙げられる。適切な塩基類は毒性がなく、限定はしないが例えば苛性ソーダ、水酸化カリウム、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン及びトリエチルアミンが挙げられる。
本発明の明細書の文脈では、“治療する”という用語は、又反対を具体的に指示しない限り“予防”を含む。本発明の文脈内の“治療する”という用語は、更に有効量の本発明化合物の投与、前もって存在する疾患状態、急性状態、慢性状態、又は再発状態のいずれかを緩和することを含む。この定義は又再発状態防止のための予防治療と、慢性障害のための継続治療を含む。
本発明の化合物は、経口、筋肉内、皮下、局所、経鼻、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、くも膜下内、脳室内を含む任意の経路により、又関節への注入により在来の医薬組成の形態で投与できる。
本発明の一実施形態では、投与経路は経口、静脈内又は筋肉内である。
特定の患者に個々の最適療法と用量レベルを決定する場合、用量は投与経路、疾患の重症度、患者の年齢と体重、及び主治医が通常考慮する他の因子に依存する。
本発明の化合物で医薬組成を調合するための医薬容認の不活性担体は、固体又は液体のいずれでも良い。固体形態の調合としては、粉末、錠剤、分散可能顆粒、カプセル、カシェット、及び座薬が挙げられる。
固体担体は、希釈剤、香料添加剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、接着剤、又は錠剤崩壊剤として作用する一つ以上の物資でも良い。これは又カプセル封入材料でも良い。
粉末では担体は、微粉砕の本発明の化合物又はその活性成分との混合物の微粉砕固体である。錠剤では活性成分は必要な接着性を有する担体と適切な割合で混合し、所望形状と大きさに圧縮成型する。
座薬組成調合のためには、脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物のような低融点ワックスを先ず溶融し、有効成分を例えば攪拌によりその中に分散する。次いで均一な溶融混合物を便利な大きさの金型に注ぎ、冷却して固化する。
適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、砂糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオ脂及び類似物である。
組成という用語は、又有効成分を担体としてカプセル封入材料で処方し、この有効成分(他の担体有り又は無しで)がそれと一緒に担体により包囲されたカプセルすることを含むことを意図する。同様にカシェットも含む。
錠剤、粉末、カプセル及びカシェットは経口投与に適した固体投薬形態で使用できる。
液体形態組成としては、溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。例えば活性化合物の減菌水溶液又はプロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体調合である。液体組成は又ポリエチレングリコール水溶液の溶液に処方できる。
経口投与用の水溶液は活性成分を水に溶解し、要求通りに適切な着色剤、香料添加剤、安定剤及び増粘剤を添加して調合できる。経口使用のための水溶液は、微粉砕有効成分を天然ガム、合成ガム、松ヤニ、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び医薬処方技術で周知の他の懸濁剤のような粘性材料と一緒に水に分散して作成できる。
投与形態により、医薬組成は本発明の一実施形態に従うと本発明の化合物の0.05%乃至99%(重量パーセント)を、代替え実施形態に従うと0.10乃至50重量%を含み、全重量パーセントは全組成に基づく。
本発明の実施用の治療有効量は、各患者の年齢、体重、及び応答を含む周知基準を用いて決定し、治療する又は予防する疾患状況で当業者が解釈する。
本発明に従う化合物含有の医薬組成に関する上述の主題は、本発明に従う組み合わせを含む医薬組成にも同様に適応する。
以下に反応スキームを示して本発明に従う化合物の合成を開示する。
スキームIの説明
以前に定義したR1、R2、R4、R5及びR6を有する式Xの化合物は、PGが適切な窒素保護基である式IXの化合物を脱保護して生成できる。脱保護と窒素保護基に関する典型的条件は、ティダブリュ、グリーン(T.W. Greene)、ピージーエム、ワッツ(P.G.M. Wuts)、有機合成における保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)、ジョンワイリーアンドサン社(John Wiley and Sons, Inc.)、ニューヨーク(New York)、1991年、309−405頁に見いだせる。好ましい窒素保護基は、メトキシメチル(MOM)基、メトキシエトキシメチル(MEM)基、2−トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)基、限定はしないが例えば、C1-C6アルコキシカルボニル基(メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はイソブトキシカルボニルのような)、ベンジルオキシカルボニル(ベンゼン環は任意に置換されても良い)である。保護基PGは、一つ以上の脱保護剤処理により式IXから除去できる。この一つ又は複数の脱保護剤は特定の保護基に依存することが以下で分かる。適切な脱保護剤とその使用法は技術的に周知である。例えばアルコキシカルボニル基は、苛性ソーダ又はアルコキシド(例えばナトリウムメトキシド)のような塩基性条件下に、メタノールのような適切溶媒中で除去できる。2−メトキシエトキシメチル基は、塩酸のような酸性条件を用いてエタノールのような適切な溶媒中で除去できる。トリC1-C4アルキルシリルエトキシメチル基は、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いてテトラヒドロフラン中で、トリフルオロ酢酸を用いて、又はエタノールのような適切な溶媒の塩酸混合物を用いて除去できる。
以前に定義したR1、R2、R4、R5及びR6を有する式Xの化合物は、PGが適切な窒素保護基である式IXの化合物を脱保護して生成できる。脱保護と窒素保護基に関する典型的条件は、ティダブリュ、グリーン(T.W. Greene)、ピージーエム、ワッツ(P.G.M. Wuts)、有機合成における保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)、ジョンワイリーアンドサン社(John Wiley and Sons, Inc.)、ニューヨーク(New York)、1991年、309−405頁に見いだせる。好ましい窒素保護基は、メトキシメチル(MOM)基、メトキシエトキシメチル(MEM)基、2−トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)基、限定はしないが例えば、C1-C6アルコキシカルボニル基(メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はイソブトキシカルボニルのような)、ベンジルオキシカルボニル(ベンゼン環は任意に置換されても良い)である。保護基PGは、一つ以上の脱保護剤処理により式IXから除去できる。この一つ又は複数の脱保護剤は特定の保護基に依存することが以下で分かる。適切な脱保護剤とその使用法は技術的に周知である。例えばアルコキシカルボニル基は、苛性ソーダ又はアルコキシド(例えばナトリウムメトキシド)のような塩基性条件下に、メタノールのような適切溶媒中で除去できる。2−メトキシエトキシメチル基は、塩酸のような酸性条件を用いてエタノールのような適切な溶媒中で除去できる。トリC1-C4アルキルシリルエトキシメチル基は、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いてテトラヒドロフラン中で、トリフルオロ酢酸を用いて、又はエタノールのような適切な溶媒の塩酸混合物を用いて除去できる。
式IXの化合物は、以前に定義したR1を有する化合物R1−Hの共役塩基による脱離基(LG)の置換により、不活性溶媒中で塩基を用いて式VIIIの化合物から生成できる。典型的塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、又はアルキルリチウム類が挙げられる。好ましい塩基は水素化ナトリウムである。典型的溶媒としては、エーテル類(テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル)、又はN,N−ジメチルフォルムアミドが挙げられる。好ましい溶媒はN,N−ジメチルフォルムアミドである。典型的反応温度は約0℃乃至120℃の間、好ましくは約20℃乃至110℃の間である。
式VIIIの化合物(LGは限定はしないが、−OSO2CH3、−SO2PhCH3、−OSO2Ph、−OSO2CF3のタイプの脱離基)は、式VIIと、限定はしないが例えばClSO2CH3、ClSO2PhCH3、ClSO2Ph、又は(CF3SO2)2Oと塩基存在下に不活性溶媒中で反応して生成できる。典型的不活性溶媒としては、エーテル類(テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル)、又はN,N−ジメチルフォルムアミドが挙げられる。
式VIIの化合物は、水素化リチウムアルミニウムのような水素化アルカリ金属を用いて式VIの化合物を不活性溶媒中で還元して得られる。
式VIの化合物は、式Vの化合物と式IVの化合物とを適切な塩基存在下に不活性溶媒中でパラジウム触媒によるカップリングで生成できる。典型的なパラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化パラジウム(II)が挙げられる。好ましいパラジウム触媒はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)である。典型的塩基としては、限定はしないがトリエチルアミンのような三級アミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムの水溶液が挙げられる。典型的溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン又は直鎖アルコール類、1,2−ジメトキシエタン、又はそれらの組み合わせが挙げられる。好ましい溶媒はトルエンとエタノールの混合物である。典型的反応温度は約25℃乃至125℃の間、好ましくは約65℃乃至110℃の間である。
R‘がメチル、エチル、イソブチルのような低級アルキル基とベンジル基を意味し、Xがハロゲン原子(塩素、臭素、ヨウ素)を意味する式Vの化合物は、当業者に周知の手段で化合物Bから生成できる。
化合物Bは市販されているか又は当業者に周知の手段で入手できるかのいずれかである。
Yが適切なホウ素含有置換基である式IVの化合物は、Xが水素原子又はハロゲン原子(塩素、臭素、ヨウ素)である式IIIの化合物をリチオ化し、生成ヘテロアリールリチウムと適切なホウ酸塩誘導体との反応により生成できる。適切なホウ酸塩化合物は市販されているか、又は当業者に周知の手段で入手できるかのいずれかである。
Yが適切なホウ素含有置換基である式IVの化合物は、Xが水素原子又はハロゲン原子(塩素、臭素、ヨウ素)である式IIIの化合物をリチオ化し、生成ヘテロアリールリチウムと適切なホウ酸塩誘導体との反応により生成できる。適切なホウ酸塩化合物は市販されているか、又は当業者に周知の手段で入手できるかのいずれかである。
式IIIの化合物は、式IIの化合物の窒素保護により生成できる。典型的窒素保護基とその窒素保護法は、ティダブリュ、グリーン(T.W. Greene)、ピージーエム、ワッツ(P.G.M. Wuts)、有機合成における保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)、ジョンワイリーアンドサン社(John Wiley and Sons, Inc.)、ニューヨーク(New York)、1991年に記載のようにアミン類の保護と同様である。
式IIの化合物は、式Iの化合物と化合物R4-NH2と反応して生成できる。
式1の化合物は、市販されているか又は当業者に周知の手段で化合物Aから入手できるかのいずれかである。
化合物Aは市販されているか又は当業者に周知の手段で入手できるかのいずれかである。
スキームIIの説明
以前に定義したR1、R4、R5及びR6を有する式XVIの化合物は、PGが適切な窒素保護基である式XVの化合物を脱保護して生成できる。保護基PGは一つ以上の脱離剤と処理して式XVから除去できる。この一つ又は複数の脱保護剤は特定の保護基に依存することが分かる。適切な脱保護剤とその使用法は技術的に周知である。
以前に定義したR1、R4、R5及びR6を有する式XVIの化合物は、PGが適切な窒素保護基である式XVの化合物を脱保護して生成できる。保護基PGは一つ以上の脱離剤と処理して式XVから除去できる。この一つ又は複数の脱保護剤は特定の保護基に依存することが分かる。適切な脱保護剤とその使用法は技術的に周知である。
式XVの化合物は、以前に定義したR1を有する化合物R1−Hの共役塩基による脱離基(LG)の置換により、不活性溶媒中で塩基を用いて式XIVの化合物から生成できる。典型的塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、又はアルキルリチウム類が挙げられる。好ましい塩基は水素化ナトリウムである。典型的溶媒としては、エーテル類(テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル)、又はN,N−ジメチルフォルムアミドが挙げられる。好ましい溶媒はN,N−ジメチルフォルムアミドである。典型的反応温度は約0℃乃至120℃の間、好ましくは約20℃乃至110℃の間である。
式VXIVの化合物(LGは限定はしないが、−OSO2CH3、−SO2PhCH3、−OSO2Ph、−OSO2CF3のタイプの脱離基)は、式VXIIIと、限定はしないが例えばClSO2CH3、ClSO2PhCH3、ClSO2Ph、又は(CF3SO2)2Oを塩基存在下に不活性溶媒中で反応して生成できる。典型的不活性溶媒としては、エーテル類(テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル)、又はN,N−ジメチルフォルムアミドが挙げられる。
式XIIIの化合物は、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用いて、式XIIの化合物を不活性溶媒中で還元して生成できる。
式XIIの化合物は、式XIの化合物と式IVの化合物とを適切な塩基存在下に不活性溶媒中でパラジウム触媒によるカップリングで生成できる。典型的なパラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化パラジウム(II)が挙げられる。好ましいパラジウム触媒はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)である。典型的塩基としては、限定はしないがトリエチルアミンのような三級アミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムの水溶液が挙げられる。典型的溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン又は直鎖アルコール類、1,2−ジメトキシエタン、又はそれらの組み合わせが挙げられる。好ましい溶媒はトルエンとエタノールの混合物である。典型的反応温度は約25℃乃至125℃の間、好ましくは約65℃乃至110℃の間である。
式XIの化合物は、市販されているか又は当業者に周知の手段で入手できるかのいずれかである
式IVの化合物はスキームIで記載のように作成できる。
スキームIIIの説明
以前に定義したR1、R2、R4、R5及びR6を有する式Xの化合物は、スキームIで記載した式IXの化合物の脱保護により生成できる。
以前に定義したR1、R2、R4、R5及びR6を有する式Xの化合物は、スキームIで記載した式IXの化合物の脱保護により生成できる。
式IXの化合物は、式XIXの化合物と式IVの化合物とを適切な塩基存在下に不活性溶媒中でパラジウム触媒によるカップリングで生成できる。典型的なパラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化パラジウム(II)が挙げられる。好ましいパラジウム触媒はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)である。典型的塩基としては、限定はしないがトリエチルアミンのような三級アミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムの水溶液が挙げられる。典型的溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン又は直鎖アルコール類、1,2−ジメトキシエタン、又はそれらの組み合わせが挙げられる。好ましい溶媒はトルエンとエタノールの混合物である。典型的反応温度は約25℃乃至125℃の間、好ましくは約65℃乃至110℃の間である。
式IVの化合物はスキームIで記載のように作成できる。
式XIXの化合物は、以前に定義したR1を有する化合物R1−Hの共役塩基により、不活性溶媒中で塩基を用いて式XVIIIの化合物の脱離基(LG)の置換により生成できる。典型的塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、又はアルキルリチウム類が挙げられる。好ましい塩基は水素化ナトリウムである。典型的な不活性溶媒としては、エーテル類(テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル)、又はN,N−ジメチルフォルムアミドが挙げられる。好ましい溶媒はN,N−ジメチルフォルムアミドである。典型的反応温度は約0℃乃至120℃の間、好ましくは約20℃乃至110℃の間である。
式XVIIIの化合物(LGは限定はしないが、−OSO2CH3、−SO2PhCH3、−OSO2Ph、−OSO2CF3のタイプの脱離基)は、式VXIIと、限定はしないがClSO2CH3、ClSO2PhCH3、ClSO2Ph、又は(CF3SO2)2Oと塩基存在下に不活性溶媒中で反応して生成できる。典型的不活性溶媒としては、エーテル類(テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル)、又はN,N−ジメチルフォルムアミドが挙げられる。
式XVIIの化合物は、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用いて式Vの化合物を不活性溶媒中で還元して得られる。
式Vの化合物はスキームIで記載のように作成できる。
式Iの置換パターンを変えて、代替え異性体、即ち式BをスキームI、II又はIIIの出発点に用いて、式Xと式XVIの異性形態を形成できる。
本出願で記述の複素環は、その生成については明白に開示していないが、その生成を明白に開示していない複素環と同様に生成できる。
以下に本発明を限定しない以下の実施例で明らかにする。
ここで用いる“含む”及び“含んでいる”という表現は、限定はしないが“含有する”及び“含有している”を意味する。従って他の成分、担体及び添加物が存在しても良い。
ここで用いる“含む”及び“含んでいる”という表現は、限定はしないが“含有する”及び“含有している”を意味する。従って他の成分、担体及び添加物が存在しても良い。
[略語]
ACE アンジオテンシン変換酵素
AngII アンジオテンシンII
AT1 アンジオテンシンII受容体1
AT2 アンジオテンシンII受容体2
ETA エンドセリン受容体A
ETB エンドセリン受容体B
LAH 水素化リチウムアルミニウム
rt又はRT 室温
t トリプレット
s シングレット
d ダブレット
q カルテット
qvint クインテット
m マルチプレット
br 幅広な
bs 幅広シングレット
dm マルチプレットのダブレット
bt 幅広トリプレット
dd ダブレットのダブレット
ACE アンジオテンシン変換酵素
AngII アンジオテンシンII
AT1 アンジオテンシンII受容体1
AT2 アンジオテンシンII受容体2
ETA エンドセリン受容体A
ETB エンドセリン受容体B
LAH 水素化リチウムアルミニウム
rt又はRT 室温
t トリプレット
s シングレット
d ダブレット
q カルテット
qvint クインテット
m マルチプレット
br 幅広な
bs 幅広シングレット
dm マルチプレットのダブレット
bt 幅広トリプレット
dd ダブレットのダブレット
一般的実験法
マススペクトルはテルモフィニガン(Thermo Finnigan)LC−MCシステム(LCQクラシック)で記録した。1HNMR測定はブルーカーアバンス(Bruker Avance)DPX400MHzで記録した。化学シフトはTMSを内部基準としてppmで示す。
[実施例1]
マススペクトルはテルモフィニガン(Thermo Finnigan)LC−MCシステム(LCQクラシック)で記録した。1HNMR測定はブルーカーアバンス(Bruker Avance)DPX400MHzで記録した。化学シフトはTMSを内部基準としてppmで示す。
[実施例1]
3−[4−(2−ブチル−4−オキソ−1.3−ジアザスピロ[4.4]−1−ノネン−3−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド。
4−ブロモ−3−メチル安息香酸(25g、0.116モル)の冷却(0℃)エタノール(100ml)溶液に、濃硫酸8mlを攪拌しながら加えた。添加完了後、反応混合物を6時間還流した。反応混合物を冷却後、真空下に濃縮した。残渣に冷水(50ml)を加えた後、ジエチルエーテル(100mlx2回)で抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄後、水、塩水溶液洗浄を行った。最後にこのエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して4−ブロモ−3−メチル安息香酸エチルエステル26gを得た。
4−ブロモ−3−メチル安息香酸エチルエステル(25g、0.102モル)の四塩化炭素(100ml)溶液に、室温でN−ブロモサクシイミド(20.13g、0.113モル)と過酸化ベンゾイル(1.24g、0.0005モル)を加えた。次いでこの反応混合物を10時間還流した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を真空下に濃縮した。このようにして得た残渣をヘキサン(100ml)で粉砕して精製した。このようして得た固体を濾過し真空乾燥して4−ブロモ−3−(ブロモメチル)安息香酸エチルエステル12gを得た。
4−ブロモ−3−(ブロモメチル)安息香酸エチルエステル(12g、0.037モル)の冷却(0℃)エタノール(25ml)溶液に、ナトリウムエトキシド(5g、0.074モル)とN,N−ジメチルフォルムアミド(4ml)を加えた。反応混合物を4時間室温で攪拌した。次いでこの反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を酢酸エチル(100ml)で希釈した。酢酸エチル層を水、塩水溶液で洗浄し、最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下に蒸発して4−ブロモ−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステル10.0gを得た。
5−メチルイソオキサゾール−3−イルアミン(100g、1.019モル)をピリジン(200ml、2.545モル)に溶解後、この混合物を0℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジtert−ブチル(245g、1.12モル)を1時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で12時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に60乃至70℃で濃縮した。このようにして得た残渣を酢酸エチル(500ml)に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン(200ml)に溶解し、室温で2時間放置すると固体が析出し、濾過し、冷トルエン(50ml)で洗浄し真空乾燥して、(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル130gを得た。
(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(20g、0.10モル)を乾燥窒素雰囲気下にヘキサン(150ml)に溶解し、これにN,N,N‘,N’−テトラメチルエチレンジアミン(35ml、0.221モル)を加えた。次いでこの反応混合物を−78℃に冷却した。この反応混合物にn−ブチルリチウム(106ml、0.250モル、15%ヘキサン溶液)を、反応混合物温度を−78℃に維持しながら30分に加えた。反応混合物を1時間撹拌し、ヨウ化メチル(12ml、0.15モル)をそれに加えた。添加完了後、反応混合物を−10℃で4時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液(60ml)で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン(50ml)で洗浄し、真空乾燥して(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル22gを得た。
(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(22g、0.1036モル)を0℃でトリフルオロ酢酸(22ml、0.3108モル)に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を60℃に暖め2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン(100mlx2回)で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して黄色固体の4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミン9gを得た。
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライド(10.5g、0.053モル)の塩化メチレン(15ml)溶液を、3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾール(4g、0.035モル)とジメチルアミノピリジン(500mg)のピリジン(20ml)溶液に0℃で加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、6時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を1N塩酸を用いて酸性にした後、塩化メチレン(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮すると、褐色固体の5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド4.0gを得た。
水素化ナトリウム(0.800g、0.166モル、60%鉱油分散液)を攪拌下に0℃でN,N−ジメチルフォルムアミド(30ml)に加えた後、5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(4g、0.0146モル)をそれに加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に上げ、室温で30分間撹拌後、反応混合物を0℃に冷却後、反応混合物にメトキシエトキシメチルクロリド(2.7mg、0.021モル)を滴下した。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、3時間攪拌した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、酢酸エチル(90ml)を加え反応混合物を20分間撹拌後、反応混合物に氷水(25ml)を加えた。有機層を分離し、水層は再度酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、黄色油状物の5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド3.7gを得た。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(3.7g、0.010モル)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液を乾燥窒素雰囲気下に−78℃に冷却した。この溶液にn−ブチルリチウム(11ml、0.025モル、15%ヘキサン溶液)を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を−78℃で1時間撹拌後、反応混合物の温度を徐々に0℃に上げた後、反応混合物を30分間攪拌した。反応混合物を−78℃に再度冷却後、ホウ酸トリイソプロピル(3ml、0.015モル)を加えた。添加完了後、温度を徐々に0℃に上げ、反応混合物を1時間攪拌した。次いで反応混合物を−10℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和溶液を反応混合物に徐々に加えた後、酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド3.4gを濃厚な油状の塊として得た。
○ステップ10:(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成
3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−(2−メトキシエトキシメチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(5.2g、0.0128モル)と4−ブロモ−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステル(3.7g、0.0128モル)のトルエン(50ml)とエタノール(25ml)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下に2M炭酸ナトリウム水溶液(水19mlに4.0g)を加えた。反応混合物を窒素下に15分間撹拌後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.745g、0.64ミリモル)を反応混合物に加えた。反応混合物を85℃で6時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(25ml)、次いで冷水を加えた後、酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に完全に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンを溶出液として用いて、シリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステル0.300gを油状の塊として得た。
水素化リチウムアルミニウム(0.100g)をテトラヒドロフラン(10ml)の攪拌溶液に乾燥窒素気流下に0℃で加えた後、(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステル(0.300g)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液を加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌後、温度を室温に上げ混合物を4時間攪拌した。0℃で苛性ソーダ水溶液(水100mlに1gを溶解)を加えて過剰の水素化リチウムアルミニウムを不活性化にした後、酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に完全に濃縮して、3−(2−エトキシメチル−4−ヒドロキメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシエトキシメチル)アミド0.240gを得た。
○ステップ12:メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチルベンジルエステルの合成
N−エチルジイソプロピルアミン(0.2ml、0.0011モル)を3−(4−ヒドロキメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(0.240g、0.00045モル)の塩化メチレンの10ml溶液に加えた。反応混合物を0℃に冷却後、塩化メタンスルホニル(0.043ml、0.00055モル)を反応混合物に徐々に加えた。反応混合物を室温で3時間維持後、氷冷水に投入後、塩化メチレン(25mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を希塩酸、次いで水、塩水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチルベンジルエステル0.220gを得た。
○ステップ13:3−[4−(2−ブチル−4−オキソ−1,3−ジアザスピロ[4.4]−1−ノネン−3−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
2−ブチル−1,3−ジアザスピロ[4.4]−1−ノネン−4−オン(0.080g、0.41ミリモル)のジメチルフォルムアミド(2ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(0.025g、0.54ミリモル)を窒素下、−15℃で分割して加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め30分間維持した。反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル]−3−エトキシメチルベンジルエステル(0.220g、0.36ミリモル)のジメチルフォルムアミド溶液2mlを反応混合物に摘下し、室温で24時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(20ml)、次いで冷水5mlで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、3−[4−(2−ブチル−4−オキソ−1,3−ジアザスピロ[4.4]−1−ノネン−3−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド0.230gを粘稠な油状の塊として得た。
1−アミノシクロペンタンカルボン酸(25g、0.193モル)のエタノール(250ml)の攪拌溶液に、濃硫酸15mlを0℃で加えた。反応混合物を24時間還流後、冷却し、真空下に蒸発した。残渣を固体重炭酸ナトリウムの添加により中和後、冷水50mlを加えた。混合物を塩化メチレン(200mlx4回)で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、1−アミノシクロペンタンカルボン酸エチルエステル27gを得た。
1−アミノシクロペンタンカルボン酸エチルエステル(7g、0.0445モル)のトルエン30mlの攪拌溶液に、ペンタンイミジック酸エチルエステル(7g、0.054モル)を加え、反応物を48時間還流した。反応混合物を冷却し、真空下に濃縮し、残渣を酢酸エチル(50ml)に溶解後、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、淡黄色油状物の2−ブチル−1,3−ジアザスピロ[4.4]−1−ノネン−4−オン5gを得た。
○ステップ16:3−[4−(2−ブチル−4−オキソ−1,3−ジアザスピロ[4.4]−1−ノネン−3−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
95%エタノール(5ml)と6N塩酸水溶液(4ml)を、3−[4−(2−ブチル−4−オキソ−1,3−ジアザスピロ[4.4]−1−ノネン−3−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(0.230g、0.32ミリモル)に室温で加えた。反応混合物を3時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いて溶液をpH8に調節した。次いで反応溶液を酢酸でpH5に酸性にし、混合物を酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、3−[4−(2−ブチル−4−オキソ−1,3−ジアザスピロ[4.4]−1−ノネン−3−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド50mgを得た。
分子式:C31H40N4O5S2
分子量:612.80
1HNMR(DMSOd6):0.83(t, J=7.2Hz, 3H), 1.06 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.28-1.33 (m, 2H), 1.51-1.54 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.66-1.71 (m, 2H), 1.84-1.87 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.32-2.38 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.23-3.27 (m, 2H), 4.07-4.11 (m, 2H), 4.72-4.74 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.17-7.19 (m, 1H), 10.75 (s, 1H)
マススペクトル:(m+1)613
[実施例2]
分子量:612.80
1HNMR(DMSOd6):0.83(t, J=7.2Hz, 3H), 1.06 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.28-1.33 (m, 2H), 1.51-1.54 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.66-1.71 (m, 2H), 1.84-1.87 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.32-2.38 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.23-3.27 (m, 2H), 4.07-4.11 (m, 2H), 4.72-4.74 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.17-7.19 (m, 1H), 10.75 (s, 1H)
マススペクトル:(m+1)613
[実施例2]
3−[4−(6−エチル−4−メチル−3−フェニルピラゾロ[4.3−c]ピリジン−1−イルメチルフェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド
ナトリウムエトキシド(13.5g、0.198モル)を乾燥酢酸エチル(80ml、0.72モル)の攪拌溶液に−5℃で加えた。この反応混合物にアセトフェノン(20g、0.185モル)を−5℃で加えた後、反応混合物の温度を0℃で12時間維持した。次いで反応混合物を1N塩酸で酸性にし、酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、黄色固体の1−フェニルブタン−1,3−ジオン21gを得た。
1−フェニルブタン−1,3−ジオン(20g、0.123モル)と酢酸アンモニウム(38g、0.49モル)混合物を乾燥メタノール(200ml)中で24時間、攪拌、加熱還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣に冷水を加えた後酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、黄色固体3−アミノ−1−フェニル−2−ブテン−1−オン19gを得た。
塩化プロピオニル(7ml、0.0763モル)をメルドラム酸(10g、0.069モル)のピリジン(12ml、0.138モル)と塩化メチレン(50ml)溶液に0℃で30分以内に添加し、反応混合物の温度を放置して室温に上げ、1時間攪拌した。次いで反応混合物を1N塩酸を用いて酸性にし、塩化メチレン(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、5−(1−ヒドロキシプロピリジン)2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン10gが結晶固体として得られた。
5−(1−ヒドロキシプロピリジン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(17.39g、0.087モル)と3−アミノ−1−フェニル−2−ブテン−1−オン(10g、0.062モル)の混合物を、120℃で2時間攪拌加熱した。次いで反応混合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより10%メタノール/酢酸エチルで所望画分を溶出して精製し、黄色固体の3−ベンゾイル−6−エチル−2−メチル−1H−ピリジン−4−オン5.8gを得た。
3−ベンゾイル−6−エチル−2−メチル−1H−ピリジン−4−オン(2.7g、0.011モル)をオキシ塩化リン(8ml)に0℃で加えた。次いで反応混合物を50℃で加熱攪拌し、反応混合物の温度を8時間維持した。オキシ塩化リンを真空下に蒸発し、このようにして得た残渣を重炭酸ナトリウム飽和溶液でpH8の塩基性にした後、塩化メチレン(50mlx2回)により抽出処理した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、黄色油状物の(4−クロロ−6−エチル−2−メチルピリジン−3−イル)フェニルメタノン2.6gを得た。
(4−クロロ−6−エチル−2−メチルピリジン−3−イル)フェニルメタノン(2.5g、0.0096モル)をエタノール(10ml)に溶解し、ヒドラジン水和物(2.3ml、0.048モル)を反応混合物に加えた。反応混合物を4時間撹拌、加熱還流した。次いで反応混合物を真空下に蒸発した。残留塊に氷水を加え、このようにして得られた固体を濾別し、真空乾燥して、6−エチル−4−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン1.8gを得た。
5−メチルイソオキサゾール−3−イルアミン(100g、1.019モル)をピリジン(200ml、2.545モル)に溶解後、この混合物を0℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジtert−ブチル(245g、1.12モル)を1時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で12時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に60乃至70℃で濃縮した。このようにして得られた残渣を酢酸エチル(500ml)に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン(200ml)に溶解し、室温で2時間放置して固体を析出し、濾別し、冷トルエン(50ml)で洗浄し、真空乾燥して(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル130gを得た。
(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(20g、0.10モル)を乾燥窒素雰囲気下にヘキサン(150ml)に溶解し、これにN,N,N‘,N’−テトラメチルエチレンジアミン(35ml、0.221モル)を加えた。次いでこの反応混合物を−78℃に冷却した。この反応混合物にn−ブチルリチウム(106ml、0.250モル、15%ヘキサン溶液)を、反応混合物温度を−78℃に維持しながら30分間に加えた。反応混合物を1時間撹拌し、ヨウ化メチル(12ml、0.15モル)をそれに加えた。添加完了後、反応混合物を−10℃で4時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液(60ml)で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン(50ml)で洗浄し、真空乾燥して(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル22gを得た。
(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(22g、0.1036モル)を0℃でトリフルオロ酢酸(22ml、0.3108モル)に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を60℃に暖め2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン(100mlx2回)で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して黄色固体の4−5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミン9gを得た。
3−ブロモチオフェン(10g、0.0617モル)を塩化メチレン(60ml)に取り、この反応混合物を−78℃に冷却した。次いでクロロスルホン酸(25ml、0.396モル)を−78℃で摘下した。反応混合物の温度を徐々に0℃に上げ、1時間維持した。反応混合物を徐々に氷冷水に注いだ後、塩化メチレン(100mlx3回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して褐色固体を得た。粗化合物をヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、3−ブロモチオフェン−2−スルホニルクロライド5.4gを得た。
3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾール(2g、0.0178モル)のピリジン(25ml)溶液とジメチルアミノピリジン(0.230g、0.0019モル)に、3−ブロモチオフェン−2−スルホニルクロライド(5.9g、0.01912モル)を0℃で加えた。次いで反応混合物の温度を徐々に室温(28℃)に上げた後、反応混合物を6時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を1N塩酸を用いてpH1の酸性にした後、塩化メチレン(50mlx3)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド3.5gを得た。
水素化ナトリウム(0.600g、0.125モル、60%鉱油分散液)を、3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(3.5g、0.0103モル)のN,N−ジメチルフォルムアミド(30ml)溶液に乾燥窒素気流下に−15℃で加えた。添加完了後、反応混合物室温で30分間撹拌後した。次いで反応混合物を0℃に冷却した。この反応混合物に塩化メトキシエトキシメチル(1.55g、0.0124モル)を30分以内に滴下し、反応混合物の温度を0℃に維持した。反応混合物を0℃で30分撹拌後、室温で4時間攪拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈後、氷冷水(30ml)を加えた。有機層を分離し、水、塩水で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物をヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、黄色油状物の3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド2.7gを得た。
3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド2.7g(0.0063モル)と4−ホルミルボロン酸1.04g(0.006モル)のトルエン(15ml)とエタノール(12ml)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で2M炭酸ナトリウム水溶液(水16mlに2g)を加えた。次いでこの反応混合物を15分間撹拌し、次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)を反応混合物に加えた。反応混合物を85℃で6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50ml)添加後、真空下に蒸発した。残留塊に酢酸エチル(100ml)、次いで冷水を加え、混合物を更に酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物を酢酸エチル/ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルカラムで精製して、油状物の3−(4−ホルミルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド1.1gを得た。
水素化リチウムアルミニウム(0.100g、0.0029モル)をテトラヒドロフラン(10ml)の攪拌溶液に窒素気流下に0℃で加えた後、3−(4−ホルミルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(1.1g、0.0024モル)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液を加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌後、温度を室温(28℃)に上げ4時間攪拌した。反応混合物に0℃で苛性ソーダ水溶液(水100mlに1gを溶解)を加えた後、酢酸エチル(50mlx2回)で抽出して反応処理した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して、油状の物3−(4−ヒドロキシメチルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド1.0gを得た。
3−(4−ヒドロキシメチルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(1.0g、0.0022モル)の0℃に冷却した塩化メチレン(60ml)溶液に、N−エチルジイソプロピルアミン(0.6ml、0.0033モル)を加えた後、メタンスルホニルクロリド(0.2ml、0.0033モル)の塩化メチレン(10ml)溶液を反応混合物に徐々に加えた。次いで反応混合物を室温に暖め3時間攪拌した。反応混合物に氷冷水に加えた後、塩化メチレン(25mlx2回)による抽出処理をした。一緒にした抽出物を希塩酸で洗浄後、水、塩水溶液洗浄を行った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗生成物をヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いて、シリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、3−(4−メタンスルホニルメチルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド0.700gを粘稠な液体として得た。
○ステップ16:3−[(4−(6−エチル−4−メチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
6−エチル−4−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(0.344g、0.00145モル)のジメチルフォルムアミド(5ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(0.100g、0.00174モル)を乾燥窒素ガス気流下、0℃で加えた。添加後、反応混合物の温度を室温に暖め30分維持した。次いで反応混合物を0℃に再冷却し、3−(4−メタンスルホニルメチルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(0.700g、0.00145モル)のジメチルフォルムアミド(5ml)溶液を摘下し、混合物を室温で24時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)、次いで水10mlで希釈し、酢酸エチル(50mlx2回)で抽出し、一緒にした有機層を水、塩水で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、3−[(4−(6−エチル−4−メチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド1.0gをガムとして得た。
○ステップ17:3−[(4−(6−エチル−4−メチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
95%エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液5mlを、3−[(4−(6−エチル−4−メチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(1.0g、1.48ミリモル)に室温で加えた。次いでこの反応混合物を2時間還流した。反応混合物を冷却し真空下に濃縮した。このようにして得た残渣を水で希釈し、溶液のpHを重炭酸ナトリウム溶液でpH5に調節した。溶液を酢酸エチル(50mlx2回)で抽出し、一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物を酢酸エチル/ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、非晶性黄色発泡体200mgを得た。
分子式:C31H29N5O3S2
分子量:583.72
1HNMR(DMSOd6)1.29 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.80-2.86 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 7.11-7.13 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 4H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.90-7.92 (m, 1H), 10.80 (bs, 1H)
マススペクトル:(m−1)582
[実施例3]
分子量:583.72
1HNMR(DMSOd6)1.29 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.80-2.86 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 7.11-7.13 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 4H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.90-7.92 (m, 1H), 10.80 (bs, 1H)
マススペクトル:(m−1)582
[実施例3]
3−[(4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−4−フェニルスルファニル−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド。
プロピオニル酢酸メチル(50g、0.3843モル)と酢酸アンモニウム(148g、1.921モル)混合物を、乾燥メタノール(500ml)中で2日間撹拌還流した。反応混合物を冷却し、真空下に濃縮した。このようにして得た残渣をpH8の塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、淡黄色のメチル3−アミノペンテノアート50gを得た。
メチル3−アミノペンテノアート(50g、0.387モル)とプロピオニル酢酸メチル(50g、0.384モル)混合部物の−キシレン(200ml)溶液にモレキュラーシーブ40A(50g)を加えた。次いでこの反応混合物をディーンスタルク装置つきで5日間攪拌、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、モレキュラーシーブを濾別した。濾液を濃縮し、粗化合物を50%塩化メチレン/メタノールを溶出液として用いてシリカゲルカラムのラムクロマトグラフィにより精製して、オフホワイト色の所望生成物20gを得た。
トシルイソシアネート(39g、0.197モル)を乾燥窒素ガス気流下に、2,6−ジエチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチルエステル(25g、0.119モル)のアセトニトリル(250ml)の攪拌懸濁液に加えた。初期発熱が鎮まった後に、混合物を2時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、懸濁固体生成物を濾過により回収して、2,6−ジエチル−4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)ニコチン酸メチルエステル20gを得た。
2,6−ジエチル−4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)ニコチン酸メチルエステル(40g、0.110モル)を0℃で濃硫酸(57ml、1.10モル)に加えた後、反応混合物を50℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷上に注いだ。この溶液を固体炭酸ナトリウムでpH8に調節し、塩化メチレン(200mlx2回)で抽出した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、白色固体の4−アミノ−2,6−ジエチルピリジン−3−カルボン酸メチルエステル19gを得た。
マロン酸ジエチル(15ml、0.093モル)と4−アミノ−2,6−ジエチルピリジン−3−カルボン酸メチルエステル(19.0g、0.09モル)を、ナトリウムエトキシド(7g、0.10モル)のエタノール(60ml)溶液に加え、この反応混合物をオートクレーブ中で150℃、圧力100ポンド平方インチ(psi)で20時間加熱した。反応混合物を放置して冷却し、揮発性材料を留去し、生成半固体をエーテルで粉砕して白色固体を得、濾過により回収し、水に溶解した。次いでこの溶液を1N塩酸で酸性にすると白色固体が得られ、濾過、真空乾燥して、オフホワイト色固体の5,7−ジエチル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−[1,6]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル11gを得た。
5,7−ジエチル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−[1,6]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル(11g)を、水(11ml)、1,4−ジオキサン(22ml)及び濃塩酸(11ml)混合物に溶解し、この反応混合物を3時間加熱還流した。次いで反応混合物を冷却し、懸濁固体を濾別し、エタノール、エーテルで洗浄し、真空乾燥してオフホワイト色固体の5,7−ジエチル−4−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン4.3gを得た。
5,7−ジエチル−4−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン(4.3g、0.019モル)をオキシ塩化リン(22ml)に溶解し、この反応混合物を24時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を濃塩酸(16ml)と水22ml混合物に溶解し、4時間還流した。反応混合物を水で希釈し、固体重炭酸ナトリウムで塩基性にした。生成固体を濾過により回収し、水洗し、真空乾燥して、燈色固体の4−クロロ−5,7−ジエチル−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン3.0gを得た。
5−メチルイソオキサゾール−3−イルアミン(100g、1.019モル)をピリジン(200ml、2.545モル)に溶解後、この混合物を0℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジtert−ブチル(245g、1.12モル)を1時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で12時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に60乃至70℃で濃縮した。このようにして得た残渣を酢酸エチル(500ml)に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン(200ml)に溶解し、室温で2時間放置すると固体が析出し、濾別し、冷トルエン(50ml)で洗浄し、真空乾燥すると(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル130mgを得た。
(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(20g、0.10モル)を乾燥窒素雰囲気下にヘキサン(150ml)に溶解し、これにN,N,N‘,N’−テトラメチルエチレンジアミン(35ml、0.221モル)を加えた。次いでこの反応混合物を−78℃に冷却した。この反応混合物にn−ブチルリチウム(106ml、0.250モル、15%ヘキサン溶液)を、反応混合物温度を−78℃に維持しながら30分間に加えた。反応混合物を1時間撹拌し、ヨウ化メチル(12ml、0.15モル)をそれに加えた。添加完了後、反応混合物を−10℃で4時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液(60ml)で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン(50ml)で洗浄し、真空乾燥して(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミンサ酸t−ブチルエステル22gを得た。
(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(22g、0.1036モル)を0℃でトリフルオロ酢酸(22ml、0.3108モル)に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を60℃に暖め2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン(100mlx2回)で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、黄色固体の4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミン9gを得た。
3−ブロモチオフェン(10g、0.0617モル)を塩化メチレン(60ml)に溶解し、この反応混合物を−78℃に冷却した。次いでクロロスルホン酸(25ml、0.396モル)を−78℃で摘下した。反応混合物の温度を徐々に0℃に上げ、1時間維持した。反応混合物を徐々に氷冷水に注いだ後、塩化メチレン(100mlx3回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して褐色固体を得た。粗化合物をヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、3−ブロモチオフェン−2−スルホニルクロライド5.4gを得た。
3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾール(2g、0.0178モル)のピリジン(25ml)溶液とジメチルアミノピリジン(0.230g、0.0019モル)に、3−ブロモチオフェン−2−スルホニルクロライド(5.0g、0.01912モル)を0℃で加えた。次いで反応混合物の温度を徐々に室温(28℃)に上げた後、反応混合物を6時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を1N塩酸を用いてpH1の酸性にした後、塩化メチレン(50mlx3)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド3.5gを得た。
水素化ナトリウム(0.600g、0.125モル、60%鉱油分散液)を、乾燥窒素気流下に−15℃で3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(3.5g、0.0103モル)のN,N−ジメチルフォルムアミド(30ml)に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで反応混合物を0℃に再冷却した。この反応混合物にメトキシエトキシメチルクロリド(1.55g、0.0124モル)を30分以内に滴下し、反応混合物の温度を0℃に維持した。反応混合物を0℃で30分間撹拌後、室温で4時間攪拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈後、氷冷水(30ml)を加えた。有機層を分離し、水、塩水で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物をヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、黄色油状物の3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド2.7gを得た。
3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド2.7g(0.0063モル)と4−ホルミルボロン酸1.04g(0.006モル)のトルエン(15ml)とエタノール(12ml)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で2M炭酸ナトリウム水溶液(水16mlに2g)を加えた。この反応混合物を15分撹拌後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)を加えた。反応混合物を85℃に6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチル(50ml)を加えた。反応混合物を真空下に濃縮し、残留塊に酢酸エチル(100ml)、次いで冷水を加え、更に酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗物化合物をヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、油状物の3−(4−ホルミルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド1.1gを得た。
水素化リチウムアルミニウム(0.100g、0.0029モル)をテトラヒドロフラン(15ml)の攪拌溶液に窒素気流下に0℃で加えた後、3−(4−ホルミルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(1.1g、0.0024モル)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液を加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌後、温度を室温(28℃)に上げ4時間攪拌した。反応混合物に0℃で苛性ソーダ水溶液(水100mlに1gを溶解)を加えた後、酢酸エチル(50mlx2回)で抽出して反応物を処理した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して、油状物の3−(4−ヒドロキシメチルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド1.0gを得た。
3−(4−ヒドロキシメチルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(1.0g、0.0022モル)の0℃に冷却した塩化メチレン(60ml)溶液に、N−エチルジイソプロピルアミン(0.6ml、0.0033モル)を加えた後、メタンスルホニルクロリド(0.2ml、0.0033モル)の塩化メチレン(10ml)溶液を反応混合物に徐々に加えた。次いで反応混合物を室温に暖め3時間攪拌した。反応混合物に氷冷水に加えた後、塩化メチレン(25mlx2回)による抽出処理をした。一緒にした抽出物を希塩酸で洗浄後、水、塩水溶液洗浄を行った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物をヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、粘稠液体の3−(4−メタンスルホニルメチルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド0.700gを得た。
○ステップ17:3−[(4−(4−クロロ−5,7−ジエチル−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
4−クロロ−5,7−ジエチル−1,6−ナフチリジン−2−(1H)−オン(1g、4.22ミリモル)を、水素化ナトリウム(0.242g、5.04ミリモル、50%)のジメチルフォルムアミド(10ml)の懸濁液に窒素雰囲気下0℃で加え、混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を0℃に再冷却し、この溶液に3−(4−メタンスルホニルメチルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(2.4g、4.65ミリモル)のジメチルフォルムアミド(10ml)溶液を摘下した。次いで反応混合物を室温で20時間攪拌した。混合物を酢酸エチル40ml、次いで冷水10mlで希釈し、有機相を分離し、水層を酢酸エチル20mlで再度抽出した。一緒にした有機層を水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。粗化合物をヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、3−[(4−(4−クロロ−5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド300mgを得た。
○ステップ18:3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−4−フェニルスルファニル−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
水素化ナトリウム(25mg、0.83ミリモル、50%)をチオフェノール(0.04ml、0.44ミリモル)のDMF溶液2mlに加え、混合物を泡立ちが止まるまで攪拌した。次いで3−[(4−(4−クロロ−5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(300mg、0.44ミリモル)の固体の塊を分割して加えた。反応混合物を50℃で2時間撹拌加熱後、水中の注ぎ30分間攪拌した。次いで混合物を希塩酸でpH1の酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、塩水溶液で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、3−[4−(5,7−ジエチル−オキソ−4−フェニルスルファニル−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド300mgを粘稠な塊として得た。
○ステップ19:3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−4−フェニルスルファニル−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−4−フェニルスルファニル−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(0.3g、0.40ミリモル)をエタノール(5ml)に取り、6N塩酸(5ml)をそれに加え、反応混合物を100℃で2時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を水で希釈後、溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液でpH5に調節し、酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。酢酸エチル層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。粗化合物をヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、白色固体の3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−4−フェニルスルファニル−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド70mgを得た。
分子式:C34H32N4O4S3
分子量:656.84
1HNMR(DMSOd6)1.19 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.76-2.78 (m, 2H), 3.47-3.52 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 5.80 (s, 1H), 7.11 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.37 (d, J=8Hz, 2H), 7.65-7.75 (m, 6H), 7.94 (d, J=5.2Hz, 1H), 10.83 (s, 1H)
マススペクトル:(m+1)657
[実施例4]
分子量:656.84
1HNMR(DMSOd6)1.19 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.76-2.78 (m, 2H), 3.47-3.52 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 5.80 (s, 1H), 7.11 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.37 (d, J=8Hz, 2H), 7.65-7.75 (m, 6H), 7.94 (d, J=5.2Hz, 1H), 10.83 (s, 1H)
マススペクトル:(m+1)657
[実施例4]
ナトリウムエトキシド(13.5g、0.198モル)を乾燥酢酸エチル(80ml、0.72モル)の攪拌溶液に−5℃で加えた。この反応混合物にアセトフェノン(20g、0.185モル)を−5℃で加えた後、反応混合物の温度を0℃で12時間維持した。次いで反応混合物を1N塩酸で酸性にし、酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムし蒸発して、黄色固体の1−フェニルブタン−1,3−ジオン21gを得た。
1−フェニルブタン−1,3−ジオン(20g、0.1233モル)と酢酸アンモニウム(38g、0.49モル)混合物を乾燥メタノール(200ml)中で撹拌し、24時間攪拌還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣に冷水を加えた後酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、黄色固体の3−アミノ−1−フェニル−2−ブテン−1,3−ジオン19gを得た。
塩化プロピオニル(7ml、0.0763モル)をメルドラム酸(10g、0.069モル)のピリジン(12ml、0.138モル)と塩化メチレン(50ml)溶液に0℃で30分間以内に加え、反応混合物の温度を放置して室温に上げた後1時間攪拌した。次いで反応混合物を1N塩酸を用いて酸性にし、塩化メチレン(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、5−(1−ヒドロキシプロピリジン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン10gを結晶固体として得た
5−(1−ヒドロキシプロピリジン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(17.39g、0.087モル)と3−アミノ−1−フェニル−2−ブテン−1−オン(10g、0.062モル)混合物を、120℃で2時間攪拌加熱した。反応混合物室温に冷却し、粗化合物を溶出液に10%メタノール/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムにより精製し、黄色固体の3−ベンゾイル−6−エチル−2−メチル−1H−ピリジン−4−オン5.8gを得た。
5−メチルイソオキサゾール−3−イルアミン(100g、1.019モル)をピリジン(200ml、2.545モル)に溶解後、この混合物を0℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジtert−ブチル(245g、1.12モル)を1時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で12時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に60乃至70℃で濃縮した。このようにして得られた残渣を酢酸エチル(500ml)に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン(200ml)に溶解し、室温で2時間放置して固体を析出し、濾別し、冷トルエン(50ml)で洗浄し真空乾燥して、(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル130gを得た。
(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(20g、0.10モル)を乾燥窒素雰囲気下にヘキサン(150ml)に溶解し、これにN,N,N‘,N’−テトラメチルエチレンジアミン(35ml、0.221モル)を加えた。次いでこの反応混合物を−78℃に冷却した。この反応混合物にn−ブチルリチウム(106ml、0.250モル、15%ヘキサン溶液)を、反応混合物の温度を−78℃に維持しながら30分間に加えた。反応混合物を1時間撹拌し、ヨウ化メチル(12ml、0.15モル)を加えた。添加完了後、反応混合物を−10℃で4時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液(60ml)で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン(50ml)で洗浄し真空乾燥して、(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル22gをえた。
(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(22g、0.1036モル)を0℃でトリフルオロ酢酸(22ml、0.3108モル)に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を60℃に暖め2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン(100mlx2回)で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して黄色固体の4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミン9gを得た。
3−ブロモチオフェン(10g、0.0617モル)を塩化メチレン(60ml)に取り、この溶液を−78℃に冷却した。次いでクロロスルホン酸(25ml、0.396モル)を−78℃で反応混合物に摘下した。反応混合物の温度を徐々に0℃に上げ、1時間維持した。混合物を徐々に氷冷水に注いだのち、塩化メチレン(100mlx3回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して褐色固体を得た。粗化合物をヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製し、3−ブロモチオフェン−2−スルホニルクロライド5.4gを得た。
3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾール(2g、0.0178モル)のピリジン(25ml)溶液とジメチルアミノピリジン(0,230g、0.0019モル)に、3−ブロモチオフェン−2−スルホニルクロライド(5.9g、0.01912モル)を0℃で加えた。次いで反応混合物の温度を徐々に室温(28℃)に上げた後、反応混合物を6時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を1N塩酸を用いてpH1に酸性にした後、塩化メチレン(50mlx3)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して褐色固体の3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド3.5gを得た。
水素化ナトリウム(0.600g、0.125モル、60%鉱油分散液)を、3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(3.5g、0.0103モル)のN,N−ジメチルフォルムアミド(30ml)溶液に、乾燥窒素気流下に−15℃で加えた。添加完了後、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで反応混合物を0℃に再冷却した。反応混合物にメトキシエトキシメチルクロリド(1.55g、0.0124モル)を30分以内に滴下し、反応混合物温度を0℃に維持した。反応混合物を0℃で30分撹拌後、室温で4時間攪拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈後、氷冷水(30ml)を加えた。有機層を分離し、水、塩水で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物をヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、黄色油状物のル3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド2.7gを得た。
3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(2.7g、0.0063モル)と4−ホルミルボロン酸(1.04g、0.006モル)のトルエン(15ml)とエタノール(12ml)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で2M炭酸ナトリウム水溶液(水16mlに2g)を加えた。次いでこの反応混合物を15分間撹拌後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.40g、0.00034モル)を反応混合物に加えた。反応混合物を85℃に6時間加熱し、室温に冷却後酢酸エチル(50ml)を加えた。この反応混合物を真空下に濃縮し、残留塊に酢酸エチル(100ml)、次いで冷水を加え更に酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物をヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製し、油状物の3−(4−ホルミルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド1.1gを得た。
水素化リチウムアルミニウム(0.100g、0.0029モル)をテトラヒドロフラン(25ml)に攪拌しながら窒素気流下に0℃で加えた後、3−(4−ホルミルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(1.1g、0.0024モル)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液を加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌後、温度を室温(28℃)に上げ混合物を4時間攪拌した。0℃で苛性ソーダ水溶液(水100mlに1gを溶解)を加えた後、酢酸エチル(50mlx2回)で抽出して反応物を処理した。一緒にした有機層を水、塩水溶液で洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、油状物の3−(4−ヒドロキシメチルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド1.0gを得た。
3−(4−ヒドロキシメチルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(1.0g、0.0022モル)の0℃に冷却した塩化メチレン(60ml)溶液に、N−エチルジイソプロピルアミン(0.6ml、0.0033モル)を加えた後、メタンスルホニルクロリド(0.2ml、0.0033モル)の塩化メチレン(10ml)溶液を反応混合物に徐々に加えた。次いで反応混合物を室温に暖め3時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加えた後、塩化メチレン(25mlx2回)により抽出処理した。一緒にした有機抽出物を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。粗化合物をヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのラムクロマトグラフィにより精製して、粘稠液体の(4−メタンスルホニルメチルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド0.700gを得た。
○ステップ14:3−[(4−(3−ベンゾイル−6−エチル−2−メチルピリジン−4−イルオキシメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
3−ベンゾイル−6−エチル−2−メチル−1H−ピリジン−4−オン(0.294g、0.0021モル)のN,N−ジメチルフォルムアミド(5ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(0.070g、0.0014モル)を乾燥窒素気流ガス下に0℃で分割して加えた。添加後、反応混合物の温度を室温に上げ30分維持した。混合物を0℃に再冷却し、3−(4−メタンスルホニルメチルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(0.6g、0.0011モル)のジメチルフォルムアミド(5ml)溶液を摘下し、混合物を室温で24時間攪拌した。次いで混合物をを冷却し、酢酸エチル(40ml)で希釈後、0℃で水(10ml)を加え、更に酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、3−[(4−(3−ベンゾイル−6−エチル−2−メチルピリジン−4−イルオキシメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド0.5gをガムとして得た。
95%エタノール(5ml)と6N塩酸水溶液5mlを、3−[(4−(3−ベンゾイル−6−エチル−2−メチルピリジン−4−イルオキシメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(0.5g、0.73ミリモル)に室温で加えた。反応混合物を3時間還流後、真空下に濃縮した。このようにして得た残渣を水で希釈し、溶液を重炭酸ナトリウム溶液を用いてpH5に調節した。次いで混合物を酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を、水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物をヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィを用いて精製して、非晶性黄色発泡体の3−[(4−(3−ベンゾイル−6−エチル−2−メチルピリジン−4−イルオキシメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド70mgを得た。
分子式:C31H29N3O5S2
分子量:587.71
1HNMR(DMSOd6)1.26 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.74-2.81 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.11-7.13 (m, 3H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.69-7.77 (m, 2H), 7.94 (m, 1H), 10.85 (s, 1H)
マススペクトル:(m+1)588
[実施例5]
分子量:587.71
1HNMR(DMSOd6)1.26 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.74-2.81 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.11-7.13 (m, 3H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.69-7.77 (m, 2H), 7.94 (m, 1H), 10.85 (s, 1H)
マススペクトル:(m+1)588
[実施例5]
5−メチルイソオキサゾール−3−イルアミン(100g、1.019モル)をピリジン(200ml、2.545モル)に溶解後、この混合物を0℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジtert−ブチル(245g、1.12モル)を1時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で12時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に60乃至70℃で濃縮した。このようにして得られた残渣を酢酸エチル(500ml)に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン(200ml)に溶解し、室温で2時間放置して固体を析出し、濾別し、冷トルエン(50ml)で洗浄し、真空乾燥して(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル130gを得た。
(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(20g、0.10モル)を窒素雰囲気下にヘキサン(150ml)に乾燥窒素雰囲気下に溶解し、これにN,N,N‘,N’−テトラメチルエチレンジアミン(35ml、0.221モル)をそれに加えた。次いでこの反応混合物を−78℃に冷却した。この反応混合物にn−ブチルリチウム(106ml、0.250モル、15%ヘキサン溶液)を、反応混合物の温度を−78℃に維持しながら30分に加えた。反応混合物を1時間撹拌し、ヨウ化メチル(12ml、0.15モル)をそれに加えた。添加完了後、反応混合物を−10℃で4時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液(60ml)で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン(50ml)で洗浄し、真空乾燥して(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル22gを得た。
(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(22g、0.1036モル)を0℃でトリフルオロ酢酸(22ml、0.3108モル)に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を60℃に暖め2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン(100mlx2回)で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して黄色固体の4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミン9gを得た。
3−ブロモチオフェン(10g、0.0617モル)を塩化メチレン(60ml)に溶解し、溶液を−78℃に冷却した。次いでクロロスルホン酸(25ml、0.396モル)を反応混合物に−78℃で摘下した。反応混合物の温度を徐々に0℃に上げ、1時間維持した。反応混合物を徐々に氷冷水に注いだ後、塩化メチレン(100mlx3回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して褐色固体を得た。粗化合物をヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムで精製して、3−ブロモチオフェン−2−スルホニルクロライド5.4gを得た。
3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾール(2g、0.0178モル)のピリジン(25ml)溶液とジメチルアミノピリジン(0.230g、0.0019モル)に、3−ブロモチオフェン−2−スルホニルクロライド(5.0g、0.01912モル)を0℃で加えた。次いで反応混合物の温度を室温(28℃)に徐々に上げた後、反応混合物を6時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を1N塩酸を用いてpH1に酸性にした後、塩化メチレン(50mlx3)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド3.5gを得た。
水素化ナトリウム(0.600g、0.125モル、60%鉱油)を乾燥窒素気流下に−15℃で3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(3.5g、0.0103モル)のN,N−ジメチルフォルムアミド(30ml)に分割して加えた。添加完了後、反応混合物室温で30分間撹拌した。次いで反応混合物を0℃に冷却した。この反応混合物にメトキシエトキシメチルクロリド(1.55g、0.0124モル)を30分間以内に滴下し、反応混合物の温度を0℃に維持した。反応混合物を0℃で30分撹拌後、室温で4時間攪拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈後、氷冷水(30ml)を加えた。有機層を分離し、水、塩水で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物をヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、黄色油状物の3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド2.7gを得た。
3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド2.7g(0.0063モル)と4−ホルミルボロン酸1.04g(0.006モル)のトルエン(15ml)とエタノール(12ml)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で2M炭酸ナトリウム水溶液(水16mlに2g)を加えた。この反応混合物を15分撹拌後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.40g、0.00034モル)を加えた。反応混合物を85℃に6時間加熱後、室温に冷却し、酢酸エチル(50ml)を加えた。次いで反応混合物を真空下に濃縮した。残留材料に酢酸エチル(100ml)を加えた後冷水を加え、更に酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗物化合物を1:2ヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、油状物の3−(4−ホルミルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド1.1gを得た。
水素化リチウムアルミニウム(0.100g、0.0029モル)をテトラヒドロフランの攪拌溶液に窒素気流下に0℃で加えた後、3−(4−ホルミルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(1.1g、0.0024モル)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液を加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌後、温度を室温(28℃)に上げ、4時間攪拌した。0℃で苛性ソーダ水溶液(水100mlに1gを溶解)を加えた後、酢酸エチル(50mlx2回)で抽出して反応物を処理した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して、油状物の3−(4−ヒドロキシメチルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド1.0gを得た。
3−(4−ヒドロキシメチルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(1.0g、0.0022モル)の0℃に冷却した塩化メチレン(60ml)溶液に、N−エチルジイソプロピルアミン(0.6ml、0.0033モル)を加えた後、メタンスルホニルクロリド(0.2ml、0.0033モル)の塩化メチレン(10ml)溶液を反応混合物に徐々に加えた。反応混合物を室温に暖め3時間攪拌した。次いで反応混合物に氷冷水に加えた後、塩化メチレン(25mlx2回)による抽出処理をした。一緒にした有機抽出物を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物をヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、粘稠液体の3−(4−メタンスルホニルメチルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド0.700gを得た。
○ステップ10:3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1、6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)エトキシメチルアミドの合成
5,7−ジエチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン(0.4g、0.00020モル)のN,N−ジメチルフォルムアミド(5ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(0.115g、0.0025モル)を乾燥窒素気流下に0℃で加えた。添加後、反応混合物の温度を室温に上げ30分間維持した。反応混合物を0℃に再冷却し、3−[(4−メタンスルホニルメチルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(1.0g、0.0020モル)のN,N−ジメチルフォルムアミド(5ml)溶液を摘下し、混合物を24時間攪拌した。次いで反応混合物を0℃で酢酸エチル(40ml)、次いで水(10ml)で0℃で希釈後、酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。抽出物を一緒にし、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1、6]ナフチリジン−1−イル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)エトキシメチルアミド460mgをガムとして得た。
95%エタノール(5ml)と6N塩酸水溶液5mlを、3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1、6]ナフチリジン−1−イル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)エトキシメチルアミド(0.460g、0.75ミリモル)に室温で加えた。反応混合物を3時間還流した後、真空下に濃縮した。このようにして得た残渣を水で希釈し、溶液を重炭酸ナトリウム溶液を用いてpH5に調節し、混合物を酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物を1:1ヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィを用いて精製して、黄色発泡体の3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1、6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド200mgを得た。
分子式:C28H28N4O4S2
分子量:548.67
1HNMR(DMSOd6)1.17 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.70-2.76 (m, 2H), 3.04-3.11 (m, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.72 (d. J=10Hz, 1H), 7.12 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.23 (d, J=8Hz, 2H), 7.39 (d, J=8Hz, 2H), 7.94 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.24 (d, J=10Hz, 1H), 10.83 (s, 1H)
マススペクトル:(m―1)547
[実施例6]
分子量:548.67
1HNMR(DMSOd6)1.17 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.70-2.76 (m, 2H), 3.04-3.11 (m, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.72 (d. J=10Hz, 1H), 7.12 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.23 (d, J=8Hz, 2H), 7.39 (d, J=8Hz, 2H), 7.94 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.24 (d, J=10Hz, 1H), 10.83 (s, 1H)
マススペクトル:(m―1)547
[実施例6]
3−[2−エトキシ−4(6−エチル−3,4−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド。
塩化プロピオニル(35ml、0.381モル)を0℃に保ったメルドラム酸(50g、0.345モル)のピリジン(60ml、0.690モル)と塩化メチレン(200ml)溶液に30分以内に加え、反応混合物の温度を放置して室温に上げた後1時間攪拌した。次いで混合物を1N塩酸を用いて酸性にし、塩化メチレン(200mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、5−(1−ヒドロキシプロピリジン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン50gが結晶固体として得た
5−(1−ヒドロキシプロピリジン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(37.8g、0.189モル)と4−アミノ−3−ペンテ−2−オン(12.5g、0.126モル)混合物を、120℃で2時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、粗化合物をシリカゲルカラムにより溶出液に10%メタノール/酢酸エチルを用いて精製して、黄色固体の3−アセチル−6−エチル−2−メチル−1H−ピリジン−4−オン6gを得た。
3−アセチル−6−エチル−2−メチル−1H−ピリジン−4−オン(5g、0.027モル)をオキシ塩化リン(10ml)に0℃で加えた。反応混合物を50℃に加熱攪拌し、この温度で8時間維持した。反応混合物を真空下に蒸発し、このようにして得た残渣を重炭酸ナトリウム飽和溶液でpH8に塩基性にした後、塩化メチレン(50mlx2回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、黄色油状液体の1−(4−クロロ−6−エチル−2−メチルピリジン−3−イル)エタノン3.2gを得た。
1−(4−クロロ−6−エチル−2−メチルピリジン−3−イル)エタノン(1.7g、0.0086モル)をエタノール(20ml)に溶解し、ヒドラジン水和物(2.15ml、0.038モル)をこの溶液に加えた。反応混合物を徐々に加熱還流し、4時間還流を維持した。反応混合物を真空下に蒸発し、残留物を氷に投じた。このようにして得られた固体を濾別し、真空乾燥して、6−エチル−3,4−ジメチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン1gを得た。
5−メチルイソオキサゾール−3−イルアミン(100g、1.019モル)をピリジン(200ml、2.545モル)に溶解後、この混合物を0℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジtert−ブチル(245g、1.12モル)を1時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で12時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に60乃至70℃で濃縮した。このようにして得られた残渣を酢酸エチル(500ml)に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン(200ml)に溶解し、室温で2時間放置して固体を析出し、濾別し、冷トルエン(50ml)で洗浄し真空乾燥して、(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル130gを得た。
(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(20g、0.10モル)を乾燥窒素雰囲気下にヘキサン(150ml)に溶解し、これにN,N,N‘,N’−テトラメチルエチレンジアミン(35ml、0.221モル)をそれに加えた。次いでこの反応混合物を−78℃に冷却した。この反応混合物にn−ブチルリチウム(106ml、0.250モル、15%ヘキサン溶液)を、反応混合物温度を−78℃に維持しながら30分間に加えた。反応混合物を1時間撹拌し、ヨウ化メチル(12ml、0.15モル)を加えた。添加完了後、反応混合物を−10℃で4時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液(60ml)で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン(50ml)で洗浄し真空乾燥して、(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル22gを得た。
(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(22g、0.1036モル)を0℃でトリフルオロ酢酸(22ml、0.3108モル)に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を60℃に暖め2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン(100mlx2回)で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、黄色固体の4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミン9gを得た。
3−メチルチオフェン(50g、0.51モル)のクロロホルム溶液を、クロロスルホン酸(105ml、1.53モル)のクロロホルム(100ml)溶液に−5℃乃至0℃で加えた。反応混合物を0℃で3時間維持し、粗反応材料を氷冷水に徐々に加えた後、黒フォルム(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色液体の5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライ16gを得た。
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライド(10.5g、0.053モル)を、3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾール(4g、0.035モル)とジメチルアミノピリジン(500mg)のピリジン(20ml)溶液に0℃で加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ6時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を1N塩酸を用いて酸性にした後、塩化メチレン(100mlx2)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド3.5gを得た。
水素化ナトリウム(3.4g、0.07モル、60%鉱油分散液)をN,N−ジメチルフォルムアミド(40ml)に0℃で乾燥窒素気流下に加えた後、5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(16.5g、0.060モル)を加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に上げ、室温で30分撹拌後、反応混合物を0℃に再冷却し、反応混合物にメトキシエトキシメチルクロリド(8.03g、0.064モル)を滴下した。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、3時間攪拌した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、酢酸エチル(90ml)をそれに加え、反応混合物を20分撹拌後、氷水(25ml)を反応混合物に加えた。有機層を分離し、水層を再度酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、黄色油状物の5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド18.2gを得た。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(14g、0.038モル)のテトラヒドロフラン(80ml)溶液を乾燥窒素雰囲気下に−78℃に冷却した。この溶液にn−ブチルリチウム(60ml、0.097モル、15%ヘキサン溶液)を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を−78℃で1時間撹拌後、反応混合物の温度を徐々に0℃に上げた後、反応混合物を30分間攪拌した。反応混合物を−78℃に再度冷却後、ホウ酸トリイソプロピル(15ml、0.062モル)をそれに加えた。添加完了後、温度を徐々に0℃に上げ、反応混合物を1時間攪拌した。次いで反応混合物を−10℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和溶液を反応混合物に徐々に加えた後、酢酸エチル(50mlx3回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド15gを濃厚な油状の塊として得た。
○ステップ12:(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステル
3−ボロノ−N−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(15g、0.037モル)と4−ブロモ−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステル(11g、0.038モル)のトルエン(120ml)とエタノール(60ml)の攪拌溶液に、窒素下に2M炭酸ナトリウム水溶液(水19mlに4.0g)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に15分間撹拌後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(2.15g、0.0018モル)を加えた。混合物を85℃で6時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣に酢酸エチル(25ml)、次いで冷水を加えた後、酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に完全に濃縮した。粗化合物を/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステル8gを油状の塊として得た。
水素化リチウムアルミニウム(1.4g、0.037モル)をテトラヒドロフランの攪拌溶液に窒素気流下に0℃で加えた後、(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチルフェニル酢酸エチルエステル(8.0g、014モル)のテトラヒドロフラン35mlの溶液を加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌後、温度を室温に上げ混合物を4時間攪拌した。0℃で苛性ソーダ水溶液(水100mlに1gを溶解)を加えて過剰の水素化リチウムアルミニウムを不活性化した後、酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に完全に濃縮して、3−(2−エトキシメチル−4−ヒドロキメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシエトキシメチル)アミド4.70gを得た。
○ステップ14:メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチルベンジルエステルの合成
N−エチルジイソプロピルアミン(2.13ml、0.012モル)を3−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(3.2g、0.0060モル)の塩化メチレンの10ml溶液に加えた。反応混合物を0℃に冷却後、メタンスルホニルクロリド(0.6ml、0.0073モル)を反応混合物に徐々に加えた。混合物を室温に3時間維持後、氷冷水に投入後、塩化メチレン(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を希塩酸、次いで水、塩水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチルベンジルエステル3.3gを得た。
○ステップ15:3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−3,4−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
6−エチル−3,4−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン(0.380g、0.0021モル)のN,N−ジメチルフォルムアミド(5ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(0.125g、0.0026モル)を窒素下に、−15℃で分割して加えた。添加終了後、反応混合物を室温に暖め30分維持した。次いで反応混合物を0℃に再冷却し、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル]−3−エトキシメチルベンジルエステル(1.25g、0.002ミリモル)のN,N−ジメチルフォルムアミド(5ml)溶液を摘下後、反応混合物を室温で24時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)、次いで冷水10mlで希釈した。有機層を分離後、水、塩水で洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発した。粗化合物をヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いあてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−3,4−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド1.0gを粘稠な油状の塊として得た。
○ステップ16:3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−3,4−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)の合成
3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−3,4−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(1g。1.46ミリモル)に、95%エタノール(7ml)と6N塩酸水溶液(7ml)を室温で加えた。反応混合物を3時間還流後、真空下に濃縮した。このようにして得た残渣を水で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いて溶液のpHを8に調節した。次いでこの溶液を酢酸でpH5の酸性にし、酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物をヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−3,4−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド200mgを得た。
分子式:C30H35N5O4S2
分子量:593.76
1HNMR(DMSOd6):1.02 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.26 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.76 (m, 5H), 3.24-3.28 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 5.55 (s,2H), 6.68 (s, 1H), 6.92 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 10.85 (s, 1H)
マススペクトル:(m+1)594
[実施例7]
分子量:593.76
1HNMR(DMSOd6):1.02 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.26 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.76 (m, 5H), 3.24-3.28 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 5.55 (s,2H), 6.68 (s, 1H), 6.92 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 10.85 (s, 1H)
マススペクトル:(m+1)594
[実施例7]
5−メチルイソオキサゾール−3−イルアミン(100g、1.019モル)をピリジン(200ml、2.545モル)に溶解後、この混合物を0℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジtert−ブチル(245g、1.12モル)を1時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で12時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に60乃至70℃で濃縮した。このようにして得られた残渣を酢酸エチル(500ml)に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン(200ml)に溶解し、室温で2時間放置して固体を析出し、濾別し、冷トルエン(50ml)で洗浄し真空乾燥して、(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル130gを得た。
(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(20g、0.10モル)を乾燥窒素雰囲気下にヘキサン(150ml)に溶解し、これにN,N,N‘,N’−テトラメチルエチレンジアミン(35ml、0.221モル)を加えた。次いでこの反応混合物を−78℃に冷却した。この反応混合物にn−ブチルリチウム(106ml、0.250モル、15%ヘキサン溶液)を、反応混合物の温度を−78℃に維持しながら30分間に加えた。反応混合物を1時間撹拌し、これにヨウ化メチル(12ml、0.15モル)をそれに加えた。添加完了後、反応混合物を−10℃で4時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液(60ml)で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン(50ml)で洗浄し真空乾燥して、(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル22gを得た。
(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(22g、0.1036モル)を0℃でトリフルオロ酢酸(22ml、0.3108モル)に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を60℃に暖め2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン(100mlx2回)で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、黄色固体の5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミン9gを得た。
2−メチルチオフェン(50g、0.51モル)のクロロホルム溶液を、クロロスルホン酸(105ml、1.53モル)のクロロホルム溶液に−5℃乃至0℃で加えた。反応混合物の温度を0℃で3時間維持した。粗反応塊を氷冷水に徐々に投入後、クロロホルム(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色液体の5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライ16gを得た。
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライド(10.5g、0.053モル)の塩化メチレン(15ml)を、3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾール(4g、0.035モル)とジメチルアミノピリジン(500mg)のピリジン(25ml)溶液に0℃で加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ6時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を1N塩酸を用いて酸性にした後、塩化メチレン(100mlx2)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド4.0gを得た。
水素化ナトリウム(0.800g、0.1667モル、60%鉱油分散液)をN,N−ジメチルフォルムアミド(30ml)に0℃で加えた後、これに5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(4g、0.146モル)を加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に上げ、室温で30分間撹拌後、反応混合物を0℃に再冷却し、反応混合物にメトキシエトキシメチルクロリド(2.7g、0.021モル)を滴下した。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ3時間攪拌した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、酢酸エチル(90ml)をそれに加え、反応混合物を20分間撹拌後、氷水(25ml)を反応混合物に加えた。有機層を分離し、水層を再度酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンを溶出液として用いて、シリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、黄色油状物の5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド3.72gを得た。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(14g、0.038モル)のテトラヒドロフラン(80ml)溶液を乾燥窒素雰囲気下に−78℃に冷却した。この溶液にn−ブチルリチウム(60ml、0.097モル、15%ヘキサン溶液)を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を−78℃で1時間撹拌後、反応混合物の温度を徐々に0℃に上げた後、反応混合物を30分間攪拌した。反応混合物を−78℃に再度冷却後、ホウ酸トリイソプロピル(15ml、0.062モル)をそれに加えた。添加完了後、温度を徐々に0℃に上げ、反応混合物を1時間攪拌した。次いで反応混合物を−10℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和溶液を反応混合物に徐々に加えた後、酢酸エチル(50mlx3回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミド15gを濃厚な油状の塊として得た。
3−ボロノ−N−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(3.4g、0.008モル)と、4−ブロモベンズアルデヒド(1.5g、0.0081モル)のトルエン(20ml)とエタノール(10ml)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で2M炭酸ナトリウム水溶液(水11mlに2.36g)を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下に15分撹拌後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.430g、0.00037モル)を加え、反応混合物を85℃で6時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル(25ml)を加えた後、室温で10分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、このようにして得た残渣を酢酸エチル(100ml)に溶解後、水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物をヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムで精製して、3−(4−ホルミルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド1.1gを油状の塊として得た。
水素化リチウムアルミニウム(0.300g、0.0088モル)をテトラヒドロフランに窒素雰囲気下に0℃で加えた後、3−(4−ホルミルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(1.8g、0.0039モル)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液を加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌後、温度を室温に上げ、4時間攪拌した。0℃で苛性ソーダ水溶液(水100mlに1gを溶解)を過剰の水素下リチウムアルミニウムに加えて不活性化した後、酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、油状液体の3−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド1.5gを得た。
3−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(1.5g、0.0032モル)の塩化メチレン20mlの溶液に、N−エチルジイソプロピルアミン(1.2ml、0.0034モル)を加えた。反応混合物を0℃に冷却後、メタンスルホニルクロリド(0.3ml、0.0038モル)を反応混合物に徐々に加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ3時間攪拌した。次いで混合物を氷冷水に注いだ後、塩化メチレン(25mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を希塩酸、次いで水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物をヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製し、粘稠液体の3−(4−メタンスルホニルメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド0.800gを得た。
○ステップ11:3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1、6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
5,7−ジエチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン(0.467g、2.3ミリモル)のN,N−ジメチルフォルムアミド(3ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(0.170g、3.5ミリモル)を窒素雰囲気下に−15℃で加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ30分間攪拌した。次いで反応混合物を0℃に再冷却し、3−[(4−メタンスルホニルメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(1.2g、2.2ミリモル)のN,N−ジメチルフォルムアミド(10ml)溶液を摘下し、反応混合物を室温で24時間攪拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル(40ml)と水(20ml)で希釈した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物を1:4ヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、油状液体の3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1、6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド0.500gをとして得た。
○ステップ12:3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1、6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1、6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチルアミド(0.500g、0.76ミリモル)を、95%エタノール(6ml)と6N塩酸水溶液(6ml)に室温で加えた。次いで反応混合物を3時間還流し、真空下に濃縮した。このようにして得た残渣を水で希釈し、溶液を重炭酸ナトリウム溶液でpH5に調節し、酢酸エチル(30mlx2回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して粗生成物400mgを得、1:4ヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、オフホワイト色固体の3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1、6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド340mgを得た。
分子式:C29H30N4O4S2
分子量:562.70
1HNMR(DMSOd6)1.18 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.26 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.76-2.80 (m, 2H), 3.12-3.17 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 6.79-6.81 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.36 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.28-8.31 (m, 1H), 10.74 (s, 1H)
マススペクトル:(m―1)561
[実施例8]
分子量:562.70
1HNMR(DMSOd6)1.18 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.26 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.76-2.80 (m, 2H), 3.12-3.17 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 6.79-6.81 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.36 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.28-8.31 (m, 1H), 10.74 (s, 1H)
マススペクトル:(m―1)561
[実施例8]
プロピオニル酢酸メチル(50g、0.3842モル)と酢酸アンモニウム(148g、1.921モル)混合物を乾燥メタノール(500ml)中で2日間撹拌還流した。反応混合物を冷却し、真空下に濃縮した。このようにして得た残渣をpH8の塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、淡黄色液体のメチル3−アミノペンテノアート50gを得た。
メチル3−アミノペンテノアート(50g、0.387モル)とプロピオニル酢酸メチル(50g、0.384モル)混合物のo−キシレン(200ml)溶液に、モレキュラーシーブ40A(50g)を加えた。この反応混合物をディーンスタルク装置つきで5日間攪拌、加熱還流した。混合物を室温に冷却し、モレキュラーシーブを反応混合物から濾別した。濾液を濃縮し、粗化合物を50%塩化メチレン/メタノールを溶出液として用いて、シリカゲルカラムにより精製し、オフホワイト色固体の所望化合物20gを得た。
トシルイソシアネート(39g、0.197モル)を乾燥窒素ガス気流下に、2,6−ジエチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチルエステル(25g、0.119モル)のアセトニトリル(250ml)の攪拌懸濁液に加えた。初期発熱が鎮まった後、混合物を2時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、懸濁固体生成物を濾過により回収して、2,6−ジエチル−4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)ニコチン酸メチルエステル20gを得た。
2,6−ジエチル−4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)ニコチン酸メチルエステル(40g、0.110モル)を0℃で濃硫酸(57ml、1.10モル)に加えた後、反応混合物を50℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷上に注いだ。この溶液を固体炭酸ナトリウムでpH8に調節後、この溶液を塩化メチレン(200mlx2回)で抽出した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、白色固体の4−アミノ−2,6−ジエチルピリジン−3−カルボン酸メチルエステル19gを得た。
マロン酸ジエチル(15ml、0.093モル)と4−アミノ−2,6−ジエチルピリジン−3−カルボン酸メチルエステル(19.0g、0.09モル)を、ナトリウムエトキシド(7g、0.10モル)のエタノール(60ml)溶液に加え、この反応混合物をオートクレーブ中で150℃、圧力100ポンド平方インチ(psi)で20時間加熱した。混合物を放置して冷却し、揮発性材料を蒸発により除去し、生成半固体をエーテルで粉砕して白色固体を得、濾過により回収した。この固体を水に溶解し、この溶液を1.5N塩酸で酸性にすると白色固体が得られ、濾過、真空乾燥して、オフホワイト色固体の5,7−ジエチル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−[1,6]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル11gを得た。
5,7−ジエチル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−[1,6]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル(11g)を、水(11ml)、1,4−ジオキサン(22ml)及び濃塩酸(11ml)混合物に溶解し、この反応混合物を3時間加熱還流した。次いで反応混合物を冷却し、懸濁固体を濾別し、エタノール、エーテルで洗浄し、真空乾燥して、オフホワイト固体色の5,7−ジエチル−4−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン4.3gを得た。
5,7−ジエチル−4−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン(4.3g、0.019モル)をオキシ塩化リン22mlに溶解し、この反応混合物を24時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を濃塩酸(16ml)と水22mlに溶解し、4時間還流した。混合物を水で希釈し、固体重炭酸ナトリウムで塩基性にし、生成固体を濾過により回収し、水洗し、真空乾燥して燈色固体の4−クロロ−5,7−ジエチル−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン3.0gを得た。
5−メチルイソオキサゾール−3−イルアミン(100g、1.019モル)をピリジン(200ml、2.545モル)に溶解後、この混合物を0℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジtert−ブチル(245g、1.12モル)を1時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で12時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に60乃至70℃で濃縮した。このようにして得た残渣を酢酸エチル(500ml)に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン(200ml)に溶解し、室温で2時間放置すると固体が析出し、濾別し、冷トルエン(50ml)で洗浄し、真空乾燥して、(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(130mg)を得た。
(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(20g、0.10モル)を乾燥窒素雰囲気下にヘキサン(150ml)に溶解し、これにN,N,N‘,N’−テトラメチルエチレンジアミン(35ml、0.221モル)を加えた。次いでこの反応混合物を−78℃に冷却した。この反応混合物にn−ブチルリチウム(106ml、0.250モル、15%ヘキサン溶液)を、反応混合物温度を−78℃に維持しながら30分間に加えた。反応混合物を1時間撹拌し、ヨウ化メチル(12ml、0.15モル)をそれに加えた。添加完了後、反応混合物を−10℃で4時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液(60ml)で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン(50ml)で洗浄し真空乾燥して、(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル22gをえた。
(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(22g、0.1036モル)を0℃でトリフルオロ酢酸(22ml、0.3108モル)に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を60℃に暖め2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン(100mlx2回)で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、黄色固体色の4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミン9gを得た。
3−ブロモチオフェン(10g、0.0617モル)を塩化メチレン(60ml)に溶解し、この反応混合物を−78℃に冷却した。次いでクロロスルホン酸(25ml、0.396モル)を−78℃で摘下した。反応混合物の温度を徐々に0℃に上げ、1時間維持した。反応混合物を徐々に氷冷水に注いだ後、塩化メチレン(100mlx3回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して褐色固体を得た。粗化合物をヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、3−ブロモチオフェン−2−スルホニルクロライド5.4gを得た。
3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾール(2g、0.0178モル)のピリジン(25ml)溶液とジメチルアミノピリジン(0,230g、0.0019モル)に、3−ブロモチオフェン−2−スルホニルクロライド(5.0g、0.01912モル)を0℃で加えた。次いで反応混合物の温度を室温(28℃)に上げた後、反応混合物を6時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を1N塩酸を用いてpH1の酸性にした後、塩化メチレン(50mlx3)で抽出した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド3.5gを得た。
水素化ナトリウム(0.600g、0.125モル、60%鉱油分散液)を、3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(3.5g、0.0103モル)のN,N−ジメチルフォルムアミド(30ml)溶液に、乾燥窒素気流下に−15℃で加えた。添加完了後、反応混合物室温で30分撹拌後した。次いで反応混合物を0℃に再冷却した。この反応混合物に2−メトキシエトキシメチルクロリド(1.55g、0.0124モル)を30分間以内に滴下し、反応混合物温度を0℃に維持した。反応混合物を0℃で30分撹拌後、室温で4時間攪拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈後、氷冷水(30ml)を加えた。有機層を分離し、水、塩水で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物をヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いて、シリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、黄色油状物の3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド2.7gを得た。
3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド2.7g(0.0063モル)と4−ホルミルボロン酸1.04g(0.006モル)のトルエン(15ml)とエタノール(12ml)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で2M炭酸ナトリウム水溶液(水16mlに2g)を加えた。この反応混合物を15分撹拌後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.40g、0.00034モル)を加えた。反応混合物を85℃で6時間加熱後、反応混合物を室温に冷却し、そこに酢酸エチル(50ml)を加えた。混合物を真空下に濃縮し、残留塊に酢酸エチル(100ml)を加えた後、冷水を加え更に酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物を酢酸エチル/ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製し、油状物の3−(4−ホルミルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド1.1gを得た。
水素化リチウムアルミニウム(0.100g、0.0029モル)をテトラヒドロフラン(15ml)の攪拌溶液に窒素気流下に0℃で加えた後、3−(4−ホルミルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(1.1g、0.0024モル)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液を加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌後、温度を室温(28℃)に上げ、4時間攪拌した。0℃で苛性ソーダ水溶液(水100mlに1gを溶解)を加えた後、酢酸エチル(50mlx2回)で抽出して反応物を処理した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、油状物の3−(4−ヒドロキシメチルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド1.0gを得た。
3−(4−ヒドロキシメチルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(1.0g、0.0022モル)の0℃に冷却した塩化メチレン(60ml)溶液に、N−エチルジイソプロピルアミン(0.6ml、0.0033モル)を加えた後、メタンスルホニルクロリド(0.2ml、0.0033モル)の塩化メチレン(10ml)溶液を反応混合物に徐々に加えた。次いで反応混合物を暖め室温で3時間攪拌した。反応混合物に氷冷水に添加した後、塩化メチレン(25mlx2回)により抽出処理をした。一緒にした有機抽出物を希塩酸で洗浄後、水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。粗化合物をヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、粘稠液体の3−(4−メタンスルホニルメチルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド0.700gを得た。
○ステップ17:3−[(4−(4−クロロ−5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
4−クロロ−5,7−ジエチル−1,6−ナフチリジン−2−(1H)−オン(0.16g、0.6ミリモル)を、水素化ナトリウム(0.053g、1.0ミリモル、50%)のN,N−ジメチルフォルムアミド(5ml)の懸濁液に窒素雰囲気下に0℃で加え、混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を0℃に再冷却し、この溶液に3−(4−メタンスルホニルメチルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(0.367g、0.7ミリモル)のN,N−ジメチルフォルムアミド(5ml)溶液を摘下した。次いで反応混合物を室温で20時間攪拌した後、酢酸エチル40ml、次いで冷水10mlで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル20mlで再度抽出した。一緒にした有機層を水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色油状物の粗3−[(4−(4−クロロ−5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド0.350gを得た。
○ステップ18:3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−4−フェニノキシ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド
水素化ナトリウム(31mg、0.64ミリモル、50%)をフェノール(56mg、0.59ミリモル)のN,N−ジメチルフォルムアミド(3ml)溶液に加え、反応混合物を泡立ちが止まるまで攪拌した。次いで3−[(4−(4−クロロ−5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(350mg、0.50ミリモル)のN,N−ジメチルフォルムアミド(3ml)溶液を摘下した。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、室温で14時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10分間撹拌後、希塩酸でpH5の酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、粗3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−4−フェノキシ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド300mgを粘稠な塊として得た。
○ステップ19:3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−4−フェノキシ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド
3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−4−フェニルスルファニル−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(0.30g、0.41ミリモル)をエタノール(5ml)に溶解後、6N塩酸(5ml)をそれに加え、混合物を3時間還流した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を水で希釈後、溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液でpH5に調節後、混合物を酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。酢酸エチル層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物をヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いて、シリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、オフホワイト色固体の3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−4−フェノキシ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド20mgを得た。
分子式:C34H32N4O5S2
分子量:640.77
1HNMR(DMSOd6)1.19 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.30 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.70-2.76 (m, 2H), 3.12-3.17 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 7.14-7.97 (m, 13H), 10.83 (s, 1H)
マススペクトル:(m+1)641
[実施例9]
分子量:640.77
1HNMR(DMSOd6)1.19 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.30 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.70-2.76 (m, 2H), 3.12-3.17 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 7.14-7.97 (m, 13H), 10.83 (s, 1H)
マススペクトル:(m+1)641
[実施例9]
3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−4−メチル−3−フェニルピラゾロ[4.3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド。
ナトリウムエトキシド(13.5g、0.198モル)を乾燥酢酸エチル(80ml、0.72モル)の攪拌溶液に−5℃で加えた。この反応混合物にアセトフェノン(20g、0.185モル)を−5℃で加えた後、反応混合物の温度を0℃で12時間維持した。次いで反応混合物を1N塩酸で酸性にし、酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムし乾燥し蒸発して、黄色固体の1−フェニルブタン−1,3−ジオン21gを得た。
1−フェニルブタン−1,3−ジオン(20g、0.123モル)と酢酸アンモニウム(38g、0.49モル)混合物を乾燥メタノール(200ml)中で撹拌し、24時間加熱還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣に冷水を加えた後酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、黄色固体の3−アミノ−1−フェニル−2−ブテン−1−オン19gを得た。
塩化プロピオニル(7ml、0.0763モル)をメルドラム酸(10g、0.069モル)のピリジン(12ml、0.138モル)と塩化メチレン(50ml)溶液に0℃で30分以内に加えた後、反応混合物の温度を放置して室温に上げ1時間攪拌した。次いで反応混合物を1N塩酸を用いて酸性にし、塩化メチレン(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、5−(1−ヒドロキシプロピリジン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン10gを結晶固体として得た。
5−(1−ヒドロキシプロピリジン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(17.39g、0.087モル)と3−アミノ−1−フェニル−2−ブテン−1−オン(10g、0.062モル)混合物を、120℃で2時間攪拌加熱した。反応混合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィで10%メタノール/酢酸エチルで所望画分を溶出して、黄色固体の3−ベンゾイル−6−エチル−2−メチル−1H−ピリジン−4−オン5.8gを得た。
3−ベンゾイル−6−エチル−2−メチル−1H−ピリジン−4−オン(2.7g、0.011モル)をオキシ塩化リン(8ml)に0℃で加えた。反応混合物を50℃で攪拌加熱後、その温度を8時間維持した。オキシ塩化リンを真空下に蒸発し、このようにして得た残渣を重炭酸ナトリウム飽和溶液でpH8に塩基性にした後、塩化メチレン(50mlx2回)により抽出処理した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、黄色油状物の(4−クロロ−6−エチル−2−メチルピリジン−3−イル)フェニルメタノン2.6gを得た。
(4−クロロ−6−エチル−2−メチルピリジン−3−イル)フェニルメタノン(2.5g、0.0096モル)をエタノール(10ml)に溶解し、ヒドラジン水和物(2.3ml、0.048モル)を反応混合物に加えた。混合物を4時間撹拌、加熱還流した。次いで反応混合物を真空下に蒸発した。残渣に氷水を加え、このようにして得られた固体を濾別し真空乾燥して、6−エチル−4−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン1.8gを得た。
5−メチルイソオキサゾール−3−イルアミン(100g、1.019モル)をピリジン(200ml、2.545モル)に溶解後、この混合物を0℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジtert−ブチル(245g、1.12モル)を1時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で12時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に60乃至70℃で濃縮した。このようにして得られた残渣を酢酸エチル(500ml)に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン(200ml)に溶解し、室温で2時間放置して固体を析出し、濾別し、冷トルエン(50ml)で洗浄し真空乾燥して、(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル130gを得た。
(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(20g、0.10モル)を乾燥窒素雰囲気下にヘキサン(150ml)に溶解し、これにN,N,N‘,N’−テトラメチルエチレンジアミン(35ml、0.221モル)をそれに加えた。次いでこの反応混合物を−78℃に冷却した。この反応混合物にn−ブチルリチウム(106ml、0.250モル、15%ヘキサン溶液)を、反応混合物温度を−78℃に維持しながら30分間に加えた。反応混合物を1時間撹拌し、それにヨウ化メチル(12ml、0.15モル)を加えた。添加完了後、反応混合物を−10℃で4時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液(60ml)で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン(50ml)で洗浄し真空乾燥して、(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル22gを得た。
(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(22g、0.1036モル)を0℃でトリフルオロ酢酸(22ml、0.3108モル)に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を60℃に暖め2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン(100mlx2回)で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、黄色固体の5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミン9gを得た。
2−メチルチオフェン(50g、0.51モル)のクロロホルム溶液を、クロロスルホン酸(105ml、1.53モル)のクロロホルム溶液に−5℃乃至0℃で加えた。次いで反応温度を0℃で3時間維持した。粗反応塊を徐々に氷冷水に投下後、クロロホルム(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色液体の5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライ16gを得た。
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライド(16.0g、0.081モル)を、3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾール(6.2g、0.081モル)とジメチルアミノピリジン(500mg)のピリジン(40ml)溶液に0℃で加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ6時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を1N塩酸を用いて酸性にした後、塩化メチレン(100mlx2)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド18gを得た。
水素化ナトリウム(3.4g、0.07モル、60%鉱油分散液)をN,N−ジメチルフォルムアミド(40ml)に0℃で乾燥窒素気流下に攪拌しながら加えた後、5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(16.5g、0.060モル)をそれに加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に上げ、室温で30分間撹拌後、反応混合物を0℃に再冷却し、反応混合物にメトキシエトキシメチルクロリド(8.03g、0.064モル)を滴下した。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、3時間攪拌した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、酢酸エチル(90ml)をそれに加え、反応混合物を20分撹拌後、氷水(25ml)を反応混合物に加えた。有機層を分離し、水層を再度酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、黄色油状物の5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド18.2gを得た。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(14g、0.038モル)のテトラヒドロフラン(80ml)溶液を、乾燥窒素雰囲気下に−78℃に冷却した。この溶液にn−ブチルリチウム(60ml、0.097モル、15%ヘキサン溶液)を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を−78℃で1時間撹拌後、反応混合物の温度を徐々に0℃に上げた後、反応混合物を30分間攪拌した。反応混合物を−78℃に再度冷却後、ホウ酸トリイソプロピル(15ml、0.062モル)をそれに加えた。添加完了後、温度を徐々に0℃に上げ、反応混合物を1時間攪拌した。次いで反応混合物を−10℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和溶液を反応混合物に徐々に加えた後、酢酸エチル(50mlx3回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミド15gを濃厚な油状の塊として得た。
○ステップ14:(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステル
3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(15g、0.037モル)と4−ブロモ−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステル(11g、0.038モル)のトルエン(120ml)とエタノール(60ml)の攪拌溶液に、窒素下に2M炭酸ナトリウム水溶液(水19mlに4.0g)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に15分撹拌後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(2.15g、0.0018モル)を加えた。反応混合物を85℃で6時間加熱した後濃縮し、残渣に酢酸エチル(25ml)、次いで冷水を加えた後、酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に完全に濃縮した。粗化合物を4:1ヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステル8gを油状の塊として得た。
水素化リチウムアルミニウム(1.4g、0.037モル)を、テトラヒドロフランの攪拌溶液に窒素気流下に0℃で加えた後、(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチルフェニル酢酸エチルエステル(8g,0.014モル)のテトラヒドロフラン35mlの溶液を加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌後、温度を室温に上げ混合物を4時間攪拌した。0℃で苛性ソーダ水溶液(水100mlに1gを溶解)を加えて過剰の水素化リチウムアルミニウムを不活性化した後、酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に完全に濃縮して、3−(2−エトキシメチル−4−ヒドロキメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシエトキシメチル)アミド4.70gを得た。
○ステップ16:メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチルベンジルエステルの合成
N−エチルジイソプロピルアミン(2.13ml、0.012モル)を3−(4−ヒドロキメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシエトキシメチル)アミド(3.2g、0.0060モル)の塩化メチレン10mlの溶液に加えた。反応混合物を0℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリド(0.6ml、0.0073モル)を反応混合物に徐々に加えた。混合物を室温に3時間維持後、氷冷水に投入した後、塩化メチレン(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を希塩酸、次いで水、塩水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチルベンジルエステル3.3gを得た。
○ステップ17:3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−3,4−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
6−エチル−4−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(0.454g、0.0019モル)のジメチルフォルムアミド(6ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(0.110g、0.0023モル)を乾燥窒素気流下に、−15℃で分割して加えた。添加完了後、反応混合物を室温に暖め30分間維持した。反応混合物を0℃に再冷却し、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル]−3−エトキシメチルベンジルエステル(1.1g、0.0018ミリモル)のN,N−ジメチルフォルムアミド(6ml)溶液を反応混合物に摘下した。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げた後、室温で24時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)で希釈後、冷水(10ml)を加えた。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発した。粗化合物を1:4ヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いシリカゲルカラムにより精製し、3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−3,4−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド1.0gを粘稠な油状の塊として得た。
○ステップ18:3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−4−メチル−3−フェニルピラゾロ[4.3−c]ピリジン−1−イルメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
95%エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液(10ml)を3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−3,4−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(0.90g、1.20ミリモル)に室温で撹拌しながら加えた。反応混合物を3時間還流後、真空下に濃縮した。このようにして得た残渣を水で希釈し、溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液でpH8に調節した。次いで反応溶液を酢酸でpH5の酸性にした後、酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物を1:2へキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製し、3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−4−メチル−3−フェニルピラゾロ[4.3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド100mgを得た。
分子式:C35H37N5O4S2
分子量:655.83
1HNMR(DMSOd6)1.01 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.29 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.63 (s. 3H). 2.79-2.86 (m, 2H), 3.23-3.29 (m, 2H), 4.06 (s. 2H), 5.71 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.94-6.97 (m, 1H),7.11-7.13 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.50-7.56 (m, 4H), 7.64-7.67 (m, 2H), 10.71 (s, 1H)
マススペクトル:(m―1)656
[実施例10]
分子量:655.83
1HNMR(DMSOd6)1.01 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.29 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.63 (s. 3H). 2.79-2.86 (m, 2H), 3.23-3.29 (m, 2H), 4.06 (s. 2H), 5.71 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.94-6.97 (m, 1H),7.11-7.13 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.50-7.56 (m, 4H), 7.64-7.67 (m, 2H), 10.71 (s, 1H)
マススペクトル:(m―1)656
[実施例10]
5−メチルイソオキサゾール−3−イルアミン(100g、1.019モル)をピリジン(200ml、2.545モル)に溶解後、この混合物を0℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジtert−ブチル(245g、1.12モル)を1時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で12時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に60乃至70℃で濃縮した。このようにして得た残渣を酢酸エチル(500ml)に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発て粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン(200ml)に溶解し、室温で2時間放置すると固体が析出し、濾別し、冷トルエン(50ml)で洗浄し真空乾燥して、(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル130gを得た。
(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(20g、0.10モル)を乾燥窒素雰囲気下にヘキサン(150ml)に溶解し、これにN,N,N‘,N’−テトラメチルエチレンジアミン(35ml、0.221モル)を加えた。次いでこの反応混合物を−78℃に冷却した。この反応混合物にn−ブチルリチウム(106ml、0.250モル、15%ヘキサン溶液)を、反応混合物の温度を−78℃に維持しながら30分間に加えた。反応混合物を1時間撹拌し、ヨウ化メチル(12ml、0.15モル)をこれに加えた。添加完了後、反応混合物を−10℃で4時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液(60ml)で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン(50ml)で洗浄し真空乾燥して、(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル22gをえた。
(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(22g、0.1036モル)を0℃でトリフルオロ酢酸(22ml、0.3108モル)に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を60℃に暖め2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン(100mlx2回)で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して黄色固体の4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミン9gを得た。
3−ブロモチオフェン(10g、0.0617モル)を塩化メチレン(60ml)に溶解し、この反応混合物を−78℃に冷却した。次いでクロロスルホン酸(25ml、0.396モル)を−78℃で反応混合物に摘下した。次いで温度を徐々に0℃に上げ、この温度で1時間維持した。反応混合物を徐々に氷冷水に注いだのち、塩化メチレン(100mlx3回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して褐色固体を得た。粗化合物を4:1ヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製し、3−ブロモチオフェン−2−スルホニルクロライド5.4gを得た。
3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾール(2g、0.0178モル)のピリジン(25ml)溶液とジメチルアミノピリジン(0,230g、0.0019モル)に、3−ブロモチオフェン−2−スルホニルクロライド(5.0g、0.01912モル)を0℃で加えた。次いで反応混合物の温度を室温(28℃)に徐々に上げた後、反応混合物を6時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を1N塩酸を用いてpH1の酸性にした後、塩化メチレン(50mlx3)で抽出した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド3.5gを得た。
水素化ナトリウム(60%鉱油)、(3.17g、0.066モル)を、3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(18.6g、0.055モル)のN,N−ジメチルフォルムアミド(60ml)溶液に−15℃で分割して加えた。室温で30分撹拌後、反応混合物を氷−食塩を用いて0℃に冷却した。この反応混合物にクロロメトキシエタン(7.82g、0.082モル)を30分間に滴下し、反応混合物温度を0℃に維持した。反応混合物を氷−食塩浴で30分間撹拌後、室温で4時間攪拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル(100ml)、次いで氷冷水30mlで希釈し、有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物を4:1ヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製し、黄色油状物の3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド8.2gを得た。
3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)エトキシメチルアミド(7.8g、0.0195モル)と4−ホルミルボロン酸(2.96g(0.0198モル)のトルエン(60ml)とエタノール(30ml)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で2M炭酸ナトリウム水溶液(水30mlに6.27g)を加え、混合物の攪拌を15分間続けた。次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(1.14g、0.99モル)を反応混合物に加えた後、85℃で6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル50mlを加えた。反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣に酢酸エチル(100ml)、次いで冷水を加えた。層を分離し、水層を更に酢酸エチル(100ml)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物を4:1ヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムで精製し、3−(4−ホルミルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)エトキシメチルアミド10.2gを油状の塊として得た。
水素化リチウムアルミニウム(1.4g、0.036モル)をテトラヒドロフラン(20ml)の攪拌溶液に乾燥窒素気流下に0℃で加えた後、3−(4−ホルミルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)エトキシメチルアミド(10.0g、0.024モル)のテトラヒドロフランの50ml溶液を加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌後、温度を室温に上げ4時間攪拌を続けた。次いで反応混合物に0℃に冷却し、苛性ソーダ水溶液50ml(水100mlに1gを溶解)をそれに加えた後、酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。有機層を分離し、水、塩水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、油状液体の3−(4−ヒドロキシメチルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)エトキシメチルアミド6.0gを得た。
N−エチルジイソプロピルアミン(3.7ml、0.02モル)を3−(4−ヒドロキシメチルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)エトキシメチルアミド(6.0g、0.0142モル)の塩化メチレン60mlの溶液に加えた。反応混合物を0℃に冷却後、塩化メタンスルホニル(1.32ml、0.0161モル)の塩化メチレン(10ml)溶液に徐々に加えた。添加後、反応混合物の温度を室温で3時間維持した。次いで氷冷水を加えた後、塩化メチレン(25mlx2回)により抽出した。一緒にした有機抽出物を希塩酸、次いで水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。粗化合物をヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、粘稠液体の3−(4−メタンスルホニルメチルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)エトキシメチルアミド6.0gを得た。
2−メチル−1H−キノリン−4−オン(0.16g、1.0ミリモル)のジメチルフォルムアミド(5ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(72mg、1.5ミリモル)を乾燥窒素ガス気流下、0℃で加えた。添加完了後、反応混合物の温度を室温に上げ30分間維持した。反応混合物を0℃に再冷却し、3−(4−メタンスルホニルメチルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)エトキシメチルアミド(0.5g、1.0ミリモル)のジメチルフォルムアミド5mlの溶液を摘下した。反応混合物を室温で24時間攪拌した後、混合物を0℃に冷却後、酢酸エチル(40ml)、次いで水10mlを加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(50mlx2回)で抽出し、一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して粗化合物を得た。この粗化合物を1:1ヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製し、3−[(4−(2−メチルキノリン−4−イルオキシメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)エトキシメチルアミド510mgをガム状液体として得た。
エタノール(6ml)と6N塩酸水溶液6mlを3−[4−(2−メチルキノリン−4−イルオキシメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)エトキシメチルアミド(0.51g、0.90ミリモル)に室温で加えた。反応混合物を3時間還流後、真空下に濃縮し、得られた残渣を水で希釈した。この溶液を重炭酸ナトリウム溶液でpH5に調節後、酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物を1:1ヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、黄色固体の3−[(4−(2−メチルキノリン−4−イルオキシメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド90mgを得た。
分子式:C26H23N3O4S2
分子量:505.61
1HNMR(DMSOd6)1.54 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.59-7.61 (m, 2H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.85-7.88 (m, 2H), 8.13-8.16 (m, 2H), 10.93 (s, 1H)
マススペクトル:(m―1)504
[実施例11]
分子量:505.61
1HNMR(DMSOd6)1.54 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.59-7.61 (m, 2H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.85-7.88 (m, 2H), 8.13-8.16 (m, 2H), 10.93 (s, 1H)
マススペクトル:(m―1)504
[実施例11]
3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド。
5−メチルイソオキサゾール−3−イルアミン(100g、1.019モル)をピリジン(200ml、2.545モル)に溶解後、この混合物を0℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジtert−ブチル(245g、1.12モル)を1時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で12時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に60乃至70℃で濃縮した。このようにして得た残渣を酢酸エチル(500ml)に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン(200ml)に溶解し、室温で2時間放置すると固体が析出し、濾別し、冷トルエン(50ml)で洗浄し、真空乾燥して、(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(130mg)を得た。
(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(20g、0.10モル)を乾燥窒素雰囲気下にヘキサン(150ml)に溶解し、これにN,N,N‘,N’−テトラメチルエチレンジアミン(35ml、0.221モル)を加えた。次いでこの反応混合物を−78℃に冷却した。この反応混合物にn−ブチルリチウム(106ml、0.250モル、15%ヘキサン溶液)を、反応混合物温度を−78℃に維持しながら30分に加えた。反応混合物を1時間撹拌し、ヨウ化メチル(12ml、0.15モル)をこれに加えた。添加完了後、反応混合物を−10℃で4時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液(60ml)で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン(50ml)で洗浄し真空乾燥して、(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル22gをえた。
(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(22g、0.1036モル)を0℃でトリフルオロ酢酸(22ml、0.3108モル)に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を60℃に暖め2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン(100mlx2回)で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して黄色固体の4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミン9gを得た。
2−メチルチオフェン(50g、0.51モル)のクロロホルム(100ml)溶液を、クロロスルホン酸(105ml、1.53モル)のクロロホルム溶液に−5℃乃至0℃で加えた。反応混合物を0℃で3時間維持した。粗反応塊を徐々に氷冷水に投入後、クロロホルム(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。最後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色液体の5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライド16gを得た。
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライド(16.0g、0.081モル)を、3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾール(6.2g、0.055モル)とジメチルアミノピリジン(500mg)のピリジン(40ml)溶液に0℃で加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ6時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を1N塩酸を用いて酸性にした後、塩化メチレン(100mlx2)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して褐色固体の5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド18gを得た。
水素化ナトリウム(3.4g、0.07モル、60%鉱油分散液)をN,N−ジメチルフォルムアミド(40ml)に0℃で乾燥窒素気流下に撹拌しながら加えた後、5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(16.5g、0.060モル)をそれに加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に上げ、室温で30分間撹拌後、反応混合物を0℃に再冷却した後、メトキシエトキシメチルクロリド(8.03g、0.064モル)を反応混合物に滴下した。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、3時間攪拌した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、酢酸エチル(90ml)をそれに加え、反応混合物を20分間撹拌後、氷水(25ml)を反応混合物に加えた。有機層を分離し、水層を再度酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンを溶出液として用いて、シリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、黄色油状物の5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド18.2gを得た。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(14g、0.038モル)のテトラヒドロフラン(80ml)溶液を乾燥窒素雰囲気下に−78℃に冷却した。この溶液にn−ブチルリチウム(60ml、0.097モル、15%ヘキサン溶液)を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を−78℃で1時間撹拌後、反応混合物の温度を徐々に0℃に上げた後、反応混合物を30分間攪拌した。反応混合物を−78℃に再度冷却後、ホウ酸トリイソプロピル(15ml、0.062モル)をそれに加えた。添加完了後、温度を徐々に0℃に上げ、反応混合物を1時間攪拌した。次いで反応混合物を−10℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和溶液を反応混合物に徐々に加えた後、酢酸エチル(50mlx3回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して、3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド15gを濃厚な油状の塊として得た。
○ステップ08:(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成
4−ブロモ−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステル(4g、0.0139モル)のジメトキエタン(50ml)の攪拌溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(1g、0.00142モル)を乾燥窒素気流下に加えた後、2M炭酸ナトリウム水溶液(水20mlに4.3g)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌後、60℃に加熱した。この溶液に3−ボロノ−N−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキエタン25ml中に5.5g、0.0136モル)を45分以内に摘下し、反応物を60分間還流した。60分後に同じ方法を繰り返して、3−ボロノ−N−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキエタン25ml中に5.5g、0.0136モル)を45分以内に更に加え、最後に反応混合物を4時間還流し、室温で12時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100ml)、次いで水を加えた。有機層を分離し、水層を更に酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物を4:1ヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステル7gを淡黄色油状の塊として得た。
水素化リチウムアルミニウム(1.4g、0.037モル)を、テトラヒドロフランの攪拌溶液に窒素気流下に0℃で加えた後、(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシフェニル)酢酸エチルエステル(8g,0.014モルg)のテトラヒドロフラン35mlの溶液を加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌後、温度を室温に上げ混合物を4時間攪拌した。0℃で苛性ソーダ水溶液(水100mlに1gを溶解)を過剰の水素化リチウムアルミニウムに加えて不活性化した後、酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、3−(2−エトキシメチル−4−ヒドロキメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシエトキシメチル)アミド4.5gを得た。
○ステップ10:メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチルベンジルエステルの合成
N−エチルジイソプロピルアミン(3.35ml、0.0193モル)を3−(4−ヒドロキメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(6.7g、0.0127モル)の塩化メチレン50mlの溶液に加えた。反応混合物を0℃に冷却後、メタンスルホニルクロリド(1.8g、0.0157モル)を反応混合物に徐々に加えた。混合物を室温に3時間維持後、氷冷水に投入した後、塩化メチレン(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を希塩酸、次いで水、塩水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色油状物のメタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチルベンジルエステル7.2gを得た。
○ステップ11:3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソー2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
5,7−ジエチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン(0.7g、0.00346モル)のN,N−ジメチルフォルムアミド(6ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(0.166g、0.00346モル)を乾燥窒素気流下に、−15℃で分割して加えた。添加終了後、反応混合物を室温に暖め30分間維持した。次いで反応混合物を0℃に再冷却し、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル]−3−エトキシメチルベンジルエステル(1.9g、0.00315ミリモル)のN,N−ジメチルフォルムアミド6mlの溶液を0℃で摘下した。反応混合物の温度を徐々に室温も上げた後、24時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)で希釈後、冷水10mlを加えた。有機層を分離し、水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発した。粗化合物を1:1ヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いシリカゲルカラムにより精製し、3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソー2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド1.2gを粘稠な油状の塊として得た。
○ステップ12:3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液(8ml)を、3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソー2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(1.2g、1.69ミリモル)に室温で撹拌しながら加えた。反応混合物を90℃で3時間加熱した後、真空下に濃縮した。このようにして得た残渣を水で希釈し、溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液でpH8に調節した。次いでこの溶液を酢酸エチル(35mlx2回)で抽出し、一緒にした有機抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物をへキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド700mgを得た。
分子式:C32H36N4O5S2
分子量:620.78
1HNMR(DMSOd6):0.98 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.19 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.24 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.69-2.75 (m, 2H), 3.04-3.10 (m, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 4.05 (s. 2H), 5.52 (s, 2H), 6.70-6.92 (m, 1H),7.03-7.06 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.23-8.26 (m, 1H), 10.65 (s, 1H)
マススペクトル:(m―1)619
[実施例12]
分子量:620.78
1HNMR(DMSOd6):0.98 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.19 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.24 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.69-2.75 (m, 2H), 3.04-3.10 (m, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 4.05 (s. 2H), 5.52 (s, 2H), 6.70-6.92 (m, 1H),7.03-7.06 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.23-8.26 (m, 1H), 10.65 (s, 1H)
マススペクトル:(m―1)619
[実施例12]
5−メチルイソオキサゾール−3−イルアミン(100g、1.019モル)をピリジン(200ml、2.545モル)に溶解後、この混合物を0℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジtert−ブチル(245g、1.12モル)を1時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で12時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に60乃至70℃で濃縮した。このようにして得た残渣を酢酸エチル(500ml)に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン(200ml)に溶解し、室温で2時間放置すると固体が析出し、濾別し、冷トルエン(50ml)で洗浄し真空乾燥して、(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル130gを得た。
(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(20g、0.10モル)を乾燥窒素雰囲気下にヘキサン(150ml)に溶解し、これにN,N,N‘,N’−テトラメチルエチレンジアミン(35ml、0.221モル)を加えた。次いでこの反応混合物を−78℃に冷却した。この反応混合物にn−ブチルリチウム(106ml、0.250モル、15%ヘキサン溶液)を、反応混合物の温度を−78℃に維持しながら30分間に加えた。反応混合物を1時間撹拌し、ヨウ化メチル(12ml、0.15モル)をこれに加えた。添加完了後、反応混合物を−10℃で4時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液(60ml)で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン(50ml)で洗浄し真空乾燥して、(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル22gを得た。
(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(22g、0.1036モル)を0℃でトリフルオロ酢酸(22ml、0.3108モル)に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を60℃に暖め2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン(100mlx2回)で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して。黄色固体の4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミン9gを得た。
2−メチルチオフェン(50g、0.51モル)のクロロホルム溶液を、クロロスルホン酸(105ml、1.53モル)のクロロホルム溶液に−5℃乃至0℃で加えた。反応混合物を0℃で3時間維持し、粗反応塊を徐々に氷冷水に投入後、クロロホルム(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。最後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色液体の5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライド16gを得た。
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライド(16.0g、0.081モル)の塩化メチレン(25ml)溶液を、3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾール(6.2g、0.055モル)とジメチルアミノピリジン(500mg)のピリジン(40ml)溶液に0℃で加えた。添加完了後、反応混合物の温度を室温に徐々に上げ、6時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を1N塩酸を用いて酸性にした後、塩化メチレン(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド18gを得た。
水素化ナトリウム(3.4g、0.07モル、60%鉱油分散液)をN,N−ジメチルフォルムアミド(40ml)に乾燥窒素気流下に0℃で加えた後、5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(16.5g、0.060モル)をそれに加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に上げ、室温で30分間撹拌後、0℃に再冷却した後、この反応混合物にメトキエトキシメチルクロリド(8.03g、0.064モル)を滴下した。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、3時間攪拌した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、酢酸エチル(90ml)を加えて反応混合物を20分間攪拌した後、氷水(25ml)を反応混合物に加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(50mlx2回)で再度抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、黄色油状物の5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド18.2gを得た。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(14g、0.038モル)のテトラヒドロフラン(80ml)溶液を乾燥窒素雰囲気下に−78℃に冷却した。この溶液にn−ブチルリチウム(60ml、0.097モル、15%ヘキサン溶液)を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を−78℃で1時間撹拌後、反応混合物の温度を徐々に0℃に上げた後、反応混合物を30分間攪拌した。反応混合物を−78℃に再度冷却後、ホウ酸トリイソプロピル(15ml、0.062モル)をそれに加えた。添加完了後、温度を徐々に0℃に上げ、反応混合物を1時間攪拌した。次いで反応混合物を−10℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和溶液を反応混合物に徐々に加えた後、酢酸エチル(50mlx3回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミド15gを濃厚な油状の塊として得た。
○ステップ08:(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成
4−ブロモ−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステル(4g、0.0139モル)のジメトキエタン(50ml)の攪拌溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(1g、0.00142モル)を乾燥窒素気流下に加えた後、2M炭酸ナトリウム水溶液(水20mlに4.3g)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した後、60℃に加熱した。この混合物に3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキエタン25ml中に5.5g、0.0136モル)の溶液を45分以内に摘下後、反応物を60分間還流した。60分後に同じ方法を繰り返して、3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキエタン25ml中に5.5g、0.0136モル)溶液を45分以内に更に加えた。最後に反応混合物を4時間還流し、室温で12時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100ml)、次いで水を加えた。次いで有機層を分離し、水層を更に酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物を4:1ヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステル7gを淡黄色油状の塊として得た。
水素化リチウムアルミニウム(1.4g、0.037モル)を、テトラヒドロフランの攪拌溶液に窒素気流下に0℃で加えた後、(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチルフェニル)酢酸エチルエステル(8g,0.014モル)のテトラヒドロフラン35mlの溶液を加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌後、温度を室温に上げ混合物を4時間攪拌した。0℃で苛性ソーダ水溶液(水100mlに1gを溶解)を過剰の水素化リチウムアルミニウムに加えて不活性化した後、酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、3−(2−エトキシメチル−4−ヒドロキメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシエトキシメチル)アミド4.5gを得た。
○ステップ10:メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチルベンジルエステルの合成
N−エチルジイソプロピルアミン(3.35ml、0.0193モル)を3−(4−ヒドロキメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(6.7g、0.00127モル)の塩化メチレン50mlの溶液に加えた。反応混合物を0℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリド(1.8g、0.0157モル)を徐々に加えた。反応混合物を室温に3時間維持後、氷冷水に投入後、塩化メチレン(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を希塩酸で、次いで水、塩水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色油状物のメタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチルベンジルエステル3.3gを得た。
4−アミノ−3−ペンテン−2−オン12g(0.12モル)と2,2,6−トリメチル−1,3−ジオキセン−4−オン25g(0.176モル)の混合物を油浴上で120℃で、3時間加熱攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、析出固体を減圧下に濾別し、エーテルで洗浄し真空乾燥して、白色結晶固体の3−アセチル−2,6−ジメチル−1H−ピリジン−1−オン5gを得た。
○ステップ12:3−[4−(3−アセチル−2,6−ジメチルピリジン−4−イルオキシメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
3−アセチル−2,6−ジメチル−1H−ピリジン−4−オン(0.451g、0.0027モル)のジメチルフォルムアミド(6ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(0.132g、0.00275モル)を乾燥窒素気流下に−15℃で摘下した。添加終了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、30分間維持した。反応混合物を0℃に再冷却し、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル]−3−エトキシメチルベンジルエステル(1.5g、0.00248モル)のN,N−ジメチルフォルムアミド9mlの溶液を摘下した。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げた後、室温で24時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)、次いで冷水(10ml)で希釈した。有機層を分離後、水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発した。粗化合物を1:1ヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いシリカゲルカラムにより精製し、3−[4−(3−アセチル−2,6−ジメチルピリジン−4−イルオキシメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド800mgを粘稠な油状の塊として得た。
○ステップ13:3−[4−(3−アセチル−2,6−ジメチルピリジン−4−イルオキシメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液(8ml)を、3−[4−(3−アセチル−2,6−ジメチルピリジン−4−イルオキシメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(0.80g、1.19ミリモル)に室温で加えた。反応混合物を90℃で3時間加熱した後真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を水で希釈した。この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液でpH8に調節した。この溶液を酢酸エチル(25mlx2回)で抽出し、一緒にした有機抽出物を、水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物をへキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、3−[4−(3−アセチル−2,6−ジメチルピリジン−4−イルオキシメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド200mgを得た。
分子式:C29H33N3O6S2
分子量:583.72
1HNMR(DMSOd6):1.07 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.28-3.32 (m, 2H), 4.11 (s. 2H), 5.27 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 10.70 (s, 1H)
マススペクトル:(m―1)582
[実施例13]
分子量:583.72
1HNMR(DMSOd6):1.07 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.28-3.32 (m, 2H), 4.11 (s. 2H), 5.27 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 10.70 (s, 1H)
マススペクトル:(m―1)582
[実施例13]
3−[4−(4,6−ジメチル−3−パラ−トリルピラゾロ[4.3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド。
水素化ナトリウム(60%鉱油)(7.49g、0.31モル)を0℃に冷却したN,N−ジメチルフォルムアミド50mlに加えた後、4−メチルアセトフェノン(38g、0.284モル)の乾燥酢酸エチル(56ml、0.56モル)溶液を加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、室温で12時間攪拌した。次いで反応混合物を1N塩酸で酸性にし、酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、黄色固体の1−p−トリルブタン−1,3−ジオン41gを得た。
1−p−トリルブタン−1,3−ジオン(41g、0.23モル)と酢酸アンモニウム(71.8g、0.93モル)混合物を、乾燥メタノール(200ml)中で室温で24時間撹拌した。次いで反応混合物を真空下に完全に濃縮し、残渣に冷水を加えた後、重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8の塩基性にした後、酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、3−アミノ−1−p−トリル−2−ブテン−1−オン25gを得た。
4−ブロモ−3−メチル安息香酸エチルエステル(28g、0.11モル)の四塩化炭素100mlの溶液に、N−ブロモサクシイミド22.65g(0.12モル)と過酸化ベンゾイル(1.4g、0.005モル、水中75%)を加え、この混合物を10時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。次いで濾液を濃縮し、このようにして得た残渣をヘキサン(100ml)で粉砕して精製して固体生成物を得、濾過し真空乾燥して、4−ブロモ−3−(ブロモメチル)安息香酸エチルエステル17.5gを得た。
4−ブロモ−3−(ブロモメチル)安息香酸エチルエステル(17.5g、0.054モル)の冷却エタノール(30ml)溶液に、ナトリウムエトキシド(7g、0.074モル)とN,N−ジメチルフォルムアミド12mlを加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌後、真空下に濃縮した。このようにして得た残渣を酢酸エチル(100ml)に溶解した。酢酸エチル層を水、塩水溶液で洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、4−ブロモ−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステル12.5gを得た。
2,2,6−トリメチル−[1,3]−ジオキシン−4−オン(24.36g、0.17モル)と3−アミノ−1−p−トリル−2−ブテン−1−オン(15g、0.086モル)混合物を、120℃で2時間加熱還流した。反応混合物を溶出液に10%メタノール/酢酸エチルを用いて、シリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより直接精製し、2,6−ジメチル−3−(4−メチルベンゾイル)−1H−ピリジン−4−オン3.2gを得た。
2,6−ジメチル−3−(4−メチルベンゾイル)−1H−ピリジン−4−オン(3.2g、0.013モル)を冷(0℃)オキシ塩化リン20mlに加えた。反応混合物を100℃で8時間攪拌加熱した。次いで反応混合物を真空下に蒸発し、このようにして得た残渣を重炭酸ナトリウム飽和溶液でpH8の塩基性にした後、塩化メチレン(50mlx2回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を、水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、黄色油状物の(4−クロロ−2,6−ジメチルピリジン−3−イル)−p−トリルメタノン3.2gを得た。
(4−クロロ−2,6−ジメチルピリジン−3−イル)−p−トリルメタノン(3.2g、0.001モル)のエタノール(10ml)溶液に、ヒドラジン水和物(5.8ml、0.185モル)を加えた後、酢酸を二滴加えた。添加終了後、反応混合物の温度を徐々に上げて還流し、その温度で6時間維持した。反応混合物を室温に冷却後、真空下に蒸発した。粗な塊状物を氷に投入し、このようにして得た固体を濾別し真空下に乾燥して、4,6−ジメチル−3−p−トリル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン1.6gを得た。
5−メチルイソオキサゾール−3−イルアミン(100g、1.019モル)をピリジン(200ml、2.545モル)に溶解後、この混合物を0℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジtert−ブチル(245g、1.12モル)を1時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で12時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に60乃至70℃で濃縮した。このようにして得られた残渣を酢酸エチル(500ml)に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン(200ml)に溶解し、室温で2時間放置して固体を析出し、濾別し、冷トルエン(50ml)で洗浄し真空乾燥して、(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル130gを得た。
(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(20g、0.10モル)を乾燥窒素雰囲気下にヘキサン(150ml)に溶解し、これにN,N,N‘,N’−テトラメチルエチレンジアミン(35ml、0.221モル)を加えた。次いでこの反応混合物を−78℃に冷却した。この反応混合物にn−ブチルリチウム(106ml、0.250モル、15%ヘキサン溶液)を、反応混合物温度を−78℃に維持しながら30分間に加えた。反応混合物を1時間撹拌し、ヨウ化メチル(12ml、0.15モル)をそれに加えた。添加完了後、反応混合物を−10℃で4時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液(60ml)で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン(50ml)で洗浄し真空乾燥して、(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル22gを得た。
(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(22g、0.1036モル)を0℃でトリフルオロ酢酸(22ml、0.3108モル)に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を60℃に暖め2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン(100mlx2回)で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、黄色固体の4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミン9gを得た。
2−メチルチオフェン(50g、0.51モル)のクロロホルム(100ml)溶液を、クロロスルホン酸(105ml、1.53モル)のクロロホルム溶液に−5℃乃至0℃で加えた。次いで反応混合物を0℃で3時間維持した。粗反応物の塊を徐々に氷冷水に投入後、クロロホルム(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。最後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色液体の5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライド16gを得た。
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライド(16.0g、0.081モル)の塩化メチレン(25ml)溶液を、3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾール(6.2g、0.055モル)とジメチルアミノピリジン(500mg)のピリジン(40ml)溶液に0℃で加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、6時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を1N塩酸を用いて酸性にした後、塩化メチレン(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド18gを得た。
水素化ナトリウム(3.4g、0.07モル、60%鉱油分散液)をN,N−ジメチルフォルムアミド(40ml)に乾燥窒素気流下に攪拌しながら0℃で加えた後、5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(16.5g、0.060モル)をそれに加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、室温で30分間撹拌後、0℃に再冷却した後、この反応混合物にメトキエトキシメチルクロリド(8.03g、0.064モル)を滴下した。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、3時間攪拌した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、これに酢酸エチル(90ml)を加えて反応混合物を20分間攪拌した後、氷水(25ml)を反応混合物に加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(50mlx2回)で再度抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、黄色油状物の5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド18.2gを得た。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(14g、0.038モル)のテトラヒドロフラン(80ml)溶液を乾燥窒素雰囲気下に−78℃に冷却した。この溶液にn−ブチルリチウム(60ml、0.097モル、15%ヘキサン溶液)を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を−78℃で1時間撹拌後、反応混合物の温度を徐々に0℃に上げた後、反応混合物を30分間攪拌した。反応混合物を−78℃に再度冷却後、ホウ酸トリイソプロピル(15ml、0.062モル)をそれに加えた。添加完了後、温度を徐々に0℃に上げ、反応混合物を1時間攪拌した。次いで反応混合物を−10℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和溶液を反応混合物に徐々に加えた後、酢酸エチル(50mlx3回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して、3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミド15gを濃厚な油状の塊として得た。
○ステップ15:(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成
4−ブロモ−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステル(4g、0.0139モル)のジメトキエタン(50ml)の攪拌溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(1g、0.00142モル)を乾燥窒素気流下に加えた後、2M炭酸ナトリウム水溶液(水20mlに4.3g)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌後、60℃に加熱した。この溶液に3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキエタン25ml中に5.5g、0.0136モル)の溶液を45分以内に摘下し、反応物を60分間還流した。60分後に同じ方法を繰り返して、3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキエタン25ml中に5.5g、0.0136モル)の溶液を45分以内に更に加えた。次いで反応混合物を4時間還流し、室温で12時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100ml)をそれに加えた後、水を加えた。次いで有機層を分離し、水層を更に酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物を4:1ヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステル7gを淡黄色油状の塊として得た。
水素化リチウムアルミニウム(1.4g、0.037モル)をテトラヒドロフラン(80ml)の攪拌溶液に窒素気流下に0℃で加えた後、(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステル(8g,0.014モル)のテトラヒドロフラン35mlの溶液を加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌後、温度を室温に上げ混合物を4時間攪拌した。0℃で苛性ソーダ水溶液(水100mlに1gを溶解)を過剰の水素化リチウムアルミニウムに加えて不活性化した後、酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して、3−(2−エトキシメチル−4−ヒドロキメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシエトキシメチル)アミド4.7gを得た。
○ステップ17:メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチルベンジルエステルの合成
N−エチルジイソプロピルアミン(2.13ml、0.012モル)を3−(4−ヒドロキメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(3.2g、0.0060モル)の塩化メチレン30mlの溶液に加えた。反応混合物を0℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル(0.6ml、0.0073モル)を反応混合物に徐々に加えた。反応混合物を室温で3時間維持後、氷冷水に投入後、塩化メチレン(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を希塩酸、次いで水、塩水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色液体のメタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチルベンジルエステル3.3gを得た。
○ステップ18:3−[4−(4.6−ジメチル−3−p−トリルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
4,6−ジメチル−3−p−トリルピラゾロ[4,3−c]ピリジン(0.78g、3.3ミリモル)のN,N−ジメチルフォルムアミド(15ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(0.24g、5ミリモル)を乾燥窒素気流下、−15℃で摘下した。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、30分間その温度で維持した。反応混合物を0℃に再冷却し、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル]−3−エトキシメチルベンジルエステル(2g、3.3ミリモル)のN,N−ジメチルフォルムアミド10mlの溶液を摘下した後、混合物を室温で24時間攪拌した。次いで混合物を0℃に冷却し、酢酸エチル(40ml)、次いで冷水(10ml)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(50mlx2回)で抽出し、一緒にした有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、粗3−[4−(4.6−ジメチル−3−p−トリルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド2.2gを粘稠な油状の塊として得た。
○ステップ19:3−[4−(4,6−ジメチル−3−p−トリルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
95%エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液(8ml)を、粗3−[4−(4,6−ジメチル−3−p−トリルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(2.2g、2.95ミリモル)に室温で加えた。反応混合物を3時間加熱攪拌した後、反応混合物を真空下に濃縮した。このようにして得た残渣を水で希釈し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節し、この混合物を酢酸エチル(25mlx3回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、3−[4−(4,6−ジメチル−3−p−トリルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド300mgを得た。
分子式:C35H37N5O4S2
分子量:655.84
1HNMR(DMSOd6):1.01 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.24-3.27 (m, 2H), 4.05 (s. 2H), 5.68 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.93-6.95 (m, 1H), 7.08-7.10 (m, 1H), 7.32-7.34 (m, 3H), 7.51-7.54 (m, 3H), 10.75 (s, 1H)
マススペクトル:(m+1)656.2
[実施例14]
分子量:655.84
1HNMR(DMSOd6):1.01 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.24-3.27 (m, 2H), 4.05 (s. 2H), 5.68 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.93-6.95 (m, 1H), 7.08-7.10 (m, 1H), 7.32-7.34 (m, 3H), 7.51-7.54 (m, 3H), 10.75 (s, 1H)
マススペクトル:(m+1)656.2
[実施例14]
3−[4−(4,6−ジメチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド。
水素化ナトリウム(60%鉱油)(4.18g、0.17モル)をN,N−ジメチルフォルムアミド40mlに、乾燥窒素気流下に0℃で加えた。この混合物に2−アセチルチオフェン(20g、0.16モル)の乾燥酢酸エチル(31ml、0.32モル)溶液を加えた。添加完了後、反応混合物を室温で12時間攪拌した。次いで反応混合物を1N塩酸で酸性にし、酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした有機層を水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、1−チオフェン−2−イルブタン−1,3−ジオン27gを得た。
1−チオフェン−2−イルブタン−1,3−ジオン(26.5g、0.16モル)と酢酸アンモニウム(48.6g、0.63モル)混合物を、乾燥メタノール(260ml)中で室温で24時間攪拌した。反応混合物を真空下に完全に濃縮し、残渣に冷水を加えた。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8の塩基性にした後、酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、3−アミノ−1−チオフェン−2−イル−2−ブテン−1オン16.8gを得た。
4−ブロモ−3−メチル安息香酸エチルエステル(28g、0.11モル)の四塩化炭素100mlの溶液に、室温でN−ブロモサクシイミド22.65g(0.12モル)と過酸化ベンゾイル(1.4g、0.005モル、水中75%)を加え、混合物を10時間還流した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。このようにして得た残渣をヘキサン(100ml)で粉砕し精製して固体生成物を得、濾過し、真空乾燥して、4−ブロモ−3−(ブロモメチル)安息香酸エチルエステル17.5gを得た。
4−ブロモ−3−(ブロモメチル)安息香酸エチルエステル(17.5g、0.054モル)の冷却(0℃)したエタノール(30ml)溶液に、ナトリウムエトキシド(7g、0.074モル)とN,N−ジメチルフォルムアミド12mlを加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌後、真空下に濃縮した。このようにして得た残渣を酢酸エチル(100ml)に溶解した。酢酸エチル層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、4−ブロモ−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステル12.5gを得た。
2,2,6−トリメチル−[1,3]−ジオキシン−4−オン(28.6g、0.20モル)と3−アミノ−1−チオフェン−2−イル−2−ブテン−1−オン(16.8g、0.10モル)混合物を、120℃で6時間加熱還流した。残渣を溶出液に10%メタノール/酢酸エチルを用いて、シリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより直接精製し、2,6−ジメチル−3−(チオフェン−2−カルボニル)−1H−ピリジン−4−オン4.6gを得た。
2,6−ジメチル−3−(チオフェン−2−カルボニル)−1H−ピリジン−4−オン(4.6g、0.01モル)を0℃でオキシ塩化リン30mlに加えた。反応混合物を100℃で8時間加熱攪拌した。次いで反応混合物を真空下に蒸発し、このようにして得た残渣を炭酸ナトリウム飽和溶液でpH8の塩基性にした後、塩化メチレン(50mlx2回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、(4−クロロ−2,6−ジメチルピリジン−3−イル)−チオフェン−2−イルメタノン4.35gを得た。
(4−クロロ−2,6−ジメチルピリジン−3−イル)チオフェン−2−イルメタノン(4.35g、0.02モル)をエタノール(20ml)に取った。この混合物にヒドラジン水和物(6ml、0.185モル)を加えた後、酢酸を二滴加えた。温度を徐々に上げて混合物を加熱還流し、その温度で6時間維持した。反応混合物を真空下に蒸発した。粗塊状物を氷に投入し、このようにして得た固体を濾別し真空乾燥して、4,6−ジメチル−3−チオフェン−3−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン4.48gを得た。
5−メチルイソオキサゾール−3−イルアミン(100g、1.019モル)をピリジン(200ml、2.545モル)に溶解後、この混合物を0℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジtert−ブチル(245g、1.12モル)を1時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で12時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に60乃至70℃で濃縮した。このようにして得られた残渣を酢酸エチル(500ml)に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン(200ml)に溶解し、室温で2時間放置して固体を析出し、濾別し、冷トルエン(50ml)で洗浄し真空乾燥して、(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル130gを得た。
(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(20g、0.10モル)を乾燥窒素雰囲気下にヘキサン(150ml)に溶解し、これにN,N,N‘,N’−テトラメチルエチレンジアミン(35ml、0.221モル)を加えた。次いでこの反応混合物を−78℃に冷却した。この反応混合物にn−ブチルリチウム(106ml、0.250モル、15%ヘキサン溶液)を、反応混合物温度を−78℃に維持しながら30分間に加えた。反応混合物を1時間撹拌し、ヨウ化メチル(12ml、0.15モル)をそれに加えた。添加完了後、反応混合物を−10℃で4時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液(60ml)で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン(50ml)で洗浄し、真空下に乾燥して、(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル22gを得た。
(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(22g、0.1036モル)を0℃でトリフルオロ酢酸(22ml、0.3108モル)に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を60℃に暖め2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン(100mlx2回)で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、黄色固体の4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミン9gを得た。
2−メチルチオフェン(50g、0.51モル)のクロロホルム(100ml)溶液を、クロロスルホン酸(105ml、1.53モル)のクロロホルム溶液に−5℃乃至0℃で加えた。反応混合物を0℃で3時間維持した。粗反応物の塊を徐々に氷冷水に投入後、クロロホルム(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。最後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色液体の5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライド16gを得た。
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライド(16.0g、0.081モル)の塩化メチレン(25ml)溶液を、3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾール(6.2g、0.055モル)とジメチルアミノピリジン(500mg)のピリジン(40ml)溶液に0℃で加えた。添加完了後、反応混合物の温度を室温に徐々に上げ、6時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を1N塩酸を用いて酸性にした後、塩化メチレン(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド18gを得た。
水素化ナトリウム(3.4g、0.07モル、60%鉱油分散液)をN,N−ジメチルフォルムアミド(40ml)に乾燥窒素気流下に撹拌しながら0℃で加えた後、5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(16.5g、0.060モル)をそれに加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、室温で30分間撹拌後、0℃に再冷却した後、この反応混合物に塩化メトキエトキシメチル(8.03g、0.064モル)を滴下した。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、3時間攪拌した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、これに酢酸エチル(90ml)を加えて反応混合物を20分間攪拌した後、氷水(25ml)を反応混合物に加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(50mlx2回)で再度抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、黄色油状物の5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド18.2gを得た。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(14g、0.038モル)のテトラヒドロフラン(70ml)溶液を乾燥窒素雰囲気下に−78℃に冷却した。この溶液にn−ブチルリチウム(60ml、0.097モル、15%ヘキサン溶液)を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を−78℃で1時間撹拌後、反応混合物の温度を徐々に0℃に上げた後、反応混合物を30分間攪拌した。反応混合物を−78℃に再度冷却後、ホウ酸トリイソプロピル(15ml、0.062モル)をそれに加えた。添加完了後、温度を徐々に0℃に上げ、反応混合物を1時間攪拌した。次いで反応混合物を−10℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和溶液を反応混合物に徐々に加えた後、酢酸エチル(50mlx3回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して、3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミド15gを濃厚な油状の塊として得た。
○ステップ15:(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成
4−ブロモ−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステル(4g、0.0139モル)のジメトキエタン(50ml)の攪拌溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(1g、0.00142モル)を乾燥窒素気流下に加えた後、2M炭酸ナトリウム水溶液(水20mlに4.3g)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌後、60℃に加熱した。この溶液に3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキエタン25ml中に5.5g、0.0136モル)の溶液を45分以内に摘下し、反応物を60分間還流した。60分後に同じ方法を繰り返して、3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキエタン25ml中に5.5g、0.0136モル)の溶液を45分以内に更に加えた。反応混合物を4時間還流し、室温12時間で攪拌した。次いで混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100ml)を加えた後、水を加えた。有機層を分離し、水層を更に酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物をヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステル7gを淡黄色油状の塊として得た。
水素化リチウムアルミニウム(1.4g、0.037モル)を、テトラヒドロフラン(70ml)の攪拌溶液に窒素気流下に0℃で加えた後、4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステル8g(0.014モル)のテトラヒドロフラン35mlの溶液を加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌後、温度を室温に上げ混合物を4時間攪拌した。0℃で苛性ソーダ水溶液(水100mlに1gを溶解)を過剰の水素化リチウムアルミニウムに加えて不活性にした後、酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、3−(2−エトキシメチル−4−ヒドロキメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシエトキシメチル)アミド4.7gを得た。
○ステップ17:メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチルベンジルエステルの合成
N−エチルジイソプロピルアミン(2.13ml、0.012モル)を3−(4−ヒドロキメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(3.2g、0.0060モル)の塩化メチレン30mlの溶液に加えた。反応混合物を0℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル(0.6ml、0.0073モル)をに徐々に加えた。反応混合物を室温に3時間維持後、氷冷水に投入後、塩化メチレン(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を希塩酸、次いで水、塩水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色油状物のメタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチルベンジルエステル3.3gを得た。
○ステップ18:3−[4−(4.6−ジメチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
4,6−ジメチル−3−チオフェン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(0.76g、3.3ミリモル)のN,N−ジメチルフォルムアミド(15ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(0.24g、5ミリモル)を乾燥窒素気流下に、−15℃で分割して加えた。添加終了後、反応混合物を室温に暖め、30分間維持した。次いで反応混合物を0℃に再冷却し、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル]−3−エトキシメチルベンジルエステル(2g、3.3ミリモル)のN,N−ジメチルフォルムアミド10mlの溶液を摘下した後、混合物を室温で24時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)で希釈後、冷水(10ml)を加えた。有機層を分離し、水、塩水溶液で洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、粗3−[4−(4.6−ジメチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド2.1gを粘稠な油状の塊として得た。
○ステップ19:3−[4−(4,6−ジメチル−3−チオフェン−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液(8ml)を、粗3−[4−(4,6−ジメチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(2.1g、2.8ミリモル)に室温で加えた。反応混合物を3時間加熱攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を水で希釈し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節し、この混合物を酢酸エチル(30mlx3回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物をへキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製し、3−[4−(4,6−ジメチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド320mgを得た。
分子式:C32H33N5O4S3
分子量:647.84
1HNMR(DMSOd6):1.01 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.47 (s. 3H), 2.53 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.22-3.27 (m, 2H), 4.05 (s. 2H), 5.69 (s, 2H), 6.70-6.71 (m, 1H), 6.93-6.95 (m, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.52-7.53 (m, 2H), 7.71-7.73 (m, 1H), 10.76 (s, 1H)
マススペクトル:(m+1)648.1
[実施例15]
分子量:647.84
1HNMR(DMSOd6):1.01 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.47 (s. 3H), 2.53 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.22-3.27 (m, 2H), 4.05 (s. 2H), 5.69 (s, 2H), 6.70-6.71 (m, 1H), 6.93-6.95 (m, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.52-7.53 (m, 2H), 7.71-7.73 (m, 1H), 10.76 (s, 1H)
マススペクトル:(m+1)648.1
[実施例15]
3−{4−[3−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イルメチル)−4,6−ジメチル−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル]−2−エトキシメチルフェニル}−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド。
水素化ナトリウム(60%鉱油)(8.6g、0.179モル)をN,N−ジメチルフォルムアミド)(100ml)に、乾燥窒素気流下に0℃で加えた。この混合物に3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)酢酸エチルエステル(30g、0.164モル)の乾燥アセトン(11.4ml、0.196モル)溶液を加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌し、1N塩酸で酸性にし、酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物、水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、1−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)ペンタン−2,4−ジオン26gを得た。
1−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)ペンタン−2,4−ジオン(26g、0.134モル)と酢酸アンモニウム(52g、0.675モル)混合物を、乾燥メタノール(260ml)中で室温で24時間攪拌した。反応混合物を真空下に完全に濃縮し、残渣に冷水を加えた。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8の塩基性にした後、酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を、水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、4−アミノ−1−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)−3−ペンエテン−2−オン20gを得た。
4−ブロモ−3−メチル安息香酸エチルエステル(28g、0.11モル)の四塩化炭素100mlの溶液に、N−ブロモサクシイミド22.65g(0.12モル)と過酸化ベンゾイル(1.4g、0.005モル、水中75%)を加え、混合物を10時間還流した。次いで混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。このようにして得た残渣をヘキサン(100ml)で粉砕して精製し固体生成物を得、濾過し、真空乾燥して、4−ブロモ−3−(ブロモメチル)安息香酸エチルエステル17.5gを得た。
4−ブロモ−3−(ブロモメチル)安息香酸エチルエステル(17.5g、0.054モル)の冷却(0℃)したエタノール(30ml)溶液に、ナトリウムエトキシド(7g、0.074モル)とN,N−ジメチルフォルムアミド(12ml)を加えた。反応混合物を4時間室温で攪拌後、真空下に濃縮した。このようにして得た残渣を酢酸エチル(100ml)に溶解した。酢酸エチル層を水、塩水溶液で洗浄し、最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、4−ブロモ−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステル12.5gを得た。
2,2,6−トリメチル−[1,3]−ジオキシン−4−オン(30g、0.21モル)と4−アミノ−1−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)−3−ペンテン−2−オン(20g、0.10モル)混合物を、120℃で6時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、10%メタノール/酢酸エチルを溶出液に用いてシリカゲルカラムにより直接精製し、3−[2−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)アセチル]−2,6−ジメチル−1H−ピリジン−4−オン6gを得た。
3−[2−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)アセチル]−2,6−ジメチル−1H−ピリジン−4−オン(6g、0.023モル)を0℃でオキシ塩化リン30mlに加えた。反応混合物を30℃で8時間攪拌した。反応混合物を真空下に蒸発し、残渣を炭酸ナトリウム飽和溶液でpH8の塩基性にした後、塩化メチレン(50mlx2回)で抽出した。一緒にした機抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、1−(4−クロロ−2,6−ジメチルピリジン−3−イル)−2−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)エタノン1.8gを得た。
1−(4−クロロ−2,6−ジメチルピリジン−3−イル)−2−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)エタノン(1.8g、0.0065モル)をエタノール(10ml)に溶解した。この混合物にヒドラジン水和物(3.12ml、0.0624モル)を加えた後、酢酸を二滴加えた。温度を徐々に上げて加熱還流し、還流下に6時間維持した。反応混合物を室温に冷却後、真空下に蒸発した。粗塊状物を氷に投入し、得られた固体を濾別し、真空乾燥して、3−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)−4,6−ジメチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジ0.5gを得た。
5−メチルイソオキサゾール−3−イルアミン(100g、1.019モル)をピリジン(200ml、2.545モル)に溶解後、この混合物を0℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジtert−ブチル(245g、1.12モル)を1時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で12時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に60乃至70℃で濃縮した。このようにして得られた残渣を酢酸エチル(500ml)に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン(200ml)に溶解し、室温で2時間放置して固体を析出し、濾別し、冷トルエン(50ml)で洗浄し、真空乾燥して、(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル130gを得た。
(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(20g、0.10モル)を乾燥窒素雰囲気下にヘキサン(150ml)に溶解し、これにN,N,N‘,N’−テトラメチルエチレンジアミン(35ml、0.221モル)を加えた。次いでこの反応混合物を−78℃に冷却した。この反応混合物にn−ブチルリチウム(106ml、0.250モル、15%ヘキサン溶液)を、反応混合物温度を−78℃に維持しながら30分間で加えた。反応混合物を1時間撹拌し、ヨウ化メチル(12ml、0.15モル)をそれに加えた。添加完了後、反応混合物を−10℃で4時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液(60ml)で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン(50ml)で洗浄し、真空乾燥して、(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル22gを得た。
(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(22g、0.1036モル)を0℃でトリフルオロ酢酸(22ml、0.3108モル)に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を60℃に暖め2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン(100mlx2回)で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、黄色固体の4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミン9gを得た。
2−メチルチオフェン(50g、0.51モル)のクロロホルム(100ml)溶液を、クロロスルホン酸(105ml、1.53モル)のクロロホルム溶液に−5℃乃至0℃で加えた。反応混合物を0℃で3時間維持した。粗反応物の塊を徐々に氷冷水に投入後、クロロホルム(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。最後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色液体の5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライド16gを得た。
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライド(16.0g、0.081モル)の塩化メチレン(25ml)溶液を、3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾール(6.2g、0.055モル)とジメチルアミノピリジン(500mg)のピリジン(40ml)溶液に0℃で加えた。添加完了後、反応混合物の温度を室温に徐々に上げ、6時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を1N塩酸を用いて酸性にした後、塩化メチレン(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド18gを得た。
水素化ナトリウム(3.4g、0.07モル、60%鉱油分散液)を、N,N−ジメチルフォルムアミド(40ml)に乾燥窒素気流下に撹拌しながら0℃で加えた後、5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(16.5g、0.060モル)をそれに加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、室温で30分間撹拌後、0℃に再冷却した後、この反応混合物にメトキエトキシメチルクロリド(8.03g、0.064モル)を滴下した。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、3時間攪拌した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、これに酢酸エチル(90ml)を加えて反応混合物を20分間攪拌した後、氷水(25ml)を反応混合物に加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(50mlx2回)で再度抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、黄色油状物の5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド18.2gを得た。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(14g、0.038モル)のテトラヒドロフラン(80ml)溶液を、乾燥窒素雰囲気下に−78℃に冷却した。この溶液にn−ブチルリチウム(60ml、0.097モル、15%ヘキサン溶液)を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を−78℃で1時間撹拌後、反応混合物の温度を徐々に0℃に上げた後、反応混合物を30分間攪拌した。反応混合物を−78℃に再度冷却後、ホウ酸トリイソプロピル(15ml、0.062モル)をそれに加えた。添加完了後、温度を徐々に0℃に上げ、反応混合物を1時間攪拌した。次いで反応混合物を−10℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和溶液を反応混合物に徐々に加えた後、酢酸エチル(50mlx3回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して、3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミド15gを濃厚な油状の塊として得た。
○ステップ15:(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成
4−ブロモ−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステル(4g、0.0139モル)のジメトキエタン(50ml)の攪拌溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(1g、0.00142モル)を乾燥窒素気流下に加えた後、2M炭酸ナトリウム水溶液(水20mlに4.3g)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌後、60℃に加熱した。この溶液に3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキエタン25ml中に5.5g、0.0136モル)の溶液を45分以内に加え、反応物を60分間還流した。60分後に同じ方法を繰り返して、3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキエタン25ml中に5.5g、0.0136モル)の溶液を更に45分以内に加えた。次いで反応混合物を4時間還流後、室温で12時間攪拌した後、室温に冷却し、酢酸エチル(100ml)、次いで水を加えた。次いで有機層を分離し、水層を更に酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄し、最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物をヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステル7gを淡黄色油状の塊として得た。
水素化リチウムアルミニウム(1.4g、0.037モル)を、攪拌しながらテトラヒドロフラン(20ml)に窒素気流下に0℃で加えた後、4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチルフェニル)酢酸エチルエステル(8g、0.014モル)のテトラヒドロフラン35mlの溶液を加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌後、温度を室温に上げ混合物を4時間攪拌した。0℃で苛性ソーダ水溶液(水100mlに1gを溶解)を過剰の水素化リチウムアルミニウムに加えて不活性化した後、酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して、3−(2−エトキシメチル−4−ヒドロキメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシエトキシメチル)アミド4.7gを得た。
○ステップ17:メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチルベンジルエステルの合成
N−エチルジイソプロピルアミン(2.13ml、0.012モル)を3−(4−ヒドロキメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(3.2g、0.0060モル)の塩化メチレン30mlの溶液に加えた。反応混合物を0℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル(0.6ml、0.0073モル)を徐々に加えた。反応混合物を室温で3時間維持後、氷冷水に投入後、塩化メチレン(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を希塩酸で洗浄後、水、塩水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色油状物のメタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチルベンジルエステル3.3gを得た。
○ステップ18:3−{4−[3−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イルメチル)−4、6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]}−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
3−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イルメチル)−4.6−ジメチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(0.45g、0.0017モル)のN,N−ジメチルフォルムアミド(10ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(0.127g、0.0026モル)を乾燥窒素気流下、−15℃で分割して加えた。添加終了後、反応混合物を室温に暖め、30分間維持した。次いで反応混合物を0℃に再冷却し、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル]−3−エトキシメチルベンジルエステル(1g、0.0016モル)のN,N−ジメチルフォルムアミド10mlの溶液を反応混合物に摘下し、室温で24時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)、次いで冷水(10ml)で希釈した。有機層を分離し、水、塩水溶液で洗浄した。最後に硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、粗3−{4−[3−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イルメチル)−4、6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]}−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド1.5gを粘稠な油状の塊として得た。
○ステップ19:3−{4−[3−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イルメチル)−4、6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
95%エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液(6ml)を、粗3−{4−[3−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イルメチル)−4、6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(1.5g、1.96ミリモル)に室温で加えた。反応混合物を3時間還流した。次いで反応混合物を真空下に濃縮した。このようにして得た残渣を水で希釈し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節し、この混合物を酢酸エチル(30mlx3回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を、水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物をへキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製し、3−{4−[3−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イルメチル)−4、6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド300mgを得た。
分子式:C34H39N7O4S2
分子量:673.86
1HNMR(DMSOd6):1.02 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.22-3.27 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 5.60 (s, 2H), 5.82 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.91-6.93 (m, 1H), 7.00-7.02 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 10.70 (s, 1H)
マススペクトル:(m―1)674.2
[実施例16]
分子量:673.86
1HNMR(DMSOd6):1.02 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.22-3.27 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 5.60 (s, 2H), 5.82 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.91-6.93 (m, 1H), 7.00-7.02 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 10.70 (s, 1H)
マススペクトル:(m―1)674.2
[実施例16]
3−[2−メトキシメチル−4−(4,5,7−トリメチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド。
トシルイソシアネート(52g、0.26モル)を3−アセチル−2,6−ジメチル−1H−ピリジン−4−オン(20g、0.12モル)のアセトニトリル(200ml)の攪拌懸濁液に加えた。初期発熱が鎮まった後、混合物を2時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、懸濁固体を濾過により回収して、N−(3−アセチル−2,6−ヂメチルピリジン−4−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド30gをえた。
N−(3−アセチル−2,6−ヂメチルピリジン−4−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(30g、0.10モル)を、濃硫酸(30ml)に0℃で加えた後、反応混合物を50℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、粉砕氷に注いだ。この混合物に固体炭酸ナトリウムを加えてpH8に調節し、塩化メチレン(100mlx3回)で抽出した。一緒にした有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して1−(4−アミノ−2,6−ジメチル−1H−ピリジン−3−イル)エタノン9gを低融点の固体として得た。
1−(4−アミノ−2,6−ジメチルピリジン−3−イル)エタノン(9g、0.054モル)とカルベトキシメチレントリフェニルホスホラン(21g、0.06モル)をキシレン(100ml)に加え、混合物を6時間攪拌、加熱還流下した。反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣にナトリウムエトキシド(2.1g)とエタノール20mlを加えた。混合物を6時間還流下に加熱攪拌後、真空下に蒸発し、残渣を水で希釈後攪拌下に濃塩酸を加えた。次いでこの混合物をエーテルで抽出した。エーテル抽出物を廃棄した。水層を固体炭酸カリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、4,5,7−トリメチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン0.662gを得た。
4−ブロモ−3−メチル安息香酸エチルエステル(28g、0.11モル)の四塩化炭素(100ml)溶液に、N−ブロモサクシイミド(22.65g、0.12モル)と過酸化ベンゾイル(1.4g、0.005モル、水中75%)を加え、この混合物を10時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮後、こようにして得た残渣をヘキサン(100ml)で粉砕して精製して固体生成物を得、濾過し真空乾燥して、4−ブロモ−3−(ブロモメチル)安息香酸エチルエステル17.5gを得た。
メタノール40mlとナトリウムメトキシド3g(0.05モル)の冷却(0℃)溶液に、4−ブロモ−3−(ブロモメチル)安息香酸エチルエステル(13g、0.04モル)のN,N−ジメチルフォルムアミド12ml溶液を加えた。反応混合物を室温(28−30℃)で2時間攪拌後、真空下に蒸発した。得られた残渣を希塩酸でpH1の酸性にし、酢酸エチル(100mlx2)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して4−ブロモ−3−メトキシメチル安息香酸エチルエステル9gを得た。
5−メチルイソオキサゾール−3−イルアミン(100g、1.019モル)をピリジン(200ml、2.545モル)に溶解後、この混合物を0℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジtert−ブチル(245g、1.12モル)を1時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で12時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に60乃至70℃で濃縮した。このようにして得た残渣を酢酸エチル(500ml)に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン(200ml)に溶解し、室温で2時間放置すると固体が析出し、濾過し、冷トルエン(50ml)で洗浄し、真空乾燥して、(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル130gを得た。
(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(20g、0.10モル)を乾燥窒素雰囲気下にヘキサン(150ml)に溶解し、これにN,N,N‘,N’−テトラメチルエチレンジアミン(35ml、0.221モル)を加えた。次いでこの反応混合物を−78℃に冷却した。この反応混合物にn−ブチルリチウム(106ml、0.250モル、15%ヘキサン溶液)を、反応混合物温度を−78℃に維持しながら30分間に加えた。反応混合物を1時間撹拌し、ヨウ化メチル(12ml、0.15モル)をそれに加えた。添加完了後、反応混合物を−10℃で4時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液(60ml)で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン(50ml)で洗浄し、真空乾燥して、(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル22gをえた。
(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(22g、0.1036モル)を0℃でトリフルオロ酢酸(22ml、0.3108モル)に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を60℃に暖め2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン(100mlx2回)で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、黄色固体の4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミン9gを得た。
2−メチルチオフェン(50g、0.51モル)のクロロホルム溶液を、クロロスルホン酸(105ml、1.53モル)のクロロホルム溶液に−5℃乃至0℃で加えた。次いで反応混合物を0℃で3時間維持した。次いで粗反応物の塊を徐々に氷冷水に投入後、クロロホルム(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。最後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、褐色液体の5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライ16gを得た。
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライド(16.0g、0.081モル)の塩化メチレン(25ml)溶液を、3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾール(6.2g、0.055モル)とジメチルアミノピリジン(500mg)のピリジン(40ml)溶液に0℃で加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、6時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を1N塩酸を用いて酸性にし、塩化メチレン(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド18gを得た。
水素化ナトリウム(3.4g、0.07モル、60%鉱油分散液)を、N,N−ジメチルフォルムアミド(40ml)に乾燥窒素気流下に撹拌しながら0℃で加えた後、5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(16.5g、0.060モル)をそれに加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、室温で30分間撹拌後、0℃に再冷却した後、この反応混合物にメトキエトキシメチルクロリド(8.03g、0.064モル)を滴下した。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、3時間攪拌した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、これに酢酸エチル(90ml)を加えて反応混合物を20分間攪拌した後、氷水(25ml)を反応混合物に加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(50mlx2回)で再度抽出した。一緒にした抽出物を、水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、黄色油状物の5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド18.2gを得た。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(14g、0.038モル)のテトラヒドロフラン(80ml)溶液を、乾燥窒素雰囲気下に−78℃に冷却した。この溶液にn−ブチルリチウム(60ml、0.097モル、15%ヘキサン溶液)を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を−78℃で1時間撹拌後、反応混合物の温度を徐々に0℃に上げた後、反応混合物を30分間攪拌した。反応混合物を−78℃に再度冷却後、ホウ酸トリイソプロピル(15ml、0.062モル)をそれに加えた。添加完了後、温度を徐々に0℃に上げ、反応混合物を1時間攪拌した。次いで反応混合物を−10℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和溶液を反応混合物に徐々に加えた後、酢酸エチル(50mlx3回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミド15gを濃厚な油状の塊として得た。
○ステップ13:(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成
4−ブロモ−3−メトキシメチル安息香酸エチルエステル(4g、0.014モル)のジメトキエタン(50ml)の攪拌溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(1g、0.00142モル)を窒素下に加えた後、2M炭酸ナトリウム水溶液(水20mlに4.3g)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌後、60℃に加熱した。この溶液に3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキエタン25ml中に3.1g、0.0076モル)の溶液を45分以内に摘下後、反応混合物を60分間還流した。一時間後に同じ方法を繰り返して、3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキエタン25ml中に3.1g、0.0076モル)の溶液を更に45分以内に加えた。添加完了後、反応混合物を4時間還流し、室温で12時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル(100ml)と水で希釈した。有機層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物を4:1ヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メトキシメチル安息香酸エチルエステル5.5gを淡黄色油状の塊として得た。
水素化リチウムアルミニウム(0.7g、0.018モル)を、テトラヒドロフラン(15ml)の攪拌溶液に乾燥窒素気流下に0℃で加えた後、4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メトキシメチル安息香酸エチルエステル(5.5g、0.009モル)のテトラヒドロフラン30ml溶液を加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌後、温度を室温に上げ4時間攪拌した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、温度を0℃に保ちながら苛性ソーダ水溶液(水100mlに1gを溶解)50mlを摘下した。次いで酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。有機層を分離し、水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、3−(2−エトキシメチル−4−ヒドロキメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシメチル)アミド2.7gを得た。
○ステップ15:メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メトキシメチルベンジルエステルの合成
N−エチルジイソプロピルアミン(2ml、0.011モル)を3−(2−エトキシメチル−4−ヒドロキメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−2−(メトキシメチル)アミド(2.6g、0.0051モル)の塩化メチレン30mlの溶液に加えた。反応混合物を0℃に冷却後、塩化メタンスルホニル(0.5ml、0.0061モル)を反応混合物に徐々に加えた。添加終了後、反応混合物を室温に3時間維持後、氷冷水に投入後、塩化メチレン(50mlx2回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を希塩酸で洗浄後、水、塩水溶液洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メトキシメチルベンジルエステル2.7gを得た。
○ステップ16:3−[2−メトキシメチル−4−(4,5,7−トリメチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメトキシイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
4,5,7−トリメチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン(0.065g、0.0034モル)のN,N−ジメチルフォルムアミド(10ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(0.25g、0.0052モル)を乾燥窒素気流下に、−15℃で分割して加えた。添加完了後、反応混合物を室温に暖め、30分間攪拌した。反応混合物を0℃に再冷却し、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル]−3−メトキシメチルベンジルエステル(2.1g、0.0035モル)のN,N−ジメチルフォルムアミド10mlの溶液を摘下した。反応混合物を室温で24時間攪拌後、酢酸エチル(40ml)、次いで冷水(10ml)で希釈した。有機層を分離し、水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して粗化合物を得、ヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、3−[2−メトキシメチル−4−(4,5,7−トリメチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメトキシイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド1gを粘稠な油状の塊として得た。
○ステップ17:3−[2−メトキシメチル−4−(4,5,7−トリメチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメトキシイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
95%エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液(8ml)を、3−[2−メトキシメチル−4−(4,5,7−トリメチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメトキシイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(1.0g、1.46ミリモル)に室温で加えた。反応混合物を3時間還流後、真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を水で希釈した。この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節し、この混合物を酢酸エチル(25mlx3回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物をへキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、3−[2−メトキシメチル−4−(4,5,7−トリメチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメトキシイソオキサゾール−3−イル)アミド100mgを得た。
分子式:C30H32N4O5S2
分子量:592.4
1HNMR(DMSOd6):1.46 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 5.49 (s. 2H), 6.61 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 10.66 (s, 1H)
マススペクトル:(m+1)593.1
[実施例17]
分子量:592.4
1HNMR(DMSOd6):1.46 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 5.49 (s. 2H), 6.61 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 10.66 (s, 1H)
マススペクトル:(m+1)593.1
[実施例17]
3−[4−(6−エチル−3,4−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド。
塩化プロピオニル(35ml、0.381モル)をメルドラム酸(50g、0.345モル)のピリジン(60ml、0.690モル)と塩化メチレン(200ml)溶液に0℃で30分以内に添加し、反応混合物の温度を放置して室温に上げ、1時間攪拌した。次いで反応混合物を1N塩酸を用いて酸性にし、塩化メチレン(200mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を、水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、5−(1−ヒドロキシプロピリジン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン50gが結晶固体として得られた。
5−(1−ヒドロキシプロピリジン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(37.8g、0.189モル)と4−アミノ−3−ペンテン−2−オン(12.5g、0.126モル)混合物を、120℃で2時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、粗化合物を溶出液として10%メタノール/酢酸エチルを用いて、シリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、黄色固体の3−アセチル−6−エチル−2−メチル−1H−ピリジン−4−オン6gを得た。
3−アセチル−6−エチル−2−メチル−1H−ピリジン−4−オン(5g、0.027モル)をオキシ塩化リン10mlに0℃で加えた。次いで反応混合物を攪拌しながら50℃に加熱し、この温度で8時間維持した。次いで反応混合物を真空下に蒸発し、このようにして得た残渣を重炭酸ナトリウム飽和溶液でpH8に塩基性にした後、塩化メチレン(50mlx2回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、黄色油状液体の1−(4−クロロ−6−エチル−2−メチルピリジン−3−イル)エタノン3.2gを得た。
1−(4−クロロ−6−エチル−2−メチルピリジン−3−イル)エタノン(1.7g、0.0086モル)をエタノール(20ml)に溶解し、ヒドラジン水和物(2.15ml、0.038モル)を加えた。反応混合物を徐々に加熱して還流し、還流を4時間維持した。次いで反応混合物を真空下に蒸発し、粗化合物の残渣を氷に投入した。このようにして得た固体を濾別し、真空乾燥して、6−エチル−3,4−ジメチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン1gを得た。
5−メチルイソオキサゾール−3−イルアミン(100g、1.019モル)をピリジン(200ml、2.545モル)に溶解後、この混合物を0℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジtert−ブチル(245g、1.12モル)を1時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で12時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に60乃至70℃で濃縮した。このようにして得た残渣を酢酸エチル(500ml)に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸、次いで水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン(200ml)に溶解し、室温で2時間放置して固体を析出し、濾別し、冷トルエン(50ml)で洗浄し、真空乾燥して、(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル130gを得た。
(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(20g、0.10モル)を乾燥窒素雰囲気下にヘキサン(150ml)に溶解し、これにN,N,N‘,N’−テトラメチルエチレンジアミン(35ml、0.221モル)を加えた。次いでこの反応混合物を−78℃に冷却した。この反応混合物にn−ブチルリチウム(106ml、0.250モル、15%ヘキサン溶液)を、反応混合物温度を−78℃に維持しながら30分間に加えた。反応混合物を1時間撹拌し、ヨウ化メチル(12ml、0.15モル)をそれに加えた。添加完了後、反応混合物を−10℃で4時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液(60ml)で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン(50ml)で洗浄し、真空乾燥して(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル22gを得た。
(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(22g、0.1036モル)を0℃でトリフルオロ酢酸(22ml、0.3108モル)に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を60℃に暖め2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン(100mlx2回)で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、黄色固体の4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミン9gを得た。
2−メチルチオフェン(50g、0.51モル)のクロロホルム(100ml)溶液を、クロロスルホン酸(105ml、1.53モル)のクロロホルム溶液に−5℃乃至0℃で加えた。反応混合物を0℃で3時間維持し、粗反応物の塊を徐々に氷冷水に投入後、クロロホルム(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。最後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色液体の5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライド16gを得た。
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライド(16.0g、0.081モル)の塩化メチレン(25ml)溶液を、3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾール(6.2g、0.055モル)とジメチルアミノピリジン(500mg)のピリジン(40ml)溶液に0℃で加えた。添加完了後、反応混合物の温度を室温に徐々に上げ、6時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を1N塩酸を用いて酸性にした後、塩化メチレン(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド18gを得た。
水素化ナトリウム(3.4g、0.07モル、60%鉱油分散液)を、N,N−ジメチルフォルムアミド(40ml)に乾燥窒素気流下に撹拌しながら0℃で加えた後、5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(16.5g、0.060モル)をそれに加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に上げ、室温で30分間撹拌後、反応混合物を0℃に再冷却した後、この反応混合物にメトキエトキシメチルクロリド(8.03g、0.064モル)を滴下した。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、3時間攪拌した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、これに酢酸エチル(90ml)を加えて反応混合物を20分間攪拌した後、氷水(25ml)を反応混合物に加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(50mlx2回)で再度抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、黄色油状物の5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド18.2gを得た。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(14g、0.038モル)のテトラヒドロフラン(80ml)溶液を、乾燥窒素雰囲気下に−78℃に冷却した。この溶液にn−ブチルリチウム(60ml、0.097モル、15%ヘキサン溶液)を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を−78℃で1時間撹拌後、反応混合物の温度を徐々に0℃に上げた後、反応混合物を30分間攪拌した。反応混合物を−78℃に再度冷却後、ホウ酸トリイソプロピル(15ml、0.062モル)をそれに加えた。添加完了後、温度を徐々に0℃に上げ、反応混合物を1時間攪拌した。次いで反応混合物を−10℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和溶液を反応混合物に徐々に加えた後、酢酸エチル(50mlx3回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミド15gを濃厚な油状の塊として得た。
4−ブロモ−3−メチル安息香酸メチルエステル(4.72g、0.0247モル)のジメトキエタン(50ml)の攪拌溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(1.45g、0.002モル)を窒素下に加えた後、2M炭酸ナトリウム水溶液(水30mlに6.5g)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌後、60℃に加熱した。この溶液に3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキエタン25ml中に5g、0.012モル)の溶液を45分以内に摘下後、反応混合物を60分間還流した。一時間後に同じ方法を繰り返して、3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキエタン25ml中に5g、0.012モル)の溶液を更に45分以内に加えた。反応混合物を4時間還流し、室温で12時間攪拌した。混合物を冷却した後、酢酸エチル(100ml)と水で希釈し、有機層を分離し、水層を更に酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物を4:1ヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製し、(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチル安息香酸メチルエステル9.7gを淡黄色油状の塊として得た。
水素化リチウムアルミニウム(1g、0.026モル)をテトラヒドロフラン(15ml)の攪拌溶液にに窒素気流下に0℃で加えた後、4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチル安息香酸メチルエステル(9.7g、0.019モル)のテトラヒドロフラン75mlの溶液を加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌後、温度を室温に上げ、4時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、温度を0℃に保ちながら苛性ソーダ水溶液(50ml)(水100mlに1gを溶解)を摘下した。混合物を酢酸エチル(25mlx2回)で抽出し、有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物を1:3ヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、3−(4−ヒドロキメチル−2−メチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド5.7gを得た。
○ステップ14:メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチルベンジルエステルの合成
N−エチルジイソプロピルアミン(3ml、0.017モル)を3−(4−ヒドロキメチル−2−メチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(5.7g、0.012モル)の塩化メチレン40mlの溶液に加えた。反応混合物を0℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル(1.16ml、0.014モル)を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を室温に3時間維持した。次いで反応混合物を氷冷水に投入後、塩化メチレン(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を希塩酸で洗浄後、水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチルベンジルエステル6gを得た。
○ステップ15:3−[4−(6−エチル−3,4−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
6−エチル−3,4−ジメチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(0.59g、3.5ミリモル)のN,N−ジメチルフォルムアミド(5ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(0.26g、5.4ミリモル)を乾燥窒素気流下に、−15℃で分割して加えた。添加完了後、反応混合物を室温に暖め、30分間攪拌した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル]−3−メチルベンジルエステル(2g、3.5ミリモル)のN,N−ジメチルフォルムアミドの5ml溶液を摘下した。次いで混合物を室温で24時間攪拌後、酢酸エチル(40ml)、次いで冷水10mlで希釈した。有機層を分離し、水、塩水溶液で洗浄した。次いで最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、3−[4−(6−エチル−3,4−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド2gを粘稠な油状の塊として得た。
○ステップ16:3−[4−(6−エチル−3,4−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
95%エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液(8ml)を、3−[4−(6−エチル−3,4−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(2g、3.13ミリモル)に室温で加えた。反応混合物を3時間還流した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を水で希釈し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節した。この溶液の最後に酢酸でpH5に調節した後に、この混合物を酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物をへキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、3−[4−(6−エチル−3,4−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド300mgを得た。
分子式:C28H31N5O3S2
分子量:549.72
1HNMR(DMSOd6):1.26 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.75-2.81 (m, 5H), 5.49 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 10.80 (s, 1H)
マススペクトル:(m+1)550.2
[実施例18]
分子量:549.72
1HNMR(DMSOd6):1.26 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.75-2.81 (m, 5H), 5.49 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 10.80 (s, 1H)
マススペクトル:(m+1)550.2
[実施例18]
2,2、6−トリメチル−[1,3]−ジオキシン−4−オン(15ml、0.10モル)と3−アミノ−1−フェニル−2−ブテン−1−オン(5.8g、0.036モル)の混合物を、120℃で6時間加熱還流した。反応混合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより10%メタノール/酢酸エチルで所望画分を溶出して精製し、3−ベンゾイル−2、6ジメチル−1H−ピリジン−4−オン2gを得た。
3−ベンゾイル−2、6−ジメチル−1H−ピリジン−4−オン(2g、0.008モル)をオキシ塩化リン15mlに0℃で加えた。混合物を攪拌しながら100℃に加熱し、その温度で8時間維持した。オキシ塩化リンを真空下に蒸発して処理した。生成残渣を重炭酸ナトリウム飽和溶液でpH8の塩基性にした後、塩化メチレン(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、(4−クロロ−2、6−ジメチルピリジン−3−イル)フェニルメタノン2gを得た。
(4−クロロ−2、6−ジメチルピリジン−3−イル)フェニルメタノン(2g、0.0008モル)をエタノール(15ml)に取った後、ヒドラジン水和物(3ml、0.06モル)と酢酸2滴を加えた。反応混合物の温度徐々に上げて還流し、6時間維持した。反応混合物を真空下に完全に蒸発した。粗塊状物を氷水に投入し、得られた固体を濾別し、真空乾燥して、4、6−ジメチル−3−フェニル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン1.61gを得た。
5−メチルイソオキサゾール−3−イルアミン(100g、1.019モル)をピリジン(200ml、2.545モル)に溶解後、この混合物を0℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジtert−ブチル(245g、1.12モル)を1時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で12時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に60乃至70℃で濃縮した。このようにして得た残渣を酢酸エチル(500ml)に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン(200ml)に溶解し、室温で2時間放置して固体を析出し、濾別し、冷トルエン(50ml)で洗浄し、真空乾燥して、(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル130gを得た。
(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミンtert−ブチル酸エステル(20g、0.10モル)を窒素雰囲気下にヘキサン(150ml)に溶解し、これにN,N,N‘,N’−テトラメチルエチレンジアミン(35ml、0.221モル)を加えた。次いでこの反応混合物を−78℃に冷却した。この反応混合物にn−ブチルリチウム(106ml、0.250モル、15%ヘキサン溶液)を、反応混合物温度を−78℃に維持しながら30分間に加えた。反応混合物を1時間撹拌し、ヨウ化メチル(12ml、0.15モル)をそれに加えた。添加完了後、反応混合物を−10℃で4時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液(60ml)で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン(50ml)で洗浄し、真空乾燥して、(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル22gを得た。
(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(22g、0.1036モル)を0℃でトリフルオロ酢酸(22ml、0.3108モル)に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を60℃に暖め2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン(100mlx2回)で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、黄色固体の4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミン9gを得た。
2−メチルチオフェン(50g、0.51モル)のクロロホルム溶液を、クロロスルホン酸(105ml、1.53モル)のクロロホルム溶液に−5℃乃至0℃で加えた。反応混合物を0℃で3時間維持した。次いで粗反応物の塊を徐々に氷冷水に投入後、クロロホルム(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。最後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、褐色液体の5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライ16gを得た。
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライド(16.0g、0.081モル)の塩化メチレン(25ml)溶液を、3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾール(6.2g、0.055モル)とジメチルアミノピリジン(500mg)のピリジン(40ml)溶液に0℃で加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、6時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を1N塩酸を用いて酸性にし、塩化メチレン(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド18gを得た。
水素化ナトリウム(3.4g、0.07モル、60%鉱油分散液)をN,N−ジメチルフォルムアミド(40ml)に乾燥窒素気流下に撹拌しながら0℃で加えた後、5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(16.5g、0.060モル)をそれに加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、室温で30分間撹拌後、0℃に再冷却した後、この反応混合物にメトキエトキシメチルクロリド(8.03g、0.064モル)を滴下した。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、3時間攪拌した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、これに酢酸エチル(90ml)を加えて反応混合物を20分間攪拌した後、氷水(25ml)を反応混合物に加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(50mlx2回)で再度抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、黄色油状物の5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド18.2gを得た。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(14g、0.038モル)のテトラヒドロフラン(80ml)溶液を、乾燥窒素雰囲気下に−78℃に冷却した。この溶液にn−ブチルリチウム(60ml、0.097モル、15%ヘキサン溶液)を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を−78℃で1時間撹拌後、反応混合物の温度を徐々に0℃に上げた後、反応混合物を30分間攪拌した。反応混合物を−78℃に再度冷却後、ホウ酸トリイソプロピル(15ml、0.062モル)をそれに加えた。添加完了後、温度を徐々に0℃に上げ、反応混合物を1時間攪拌した。次いで反応混合物を−10℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和溶液を反応混合物に徐々に加えた後、酢酸エチル(50mlx3回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して、3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミド15gを濃厚な油状の塊として得た。
4−ブロモ−3−メチル安息香酸メチルエステル(4.72g、0.0247モル)のジメトキエタン(50ml)の攪拌溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(1.45g、0.002モル)を窒素下に加えた後、2M炭酸ナトリウム水溶液(水30mlに6.5g)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌後、60℃に加熱した。この溶液に3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキエタン25ml中に5g、0.012モル)の溶液を45分以内に加えた後、反応物を60分間還流した。一時間後に同じ方法を繰り返して、3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキエタン25ml中に5g、0.012モル)の溶液を更に45分以内に加えた。反応混合物を4時間還流後、12時間室温で攪拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル(100ml)と水で希釈し、有機層を分離し、水層を更に酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物を4:1ヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチル安息香酸エチルエステル9.7gを淡黄色油状の塊として得た。
水素化リチウムアルミニウム(1g、0.026モル)をテトラヒドロフラン(15ml)の攪拌溶液に窒素気流下に0℃で加えた後、4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチル安息香酸メチルエステル(9.7g、0.019モル)のテトラヒドロフラン75mlの溶液を加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌後、温度を室温に上げ混合物を4時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、温度を0℃に保ちながら苛性ソーダ水溶液(50ml)(水100mlに1gを溶解)を0℃で加えた後、酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物を1:3ヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、3−(4−ヒドロキメチル−2−メチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシエトキシメチル)アミド5.7gを得た。
○ステップ13:メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチルベンジルエステルの合成
N−エチルジイソプロピルアミン(3ml、0.017モル)を3−(4−ヒドロキメチル−2−メチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(5.7g、0.012モル)の塩化メチレン40ml溶液に加えた。反応混合物を0℃に冷却後、メタンスルホニルクロリド(1.16ml、0.014モル)を徐々に反応混合物に加えた。添加完了後、反応混合物を室温に3時間維持した。反応混合物を氷冷水に投入後、塩化メチレン(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を希塩酸で洗浄後、水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチルベンジルエステル6gを得た。
○ステップ14:3−[4−(4,6−ジメチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
4,6−ジメチル−3−フェニル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(749mg、3.5ミリモル)のジメチルフォルムアミド(15ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(0.24g、5ミリモル)、を窒素下−15℃で加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め、30分間維持した。反応混合物を0℃に再冷却し、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル]−3−メチルベンジルエステル(2g、3.5ミリモル)のN,N−ジメチルフォルムアミド10mlの溶液を反応混合物に摘下し、室温で24時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)、次いで冷水10mlで希釈した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、3−[4−(4,6−ジメチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド2.2gを粘稠な油状の塊として得た。
○ステップ15:3−[4,6−ジメチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液(8ml)を、粗3−(4,6−ジメチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(2.2g、2.95ミリモル)に室温で加えた。反応混合物を3時間加熱攪拌した後、真空下に濃縮した。このようにして得た残渣を水で希釈後、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節した。次いでこの混合物を酢酸エチル(25mlx3回)で抽出し、一緒にした有機抽出物を、水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物を1:1へキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製し、3−[4,6−ジメチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド300mgを得た。
分子式:C32H31N5O3S2
分子量:597.76
1HNMR(DMSOd6):1.46 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.47 (s, 3H),2.48 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 5.63 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.89-6.91 (m,1H), 6.98-7.00 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.50-7.68 (m, 6H), 10.75 (s, 1H)
マススペクトル:(m+1)598.2
[実施例19]
分子量:597.76
1HNMR(DMSOd6):1.46 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.47 (s, 3H),2.48 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 5.63 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.89-6.91 (m,1H), 6.98-7.00 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.50-7.68 (m, 6H), 10.75 (s, 1H)
マススペクトル:(m+1)598.2
[実施例19]
3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド。
5−メチルイソオキサゾール−3−イルアミン(100g、1.019モル)をピリジン(200ml、2.545モル)に溶解後、この混合物を0℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジtert−ブチル(245g、1.12モル)を1時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で12時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に60乃至70℃で濃縮した。このようにして得た残渣を酢酸エチル(500ml)に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン(200ml)に溶解し、室温で2時間放置して固体を析出し、濾別し、冷トルエン(50ml)で洗浄し、真空乾燥して、(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル130gを得た。
(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(20g、0.10モル)を乾燥窒素雰囲気下にヘキサン(150ml)に溶解し、これにN,N,N‘,N’−テトラメチルエチレンジアミン(35ml、0.221モル)を加えた。次いでこの反応混合物を−78℃に冷却した。この反応混合物にn−ブチルリチウム(106ml、0.250モル、15%ヘキサン溶液)を、反応混合物温度を−78℃に維持しながら30分間に加えた。反応混合物を1時間撹拌し、ヨウ化メチル(12ml、0.15モル)をそれに加えた。添加完了後、反応混合物を−10℃で4時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液(60ml)で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン(50ml)で洗浄し、真空乾燥して、(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル22gを得た。
(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(22g、0.1036モル)を0℃でトリフルオロ酢酸(22ml、0.3108モル)に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を60℃に暖め2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン(100mlx2回)で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、黄色固体の4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミン9gを得た。
2−メチルチオフェン(50g、0.51モル)のクロロホルム(100ml)溶液を、クロロスルホン酸(105ml、1.53モル)のクロロホルム溶液に−5℃乃至0℃で加えた。次いで反応混合物を0℃で3時間維持した。粗反応物の塊を徐々に氷冷水に投入後、クロロホルム(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。最後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色液体の5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライド16gを得た。
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライド(16.0g、0.081モル)の塩化メチレン(25ml)溶液を、3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾール(6.2g、0.055モル)とジメチルアミノピリジン(500mg)のピリジン(40ml)溶液に0℃で加えた。添加完了後、反応混合物の温度を室温に徐々に上げ、6時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を1N塩酸を用いて酸性にした後、塩化メチレン(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド18gを得た。
水素化ナトリウム(3.4g、0.07モル、60%鉱油分散液)を、N,N−ジメチルフォルムアミド(40ml)に乾燥窒素気流下に撹拌しながら0℃で加えた後、5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(16.5g、0.060モル)をそれに加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、室温で30分間撹拌後、0℃に再冷却した後、この反応混合物にメトキエトキシメチルクロリド(8.03g、0.064モル)を滴下した。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、3時間攪拌した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、これに酢酸エチル(90ml)を加えて反応混合物を20分間攪拌した後、氷水(25ml)を反応混合物に加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(50mlx2回)で再度抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、黄色油状物の5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド18.2gを得た。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(14g、0.038モル)のテトラヒドロフラン(80ml)溶液を、乾燥窒素雰囲気下に−78℃に冷却した。この溶液にn−ブチルリチウム(60ml、0.097モル、15%ヘキサン溶液)を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を−78℃で1時間撹拌後、反応混合物の温度を徐々に0℃に上げた後、反応混合物を30分間攪拌した。反応混合物を−78℃に再度冷却後、ホウ酸トリイソプロピル(15ml、0.062モル)をそれに加えた。添加完了後、温度を徐々に0℃に上げ、反応混合物を1時間攪拌した。次いで反応混合物を−10℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和溶液を反応混合物に徐々に加えた後、酢酸エチル(50mlx3回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミド15gを濃厚な油状の塊として得た。
4−ブロモ−3−メチル安息香酸メチルエステル(4.72g、0.0247モル)のジメトキエタン(50ml)の攪拌溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(1.45g、0.002モル)を窒素下に加えた後、2M炭酸ナトリウム水溶液(水30mlに6.5g)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌後、60℃に加熱した。この溶液に3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキエタン25ml中に5g、0.012モル)の溶液を45分以内に摘下後、反応物を60分間還流した。一時間後に同じ方法を繰り返して、3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキエタン25ml中に5g、0.012モル)の溶液を更に45分以内に加えた。反応混合物を4時間還流し、12時間室温で攪拌後冷却し、酢酸エチル(100ml)と水で希釈した。有機層を分離し、水層を更に酢酸エチル(50mlx2回)で抽出し、一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物を4:1ヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチル安息香酸エチルエステル9.7gを淡黄色油状の塊として得た。
水素化リチウムアルミニウム(1g、0.026モル)をテトラヒドロフラン(15ml)の攪拌溶液に窒素気流下に0℃で加えた後、4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチル安息香酸メチルエステル(9.7g、0.019モル)のテトラヒドロフラン75mlの溶液を加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌後、温度を室温に上げ、4時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、温度を0℃に保ちながら苛性ソーダ水溶液(50ml)(水100mlに1gを溶解)を0℃で加えた。続いて酢酸エチル(25mlx2回)で抽出し、有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物を1:3ヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、3−(4−ヒドロキメチル−2−メチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド5.7gを得た。
○ステップ10:メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチルベンジルエステルの合成
N−エチルジイソプロピルアミン(3ml、0.017モル)を3−(4−ヒドロキメチル−2−メチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(5.7g、0.012モル)の塩化メチレン40mlの溶液に加えた。反応混合物を0℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル(1.16ml、0.014モル)を徐々に反応混合物に加えた。添加終了後、反応混合物を室温に3時間維持した。次いで反応混合物を氷冷水に投入後、塩化メチレン(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を、希塩酸で洗浄後、水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチルベンジルエステル6gを得た。
○ステップ11:3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−2−オン(0.74g、3.5ミリモル)のジメチルフォルムアミド(10ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(260mg、5.4ミリモル)を乾燥窒素気流下に−15℃で分割して加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め、30分間維持した。次いで反応混合物を0℃に再冷却し、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル]−3−メチルベンジルエステル(2g、3.5ミリモル)のN,N−ジメチルフォルムアミド(10ml)溶液を摘下後、混合物を室温で24時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)、次いで冷水10mlで希釈した。有機層を分離し、水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発した。粗化合物をヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド1.6gを粘稠な油状の塊として得た。
○ステップ12:3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液(8ml)を、3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(1.6g、2.40ミリモル)に室温で加えた。反応混合物を3時間還流した後、真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を水で希釈した。この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節した。次いでこの混合物を酢酸エチル(25mlx2回)で抽出し、一緒にした有機抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物を1:1へキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド200mgを得た。
分子式:C30H32N4O4S2
分子量:576.74
1HNMR(DMSOd6):1.20 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.25 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.47 (s, 3H),2.70-2.76 (m, 2H), 3.04-3.10 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.70-6.74 (m, 2H), 6.85-6.87 (m,1H), 6.91-6.92 (m, 1H), 7.14-7.16 (m, 2H), 8.22-8.25 (m, 1H), 10.62 (s, 1H)
マススペクトル:(m+1)577.2
[実施例20]
分子量:576.74
1HNMR(DMSOd6):1.20 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.25 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.47 (s, 3H),2.70-2.76 (m, 2H), 3.04-3.10 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.70-6.74 (m, 2H), 6.85-6.87 (m,1H), 6.91-6.92 (m, 1H), 7.14-7.16 (m, 2H), 8.22-8.25 (m, 1H), 10.62 (s, 1H)
マススペクトル:(m+1)577.2
[実施例20]
○ステップ01:4−(1−メトキシカルボニルメチルプロピリデンアミノ)安息香酸エチルエステルの合成
p−アミノ安息香酸エチルエステル(25g、0.15モル)をプロピオニル酢酸メチルエステル(24g、0.18モル)のトルエン(200ml)の攪拌溶液に加えた後、酢酸(0.1ml)を加えた。その後この反応混合物をディーンスタルク装置の助けで連続的に水を除きながら24時間還流した。次いで反応混合物を室温に冷却し、真空下に蒸発した。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンを溶出液に用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、4−(1−メトキシカルボニルメチルプロピリデンアミノ)安息香酸エチルエステル3.0がを油状物として得た。
p−アミノ安息香酸エチルエステル(25g、0.15モル)をプロピオニル酢酸メチルエステル(24g、0.18モル)のトルエン(200ml)の攪拌溶液に加えた後、酢酸(0.1ml)を加えた。その後この反応混合物をディーンスタルク装置の助けで連続的に水を除きながら24時間還流した。次いで反応混合物を室温に冷却し、真空下に蒸発した。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンを溶出液に用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、4−(1−メトキシカルボニルメチルプロピリデンアミノ)安息香酸エチルエステル3.0がを油状物として得た。
○ステップ02:2−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸エチルエステルの合成
4−(1−メトキシカルボニルメチルプロピリデンアミノ)安息香酸エチルエステル(3.0g、0.012モル)をジフェニルエーテル(15ml)に加え、反応混合物を250℃で3時間加熱攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ヘキサン(250ml)をそれに加え15℃に冷却した。結晶化した生成物を減圧下に濾過し、ヘキサン(100ml)で洗浄し、真空乾燥して、2−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸エチルエステル450mgを結晶固体として得た。
4−(1−メトキシカルボニルメチルプロピリデンアミノ)安息香酸エチルエステル(3.0g、0.012モル)をジフェニルエーテル(15ml)に加え、反応混合物を250℃で3時間加熱攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ヘキサン(250ml)をそれに加え15℃に冷却した。結晶化した生成物を減圧下に濾過し、ヘキサン(100ml)で洗浄し、真空乾燥して、2−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸エチルエステル450mgを結晶固体として得た。
○ステップ03:4−ブロモ−3−ブロモメチル安息香酸エチルエステルの合成
4−ブロモ−3−ブロモメチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例1のステップ02のように実施した。
4−ブロモ−3−ブロモメチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例1のステップ02のように実施した。
○ステップ04:4−ブロモ−3−メトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成
4−ブロモ−3−メトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例16のステップ06のように実施した。
4−ブロモ−3−メトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例16のステップ06のように実施した。
○ステップ05:(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成は実施例1のステップ04のように実施した。
(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成は実施例1のステップ04のように実施した。
○ステップ06:(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成は実施例1のステップ05のように実施した。
(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成は実施例1のステップ05のように実施した。
○ステップ07:4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミンの合成
4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミンの合成は実施例1のステップ06のように実施した。
4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミンの合成は実施例1のステップ06のように実施した。
○ステップ08:5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成は実施例15のステップ11のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成は実施例15のステップ11のように実施した。
○ステップ09:5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成は成実施例1のステップ07のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成は成実施例1のステップ07のように実施した。
○ステップ10:5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は成実施例1のステップ08のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は成実施例1のステップ08のように実施した。
○ステップ10:3−ボロノ−N−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
3−ボロノ−N−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は成実施例1のステップ09のように実施した。
3−ボロノ−N−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は成実施例1のステップ09のように実施した。
○ステップ12:(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成
4−ブロモ−3−メトキシメチル安息香酸エチルステル(2,25g、8.2ミリモル)のジメトキエタン(25ml)の攪拌溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(522mg、0.7ミリモル)を窒素下に加えた後、2M炭酸ナトリウム水溶液(水13mlに2.62g)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌後、60℃に加熱した。この溶液に3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキエタン25ml中に1.5g、3.7ミリモル)の溶液を45分以内に摘下し、反応物を60分間還流した。一時間後に同じ方法を繰り返して、3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキエタン25ml中に1.5g、3.7ミリモル)の溶液を更に45分以内に加え、混合物を4時間還流後、12時間室温で攪拌した。反応混合物を酢酸エチル100mlと水で希釈し、層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製して、(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メトキシメチル安息香酸エチルエステル2.8gを淡黄色油状の塊として得た。
4−ブロモ−3−メトキシメチル安息香酸エチルステル(2,25g、8.2ミリモル)のジメトキエタン(25ml)の攪拌溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(522mg、0.7ミリモル)を窒素下に加えた後、2M炭酸ナトリウム水溶液(水13mlに2.62g)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌後、60℃に加熱した。この溶液に3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキエタン25ml中に1.5g、3.7ミリモル)の溶液を45分以内に摘下し、反応物を60分間還流した。一時間後に同じ方法を繰り返して、3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキエタン25ml中に1.5g、3.7ミリモル)の溶液を更に45分以内に加え、混合物を4時間還流後、12時間室温で攪拌した。反応混合物を酢酸エチル100mlと水で希釈し、層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製して、(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メトキシメチル安息香酸エチルエステル2.8gを淡黄色油状の塊として得た。
○ステップ13:3−(2−エトキシメチル−4−ヒドロキメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−2−(メトキメチル)アミドの合成
3−(2−エトキシメチル−4−ヒドロキメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−2−(メトキシメチル)アミドの合成は実施例1のステップ11のように実施した。
3−(2−エトキシメチル−4−ヒドロキメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−2−(メトキシメチル)アミドの合成は実施例1のステップ11のように実施した。
○ステップ14:メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル−5−メチルチオフェン−3−イル]−3−メトキシメチルベンジルエステルの合成
メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル−5−メチルチオフェン−3−イル]−3−メトキシメチルベンジルエステルの合成は実施例1のステップ12のように実施した。
メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル−5−メチルチオフェン−3−イル]−3−メトキシメチルベンジルエステルの合成は実施例1のステップ12のように実施した。
○ステップ15:4−(4−{2−[(4、5−ジメチルイソオキサゾイル−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メトキシメチルベンジルオキシ)−2−エチルキノリン−6−カルボン酸エチルエステルの合成
2−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸エチルエステル(450mg、1.8ミリモル)のジメチルフォルムアミド(10ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(130mg、2.7ミリモル)を窒素下0℃で分割して加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め、30分間維持した。反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル]−3−メトキシメチルベンジルエステル(1g、1.8ミリモル)のN,N−ジメチルフォルムアミド(10ml)溶液を反応混合物に摘下し、室温で24時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(30ml)、次いで冷水10mlで希釈し、有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、粗4−(4−{2−[(4、5−ジメチルイソオキサゾイル−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メトキシメチルベンジルオキシ)−2−エチルキノリン−6−カルボン酸エチルエステル1gを油状の塊として得た。
2−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸エチルエステル(450mg、1.8ミリモル)のジメチルフォルムアミド(10ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(130mg、2.7ミリモル)を窒素下0℃で分割して加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め、30分間維持した。反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル]−3−メトキシメチルベンジルエステル(1g、1.8ミリモル)のN,N−ジメチルフォルムアミド(10ml)溶液を反応混合物に摘下し、室温で24時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(30ml)、次いで冷水10mlで希釈し、有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、粗4−(4−{2−[(4、5−ジメチルイソオキサゾイル−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メトキシメチルベンジルオキシ)−2−エチルキノリン−6−カルボン酸エチルエステル1gを油状の塊として得た。
○ステップ16:4−(4−{2−[(4、5−ジメチルイソオキサゾル−3−イルスルファモイル)−(5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メトキシメチルベンジルオキシ)−2−エチルキノリン−6−カルボン酸エチルエステルの合成
95%エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液(8ml)を、4−(4−{2−[(4、5−ジメチルイソオキサゾイル−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メトキシメチルベンジルオキシ)−2−エチルキノリン−6−カルボン酸エチルエステル(1.0g)に室温で加えた。反応混合物を3時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節し、この混合物を酢酸エチル(25mlx3回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、4−(4−{2−[(4、5−ジメチルイソオキサゾル−3−イルスルファモイル)−(5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メトキシメチルベンジルオキシ)−2−エチルキノリン−6−カルボン酸エチルエステル200mgを得た。
95%エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液(8ml)を、4−(4−{2−[(4、5−ジメチルイソオキサゾイル−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メトキシメチルベンジルオキシ)−2−エチルキノリン−6−カルボン酸エチルエステル(1.0g)に室温で加えた。反応混合物を3時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節し、この混合物を酢酸エチル(25mlx3回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、4−(4−{2−[(4、5−ジメチルイソオキサゾル−3−イルスルファモイル)−(5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メトキシメチルベンジルオキシ)−2−エチルキノリン−6−カルボン酸エチルエステル200mgを得た。
○ステップ17:4−(4−{2−[(4、5−ジメチルイソオキサゾル−3−イルスルファモイル)−(5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メトキシメチルベンジルオキシ)−2−エチルキノリン−6−カルボン酸の合成
苛性ソーダ(水2mlに50mg)溶液を4−(4−{2−[(4、5−ジメチルイソオキサゾル−3−イルスルファモイル)−(5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メトキシメチルベンジルオキシ)−2−エチルキノリン−6−カルボン酸エチルエステル(200mg、0.3ミリモル)に加えた後、メタノール(5ml)を加えた。この反応混合物を室温で6時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に蒸発後、残渣に水mlを加え、この溶液をジエチルエーテルmlで抽出した。水層を分離し、5℃に冷却し、希塩酸でpH2の酸性にし、酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して褐色固体を得、ヘキサンで粉砕し、減圧下に濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、褐色固体の4−(4−{2−[(4、5−ジメチルイソオキサゾル−3−イルスルファモイル)−(5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メトキシメチルベンジルオキシ)−2−エチルキノリン−6−カルボン酸45mgを得た。
苛性ソーダ(水2mlに50mg)溶液を4−(4−{2−[(4、5−ジメチルイソオキサゾル−3−イルスルファモイル)−(5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メトキシメチルベンジルオキシ)−2−エチルキノリン−6−カルボン酸エチルエステル(200mg、0.3ミリモル)に加えた後、メタノール(5ml)を加えた。この反応混合物を室温で6時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に蒸発後、残渣に水mlを加え、この溶液をジエチルエーテルmlで抽出した。水層を分離し、5℃に冷却し、希塩酸でpH2の酸性にし、酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して褐色固体を得、ヘキサンで粉砕し、減圧下に濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、褐色固体の4−(4−{2−[(4、5−ジメチルイソオキサゾル−3−イルスルファモイル)−(5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メトキシメチルベンジルオキシ)−2−エチルキノリン−6−カルボン酸45mgを得た。
分子式:C31H31N3O7S2
分子量:621.73
1HNMR(DMSOd6):1.25 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.36 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.91-2.96 (q, J=7.6Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.94-7.96 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.15-8.18 (dd, J=8.8Hz, 1H), 8.76 (s, 21H), 10.71 (br, 1H), 13.05 (br, 1H)
マススペクトル:(m+1)622.1
[実施例21]
分子量:621.73
1HNMR(DMSOd6):1.25 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.36 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.91-2.96 (q, J=7.6Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.94-7.96 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.15-8.18 (dd, J=8.8Hz, 1H), 8.76 (s, 21H), 10.71 (br, 1H), 13.05 (br, 1H)
マススペクトル:(m+1)622.1
[実施例21]
3−[4−(4、6−ジメチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド。
○ステップ01:1−チオフェン−2−イルブタン−1,3−ジオンの合成
水素化ナトリウム(60%鉱油)(4.18g、0.17モル)をN,N−ジメチルフォルムアミド40mlに0℃で加えた。次いでこ2−アセチルチオフェン(20g、0.16モル)を乾燥酢酸エチル(31ml、0.32モル)に溶解して作成した溶液を反応混合物に加えた。この反応物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を1N塩酸で酸性にし、酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、1−チオフェン−2−イルブタン−1,3−ジオン27gを得た。
水素化ナトリウム(60%鉱油)(4.18g、0.17モル)をN,N−ジメチルフォルムアミド40mlに0℃で加えた。次いでこ2−アセチルチオフェン(20g、0.16モル)を乾燥酢酸エチル(31ml、0.32モル)に溶解して作成した溶液を反応混合物に加えた。この反応物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を1N塩酸で酸性にし、酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、1−チオフェン−2−イルブタン−1,3−ジオン27gを得た。
○ステップ02:3−アミノ−1−チオフェン−2−イル−2−ブテン−1−オンの合成
1−チオフェン−2−イルルブタン−1,3−ジオン(26.5g、0.16モル)と酢酸アンモニウム(48.6g、0.63モル)混合物を、乾燥メタノール(260ml)中で室温で24時間攪拌した。反応混合物を真空下に完全に濃縮し、残渣に冷水を加えた。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8の塩基性にした後、酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、3−アミノ−1−チオフェン−2−イル−2−ブテン−1−オン16.8gを得た。
1−チオフェン−2−イルルブタン−1,3−ジオン(26.5g、0.16モル)と酢酸アンモニウム(48.6g、0.63モル)混合物を、乾燥メタノール(260ml)中で室温で24時間攪拌した。反応混合物を真空下に完全に濃縮し、残渣に冷水を加えた。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8の塩基性にした後、酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、3−アミノ−1−チオフェン−2−イル−2−ブテン−1−オン16.8gを得た。
○ステップ03:2,6−ジメチル−3−(チオフェン−2−カルボニル)−1H−ピリジン−4−オンの合成
2,2,6−トリメチル−[1,3]−ジオキシン−4−オン(28.6g、0.20モル)と3−アミノ−1−チオフェン−2−イル−2−ブテン−1−オン(16.8g、0.10モル)混合物を、120℃で6時間加熱還流した。反応混合物を10%メタノール/酢酸エチルで、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより所望生成物を溶出して、2,6−ジメチル−3−(チオフェン−2−カルボニル)−1H−ピリジン−4−オン4.6gを得た。
2,2,6−トリメチル−[1,3]−ジオキシン−4−オン(28.6g、0.20モル)と3−アミノ−1−チオフェン−2−イル−2−ブテン−1−オン(16.8g、0.10モル)混合物を、120℃で6時間加熱還流した。反応混合物を10%メタノール/酢酸エチルで、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより所望生成物を溶出して、2,6−ジメチル−3−(チオフェン−2−カルボニル)−1H−ピリジン−4−オン4.6gを得た。
○ステップ04(4−クロロ−2,6−ジメチルピリジン−3−イル)チオフェン−2−イルメタノンの合成
2,6−ジメチル−3−(チオフェン−2−カルボニル)−1H−ピリジン−4−オン(4.6g、0.01モル)を0℃でオキシ塩化リン30mlに加えた。反応混合物を100℃で加熱撹拌し、8時間維持した。オキシ塩化リンをを真空下に蒸発し、残渣を炭酸ナトリウム飽和溶液でpH8の塩基性にした後、塩化メチレン(50mlx2回)で抽出処理をした。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、(4−クロロ−2,6−ジメチルピリジン−3−イル)−チオフェン−2−イルメタノン4.35gを得た。
2,6−ジメチル−3−(チオフェン−2−カルボニル)−1H−ピリジン−4−オン(4.6g、0.01モル)を0℃でオキシ塩化リン30mlに加えた。反応混合物を100℃で加熱撹拌し、8時間維持した。オキシ塩化リンをを真空下に蒸発し、残渣を炭酸ナトリウム飽和溶液でpH8の塩基性にした後、塩化メチレン(50mlx2回)で抽出処理をした。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、(4−クロロ−2,6−ジメチルピリジン−3−イル)−チオフェン−2−イルメタノン4.35gを得た。
○ステップ05:4,6−ジメチル−3−チオフェン−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンの合成
(4−クロロ−2,6−ジメチルピリジン−3−イル)チオフェン−2−イルメタノン(4.35g、0.02モル)をエタノール(20ml)に取り、この反応混合物にヒドラジン水和物(6ml、0.185モル)と酢酸二滴を加えた。温度を徐々に上げて加熱還流し、還流を6時間維持した。反応混合物を真空下に完全に蒸発した。粗塊状物を氷に投入し、濾別し真空乾燥して、4,6−ジメチル−3−チオフェン−3−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン4.48gを得た。
(4−クロロ−2,6−ジメチルピリジン−3−イル)チオフェン−2−イルメタノン(4.35g、0.02モル)をエタノール(20ml)に取り、この反応混合物にヒドラジン水和物(6ml、0.185モル)と酢酸二滴を加えた。温度を徐々に上げて加熱還流し、還流を6時間維持した。反応混合物を真空下に完全に蒸発した。粗塊状物を氷に投入し、濾別し真空乾燥して、4,6−ジメチル−3−チオフェン−3−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン4.48gを得た。
○ステップ06:4−ブロモ−3−(ブロモメチル)安息香酸エチルエステルの合成
4−ブロモ−3−(ブロモメチル)安息香酸エチルエステルの合成は実施例1のステップ02のように実施した。
4−ブロモ−3−(ブロモメチル)安息香酸エチルエステルの合成は実施例1のステップ02のように実施した。
○ステップ07:4−ブロモ−3−メトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成
4−ブロモ−3−メトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例16のステップ05のように実施した。
4−ブロモ−3−メトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例16のステップ05のように実施した。
○ステップ08:(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成は実施例1のステップ04のように実施した。
(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成は実施例1のステップ04のように実施した。
○ステップ09:(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成は実施例1のステップ05のように実施した。
(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成は実施例1のステップ05のように実施した。
○ステップ10:4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミンの合成
4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミンの合成は実施例1のステップ06のように実施した。
4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミンの合成は実施例1のステップ06のように実施した。
○ステップ11:5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成は実施例15のステップ11のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成は実施例15のステップ11のように実施した。
○ステップ12:5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成は成実施例1のステップ07のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成は成実施例1のステップ07のように実施した。
○ステップ13:5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は成実施例1のステップ08のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は成実施例1のステップ08のように実施した。
○ステップ14:3−ボロノ−N−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
3−ボロノ−N−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は成実施例1のステップ09のように実施した。
3−ボロノ−N−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は成実施例1のステップ09のように実施した。
○ステップ15:(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成
(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例16のステップ13のように実施した。
(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例16のステップ13のように実施した。
○ステップ16:3−(2−エトキシメチル−4−ヒドロキメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシメチル)アミドの合成
3−(2−エトキシメチル−4−ヒドロキメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシメチル)アミドの合成は実施例16のステップ14のように実施した。
3−(2−エトキシメチル−4−ヒドロキメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシメチル)アミドの合成は実施例16のステップ14のように実施した。
○ステップ17:メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メトキシメチルベンジルエステルの合成
メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メトキシメチルベンジルエステルの合成は実施例16のステップ15のように実施した。
メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メトキシメチルベンジルエステルの合成は実施例16のステップ15のように実施した。
○ステップ18:3−[4−(4,6−ジメチル−3−チオフェン−2−イル−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
4,6−ジメチル−3−チオフェン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(433mg、1.9ミリモル)のN,N−ジメチルフォルムアミド(10ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(140mg、3ミリモル)を窒素下に−0℃で分割して加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め、30分間維持した。反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル]−3−メトキシメチルベンジルエステル(1g、1.8ミリモル)のジメチルフォルムアミド(10ml)溶液を反応混合物に摘下し、室温で24時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)で希釈後、冷水10mlで希釈し、有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して粗化合物2gを得、シリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製して、3−[4、6−ジメチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド1gを粘稠な油状の塊として得た。
4,6−ジメチル−3−チオフェン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(433mg、1.9ミリモル)のN,N−ジメチルフォルムアミド(10ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(140mg、3ミリモル)を窒素下に−0℃で分割して加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め、30分間維持した。反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル]−3−メトキシメチルベンジルエステル(1g、1.8ミリモル)のジメチルフォルムアミド(10ml)溶液を反応混合物に摘下し、室温で24時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)で希釈後、冷水10mlで希釈し、有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して粗化合物2gを得、シリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製して、3−[4、6−ジメチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド1gを粘稠な油状の塊として得た。
○ステップ19:3−[4−(4,6−ジメチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
95%エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液(8ml)を、3−[4−(4,6−ジメチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メトキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(1g)に室温で加えた。反応混合物を3時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節し、混合物を酢酸エチル(25mlx3回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、3−[4−(4,6−ジメチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド100mgを得た。
95%エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液(8ml)を、3−[4−(4,6−ジメチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メトキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(1g)に室温で加えた。反応混合物を3時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節し、混合物を酢酸エチル(25mlx3回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、3−[4−(4,6−ジメチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド100mgを得た。
分子式:C31H31N5O4S3
分子量:633.80
1HNMR(DMSOd6):1.46 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.69-7.73 (m, 8H), 10.66 (br, 1H)
マススペクトル:(m+1)634.3
[実施例22]
分子量:633.80
1HNMR(DMSOd6):1.46 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.69-7.73 (m, 8H), 10.66 (br, 1H)
マススペクトル:(m+1)634.3
[実施例22]
3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−4−メチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド。
○ステップ01:1−チオフェン−2−イルブタン−1,3−ジオンの合成
水素化ナトリウム(60%鉱油)(4.18g、0.17モル)をN,N−ジメチルフォルムアミド40mlに0℃で加えた。次いでこ2−アセチルチオフェン(20g、0.16モル)を乾燥酢酸エチル(31ml、0.32モル)に溶解して作成した溶液を反応混合物に加えた。この反応物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を1N塩酸で酸性にし、酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、1−チオフェン−2−イルブタン−1,3−ジオン27gを得た。
水素化ナトリウム(60%鉱油)(4.18g、0.17モル)をN,N−ジメチルフォルムアミド40mlに0℃で加えた。次いでこ2−アセチルチオフェン(20g、0.16モル)を乾燥酢酸エチル(31ml、0.32モル)に溶解して作成した溶液を反応混合物に加えた。この反応物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を1N塩酸で酸性にし、酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、1−チオフェン−2−イルブタン−1,3−ジオン27gを得た。
○ステップ02:3−アミノ−1−チオフェン−2−イル−2−ブテン−1−オンの合成
1−チオフェン−2−イルルブタン−1,3−ジオン(26.5g、0.16モル)と酢酸アンモニウム(48.6g、0.63モル)混合物を、乾燥メタノール(260ml)中で室温で24時間攪拌した。反応混合物を真空下に完全に濃縮し、残渣に冷水を加えた。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8の塩基性にした後、酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を、水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、3−アミノ−1−チオフェン−2−イル−2−ブテン−1オン16.8gを得た。
1−チオフェン−2−イルルブタン−1,3−ジオン(26.5g、0.16モル)と酢酸アンモニウム(48.6g、0.63モル)混合物を、乾燥メタノール(260ml)中で室温で24時間攪拌した。反応混合物を真空下に完全に濃縮し、残渣に冷水を加えた。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8の塩基性にした後、酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を、水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、3−アミノ−1−チオフェン−2−イル−2−ブテン−1オン16.8gを得た。
○ステップ03:4−ブロモ−3−ブロモメチル安息香酸エチルエステルの合成
4−ブロモ−3−ブロモメチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例1のステップ02のように実施した。
4−ブロモ−3−ブロモメチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例1のステップ02のように実施した。
○ステップ04:4−ブロモ−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成
4−ブロモ−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例1のステップ03のように実施した。
4−ブロモ−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例1のステップ03のように実施した。
○ステップ05:6−エチル−2−メチル−3−(チオフェン−2−カルボニル)−1H−ピリジン−4−オンの合成
2,2−ジメチル−5−プロピオニル−[1,3]−ジオキシン−4、6−ジオン(15.8g、0.08モル)と3−アミノ−1−チオフェン−2−イル−2−ブテン−1−オン(11g、0.066モル)混合物を、120℃で6時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した後、エーテルで粉砕し、生成物を減圧下に濾過し、エーテルで洗浄後、真空乾燥して、6−エチル−2−メチル−3−(チオフェン−2−カルボニル)−1H−ピリジン−4−オン6gを得た。
2,2−ジメチル−5−プロピオニル−[1,3]−ジオキシン−4、6−ジオン(15.8g、0.08モル)と3−アミノ−1−チオフェン−2−イル−2−ブテン−1−オン(11g、0.066モル)混合物を、120℃で6時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した後、エーテルで粉砕し、生成物を減圧下に濾過し、エーテルで洗浄後、真空乾燥して、6−エチル−2−メチル−3−(チオフェン−2−カルボニル)−1H−ピリジン−4−オン6gを得た。
○ステップ06:(4−クロロ−6−エチル−2−メチルピリジン−3−イル)チオフェン−2−イルメタノンの合成
6−エチル−2−メチル−3−(チオフェン−2−カルボニル)−1H−ピリジン−4−オン(6g、0.024モル)を0℃でオキシ塩化リン30mlに加えた。反応混合物を100℃で加熱撹拌し、8時間維持した。オキシ塩化リンをを真空下に蒸発し、残渣を炭酸ナトリウム飽和溶液でpH8の塩基性にした後、塩化メチレン(50mlx2回)で抽出処理した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色油状物の(4−クロロ−6−エチル−2−メチルピリジン−3−イル)チオフェン−2−イルメタノン3gを得た。
6−エチル−2−メチル−3−(チオフェン−2−カルボニル)−1H−ピリジン−4−オン(6g、0.024モル)を0℃でオキシ塩化リン30mlに加えた。反応混合物を100℃で加熱撹拌し、8時間維持した。オキシ塩化リンをを真空下に蒸発し、残渣を炭酸ナトリウム飽和溶液でpH8の塩基性にした後、塩化メチレン(50mlx2回)で抽出処理した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色油状物の(4−クロロ−6−エチル−2−メチルピリジン−3−イル)チオフェン−2−イルメタノン3gを得た。
○ステップ07:6−エチル−4−メチル−3−チオフェン−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンの合成
(4−クロロ−6−エチル−2−メチルピリジン−3−イル)チオフェン−2−イルメタノン(3g、0.011モル)をエタノール(20ml)に取り、この反応混合物にヒドラジン水和物(9ml、0.185モル)と酢酸二滴をに加えた。温度を徐々に上げて加熱還流し、還流を6時間維持した。反応混合物を真空下に完全に蒸発した。粗塊状物を氷に投入し、得た固体を濾別し、真空乾燥して、6−エチル−4−メチル−3−チオフェン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン1.7gを得た。
(4−クロロ−6−エチル−2−メチルピリジン−3−イル)チオフェン−2−イルメタノン(3g、0.011モル)をエタノール(20ml)に取り、この反応混合物にヒドラジン水和物(9ml、0.185モル)と酢酸二滴をに加えた。温度を徐々に上げて加熱還流し、還流を6時間維持した。反応混合物を真空下に完全に蒸発した。粗塊状物を氷に投入し、得た固体を濾別し、真空乾燥して、6−エチル−4−メチル−3−チオフェン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン1.7gを得た。
○ステップ08:(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成は実施例1のステップ04のように実施した。
(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成は実施例1のステップ04のように実施した。
○ステップ09:(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成は実施例1のステップ05のように実施した。
(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成は実施例1のステップ05のように実施した。
○ステップ10:4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミンの合成
4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミンの合成は実施例1のステップ06のように実施した。
4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミンの合成は実施例1のステップ06のように実施した。
○ステップ11:5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成は実施例15のステップ11のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成は実施例15のステップ11のように実施した。
○ステップ12:5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成は成実施例1のステップ07のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成は成実施例1のステップ07のように実施した。
○ステップ13:5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は成実施例1のステップ08のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は成実施例1のステップ08のように実施した。
○ステップ14:3−ボロノ−N−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
3−ボロノ−N−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は成実施例1のステップ09のように実施した。
3−ボロノ−N−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は成実施例1のステップ09のように実施した。
○ステップ15:(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成
(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例15のステップ15のように実施した。
(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例15のステップ15のように実施した。
○ステップ16:3−(2−エトキシメチル−4−ヒドロキメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
3−(2−エトキシメチル−4−ヒドロキメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は実施例15のステップ16のように実施した。
3−(2−エトキシメチル−4−ヒドロキメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は実施例15のステップ16のように実施した。
○ステップ17:メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチルベンジルエステルの合成
メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチルベンジルエステルの合成は実施例15のステップ17のように実施した。
メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチルベンジルエステルの合成は実施例15のステップ17のように実施した。
○ステップ18:3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−4−メチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
6−エチル−4−メチル−3−チオフェン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(448mg、1.8ミリモル)のN,N−ジメチルフォルムアミド(10ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(132mg、2.5ミリモル)を窒素下に0℃で分割して加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め、30分間維持した。反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル]−3−エトキシメチルベンジルエステル(1g、1.8ミリモル)のジメチルフォルムアミド(8ml)溶液を反応混合物に摘下し、室温で24時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)、次いで冷水10mlで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、粗3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−4−メチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド2gを粘稠な油状の塊として得た。
6−エチル−4−メチル−3−チオフェン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(448mg、1.8ミリモル)のN,N−ジメチルフォルムアミド(10ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(132mg、2.5ミリモル)を窒素下に0℃で分割して加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め、30分間維持した。反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル]−3−エトキシメチルベンジルエステル(1g、1.8ミリモル)のジメチルフォルムアミド(8ml)溶液を反応混合物に摘下し、室温で24時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)、次いで冷水10mlで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、粗3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−4−メチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド2gを粘稠な油状の塊として得た。
○ステップ19:3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−3−メチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液(8ml)を、粗3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−4−メチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド2gに室温で加えた。反応混合物を3時間加熱攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節し、混合物を酢酸エチル(30mlx3回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を、水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−4−メチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド200mgを得た。
エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液(8ml)を、粗3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−4−メチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド2gに室温で加えた。反応混合物を3時間加熱攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節し、混合物を酢酸エチル(30mlx3回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を、水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−4−メチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド200mgを得た。
分子式:C33H35N5O4S3
分子量:661.87
1HNMR(DMSOd6):1.10 (t. J=6.8Hz, 3H), 1.242-1.32 (m, 6H), 1.47 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.80-2.85 (q, J=7.6Hz, 2H), 3.23-3.28 (q, J=6.8Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 5.71 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.94-6.96 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.8-7.10 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.71-7.73 (d, J=5.2Hz, 1H), 10.63 (br, 1H)
マススペクトル:(m+1)662.3
[実施例23]
分子量:661.87
1HNMR(DMSOd6):1.10 (t. J=6.8Hz, 3H), 1.242-1.32 (m, 6H), 1.47 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.80-2.85 (q, J=7.6Hz, 2H), 3.23-3.28 (q, J=6.8Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 5.71 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.94-6.96 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.8-7.10 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.71-7.73 (d, J=5.2Hz, 1H), 10.63 (br, 1H)
マススペクトル:(m+1)662.3
[実施例23]
3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド。
○ステップ01:1−(4−メトキシフェニル)ブタン−1,3−ジオンの合成
水素化ナトリウム(60%鉱油)(8.8g、0.219モル)をN,N−ジメチルフォルムアミド30mlに0℃で加えた。次いで乾燥酢酸エチル(15.5g、0.175モル)と1−(メトキシフェニル)エタノン(22g、0.145モル)溶液を加えた。この反応物を室温で6時間攪拌した。反応混合物を1N塩酸で酸性にし、酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発すると、1−(メトキシフェニル)ブタン−1,3−ジオン22gを得た。
水素化ナトリウム(60%鉱油)(8.8g、0.219モル)をN,N−ジメチルフォルムアミド30mlに0℃で加えた。次いで乾燥酢酸エチル(15.5g、0.175モル)と1−(メトキシフェニル)エタノン(22g、0.145モル)溶液を加えた。この反応物を室温で6時間攪拌した。反応混合物を1N塩酸で酸性にし、酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発すると、1−(メトキシフェニル)ブタン−1,3−ジオン22gを得た。
○ステップ02:3−アミノ−1−(4−メトキシフェニル)−2−ブテン−1−オンの合成
1−(4−メトキシフェニル)ブタン−1,3−ジオン(22g、0.114モル)と酢酸アンモニウム(26.3g、0.342モル)混合物を乾燥メタノール(150ml)中で室温で24時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣に冷水を加えた。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8の塩基性にした後、酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発すると、3−アミノ−1−(4−メトキシフェニル)−2−ブテン−1−オン20gを得た。
1−(4−メトキシフェニル)ブタン−1,3−ジオン(22g、0.114モル)と酢酸アンモニウム(26.3g、0.342モル)混合物を乾燥メタノール(150ml)中で室温で24時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣に冷水を加えた。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8の塩基性にした後、酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発すると、3−アミノ−1−(4−メトキシフェニル)−2−ブテン−1−オン20gを得た。
○ステップ03:4−ブロモ−3−ブロモメチル安息香酸エチルエステルの合成
4−ブロモ−3−ブロモメチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例1のステップ02のように実施した。
4−ブロモ−3−ブロモメチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例1のステップ02のように実施した。
○ステップ04:4−ブロモ−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成
4−ブロモ−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例1のステップ03のように実施した。
4−ブロモ−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例1のステップ03のように実施した。
○ステップ05:6−エチル−2−メチル−3−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1H−ピリジン−4−オンの合成
2,2,6−トリメチル−5−プロピオニル−[1,3]−ジオキシン−4−オン(15g、0.075モル)と3−アミノ−1−(4−メトキシフェニル)−2−ブテン−1−オン(12g、0.062モル)混合物を、120℃で6時間加熱還流した。反応混合物をエーテルで粗反応混合物を粉砕して精製し、このように分離した固体を減圧下に濾過し、エーテルで洗浄後、真空乾燥して、6−エチル−3−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1H−ピリジン−4−オン2.4gを得た。
2,2,6−トリメチル−5−プロピオニル−[1,3]−ジオキシン−4−オン(15g、0.075モル)と3−アミノ−1−(4−メトキシフェニル)−2−ブテン−1−オン(12g、0.062モル)混合物を、120℃で6時間加熱還流した。反応混合物をエーテルで粗反応混合物を粉砕して精製し、このように分離した固体を減圧下に濾過し、エーテルで洗浄後、真空乾燥して、6−エチル−3−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1H−ピリジン−4−オン2.4gを得た。
○ステップ06:(4−クロロ−6−エチル−2−メチルピリジン−3−イル)(4−メトキシフェニル)メタノンの合成
6−エチル−3−(4−メトキシベンゾイル)−1H−ピリジン−4−オン(2.4g)を0℃でオキシ塩化リン(15ml)に加えた。反応混合物を100℃で加熱撹拌し、8時間維持した。オキシ塩化リンをを真空下に蒸発し、残渣を炭酸ナトリウム飽和溶液でpH8の塩基性にした後、塩化メチレン(50mlx2回)で抽出処理した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、(4−クロロ−6−エチル−2−メチルピリジン−3−イル)−(4−メトキシフェニル)メタノン2.44gを得た。
6−エチル−3−(4−メトキシベンゾイル)−1H−ピリジン−4−オン(2.4g)を0℃でオキシ塩化リン(15ml)に加えた。反応混合物を100℃で加熱撹拌し、8時間維持した。オキシ塩化リンをを真空下に蒸発し、残渣を炭酸ナトリウム飽和溶液でpH8の塩基性にした後、塩化メチレン(50mlx2回)で抽出処理した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、(4−クロロ−6−エチル−2−メチルピリジン−3−イル)−(4−メトキシフェニル)メタノン2.44gを得た。
○ステップ07:6−エチル−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンの合成
(4−クロロ−6−エチル−2−メチルピリジン−3−イル)−(4−メトキシフェニル)メタノン(2.44g、0.0084モル)をエタノール(20ml)に取り、この反応混合物にヒドラジン水和物(3ml)と酢酸二滴を加えた。温度を徐々に上げて加熱還流し、還流を6時間維持した。反応混合物を真空下に完全に蒸発した。粗塊状物を氷に投入し、得られた固体を濾別し、真空乾燥して、6−エチル−4−メチル−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン1.7gを得た。
(4−クロロ−6−エチル−2−メチルピリジン−3−イル)−(4−メトキシフェニル)メタノン(2.44g、0.0084モル)をエタノール(20ml)に取り、この反応混合物にヒドラジン水和物(3ml)と酢酸二滴を加えた。温度を徐々に上げて加熱還流し、還流を6時間維持した。反応混合物を真空下に完全に蒸発した。粗塊状物を氷に投入し、得られた固体を濾別し、真空乾燥して、6−エチル−4−メチル−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン1.7gを得た。
○ステップ08:(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成は実施例1のステップ04のように実施した。
(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成は実施例1のステップ04のように実施した。
○ステップ09:(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成は実施例1のステップ05のように実施した。
(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成は実施例1のステップ05のように実施した。
○ステップ10:4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミンの合成
4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミンの合成は実施例1のステップ06のように実施した。
4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミンの合成は実施例1のステップ06のように実施した。
○ステップ11:5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成は実施例15のステップ11のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成は実施例15のステップ11のように実施した。
○ステップ12:5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成は実施例1のステップ07のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成は実施例1のステップ07のように実施した。
○ステップ13:5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は成実施例1のステップ08のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は成実施例1のステップ08のように実施した。
○ステップ14:3−ボロノ−N−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
3−ボロノ−N−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は成実施例1のステップ09のように実施した。
3−ボロノ−N−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は成実施例1のステップ09のように実施した。
○ステップ15:(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシシメチル安息香酸エチルエステルの合成
(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例15のステップ15のように実施した。
(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例15のステップ15のように実施した。
○ステップ16:3−(2−エトキシメチル−4−ヒドロキメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
3−(2−エトキシメチル−4−ヒドロキメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は実施例15のステップ16のように実施した。
3−(2−エトキシメチル−4−ヒドロキメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は実施例15のステップ16のように実施した。
○ステップ17:メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチルベンジルエステルの合成
メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチルベンジルエステルの合成は実施例15のステップ17のように実施した。
メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチルベンジルエステルの合成は実施例15のステップ17のように実施した。
○ステップ18:3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
6−エチル−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(492mg、1.8ミリモル)のジメチルフォルムアミド(10ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(132mg、2.5ミリモル)を窒素下に0℃で分割して加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め、30分間維持した。反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル]−3−エトキシメチルベンジルエステル(1g、1.8ミリモル)のジメチルフォルムアミド(10ml)溶液を反応混合物に摘下し、室温で24時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)、次いで冷水10mlで希釈した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、粗3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−4−[6−エチルー3−(4−メトキシフェニル)−4−メチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド2gを粘稠な油状の塊として得た。
6−エチル−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(492mg、1.8ミリモル)のジメチルフォルムアミド(10ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(132mg、2.5ミリモル)を窒素下に0℃で分割して加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め、30分間維持した。反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル]−3−エトキシメチルベンジルエステル(1g、1.8ミリモル)のジメチルフォルムアミド(10ml)溶液を反応混合物に摘下し、室温で24時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)、次いで冷水10mlで希釈した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、粗3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−4−[6−エチルー3−(4−メトキシフェニル)−4−メチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド2gを粘稠な油状の塊として得た。
○ステップ19:3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
エタノール(13ml)と6N塩酸水溶液(10ml)を、粗3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド2gに室温で加えた。反応混合物を3時間加熱攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節し、混合物を酢酸エチル(30mlx3回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド70mgを得た。
エタノール(13ml)と6N塩酸水溶液(10ml)を、粗3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド2gに室温で加えた。反応混合物を3時間加熱攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節し、混合物を酢酸エチル(30mlx3回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド70mgを得た。
分子式:C36H39N5O5S2
分子量:685.87
1HNMR(DMSOd6):1.02 (t. J=7.2Hz, 3H), 1.27 (t. J=7.2Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.79-2.85 (q, J=7.6Hz, 2H), 3.23-3.29 (q, J=6.8Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.70-7.59 (m, 10H), 10.75 (br, 1H)
マススペクトル:(m+1)686.3
[実施例24]
分子量:685.87
1HNMR(DMSOd6):1.02 (t. J=7.2Hz, 3H), 1.27 (t. J=7.2Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.79-2.85 (q, J=7.6Hz, 2H), 3.23-3.29 (q, J=6.8Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.70-7.59 (m, 10H), 10.75 (br, 1H)
マススペクトル:(m+1)686.3
[実施例24]
3−{4−[6−エチル−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル]−2−メチルフェニル}−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド。
○ステップ01:1−(4−メトキシフェニル)ブタン−1,3−ジオンの合成
1−(4−メトキシフェニル)ブタン−1,3−ジオンの合成は実施例23のステップ01のように実施した。
1−(4−メトキシフェニル)ブタン−1,3−ジオンの合成は実施例23のステップ01のように実施した。
○ステップ02:3−アミノ−1−(4−メトキシフェニル)−2−ブテン−1−オンの合成
3−アミノ−1−(4−メトキシフェニル)−2−ブテン−1−オンの合成は実施例23のステップ02のように実施した。
3−アミノ−1−(4−メトキシフェニル)−2−ブテン−1−オンの合成は実施例23のステップ02のように実施した。
○ステップ03:6−エチル−3−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1H−ピリジン−4−オンの合成
6−エチル−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1H−ピリジン−4−オンの合成は実施例23のステップ05のように実施した。
6−エチル−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1H−ピリジン−4−オンの合成は実施例23のステップ05のように実施した。
○ステップ04:(4−クロロ−6−エチル−2−メチルピリジン−3−イル)(4−メトキシフェニル)メタノンの合成
(4−クロロ−6−エチル−2−メチルピリジン−3−イル)(4−メトキシフェニル)メタノンの合成は実施例23のステップ06のように実施した。
(4−クロロ−6−エチル−2−メチルピリジン−3−イル)(4−メトキシフェニル)メタノンの合成は実施例23のステップ06のように実施した。
○ステップ05:6−エチル−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンの合成
6−エチル−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンの合成は実施例23のステップ07のように実施した。
6−エチル−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンの合成は実施例23のステップ07のように実施した。
○ステップ06:(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成は実施例1のステップ04のように実施した。
(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成は実施例1のステップ04のように実施した。
○ステップ07:(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成は実施例1のステップ05のように実施した。
(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成は実施例1のステップ05のように実施した。
○ステップ08:4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミンの合成
4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミンの合成は実施例1のステップ06のように実施した。
4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミンの合成は実施例1のステップ06のように実施した。
○ステップ09:5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成は実施例15のステップ11のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成は実施例15のステップ11のように実施した。
○ステップ10:5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成は成実施例1のステップ07のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成は成実施例1のステップ07のように実施した。
○ステップ11:5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は成実施例1のステップ08のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は成実施例1のステップ08のように実施した。
○ステップ12:3−ボロノ−N−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
3−ボロノ−N−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は成実施例1のステップ09のように実施した。
3−ボロノ−N−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は成実施例1のステップ09のように実施した。
○ステップ13:(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチル安息香酸エチルエステルの合成
(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例19のステップ08のように実施した。
(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例19のステップ08のように実施した。
○ステップ14:3−(4−ヒドロキメチル−2−メチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
3−(4−ヒドロキメチル−2−メチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は実施例19のステップ09のように実施した。
3−(4−ヒドロキメチル−2−メチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は実施例19のステップ09のように実施した。
○ステップ15:メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチルベンジルエステルの合成
メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチルベンジルエステルの合成は実施例19のステップ10のように実施した。
メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチルベンジルエステルの合成は実施例19のステップ10のように実施した。
○ステップ16:3−{4−[6−エチル−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル]−2−メチルフェニル}−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
6−エチル−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(642mg、2.4ミリモル)のジメチルフォルムアミド(10ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(173mg、3.6ミリモル)を窒素下に0℃で分割して加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め、30分間維持した。反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル]−3−メチルベンジルエステル(1.2g、2.4ミリモル)のジメチルフォルムアミド10mlの溶液を反応混合物に摘下し、室温で24時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)、次いで冷水10mlで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、3−{4−[6−エチル−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル]−2−メチルフェニル}−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド2gを粘稠な油状の塊として得た。
6−エチル−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(642mg、2.4ミリモル)のジメチルフォルムアミド(10ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(173mg、3.6ミリモル)を窒素下に0℃で分割して加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め、30分間維持した。反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル]−3−メチルベンジルエステル(1.2g、2.4ミリモル)のジメチルフォルムアミド10mlの溶液を反応混合物に摘下し、室温で24時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)、次いで冷水10mlで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、3−{4−[6−エチル−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル]−2−メチルフェニル}−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド2gを粘稠な油状の塊として得た。
○ステップ17:3−{4−[6−エチル−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル]−2−メチルフェニル}−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
95%エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液(8ml)を、3−{4−[6−エチル−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル]−2−メチルフェニル}−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(2g)に室温で加えた。反応混合物を3時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節した。次いで反応混合物を酢酸でpH5の酸性にし、混合物を酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣を酢酸エチル/へキサンを溶出液に用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、3−{4−[6−エチル−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル]−2−メチルフェニル}−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド170mgを得た。
95%エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液(8ml)を、3−{4−[6−エチル−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル]−2−メチルフェニル}−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(2g)に室温で加えた。反応混合物を3時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節した。次いで反応混合物を酢酸でpH5の酸性にし、混合物を酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣を酢酸エチル/へキサンを溶出液に用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、3−{4−[6−エチル−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル]−2−メチルフェニル}−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド170mgを得た。
分子式:C34H35N5O4S2
分子量:641.8
1HNMR(DMSOd6):1.29 (m, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.79-2.85 (m, 2H), 3.85 (s, 4H), 5.62 (s, 2H), 6.68-7.59 (m, 11H), 10.68 (br, 1H)
マススペクトル:(m+1)642.3
[実施例25]
分子量:641.8
1HNMR(DMSOd6):1.29 (m, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.79-2.85 (m, 2H), 3.85 (s, 4H), 5.62 (s, 2H), 6.68-7.59 (m, 11H), 10.68 (br, 1H)
マススペクトル:(m+1)642.3
[実施例25]
○ステップ01:1−フェニルブタン−1,3−ジオンの合成
1−フェニルブタン−1,3−ジオンの合成は実施例9のステップ01のように実施した。
○ステップ02:3−アミノ−1−フェニル−2−ブテン−1−オンの合成
3−アミノ−1−フェニル−2−ブテン−1−オンの合成は実施例9のステップ02のように実施した。
1−フェニルブタン−1,3−ジオンの合成は実施例9のステップ01のように実施した。
○ステップ02:3−アミノ−1−フェニル−2−ブテン−1−オンの合成
3−アミノ−1−フェニル−2−ブテン−1−オンの合成は実施例9のステップ02のように実施した。
○ステップ03:5−(1−ヒドロキシプロピリジン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオンの合成
5−(1−ヒドロキシプロピリジン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオンの合成は実施例9のステップ03のように実施した。
5−(1−ヒドロキシプロピリジン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオンの合成は実施例9のステップ03のように実施した。
○ステップ04:3−ベンゾイル−6−エチル−2−メチル−1H−ピリジン−4−オンの合成
3−ベンゾイル−6−エチル−2−メチル−1H−ピリジン−4−オンの合成は実施例9のステップ04のように実施した。
3−ベンゾイル−6−エチル−2−メチル−1H−ピリジン−4−オンの合成は実施例9のステップ04のように実施した。
○ステップ05:(4−クロロ−6−エチル−2−メチルピリジン−3−イル)フェニルメタノンの合成
(4−クロロ−6−エチル−2−メチルピリジン−3−イル)フェニルメタノンの合成は実施例9のステップ05のように実施した。
(4−クロロ−6−エチル−2−メチルピリジン−3−イル)フェニルメタノンの合成は実施例9のステップ05のように実施した。
○ステップ06:6−エチル−4−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンの合成
6−エチル−4−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンの合成は実施例9のステップ06のように実施した。
6−エチル−4−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンの合成は実施例9のステップ06のように実施した。
○ステップ07:2−ブロモ−5−メチルチオフェン−3−スルホニルクロライドの合成
2−ブロモ−5−メチルチオフェン(5g、0.0282モル)をクロロスルホン酸(4.7ml、0.0705モル)と五塩化リン(g、モル)の混合物に15℃で加えた。反応混合物を15℃で10分間維持した。粗反応物の塊を徐々に氷冷水に投入した後、ジイソプロピルエーテル(100mlx2回)で抽出し、一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色液体の3−ブロモ−5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライド6.3gを得た。
2−ブロモ−5−メチルチオフェン(5g、0.0282モル)をクロロスルホン酸(4.7ml、0.0705モル)と五塩化リン(g、モル)の混合物に15℃で加えた。反応混合物を15℃で10分間維持した。粗反応物の塊を徐々に氷冷水に投入した後、ジイソプロピルエーテル(100mlx2回)で抽出し、一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色液体の3−ブロモ−5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライド6.3gを得た。
○ステップ08:2−ブロモ−5−メチルチオフェン−3−スルホン酸(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
2−ブロモ−5−メチルチオフェン−3−スルホニルクロライド(6.3g、0.0229モル)を3−アミノ−5−メチルイソオキサゾール(3.37g、0.0344モル)のピリジン(50ml)溶液とジメチルアミノピリジン(280mg)に0℃で加えた。温度を室温に徐々に上げ、6時間攪拌した。反応混合物を真空下に完全に濃縮し、1N塩酸を用いて酸性にした後、塩化メチレン(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の3−ブロモ−5−メチルチオフェン−3−スルホン酸(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド6gを得た。
2−ブロモ−5−メチルチオフェン−3−スルホニルクロライド(6.3g、0.0229モル)を3−アミノ−5−メチルイソオキサゾール(3.37g、0.0344モル)のピリジン(50ml)溶液とジメチルアミノピリジン(280mg)に0℃で加えた。温度を室温に徐々に上げ、6時間攪拌した。反応混合物を真空下に完全に濃縮し、1N塩酸を用いて酸性にした後、塩化メチレン(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の3−ブロモ−5−メチルチオフェン−3−スルホン酸(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド6gを得た。
○ステップ09:2−ブロモ−5−メチルチオフェン−3−スルホン酸エトキシメチル−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
水素化ナトリウム(0.64g、0.0267モル)を0℃でジメチルフォルムアミド(15ml)の攪拌溶液に加えた後、2−ブロモ−5−メチルチオフェン−3−スルホン酸(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(6.0g、0.0178モル)を加えた。温度を徐々に上げ室温で30分維持した後0℃に冷却し、エトキシメチルクロリド(2.02g、0.0214モル)を0℃で加えた。添加完了後、徐々に室温に上げ3時間攪拌した。酢酸エチル90mlを加えた後、氷水25mlを反応混合物に加えた。有機層を分離し、水層を再度酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、黄色油状物の2−ブロモ−5−メチルチオフェン−3−スルホン酸エトキシメチル(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド4.45gを得た。
水素化ナトリウム(0.64g、0.0267モル)を0℃でジメチルフォルムアミド(15ml)の攪拌溶液に加えた後、2−ブロモ−5−メチルチオフェン−3−スルホン酸(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(6.0g、0.0178モル)を加えた。温度を徐々に上げ室温で30分維持した後0℃に冷却し、エトキシメチルクロリド(2.02g、0.0214モル)を0℃で加えた。添加完了後、徐々に室温に上げ3時間攪拌した。酢酸エチル90mlを加えた後、氷水25mlを反応混合物に加えた。有機層を分離し、水層を再度酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、黄色油状物の2−ブロモ−5−メチルチオフェン−3−スルホン酸エトキシメチル(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド4.45gを得た。
○ステップ10:2−(4−ホルミルフェニル)−5−メチルチオフェン−3−スルホン酸エトキシメチル(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
2−ブロモチ−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸エトキシメチル(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(3g、0.00076モル)と4−ホルミルフェニルボロン酸(1.026g、0.00684モル)のトルエン(60ml)とエタノール(50ml)の攪拌溶液に、2M炭酸ナトリウム水溶液(水11.4mlに2.417g)を窒素下に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に15分撹拌後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.791g、0.00068モル)を反応混合物に加えた。反応混合物を85℃で6時間加熱した。反応混合物を真空下に濃縮した。残渣に酢酸エチル(25ml)を加えた後冷水を加え、酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に完全に濃縮した。粗物化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、2−(4−ホルミルフェニル)−5−メチルチオフェン−3−スルホン酸エトキシメチル(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド2.3gを油状の塊として得た。
2−ブロモチ−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸エトキシメチル(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(3g、0.00076モル)と4−ホルミルフェニルボロン酸(1.026g、0.00684モル)のトルエン(60ml)とエタノール(50ml)の攪拌溶液に、2M炭酸ナトリウム水溶液(水11.4mlに2.417g)を窒素下に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に15分撹拌後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.791g、0.00068モル)を反応混合物に加えた。反応混合物を85℃で6時間加熱した。反応混合物を真空下に濃縮した。残渣に酢酸エチル(25ml)を加えた後冷水を加え、酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に完全に濃縮した。粗物化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、2−(4−ホルミルフェニル)−5−メチルチオフェン−3−スルホン酸エトキシメチル(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド2.3gを油状の塊として得た。
○ステップ11:2−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−3−スルホン酸エトキシメチル−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
2−(4−ホルミルフェニル)−3−メチルチオフェン−3−スルホン酸エトキシメチル(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(2.3g、0.0055モル)のテトラヒドロフラン35mlの拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.249g、0.0066モル)を窒素気流下に0℃で加えた後、水を二滴加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を真空下に蒸発し、残渣に1N塩酸溶液を加えた後、酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に完全に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンを溶出液に用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、2−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−3−スルホン酸エトキシメチル−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド740mg得た。
2−(4−ホルミルフェニル)−3−メチルチオフェン−3−スルホン酸エトキシメチル(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(2.3g、0.0055モル)のテトラヒドロフラン35mlの拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.249g、0.0066モル)を窒素気流下に0℃で加えた後、水を二滴加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を真空下に蒸発し、残渣に1N塩酸溶液を加えた後、酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に完全に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンを溶出液に用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、2−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−3−スルホン酸エトキシメチル−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド740mg得た。
○ステップ12:メタンスルホン酸4−{3−[エトキシメチル−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−2−イル}ベンジルエステルの合成
N−エチルジイソプロピルアミン(0.6ml、0.0034モル)を2−(4−ヒドロキメチルメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−3−スルホン酸エトキシメチル(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(740mg、0.00175モル)の塩化メチレン15mlの溶液に加えた。反応混合物を0℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリド(0.2ml、0.00251モル)を徐々に反応混合物に加えた。反応混合物を室温に3時間維持した。反応混合物を氷冷水に投入後、塩化メチレン(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を希塩酸、続いて水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、メタンスルホン酸4−{3−[エトキシメチル−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−2−イル}ベンジルエステル1.24gを得た。
N−エチルジイソプロピルアミン(0.6ml、0.0034モル)を2−(4−ヒドロキメチルメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−3−スルホン酸エトキシメチル(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(740mg、0.00175モル)の塩化メチレン15mlの溶液に加えた。反応混合物を0℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリド(0.2ml、0.00251モル)を徐々に反応混合物に加えた。反応混合物を室温に3時間維持した。反応混合物を氷冷水に投入後、塩化メチレン(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を希塩酸、続いて水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、メタンスルホン酸4−{3−[エトキシメチル−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−2−イル}ベンジルエステル1.24gを得た。
○ステップ13:2−[4−(6−エチル−4−メチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−3−スルホン酸エトキシメチル(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
6−エチル−4−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(452mg、0.0019モル)のジメチルフォルムアミド(6ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(69mg、0.00287モル)を、窒素下に0℃で分割してで加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め、30分間維持した。反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホン酸4−{3−[エトキシメチル(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル]ベンジルエステル(1.24g、0.00248モル)のジメチルフォルムアミド(6ml)溶液を反応混合物に摘下し、室温で5時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)で希釈後、冷水10mlで希釈した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)、次いで冷水10mlで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、2−[4−(6−エチル−4−メチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−3−スルホン酸エトキシメチル(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド1.35gを粘稠な油状の塊として得た。
6−エチル−4−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(452mg、0.0019モル)のジメチルフォルムアミド(6ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(69mg、0.00287モル)を、窒素下に0℃で分割してで加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め、30分間維持した。反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホン酸4−{3−[エトキシメチル(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル]ベンジルエステル(1.24g、0.00248モル)のジメチルフォルムアミド(6ml)溶液を反応混合物に摘下し、室温で5時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)で希釈後、冷水10mlで希釈した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)、次いで冷水10mlで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、2−[4−(6−エチル−4−メチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−3−スルホン酸エトキシメチル(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド1.35gを粘稠な油状の塊として得た。
○ステップ14:2−[4−(6−エチル−4−メチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
95%エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液(6ml)を、2−[4−(6−エチル−4−メチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−3−スルホン酸エトキシメチル(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(1.35g)に室温で加えた。反応混合物を3時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節した後、酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン/酢酸エチルを溶出液に用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、2−[4−(6−エチル−4−メチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド182mgを得た。
95%エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液(6ml)を、2−[4−(6−エチル−4−メチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−3−スルホン酸エトキシメチル(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(1.35g)に室温で加えた。反応混合物を3時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節した後、酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン/酢酸エチルを溶出液に用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、2−[4−(6−エチル−4−メチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド182mgを得た。
分子式:C31H29N5O3S2
分子量:583.72
1HNMR(DMSOd6):1.28 (t. J=7.6Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.74-2.84 (q, J=7.2Hz, 2H), 5.69 (s, 2H), 7.31-7.65 (m, 12H), 11.55 (br, 1H)
マススペクトル:(m+1)584.3
[実施例26]
分子量:583.72
1HNMR(DMSOd6):1.28 (t. J=7.6Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.74-2.84 (q, J=7.2Hz, 2H), 5.69 (s, 2H), 7.31-7.65 (m, 12H), 11.55 (br, 1H)
マススペクトル:(m+1)584.3
[実施例26]
○ステップ01:5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成は実施例15のステップ11のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成は実施例15のステップ11のように実施した。
○ステップ02:5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)アミドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライド(10.5g、0.053モル)の塩化メチレン(50ml)溶液を3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イルアミン(5.2g、0.044モル)のピリジン(20ml)溶液とジメチルアミノピリジン(500mg)に0℃で加えた。温度を徐々に室温に上げ、6時間攪拌した。反応混合物を真空下に完全に濃縮し、反応混合物を1N塩酸を用いて酸性にした後、塩化メチレン(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)アミド10gを得た。
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライド(10.5g、0.053モル)の塩化メチレン(50ml)溶液を3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イルアミン(5.2g、0.044モル)のピリジン(20ml)溶液とジメチルアミノピリジン(500mg)に0℃で加えた。温度を徐々に室温に上げ、6時間攪拌した。反応混合物を真空下に完全に濃縮し、反応混合物を1N塩酸を用いて酸性にした後、塩化メチレン(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)アミド10gを得た。
○ステップ03:5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)アミドの合成
水素化ナトリウム(0.726g、0.0182モル)をジメチルフォルムアミド(30ml)に0℃で加えた後、5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)アミド(3.3g、0.012モル)を加えた。温度を徐々に上げ、室温で30分間維持後、0℃に冷却した後、2−(クロロメトキシエチル)トリメチルシラン(2.6g、0.014モル)を0℃で加えた。添加完了後、反応物温度を徐々に室温に上げ、3時間攪拌した。酢酸エチル90mlを加えた後、冷水25mlを反応混合物に加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(50mlx2回)で再度抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、黄色油状物の5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)アミド4.6gを得た。
水素化ナトリウム(0.726g、0.0182モル)をジメチルフォルムアミド(30ml)に0℃で加えた後、5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)アミド(3.3g、0.012モル)を加えた。温度を徐々に上げ、室温で30分間維持後、0℃に冷却した後、2−(クロロメトキシエチル)トリメチルシラン(2.6g、0.014モル)を0℃で加えた。添加完了後、反応物温度を徐々に室温に上げ、3時間攪拌した。酢酸エチル90mlを加えた後、冷水25mlを反応混合物に加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(50mlx2回)で再度抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、黄色油状物の5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)アミド4.6gを得た。
○ステップ04:3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−トリメチルシラニルエトキシメチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)アミド(4.6g、0.016モル)をテトラヒドロフラン35mlに溶解し、窒素雰囲気下に−78℃に冷却した。この反応混合物に注射器を用いてn−ブチルリチウム(18ml、0.028モル、15%ヘキサン溶液)を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、温度を徐々に0℃に上げ30分間攪拌した。反応混合物を−78℃に再度冷却後、ホウ酸トリメチル(2ml、0.017モル)を加えた。添加完了後、温度を徐々に0℃に上げ、1時間攪拌した。反応混合物を−10℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和溶液を加えた後、酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して、3−ボロノ−N−(3.4−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−トリメチルシラニルシエトキシメチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミド15gを濃厚な油状の塊として得た
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)アミド(4.6g、0.016モル)をテトラヒドロフラン35mlに溶解し、窒素雰囲気下に−78℃に冷却した。この反応混合物に注射器を用いてn−ブチルリチウム(18ml、0.028モル、15%ヘキサン溶液)を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、温度を徐々に0℃に上げ30分間攪拌した。反応混合物を−78℃に再度冷却後、ホウ酸トリメチル(2ml、0.017モル)を加えた。添加完了後、温度を徐々に0℃に上げ、1時間攪拌した。反応混合物を−10℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和溶液を加えた後、酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して、3−ボロノ−N−(3.4−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−トリメチルシラニルシエトキシメチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミド15gを濃厚な油状の塊として得た
○ステップ05:3−ニトロ無水フタル酸の合成
3−ニトロフタル酸(50g、0.236モル)を無水酢酸(50ml、0.53モル)に攪拌しながら加えた。この反応混合物を100−120℃で20分間加熱して透明溶液を得、この反応混合物を室温に冷却して結晶固体を得、次いでこの結晶生成物をヘキサンでスラリーにし、減圧下に濾過し、ヘキサンで洗浄して3−ニトロ無水フタル酸50gを得た。
3−ニトロフタル酸(50g、0.236モル)を無水酢酸(50ml、0.53モル)に攪拌しながら加えた。この反応混合物を100−120℃で20分間加熱して透明溶液を得、この反応混合物を室温に冷却して結晶固体を得、次いでこの結晶生成物をヘキサンでスラリーにし、減圧下に濾過し、ヘキサンで洗浄して3−ニトロ無水フタル酸50gを得た。
○ステップ06:3−ニトロフタルアミド酸の合成
3−ニトロ無水フタル酸(45g、0.23モル)を冷却アンモニア水溶液(30−35%、200ml)に分割して15分以内に加え、この反応混合物を30分間攪拌した。反応混合物を外部冷却しながら希塩酸でpH2の酸性にした。20分後固体が分離し、減圧下に濾過し、ヘキサンで洗浄した。生成物を真空乾燥して3−ニトロフタル酸アミド50gを得た。
3−ニトロ無水フタル酸(45g、0.23モル)を冷却アンモニア水溶液(30−35%、200ml)に分割して15分以内に加え、この反応混合物を30分間攪拌した。反応混合物を外部冷却しながら希塩酸でpH2の酸性にした。20分後固体が分離し、減圧下に濾過し、ヘキサンで洗浄した。生成物を真空乾燥して3−ニトロフタル酸アミド50gを得た。
○ステップ07:2−アミノ−3−ニトロ安息香酸の合成
臭素(11.5ml、0.22モル)を苛性カリ(113g、2.01モル)の冷却攪拌水溶液(550ml)に徐々に5−10℃で加えた。反応混合物をこの温度で15分間攪拌した。3−ニトロフタル酸アミド(45g、0.21モル)を一度に加えた。反応混合物を60−70℃で4時間加熱攪拌した。反応混合物を外部冷却しながら希塩酸でpH2の酸性にした。固体生成物を減圧下に濾過し、熱風乾燥機で60−70℃で乾燥して2−アミノ−3−ニトロ安息香酸40gを得た。
臭素(11.5ml、0.22モル)を苛性カリ(113g、2.01モル)の冷却攪拌水溶液(550ml)に徐々に5−10℃で加えた。反応混合物をこの温度で15分間攪拌した。3−ニトロフタル酸アミド(45g、0.21モル)を一度に加えた。反応混合物を60−70℃で4時間加熱攪拌した。反応混合物を外部冷却しながら希塩酸でpH2の酸性にした。固体生成物を減圧下に濾過し、熱風乾燥機で60−70℃で乾燥して2−アミノ−3−ニトロ安息香酸40gを得た。
○ステップ08:2−アミノ−3−ニトロ安息香酸メチルエステルの合成
硫酸(48ml)を2−アミノ−3−ニトロ安息香酸(20g、0.11モル)の冷メタノール攪拌溶液に0−5℃で加えた。反応混合物を12時間還流し、室温に冷却し、メタノールを真空下に蒸発した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした(pH7−8)。酢酸エチル(500mlx2回)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、黄色結晶固体の2−アミノ−3−ニトロ安息香酸メチルエステル11.0gを得た。
硫酸(48ml)を2−アミノ−3−ニトロ安息香酸(20g、0.11モル)の冷メタノール攪拌溶液に0−5℃で加えた。反応混合物を12時間還流し、室温に冷却し、メタノールを真空下に蒸発した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした(pH7−8)。酢酸エチル(500mlx2回)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、黄色結晶固体の2−アミノ−3−ニトロ安息香酸メチルエステル11.0gを得た。
○ステップ09:3−ニトロ−2−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)安息香酸メチルエステルの合成
無水トリフルオロ酢酸(9.0ml、0.06モル)を、2−アミノ−3−ニトロ安息香酸メチルエステル(9.0g、モル)の冷攪拌ピリジン(90ml)溶液に0−5℃で30分の時間をかけて摘下した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を攪拌しながら氷冷水で反応停止した。重炭酸ナトリウム飽和溶液でpHを7−8に調節した。得られた固体を減圧下に濾過し、ヘキサンで洗浄した。固体を酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、3−ニトロ−2−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)安息香酸メチルエステル7.5gを固体として得た。
無水トリフルオロ酢酸(9.0ml、0.06モル)を、2−アミノ−3−ニトロ安息香酸メチルエステル(9.0g、モル)の冷攪拌ピリジン(90ml)溶液に0−5℃で30分の時間をかけて摘下した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を攪拌しながら氷冷水で反応停止した。重炭酸ナトリウム飽和溶液でpHを7−8に調節した。得られた固体を減圧下に濾過し、ヘキサンで洗浄した。固体を酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、3−ニトロ−2−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)安息香酸メチルエステル7.5gを固体として得た。
○ステップ10:2−[(4−ブロモベンジル)]−2,2,2−トリフルオロアセチル)アミノ]−3−ニトロ安息香酸メチルエステルの合成
無水炭酸カリウム(6.6g、0.048モル)を3−ニトロ−2−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)安息香酸メチルエステル(7.0g、0.024モル)のアセトン(50ml)攪拌溶液に加えた。臭化4−ブロモベンジル(8.9g、0.035モル)のアセトン(20ml)溶液を室温で10分間の時間で摘下した。反応混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物を真空下に蒸発した。粗生成物を酢酸エチル(200ml)に取り、水洗(100mlx2回)した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して油状物を得た。油状物を0−5℃に冷却して固体を得た。固体をヘキサン(70ml)中で攪拌し、濾過し、30分間真空乾燥して、2−[(4−ブロモベンジル)−]2,2,2−トリフルオロアセチル)アミノ]−3−ニトロ安息香酸メチルエステル6.4gを得た。
無水炭酸カリウム(6.6g、0.048モル)を3−ニトロ−2−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)安息香酸メチルエステル(7.0g、0.024モル)のアセトン(50ml)攪拌溶液に加えた。臭化4−ブロモベンジル(8.9g、0.035モル)のアセトン(20ml)溶液を室温で10分間の時間で摘下した。反応混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物を真空下に蒸発した。粗生成物を酢酸エチル(200ml)に取り、水洗(100mlx2回)した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して油状物を得た。油状物を0−5℃に冷却して固体を得た。固体をヘキサン(70ml)中で攪拌し、濾過し、30分間真空乾燥して、2−[(4−ブロモベンジル)−]2,2,2−トリフルオロアセチル)アミノ]−3−ニトロ安息香酸メチルエステル6.4gを得た。
○ステップ11:2−(4−ブロモベンジルアミノ)−3−ニトロ安息香酸メチルエステルの合成
苛性ソーダ溶液(水20mlに5g)を2−[(4−ブロモベンジル)]−2,2,2−トリフルオロアセチル)アミノ]−3−ニトロ安息香酸メチルエステル(6.4g、0.01モル)の冷攪拌テトラヒドロフラン(70ml)溶液に加えた。反応混合物を室温で7時間攪拌した。テトラヒドロフランを蒸発し、反応混合物を外部冷却しながら希塩酸水溶液でpH2の酸性にした。酢酸エチル(200mlx2回)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、褐色固体の2−(4−ブロモベンジルアミノ)−3−ニトロ安息香酸メチルエステル3.6gを得た。
苛性ソーダ溶液(水20mlに5g)を2−[(4−ブロモベンジル)]−2,2,2−トリフルオロアセチル)アミノ]−3−ニトロ安息香酸メチルエステル(6.4g、0.01モル)の冷攪拌テトラヒドロフラン(70ml)溶液に加えた。反応混合物を室温で7時間攪拌した。テトラヒドロフランを蒸発し、反応混合物を外部冷却しながら希塩酸水溶液でpH2の酸性にした。酢酸エチル(200mlx2回)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、褐色固体の2−(4−ブロモベンジルアミノ)−3−ニトロ安息香酸メチルエステル3.6gを得た。
○ステップ12:3−アミノ−2−(4−ブロモベンジルアミノ)安息香酸メチルエステルの合成
塩化スズ(II)二水和物(6.5g、0.028モル)を、2−(4−ブロモベンジルアミノ)−3−ニトロ安息香酸メチルエステル(2.6g、0.0006モル)の酢酸エチル(65ml)の攪拌溶液に加え、反応混合物を70℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、炭酸ナトリウム飽和水溶液で反応を停止した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、褐色油状物の3−アミノ−2−(4−ブロモベンジルアミノ)安息香酸メチルエステル2.0gを得た。
塩化スズ(II)二水和物(6.5g、0.028モル)を、2−(4−ブロモベンジルアミノ)−3−ニトロ安息香酸メチルエステル(2.6g、0.0006モル)の酢酸エチル(65ml)の攪拌溶液に加え、反応混合物を70℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、炭酸ナトリウム飽和水溶液で反応を停止した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、褐色油状物の3−アミノ−2−(4−ブロモベンジルアミノ)安息香酸メチルエステル2.0gを得た。
○ステップ13:3−(4−ブロモベンジル)−2−エトキシ−3H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルの合成
テトラエチルオルソ炭酸エステル(0.7g、0.003モル)を、3−アミノ−2−(4−ブロモベンジルアミノ)安息香酸メチルエステル(0.9g、0.003モル)の酢酸攪拌溶液に加え、反応混合物を70−80℃で1時間加熱した。室温に冷却し、反応混合物に重炭酸ナトリウム飽和溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、緑がかった固体の3−(4−ブロモベンジル)−2−エトキシ−3H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル1gを得た。
テトラエチルオルソ炭酸エステル(0.7g、0.003モル)を、3−アミノ−2−(4−ブロモベンジルアミノ)安息香酸メチルエステル(0.9g、0.003モル)の酢酸攪拌溶液に加え、反応混合物を70−80℃で1時間加熱した。室温に冷却し、反応混合物に重炭酸ナトリウム飽和溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、緑がかった固体の3−(4−ブロモベンジル)−2−エトキシ−3H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル1gを得た。
○ステップ14:3−(4−{2−[(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}ベンジル)−2−エトキシ−3H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルの合成
3−(4−ブロモベンジル)−2−エトキシ−3H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル(2.4g、0.0062モル)乾燥窒素気流下に置き、続いて炭酸ナトリウム(1.1g)を水8mlに溶解した溶液を加えた。次いでビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(320mg、0.00055モル)を撹拌しながら加えた後、ジメトキシエタン10mlを加えた。この反応混合物に3−ボロノ−N−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−N−[(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(3.15g、0.0068モル)のジメトキシエタン15mlの溶液に30分間で摘下した。反応混合物を6時間攪拌還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル50mlをそれに加えた後、真空下に蒸発した。得られた残渣を酢酸エチル100mlに溶解し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して褐色油状物の粗生成物を得、ヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、3−(4−{2−[(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}ベンジル)−2−エトキシ−3H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル2.5gを得た。
3−(4−ブロモベンジル)−2−エトキシ−3H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル(2.4g、0.0062モル)乾燥窒素気流下に置き、続いて炭酸ナトリウム(1.1g)を水8mlに溶解した溶液を加えた。次いでビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(320mg、0.00055モル)を撹拌しながら加えた後、ジメトキシエタン10mlを加えた。この反応混合物に3−ボロノ−N−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−N−[(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(3.15g、0.0068モル)のジメトキシエタン15mlの溶液に30分間で摘下した。反応混合物を6時間攪拌還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル50mlをそれに加えた後、真空下に蒸発した。得られた残渣を酢酸エチル100mlに溶解し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して褐色油状物の粗生成物を得、ヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、3−(4−{2−[(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}ベンジル)−2−エトキシ−3H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル2.5gを得た。
○ステップ15:3−(4−{2−[(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イルスルファモイル)−5−メチルチオフェン−3−イル}ベンジル)−2−エトキシ−3H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルの合成
3−(4−{2−[(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}ベンジル)−2−エトキシ−3H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル(0.5g、0.00069モル)をテトラヒドロフラン15mlに溶解後、フッ化テトラブチルアンモニウム(2ml、1モルテトラヒドロフラン溶液)をそれに加えた。反応混合物を90℃で3時間加熱した。その後反応混合物を室温に冷却し、希塩酸をそれに加え、酢酸エチル(50mlx2回)で抽出し、酢酸エチル層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色油状の塊の3−(4−{2−[(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イルスルファモイル)−5−メチルチオフェン−3−イル}ベンジル)−2−エトキシ−3H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル0.5gを得た。
3−(4−{2−[(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}ベンジル)−2−エトキシ−3H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル(0.5g、0.00069モル)をテトラヒドロフラン15mlに溶解後、フッ化テトラブチルアンモニウム(2ml、1モルテトラヒドロフラン溶液)をそれに加えた。反応混合物を90℃で3時間加熱した。その後反応混合物を室温に冷却し、希塩酸をそれに加え、酢酸エチル(50mlx2回)で抽出し、酢酸エチル層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色油状の塊の3−(4−{2−[(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イルスルファモイル)−5−メチルチオフェン−3−イル}ベンジル)−2−エトキシ−3H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル0.5gを得た。
○ステップ16:3−(4−{2−[(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イルスルファモイル)−5−メチルチオフェン−3−イル}ベンジル)−2−エトキシ−3H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸の合成
水酸化リチウム溶液(水2.5mlに0.15g)を3−(4−{2−[(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イルスルファモイル)−5−メチルチオフェン−3−イル}ベンジル)−2−エトキシ−3H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル(0.5g、0.0010モル)の加えた後、メタノール(2.5ml)を加えた。この反応混合物を室温で6時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に蒸発後、このようにして得た残渣に水mlを加え、これをジエチルエーテルエチルmlで抽出した。水層を分離し、5℃に冷却し、希塩酸でpH2の酸性にし、酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して褐色固体を得、ヘキサンで粉砕し、減圧下に濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、3−(4−{2−[(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イルスルファモイル)−5−メチルチオフェン−3−イル}ベンジル)−2−エトキシ−3H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸108mgを得た。
水酸化リチウム溶液(水2.5mlに0.15g)を3−(4−{2−[(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イルスルファモイル)−5−メチルチオフェン−3−イル}ベンジル)−2−エトキシ−3H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル(0.5g、0.0010モル)の加えた後、メタノール(2.5ml)を加えた。この反応混合物を室温で6時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に蒸発後、このようにして得た残渣に水mlを加え、これをジエチルエーテルエチルmlで抽出した。水層を分離し、5℃に冷却し、希塩酸でpH2の酸性にし、酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して褐色固体を得、ヘキサンで粉砕し、減圧下に濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、3−(4−{2−[(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イルスルファモイル)−5−メチルチオフェン−3−イル}ベンジル)−2−エトキシ−3H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸108mgを得た。
分子式:C27H26N4O6S2
分子量:566.65
1HNMR(DMSOd6):1.42 (t. J=7.2Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 4.58-4.64 (q, J=7.2Hz, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.94-6.96 (d, J=8Hz, 2H), 7.19 (t, J=8Hz, 1H), 7.28 (br, 2H), 7.55-7.70 (m, 2H), 11.07 (br, 1H), 13.18 (br, 1H)
マススペクトル:(m+1)567.1
[実施例27]
分子量:566.65
1HNMR(DMSOd6):1.42 (t. J=7.2Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 4.58-4.64 (q, J=7.2Hz, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.94-6.96 (d, J=8Hz, 2H), 7.19 (t, J=8Hz, 1H), 7.28 (br, 2H), 7.55-7.70 (m, 2H), 11.07 (br, 1H), 13.18 (br, 1H)
マススペクトル:(m+1)567.1
[実施例27]
3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−4−メチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)アミド。
○ステップ01:1−チオフェン−2−イルブタン−1,3−ジオンの合成
1−チオフェン−2−イルブタン−1,3−ジオンの合成は実施例22のステップ01のように実施した。
1−チオフェン−2−イルブタン−1,3−ジオンの合成は実施例22のステップ01のように実施した。
○ステップ02:3−アミノ−1−チオフェン−2−イル−2−ブテン−1−オンの合成
3−アミノ−1−チオフェン−2−イル−2−ブテン−1−オンの合成は実施例22のステップ02のように実施した。
3−アミノ−1−チオフェン−2−イル−2−ブテン−1−オンの合成は実施例22のステップ02のように実施した。
○ステップ03:6−エチル−2−メチル−3−(チオフェン−2−カルボニル)−1H−ピリジン−4−オンの合成
6−エチル−2−メチル−3−(チオフェン−2−カルボニル)−1H−ピリジン−4−オンの合成は実施例22のステップ05のように実施した。
6−エチル−2−メチル−3−(チオフェン−2−カルボニル)−1H−ピリジン−4−オンの合成は実施例22のステップ05のように実施した。
○ステップ04:(4−クロロ−6−エチル−2−メチルピリジン−3−イル)チオフェン−2−イルメタノンの合成
(4−クロロ−6−エチル−2−メチルピリジン−3−イル)チオフェン−2−イルメタノンの合成は実施例22のステップ06のように実施した。
(4−クロロ−6−エチル−2−メチルピリジン−3−イル)チオフェン−2−イルメタノンの合成は実施例22のステップ06のように実施した。
○ステップ05:6−エチル−4−メチル−3−チオフェン−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンの合成
6−エチル−4−メチル−3−チオフェン−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンの合成は実施例22のステップ07のように実施した。
6−エチル−4−メチル−3−チオフェン−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンの合成は実施例22のステップ07のように実施した。
○ステップ06:4−ブロモ−3−ブロモメチル安息香酸メチルエステルの合成
4−ブロモ−3−メチル安息香酸エチルエステル28g(0.11モル)を四塩化炭素120mlに溶解し、これにN−ブロモサクシイミド22.65g(0.12モル)に続いて過酸化ベンゾイル1.4g(0.005モル)(水中75%)を加えた。この反応混合物を2乃至3時間攪拌還流した。反応混合物を0℃に冷却し結晶固体を得、減圧下に濾過し、四塩化炭素30mlで洗浄した。このようにして得た濾液を真空下に蒸発した。残渣をヘキサン300mlで希釈し、0℃に冷却して結晶固体を得、減圧下に濾過し、ヘキサンで洗浄して、4−ブロモ−3−ブロモメチルエチル安息香酸エチルエステル17.5gを得た。
4−ブロモ−3−メチル安息香酸エチルエステル28g(0.11モル)を四塩化炭素120mlに溶解し、これにN−ブロモサクシイミド22.65g(0.12モル)に続いて過酸化ベンゾイル1.4g(0.005モル)(水中75%)を加えた。この反応混合物を2乃至3時間攪拌還流した。反応混合物を0℃に冷却し結晶固体を得、減圧下に濾過し、四塩化炭素30mlで洗浄した。このようにして得た濾液を真空下に蒸発した。残渣をヘキサン300mlで希釈し、0℃に冷却して結晶固体を得、減圧下に濾過し、ヘキサンで洗浄して、4−ブロモ−3−ブロモメチルエチル安息香酸エチルエステル17.5gを得た。
○ステップ07:4−ブロモ−3−エトキシメチル安息香酸メチルエステルの合成
エタノール30mlとナトリウムエトキシド7g(0.10モル)の冷却溶液に、17.5g(0.054モル)のN,N−ジメチルフォルムアミド12ml溶液を0℃で加えた。反応混合物を室温(28−30℃)で2時間攪拌した後、真空下に蒸発した。得られた残渣を希塩酸でpH1の酸性にし、酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、4−ブロモ−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステル12.5gを得た。
エタノール30mlとナトリウムエトキシド7g(0.10モル)の冷却溶液に、17.5g(0.054モル)のN,N−ジメチルフォルムアミド12ml溶液を0℃で加えた。反応混合物を室温(28−30℃)で2時間攪拌した後、真空下に蒸発した。得られた残渣を希塩酸でpH1の酸性にし、酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、4−ブロモ−3−エトキシメチル安息香酸エチルエステル12.5gを得た。
○ステップ08:5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成は実施例15のステップ11のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成は実施例15のステップ11のように実施した。
○ステップ09:5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成は実施例26のステップ02のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成は実施例26のステップ02のように実施した。
○ステップ10:5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)アミドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)アミドの合成は実施例26のステップ03のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)アミドの合成は実施例26のステップ03のように実施した。
○ステップ11:3−ボロノ−N−(3,4−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−トリメチルシラニルエトキシメチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
3−ボロノ−N−(3,4−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−トリメチルシラニルエトキシメチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は実施例26のステップ04のように実施した。
3−ボロノ−N−(3,4−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−トリメチルシラニルエトキシメチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は実施例26のステップ04のように実施した。
○ステップ12:4−{2−[(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル)−3−エトキシメチル安息香酸メチルエステルの合成
4−ブロモベンジル−3−エトキシメチル安息香酸メチルエステル(3g、0.011モル)のジメトキシエタン(50ml)の攪拌溶液に、窒素下にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(695mg、0.00099モル)を加えた後、2M炭酸ナトリウム水溶液(水15mlに3.15g)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した後、60℃に加熱した。この溶液に3−ボロノ−N−(3,4−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキシエタン25ml中に2g、0.005モル)の溶液を45以内に摘下し、反応物を60分間還流した。一時間後、更に3−ボロノ−N−(3,4−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキシエタン25ml中に2g、0.005モル)の45分以内の添加を繰り返し、反応混合物を4時間還流し、室温で12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル100mlと水で希釈し、層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、4−{2−[(3,4−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル)−3−エトキシメチル安息香酸メチルエステル2.6gを淡黄色油状の塊として得た。
4−ブロモベンジル−3−エトキシメチル安息香酸メチルエステル(3g、0.011モル)のジメトキシエタン(50ml)の攪拌溶液に、窒素下にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(695mg、0.00099モル)を加えた後、2M炭酸ナトリウム水溶液(水15mlに3.15g)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した後、60℃に加熱した。この溶液に3−ボロノ−N−(3,4−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキシエタン25ml中に2g、0.005モル)の溶液を45以内に摘下し、反応物を60分間還流した。一時間後、更に3−ボロノ−N−(3,4−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキシエタン25ml中に2g、0.005モル)の45分以内の添加を繰り返し、反応混合物を4時間還流し、室温で12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル100mlと水で希釈し、層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、4−{2−[(3,4−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル)−3−エトキシメチル安息香酸メチルエステル2.6gを淡黄色油状の塊として得た。
○ステップ13:3−(2−エトキシメチル−4−ヒドロキメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
水素化リチウムアルミニウム(350mg、0.92ミリモル)をテトラヒドロフランの攪拌溶液に窒素気流下に0℃で加えた後、4−{2−[(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチル安息香酸メチルエステル(2.6g、4.7ミリモル)のテトラヒドロフランml溶液を加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、反応混合物の温度を室温に上げ4時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、温度を0℃に保ちながら苛性ソーダ水溶液30ml(水100mlに1gを溶解)を摘下後、酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に完全に濃縮し、3−(2−エトキシメチル−4−ヒドロキメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド2.2gを得た。
水素化リチウムアルミニウム(350mg、0.92ミリモル)をテトラヒドロフランの攪拌溶液に窒素気流下に0℃で加えた後、4−{2−[(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチル安息香酸メチルエステル(2.6g、4.7ミリモル)のテトラヒドロフランml溶液を加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、反応混合物の温度を室温に上げ4時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、温度を0℃に保ちながら苛性ソーダ水溶液30ml(水100mlに1gを溶解)を摘下後、酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に完全に濃縮し、3−(2−エトキシメチル−4−ヒドロキメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド2.2gを得た。
○ステップ14:メタンスルホン酸4−{2−[(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチルベンジルエステルの合成
N−エチルジイソプロピルアミン(2.13ml、0.012モル)を3−(2−エトキシメチル−4−ヒドロキメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(2.2g、4.1モル)の塩化メチレン30mlの溶液に加えた。反応混合物を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(0.45ml、5ミリモル)を反応混合物に徐々に加えた。反応混合物を室温に3時間維持した。反応混合物を氷冷水に投入後、塩化メチレン(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を希塩酸、次いで水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、メタンスルホン酸4−{2−[(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチルベンジルエステル2.2gを得た。
N−エチルジイソプロピルアミン(2.13ml、0.012モル)を3−(2−エトキシメチル−4−ヒドロキメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(2.2g、4.1モル)の塩化メチレン30mlの溶液に加えた。反応混合物を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(0.45ml、5ミリモル)を反応混合物に徐々に加えた。反応混合物を室温に3時間維持した。反応混合物を氷冷水に投入後、塩化メチレン(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を希塩酸、次いで水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、メタンスルホン酸4−{2−[(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−エトキシメチルベンジルエステル2.2gを得た。
○ステップ15:3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−4−メチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
6−エチル−4−メチル−3−チオフェン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(0.4479g、1.8ミリモル)のジメチルフォルムアミド(10ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(132mg、3.3ミリモル)を窒素下に0℃で分割して加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め、30分間維持した。反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホン酸4−{2−[(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル]−3−エトキシメチルベンジルエステル(1g、1.8ミリモル)のジメチルフォルムアミド(10ml)溶液を反応混合物に摘下し、室温で24時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)、次いで冷水10mlで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、粗3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−4−メチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド0.6gを粘稠な油状の塊として得た。
6−エチル−4−メチル−3−チオフェン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(0.4479g、1.8ミリモル)のジメチルフォルムアミド(10ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(132mg、3.3ミリモル)を窒素下に0℃で分割して加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め、30分間維持した。反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホン酸4−{2−[(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル]−3−エトキシメチルベンジルエステル(1g、1.8ミリモル)のジメチルフォルムアミド(10ml)溶液を反応混合物に摘下し、室温で24時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)、次いで冷水10mlで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、粗3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−4−メチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド0.6gを粘稠な油状の塊として得た。
○ステップ16:3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−4−メチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)アミドの合成
エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液(8ml)を、粗3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−4−メチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(600mg)に室温で加えた。反応混合物を120℃で6時間加熱攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節し、この混合物を酢酸エチル(30mlx3回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−4−メチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)アミド80mgを得た。
エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液(8ml)を、粗3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−4−メチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(600mg)に室温で加えた。反応混合物を120℃で6時間加熱攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節し、この混合物を酢酸エチル(30mlx3回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−4−メチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)アミド80mgを得た。
分子式:C27H26N4O6S2
分子量:661.87
1HNMR(DMSOd6):1.00-1.05 (m, 3H), 1.30-1.32 (m, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.82-2.88 (q, J=7.6Hz, 2H), 3.25-3.28 (q, J=7.6Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 5.72 (s, 2H), 6.67-7.74 (m, 8H).
マススペクトル:(m+1)662.2
[実施例28]
分子量:661.87
1HNMR(DMSOd6):1.00-1.05 (m, 3H), 1.30-1.32 (m, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.82-2.88 (q, J=7.6Hz, 2H), 3.25-3.28 (q, J=7.6Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 5.72 (s, 2H), 6.67-7.74 (m, 8H).
マススペクトル:(m+1)662.2
[実施例28]
3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−プロピルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド。
○ステップ01:3―ヒドロキシ−2−メチル−2−ブテンニトリルのナトリウム塩(3−シアノ−2−ブタノンのナトリウム塩)の合成
酢酸n−ブチル(538g、6.46モル)をプロピオニトリル(200g、3.6モル)のトルエン(1000ml)の攪拌溶液に、乾燥窒素気流下に加えた後、ナトリウムメトキシド(197g、3.64モル)を反応混合物に加えた。添加完了後、反応混合物を90℃で24時間加熱攪拌した。次いで反応混合物を室温(25℃)に冷却した。分離した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下に60−65℃で乾燥して、3−ヒドロキシ−2−メチル−2−ブテンニトリルのナトリウム塩(3−シアノ−2−ブタノンのナトリウム塩)198gを得た。
酢酸n−ブチル(538g、6.46モル)をプロピオニトリル(200g、3.6モル)のトルエン(1000ml)の攪拌溶液に、乾燥窒素気流下に加えた後、ナトリウムメトキシド(197g、3.64モル)を反応混合物に加えた。添加完了後、反応混合物を90℃で24時間加熱攪拌した。次いで反応混合物を室温(25℃)に冷却した。分離した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下に60−65℃で乾燥して、3−ヒドロキシ−2−メチル−2−ブテンニトリルのナトリウム塩(3−シアノ−2−ブタノンのナトリウム塩)198gを得た。
○ステップ02:2、2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオニトリルの合成
硫酸(52g、0.5349モル)をシアノブタノンのナトリウム塩(70g、0588モル)のトルエン(780ml)の攪拌溶液に0−5℃で徐々に加えた後、エチレングリコール(72.93g、1.172モル)を加えた。反応混合物をディーンスタルク装置付きで8時間還流した。反応混合物を0℃に冷却後、2M苛性ソーダ溶液をそれに加え、トルエン層を分離し、食塩飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、黄色液体の2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオニトリル59gを得た。
硫酸(52g、0.5349モル)をシアノブタノンのナトリウム塩(70g、0588モル)のトルエン(780ml)の攪拌溶液に0−5℃で徐々に加えた後、エチレングリコール(72.93g、1.172モル)を加えた。反応混合物をディーンスタルク装置付きで8時間還流した。反応混合物を0℃に冷却後、2M苛性ソーダ溶液をそれに加え、トルエン層を分離し、食塩飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、黄色液体の2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオニトリル59gを得た。
○ステップ03:N−ヒドロキシ−2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオンアミジン又は2−(β−エチレンジオキシアセト)プロピオンアミドオキシムの合成
ヒドロキシルアミン塩酸塩(75g、3.0モル)を4M苛性ソーダ(310ml)のメタノール(267ml)の攪拌溶液に徐々に10℃で加えた。添加完了後、2−(β−エチレンジオキシアセト)プロピオンアミドオキシム(65g、0.460モル)を反応混合物に室温で加えた。次いで反応混合物を5時間還流した。反応混合物を室温に冷却後、メタノールを真空下に留去し、このようにして得た残渣を酢酸エチル(100mlx3回)で抽出した。酢酸エチル層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチル層を真空下に蒸発して、油状物の2−(β−エチレンジオキシアセト)プロピオンアミドオキシム34gを得た。
ヒドロキシルアミン塩酸塩(75g、3.0モル)を4M苛性ソーダ(310ml)のメタノール(267ml)の攪拌溶液に徐々に10℃で加えた。添加完了後、2−(β−エチレンジオキシアセト)プロピオンアミドオキシム(65g、0.460モル)を反応混合物に室温で加えた。次いで反応混合物を5時間還流した。反応混合物を室温に冷却後、メタノールを真空下に留去し、このようにして得た残渣を酢酸エチル(100mlx3回)で抽出した。酢酸エチル層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチル層を真空下に蒸発して、油状物の2−(β−エチレンジオキシアセト)プロピオンアミドオキシム34gを得た。
○ステップ04:3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾールの合成
硫酸(96g、0.979モル)を2−(β−エチレンジオキシアセト)プロピオンアミドオキシム(105g、0.60モル)のn−プロパノールンの攪拌溶液に10−20℃で徐々に加えた。反応混合物を4時間還流した。n−プロパノールを真空下に留去し、酢酸エチル(600ml)を残渣に加え、重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。次いで有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発して、粗3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾール40gを得、トルエン/ヘキサンで再結晶して純粋な3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾール32gを得た。
硫酸(96g、0.979モル)を2−(β−エチレンジオキシアセト)プロピオンアミドオキシム(105g、0.60モル)のn−プロパノールンの攪拌溶液に10−20℃で徐々に加えた。反応混合物を4時間還流した。n−プロパノールを真空下に留去し、酢酸エチル(600ml)を残渣に加え、重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。次いで有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発して、粗3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾール40gを得、トルエン/ヘキサンで再結晶して純粋な3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾール32gを得た。
○ステップ05:5−プロピルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成
2−プロピルチオフェン(5.0g、0.0396モル)をクロロスルホン酸(6.6ml、0.099モル)と五塩化リン(8.25g、0.0396モル)の懸濁液に10℃乃至15℃で加えた。反応混合物を15℃で10分間維持した。粗反応物の塊を徐々に氷冷水に投入後、ジイソプロピルエーテル(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色液体の5−プロピルチオフェン−2−スルホニルクロライド7.0gを得た。
2−プロピルチオフェン(5.0g、0.0396モル)をクロロスルホン酸(6.6ml、0.099モル)と五塩化リン(8.25g、0.0396モル)の懸濁液に10℃乃至15℃で加えた。反応混合物を15℃で10分間維持した。粗反応物の塊を徐々に氷冷水に投入後、ジイソプロピルエーテル(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色液体の5−プロピルチオフェン−2−スルホニルクロライド7.0gを得た。
○ステップ06:5−プロピルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
5−プロピルチオフェン−2−スルホニルクロライド(7.0g、0.0312モル)の塩化メチレン(25ml)を、3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾール(3.18g、0.0284モル)のピリジン(5.8ml)溶液とジメチルアミノピリジン(0,347g)に0℃で加えた。反応混合物の温度を室温に上げ、6時間攪拌した。反応混合物を真空下に完全に濃縮し、反応混合物を1N塩酸を用いて酸性にした後、塩化メチレン(100mlx2)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の5−プロピルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド8.1gを得た。
5−プロピルチオフェン−2−スルホニルクロライド(7.0g、0.0312モル)の塩化メチレン(25ml)を、3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾール(3.18g、0.0284モル)のピリジン(5.8ml)溶液とジメチルアミノピリジン(0,347g)に0℃で加えた。反応混合物の温度を室温に上げ、6時間攪拌した。反応混合物を真空下に完全に濃縮し、反応混合物を1N塩酸を用いて酸性にした後、塩化メチレン(100mlx2)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の5−プロピルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド8.1gを得た。
○ステップ07:5−プロピルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
炭酸カリウム(6.14g、0.044モル)をジメチルフォルムアミド(30ml)の攪拌溶液に0℃で加えた後、5−プロピルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(5.38g、0.0178モル)を加えた。温度を徐々に上げ、室温で30分間維持した後、0℃に冷却した後、メトキシエトキシメチルクロリド(2.67g、0.0214モル)を0℃で加えた。添加完了後、徐々に室温に上げ、3時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル90ml、次いで氷水25mlを加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(50mlx2回)で再度抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムでカラムクロマトグラフィにより精製して、黄色油状物の5−プロピルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド4.2gを得た。
炭酸カリウム(6.14g、0.044モル)をジメチルフォルムアミド(30ml)の攪拌溶液に0℃で加えた後、5−プロピルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(5.38g、0.0178モル)を加えた。温度を徐々に上げ、室温で30分間維持した後、0℃に冷却した後、メトキシエトキシメチルクロリド(2.67g、0.0214モル)を0℃で加えた。添加完了後、徐々に室温に上げ、3時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル90ml、次いで氷水25mlを加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(50mlx2回)で再度抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムでカラムクロマトグラフィにより精製して、黄色油状物の5−プロピルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド4.2gを得た。
○ステップ08:3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−5−プロピルチオフェンスルホンアミドの合成
5−プロピルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(4.2g、0.011モル)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、反応混合物を窒素雰囲気下に−78℃に冷却した。この反応混合物にn−ブチルリチウム(17ml、0.0275モル、1.6Mのn―ヘキサン溶液)を注射器を用いて徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を−78℃で1時間撹拌後、温度を徐々に0℃に上げた後、30分間攪拌した。反応混合物を−78℃に再度冷却後、ホウ酸トリイソプロピル(3ml、0.0132モル)を加えた。添加完了後、温度を徐々に0℃に上げ、1時間攪拌した。次いで反応混合物を−10℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和溶液を加えた後、酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−5−プロピルチオフェンスルホンアミド4.5gを濃厚な油状の塊として得た。
5−プロピルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(4.2g、0.011モル)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、反応混合物を窒素雰囲気下に−78℃に冷却した。この反応混合物にn−ブチルリチウム(17ml、0.0275モル、1.6Mのn―ヘキサン溶液)を注射器を用いて徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を−78℃で1時間撹拌後、温度を徐々に0℃に上げた後、30分間攪拌した。反応混合物を−78℃に再度冷却後、ホウ酸トリイソプロピル(3ml、0.0132モル)を加えた。添加完了後、温度を徐々に0℃に上げ、1時間攪拌した。次いで反応混合物を−10℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和溶液を加えた後、酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−5−プロピルチオフェンスルホンアミド4.5gを濃厚な油状の塊として得た。
○ステップ09:3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
1−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−5,7−ジエチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン(1.0g、0.0026モル)のジメトキシエタン(20ml)の攪拌溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(0.183g、0.00026モル)を窒素下に加えた後、2M炭酸ナトリウム水溶液(水3.9ml中に0.827g)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌後、60℃に加熱した。この溶液に3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−プロピルチオフェンスルホンアミド(ジメトキシエタン10ml中に0.5616g、0.0013ル)の溶液を45以内に摘下し、反応物を60分間還流した。一時間後、同じことを繰り返して、更に3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−プロピルチオフェンスルホンアミド(ジメトキシエタン10ml中に0.5616g、0.0013モル)を45分以内に加え、反応物を4時間還流し、室温で12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル100mlと水で希釈し、層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮し、淡黄色油状の塊の3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド1.2gを得た。
1−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−5,7−ジエチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン(1.0g、0.0026モル)のジメトキシエタン(20ml)の攪拌溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(0.183g、0.00026モル)を窒素下に加えた後、2M炭酸ナトリウム水溶液(水3.9ml中に0.827g)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌後、60℃に加熱した。この溶液に3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−プロピルチオフェンスルホンアミド(ジメトキシエタン10ml中に0.5616g、0.0013ル)の溶液を45以内に摘下し、反応物を60分間還流した。一時間後、同じことを繰り返して、更に3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−プロピルチオフェンスルホンアミド(ジメトキシエタン10ml中に0.5616g、0.0013モル)を45分以内に加え、反応物を4時間還流し、室温で12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル100mlと水で希釈し、層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮し、淡黄色油状の塊の3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド1.2gを得た。
○ステップ10:3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−プロピルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液(4ml)を、3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(1.2g)に室温で加えた。反応混合物を3時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節し、この混合物を酢酸エチル(25mlx2回)で抽出し、一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−プロピルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド190mgを得た。
エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液(4ml)を、3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(1.2g)に室温で加えた。反応混合物を3時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節し、この混合物を酢酸エチル(25mlx2回)で抽出し、一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−プロピルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド190mgを得た。
○ステップ11:メチル3−アミノペンテノアートの合成
プロピオニル酢酸メチル(50g、0.3842モル)と酢酸アンモニウム(148g、1.92モル)混合物を乾燥メタノール(500ml)中で室温で3日間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣にpH8の塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、黄色液体のメチル3−アミノペンテノアート50gを得た。
プロピオニル酢酸メチル(50g、0.3842モル)と酢酸アンモニウム(148g、1.92モル)混合物を乾燥メタノール(500ml)中で室温で3日間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣にpH8の塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、黄色液体のメチル3−アミノペンテノアート50gを得た。
○ステップ12:2,6−ジエチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチルエステルの合成
メチル3−アミノペンテノアート(50g、0.387モル)とプロピオニル酢酸メチル(50g、0.384モル)混合物のo−キシレン200ml溶液と、モレキュラーシーブ40A(50g)をディーンスタルク装置付きで5日間加熱還流した。モレキュラーシーブを濾別し、濾液を濃縮し、50%塩化メチレン/メタノールでシリカゲルカラムにより精製して、オフホワイト色固体の2,6−ジエチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチルエステル20gを得た。
メチル3−アミノペンテノアート(50g、0.387モル)とプロピオニル酢酸メチル(50g、0.384モル)混合物のo−キシレン200ml溶液と、モレキュラーシーブ40A(50g)をディーンスタルク装置付きで5日間加熱還流した。モレキュラーシーブを濾別し、濾液を濃縮し、50%塩化メチレン/メタノールでシリカゲルカラムにより精製して、オフホワイト色固体の2,6−ジエチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチルエステル20gを得た。
○ステップ13:2,6−ジエチル−4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)ニコチン酸メチルエステルの合成
トシルイソシアネート(39g、0.197モル)を2,6−ジエチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチルエステル(25g、0.119モル)のアセトニトリル(250ml)の攪拌懸濁液に加えた。初期発熱が鎮まった後に、混合物を2時間還流した。混合物を室温に冷却し、懸濁固体を濾過により回収して、2,6−ジエチル−4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)ニコチン酸メチルエステル20gを得た。
トシルイソシアネート(39g、0.197モル)を2,6−ジエチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチルエステル(25g、0.119モル)のアセトニトリル(250ml)の攪拌懸濁液に加えた。初期発熱が鎮まった後に、混合物を2時間還流した。混合物を室温に冷却し、懸濁固体を濾過により回収して、2,6−ジエチル−4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)ニコチン酸メチルエステル20gを得た。
○ステップ14:4−アミノ−2,6−ジエチルニコチン酸メチルエステルの合成
2,6−ジエチル−4−(4−トシルアミノ)ピリジン−3−カルボン酸メチルエステル(40g、0.110モル)を0℃で濃硫酸(57ml、1.10モル)に加えた後、反応混合物を50℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷上に注いだ。この溶液を固体炭酸ナトリウムでpH8に調節し、塩化メチレンで抽出し、一緒にした有機層を、水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、白色固体の4−アミノ−2,6−ジエチルピリジン−3−カルボン酸メチルエステル19gを得た。
2,6−ジエチル−4−(4−トシルアミノ)ピリジン−3−カルボン酸メチルエステル(40g、0.110モル)を0℃で濃硫酸(57ml、1.10モル)に加えた後、反応混合物を50℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷上に注いだ。この溶液を固体炭酸ナトリウムでpH8に調節し、塩化メチレンで抽出し、一緒にした有機層を、水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、白色固体の4−アミノ−2,6−ジエチルピリジン−3−カルボン酸メチルエステル19gを得た。
○ステップ15:(4−アミノ−2,6−ジエチルピリジン−3−イル)メタノールの合成
4−アミノ−2,6−ジエチルピリジン−3−カルボン酸メチルエステル(20g、0.0962モル)のテトラヒドロフラン(150ml)溶液を、水素化リチウムアルニウム(7.3g、0.1923モル)のテトラヒドロフラン(150ml)の攪拌懸濁液に、30分をかけて摘下した後に、反応混合物を5時間攪拌、加熱還流した。反応混合物を氷浴で冷却し、2M苛性ソーダ水溶液(50ml)を注意深く加えた後、水(20ml)を加え、生成混合物を1時間撹拌後、テトラヒドロフラン(150ml)を加えた。不溶材料を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、(4−アミノ−2,6−ジエチルピリジン−3−イル)メタノール12.1gを得た。
4−アミノ−2,6−ジエチルピリジン−3−カルボン酸メチルエステル(20g、0.0962モル)のテトラヒドロフラン(150ml)溶液を、水素化リチウムアルニウム(7.3g、0.1923モル)のテトラヒドロフラン(150ml)の攪拌懸濁液に、30分をかけて摘下した後に、反応混合物を5時間攪拌、加熱還流した。反応混合物を氷浴で冷却し、2M苛性ソーダ水溶液(50ml)を注意深く加えた後、水(20ml)を加え、生成混合物を1時間撹拌後、テトラヒドロフラン(150ml)を加えた。不溶材料を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、(4−アミノ−2,6−ジエチルピリジン−3−イル)メタノール12.1gを得た。
○ステップ16:4−アミノ−2、6−ジエチルピリジン−3−カルボアルデヒドの合成
(4−アミノ−2,6−ジエチルピリジン−3−イル)メタノール(12.0g、0.0667モル)と二酸化マンガン(17.39g、0.2モル)混合物をトルエン(150ml)中で10時間攪拌、加熱還流した。熱反応混合物を濾過し、固体を酢酸エチル(150ml)で洗浄した。一緒にした濾液を真空下に蒸発濃縮して、黄色固体の4−アミノ−2、6−ジエチルピリジン−3−カルボアルデヒド11.7gを得た。
(4−アミノ−2,6−ジエチルピリジン−3−イル)メタノール(12.0g、0.0667モル)と二酸化マンガン(17.39g、0.2モル)混合物をトルエン(150ml)中で10時間攪拌、加熱還流した。熱反応混合物を濾過し、固体を酢酸エチル(150ml)で洗浄した。一緒にした濾液を真空下に蒸発濃縮して、黄色固体の4−アミノ−2、6−ジエチルピリジン−3−カルボアルデヒド11.7gを得た。
○ステップ17:5,7−ジエチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オンの合成
4−アミノ−2,6−ジエチルピリジン−3−カルボアルデヒド(11.7g、0.657モル)とカルベトキシメチレントリフェニルホスホラン(27.44g、0.07884モル)混合物をトルエン(150ml)中で4時間攪拌、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を留去した。残渣にナトリウムエトキシド(12.42g、0.23モル)のメタノール(150ml)溶液を加え、生成溶液を4時間加熱還流した。メタノールを留去し、水(100ml)を加えた。混合物に濃塩酸を加えてpH2の酸性にした。次いでこの混合物を酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。有機層を廃棄した。次いで水層を炭酸ナトリウムで塩基性にした。次いでこの溶液を塩化メチレン(200mlx3回)で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、白色固体の5,7−ジメチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン5.5gを得た。
4−アミノ−2,6−ジエチルピリジン−3−カルボアルデヒド(11.7g、0.657モル)とカルベトキシメチレントリフェニルホスホラン(27.44g、0.07884モル)混合物をトルエン(150ml)中で4時間攪拌、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を留去した。残渣にナトリウムエトキシド(12.42g、0.23モル)のメタノール(150ml)溶液を加え、生成溶液を4時間加熱還流した。メタノールを留去し、水(100ml)を加えた。混合物に濃塩酸を加えてpH2の酸性にした。次いでこの混合物を酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。有機層を廃棄した。次いで水層を炭酸ナトリウムで塩基性にした。次いでこの溶液を塩化メチレン(200mlx3回)で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、白色固体の5,7−ジメチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン5.5gを得た。
○ステップ18:1−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−5,7−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オンの合成
5,7−ジメチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン(3.0g、0.01485モル)を炭酸カリウム(6.16g、0.04455モル)のジメチルフォルムアミド(10ml)の攪拌溶液に0℃で加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め、30分間維持した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホン酸4−ブロモ−3−メチルベンジルエステル(5.39g、0.01931モル)のジメチルフォルムアミド10mlの溶液をこの反応混合物に摘下し、室温で8時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)、次いで冷水10mlで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色固体の1−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−5,7−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン4.0gを得た。
5,7−ジメチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン(3.0g、0.01485モル)を炭酸カリウム(6.16g、0.04455モル)のジメチルフォルムアミド(10ml)の攪拌溶液に0℃で加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め、30分間維持した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホン酸4−ブロモ−3−メチルベンジルエステル(5.39g、0.01931モル)のジメチルフォルムアミド10mlの溶液をこの反応混合物に摘下し、室温で8時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)、次いで冷水10mlで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色固体の1−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−5,7−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン4.0gを得た。
分子式:C32H36N4O4S2
分子量:604
1HNMR(DMSOd6):0.91 (t. J=7.2Hz, 3H), 1.18-1.27 (m, 6H), 1.45 (s, 3H), 1.61-1.66 (q, J=7.6Hz, 2H), 1.92 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.70-2.80 (m, 4H), 3.04-3.10 (d, J=7.2Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.71-7.16 (m, 6H), 8.22-8.25 (d, J=9.36, 1H), 10.59 (s, 1H)
マススペクトル:(m−1)603.2
[実施例29]
分子量:604
1HNMR(DMSOd6):0.91 (t. J=7.2Hz, 3H), 1.18-1.27 (m, 6H), 1.45 (s, 3H), 1.61-1.66 (q, J=7.6Hz, 2H), 1.92 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.70-2.80 (m, 4H), 3.04-3.10 (d, J=7.2Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.71-7.16 (m, 6H), 8.22-8.25 (d, J=9.36, 1H), 10.59 (s, 1H)
マススペクトル:(m−1)603.2
[実施例29]
3−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−3−フェニル−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド。
○ステップ01:3―ヒドロキシ−2−メチル−2−ブテンニトリルのナトリウム塩(3−シアノ−2−ブタノンのナトリウム塩)の合成
3―ヒドロキシ−2−メチル−2−ブテンニトリルのナトリウム塩(3−シアノ−2−ブタノンのナトリウム塩)の合成は実施例28のステップ01のように実施した。
3―ヒドロキシ−2−メチル−2−ブテンニトリルのナトリウム塩(3−シアノ−2−ブタノンのナトリウム塩)の合成は実施例28のステップ01のように実施した。
○ステップ02:2、2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオニトリルの合成
2、2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオニトリルの合成は実施例28のステップ02のように実施した。
2、2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオニトリルの合成は実施例28のステップ02のように実施した。
○ステップ03:N−ヒドロキシ−2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオンアミジン又は2−(β−エチレンジオキシアセト)プロピオンアミドオキシムの合成
N−ヒドロキシ−2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオンアミジン又は2−(β−エチレンジオキシアセト)プロピオンアミドオキシムの合成は実施例28のステップ03のように実施した。
N−ヒドロキシ−2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオンアミジン又は2−(β−エチレンジオキシアセト)プロピオンアミドオキシムの合成は実施例28のステップ03のように実施した。
○ステップ04:3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾールの合成
3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾールの合成実施例28のステップ04のように実施した。
3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾールの合成実施例28のステップ04のように実施した。
○ステップ05:5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成は実施例15のステップ11のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成は実施例15のステップ11のように実施した。
○ステップ06:5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成は実施例1のステップ07のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成は実施例1のステップ07のように実施した。
○ステップ07:5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は実施例1のステップ08のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は実施例1のステップ08のように実施した。
○ステップ08:3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は実施例1のステップ09のように実施した。
3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は実施例1のステップ09のように実施した。
○ステップ09:(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチル安息香酸メチルエステルの合成
(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチル安息香酸メチルエステルの合成は実施例19のステップ08のように実施した。
(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチル安息香酸メチルエステルの合成は実施例19のステップ08のように実施した。
○ステップ10:3−(4−ヒドロキメチル−2−メチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
3−(4−ヒドロキメチル−2−メチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は実施例19のステップ09のように実施した。
3−(4−ヒドロキメチル−2−メチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は実施例19のステップ09のように実施した。
○ステップ11:メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチルベンジルエステルの合成
メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチルベンジルエステルの合成は実施例19のステップ10のように実施した。
メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチルベンジルエステルの合成は実施例19のステップ10のように実施した。
○ステップ12:3−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−3−フェニル−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
5,7−ジメチル−3−フェニル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン(0.5g、0.002モル)のジメチルフォルムアミド(10ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(150mg、0.0031モル)を窒素下に0℃で摘下した。添加終了後、反応混合物を室温に暖め、30分間維持した。反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル]−3メチルベンジルエステル(1g、0.002モル)のジメチルフォルムアミド(10ml)溶液を反応混合物に摘下し、室温で24時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)、次いで冷水(10ml)で希釈した。次いで有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、3−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−3−フェニル−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド1gを粘稠な油状の塊として得た。
5,7−ジメチル−3−フェニル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン(0.5g、0.002モル)のジメチルフォルムアミド(10ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(150mg、0.0031モル)を窒素下に0℃で摘下した。添加終了後、反応混合物を室温に暖め、30分間維持した。反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル]−3メチルベンジルエステル(1g、0.002モル)のジメチルフォルムアミド(10ml)溶液を反応混合物に摘下し、室温で24時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)、次いで冷水(10ml)で希釈した。次いで有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、3−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−3−フェニル−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド1gを粘稠な油状の塊として得た。
○ステップ13:3−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液(6ml)を、3−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−3−フェニル−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(1.3g)に室温で加えた。反応混合物を3時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節し、この混合物を酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を、水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、白色固体の3−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−3−フェニル−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド200mgを得た。
エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液(6ml)を、3−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−3−フェニル−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(1.3g)に室温で加えた。反応混合物を3時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節し、この混合物を酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を、水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、白色固体の3−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−3−フェニル−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド200mgを得た。
○ステップ14:2,6−ジメチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチルエステルの合成
3−アミノ−2−ペンテン酸エチルエステル(24.0g、0.184モル)と3−オキソ酪酸メチルエステル(22.0g、0.17モル)のo−キシレン200ml溶液と、モレキュラーシーブ3A(50g)混合物を、ディーンスタルク装置つきで2日間加熱還流した。モレキュラーシーブを濾別し、濾液を濃縮して半固体を得、酢酸エチル25mlでスラリーにし濾過して、オフホワイト色固体の2,6−ジメチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチルエステル9.0gを得た。
3−アミノ−2−ペンテン酸エチルエステル(24.0g、0.184モル)と3−オキソ酪酸メチルエステル(22.0g、0.17モル)のo−キシレン200ml溶液と、モレキュラーシーブ3A(50g)混合物を、ディーンスタルク装置つきで2日間加熱還流した。モレキュラーシーブを濾別し、濾液を濃縮して半固体を得、酢酸エチル25mlでスラリーにし濾過して、オフホワイト色固体の2,6−ジメチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチルエステル9.0gを得た。
○ステップ15:2,6−ジメチル−4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)ニコチン酸エチルエステルの合成
トシルイソシアネート(36.0g、0.18モル)を2,6−ジメチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチルエステル(20.0g、0.10モル)のアセトニトリル(250ml)の攪拌懸濁液に加え、初期発熱が鎮まった後に、混合物を2時間還流した。混合物を室温に冷却し、懸濁固体を濾過により回収して、2,6−ジエチル−4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル37.0gを得た。
トシルイソシアネート(36.0g、0.18モル)を2,6−ジメチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチルエステル(20.0g、0.10モル)のアセトニトリル(250ml)の攪拌懸濁液に加え、初期発熱が鎮まった後に、混合物を2時間還流した。混合物を室温に冷却し、懸濁固体を濾過により回収して、2,6−ジエチル−4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル37.0gを得た。
○ステップ16:4−アミノ−2,6−ジメチルニコチン酸エチルエステルの合成
2,6−ジメチル−4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル(37.0g、0.10モル)を0℃で濃硫酸(57ml、1.15モル)に加えた後、反応混合物を50℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、粉砕氷上に注いだ。この混合物を固体炭酸ナトリウムでpH8に調節し、塩化メチレン(100mlx2回)で抽出し、一緒にした有機相を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、4−アミノ−2,6−ジメチルニコチン酸エチルエステル20.6gを得た。
2,6−ジメチル−4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル(37.0g、0.10モル)を0℃で濃硫酸(57ml、1.15モル)に加えた後、反応混合物を50℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、粉砕氷上に注いだ。この混合物を固体炭酸ナトリウムでpH8に調節し、塩化メチレン(100mlx2回)で抽出し、一緒にした有機相を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、4−アミノ−2,6−ジメチルニコチン酸エチルエステル20.6gを得た。
○ステップ17:(4−アミノ−2,6−ジメチルピリジン−3−イル)メタノールの合成
4−アミノ−2,6−ジメチルニコチン酸エチルエステル(18.0g、0.0928モル)のテトラヒドロフラン(130ml)溶液に、水素化リチウムアルニウム(7.044g、0.1856モル)を0℃で分割して加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌後、6時間還流した。反応混合物を0℃に冷却し、苛性ソーダ水溶液(水100mlに10g)を摘下した。有機層をデカントし、水層をテトラヒドロフラン(500x2回)で抽出した。一緒にした有機層を蒸発して、(4−アミノ−2,6−ジメチルピリジン−3−イル)メタノール12.0gの結晶固体を得た。
4−アミノ−2,6−ジメチルニコチン酸エチルエステル(18.0g、0.0928モル)のテトラヒドロフラン(130ml)溶液に、水素化リチウムアルニウム(7.044g、0.1856モル)を0℃で分割して加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌後、6時間還流した。反応混合物を0℃に冷却し、苛性ソーダ水溶液(水100mlに10g)を摘下した。有機層をデカントし、水層をテトラヒドロフラン(500x2回)で抽出した。一緒にした有機層を蒸発して、(4−アミノ−2,6−ジメチルピリジン−3−イル)メタノール12.0gの結晶固体を得た。
○ステップ18:4−アミノ−2、6−ジメチルピリジン−3−カルボアルデヒドの合成
(4−アミノ−2,6−ジメチルピリジン−3−イル)メタノール(5.0g、0.0329モル)のトルエン(80ml)溶液に二酸化マンガン(8.58g、0.0987モル)を加えた。反応混合物を6時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、高流速ベッドにより濾過し、残渣をトルエンで洗浄した。有機濾液を蒸発して、白色固体の4−アミノ−2、6−ジメチルピリジン−3−カルボアルデヒド5.29gを得た。
(4−アミノ−2,6−ジメチルピリジン−3−イル)メタノール(5.0g、0.0329モル)のトルエン(80ml)溶液に二酸化マンガン(8.58g、0.0987モル)を加えた。反応混合物を6時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、高流速ベッドにより濾過し、残渣をトルエンで洗浄した。有機濾液を蒸発して、白色固体の4−アミノ−2、6−ジメチルピリジン−3−カルボアルデヒド5.29gを得た。
○ステップ19:5,7−ジメチル−3−フェニル−[1,6]ナフチリジン−2イルアミンの合成
4−アミノ−2,6−ジメチルピリジン−3−カルボアルデヒド(3g、0.02モル)、ナトリウムメトキシド(2.14g、0.04モル)と、フェニルアセトニトリル(2.34g、0.02モル)の混合物を60℃で2時間加熱した。揮発性材料を留去し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、5,7−ジメチル−3−フェニル−[1,6]ナフチリジン−2−イルアミン4.3gを得た。
4−アミノ−2,6−ジメチルピリジン−3−カルボアルデヒド(3g、0.02モル)、ナトリウムメトキシド(2.14g、0.04モル)と、フェニルアセトニトリル(2.34g、0.02モル)の混合物を60℃で2時間加熱した。揮発性材料を留去し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、5,7−ジメチル−3−フェニル−[1,6]ナフチリジン−2−イルアミン4.3gを得た。
○ステップ20:5,7−ジメチル−3−フェニル−[1,6]ナフチリジン−2−オンの合成
亜硝酸ナトリウム(6.0g)の水溶液(20ml)を5,7−ジメチル−3−フェニル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−イルアミン(4.3g、0.02モル)、水30ml及び1N塩酸(10ml)溶液に45分をかけて摘下した。反応混合物を更に1時間撹拌した後、懸濁白色固体を濾過により回収し、真空乾燥して、5,7−ジメチル−3−フェニル−[1,6]ナフチリジン−2−オン4.35gを得た。
亜硝酸ナトリウム(6.0g)の水溶液(20ml)を5,7−ジメチル−3−フェニル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−イルアミン(4.3g、0.02モル)、水30ml及び1N塩酸(10ml)溶液に45分をかけて摘下した。反応混合物を更に1時間撹拌した後、懸濁白色固体を濾過により回収し、真空乾燥して、5,7−ジメチル−3−フェニル−[1,6]ナフチリジン−2−オン4.35gを得た。
分子式:C34H32N4O4S2
分子量:624
1HNMR(DMSOd6): 1.49 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.88-6.94 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.21 (2, 1H), 7.40-7.49 (m, 3H), 7.79-7.81 (m, 2H), 8,24 (2, 1H), 10.62 (br, 1H)
マススペクトル:(m+1)623.2
[実施例30]
分子量:624
1HNMR(DMSOd6): 1.49 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.88-6.94 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.21 (2, 1H), 7.40-7.49 (m, 3H), 7.79-7.81 (m, 2H), 8,24 (2, 1H), 10.62 (br, 1H)
マススペクトル:(m+1)623.2
[実施例30]
3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)アミド。
○ステップ01:5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成は実施例15のステップ11のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成は実施例15のステップ11のように実施した。
○ステップ02:5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)アミドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)アミドの合成は実施例26のステップ02のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)アミドの合成は実施例26のステップ02のように実施した。
○ステップ03:5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)アミドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)アミドの合成は実施例26のステップ03のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)アミドの合成は実施例26のステップ03のように実施した。
○ステップ04:3−ボロノ−N−(3.4−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−トリメチルシラニルエトキシメチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
3−ボロノ−N−(3,4−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−トリメチルシラニルエトキシメチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は実施例26のステップ04のように実施した。
3−ボロノ−N−(3,4−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−トリメチルシラニルエトキシメチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は実施例26のステップ04のように実施した。
○ステップ05:メチル3−アミノペンテノアートの合成
メチル3−アミノペンテノアートの合成は実施例28のステップ11のように実施した。
メチル3−アミノペンテノアートの合成は実施例28のステップ11のように実施した。
○ステップ06:2,6−ジエチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチルエステルの合成
2,6−ジエチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチルエステルの合成は実施例28のステップ12のように実施した。
2,6−ジエチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチルエステルの合成は実施例28のステップ12のように実施した。
○ステップ07:2,6−ジエチル−4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)ニコチン酸メチルエステルの合成
2,6−ジエチル−4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)ニコチン酸メチルエステルの合成は実施例28のステップ13のように実施した。
2,6−ジエチル−4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)ニコチン酸メチルエステルの合成は実施例28のステップ13のように実施した。
○ステップ08:4−アミノ−2,6−ジエチルニコチン酸メチルエステルの合成
4−アミノ−2,6−ジエチルニコチン酸メチルエステルの合成は実施例28のステップ14のように実施した。
4−アミノ−2,6−ジエチルニコチン酸メチルエステルの合成は実施例28のステップ14のように実施した。
○ステップ09:(4−アミノ−2,6−ジエチルピリジン−3−イル)メタノールの合成
(4−アミノ−2,6−ジエチルピリジン−3−イル)メタノールの合成は実施例28のステップ15のように実施した。
(4−アミノ−2,6−ジエチルピリジン−3−イル)メタノールの合成は実施例28のステップ15のように実施した。
○ステップ10:4−アミノ−2、6−ジエチルピリジン−3−カルボアルデヒドの合成
4−アミノ−2、6−ジエチルピリジン−3−カルボアルデヒドの合成は実施例28のステップ16のように実施した。
4−アミノ−2、6−ジエチルピリジン−3−カルボアルデヒドの合成は実施例28のステップ16のように実施した。
○ステップ11:5,7−ジエチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オンの合成
5,7−ジエチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オンの合成は実施例28のステップ17のように実施した。
5,7−ジエチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オンの合成は実施例28のステップ17のように実施した。
○ステップ12:1−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−5,7−ジエチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オンの合成
5,7−ジメチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン(3.0g、0.01485モル)を窒素下に0℃で加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め、30分間維持した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホン酸4−ブロモ−3−メチルベンジルエステル(5.39g、0.01931モル)のジメチルフォルムアミド10mlの溶液を反応混合物に摘下し、室温で8時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)、次いで、冷水10mlで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色固体の1−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−5,7−ジエチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン4.0gを得た。
5,7−ジメチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン(3.0g、0.01485モル)を窒素下に0℃で加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め、30分間維持した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホン酸4−ブロモ−3−メチルベンジルエステル(5.39g、0.01931モル)のジメチルフォルムアミド10mlの溶液を反応混合物に摘下し、室温で8時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)、次いで、冷水10mlで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色固体の1−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−5,7−ジエチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン4.0gを得た。
○ステップ13:3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)アミドの合成
1−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−5,7−ジエチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン(1.0g、0.0026モル)のジメトキシエタン(20ml)の攪拌溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(0.183g、0.00026モル)を窒素下に加えた後、2M炭酸ナトリウム水溶液(水3.9mlに0.827g)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、60℃に加熱した。この溶液に3−ボロノ−N−(3,4−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキシエタン10ml中に0.58g、0.0013モル)の溶液を45以内に摘下し、反応物を60分間還流した。一時間後、同じことを更に繰り返して、3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキシエタン10ml中に0.58g、0.0013モル)を45分以内に加え、反応混合物を4時間還流し、室温で12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(50ml)と水で希釈し、層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して、淡黄色油状の塊の3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)アミド1.9gを得た。
1−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−5,7−ジエチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン(1.0g、0.0026モル)のジメトキシエタン(20ml)の攪拌溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(0.183g、0.00026モル)を窒素下に加えた後、2M炭酸ナトリウム水溶液(水3.9mlに0.827g)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、60℃に加熱した。この溶液に3−ボロノ−N−(3,4−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキシエタン10ml中に0.58g、0.0013モル)の溶液を45以内に摘下し、反応物を60分間還流した。一時間後、同じことを更に繰り返して、3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキシエタン10ml中に0.58g、0.0013モル)を45分以内に加え、反応混合物を4時間還流し、室温で12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(50ml)と水で希釈し、層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して、淡黄色油状の塊の3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)アミド1.9gを得た。
○ステップ14:3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)アミドの合成
3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)アミド(1.9g、0.00269モル)をテトラヒドロフラン10mlに溶解後、フッ化テトラブチルアンモニウム(8.1ml、1モルテトラヒドロフラン溶液)をそれに加えた。反応混合物を55℃で3時間加熱した。その後反応混合物を室温に冷却し、それに希塩酸を加え、酢酸エチル(50mlx2回)で抽出し、酢酸エチル層を、水、塩水で洗浄した、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して褐色油状の塊1gを得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)アミド122mgを得た。
3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)アミド(1.9g、0.00269モル)をテトラヒドロフラン10mlに溶解後、フッ化テトラブチルアンモニウム(8.1ml、1モルテトラヒドロフラン溶液)をそれに加えた。反応混合物を55℃で3時間加熱した。その後反応混合物を室温に冷却し、それに希塩酸を加え、酢酸エチル(50mlx2回)で抽出し、酢酸エチル層を、水、塩水で洗浄した、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して褐色油状の塊1gを得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)アミド122mgを得た。
分子式:C30H32N4O4S2
分子量:576
1HNMR(DMSOd6):1.20 (t. J=7.2Hz, 3H), 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.70-2.74 (q, J=7.6Hz, 2H), 3.04-3.10 (d, J=7.6Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.70-7.35 (m, 6H), 8.22-8.25 (d, J=8.8, 1H), 11.07 (br, 1H)
マススペクトル:(m−1)575.2
[実施例31]
分子量:576
1HNMR(DMSOd6):1.20 (t. J=7.2Hz, 3H), 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.70-2.74 (q, J=7.6Hz, 2H), 3.04-3.10 (d, J=7.6Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.70-7.35 (m, 6H), 8.22-8.25 (d, J=8.8, 1H), 11.07 (br, 1H)
マススペクトル:(m−1)575.2
[実施例31]
5−メチル−3−[2−メチル−4−(3−メチル−5−オキソ−1−フェニル−1,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド。
○ステップ01:3―ヒドロキシ−2−メチル−2−ブテンニトリルのナトリウム塩(3−シアノ−2−ブタノンのナトリウム塩)の合成
3―ヒドロキシ−2−メチル−2−ブテンニトリルのナトリウム塩(3−シアノ−2−ブタノンのナトリウム塩)の合成は実施例28のステップ01のように実施した。
○2、2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオニトリルの合成
2、2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオニトリルの合成は実施例28のステップ02のように実施した。
3―ヒドロキシ−2−メチル−2−ブテンニトリルのナトリウム塩(3−シアノ−2−ブタノンのナトリウム塩)の合成は実施例28のステップ01のように実施した。
○2、2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオニトリルの合成
2、2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオニトリルの合成は実施例28のステップ02のように実施した。
○ステップ03:N−ヒドロキシ−2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオンアミジン又は2−(β−エチレンジオキシアセト)プロピオンアミドオキシムの合成
N−ヒドロキシ−2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオンアミジン又は2−(β−エチレンジオキシアセト)プロピオンアミドオキシムの合成は実施例28のステップ03のように実施した。
N−ヒドロキシ−2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオンアミジン又は2−(β−エチレンジオキシアセト)プロピオンアミドオキシムの合成は実施例28のステップ03のように実施した。
○ステップ04:3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾールの合成
3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾールの合成は実施例28のステップ04のように実施した。
3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾールの合成は実施例28のステップ04のように実施した。
○ステップ05:5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成は実施例15のステップ11のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成は実施例15のステップ11のように実施した。
○ステップ06:5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾりる)アミドの合成は実施例1のステップ07のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾりる)アミドの合成は実施例1のステップ07のように実施した。
○ステップ07:5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は実施例1のステップ08のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は実施例1のステップ08のように実施した。
○ステップ08:3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は実施例1のステップ09のように実施した。
3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は実施例1のステップ09のように実施した。
○ステップ09:5−メチル−3−[2−メチル−4−(3−メチル−5−オキソ−1−フェニル−1,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
4−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−5−メチル−2−フェニル−2,4−ジヒドロ[1,2、4]トリアゾール−3−オン(2g、0.00558モル)のジメトキエタン(10ml)の攪拌溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(0.39g、000558モル)を窒素下に加えた後、2M炭酸ナトリウム水溶液(水8.3mlに1.77g)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌後、60℃に加熱した。この溶液に3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキシエタン5ml中に1.125g、0.00558モル)の溶液を45分以内に摘下し、反応物を60分間還流した。一時間後、同じことを更に繰り返して、3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキシエタン5ml中に1.125g、0.00558モル)を45分以内に加え、反応物を4時間還流し、室温で12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(50ml)と水で希釈し、層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物をシリカゲルのクロマトグラフィで精製して、5−メチル−3−[2−メチル−4−(3−メチル−5−オキソ−1−フェニル−1,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド3.5gを得た。
4−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−5−メチル−2−フェニル−2,4−ジヒドロ[1,2、4]トリアゾール−3−オン(2g、0.00558モル)のジメトキエタン(10ml)の攪拌溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(0.39g、000558モル)を窒素下に加えた後、2M炭酸ナトリウム水溶液(水8.3mlに1.77g)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌後、60℃に加熱した。この溶液に3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキシエタン5ml中に1.125g、0.00558モル)の溶液を45分以内に摘下し、反応物を60分間還流した。一時間後、同じことを更に繰り返して、3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキシエタン5ml中に1.125g、0.00558モル)を45分以内に加え、反応物を4時間還流し、室温で12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(50ml)と水で希釈し、層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物をシリカゲルのクロマトグラフィで精製して、5−メチル−3−[2−メチル−4−(3−メチル−5−オキソ−1−フェニル−1,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド3.5gを得た。
○ステップ10:5−メチル−3−[2−メチル−4−(3−メチル−5−オキソ−1−フェニル−1,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液(8ml)を、、5−メチル−3−[2−メチル−4−(3−メチル−5−オキソ−1−フェニル−1,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(2g)に室温で加えた。反応混合物を3時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節し、この混合物を酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、白色固体の5−メチル−3−[2−メチル−4−(3−メチル−5−オキソ−1−フェニル−1,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド400mgを得た。
エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液(8ml)を、、5−メチル−3−[2−メチル−4−(3−メチル−5−オキソ−1−フェニル−1,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(2g)に室温で加えた。反応混合物を3時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節し、この混合物を酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、白色固体の5−メチル−3−[2−メチル−4−(3−メチル−5−オキソ−1−フェニル−1,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド400mgを得た。
○ステップ11:アセトイミド酸エチルエステル塩酸塩の合成
アセトニトリル(50g、1.21モル)とエタノール(55.66g、1.21モル)の0℃に冷却した溶液に、乾燥塩化水素ガス(44.5g)を2時間通した。完了後反応混合物を0℃で6時間撹拌後、室温で6時間維持した。反応混合物を真空下に蒸発し、アセトイミド酸エチルエステル塩酸塩の白色結晶固体30gを得た。これをそのまま以下に使用した。
アセトニトリル(50g、1.21モル)とエタノール(55.66g、1.21モル)の0℃に冷却した溶液に、乾燥塩化水素ガス(44.5g)を2時間通した。完了後反応混合物を0℃で6時間撹拌後、室温で6時間維持した。反応混合物を真空下に蒸発し、アセトイミド酸エチルエステル塩酸塩の白色結晶固体30gを得た。これをそのまま以下に使用した。
○ステップ12:(1−エトキシエチリデン)カルバミン酸エチルエステルの合成
アセトイミド酸エチルエステル塩酸塩(30g、0.248モル)の0℃に冷却した塩化メチレン溶液に、窒素気流下にジイソプロピルエチルアミン(80g、0.642モル)を加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌後、エチルクロロホルメート(26.3g、0.2492モル)を、反応混合物に45分以内に摘下した。次いで反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濾過し、濾液を真空下に濃縮し、油状物の(1−エトキシエチリデン)カルバミン酸エチルエステル50gを得た。
アセトイミド酸エチルエステル塩酸塩(30g、0.248モル)の0℃に冷却した塩化メチレン溶液に、窒素気流下にジイソプロピルエチルアミン(80g、0.642モル)を加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌後、エチルクロロホルメート(26.3g、0.2492モル)を、反応混合物に45分以内に摘下した。次いで反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濾過し、濾液を真空下に濃縮し、油状物の(1−エトキシエチリデン)カルバミン酸エチルエステル50gを得た。
○ステップ13:5−メチル−2−フェニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オンの合成
フェニルヒドラジン(12.4g、0.114モル)を、1−エトキシエチリデン)カルバミン酸エチルエステル(20g、0.125モル)のトルエン(100ml)溶液にを加え、反応混合物を45℃で2時間還流後、反応混合物を室温に冷却後、トリエチルアミン(12.7g、0.125モル)を加えた後、反応混合物を6時間還流した。反応混合物を真空下に蒸発し、粗生成物をジエチルエーテルで再結晶して結晶固体を得、減圧下に濾過し真空乾燥して、5−メチル−2−フェニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン9.5gを得た。
フェニルヒドラジン(12.4g、0.114モル)を、1−エトキシエチリデン)カルバミン酸エチルエステル(20g、0.125モル)のトルエン(100ml)溶液にを加え、反応混合物を45℃で2時間還流後、反応混合物を室温に冷却後、トリエチルアミン(12.7g、0.125モル)を加えた後、反応混合物を6時間還流した。反応混合物を真空下に蒸発し、粗生成物をジエチルエーテルで再結晶して結晶固体を得、減圧下に濾過し真空乾燥して、5−メチル−2−フェニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン9.5gを得た。
○ステップ14:4−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−5−メチル−2−フェニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オンの合成
水素化ナトリウム(60%鉱油)(617mg、0.0017モル)を、5−メチル−2−フェニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(1.85g、0.01モル)のジメチルフォルムアミド(10ml)の攪拌溶液に窒素下に0℃で分割して加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め、30分間維持した。次いで反応混合物を0℃に冷却後、メタンスルホン酸4−ブロモ−3−メチルベンジルエステル(2.86g、0.010モル)のジメチルフォルムアミド(10ml)溶液をこの反応混合物に摘下し、室温で24時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)、次いで冷水10mlで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色固体の4−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−5−メチル−2−フェニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン3.4gを得た。
水素化ナトリウム(60%鉱油)(617mg、0.0017モル)を、5−メチル−2−フェニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(1.85g、0.01モル)のジメチルフォルムアミド(10ml)の攪拌溶液に窒素下に0℃で分割して加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め、30分間維持した。次いで反応混合物を0℃に冷却後、メタンスルホン酸4−ブロモ−3−メチルベンジルエステル(2.86g、0.010モル)のジメチルフォルムアミド(10ml)溶液をこの反応混合物に摘下し、室温で24時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)、次いで冷水10mlで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色固体の4−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−5−メチル−2−フェニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン3.4gを得た。
分子式:C27H27N5O4S2
分子量:549
1HNMR(DMSOd6):1.55 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.27 (s. 3H), 4.90 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.95-6.97 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.04-7.06 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.23 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.92-7.94 (d, J=7.6Hz, 2H), 10.58 (br, 1H)
マススペクトル:(m−1)548.1
[実施例32]
分子量:549
1HNMR(DMSOd6):1.55 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.27 (s. 3H), 4.90 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.95-6.97 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.04-7.06 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.23 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.92-7.94 (d, J=7.6Hz, 2H), 10.58 (br, 1H)
マススペクトル:(m−1)548.1
[実施例32]
5−メチル−3−[2−メチル−4−(5−オキソ−3−プロピル−1−ピリジン−2−イル−1,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド。
○ステップ01:3―ヒドロキシ−2−メチル−2−ブテンニトリルのナトリウム塩(3−シアノ−2−ブタノンのナトリウム塩)の合成
3―ヒドロキシ−2−メチル−2−ブテンニトリルのナトリウム塩(3−シアノ−2−ブタノンのナトリウム塩)の合成は実施例28のステップ01のように実施した。
3―ヒドロキシ−2−メチル−2−ブテンニトリルのナトリウム塩(3−シアノ−2−ブタノンのナトリウム塩)の合成は実施例28のステップ01のように実施した。
○ステップ02:2、2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオニトリルの合成
2、2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオニトリルの合成は実施例28のステップ02のように実施した。
2、2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオニトリルの合成は実施例28のステップ02のように実施した。
○ステップ03:N−ヒドロキシ−2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオンアミジン又は2−(β−エチレンジオキシアセト)プロピオンアミドオキシムの合成
N−ヒドロキシ−2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオンアミジン又は2−(β−エチレンジオキシアセト)プロピオンアミドオキシムの合成は実施例28のステップ03のように実施した。
N−ヒドロキシ−2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオンアミジン又は2−(β−エチレンジオキシアセト)プロピオンアミドオキシムの合成は実施例28のステップ03のように実施した。
○ステップ04:3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾールの合成
3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾールの合成実施例28のステップ04のように実施した。
3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾールの合成実施例28のステップ04のように実施した。
○ステップ05:5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成は実施例15のステップ11のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成は実施例15のステップ11のように実施した。
○ステップ06:5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成は実施例1のステップ07のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成は実施例1のステップ07のように実施した。
○ステップ07:5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は実施例1のステップ08のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は実施例1のステップ08のように実施した。
○ステップ08:3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は実施例1のステップ09のように実施した。
3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は実施例1のステップ09のように実施した。
○ステップ09:5−メチル−3−[2−メチル−4−(3−メチル−5−オキソ−1−フェニル−1,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
4−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−5−プロピル−2−ピリジン−2−イル−2,4−ジヒドロ[1,2、4]トリアゾール−3−オン(0.5g、0.0001モル)のジメトキエタン(5ml)の攪拌溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(0.09g、0.00012モル)を窒素下に加えた後、2M炭酸ナトリウム水溶液(水2.16mlに0.4g)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌後、60℃に加熱した。この溶液に3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキシエタンml中に0.26g、0.0001モル)の溶液を45分以内に摘下し、反応物を60分間還流した。一時間後、同じことを更に繰り返して、3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキシエタンml中に0.26g、0.0001モル)を45分以内に加え、反応物を4時間還流し、室温で12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(20ml)と水で希釈し、層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィで精製して、褐色油状物の5−メチル−3−[2−メチル−4−(3−メチル−5−オキソ−1−フェニル−1,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド0.78gを得た。
4−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−5−プロピル−2−ピリジン−2−イル−2,4−ジヒドロ[1,2、4]トリアゾール−3−オン(0.5g、0.0001モル)のジメトキエタン(5ml)の攪拌溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(0.09g、0.00012モル)を窒素下に加えた後、2M炭酸ナトリウム水溶液(水2.16mlに0.4g)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌後、60℃に加熱した。この溶液に3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキシエタンml中に0.26g、0.0001モル)の溶液を45分以内に摘下し、反応物を60分間還流した。一時間後、同じことを更に繰り返して、3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキシエタンml中に0.26g、0.0001モル)を45分以内に加え、反応物を4時間還流し、室温で12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(20ml)と水で希釈し、層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィで精製して、褐色油状物の5−メチル−3−[2−メチル−4−(3−メチル−5−オキソ−1−フェニル−1,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド0.78gを得た。
○ステップ10:5−メチル−3−[2−メチル−4−(5−オキソ−3−プロピル−1−ピリジン−2−イル−1,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液(8ml)を、、5−メチル−3−[2−メチル−4−(3−メチル−5−オキソ−1−フェニル−1,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(0.78g)に室温で加えた。反応混合物を3時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節し、この混合物を酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、白色固体の5−メチル−3−[2−メチル−4−(5−オキソ−3−プロピル−1−ピリジン−2−イル−1,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド40mgを得た。
エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液(8ml)を、、5−メチル−3−[2−メチル−4−(3−メチル−5−オキソ−1−フェニル−1,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(0.78g)に室温で加えた。反応混合物を3時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節し、この混合物を酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、白色固体の5−メチル−3−[2−メチル−4−(5−オキソ−3−プロピル−1−ピリジン−2−イル−1,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド40mgを得た。
○ステップ11:ブチロイミド酸エチルエステル塩酸塩の合成
ブチロニトリル(50g、0.726モル)とエタノール(33.33g、0.724モル)の0℃に冷却した溶液に、乾燥塩化水素ガス(26.44g、0.724モル)を通した(反応混合物重量が26g増加するまで)。完了後反応混合物を0℃で6時間撹拌後、室温で6時間維持した。反応混合物を真空下に蒸発し、ブチロイミド酸エチルエステル塩酸塩の白色結晶固体35gを得た。
これをそのまま以下に使用した。
ブチロニトリル(50g、0.726モル)とエタノール(33.33g、0.724モル)の0℃に冷却した溶液に、乾燥塩化水素ガス(26.44g、0.724モル)を通した(反応混合物重量が26g増加するまで)。完了後反応混合物を0℃で6時間撹拌後、室温で6時間維持した。反応混合物を真空下に蒸発し、ブチロイミド酸エチルエステル塩酸塩の白色結晶固体35gを得た。
これをそのまま以下に使用した。
○ステップ12:(1−エトキシブチリデン)カルバミン酸エチルエステルの合成
ブチロイミド酸エチルエステル塩酸塩(25g、0.18モル)の塩化メチレン(125ml)の0℃に冷却した溶液に、窒素気流下にジイソプロピルエチルアミン(55g、0.58モル)を加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌後、エチルクロロホルメート(173g、0.156モル)を、反応混合物に45分以内に摘下した。次いで反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濾過し、濾液を真空下に濃縮し、油状物の(1−エトキシブチリデン)カルバミン酸エチルエステル24gを得た。
ブチロイミド酸エチルエステル塩酸塩(25g、0.18モル)の塩化メチレン(125ml)の0℃に冷却した溶液に、窒素気流下にジイソプロピルエチルアミン(55g、0.58モル)を加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌後、エチルクロロホルメート(173g、0.156モル)を、反応混合物に45分以内に摘下した。次いで反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濾過し、濾液を真空下に濃縮し、油状物の(1−エトキシブチリデン)カルバミン酸エチルエステル24gを得た。
○ステップ13:5−プロピル−−ピリジン−2−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オンの合成
ピリジン−2−イルヒドラジン(5.3g、0.048モル)を、1−エトキシブチリデン)カルバミン酸エチルエステル(10g、0.5モル)のトルエン(20ml)溶液にを加え、反応混合物を45℃で30分間加熱した後、反応混合物を室温に冷却後、トリエチルアミン(5.4g、0.053モル)を加えた後、反応混合物を6時間還流した。反応混合物を真空下に蒸発し、粗生成物をジエチルエーテルで再結晶して結晶固体を得、減圧下に濾過し真空乾燥して、5−プロピル−2−ピリジン−2−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン2.2gを得た。
ピリジン−2−イルヒドラジン(5.3g、0.048モル)を、1−エトキシブチリデン)カルバミン酸エチルエステル(10g、0.5モル)のトルエン(20ml)溶液にを加え、反応混合物を45℃で30分間加熱した後、反応混合物を室温に冷却後、トリエチルアミン(5.4g、0.053モル)を加えた後、反応混合物を6時間還流した。反応混合物を真空下に蒸発し、粗生成物をジエチルエーテルで再結晶して結晶固体を得、減圧下に濾過し真空乾燥して、5−プロピル−2−ピリジン−2−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン2.2gを得た。
○ステップ14:4−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−5−メチル−2−フェニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オンの合成
水素化ナトリウム(60%鉱油)(294mg、0.0073モル)を、5−プロピル−2−ピリジン−2−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(1g、0.004モル)のジメチルフォルムアミド(10ml)の攪拌溶液に窒素下に0℃で分割して加えた。添加後反応混合物を室温に暖め、30分間維持した。次いで反応混合物を0℃に冷却後、メタンスルホン酸4−ブロモ−3−メチルベンジルエステル(1.64g、0.0058モル)のジメチルフォルムアミド(10ml)溶液をこの反応混合物に摘下し、室温で24時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(20ml)、次いで冷水10mlで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色固体の4−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−5−メチル−2−フェニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン2gを得た。
水素化ナトリウム(60%鉱油)(294mg、0.0073モル)を、5−プロピル−2−ピリジン−2−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(1g、0.004モル)のジメチルフォルムアミド(10ml)の攪拌溶液に窒素下に0℃で分割して加えた。添加後反応混合物を室温に暖め、30分間維持した。次いで反応混合物を0℃に冷却後、メタンスルホン酸4−ブロモ−3−メチルベンジルエステル(1.64g、0.0058モル)のジメチルフォルムアミド(10ml)溶液をこの反応混合物に摘下し、室温で24時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(20ml)、次いで冷水10mlで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色固体の4−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−5−メチル−2−フェニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン2gを得た。
分子式:C28H30N6O4S2
分子量:578
1HNMR(DMSOd6):0.94 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.64-1.69 (q, 2H), 1.96 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.55 (t, J=7.6Hz, 3H), 4.91 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.95-7.16 (m, 4H), 7.92-7.99 (m, 2H), 8.49-8.50 (d, 2H), 10.62 (s, 1H)
マススペクトル:(m−1)577.2
[実施例33]
分子量:578
1HNMR(DMSOd6):0.94 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.64-1.69 (q, 2H), 1.96 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.55 (t, J=7.6Hz, 3H), 4.91 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.95-7.16 (m, 4H), 7.92-7.99 (m, 2H), 8.49-8.50 (d, 2H), 10.62 (s, 1H)
マススペクトル:(m−1)577.2
[実施例33]
3−[4−(5−オキソ−3−プロピル−1−ピリジン−2−イル−1,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)アミド。
○ステップ01:3−ブロモチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成
3−ブロモチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成は実施例2のステップ10のように実施した。
3−ブロモチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成は実施例2のステップ10のように実施した。
○ステップ02:3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)アミドの合成
3−ブロモチオフェン−2−スルホニルクロライド(20g、0.076モル)を4,5−ジメチルチアゾール−2−イルアミン(15g、0.071モル)の苛性ソーダ溶液(6g、0.15モル)に室温で加え、6時間攪拌した。反応混合物を真空下に完全に濃縮し、反応混合物を1N塩酸を用いて酸性にした後、塩化メチレン(50mlx3回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して生成物の混合物mgを得、これをメタノール性苛性ソーダ溶液に溶解し、この反応混合物を50℃で6時間加熱攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下に蒸発した。このようにして得た残渣を希塩酸でpH2の酸性にした後、塩化メチレン(100mlx3回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、褐色固体の3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)アミド9gを得た。
3−ブロモチオフェン−2−スルホニルクロライド(20g、0.076モル)を4,5−ジメチルチアゾール−2−イルアミン(15g、0.071モル)の苛性ソーダ溶液(6g、0.15モル)に室温で加え、6時間攪拌した。反応混合物を真空下に完全に濃縮し、反応混合物を1N塩酸を用いて酸性にした後、塩化メチレン(50mlx3回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して生成物の混合物mgを得、これをメタノール性苛性ソーダ溶液に溶解し、この反応混合物を50℃で6時間加熱攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下に蒸発した。このようにして得た残渣を希塩酸でpH2の酸性にした後、塩化メチレン(100mlx3回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、褐色固体の3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)アミド9gを得た。
○ステップ03:3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
炭酸カリウム(5g、0.036モル)を、3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)アミド(8g、0.022モル)のアセトン40mlとジメチルフォルムアミド(10ml)の溶液に0℃で加えた。反応混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物を氷−食塩浴を用いて0℃に冷却した。塩化メトキシエトキシメチル(5g、0.040モル)を30分に0℃で滴下した。反応物を氷−食塩浴で30分間攪拌後、室温で4時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(100ml)、続いて氷冷水(30ml)で希釈し、有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、黄色油状物の3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド3gを得た。
炭酸カリウム(5g、0.036モル)を、3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)アミド(8g、0.022モル)のアセトン40mlとジメチルフォルムアミド(10ml)の溶液に0℃で加えた。反応混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物を氷−食塩浴を用いて0℃に冷却した。塩化メトキシエトキシメチル(5g、0.040モル)を30分に0℃で滴下した。反応物を氷−食塩浴で30分間攪拌後、室温で4時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(100ml)、続いて氷冷水(30ml)で希釈し、有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、黄色油状物の3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド3gを得た。
○ステップ04:3−(4−ホルミルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(3g、6.8ミリモル)と4−ホルミルボロン酸(1.2g、8ミリモル)のジメトキエタン(30ml)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で2M炭酸ナトリウム水溶液(水10mlに2.16g)を加えた。次いでこの反応混合物を15分間撹拌後、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(400mg、0.68ミリモル)を反応混合物に加えた。反応混合物を85℃で6時間加熱した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチル(50ml)加えた。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣に酢酸エチル(100ml)、続いて冷水を加え、更に酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に完全に濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、3−(4−ホルミルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド2.5gを油状の塊として得た。
3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(3g、6.8ミリモル)と4−ホルミルボロン酸(1.2g、8ミリモル)のジメトキエタン(30ml)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で2M炭酸ナトリウム水溶液(水10mlに2.16g)を加えた。次いでこの反応混合物を15分間撹拌後、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(400mg、0.68ミリモル)を反応混合物に加えた。反応混合物を85℃で6時間加熱した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチル(50ml)加えた。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣に酢酸エチル(100ml)、続いて冷水を加え、更に酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に完全に濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、3−(4−ホルミルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド2.5gを油状の塊として得た。
○ステップ05:3−(4−ヒドロキシメチルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
水素化ホウ素ナトリウム(400mg、10ミリモル)をテトラヒドロフラン攪拌溶液に0℃で加えた後、3−(4−ホルミルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(2.5g、5.3ミリモル)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液を加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、反応混合物の温度を室温に上げ、4時間攪拌した。0℃で苛性ソーダ水溶液(水100mlに1gを溶解)を加えた後、酢酸エチル(50mlx2回)で抽出処理した。有機層を一緒にし、水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に完全に濃縮して3−(4−ヒドロキシメチルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド2.3gを油状物として得た。
水素化ホウ素ナトリウム(400mg、10ミリモル)をテトラヒドロフラン攪拌溶液に0℃で加えた後、3−(4−ホルミルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(2.5g、5.3ミリモル)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液を加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、反応混合物の温度を室温に上げ、4時間攪拌した。0℃で苛性ソーダ水溶液(水100mlに1gを溶解)を加えた後、酢酸エチル(50mlx2回)で抽出処理した。有機層を一緒にし、水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に完全に濃縮して3−(4−ヒドロキシメチルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド2.3gを油状物として得た。
○ステップ06:メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]チオフェン−3−イル}ベンジルエステルの合成
N−エチルジイソプロピルアミン(2ml、10.8ミリモル)を、3−(4−ヒドロキシメチルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(2.3g、4.9ミリモル)の塩化メチレン(15ml)溶液に加えた。反応混合物を0℃に冷却後、塩化メタンスルホニル(0.5ml、6.1ミリモル)の塩化メチレン10mlの溶液を反応混合物に徐々に加えた。反応混合物を室温で3時間維持した。反応混合物に氷冷水を加えた後、塩化メチレン(25mlx2回)で抽出処理した。一緒にした抽出物を希塩酸、次いで水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]チオフェン−3−イル}ベンジルエステル1.8gを粘稠液体として得た。
N−エチルジイソプロピルアミン(2ml、10.8ミリモル)を、3−(4−ヒドロキシメチルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(2.3g、4.9ミリモル)の塩化メチレン(15ml)溶液に加えた。反応混合物を0℃に冷却後、塩化メタンスルホニル(0.5ml、6.1ミリモル)の塩化メチレン10mlの溶液を反応混合物に徐々に加えた。反応混合物を室温で3時間維持した。反応混合物に氷冷水を加えた後、塩化メチレン(25mlx2回)で抽出処理した。一緒にした抽出物を希塩酸、次いで水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]チオフェン−3−イル}ベンジルエステル1.8gを粘稠液体として得た。
○ステップ07:3−[4−(5−オキソ−3−プロピル−1−ピリジン−2−イル−1,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−2−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
5−プロピル−2−ピリジン−2−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン(700mg、3.4ミリモル)のジメチルフォルムアミド(5ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(252mg、5.2ミリモル)を乾燥窒素気流下に0℃で分割して加えた。添加後、温度を室温に上げ、30分間維持した。0℃に再冷却し、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]チオフェン−3−イル]ベンジルエステル(1.8g、3.5ミリモル)のジメチルフォルムアミド5mlの溶液を反応混合物に摘下し、室温で24時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)、次いで水10mlで0℃で希釈し、酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出層を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、3−[4−(5−オキソ−3−プロピル−1−ピリジン−2−イル−1,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−2−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド2gをガムとして得た。
5−プロピル−2−ピリジン−2−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン(700mg、3.4ミリモル)のジメチルフォルムアミド(5ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(252mg、5.2ミリモル)を乾燥窒素気流下に0℃で分割して加えた。添加後、温度を室温に上げ、30分間維持した。0℃に再冷却し、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]チオフェン−3−イル]ベンジルエステル(1.8g、3.5ミリモル)のジメチルフォルムアミド5mlの溶液を反応混合物に摘下し、室温で24時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)、次いで水10mlで0℃で希釈し、酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出層を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、3−[4−(5−オキソ−3−プロピル−1−ピリジン−2−イル−1,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−2−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド2gをガムとして得た。
○ステップ08:3−[4−(5−オキソ−3−プロピル−1−ピリジン−2−イル−1,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
95%エタノール(15ml)と6N塩酸水溶液10mlを、3−[4−(5−オキソ−3−プロピル−1−ピリジン−2−イル−1,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−2−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド2gに室温で加えた。反応混合物を6時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、この溶液のpHを重炭酸ナトリウム溶液を用いてpH5に調節し、この混合物を酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより精製し、黄色固体の3−[4−(5−オキソ−3−プロピル−1−ピリジン−2−イル−1,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)アミド180mgを得た。
95%エタノール(15ml)と6N塩酸水溶液10mlを、3−[4−(5−オキソ−3−プロピル−1−ピリジン−2−イル−1,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−2−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド2gに室温で加えた。反応混合物を6時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、この溶液のpHを重炭酸ナトリウム溶液を用いてpH5に調節し、この混合物を酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより精製し、黄色固体の3−[4−(5−オキソ−3−プロピル−1−ピリジン−2−イル−1,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)アミド180mgを得た。
分子式:C26H26N6O3S3
分子量:566
1HNMR(DMSOd6):0.93 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.55 (t, J=3.2Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 7,20-8.50 (m, 10H), 12.46 (br, 1H)
マススペクトル:(m−1)565.12
[実施例34]
分子量:566
1HNMR(DMSOd6):0.93 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.55 (t, J=3.2Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 7,20-8.50 (m, 10H), 12.46 (br, 1H)
マススペクトル:(m−1)565.12
[実施例34]
3−[4−(6−エチル−4−メチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸イソブトキシカルバモイル−(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)アミド。
○ステップ01:3−ブロモチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成
3−ブロモチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成は実施例2のステップ10のように実施した。
3−ブロモチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成は実施例2のステップ10のように実施した。
○ステップ02:3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)アミドの合成
ジメチルアミノピリジン(0.3g、0.002モル)を3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イルアミン(2.5g、0.018モル)のピリジン(30ml)の冷却攪拌溶液に加えた後、3−ブロモチオフェン−2−スルホニルクロライド(6.5g、0.025モル)を加えた。反応混合物を60℃で24時間加熱攪拌した。ピリジンを真空下に蒸発した。粗生成物を酢酸エチルにとり、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して、褐色固体の3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)アミド4.4gを得た。
ジメチルアミノピリジン(0.3g、0.002モル)を3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イルアミン(2.5g、0.018モル)のピリジン(30ml)の冷却攪拌溶液に加えた後、3−ブロモチオフェン−2−スルホニルクロライド(6.5g、0.025モル)を加えた。反応混合物を60℃で24時間加熱攪拌した。ピリジンを真空下に蒸発した。粗生成物を酢酸エチルにとり、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して、褐色固体の3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)アミド4.4gを得た。
○ステップ03:3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸イソブトキシカルバモイル(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)アミドの合成
水素化ナトリウム(60%鉱油)、(0.870g、0.018モル)を、3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)アミド(5.5g、0.015モル)のジメチルフォルムアミド(30ml)の冷却攪拌溶液に0℃で分割して加えた。反応混合物を室温で30分撹拌した。イソブチルクロロホルメート(2.4g、0.017モル)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。この溶液に酢酸エチル(150ml)と水(50ml)を加えた。有機層を水洗(50mlx3回)した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して褐色油状物の3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸イソブトキシカルバモイル(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)アミド5gを得た。
水素化ナトリウム(60%鉱油)、(0.870g、0.018モル)を、3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)アミド(5.5g、0.015モル)のジメチルフォルムアミド(30ml)の冷却攪拌溶液に0℃で分割して加えた。反応混合物を室温で30分撹拌した。イソブチルクロロホルメート(2.4g、0.017モル)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。この溶液に酢酸エチル(150ml)と水(50ml)を加えた。有機層を水洗(50mlx3回)した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して褐色油状物の3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸イソブトキシカルバモイル(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)アミド5gを得た。
○ステップ04:3−(4−ホルミルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸イソブトキシカルバモイル(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)アミドの合成
4−ホルミルボロン酸(1.61g、0.011モル)のエタノール20ml溶液を、3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸イソブトキシカルバモイル(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)アミド(5g、0.011モル)のトルエン(20ml)溶液に加えた後、2M炭酸ナトリウム水溶液(水16mlに3.4g、0.032モル)を加えた後、15分間撹拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.53g、0.000454モル)を加え、反応混合物を110℃―120℃で6時間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(50ml)加え、反応混合物を真空下に濃縮した。この溶液に水(100ml)を加え、酢酸エチル(100ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、3−(4−ホルミルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸イソブトキシカルバモイル(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)アミド6gを得た。
4−ホルミルボロン酸(1.61g、0.011モル)のエタノール20ml溶液を、3−ブロモチオフェン−2−スルホン酸イソブトキシカルバモイル(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)アミド(5g、0.011モル)のトルエン(20ml)溶液に加えた後、2M炭酸ナトリウム水溶液(水16mlに3.4g、0.032モル)を加えた後、15分間撹拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.53g、0.000454モル)を加え、反応混合物を110℃―120℃で6時間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(50ml)加え、反応混合物を真空下に濃縮した。この溶液に水(100ml)を加え、酢酸エチル(100ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、3−(4−ホルミルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸イソブトキシカルバモイル(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)アミド6gを得た。
○ステップ05:3−(4−ヒドロキシメチルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸イソブトキシカルバモイル(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)アミドの合成
水素化ホウ素ナトリウム(0.6g、0.017モル)を3−(4−ホルミルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸イソブチルカルバモイル(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)アミド(5g、0.011モル)のテトラヒドロフランの攪拌溶液に0℃で加えた後、放置して室温で60分間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、希苛性ソーダ水溶液(50mlに0.5g)を反応混合物に加えた。次いで反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、褐色油状物の3−(4−ヒドロキシメチルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸イソブトキシカルバモイル(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)アミド3.9gを得た。
水素化ホウ素ナトリウム(0.6g、0.017モル)を3−(4−ホルミルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸イソブチルカルバモイル(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)アミド(5g、0.011モル)のテトラヒドロフランの攪拌溶液に0℃で加えた後、放置して室温で60分間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、希苛性ソーダ水溶液(50mlに0.5g)を反応混合物に加えた。次いで反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、褐色油状物の3−(4−ヒドロキシメチルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸イソブトキシカルバモイル(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)アミド3.9gを得た。
○ステップ06:メタンスルホン酸4−{2−[(イソブトキシカルバモイル−3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)スルファモイル]チオフェン−3−イル}ベンジルエステルの合成
トリエチルアミン(1.0ml、6ミリモル)を、3−(4−ヒドロキシメチルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸イソブトキシカルバモイル−(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)アミド(1,5g、3ミリモル)の塩化メチレン(20ml)の攪拌溶液に0℃で加え、5分間撹拌後塩化メタンスルホニル(0.3ml、3.7ミリモル)を0℃で加えた。反応混合物を放置して室温で3時間攪拌した。反応混合物に水(15ml)で反応停止した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮し真空下に濃縮して、メタンスルホン酸4−{2−[イソブトキシカルバモイル−(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)スルファモイル]チオフェン−3−イル}ベンジルエステル1.5gを得た。
トリエチルアミン(1.0ml、6ミリモル)を、3−(4−ヒドロキシメチルフェニル)チオフェン−2−スルホン酸イソブトキシカルバモイル−(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)アミド(1,5g、3ミリモル)の塩化メチレン(20ml)の攪拌溶液に0℃で加え、5分間撹拌後塩化メタンスルホニル(0.3ml、3.7ミリモル)を0℃で加えた。反応混合物を放置して室温で3時間攪拌した。反応混合物に水(15ml)で反応停止した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮し真空下に濃縮して、メタンスルホン酸4−{2−[イソブトキシカルバモイル−(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)スルファモイル]チオフェン−3−イル}ベンジルエステル1.5gを得た。
○ステップ07:3−[4−(6−エチル−4−メチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸イソブトキシカルバモイル−(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)アミドの合成
6−エチル−4−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(0.640g、2.7ミリモル)のジメチルフォルムアミド(5ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(50%、0,2g、4ミリモル)を窒素下に0℃で加えた後、放置して室温で30分間攪拌した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホン酸4−{2−[イソブトキシカルバモイル−(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)スルファモイル]チオフェン−3−イル]ベンジルエステル(1.5g、2.7ミリモル)のジメチルフォルムアミド(5ml)溶液を加えた。反応混合物を室温で6時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(20ml)と水(10ml)で希釈した。有機層を分離し、水(10mlx3回)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、粗3−[4−(6−エチル−4−メチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸イソブトキシカルバモイル−(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)アミド1gを粘稠な液体として得た。
6−エチル−4−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(0.640g、2.7ミリモル)のジメチルフォルムアミド(5ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(50%、0,2g、4ミリモル)を窒素下に0℃で加えた後、放置して室温で30分間攪拌した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホン酸4−{2−[イソブトキシカルバモイル−(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)スルファモイル]チオフェン−3−イル]ベンジルエステル(1.5g、2.7ミリモル)のジメチルフォルムアミド(5ml)溶液を加えた。反応混合物を室温で6時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(20ml)と水(10ml)で希釈した。有機層を分離し、水(10mlx3回)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、粗3−[4−(6−エチル−4−メチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸イソブトキシカルバモイル−(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)アミド1gを粘稠な液体として得た。
○ステップ08:3−[4−(6−エチル−4−メチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸−(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)アミドの合成
メタノール(10ml)と苛性ソーダ(水5mlに500mg)を、3−[4−(6−エチル−4−メチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸イソブトキシカルバモイル−(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)アミド(1g)に加えた。反応混合物を50℃で1時間加熱攪拌した。メタノールを蒸発し、希塩酸で中和した(pH約6.5)。塩化メチレン(50ml)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物を酢酸エチル/へキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、3−[4−(6−エチル−4−メチル−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸イソブトキシカルバモイル−(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)アミド50mgを得た。
メタノール(10ml)と苛性ソーダ(水5mlに500mg)を、3−[4−(6−エチル−4−メチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸イソブトキシカルバモイル−(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)アミド(1g)に加えた。反応混合物を50℃で1時間加熱攪拌した。メタノールを蒸発し、希塩酸で中和した(pH約6.5)。塩化メチレン(50ml)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物を酢酸エチル/へキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、3−[4−(6−エチル−4−メチル−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸イソブトキシカルバモイル−(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)アミド50mgを得た。
分子式:C32H30N6O3S2
分子量:610
1HNMR(DMSOd6):1.24-1.31 (t, J=7.6Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.80-2.85 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 5.71 (s, 2H), 7.08-7.09 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.26-7.28 (d, J=8Hz, 2H), 7.44-7.46 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.48-7.55 (m, 5H),
7.65-7.68 (dd, J=8Hz, 2H), 7.86-7.87 (d, J=5.2Hz, 1H)
マススペクトル:(m+1)611.27
[実施例35]
分子量:610
1HNMR(DMSOd6):1.24-1.31 (t, J=7.6Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.80-2.85 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 5.71 (s, 2H), 7.08-7.09 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.26-7.28 (d, J=8Hz, 2H), 7.44-7.46 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.48-7.55 (m, 5H),
7.65-7.68 (dd, J=8Hz, 2H), 7.86-7.87 (d, J=5.2Hz, 1H)
マススペクトル:(m+1)611.27
[実施例35]
3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−フルオロフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド。
○ステップ01:3―ヒドロキシ−2−メチル−2−ブテンニトリルのナトリウム塩(3−シアノ−2−ブタノンのナトリウム塩)の合成
3―ヒドロキシ−2−メチル−2−ブテンニトリルのナトリウム塩(3−シアノ−2−ブタノンのナトリウム塩)の合成は実施例28のステップ01のように実施した。
3―ヒドロキシ−2−メチル−2−ブテンニトリルのナトリウム塩(3−シアノ−2−ブタノンのナトリウム塩)の合成は実施例28のステップ01のように実施した。
○ステップ02:2、2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオニトリルの合成
2、2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオニトリルの合成は実施例28のステップ02のように実施した。
2、2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオニトリルの合成は実施例28のステップ02のように実施した。
○ステップ03:N−ヒドロキシ−2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオンアミジン又は2−(β−エチレンジオキシアセト)プロピオンアミドオキシムの合成
N−ヒドロキシ−2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオンアミジン又は2−(β−エチレンジオキシアセト)プロピオンアミドオキシムの合成は実施例28のステップ03のように実施した。
N−ヒドロキシ−2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオンアミジン又は2−(β−エチレンジオキシアセト)プロピオンアミドオキシムの合成は実施例28のステップ03のように実施した。
○ステップ04:3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾールの合成
3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾールの合成実施例28のステップ04のように実施した。
3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾールの合成実施例28のステップ04のように実施した。
○ステップ05:5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成は実施例15のステップ11のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成は実施例15のステップ11のように実施した。
○ステップ06:5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成は実施例1のステップ07のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成は実施例1のステップ07のように実施した。
○ステップ07:5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は実施例1のステップ08のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は実施例1のステップ08のように実施した。
○ステップ08:3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は実施例1のステップ09のように実施した。
3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は実施例1のステップ09のように実施した。
○ステップ09:3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−フルオロフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
1−(4−ブロモ−3−フルオロベンジル)−5,7−ジエチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン(2g、5.1ミリモル)のジメトキシエタン(20ml)の攪拌溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(370mg、0.51ミリモル)を窒素下に加えた後、2M炭酸ナトリウム水溶液(水8lに1.7g)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した後、60℃に加熱した。この溶液に3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキシエタン15ml中に1g、2.5ミリモル)の溶液を45以内に摘下し、反応物を60分間還流した。一時間後、同じことを更に繰り返して、3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキシエタン15mlに1g、2.5ミリモル)を45以内に加え、反応混合物を4時間還流し、室温で12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル100mlと水で希釈し、層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、淡黄色油状の塊の3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−フルオロフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド2gを得た。
1−(4−ブロモ−3−フルオロベンジル)−5,7−ジエチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン(2g、5.1ミリモル)のジメトキシエタン(20ml)の攪拌溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(370mg、0.51ミリモル)を窒素下に加えた後、2M炭酸ナトリウム水溶液(水8lに1.7g)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した後、60℃に加熱した。この溶液に3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキシエタン15ml中に1g、2.5ミリモル)の溶液を45以内に摘下し、反応物を60分間還流した。一時間後、同じことを更に繰り返して、3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキシエタン15mlに1g、2.5ミリモル)を45以内に加え、反応混合物を4時間還流し、室温で12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル100mlと水で希釈し、層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、淡黄色油状の塊の3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−フルオロフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド2gを得た。
○ステップ10:3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−フルオロフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
エタノール(15ml)と6N塩酸水溶液(10ml)を、3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−フルオロフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(2g)に室温で加えた。反応混合物を3時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてこの溶液をpH8に調節し、混合物を酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、黄色固体の3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−フルオロフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド200mgを得た。
エタノール(15ml)と6N塩酸水溶液(10ml)を、3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−フルオロフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(2g)に室温で加えた。反応混合物を3時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてこの溶液をpH8に調節し、混合物を酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、黄色固体の3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−フルオロフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド200mgを得た。
○ステップ11:メチル3−アミノペンテノアートの合成
メチル3−アミノペンテノアートの合成は実施例28のステップ11のように実施した。
○ステップ12:2,6−ジエチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチルエステルの合成
2,6−ジエチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチルエステルの合成は実施例28のステップ12のように実施した。
メチル3−アミノペンテノアートの合成は実施例28のステップ11のように実施した。
○ステップ12:2,6−ジエチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチルエステルの合成
2,6−ジエチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチルエステルの合成は実施例28のステップ12のように実施した。
○ステップ13:2,6−ジエチル−4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)ニコチン酸メチルエステルの合成
2,6−ジエチル−4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)ニコチン酸メチルエステルの合成は実施例28のステップ13のように実施した。
2,6−ジエチル−4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)ニコチン酸メチルエステルの合成は実施例28のステップ13のように実施した。
○ステップ14:4−アミノ−2,6−ジエチルニコチン酸メチルエステルの合成
4−アミノ−2,6−ジエチルニコチン酸メチルエステルの合成は実施例28のステップ14のように実施した。
4−アミノ−2,6−ジエチルニコチン酸メチルエステルの合成は実施例28のステップ14のように実施した。
○ステップ15:(4−アミノ−2,6−ジエチルピリジン−3−イル)メタノールの合成
(4−アミノ−2,6−ジエチルピリジン−3−イル)メタノールの合成は実施例28のステップ15のように実施した。
(4−アミノ−2,6−ジエチルピリジン−3−イル)メタノールの合成は実施例28のステップ15のように実施した。
○ステップ16:4−アミノ−2、6−ジエチルピリジン−3−カルボアルデヒドの合成
4−アミノ−2、6−ジエチルピリジン−3−カルボアルデヒドの合成は実施例28のステップ16のように実施した。
4−アミノ−2、6−ジエチルピリジン−3−カルボアルデヒドの合成は実施例28のステップ16のように実施した。
○ステップ17:5,7−ジエチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オンの合成
5,7−ジエチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オンの合成は実施例28のステップ17のように実施した。
5,7−ジエチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オンの合成は実施例28のステップ17のように実施した。
○ステップ18:1−ブロモ−4−ブロモメチル−2−フルオロベンゼンの合成
N−ブロモサクシイミド(5.6g、0.037モル)を1−ブロモ−2−フルオロ−4−メチルベンゼン(5.6g、0.026モル)の四塩化炭素(40ml)溶液に加えた後、アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)400mgを加えた後、反応混合物を6時間還流した。反応混合物を0℃に冷却し、減圧下に濾過し、濾液を真空下に蒸発して、黄色油状物の1−ブロモ−4−ブロモメチル−2−フルオロベンゼン6gを得た。このものをそのまま以下に用いた。
N−ブロモサクシイミド(5.6g、0.037モル)を1−ブロモ−2−フルオロ−4−メチルベンゼン(5.6g、0.026モル)の四塩化炭素(40ml)溶液に加えた後、アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)400mgを加えた後、反応混合物を6時間還流した。反応混合物を0℃に冷却し、減圧下に濾過し、濾液を真空下に蒸発して、黄色油状物の1−ブロモ−4−ブロモメチル−2−フルオロベンゼン6gを得た。このものをそのまま以下に用いた。
○ステップ19:1−(4−ブロモ−3−フルオロベンジル)−5,7−ジエチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オンの合成
炭酸カリウム(1mg、0.0072モル)を5,7−ジエチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン(1g、0.005モル)のジメチルフォルムアミド(10ml)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下に室温で加えた後、1−ブロモ−4−ブロモメチル−2−フルオロベンゼン(1.4g、0.0052モル)のジメチルフォルムアミド10mlの溶液を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。次いで混合物を濾別し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、一緒にした有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下に蒸発して、黄色油状物の1−(4−ブロモ−3−フルオロベンジル)−5,7−ジエチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン2gを得た。
炭酸カリウム(1mg、0.0072モル)を5,7−ジエチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン(1g、0.005モル)のジメチルフォルムアミド(10ml)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下に室温で加えた後、1−ブロモ−4−ブロモメチル−2−フルオロベンゼン(1.4g、0.0052モル)のジメチルフォルムアミド10mlの溶液を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。次いで混合物を濾別し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、一緒にした有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下に蒸発して、黄色油状物の1−(4−ブロモ−3−フルオロベンジル)−5,7−ジエチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン2gを得た。
分子式:C32H30N6O3S2
分子量:580
1HNMR(DMSOd6):1.20 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.25 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.67-2.75 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.05-3.10 (q, J=7.2Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.72-6.74 (d, J=10Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.95-6.97 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.13-7.16 (m, 3H), 8.24-8.26 (d, J=10Hz, 1H), 10.72 (br, 1H)
マススペクトル:(m−1)579.13
[実施例36]
分子量:580
1HNMR(DMSOd6):1.20 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.25 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.67-2.75 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.05-3.10 (q, J=7.2Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.72-6.74 (d, J=10Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.95-6.97 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.13-7.16 (m, 3H), 8.24-8.26 (d, J=10Hz, 1H), 10.72 (br, 1H)
マススペクトル:(m−1)579.13
[実施例36]
3−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−イソブトキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド。
○ステップ01:3―ヒドロキシ−2−メチル−2−ブテンニトリルのナトリウム塩(3−シアノ−2−ブタノンのナトリウム塩)の合成
3―ヒドロキシ−2−メチル−2−ブテンニトリルのナトリウム塩(3−シアノ−2−ブタノンのナトリウム塩)の合成は実施例28のステップ01のように実施した。
3―ヒドロキシ−2−メチル−2−ブテンニトリルのナトリウム塩(3−シアノ−2−ブタノンのナトリウム塩)の合成は実施例28のステップ01のように実施した。
○ステップ02:2、2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオニトリルの合成
2、2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオニトリルの合成は実施例28のステップ02のように実施した。
2、2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオニトリルの合成は実施例28のステップ02のように実施した。
○ステップ03:N−ヒドロキシ−2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオンアミジン又は2−(β−エチレンジオキシアセト)プロピオンアミドオキシムの合成
N−ヒドロキシ−2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオンアミジン又は2−(β−エチレンジオキシアセト)プロピオンアミドオキシムの合成は実施例28のステップ03のように実施した。
N−ヒドロキシ−2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオンアミジン又は2−(β−エチレンジオキシアセト)プロピオンアミドオキシムの合成は実施例28のステップ03のように実施した。
○ステップ04:3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾールの合成
3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾールの合成実施例28のステップ04のように実施した。
3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾールの合成実施例28のステップ04のように実施した。
○ステップ05:5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成は実施例15のステップ11のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成は実施例15のステップ11のように実施した。
○ステップ06:5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成は実施例1のステップ07のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成は実施例1のステップ07のように実施した。
○ステップ07:5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は実施例1のステップ08のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は実施例1のステップ08のように実施した。
○ステップ08:3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は実施例1のステップ09のように実施した。
3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は実施例1のステップ09のように実施した。
○ステップ09:4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−]2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−イソブトキシ安息香酸メチルエステルの合成
4−ブロモ−3−イソブトキシ安息香酸メチルエステル(1.0g、0.00348モル)のジメトキシエタン(15ml)の攪拌溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(0.243g、3.4ミリモル)を窒素下に加えた後、2M炭酸ナトリウム水溶液(水3.8mlに0.811g)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌後、60℃に加熱した。この溶液に3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキシエタン15ml中に700mg、0.003465モル)の溶液を45間以内に摘下し、反応物を60分間還流した。一時間後、同じことを更に繰り返して、3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキシエタン15mlに700mg、0.003465モル)を45間以内に加え、反応混合物を4時間還流し、室温で12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル100mlと水で希釈し、層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、淡黄色油状の塊の4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−イソブトキシ安息香酸メチルエステル1.8gを得た。
4−ブロモ−3−イソブトキシ安息香酸メチルエステル(1.0g、0.00348モル)のジメトキシエタン(15ml)の攪拌溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(0.243g、3.4ミリモル)を窒素下に加えた後、2M炭酸ナトリウム水溶液(水3.8mlに0.811g)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌後、60℃に加熱した。この溶液に3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキシエタン15ml中に700mg、0.003465モル)の溶液を45間以内に摘下し、反応物を60分間還流した。一時間後、同じことを更に繰り返して、3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル)]−5−メチルチオフェンスルホンアミド(ジメトキシエタン15mlに700mg、0.003465モル)を45間以内に加え、反応混合物を4時間還流し、室温で12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル100mlと水で希釈し、層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、淡黄色油状の塊の4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−イソブトキシ安息香酸メチルエステル1.8gを得た。
○ステップ10:3−[4−ヒドロキシメチル−2−イソブトキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−)2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
水素化リチウムアルミニウム(0.15g、0.0039モル)をテトラヒドロフラン(15ml)の攪拌溶液に窒素気流下に0℃で加えた後、4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)]−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−イソブトキシ安息香酸メチルエステル(1.5g、0.0026モル)のテトラヒドロフラン20mlの溶液を加えた。反応混合物を0℃で15分間の間攪拌した。反応混合物の温度を室温に上げを4時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、温度を0℃に維持しながらで苛性ソーダ水溶液50ml(水100mlに1gを溶解)を摘下後、酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に完全に濃縮して、3−[4−ヒドロキシメチル−2−イソブトキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド1.4gを得た。
水素化リチウムアルミニウム(0.15g、0.0039モル)をテトラヒドロフラン(15ml)の攪拌溶液に窒素気流下に0℃で加えた後、4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)]−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−イソブトキシ安息香酸メチルエステル(1.5g、0.0026モル)のテトラヒドロフラン20mlの溶液を加えた。反応混合物を0℃で15分間の間攪拌した。反応混合物の温度を室温に上げを4時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、温度を0℃に維持しながらで苛性ソーダ水溶液50ml(水100mlに1gを溶解)を摘下後、酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に完全に濃縮して、3−[4−ヒドロキシメチル−2−イソブトキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド1.4gを得た。
○ステップ11:メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェンイソブトキシベンジルエステルの合成
N−エチルジイソプロピルアミン(0.67g、0.005204モル)を、3−(4−ヒドロキシメチル−2−イソブトキシフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(1.4g、0.0026モル)の塩化メチレン10mlの溶液に加えた。反応混合物を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(0.351g、0.003122モル)を反応混合物に徐々に加えた。反応混合物を室温で3時間維持した。反応混合物を氷冷水に投入後、塩化メチレン(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を希塩酸、次いで水、塩水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−イソブトキシベンジルエステル1.5gを得た。
N−エチルジイソプロピルアミン(0.67g、0.005204モル)を、3−(4−ヒドロキシメチル−2−イソブトキシフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(1.4g、0.0026モル)の塩化メチレン10mlの溶液に加えた。反応混合物を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(0.351g、0.003122モル)を反応混合物に徐々に加えた。反応混合物を室温で3時間維持した。反応混合物を氷冷水に投入後、塩化メチレン(50mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を希塩酸、次いで水、塩水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−イソブトキシベンジルエステル1.5gを得た。
○ステップ12:3−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−イソブトキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
5,7−ジメチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン(0.0423g、0.002435モル)のジメチルフォルムアミド(10ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(146mg、0.00365モル)を窒素下に0℃で分割して加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め30分間維持した。反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル]−3−イソブトキシベンジルエステル(1.5g、0.002435モル)のジメチルフォルムアミド(10ml)溶液を反応混合物に摘下し、室温で24時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)、次いでと冷水10mlで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して粗材料gを得、ヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、3−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−イソブトキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド0.7gを粘稠な油状の塊として得た。
5,7−ジメチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン(0.0423g、0.002435モル)のジメチルフォルムアミド(10ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(146mg、0.00365モル)を窒素下に0℃で分割して加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め30分間維持した。反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル]−3−イソブトキシベンジルエステル(1.5g、0.002435モル)のジメチルフォルムアミド(10ml)溶液を反応混合物に摘下し、室温で24時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)、次いでと冷水10mlで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して粗材料gを得、ヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、3−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−イソブトキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド0.7gを粘稠な油状の塊として得た。
○ステップ13:3−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−イソブトキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液(8ml)を、3−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−イソブトキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(0.7g)に室温で加えた。反応混合物を3時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節し、混合物を酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのクロマトグラフィにより精製し、白色固体の3−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−イソブトキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド120mgを得た。
エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液(8ml)を、3−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−イソブトキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(0.7g)に室温で加えた。反応混合物を3時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節し、混合物を酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのクロマトグラフィにより精製し、白色固体の3−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−イソブトキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド120mgを得た。
○ステップ14:2,6−ジメチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチルエステルの合成
2,6−ジメチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチルエステルの合成は実施例29のステップ14のように実施した。
2,6−ジメチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチルエステルの合成は実施例29のステップ14のように実施した。
○ステップ15:2,6−ジメチル−4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)ニコチン酸エチルエステルの合成
2,6−ジメチル−4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)ニコチン酸エチルエステルの合成は実施例29のステップ15のように実施した。
2,6−ジメチル−4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)ニコチン酸エチルエステルの合成は実施例29のステップ15のように実施した。
○ステップ16:4−アミノ−2,6−ジメチルニコチン酸エチルエステルの合成
4−アミノ−2,6−ジメチルニコチン酸エチルエステルの合成は実施例29のステップ16のように実施した。
4−アミノ−2,6−ジメチルニコチン酸エチルエステルの合成は実施例29のステップ16のように実施した。
○ステップ17:(4−アミノ−2,6−ジメチルピリジン−3−イル)メタノールの合成
(4−アミノ−2,6−ジメチルピリジン−3−イル)メタノールの合成は実施例29のステップ17のように実施した。
(4−アミノ−2,6−ジメチルピリジン−3−イル)メタノールの合成は実施例29のステップ17のように実施した。
○ステップ18:4−アミノ−2、6−ジメチルピリジン−3−カルボアルデヒドの合成
4−アミノ−2、6−ジメチルピリジン−3−カルボアルデヒドの合成は実施例29のステップ18のように実施した。
4−アミノ−2、6−ジメチルピリジン−3−カルボアルデヒドの合成は実施例29のステップ18のように実施した。
○ステップ19:5,7−ジメチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オンの合成
4−アミノ−2,6−ジメチルピリジン−3−カルボアルデヒド(6.1g、0.041モル)とカルベトキシメチレントリフェニルホスホラン(35.38g、0.101モル)混合物をキシレン(150ml)中で6時間攪拌し加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を留去した。残渣にナトリウムメトキシド(7.75g、0.144モル)のメタノール(150ml)溶液を加え、生成溶液を4時間加熱還流した。メタノールを留去し、水(200ml)を加えた。混合物に濃塩酸を加えてpH1−2の酸性にした。次いでこの混合物を酢酸エチル(ml)で抽出し、抽出物を廃棄した。次いで水層を炭酸ナトリウムを加えて塩基性にした。次いでこの溶液を塩化メチレン(200mlx3回)で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、白色固体の5,7−ジメチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン1.6gを得た
4−アミノ−2,6−ジメチルピリジン−3−カルボアルデヒド(6.1g、0.041モル)とカルベトキシメチレントリフェニルホスホラン(35.38g、0.101モル)混合物をキシレン(150ml)中で6時間攪拌し加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を留去した。残渣にナトリウムメトキシド(7.75g、0.144モル)のメタノール(150ml)溶液を加え、生成溶液を4時間加熱還流した。メタノールを留去し、水(200ml)を加えた。混合物に濃塩酸を加えてpH1−2の酸性にした。次いでこの混合物を酢酸エチル(ml)で抽出し、抽出物を廃棄した。次いで水層を炭酸ナトリウムを加えて塩基性にした。次いでこの溶液を塩化メチレン(200mlx3回)で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、白色固体の5,7−ジメチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン1.6gを得た
○ステップ20:4−ブロモ−3−ヒドロキシ安息香酸の合成
臭化銅(4.7g)を48%臭化水素酸5mlに溶解し、30分間還流した。次いで別のフラスコで48%臭化水素酸6mlを0℃に冷却し、これに4−アミノ−3−ヒドロキシ安息香酸(5g、0.032679モル)を加え、攪拌下に亜硝酸ナトリウム(2.61g、0.03782モル)溶液(水20mlに溶解)を加えた。反応混合物を0℃で30分間攪拌した。次いでこの溶液を臭化銅の活性化溶液に30分以内に摘下した。添加完了後、混合物を1時間還流した。反応混合物を室温に冷却後、高流速ベッドで濾過し、濾液を酢酸エチル(50mlx3回)で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、4−ブロモ−3−ヒドロキシ安息香酸1gを得た。
臭化銅(4.7g)を48%臭化水素酸5mlに溶解し、30分間還流した。次いで別のフラスコで48%臭化水素酸6mlを0℃に冷却し、これに4−アミノ−3−ヒドロキシ安息香酸(5g、0.032679モル)を加え、攪拌下に亜硝酸ナトリウム(2.61g、0.03782モル)溶液(水20mlに溶解)を加えた。反応混合物を0℃で30分間攪拌した。次いでこの溶液を臭化銅の活性化溶液に30分以内に摘下した。添加完了後、混合物を1時間還流した。反応混合物を室温に冷却後、高流速ベッドで濾過し、濾液を酢酸エチル(50mlx3回)で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、4−ブロモ−3−ヒドロキシ安息香酸1gを得た。
○ステップ21:4−ブロモ−3−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルの合成
4−ブロモ−3−ヒドロキシ安息香酸(1g、0.004モル)をメタノール20mlに溶解後、この溶液を0℃に冷却後、これに濃硫酸0.2mlを加えた。添加完了後、反応混合物を6時間還流後、メタノールを真空下に蒸発した。この残渣に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム溶液、次いで水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、4−ブロモ−3−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル1.3gを得た。
4−ブロモ−3−ヒドロキシ安息香酸(1g、0.004モル)をメタノール20mlに溶解後、この溶液を0℃に冷却後、これに濃硫酸0.2mlを加えた。添加完了後、反応混合物を6時間還流後、メタノールを真空下に蒸発した。この残渣に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム溶液、次いで水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、4−ブロモ−3−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル1.3gを得た。
○ステップ22:4−ブロモ−3−イソブトキシ安息香酸メチルエステルの合成
4−ブロモ−3−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(1.3g、0.005モル)をジメチルフォルムアミド(10ml)に溶解後、炭酸カリウム(1.7g、0.01モル)を加えた。次いで反応混合物に臭化イソブチル(1g、0.007モル)を加え、反応混合物を90℃で10時間加熱攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物を減圧下に濾過し、濾液に水を加え、酢酸エチル(20mlx3回)で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸トリウムで乾燥し濃縮して、油状物の4−ブロモ−3−イソブトキシ安息香酸メチルエステル1gを得た。
4−ブロモ−3−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(1.3g、0.005モル)をジメチルフォルムアミド(10ml)に溶解後、炭酸カリウム(1.7g、0.01モル)を加えた。次いで反応混合物に臭化イソブチル(1g、0.007モル)を加え、反応混合物を90℃で10時間加熱攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物を減圧下に濾過し、濾液に水を加え、酢酸エチル(20mlx3回)で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸トリウムで乾燥し濃縮して、油状物の4−ブロモ−3−イソブトキシ安息香酸メチルエステル1gを得た。
分子式:C31H34N4O5S2
分子量:606
1HNMR(DMSOd6):0.812-0.82 (d, J=6.78Hz, 6H), 1.47 (s, 3H), 1.79-1.82 (m 1), 2.10 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.59-3.61 (d, J=6.4Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.53-6.55 (d, J=8Hz, 1H), 6.71-6.74 (m, 2H), 7.00-7.04 (m, 2H), 7.22 (s, 2H), 8.19-8.21 (d, 1H), 10.55 (br, 1H)
マススペクトル:(m−1)605.1
[実施例37]
分子量:606
1HNMR(DMSOd6):0.812-0.82 (d, J=6.78Hz, 6H), 1.47 (s, 3H), 1.79-1.82 (m 1), 2.10 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.59-3.61 (d, J=6.4Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.53-6.55 (d, J=8Hz, 1H), 6.71-6.74 (m, 2H), 7.00-7.04 (m, 2H), 7.22 (s, 2H), 8.19-8.21 (d, 1H), 10.55 (br, 1H)
マススペクトル:(m−1)605.1
[実施例37]
3−{4−[3−(4−クロロフェニル)−4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル]−2−メチルフェニル}−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド。
○ステップ01:3―ヒドロキシ−2−メチル−2−ブテンニトリルのナトリウム塩(3−シアノ−2−ブタノンのナトリウム塩)の合成
3―ヒドロキシ−2−メチル−2−ブテンニトリルのナトリウム塩(3−シアノ−2−ブタノンのナトリウム塩)の合成は実施例28のステップ01のように実施した。
3―ヒドロキシ−2−メチル−2−ブテンニトリルのナトリウム塩(3−シアノ−2−ブタノンのナトリウム塩)の合成は実施例28のステップ01のように実施した。
○ステップ02:2、2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオニトリルの合成
2、2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオニトリルの合成は実施例28のステップ02のように実施した。
2、2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオニトリルの合成は実施例28のステップ02のように実施した。
○ステップ03:N−ヒドロキシ−2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオンアミジン又は2−(β−エチレンジオキシアセト)プロピオンアミドオキシムの合成
N−ヒドロキシ−2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオンアミジン又は2−(β−エチレンジオキシアセト)プロピオンアミドオキシムの合成は実施例28のステップ03のように実施した。
N−ヒドロキシ−2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオンアミジン又は2−(β−エチレンジオキシアセト)プロピオンアミドオキシムの合成は実施例28のステップ03のように実施した。
○ステップ04:3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾールの合成
3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾールの合成実施例28のステップ04のように実施した。
3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾールの合成実施例28のステップ04のように実施した。
○ステップ05:5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成は実施例15のステップ11のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成は実施例15のステップ11のように実施した。
○ステップ06:5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成は実施例1のステップ07のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成は実施例1のステップ07のように実施した。
○ステップ07:5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は実施例1のステップ08のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は実施例1のステップ08のように実施した。
○ステップ08:3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は実施例1のステップ09のように実施した。
3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は実施例1のステップ09のように実施した。
○ステップ09:(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチル安息香酸メチルエステルの合成
(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチル安息香酸メチルエステルの合成は実施例19のステップ08のように実施した。
(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチル安息香酸メチルエステルの合成は実施例19のステップ08のように実施した。
○ステップ10:3−(4−ヒドロキメチル−2−メチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
3−(4−ヒドロキメチル−2−メチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は実施例19のステップ09のように実施した。
3−(4−ヒドロキメチル−2−メチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は実施例19のステップ09のように実施した。
○ステップ11:メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチルベンジルエステルの合成
メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチルベンジルエステルの合成は実施例19のステップ10のように実施した。
メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチルベンジルエステルの合成は実施例19のステップ10のように実施した。
○ステップ12:3−{4−[3−(4−クロロフェニル)−4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
3−(4−クロロフェニル)−4,6−ジメチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(516mg、0.002モル)のジメチルフォルムアミド(10ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(150mg、0031モル)を窒素下に0℃で加えた。、添加後、反応混合物を室温に暖め30分間維持した。反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(3−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチルベンジルエステル(1.0g、0.002モル)のジメチルフォルムアミド(10ml)溶液を反応混合物に摘下し、室温で24時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)、次いで冷水10mlで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、3−{4−[3−(4−クロロフェニル)−4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド1gを粘稠な油状の塊として得た。
3−(4−クロロフェニル)−4,6−ジメチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(516mg、0.002モル)のジメチルフォルムアミド(10ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(150mg、0031モル)を窒素下に0℃で加えた。、添加後、反応混合物を室温に暖め30分間維持した。反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(3−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチルベンジルエステル(1.0g、0.002モル)のジメチルフォルムアミド(10ml)溶液を反応混合物に摘下し、室温で24時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)、次いで冷水10mlで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、3−{4−[3−(4−クロロフェニル)−4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド1gを粘稠な油状の塊として得た。
○ステップ13:3−{4−[3−(4−クロロフェニル)−4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液(8ml)を、3−{4−[3−(4−クロロフェニル)−4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(1.6g)に室温で加えた。反応混合物を3時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節し、混合物を酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、白色固体の3−{4−[3−(4−クロロフェニル)−4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド200mgを得た。
エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液(8ml)を、3−{4−[3−(4−クロロフェニル)−4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(1.6g)に室温で加えた。反応混合物を3時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節し、混合物を酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、白色固体の3−{4−[3−(4−クロロフェニル)−4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド200mgを得た。
○ステップ14:1−(4−クロロフェニル)ブタン−1,3−ジオンの合成
水素化ナトリウム(60%鉱油)(3.88g、0.097モル)をN,N−ジメチルフォルムアミド(50ml)に0℃で加えた後、乾燥酢酸エチル(6.8g、0.07727モル)と4−クロロアセトフェノン(10.0g、0.065モル)を加えた。この反応物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を1N塩酸で酸性にし、酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、黄色固体の1−(4−クロロフェニル)ブタン−1,3−ジオン13.0gを得た。
水素化ナトリウム(60%鉱油)(3.88g、0.097モル)をN,N−ジメチルフォルムアミド(50ml)に0℃で加えた後、乾燥酢酸エチル(6.8g、0.07727モル)と4−クロロアセトフェノン(10.0g、0.065モル)を加えた。この反応物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を1N塩酸で酸性にし、酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、黄色固体の1−(4−クロロフェニル)ブタン−1,3−ジオン13.0gを得た。
○ステップ15:3−アミノ−1−(4−クロロフェニル)−2−ブテン−1−オンの合成
1−(4−クロロフェニル)ブタン−1,3−ジオン(27.0g、0.136モル)と酢酸アンモニウム(31.6g、0.41モル)混合物を乾燥メタノール(200ml)中で室温で24時間撹拌した。反応混合物を真空下に完全に濃縮し、残渣に冷水を加えた。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いて塩基性にした後、酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、3−アミノ−1−(4−クロロフェニル)−2−ブテン−1−オン32.0gを得た。
1−(4−クロロフェニル)ブタン−1,3−ジオン(27.0g、0.136モル)と酢酸アンモニウム(31.6g、0.41モル)混合物を乾燥メタノール(200ml)中で室温で24時間撹拌した。反応混合物を真空下に完全に濃縮し、残渣に冷水を加えた。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いて塩基性にした後、酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、3−アミノ−1−(4−クロロフェニル)−2−ブテン−1−オン32.0gを得た。
○ステップ16:3−(4−クロロベンゾイル)−2,6−ジメチル−1H−ピリジン−4−オンの合成
2,2,6−トリメチル−[1,3]ジオキシン−4−オン(11.56g、0.081モル)と3−アミノ−1−(クロロフェニル)−2−ブテン−1−オン(10.0g、0.059モル)混合物を、120℃で6時間加熱還流した。反応混合物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィにより10%メタノール/酢酸エチルで所望生成物を溶出して、3−(4−クロロベンゾイル)−2,6−ジメチル−1H−ピリジン−4−オン3.1gを得た。
2,2,6−トリメチル−[1,3]ジオキシン−4−オン(11.56g、0.081モル)と3−アミノ−1−(クロロフェニル)−2−ブテン−1−オン(10.0g、0.059モル)混合物を、120℃で6時間加熱還流した。反応混合物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィにより10%メタノール/酢酸エチルで所望生成物を溶出して、3−(4−クロロベンゾイル)−2,6−ジメチル−1H−ピリジン−4−オン3.1gを得た。
○ステップ17:(4−クロロ−2,6−ジメチルピリジン−3−イル)(4−クロロフェニル)メタノンの合成
3−(4−クロロベンゾイル)−2,6−ジメチル−1H−ピリジン−4−オン(3.1g、0.012モル)をオキシ塩化リン20mlに0℃で加えた。反応混合物を100℃に加熱攪拌し、8時間維持した。オキシ塩化リンを真空下に蒸発し、残渣を重炭酸ナトリウム飽和溶液でpH8の塩基性にした後、塩化メチレン(50mlx2回)で抽出処理した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、(4−クロロ−2,6−ジメチルピリジン−3−イル)(4−クロロフェニル)メタノン3.2gを得た。
3−(4−クロロベンゾイル)−2,6−ジメチル−1H−ピリジン−4−オン(3.1g、0.012モル)をオキシ塩化リン20mlに0℃で加えた。反応混合物を100℃に加熱攪拌し、8時間維持した。オキシ塩化リンを真空下に蒸発し、残渣を重炭酸ナトリウム飽和溶液でpH8の塩基性にした後、塩化メチレン(50mlx2回)で抽出処理した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、(4−クロロ−2,6−ジメチルピリジン−3−イル)(4−クロロフェニル)メタノン3.2gを得た。
○ステップ18:3−(4−クロロフェニル)−4,6−ジメチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンの合成
(4−クロロ−2,6−ジメチルピリジン−3−イル)(4−クロロフェニル)メタノン(3.4g、0.012モル)をエタノール(10ml)に取り、ヒドラジン水和物(5.8ml、0185モル)と酢酸二滴をこの反応混合物に加えた。徐々に温度を上げて加熱還流し、6時間維持した。反応混合物を真空下に完全に蒸発した。粗塊をを氷に投入し、得られた固体を濾別し、真空乾燥して、3−(4−クロロフェニル)−4,6−ジメチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン700mgを得た。
(4−クロロ−2,6−ジメチルピリジン−3−イル)(4−クロロフェニル)メタノン(3.4g、0.012モル)をエタノール(10ml)に取り、ヒドラジン水和物(5.8ml、0185モル)と酢酸二滴をこの反応混合物に加えた。徐々に温度を上げて加熱還流し、6時間維持した。反応混合物を真空下に完全に蒸発した。粗塊をを氷に投入し、得られた固体を濾別し、真空乾燥して、3−(4−クロロフェニル)−4,6−ジメチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン700mgを得た。
分子式:C32H30ClN5O3S2
分子量:631.5
1HNMR(DMSOd6):1.45 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 5.63 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.90-6.99 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.58-7.60 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.68-7.70 (d, J=8.4, 2H), 10.64 (br, 1H)
マススペクトル:(m−1)630.1
[実施例38]
分子量:631.5
1HNMR(DMSOd6):1.45 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 5.63 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.90-6.99 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.58-7.60 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.68-7.70 (d, J=8.4, 2H), 10.64 (br, 1H)
マススペクトル:(m−1)630.1
[実施例38]
3−{4−[3、4−ジエチル−6−メチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル]−2−メトキシメチルフェニル}−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド。
○ステップ01:3―ヒドロキシ−2−メチル−2−ブテンニトリルのナトリウム塩(3−シアノ−2−ブタノンのナトリウム塩)の合成
3―ヒドロキシ−2−メチル−2−ブテンニトリルのナトリウム塩(3−シアノ−2−ブタノンのナトリウム塩)の合成は実施例28のステップ01のように実施した。
3―ヒドロキシ−2−メチル−2−ブテンニトリルのナトリウム塩(3−シアノ−2−ブタノンのナトリウム塩)の合成は実施例28のステップ01のように実施した。
○ステップ02:2、2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオニトリルの合成
2、2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオニトリルの合成は実施例28のステップ02のように実施した。
2、2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオニトリルの合成は実施例28のステップ02のように実施した。
○ステップ03:N−ヒドロキシ−2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオンアミジン又は2−(β−エチレンジオキシアセト)プロピオンアミドオキシムの合成
N−ヒドロキシ−2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオンアミジン又は2−(β−エチレンジオキシアセト)プロピオンアミドオキシムの合成は実施例28のステップ03のように実施した。
N−ヒドロキシ−2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオンアミジン又は2−(β−エチレンジオキシアセト)プロピオンアミドオキシムの合成は実施例28のステップ03のように実施した。
○ステップ04:3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾールの合成
3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾールの合成実施例28のステップ04のように実施した。
3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾールの合成実施例28のステップ04のように実施した。
○ステップ05:4−ブロモ−3−ブロモメチル安息香酸エチルエステルの合成
4−ブロモ−3−ブロモメチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例1のステップ02のように実施した。
4−ブロモ−3−ブロモメチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例1のステップ02のように実施した。
○ステップ06:4−ブロモ−3−メトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成
4−ブロモ−3−メトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例20のステップ04のように実施した。
4−ブロモ−3−メトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例20のステップ04のように実施した。
○ステップ07:5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成は実施例15のステップ11のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成は実施例15のステップ11のように実施した。
○ステップ08:5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成は実施例1のステップ07のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成は実施例1のステップ07のように実施した。
○ステップ09:5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は実施例1のステップ08のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は実施例1のステップ08のように実施した。
○ステップ10:3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は実施例1のステップ09のように実施した。
3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は実施例1のステップ09のように実施した。
○ステップ11:(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成
(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メトキシメチル安息香酸メチルエステルの合成は実施例21のステップ15のように実施した。
(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メトキシメチル安息香酸メチルエステルの合成は実施例21のステップ15のように実施した。
○ステップ12:3−(2−エトキシメチル−4−ヒドロキメチルメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシメチル)アミドの合成
3−(2−エトキシメチル−4−ヒドロキメチルメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシメチル)アミドの合成は実施例21のステップ16のように実施した。
3−(2−エトキシメチル−4−ヒドロキメチルメチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシメチル)アミドの合成は実施例21のステップ16のように実施した。
○ステップ13:メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メトキシメチルベンジルエステルの合成
メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メトキシメチルベンジルエステルの合成は実施例21のステップ17のように実施した。
メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メトキシメチルベンジルエステルの合成は実施例21のステップ17のように実施した。
○ステップ14:3−{4−[3、4−ジエチル−6−メチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
3、4ジエチル−6−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(536mg、2.8ミリモル)のジメチルフォルムアミド(10ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(2040mg、4.2ミリモル)を窒素下に0℃で分割して加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め30分間維持した。反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メトキシメチルベンジルエステル(1.5g、2.8ミリモル)のジメチルフォルムアミド(10ml)溶液を反応混合物に摘下し、室温で16時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)、次いで冷水10mlで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、粗化合物1.5gを得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、3−{4−[3、4−ジエチル−6−メチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド1.0gを粘稠な油状の塊として得た。
3、4ジエチル−6−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(536mg、2.8ミリモル)のジメチルフォルムアミド(10ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油)(2040mg、4.2ミリモル)を窒素下に0℃で分割して加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め30分間維持した。反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メトキシメチルベンジルエステル(1.5g、2.8ミリモル)のジメチルフォルムアミド(10ml)溶液を反応混合物に摘下し、室温で16時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル(40ml)、次いで冷水10mlで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、粗化合物1.5gを得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、3−{4−[3、4−ジエチル−6−メチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド1.0gを粘稠な油状の塊として得た。
○ステップ15:3−{4−[3、4−ジエチル−6−メチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
95%エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液(8ml)を、3−{4−[3、4−ジエチル−6−メチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(1.5g)に室温で加えた。反応混合物を3時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮して、溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節し、混合物を酢酸エチル(25mlx3回)で抽出した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、3−{4−[3、4−ジエチル−6−メチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド90mgを得た。
95%エタノール(10ml)と6N塩酸水溶液(8ml)を、3−{4−[3、4−ジエチル−6−メチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(1.5g)に室温で加えた。反応混合物を3時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮して、溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節し、混合物を酢酸エチル(25mlx3回)で抽出した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、3−{4−[3、4−ジエチル−6−メチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド90mgを得た。
○ステップ16:5−アミノ−4−ヘプテン−3−オンの合成
ヘプタン−3,5−ジオン(8g、0.062モル)と酢酸アンモニウム(14.43g、0.187モル)混合物の乾燥メタノール(50ml)中で室温で24時間撹拌した。反応混合物を真空下に完全に濃縮し、残渣に冷水を加えた。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いて塩基性にした後、酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、5−アミノ−4−ヘプテン−3−オン6gを得た。
ヘプタン−3,5−ジオン(8g、0.062モル)と酢酸アンモニウム(14.43g、0.187モル)混合物の乾燥メタノール(50ml)中で室温で24時間撹拌した。反応混合物を真空下に完全に濃縮し、残渣に冷水を加えた。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いて塩基性にした後、酢酸エチル(100mlx2回)で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、5−アミノ−4−ヘプテン−3−オン6gを得た。
○ステップ17:2−エチル−6−メチル−3−プロピオニル−1H−ピリジン−4−オンの合成
2,2,6−トリメチル−[1,3]ジオキシン5−4−オン(13.4g、0.094モル)と5−アミノ−4−ヘプテン−3−オン(6g、0.047モル)混合物を、120℃で6時間加熱還流した。反応混合物をカラムクロマトグラフィにより10%メタノール/酢酸エチルで所望生成物を溶出して、2−エチル−6−メチル−プロピオニル−1H−ピリジン−4−オン3.9gを得た。
2,2,6−トリメチル−[1,3]ジオキシン5−4−オン(13.4g、0.094モル)と5−アミノ−4−ヘプテン−3−オン(6g、0.047モル)混合物を、120℃で6時間加熱還流した。反応混合物をカラムクロマトグラフィにより10%メタノール/酢酸エチルで所望生成物を溶出して、2−エチル−6−メチル−プロピオニル−1H−ピリジン−4−オン3.9gを得た。
○ステップ18:1−(4−クロロ−2−エチル−6−メチルピリジン−3−イル)プロパン−1−オンの合成
2−エチル−6−メチル−3−プロピオニル−1H−ピリジン−4−オン(3.9g)をオキシ塩化リン20mlに0℃で加えた。反応混合物を100℃で加熱攪拌し、6時間維持した。オキシ塩化リンを真空下に蒸発し、残渣を炭酸ナトリウム飽和溶液でpH8の塩基性にした後、塩化メチレン(50mlx2回)で抽出処理した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、1−(4−クロロ−2−エチル−6−メチルピリジン−3−イル)プロパン−1−オン2.95gを得た。
2−エチル−6−メチル−3−プロピオニル−1H−ピリジン−4−オン(3.9g)をオキシ塩化リン20mlに0℃で加えた。反応混合物を100℃で加熱攪拌し、6時間維持した。オキシ塩化リンを真空下に蒸発し、残渣を炭酸ナトリウム飽和溶液でpH8の塩基性にした後、塩化メチレン(50mlx2回)で抽出処理した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、1−(4−クロロ−2−エチル−6−メチルピリジン−3−イル)プロパン−1−オン2.95gを得た。
○ステップ19:3、4−ジエチル−6−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンの合成
1−(4−クロロ−2−エチル−6−メチルピリジン−3−イル)プロパン−1−オン(2.95g)をエタノール(20ml)に取り、ヒドラジン水和物(6ml)と酢酸二滴をこの反応混合物に加えた。徐々に温度を上げて加熱還流し、6時間還流維持した。反応混合物を真空下に完全に蒸発した。粗塊をを氷に投入し、得られた固体を濾別し、真空乾燥して、3、4−ジエチル−6−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン1.68ggを得た。
1−(4−クロロ−2−エチル−6−メチルピリジン−3−イル)プロパン−1−オン(2.95g)をエタノール(20ml)に取り、ヒドラジン水和物(6ml)と酢酸二滴をこの反応混合物に加えた。徐々に温度を上げて加熱還流し、6時間還流維持した。反応混合物を真空下に完全に蒸発した。粗塊をを氷に投入し、得られた固体を濾別し、真空乾燥して、3、4−ジエチル−6−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン1.68ggを得た。
分子式:C30H35N5O4S2
分子量:593
1HNMR(DMSOd6):1.29-1.36 (m, 6H), 1.49 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.07-3.13 (m, 5H), 4.03 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 10.75 (br, 1H)
マススペクトル:(m−1)592.2
[実施例39]
分子量:593
1HNMR(DMSOd6):1.29-1.36 (m, 6H), 1.49 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.07-3.13 (m, 5H), 4.03 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 10.75 (br, 1H)
マススペクトル:(m−1)592.2
[実施例39]
3−{4−[4−エトキシ−5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル]−2−メチルフェニル}−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド。
○ステップ01:3―ヒドロキシ−2−メチル−2−ブテンニトリルのナトリウム塩(3−シアノ−2−ブタノンのナトリウム塩)の合成
3―ヒドロキシ−2−メチル−2−ブテンニトリルのナトリウム塩(3−シアノ−2−ブタノンのナトリウム塩)の合成は実施例28のステップ01のように実施した。
3―ヒドロキシ−2−メチル−2−ブテンニトリルのナトリウム塩(3−シアノ−2−ブタノンのナトリウム塩)の合成は実施例28のステップ01のように実施した。
○ステップ02:2、2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオニトリルの合成
2、2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオニトリルの合成は実施例28のステップ02のように実施した。
2、2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオニトリルの合成は実施例28のステップ02のように実施した。
○ステップ03:N−ヒドロキシ−2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオンアミジン又は2−(β−エチレンジオキシアセト)プロピオンアミドオキシムの合成
N−ヒドロキシ−2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオンアミジン又は2−(β−エチレンジオキシアセト)プロピオンアミドオキシムの合成は実施例28のステップ03のように実施した。
N−ヒドロキシ−2−(2−メチル−[1,3]−ジオキソレン−2−イル)プロピオンアミジン又は2−(β−エチレンジオキシアセト)プロピオンアミドオキシムの合成は実施例28のステップ03のように実施した。
○ステップ04:3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾールの合成
3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾールの合成実施例28のステップ04のように実施した。
3−アミノ−4,5−ジメチルイソオキサゾールの合成実施例28のステップ04のように実施した。
○ステップ05:5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成は実施例15のステップ11のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロライドの合成は実施例15のステップ11のように実施した。
○ステップ06:5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成は実施例1のステップ07のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成は実施例1のステップ07のように実施した。
○ステップ07:5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は実施例1のステップ08のように実施した。
5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は実施例1のステップ08のように実施した。
○ステップ08:3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は実施例1のステップ09のように実施した。
3−ボロノ−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシメチル]−5−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は実施例1のステップ09のように実施した。
○ステップ09:(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチル安息香酸メチルエステルの合成
(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチル安息香酸メチルエステルの合成は実施例19のステップ08のように実施した。
(4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチル安息香酸メチルエステルの合成は実施例19のステップ08のように実施した。
○ステップ10:3−(4−ヒドロキメチル−2−メチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
3−(4−ヒドロキメチル−2−メチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は実施例19のステップ09のように実施した。
3−(4−ヒドロキメチル−2−メチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成は実施例19のステップ09のように実施した。
○ステップ11:メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチルベンジルエステルの合成
メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチルベンジルエステルの合成は実施例19のステップ10のように実施した。
メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチルベンジルエステルの合成は実施例19のステップ10のように実施した。
○ステップ12:3−{4−[4−(4−クロロ−5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
炭酸カリウム(437mg、3.2ミリモル)を4−クロロ−5,7−ジエチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン(0.5g、2.2ミリモル)のジメチルフォルムアミド(10ml)の攪拌溶液に窒素下に室温で加え、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチルベンジルエステル(1.17g、2ミリモル)のジメチルフォルムアミド(10ml)溶液を反応混合物に摘下し、室温で16時間攪拌した。次いで反応混合物を濾別し、残渣を酢酸エチル(40ml)で洗浄し、一緒にした有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して粗材料1.2gを得、へキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、3−{4−(4−クロロ−5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド0.8gを粘稠な油状の塊として得た。
炭酸カリウム(437mg、3.2ミリモル)を4−クロロ−5,7−ジエチル−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン(0.5g、2.2ミリモル)のジメチルフォルムアミド(10ml)の攪拌溶液に窒素下に室温で加え、メタンスルホン酸4−{2−[(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)スルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル}−3−メチルベンジルエステル(1.17g、2ミリモル)のジメチルフォルムアミド(10ml)溶液を反応混合物に摘下し、室温で16時間攪拌した。次いで反応混合物を濾別し、残渣を酢酸エチル(40ml)で洗浄し、一緒にした有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して粗材料1.2gを得、へキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、3−{4−(4−クロロ−5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド0.8gを粘稠な油状の塊として得た。
テップ13:3−{4−[4−(4−エトキシ−5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドの合成
ナトリウムエトキシド(120mg、1.7ミリモル)を、3−{4−(4−クロロ−5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドのエタノール(8ml)の攪拌溶液に室温で加えた。添加完了後、反応混合物を40℃で1時間加熱攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、真空下に蒸発した。残渣に水を加え、塩酸水溶液でpHを2に調節した後、酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。一緒にした有機層を有機層を水、塩水で洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、油状物の3−{4−[4−(4−エトキシ−5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド700mgを得た。
ナトリウムエトキシド(120mg、1.7ミリモル)を、3−{4−(4−クロロ−5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミドのエタノール(8ml)の攪拌溶液に室温で加えた。添加完了後、反応混合物を40℃で1時間加熱攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、真空下に蒸発した。残渣に水を加え、塩酸水溶液でpHを2に調節した後、酢酸エチル(50mlx2回)で抽出した。一緒にした有機層を有機層を水、塩水で洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、油状物の3−{4−[4−(4−エトキシ−5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド700mgを得た。
○ステップ14:3−{4−[4−エトキシ−5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミドの合成
エタノール(5ml)と6N塩酸水溶液(3ml)を、3−{4−(4−エトキシ−5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(0.3g)に室温で加えた。反応混合物を2時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮して、溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節し、混合物を酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、褐色固体の3−{4−(4−エトキシ−5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド80mgを得た。
エタノール(5ml)と6N塩酸水溶液(3ml)を、3−{4−(4−エトキシ−5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)−(2−メトキシエトキシメチル)アミド(0.3g)に室温で加えた。反応混合物を2時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮して、溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてpH8に調節し、混合物を酢酸エチル(25mlx2回)で抽出した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、褐色固体の3−{4−(4−エトキシ−5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド80mgを得た。
○ステップ11:メチル3−アミノペンテノアートの合成
メチル3−アミノペンテノアートの合成は実施例28のステップ11のように実施した。
メチル3−アミノペンテノアートの合成は実施例28のステップ11のように実施した。
○ステップ12:2,6−ジエチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチルエステルの合成
2,6−ジエチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチルエステルの合成は実施例28のステップ12のように実施した。
2,6−ジエチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチルエステルの合成は実施例28のステップ12のように実施した。
○ステップ13:2,6−ジエチル−4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)ニコチン酸メチルエステルの合成
2,6−ジエチル−4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)ニコチン酸メチルエステルの合成は実施例28のステップ13のように実施した。
2,6−ジエチル−4−(トルエン−4−スルホニルアミノ)ニコチン酸メチルエステルの合成は実施例28のステップ13のように実施した。
○ステップ14:4−アミノ−2,6−ジエチルニコチン酸メチルエステルの合成
4−アミノ−2,6−ジエチルニコチン酸メチルエステルの合成は実施例28のステップ14のように実施した。
4−アミノ−2,6−ジエチルニコチン酸メチルエステルの合成は実施例28のステップ14のように実施した。
○ステップ15:5,7−ジエチル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−[1,6]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステルの合成
マロン酸ジエチル(15ml、0.093モル)と4−アミノ−2,6−ジエチルピリジン−3−カルボン酸メチルエステル(19.0g、0.09モル)混合物を、ナトリウムエトキシド(7g、0.10モル)のエタノール(60ml)溶液に加え、この反応混合物をオートクレーブ中で150℃、圧力100ポンド平方インチ(psi)で20時間加熱した。反応混合物を放置して冷却し、揮発性材料を留去し、生成した半固体をエーテルで粉砕して白色固体を得、濾過により回収し、水に溶解した。次いでこの溶液を1N塩酸で酸性にして白色固体を得、濾過し、真空乾燥して、オフホワイト色固体の5,7−ジエチル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−[1,6]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル11gを得た。
マロン酸ジエチル(15ml、0.093モル)と4−アミノ−2,6−ジエチルピリジン−3−カルボン酸メチルエステル(19.0g、0.09モル)混合物を、ナトリウムエトキシド(7g、0.10モル)のエタノール(60ml)溶液に加え、この反応混合物をオートクレーブ中で150℃、圧力100ポンド平方インチ(psi)で20時間加熱した。反応混合物を放置して冷却し、揮発性材料を留去し、生成した半固体をエーテルで粉砕して白色固体を得、濾過により回収し、水に溶解した。次いでこの溶液を1N塩酸で酸性にして白色固体を得、濾過し、真空乾燥して、オフホワイト色固体の5,7−ジエチル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−[1,6]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル11gを得た。
○ステップ16:5,7−ジエチル−4−ヒドロキシ−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オンの合成
5,7−ジエチル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル(11g)を、水(11ml)、1,4−ジオキサン(22ml)及び濃塩酸(11ml)混合物に溶解し、この反応混合物を3時間加熱還流した。次いで反応混合物を冷却し、懸濁固体を濾別し、エタノール、エーテルで洗浄し、真空乾燥して、オフホワイト色固体の5,7−ジエチル−4−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン4.3gを得た。
5,7−ジエチル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル(11g)を、水(11ml)、1,4−ジオキサン(22ml)及び濃塩酸(11ml)混合物に溶解し、この反応混合物を3時間加熱還流した。次いで反応混合物を冷却し、懸濁固体を濾別し、エタノール、エーテルで洗浄し、真空乾燥して、オフホワイト色固体の5,7−ジエチル−4−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン4.3gを得た。
○ステップ17:4−クロロ−5,7−ジエチル−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オンの合成
5,7−ジエチル−4−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン(4.3g、0.019モル)をオキシ塩化リン(22ml)に溶解し、この反応混合物を24時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を濃塩酸(16ml)と水22ml混合物に溶解し、4時間還流した。反応混合物を水で希釈し、固体重炭酸ナトリウムで塩基性にした。生成固体を濾過により回収し、水洗し、真空乾燥して、燈色固体の4−クロロ−5,7−ジエチル−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン3.0gを得た。
5,7−ジエチル−4−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン(4.3g、0.019モル)をオキシ塩化リン(22ml)に溶解し、この反応混合物を24時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を濃塩酸(16ml)と水22ml混合物に溶解し、4時間還流した。反応混合物を水で希釈し、固体重炭酸ナトリウムで塩基性にした。生成固体を濾過により回収し、水洗し、真空乾燥して、燈色固体の4−クロロ−5,7−ジエチル−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン3.0gを得た。
分子式:C32H36N4O5S2
分子量:620
1HNMR(DMSOd6):1.16-1.27 (m, 6H), 1.47-1.50 (m, 6H), 1.92 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.67-2.72 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.20-3.26 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.21-4.26 (q, J=6.8Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.10 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.84-6.91 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 2H), 10.26 (s, 1H)
マススペクトル:(m−1)619.2
分子量:620
1HNMR(DMSOd6):1.16-1.27 (m, 6H), 1.47-1.50 (m, 6H), 1.92 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.67-2.72 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.20-3.26 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.21-4.26 (q, J=6.8Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.10 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.84-6.91 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 2H), 10.26 (s, 1H)
マススペクトル:(m−1)619.2
又以下の化合物は上に示した反応スキームI,II及びIIIに記載の方法を用いて生成できる。
3−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルフラン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物40)。
5−メチル−3−[4−(7−オキソ−2−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾイミダゾール−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4−エチル−5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物41)。
3−{4−[(2−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルスルファモイル)−5−メチルチオフェン−3−イル)ベンジル]−4−オキソ−2−プロピル−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−カルボン酸(化合物42)。
5−メチル−[3−(4−(3,4,5,7−テトラメチル−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物43)。
2−[4−[4,5−ジエチル−3,7−ジメチル−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル]フェニル]ピリジン−3−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物44)。
2−ブチル−5−クロロ−3−{4−[5−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルスルファモイル)−3−メチルイソオキサゾール−4−イル]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(化合物45)。
3−メチル−[4−(2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−4−イルオキシメチル)フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物46)。
3−メチル−[4−(6−エチル−4−メチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(4,5ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物47)。
3−メチル−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物48)。
3−[2−クロロ−4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]ベンゾフラン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物49)。
3−[2−クロロ−4−(3,5−イソプロピル−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物50)。
3−[2−クロロ−4−(5,7−ジエチル−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(5−メチル−4−プロピルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物51)。
4−[4−(2−エチル−5,7−ジメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)フェニル]−3−メチルイソオキサゾール−5−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物52)。
3−[2−クロロ−4−(3−イソブチル−6−メトキシ−2−メチルキノリン−4−オキシメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物53)。
3−[2−クロロ−4−(4−オキソ−2−プロピル−1,3−ジアザスピロ[4.5]デセ−1−エン−3−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4−ブチル−5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物54)。
3−[2−クロロ−4−(5−フェニル−2−プロピル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物55)。
4−メチル−2−[4−(7−オキソ−2−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾイミダゾール−1−イルメチル)フェニル]ピリジン−3−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物56)。
3−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(5−メトキシチアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)アミド(化合物57)。
2−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]ピリジン−3−スルホン酸(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)アミド(化合物58)。
3−[4−(4,6−ジメチル−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)アミド(化合物59)。
3−[4−(4,6−ジメチル−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(イソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物60)。
3−[4−(6−メトキシ−2,3−ジメチルキノリン−4−イルオキシメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(5−エチル−1,3,4−チアヂアゾール−2−イル)アミド(化合物61)。
3−[4−(3−(3−クロロフェニル)−5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(1H−テトラゾール−5−イル)アミド(化合物62)。
3−[4−(4,6−ジメチル−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−ヒドロキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物63)。
3−[4−(4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−(2−ヒドロキエチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物64)。
3−[4−(3−クロロ−4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メトキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物65)。
3−[4−(3−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル−4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物66)。
3−[4−(4,6−ジメチル−3−メチル−5−メチルチオフェン−2−イル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル]−2−(2−オキソピロリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物67)。
3−[4−(4,6−ジメチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物68)。
3−[4−(3−(3−イソブチルフェニル)−4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メトキシフェニル]−4,5−ジメチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物69)
3−[4−(3−(3−クロロフェニル−4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−エトキシフェニル)−5−エチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物70)。
3−[4−(4−(4−メトキシフェニル)−5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)−2−プロポキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4−クロロ−5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物71)。
3−[4−(5,7−ジメチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メトキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物72)。
3−[4−(3−メトキシ−4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物73)。
4−[4−(2−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルスルファモイル)−5−メチルチオフェン−3−イル)ベンジルオキシ]−6−メチル−2−プロピルニコチン酸エチルエステル(化合物74)。
4−[4−(2−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルスルファモイル)−5−メチルチオフェン−3−イル)ベンジルオキシ]−6−メチル−2−プロピルニコチン酸(化合物75)。
3−[4−(2−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルスルファモイル)−5−メチルチオフェン−3−イル)ベンジル]−2−オキソ−2、3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル(化合物76)。
3−[2−エトキシメチル−4−(6−オキソ−4−フェニル−2−プロピル−6H−ピリミジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物77)。
3−[4−(2,4−ジメチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物78)。
3−[2−エトキシメチル−4−(4−エチル−6−オキソ−2−プロピル−6H−ピリミジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物79)。
3−[4−(3−シアノ−5,7−ジメチル−1,6−ナフチリジン−2−イルアミノ)メチル]フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物80)。
3−[4−(4,6−ジメチル−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物81)。
3−[2−クロロ−4−(5,7−ジエチル−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4−イソブチル−5−メチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物82)。
4−[4−(2−(5−エチル−4−メチルイソオキサゾール−3−イルスルファモイル)5−メチルチオフェン−3−イルベンジルオキシ)−6−メチル−2−プロピルニコチン酸エチルエステル(化合物83)。
3−[2,6−ジクロロ−4−(4,6−ジメチル−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物84)。
3−[2−クロロ−4−(3−メチル−6−チオフェン−2−イルメチル−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4−エチル−5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物85)。
3−[4−(6−シクロプロピルメチル−3,4−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−プロピルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(5−エチル−4−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物86)。
3−[4−(6−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−3,4−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−ヒドロキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物87)。
3−[2−(2−ヒドロキシエチル−4−[3−メチル−6−(4−メチルベンジル)−4−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル]フェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物88)。
3−[4−(4−シクロプロピルメチル−6−イソブチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メトキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物89)
3−[4−(3−シクロプロピル−4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−フルオロフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物90)。
3−[4−(4−(3−クロロフェニル)−6−メチル−トリフルオロメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−(2−メトキシエトキシフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物91)。
3−[4−(3−クロロ−6−メチル−4−プロピルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−4,5−ジメチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物92)。
3−[4−(3−(4−ブトキシフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−クロロフェニル]−5−エチルチオフェン−2−スルホン酸(5−エチル−4−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物93)。
3−[4−(7−イソブチル−2−オキソ−5−フェニル−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物94)。
3−[4−(7−ベンジル−2−オキソ−5−プロピル−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)−2−クロロフェニル]−5−エチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物95)。
3−[2,6−ジクロロ−4−(7−シクロプロピルメチル−5−(5−メチルチオフェン−2−イル)−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物96)。
3−[4−(4,5−ジメチル−2−オキソ−7−チオフェン−2−イルメチル−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物97)。
3−[2−クロロ−4−(7−エチル−2−オキソ−5−チオフェン−2−イルメチル−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物98)。
3−[4−(5−シクロプロピルメチル−7−エチル−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物99)。
3−[2−クロロ−4−(7−シクロプロピルメチル−2−オキソ−4−o−トリル−5−トリフルオロメチル−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物100)。
3−[2−シクロプロピルメトキシ−4−[5,7−ジメチル−2−オキソ−4−(ピリジン−4−イルオキシ)−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル]フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物101)。
3−[2−クロロ−4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−3−ピリジン−2−イル−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物102)。
3−[2−クロロ−4−(5,7−ジエチル−4−メチル−2−オキソ−3−フェニル−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物103)。
(S)−2−[4−(2−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルスルファモイル)−5−メチルチオフェン−3−イル)−3−エトキシメチルベンジル]ペンタノイルアミノ]−3−メチル酪酸(化合物103)。
3−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルフラン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物40)。
5−メチル−3−[4−(7−オキソ−2−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾイミダゾール−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4−エチル−5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物41)。
3−{4−[(2−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルスルファモイル)−5−メチルチオフェン−3−イル)ベンジル]−4−オキソ−2−プロピル−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−カルボン酸(化合物42)。
5−メチル−[3−(4−(3,4,5,7−テトラメチル−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル)チオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物43)。
2−[4−[4,5−ジエチル−3,7−ジメチル−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル]フェニル]ピリジン−3−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物44)。
2−ブチル−5−クロロ−3−{4−[5−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルスルファモイル)−3−メチルイソオキサゾール−4−イル]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(化合物45)。
3−メチル−[4−(2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−4−イルオキシメチル)フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物46)。
3−メチル−[4−(6−エチル−4−メチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(4,5ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物47)。
3−メチル−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物48)。
3−[2−クロロ−4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]ベンゾフラン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物49)。
3−[2−クロロ−4−(3,5−イソプロピル−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物50)。
3−[2−クロロ−4−(5,7−ジエチル−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(5−メチル−4−プロピルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物51)。
4−[4−(2−エチル−5,7−ジメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)フェニル]−3−メチルイソオキサゾール−5−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物52)。
3−[2−クロロ−4−(3−イソブチル−6−メトキシ−2−メチルキノリン−4−オキシメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物53)。
3−[2−クロロ−4−(4−オキソ−2−プロピル−1,3−ジアザスピロ[4.5]デセ−1−エン−3−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4−ブチル−5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物54)。
3−[2−クロロ−4−(5−フェニル−2−プロピル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物55)。
4−メチル−2−[4−(7−オキソ−2−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾイミダゾール−1−イルメチル)フェニル]ピリジン−3−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物56)。
3−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(5−メトキシチアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)アミド(化合物57)。
2−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]ピリジン−3−スルホン酸(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)アミド(化合物58)。
3−[4−(4,6−ジメチル−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)アミド(化合物59)。
3−[4−(4,6−ジメチル−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(イソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物60)。
3−[4−(6−メトキシ−2,3−ジメチルキノリン−4−イルオキシメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(5−エチル−1,3,4−チアヂアゾール−2−イル)アミド(化合物61)。
3−[4−(3−(3−クロロフェニル)−5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(1H−テトラゾール−5−イル)アミド(化合物62)。
3−[4−(4,6−ジメチル−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−ヒドロキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物63)。
3−[4−(4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−(2−ヒドロキエチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物64)。
3−[4−(3−クロロ−4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メトキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物65)。
3−[4−(3−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル−4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物66)。
3−[4−(4,6−ジメチル−3−メチル−5−メチルチオフェン−2−イル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル]−2−(2−オキソピロリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物67)。
3−[4−(4,6−ジメチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物68)。
3−[4−(3−(3−イソブチルフェニル)−4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メトキシフェニル]−4,5−ジメチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物69)
3−[4−(3−(3−クロロフェニル−4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−エトキシフェニル)−5−エチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物70)。
3−[4−(4−(4−メトキシフェニル)−5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)−2−プロポキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4−クロロ−5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物71)。
3−[4−(5,7−ジメチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メトキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物72)。
3−[4−(3−メトキシ−4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物73)。
4−[4−(2−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルスルファモイル)−5−メチルチオフェン−3−イル)ベンジルオキシ]−6−メチル−2−プロピルニコチン酸エチルエステル(化合物74)。
4−[4−(2−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルスルファモイル)−5−メチルチオフェン−3−イル)ベンジルオキシ]−6−メチル−2−プロピルニコチン酸(化合物75)。
3−[4−(2−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルスルファモイル)−5−メチルチオフェン−3−イル)ベンジル]−2−オキソ−2、3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル(化合物76)。
3−[2−エトキシメチル−4−(6−オキソ−4−フェニル−2−プロピル−6H−ピリミジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物77)。
3−[4−(2,4−ジメチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物78)。
3−[2−エトキシメチル−4−(4−エチル−6−オキソ−2−プロピル−6H−ピリミジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物79)。
3−[4−(3−シアノ−5,7−ジメチル−1,6−ナフチリジン−2−イルアミノ)メチル]フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物80)。
3−[4−(4,6−ジメチル−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物81)。
3−[2−クロロ−4−(5,7−ジエチル−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4−イソブチル−5−メチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物82)。
4−[4−(2−(5−エチル−4−メチルイソオキサゾール−3−イルスルファモイル)5−メチルチオフェン−3−イルベンジルオキシ)−6−メチル−2−プロピルニコチン酸エチルエステル(化合物83)。
3−[2,6−ジクロロ−4−(4,6−ジメチル−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物84)。
3−[2−クロロ−4−(3−メチル−6−チオフェン−2−イルメチル−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4−エチル−5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物85)。
3−[4−(6−シクロプロピルメチル−3,4−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−プロピルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(5−エチル−4−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物86)。
3−[4−(6−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−3,4−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−ヒドロキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物87)。
3−[2−(2−ヒドロキシエチル−4−[3−メチル−6−(4−メチルベンジル)−4−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル]フェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物88)。
3−[4−(4−シクロプロピルメチル−6−イソブチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メトキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物89)
3−[4−(3−シクロプロピル−4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−フルオロフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物90)。
3−[4−(4−(3−クロロフェニル)−6−メチル−トリフルオロメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−(2−メトキシエトキシフェニル)−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物91)。
3−[4−(3−クロロ−6−メチル−4−プロピルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−4,5−ジメチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物92)。
3−[4−(3−(4−ブトキシフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−クロロフェニル]−5−エチルチオフェン−2−スルホン酸(5−エチル−4−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物93)。
3−[4−(7−イソブチル−2−オキソ−5−フェニル−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物94)。
3−[4−(7−ベンジル−2−オキソ−5−プロピル−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)−2−クロロフェニル]−5−エチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物95)。
3−[2,6−ジクロロ−4−(7−シクロプロピルメチル−5−(5−メチルチオフェン−2−イル)−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物96)。
3−[4−(4,5−ジメチル−2−オキソ−7−チオフェン−2−イルメチル−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物97)。
3−[2−クロロ−4−(7−エチル−2−オキソ−5−チオフェン−2−イルメチル−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物98)。
3−[4−(5−シクロプロピルメチル−7−エチル−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物99)。
3−[2−クロロ−4−(7−シクロプロピルメチル−2−オキソ−4−o−トリル−5−トリフルオロメチル−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物100)。
3−[2−シクロプロピルメトキシ−4−[5,7−ジメチル−2−オキソ−4−(ピリジン−4−イルオキシ)−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル]フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物101)。
3−[2−クロロ−4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−3−ピリジン−2−イル−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物102)。
3−[2−クロロ−4−(5,7−ジエチル−4−メチル−2−オキソ−3−フェニル−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物103)。
(S)−2−[4−(2−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルスルファモイル)−5−メチルチオフェン−3−イル)−3−エトキシメチルベンジル]ペンタノイルアミノ]−3−メチル酪酸(化合物103)。
[生体内効力決定用の選別モデル]
動物
オスSDラット(300−350g)をケタミン/キシラジン(又はケタミン/ジアゼパムで麻酔した。気管挿管後、ラットを体重kg当たり体積10mlの大気で、一分当たりの拍出速度70で通気した。恒温毛布システムで動物の暖を保った。左頸動脈を静脈内医薬投与のために、右大頸動脈を全身血圧と心拍数測定のためにカニューレ処置した。血圧の安定化後(約15分)、アトロピン(0.4mg/kg、静脈内)とメカメラミン(3mg/kg、静脈内)を自律神経反射を阻害するためにに注入した。
動物
オスSDラット(300−350g)をケタミン/キシラジン(又はケタミン/ジアゼパムで麻酔した。気管挿管後、ラットを体重kg当たり体積10mlの大気で、一分当たりの拍出速度70で通気した。恒温毛布システムで動物の暖を保った。左頸動脈を静脈内医薬投与のために、右大頸動脈を全身血圧と心拍数測定のためにカニューレ処置した。血圧の安定化後(約15分)、アトロピン(0.4mg/kg、静脈内)とメカメラミン(3mg/kg、静脈内)を自律神経反射を阻害するためにに注入した。
麻酔ラットのAT1受容体に対する効力
2.5−3時間にヒトAngIIを一定注入(50ng/kg/min)することにより、血圧を45mmHg程度上げた。全てのETA受容体を遮断するために、AngII投入開始前に、選択したETA拮抗薬(ZD1611、1.5mg/kg)を与えた。血圧が安定すると、研究中の化合物を三つの漸増注入速度で30分間に注入した。各注入速度の始まりと終りで、医薬品の血漿濃度測定のための血液試料を採取した。同様に血液試料を医薬品投入に続いて2時間間隔的に採取した。動物数は化合物当たり6乃至8匹である。実験を通して血圧を記録した。次いで非結合の血漿濃度と効力データ(血圧)を用いて、PK/PDモデルリングを薬力学の特徴付け(即ち生体内効果、効力)に用いた。
2.5−3時間にヒトAngIIを一定注入(50ng/kg/min)することにより、血圧を45mmHg程度上げた。全てのETA受容体を遮断するために、AngII投入開始前に、選択したETA拮抗薬(ZD1611、1.5mg/kg)を与えた。血圧が安定すると、研究中の化合物を三つの漸増注入速度で30分間に注入した。各注入速度の始まりと終りで、医薬品の血漿濃度測定のための血液試料を採取した。同様に血液試料を医薬品投入に続いて2時間間隔的に採取した。動物数は化合物当たり6乃至8匹である。実験を通して血圧を記録した。次いで非結合の血漿濃度と効力データ(血圧)を用いて、PK/PDモデルリングを薬力学の特徴付け(即ち生体内効果、効力)に用いた。
麻酔ラットのETA受容体に対する効力
2.5−3時間にヒトビッグET−1を一定注入(0.05ng/kg/min)することで血圧を上げた。全てのAT1受容体を遮断するために、1日2回のET1投入開始前に、ロサルタンを与えた。血圧が安定すると、研究中の化合物を漸増注入速度で30分間注入した。各注入速度の始まりと終りで血漿濃度測定のための血液試料を採取した。同様に血液試料を医薬品投入の終りに続いて2時間周期的に採取した。動物数は化合物当たり6乃至8匹である。実験を通して血圧を記録した。次いで非結合の血漿濃度と効力データ(血圧)を用いて、PK/PDモデルリングを薬力学の特徴付け(即ち生体内効果、効力)に用いた。
2.5−3時間にヒトビッグET−1を一定注入(0.05ng/kg/min)することで血圧を上げた。全てのAT1受容体を遮断するために、1日2回のET1投入開始前に、ロサルタンを与えた。血圧が安定すると、研究中の化合物を漸増注入速度で30分間注入した。各注入速度の始まりと終りで血漿濃度測定のための血液試料を採取した。同様に血液試料を医薬品投入の終りに続いて2時間周期的に採取した。動物数は化合物当たり6乃至8匹である。実験を通して血圧を記録した。次いで非結合の血漿濃度と効力データ(血圧)を用いて、PK/PDモデルリングを薬力学の特徴付け(即ち生体内効果、効力)に用いた。
[生体外効力決定用の選別モデル]
○AT1の機能分析
完全長のヒトAT1受容体を安定に過剰発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHC)細胞を、10%ウシ胎児血清(ハイクロン社(Hyclone))を有するダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)(ギブコ社(Gibco))で培養し、選択物を0.5mg1/mlのG418(ギブコ社(Gibco))を用いて維持した。コンフルエンス70%の細胞をトリプシン処理し、培地に再懸濁して計数した。穴当たり20,000個の細胞を透明底を有する黒色ポリスチレン384穴プレートに蒔き、16時間放置して接着した。細胞をハンクス平衡塩溶液(HBSS)(ギブコ社(Gibco))中に色素フロー4(Flou)(テフラボ社(TEFLABS)、米国))で1時間負荷した後、HBSSで洗浄し、DMSOに希釈の化合物0.6μlを、マルチメック液体処理システム(ベックマン社(Beckman)、米国)で、HBBS30μl中の細胞に加えた。次いで細胞を蛍光定量イメージプレートリーダー(FLIPR、モレキュラーデバイス社(Molecular Devices)、米国)に入れ、この機器に作用薬として(80%有効濃度で)HBSS中のアンジオテンシンIIペプチド20μlを加えた。
○AT1の機能分析
完全長のヒトAT1受容体を安定に過剰発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHC)細胞を、10%ウシ胎児血清(ハイクロン社(Hyclone))を有するダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)(ギブコ社(Gibco))で培養し、選択物を0.5mg1/mlのG418(ギブコ社(Gibco))を用いて維持した。コンフルエンス70%の細胞をトリプシン処理し、培地に再懸濁して計数した。穴当たり20,000個の細胞を透明底を有する黒色ポリスチレン384穴プレートに蒔き、16時間放置して接着した。細胞をハンクス平衡塩溶液(HBSS)(ギブコ社(Gibco))中に色素フロー4(Flou)(テフラボ社(TEFLABS)、米国))で1時間負荷した後、HBSSで洗浄し、DMSOに希釈の化合物0.6μlを、マルチメック液体処理システム(ベックマン社(Beckman)、米国)で、HBBS30μl中の細胞に加えた。次いで細胞を蛍光定量イメージプレートリーダー(FLIPR、モレキュラーデバイス社(Molecular Devices)、米国)に入れ、この機器に作用薬として(80%有効濃度で)HBSS中のアンジオテンシンIIペプチド20μlを加えた。
カルシウム流出を2分間追跡し、化合物の種々の濃度でのピーク最大高さを測定し、以下の式に従いプロットし、
y=A+((B−A)/1+((C/x)D)))
50%抑制濃度を評価した。ここで
Aは曲線の底部平坦域、即ちyの最終最小値、
Bは曲線の頂部平坦域、即ちyの最終最大値、
Cは曲線中央でのxの値である。A+B=100の場合には、これは50%抑制濃度の対数値を表す。
Dは傾斜因子である。xはxの初期既知値である。yはyの初期既知値である。
y=A+((B−A)/1+((C/x)D)))
50%抑制濃度を評価した。ここで
Aは曲線の底部平坦域、即ちyの最終最小値、
Bは曲線の頂部平坦域、即ちyの最終最大値、
Cは曲線中央でのxの値である。A+B=100の場合には、これは50%抑制濃度の対数値を表す。
Dは傾斜因子である。xはxの初期既知値である。yはyの初期既知値である。
○ETA機能分析
完全長のヒトETA受容体を安定に過剰発現するCHO細胞を、10%ウシ胎児血清(ハイクロン社(Hyclone))を有するDMEH培地(ギブコ社(Gibco))で培養し、選択物を0.5mg1/mlのG418(ギブコ社(Gibco))を用いて維持した。コンフルエンス70%の細胞をトリプシン処理し、培地に再懸濁して計数した。穴当たり20,000個の細胞を透明底を有する黒色ポリスチレン384穴プレートに蒔き、16時間放置して接着した。細胞をHBSS(ギブコ社(Gibco))中に色素フロー4(Flou)(テフラボ社(TEFLABS)、米国))で1時間負荷した後、HBSSで洗浄し、DMSOに希釈の化合物0.6μlを、マルチメック液体処理システム(ベックマン社(Beckman)、米国)で、HBBS30μl中の細胞に加えた。次いで細胞を蛍光定量イメージプレートリーダー(FLIPR、モレキュラーデバイス社(Molecular Devices)、米国)に入れ、この機器に作用薬として(80%有効濃度で)HBSS中のエンドセリン120μlを加えた。
完全長のヒトETA受容体を安定に過剰発現するCHO細胞を、10%ウシ胎児血清(ハイクロン社(Hyclone))を有するDMEH培地(ギブコ社(Gibco))で培養し、選択物を0.5mg1/mlのG418(ギブコ社(Gibco))を用いて維持した。コンフルエンス70%の細胞をトリプシン処理し、培地に再懸濁して計数した。穴当たり20,000個の細胞を透明底を有する黒色ポリスチレン384穴プレートに蒔き、16時間放置して接着した。細胞をHBSS(ギブコ社(Gibco))中に色素フロー4(Flou)(テフラボ社(TEFLABS)、米国))で1時間負荷した後、HBSSで洗浄し、DMSOに希釈の化合物0.6μlを、マルチメック液体処理システム(ベックマン社(Beckman)、米国)で、HBBS30μl中の細胞に加えた。次いで細胞を蛍光定量イメージプレートリーダー(FLIPR、モレキュラーデバイス社(Molecular Devices)、米国)に入れ、この機器に作用薬として(80%有効濃度で)HBSS中のエンドセリン120μlを加えた。
カルシウム流出を2分間追跡し、化合物の種々の濃度でのピーク最大高さを測定し、以下の式に従いプロットし、
y=A+((B−A)/1+((C/x)D)))
50%抑制濃度を評価した。ここで
Aは曲線の底部平坦域、即ちyの最終最小値、
Bは曲線の頂部平坦域、即ちyの最終最大値、
Cは曲線中央でのxの値である。A+B=100の場合には、これは50%抑制濃度の対数値を表す。
Dは傾斜因子である。xはxの初期既知値である。yはyの初期既知値である。
y=A+((B−A)/1+((C/x)D)))
50%抑制濃度を評価した。ここで
Aは曲線の底部平坦域、即ちyの最終最小値、
Bは曲線の頂部平坦域、即ちyの最終最大値、
Cは曲線中央でのxの値である。A+B=100の場合には、これは50%抑制濃度の対数値を表す。
Dは傾斜因子である。xはxの初期既知値である。yはyの初期既知値である。
通常本発明の化合物の効力は、AT1に対しては1nM乃至10μMであり、ETAに対しては10nM乃至50μMである。各50%抑制濃度の例は以下の通りである。
Claims (16)
- 以下の式の化合物であり、
ここでR3は以下の任意の式を有し、
ここでR1は以下から選択され、
ここでR2はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリールオキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C8アルキル、ニトロ、(CH2)wNR18R19であり、ここでwは0,1,2又は3で、R18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C8アルキルであるか、又は任意に酸素原子、硫黄原子又は窒素原子から選択の一又は二個のヘテロ原子を含有するか、又は任意にC1-C8アルキル、ヒドロキシ又はオキソで置換された5員環又は6員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成できる、
R4はピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びピリドチアゾリルのような酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一つ乃至三つのヘテロ原子を有する5員環又は6員環の単環又は二環系であり、それぞれは一つ以上の以下のもので適切に任意に置換さても良く、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、トリフルオロメチル及び−COR32、
R5とR6は独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、−COOR13、−CO-NR18R19シアノ及び−NR18R19であるか、又はR5とR6は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を有する5員環又は6員環シクロアルキル、アリール環又はヘテロアリール環構造を一緒に形成し、更にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良く、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキルから選ぶか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和構造を一緒に形成しても良く、
R7とR8はそれぞれ独立にC1-C8アルキル、ヒドロキシC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヒドロキシ置換C3-C8シクロアルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、ヒドロキシ置換C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、又はR7とR8は任意に一つ以上の水酸基で置換されても良いシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニル環を一緒に形成し、
R9は独立にC1-C8アルキル、ヒドロキシC1-C8アルキル、ヒドロキシ置換C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ヒドロキシ置換C1-C8アルコキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、ヒドロキシ置換C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシ、C1-C8アルコキシカルボニル及びヘテロアリールC1-C8アルキルであり、
R9aは独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシ、C1-C8アルコキシ及び−COOR13であり、
R10は水素原子、C1-C8アルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキル又はアリールC1-C8アルキルであり、
R11は独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル及び(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキルであり、
R12は水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、−COOR17、C1-C8アルキルC1-C8チオアルキル、C1-C8アルコキシ又はC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、ニトロ、NHR24であり、
R13は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール及びヘテロアリールであり、
R14は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、NHCOR13及びNR18R19であり、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキルであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和構造を一緒に形成しても良く、
Eは一重結合、−(CH2)−又は−S−であり、
R17は水素原子、任意にアリールで置換したC1-C4アルキルであり、
R21は
(e)C1-C8アルキル、ハロC1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキル、又はヘテロアリールC1-C8アルキルであり、
(f)−(CH2)NR18R19で、R18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、
(g)アリール又は
(h)ヘテロアリールであり、
R22は
(a)−RCO2R13、−CO2- C1-C8アルキル、−CO-NR18R19であるか、又は
(b)−(CH2)NR18R19で、R18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、
R23は
(a)水素原子、C1-C8アルキル、アリール、C1-C8アルコキシ、ハロゲン原子、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C8アルキル、C3-C6クロアルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキル、−CH2COOR13、−CH2CONHR13又はトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は、任意に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NHSO2-R13、−SO2NHR13、COOR13、−CONHR13で置換されるか、又は
(b)−(CH2)NR18R19であり、R18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成し、任意に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NHSO2-R14、−SO2NHR24、−COOH、−COOR17、−CONHR14で置換されても良いアリールとヘテロアリールであり、
R24は
C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキル及びトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は任意にハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NHSO2-R13、−SO2NHR13、−COOR13、−CONHR13、−(CH2)NR18R19で一置換又は二置換されても良く、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に有する5員環又は6員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、
R25は独立にC1-C6アルキル、(C3-C6クロアルキル)C1-C8アルキルであり、
R27は水素原子、アリール、ヘテロアリール、C1-C8アルキル、O−アリール、O−ヘテロアリール、S−アリール、S−ヘテロアリール、又はNR18R19であり、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキルから選ぶか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から任意に選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和環構造を一緒に形成しても良く、ここでアリール及びヘテロアリール残基は任意にハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、トリフルオロメチルで一置換又は二置換されても良く、
R28とR28aはそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、ヒドロキシC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C8アルキル、C1-C8アルキルC1-C8チオアルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、又はR28とR28aが炭素原子と一緒に結合形成のC3-C8シクロアルキル環であり、
R29は
(d)−(CH2)w-COOR17、
(e)−(CH2)w-(C=O)NR18R19で、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールから選ぶか、又R18とR19は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を含有する5員環又は6員環飽和環構造を一緒に形成しても良く、ここでアリール又はヘテロアリール残基はハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ及びトリフルオロメチルで一置換又は二置換されても良く、又は
(f)−(CH2)w-CH2-OHで、ここでwは0、1又は2であり、
R30とR30aはそれぞれ独立に水素原子、C1-C8アルコキシ、又は一緒にカルボニルを形成し、
R31はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C8アルキル、C2-C8アルキニル及びC1-C8ハロアルキルであり、
R32はC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールであり、
R33はC1-C8アルコキシカルボニルであり、
それらの医薬的に容認の塩、水和物、溶媒和物、アトロプ異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、多形及びプロドラッグ形態を含む化合物。 - 以下の式の化合物であり、
ここでR3は以下の任意の式を有し、
ここでR1は以下から選択され、
ここでR2はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリールオキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C8アルキル、ニトロ、(CH2)wNR18R19であり、ここでwは0,1,2又は3であり、R18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C8アルキルであるか、又は任意に酸素原子、硫黄原子又は窒素原子から選択の一乃至は二個のヘテロ原子を含有するか、又は任意にC1-C8アルキル、ヒドロキシ又はオキソで置換された5員環又は6員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、
R4はピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びピリドチアゾリルのような酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至三個のヘテロ原子を有する5員環又は6員環の単環又は二環系で、それぞれは一つ以上の以下のもので適切に任意に置換しても良く、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、トリフルオロメチル、及び−COR32、
R5とR6は独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、−COOR13、−CO-NR18R19、シアノ及び−NR18R19であるか、又はR5とR6は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を有する5員環又は6員環シクロアルキル、アリール環又はヘテロアリール環構造を一緒に形成し、更にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良く、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキルから選ぶか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和構造を一緒に形成しても良く、
R7とR8はそれぞれ独立にC1-C8アルキル、ヒドロキシC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヒドロキシ置換C3-C8シクロアルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、ヒドロキシ置換C1-C8アルコキシC1-C8アルキルであるか、又はR7とR8は任意に一つ以上の水酸基で置換されても良いシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニル環を一緒に形成し、
R9は独立にC1-C8アルキル、ヒドロキシC1-C8アルキル、ヒドロキシ置換C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ヒドロキシ置換C1-C8アルコキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、ヒドロキシ置換C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシ、C1-C8アルコキシカルボニル及びヘテロアリールC1-C8アルキルであり、
R9aは独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシ、C1-C8アルコキシ及び−COOR13であり、
R10は水素原子、C1-C8アルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキル又はアリールC1-C8アルキルであり、
R11は独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル及び(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキルであり、
R12は水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、−COOR17、C1-C8アルキルC1-C8チオアルキル、C1-C8アルコキシ又はC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、ニトロ、NHR24であり、
R13は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール及びヘテロアリールであり、
R14は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、NHCOR13及びNR18R19であり、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキルから選ぶか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和構造を一緒に形成しても良く、
Eは一重結合、−(CH2)−又は−S−であり、
R17は水素原子、任意にアリールで置換したC1-C4アルキルであり、
R21は
(i)C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、アリールC1-C8アルキル、又はヘテロアリールC1-C8アルキル、
(j)−(CH2)NR18R19であり、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、
(k)アリール又は
(l)ヘテロアリールであり、
R22は
(a)−RCO2R13、−CO2-C1-C8アルキル、−CO-NR18R19又は
(b)−(CH2)NR18R19であり、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、
R23は
(a)水素原子、C1-C8アルキル、アリール、C1-C8アルコキシ、ハロゲン原子、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキル、−CH2COOR13、−CH2CONHR13又はトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は、任意に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NHSO2-R13、−SO2NHR13、−COOR13、−CONHR13で置換されても良く、又は
(b)−(CH2)NR18R19であり、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、任意に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NHSO2-R14、−SO2NHR24、COOH、−COOR17、−CONHR14で置換されても良いアリールとヘテロアリールであり、
R24は
C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキル及びトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は、任意にハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NHSO2-R13、−SO2NHR13、COOR13、−CONHR13、−(CH2)NR18R19で一置換又は二置換されても良く、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキルであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に有する5員環又は6員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、
R25は独立にC1-C6アルキル、(C3-C6シクロアルキル)C1-C8アルキルであり、
R27は水素原子、アリール、ヘテロアリール、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、O−アリール、O−ヘテロアリール、S−アリール、S−ヘテロアリール、又はNR18R19であり、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキルであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から任意に選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和環構造を一緒に形成しても良く、ここでアリール及びヘテロアリール残基は任意にハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、トリフルオロメチルで一置換又は二置換されても良く、
R28とR28aはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、ヒドロキシC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C8アルキル、C1-C8アルキルC1-C8チオアルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、又はR28とR28aが炭素原子と一緒に結合形成のC3-C8シクロアルキル環であり、
R29は
(g)−(CH2)w-COOR17、
(h)−(CH2)w-(C=O)NR18R19であり、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールから選ぶか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から任意に選んだ一乃至二個のヘテロ原子を含有する5員環又は6員環飽和環構造を一緒に形成しても良く、ここでアリール及びヘテロアリール残基はハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、トリフルオロメチルで一置換又は二置換されても良く、又は
(i)−(CH2)w-CH2-OHで、ここでwは0、1又は2であり、
R30とR30aはそれぞれ独立に水素原子、C1-C8アルコキシ、又は一緒にカルボニルを形成し、
R31はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C8アルキル、C2-C8アルキニル及びC1-C8ハロアルキルであり、
R32はC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールであり、
R33はC1-C8アルコキシカルボニルであり、
それらの医薬的に容認の塩を含む化合物。 - 請求項1又は2の任意の一つに従う化合物で、ここで
R3は以下の式のいずれかを有し、
ここでR1は以下から選択し、
ここでR2はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C8アルキル、−(CH2)wNR18R19であり、ここでwは1であり、R18とR19は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から任意に選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、任意にC1-C8アルキル又はオキソで置換されても良く、
R4はピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル及びピリドチアゾリルのような酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至三個のヘテロ原子を有する5員環又は6員環の単環又は二環系で、それぞれは一つ以上の以下のもので適切に任意に置換さても良く、水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、R5とR6が独立に水素原子、C1-C8アルキルであるか、又はR5とR6は更にC1-C8アルキルで置換されても良い5員環又は6員環シクロアルキル又はアリール環を一緒に形成しも良く、
R7とR8は一緒にシクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを形成し、
R9はC1-C8アルキルであり、
R9aは独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシ及び−COOR13であり、
R10は水素原子、C1-C8アルキル、又は(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキルであり、
R11は独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、及び(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキルであり、
R12は水素原子、C1-C8アルコキシ又は−COOR17であり、
R13は水素原子、C1-C8アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
Eは一重結合であり、
R17は水素原子であり、
R23は水素原子、C1-C8アルキル、アリール、C1-C8アルコキシ、ハロゲン原子、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は、任意に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、トリフルオロメチルで置換されても良く、
R24はC1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキル、及びトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は、任意にハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、又はトリフルオロメチルで一置換又は二置換され、
R25はC1-C6アルキルであり、且つ
R27は水素原子、アリール、ヘテロアリール、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、O−アリール、O−ヘテロアリール、S−アリール、又はNR18R19であり、ここでR18とR19はC1-C8アルキルで更に置換されても良い酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和環構造を一緒に形成しても良く、
R28とR28aはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、又はC1-C8アルキルであり、
R29はカルボン酸基であり、
R30とR30aは一緒にカルボニルを形成し、
R31はハロゲン原子であり、且つ
R33はC1-C8アルコキシカルボニルである化合物。 - 3−[4−(2−ブチル−4−オキソ−1、3−ジアザスピロ[4.4]−1−ノネン−3−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物1)、
3−[4−(6−エチル−4−メチル−3−フェニルピラゾロ[4.3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物2)、
3−[(4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−4−フェニルスルファニル−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物3)、
3−[4−(3−ベンゾイル−6−エチル−2−メチルピリジン−4−イルオキシメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物4)、
3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物5)、
3−[2−エトキシメチル−4―(6−エチル−3,4−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物6)、
3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物7)、
3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−4−フェノキシ−2H−[1、6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物8)、
3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−4−メチル−3−フェニルピラゾロ[4.3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(化合物9)、
3−[4−(2−メチルキノリン−4−イルオキシメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物10)、
3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物11)、
3−[4−(3−アセチル−2,6−ジメチルピリジン−4−イルオキシメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物12)、
3−[4−(4,6−ジメチル−パラ−トリルピラゾロ[4.3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物13)、
3−[4−(4,6−ジメチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物14)、
3−{4−[3−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イルメチル)−4,6−ジメチル−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル]−2−エトキシメチルフェニル}−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物15)、
3−[2−メトキシメチル−4−(4,5,7−トリメチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメトキシイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物16)、
3−[4−(6−エチル−3,4−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物17)、
3−(4、6−ジメチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物18)、
3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(化合物19)、
4−{4−[2−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルスルファモイル−5−メチルチオフェン−3−イル]−3−メトキシメチルベンジルオキシ)−2−エチルキノリン−6−カルボン酸(化合物20)、
3−[4−(4、6−ジメチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物21)、
3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−4−メチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物22)、
3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物23)、
3−{4−[6−エチル−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物24)、
2−{4−[6−エチル−4−メチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル]フェニル}−5−メチルチオフェン−3−スルホン酸(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物25)、
2−{4−[2−(3.4−ジメチルイソオキサゾール−5−イルスルファモイル)−5−メチルチオフェン−3−イル]ベンジル}−2−エトキシ−3H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸(化合物26)、
3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−4−メチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル]フェニル}−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)アミド(化合物27)、
3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−プロピルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物28)、
3−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−3−フェニル−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)アミド(化合物29)、
3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)アミド(化合物30)、
5−メチル−3−[2−メチル−4−(3−メチル−5−オキソ−1−フェニル−1,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物31)、
5−メチル−3−[2−メチル−4−(5−オキソ−3−プロピル−1−ピリジン−2−イル−1,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)イミド(化合物32)、
3−[4−(5−オキソ−3−プロピル−1−ピリジン−2−イル−1,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)アミド(化合物33)、
3−[4−(6−エチル−4−メチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸イソブトキシカルバモイル−(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)アミド(化合物34)
3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−フルオロフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物35)
3−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−イソブトキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物36)
3−{4−[3−(4−クロロフェニル)−4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物37)
3−{4−[3、4−ジエチル−6−メチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物38)
3−[4−(4−エトキシ−5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル]−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物39)
3−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルフラン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物40)
5−メチル−[4−(7−オキソ−2−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾイミダゾール−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4−エチル−5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物41)
3−{4−[(2−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルスルファモイル)−5−メチルチオフェン−3−イル)ベンジル]−4−オキソ−2−プロピル−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−カルボン酸(化合物42)
5−メチル−[3−(4−(3,4,5,7−テトラメチル−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物43)
2−[4−[4,5−ジエチル−3,7−ジメチル−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]ピリジン−3−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物44)
2−ブチル−5−クロロ−3−{4−[5−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルスルファモイル)−3−メチルイソオキサゾール−4−イル]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(化合物45)
3−[4−(2−メチル−5,6,7、8−テトラヒドロキノリン−4−イルオキシメチル)フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物46)
3−[4−(6−エチル−4−メチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物47)
3−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物48)
3−[2−クロロ−4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]ベンゾフラン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物49)
3−[2−クロロ−4−(3,5−ジプロピル−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物50)
3−[2−クロロ−4−(5,7−ジエチル−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(5−メチル−4−プロピルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物51)
4−[4−(2−エチル−5,7−ジメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)フェニル]−3−メチルイソオキサゾール−5−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物52)
3−[2−クロロ−4−(3−イソブチル−6−メトキシ−2−メチルキノリン−4−イルオキシメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物53)
3−[2−クロロ−4−(4−オキソ−2−プロピル−1,3−ジアザスピロ[4.5]デセ−1−エン−3−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4−ブチル−5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物54)
3−[2−クロロ−4−(5−フェニル−2−プロピル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物55)
4−メチル−2−[4−(7−オキソ−2−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾイミダゾール−1−イルメチル)フェニル]ピリジン−3−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物56)
3−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(5−メトキシチアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)アミド(化合物57)
2−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]ピリジン−3−スルホン酸(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)アミド(化合物58)
3−[4−(4,6−ジメチル−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)アミド(化合物59)
3−[4−(4,6−ジメチル−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(イソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物60)
3−[4−(6−メトキシ−2,3−ジメチルキノリン−4−イルオキシメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(5−エチル−1,3,4−チアヂアゾール−2−イル)アミド(化合物61)
3−[4−(3−(3−クロロフェニル)−5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(1H−テトラゾール−5−イル)アミド(化合物62)
3−[4−(4,6−ジメチル−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−ヒドロキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物63)
3−[4−(4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−(2−ヒドロキシエチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物64)
3−[4−(3−クロロ−4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メトキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物65)
3−[4−(3−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル−4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物66)
3−[4−(4,6−ジメチル−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−(2−オキソピロリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物67)
3−[4−(4,6−ジメチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物68)
3−[4−(3−(3−イソブトキシフェニル)−4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メトキシフェニル]−4,5−ジメチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物69)
3−[4−(3−(3−クロロフェニル−4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−エトキシフェニル]−5−エチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物70)
3−[4−(4−(4−メトキシフェニル)−5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)−2−プロポキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4−クロロ−5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物71)
3−[4−(5,7−ジメチル−4−(4−メチルピペラジン−イル)−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メトキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物72)
3−[4−(3−メトキシ−4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−(2−メトキシエトキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物73)
4−[4−(2−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルスルファモイル)−5−メチルチオフェン−3−イル]ベンジルオキシ)−6−メチル−2−プロピルニコチン酸エチルエステル(化合物74)
4−[4−(2−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルスルファモイル)−5−メチルチオフェン−3−イル]ベンジルオキシ)−6−メチル−2−プロピルニコチン酸(化合物75)
3−[4−(2−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルスルファモイル)−5−メチルチオフェン−3−イル]ベンジル)−2−オキソ−2、3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル(化合物76)
3−[2−エトキシメチル−4−(6−オキソ−4−フェニル−2−プロピル−6H−ピリミジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物77)
3−[4−(2,4−ジメチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物78)
3−[2−エトキシメチル−4−(4−エチル−6−オキソ−2−プロピル−6H−ピリミジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物79)
3−[4−(3−シアノ−5,7−ジメチル−1,6−ナフチリジン−2−イルアミノ)メチルフェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物80)
3−[4−(4,6−ジメチル−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物81)
3−[2−クロロ−4−(5,7−ジエチル−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−2−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4−イソブチル−5−メチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物82)
4−[4−(2−(5−エチル−4−メチルイソオキサゾール−3−イルスルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル)ベンジルオキシ)−6−メチル−2−プロピルニコチン酸エチルエステル(化合物83)
3−[2,6−ジクロロ−4−(4,6−ジメチル−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物84)
3−[2−クロロ−4−(3−メチル−6−チオフェン−2−イルメチル−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4−エチル−5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物85)
3−[4−(6−シクロプロピルメチル−3,4−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−プロピルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(5−エチル−4−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物86)
3−[4−(6−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−3,4−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−ヒドロキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物87)
3−[2−(2−ヒドロキシエチル)−4−[3−メチル−6−(4−メチルベンジル)−4−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物88)
3−[4−(4−シクロプロピルメチル−6−イソブチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メトキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物89)
3−[4−(3−シクロプロピル−4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−フルオロフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物90)
3−[4−(4−(3−クロロフェニル)−6−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−(2−メトキシエトキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物91)
3−[4−(3−クロロ−6−メチル−4−プロピルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−4,5−ジメチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物92)
3−[4−(3−(4−ブトキシフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−クロロフェニル]−5−エチルチオフェン−2−スルホン酸(5−エチル−4−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物93)
3−[4−(7−イソブチル−2−オキソ−5−フェニル−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物94)
3−[4−(7−ベンジル−2−オキソ−5−プロピル−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)−2−クロロフェニル]−5−エチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物95)
3−[2,6−ジクロロ−4−(7−シクロプロピルメチル−5−(5−メチルチオフェン−2−イル)−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物96)
3−[4−(4,5−ジメチル−2−オキソ−7−チオフェン−2−イルメチル−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物97)
3−[2−クロロ−4−(7−エチル−2−オキソ−5−チオフェン−2−イルメチル−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物98)
3−[4−(5−シクロプロピルメチル−7−エチル−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物99)
3−[2−クロロ−4−(7−シクロプロピルメチル−2−オキソ−4−o−トリル−5−トリフルオロメチル−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物100)
3−[2−シクロプロピルメトキシ−4−[5,7−ジメチル−2−オキソ−4−(ピリジン−4−イルオキシ)−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物101)
3−[2−クロロ−4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−3−ピリジン−2−イル−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物102)
3−[2−クロロ−4−(5,7−ジエチル−4−メチル−2−オキソ−3−フェニル−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物103)
(S)−2−[4−(2−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルスルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル)−3−エトキシメチルベンジル)ペンタノイルアミノ)−3−メチル酪酸(化合物104)
から選択の請求項1に従う化合物。 - 請求項1に従う化合物の生成法で、以下の
a)
チオフェンとハロゲン化スルフリルとの反応によるハロゲン化チエニルスルフリルの生成、
b)ハロゲン化チエニルスルフリルと一級アミンとの反応によるスルホンアミドの生成、
c)スルホンアミド窒素の保護による窒素保護スルホンアミドの生成、
d)ハロゲン化チオフェンのリチオ化によるリチオ化チオフェンの生成、
e)リチオ化チオフェンと芳香族カルボン酸のハロゲン置換アルキルエステル、又は芳香族アルデヒドとのカップリングによる芳香族チエニルエステル又はアルデヒドの生成、
f)芳香族チエニルエステル又はアルデヒドの還元による芳香族チエニルアルコールの生成、
g)芳香族チエニルアルコール水酸基の脱離基を有する芳香族チエニル誘導体への変換、
h)脱離基を有する芳香族チエニル誘導体と求核試薬との反応、及び
i)窒素保護スルホンアミドの脱保護
の少なくとも一つのステップを含む生成法。 - ベータ遮断薬、カルシウム拮抗薬、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、レニン阻害剤、アンジオテンシンII拮抗薬、バソペプチダーゼ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、降圧薬及び抗糖尿病薬の少なくとも1つと、請求項1に従う化合物を含む組み合わせ。
- ベータ遮断薬、カルシウム拮抗薬、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、レニン阻害剤、アンジオテンシンII拮抗薬、バソペプチダーゼ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、降圧薬及、抗糖尿病薬、血栓溶解薬、及び高脂血症治療薬の少なくとも1つと、請求項1に従う化合物を含む組み合わせ。
- 医薬アジュバント、希釈剤又は担体と混合した請求項1に従う化合物を含む医薬組成。
- 医薬アジュバント、希釈剤又は担体と混合した請求項7に従う組み合わせを含む医薬組成。
- 異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定はしないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療用の薬剤調合に請求項1に従う化合物の使用。
- 異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定はしないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療用の薬剤調合に請求項7に従う組み合わせの使用。
- 異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定しないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療用の薬剤調合に、AT1受容体とETA受容体に対してETAよりAT1に高い親和性を有する二重作用受容体拮抗薬の使用。
- 請求項1に従う化合物をそれが必要な哺乳類に投与することにより、異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定しないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療する方法。
- 請求項7に従う組み合わせをそれが必要な哺乳類に投与することにより、異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定しないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療する方法。
- AT1受容体とETA受容体に対してETAよりAT1に高い親和性を有する二重作用受容体拮抗薬をそれが必要な哺乳類に投与することにより、異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定しないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療する方法。
- 実施例に関してここに記載の化合物、その生成プロセス、それらを含む医薬組成、それらを含む治療法又は使用。
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