TWI522361B - 作為s1p調節劑的稠合雜環衍生物 - Google Patents

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Description

作為S1P調節劑的稠合雜環衍生物
本發明涉及對S1P受體具有親合性的新型稠合雜環衍生物、含所述化合物的藥物組合物、以及所述化合物用於製備治療、緩解或預防其中涉及任何S1P受體或其中涉及通過任何S1P受體調節內源性S1P信號系統的疾病和病症的藥物的用途。
1-磷酸-鞘氨醇(S1P)為介導多種細胞反應，如增殖、細胞骨架組織和遷移、粘連-和緊密連接裝配、以及形態發生的生物活性鞘脂類。S1P可與位於質膜的G蛋白-偶合的受體的內皮細胞分化基因族(EDG受體)的成員結合。迄今為止，該族的5個成員已經被鑒定為不同細胞類型中的S1P受體，S1P1(EDG-1)、S1P2(EDG-5)、S1P3(EDG-3)、S1P4(EDG-6)和S1P5(EDG-8)。在許多細胞類型中S1P可產生細胞骨架再排列以調節免疫細胞運輸、血管內平衡以及中樞神經系統(CNS)和外周器官系統中的細胞通訊。
眾所周知S1P由血管內皮分泌並以200-900納摩爾的濃度存在於血液中，且被白蛋白及其它血漿蛋白結合。這既提供了細胞外液中的穩定儲庫又能使之有效釋放到高親合性細胞表面受體。S1P以低納摩爾親合性與5個受體S1P1-5結合。此外，血小板還含有S1P並可在局部釋放引起例如血管收縮。該受體亞型S1P1、S1P2和S1P3被廣泛表達並代表心血管系統中的顯性受體。另外，S1P1還是淋巴細胞上的受體。S1P4受體幾乎只在造血系統和淋巴系統內。S1P5主要(儘管不只是) 在中樞神經系統中表達。S1P5的表達似乎局限於小鼠中的少突神經膠質細胞、腦的髓鞘生成細胞(myelinating cells)，但在大鼠和人中發現在星形細胞和內皮細胞水準上而非在少突神經膠質細胞上的表達。
S1P受體調節劑是作為在一種或多種S1P受體上的(拮抗)激動劑發信號的化合物。本發明涉及S1P5受體的調節劑，特別是激動劑，鑒於不需要的心血管和/或免疫調節作用，優選涉及選擇性優先於S1P1和/或S1P3受體的激動劑。現在已經發現S1P5激動劑可用於治療認知障礙，特別是年齡相關性認知衰退。
雖然研究開發可用於治療年齡相關性認知衰退和癡呆的治療劑正在進行，但是還沒有產生許多成功的候選藥物。因此，需要具有所希望的性能的新治療劑。
現在已經發現式(I)的稠合雜環衍生物式(I)的稠合雜環衍生物
其中R1選自氰基，(2-4C)鏈烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷基，各自任選地被 CN或一個或多個氟原子取代，(3-6C)環烷基、(4-6C)環烯基或(8-10C)二環基團，各自任選地被鹵素或(1-4C)烷基取代，其中(1-4C)烷基任選地被一個或多個氟原子取代，苯基、聯苯基、萘基，各自任選地被獨立地選自下列一個或多個取代基取代：鹵素、氰基、任選地被一個或多個氟原子取代的(1-4C)烷基、任選地被一個或多個氟原子取代的(1-4C)烷氧基、氨基、二甲氨基、和任選地被可被(1-4C)烷基或鹵素取代的苯基取代的(3-6C)環烷基，和被下列基團取代的苯基：苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基或單環雜環，各自任選地被(1-4C)烷基取代，Z為連接基團-W-(Cn-亞烷基)-T-，其中W與R1相連，且選自直連鍵、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CH=CH-、-C(CF3)=CH-、-C≡C-、-CH2-O-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-NH-、-NH-CO-和反式-亞環丙烷基；n為選自0至10的整數；且T與亞苯基/吡啶基部分相連，且選自直連鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CO-、-C=C-、-C≡C-、和反式-亞環丙烷基；R2為H或一個或多個獨立地選自氰基、鹵素、任選地被一個或多個鹵原子取代的(1-4C)烷基、或任選地被一個或多個鹵原子取代的(1-4C)烷氧基的取代基；環結構A可含一個氮原子；X選自C或N；如果X為C，R3選自H和(1-4C)烷基，否則R3不存在； Y選自NH，O和S；結構Q為5元、6元或7元環胺；且R4為(1-4C)亞烷基-R5，其中亞烷基中一個或多個碳原子可獨立地被一個或多個鹵原子取代或被(CH2)2取代形成環丙基部分，或R4為(3-6C)亞環烷基-R5、-CH2-(3-6C)亞環烷基-R5、(3-6C)亞環烷基-CH2-R5或-CO-CH2-R5，其中R5為-OH、-PO3H2、-OPO3H2、-COOH、-COO(1-4C)烷基或四唑-5-基；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物或其一種或多種N-氧化物，顯示出對S1P受體的親和性。特別是，相對於S1P1和/或S1P3受體，本發明的化合物顯示出對S1P5受體的選擇性親和性。
在WO 2008/012010中，一些公開的化合物與本發明的化合物多少有結構相似性；不過，它們被描述為組胺H3-受體配體。
本發明的化合物為S1P受體，特別是S1P5受體的調節劑。更具體而言，本發明的化合物為S1P5受體激動劑。本發明的化合物用於治療、緩解和預防其中涉及任何S1P受體-特別是S1P5-或其中涉及通過任何S1P受體調節內源性S1P信號系統的疾病和病症。特別是，本發明的化合物可用於治療、緩解或預防CNS(中樞神經系統)機能障礙，如神經變性疾病，特別是-但不限於-認知障礙(特別是年齡相關性認知衰退)及相關病症，阿爾茨海默病，(血管性)癡呆，尼曼氏皮克氏病和精神***症中的認知缺陷，強迫性-強迫行為，重性抑鬱和孤獨症，多發性硬化症，疼痛等。優選地，本發明的化合物可用於治療、緩解或預防認知障礙(特別是年齡相關性認知衰退) 及相關病症。
在本發明優選的具體實施形式中，化合物具有式(I)結構，其中R1選自(3-6C)環烷基或任選地被鹵素、(1-4C)烷基取代的(8-10C)二環基團，和苯基，任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代；W選自直連鍵、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CH=CH-、-C≡C-、和反式-亞環丙烷基；且N為0至4的整數；優選地，n選自0、1和2；且R2為H或一個或多個獨立地選自鹵素、任選地被一個或多個氟原子取代的(1-4C)烷基、或任選地被一個或多個氟原子取代的(1-4C)烷氧基的取代基；且其中另一個基團/符號的定義如前文定義。
在另一具體實施形式中，本發明的化合物具有結構(Ia)
在本發明的具體實施形式中，環結構Q為6元環。特別是，本發明的化合物具有結構(Ib)
在本發明的其他具體實施形式中，R4選自-(CH2)2-OH、 -CH2-COOH、-(CH2)2-COOH、-(CH2)3-COOH、-CH2-CHCH3-COOH、-CH2-C(CH3)2-COOH、-CHCH3-CH2-COOH、-CH2-CF2-COOH、-CO-CH2-COOH、 、1,3-亞環丁烷基-COOH、-(CH2)2-PO3H2、 -(CH2)3-PO3H2、-(CH2)2-OPO3H2、-(CH2)3-OPO3H2、-CH2-四唑-5-基、-(CH2)2-四唑-5-基和-(CH2)3-四唑-5-基。優選的R4基團選自-(CH2)2-COOH、-(CH2)3-COOH、-CH2-CHCH3-COOH、-CH2-C(CH3)2-COOH、-CHCH3-CH2-COOH、-CH2-CF2-COOH，且非常優選-(CH2)2-COOH、-CHCH3-CH2-COOH、-CH2-CHCH3-COOH和1,3-亞環丁烷基-COOH。特別優選-CH2-CHCH3-COOH。
在另一優選的具體實施形式中，化合物具有式(I)結構，其中Y為O。
另外，在本發明優選的具體實施形式中，X為N。
在本發明優選的具體實施形式中，R1為任選地被鹵素、(1-4C)烷基取代的茚滿基，或更優選的R1為任選地被取代的苯基，其中任選的取代基選自前面定義的任何取代基，但特別地任選的取代基為一個或多個獨立地選自鹵素、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基。在非常優選的具體實施形式中，R1可以4C1-苯基或4CF3-苯基。
在本發明的具體實施形式中，R2為H或一個或多個獨立地選自甲基、甲氧基、氯或氟的取代基。在優選的具體實施形式中，R2為H或R2代表一個或多個獨立地選自一個甲基、一個甲氧基、一個氯、一個氯、或一個或兩個氟原子。
在本發明的具體實施形式中，其中X為CR3，R3優選為H或甲基，且特別地，R3為H。
另外，在本發明的具體實施形式中，Z為連接基團 -W-(CH2)n-T-，其含義選自直連鍵、-O-、-CO-、-S-、-SO2-、-NH-、-CH2-、-(CH2)2-、-CCH3-O-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-SO2-、-SO2-CH2-、-CH2-NH-、-NH-CH2-、和反式-亞環丙烷基。在優選的具體實施形式中，Z為-O-、-CH2-O-或反式-亞環丙烷基。特別地，Z為-CH2-O-。
術語“鹵素”指氟、氯、溴、或碘。優選的鹵素為氟和氯，特別是氯。
術語(1-4C)烷基指具有1-4個碳原子的支鏈或非支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基。優選的烷基為甲基。
術語(1-4C)烷氧基指具有1-4個碳原子的烷氧基，其中烷基部分如上定義。優選的烷氧基為甲氧基。
術語(1-4C)亞烷基和(Cn-亞烷基)指分別具有1-4個或n個碳原子的支鏈或非支鏈亞烷基，例如亞甲基、-CHCH3-、-C(CH3)2-、-CHCH3CH2-等。在R4為(1-4C)亞烷基-R5的R4的定義中，亞烷基中的一個或多個碳原子可(除了別的以外)獨立地被(CH2)2取代形成環丙基部分，意味著形成諸如 的R4基團。
術語(2-4C)炔基指具有2-4個碳原子的支鏈或非支鏈炔基，其中三鍵可存在於該基團中的不同位置，例如乙炔基、炔丙基、1-丁炔基、2-丁炔基等。
術語(3-6C)環烷基指具有3-6個碳原子的環烷基，這樣環丙基、環丁基、環戊基或環己基。優選為環戊基和環己基。
術語(4-6C)環烯基指具有4-6個碳原子且包含一個或兩個雙鍵的環烯基，例如環己烯基。
術語(3-6C)亞環烷基指具有兩個連接點的環烷基。優選為具有如下結構的1,3-亞環丁基
術語(8-10C)二環基團指具有共8-10個碳原子的、兩個選自芳香和非芳香環結構的基團的稠環系，例如茚滿基團。
對取代基而言，術語“獨立地”指在相同的分子中取代基可彼此相同或不同。
本發明的化合物可適宜地通過本領域的有效方法、以及本說明書的實驗章節中舉例說明的方法來製備。
本發明的化合物可含一個或多個不對稱中心，並因此可以外消旋體和外消旋混合物、單一對映異構體、非對映體的混合物和單獨的非對映異構體存在。其他不對稱中心可以存在，取決於分子上各種取代基的性質。每個這樣的不對稱中心將獨立產生兩個旋光異構體，這意味著以混合物形式和純化的或部分純化的化合物形式的所有可能的旋光異構體和非對映異構體都包括在本發明的範圍內。本發明意味著包括這些化合物的所有這樣的異構形式。這些非對映異構體的獨立合成或它們的色譜分離可按照本領域已知的方法通過適當地改進本文中公開的方法來完成。它們的絕對立體化學可通過晶體產物或晶體中間體的X-射線晶體衍射來測定，如有必要，所述晶體產物或晶體中間體用含已知絕對構型的不對稱中心的試劑衍生。如有需要，可分離化合物的外消旋混合物以便分離單一的對映體。可通過本領域公知的方法進行分離，如將化合物的外消旋混合物與對映體純的化合物偶合形成非對映體的混合物，之後通過 標準方法如分步結晶或色譜分離單一的非對映體。
化合物可以以多晶型物形態存在，同樣地包括在本發明的範圍內。此外，化合物可與水(即水合物)或常規的有機溶劑形成溶劑合物，此類溶劑合物也將包括在本發明的範圍內。
同位素地-標記的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，包括同位素標記的以便用PET或SPECT可檢測的式(I)化合物，也屬於本發明的範圍。上述情況適用於用[13C]-、[14C]-、[3H]-、[18F]-、[125I]-或其他同位素富集原子標記的式(I)化合物，適於受體結合或代謝研究。
術語“藥學上可接受的鹽”指那些鹽：在合理的醫學判斷範圍內，適合用於與人和低等動物的組織接觸而沒有不當的毒性、刺激、變態反應等，具有合理的益處/危險比。藥學上可接受的鹽為本領域公知。它們可在分離和純化本發明化合物時原位製備，或通過使它們與藥學上可接受的無毒堿或酸，包括無機或有機堿和無機或有機酸反應獨立製備。
本發明的化合物也可腸內或胃腸外給藥。這些化合物及其組合物的精確劑量和給藥方案將依賴於化合物本身的生物活性、患者的年齡、體重和性別、接受藥物施用的個體的需要、痛苦或需要的程度以及執業醫師的判斷。通常，腸胃外給藥要求比更依賴於吸收的其他給藥方法的劑量低。然而，對於人而言劑量優選為0.001-10mg/kg體重。通常，經腸道和腸胃外給藥的劑量將在每天0.1至1000mg的總活性成分的範圍內。
例如按照標準參考文獻“Remington,The Science and Practice of Pharmacy”(21st版，Lippincott Williams & Wilkins,2005，尤其參見Part 5：Pharmaceutical Manufacturing)中的描 述與藥學上適宜的輔料混合，可將化合物壓制成固體劑量單位，如丸劑或片劑，或加工成膠囊或栓劑。借助於藥學上適宜的液體還可以將化合物以溶液、混懸液或乳劑的形式塗敷。
對於製備劑量單位，例如片劑，可考慮使用常規的添加劑如填充劑、色素、聚合物粘合劑等。通常，任何不干擾活性化合物功能的藥學上適宜的添加劑都可以使用。
可與本發明的化合物一起給藥的適宜載體包括例如乳糖、澱粉、纖維素衍生物等、或它們的混合物，以適宜的量使用。用於靜脈給藥的組合物可例如為本發明化合物在無菌等滲含水緩衝劑中的溶液。必要時，靜脈注射組合物還可包含例如增溶劑、穩定劑和/或局部麻醉劑以減輕注射部位的疼痛。
本發明的藥物組合物可將配製成用於任何給藥途徑，並包含至少一種本發明的化合物及其藥學上可接受的鹽、和任何藥學上適宜的成分、賦形劑、載體、輔助劑或媒介物(vehicle)。
“藥學上適宜的”指載體、稀釋劑或賦形劑必須與製劑中的其他成分相容且對其接受者無害。
在本發明的具體實施形式中，提供藥物包裝或藥盒，其包含一個或多個裝有一種或多種本發明藥物組合物的容器。與此種容器相關的可以是各種書面材料如使用說明書、或以規範藥物產品的製造、使用或銷售的政府機關規定的形式的公告(notice)，該公告反映被用於人或獸醫給藥的製造、使用或銷售的機關許可。
除非另有定義，本文中所用的技術和科學術語與本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的含義相同。儘管任何與本文中描述的相似或等效的方法和材料都可用於本發明的實施或 試驗，但本檔中還是描述了適宜的方法和材料。
以下實施例旨在更詳細地進一步說明本發明。
本文中公開的任何新中間體為本發明的另外的具體實施形式。
實施例
§1. 分析方法
核磁共振譜(1H NMR和13C NMR，APT)用Bruker ARX 400(1H：400MHz，13C：100MHz)在指定的溶劑中在300K下測定，除非另有說明。19F NMR和13C NMR實驗在Varian Inova 500光譜分析儀上在11.74 T(對於1H 499.9MHz；對於13C 125.7MHz；對於19F 50.7Mhz，470.4MHz)下操作使用5mm SW探針進行。在得自Cambridge Isotope Laboratories Ltd.的氘化的氯仿或DCM中測定光譜。化學位移(δ)以自四甲基矽烷(1H，13C)或CCl3F(19F)的ppm低磁場給出。偶合常數J以Hz給出。NMR譜中的峰形用下列符號表示：'q'(四重峰)，'dq'(雙四重峰)，'t'(三重峰)，'dt'(雙三重峰)，'d'(雙峰)，'dd'(雙雙重峰)，'s'(單峰)，'bs'(寬單峰)和'm'(多重峰)。在將樣品與一滴D2O混合之後鑒定NH和OH信號。
快速色譜法指使用指定的洗脫劑和矽膠(或Acros：0.030-0.075mm或Merck矽膠60：0.040-0.063mm)進行純化。
柱色譜法使用矽膠60(0.063-0.200mm，Merck)進行。
通過用薄層色譜法(TLC)在二氧化矽覆蓋的塑膠薄板(Merck預塗的矽膠60 F254)上以指定的的洗脫劑洗脫來監測反應。通過紫外光(254nm)或I2顯現斑點。
熔點記錄在Büchi B-545熔點測定儀上。
液相色譜-質譜(LC-MS)：
-方法A
LC-MS系統由Waters 1525μ-泵構成。該泵與Waters 2777自動取樣器連接。
LC方法為：
A=含0.2%HCOOH的100%水
B=含0.2%HCOOH的100%ACN
自動取樣器具有10μl注射腹；注射體積為10μl。自動取樣器與2.5μm顆粒的Waters Sunfire C18 30 * 4.6mm柱連接。柱子處於室溫+/-23℃的熱狀態
柱子與Waters 2996 PDA連接。波長從240到320nm掃描。解析度為1.2nm和取樣ate為20Hz。PDA之後流動分割成1：1並連接到Waters 2424 ELSD。
ELSD具有下列參數：氣體壓力：40psi
資料傳輸速度20點/秒
Gain 500
時間常數0.2秒
霧化器模式冷卻
漂移管50℃
樣品也用Waters ZQ品質檢測器測量。
質譜儀具有下列參數：掃描範圍：117-900Amu
極性：陽極
資料格式：心形曲線(centroid)
每次掃描的時間：0.500秒
中間掃描時間：0.05秒
毛細管2.5kV
錐體(Cone)25V
提取器2V
RF透鏡0.5V
源溫度(Source Temp.)125℃
退溶溫度400℃
錐體氣體100L/Hr
退溶氣體800L/Hr
LM1解析度15
HM1解析度15
離子能量0.5
倍增器(Multiplier)500V
完整系統由Masslynx 4.1控制。
-方法B
LC-MS系統由2個Perkin Elmer系列200微米泵構成。泵通過50μl T形(tee)混合器相互連接。混合器與Gilson 215自動取樣器連接。
LC方法為：
A=含0.1%HCOOH的100%水
B=含0.1%HCOOH的100%乙腈
自動取樣器具有2μl注射腹。自動取樣器與2.5μm顆粒的Waters Sunfire C18 4.6x30mm柱連接。使柱子在Perkin Elmer系列200柱加熱爐中處於23℃的熱狀態。柱子與具有2.7ul流動池的Perkin Elmer 785 UV/VIS測量計連接。波長設置為254nm。紫外線計與Sciex API 150EX質譜儀連接。質譜儀具有下列參數：掃描範圍：100-900Amu
極性：陽極
掃描方式：曲線
解析度Q1：UNIT
步長：0.10amu
每次掃描的時間：0.500秒
NEB：10
CUR：10
IS：5200
TEM：325
DF：30
FP：225
EP：10
光散射檢測器與Sciex API 150連接。光散射檢測器為在70℃和1.7巴N2壓力下操作的Polymer Labs PL-ELS 2100。
完整系統由Dell精密的GX370電腦在Windows 2000下操作控制。
表1中報導的保留時間(Rt)為總離子電流(TIC)中的峰值，其顯示所計算的精確MW的在0.5amu準確度之內的[M+H]+的品質，在蒸發光散射(ELS)的色譜圖中具有>85%的相對面積%(純度)的相關峰。
§2. 縮寫語
§3. 合成的概述
要求保護的化合物的適宜的合成描述如下。
對於化合物1的合成，兩條路線分別在流程圖2和3中進行了描述。兩條路線都從化合物6開始，其合成描述於流程圖1。用α-溴-苯乙酮(3)將4的吡咯烷-烯胺進行α烷基化-從而在分子中引入Rb-基團-得到化合物5。隨後在酸性條件下進行環閉合得到相當產率的化合物6。
路線A(參見流程圖2)從6中的呱啶部分通過標準的烷基化、還原性烷基化或邁克爾加成反應進行烷基化開始，得到受保護的羧酸化合物7。二苄醚部分可以兩種途徑引入。首先，該溴在7中可通過鈀催化反應直接轉化為二苄醚衍生物9。
另外，溴化物7可經鈀介導的反應轉化為酚衍生物8。化合物8可在相轉移條件下用苄基溴轉化為期望的二苄醚衍生物9或通過Mitsunobu反應用苯甲醇轉化為期望的二苄醚衍生物9。最後，可將化合物9脫保護得到終產物1。
作為選擇，路線B(參見流程圖3)可按照化合物1的合成進行。化合物6中的呱啶用BOC基團進行保護。此後，首先在10中的溴通過直接的鈀介導的反應將二苄醚部分引入到12，或通過將溴轉化為酚衍生物11，其可在烷基化或Mitsunobu條件下轉化為12。最後，可通過酸脫除BOC基團和隨後引入帶保護基的羧酸尾部將化合物12轉化為9。
對於噁唑並-衍生物2的合成，開發了三條路線。關鍵中 間體20的合成描述於流程圖4。商購可得的14以適當取代的苯甲醯氯(15)進行醯化得到16，隨後利用三苯基膦和六氯乙烷進行環閉合得到17。對17中的吡啶進行甲基化得到季鹽18，隨後以硼氫化鈉將18還原得到化合物19。化合物19以1-氯乙基氯甲酸酯脫甲基化得到關鍵中間體20。
製備化合物2的第一條路線(路線C)在流程圖5中進行了概述，從化合物20開始。以類似於呋喃基系列中化合物7的合成的方式，以叔丁基保護的羧酸尾部可引入20中得到21。從21開始，二苄醚衍生物23可通過直接的鈀介導的與苯甲醇偶合(21至23)或者通過首先將21中的溴化物轉化為酚22隨後在相轉移或Mitsunobu條件下將22苄化(至23)來製備。
最後，將23中的羧酸進行酸脫保護得到化合物2。
作為選擇，路線D可按照流程圖6中的描述進行。化合物25可從14和適當取代的4-苄氧基-苯甲酸衍生物(24)開始在三苯基膦和三氯乙腈的影響下來製備。以類似於上面流程圖4和5中描述的合成化合物21的方式可將化合物25轉化為苄氧基-衍生物23。這樣，將2甲基化隨後以NaBH4還原得到26，以ACE-Cl將其脫甲基化得到27。最後，將尾部引入27得到化合物23。
由此開始，可在酸性條件下脫除23中的叔丁基得到化合物2。另一方面，可通過氫化脫除23中的苄基得到苯酚衍生物22。
最後，製備化合物2的第三路線(路線E)描述於流程圖7。以叔丁氧羰基保護化合物20得到28，其可在標準的鈀條件下轉化為相應的酚(29)。在相轉移或Mitsunobu條件下將29烷基化得到30。另一方面，化合物30還可以在鈀化學條件下直接 由溴化物28獲得。酸脫除30中的BOC基團結果形成化合物27，其可按照流程圖5中的描述烷基化為23。
噻唑並衍生物508和520按照流程圖8和9中的描述合成。調節試劑中的R-基團導致Ra、Rb和Rc的引入。
流程圖10中描述了朝著許多可供選擇的尾部和連接基團方向的合成路線。
對本領域技術人員而言，顯然對於某一路線的選擇可基於試劑的利用率。此外，路線B、D和E非常適合於化合物1和2的Rc-尾部的多樣性的引入。路線A和C在合成的最後部分引入Ra-Bn，使其更適合於在分子的那一部分尋求多樣性。
§4. 中間體的合成
化合物5合成的一般步驟
向4-氧-呱啶-1-羧酸叔丁酯在甲苯(2ml/mmol)中的溶液中加入催化量的對甲苯磺酸酸一水合物(0.1eq)和吡咯烷(4eg)。將混合物在Dean Stark條件下加熱回流18小時。將混合物在減壓下濃縮並將殘留物再溶解於甲苯中。向該溶液中緩緩加入(在25分鐘內)適當取代的2-溴-1-(4-溴-苯基)-乙酮(1.05eq)在甲苯/DCM(2ml/mmol,1/2,v/v)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜並將產生的白色漿液倒入水中。水層用DCM萃取(3次)，並將合併的有機層乾燥(MgSO4)隨後在減壓下濃縮。將產生的油經矽膠色譜純化得到化合物5，產率為50-90%。
化合物6合成的一般步驟
將化合物5懸浮於濃鹽酸(10eq，12N)中。將混合物加熱(以10℃/30分鐘的幅度)至80℃。混合物開始大量起泡沫，因此在啟動的反應容器中要提供足夠的體積。45分鐘之後，將混合物冷卻至0℃並用50wt%的NaOH溶液中和(放熱)。在在室溫下攪拌過夜之後，通過過濾收集所得固體物質並用0.1M NaOH洗滌。該淺棕色物質通過以EtOAc進行索格利特萃取(Soxhlet extraction)純化，得到米黃色固體6，其不經進一步純化用於下一步。
引入帶保護基的羧酸尾部(7)的一般步驟
a)丙酸叔丁酯的引入
將化合物6懸浮於甲醇(4ml/mmol)中並加入DIPEA(1.05eg)。向混合物中加入丙烯酸叔丁酯(1.2eq)並使混合物回流16小時。通過TLC分析檢測轉化率。蒸發溶劑並將殘留物再溶解於EtOAc中並用5%NaHCO3溶液萃取。將有機層乾燥(MgSO4)、在真空中濃縮，並將殘留物經矽膠柱色譜法純化得到純的7a。
b)2-甲基-丙酸叔丁酯的引入
將化合物6懸浮於DMF(6ml/mmol)中。向此混懸液中加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(3eg)和甲基丙烯酸叔丁酯(2eq)。將混合物在125℃下加熱16小時。將溶液冷卻並將加入5%NaHCO3(15ml/mmol)並用EtOAc萃取。將有機層用水(4x)洗滌、經MgSO4乾燥、在真空中濃縮，並將殘留物經矽膠柱色譜法純化得到純的7b。
c)3-丁酸叔丁酯的引入
將化合物6懸浮於1,2-二氯乙烷(6ml/mmol)中。向此混懸液中加入叔丁基乙醯乙酸酯(1eq)和三乙醯氧氫硼化鈉(1.4eq)。將混合物在室溫下攪拌16小時。如果反應沒有完成，再加入另一份叔丁基乙醯乙酸酯(1eq)和三乙醯氧氫硼化鈉(1.4eq)。向溶液中加入5%NaHCO3(15ml/mmol)，混合物用DCM萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥、在真空中濃縮，並將殘留物經矽 膠柱色譜法純化得到純的7c。
d)4-丁酸叔丁酯的引入
將化合物6懸浮於乙腈(3ml/mmol)中。向此混懸液中加入碳酸鉀(2eq)、叔丁基4-溴-丁酸酯(1.1eq)和碘化鉀(1.1eq)。將混合物在室溫下攪拌16小時，之後時間TLC分析顯示完全反應。將混合物在真空中濃縮並將殘留物溶於EtOAc中，用5%NaHCO3(15ml/mmol)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥、在真空中濃縮，並將殘留物經矽膠柱色譜法純化得到7d。
在7中引入二苄醚部分生成化合物9的一般步驟
將化合物7、適當取代的苯甲醇(1.1eq)、醋酸鈀(II)(0.02eq)、2-二叔-丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'聯苯基(0.02eq)、碳酸銫(1.5eq)在脫氣甲苯(4ml/mmol)中的溶液在75℃下加熱16小時。通過TLC分析檢測轉化率。將溶液冷卻至室溫，用DCM稀釋，過濾，並在真空中濃縮。殘留物經矽膠柱色譜法純化得到化合物9，產率在30-80%之間。
溴衍生物7轉化為酚衍生物8的一般步驟
將化合物7溶於甲苯(8mml/mmol)中並向溶液中加入氫氧化鉀(2eq，11.7N)，將溶液脫氣。向溶液中加入2-二叔-丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯基(0.06eq)和三-(二苯亞甲基丙酮)-二鈀(0)(0.03eq)。將混合物在60℃下攪拌1.25小時。使混合物達到室溫，用EtOAc稀釋並用5%NaHCO3溶液(10ml/mmol)洗滌。有機層經MgSO4乾燥、過濾並在真空中濃縮。殘留物經矽膠柱色譜法純化得到化合物8，產率在25-85%之間。
酚8轉化為二苄醚9的一般步驟
將方法A)化合物8溶於DCM/水，2/1，v/v(4ml/mmol)中並向該溶液加入氫氧化鈉(2N，3eq)。向此混合物中加入溴化四丁銨(0.1eq)和適當取代的苄基溴(1.1eq)。將混合物在室溫下攪拌16小時，之後時間TLC分析顯示完全反應。將混合物用DCM(15ml/mmol)稀釋，分層並將水層用DCM萃取。有機層經MgSO4乾燥、過濾並在真空中濃縮。殘留物經矽膠柱色譜法純化得到純的化合物9，產率在80-90%之間。
將方法B)化合物8溶於N,N'-二甲基乙醯胺(4ml/mmol)中，並向該溶液中加入三苯基膦(1.25eq)和二異丙基偶氮二羧化物(1.25eq)和適當取代的苯甲醇(1.2eq)。將混合物在室溫下攪拌16小時，經此段時間之後TLC分析顯示完全反應。混合物用***稀釋並用水(3x)洗滌。合併的有機層經MgSO4乾燥、過濾並在真空中濃縮。殘留物經矽膠柱色譜法純化得到化合物9，產率在70-90%之間。
化合物9經酸脫保護生成1的一般步驟
將化合物9溶於HCl的1,4-二噁烷溶液(4N，45eq)中並將混合物在室溫下攪拌24小時。當需要促進反應完成時在50℃下進行加熱。蒸發溶劑並加入二異丙醚以沉澱出產物。將白色固體物質過濾並在真空中乾燥得到化合物1，產率在80-100%之間。
6的帶BOC保護基的衍生物合成的一般步驟
向化合物6在DCM中的混懸液(6ml/mmol)中加入DIPEA(1eq)、二甲氨基吡啶(DMAP，0.05eq)和二叔丁基重碳酸酯 (1.1eq)。將混合物在室溫下攪拌16小時，之後時間TLC分析顯示完全反應。反應混合物用5%ag.NaHCO3溶液洗滌並將所得水層用DCM萃取。合併的有機層經MgSO4乾燥、過濾並在真空中濃縮。殘留物經矽膠柱色譜法純化得到化合物10，產率在70-90%之間。
化合物11合成的一般步驟
將化合物10溶於1,4-二噁烷/水，1/1，v/v(2ml/mmol)並向溶液中加入氫氧化鉀(4eq，11.7N)，將溶液脫氣。向溶液中加入2-二叔-丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯基(0.04eq)和三-(二苯亞甲基丙酮)-二鈀(0)(0.02eq)。將混合物在80℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用0.1N HCl酸化至pH 6並用EtOAc萃取。有機層經MgSO4乾燥、過濾並在真空中濃縮。殘留物經矽膠柱色譜法純化得到純化合物11，產率在60-95%之間。
二苄醚基衍生物12合成的一般步驟
將方法A)化合物11溶於DCM/水，2/1，v/v(4ml/mmol)中並向該溶液加入氫氧化鈉(2N，3eq)。向此混合物中加入溴化四丁銨(0.1eq)和適當取代的苄基溴(1.1eq)。將混合物在室溫下攪拌16小時，之後時間TLC分析顯示完全反應。將混合物用DCM(15ml/mmol)稀釋，分層並將水層用DCM萃取。有機層經MgSO4乾燥、過濾並在真空中濃縮。殘留物經矽膠柱色譜法純化得到化合物12，產率在80-90%之間。
將方法B)化合物11溶於N,N'-二甲基乙醯胺(4ml/mmol)中，向 該溶液中加入三苯基膦(1.25eq)、二異丙基偶氮二羧化物(DIAD，1.25eq)和適當取代的苯甲醇(1.2eq)。將混合物在室溫下攪拌16小時，之後時間TLC分析顯示完全反應。混合物用***稀釋並用水(3x)洗滌。合併的有機層經MgSO4乾燥、過濾並在真空中濃縮。殘留物經矽膠柱色譜法純化得到化合物12，產率在70-90%之間。
將方法C)化合物10溶於甲苯(8mml/mmol)中並向溶液中加入氫氧化鉀(2eq，11.7N)，將溶液脫氣。向溶液中加入適當取代的苄基溴(1.1eq)、2-二-叔-丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯基(0.06eq)和三-(二苯亞甲基丙酮)-二鈀(0)(0.03eq)。將混合物在60℃下攪拌1.25小時。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋並用5%NaHCO3溶液(10ml/mmol)洗滌。有機層經MgSO4乾燥、過濾並在真空中濃縮。殘留物經矽膠柱色譜法純化得到化合物12，產率在30-80%之間。
化合物12經酸脫保護生成13的一般步驟
將化合物12溶於DCM(10ml/mmol)中並加入三氟乙酸(10eq)。將溶液回流16小時，之後時間TLC分析顯示完全反應。混合物用5%NaHCO3水溶液中和。混合物用DCM(3x)萃取，合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮得到化合物13，不經進一步純化用於下一步。
以化合物13為起始原料引入帶保護基的羧酸尾部(9)的一般步驟。
a)丙酸叔丁酯的引入
將化合物13懸浮於甲醇(4ml/mmol)中並加入DIPEA(1.05eg)。向混合物中加入1.2eg的丙烯酸叔丁酯並使混合物回流16小時。通過TLC分析檢測轉化率。蒸發溶劑並將殘留物再溶解於EtOAc中並用5%NaHCO3溶液萃取。將有機層乾燥(MgSO4)、在真空中濃縮，並將殘留物經矽膠柱色譜法純化得到純的9a。
b)2-甲基-丙酸叔丁酯的引入
向硼矽玻璃瓶內化合物13的DMF溶液(6ml/mmol)中加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(3eg)和叔丁基-甲基丙烯酸酯(2eq)。將混合物在125℃下加熱100小時。將溶液冷卻並加入5%NaHCO3(15ml/mmol)並用***/EtOAc，1/1，v/v萃取。有機層用水(4x)洗滌、經MgSO4乾燥、在真空中濃縮，殘留物經矽膠柱色譜法純化得到純的9b。
c)3-丁酸叔丁酯的引入
將化合物13懸浮於1,2-二氯乙烷(6ml/mmol)中。向此混懸液中加入叔丁基乙醯乙酸酯(1eq)和三乙醯氧氫硼化鈉(1.4eq)。將混合物在室溫下攪拌16小時。如果反應沒有完成，再加入另一份叔丁基乙醯乙酸酯(1eq)和三乙醯氧氫硼化鈉(1.4eq)。完全反應後，溶液用5%NaHCO3(15ml/mmol)稀釋，混合物用DCM萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥、在真空中濃縮，殘留物經矽膠柱色譜法純化得到純化合物9c。
d)4-丁酸叔丁酯的引入
將化合物13懸浮於乙腈(3ml/mmol)中。向此混懸液中加入碳酸鉀(2eq)、叔丁基4-溴-丁酸酯(1.1eq)和碘化鉀(1.1eq)。將混合物在室溫下加熱16小時，經此段時間之後TLC分析顯示完 全反應。將混合物在真空中濃縮並將殘留物溶於EtOAc中，用5%NaHCO3(15ml/mmol)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥、在真空中濃縮，殘留物經矽膠柱色譜法純化得到化合物9d。
2-(4-溴-苯基)-噁唑並[4,5-c]吡啶17合成的一般步驟
向冷卻了的(0℃)的商購可得的4-羥基-3-氨基-吡啶在DCM中的混懸液(14，6ml/mmol)中加入三乙胺(1.25eq)和適當取代的苯甲醯氯15的溶液(1eq，0.3M在DCM中)。使反應混合物達到達到室溫並將混合物攪拌16至64小時，經此段時間之後TLC分析顯示完全反應。將混合物過濾，用DCM和醚洗滌得到固體物質16(50-80%的產率)，不經進一步純化用於下一步。將六氯乙烷(2.5eq)溶於DCM和三苯膦(3eq)中並加入三乙胺(8eq)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘並以5等份緩緩加入化合物16。在其時間TLC分析(DCM/MeOH之後，將該混合物在室溫下攪拌對於64小時，97/3，v/v)顯示完全反應。將溶液濃縮，並將殘餘物懸浮於DCM中。將混合物過濾並將殘留物用DCM和***洗滌得到17，產率為30-80%。
化合物19合成的一般步驟
向化合物17的DMF溶液中加入碘代甲烷(4eg)並將混合物攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮並將殘留物在EtOAc中攪拌，得到白色固體18。將化合物18溶於甲醇(10ml/mmol)中並將溶液冷卻至0℃。加入硼氫化鈉(2eg)並將混合物在0℃下攪拌2小時，此段時間之後使其達到室溫並繼續攪拌16小時。加入水(1ml/mmol)並將混合物攪拌5分鐘。將混合物與乙 腈共蒸發，並將殘留物經矽膠柱色譜法純化得到化合物19，產率50-90%。
化合物20合成的一般步驟
向冷卻了的(0℃)化合物19在1,2-二氯乙烷(10ml/mmol)中的溶液中加入DIPEA(2eq)。在0℃下加入1-氯乙基氯甲酸酯(3eq)，並將混合物在0℃下攪拌10分鐘，經此段時間之後溫度升至回流溫度。2小時之後，將該混合物在真空中濃縮並該殘留物溶於甲醇(10ml/mmol)中。將溶液在室溫下攪拌48小時。除去溶劑導致化合物20分離，產率的70-90%。
化合物21合成的一般步驟
a)丙酸叔丁酯的引入
將化合物20懸浮於甲醇(10ml/mmol)中並加入DIPEA(2.05eg)。向混合物中加入1.2eg的丙烯酸叔丁酯並使混合物回流16至120小時。通過TLC分析檢測轉化率，必要時加入其他試劑促進反應完成。蒸發溶劑並將殘留物再溶解於EtOAc中並用5%NaHCO3溶液萃取。將有機層乾燥(MgSO4)、在真空中濃縮，並將殘留物經矽膠柱色譜法純化得到21a，產率在50-90%之間
b)2-甲基-丙酸叔丁酯的引入
向化合物20在DMF(6ml/mmol)中的溶液中加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，3eq)和甲基丙烯酸叔丁酯(5eq)。將混合物在125℃下加熱100小時。將溶液冷卻並加入5%NaHCO3(15ml/mmol)並用***/EtOAc，1/1，v/v萃取。有機層 用水(4x)洗滌、經MgSO4乾燥、在真空中濃縮，殘留物經矽膠柱色譜法純化得到純的21b。
c)3-丁酸叔丁酯的引入
將化合物20懸浮於1,2-二氯乙烷(8ml/mmol)中。向此混懸液中加入叔丁基乙醯乙酸酯(1.4eq)、乙酸(1eg)和三乙醯氧氫硼化鈉(1.8eq)。將混合物在室溫下攪拌16小時。如果反應沒有完成，再加入另一份叔丁基乙醯乙酸酯(1eq)和三乙醯氧氫硼化鈉(1.4eq)。完全反應後，溶液用5%NaHCO3(15ml/mmol)稀釋，混合物用DCM萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥、在真空中濃縮，殘留物經矽膠柱色譜法純化得到純化合物21c。
d)4-丁酸叔丁酯的引入
將化合物20懸浮於DMF(5ml/mmol)中。向此混懸液中加入碳酸鉀(3eq)和叔丁基4-溴丁酸酯(3eq)。將混合物在80℃下加熱16小時，經此段時間之後TLC分析顯示完全反應。將混合物在真空中濃縮並將殘留物經矽膠柱色譜法純化得到21d。
化合物22合成的一般步驟
將化合物21溶於乙腈(25mml/mmol)中並向溶液中加入氫氧化鉀粉(2eq)，將溶液脫氣。向溶液中加入2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1-聯苯基(0.06eq)和三-(二苯亞甲基丙酮)-二鈀(0)(0.03eq)。將混合物在60℃下攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘留物溶於DCM中並用0.1M HCl和水洗滌。水層用DCM萃取並將合併的有機層在MgSO4乾燥。經矽膠柱法純化得到化合物22，產率在30-70%之間。
在21中引入二苄醚部分生成化合物23的一般步驟
將化合物21、適當取代的苯甲醇(2eq)、醋酸鈀(II)(0.02eq)、2-二叔-丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'聯苯基(0.02eq)、碳酸銫(1.5eq)在脫氣甲苯(3ml/mmol)中的溶液在75℃下加熱16小時。通過TLC分析檢測轉化率。將溶液冷卻至室溫，用DCM稀釋，過濾，並在真空中濃縮。殘留物經矽膠柱色譜法純化得到純的化合物23，產率在30-80%之間。
酚22轉化為二苄醚23的一般步驟
將方法A)化合物22溶於DCM/水，2/1，v/v(4ml/mmol)中並向該溶液加入氫氧化鈉(2N，3eq)。向此混合物中加入溴化四丁銨(0.1eq)和適當取代的苄基溴(1.1eq)。將混合物在室溫下攪拌16小時，經此段時間之後TLC分析顯示完全反應。將混合物用DCM(15ml/mmol)稀釋，分層並將水層用DCM萃取。有機層經MgSO4乾燥、過濾並在真空中濃縮。殘留物經矽膠柱色譜法純化得到純的化合物23，產率在80-90%之間。
將方法B)化合物22溶於無水DCM(15ml/mmol)中，並向該溶液中加入三苯基膦(1.8eq)和適當取代的苯甲醇(1.8eq)。向此混合物中二異丙基偶氮二羧化物(1.8eq)並將混合物在室溫下攪拌16小時，經此段時間之後TLC分析顯示完全反應完全反應。將混合物在真空中濃縮。殘留物經矽膠柱色譜法純化得到純的化合物23，產率在70-90%之間。
將方法C)PS-TBD附言(3.7eq)樹脂與22在1mL乙腈中的溶液(1.1eg)一起在50℃下孵育1.5h。此後，加入在乙腈中的適當取代的苄基溴(1.10當量)。隨後，將反應混合物振搖並在 75℃下加熱16小時。接下來，通過過濾除去溶劑，樹脂用3 x 2.5mL ACN洗滌。將合併的有機層在真空中濃縮，之後通過在二氧化矽上進行急驟柱色譜法，得到純化合物23，產率在60-95%之間。
23經酸脫保護生成2的一般步驟
將化合物23溶於HCl的1,4-二噁烷溶液(4N，100eq)中並將混合物在室溫下攪拌16小時。當需要促進反應完成時實施在50℃下加熱。蒸發溶劑並加入二異丙醚以沉澱出產物。將白色固體物質過濾並在真空中乾燥得到化合物2，產率在70-100%之間。
化合物25合成的一般步驟
向冷卻了的(0℃)商購可得的4-羥基-3-氨基-吡啶(14)在乙腈(15ml/mmol)中的混懸液中加入適當取代的4-苄氧基-苯甲酸(24，1eq)、三苯基膦(3eq)和三氯乙腈(3eq)。使反應混合物達到室溫並將混合物在80℃下攪拌16至64小時。將混合物在真空中濃縮，將殘留物溶於DCM中並用2N NaHCO3(3x)洗滌。將合併的水層用DCM萃取並將有機層乾燥(Na2SO4)得到油狀粗品25，不經進一步純化用於下一步。
化合物26合成的一般步驟
向化合物25在DMF(5ml/mmol)中的溶液中加入碘代甲烷(4eq)並將混合物攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮並將殘留物在EtOAc中攪拌，得到白色固體季鹽25。將粗品溶於甲醇 (10ml/mmol)中並將溶液冷卻至0℃。加入硼氫化鈉(2.5eg)並將混合物在0℃下攪拌2小時，經此段時間之後使其達到室溫並繼續攪拌16-64小時。加入水(1ml/mmol)並將混合物攪拌5分鐘。將混合物在真空中濃縮，將殘留物懸浮於2NNaOH(5ml/mmol)中並用DCM(3x)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)並並濃縮得到黃色固體粗品26，不經進一步純化用於下一步。
生成化合物27的一般步驟
向冷卻了的(0℃)化合物26在1,2-二氯乙烷(10ml/mmol)中的溶液中加入DIPEA(2eq)，並加入1-氯乙基氯甲酸酯(3eq)。將混合物在0℃下攪拌10分鐘，經此段時間之後使溫度升至回流溫度。4小時之後，使混合物達到室溫並繼續攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮並殘留物溶於甲醇(10ml/mmol)中。將溶液在室溫下攪拌16-48小時。除去溶劑導致粗品27分離，總產率為基於25的20-40%。
以化合物27為起始原料引入帶保護基的羧酸尾部(生成23)的一般步驟
a)丙酸叔丁酯的引入
將化合物27懸浮於甲醇(4ml/mmol)中並加入DIPEA(1.05eg)。向混合物中加入1.2eg的丙烯酸叔丁酯並使混合物回流16小時。通過TLC分析檢測轉化率。蒸發溶劑並將殘留物再溶解於EtOAc中並用5%NaHCO3溶液萃取。將有機層乾燥(MgSO4)、在真空中濃縮，並將殘留物經矽膠柱色譜法純化得 到純的23a。
b)2-甲基-丙酸叔丁酯的引入
向化合物27在DMF(6ml/mmol)中的溶液中加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(3eg)和甲基丙烯酸叔丁酯(4eq)。將混合物在125℃下加熱100小時。將溶液冷卻並加入5%NaHCO3(15ml/mmol)並用***/EtOAc，1/1，v/v萃取。有機層用水(4x)洗滌、經MgSO4乾燥、在真空中濃縮，殘留物經矽膠柱色譜法純化得到純的23b。
c)3-丁酸叔丁酯的引入
將化合物27懸浮於1,2-二氯乙烷(6ml/mmol)中。向此混懸液中加入叔丁基乙醯乙酸酯(1eq)和三乙醯氧氫硼化鈉(1.4eq)。將混合物在室溫下攪拌16小時。如果反應沒有完成，再加入另一份叔丁基乙醯乙酸酯(1eq)和三乙醯氧氫硼化鈉(1.4eq)。完全反應後，溶液用5%NaHCO3(15ml/mmol)稀釋，混合物用DCM萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥、在真空中濃縮，殘留物經矽膠柱色譜法純化得到純化合物23c。
d)4-丁酸叔丁酯的引入
將化合物27懸浮於乙腈(3ml/mmol)中。向此混懸液中加入碳酸鉀(2eq)、叔丁基4-溴丁酸酯(1.1eq)和碘化鉀(1.1eq)。將混合物在室溫下加熱16小時，經此段時間之後TLC分析顯示完全反應。將混合物在真空中濃縮並將殘留物溶於EtOAc中，用5%NaHCO3(15ml/mmol)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥、在真空中濃縮，並將殘留物經矽膠柱色譜法純化得到23d。
e)3-環丁烷羧酸的引入
將化合物27懸浮於1,2-二氯乙烷(20ml/mmol)中。向此混懸液 中加入3-氧代環丁烷羧酸(1.3eq)和三乙醯氧氫硼化鈉(1.6eq)。將混合物在室溫下攪拌16小時。如果反應沒有完成，再加入另一份3-氧代環丁烷羧酸酸(1.3eq)和三乙醯氧氫硼化鈉(1.6eq)。完全反應後，溶液用5%NaHCO3(15ml/mmol)稀釋，混合物用DCM萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥、在真空中濃縮，殘留物經矽膠柱色譜法純化得到純化合物2e。
23氫化生成22的一般步驟
向化合物23在乙醇(10ml/mmol)中的溶液中加入碳載氫氧化鈀(20%，0.22eg)。氫化在大氣的氫氣壓下開始。在室溫下繼續攪拌16小時。混合物經Hyflo過濾並將殘留物用乙醇洗滌。將濾液在真空中濃縮得到化合物22。
化合物28合成的一般步驟
向化合物20在DCM中的混懸液(6ml/mmol)中加入DIPEA(1eq)、二甲氨基吡啶(DMAP，0.05eq)和二叔丁基重碳酸酯(1.1eq)。將混合物在室溫下攪拌16小時，經此段時間之後TLC分析顯示完全反應。將混合物在真空中濃縮。殘留物經矽膠柱色譜法純化得到純的化合物28，產率在70-90%之間。
化合物29合成的一般步驟
將化合物28溶於1,4-二噁烷/水，1/1，v/v(10ml/mmol)並向溶液中加入氫氧化鉀(4eq，11.7N)，將溶液脫氣。向溶液中加入2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯基(0.04eq)和三-(二苯亞甲基丙酮)-二鈀(0)(0.02eq)。將混合物在80℃下攪拌16小時。 將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用0.1N HCl酸化至pH 6並用EtOAc萃取。有機層經MgSO4乾燥、過濾並在真空中濃縮。殘留物經矽膠柱色譜法純化得到純化合物29，產率在60-95%之間。
二苄醚基衍生物30合成的一般步驟
將方法A)化合物29溶於DCM/水，2/1，v/v(4ml/mmol)中並向該溶液加入氫氧化鈉(2N，3eq)。向此混合物中加入溴化四丁銨(0.1eq)和適當取代的苄基溴(1.1eq)。將混合物在室溫下攪拌16小時，經此段時間之後TLC分析顯示完全反應。將混合物用DCM(15ml/mmol)稀釋，分層並將水層用DCM萃取。有機層經MgSO4乾燥、過濾並在真空中濃縮。殘留物經矽膠柱色譜法純化得到純的化合物30，產率在80-90%之間。
將方法B)化合物29溶於N,N'-二甲基乙醯胺(4ml/mmol)中，向該溶液中加入三苯基膦(1.25eq)、二異丙基偶氮二羧化物(1.25eq)和適當取代的苯甲醇(1.2eq)。將混合物在室溫下攪拌16小時，經此段時間之後TLC分析顯示完全反應。混合物用***稀釋並用水(3x)洗滌。合併的有機層經MgSO4乾燥、過濾並在真空中濃縮。殘留物經矽膠柱色譜法純化得到純的化合物30，產率在70-90%之間。
將方法C)化合物28溶於甲苯(8mml/mmol)中並向溶液中加入氫氧化鉀(2eq，11.7N)，將溶液脫氣。向溶液中加入適當取代的苄基溴(1.1eq)、2-二-叔-丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯基(0.06eq)和三-(二苯亞甲基丙酮)-二鈀(0)(0.03eq)。將混合物在60℃下攪拌1.25小時。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋 並用5%NaHCO3溶液(10ml/mmol)洗滌。有機層經MgSO4乾燥、過濾並在真空中濃縮。殘留物經矽膠柱色譜法純化得到純的化合物30，產率在30-80%之間。
化合物30脫保護生成27的一般步驟
將化合物30溶於DCM(10ml/mmol)中並加入三氟乙酸(6eq)。將溶液回流16小時，經此段時間之後TLC分析顯示完全反應。混合物用5%NaHCO3水溶液中和。混合物用DCM(3x)萃取，合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮得到化合物27，不經進一步純化用於下一步。
§5. 特定化合物的合成
(參見表1)
表1中所有的呋喃基衍生物都可按照路線A或B、適宜的試劑下列來製備。下列化合物為典型的實施例。
表1中所有的噁唑並衍生物都可按照路線C、D或E通過選擇適宜的試劑來製備。下列化合物為典型的實施例。
3-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-呱啶-1-羧酸叔丁酯(5，Rb=H)。向4-氧代-呱啶-1-羧酸叔丁酯在甲苯(800ml)中的溶液(4，104.1g，522mmol)中加入催化量的對甲苯磺酸一水合物(0.5g，2.6mmol)和吡咯烷(172.8ml，2090mmol)。將混合物在Dean Stark條件下加熱回流18小時。將混合物在減壓下濃縮並將殘留物再溶解於甲苯(600ml)中。向該溶液中緩緩加入(在 25分鐘內)2-溴-1-(4-溴-苯基)-乙酮(3，Rb=H，145.2g，522mmol)在甲苯/DCM(900ml，1/2,v/v)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜並將產生的白色漿液倒水中(1.5L)中。水層用DCM萃取(3x300ml)，並將合併的有機層乾燥(MgSO4)隨後在減壓下濃縮。將所得油經矽膠色譜純化(***/石油醚，2/3，v/v至100%的***)得到黃色固體化合物5(Rb=H，166.6g，87%)。TLC分析，在***/石油醚，1/1，v/v中Rf 0.3。
2-[4-溴-苯基]-4,5,6,7-四氫-呋喃[3,2-c]吡啶(6，Rb=H)。將化合物5(Rb=H，166g，456mmol)懸浮於高濃度鹽酸(500ml，12N，6mol)中。將混合物以10℃/30分鐘加熱至80℃。混合物開始大量起泡沫，因此在啟動的反應容器中要提供足夠的體積。45分鐘之後，將混合物冷卻至0℃並用50wt%的NaOH溶液中和(放熱)。在在室溫下攪拌過夜之後，通過過濾收集所得固體物質並用250ml 0.1M NaOH洗滌。該淺棕色物質通過以EtOAc進行索格利特萃取(Soxhlet extraction)純化得到米黃色固體6(Rb=H，51g，38%)，其不經進一步純化用於下一步。LC-MS(方法A)：Rt 1.19,[M+H]278。
3-[2-(4-溴-苯基)-6,7-二氫-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基]-丙酸叔丁酯(7a，Rb=H)。將化合物6(Rb=H，1.46g，5mmol)懸浮於甲醇(30ml)並加入DIPEA(0.91ml，1.05eg)。向混合物中加入丙烯酸叔丁酯(0.88ml，1.2eq)並使混合物回流16小時。通過TLC分析檢測轉化率(在***/石油醚，1/1，v/v)。蒸發溶劑並將殘留物再溶解於EtOAc中並用5%NaHCO3溶液萃取。將 有機層乾燥(MgSO4)、在真空中濃縮，殘留物經矽膠柱色譜法純化(***/石油醚，2/3至1/1，v/v)得到白色固體的純的7a(Rb=H，1.75g，86%)。LC-MS(方法A)：Rt 1.38,[M+H]407。
3-[2-(4-羥基-苯基)-6,7-二氫-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基]-丙酸叔丁酯(8a，Rb=H)。將化合物7a(Rb=H，3.85g，9.5mmol)溶於甲苯(80ml)中並向溶液中加入氫氧化鉀(2eq，11.7N)，將溶液脫氣。向溶液中加入2-二-叔-丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯基(0.24g，0.57mmol，0.06eq)和三-(二苯亞甲基丙酮)-二鈀(0)(0.26g，0.28mmol，0.03eq)。將混合物在60℃下攪拌1.25小時。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋並用5%NaHCO3溶液(10ml/mmol)洗滌。有機層經MgSO4乾燥、過濾並在真空中濃縮。殘留物經矽膠柱色譜法純化(***/石油醚，1/1，v/v，Rf 0.1)得到黃色固體純化合物8a(Rb=H，1.86g，57%)。LC-MS(方法A)：Rt 1.14,[M+H]344。
3-{2-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-6,7-二氫-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基}-丙酸叔丁酯(9a，Ra=2F，Rb=H)。將化合物8a(Rb=H，1.24g，3.61mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(10ml)中並向該溶液中加入三苯基膦(1.33g，5.06mmol，1.4eq)、二異丙基偶氮二羧化物(1ml，5.05mmol，1.4eq)和2-氟苄基醇(0.46ml，4.33mmol，1.2eq)。將混合物在室溫下攪拌16小時，經此段時間之後TLC分析(***，Rf 0.3)顯示完全反應。混合物用***稀釋並用水(3x)洗滌。合併的有機層經MgSO4乾燥、過濾並在真空中濃縮。殘留物經矽膠柱色譜法純化(***/石油醚，1/1， v/v至2/1，v/v)得到油狀純化合物9a(Ra=2F，Rb=H，1.38g，84%)。LC-MS(方法A)：Rt 1.46,[M+H]452。
3-{2-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-6,7-二氫-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基}-丙酸(33)。將化合物9a(Ra=2F，Rb=H，1.38g，3.1mmol)溶於HCl的1,4-二噁烷溶液(4N，30ml)，並將混合物在35℃下攪拌2小時。蒸發溶劑並加入二異丙醚(30ml)以沉澱出鹽酸鹽產物。將白色固體物質過濾並在真空中乾燥得到白色固體化合物33(0.75g，54%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 2.93(t,J=7.6Hz,2H),3.07(bs,2H),3.28-3.55(bs,2H),3.44(t,J=7.6Hz,2H),3.60-3.90(bs,2H),4.06-4.56(bs,2H),5.17(s,2H),6.76(s,1H),7.10(d,J=8.8Hz,2H),7.21-7.31(m,2H),7.39-7.48(m,1H),7.57(t,J=7.5Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,2H),10.7-11.5(bs,1H),12.3-13.2(bs,1H)；LC-MS(方法A)：Rt 1.39,[M+H]396。
2-(4-溴-苯基)-6,7-二氫-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯10(Rb=H)。向化合物6(Rb=H，5g，17mmol)在DCM(100ml)中的混懸液中加入DIPEA(2.92ml，1eq)、DMAP(0.1g，0.05eq)和二叔丁基重碳酸酯(4.1g，18.8mmol，1.1eq)。將混合物在室溫下攪拌16小時，經此段時間之後TLC分析(DCM，Rf 0.40)顯示完全反應。反應混合物用5%ag.NaHCO3溶液洗滌並將所得水層用DCM萃取。合併的有機層經MgSO4乾燥、過濾並在真空中濃縮。殘留物經矽膠柱色譜法純化(洗脫劑：100%DCM)得到油狀化合物10(Rb=H，5.99g，92%)。
2-(4-羥基-苯基)-6,7-二氫-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯11a(Rb=H)。將化合物10(Rb=H，11.77g，31mmol)溶於1,4-二噁烷/水，1/1，v/v(200ml)中並向該溶液中加入氫氧化鉀(6.98g，124.5mmol，4eq)，將溶液脫氣。向溶液中加入2-二-叔-丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯基(0.53g，1.24mmol，0.04eq)和三-(二苯亞甲基丙酮)-二鈀(0)(0.57g，0.62mmol，0.02eq)。將混合物在80℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用0.1N HCl酸化至pH 6並用EtOAc萃取。有機層經MgSO4乾燥、過濾並在真空中濃縮。殘留物經矽膠柱色譜法純化(洗脫劑：DCM/MeOH，1/0至99.5/0.5)得到白色固體化合物11(Rb=H，9g，90%)。
2-[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-6,7-二氫-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(12，Ra=4Cl，Rb=H)。將化合物11a(Rb=H，2.0g，6.34mmol)溶於DCM/水，2/1，v/v(30ml)中並向該溶液中加入氫氧化鈉(2N，10ml)。向此混合物中加入溴化四丁銨(0.2g，0.63mmol，0.1eq)和4-氯苄基溴(1.43g，6.98mmol，1.1eg)。將混合物在室溫下攪拌16小時，經此段時間之後TLC分析(100%DCM，Rf 0.55)顯示完全反應。將混合物用DCM(15ml/mmol)稀釋，分層並將水層用DCM萃取。有機層經MgSO4乾燥、過濾並在真空中濃縮。殘留物經矽膠柱色譜法純化(DCM/石油醚，3/1，v/v至1/0，v/v)得到黃色油狀純化合物12(Ra=4Cl，Rb=H，2.3g，82%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.4(s,9H)；2.75(bs,2H)；3.75(bs,2H)；4.35(bs,2H)；5.05(s,2H)；6.4 (s,1H),6.94(d,1H)；7.30-755(m,7 H)。
2-[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-6,7-二氫-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶(13，Ra=4Cl，Rb=H)。將化合物12(Ra=4Cl，Rb=H，2.3g，5.2mmol)溶於DCM(50ml)中並加入三氟乙酸(4ml，10eq)。將溶液回流16小時，經此段時間之後TLC分析(100%DCM，Rf 0.05)顯示完全反應。混合物用5%NaHCO3水溶液中和。混合物用DCM(3x)萃取，合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮得到粗品13(Ra=4Cl，Rb=H，1.79g)，不經進一步純化用於下一步。LC-MS(方法A)：Rt 1.49,[M+H]340。
3-{2-[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-6,7-二氫-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基}-2-甲基-丙酸叔丁酯(9b，Ra=4Cl，Rb=H)。向25ml硼矽玻璃瓶內化合物13a(0.25g，0.74mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.33ml，2.21mmol)和甲基丙烯酸叔丁酯(0.24ml，1.47mmol)。將混合物在140℃下加熱16小時。將溶液冷卻並加入5%NaHCO3(10ml)並用***/EtOAc，1/1，v/v萃取。有機層用水(4x20ml)洗滌、經MgSO4乾燥、在真空中濃縮，將殘留物經矽膠柱色譜法純化(***/石油醚，9/1至4/1，v/v，Rf 0.65)得到無色油狀的純9b(Ra=4Cl，Rb=H，0.1g，28%)。LC-MS(方法A)：Rt 1.88,[M+H]482。
3-{2-[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-6,7-二氫-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基}-2-甲基-丙酸(77)。將化合物9b(Ra=4Cl，Rb=H，0.12g， 0.25mmol)溶於HCl的1=4-二噁烷溶液(4N，2.8ml)中，並將混合物在室溫下攪拌16小時。蒸發溶劑並加入二異丙醚(30ml)以沉澱出鹽酸鹽產物。將白色固體物質過濾並在真空中乾燥得到白色固體化合物77(0.09g，74%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 1.29(d,J=7.2Hz,3H),3.05-3.17(m,3H),3.23(dd,J=5.4,13.3Hz,1H),3.51-3.68(m,3H),4.24(br.s.,2H),5.16(s,2H),6.73(s,1H),7.08(d,J=8.9Hz,2H),7.42-7.53(m,4H),7.61(d,J=8.9Hz,2H),10.4-13.1(bs,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 16.42(q,1 C),20.36(t,1 C),35.17(d,1 C),48.74(t,1 C),49.57(t,1 C),56.96(t,1 C),68.60(t,1 C),102.92(d,1 C),113.06(s,1 C),115.41(d,1 C),123.20(s,1 C),124.87(d,1 C),128.41(d,1 C),129.42(d,1 C),132.46(s,1 C),136.01(s,1 C),145.10(s,1 C),152.99(s,1 C),157.85(s,1 C),174.95(s,1 C)。LC-MS(方法A)：Rt 1.56,[M+H]426。
2-[4-(苄氧基)-苯基]-6,7-二氫-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯12(Ra=Rb=H)。將化合物11(Rb=H，0.84g，2.66mmol)溶於DCM/水，2/1，v/v(30ml)中並向該溶液中加入氫氧化鈉(2N，4.2ml)。向此混合物中加入溴化四丁銨(0.09g，0.27mmol，0.1eq)和苄基溴(0.35ml，2.93mmol，1.1eg)。將混合物在室溫下攪拌16小時，經此段時間之後TLC分析(DCM/MeOH，98/2，v/v，Rf 0.8)顯示完全反應。將混合物用DCM(100ml)稀釋，分層並將水層用DCM萃取。有機層經MgSO4乾燥、過濾並在真空中濃縮。殘留物經矽膠柱色譜法純化(DCM/石油醚，3/1至1/0，v/v)得到白色固體化合物12(Ra=Rb=H，1.03g， 95%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.4(s,9 H)；2.75(bs,2H)；3.75(bs,2H)；4.35(bs,2H)；5.05(s,2H)；6.35(s,1H)；6.98(d,2H)；7.30-7.55(m,7 H)。
2-[4-苄氧基-苯基]-6,7-二氫-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶(13，Ra=Rb=H)。將化合物12(Ra=Rb=H，1.03g，2.54mmol)溶於DCM(20ml)中並加入三氟乙酸(1.5ml)。將溶液回流16小時，經此段時間之後TLC分析(100%DCM，Rf 0.05)顯示完全反應。混合物用5%NaHCO3水溶液(40ml)中和並用DCM(3x50ml)萃取，合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮得到化合物13(Ra=Rb=H，0.67g，86%)，不經進一步純化用於下一步。LC-MS(方法A)：Rt 1.50,[M+H]306。
3-{2-[4-苄氧基-苯基]-6,7-二氫-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基}-丁酸叔丁酯(9c，Ra=Rb=H)。將化合物13(Ra=Rb=H，0.16g，0.52mmol)懸浮於1,2-二氯乙烷(3.2ml)中。向此混懸液中加入叔丁基乙醯乙酸酯(0.09ml，0.52mmol)和三乙醯氧氫硼化鈉(0.16g，0.73mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時，經此段時間之後再將另一份叔丁基乙醯乙酸酯(1eq)和三乙醯氧氫硼化鈉(1.4eq)與一滴乙酸一起加入。再攪拌60小時之後，再加入一份叔丁基乙醯乙酸酯(1eq)和三乙醯氧氫硼化鈉(1.4eq)，並繼續攪拌36小時。溶液用5%NaHCO3(10ml)稀釋，並將混合物用DCM(3x100ml)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥、在真空中濃縮，殘留物經矽膠柱色譜法純化(***/石油醚，9/1至4/1，v/v)得到白色固體的純化合物9c(Ra=Rb=H，0.06g， 25%)。LC-MS(方法A)：Rt 1.68,[M+H]448。
3-{2-[4-苄氧基-苯基]-6,7-二氫-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基}-丁酸(76)。將化合物9c(Ra=Rb=H，0.08g，0.18mmol)溶於HCl的1,4-二噁烷溶液(4ml，2N)中，並將混合物在室溫下攪拌16小時。蒸發溶劑並將殘留物與環己烷一起共蒸發。加入二異丙醚(30ml)以沉澱鹽酸鹽產物，將白色固體物質過濾並在真空中乾燥得到化合物76(0.06g，80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ ppm：1.38(d,J=6.6Hz,3H),2.58-2.75(m,1H),2.90-3.18(m,3H),3.39-3.54(m,1H),3.61-3.78(m,1H),3.80-3.93(m,1H),4.13-4.32(m,2H),5.14(s,2H),6.76(s,1H),7.07(d,J=8.8Hz,2H),7.30-7.36(m,1H),7.40(s,2H),7.45(s,2H),7.62(d,J=8.8Hz,2H),10.15-10.80(m,1H),12.54-13.10(m,1H)；)。LC-MS(方法A)：Rt 1.46,[M+H]392。
4-[2-(4-溴-苯基)-6,7-二氫-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基]-丁酸叔丁酯(7d)。將化合物6(Rb=H，4.55g，16.3mmol)懸浮於乙腈(55ml)中。向此混懸液中加入碳酸鉀(4.52g，32.7mmol)、4-溴丁酸叔丁酯(4.38g，19.6mmol，1.2eq)和碘化鉀(3.2g，19.6mmol，1.2eq)。將混合物加熱回流16小時，經此段時間之後TLC分析(***/石油醚，1/1，v/v，Rf 0.1)顯示完全反應。將混合物在真空中濃縮，將殘留物溶於EtOAc中並用5%NaHCO3(2x60ml)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥、在真空中濃縮，殘留物經矽膠柱色譜法純化(***/石油醚，1/1，v/v)得到黃色固體7d(Rb=H，4.94g，71%)。LC-MS(方法A)：Rt 1.37, [M+H]420。
4-[2-(4-羥基-苯基)-6,7-二氫-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基]-丁酸叔丁酯(8d)。將化合物7d(Rb=H，4.91g，11.68mmol)溶於甲苯(100ml)中並向溶液中加入氫氧化鉀(2ml，11.7N)，將溶液脫氣。向溶液中加入2-二-叔-丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯基(0.27g，0.64mmol，0.06eq)和三-(二苯亞甲基丙酮)-二鈀(0)(0.29g，0.32mmol，0.03eq)。將混合物在60℃下攪拌1.25小時。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋並用5%NaHCO3溶液(100ml)洗滌。有機層經MgSO4乾燥、過濾並在真空中濃縮。殘留物經矽膠柱色譜法純化(***/石油醚，1/1至1/0，v/v，Rf 0.1)得到黃色固體的純化合物8d(Rb=H，4.0g)。LC-MS(方法A)：Rt 1.21,[M+H]358。
4-{2-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-6,7-二氫-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基}-丁酸叔丁酯(9d)。將化合物8d(Rb=H，0.43g，1.2mmol)溶於DCM/水，2/1，v/v(5ml)中並向該溶液中加入氫氧化鈉(1.8ml，2N，3eq)。向此混合物中加入溴化四丁銨(0.1eq)和2F-苄基溴(1.32mmol，250mg)。將混合物在室溫下攪拌16小時，經此段時間之後TLC分析(***，Rf 0.5)顯示完全反應。將混合物用DCM(15ml)稀釋，分層並將水層用DCM萃取。有機層經MgSO4乾燥、過濾並在真空中濃縮。殘留物經矽膠柱色譜法純化(***/石油醚，1/1至1/0，v/v)得到在產率為80%的化合物9d(Ra=2F，Rb=H)。LC-MS(方法A)：Rt 1.49,[M+H]466。
4-{2-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-6,7-二氫-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基}-丁酸(35)。將化合物9d(Ra=2F，Rb=H，0.3g，0.64mmol)溶於HCl的1,4-二噁烷溶液(4N，2.8ml)中，並將混合物在室溫下攪拌16小時。蒸發溶劑並加入二異丙醚(30ml)以沉澱出鹽酸鹽產物。將白色固體物質過濾並在真空中乾燥得到白色固體的化合物35(0.32g，95%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：1.69-1.83(m,2H),2.18(t,J=7.2Hz,2H),2.81-2.91(m,2H),3.02-3.13(m,2H),3.23-3.36(bs,1H),3.50-3.68(bs,1H),3.89-4.05(m,1H),4.15-4.29(m,1H),4.98(s,2H),6.58(s,1H),6.91(d,J=8.7Hz,2H),7.02-7.12(m,2H),7.21-7.29(m,1H),7.38(dt,J=7.7,1.5Hz,1H),7.44(d,J=8.7Hz,2H),9.80(br.s.,1H),11.37-13.06(bs,1H)；LC-MS(方法A)：Rt 1.37,[M+H]410。
4-{2-[4-(2-氟-苄氧基)-2-氟-苯基]-6,7-二氫-4H-呋喃並[3,2-c]-吡啶-5-基}-丁酸(73)。化合物73以類似於對於35所描述的方式以2-溴-1-(4-溴-2-氟-苯基)-乙酮為起始原料製備。化合物73：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ ppm：1.92-2.04(m,2H),2.38(t,J=7.1Hz,2H),3.02-3.13(m,2H),3.17-3.28(m,2H),3.44-3.92(bs,2H),3.98-4.54(bs,2H),5.21(s,2H),6.70(d,J=2.8Hz,1H),7.00(dd,J=8.9,1.9Hz,1H),7.12(dd,J=13.4,1.9Hz,1H)7.23-7.32(m,2H)7.41-7.50(m,1H)7.56-7.63(m,1H)7.69(t,J=9.0Hz,1H),10.06-10.93(bs,1H),12.07-12.85(bs,1H)；LC-MS(方法A)：Rt 1.35,[M+H]428。
2-(4-溴-苯基)-噁唑並[4,5-c]吡啶(17，Rb=H)。向冷卻了的(0℃)商購可得的4-羥基-3-氨基-吡啶14(4g，36mmol)在DCM(200ml)中的混懸液中加入三乙胺(6.3ml，1.25eq)和4-溴苯甲醯氯的溶液(15，Rb=H，8g，36mmol，1eq，0.3M在DCM中)。使反應混合物達到室溫並將混合物攪拌對於16小時。將混合物過濾，用DCM和醚洗滌得到固體物質粗品16(Rb=H)，不經進一步純化用於下一步。將六氯乙烷(10.2g，43mmol，2.5eq)溶於DCM(150ml)中並加入三苯膦(13.56g，51,69mmol，3eq)和三乙胺(19.2ml，137.8mmol，8eq)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘並以5等份緩緩加入粗品化合物16(Rb=H)。將混合物在室溫下攪拌64小時，經此段時間之後TLC分析(DCM/MeOH，97/3，v/v，Rf 0.3)顯示完全反應。將溶液濃縮，並將殘餘物懸浮於DCM中。將混合物過濾，並將殘留物用DCM和***洗滌得到粗品17(Rb=H)，不經進一步純化用於下一步。
2-(4-溴-苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫-噁唑並[4,5-c]吡啶(19，Rb=H)。向化合物17(Rb=H，11.4mmol)在DMF(95ml)中的溶液中加入碘代甲烷(2.84ml，45.58mmol，4eg)並將混合物攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮並將殘留物在EtOAc中攪拌，得到白色固體粗品18(Rb=H，3.3g，69%)。將化合物18(Rb=H，2.3g，5.5mmol)溶於甲醇(55ml)中並將溶液冷卻至0℃。加入硼氫化鈉(0.42g，11mmol，2eg)並將混合物在0℃下攪拌2小時，經此段時間之後使其達到室溫並繼續攪拌16小時。加入水(4ml)並將混合物攪拌5分鐘。將混合物與乙腈共蒸 發，並將殘留物經矽膠柱色譜法純化(DMA0.5)得到化合物19(Rb=H)，產率為61%。
2-(4-溴-苯基)-4,5,6,7-四氫-噁唑並[4,5-c]吡啶(20，Rb=H)。向冷卻了的(0℃)化合物19(Rb=H，0.95g，3.2mmol)在1,2-二氯乙烷(32ml)中的溶液中加入DIPEA(1.1ml，6.4mmol，2eq)。在0℃下加入1-氯乙基氯甲酸酯(1,05ml，9.72mmol，3eq)，並將混合物在0℃下攪拌10分鐘，經此段時間之後溫度升至回流溫度。2小時之後，將混合物在真空中濃縮並該殘留物溶於甲醇(35ml)中。將溶液在室溫下攪拌48小時。將沉澱過濾，固態產物用***洗滌得到化合物20(Rb=H，0.9g，88%)。LC-MS(方法A)：Rt 1.1,[M+H]280。
3-[2-(4-溴-苯基)-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基]-丙酸叔丁酯(21，Rb=H)。將化合物20(Rb=H，8g，22.8mmol)懸浮於甲醇(200ml)中並加入DIPEA(8.15ml，46.8mmol，2.05eg)。向混合物中加入丙烯酸叔丁酯(3.97ml，27.4mmol，1.2eq)並使混合物回流120小時。轉化率通過TLC分析進行檢測，16和64小時後加入另外的丙烯酸叔丁酯(3.97ml，27.4mmol，1.2eq)以促進反應完成。蒸發溶劑並將殘留物再溶解於EtOAc中並用5%NaHCO3溶液萃取。將有機層乾燥(MgSO4)、在真空中濃縮，殘留物經矽膠柱色譜法純化(洗脫劑：***/石油醚，1/1，v/v)得到21a(Rb=H，8.8g，93%)。LC-MS(方法A)：Rt 1.38,[M+H]408。
3-{2-[4-(苄氧基)-苯基)]-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基}-丙酸叔丁酯(23a，Ra=Rb=H)。將化合物21a(Rb=H，0.9g，2.21mmol)溶於脫氣的甲苯(7ml)中並向溶液中加入碳酸銫(1.08g，3.3mmol)、苯甲醇(0.46ml，4.42mmol，2eq)、2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1-聯苯基(25.5mg，0.05mmol，0.02eq)和醋酸鈀(II)(9.92mg，0.04mmol，0.02eq)。將混合物在70℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫、在真空中濃縮，殘留物經矽膠柱色譜法純化(***/石油醚，3/1，v/v)得到白色固體的純的23a(Ra=Rb=H，0.71g，74%)。LC-MS(方法A)：Rt 1.46,[M+H]435。
3-{2-[4-(苄氧基)-苯基)]-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基}-丙酸(47)。將化合物23a(Ra=Rb=H，0.71g，1.63mmol)溶於HCl的1,4-二噁烷溶液(4N，12ml，30eq)中，並將混合物在50℃下攪拌16小時。蒸發溶劑並加入***以沉澱出產物。將白色固體物質過濾並在真空中乾燥得到白色固體的化合物47(0.67g，93%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm,2.92(t,J=7.1Hz,2H),3.06-3.31(bs,2H),3.57(t,J=7.1Hz,2H),3.50-3.61(bs,1H),3.79-4.04(bs,1H),4.21-4.42(bs,1H),4.42-4.60(bs,1H),5.20(s,2H),7.16(d,J=8.6Hz,2H),7.35(t,J=7.5Hz,1H),7.41(t,J=7.5Hz,2H),7.49(d,J=7.5Hz,2H),7.93(d,J=8.6Hz,2H),10.31-10.84(bs,1H)。LC-MS(方法A)：Rt 1.32,[M+H]379。
4-[2-(4-溴-苯基)-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基]-丁酸叔 丁酯(21d，Rb=H)。將化合物20(Rb=H，2.5g，7.92mmol)懸浮於DMF(40ml)中。向此混懸液中加入碳酸鉀(3.8g，27.7mmol，3.5eq)和叔丁基4-溴丁酸酯(5.3g，23.7mmol，3eq)。將混合物在80℃下加熱16小時，經此段時間之後TLC分析顯示完全反應。將混合物在真空中濃縮，殘留物經矽膠柱色譜法純化(洗脫劑：***/石油醚，1/1，v/v至100%的***)得到白色固體21d(Rb=H，3.15g，94%)。
4-{2-[4-(2,3-二氟-苄氧基)-苯基)]-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基}-丁酸叔丁酯(23d，Ra=2,3-二F，Rb=H)。將化合物21d(Rb=H，0.6g，1.42mmol)溶於脫氣的甲苯(5ml)中，並向溶液中加入碳酸銫(0.7g，2.14mmol)、2,3-二氟-苯甲醇(0.32ml，2.85mmol，2eq)、2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1-聯苯基(16.43mg 0.03mmol，0.02eq)和醋酸鈀(II)(6.39mg，0.03mmol，0.02eq)。將混合物在70℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫、在真空中濃縮，殘留物經矽膠柱色譜法純化(***/石油醚，2/1，v/v至100%的***)得到油狀的純的23d(Ra=2,3-二F，Rb=H，0.48g，70%)。
4-{2-[4-(2,3-二氟-苄氧基)-苯基)]-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基}-丁酸(57)。將化合物23d(Ra=2,3-二F，Rb=H，0.46g，0.95mmol)溶於HCl的1,4-二噁烷(4N，14ml，60eq)溶液中並將混合物在室溫下攪拌16小時。蒸發溶劑並加入***以沉澱出產物。將白色固體物質過濾並在真空中乾燥得到白色固體的化合物57(0.45g，99%)。1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)：.ppm 2.08(m.,2H),2.41(t,J=7.0Hz,2H),3.00-3.29(m,2H),3.31-3.40(m,2H),3.48-3.70(bs,1H),3.70-3.96(bs,1H),4.18-4.38(m,1H),4.38-4.61(m,1H),5.26(s,2H),7.16(d,J=8.8Hz,2H),7.19-7.25(m,1H),7.28-7.39(m,2H),7.94(d,J=8.8Hz,2H),10.37-10.88(bs,1H)；LC-MS(方法A)：Rt 1.16,[M+H]429。
4-{2-[4-苄氧基-苯基]-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基}-丁酸(53)。化合物53以類似於對57合成所描述的方式以23d(Ra=Rb=H)為起始原料製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 2.01-2.17(m,2H),2.42(t,J=6.9Hz 2H),3.00-3.30(m,2H),3.32-3.41(m,2H),3.50-3.69(m,1H),3.78-3.96(m,1H),4.18-4.37(m,1H),4.43-4.59(m,1H),5.18(s,2H),7.14(d,J=8.8Hz,2H),7.34(t,J=7.9Hz,1H),7.40(t,J=7.9Hz,2H),7.47(d,J=7.9Hz,2H),7.93(d,J=8.8Hz,2H),10.45-10.89(bs,1H)；LC-MS(方法A)：Rt 1.17,[M+H]393。
4-{2-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-2-氟-苯基]-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基}-丁酸(85)。化合物85按照路線C以2-氟-4-溴苯甲醯氯為起始原料製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ ppm：1.98-2.11(m,2H),2.40(t,J=7.1Hz,2H),3.10-3.24(m,2H),3.30-3.42(m,2H),3.51-3.66(bs,1H),3.79-3.97(bs,1H),4.25-4.39(m,1H),4.49-4.65(m,1H),5.32(s,2H),6.98-7.13(m,2H),7.66-7.78(m,4H),7.93(t,J=8.6Hz,1H),9.91-10.46(bs,1H)；LC-MS(方法A)：Rt 1.77,[M+H]479。
4-{2-[4-(2-氟-苄氧基)-2-甲基-苯基]-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基}-丁酸(89)。化合物89按照路線C以2-甲基-4-溴苯甲醯氯為起始原料製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ ppm：2.00-2.12(m,2H),2.41(t,J=7.1Hz,2H),2.64(s,3H),3.05-3.26(m,2H),3.32-3.42(m,2H),3.50-3.70(bs,1H),3.79-3.95(bs,1H),4.22-4.39(m,1H),4.48-4.65(m,1H),5.21(s,2H),6.97-7.04(m,2H),7.17-7.27(m,2H),7.37-7.46(m,1H),7.56(dt,J=7.4,1.4Hz,1H),7.89(d,J=8.5Hz,1H),9.97-10.46(bs,1H)；LC-MS(方法A)：Rt 1.61,[M+H]425。
4-{2-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-2-氟-苯基]-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基}-丁酸(227)。化合物227按照路線C以2-氟-4-溴苯甲醯氯為起始原料製備。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6),δ ppm：1.74(q,J=7.1Hz,2H),2.26(t,J=7.1Hz,2H),2.55(t,J=7.1Hz,2H),2.73-2.78(m,2H),2.81(t,J=5.3Hz,2H),3.43(br.s,2H),5.21(s,2H),7.00(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.11(dd,J=13.0,2.5Hz,1H),7.47(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.3Hz,1H),7.76(d,J=1.9Hz,1H),7.89(t,J=8.3Hz,1H),11.30-12.80(bs,1H)；LC-MS(方法A)：Rt 1.42,[M+H]479。
4-{2-[4-(2-氟-苄氧基)-3-氯-苯基]-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基}-丁酸(283)。化合物283按照路線C以3-氯-4-溴苯甲醯氯為起始原料製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 1.69-1.801.74(m,2H),2.27(t,J=7.2Hz,2H),2.55(t,J=7.0Hz, 2H),2.73-2.79(m,,2H),2.81(t,J=4.6Hz,2H),3.43(s,2H),5.32(s,2H),7.25-7.33(m,2H),7.42-7.50(m,2H),7.58-7.65(m,1H),7.88(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.93(d,J=2.1Hz,1H),11.0-13.0(bs,1H)；LC-MS(方法B)：Rt 1.99*,[M+H]445。
4-{2-[4-(4-氯-苄氧基)-3-氟-苯基]-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基}-丁酸(211)。化合物211按照路線C以3-氟-4-溴苯甲醯氯為起始原料製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：1.95-2.06(m,2H),2.38(t,J=7.2Hz,2H),3.09-3.20(m,2H),3.23-3.32(m,2H),3.44-3.53(m,1H),3.76-3.86(m,1H),4.20-4.32(m,1H),4.43-4.52(m,1H),5.28(s,2H),7.43(t,J=8.6Hz,1H),7.51(m,4H),7.76(m,2H),10.65-11.02(bs,1H),12.03-12.77(bs,1H)；LC-MS(方法B)：Rt 2.03*,[M+H]445。
2-(4-苄氧基-苯基)-噁唑並[4,5-c]吡啶(25，Ra=Rb=H)。向冷卻了的(0℃)商購可得的4-羥基-3-氨基-吡啶(14，19.3g，175mmol)在乙腈(1500ml)中的混懸液中加入4-苄氧基-苯甲酸(24，Ra=Rb=H，40g，175mmol)、三苯基膦(142.5g，543mmol，3.1eq)和三氯乙腈(54.5ml，543mmol，3.1eq)。使反應混合物達到室溫並將混合物在80℃攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮，將殘留物溶於DCM中並用2N NaOH(3x)洗滌。將合併的水層用DCM萃取並將有機層乾燥(Na2SO4)得到油狀粗品25(Ra=Rb=H)，不經進一步純化用於下一步。
2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫-噁唑並[4,5-c]吡啶(26， Ra=Rb=H)。向粗品25(Ra=Rb=H，117mmol)在DMF(540ml)中的溶液中加入碘代甲烷(29.35ml，471mmol，4eg)並將混合物攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮並將殘留物在EtOAc中攪拌，得到白色固體季鹽25，將其溶於甲醇(950ml)中並將溶液冷卻至0℃。加入硼氫化鈉(10.2g，268mmol，2.5eg)並將混合物在0℃下攪拌2小時，經此段時間之後使其達到室溫並繼續攪拌64小時。加入水(117ml)並將混合物攪拌5分鐘。將混合物在真空中濃縮，將殘留物懸浮於2N NaOH(5ml/mmol)中並用DCM(3x)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮得到黃色固體粗品26(Ra=Rb=H)，不經進一步純化用於下一步。
2-(4-苄氧基-苯基)-4,5,6,7-四氫-噁唑並[4,5-c]吡啶(27，Ra=Rb=H)。向冷卻了的(0℃)化合物26(Ra=Rb=H，35.2g，109.8mmol)在1,2-二氯乙烷(880ml)中的溶液中加入DIPEA(37.61ml，219.7mmol，2eq)和1-氯乙基氯甲酸酯(35,56ml，329.6mmol，3eq)。將混合物在0℃下攪拌10分鐘，經此段時間之後使溫度升至回流溫度。4小時之後，使混合物達到室溫並繼續攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮並殘留物溶於甲醇(880ml)中。將溶液在室溫下攪拌16小時，經此段時間之後TLC分析顯示反應完成。除去溶劑導致粗品27(Ra=Rb=H)分離，總產率為基於25(Ra=Rb=H)的20%。
3-[2-(4-苄氧基-苯基)-4,5,6,7-四氫-噁唑並[4,5-c]吡啶]-2-甲基-丙酸叔丁酯(28b)。向化合物27(Ra=Rb=H，13.45g，43.9mmol) 在DMF(270ml)中的溶液中加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(3eg)和甲基丙烯酸叔丁酯(28.54ml，175.6mmol，4eq)。將混合物在125℃下加熱100小時。將溶液冷卻並加入5%NaHCO3(15ml/mmol)並用***/EtOAc，1/1，v/v萃取。有機層用水(4x)洗滌、經MgSO4乾燥、在真空中濃縮，將殘留物經矽膠柱色譜法純化(洗脫劑：***/石油醚，1/2至3/1，v/v)得到油狀的23b(Ra=Rb=H，14.58g，74%)。
3-[2-(4-苄氧基-苯基)-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基]-2-甲基-丙酸(146)。將化合物23b(Ra=Rb=H，0.45g，1mmol)溶於HCl的1,4-二噁烷溶液(4N，14ml，60eq)中，並將混合物在室溫下攪拌16小時。蒸發溶劑並加入***以沉澱出產物。將白色固體物質過濾並在真空中乾燥得到白色固體的化合物146(0.43g，99%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ ppm：1.28(d,J=7.3Hz,3H),3.07-3.20(m,3H),3.26(dd,J=13.2,4.9Hz,1H),3.60(dd,J=13.2,7.9Hz,1H),3.66(bs,2H),4.34(br.s.,2H),5.18(s,2H),7.11-7.17(m,2H),7.31-7.37(m,1H),7.37-7.43(m,2H),7.44-7.49(m,2H),7.85-7.93(m,2H),10.17-12.85(bs,1H)；LC-MS(方法A)：Rt 1.48,[M+H]393。
3-{2-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基}-2-甲基-丙酸(156)。化合物156按照路線C製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm：1.29(d,J=7.2Hz,3H),3.09-3.21(bs,3H),3.27(dd,J=13.1,5.3Hz,1H),3.57-3.72(dd,J=13.1,7.3Hz,1H),3.65-3.72(bs,2H),4.34(br.s.,2H),5.33(s, 2H),7.21(d,J=8.8Hz,2H),7.68-7.74(m,2H),7.75-7.81(m,2H),7.93(d,J=8.8Hz,2H),10.50-12.32(bs,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d 6),δ ppm：16.35(q,1 C),19.25(t,1 C),35.14(d,1 C),49.04(br.t.,1 C),49.76(br.t.,1 C),57.23(t,1 C),68.66(t,1 C),115.60(d,2 C),119.65(s,1 C),124.21(s,1 JCF=272.5Hz,1 C),125.34(d,3 JCF=3.6Hz,2 C),127.63(d,2 C),128.05(d,2 C),128.51(s,2 JCF=31.7Hz,1 C),128.63(s,1 C),141.51(s,1 C),142.86(s,1 C),160.11(s,1 C),160.76(s,1 C),174.95(s,1 C)；LC-MS(方法A)：Rt 1.82,[M+H]461。
3-{2-[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基}-2-甲基-丙酸(157)。化合物157按照路線C製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ ppm：1.19(d,J=7.4Hz,3H),3.00-3.12(m,3H),3.18(dd,J=13.2,5.3Hz,1H),3.52(dd,J=13.2,7.1Hz,1H),3.56-3.66(bs,2H),4.24(br.s.,2H),5.11(s,2H),7.08(d,J=9.0Hz,2H),7.35-7.43(m,4H),7.81(d,J=9.0Hz,2H),10.57-11.92(bs,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d 6),δ ppm：16.44(q,1 C),19.19(t,1 C),35.09(d,1 C),49.1(br.t.,1 C),49.6(br.t.,1 C),57.17(t,1 C),68.72(t,1 C),115.59(d,2 C),119.50(s,1 C),127.60(d,2 C),128.45(d,2 C),128.52(s,1 C),129.51(d,2 C),132.58(s,1 C),135.69(s,1 C),142.79(s,1 C),160.22(s,1 C),160.80(s,1 C),174.92(s,1 C)；LC-MS(方法A)：Rt 1.72,[M+H]427。
3-{2-[4-(2,3-二氟-苄氧基)-苯基]-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶 -5-基}-丁酸(175)。化合物175按照路線C製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),.ppm：1.27(d,J=6.6Hz,3H),2.5-2.6(m,1H),2.8-3.1(m,3H),3.1-3.5(bs,2H),3.6-3.7(bs,1H),3.9-4.1(bs,2H),5.28(s,2H),7.0-7.2(m,2H),7.2-7.3(m,1H),7.4-7.5(m,2H),7.9-8.0(m,2H),12.16(br.s.,1H)；LC-MS(方法A)：Rt 1.3,[M+H]429。
3-{2-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-2-氟-苯基]-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基}-2-甲基-丙酸(271)。化合物271按照路線C製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ ppm：1.29(d,J=7.2Hz,3H),3.06-3.36(m,4H),3.51-3.68(m,2H),3.70-3.90(bs,1H),4.18-458(bs,2H),5.33(s,2H),7.03(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),7.10(dd,J=12.9,2.2Hz,1H),7.65-7.71(m,2H),7.73-7.77(m,2H),7.92(t,J=8.7Hz,1H),11.01(br.s.,1H)；LC-MS(方法A)：Rt 1.56,[M+H]479。
2-(4-溴-苯基)-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(28，Rb=H)。向化合物20(Rb=H，14.3g，48.2mmol)在DCM(300ml)中的混懸液中加入DIPEA(1eq)和二叔丁基重碳酸酯(11.59g，53mmol，1.1eq)。將混合物在室溫下攪拌16小時，經此段時間之後TLC分析顯示完全反應。將混合物在真空中濃縮得到粗品純化合物28(Rb=H)，不經進一步純化用於下一步。
2-(4-羥基-苯基)-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯 (29，Rb=H)。將化合物28(Rb=H，9g，20.4mmol)溶於1,4-二噁烷(90ml)中並向溶液中加入氫氧化鉀(4.58g，81mmol，在90ml水中)，將溶液脫氣。向溶液中加入2-二-叔-丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯基(346mg，0.82mmol，0.04eq)和三-(二苯亞甲基丙酮)-二鈀(0)(373.5mg，0.41mmol，0.02cq)。將混合物在80℃下攪拌16小時，經此段時間之後LC-MS分析表明轉化完成。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用0.1N HCl酸化至pH 6並用EtOAc萃取。有機層經MgSO4乾燥、過濾並在真空中濃縮。殘留物經矽膠柱色譜法純化(DCM/MeOH，97/3，v/v)得到純的化合物29(Rb=H，6g，83%)。
2-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基)-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(30，Ra=4CF 3 ，Rb=H)。將化合物29(Rb=H，6g，17mmol)溶於DCM/水，2/1，v/v(78ml/mmol)中並向該溶液中加入氫氧化鈉(27ml，2N，3eq)。向此混合物中加入溴化四丁銨(549mg，0.1eq)和三氟甲基-苄基溴(4.48g，18.75mmol，1.1eq)。將混合物在室溫下攪拌16小時，經此段時間之後LC-MS分析顯示完全反應。將混合物用DCM(200ml)稀釋，分層並將水層用DCM萃取。有機層經MgSO4乾燥、過濾並在真空中濃縮。殘留物經矽膠柱色譜法純化(洗脫劑：EtOAc/石油醚，1/3)得到無色泡沫的純化合物30(Rb=H，9.0g，96%)。
2-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基)-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶(30，Ra=4CF 3 ，Rb=H)。將化合物30(9.6g，18.5mmol)溶於DCM(150ml)中並加入三氟乙酸(8.5ml，111mmol，6eq)。 將溶液回流16小時，經此段時間之後TLC分析顯示完全反應。混合物用5%NaHCO3水溶液中和。混合物用DCM(3x)萃取，將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮得到化合物27(Ra=4CF3，Rb=H)，不經進一步純化用於下一步。
3-{2-[4-(4-三氟甲氧苄氧基)-苯基]-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基}-環丁烷羧酸(306)。將化合物27(Ra=4CF3，Rb=H 0.71g，1.8mmol)懸浮於1,2-二氯乙烷(40ml)中。向此混懸液中加入3-氧代環丁烷羧酸(0.27g，2.34mmol，1.3eq)和三乙醯氧氫硼化鈉(0.61g，2.88mmol，1.6eq)。將混合物在室溫下攪拌16小時，經此段時間之後TLC分析顯示完全反應。溶液中用5%NaHCO3(15ml/mmol)稀釋，並將混合物用DCM萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥、在真空中濃縮，殘留物經矽膠柱色譜法純化得到比例為2比1的順式和反式立體異構體的混合物。進行第二次矽膠柱色譜法純化(DCM/MeOH，9/1，v/v)導致兩個富集立體異構體的級分分離。化合物307-順式(Rf，0.2，0.46g，51%，順式/反式=95/5)和306-反式(Rf 0.25，0.21g，25%，順式/反式=5/95)。307-順式：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 1.92-2.05(m,2H)；2.26-2.37(m,2H)；2.68(t,J=4.5Hz,2H)；2.70-2.79(m,3H)；2.89-3.00(m,1H)；3.30-3.41(bs,2H)；5.21(s,2H)7.14(d,J=8.8Hz,2H)；7.41(d,J=8.5Hz,2H)；7.61(d,J=8.5Hz,2H)；7.87(d,J=8.8Hz,2H)；12.15(br.s.,1H)；306-反式：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：2.10-2.21(m,2H)；2.22-2.34(m,2H)；2.67(t,J=4.8Hz,2H)；2.71-278(m., 2H)；2.84-2.95(m,J=9.6Hz,1H)；3.17(quin,J=7.4Hz,1H)；3.31-3.40(bs,2H)；5.21(s,2H)；7.14(d,J=8.8Hz,2H)；7.41(d,J=8.5Hz,2H)；7.61(d,J=8.5Hz,2H)；7.87(d,J=8.8Hz,2H)；12.20(br.s.,1H)。LC-MS Rt 1.41,[M+H]=489。
3-{2-[4-(3,4-二氟苄氧基)-苯基]-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基}-環丁烷羧酸(277)。化合物278-順式和277-反式按照對306的描述製備。278-順式：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 1.93-2.04(m,2H)2.26-2.36(m,2H)2.68(t,J=4.8Hz,2H)2.70-2.80(m,3H)2.88-3.00(m,1H)3.33-3.40(bs,2H)5.16(s,2H)7.14(d,J=8.8Hz,2H)7.29-7.38(m,1H)7.47(dt,J=10.7,8.4Hz,1H)7.56(ddd,J=11.5,8.0,2.0Hz,1H)7.87(d,J=8.8Hz,2H)12.15(br.s.,1H)；LC-MS(方法A)：Rt 1.33,[M+H]=441；277-反式：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 2.09-2.20(m,2H)2.23-2.31(m,2H)2.67(t,J=4.5Hz,2H)2.70-2.77(m,2H)2.84-2.93(m,1H)3.12-3.22(m,1H)3.32-3.39(bs,2H)5.16(s,2H)7.14(d,J=8.8Hz,2H)7.30-7.37(m,1H)7.47(dt,J=10.8,8.4Hz,1H)7.56(ddd,J=11.4,8.0,1.9Hz,1H)7.87(d,J=8.8Hz,2H)12.20(br.s.,1H)；)；LC-MS(方法A)：Rt 1.31,[M+H]=441。
3-溴-N-苄氧羰基-4-呱啶酮(502)。向冷卻了的(0℃)N-苄氧羰基-4-呱啶酮(501，27.3g117mmol)在DCM(3ml/mmol)中的溶液中加入DIPEA(25.5ml，146.2mmol，1.25eg)和三甲矽烷基三氟甲烷磺酸鹽(25.4ml，141mmol，1.2eg)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。接下來，加入N-溴代琥珀醯亞胺(21.2g，119.3mml， 1.02eg)並在室溫下繼續攪拌16小時。反應混合物用5%NaHCO3洗滌，並將有機層乾燥(MgSO4)隨後在減壓下濃縮。所得油經矽膠色譜純化(***/石油醚，1/1至1/0，v/v，Rf 0.1)得到產率為90%的黃色油狀物502。
2-(4-甲氧基-苯基)-6,7-二氫-4H-噻唑並[5,4-c]吡啶-5-羧酸苄酯(504)。將化合物502(2.0g，6.5mmol)溶於乙醇(20ml)中。向溶液中加入4-甲氧基硫代苯甲醯胺(503，1.09g，6.5mmol，1eq)並將黃色混合物回流17小時，經此段時間之後TLC分析顯示502完全轉化。將反應混合物在真空中濃縮並將殘留物溶於EtOAc中，用5%Na2SO4洗滌並將有機層乾燥(MgSO4)隨後在減壓下濃縮。產生的油經矽膠色譜純化(***，Rf 0.3)得到無色油油狀化合物504，產率為49%。具有Rb取代的化合物可通過選擇適當取代的(Rb)-4-甲氧基硫代苯甲醯胺(503)來製備。
4-(4,5,6,7-四氫-噻唑並[5,4-c]吡啶-2-基)-苯酚505。將化合物504(18.0g，47.3mmol)溶於乙醇(300ml)中。向冷卻了的(-78℃)溶液中滴加三溴化硼(5eg，236mmol)。一小時後撤除冷卻並將混合物在室溫下攪拌16小時。用MeOH中止反應，將混合物在真空中濃縮得到油狀化合物505油狀，不經進一步純化用於下一步。
化合物508合成的一般步驟。以化合物505為起始原料以類似於對化合物7和21的合成所描述的方式製備化合物508(參見 流程圖1-4)。作為典型的實施例我們描述了化合物508的合成(Ra=F，Rb=H，Rc=C2)。
3-[2-(4-(羥基-苯基)-6,7-二氫-4H-噻唑並[5,4-c]吡啶-5-基]-丙酸叔丁酯(506，Rb=H，Rc=C2)。向505(Rb=H，5.8g，25.1mmol)在MeOH(100ml)中的混懸液中加入DIPEA(5.1ml，30.1mmol，1.2eq)丙烯酸叔丁酯(4.4ml，30.1mmol，1.2eq)並混合物回流16小時，經此段時間之後TLC分析(***，Rf 0.2)顯示505完全轉化。將反應混合物在真空中濃縮並將殘留物溶於EtOAc中，用5%NaHCO3洗滌並將有機層乾燥(Na2SO4)隨後在減壓下濃縮。產生的油經矽膠色譜純化(***)得到白色固體物質化合物506(Rb=H，Rc=C2)，產率為79%。
3-[2-(4-(2-氟-苄氧基)-苯基)-6,7-二氫-4H-噻唑並[5,4-c]吡啶-5-基]-丙酸叔丁酯(507，Ra=2F，Rb=H，Rc=C2)。向506(Rb=H，Rc=C2，0.5g，1.4mmol)在DMA(4ml)中的混懸液中向的混懸液中加入三苯膦(0.45g，1.7mmol，1.25eg)、二異丙基偶氮二羧化物(0.33ml，1.7mmol，1.25eq)和2-氟苯甲醇(0.17ml，1.56mmol，1.15eg)，並將混合物在室溫下攪拌對於16小時。反應混合物***(150ml)並用3x50ml水洗滌。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)並隨後在減壓下濃縮。將所得油經矽膠色譜純化(***/石油醚，2/1，v/v)得到白色固體物質化合物507(Ra=2F，Rb=H，Rc=C2)，產率為67%。
3-[2-(4-(2-氟-苄氧基)-苯基)-6,7-二氫-4H-噻唑並[5,4-c]吡啶-5- 基]-丙酸叔丁酯(38，Ra=2F，Rb=H，Rc=C2)。將化合物507，Ra=2F，Rb=H，Rc=C2，0.43g，0.9mmol)溶於在二噁烷(10ml)中的4N HCl中。將混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮並將所得固體用二異丙醚洗滌得到白色固體38(Ra=2F，Rb=H，Rc=C2，0.42g，97%)。化合物38：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ ppm 2.88-3.03(m,2H),3.06-3.14(m,1H),3.20(m,1H),3.48(寬信號，3H),3.73-3.87(m,1H),4.44(bd,J=15.9,6.0Hz,1H),4.72(b,J=15.9Hz,1H),5.22(s,2H),7.16(d,J=8.6Hz,2H),7.23-7.32(m,2H),7.41-7.49(m,1H),7.59(dt,J=7.6,1.5Hz,1H),7.87(d,J=8.6Hz,2H),11.63(br.s.,1H)；LC-MS(方法A)：Rt 1.3,[M+H]473。
4-溴-N-(4-氯-吡啶-3-基)-苯甲醯胺(510)。將4-氨基-3-氯吡啶(509，5.9g，46,2mmol)、4-溴苯甲醯氯(15，11.15g，50.8mmol)和碳酸鉀(22.4g，161.7mmol)在乙腈(150ml)中的混合物回流24小時。將反應混合物在真空中濃縮，再溶解於DCM並將溶液用水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)、濃縮並將所得油狀經矽膠柱色譜法純化(DCM/MeOH，99/1，v/v，Rf 0.2)得到油狀的純510(10.4g，72%)。當應用取代的化合物15時，在化合物510中引入Rb。
2-(4-溴-苯基)-噻唑並-[4,5c]-吡啶(511)。將化合物510(10.4g，33.4mmol)懸浮於甲苯(400ml)中，加入Lawesson氏試劑(9.4g，23.4mmol，0.7eq)並將混合物回流24小時，經此段時間之後TLC分析(DCM/MeOH，97/3，v/v，Rf 0.7)顯示反應完成。將 混合物在真空中濃縮並向該油狀物中加入NaHCO3(5%溶液，200ml)，將混懸液用DCM(3x200ml)萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥、濃縮並將油狀物經矽膠柱色譜法純化(DCM/MeOH，99/1至97/3，v/v)得到油狀的純511(8.7g，89%)。
2-(4-苄氧基-苯基)-4,5,6,7-四氫-噻唑並-[4,5c]-吡啶(518)。以511為起始原料以類似於流程圖4和7中對化合物27合成所描述的方式獲得化合物518。適宜的尾部Rc可以類似於對化合物27所描述的方式連接518。
4-{2-[4-(3,5-二氟-苄氧基)-苯基]-6,7-二氫-4H-噻唑並-[4,5c]-吡啶-5-基}-丁酸(446，Ra=3,5-F，Rb=H，Rc=C3)。將化合物519(Ra=3,5-F，Rb=H，Rc=C3，0.79g，1.58mmol)溶於在二噁烷(25ml)中的4N HCl中，在50℃下攪拌18小時並在室溫下攪拌70小時。將混合物在真空中濃縮並將所得油狀在***中攪拌，得到白色固體446(0.72g，94%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm：2.03-2.15(m,2H),2.40(t,J=7.3Hz,2H),3.12-3.22(m,1H),3.32(寬信號，3H),3.40-3.51(m,1H),3.75-3.90(m,1H),4.36(dd,J=15.2,6.8Hz,1H),4.59(d,J=15.2Hz,1H),5.21(s,2H),7.05(tt,J=9.0,2.3Hz,1H),7.09-7.18(m,4H),7.84(d,J=8.9Hz,2H),11.17(br.s.,1H)；Rt 1.33,[M+H]502。
2-{2-[4-(3,5-二氟-苄氧基)-苯基]-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基}-乙酸(463)。按照上述路線C合成2-[4-(3,5-二氟-苄氧基)-苯基]-4,5,6,7-四氫-噁唑並[4,5-c]吡啶(27，Ra=3,5-二F，Rb= H)。將化合物27(Ra=3,5二F，Rb=H，0.4g，1.17mmol)溶於乙腈(20ml)中。向溶液中加入DIPEA(0.51ml，2.9mmol，2,5eq)和叔丁基溴乙酸酯(0.19ml，1.29mmol，1.1eq)。將混合物回流6小時，經此段時間之後LCMS分析顯示反應完成。將混合物在真空中濃縮，加入水並將混懸液用DCM(3x200ml)萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥、濃縮並將油狀物經矽膠柱色譜法純化(***/石油醚，3/1，v/v)。將所得油狀物懸浮於在二噁烷(20ml)中的4N HCl中。將混合物在45℃下攪拌5小時並在室溫下攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮得到白色固體。將固體物質用***洗滌3次得到白色固體的463(0.39g，91%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm：3.10-3.20(m.,2H),3.70-3.80(m.,2H),4.31(s,2H),4.44(s,2H),5.22(s,2H),7.02-7.10(m,1H),7.13-7.20(m,4H),7.92(d,J=8.8Hz,2H),9.53-12.44(br.s.,1H)；Rt 1.51；[M+H]401。
2-{2-[4-(3,5-二氟-苄氧基)-苯基]-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基}-丙酸(464)。將化合物27(Ra=3,5二F，Rb=H，0.4g，1.17mmol)溶於乙腈(20ml)中。向溶液中加入DIPEA(0.51ml，2.9mmol，2,5eq)和叔丁基2-溴-丙酸酯(0.27gl，1.29mmol，1.1eq)。將混合物回流24小時，經此段時間之後LCMS分析顯示反應完成。將混合物在真空中濃縮，加入水並將混懸液用DCM(3x200ml)萃取。將合併的有機層在MgSO4乾燥、濃縮並將油狀物經矽膠柱色譜法純化(***/石油醚，3/2，v/v，Rf 0.3)。將所得油狀物懸浮於在二噁烷(20ml)中的4N HCl中。將混合物在45℃下攪拌5小時並在室溫下攪拌16小時。將混合 物在真空中濃縮得到白色固體。將固體物質用***洗滌3次得到白色固體的464(0.41g，89%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm,1.66(d,J=7.1Hz,3H),3.17(br.s.,2H),3.74(br.s.,2H),4.33-4.52(m,4H),5.22(s,2H),7.02-7.11(m,1H),7.13-7.25(m,4H),7.92(d,J=8.8Hz,2H)；Rt 1.53,[M+H]415。
3-{2-[4-(3,5-二氟-苄氧基)-苯基]-6,7-二氫-4H-噁唑並[4,5-c]-吡啶-5-基}-環戊烷羧酸(465，1/1順式一反式混合物)。將化合物27(Ra=3,5二F，Rb=H，0.1g，0.29mmol)溶於1,2-二氯乙烷(5ml)中。向溶液中加入3-氧代-環戊烷羧酸(0.05g，0.41mmol，1.4eq)、三乙醯氧氫硼化鈉(0.11g，0.53mmol，1,8eq)和乙酸(0.03ml，0.58mmol，2eq)。將混合物攪拌16小時，經此段時間之後LCMS分析顯示反應完成。向混合物中加入NH4Cl的飽和溶液並將混合物用DCM萃取。將合併的有機層在真空中濃縮並將油狀物經矽膠柱色譜法純化(DCM/MeOH，9/1，v/v)得到化合物465，其為順式/反式比例為1/1的混合物。Rt 1.27,[M+H]455。
4-{2-[4-(2,3-二氟-苄氧基)-2-甲基-苯基]-6,7-二氫-4H-噁唑並-[4,5c]-吡啶-5-基}-戊酸(393)。將化合物22(Rb=2Me，Rc=H)通過攪拌以TFA和DCM的混合物形式的29(Rb=2Me)來製備。蒸發溶劑得到油狀粗品22(Rb=2Me，Rc=H)，不經進一步純化用於下一步。SCX-2柱用於製備化合物22的游離堿(Rb=2Me，Rc=H，1g，4.3mmol)，將其溶於MeOH中。向該溶液中加入γ-戊酮酸乙酯(2.46ml，17.4mmol，4eq)、AcOH(0.5ml，8.7mmol，2eq)和碳載氫氧化鈀。將反應混合物在4atm 的氫氣壓力下振搖。16小時之後，ELSD表明反應還沒有完成。再加入另一份γ-戊酮酸乙酯(2.46ml，17.4mmol，4eq)和碳載氫氧化鈀並氫化在4atm下繼續氫化72小時。將混合物脫氣、經Hyflo過濾並將殘留物用MeOH洗滌。將濾液在真空中濃縮並產生的油狀物經矽膠柱色譜法純化得到522(Rb=2Me，Rc=xCH2(CH3)CH2CH2C(=O)OEt)，產率為41%。隨後用2,3-二氟-苄基溴以類似於流程圖1-5對化合物所描述的方式對522進行苄化得到化合物523。最後，將後者溶於氫氧化鈉在乙醇(18ml，0.3M)中的溶液中並將溶液在50℃下攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮並將殘留物在***中攪拌得到白色固體393(Ra=2,3-二F，Rb=2Me，Rc=CH2(CH3)CH2CH2C(=O)OH))。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 1.40(d,J=5.9Hz,3H),1.74-1.93(m,1H),2.15-2.30(m,1H),2.31-2.50(m,3H),2.63(s,3H),3.04-3.15(m,1H),3.22-3.35(m,1H),3.45-3.69(m,2H),3.72-3.85(m,1H),4.22-4.46(m,2H),5.25(s,2H),6.98-7.07(m,2H),7.20-7.29(m,1H),7.34-7.45(m,2H),7.87(d,J=8.6Hz,1H),10.49-10.69(寬頻，1H),11.47-13.29(寬頻，1H).Rt 1.37,[M+H]457。
4-{2-[4-(2,3-二氟-苄氧基)-2-甲基-苯基]-6,7-二氫-4H-噁唑並[4,5-c]-吡啶-5-基}-2-甲基丁酸(394)。將化合物22(Rb=2Me，1g，3.8mmol)溶於乙腈(10ml)中並向溶液中加入DIPEA(1.93mL，11.25mmol)、碘化鈉(0.56g，3.75mmol)和4-氯-2-甲基丁酸甲酯(0.85g，5.6mmol)。將混合物在60℃下攪拌16小時，經此段時間之後再加入DIPEA(1.93mL，11.25mmol)、碘化鈉 (0.56g，3.75mmol)並加入4-氯-2-甲基丁酸甲酯(0.85g，5.6mmol)並在60℃下繼續攪拌30小時。將混合物在真空中濃縮並經矽膠柱色譜法純化(DCM/MeOH，95/5至9/1，v/v)得到油狀525(Rb=2Me；Rd=Me)。將化合物525(Rb=2Me；Rd=Me)在Mitsunobu條件下以類似於上述對於23合成的的方式苄化。將所得化合物526(0.5mmol)溶於乙醇(20ml)中，加入2N NaOH溶液(4ml)並將混合物在50℃下攪拌2小時。溶液用1M HCl中和、用DCM(3x20ml)萃取並將有機層經MgSO4乾燥。蒸發溶劑導致純化合物394的分離。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 1.09(d,J=7.1Hz,3H),1.51-1.61(m,1H),1.80-1.92(m,1H),2.36-2.46(m,1H),2.56(t,J=7.1Hz,2H),2.60(s,3H),2.72-2.78(m,2H),2.79-2.85(m,2H),3.39-3.47(m,2H),5.24(s,2H),6.95-7.04(m,2H),7.20-7.29(m,1H),7.35-7.47(m,2H),7.82(d,J=8.6Hz,1H),10.85-13.06(寬頻，1H)。LC-MS：Rt 1.38,[M+H]457。
4-{2-[4-(2,3-二氟-苄氧基)-2-甲基-苯基]-6,7-二氫-4H-噁唑並-[4,5c]-吡啶-5-基}-3-甲基丁酸(437)。
4-氯-3-甲基丁酸甲酯的合成。
將4-甲基-二氫-呋喃-2-酮(4g，39.95mmol)溶於MeOH(10ml)中並將溶液冷卻至-10℃。滴加亞硫醯氯(3.6ml，49.9mmol)。將混合物在-10℃下攪拌2小時此後在室溫下攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮得到粗品4-氯-3-甲基丁酸甲酯(4g，87%)，不經進一步純化用於下一步。
將化合物22(Rb=2Me，Rd=Me)用4-氯-3-甲基丁酸甲酯在氮 位置上進行選擇性地烷基化得到528。隨後在前述Mitsunobu條件下對528進行苄化得到529。將化合物529以類似於上述對於化合物394合成的方式脫甲基化得到白色固體化合物437(Ra=2,3-二F，Rb=2Me，Rd-H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 1.12(d,J=6.6Hz,3H),2.26(dd,J=16.3,7.3Hz,1H),2.44-2.57(m,2H),2.63(s,3H),2.99-3.96(m,6H),4.10-4.65(br.b.,2H),5.24(s,2H),6.96-7.08(m,2H),7.18-7.27(m,1H),7.31-7.43(m,2H),7.88(d,J=8.6Hz,1H),10.17-11.21(寬頻，1H),11.46-13.30(寬頻，1H)。LC-MS：Rt 1.44,[M+H]457。
3-{2-[4-(2-苯基-環丙基)-3-氟-苯基]-6,7-二氫-4H-噁唑並-[4,5-c]-吡啶-5-基}-環丁烷羧酸(459反式)。
2-求基-環丙基-三氟甲硼烷。將在MeOH(48ml)和水(12ml)中的4,4,5,5-四甲基-2-(2-苯基-環丙基)-[1,3,2]dioxaborolane(3.1g，12.7mmol)冷卻至0℃。加入氟氫化鉀(6.96g，88.9mmol，7eq)並將混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮並將殘留物與乙腈(3x40ml)一起共蒸發。殘留物用溫熱的乙腈(3x40ml)洗滌並將合併的乙腈洗液濃縮得到2-苯基-環丙基-三氟甲硼烷(2g，71%)。將此三氟甲硼烷衍生物(1.8g，8.2mmol,1.3mmol)溶於脫氣甲苯/水(137.5ml中，10/l，v/v)中並加入磷酸三鉀(5.2g，24.7mmol，3.9eq)。將混合物攪拌15分鐘並向該溶液中加入化合物28(Rb=3F，2.5g，6.3mmol)、酯酸鈀(II)(71.2mg，0.3mmol，0.05eq)和2-二環己基膦基-2,6-二異丙氧基-1,1-聯苯基(296mg，0.6mmol，0.1eq，RuPhos)。 將混合物在115℃下攪拌3小時，經此段時間之後TLC分析(Et2O/PA，3/7，v/v)顯示反應完成。使混合物達到室溫並用EtOAc(300ml)稀釋，溶液用水洗滌。將有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮得到油狀物，經矽膠柱色譜法純化(Et2O/PA，3/7，v/v)得到白色固體的純530(2.54g，92%)。在酸性條件下除去530中的BOC得到531，按上述方法在引入Rc-尾部的條件下將其轉化為532。將化合物532(純的反式，0.45g，0.94mmol)溶於20ml 4M在二噁烷中的HCl中。將溶液在室溫下攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮並在***中攪拌。將所得固體過濾得到化合物459(反式，0.36g，83%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 1.27(d,J=7.3Hz,3H),1.51-1.70(m,2H),2.26-2.40(m,2H),3.05-3.23(m,3H),3.27(dd,J=13.1,4.8Hz,2H),3.55-3.84(m,3H),4.37(br.s.,2H),7.14-7.23(m,3H),7.26-7.35(m,3H),7.64(d,J=11.1,Hz,1H),7.74(d,J=8.3Hz,1H),10.00-11.79(寬頻，1H),11.93-13.53(寬頻，1H)。LC-MS：Rt 1.36,[M+H]433。
4-(2-{4-[2-(3,5-二氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-6,7-二氫-4H-噁唑並-[4,5c]-吡啶-5-基)-丁酸(451)。將在甲苯(100ml)中的化合物28(Rb=H，4.3g，11.1mmol)、反式-2-(3,5-二氟苯基)乙烯基硼酸頻哪醇酯(4.09ml，16.7mmol，1.5eq)脫氣。向該溶液中加入氯(2-二環己基膦基-2,4,6-三異丙基-1,1-聯苯基)[2-(2-氨乙基)戊基]鈀(II)甲基-叔丁基醚加成化合物(183.8mg，0.22mmol，0.02eq)並加入磷酸三鉀(7.08g，33.3mmol，3.0eq)。將混合物在115℃下攪拌24小時，經此段時間之後LC-MS分析顯示反應完成。 使混合物達到室溫並用EtOAc(300ml)稀釋，溶液用5%NaHCO3溶液洗滌。將有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮得到油狀物，經矽膠柱色譜法純化(DCM/MeOH，99.5/0.5，v/v)得到白色固體的純533(3.4g，69%)。在酸性條件下除去533中的BOC得到534，按上述方法在引入Rc-尾部的條件下將其轉化為535。將化合物535(0.45g，0.94mmol)溶於20ml 4M在二噁烷中的HCl中。將溶液在55℃下攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮並在***中攪拌。將所得固體過濾得到化合物451(0.426g，95%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.02-2.14(m,2H)2.40(t,J=7.1Hz,2H)3.07-3.18(m,1H)3.23-3.38(m,3H)3.65-3.72(m,1H)3.78-3.89(m,1H)4.23-4.35(m,1H)4.41-4.54(m,1H)6.96-7.05(m,1H)7.28-7.37(m,3H)7.41(d,J=16.4Hz,1H)7.74(d,J=8.3Hz,2H)7.98(d,J=8.3Hz,2H)11.25(br.s.,1H)。LC-MS：Rt 1.39,[M+H]425。
4-(2-{4-[2-(3,5-二氟-苯基)-乙基]-苯基}-6,7-二氫-4H-噁唑並[4,5c]吡啶-5-基)-丁酸(452)。將化合物533(1.5g，3.4mmol)溶於MeOH(250ml)中。向混懸液中加入碳載氫氧化鈀(20%，0.2g，1,42mmol，0.42eq)。將混合物置於一層室溫和1個大氣壓的氫氣下。24小時之後，LC-MS分析顯示反應完成(TLC分析：DCM/MeOH，99/1，v/v)。將混合物經Hyflo過濾並將濾液在真空中濃縮得到油狀的536(1.43g，95%)。將化合物536按上述方法轉化為相應的尾部衍生物538。以類似於上述的方式脫除保護基tBu或甲酯。化合物452：1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.99-2.13(m,2H)2.39(t,J=7.2Hz,2H)2.96(s,4H)3.18(寬譜帶，2H)3.25-3.33(m,2H)3.51-3.95(寬譜帶，2H)4.34(br.s.,2H)6.85-6.98(m,3H)7.37(d,J=8.3Hz,2H)7.88(d,J=8.3Hz,2H)10.67-11.61(寬譜帶，1H)11.86-12.71(寬譜帶，1H)。LC-MS：Rt 1.36,[M+H]427。
純對映異構體手性化合物1和2的製備。在Rc-尾部中具有例如甲基取代的化合物提供作為試驗化合物的對映異構體的混合物。一旦在例如化合物1，2，7，8，9，21，22，23的中心部位引入手性尾部就可通過手性HPLC技術對該混合物進行純對映異構體的分離。對本領域技術人員而言，顯然在中心部位小的變化可導致手性分離過程中的不同行為。因此，運用一組寬泛的條件如手性如柱填充材料和洗脫劑篩選各化合物。那樣，對各化合物確定所處的階段和手性分離條件，分離將會最成功。分離得到的終產物命名為Rel1和Rel2，因為還沒有測定絕對構型。該方法以下面的典型的實施例進行說明。
3-[2-(4-羥基-苯基)-4,5,6,7-四氫-噁唑並[4,5-c]吡啶]-2-甲基-丙酸叔丁酯(+)和(-)對映異構體的22b(Rb=H)。按照流程圖5中的描述製備對映體混合物的化合物22b。運用下面的手性HPLC系統通過手性HPLC分離對映體的混合物。固定相：Chiralcel OD-H(5微米)；流動相：正庚烷/2-丙醇(90/10，v/v)+0.1%TFA；流速1ml/分鐘；通過在280nm下紫外線檢測。化合物22b-rel1：[α]25=+37.1；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.14(d,J=6.8Hz,3H)1.43(s,9 H)2.54(dd,J=12.1,6.2Hz,1H) 2.60-2.70(m,1H)2.73-2.77(m,2H)2.80-2.97(m,3H)3.49(d,J=14.1Hz,1H)3.60(d,J=14.1Hz,1H)6.71-6.96(寬頻，1H)6.84(d,J=8.6Hz,2H)7.82(d,J=8.6Hz,2H)。化合物22-rel2：[α]25=-35.9；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.14(d,J=6.8Hz,3H)1.42(s,9 H)2.53(dd,J=12.4,6.2Hz,1H)2.60-2.70(m,1H)2.72-2.79(m,2H)2.80-2.96(m,3H)3.49(d,J=14.1Hz,1H)3.59(d,J=14.1Hz,1H)6.83(d,J=8.6Hz,2H)7.45-7.75(寬頻，1H)7.79(d,J=8.6Hz,2H)。
3-[2-(4-羥基-3-F-苯基)-4,5,6,7-四氫-噁唑並[4,5-c]吡啶]-2-甲基-丙酸叔丁酯(+)和(-)對映異構體的22b(Rb=3F)。按照流程圖5中的描述製備對映體混合物的化合物22b(Rb=H)。運用下面的手性HPLC系統通過手性HPLC分離對映體的混合物。固定相：Chiralcel OD-H(5微米)；流動相：正庚烷/2-丙醇(90/10，v/v)+0.1%TFA；流速1ml/分鐘；通過在280nm下紫外線檢測。化合物22b-rel1：[α]25=-36.4(MeOH)。化合物22-rel2：[α]25=+34.8；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.15(d,J=6.8Hz,3H)1.43(s,9 H)2.54(dd,J=11.9,6.2Hz,1H)2.60-2.71(m,1H)2.73-2.79(m,2H)2.81-2.96(m,3H)3.49(d,J=14.1Hz,1H)3.59(d,J=14.1Hz,1H)4.88-6.89(寬頻，1H)7.02(t,J=8.5Hz,1H)7.61-7.73(m,2H)。
化合物175的3-{2-[4-(2,3-二氟-苄氧基)-苯基]-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基}-丁酸rel 1和rel 2。通過手性HPLC對175的帶叔丁基保護基的衍生物進行純對映異構體的分離。固 定相：Chiralpak IC(5μ)；柱代碼號：WJ-H022830；尺寸：250x4.6mm；流動相：正庚烷/DCM/乙醇(50/50/1)+0.1%DEA；流速：1ml/min；注射：5μl；檢測：紫外線(290nm)。如此獲得的純對映異構體的脫保護導致試驗化合物426和425的分離。化合物426,rel1：[α]25=-22(MeOH),Rt 1.3,[M+H]429。化合物425 rel2：[α]25=+19.9(MeOH)；Rt 1.3,[M+H]429。
§6. 藥理試驗&資料
在人S1P5受體上的體外機能活性(激動)
CHO-人-S1P5-水母光蛋白試驗購自布魯塞爾的Euroscreen(Euroscreen，技術檔案，人溶血磷脂S1P5(Edg8)受體，DNA克隆和CHO AequoScreenTM重組細胞系，編錄號：ES-593-A，2006年9月)。人-S1P5-水母光蛋白細胞表達線粒體靶向的脫輔基-水母光蛋白。為了重建活性的水母光蛋白，細胞必須裝載腔腸素。激動劑與人S1P5受體結合之後細胞內鈣濃度增加且鈣與脫輔基-水母光蛋白/腔腸素複合物的結合導致腔腸素的氧化反應，結果產生脫輔基-水母光蛋白、腔腸動 物醯胺、CO2和光(λmax 469nm)。該螢光反應依賴於激動劑濃度。使用MicroBeta Jet(Perkin Elmer)測量螢光。化合物的激動效應用pEC50來表示。在10點半對數濃度範圍對化合物進行試驗，在單個點的測量中進行3次獨立實驗。
在人S1P3受體上的體外機能活性(激動)
CHO-人-S1P3-水母光蛋白試驗(CHO/Gα16/AEQ/h-S1P3)在Solvay Pharmaceuticals建立。編碼S1P3受體的質粒DNA(在GenBank的保藏號是NM_005226)購自UMR cDNA resource Centre(Rolla,MO)。將載有線粒體靶向脫輔基-水母光蛋白和Gα16蛋白的pcDNA3.1/hS1P3構造轉染至CHO K1細胞系內。人-S1P3-水母光蛋白細胞表達線粒體靶向的脫輔基-水母光蛋白。為了重建活性的水母光蛋白，細胞必須裝載腔腸素。激動劑與人S1P3受體結合之後細胞內鈣濃度增加且鈣與脫輔基-水母光蛋白/腔腸素複合物的結合導致腔腸素的氧化反應，結果產生脫輔基-水母光蛋白、腔腸動物醯胺、CO2和光(λmax 469nm)。該螢光反應依賴於激動劑濃度。使用MicroBeta Jet(Perkin Elmer)測量螢光。化合物的激動效應用pEC50來表示。在10點半對數濃度範圍對化合物進行試驗，在單個點的測量中進行3次獨立實驗。
在人S1P1受體上的體外機能活性(激動)(方法A)
CHO-K1-人-S1P1-水母光蛋白試驗購自布魯塞爾的Euroscreen Fast(Euroscreen，技術檔案，人S1P1(Edg1)受體，DNA克隆和CHO-K1 AequoScreenTM重組細胞系，編錄號： FAST-0197L，2010年2月)。人-S1P1-水母光蛋白細胞表達線粒體靶向的脫輔基-水母光蛋白。為了重建活性的水母光蛋白，細胞必須裝載腔腸素。激動劑與人S1P1受體結合之後細胞內鈣濃度增加且鈣與脫輔基-水母光蛋白/腔腸素複合物的結合導致腔腸素的氧化反應，結果產生脫輔基-水母光蛋白、腔腸動物醯胺、CO2和光(λmax 469nm)。該螢光反應依賴於激動劑濃度。使用MicroBeta Jet(Perkin Elmer)測量螢光。化合物的激動效應用pEC50來表示。在10點半對數濃度範圍對化合物進行試驗，在單個點的測量中進行2次獨立實驗。
在人S1P1受體上的體外機能活性(激動)(方法B)
CHO-K1-人S1P1-c-AMP試驗在布魯塞爾的Euroscreenfast進行(Euroscreen，人S1P1偶聯Gi/0，(Edg1)受體，編錄號：FAST-0197C，2009年12月)。
使表達人S1P1的重組CHO-K1細胞在不含抗生素的培養基中生長至中對數期，分離，離心並再懸浮。對於激動劑將試驗細胞與化合物和福司柯林(Forskolin)混合並在室溫下溫育。按照廠家的說明書，用得自CIS-BIO International的HTRF試劑盒(編錄號62AM2PEB)，溶解細胞並估算cAMP濃度。
化合物的激動效應以其EC100濃度表示為參比化合物活性的百分數，計算EC50並將結果以pEC50報導。在10點半對數濃度範圍對化合物進行試驗，每個實驗雙份進行。
所選擇的化合物的藥理學資料(受體激動)：
S1P1 A ：運用方法A測定
S1P1 B ：運用方法B測定
體內治療模型；T型迷津
年齡相關性記憶力缺失發生在人和齧齒類動物中。在T型迷津中經一系列連續的操作，自發更替是齧齒類動物變更自由選擇的固有意向。該相繼的過程依賴於工作記憶且敏感於影響記憶力進程的不同藥理學操作(Aging and the physiology of spatial memory.Barnes C.A.Neurobiol.Aging 1988：563-8；Dember WN,Fowler H.Spontaneous alternation behavior.Psychol.Bull.1958,55(6)：412-427；Gerlai R.A new continuous alternation task in T-maze detects hippocampal dysfunction in mice.A strain comparison and lesion study.Behav Brain Res 1998 95(1)：91-101)。
對於此研究，將2月齡或12月齡的雄性C57BL/6J小鼠用於在T型迷津中的自發更替任務。簡而言之，使小鼠經歷含15次試驗的1個期間的實驗，該實驗由1次“被迫選擇”試驗、之後是14次“自由選擇”試驗構成。當全部四隻爪放入迷宮的一個臂內時認為動物進入該臂內。無論先發生什麼事件，一旦14次自由選擇試驗已經完成或者15分鐘過去，就終止該期間實驗並將動物從迷津撤離。測定每只小鼠表現在14次自由選擇試驗期間的更替百分比，該更替百分比用作工作記憶的指數。在T型迷津試驗前口服施用本發明的化合物21天並在T型迷津的當天t=-30分鐘時施用。發現本發明的化合物在0.01-15mg/kg/天的劑量範圍內在12月齡的C57BL6J小鼠中逆轉年齡相關性認知衰退高達100%。因此，接受治療的12月齡的小鼠 在它們的表現方面與賦形劑治療的2月齡的小鼠是相同的。(參見第1圖)
結論：本發明的化合物對年齡相關性認知衰退具有正效應。
第1圖在T型迷津中施用賦形劑(對照組)或本發明的化合物(劑量以mg/kg表示；口服)的大大小小的C57BL/6J雄性小鼠的變化的百分數。

Claims (30)

  1. 一種式(I)的稠合雜環衍生物 其中式(I)係選自式A、B、C、D以及E： 其中R1選自氰基，(2-4C)鏈烯基，(2-4C)炔基，(1-4C)烷基，各自任選地被CN或一個或多個氟原子取代，(3-6C)環烷基，(4-6C)環烯基或(8-10C)二環基團，各自任選地被鹵素或(1-4C)烷基取代，其中(1-4C)烷基任選地被一個或多個氟原子取代， 苯基，聯苯基，萘基，各自任選地被獨立地選自下列一個或多個取代基取代：鹵素、氰基、任選地被一個或多個氟原子取代的(1-4C)烷基、任選地被一個或多個氟原子取代的(1-4C)烷氧基、氨基、二甲氨基、和任選地被可被(1-4C)烷基或鹵素取代的苯基取代的(3-6C)環烷基，和被下列基團取代的苯基：苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基或單環雜環，各自任選地被(1-4C)烷基取代，Z為連接基團-W-(Cn-亞烷基)-T-，其中W與R1相連，且選自直連鍵、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CH=CH-、-C(CF3)=CH-、-C≡C-、-CH2-O-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-NH-、-NH-CO-和反式-亞環丙烷基；n為選自0至10的整數；且T與亞苯基/吡啶基部分相連，且選自直連鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CO-、-C=C-、-C≡C-、和反式-亞環丙烷基；R2為H或一個或多個獨立地選自氰基、鹵素、任選地被一個或多個鹵原子取代的(1-4C)烷基、或任選地被一個或多個鹵原子取代的(1-4C)烷氧基的取代基；X選自C或N；如果X為C，R3選自H和(1-4C)烷基，否則R3不存在；Y選自NH，O和S；且R4為(1-4C)亞烷基-R5，其中亞烷基中一個或多個碳原子可獨立地被一個或多個鹵原子取代或被(CH2)2取代形成環丙基部分，或R4為(3-6C)亞環烷基-R5、-CH2-(3-6C)亞環烷 基-R5、(3-6C)亞環烷基-CH2-R5或-CO-CH2-R5，其中R5為-OH、-PO3H2、-OPO3H2、-COOH、-COO(1-4C)烷基或四唑-5-基；或其藥學上可接受的鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中R1選自(3-6C)環烷基或任選地被鹵素、(1-4C)烷基取代的(8-10C)二環基團，和苯基，任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代；W選自直連鍵、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CH=CH-、-C≡C-、和反式-亞環丙烷基；且n為選自0至4的整數；且R2為H或一個或多個獨立地選自鹵素、任選地被一個或多個氟原子取代的(1-4C)烷基、或任選地被一個或多個氟原子取代的(1-4C)烷氧基的取代基。
  3. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中化合物具有結構(Ib)
  4. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中Y為O。
  5. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中R4為選自-(CH2)2-COOH、-(CH2)3-COOH、-CH2-CHCH3-COOH、-CH2-C(CH3)2-COOH、-CHCH3-CH2-COOH、 -CH2-CF2-COOH和1,3-亞環丁烷基-COOH。
  6. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中R1任選地被苯基取代。
  7. 如申請專利範圍第6項的化合物，其中任選的取代基為一個或多個獨立地選自鹵素、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基。
  8. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中Z為-CH2O-。
  9. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中X為N。
  10. 如申請專利範圍第1項的化合物，選自3-{2-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-6,7-二氫-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基}-丙酸，3-{2-[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-6,7-二氫-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基}-2-甲基-丙酸，3-{2-[4-苄氧基-苯基]-6,7-二氫-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基}-丁酸，4-{2-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-6,7-二氫-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基}-丁酸，4-{2-[4-(2-氟-苄氧基)-2-氟-苯基]-6,7-二氫-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基}-丁酸，3-{2-[4-(苄氧基)-苯基)]-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基}-丙酸，4-{2-[4-(2,3-二氟-苄氧基)-苯基)]-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基}-丁酸，4-{2-[4-苄氧基-苯基]-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基}-丁酸， 4-{2-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-2-氟-苯基]-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基}-丁酸，4-{2-[4-(2-氟-苄氧基)-2-甲基-苯基]-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基}-丁酸，4-{2-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-2-氟-苯基]-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基}-丁酸，4-{2-[4-(2-氟-苄氧基)-3-氯-苯基]-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基}-丁酸，4-{2-[4-(4-氯-苄氧基)-3-氟-苯基]-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基}-丁酸，3-[2-(4-苄氧基-苯基)-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基]-2-甲基-丙酸，3-{2-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基}-2-甲基-丙酸，3-{2-[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基}-2-甲基-丙酸，3-{2-[4-(2,3-二氟-苄氧基)-苯基]-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基}-丁酸，3-{2-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-2-氟-苯基]-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基}-2-甲基-丙酸，順式和反式3-{2-[4-(4-三氟甲氧苄氧基)-苯基]-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基}-環丁烷羧酸，順式和反式3-{2-[4-(3,4-二氟苄氧基)-苯基]-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基}-環丁烷羧酸，3-[2-(4-(2-氟-苄氧基)-苯基)-6,7-二氫-4H-噻唑並[5,4-c]吡啶-5- 基]-丙酸，4-{2-[4-(3,5-二氟-苄氧基)-苯基]-6,7-二氫-4H-噻唑並-[4,5c]-吡啶-5-基}-丁酸，2-{2-[4-(3,5-二氟-苄氧基)-苯基]-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基}-乙酸，2-{2-[4-(3,5-二氟-苄氧基)-苯基]-6,7-二氫-H-噁唑並[4,5-c]吡啶-5-基}-丙酸，3-{2-[4-(3,5-二氟-苄氧基)-苯基]-6,7-二氫-4H-噁唑並[4,5-c]-吡啶-5-基}-環戊烷羧酸，4-{2-[4-(2,3-二氟-苄氧基)-2-甲基-苯基]-6,7-二氫-4H-噁唑並-[4,5c]-吡啶-5-基}-戊酸，4-{2-[4-(2,3-二氟-苄氧基)-2-甲基-苯基]-6,7-二氫-4H-噁唑並[4,5-c]-吡啶-5-基}-2-甲基丁酸，4-{2-[4-(2,3-二氟-苄氧基)-2-甲基-苯基]-6,7-二氫-4H-噁唑並-[4,5c]-吡啶-5-基}-3-甲基丁酸，3-{2-[4-(2-苯基-環丙基)-3-氟-苯基]-6,7-二氫-4H-噁唑並-[4,5-c]-吡啶-5-基}-環丁烷羧酸，4-(2-{4-[2-(3,5-二氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-6,7-二氫-4H-噁唑並-[4,5c]-吡啶-5-基)-丁酸，4-(2-{4-[2-(3,5-二氟-苯基)-乙基]-苯基}-6,7-二氫-4H-噁唑並[4,5c]吡啶-5-基)-丁酸，或其藥學上可接受的鹽。
  11. 一種具有式或其藥學 上可接受的鹽的如申請專利範圍第1項中化合物。
  12. 一種具有式或其 藥學上可接受的鹽的如申請專利範圍第1項中化合物。
  13. 一種具有式或其 藥學上可接受的鹽的如申請專利範圍第1項中化合物。
  14. 一種具有式或其藥學 上可接受的鹽的如申請專利範圍第1項中化合物。
  15. 一種具有式或其藥學上可 接受的鹽的如申請專利範圍第1項中化合物。
  16. 一種具有式或其藥學上 可接受的鹽的如申請專利範圍第1項中化合物。
  17. 一種為式的(+)對映異 構體或其藥學上可接受的鹽的如申請專利範圍第1項中的化合物。
  18. 一種為式的(-)對映異構 體或其藥學上可接受的鹽的如申請專利範圍第1項中的化合物。
  19. 如申請專利範圍第1至18項中任一項的化合物，在治療法 中使用。
  20. 一種如申請專利範圍第1至18項任一項的化合物，在治療或緩解其中涉及任何S1P受體或其中涉及通過任何S1P受體調節內源性S1P信號系統的疾病和病症中使用。
  21. 如申請專利範圍第20項的化合物，其中疾病為CNS機能障礙。
  22. 如申請專利範圍第21項的化合物，其中該CNS機能障礙是一神經變性疾病。
  23. 如申請專利範圍第21項的化合物，其中該CNS機能障礙係選自認知障礙、阿爾茨海默病、(血管性)癡呆、尼曼氏皮克氏病、以及在精神***症中的認知缺陷、強迫性強迫行為、重性抑鬱、孤獨症、多發性硬化症和疼痛。
  24. 如申請專利範圍第23項的化合物，其中該認知障礙為年齡相關性認知衰退。
  25. 一種藥物組合物，其包含如申請專利範圍第1至18項任一項的化合物和至少一種藥學上可接受的輔助劑。
  26. 如申請專利範圍第1至18項任一項的化合物的用途，其用於製備治療或緩解其中涉及任何S1P受體或其中涉及通過任何S1P受體調節內源性S1P信號系統的疾病和病症的藥物。
  27. 如申請專利範圍第26項的用途，其中疾病為CNS機能障礙。
  28. 如申請專利範圍第27項的用途，其中該CNS機能障礙為一神經變性疾病。
  29. 如申請專利範圍第27項的用途，其中該CNS機能障礙係 選自認知障礙、阿爾茨海默病、(血管性)癡呆、尼曼氏皮克氏病、以及在精神***症中的認知缺陷、強迫性強迫行為、重性抑鬱、孤獨症、多發性硬化症和疼痛。
  30. 如申請專利範圍第29項的用途，其中該認知障礙為年齡相關性認知衰退。
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