JP5159305B2 - チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びその医薬としての用途 - Google Patents

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Description

本発明は、チエノトリアゾロジアゼピン化合物、これを有効成分として含む医薬並びにチエノトリアゾロジアゼピン化合物の製造中間体及び製造方法に関する。
Ｔ細胞は、樹状細胞、マクロファ−ジ、Ｂ細胞などの抗原提示細胞上の主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）により抗原を提示されると、Ｔ細胞受容体（Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ （ＴｃＲ）／ＣＤ３ ｃｏｍｐｌｅｘ）を介して、その抗原を認識し、活性化される。しかし、このＴ細胞の正常な活性化には、Ｔ細胞受容体からの抗原特異的なシグナル（第一シグナル）のみでは不十分で、共刺激シグナルと呼ばれる第二のシグナルが必要不可欠である。ＴｃＲを介する第一シグナルのみによる刺激ではＴ細胞の十分な活性化が起こらないばかりか、二度目以降の抗原刺激に対して反応できなくなる抗原特異的Ｔ細胞不応答と呼ばれる状態に陥る。 この第二のシグナルを伝達する上で最も重要な分子（ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）として、Ｔ細胞上のＣＤ２８が知られている（Ｃｅｌｌ， ７１， １０６５−１０６８， １９９２． Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ， １５， ３２１−３３１， １９９４．）。ＣＤ２８は抗原提示細胞上に発現されているＢ７−１ （ＣＤ８０）／Ｂ７−２ （ＣＤ８６）と結合することでＴ細胞に第二のシグナルを入れる。実際に、マウスＴ細胞をＣＤ３抗体単独で刺激するだけでは、Ｔ細胞の増殖及びｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ （ＩＬ） −２産生が誘導されないが、ＣＤ３抗体に加えてＣＤ２８抗体を添加することで、増殖及びＩＬ−２産生が大幅に増強される。したがって、共刺激シグナルを阻害する薬物を創製することができれば、抗原特異的な免疫寛容を誘導（導入）することが可能であり、種々の自己免疫疾患に対する根本的治療薬を提供できる可能性がある。
ＣＤ２８と同様にＣＤ８０／ＣＤ８６と結合する分子としてＣＴＬＡ−４の存在が知られている（Ｉｍｍｕｎｉｔｙ， １， ４０５−４１３， １９９４．Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ．， ３１８， ３６１−３７７， １９９６．）。ＣＤ２８が定常的にＴ細胞に発現しているのに対して、ＣＴＬＡ−４は活性化された後に遅れて発現してくる。この分子からのシグナルはＣＤ２８からのシグナルに抑制的に働き、ＣＤ２８からのシグナルを調節する役割を果たしていることが明らかにされている。このＣＴＬＡ−４の細胞外領域とイムノグロブリン定常領域の融合蛋白質（ＣＴＬＡ−４−Ｉｇ）は、ＣＤ２８ とＣＤ８０／ＣＤ８６の結合を阻害する。様々なマウス疾患モデルにおいて、ＣＴＬＡ−４−Ｉｇ あるいはＣＤ８０／ＣＤ８６に対する抗体を用いてＣＤ２８シグナルを阻害した場合の作用が評価されている。その結果、ＣＤ２８シグナルの阻害は、移植（臓器移植、膵島／ニュ−ロンあるいは骨髄などの細胞移植）、自己免疫疾患モデル（コラ−ゲン誘発関節炎、ル−プス腎炎）あるいはアレルギー性疾患モデル（喘息、皮膚炎）において、著効を示すことが報告されている（Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １７８， １８０１−１８０６， １９９３． Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １８１， １８６９−１８７４， １９９５． Ｎａｔｕｒｅ， ３８１， ４３４−４３８， １９９６． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １５４， １４８１−１４９０， １９９５． 医学のあゆみ， １９３， ７８７−７９２， ２０００．）。
ところで、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は国際公開パンフレットＷＯ９４／０６８０１号及びＷＯ９４／０６８０２号にＣＣＫ拮抗作用又はガストリン拮抗作用を有する化合物が開示されている。また、国際公開パンフレットＷＯ９３／０７１２９号には骨粗しょう症治療薬として有用な化合物、国際公開パンフレットＷＯ９３／１２１１７号、ＷＯ９４／０６８０２号、ＷＯ９４／２２８７２号及びＷＯ９８／１１１１１号には細胞接着阻害作用を有する化合物、国際公開パンフレットＷＯ９７／４７６２２号にはサイトカイン産生抑制作用を有する化合物、また、特開平１−１５６９８２号公報、特開平２−２４３６９１号公報、特開平２−２５６６８１号公報、特開平２−２５６６８２号公報及び特開平３−２１５４８９号公報には血小板活性化因子（ＰＡＦ）阻害活性作用を有する化合物が開示されている。しかしながら、これら公報にはＣＤ２８からの共刺激シグナルを阻害することについては記載がなく、示唆もされていない。
Ｃｅｌｌ， ７１， １０６５−１０６８， １９９２ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ， １５， ３２１−３３１， １９９４ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ， １， ４０５−４１３， １９９４ Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ．， ３１８， ３６１−３７７， １９９６ Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １７８， １８０１−１８０６， １９９３ Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １８１， １８６９−１８７４， １９９５ Ｎａｔｕｒｅ， ３８１， ４３４−４３８， １９９６ Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １５４， １４８１−１４９０， １９９５ 医学のあゆみ， １９３， ７８７−７９２， ２０００ 国際公開パンフレット ＷＯ９４／０６８０１号 国際公開パンフレット ＷＯ９４／０６８０２号 国際公開パンフレット ＷＯ９３／０７１２９号 国際公開パンフレット ＷＯ９３／１２１１７号 国際公開パンフレット ＷＯ９４／２２８７２号 国際公開パンフレット ＷＯ９８／１１１１１号 国際公開パンフレット ＷＯ９７／４７６２２号 日本出願公開公報 特開平１−１５６９８２号公報 日本出願公開公報 特開平２−２４３６９１号公報 日本出願公開公報 特開平２−２５６６８１号公報 日本出願公開公報 特開平２−２５６６８２号公報 日本出願公開公報 特開平３−２１５４８９号公報
本発明はＴ細胞上のＣＤ２８からの共刺激シグナルを阻害する作用を持つ新規なチエノトリアゾロジアゼピン化合物、これを有効成分として含む医薬並びにこのチエノトリアゾロジアゼピン化合物の製造中間体及び製造方法を提供することを課題としている。
本発明者らは上記課題に鑑み鋭意研究を重ねた結果、以下に示す一般式（Ｉ）で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物にＣＤ２８からの共刺激シグナルを阻害する作用を有することを見出し本発明を完成するに至った。
本発明の要旨は以下の通りである。
（１）一般式（Ｉ）
Figure 0005159305
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいか若しくは水酸基で置換されていても良い炭素数１〜６のアルキル又は−（ＣＨ２）ｋＯＲａ（ここで、ｋは１〜４の整数、Ｒａは置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルを示す。）を示し、
Ｒ２０は炭素数１〜６のアルキルを示すか、
Ｒ１とＲ２０が一緒になってトリメチレン又はテトラメチレンを示し、
Ｒ２は水素原子又は下記一般式（ａ）
Figure 0005159305
（ここで、Ｒ４は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル、ｍは１〜４の整数を示す。）を示し、
Ｒ２１はメチル又はヒドロキシメチルを示し、
Ｒ２が水素原子の場合、Ｒ３はハロゲン原子、シアノ、アセチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ及び水酸基から選択される１若しくは２以上の置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール；アセチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノ、アミノ、メチル及びハロゲン原子から選択される１又は２以上の置換基を有していてもよいピリジル、チエニル、チアゾリル、ピリミジニル、又はピラゾリル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６（ここで、Ｒ５は水素原子又はメチル、ｎは０〜３の整数、Ｒ６はハロゲン原子、水酸基、メトキシ、メチレンジオキシ及びシアノから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール；ハロゲン原子で置換されていてもよいメチル、シアノ、ハロゲン原子及びメトキシから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよいピリジル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルを示す。）を示し、
Ｒ２が一般式（ａ）を示す場合、Ｒ３は置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール、置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリール、環上に置換基を有していてもよいアリールカルボニルアルキル（ここで、アリール部の炭素数は６〜１２、アルキル部の炭素数は１〜６を示す。）、−ＮＲ５ａ−（ＣＨ２）ｏ−Ｒ６ａ（ここで、Ｒ５ａは水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル、ｏは０〜４の整数、Ｒ６ａは置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール、置換基を有していてもよい炭素数７〜１３のアリールカルボニル、置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリールオキシ又は置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリールを示す。）、又は以下から選択される基
Figure 0005159305
（ここで、Ｒ７及びＲ７’はそれぞれ同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ、環Ａは芳香環に縮環した炭素数４又は５で形成される環状アミン、Ｒ８は置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール、置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリール、置換基を有していてもよい炭素数７〜１８のアラルキル、置換基を有していてもよい炭素数７〜１３のアリールカルボニル又は置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリールカルボニル、Ｒ９は水素原子、水酸基又はシアノ基、Ｒ１０は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル、置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール又は置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリール、Ｒ１１は置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール、置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリール又は置換基を有していてもよいアニリノカルボニル、Ｒ１２は置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリール、Ｒ１３は水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル、ｐは０〜２の整数、Ｒ１４は置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール又は置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリール、Ｒ１５は水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル、Ｒ１６は置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール又は置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリール、Ｒ１７は水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル、Ｒ１８は置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール又は炭素数７〜１８のアラルキル、Ｒ１９は置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール又は置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリールを示す。）
で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（２） Ｒ２０がメチルである（１）に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（３） Ｒ２１がメチルである（１）又は（２）に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（４） Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、メチル、ヒドロキシメチル、−ＣＨ２ＯＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である（１）〜（３）のいずれか１項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（５） Ｒ１がメチル、ヒドロキシメチル又は−（ＣＨ２）ｋＯＲａ（ここで、ｋは１〜４の整数、Ｒａは置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルを示す。）である（１）〜（３）のいずれか１項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（６） Ｒ１がメチル、ヒドロキシメチル又は−（ＣＨ２）ｋＯＲａ（ここで、ｋは１〜４の整数、Ｒａは置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルを示す。）で、Ｒ２０及びＲ２１がメチルである（１）に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（７） Ｒ１がメチル、ヒドロキシメチル、−ＣＨ２ＯＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である（１）〜（６）のいずれか１項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（８） Ｒ１がメチル、ヒドロキシメチル、又は−ＣＨ２ＯＣＨ３である（１）〜（７）のいずれか１項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（９） Ｒ１がメチル又はヒドロキシメチルである（１）〜（８）のいずれか１項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（１０） Ｒ１とＲ２０が一緒になってトリメチレンである（１）又は（３）に記載の化合物しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（１１） Ｒ２が水素原子又は
Figure 0005159305
（式中、Ｒ４’はメチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、モルホリノエチル又はジメチルアミノエチルを示す。）である（１）〜（１０）のいずれか１項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（１２） Ｒ２が水素原子又は
Figure 0005159305
（式中、Ｒ４’’はメチル又はエチルを示す。）である（１）〜（１１）のいずれか１項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（１３） Ｒ２が水素原子で、Ｒ３がチアゾリル、シアノで置換されているフェニル、シアノで置換されているピリジル、又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６’（ここで、ｎは０〜２の整数、Ｒ６’はハロゲン原子及びシアノから選択される１若しくは２以上の置換基を有していてもよいフェニル、又はハロゲン原子及びシアノから選択される１若しくは２以上の置換基を有していてもよいピリジルを示す。）である（１）〜（１２）のいずれか１項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（１４） Ｒ２が水素原子で、Ｒ３がシアノで置換されているフェニルである（１）〜（１３）のいずれか１項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（１５） Ｒ２が一般式（ａ）で示され、Ｒ３が水酸基、シアノ、モルホリノで置換されているエトキシ、メチルスルホニル、メチルで置換されているピペラジル、メチルカルボニル、メチレンジオキシ、メトキシ及びモルホリノから選択される１又は２で置換されているフェニル；シアノで置換されているチエニル；ピラジル；シアノ又はメチルカルボニルで置換されているピリジル；ピリミジニル；−ＮＲ５ａ’−（ＣＨ２）ｏ−Ｒ６ａ’（ここで、Ｒ５ａ’は水素原子又はメチル、ｏは０〜２の整数、Ｒ６ａ’はシアノ若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、又はメチル若しくはエチルで置換されているピラゾリルを示す。）；
Figure 0005159305
（式中、Ｒ７及びＲ７’は水素原子、環Ａは芳香環に縮環したピペリジン又はピロリジンを示す。）；
Figure 0005159305
（式中、Ｒ１１はハロゲン原子で置換されたフェニルを示す。）；
Figure 0005159305
（式中、Ｒ１３は水素原子、ｐは２、Ｒ１４はフェニルを示す。）
である（１）〜（１１）のいずれか１項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（１６） Ｒ２が一般式（ａ）で示され、Ｒ３がシアノで置換されているフェニル、メトキシで置換されているフェニル、−ＮＲ５ａ’’−（ＣＨ２）ｏ−Ｒ６ａ’’（ここで、Ｒ５ａ’’は水素原子又はメチル、ｏは０又は１、Ｒ６ａ’’はハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルを示す。）、又は
Figure 0005159305
（式中、Ｒ１３は水素原子、ｐは２、Ｒ１４はフェニルを示す。）
である（１）〜（１２）及び（１５）のいずれか１項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（１７） ４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（１８） エチル （Ｓ）−（４−｛４−［（４−フルオロフェニル）メチルアミノ］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（１９） メチル （Ｓ）−｛２−ヒドロキシメチル−４−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（２０） メチル （Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（２１） メチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−（４−フェニルアミノフェニル）−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（２２） メチル （Ｓ）−｛４−（４−ベンジルアミノフェニル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（２３） メチル （Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−［４−（３−フェニルプロピオニルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（２４） （１）〜（２３）のいずれか１項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と医薬上許容しうる担体からなる医薬組成物。
（２５） （１）〜（２３）のいずれか１項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有するＴ細胞上のＣＤ２８からの共刺激シグナルを阻害する医薬。
（２６） （１）〜（２３）のいずれか１項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する免疫寛容誘導剤。
（２７） （１）〜（２３）のいずれか１項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する臓器若しくは骨髄の移植時における拒絶反応の予防剤及び／若しくは抑制剤、又は、自己免疫疾患、若しくはアレルギー性疾患の予防剤及び／若しくは治療剤。
（２８） 臓器又は骨髄の移植時における拒絶反応が、器官若しくは組織の移植に対する拒絶反応、又は、骨髄移植による移植片対宿主（ＧｖＨ）反応である（２７）に記載の予防剤及び／又は抑制剤。
（２９） 自己免疫疾患が関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、Ｉ型糖尿病、ループス腎炎又は脳脊髄炎である（２７）に記載の予防剤及び／又は治療剤。
（３０） アレルギー性疾患が喘息、アレルギー性鼻炎、花粉症、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、接触性皮膚炎又はアレルギー性結膜炎である（２７）に記載の予防剤及び／又は治療剤。
（３１） 一般式（ＩＩ）
Figure 0005159305
（式中、Ｘは反応性基を示し、Ｒ１、Ｒ２０、Ｒ２、及びＲ２１は（１）と同義である。）
で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物又はその塩。
（３２） Ｒ１がメチル、ヒドロキシメチル又は−（ＣＨ２）ｋＯＲａ（ここで、ｋは１〜４の整数、Ｒａは置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルを示す。）であり、Ｒ２０及びＲ２１がメチルである（３１）に記載の化合物又はその塩。
（３３） Ｘがハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はハロゲン原子で置換されていてもよいメチルスルホニルオキシである（３１）又は（３２）記載の化合物又はその塩。
（３４） （１）に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、（３１）〜（３３）のいずれかに記載の化合物又はその塩と
Ｒ３’−Ｈ
（ここで、Ｒ３’は、
Ｒ２が水素の場合、−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６（ここで、Ｒ５は水素原子又はメチル、ｎは０〜３の整数、Ｒ６はハロゲン原子、水酸基、メトキシ、メチレンジオキシ及びシアノから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール；ハロゲン原子で置換されていてもよいメチル、シアノ、ハロゲン原子及びメトキシから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよいピリジル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルを示し、
Ｒ２が一般式（ａ）で示される場合、−ＮＲ５ａ−（ＣＨ２）ｏ−Ｒ６ａ（ここで、Ｒ５ａは水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル、ｏは０〜４の整数、Ｒ６ａは置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール、置換基を有していてもよい炭素数７〜１３のアリールカルボニル、置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリールオキシ又は置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリールを示す。）、又は以下から選択される基
Figure 0005159305
（ここで、Ｒ７及びＲ７’はそれぞれ同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ、環Ａは芳香環に縮環した炭素数４又は５で形成される環状アミン、Ｒ８は置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール、置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリール、置換基を有していてもよい炭素数７〜１８のアラルキル、置換基を有していてもよい炭素数７〜１３のアリールカルボニル又は置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリールカルボニル、Ｒ９は水素原子、水酸基又はシアノ基、Ｒ１０は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル、置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール又は置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリール、Ｒ１１は置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール、置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリール又は置換基を有していてもよいアニリノカルボニル、Ｒ１２は置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリール、Ｒ１３は水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル、ｐは０〜２の整数、Ｒ１４は置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール又は置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリール、Ｒ１５は水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル、Ｒ１６は置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール又は置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリール、Ｒ１７は水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル、Ｒ１８は置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール又は炭素数７〜１８のアラルキル、Ｒ１９は置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール又は置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリールを示す。）で示される化合物、又は
Ｒ３’’−Ｂ（ＯＨ）２
（ここで、Ｒ３’’は、
Ｒ２が水素の場合、ハロゲン原子、シアノ、アセチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ及び水酸基から選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール；アセチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノ、アミノ、メチル及びハロゲン原子から選択される１又は２以上の置換基を有していてもよいピリジル、チエニル、チアゾリル、ピリミジニル、又はピラゾリルを示し、
Ｒ２が一般式（ａ）で示される場合、置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール、置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリール又は環上に置換基を有していてもよいアリールカルボニルアルキル（ここで、アリール部の炭素数は６〜１２、アルキル部の炭素数は１〜６を示す。）を示す。）で示されるボロン酸若しくはそのエステルとを反応させることを特徴とする製造方法。
（３５） （１）に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物のＲ１がメチル、ヒドロキシメチル又は−（ＣＨ２）ｋＯＲａ（ここで、ｋは１〜４の整数、Ｒａは置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルを示す。）であり、Ｒ２０及びＲ２１がメチルである化合物の製造方法であることを特徴とする、（３４）に記載の製造方法。
（３６） パラジウム触媒を用いることを特徴とする（３４）又は（３５）に記載の製造方法。
（３７） 下記式（III）
Figure 0005159305
（式中、Ｘは反応性基、Ｒ２０’は炭素数１〜６のアルキルを示し、Ｒ２及びＲ２１は（１）と同義である。）
で示される化合物を酢酸マンガン（ＩＩＩ）存在下で酢酸、無水酢酸及び濃硫酸の混合液と反応させた後、加水分解することを特徴とする下記式（II'）
Figure 0005159305
（式中、Ｘは反応性基、Ｒ２０’は炭素数１〜６のアルキル、Ｒ２及びＲ２１は（１）と同義である。）
で示される化合物の製造方法。
（３８） Ｒ２０’及びＲ２１がメチルである（３７）に記載の製造方法。
（３９） 塩基を用いて加水分解することを特徴とする（３７）又は（３８）記載の製造方法。
（４０） 塩基が炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム及び／又は水酸化ナトリウムである（３９）記載の製造方法。
（４１） 加水分解後さらに還元することを特徴とする（３７）〜（４０）のいずれか１項に記載の製造方法。
（４２）水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として用いる（４１）に記載の製造方法。
本発明の化合物はＴ細胞上のＣＤ２８からの共刺激シグナルを阻害することにより、たとえば臓器又は骨髄等の移植時における拒絶反応の予防又は抑制、自己免疫疾患（関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患（たとえば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）、Ｉ型糖尿病、ル−プス腎炎、脳脊髄炎など）、又はアレルギー性疾患（喘息、アレルギー性鼻炎、花粉症、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎など）の予防又は治療に有効である。さらに本発明の化合物は抗原特異的な免疫寛容を誘導（導入）できることが期待できる。
本明細書において用いる用語及び記号を以下のように定義する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を示す。
炭素数１〜６のアルキルとは直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル（以下、「第３級」をｔ−又はｔｅｒｔ−と表記することがある。）、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第３級ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソへキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル等が挙げられる。炭素数１〜６のアルキルの好ましい例としては上述した具体例の中で炭素数１〜４のアルキル等が挙げられる。
炭素数６〜１２のアリールとは単環〜２環式のアリール等を意味し、例えば、フェニル、ナフチル等を挙げることができる。
環の構成原子数５〜１２のヘテロアリールとは環の構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択される１〜３種のヘテロ原子を１から４個含有する５〜７員の芳香族複素環（単環式）基を意味し、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル等が挙げられる。また、ヘテロアリールには、環原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択される１〜３種のヘテロ原子を１から４個含有する５〜７員の芳香族複素環がベンゼン環又は上記芳香族複素環（単環式）基に縮合してなる芳香族複素環（２環式又はそれ以上）から誘導される基も含まれ、例えば、インドリル、イソインドリル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリル、イソキノリル等が挙げられる。また、これらヘテロアリールは部分的に又は全て水素化されていてもよい。水素化される位置は特に限定されない。部分的に又は全て水素化されたヘテロアリールとしては、例えば、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、モルホリニル等が挙げられる。
環の構成原子数５〜１２のヘテロアリールの好ましい例としては環の構成原子数５又は６、環原子として炭素以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択される１〜３種のヘテロ原子を１又は２個を含有する単環式基が挙げられ、より好ましい例としてフリル、チエニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、モルホリニル等を挙げることができる。
アリールカルボニルアルキルとは炭素数１〜６のアルキルにカルボニルを介して炭素数６〜１２のアリールが結合したものを意味し、炭素数１〜６のアルキル及び炭素数６〜１２のアリールは上述した通りである。アリールカルボニルアルキルの具体例としてはフェニルカルボニルメチル、フェニルカルボニルエチル、ナフチルカルボニルメチル、ナフチルカルボニルエチル等が挙げられ、好ましい例としてはフェニルカルボニルメチル、フェニルカルボニルエチル等を挙げることができる。
炭素数７〜１３のアリールカルボニルとは炭素数７〜１３の単環〜２環式のアリールカルボニルを意味し、例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。
炭素数６〜１２のアリールオキシとは炭素数６〜１２の単環〜２環式のアリールオキシを意味し、例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等を挙げることができる。
炭素数１〜６のアルコキシとは炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖のアルコキシを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第２級ブトキシ、第３級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、第３級ペントキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、イソへキシルオキシ、１−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１−エチルブトキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−２−メチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシ等が挙げられる。炭素数１〜６のアルコキシの好ましい例としては上述した中で炭素数１〜４のアルコキシ等が挙げられる。
炭素数４又は５で形成される環状アミンとはピロール、ピロリン、ピロリジン、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン等が挙げられる。
炭素数７〜１８のアラルキルとは炭素数６〜１２のアリールで置換された炭素数１〜６のアルキルであり、炭素数６〜１２のアリール及び炭素数１〜６のアルキルは上述したとおりである。炭素数７〜１８のアラルキルの具体例としてはベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル等が挙げられる。
環の構成原子数５〜１２のヘテロアリールカルボニルとは上述した環の構成原子数５〜１２のヘテロアリールがカルボニルに結合したものであり、具体例としてはフリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル等が挙げられる。
炭素数２〜７のアルコキシカルボニルとは上述した炭素数１〜６のアルコキシがカルボニルに結合したものであり、具体例としてはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第２級ブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、ｎ−ヘキソキシカルボニル等を挙げることができる。
炭素数２〜７のアルキルカルボニルとは上述した炭素数１〜６のアルキルがカルボニルに結合したものであり、メチルカルボニル（アセチル）、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、第２級ブチルカルボニル、第３級ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル等を挙げることができる。
置換基が特に定められていない場合の「置換基を有していてもよい」における置換基としては、ハロゲン原子；水酸基；シアノ；ニトロ；ハロゲン原子、水酸基、モルホリノ、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル又は炭素数１〜６のアルコキシで置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル；モルホリノ、ピリジル、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキルで置換されていてもよいアミノ、炭素数２〜７のアルキルカルボニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル又は炭素数１〜６のアルコキシで置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ；環の構成原子数５〜１２のヘテロアリール；環の構成原子数５〜１２のヘテロアリールオキシ；環の構成原子数５〜１２のヘテロアリールカルボニル、炭素数２〜７のアルキルカルボニル又は１若しくは２の炭素数１〜６のアルキルで置換されていてもよいアミノ；メチレンジオキシ；エチレンジオキシ；炭素数１〜６のアルキルチオ；炭素数１〜６のアルキルスルホニル；炭素数２〜７のアルキルカルボニル；炭素数２〜７のアルコキシカルボニル；炭素数４〜７のシクロアルキルカルボニル；アミノカルボニル；炭素数２〜６のアルキニルオキシ；水酸基で置換されていてもよい炭素数２〜６のアルケニル；炭素数２〜６のアルケニルオキシ；ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルで置換されていてもよいスルホニルオキシ；炭素数１〜６のアルキルで置換されていてもよいピペラジニル等が挙げられ、炭素数２〜７のアルキルカルボニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、モルホリノで置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、炭素数１〜６のアルキルで置換されていてもよいピペラジニル、メチレンジオキシ、モルホリノ、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル等が好ましく、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロゲン原子等がより好ましい。
炭素数３〜６のシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を挙げることができる。
環の構成原子数５〜１２のヘテロアリールオキシにおける環の構成原子数５〜１２のヘテロアリール部は上述した通りである。
炭素数１〜６のアルキルチオとは上述した炭素数１〜６のアルコキシにおける酸素原子が硫黄原子に置き換わったものであり、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、第２級ブチルチオ、第３級ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ等を挙げることができる。
炭素数１〜６のアルキルスルホニルとは上述した炭素数１〜６のアルキルがスルホニルに結合したものであり、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、第２級ブチルスルホニル、第３級ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル等を挙げることができる。
炭素数４〜７のシクロアルキルカルボニルとは、上述の炭素数３〜６のシクロアルキルがカルボニルに結合したものであり、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等を挙げることができる。
炭素数２〜６のアルキニルオキシとは、炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキニルオキシを意味し、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ等を挙げることができる。
炭素数２〜６のアルケニルとは、炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖のアルケニルを意味し、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等を挙げることができる。
炭素数２〜６のアルケニルオキシとは、炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖のアルケニルを意味し、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ等を挙げることができる。
なお、その他の置換基については前述した通りである。
Ｒ１の−（ＣＨ２）ｋＯＲａにおけるｋの好ましい例としては１、２又は３を挙げることができ、１又は２をより好ましい例として挙げることができ、１をさらにより好ましい例として挙げることができる。Ｒａの好ましい例としては置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキルを挙げることができ、炭素数１〜４のアルキルをより好ましい例として挙げることができる。Ｒａにおける炭素数１〜４のアルキルの具体例を挙げるとメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル等を挙げることでき、メチル、エチル等を好ましい例として挙げることができ、メチルをより好ましい例として挙げることができる。
Ｒ１の好ましい例としては水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル等を挙げることができ、より好ましい例としてはメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル等を挙げることができる。
Ｒ２０の好ましい例としては炭素数１〜４のアルキルを好ましい例として挙げることができ、メチルをより好ましい例として挙げることができる。
また、Ｒ１とＲ２０が一緒になってトリメチレンを形成する化合物も好ましい例として挙げることができる。
Ｒ２の
Figure 0005159305
（式中、Ｒ４は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル、ｍは１〜４の整数を示す。）
におけるＲ４の好ましい例として、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキルを挙げることができ、より好ましい例として置換基を有していてもよい炭素数１〜２のアルキル、さらにより好ましい例として炭素数１〜２のアルキルを挙げることができる。ここで、アルキルが有していてもよい置換基の具体例としては、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ、環の構成原子数５〜１２のヘテロアリール、炭素数１〜６のアルキルで置換されていてもよいアミノ等を挙げることができ、水酸基、メトキシ、モルホリノ、ジメチルアミノ等をより好ましい例として挙げることができる。
ｍの好ましい例としては１〜３を挙げることができ、より好ましい例として１〜２、さらにより好ましい例として１を挙げることができる。
Ｒ２の好ましい例として、水素原子、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、
Figure 0005159305
等を挙げることができ、水素原子、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル等をより好ましい例として挙げることができ、メトキシカルボニルメチルをさらに好ましい例として挙げることができる。
Ｒ２１の好ましい例としてはメチルを挙げることができる。
Ｒ２が水素原子の場合におけるＲ３の好ましい例として、ハロゲン原子、シアノ、アセチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ及び水酸基から選択される１若しくは２以上の置換基を有していているフェニル；アセチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノ、アミノ、メチル及びハロゲン原子から選択される１若しくは２以上の置換基を有していてもよいピリジル、チエニル、チアゾリル、ピリミジニル、若しくはピラゾリル；並びに−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６（ここで、Ｒ５は水素原子又はメチル、ｎは０〜２の整数、Ｒ６はハロゲン原子、水酸基、メトキシ、メチレンジオキシ及びシアノから選択される１若しくは２以上の置換基を有していてもよいフェニル；又はシアノ、ハロゲン原子で置換されていてもよいメチル、ハロゲン原子及びメトキシから選択される１若しくは２以上の置換基を有していてもよいピリジル、テトラヒドロフラニル若しくはテトラヒドロピラニルを示す。）等を挙げることができる。Ｒ２が水素原子の場合におけるＲ３のより好ましい例として、シアノで置換されていてもよいフェニル、シアノで置換されていてもよいピリジル、シアノで置換されていてもよいチアゾリル；及び−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６（ここで、Ｒ５は水素原子、ｎは０〜２の整数、Ｒ６はハロゲン原子、及びシアノから選択される１若しくは２以上の置換基を有していてもよいフェニル；又はシアノ及びハロゲン原子から選択される１若しくは２以上の置換基を有していてもよいピリジルを示す。）等を挙げることができる。Ｒ２が水素原子の場合におけるＲ３のさらにより好ましい例として、チアゾリル、シアノで置換されたフェニル、シアノで置換されたピリジル、及び−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６（ここで、Ｒ５は水素原子、ｎは０〜２の整数、Ｒ６はフェニル、フッ素原子で置換されたフェニル、シアノで置換されたフェニル、シアノで置換されたピリジル、フッ素で置換されたピリジル又はピリジル）等を挙げることができる。Ｒ２が水素原子の場合におけるＲ３の特に好ましい例として、シアノで置換されたフェニルを挙げることができる。
以下、Ｒ２が水素原子でない場合におけるＲ３について説明する。
置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリールの好ましい例として置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいナフチル等を挙げることができ、より好ましい例としてナフチル、置換基を有しているフェニル等を挙げることができ、さらに好ましい例として、置換基を有しているフェニルを挙げることができる。これらが有していてもよい置換基の好ましい例としては、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルキニルオキシ、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル、置換基を有していてもよい炭素数２〜７のアルキルカルボニル、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルスルホニル、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニルオキシ、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、置換基を有していてもよい炭素数４〜７のシクロアルキルカルボニル、置換基を有していてもよいスルホニルオキシ、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリール、置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリールオキシ、メチレンジオキシ、水酸基等を挙げることができ、炭素数２〜７のアルキルカルボニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリール、置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリールオキシ、水酸基等をより好ましい例として挙げることができ、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ等をさらにより好ましい例として挙げることができる。これらをより具体的に示すと、アミノ、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノメチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、プロピニルオキシ、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、モルホリノメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メチルスルホニル、メチルチオ、メチル及び水酸基で置換されたブテニル、プロペニルオキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、メトキシカルボニルメトキシ、シアノメトキシ、メトキシメトキシ、トリフルオロメトキシ、ｔ−ブチルカルボニルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、ピリジルメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、モルホリノエトキシ、ヒドロキシプロポキシ、シアノプロポキシ、ジメチルアミノプロポキシ、シアノ、シクロプロピルカルボニル、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、フッ素、メチルピペラジニル、モルホリノ、ピリジルオキシ、メチレンジオキシ、水酸基等を挙げることができ、より好ましい例としては、メチルカルボニル、メチルスルホニル、モルホリノエトキシ、メトキシ、シアノ、メチルピペラジニル、メチレンジオキシ、モルホリノ、水酸基等を挙げることができ、さらにより好ましい例としては、メトキシ、シアノを挙げることができる。
置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリールの具体例としては、置換基を有していてもよい環の構成原子数が５又は６で窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択される原子を１又は２個含むヘテロアリールを挙げることができ、置換基を有していてもよいチアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル及びフリル等を好ましい例として挙げることができ、置換基を有していてもよいピラジニル、チエニル、ピリジル及びピリミジニル等をより好ましい例として挙げることができる。これらが有していてもよい置換基の例としては、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル、置換基を有していてもよい炭素数２〜７のアルキルカルボニル、シアノ、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアミノカルボニル、置換基を有していてもよい炭素数１〜６アルキルスルホニル等を挙げることができ、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜５のアルキルカルボニル、シアノ、１又は２の炭素数１〜４のアルキルで置換されていてもよいアミノ、１又は２の炭素数１〜４のアルキルで置換されていてもよいアミノカルボニル、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキルスルホニル等を好ましい例として挙げることができ、ハロゲン原子、水酸基又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルキルカルボニル、シアノ、１つの炭素数１〜４のアルキルで置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニル、炭素数１〜４のアルキルスルホニル等をより好ましい例として挙げることができ、シアノ、メチルカルボニル等をさらにより好ましい例として挙げることができる。置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリールをより具体的に示すと、チアゾール、ハロゲン原子で置換されているチアゾール、チエニル、水酸基で置換された炭素数１〜６のアルキルで置換されたチエニル、炭素数２〜７のアルキルカルボニルで置換されたチエニル、シアノで置換されたチエニル、ピラジニル、１つの炭素数１〜６のアルキルで置換されたアミノで置換されたピラジニル、シアノで置換されたピラジニル、ハロゲン原子で置換されたピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、アミノで置換されたピリジル、アミノカルボニルで置換されたピリジル、炭素数２〜７のアルキルカルボニルで置換されたピリジル、シアノで置換されたピリジル、ピリミジニル、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルキルで置換されたピリミジニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニルで置換されたピリミジニル、シアノで置換されたピリミジニル、ハロゲン原子で置換されたピリミジニル、フリル等を挙げることができる。なお、この段落中のハロゲン原子の好ましい例としてフッ素原子、塩素原子等を挙げることができる。
環上に置換基を有していてもよいアリールカルボニルアルキル（アリール部の炭素数は６〜１２、アルキル部の炭素数は炭素数は１〜６）の例としては、アリール部がフェニル又はナフチル等、好ましくはフェニル、アルキル部が炭素数１〜６、好ましくは１〜４、より好ましくは１〜２のものを挙げることができる。これらが有していてもよい置換基としてはハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、水酸基等を挙げることができ、好ましくはハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ等、より好ましくはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ等、さらにより好ましくはフッ素原子、メトキシ等を挙げることができる。環上に置換基を有していてもよいアリールカルボニルアルキル（アリール部の炭素数は６〜１２、アルキル部の炭素数は１〜６）をより具体的に示すと、ハロゲン原子又は炭素数１〜６のアルコキシで置換されていてもよいフェニルカルボニルメチル、ハロゲン原子又は炭素数１〜６のアルコキシで置換されていてもよいフェニルカルボニルエチル等を挙げることができ、フェニルカルボニルエチル、ハロゲン原子で置換されたフェニルカルボニルエチル、メトキシカルボニルメチル等を好ましい例として挙げることができる。この段落中のハロゲン原子の好ましい例としてはフッ素原子を挙げることができる。
−ＮＲ５ａ−（ＣＨ２）ｏ−Ｒ６ａにおけるＲ５ａの好ましい例として水素原子、炭素数１〜６のアルキル等を挙げることができ、より好ましい例として水素原子、炭素数１〜４のアルキル等を挙げることができ、水素原子、メチル、エチル等をより好ましい例として挙げることができ、水素原子、メチル等をさらにより好ましい例として挙げることができる。ｏの好ましい例として０〜３、より好ましい例として０〜２、さらにより好ましい例として０〜１を挙げることができる。Ｒ６ａの好ましい例として、置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール、置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリールを挙げることができる。Ｒ６ａの置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリールの具体例としては、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいナフチル等を挙げることができ、置換基を有していてもよいフェニルを好ましい例として挙げることができる。Ｒ６ａの置換基を有していてもよい炭素数７〜１３のアリールカルボニルの具体例としては、置換基を有していてもよいフェニルカルボニル、置換基を有していてもよいナフチルカルボニル等を挙げることができ、置換基を有していてもよいフェニルカルボニルを好ましい例として挙げることができ、置換基を有しているフェニルカルボニルをより好ましい例として挙げることができ、ハロゲン原子で置換されたフェニルカルボニルをさらにより好ましい例として挙げることができる。ここでハロゲン原子の好ましい例としては、フッ素原子、塩素原子等を挙げることができ、フッ素原子をより好ましい例として挙げることができる。Ｒ６ａの置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリールオキシの具体例としては置換基を有していてもよいフェニルオキシ、置換基を有していてもよいナフチルオキシ等を挙げることができ、置換基を有していてもよいフェニルオキシを好ましい例として挙げることができ、フェニルオキシをより好ましい例として挙げることができる。Ｒ６ａの置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリールの好ましい例としては、置換基を有していてもよい環の構成原子数５又は６で、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１又は２の原子を含むヘテロアリールを挙げることができ、より好ましい例として、置換基を有していてもよいイミダゾリル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいピラゾリル、置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいフリル等を挙げることができ、さらにより好ましい例として置換基を有していてもよいピラゾリルを挙げることができる。これらが有していてもよい置換基の例としては炭素数２〜７のアルキルカルボニルで置換されていてもよいアミノ、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、メチレンジオキシ等を挙げることができ、好ましい例として、炭素数２〜５のアルキルカルボニルで置換されたアミノ（特に、メチルカルボニルアミノ）、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル（特にエトキシカルボニルメチル、トリフルオロメチル、メチル、ｔ−ブチル、エチル等）、炭素数１〜４のアルキルスルホニル（特に、メチルスルホニル）、炭素数１〜４のアルコキシ（特に、メトキシ）、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル（特に、メトキシカルボニル）、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（特にフッ素原子、塩素原子等）、メチレンジオキシ等を挙げることができ、より好ましい例として、シアノ、フッ素原子、メチル、エチル等を挙げることができ、さらにより好ましい例として、フッ素原子を挙げることができる。Ｒ６ａの好ましい例をより具体的に挙げると、シアノフェニル、ハロゲン原子で置換されたフェニル（特に、フルオロフェニル）、フェニル、アルキルで置換されたピラゾリル（特に、メチルピラゾリル、エチルピラゾリル等）を挙げることができ、より好ましい例を挙げると、フルオロフェニル、フェニル等を挙げることができる。
Ｒ７及びＲ７’の好ましい例としては、水素原子、炭素数１〜６のアルコキシ等を挙げることができ、より好ましい例として水素原子、炭素数１〜４のアルコキシ等を挙げることができ、さらにより好ましい例として水素原子、メトキシ等を挙げることができる。環Ａの好ましい例としては、炭素数４又は５で形成される飽和の環状アミンを挙げることができ、より好ましい例としてテトラヒドロピリジン、ピロリジン等を挙げることができる。
Figure 0005159305
の好ましい例をより具体的に挙げると、
Figure 0005159305
を挙げることができ、
Figure 0005159305
をより好ましい例として挙げることができる。
Ｒ８の好ましい例としては、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいナフチル、置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいベンジル、置換基を有していてもよいフェネチル、置換基を有していてもよいナフチルメチル、置換基を有していてもよいナフチルエチル、置換基を有していてもよいフェニルカルボニル、置換基を有していてもよいナフチルカルボニル、置換基を有していてもよいピリジルカルボニル等を挙げることができ、より好ましい例としてフェニル、ピリジル、ベンジル、メトキシフェニル、ピリジルカルボニル等を挙げることができる。
Ｒ９の好ましい例としては、水素原子、水酸基、シアノ基を挙げることができ、Ｒ１０の好ましい例としては置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル、置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール等を挙げることができ、より好ましい例として、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル、置換基を有していてもよいフェニル等を挙げることができ、さらにより好ましい例として、フェニル、フェニルメチル、ヒドロキシ（ジフェニル）メチルを挙げることができる。
Figure 0005159305
の好ましい例をより具体的に挙げると、
Figure 0005159305
を挙げることができる。
Ｒ１１の好ましい例としては、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいアニリノカルボニル等を挙げることができ、より好ましい例としては、置換基を有していてもよいフェニルを挙げることができ、さらにより好ましい例としてはハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されたフェニルを挙げることができる。これらが有していてもよい置換基の例としては、水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロゲン原子、水酸基等を挙げることができ、水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、シアノ、ハロゲン原子、水酸基等を好ましい例として挙げることができ、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、シアノ、フッ素原子、水酸基等をより好ましい例として挙げることができ、フッ素原子をさらに好ましい例として挙げることができる。Ｒ１１の好ましい例をより具体的に挙げると、フェニル、メチルで置換されたフェニル、ヒドロキシメチルで置換されたフェニル、メトキシで置換されたフェニル、シアノで置換されたフェニル、ハロゲン原子で置換されたフェニル、水酸基で置換されたフェニル、メチルで置換されたチアゾリル、アニリノカルボニル、シアノアニリノカルボニル等を挙げることができ、より好ましい例としてフッ素原子で置換されたフェニルを挙げることができる。
Ｒ１２の好ましい例としては、置換基を有していてもよいピリジルを挙げることができ、より好ましい例としては、ピリジルを挙げることができる。
Ｒ１３の好ましい例としては、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル等を挙げることができ、水素原子、メチル等をより好ましい例として挙げることができ、水素原子をさらに好ましい例として挙げることができる。ｐの好ましい例としては２を挙げることができる。Ｒ１４の好ましい例としては、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいピリジル等を挙げることができ、置換基を有していてもよいフェニルをより好ましい例として挙げることができ、フェニルをさらにより好ましい例として挙げることができる。これらが有していてもよい置換基の例としては、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルキルカルボニルオキシ、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロゲン原子等を挙げることができ、ハロゲン原子で置換されている炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜５のアルキルカルボニルオキシ、炭素数１〜４のアルコキシ、シアノ、ハロゲン原子等を好ましい例として挙げることができ、トリフルオロメチル、メチルカルボニルオキシ、メトキシ、シアノ、フッ素原子、臭素原子等をより好ましい例として挙げることができる。
Figure 0005159305
の好ましい例をより具体的に挙げると
Figure 0005159305
を挙げることができる。
Ｒ１５の好ましい例としては、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル等を挙げることができ、水素原子、炭素数１〜４のアルキル等をより好ましい例として、水素原子、メチル等をさらに好ましい例として挙げることができる。Ｒ１６の好ましい例としては、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいピリジル等を挙げることができ、フェニル、ピリジル等をより好ましい例として挙げることができる。
Ｒ１７の好ましい例としては、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル等を挙げることができ、水素原子、炭素数１〜４のアルキル等をより好ましい例として、水素原子、メチル等をさらに好ましい例として挙げることができる。Ｒ１８の好ましい例としては、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいベンジル等を挙げることができ、フェニル、ベンジル等をより好ましい例として挙げることができる。
Ｒ１９の好ましい例としては、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいチエニル等を挙げることができ、置換基を有しているフェニル、置換基を有していてもよいチエニル等をより好ましい例として挙げることができる。これらが有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ等を挙げることができ、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ等を好ましい例として、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されている炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ等をより好ましい例として、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル、メトキシをさらに好ましい例として挙げることができる。
本発明化合物の医薬上許容される塩としては、無機酸、有機酸との塩や無機塩基、有機塩基との塩を挙げることができる。また，本発明化合物は水和物や溶媒和物も包含される。これらは周知の方法で得ることができる。
一般式（II）、（II'）及び（III）における反応性基とは、Ｒ３−ＨやＲ３−Ｂ（ＯＨ）２と反応して容易にＲ３に置換されうる基であればよく、例えばハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、又はハロゲン原子で置換されていてもよいメチルスルホニルオキシ等を挙げることができる。
パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）又はそのクロロホルム付加物等の他、パラジウム触媒とホスフィンリガンドが錯体を形成したテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、［１、１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）等を挙げることができる。
本発明化合物の出発原料は、国際公開パンフレットＷＯ９８／１１１１１号の原料調製例１又は４等に準じて製造することができる。
本発明化合物（Ｉ）は，以下の方法によって製造することができる。
方法１：ここで述べる製造方法は、一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいか若しくは水酸基で置換されていても良い炭素数１〜６のアルキル又は−（ＣＨ２）ｋＯＲａ（ここで、ｋは１〜４の整数、Ｒａは置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルを示し、Ｒ２は以下の基
Figure 0005159305
（ここで、Ｒ４は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル、ｍは１〜４の整数を示す。）を示し、
Ｒ３は置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール、置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリール、環上に置換基を有していてもよいアリールカルボニルアルキル（アリール部の炭素数は６〜１２、アルキル部の炭素数は１〜６）、−ＮＲ５ａ−（ＣＨ２）ｏ−Ｒ６ａ（ここで、Ｒ５ａは水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル、ｏは０〜４の整数、Ｒ６ａは置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール、置換基を有していてもよい炭素数７〜１３のアリールカルボニル、置換基を有していてもよ良い炭素数６〜１２のアリールオキシ又は置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリールを示す。）、又は以下の基
Figure 0005159305
（ここで、Ｒ７及びＲ７’はそれぞれ同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ、環Ａは芳香環に縮環した炭素数４又は５で形成される環状アミン、Ｒ８は置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール、置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリール、置換基を有していてもよい炭素数７〜１８のアラルキル、置換基を有していてもよい炭素数７〜１３のアリールカルボニル又は置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリールカルボニル、Ｒ９は水素原子、水酸基又はシアノ基、Ｒ１０は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル、置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール又は置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリール、Ｒ１１は置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール、置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリール又は置換基を有していてもよいアニリノカルボニル、Ｒ１２は置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリールを示す。）
で示される化合物、すなわち下記の一般式（Ｉ−ａ）で示される化合物を製造するのに適する。方法として、１）第１工程（エステル化）を経て第２工程（カップリング反応）を行う経路、又は２）第３工程（カップリング反応）を経て第４工程（エステル化）を行う経路が挙げられる。
Figure 0005159305
（式中の各記号は前述の通りである。）
第１工程
一般式（Ｉ−１）で示される化合物を、硫酸、塩酸、塩化チオニル存在下、メタノ−ル、エタノ−ルなどのアルコ−ル中で、0℃〜加熱還流下で反応させることにより、対応する一般式（Ｉ−２）で示される化合物が得られる。あるいは、酸の代わりに縮合剤を用いる方法でもよい。
第２工程
一般式（Ｉ−２）で示される化合物と、Ｒ３−Ｈ（式中、Ｒ３は前記と同義。）で表されるアミン、オレフィン、アルコ−ル又はメチルケトン誘導体、Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２又はそのエステル（式中、Ｒ３は前記と同義。）で表されるアリ−ルボロン酸誘導体とのカップリング反応で、一般式（Ｉ−ａ）で示される化合物が得られる。反応はパラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び塩基の存在下、適当な溶媒中、０℃〜加熱下、とりわけ室温から沸点で好適に進行する。パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）又はそのクロロホルム付加物などが挙げられる。ホスフィンリガンドとしては、トリフェニルホスフィン、トリ−オルト−トリルホスフィン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、６−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、４、６−トリイソプロピルビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１、１−ビナフチル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレ−トなどが挙げられる。パラジウム触媒とホスフィンリガンドが錯体を形成した試薬を用いてもよく、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、［１、１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）などが挙げられる。塩基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルエチルアミン、フッ化カリウム、フッ化セシウムなどが挙げられる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエ−テル系溶媒、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、ブタノ−ルなどのアルコ−ル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はこれら有機溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる。
また、Ｒ３が炭素数６〜１２のアリール、環の構成原子数５〜１２のヘテロアリール又はオレフィンの場合、Ｒ３の有機金属塩（例えば、スズ、亜鉛など）、あるいはＲ３のアルキルメタル誘導体（例えば、アルキルアルミニウム誘導体、アルキルスズ誘導体、アルキルボラン誘導体など）などと、一般式（Ｉ−２）で示される化合物とのカップリング反応によっても一般式（Ｉ−ａ）で示される化合物を得ることができる。
さらに、得られた一般式（Ｉ−ａ）で示される化合物の６位エステル基を加水分解した後に、再度別のアルコ−ル類と縮合することもできる。反応は、第１工程で行った方法が実施できる。
第３工程
一般式（Ｉ−１）で示される化合物に対し、第２工程で行った方法を実施することによって一般式（Ｉ−３）で示される化合物を得ることができる。
第４工程
一般式（Ｉ−３）で示される化合物に対して、第１工程で行った方法を実施することによって一般式（Ｉ−ａ）で示される化合物を得ることができる。
方法２：
ここで述べる製造方法は、一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１は方法１と同じ、Ｒ２は水素原子で示される化合物、すなわち下記の一般式（Ｉ−ｂ）で示される化合物を製造するのに適する。
Figure 0005159305
（式中の各記号は前述の通りである。）
第５工程
一般式（Ｉ−４）で示される化合物に対し、第２工程で行った方法を実施することによって一般式（Ｉ−ｂ）で示される化合物を得ることができる。
方法３：
ここで述べる製造方法は、一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１は方法１と同じ、Ｒ３は置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール又は環の構成原子数５〜１２のヘテロアリールで示される化合物、すなわち下記の一般式（Ｉ−ｃ）で示される化合物を製造するのに適する。
Figure 0005159305
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前述の通りであり、Ｂはボロン酸又は置換基を有していてもよいボロン酸エステルを示す。）
その方法として、第６工程（ボロン酸又はそのエステルへの変換）を経て、第７工程（カップリング反応）を行う経路が挙げられる。
第６工程
一般式（Ｉ−５）で示される化合物と、ボロン酸誘導体（例えば、ビスピナコラ−トジボロン、ビスネオペンチルグリコラ−トジボロンなど）との反応により、一般式（Ｉ−６）で示される化合物が得られる。反応はパラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び塩基の存在下、適当な溶媒中、０℃〜加熱下、とりわけ室温から沸点で好適に進行する。パラジウム触媒、ホスフィンリガンド、塩基及び溶媒は、第２工程で挙げたものが使用できる。
第７工程
一般式（Ｉ−６）で示される化合物と、Ｒ３−Ｘ（Ｒ３は置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール又は環の構成原子数５〜１２のヘテロアリールを示す。Ｘはハロゲンを示す。ハロゲンは、ヨウ素、臭素、塩素が好ましい。）との反応により、一般式（Ｉ−ｃ）で示される化合物が得られる。反応はパラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び塩基の存在下、適当な溶媒中、０℃〜加熱下、とりわけ室温から沸点で好適に進行する。パラジウム触媒、ホスフィンリガンド、塩基及び溶媒は、第２工程で挙げたものが使用できる。
方法４：
ここで述べる製造方法は、一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１は方法１と同じ、Ｒ３は−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６（ここで、Ｒ５は水素原子又はメチル、ｎは０〜３の整数、Ｒ６はハロゲン原子、水酸基、メトキシ、メチレンジオキシ及びシアノから選択される１若しくは２以上の置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール；又はハロゲン原子で置換されていてもよいメチル、シアノ、ハロゲン原子及びメトキシから選択される１若しくは２以上の置換基を有していてもよいピリジル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、テトラヒドロフラニル若しくはテトラヒドロピラニルを示す。）又は−ＮＲ５ａ−（ＣＨ２）ｏ−Ｒ６ａ（ここで、Ｒ５ａは水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル、ｏは０〜４の整数、Ｒ６ａは置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール又は環の構成原子数５〜１２のヘテロアリールを示す。）で示される化合物、すなわち下記の一般式（Ｉ−ｄ）で示される化合物を製造する場合に適する。なお、下記の一般式及び第８工程から第１４工程の説明においては、−ＮＲ５ａ−（ＣＨ２）ｏ−Ｒ６ａを代表例として示しており、Ｒ５ａ、ｏ及びＲ６ａは適宜Ｒ５、ｎ及びＲ６に読み替えるものとする。
Figure 0005159305
（式中の各記号は前述の通りである。）
その方法として、１）第８工程（ベンジルアミンとのカップリング反応）、第９工程（脱ベンジル化）を経て、第１０工程（カップリング反応）を行う経路、２）第１１工程（ベンゾフェノンイミンとのカップリング反応）、第１２工程（脱保護）を経て、第１４工程を行う経路が挙げられる。
第８工程
一般式（Ｉ−５）で示される化合物と、Ｒ５ａＮＨＣＨ２Ｐｈ（式中、Ｒ５ａは前記と同義）との反応により、一般式（Ｉ−７）で示される化合物が得られる。反応はパラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び塩基の存在下、適当な溶媒中、０℃〜加熱下、とりわけ室温から沸点で好適に進行する。パラジウム触媒、ホスフィンリガンド、塩基及び溶媒は、第２工程で挙げたものが使用できる。
第９工程
一般式（Ｉ−７）で示される化合物を脱ベンジル化することによって、一般式（Ｉ−８）で示される化合物が得られる。反応はパラジウム触媒存在下、適当な溶媒中、０℃〜加熱下、とりわけ室温〜６０℃で好適に進行する。パラジウム触媒として例えばパラジウム炭素、パラジウムブラックなどが挙げられる。溶媒としては、例えば、アルコ−ル、酢酸などが挙げられる。場合によっては、強酸を加えることによって反応が促進する。
第１０工程
Ｒ３が−ＮＲ５ａ−（ＣＨ２）ｏ−Ｒ６ａ（式中、ｏ以外は前記と同義。ｏは０）の場合、一般式（Ｉ−８）で示される化合物と、アリ−ルハライド、ヘテロアリ−ルハライド（ハロゲンとして好ましくは、ヨウ素、臭素、塩素）との反応により、一般式（Ｉ−ｄ）で示される化合物が得られる。反応はパラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び塩基の存在下、適当な溶媒中、０℃〜加熱下、とりわけ室温から沸点で好適に進行する。パラジウム触媒、ホスフィンリガンド、塩基及び溶媒は、第２工程で挙げたものが使用できる。
Ｒ３が−ＮＲ５ａ−（ＣＨ２）ｏ−Ｒ６ａ（式中、ｏ以外は前記と同義。ｏは１〜４の整数）の場合、アラルキルハライド（ハロゲンとして好ましくは、ヨウ素、臭素、塩素）との反応により、一般式（Ｉ−ｄ）で示される化合物が得られる。塩基の存在下、適当な溶媒中、０℃〜加熱下で進行する。塩基は、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウムなどが挙げられる。溶媒は、例えばアセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
第１１工程
一般式（Ｉ−５）で示される化合物と、ベンゾフェノンイミンとの反応により、一般式（Ｉ−９）で示される化合物が得られる。反応はパラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び塩基の存在下、適当な溶媒中、０℃〜加熱下、とりわけ室温から沸点で好適に進行する。パラジウム触媒、ホスフィンリガンド、塩基及び溶媒は、第２工程で挙げたものが使用できる。
第１２工程
一般式（Ｉ−９）で示される化合物を、適当な溶媒中、強酸を加えて室温で反応させることにより、一般式（Ｉ−１０）で示される化合物が得られる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフランなどが挙げられる。
第１３工程
一般式（Ｉ−１０）で示される化合物と、Ｒ５ａ−Ｘ（式中、Ｒ５ａは前記と同義。Ｘはハロゲン、好ましくは、ヨウ素、臭素、塩素）との反応で、一般式（Ｉ−８）で示される化合物が得られる。反応は、塩基の存在下、適当な溶媒中、０℃〜加熱下で進行する。塩基は、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。溶媒は、例えばアセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。あるいは、一般式（Ｉ−１０）で示される化合物と、アルキルアルデヒドとの反応で、一般式（Ｉ−８）で示される化合物が得られる。反応は、パラジウム炭素の存在下、適当な溶媒中、０℃〜加熱下で進行する。溶媒としては、例えばアルコ−ル、酢酸などが挙げられる。強酸を加えることにより反応が促進する場合がある。同様に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどを用いた還元的アミノ化反応でもよい。
第１４工程
一般式（Ｉ−１０）で示される化合物と、アラルキルハライド（ハロゲンとして好ましくは、ヨウ素、臭素、塩素）との反応で、一般式（Ｉ−ｄ）で示される化合物が得られる。反応は、塩基の存在下、適当な溶媒中、０℃〜加熱下で進行する。塩基は、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。溶媒は、例えばアセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
方法５：
ここで述べる製造方法は、一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１はヒドロキシメチル、Ｒ３は方法１と同じか、ハロゲン原子、シアノ、アセチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ及び水酸基から選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール；アセチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノ、アミノ、メチル及びハロゲン原子から選択される１又は２以上の置換基を有していてもよいピリジル、チエニル、チアゾリル、ピリミジニル、又はピラゾリル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６（ここで、Ｒ５は水素原子又はメチル、ｎは０〜３の整数、Ｒ６はハロゲン原子、水酸基、メトキシ、メチレンジオキシ及びシアノから選択される１若しくは２以上の置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール；又はハロゲン原子で置換されていてもよいメチル、シアノ、ハロゲン原子及びメトキシから選択される１若しくは２以上の置換基を有していてもよいピリジル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、テトラヒドロフラニル若しくはテトラヒドロピラニルを示す。）で示される化合物、すなわち下記の一般式（Ｉ−ｅ）で示される化合物を製造する場合に適する。
Figure 0005159305
（式中の各記号は前述の通りである。）
その方法として、１）第１５工程（酸化反応）を経て、第１６工程（カップリング反応）を行う経路、２）第１７工程（カップリング反応）を経て、第１８工程（酸化反応）を行う経路が挙げられる。
第１５工程
一般式（Ｉ−１１）で示される化合物を、酢酸マンガン（ＩＩＩ）存在下、酢酸、無水酢酸及び濃硫酸の混合液中、室温で反応させると、一般式（Ｉ−１３）及び（Ｉ−１４）で示される化合物の混合物が得られる。これを、塩基を用いて、適当な溶媒を用いて、０℃〜室温で反応させた後、必要に応じ還元剤を加えることにより、一般式（Ｉ−１２）で示される化合物が得られる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。溶媒としては、例えばアルコ−ル、含水アルコ−ル、水などが挙げられる。還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、リチウムアルミニウムハライド等が挙げられ、水素化ホウ素ナトリウムを好ましい例として挙げることができる。
第１６工程
１）水酸基を保護する方法
一般式（Ｉ−１２）で示される化合物の水酸基を、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基で保護すると一般式（Ｉ−１２−１）で示される化合物が得られる。反応は、ジメチルホルムアミド中、イミダゾ−ル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを加え、室温で攪拌する。得られる一般式（Ｉ−１２−１）で示される化合物と、ボロン酸（Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２）、若しくはこのエステル（例えば、(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzene等。以下同じ。）、又はＲ３−Ｈ（式中の各記号は前述の通り。）などの化合物との反応で、一般式（Ｉ−１２−２）で示される化合物が得られる。反応はパラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び塩基の存在下、適当な溶媒中、０℃〜加熱下、とりわけ室温から沸点で好適に進行する。パラジウム触媒、ホスフィンリガンド、塩基及び溶媒は、第２工程で挙げたものが使用できる。得られる一般式（Ｉ−１２−２）で示される化合物を、テトラヒドロフラン中、０℃〜室温、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドで処理することで、一般式（Ｉ−ｅ）で示される化合物が得られる。
２）水酸基を保護しない方法
一般式（Ｉ−１２）で示される化合物と、ボロン酸（Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２）、若しくはこのエステル、又はＲ３−Ｈ（式中の各記号は前述の通り。）などの化合物との反応で、一般式（Ｉ−ｅ）で示される化合物が得られる。反応はパラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び塩基の存在下、適当な溶媒中、０℃〜加熱下、とりわけ室温から沸点で好適に進行する。パラジウム触媒、ホスフィンリガンド、塩基及び溶媒は、第２工程で挙げたものが使用できる。
第１７工程
一般式（Ｉ−１１）で示される化合物と、ボロン酸（Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２）、若しくはこのエステル、又はＲ３−Ｈ（式中の各記号は前述の通り。）などの化合物との反応で、一般式（Ｉ−１５）で示される化合物が得られる。反応はパラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び塩基の存在下、適当な溶媒中、０℃〜加熱下、とりわけ室温から沸点で好適に進行する。パラジウム触媒、ホスフィンリガンド、塩基及び溶媒は、第２工程で挙げたものが使用できる。
第１８工程
一般式（Ｉ−１５）で示される化合物を、第１５工程で行った方法を用いることにより、一般式（Ｉ−ｅ）で示される化合物が得られる。
方法６：
ここで述べる製造方法は、一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ２は
Figure 0005159305
（ここで、Ｒ４は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル、ｍは１〜４の整数を示す。）を示し、
Ｒ３は以下から選択される基
Figure 0005159305
（式中の各記号は前述の通りである。）で示される化合物、すなわち下記の一般式（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）及び（Ｉ−ｉ）で示される化合物を製造する場合に適する。
Figure 0005159305
（式中の各記号は前述の通りである。）
第１９工程
１）一般式（Ｉ−８’）で示される化合物と、Ｒ１４−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＣｌ、Ｒ１６−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＣｌ、Ｒ１７Ｒ１８Ｎ−ＣＯＣｌ又はＲ１９−ＳＯ２Ｃｌ（式中の各記号は前述の通りである。）で示される酸クロリドとの反応により、対応する一般式（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）又は（Ｉ−ｉ）で示される化合物が得られる。反応は適当な塩基の存在下、適当な溶媒中、０℃〜加熱下、とりわけ室温で好適に進行する。塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。溶媒としては、例えば、塩化メチレンなどが挙げられる。
２）一般式（Ｉ−８’）で示される化合物と、Ｒ１４−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｈ、Ｒ１６−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ又はＲ１７Ｒ１８Ｎ−ＣＯ２Ｈ（式中の各記号は前述の通りである。）で示されるカルボン酸との反応により、一般式（Ｉ−ｆ）又は（Ｉ−ｇ）で示される化合物が得られる。反応は縮合剤を用いて、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中、０℃〜加熱下、とりわけ室温で好適に進行する。縮合剤としては、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドなどが挙げられる。塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。溶媒としては、例えば、塩化メチレンなどが挙げられる。
方法７：
ここで述べる製造方法は、一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ２１がヒドロキシメチル基で示される化合物、すなわち下記の一般式（Ｉ−ｊ）で示される化合物を製造する場合に適する。
Figure 0005159305
（式中の各記号は前述の通りである。）
その方法として、第２０工程（酸化反応）を経て、第２０−１工程（加水分解）が挙げられる。
第２０工程
一般式（Ｉ−１６）で示される化合物を、四酢酸鉛存在下、酢酸中、加熱すると、一般式（Ｉ−１７）で示される化合物が得られる。
第２０−１工程
一般式（Ｉ−１７）で示される化合物を、塩基を用いて、適当な溶媒を用いて、０℃〜室温で反応させることにより、一般式（Ｉ−ｊ）で示される化合物が得られる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。溶媒としては、例えばアルコ−ルなどが挙げられる。
方法８：
ここで述べる製造方法は、一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１が水素又はハロゲン、Ｒ２１がメチルで示される化合物、すなわち下記の一般式（Ｉ−ｋ）又は（Ｉ−ｌ）で示される化合物を製造する場合に適する。
Figure 0005159305
（式中の各記号は前述の通りである。）
その方法として、１）第２１及び２２工程（酸化反応）、第２３工程（脱炭酸）、第２４工程（カップリング反応）を経て、第２８工程（ハロゲン化）を行う経路、２）第２１工程（酸化反応）、第２５工程（カップリング反応）、第２６工程（酸化反応）、第２７工程（脱炭酸）を経て、第２８工程（ハロゲン化）を行う経路が挙げられる。
第２１工程
一般式（Ｉ−１１）で示される化合物を、酢酸マンガン（ＩＩＩ）存在下、酢酸、無水酢酸及び濃硫酸の混合液中、室温で反応させた後、塩基を用いて、適当な溶媒中、０℃〜室温で反応させることにより、一般式（Ｉ−１８）で示される化合物が得られる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシドなどが挙げられる。溶媒としては、例えばアルコ−ル、含水アルコ−ル、水などが挙げられる。
第２２工程
一般式（Ｉ−１８）で示される化合物をアセトニトリル及びリン酸二水素ナトリウム水溶液の混合液に溶解し、そこへ０℃〜室温で35％過酸化水素水、亜塩素酸ナトリウム水溶液の順に滴下し、反応させると一般式（Ｉ−１９）で示される化合物が得られる。
第２３工程
一般式（Ｉ−１９）で示される化合物を、銅存在下、キノリン中、１５０℃で反応させることにより、一般式（Ｉ−２０）で示される化合物が得られる。
第２４工程
一般式（Ｉ−２０）で示される化合物を、前に記述した方法１、２、３、４又は６を用いて反応させることにより、一般式（Ｉ−ｋ）で示される化合物が得られる。
第２５工程
一般式（Ｉ−１８）で示される化合物を、前に記述した方法１、２、３、４又は６を用いて反応させることにより、一般式（Ｉ−２１）で示される化合物が得られる。
第２６工程
一般式（Ｉ−２１）で示される化合物をアセトニトリル及びリン酸二水素ナトリウム水溶液の混合液に溶解し、そこへ０℃〜室温で３５％過酸化水素水、亜塩素酸ナトリウム水溶液の順に滴下し、反応させると一般式（Ｉ−２２）で示される化合物が得られる。
第２７工程
一般式（Ｉ−２２）で示される化合物を、銅存在下、キノリン中、１５０℃で反応させることにより、一般式（Ｉ−ｋ）で示される化合物が得られる。
第２８工程
一般式（Ｉ−ｋ）で示される化合物を、酢酸又は酢酸及びクロロホルムの混合液中、塩化スルフリル、Ｎ−ブロモコハク酸イミドなどで、室温〜５０℃で反応させることにより、一般式（Ｉ−ｌ）で示される化合物が得られる。
方法９：
ここで述べる製造方法は、一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１とＲ２０が一緒になってトリメチレン又はテトラメチレンで示される化合物の製造原料、すなわち下記の一般式（Ｉ−４a）及び（Ｉ−１ａ）で示される化合物を製造する場合に適する。以下の方法により得られた一般式（Ｉ−４ａ）及び（Ｉ−１ａ）は方法１、２、３、４、６又は７に準じた方法により種々の化合物へと変換され得る。
Figure 0005159305
（式中の各記号は前述の通りである。）
第２９工程
一般式（ＩＩ−１）で示される化合物、塩基、環状ケトン（シクロペンタノン、シクロヘキサノンなど）及び硫黄をアルコール中で加熱還流させることにより、一般式（ＩＩ−２）で示される化合物が得られる。
第３０工程
一般式（ＩＩ−２）で示される化合物をクロロホルムなどの溶媒に溶解し、クロロアセチルクロライドを加え、室温で反応させることにより、一般式（ＩＩ−３）で示される化合物が得られる。
第３１工程
一般式（ＩＩ−３）で示される化合物を、テトラヒドロフランに溶解し、ヨウ化ナトリウムを加え、加熱還流した後、反応液を−５０℃に冷却し、そこへ液体アンモニアを加え、室温で反応させることにより、一般式（ＩＩ−４）で示される化合物が得られる。
第３２工程
一般式（ＩＩ−４）で示される化合物を、クロロホルムに溶解し、五硫化二リンを加え、加熱還流させることにより、一般式（ＩＩ−５）で示される化合物が得られる。
第３３工程
一般式（ＩＩ−５）で示される化合物を、メタノールに懸濁させ、100％ヒドラジン・ヒドラートを加え、室温で反応させることにより、一般式（ＩＩ−６）で示される化合物が得られる。
第３４工程
一般式（ＩＩ−６）で示される化合物を、トルエンに懸濁させ、オルト酢酸トリエチルを加え、加熱攪拌させることにより、一般式（Ｉ−４ａ）で示される化合物が得られる。
第３５工程
一般式（Ｉ−４ａ）で示される化合物を、国際公開パンフレットＷＯ９８／１１１１１号原料調製例２、３及び４に記載の方法に従って処理することにより、一般式（Ｉ−１ａ）で示される化合物が得られる。
さらに、上記方法１〜８で得られた一般式（Ｉ）で示される化合物に対し、酸化、還元、アルキル化などの周知の方法で置換基を変換して、種々の誘導体を製造することができる。
このようにして得られる本発明化合物は、再結晶法、カラムクロマト法などの有機合成化学の分野における公知の方法により単離精製することができる。得られる生成物がラセミ体である場合、たとえば光学活性な酸又は塩基との塩による分別結晶法により、もしくは光学活性な担体を充填したカラムを通すことにより、所望の光学活性体に分割することができる。これらは、光学活性な原料化合物などを用いることによっても製造することができる。
本発明化合物はＴ細胞上のＣＤ２８からの共刺激シグナルを阻害し、抗原特異的な免疫寛容を誘導（導入）できることが示唆されているので、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル、ネズミ等の哺乳動物の臓器（肝臓、心臓、腎臓等）や骨髄等を同種間又は異種間にて移植する際に生じる急性拒絶反応及び慢性拒絶反応の予防並びに／又は抑制に用いることができる。また、各種自己免疫疾患、各種アレルギー性疾患、ループス腎炎等の予防及び／又は治療にも用いることができる。すなわち、本発明化合物は器官や組織の移植（例えば、心臓、腎臓、肝臓、肺、骨髄、角膜、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、脂肪髄、十二指腸、皮膚、膵島細胞等の移植、異種移植を含む）に対する抵抗反応や拒絶反応、骨髄移植による移植片対宿主（ＧｖＨ）反応の予防剤及び／又は抑制剤として使用できる。また、たとえば関節リウマチ、全身性エリテマト−デス、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患（たとえばクローン病及び潰瘍性大腸炎）、Ｉ型糖尿病、脳脊髄炎等の自己免疫疾患；たとえば喘息（気管支喘息、小児喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息）、アレルギー性鼻炎、花粉症、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患の予防剤及び／又は治療剤としても使用できる。
本発明化合物を医薬として用いる場合、本発明化合物を製薬上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤等）と混合して得られる医薬組成物あるいは製剤（例えば、錠剤、液剤等）の形態で経口的又は非経口的に投与することができる。医薬組成物は通常の方法に従って製剤化することができる。
投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、***速度、薬物の組合せ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、経口的には０.０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、一日１〜数回に分けて投与され、また非経口的には約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日を一日１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
以下、本発明を原料合成例、実施例及び実験例により詳細に説明するが、本発明はこれらより何ら限定されるものではない。なお、以下の実施例及び原料合成例中、原料Ａとは４−（４−クロロフェニル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピンであり、原料Ｂは（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−酢酸を示す。これら原料Ａ及びＢは国際公開パンフレットＷＯ９８／１１１１１号の原料調製例１及び４に記載の化合物である。また、「実施例又は原料合成例に記載の化合物」とはその実施例又は原料合成例の表題化合物を意味し、例えば「実施例１に記載の化合物」とは実施例１の表題化合物を意味する。
実施例１：メチル （Ｓ）−｛４−（４−クロロフェニル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
原料Ｂ（300 g）のメタノ−ル（1.5 L）懸濁液に、氷冷下で塩化チオニル（320 g）を1時間かけて滴下（10〜25 ℃）し、室温で4時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、クロロホルム（1.5 L）及び水（1 L）を加え分液し、さらにクロロホルム（500 mL）で抽出した。有機層を飽和重曹水（500 mL）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去（メタノ−ルで共沸2回）した。残渣をメタノ−ル/水（300 mL/300 mL）で洗浄し、標記化合物（250 g） を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.62 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.41 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.49 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.67 (3H, s), 4.51 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.4 Hz)。
原料合成例１（第６工程）：
メチル （Ｓ）−｛４−［４−（５、５−ジメチル［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例１に記載の化合物（12.4 g）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（1.1 g）、ビスネオペンチルグリコラートジボロン（8.1 g）及び酢酸カリウム（4.42 g）の混合物をジオキサン中、100℃、５時間攪拌した。冷却後、水及びクロロホルムを加え、分液した後、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（14.8 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.95 (6H, s), 1.59 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.76 (4H, s), 4.50 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 425 (M+H−68)+ （ボロン酸エステルの加水分解）。
原料合成例２（第６工程）：
エチル （Ｓ）−｛４−［４−（５，５−ジメチル［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例１に記載の化合物の代わりに、後述する実施例６２に記載の化合物（26 g）を原料合成例１と同様に処理することにより、標記化合物（30 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.85 (6H, s), 1.22 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.59 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.3−3.5 (2H, m), 3.76 (4H, s), 4.1−4.4 (2H, m), 4.49 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 439 (M+H−68)+ （ボロン酸エステルの加水分解）。
原料合成例３（第１５工程）：
４−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシメチル−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
酢酸（103 mL）及び無水酢酸（61 mL）の混合液に、濃硫酸（16 mL）を滴下した。原料Ａ（10 g）を加え、さらに酢酸マンガン（ＩＩＩ）・２水和物（16 g）を加え、室温で8時間攪拌し、2日間放置した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチル（500 mL）で2回抽出した後、有機層を3Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（600 mL）で３回、飽和食塩水（500 mL）で２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、油状物（9.9 g）を得た。
得られた油状物（9.9 g）のメタノ−ル（100 mL）溶液に、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（15 mL）を加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応液を水（500 mL）に注ぎ、酢酸エチル（300 mL）で2回抽出した後、飽和食塩水（500 mL）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝９：１）で精製し、標記化合物（3.8 g）を得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.75 (3H, s), 2.38 (1H, t, J=5.3 Hz), 2.71 (3H, s), 4.11 (1H, d, J=12.9 Hz), 4.87 (2H, d, J=4.5 Hz), 5.51 (1H, d, J=12.9 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.7 Hz)
MS (ESI) m/z: 359 (M+H)+ 。
原料合成例４（第１１及び１２工程）：
メチル （Ｓ）−｛４−（４−アミノフェニル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例１に記載の化合物（12.4 g）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルムアダクト（776 mg）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（1.1 g）及びリン酸三カリウム（8.9 g）の混合物に、ジメトキシエタン（60 mL）、ベンゾフェノンイミン（6.6 mＬ）を順に加え、6時間加熱還流させた。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を、テトラヒドロフラン（60 mL）に溶解させ、１M塩酸水溶液（240 mL）を加え、室温で30分攪拌した。反応終了後、水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、標記化合物（2.26 g）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO−d6) δ: 1.73 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.3−3.5 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.37 (1H, t, J=7.6 Hz), 5.62 (2H, s), 6.51 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.6 Hz)
MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+ 。
原料合成例５（第１６工程）：
メチル （Ｓ）−｛４−（４−クロロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
後述する実施例２３１に記載の化合物（3.8 g）とイミダゾ−ル（1.2 g）の混合物をジメチルホルムアミド（30 mL）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（2.0 g）を加えて室温で24時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水（300 mL）中に注ぎ、酢酸エチル（300 mL）で抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（3.7 g）を得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.16 (3H, s), 0.17 (3H, s), 0.97 (9H, s), 1.69 (3H, s), 2.70 (3H, s), 3.64 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.62 (1H, t, J=7.2 Hz), 4.83 (2H, s), 7.33 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.7 Hz)
MS (ESI) m/z: 545 (M+H)+ 。
原料合成例６（第１６工程）：
４−（４−クロロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
実施例２３１に記載の化合物の代わりに、原料合成例３に記載の化合物（3.5 g）を用いて原料合成例５と同様に処理することにより、標記化合物（3.6 g）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.155 and 0.168 (6H, 2s), 0.965 (9H, s), 1.68 (3H, s), 2.71 (3H, s), 4.11 (1H, d, J=12.6 Hz), 4.84 (2H, s), 5.51 (1H, d, J=12.6 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.7 Hz)
MS (ESI) m/z: 473 (M)+ 。
原料合成例７（第６工程）：
４−［４−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
実施例１に記載の化合物の代わりに、原料Ａ（6.9 g）を原料合成例１と同様に処理することにより、標記化合物（8.4 g）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.96 (6H, s), 1.57 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.76 (4H, s), 4.15 (1H, d, J=12.6 Hz), 5.25 (1H, d, J=12.6 Hz), 7.43 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.72 (2H, d, J=7.8 Hz)
MS (ESI) m/z: 353 (M+H−68)+ （ボロン酸エステルの加水分解）。
原料合成例８（第８、９工程）：
メチル （Ｓ）−｛４−（４−メチルアミノフェニル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例１に記載の化合物（10 g）、酢酸パラジウム（270 mg）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（840 mg）及びリン酸三カリウム（7.2 g）の混合物に、ジメトキシエタン（50 mL）、Ｎ−メチルベンジルアミン（4.7 mL）を順に加え、14時間加熱還流させた。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、化合物（8 g）を得た。得られた化合物（8 g）をメタノ−ル（40 mL）に溶解し、濃塩酸（800μＬ）、パラジウム炭素（1.6 g）を順に加え、水素気流下、60℃で4時間激しく攪拌した。冷却後、パラジウム炭素をセライトろ過で除き、ろ液を濃縮した。残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、標記化合物（6.3 g）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 1.70 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.66 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.32 (1H, dd, J=16.5, 7.5 Hz), 3.42 (1H, dd, J=16.5, 6.9 Hz), 3.63 (3H, s), 4.36 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.18 (1H, q, J=4.8 Hz), 6.47 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.7 Hz)
MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+ 。
原料合成例９（第８、９工程）：
４−（４−アミノフェニル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
原料Ａ（10 g）、酢酸パラジウム（328 mg）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（1 g）及びリン酸三カリウム（8.7 g）の混合物に、ジメトキシエタン（58 mL）、ベンジルアミン（4.8 mＬ）を順に加え、８時間加熱還流させた。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで再結晶し、４−（４−ベンジルアミノフェニル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン（6.2 g）を得た。得られた化合物（6.2 g）をエタノ−ル（30 mL）に溶解し、濃塩酸（10 mＬ）、パラジウム炭素（620 mg）を順に加え、水素気流下、80℃で７時間激しく攪拌した。冷却後、パラジウム炭素をセライトろ過で除き、ろ液を濃縮した。残渣に水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで再結晶し、標記化合物（2.8 g）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO−d6) δ: 1.71 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.57 (3H, s), 4.00 (1H, d, J=12.7 Hz), 5.09 (1H, d, J=12.7 Hz), 5.59 (2H, s), 6.51 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.6 Hz)
MS (ESI) m/z: 324 (M+H)+ 。
原料合成例１０（第８、９工程）：
４−（４−メチルアミノフェニル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
原料Ａ（5 g）、酢酸パラジウム（164 mg）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（512 mg）及びリン酸三カリウム（6.2 g）の混合物に、ジメトキシエタン（29 mL）、Ｎ−メチルベンジルアミン（2.4 mＬ）を順に加え、８時間加熱還流させた。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、酢酸エチルで再結晶し、化合物（5.6 g）を得た。得られた化合物（5.6 g）をエタノ−ル（25 mL）及び酢酸（25 mL）に溶解し、パラジウム炭素（1.7 g）を加え、水素気流下、室温で７時間、５０℃で２４時間激しく攪拌した。冷却後、パラジウム炭素をセライトろ過で除き、ろ液を濃縮した。残渣に水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、酢酸エチルで再結晶し、標記化合物（1.4 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.71 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.69 (3H, d, J = 4.9 Hz), 4.00 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.10 (1H, d, J = 12.6 Hz), 6.19 (1H, m), 6.50 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.2 Hz)
MS (ESI) m/z: 338 (M+H)+ 。
実施例２：メチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−（４’−メチルチオビフェニル−４−イル）−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例１に記載の化合物（415 mg）、酢酸パラジウム（11 mg）、2−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（30 mg）、フッ化カリウム（174 mg）及び４−メチルチオフェニルボロン酸（252 mg）の混合物にテトラヒドロフラン（3 mL）を加え、８時間加熱還流した。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（503 mg）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.51 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 503 (M+H)+ 。
実施例３：メチル （Ｓ）−｛４−（４’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例２に記載の化合物（395 mg）をメタノ−ル（40 mL）及び水（4 mL）の混合液に溶解させ、そこへ重曹（198 mg）、オキソン（966 mg）を順に加え、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（289 mg）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.54 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.97 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.02 (2H, d, J=8.6 Hz)
MS (ESI) m/z: 535 (M+H)+ 。
実施例４：メチル （Ｓ）−｛４−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−メチルチオフェニルボロン酸の代わりに、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（138 mg）を用いて実施例２と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（210 mg）から標記化合物（215 mg）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.52 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.79 (1H, dd, J=7.8, 1.6 Hz), 7.0−7.2 (2H, m), 7.2−7.4 (1H, m), 7.48 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.4 Hz), 9.57 (1H, brs)
MS (ESI) m/z: 473 (M+H)+ 。
実施例５：メチル （Ｓ）−｛４−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例１に記載の化合物（415 mg）、酢酸パラジウム（11 mg）、2−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（30 mg）、フッ化カリウム（174 mg）及び４−メトキシフェニルボロン酸（228 mg）の混合物にテトラヒドロフラン（3 mL）を加え、８時間加熱還流した。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（463 mg）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.51 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.03 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.65 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 487 (M+H)+ 。
実施例６：メチル （Ｓ）−｛４−（４’−ジメチルアミノビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−メチルチオフェニルボロン酸の代わりに、４−ジメチルアミノフェニルボロン酸（165 mg）を用いて実施例2と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（210 mg）から標記化合物（223 mg）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.70 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.95 (6H, s), 3.30−3.60 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.49 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.80 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.65 (2H, d, J=8.6 Hz)
MS (ESI) m/z: 487 (M+H)+ 。
実施例７：メチル （Ｓ）−｛４−（３’−アセチルアミノビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−メチルチオフェニルボロン酸の代わりに、３−アセタミドフェニルボロン酸（859 mg）を用いて実施例２と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（1.7 g）から標記化合物（487 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.51 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.68 (3H, s), 4.52 (1H, t, J=6.8 Hz), 7.32−7.43 (2H, m), 7.51 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.59 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.91 (1H, s), 10.1 (1H, brs)
MS (ESI) m/z: 514 (M+H)+ 。
実施例８：メチル （Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−メチルチオフェニルボロン酸の代わりに、３−シアノフェニルボロン酸（132 mg）を用いて実施例２と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（249 mg）から標記化合物（274 mg）を得た（Ａ法）。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.67 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.45-3.51 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.53 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.69 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.86 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.06 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.21 (1H, s)
実施例１に記載の化合物（41 g）、酢酸パラジウム（90 mg）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、６−ジメトキシビフェニル、（164 mg）、３−シアノフェニルボロン酸（22 g）及びリン酸三カリウム（64 g）の混合物にテトラヒドロフラン（200 mL）、水（6.5 mL）を加え、４時間加熱還流させた。さらに、酢酸パラジウム（90 mg）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、６−ジメトキシビフェニル、（164 mg）、３−シアノフェニルボロン酸（2.2 g）追加し、４時間加熱還流させた後、常法に従い精製し、標記化合物（13 g）を得た。（Ｂ法）
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.67 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.45 (1H, dd, J=16.5, 6.8 Hz), 3.51 (1H, dd, J=16.5, 6.8 Hz), 3.68 (3H, s), 4.53 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.69 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.86 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.06 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.20 (1H, s)
Ａ法及びＢ法で得られた化合物は1H−NMRが一致したことから、同一化合物であることが確認された。
MS (ESI) m/z: 482 (M+H)+ 。
実施例９：メチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−［４−（ナフタレン−２−イル）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−メチルチオフェニルボロン酸の代わりに、２−ナフタレンボロン酸（129 mg）を用いて実施例２と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（210 mg）から標記化合物（241 mg）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.70 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.54 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.4−7.7 (4H, m), 7.8−8.1 (6H, m), 8.28 (1H, brs)
MS (ESI) m/z: 507 (M+H)+ 。
実施例１０：メチル （Ｓ）−｛４−（４’−ヒドロキシメチルビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−メチルチオフェニルボロン酸の代わりに、４−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（4.2 g）を用いて実施例２と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（210 mg）から標記化合物（159 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.43 (1H, dd, J=16.6, 6.8 Hz), 3.50 (1H, dd, J=16.6, 6.8 Hz), 3.68 (3H, s), 4.4−4.6 (3H, m), 5.22 (1H, m), 7.42 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.67 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 487 (M+H)+ 。
実施例１１：メチル （Ｓ）−｛４−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−メチルチオフェニルボロン酸の代わりに、２、４−ジフルオロフェニルボロン酸（118 mg）を用いて実施例２と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（210 mg）から標記化合物（127 mg）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.53 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.21 (1H, t−like), 7.3−7.7 (6H, m)
MS (ESI) m/z: 493 (M+H)+ 。
実施例１２：メチル （Ｓ）−｛４−（３’−シアノ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−メチルチオフェニルボロン酸の代わりに、３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸（124 mg）を用いて実施例２と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（210 mg）から標記化合物（242 mg）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.66 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.52 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.64 (1H, t, J=8.9 Hz), 7.81 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.1−8.2 (1H, m), 8.2−8.4 (1H, m)
MS (ESI) m/z: 500 (M+H)+ 。
実施例１３：メチル （Ｓ）−｛４−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−メチルチオフェニルボロン酸の代わりに、３−メトキシフェニルボロン酸（114 mg）を用いて実施例２と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（210 mg）から標記化合物（207 mg）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.30−3.60 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.52 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.97 (1H, dd, J=8.1, 2.4 Hz), 7.2−7.3 (2H, m), 7.30−7.49 (1H, m), 7.49 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.74 (2H, d, J=8.1 Hz)
MS (ESI) m/z: 487 (M+H)+ 。
実施例１４：メチル （Ｓ）−｛４−（３’−アセチルビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−メチルチオフェニルボロン酸の代わりに、３−アセチルフェニルボロン酸（787 mg）を用いて実施例２と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（1.7 g）から標記化合物（1.4 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.45 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.51(1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.69 (3H, s), 4.53 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.65 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.81 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.96−8.00 (2H, m), 8.21 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 490 (M+H)+ 。
実施例１５：メチル （Ｓ）−｛４−（３’−ヒドロキシメチル−４’−メトキシビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例１に記載の化合物（415 mg）、酢酸パラジウム（11 mg）、2−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（30 mg）、フッ化カリウム（174 mg）及び３−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸（270 mg）の混合物にテトラヒドロフラン（3 mL）を加え、８時間加熱還流した。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をメタノ−ル（6 mL）に溶解した後、水素化ホウ素ナトリウム（38 mg）を加え、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（76 mg）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.4−4.6 (3H, m), 5.09 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.03 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.57 (1H, dd, J=8.6, 1.9 Hz), 7.6−7.8 (3H, m)
MS (ESI) m/z: 517 (M+H)+ 。
実施例１６：メチル （Ｓ）−｛４−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−メチルチオフェニルボロン酸の代わりに、４−シアノフェニルボロン酸（441 mg）を用いて実施例２と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（830 mg）から標記化合物（480 mg)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.67 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.53 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.8 Hz)
MS (ESI) m/z: 482 (M+H)+ 。
実施例１７：メチル （Ｓ）−｛４−（２’−ヒドロキシメチルビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸の代わりに、２−ホルミルフェニルボロン酸（112 mg）を用いて実施例１５と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（210 mg）から標記化合物（144 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.70 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.37 (2H, d, J=5.1 Hz), 4.53 (1H, t, J=7.6 Hz), 5.13 (1H, t, J=5.1 Hz), 7.21 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.23−7.49 (6H, m), 7.57 (1H, d, J=7.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 487 (M+H)+ 。
実施例１８：メチル （Ｓ）−｛４−（３’−ヒドロキシメチルビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−メチルチオフェニルボロン酸の代わりに、３−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（114 mg）を用いて実施例２と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（210 mg）から標記化合物（191 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.52 (1H, t, J=7.2 Hz), 4.57 (2H, d, J=5.6 Hz), 5.22 (1H, t, J=6.0 Hz), 7.34 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.43 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.56 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.63 (1H, s), 7.71 (2H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 487 (M+H)+ 。
実施例１９：メチル （Ｓ）−｛４−（３’−メトキシカルボニルメトキシビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例４に記載の化合物（236 mg）及び炭酸セシウム（407 mg）の混合物に、ジメチルホルムアミド（2 mL）、ブロモ酢酸メチル（80μＬ）を順に加え、110℃で6時間攪拌した。冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出し、水洗した後、カラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（129 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J=16.4, 6.4 Hz), 3.50 (1H, dd, J=16.4, 6.4 Hz), 3.68 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.52 (1H, t, J=6.4 Hz), 4.88 (2H, s), 6.96 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 7.23 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.39 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 535 (M+H)+ 。
実施例２０：メチル （Ｓ）−｛４−［３’−（２−メトキシエトキシ）ビフェニル−４−イル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
ブロモ酢酸メチルの代わりに、メトキシエチルブロミド（80μL）を用いて実施例１９と同様に処理することにより、実施例４に記載の化合物（236 mg）から標記化合物（163 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.6−3.7 (2H, m), 4.17 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.52 (1H, t, J=6.8 Hz), 6.97 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 7.23 (1H, s), 7.26 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.38 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 531 (M+H)+。
実施例２１：メチル （Ｓ）−｛４−（３’−シアノメトキシビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
ブロモ酢酸メチルの代わりに、シアノメチルブロミド（50μL）を用いて実施例１９と同様に処理することにより、実施例４に記載の化合物（236 mg）から標記化合物（42 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.52 (1H, t, J=7.2 Hz), 5.26 (2H, s), 7.10 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 7.37−7.53 (5H, m), 7.76 (2H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 512 (M+H)+ 。
実施例２２：メチル （Ｓ）−｛４−（４’−メトキシメチルビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例１０に記載の化合物（243 mg）をジメチルホルムアミド（2 mL）に溶解させ、氷冷下、水素化ナトリウム（23 mg）を加え、1時間攪拌した。そこへ、ヨウ化メチル（50μL）を加え、室温で6時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製した後、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、標記化合物（38 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.46 (2H, s), 4.52 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.69 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 501 (M+H)+ 。
実施例２３：メチル （Ｓ）−｛４−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−メチルチオフェニルボロン酸の代わりに、２−フルオロフェニルボロン酸（312 mg）を用いて実施例２と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（750 mg）から標記化合物（375 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.76 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.69 (3H, s), 3.62−3.68 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.66 (1H, t, J=6.8 Hz), 7.13−7.18 (1H, m), 7.20−7.24 (1H, m), 7.31−7.35 (1H, m), 7.40−7.45 (1H, m), 7.52−7.58 (4H, m)
MS (ESI) m/z: 475 (M+H)+ 。
実施例２４：メチル （Ｓ）−｛４−（２’−シアノビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例１に記載の化合物（630 mg）、酢酸パラジウム（18 mg）、2−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（45 mg）、フッ化セシウム（684 mg）及び２−ホルミルフェニルボロン酸（336 mg）の混合物にテトラヒドロフラン（4.5 mL）を加え、８時間加熱還流した。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、メチル （Ｓ）−｛４−（２’−ホルミルビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト（722 mg）を得た。得られた化合物（300 mg）を塩化メチレン（3 mL）に溶解し、トリエチルアミン（90μＬ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（43 mg）を順に加え、室温で24時間攪拌した。反応終了後、２−クロロ−１、３−ジメチル−２−イミダゾリウムテトラフルオロボレ−ト（172 mg）、トリエチルアミン（175μＬ）を順に加え、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、１Ｍ塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（27 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.54 (1H, t, J=6.8 Hz), 7.5−7.7 (6H, m), 7.82 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.98 (1H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 482 (M+H)+ 。
実施例２５：メチル （Ｓ）−｛４−（３’−シアノ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
２−ホルミルフェニルボロン酸の代わりに、３−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸（405 mg）を用いて実施例２４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（630 mg）から標記化合物（124 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.67 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.51 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.36 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.77 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.04 (1H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 8.12 (1H, d, J=2.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 512 (M+H)+ 。
実施例２６：メチル （Ｓ）−｛４−（５’−シアノ−２’−メトキシビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
２−ホルミルフェニルボロン酸の代わりに、３−ホルミル−６−メトキシフェニルボロン酸（8.1 g）を用いて実施例２４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（12.5 g）から標記化合物（2.7 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.70 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.43 (1H, dd, J=16.8, 6.8 Hz), 3.50 (1H, dd, J=16.8 6.8 Hz), 3.68 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.52 (1H, t, J=6.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.77 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J=8.4, 2.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 512 (M+H)+ 。
実施例２７：メチル （Ｓ）−｛４−（３’−ブトキシビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−メチルチオフェニルボロン酸の代わりに、３−ブトキシフェニルボロン酸（2.3 g）を用いて実施例２と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（3.3 g）から標記化合物（3.5 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.94 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.4−1.5 (2H, m), 1.6−1.8 (5H, m), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.51 (1H, dd, J=16.4 6.8 Hz), 3.68 (3H, s), 4.03 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.52 (1H, t, J=6.8 Hz), 6.95 (1H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 7.20 (1H, s), 7.24 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.37 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 529 (M+H)+ 。
実施例２８：メチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−（３’−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イル）−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−メチルチオフェニルボロン酸の代わりに、３−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（618 mg）を用いて実施例２と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（830 mg）から標記化合物（725 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.68 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J=16.8, 7.2 Hz), 3.51 (1H, dd, J=16.8 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 4.53 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.62 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.69 (1H, s), 7.7−7.8 (3H, m)
MS (ESI) m/z: 541 (M+H)+ 。
実施例２９：メチル （Ｓ）−｛４−（３’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例１に記載の化合物（1.66 g）、酢酸パラジウム（44 mg）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（120 mg）、フッ化セシウム（1.82 g）及び３−メチルチオフェニルボロン酸（1 g）の混合物をテトラヒドロフラン（10 mL）中で８時間加熱還流した。冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、メチル （Ｓ）−｛４−（３’−メチルチオビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト（2 g）を得た。得られた化合物（2 g）をメタノ−ル（40 mL）及び水（4 mL）の混合液に溶解させ、そこへ重曹（1 g）、オキソン（4.9 g）を順に加え、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（2 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.68 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.45 (1H, dd, J=16.8, 7.2 Hz), 3.52 (1H, dd, J=16.8 7.2 Hz), 3.69 (3H, s), 4.53 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.77 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.84 (2H, t, J=8.0 Hz), 7.95 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.07 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.19 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 535 (M+H)+ 。
実施例３０：メチル （Ｓ）−｛４−（３’−メトキシメチルビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例１８に記載の化合物（2 g）をクロロホルム（10 mL）に溶解し、メチルスルホニルクロライド（0.15 mL）、トリエチルアミン（0.86 mL）を順に加え、室温下１晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルム抽出し、次いで有機層を２回水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をメタノ−ル（10 mL）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノ−ル溶液）（2 mL）を加え、６時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、次いで有機層を２回水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）にて精製し、標記化合物（158 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.74 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.69 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.61−3.71 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.52 (2H, s), 4.66 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.34 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.41 (1H, dd, J=7.6, 7.2 Hz), 7.51−7.55 (6H, m)
MS (ESI) m/z: 501 (M+H)+ 。
実施例３１：メチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−（３’−モルホリン−４−イルメチルビフェニル−４−イル）−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例１８に記載の化合物（650 mg）を塩化メチレン（60 mL）に溶解し、１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）（820μＬ）、ジクロロ（トリ−ｏ−トリル）ビスマス（3 g）を加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、化合物（485 mg）を得た。得られた化合物（485 mg）を酢酸（0.13 mL）に溶解し、モルホリン（0.09 mL）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（318 mg）を順に加え、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（122 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.74 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.44-2.54 (4H, m), 2.69 (3H, s), 3.56 (2H, brs), 3.62-3.72 (2H, m), 3.70-3.73 (4H, m), 3.79 (3H, s), 4.66 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.52-7.62 (5H, m)
MS (ESI) m/z: 556 (M+H)+ 。
実施例３２：メチル （Ｓ）−｛４−（５’−アセチル−２’−メトキシビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例１に記載の化合物（12.5 g）、酢酸パラジウム（360 mg）、2−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（900 mg）、フッ化セシウム（13.7 g）及び５−ホルミル−２−メトキシフェニルボロン酸（8.1 g）の混合物にテトラヒドロフラン（90 mL）を加え、８時間加熱還流した。さらに、酢酸パラジウム（360 mg）、2−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（900 mg）、フッ化カリウム（1.4 g）及び５−ホルミル−２−メトキシフェニルボロン酸（2.1 g）を追加し、８時間加熱還流した。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、メチル （Ｓ）−｛４−（５’−ホルミル−２’−メトキシビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト（9.6 g）を得た。得られた化合物（4.7 g）をテトラヒドロフラン（60 mL）に溶解させ、氷冷下、メチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（1.4 M）（6.5 mL）を滴下し、０℃３０分攪拌した。反応終了後、1M塩酸水溶液（10 mL）を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、メチル （Ｓ）−｛４−［５’−（１−ヒドロキシエチル）−２’−メトキシビフェニル−４−イル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト（1.8 g）を得た。得られた化合物（1 g）を塩化メチレン（20 mL）に溶解し、１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）（330μＬ）、ジクロロ（トリ−ｏ−トリル）ビスマス（1.2 g）を加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（725 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.72 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J=16.4, 7.2 Hz), 3.50 (1H, dd, J=16.4 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.52 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.24 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.86 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.01 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 529 (M+H)+ 。
実施例３３：メチル （Ｓ）−｛４−（２’，５’−ジメトキシビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−メチルチオフェニルボロン酸の代わりに、２、５−ジメトキシフェニルボロン酸（819 mg）を用いて実施例２と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（1.2 g）から標記化合物（1.2 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.72 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.43 (1H, dd, J=16.4, 7.2 Hz), 3.50 (1H, dd, J=16.4 7.2 Hz), 3.68 (6H, s), 3.74 (3H, s), 4.51 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.87 (1H, d, J=3.2 Hz), 6.93 (1H, dd, J=8.8, 3.2 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 517 (M+H)+ 。
実施例３４：メチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−（３’−プロピオニルビフェニル−４−イル）−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−ホルミル−６−メトキシフェニルボロン酸の代わりに、３−ホルミルフェニルボロン酸（4.5 g）を用いて実施例３２と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（8.4 g）から標記化合物（2.7 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, t, J=6.4 Hz), 1.69 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.15 (2H, q, J=6.4 Hz), 3.45 (1H, dd, J=16.4, 7.2 Hz), 3.52 (1H, dd, J=16.4 7.2 Hz), 3.69 (3H, s), 4.53 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.64 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.81 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.96 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.99 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.21 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 513 (M+H)+ 。
実施例３５：メチル （Ｓ）−｛４−（３’−アセチル−４’−メトキシビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
５−ホルミル−２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに、３−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸（810 mg）を用いて実施例３２と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（1.2 g）から標記化合物（550 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.68 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J=16.4, 7.2 Hz), 3.51 (1H, dd, J=16.4 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.51 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.29 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.49 (2H, t, J=8.0 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.8−7.9 (2H, m)
MS (ESI) m/z: 529 (M+H)+ 。
実施例３６：メチル （Ｓ）−｛４−（２’−アセチルビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
５−ホルミル−２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに、２−ホルミルフェニルボロン酸（675 mg）を用いて実施例３２と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（1.2 g）から標記化合物（728 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.67 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J=16.4, 7.2 Hz), 3.51 (1H, dd, J=16.4 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 4.52 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.4−7.7 (6H, m)
MS (ESI) m/z: 499 (M+H)+ 。
実施例３７：メチル （Ｓ）−（４−｛４−ベンゾ［１，３］ジオキソ−ル−５−イルフェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
４−メチルチオフェニルボロン酸の代わりに、３、４−メチレンジオキシフェニルボロン酸（747 mg）を用いて実施例２と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（1.2 g）から標記化合物（1.4 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.43 (1H, dd, J=16.4, 7.2 Hz), 3.51 (1H, dd, J=16.4 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 4.51 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.06 (2H, s), 7.00 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.19 (1H, dd, J=8.0, 1.6 Hz), 7.28 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 501 (M+H)+ 。
実施例３８：メチル （Ｓ）−｛４−（３’−シクロプロパンカルボニルビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
エチルマグネシウムブロミドの代わりに、シクロヘキシルマグネシウムブロミド（0.5 Mテトラヒドロフラン溶液を10 mL）を用いて実施例３４と同様に処理することにより、実施例３４で得られる中間体メチル （Ｓ）−｛４−（３’−ホルミルビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト（1.7 g）から標記化合物（881 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.0−1.1 (4H, m), 1.69 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.9−3.1 (1H, m), 3.45 (1H, dd, J=16.4, 7.2 Hz), 3.52 (1H, dd, J=16.4 7.2 Hz), 3.69 (3H, s), 4.53 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.66 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.98 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.08 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.29 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 525 (M+H)+ 。
実施例３９：メチル （Ｓ）−｛４−（３’−エトキシビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−メチルチオフェニルボロン酸の代わりに、３−エトキシフェニルボロン酸（747 mg）を用いて実施例２と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（1.2 g）から標記化合物（1.3 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.35 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.69 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J=16.4, 7.2 Hz), 3.51 (1H, dd, J=16.4 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 4.10 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.52 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.96 (1H, dd, J=8.0, 2.4 Hz), 7.20 (1H, s), 7.25 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.38 (2H, t, J=8.0 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 501 (M+H)+ 。
実施例４０：メチル （Ｓ）−｛４−［３’−（３，３−ジメチル−２−オキソブトキシ）ビフェニル−４−イル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例４に記載の化合物（236 mg）及び炭酸セシウム（407 mg）の混合物に、２−ブタノン（5 mL）、１−クロロピナコロン（610μＬ）を順に加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出し、水洗した後、カラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（270 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.18 (9H, s), 1.68 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.52 (1H, t, J=7.2 Hz), 5.21 (2H, s), 6.91 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.15 (1H, s), 7.27 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.37 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 571 (M+H)+ 。
実施例４１：メチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−（３’−トリフルオロメチルスルホニルオキシビフェニル−４−イル）−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例４に記載の化合物（1.9 g）を塩化メチレン（20 mL）に溶解させ、氷冷下、ピリジン（970μＬ）加えた後、無水トリフルオロメタンスルホン酸（1.3 mL）の塩化メチレン（20 mL）の溶液を滴下した。０℃で1時間攪拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（1.8 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.68 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J=16.4, 7.2 Hz), 3.51 (1H, dd, J=16.4 7.2 Hz), 3.69 (3H, s), 4.53 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.53 (3H, d, J=8.0 Hz), 7.69 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.81 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.87 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 605 (M+H)+ 。
実施例４２：メチル （Ｓ）−｛４−（３’−アミノビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例７に記載の化合物 (6 g)をメタノール（5 mL）で溶解し、5M塩酸水溶液（5 mL）を加え、100℃で3時間攪拌した。冷却後、アルカリ水を加えて中性とし、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（1 g）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.68 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.43 (1H, dd, J=16.4, 7.2 Hz), 3.51 (1H, dd, J=16.4 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 4.51 (1H, t, J=7.2 Hz), 5.20 (2H, s), 6.58 (1H, dd, J=8.0, 1.6 Hz), 6.80 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.85 (1H, s), 7.11 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 472 (M+H)+ 。
実施例４３：メチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−（３’−プロピオニルアミノビフェニル−４−イル）−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例４２に記載の化合物（471 mg）を塩化メチレン（5 mL）に溶解させ、ピリジン（490μＬ）、ジメチルアミノピリジン（10 mg）、無水プロピオン酸（390μＬ）の順に加え、室温で24時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、標記化合物（508 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.09 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.69 (3H, s), 2.34 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.44 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.52 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.3−7.5 (2H, m), 7.51 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.94 (1H, s), 9.99 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 528 (M+H)+ 。
実施例４４：メチル （Ｓ）−｛（３’−ジメチルスルホニルアミノビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−４−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
無水プロピオン酸の代わりに、メチルスルホニルクロリド（120μL）を用いて実施例４３と同様に処理することにより、実施例４２に記載の化合物（159 mg）から標記化合物（129 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.68 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.58 (6H, s), 3.68 (3H, s), 4.53 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.60 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.8−7.9 (4H, m)
MS (ESI) m/z: 628 (M+H)+ 。
実施例４５：メチル （Ｓ）−｛４−［３’−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−エンイル）ビフェニル−４−イル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例４１に記載の化合物（300 mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルムアダクト（26 mg）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレ−ト（29 mg）の混合物に、ジオキサン（1 mL）、ジシクロヘキシルメチルアミン（210μＬ）、２−メチル−３−ブテン−２−オ−ル（160μＬ）を順に加え、8時間加熱還流させた。冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、標記化合物（157 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.29 (6H, s), 1.69 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.52 (1H, t, J=7.2 Hz), 4.74 (1H, s), 6.52 (1H, d, J=16.0 Hz), 6.59 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.4−7.6 (5H, m), 7.71 (1H, s), 7.76 (2H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 541 (M+H)+ 。
実施例４６：メチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−［３’−（４−メチルピペラジン−１−イル）ビフェニル−４−イル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例４１に記載の化合物（300 mg）、酢酸パラジウム（6 mg）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（18 mg）及びリン酸三カリウム（149 mg）の混合物に、ジメトキシエタン（2 mL）、Ｎ−メチルピペラジン（90μＬ）を順に加え、8時間加熱還流させた。冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、標記化合物（155 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.44−2.50 (4H, m), 2.62 (3H, s), 3.19−3.22 (4H, m), 3.3−3.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.51 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.97 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.07 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.17 (1H, s), 7.30 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 555 (M+H)+ 。
実施例４７：メチル （Ｓ）−｛４−（３’−シクロプロピルメトキシビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例４に記載の化合物（473 mg）及び炭酸セシウム（977 mg）の混合物に、２−ブタノン（5 mL）、シクロプロピルメチルブロミド（200μＬ）を順に加え、3時間加熱還流させた。冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出し、水洗した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（358 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.3−0.4 (2H, m), 0.5−0.7 (2H, m), 1.68 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J=16.4, 7.2 Hz), 3.51 (1H, dd, J=16.4 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 3.89 (1H, d, J=7.2 Hz), 4.52 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.95 (1H, dd, J=8.0, 1.6 Hz), 7.21 (1H, s), 7.25 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.37 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.74 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 527 (M+H)+ 。
実施例４８：メチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−（３’−モルホリン−４−イルビフェニル−４−イル）−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、モルホリン（70μL）を用いて実施例４６と同様に処理することにより、実施例４１に記載の化合物（300 mg）から標記化合物（172 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.1−3.2 (4H, m), 3.44 (1H, dd, J=16.4, 7.2 Hz), 3.51 (1H, dd, J=16.4 7.2 Hz), 3.75 (3H, s), 3.7−3.8 (4H, m), 4.51 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.98 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.19 (1H, s), 7.30 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 542 (M+H)+ 。
実施例４９：メチル （Ｓ）−｛４−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−メチルチオフェニルボロン酸の代わりに、３−フルオロフェニルボロン酸（315 mg）を用いて実施例２と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（630 mg）から標記化合物（460 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.68 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.45 (1H, dd, J=16.4, 7.2 Hz), 3.52 (1H, dd, J=16.4 7.2 Hz), 3.69 (3H, s), 4.53 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.24 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.5−7.7 (5H, m), 7.78 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 475 (M+H)+ 。
実施例５０：メチル （Ｓ）−｛４−（３’−アリルオキシビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
シクロプロピルメチルブロミドの代わりに、アリルクロリド（250μL）を用いて実施例４７と同様に処理することにより、実施例４に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（210 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.52 (1H, t, J=7.2 Hz), 4.65 (2H, t, J=5.2 Hz), 5.28 (1H, d, J=9.6 Hz), 5.42 (1H, dd, J=17.2, 1.2 Hz), 6.0−6.1 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 7.2−7.3 (2H, m), 7.39 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.74 (2H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 513 (M+H)+ 。
実施例５１：メチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−（３’−プロパ−２−インイルオキシビフェニル−４−イル）−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
シクロプロピルメチルブロミドの代わりに、プロパルギルブロミド（240μL）を用いて実施例４７と同様に処理することにより、実施例４に記載の化合物（473 mg）から標記化合物（303 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J=16.4, 7.2 Hz), 3.50 (1H, dd, J=16.4 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 4.52 (1H, t, J=7.2 Hz), 4.89 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 7.25−7.35 (2H, m), 7.42 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.74 (2H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 511 (M+H)+ 。
実施例５２：メチル （Ｓ）−｛４−［３’−（３−ヒドロキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例４に記載の化合物（473 mg）及び炭酸セシウム（977 mg）の混合物に、２−ブタノン（3 mL）、（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（470μＬ）を順に加え、3時間加熱還流させた。冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出し、水洗した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を、テトラヒドロフラン（3 mL）に溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ）（2 mL）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出し、水洗した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、標記化合物（267 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 (3H, s), 1.8−1.9 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3−3.6 (4H, m), 3.68 (3H, s), 4.0−4.2 (2H, m), 4.52 (1H, t, J=7.2 Hz), 4.57 (1H, t, J=5.2 Hz), 6.97 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 7.21 (1H, s), 7.25 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.38 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 531 (M+H)+ 。
実施例５３：メチル （Ｓ）−｛４−［３’−（２−エトキシエトキシ）ビフェニル−４−イル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
シクロプロピルメチルブロミドの代わりに、エトキシエチルブロミド（230μＬ）を用いて実施例４７と同様に処理することにより、実施例４に記載の化合物（473 mg）から標記化合物（425 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.13 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.69 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3−3.6 (4H, m), 3.68 (3H, s), 3.7−3.8 (2H, m), 4.1−4.2 (2H, m), 4.52 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.97 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.24 (1H, s), 7.26 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.38 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.74 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 545 (M+H)+ 。
実施例５４：メチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−［３’−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ビフェニル−４−イル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
シクロプロピルメチルブロミドの代わりに、Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（372 mg）を用いて実施例４７と同様に処理することにより、実施例４に記載の化合物（473 mg）から標記化合物（332 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.71 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.44 (1H, dd, J=16.4, 7.2 Hz), 3.50 (1H, dd, J=16.4 7.2 Hz), 3.5−36 (4H, m), 3.68 (3H, s), 4.16 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.52 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.97 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 7.23 (1H, s), 7.26 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.38 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.74 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 586 (M+H)+ 。
実施例５５：メチル （Ｓ）−｛４−［３’−（３−シアノプロポキシ）ビフェニル−４−イル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
シクロプロピルメチルブロミドの代わりに、シアノプロピルブロミド（200μＬ）を用いて実施例４７と同様に処理することにより、実施例４に記載の化合物（473 mg）から標記化合物（238 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 (3H, s), 2.0−2.1 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.67 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.44 (1H, dd, J=16.4, 7.2 Hz), 3.50 (1H, dd, J=16.4 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 4.12 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.52 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.99 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 7.24 (1H, s), 7.28 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.40 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 540 (M+H)+ 。
実施例５６：メチル （Ｓ）−｛４−（３’−シアノ−４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
原料合成例１に記載の化合物（2 g）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（140 mg）、炭酸ナトリウム（2.5 g）及び４−ブロモ−２−シアノフェノ−ル（1.6 g）の混合物にテトラヒドロフラン（12 mL）及び水（12 mL）を加え、100℃、3時間攪拌した。冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（1.5 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.67 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J=16.4, 7.2 Hz), 3.50 (1H, dd, J=16.4 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 4.51 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.11 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.86 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.97 (1H, d, J=2.0 Hz), 11.3 (1H, brs)
MS (ESI) m/z: 498 (M+H)+。
実施例５７：メチル （Ｓ）−｛４−（５’−シアノ−２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−ブロモ−２−シアノフェノ−ルの代わりに、２−ブロモ−４−シアノフェノ−ル（1.6 g）を用いて実施例５６と同様に処理することにより、原料合成例１に記載の化合物（2 g）から標記化合物（159 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.70 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J=16.4, 7.2 Hz), 3.50 (1H, dd, J=16.4 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 4.52 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.03 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.60 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.65 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.71 (1H, d, J=1.6 Hz)
MS (ESI) m/z: 498 (M+H)+。
実施例５８：メチル （Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−［３’−（ピリジン−４−イルメトキシ）ビフェニル−４−イル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
シクロプロピルメチルブロミドの代わりに、４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（492 mg）を用いて実施例４７と同様に処理することにより、実施例４に記載の化合物（945 mg）から標記化合物（805 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.68 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J=16.4, 7.2 Hz), 3.50 (1H, dd, J=16.4 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 4.52 (1H, t, J=7.6 Hz), 5.28 (2H, s), 7.05 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 7.2-7.6 (7H, m), 7.73 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.58 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 564 (M+H)+ 。
実施例５９：メチル （Ｓ）−（４−｛３’−シアノ−４’−［（ピリジン−４−カルボニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
原料合成例１に記載の化合物（7.4 g）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（526 mg）、炭酸ナトリウム（9.5 g）及び４−ブロモ−２−シアノアニリン（3 g）の混合物にテトラヒドロフラン（45 mL）及び水（45 mL）を加え、100℃、3時間攪拌した。冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、メチル （Ｓ）−｛４−（４’−アミノ−３’−シアノビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト（7.4 g）を得た。得られた化合物（500 mg）を塩化メチレン（5 mL）に溶解し、トリエチルアミン（1 mL）、イソニコチノイルクロリド塩酸塩（428 mg）を順に加え、室温で24時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（223 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J=16.4, 7.2 Hz), 3.50 (1H, dd, J=16.4 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 4.53 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.85 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.11 (1H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 8.27 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.84 (2H, d, J=6.0 Hz), 11.0 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 602 (M+H)+ 。
実施例６０：メチル （Ｓ）−｛４−［３’−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ビフェニル−４−イル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
シクロプロピルメチルブロミドの代わりに、ジメチルアミノプロピルクロリド（316 mg）を用いて実施例４７と同様に処理することにより、実施例４に記載の化合物（473 mg）から標記化合物（344 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 (3H, s), 1.8-1.9 (2H, m), 2.14 (6H, s), 2.3-2.4 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J=16.4, 7.2 Hz), 3.50 (1H, dd, J=16.4 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 4.07 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.52 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.96 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 7.20 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.24 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 558 (M+H)+ 。
実施例６１：メチル （Ｓ）−｛４−ビフェニル−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−メチルチオフェニルボロン酸の代わりに、フェニルボロン酸（183 mg）を用いて実施例２と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（340 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.67 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.4-3.6 (2H, m), 3.67 (3H, s), 4.50 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.3-7.6 (5H, m), 7.68 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.73 (2H, d, J=7.8 Hz)
MS (ESI) m/z: 457 (M+H)+ 。
実施例６２：エチル （Ｓ）−｛４−（４−クロロフェニル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
原料Ｂ（70 g）のエタノ−ル（500 mL）溶液に、濃硫酸（4 mL）を加え、９時間加熱還流させた。冷却後、溶媒を減圧留去し、炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、水洗、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで再結晶し、標記化合物（45 g）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 1.19 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.60 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.3−3.5 (2H, m), 4.0−4.3 (2H, m), 4.47 (1H, dd, J=7.8, 6.8 Hz), 7.41 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.47 (2H, d, J=7.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 429 (M+H)+ 。
実施例６３：エチル （Ｓ）−｛４−（３’−アセチルビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例６２に記載の化合物（1.3 g）、酢酸パラジウム（33 mg）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（30 mg）、フッ化セシウム（90 mg）及び３−アセチルフェニルボロン酸（738 mg）の混合物をテトラヒドロフラン（9 mL）中で８時間加熱還流した。冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（1.3 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.69 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.4−3.6 (2H, m), 4.1−4.3 (2H, m), 4.52 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.64 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.9−8.0 (2H, m), 8.21 (1H, d, J=1.6 Hz)
MS (ESI) m/z: 513 (M+H)+ 。
実施例６４：エチル （Ｓ）−｛４−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例５に記載の化合物（1.4 g）をメタノール（12 mL）に溶解し、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（2.1 mL）を加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、1M塩酸水（9 mL）を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をエタノール（10 mL）に溶解し、濃硫酸（100μL）を加え、８時間加熱還流させた。冷却後、溶媒を留去し、炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（977 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.69 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.4−3.5 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.1−4.2 (2H, m), 4.52 (1H, dd, J=8.0, 6.8 Hz), 7.04 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.4−7.6 (4H, m)
MS (ESI) m/z: 501 (M+H)+ 。
実施例６５：エチル （Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−アセチルフェニルボロン酸の代わりに、３−シアノフェニルボロン酸（661 mg）を用いて実施例６３と同様に処理することにより、実施例６２に記載の化合物（1.3 g）から標記化合物（1 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.67 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.4−3.5 (2H, m), 4.1−4.2 (2H, m), 4.52 (1H, dd, J=8.0, 6.8 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.69 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.3−7.4 (3H, m), 8.07 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.22 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 496 (M+H)+ 。
実施例６６：エチル （Ｓ）−｛４−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−アセチルフェニルボロン酸の代わりに、３−メトキシフェニルボロン酸（684 mg）を用いて実施例６３と同様に処理することにより、実施例６２に記載の化合物（1.3 g）から標記化合物（1.2 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.69 (3H, s), 2.44 (3H, s),2.62 (3H, s), 3.3−3.5 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.1−4.2 (2H, m), 4.51 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.97 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 7.22 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.27 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.39 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.74 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 501 (M+H)+ 。
実施例６７：エチル （Ｓ）−｛４−（４’−ヒドロキシ−３’−メトキシビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
原料合成例２に記載の化合物（1.5 g）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（106 mg）、炭酸ナトリウム（1.9 g）及び4−ブロモ−2−メトキシ−フェノ−ル（1.2 g）の混合物にテトラヒドロフラン（9 mL）及び水（9 mL）を加え、100℃、3時間攪拌した。冷却後、塩酸を加え酸性とし、、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（1.1 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.69 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3−3.5 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.1−4.2 (2H, m), 4.50 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 7.23 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.4 Hz), 9.19 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 517 (M+H)+ 。
実施例６８： エチル （Ｓ）−｛４−（３’−シアノ−４’−メチルスルホニルアミノビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例５９で中間体として合成したメチル （Ｓ）−｛４−（４’−アミノ−３’−シアノビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト（2 g）を塩化メチレン（8 mL）に溶解し、トリエチルアミン（3.4 mL）、メチルスルホニルクロリド（920μL）を順に加え、室温で２４時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、メチル （Ｓ）−｛４−（３’−シアノ−４’，４’−ジメチルスルホニルアミノビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト（892 mg）を得た。得られた化合物（653 mg）をメタノ−ル（4 mL）に溶解させ、1M水酸化ナトリウム水溶液（4 mL）を加え、室温で3時間攪拌した。反応終了後、1M塩酸水を加えて酸性とし、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をエタノ−ル（10 mL）に溶解させ、濃硫酸（50μＬ）を加え、8時間加熱還流させた。冷却後、炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（465 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.69 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.69 (3H, s), 3.3−3.5 (2H, m), 4.1−4.2 (2H, m), 4.48 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.3-7.5 (3H, m), 7.6-7.8 (4H, m)
MS (ESI) m/z: 589 (M+H)+ 。
実施例６９：エチル （Ｓ）−｛４−［３’−シアノ−４’−（ピリミジン−２−イルオキシ）ビフェニル−４−イル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
4−ブロモ−２−メトキシフェノ−ルの代わりに、４−ブロモ−２−シアノフェノ−ル（1.2 g）を用いて実施例６７と同様に処理することにより、原料合成例２に記載の化合物（1.5 g）からエチル （Ｓ）−｛４−（４’−ヒドロキシ−３’−シアノビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト（1.1 g）を得、この化合物（512 mg）及び炭酸セシウム（2 g）の混合物に２−ブタノン（4 mL）、２−クロロピリミジン（458 mg）を加え、8時間加熱還流させた。冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、標記化合物（294 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.69 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.3−3.5 (2H, m), 4.1−4.2 (2H, m), 4.52 (1H, t, J=6.8 Hz), 7.39 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.85 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.13 (1H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 8.31 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.73 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 590 (M+H)+ 。
実施例７０：エチル （Ｓ）−｛４−［３’−メトキシ−４’−（ピリジン−４−イルメトキシ）ビフェニル−４−イル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例６７に記載の化合物（750 mg）及び炭酸セシウム（1.4 g）の混合物に２−ブタノン（5 mL）、４−（クロロメチル）ピリジン（357 mg）を順に加え、5時間加熱還流させた。冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（676 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.69 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.3−3.5 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.1−4.2 (2H, m), 4.50 (1H, t, J=7.2 Hz), 5.22 (2H, s), 7.02 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 7.31 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.4-7.5 (4H, m), 7.71 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.59 (2H, d, J=5.6 Hz)
MS (ESI) m/z: 608 (M+H)+ 。
実施例７１：メチル （Ｓ）−｛４−（４−チオフェン−２−イルフェニル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−メチルチオフェニルボロン酸の代わりに、２−チオフェンボロン酸（230 mg）を用いて実施例２と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（249 mg）から標記化合物（120 mg）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.68 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.50 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.17 (1H, t, J=5.1 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.60−7.63 (2H, m), 7.72 (2H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 463 (M+H)+ 。
実施例７２：メチル （Ｓ）−｛４−（４−チオフェン−３−イルフェニル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−メチルチオフェニルボロン酸の代わりに、３−チオフェンボロン酸（192 mg）を用いて実施例２と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（292 mg）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.67 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.51 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.45 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.58−7.62 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J=5.1, 3.0 Hz), 7.77 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.97 (2H, dd, J=3.0, 1.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 463 (M+H)+ 。
実施例７３：メチル （Ｓ）−｛４−（４−フラン−３−イルフェニル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−メチルチオフェニルボロン酸の代わりに、３−フランボロン酸（168 mg）を用いて実施例２と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（210 mg）から標記化合物（180 mg）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.66 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.30−3.60 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.49 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.99 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.77 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.26 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 447 (M+H)+ 。
実施例７４：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（５−アセチルチオフェン−２−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−メチルチオフェニルボロン酸の代わりに、５−アセチル−２−チオフェンボロン酸（510 mg）を用いて実施例２と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（486 mg）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.67 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.30−3.60 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.52 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.73 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.84 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.97 (1H, d, J=3.8 Hz)
MS (ESI) m/z: 505 (M+H)+ 。
実施例７５：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（３−ヒドロキシメチルチオフェン−２−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸の代わりに、３−ホルミル−２−チオフェンボロン酸（468 mg）を用いて実施例１５と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（50 mg）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.30−3.60 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.45 (2H, d, J=5.1 Hz), 4.52 (1H, t, J=7.3 Hz), 5.25 (1H, t, J=5.1 Hz), 7.20 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.4−7.6 (5H, m)
MS (ESI) m/z: 493 (M+H)+ 。
実施例７６：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（５−ヒドロキシメチルチオフェン−２−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸の代わりに、５−ホルミル−２−チオフェンボロン酸（468 mg）を用いて実施例１５と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（159 mg）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.30−3.60 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.50 (1H, t, J=7.3 Hz), 4.64 (2H, d, J=5.4 Hz), 5.54 (1H, t, J=5.4 Hz), 6.98 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.3−7.5 (3H, m), 7.67 (2H, d, J=8.1 Hz)
MS (ESI) m/z: 493 (M+H)+ 。
実施例７７：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（５−シアノチオフェン−２−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例７６に記載の化合物（1.5 g）をトルエン（30 mL）に溶解し、１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）（500μＬ）、ジクロロ（トリ−ｏ−トリル）ビスマス（1.8 g）を順に加え、室温で３０分攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製した。得られた化合物（881 mg）を塩化メチレン（18 mL）に溶解し、トリエチルアミン（250μＬ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（125 mg）を順に加え、室温で24時間攪拌した。反応液に２−クロロ−１、３−ジメチル−２−イミダゾリウムテトラフルオロボレ−ト（502 mg）、トリエチルアミン（500μＬ）を順に加え、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、１Ｍ塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（505 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.66 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J=16.8, 6.8 Hz), 3.50 (1H, dd, J=16.8 6.8 Hz), 3.68 (3H, s), 4.52 (1H, t, J=6.8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.77 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.02 (1H, d, J=4.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 488 (M+H)+ 。
実施例７８：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（２−アセチルチオフェン−３−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例１に記載の化合物（2.1 g）、酢酸パラジウム（55 mg）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（150 mg）、フッ化カリウム（1.74 g）及び２−ホルミル−３−チオフェンボロン酸（2.3 g）の混合物をテトラヒドロフラン（15 mL）中で８時間加熱還流した。冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、メチル （Ｓ）−｛４−［４−（２−ホルミルチオフェン−３−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト（2.5 g）を得た。得られた化合物（1.2 g）をテトラヒドロフラン（16 mL）に溶解させ、氷冷下、メチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（1.4 M）（2.7 mL）を滴下し、0℃で30分攪拌した。反応終了後、1M塩酸水溶液（4 mL）を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、メチル （Ｓ）−（４−｛４−［２−（１−ヒドロキシエチル）チオフェン−３−イル］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト（1.8 g）を得た。得られた化合物（1.1 g）を塩化メチレン（20 mL）に溶解し、１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）（360μＬ）、ジクロロ（トリ−ｏ−トリル）ビスマス（1.3 g）を加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（886 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.67 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.4−3.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.53 (1H, t, J=6.8 Hz), 7.19 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.49 (4H, s), 7.97 (1H, d, J=4.8 Hz)
MS (ESI) m/z: 505 (M+H)+ 。
実施例７９：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（２−シアノチオフェン−３−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸の代わりに２−ホルミル−３−フェニルボロン酸（1.2 g）を用いて、実施例２５と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（1 g）から標記化合物（680 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.68 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J=16.4, 7.2 Hz), 3.51 (1H, dd, J=16.4 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 4.54 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.5−7.7 (3H, m), 7.81 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.16 (1H, d, J=4.8 Hz)
MS (ESI) m/z: 488 (M+H)+ 。
実施例８０：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
原料合成例１に記載の化合物（4.9 g）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（702 mg）、及び３−ブロモ−５−シアノピリジン（6.8 g）の混合物にテトラヒドロフラン（30 mL）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（30 mL）を加え、100℃、6時間攪拌した。冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、標記化合物（1.8 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.67 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.45 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.52 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.69 (3H, s), 4.54 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.55 (2H, t, J=8.0 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.70 (1H, t, J=1.6 Hz), 9.03 (1H, d, J=1.6 Hz), 9.23 (1H, d, J=1.6 Hz)
MS (ESI) m/z: 482 (M+H)+ 。
実施例８１：メチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−（４−チアゾ−ル−２−イルフェニル）−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−ブロモ−５−シアノピリジンの代わりに、２−ブロモチアゾ−ル（180μL）を用いて実施例８０と同様な操作を行い、原料合成例１に記載の化合物（492 mg）から標記化合物（93 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.67 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.41−3.54 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.53 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.85 (1H, d, J= 3.2 Hz), 7.97 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 464 (M+H)+ 。
実施例８２：メチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−ブロモ−５−シアノピリジンの代わりに、１−メチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（416 mg）を用いて実施例８０と同様な操作を行い、原料合成例１に記載の化合物（492 mg）から標記化合物（55 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.67 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.39−3.52 (2H, m), 3.67 (3H, s), 4.48 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.90 (1H, s), 8.19 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 461 (M+H)+ 。
実施例８３：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（５−ブロモチアゾ−ル−２−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−ブロモ−５−シアノピリジンの代わりに、２、５−ジブロモチアゾ−ル（1.5 g）を用いて実施例８０と同様な操作を行い、原料合成例１に記載の化合物（1.5 g）から標記化合物（183 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.66 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.41−3.54 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.53 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.95 (2H, d, J= 8.0 Hz), 8.04 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 542 (M+H)+ 。
実施例８４：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（４−シアノピリジン−２−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−ブロモ−５−シアノピリジンの代わりに、２−クロロ−４−シアノピリジン（1.1 g）を用いて実施例８０と同様な操作を行い、原料合成例１に記載の化合物（985 mg）から標記化合物（660 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.66 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.45 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.52 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.69 (3H, s), 4.54 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.56 (2H, t, J=8.4 Hz), 7.84 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.22 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.53 (1H, s), 8.93 (1H, d, J=5.6 Hz)
MS (ESI) m/z: 483 (M+H)+ 。
実施例８５：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（２−シアノピリジン−４−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−ブロモ−５−シアノピリジンの代わりに、４−クロロ−２−シアノピリジン（5.8 g）を用いて実施例８０と同様な操作を行い、原料合成例１に記載の化合物（5.9 g）から標記化合物（1.9 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.65 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.45 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.52 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.69 (3H, s), 4.54 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.57 (2H, t, J=8.0 Hz), 7.98 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.11 (1H, dd, J=5.6, 1.6 Hz), 8.47 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=5.6 Hz)
MS (ESI) m/z: 483 (M+H)+ 。
実施例８６：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（６−クロロピラジン−２−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−ブロモ−５−シアノピリジンの代わりに、２、６−ジクロロピラジン（1.2 g）を用いて実施例８０と同様な操作を行い、原料合成例１に記載の化合物（2 g）から標記化合物（1.3 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.65 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.45 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.52 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.69 (3H, s), 4.55 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.18 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.78 (1H, s), 9.31 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 492 (M+H)+ 。
実施例８７：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（６−シアノピリジン−２−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
原料合成例１に記載の化合物（985 mg）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（70 mg）、炭酸ナトリウム（1.3 g）及び２−ブロモ−６−ホルミルピリジン（1.5 g）の混合物にテトラヒドロフラン（6 mL）及び水（6 mL）を加え、100℃、3時間攪拌した。冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、メチル （Ｓ）−｛４−［４−（６−ホルミルピリジン−２−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト（860 mg）を得た。得られた化合物（860 mg）を塩化メチレン（5 mL）に溶解し、トリエチルアミン（305μＬ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（153 mg）を順に加え、室温で24時間攪拌した。反応終了後、２−クロロ−１、３−ジメチル−２−イミダゾリウムテトラフルオロボレ−ト（613 mg）、トリエチルアミン（610μＬ）を順に加え、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、標記化合物（483 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.66 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.45 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.52 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.69 (3H, s), 4.55 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.03 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.1−8.2 (3H, m), 8.35 (1H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 483 (M+H)+ 。
実施例８８：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例８６に記載の化合物（942 mg）、シアン化亜鉛（135 mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルムアダクト（98 mg）、ジフェニルホスフィノフェロセン（105 mg）及び亜鉛（15 mg）の混合物にジメチルアセトアミド（6 mL）を加え、130℃で6時間攪拌した。冷却後、炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、標記化合物（490 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.65 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.45 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.52 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.69 (3H, s), 4.55 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.23 (2H, d, J=8.0 Hz), 9.20 (1H, s), 9.61 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 483 (M+H)+。
実施例８９：メチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−［４−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−ブロモ−５−シアノピリジンの代わりに、２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン（480μL）を用いて実施例８０と同様な操作を行い、原料合成例１に記載の化合物（985 mg）から標記化合物（333 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.65 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.45 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.52 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.69 (3H, s), 4.55 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.63 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.99 (1H, d, J=5.0 Hz), 8.45 (2H, d, J=8.0 Hz), 9.30 (1H, d, J=5.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 527 (M+H)+ 。
実施例９０：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（６−クロロピリミジン−４−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−ブロモ−５−シアノピリジンの代わりに、４、６−ジクロロピリミジン（1.2 g）を用いて実施例８０と同様な操作を行い、原料合成例１に記載の化合物（2 g）から標記化合物（1.4 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.64 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.45 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.52 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.69 (3H, s), 4.55 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.31 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.36 (1H, s), 9.12 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 493 (M+H)+ 。
実施例９１：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（６−シアノピリミジン−４−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例８６に記載の化合物の代わりに、実施例９０に記載の化合物（942 mg）を用いて実施例８８と同様な操作を行い、標記化合物（166 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.64 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.45 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.52 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.69 (3H, s), 4.55 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.34 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.83 (1H, s), 9.45 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 483 (M+H)+ 。
実施例９２：メチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−［４−（ピリミジン−５−イル）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−ブロモ−５−シアノピリジンの代わりに、５−ブロモピリミジン（477 mg）を用いて実施例８０と同様な操作を行い、原料合成例１に記載の化合物（492 mg）から標記化合物（155 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.67 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.45−3.50 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.54 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.0 Hz), 9.19 (2H, s), 9.21 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 459 (M+H)+ 。
実施例９３：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−ブロモ−５−シアノピリジンの代わりに、４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（930μL）を用いて実施例８０と同様な操作を行い、中間体メチル （Ｓ）−｛４−［４−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト（1.3 g）を得、得られた化合物を用いて実施例３と同様な操作を行い、標記化合物（1.3 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.65 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.45 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.49 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.69 (3H, s), 4.56 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.63 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.31 (1H, s), 8.35 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.43 (1H, d, J=5.6 Hz)
MS (ESI) m/z: 537 (M+H)+ 。
実施例９４：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（２−シアノピリミジン−４−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例９３に記載の化合物（900 mg）及びシアン化ナトリウム（124 mg）の混合物にジメチルスルホキシド（6 mL）を加え、100℃で3時間攪拌した。冷却後、炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（335 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.64 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.45 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.52 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.69 (3H, s), 4.55 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.63 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.31 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.46 (1H, d, J=5.6 Hz), 9.09 (1H, d, J=5.6 Hz)
MS (ESI) m/z: 484 (M+H)+ 。
実施例９５：メチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−［４−（１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
原料合成例１に記載の化合物（420 mg）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（58 mg）及び４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール（654 mg）の混合物に、テトラヒドロフラン（1.5 mL）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（1.5 mL）を加え、100℃、４時間攪拌した。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、化合物（729 mg）を得た。得られた化合物（729 mg）をメタノール（3 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（154μL）を加え、室温で２日間攪拌した。反応終了後、水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（162 mg）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.67 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.39-3.52 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.49 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.65 (2H, d, J= 8.2 Hz), 8.11 (2H, brs)
MS (ESI) m/z: 447 (M+H)+ 。
実施例９６：エチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
原料合成例２に記載の化合物（1.5 g）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（105 mg）の混合物に、テトラヒドロフラン（7.5 mL）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（7.5 mL）、３−ブロモピリジン（590μＬ）を順に加え、100℃、３時間攪拌した。冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（287 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.1−1.4 (3H, m), 1.69 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3−3.5 (2H, m), 4.0−4.2 (2H, m), 4.52 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.4−7.6 (3H, m), 7.81 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.12 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.60 (1H, d, J=4.4 Hz), 8.93 (1H, d, J=1.6 Hz)
MS (ESI) m/z: 471 (M+H)+ 。
実施例９７：エチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−（４−ピリミジン−５−イルフェニル）−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−ブロモピリジンの代わりに、５−ブロモピリミジン（636 mg）を用いて実施例９６と同様な操作を行い、原料合成例２に記載の化合物（1 g）から標記化合物（354 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.1−1.4 (3H, m), 1.67 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 4.0−4.3 (2H, m), 4.53 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.0 Hz), 9.19 (2H, s), 9.21 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 473 (M+H)+ 。
実施例９８：エチル （Ｓ）−｛４−［４−（５−シアノピリジン−２−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−ブロモピリジンの代わりに、２−クロロ−５−シアノピリジン（831 mg）を用いて実施例９６と同様な操作を行い、原料合成例２に記載の化合物（506 mg）から標記化合物（248 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.23 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.66 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 4.0−4.3 (2H, m), 4.53 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.23 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.25 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.42 (1H, d, J=8.0, 1.2 Hz), 9.11 (1H, d, J=1.2 Hz),
MS (ESI) m/z: 497 (M+H)+ 。
実施例９９：エチル （Ｓ）−｛４−［４−（５−カルバモイルピリジン−３−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−ブロモピリジンの代わりに、５−ブロモニコチンアミド（201 mg）を用いて実施例９６と同様な操作を行い、原料合成例２に記載の化合物（2.1 g）から標記化合物（449 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.68 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 4.0−4.3 (2H, m), 4.53 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.67 (1H, s), 7.88 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.26 (1H, s), 8.49 (1H, t, J=2.0 Hz), 9.02 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.06 (1H, d, J=2.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 515 (M+H)+。
実施例１００：エチル （Ｓ）−｛４−［４−（４−カルバモイルピリジン−２−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−ブロモピリジンの代わりに、２−クロロイソニコチンアミド（620 mg）を用いて実施例９６と同様な操作を行い、原料合成例２に記載の化合物（1.5 g）から標記化合物（126 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.24 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.67 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 4.0−4.3 (2H, m), 4.53 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.7−7.8 (2H, m), 8.19 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.3−8.4 (2H, m), 8.81 (1H, d, J=4.8 Hz)
MS (ESI) m/z: 515 (M+H)+ 。
実施例１０１：エチル （Ｓ）−｛４−［４−（４−シアノピリジン−２−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−ブロモピリジンの代わりに、２−クロロ−４−シアノピリジン（831 mg）を用いて実施例９６と同様な操作を行い、原料合成例２に記載の化合物（500 mg）から標記化合物（347 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.25 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.66 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 4.0−4.3 (2H, m), 4.53 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.85 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.22 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.53 (1H, s), 8.93 (1H, d, J=5.2 Hz)
MS (ESI) m/z: 497 (M+H)+ 。
実施例１０２：エチル （Ｓ）−｛４−［４−（６−アミノピリジン−２−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−ブロモピリジンの代わりに、２−アミノ−６−ブロモピリジン（1 g）を用いて実施例９６と同様な操作を行い、原料合成例２に記載の化合物（506 mg）から標記化合物（343 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.66 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 4.0−4.3 (2H, m), 4.51 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.03 (2H, brs), 6.45 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.09 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.47 (3H, m), 8.00 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 486 (M+H)+ 。
実施例１０３：エチル （Ｓ）−｛４−［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−ブロモピリジンの代わりに、２−ブロモ−６−メトキシピリジン（8.8 mL）を用いて実施例９６と同様な操作を行い、原料合成例２に記載の化合物（6.1 g）から標記化合物（2.8 g）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.23 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.67 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.0−4.3 (2H, m), 4.54 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.82 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.61 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.15 (2H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 502 (M+H)+ 。
実施例１０４：エチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−（４−ピラジン−２−イルフェニル）−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−ブロモピリジンの代わりに、クロロピラジン（530μL）を用いて実施例９６と同様な操作を行い、原料合成例２に記載の化合物（500 mg）から標記化合物（292 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.2−1.3 (3H, m), 1.67 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 4.0−4.3 (2H, m), 4.54 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.20 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.65 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.75 (1H, s), 9.30 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 472 (M+H)+ 。
実施例１０５：エチル （Ｓ）−｛４−［４−（６−シアノピリジン−２−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−ブロモピリジンの代わりに、２−ブロモ−６−ホルミルピリジン（3.3 g）を用いて実施例９６と同様な操作を行い、原料合成例２に記載の化合物（1.5 g）からエチル （Ｓ）−｛４−［４−（６−ホルミルピリジン−２−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト（1.4 g）を得、得られた化合物（1.4 g）を塩化メチレン（10 mL）に溶解し、トリエチルアミン（590μＬ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（292 mg）を加え、室温で24時間攪拌した。反応終了後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液に２−クロロ−１、３−ジメチル−２−イミダゾリウムテトラフルオロボレ−ト（780 mg）、トリエチルアミン（780μＬ）加え、室温で24時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、アモルファスを得た。得られたアモルファスを酢酸エチルに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（540 mg）の酢酸エチル溶液を加え、油状物が生成した。上澄み液を除き、ヘキサンを加え、油状物を結晶化させ、標記化合物（1.2 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.24 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.66 (3H, s), 2.29 (3H×1.7, s), 2.44 (3H, s), 2.63 (1H×1.7, s), 2.68 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 4.0−4.3 (2H, m), 4.60 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.12 (2H×1.7, d, J=7.6 Hz), 7.49 (2H×1.7, d, J=7.6 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.03 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.1−8.2 (3H, m), 8.35 (1H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 496 (M+H)+ 。
実施例１０６：エチル （Ｓ）−｛４−［４−（５−アセチルピリジン−３−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−ブロモピリジンの代わりに、３−アセチル−５−ブロモピリジン（1.2 g）を用いて実施例９６と同様な操作を行い、原料合成例２に記載の化合物（750 mg）から標記化合物を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.68 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.71 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 4.0−4.3 (2H, m), 4.53 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.51 (1H, s), 9.12 (1H, d, J=1.6 Hz), 9.15 (1H, d, J=1.6 Hz)
MS (ESI) m/z: 514 (M+H)+ 。
実施例１０７：エチル （Ｓ）−［２、３、９−トリメチル−４−（４−ピリミジン−２−イルフェニル）−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル］アセタ−ト
３−ブロモピリジンの代わりに、２−クロロピリミジン（687 mg）用いて実施例９６と同様な操作を行い、原料合成例２に記載の化合物（750 mg）から標記化合物を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.66 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 4.0−4.3 (2H, m), 4.53 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.48 (1H, t, J=5.2 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.43 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.93 (2H, d, J=5.2 Hz)
MS (ESI) m/z: 473 (M+H)+ 。
実施例１０８：エチル （Ｓ）−｛４−［４−（２−フルオロピリジン−５−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−ブロモピリジンの代わりに、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（1.1 g）を用いて実施例９６と同様な操作を行い、原料合成例２に記載の化合物（750 mg）から標記化合物（386 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.68 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 4.0−4.3 (2H, m), 4.52 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.30 (1H, dd, J=8.4, 2.8 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.33 (1H, dt, J=8.4, 2.8 Hz), 8.60 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 490 (M+H)+ 。
実施例１０９：エチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−（４−ピリジン−２−イルフェニル）−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−ブロモピリジンの代わりに、２−クロロピリジン（560μL）を用いて実施例９６と同様な操作を行い、原料合成例２に記載の化合物（750 mg）から標記化合物を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.67 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 4.0−4.3 (2H, m), 4.52 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J=7.6, 5.2 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.9−8.0 (1H, m), 8.01 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.15 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.68 (1H, d, J=5.2 Hz)
MS (ESI) m/z: 472 (M+H)+ 。
実施例１１０：エチル （Ｓ）−｛４−［４−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−ブロモピリジンの代わりに、３−ブロモ−５−シアノピリジン（684 mg）を用いて実施例９６と同様な操作を行い、原料合成例２に記載の化合物（1 g）から標記化合物（636 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.67 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 4.0−4.3 (2H, m), 4.53 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.70 (1H, d, J=1.6 Hz), 9.03 (1H, d, J=1.6 Hz), 9.23 (1H, d, J=1.6 Hz)
MS (ESI) m/z: 497 (M+H)+ 。
実施例１１１：エチル （Ｓ）−｛４−［４−（６−クロロピリミジン−４−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−ブロモピリジンの代わりに、４、６−ジクロロピリミジン（1.79 g）を用いて実施例９６と同様な操作を行い、原料合成例２に記載の化合物（3 g）から標記化合物（2.1 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.67 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 4.0−4.3 (2H, m), 4.53 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.31 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.36 (1H, s), 9.12 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 507 (M+H)+ 。
実施例１１２：エチル （Ｓ）−｛４−［４−（６−クロロピラジン−２−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−ブロモピリジンの代わりに、２、６−ジクロロピラジン（1.2 g）を用いて実施例９６と同様な操作を行い、原料合成例２に記載の化合物（2 g）から標記化合物（1.4 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.67 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 4.0−4.3 (2H, m), 4.53 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.19 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.79 (1H, s), 9.32 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 506 (M+H)+ 。
実施例１１３：エチル （Ｓ）−｛４−［４−（６−シアノピラジン−２−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例８６に記載の化合物の代わりに、実施例１１２に記載の化合物（963 mg）を用いて実施例８８と同様な操作を行い、標記化合物（259 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.24 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.65 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 4.0−4.3 (2H, m), 4.54 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.24 (2H, d, J=8.4 Hz), 9.20 (1H, s), 9.61 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 498 (M+H)+ 。
実施例１１４：エチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−（４−チアゾ−ル−２−イルフェニル）−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−ブロモピリジンの代わりに、２−ブロモチアゾール（900μL）を用いて実施例９６と同様な操作を行い、原料合成例２に記載の化合物（1 g）から標記化合物（215 mg）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.38 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.67 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.46 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.11-4.21 (2H, m), 4.54 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.97 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.2 Hz)
MS (ESI) m/z: 478 (M+H)+ 。
実施例１１５：エチル （Ｓ）−｛４−［４−（６−シアノピリミジン−４−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例８６に記載の化合物の代わりに、実施例１１１に記載の化合物（820 mg）を用いて実施例８８と同様な操作を行い、標記化合物（397 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.64 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 4.0−4.3 (2H, m), 4.54 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.35 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.83 (1H, s), 9.45 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 497 (M+H)+ 。
実施例１１６：エチル （Ｓ）−｛４−［４−（２−シアノピリジン−４−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−ブロモピリジンの代わりに、４−クロロ−２−シアノピリジン（831 mg）を用いて実施例９６と同様な操作を行い、原料合成例２に記載の化合物（1.5 g）から標記化合物（790 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.65 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 4.0−4.3 (2H, m), 4.53 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.98 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.11 (1H, dd, J=5.2, 1.6 Hz), 8.47 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.82 (1H, d, J=5.2 Hz)
MS (ESI) m/z: 497 (M+H)+ 。
実施例１１７：エチル （Ｓ）−｛４−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−ブロモピリジンの代わりに、３−ブロモ−５−メトキシピリジン（1.1 g）を用いて実施例９６と同様な操作を行い、原料合成例２に記載の化合物（1.5 g）から標記化合物（414 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.65 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 4.0−4.3 (2H, m), 4.53 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.66 (1H, t, J=1.6 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.31 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.52 (1H, d, J=1.6 Hz)
MS (ESI) m/z: 501 (M+H)+ 。
実施例１１８：エチル （Ｓ）−｛４−［４−（５−ブロモピリジン−３−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−ブロモピリジンの代わりに、３、５−ジブロモピリジン（3.7 g）を用いて実施例９６と同様な操作を行い、原料合成例２に記載の化合物（5.5 g）から標記化合物（1.6 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.67 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 4.0−4.3 (2H, m), 4.52 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.86 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.11 (1H, t, J=2.2 Hz), 8.72 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.94 (1H, d, J=2.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 550 (M+H)+ 。
実施例１１９：エチル （Ｓ）−｛４−［４−（６−ブチルアミノピリミジン−４−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例１１１に記載の化合物（1.0 g）、酢酸パラジウム（22 mg）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（70 mg）及びリン酸三カリウム（594 mg）の混合物にジメトキシエタン（4 mL）、ｎ−ブチルアミン（300μL）を順に加え、8時間加熱還流させた。冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（833 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.91 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.2−1.6 (9H, m), 1.65 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 4.0−4.3 (2H, m), 4.52 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.94 (1H, s), 7.45 (1H, brs), 7.53 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.03 (2H, brs), 8.48 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 544 (M+H)+ 。
実施例１２０：メチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−（４−フェニルアミノフェニル）−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例１に記載の化合物（415 mg）、酢酸パラジウム（11 mg）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（36 mg）及びリン酸三カリウム（298 mg）の混合物にジメトキシエタン（2 mL）、アニリン（150μＬ）を順に加え、8時間加熱還流させた。冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（436 mg）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.75 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.66 (3H, s), 4.43 (1H, t, J=7.3 Hz), 6.90 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.03 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.25 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.28 (2H, d, J=7.6 Hz), 8.56 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 472 (M+H)+ 。
実施例１２１：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（４−メトキシフェニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
アニリンの代わりに、４−メトキシアニリン（161 mg）を用いて実施例１２０と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（350 mg）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.74 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.41 (1H, t, J=7.3 Hz), 6.86 (2H, d, J=6.5 Hz), 6.89 (2H, d, J=6.5 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.9 Hz), 8.28 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 502 (M+H)+ 。
実施例１２２：メチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−［４−（４−トリルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
アニリンの代わりに、４−トルイジン（161 mg）を用いて実施例１２０と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（385 mg）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.74 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.42 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.8−7.2 (6H, m), 7.26 (2H, d, J=8.4), 8.42 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 486 (M+H)+ 。
実施例１２３：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（３−シアノフェニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
アニリンの代わりに、３−シアノアニリン（1.8 g）を用いて実施例１２０と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（4.2 g）から標記化合物（2.6 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.74 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.67 (3H, s), 4.46 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.28−7.30 (1H, m), 7.34 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.4−7.5 (4H, m), 8.91 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 497 (M+H)+ 。
実施例１２４：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
アニリンの代わりに、４−フルオロアニリンを用いて実施例１２０と同様に処理することにより、標記化合物を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.72 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.40 (1H, t, J=6.8 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.0−7.2 (4H, m), 7.24 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.46 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 490 (M+H) +。
実施例１２５：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
アニリンの代わりに、４−トリフルオロメチルアニリン（180μL）を用いて実施例１２０と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（330 mg）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.74 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.67 (3H, s), 4.45 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.36 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.4 Hz), 9.02 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 540 (M+H)+ 。
実施例１２６：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（３−アセチルアミノフェニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
アニリンの代わりに、３−アミノアセトアニリド（225 mg）を用いて実施例１２０と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（490 mg）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.75 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.66 (3H, s), 4.43 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.76 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.04 (3H, d, J=7.3 Hz), 7.16 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.27 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.54 (1H, s), 8.58 (1H, s), 9.85 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 529 (M+H)+ 。
実施例１２７：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（２−メトキシフェニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
アニリンの代わりに、２−メトキシアニリン（150μL）を用いて実施例１２０と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（471 mg）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.74 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.41 (1H, t, J=7 Hz), 6.8−7.1 (5H, m), 7.23 (3H, d, J=8.4 Hz), 7.83 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 502 (M+H)+ 。
実施例１２８：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（４−エトキシカルボニルメチルフェニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
アニリンの代わりに、４−アミノフェニル酢酸エチル（233 mg）を用いて実施例１２０と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（440 mg）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.18 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.75 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.66 (3H, s), 4.04 (2H, dd, J=14.3, 7.0 Hz), 4.24 (1H, t, J=7 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.54 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 558 (M+H)+ 。
実施例１２９：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（４−シアノフェニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
アニリンの代わりに、４−シアノアニリン（85 mg）を用いて実施例１２０と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（200 mg）から標記化合物（39 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: d 1.70 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.33−3.49 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.44 (dd, J = 7.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 9.17 (s, 1H);
MS (ESI) m/z: 497 (M+H) 。
実施例１３０：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（２−シアノフェニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
アニリンの代わりに、２−シアノアニリン（85 mg）を用いて実施例１２０と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（200 mg）から標記化合物（105 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: d 1.71 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.32−3.49 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.42 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.04−7.71 (m, 8H)
MS (ESI) m/z: 497 (M+H) 。
実施例１３１：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（３−メチルフェニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
アニリンの代わりに、３−トルイジン（78μL）を用いて実施例１２０と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（200 mg）から標記化合物（47 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: d 1.72 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.32−3.52 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.40 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.47 (s, 1H);
MS (ESI) m/z: 486 (M+H) 。
実施例１３２：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（２−メチルフェニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
アニリンの代わりに、２−トルイジン（77μL）を用いて実施例１２０と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（200 mg）から標記化合物（21 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: d 1.72 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.32−3.47 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 4.39 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.09−7.22 (m, 5H), 7.87 (s, 1H)
MS (ESI) m/z: 486 (M+H) 。
実施例１３３：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（３−メトキシフェニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
アニリンの代わりに、３−アニシジン（81μL）を用いて実施例１２０と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（200 mg）から標記化合物（32 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: d 1.72 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.32−3.48 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 4.41 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.55 (s, 1H);
MS (ESI) m/z: 502 (M+H) 。
実施例１３４：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（３−フルオロフェニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
アニリンの代わりに、３−フルオロアニリン（69μL）を用いて実施例１２０と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（200 mg）から標記化合物（119 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: d 1.72 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.32−3.49 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.42 (dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, 9.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 15.3 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.75 (s, 1H);
MS (ESI) m/z: 490 (M+H) 。
実施例１３５：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
アニリンの代わりに、３−トリフルオロメチルアニリン（90μL）を用いて実施例１２０と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（200 mg）から標記化合物（72 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: d 1.71 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.32−3.49 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.42 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.08 (d, 8.7 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 7.30−7.48 (m, 3H), 8.87 (s, 1H)
MS (ESI) m/z: 540 (M+H) ＋。
実施例１３６：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（３−メチルスルホニルフェニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
アニリンの代わりに、３−メチルスルホニルアニリン（377 mg）を用いて実施例１２０と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（830 mg）から標記化合物（93 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.78 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.70 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.54−3.74 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.61 (1H, t, J=6.9 Hz), 6.39 (1H, s), 7.06 (2H, d, J=9.9 Hz), 7.27−7.45 (5H, m), 7.62 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 550 (M+H)+ 。
実施例１３７：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（３−クロロフェニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
アニリンの代わりに、３−クロロアニリン（130 mg）を用いて実施例１２０と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（18 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.78 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3.54−3.74 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.60 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.88−6.96 (2H, m), 7.00 (2H, d, J=9.6 Hz), 7.10 (1H, t, J=2.4 Hz), 7.16−7.22 (1H, m), 7.34−7.41 (3H, m)
MS (ESI) m/z: 506 (M+H)+ 。
実施例１３８：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（２、４、６−トリフルオロフェニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
アニリンの代わりに、２、４、６−トリフルオロアニリン（206 mg）を用いて実施例１２０と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（270 mg）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.71 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.41 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.41 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.62 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.24 (2H, d, J= 8.2 Hz), 7.29 (2H, t, J = 8.6 Hz), 8.14 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 526 (M+H)+ 。
実施例１３９：エチル （Ｓ）−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例６２に記載の化合物（858 mg）、酢酸パラジウム（22 mg）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（72 mg）及びリン酸三カリウム（600 mg）の混合物にジメトキシエタン（4 mL）、４−フルオロアニリン（290μＬ）を順に加え、8時間加熱還流させた。冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（600 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.21 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.74 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.3−3.5 (2H, m), 4.0−4.3 (2H, m), 4.41 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.1−7.2 (4H, m), 7.27 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.48 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 503 (M+H)+ 。
実施例１４０：エチル （Ｓ）−｛４−［４−（２−シアノフェニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例１に記載の化合物（5 g）、酢酸パラジウム（135 mg）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（423 mg）、リン酸三カリウム（3.6 g）及び２−シアノアニリン（2.1 g）の混合物にジメトキシエタン（24 mL）を加え、７時間加熱還流させた。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、メチル （Ｓ）−｛４−［４−（２−シアノフェニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−トを得た。得られた化合物全量をエタノール（25 mL）に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液（25 mL）を加え、室温で３０分攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。再結晶し、（Ｓ）−４−［４−（２−シアノフェニルアミノ）フェニル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−酢酸（2.6 g）を得た。得られた化合物（410 mg）をエタノール（8.5 mL）に溶解し、氷冷下で塩化チオニル（250μL）を滴下した後、室温で１２時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（360 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.19 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.70 (3H,s), 2.40 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.38 (2H, m), 4.1 (2H, m), 4.42 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.05 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.0 (1H, m), 7,30 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.33 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.53 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.70 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.80 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 511 (M+H) +。
実施例１４１：メチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
原料合成例４に記載の化合物（395 mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（23 mg）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（36 mg）及びリン酸三カリウム（298 mg）の混合物にジメトキシエタン（2 mL）、２−ブロモピリジン（120μＬ）を加え、８時間加熱還流させた。冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（132 mg）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.72 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.67 (3H, s), 4.46 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.81 (1H, t, J=8.6 Hz), 6.88 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.61 (1H, m), 7.73 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.17 (1H, d, J=3.2 Hz), 9.39 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 473 (M+H)+ 。
実施例１４２：メチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−［４−（ピリジン−３−イルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
アニリンの代わりに、３−アミノピリジン（1.4 g）を用いて実施例１２０と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（4.2 g）から標記化合物（1.4 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.74 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.66 (3H, s), 4.44 (1H, t, J=6.8 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.3−7.4 (3H, m), 7.53 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.10 (1H, d, J=4.4 Hz), 8.39 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.73 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 473 (M+H)+ 。
実施例１４３：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（２−エチル−２Ｈ−ピラゾ−ル−３−イルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
アニリンの代わりに、５−アミノ−１−エチルピラゾ−ル（167 mg）を用いて実施例１２０と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（345 mg）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.24 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.72 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.65 (3H, s), 6.92 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.42 (1H, d, J=7 Hz), 6.03 (1H, d, J=1.6 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.40 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.27 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 490 (M+H)+ 。
実施例１４４：メチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−［４−（チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
２−ブロモピリジンの代わりに、２−ブロモチアゾ−ル（180μL）を用いて実施例１４１と同様に処理することにより、原料合成例４に記載の化合物（198 mg）から標記化合物（43 mg）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.67 (3H, s), 4.45 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.97 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.28 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.6 Hz), 10.5 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 479 (M+H)+ 。
実施例１４５：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾ−ル−３−イルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
アニリンの代わりに、５−アミノ−１、３−ジメチルピラゾ−ル（333 mg）を用いて実施例１２０と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（830 mg）から標記化合物（728 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.72 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.37 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.46 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.53 (3H, s), 3.65 (3H, s), 4.42 (1H, t, J=6.8 Hz), 5.82 (1H, s), 6.80 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.30 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 490 (M+H)+ 。
実施例１４６：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾ−ル−３−イルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
アニリンの代わりに、５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチルピラゾ−ル（460 mg）を用いて実施例１２０と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（830 mg）から標記化合物（932 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.21 (9H, s), 1.72 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.37 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.46 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.55 (3H, s), 3.66 (3H, s), 4.42 (1H, t, J=6.8 Hz), 5.90 (1H, s), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.26 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 532 (M+H)+ 。
実施例１４７：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（２−シアノピリジン−５−イルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
アニリンの代わりに、５−アミノ−２−シアノピリジン（179 mg）を用いて実施例１２０と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（830 mg）から標記化合物（330 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.72 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.40 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.48 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.67 (3H, s), 4.47 (1H, t, J=6.8 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.57 (1H, dd, J=8.4, 2.8 Hz), 7.79 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.42 (1H, d, J=2.8 Hz), 9.41 (1H, s),
MS (ESI) m/z: 498 (M+H)+ 。
実施例１４８：メチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−［４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
アニリンの代わりに、４−アミノ−１、３、５−トリメチルピラゾ−ル（376 mg）を用いて実施例１２０と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（830 mg）から標記化合物（874 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.74 (3H, s), 1.84 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.34 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.44 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.64 (6H, s), 4.38 (1H, t, J=6.8 Hz), 6.43 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.42 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 504 (M+H)+ 。
実施例１４９：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（２−メトキシピリジン−５−イルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
アニリンの代わりに、５−アミノ−２−メトキシピリジン（370μL）を用いて実施例１２０と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（830 mg）から標記化合物（738 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.74 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.37 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.45 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.65 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.41 (1H, t, J=6.8 Hz), 6.79 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.8, 2.4 Hz), 8.00 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.34 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 503 (M+H)+ 。
実施例１５０：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（５−フルオロピリジン−２−イルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
２−ブロモピリジンの代わりに、２−クロロ−５−フルオロピリジン（235 mg）を用いて実施例１４１と同様に処理することにより、原料合成例４に記載の化合物（350 mg）から標記化合物（260 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.40 (1H, dd, J=16.5 Hz, 7.8 Hz), 3.46 (1H, dd, J=16.5 Hz, 6.9 Hz), 3.65 (3H, s), 4.43 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.90 (1H, dd, J=8.7 Hz, 3.0 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.56 (1H, ddd, J=8.7 Hz, 8.7 Hz, 3.0 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.13 (1H, d, J=3.0 Hz), 9.42 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 491 (M+H)+ 。
実施例１５１：エチル （Ｓ）−｛４−［４−（２−エチル−２Ｈ−ピラゾ−ル−３−イルアミノ）−フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例１４０の中間体であるメチル （Ｓ）−｛４−［４−（２−シアノフェニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−トの代わりに、実施例１４３に記載の化合物（2.8 g）を用いて実施例１４０と同様に処理することにより、中間体（Ｓ）−４−［４−（２−エチル−２Ｈ−ピラゾ−ル−３−イルアミノ）フェニル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−酢酸（2.5 g）を得た。次いで、この化合物（500 mg）を実施例１４０と同様に処理することで標記化合物（300 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.18 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.22 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.69 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.3−3.9 (2H, m), 3.93 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.0−4.2 (2H, m), 4.38 (1H, t, J=7.8 Hz), 6.01 (1H, d, J=1.5 Hz), 6.75 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.38 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.26 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 504 (M+H)＋。
実施例１５２：エチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−［４−（ピリジン−３−イルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−フルオロアニリンの代わりに、３−アミノピリジン（847 mg）を用いて実施例１３９と同様に処理することにより、実施例６２に記載の化合物（2.6 g）から標記化合物（2 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.21 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.74 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.3−3.5 (2H, m), 4.0−4.3 (2H, m), 4.43 (1H, dd, J=8.0, 6.8 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.4, 4.8 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.5−7.6 (1H, m), 8.0−8.1 (1H, m), 8.39 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.70 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 487 (M+H)+ 。
実施例１５３：エチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−［４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−フルオロアニリンの代わりに、４−アミノ−１、３、５−トリメチルピラゾ−ル（376 mg）を用いて実施例１３９と同様に処理することにより、実施例６２に記載の化合物（858 mg）から標記化合物を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.19 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.74 (3H, s), 1.89 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.3−3.5 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.0−4.3 (2H, m), 4.37 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.44 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.43 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 518 (M+H)+ 。
実施例１５４：メチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−［４−（メチルフェニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
アニリンの代わりに、Ｎ−メチルアニリン（160μL）を用いて実施例１２０と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（138 mg）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.73 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.4−4.5 (1H, m), 6.83 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.0−7.2 (3H, m), 7.27 (2H, d, J=8 Hz), 7.38 (2H, d, J=8 Hz)
MS (ESI) m/z: 486 (M+H)+ 。
実施例１５５：メチル （Ｓ）−（４−｛４−［（４−フルオロフェニル）メチルアミノ］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
アニリンの代わりに、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（4.1 mL）を用いて実施例１２０と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（10 g）から標記化合物（4.3 g）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: d 1.69 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.34 (1H, dd, J =16.5 Hz, 7.8 Hz), 3.43 (1H, dd, J = 16.5 Hz, 7.2 Hz), 3.62 (3H, s), 4.41 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.2 Hz), 6.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.19−7.27 (6H, m)
MS (ESI) m/z: 504 (M+H)+ 。
実施例１５６：メチル （Ｓ）−（４−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
アニリンの代わりに、４−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（2.5 g）を用いて実施例１２０と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（5 g）から標記化合物（1.5 g）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.70 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.32−3.46 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.38 (dd, J= 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H);
MS (ESI) m/z: 516 (M+H)+ 。
実施例１５７：メチル （Ｓ）−（４−｛４−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチルアミノ］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
アニリンの代わりに、２、４−ジフルオロ−Ｎ−メチルアニリン（575μL）を用いて実施例１２０と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（830 mg）から標記化合物（740 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.61 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.3−3.5 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.41 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.60 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.1−7.3 (3H, m), 7.3−7.5 (2H, m)
MS (ESI) m/z: 522 (M+H)+ 。
実施例１５８：メチル （Ｓ）−（４−｛４−［（５−シアノピリジン−２−イル）メチルアミノ］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
原料合成例８に記載の化合物（1 g）、酢酸パラジウム（27 mg）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（85 mg）、リン酸カリウム（725 mg）及び６−クロロニコチノニトリル（680 mg）の混合物にジメトキシエタン（5 mL）を加え、９時間加熱還流させた。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（810 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.72 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.3-3.5 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.67 (3H, s), 4.52 (1H, t, J=6.9 Hz), 6.57 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.40 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.51 (2H, d, J=7.8 Hz,), 7.78 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.58 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 512 (M+H)+ 。
実施例１５９：メチル （Ｓ）−（４−｛４−［（３−シアノフェニル）メチルアミノ］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
６−クロロニコチノニトリルの代わりに、３−ブロモベンゾニトリル（580 mg）を用いて実施例１５８と同様に処理することにより、原料合成例８に記載の化合物（650 mg）から標記化合物（340 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.71 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.2-3.4 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.64 (3H, s), 4.44 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.04 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.3-7.5 (6H, m)
MS (ESI) m/z: 511 (M+H)+ 。
実施例１６０：メチル （Ｓ）−（４−｛４−［（４−ニトロフェニル）メチルアミノ］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
６−クロロニコチノニトリルの代わりに、４−ブロモニトロベンゼン（740 mg）を用いて実施例１５８と同様に処理することにより、原料合成例８に記載の化合物（1 g）から標記化合物（420 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.71 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.5 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.49 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.86 (2H, d, J=9.6 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.03 (2H, d, J=9.6 Hz)
MS (ESI) m/z: 531 (M+H)+ 。
実施例１６１：メチル （Ｓ）−（４−｛４−［（３−メトキシフェニル）メチルアミノ］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
アニリンの代わりに、３−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（329 mg）を用いて実施例１２０と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（318 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.73 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.34-3.49 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.43 (1H, t, J= 7.0 Hz), 6.67-6.72 (3H, m), 6.87 (2H, d, J= 9.2 Hz), 7.23-7.29 (3H, m)
MS (ESI) m/z: 516 (M+H)+ 。
実施例１６２：エチル （Ｓ）−（４−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
実施例１５６に記載の化合物（5 g）をエタノール（25 mL）に溶解し、２M水酸化ナトリウム水溶液（30 mL）を加え、１００℃で１時間攪拌した。冷却後、１Ｍ塩酸水でpH４にし、析出した結晶をろ取した後、再結晶し、（Ｓ）−４−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−酢酸（1.7 g）を得た。得られた化合物（1 g）をエタノール（10 mL）に溶解し、濃硫酸（200μL）を加え、６時間加熱還流させた。冷却後、炭酸カリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（912 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.19 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.72 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.3−3.5 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.1−4.2 (2H, m), 4.39 (1H, dd, J=7.6, 6.4 Hz), 6.35 (2H, d, J=9 Hz), 6.97 (2H, d, J=9 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.21 (2H, d, J=8 Hz)
MS (ESI) m/z: 530 (M+H)+ 。
実施例１６３：エチル （Ｓ）−（４−｛４−［（４−フルオロフェニル）メチルアミノ］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
４−フルオロアニリンの代わりに、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（510μL）を用いて実施例１３９と同様に処理することにより、実施例６２に記載の化合物（1.3 g）から標記化合物（439 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.69 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.3 (2H, m), 4.1 (2H, m), 4.38 (1H, t, J=7.5 Hz), 6.72 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.16 (4H, d, J=6.6 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.7 Hz)
MS (ESI) m/z: 518 (M+H) +。
実施例１６４：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（ベンジルメチルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例１に記載の化合物（10 g）、酢酸パラジウム（270 mg）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（840 mg）及びリン酸三カリウム（7.2 g）の混合物にジメトキシエタン（50 mL）、Ｎ−メチルベンジルアミン（4.7 mＬ）を加え、14時間加熱還流させた。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（8 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.72 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.63 (2H, s), 6.71 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.2−7.3 (5H, m), 7.35 (2H, d, J=7.2 Hz)
MS (ESI) m/z: 500 (M+H)+ 。
実施例１６５：エチル （Ｓ）−｛４−［４−（ベンジルメチルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例１５６に記載の化合物の代わりに、実施例１６４に記載の化合物（1 g）を用いて実施例１６２と同様に処理することにより、標記化合物（415 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.20 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.71 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.3-3.5 (2H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 4.38 (1H, dd, J=8.0, 6.8 Hz), 4.63 (2H, s), 6.70 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.1-7.4 (7H, m)
MS (ESI) m/z: 514 (M+H)+ 。
実施例１６６：メチル （Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−［４−（メチルピリジン−３−イルメチルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、Ｎ−メチル−（３−ピリジルメチル）アミン（244 mg）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（147 mg）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.71 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.30-3.46 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.39 (1H, t, J = 7.4 Hz), 4.67 (2H, s), 6.73 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, m), 7.55 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.43 (2H, brs)
MS (ESI) m/z: 501 (M+H)+ 。
実施例１６７：メチル （Ｓ）−｛４−（４−ベンジルアミノフェニル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、ベンジルアミン（4.9 mL）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（12 g）から標記化合物（9 g）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.71 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.29 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.37 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.55 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.80 (1H, m), 7.0−7.4 (7H, m)
MS (ESI) m/z: 486 (M+H)+ 。
実施例１６８：メチル （Ｓ）−（２、３、９−トリメチル−４−｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］フェニル｝−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、３−（アミノメチル）ピリジン（150μL）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（385 mg）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.71 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.3 (3H, m), 6.57 (2H, d, J=8.9 Hz), 6.82 (1H, t−like), 7.14 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.32 (1H, dd, J=8, 4 Hz), 7.71 (1H, d, J=8 Hz), 8.43 (1H, d, J=4 Hz), 8.55 (1H, d, J=1.9 Hz)
MS (ESI) m/z: 487 (M+H)+ 。
実施例１６９：メチル （Ｓ）−（２、３、９−トリメチル−４−｛４−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、４−アミノメチルピリジン（150μL）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（162 mg）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.70 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.3−4.5 (3H, m), 6.53 (2H, d, J=8.9 Hz), 6.91 (1H, t−like), 7.13 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.29 (2H, d, J=5.7 Hz), 8.46 (2H, d, J=5.7 Hz)
MS (ESI) m/z: 487 (M+H)+ 。
実施例１７０：メチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−［４−（４−トリフルオロメチルベンジルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、４−トリフルオロメチルベンジルアミン（220μL）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（200 mg）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.71 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.3−4.5 (3H, m), 6.53 (2H, d, J=8.9 Hz), 6.91 (1H, t−like), 7.13 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.52 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.67 (2H, d, J=7.8 Hz)
MS (ESI) m/z: 554 (M+H)+ 。
実施例１７１：メチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−（４−フェネチルアミノフェニル）−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、フェネチルアミン（190μL）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（45 mg）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.73 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.82 (2H,t, J=7.8 Hz), 3.3−3.6 (4H, m), 3.65 (3H, s), 4.38 (1H, t, J=7 Hz), 6.29 (1H, t−like), 6.55 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.0−7.4 (7H, m)
MS (ESI) m/z: 500 (M+H)+ 。
実施例１７２：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（４−メトキシベンジルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、４−メトキシベンジルアミン（200μL）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（17 mg）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.72 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.20 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.37 (1H, t, J=7 Hz), 6.54 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.71 (1H, t, J=5.7 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.6 Hz),
MS (ESI) m/z: 516 (M+H)+ 。
実施例１７３：メチル （Ｓ）−（２、３、９−トリメチル−４−｛４−［（チオフェン−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、チオフェン−２−メチルアミン（155μL）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（45 mg）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.71 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.3−4.6 (3H, m), 6.62 (2H, d, J=8.9 Hz), 6.95 (1H, dd, J=4.9, 1.4 Hz), 7.03 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.36 (1H, dd, J=4.9, 1.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 492 (M+H)+ 。
実施例１７４：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（３−メトキシベンジルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、３−メトキシベンジルアミン（390μL）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（830 mg）から標記化合物（339 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.71 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.26 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.37 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.54 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.6−6.8 (2H, m), 6.88 (2H, m), 7.14 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.21 (1H, t, J=7.6 Hz)
MS (ESI) m/z: 516 (M+H)+ 。
実施例１７５：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、３、４−ジメトキシベンジルアミン（450μL）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（830 mg）から標記化合物（820 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.71 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.70 (6H, s), 4.20 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.37 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.56 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.65 (1H, t−like), 6.8−6.9 (2H, m), 6.93 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 546 (M+H)+ 。
実施例１７６：メチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−［４−（２−メチルベンジルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、２−メチルベンジルアミン（375μL）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（830 mg）から標記化合物（287 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.73 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.33 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.43 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.64 (3H, s), 4.24 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.37 (1H, t, J=6.8 Hz), 6.5−6.6 (3H, m), 7.0−7.3 (6H, m)
MS (ESI) m/z: 500 (M+H)+ 。
実施例１７７：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（４−フルオロベンジルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、４−フルオロベンジルアミン（350μL）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（830 mg）から標記化合物（339 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.71 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.33 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.42 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.64 (3H, s), 4.27 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.37 (1H, t, J=6.8 Hz), 6.55 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.75 (1H, t, J=6.0 Hz), 7.0−7.2 (4H, m), 7.35 (2H, dd, J=8.8, 5.6 Hz)
MS (ESI) m/z: 504 (M+H)+ 。
実施例１７８：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（４−メトキシカルボニルベンジルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、４−メトキシカルボニルベンジルアミン（1 mL）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（830 mg）から標記化合物（126 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.71 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.3−3.5 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.3−4.5 (3H, m), 6.54 (2H, d, J=8.0 Hz), 6.86 (1H, brs), 7.13 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 544 (M+H)+ 。
実施例１７９：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、２、４−ジフルオロベンジルアミン（360μL）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（830 mg）から標記化合物（305 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.71 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.33 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.43 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.64 (3H, s), 4.29 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.38 (2H, t, J=6.8 Hz), 6.56 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.69 (1H, t, J=6.0 Hz), 7.00 (1H, t−like), 7.1−7.3 (3H, m), 7.37 (1H, q, J=7.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 522 (M+H)+ 。
実施例１８０：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（４−メチルベンジルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、４−メチルベンジルアミン（360μL）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（830 mg）から標記化合物（125 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.71 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.3−3.5 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.23 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.36 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.54 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.69 (1H, t−like), 7.0−7.1 (4H, m), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz)
MS (ESI) m/z: 500 (M+H)+ 。
実施例１８１：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（２−メトキシベンジルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、２−メトキシベンジルアミン（400μL）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（830 mg）から標記化合物（147 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.72 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.3−3.5 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.23 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.37 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.5−6.6 (3H, m), 6.85 (1H, t, J=6.0 Hz), 6.98 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.1−7.3 (4H, m)
MS (ESI) m/z: 516 (M+H)+ 。
実施例１８２：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（２，３−ジメトキシベンジルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、２、３−ジメトキシベンジルアミン（440μL）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（830 mg）から標記化合物（197 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.72 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.3−3.5 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.26 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.37 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.53 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.65 (1H, t, J=6.0 Hz), 6.81 (1H, dd, J=7.2, 1.6 Hz), 6.9−7.0 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz)
MS (ESI) m/z: 546 (M+H)+ 。
実施例１８３：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（４−メトキシフェネチルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、４−メトキシフェネチルアミン（440μL）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（830 mg）から標記化合物（219 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.73 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.75 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.1−3.2 (2H, m), 3.3−3.5 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.38 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.25 (1H, t, J=5.2 Hz), 6.54 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.17 (4H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 530 (M+H)+ 。
実施例１８４：メチル （Ｓ）−（４−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、４−フルオロフェネチルアミン（4 mL）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（8.3 g）から標記化合物（2.2 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.73 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.81 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.1−3.5 (4H, m), 3.65 (3H, s), 4.40 (1H, brs), 6.26 (1H, brs), 6.56 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.0−7.2 (4H, m), 7.29 (2H, dd, J=8.4, 6.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 518 (M+H)+ 。
実施例１８５：メチル （Ｓ）−（４−｛４−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミノ］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、３、４−メチレンジオキシベンジルアミン（380μL）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（830 mg）から標記化合物（250 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.71 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.1−3.5 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.18 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.37 (1H, t, J=7.6 Hz), 5.95 (2H, s), 6.54 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.73 (1H, t, J=6.0 Hz), 6.79−6.84 (2H, m), 6.87 (1H, s), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz)
MS (ESI) m/z: 530 (M+H)+ 。
実施例１８６：メチル （Ｓ）−（２、３、９−トリメチル−４−｛４−［（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ］フェニル｝−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、１−ナフタレンメチルアミン（440μL）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（830 mg）から標記化合物（172 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.74 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.1−3.5 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.38 (1H, t, J=7.2 Hz), 4.74 (2H, d, J=5.6 Hz), 6.62 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.82 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.4−7.5 (2H, m), 7.5−7.6 (2H, m), 7.83 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.95 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.23 (1H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 536 (M+H)+ 。
実施例１８７：メチル （Ｓ）−（４−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピルアミノ］フェニル｝ −２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
原料合成例４に記載の化合物（200 mg）、炭酸カリウム（140 mg）及び３−クロロ−４−フルオロプロピオフェノン（140 mg）の混合物にジメチルホルムアミド（1.7 mL）を加え、70℃で8時間攪拌した。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（61 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.70 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.35 (6H, m), 3.62 (3H, s), 4.45 (1H, t, J=6.9 Hz), 6.21 (1H, m), 6.52 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.15 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.33 (2H, dd, J=8.1 Hz, 8.1 Hz), 8.02 (2H, m);
MS (ESI) m/z: 546 (M+H)+ 。
実施例１８８：メチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−［４−（３−フェニルプロピルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、フェニルプロピルアミン（7.8 mL）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（15 g）から標記化合物（10 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.61 (3H, s), 1.80−1.90 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.66 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.0−3.1 (2H, m), 3.30−3.50 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.37 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.21 (1H, t, J=5.2 Hz), 6.51 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.1−7.3 (7H, m)
MS (ESI) m/z: 514 (M+H)+ 。
実施例１８９： エチル （Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−［４−（２−オキソ−２−ピリジン−４−イルエチル）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−メトキシアセトフェノンの代わりに、１−ピリジン−４−イルエタノン（730μL）を用いて後述する実施例２２２と同様に処理することにより、実施例６２に記載の化合物（1.3 g）から標記化合物（584 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.21 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.62 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.3−3.5 (2H, m), 4.0−4.3 (2H, m), 4.47 (1H, t, J=7.6 Hz), 4.52 (2H, s), 7.2−7.5 (4H, m), 7.88 (2H, d, J=6.0 Hz), 8.81 (2H, d, J=6.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 514 (M+H)+ 。
実施例１９０：メチル （Ｓ）−（４−｛４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、フルフリルアミン（350μL）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（1 g）から標記化合物（480 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.70 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.4 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.26 (2H, s), 4.42 (1H, brs), 6.27 (1H, s), 6.35 (1H, s), 6.62 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.54 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 476 (M+H)+ 。
実施例１９１：メチル （Ｓ）−（２，３，９−トリメチル−４−｛４−［（５−メチルフラン−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、５−メチルフルフリルアミン（400μL）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（1 g）から標記化合物（430 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.70 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.36 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J=16.5 Hz, 6.6 Hz), 3.63 (3H, s), 4.17 (2H, d, J=5.1 Hz), 4.36 (1H, t, J=7.2 Hz), 5.94 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.13 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.59 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.1 Hz)
MS (ESI) m/z: 490 (M+H)+ 。
実施例１９２：エチル （Ｓ）−（４−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
４−フルオロアニリンの代わりに、４−フルオロフェネチルアミン（1.2 mL）を用いて実施例１３９と同様に処理することにより、実施例６２に記載の化合物（2.6 g）から標記化合物（257 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.20 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.72 (3H, s), 2.42 (3H, s),2.58 (3H, s), 2.81 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.2−3.5 (4H, m), 4.0−4.2 (2H, m), 4.37 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.23 (1H, t, J=5.2 Hz), 6.54 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.29 (2H, dd, J=8.8, 6.0 Hz)。
実施例１９３：エチル （Ｓ）−｛４−（４−ベンジルアミノフェニル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−フルオロアニリンの代わりに、ベンジルアミン（2.3 mL）を用いて実施例１３９と同様に処理することにより、実施例６２に記載の化合物（6 g）から標記化合物（1.5 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.19 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.71 (3H, s), 2.41 (3H, s),2.56 (3H, s), 3.2−3.5 (2H, m), 4.0−4.2 (2H, m), 4.29 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.36 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.55 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.74 (1H, t−like), 7.14 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.21 (1H, t−like), 7.2−7.4 (4H, m)
MS (ESI) m/z: 500 (M+H)+ 。
実施例１９４：メチル （Ｓ）−（２，３，９−トリメチル−４−｛４−［メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）アミノ］フェニル｝−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
４−フルオロアニリンの代わりに、２−（２−メチルアミノエチル）ピリジン（790 mg）を用いて実施例１３９と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（2 g）から標記化合物（3 mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.78 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.01 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.54-3.69 (m, 2H), 3.70-3.86 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.57 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 6.63 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.33 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 7.55 (t, 1H, J = 6.0, 5.7 Hz), 8.55 (d, 1H, J = 3.3 Hz)
MS (ESI) m/z: 515 (M+H)+ 。
実施例１９５：メチル （Ｓ）−（２，３，９−トリメチル−４−［４−（４−フェニルブチルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、４−フェニルブチルアミン（2.9 mL）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（5 g）から標記化合物（4.7 g）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.55-1.71 (4H, m), 1.72 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.58-2.65 (2H, m), 3.01-3.07 (2H, m), 3.30-3.50 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.37 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.14 (1H, t, J=5.2 Hz), 6.50 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.1-7.3 (7H, m)
MS (ESI) m/z: 528 (M+H)+ 。
実施例１９６：エチル （Ｓ）−｛４−［４−（２−ピリジン−３−イルエチルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−フルオロアニリンの代わりに、３−ピリジルエチルアミン（350μL）を用いて実施例１３９と同様に処理することにより、実施例６２に記載の化合物（858 mg）から標記化合物（630 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.20 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.72 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.84 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.2−3.5 (4H, m), 4.0−4.2 (2H, m), 4.37 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.28 (1H, t, J=5.2 Hz), 6.56 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.30 (1H, dd, J=7.6, 4.8 Hz), 7.68 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.41 (1H, dd, J=7.6, 1.2 Hz), 8.47 (1H, d, J=2.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 515 (M+H)+ 。
実施例１９７：エチル （Ｓ）−｛４−［４−（２−ピリジン−２−イルエチルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−フルオロアニリンの代わりに、２−ピリジルエチルアミン（370μL）を用いて実施例１３９と同様に処理することにより、実施例６２に記載の化合物（858 mg）から標記化合物（186 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.20 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.73 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.97 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.3−3.5 (4H, m), 4.0−4.2 (2H, m), 4.37 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.26 (1H, t, J=6.8 Hz), 6.56 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J=6.8, 4.8 Hz), 7.29 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.6−7.8 (1H, m), 8.50 (1H, d, J=4.8 Hz)
MS (ESI) m/z: 515 (M+H)+ 。
実施例１９８：エチル （Ｓ）−（２、３、９−トリメチル−４−｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］フェニル｝−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
４−フルオロアニリンの代わりに、３−ピリジルメチルアミン（300μL）を用いて実施例１３９と同様に処理することにより、実施例６２に記載の化合物（858 mg）から標記化合物（122 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.19 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.70 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.3−3.5 (2H, m), 4.0−4.2 (2H, m), 4.3−4.4 (3H, m), 6.58 (2H, t, J=8.4 Hz), 6.79 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J=7.6, 4.8 Hz), 7.70 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.43 (1H, dd, J=4.8, 1.2 Hz), 8.55 (1H, d, J=1.2 Hz)
MS (ESI) m/z: 501 (M+H)+ 。
実施例１９９：エチル （Ｓ）−｛４−［４−（４−フルオロベンジルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−フルオロアニリンの代わりに、４−フルオロベンジルアミン（340μL）を用いて実施例１３９と同様に処理することにより、実施例６２に記載の化合物（858 mg）から標記化合物（567 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.19 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.71 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.3−3.5 (2H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 4.27 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.36 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.55 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.76 (1H, t, J=6.0 Hz), 7.0−7.2 (4H, m), 7.35 (2H, dd, J=8.4, 5.6 Hz)
MS (ESI) m/z: 518 (M+H)+ 。
実施例２００：エチル （Ｓ）−｛４−［４−（４−メトキシベンジルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−フルオロアニリンの代わりに、４−メトキシベンジルアミン（390μL）を用いて実施例１３９と同様に処理することにより、実施例６２に記載の化合物（858 mg）から標記化合物（319 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.19 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.71 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.3−3.5 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.0−4.2 (2H, m), 4.21 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.36 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.55 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.67 (1H, t−like), 6.86 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 530 (M+H)+ 。
実施例２０１：エチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−［４−（２−フェノキシエチルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−フルオロアニリンの代わりに、２−フェノキシエチルアミン（400μL）を用いて実施例１３９と同様に処理することにより、実施例６２に記載の化合物（858 mg）から標記化合物（540 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.20 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.73 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.3−3.6 (4H, m), 4.0−4.2 (4H, m), 4.37 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.37 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.62 (2H, d, J=8.0 Hz), 6.8−7.0 (3H, m), 7.18 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.27 (2H, dd, J=8.0, 7.2 Hz)
MS (ESI) m/z: 530 (M+H)+ 。
実施例２０２：エチル （Ｓ）−（２、３、９−トリメチル−４−｛４−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
４−フルオロアニリンの代わりに、４−ピリジルメチルアミン（300μL）を用いて実施例１３９と同様に処理することにより、実施例６２に記載の化合物（858 mg）から標記化合物（517 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.19 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.70 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 4.0−4.2 (2H, m), 4.3−4.5 (3H, m), 6.55 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.99 (1H, brs), 7.16 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.44 (2H, d, J=6.0 Hz), 8.54 (2H, d, J=6.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 501 (M+H)+ 。
実施例２０３：エチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−［４−（３−フェニルプロピルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例１５６に記載の化合物の代わりに、実施例１８８に記載の化合物（1 g）を用いて実施例１６２と同様に処理することにより、標記化合物（159 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.20 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.73 (3H, s), 1.8−1.9 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.66 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.03 (2H, q, J=6.4 Hz), 3.3−3.5 (2H, m), 4.0−4.2 (2H, m), 4.36 (1H, d, J=7.6, 6.8 Hz), 6.21 (1H, t, J=5.2 Hz), 6.51 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.1−7.3 (7H, m)
MS (ESI) m/z: 528 (M+H)+ 。
実施例２０４：エチル （Ｓ）−｛４−［４−（３−イミダゾ−ル−１−イルプロピルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−フルオロアニリンの代わりに、Ｎ−（３−アミノプロピル）イミダゾ−ル（360μL）
を用いて実施例１３９と同様に処理することにより、実施例６２に記載の化合物（858 mg）から標記化合物（175 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.20 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.72 (3H, s), 1.9−2.1 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.9−3.1 (2H, m), 3.3−3.5 (2H, m), 4.0−4.3 (4H, m), 4.37 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.22 (1H, t−like), 6.50 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.88 (1H, s), 7.1−7.3 (3H, m), 7.60 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 518 (M+H)+ 。
実施例２０５：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン（570μL）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（473 mg）から標記化合物を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.71 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.91 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.3−3.6 (2H, m), 3.59 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.66 (3H, s), 4.41 (1H, t, J=7.2 Hz), 4.47 (2H, s), 6.95 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.1−7.4 (6H, m)
MS (ESI) m/z: 512 (M+H)+ 。
実施例２０６：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（１，３−ジヒドロイソインド−ル−２−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、イソインド−ル（170μL）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（48 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.74 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.67 (3H, s), 4.42 (1H, t, J=6.8 Hz), 4.66 (4H, s), 6.66 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.2−7.5 (6H, m)
MS (ESI) m/z: 498 (M+H)+ 。
実施例２０７：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（２，３−ジヒドロインド−ル−１−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、インドリン（170μL）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（409 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.74 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.10 (2H, t, J=8.4 Hz), 3.40 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.47 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.67 (3H, s), 3.9−4.0 (2H, m), 4.46 (1H, t, J=6.8 Hz), 6.78 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.07 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.1−7.3 (4H, m), 7.40 (2H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 498 (M+H)+ 。
実施例２０８：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（290 mg）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（276 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.71 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.81 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.37 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.46 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.56 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.66 (3H, s), 3.72 (6H, s), 4.34 (2H, s), 4.41 (1H, d, J=6.8 Hz), 6.76 (1H, s), 6.82 (1H, s), 6.93 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.8 Hz)
MS (ESI) m/z: 572 (M+H)+ 。
実施例２０９：エチル （Ｓ）−｛４−［４−（１，３−ジヒドロイソインド−ル−２−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−フルオロアニリンの代わりに、イソインドリン（1 mL）を用いて実施例１３９と同様に処理することにより、実施例６２に記載の化合物（2.6 g）から標記化合物（2.8 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.22 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.74 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.3−3.5 (2H, m), 4.0−4.2 (2H, m), 4.41 (1H, t, J=7.6 Hz), 4.66 (4H, s), 6.67 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.2−7.5 (6H, m)
MS (ESI) m/z: 512 (M+H)+ 。
実施例２１０：メチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−［４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、１−フェニルピペラジン（230μL）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（324 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.70 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.25−3.30 (4H, m), 3.35−3.50 (6H, m), 3.66 (3H, s), 4.42 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.81 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.99 (4H, d, J=8.4 Hz), 7.24 (2H, t, J=7.2 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 541 (M+H)+ 。
実施例２１１：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、４−シアノ−４−フェニルピペリジン（373 mg）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（430 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.70 (3H, s), 2.0−2.3 (4H, m), 2.43 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.03 (2H, t, J=13 Hz), 3.35−3.50 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.99 (2H, d, J=13 Hz), 4.43 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.03 (2H, d, J=8 Hz), 7.30 (2H, d, J=8 Hz), 7.38 (1H, t, J=8 Hz), 7.46 (2H, t, J=8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8 Hz)
MS (ESI) m/z: 565 (M+H)+ 。
実施例２１２：メチル （Ｓ）−（４−｛４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、α−（４−ピペリジル）ベンズヒドロ−ル（401 mg）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合（415 mg）から標記化合物（173 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.32−1.36 (2H, m), 1.46−1.60 (2H, m), 1.70 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.7-2.8 (3H, m), 3.35−3.50 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.80−3.84 (2H, m), 4.40 (1H, t, J=7.2 Hz), 5.31 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8 Hz), 7.1−7.2 (2H, m), 7.2−7.4 (6H, m), 7.53 (4H, d, J=8 Hz)
MS (ESI) m/z: 646 (M+H)+ 。
実施例２１３：メチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−［４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、1−(2−ピリジル)ピペラジン（220μL）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（432 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.70 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.35−3.50 (6H, m), 3.6−3.7 (7H, m), 4.42 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.66 (1H, dd, J=6.8, 4.4 Hz), 6.88 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.5−7.6 (1H, m), 8.13 (1H, dd, J=4.4, 1.6 Hz)
MS (ESI) m/z: 542 (M+H)+ 。
実施例２１４：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、Ｎ−ベンジルピペラジン（260μL）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（419 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.70 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.45−2.55 (4H, m), 2.59 (3H, s), 3.1−3.3 (4H, m), 3.35−3.50 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.65 (3H, s), 4.41 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.90 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.24−7.28 (3H, m), 7.32−7.34 (4H, m)
MS (ESI) m/z: 555 (M+H)+ 。
実施例２１５：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（266 mg）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（250 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.66−1.73 (5H, m), 1.99−2.03 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.20 (2H, t, J=12.4 Hz), 3.35−3.50 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.66−3.72 (2H, d, J=12.4 Hz), 4.42 (1H, t, J=7.2 Hz), 5.07 (1H, s), 6.97 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.21 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.26−7.34 (4H, m), 7.46 (2H, d, J=7.2 Hz)
MS (ESI) m/z: 556 (M+H)+ 。
実施例２１６：メチル （Ｓ）−（４−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（288 mg）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（471 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.71 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.0−3.1 (4H, m), 3.3−3.5 (6H, m), 3.66 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.42 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.8−7.0 (6H, m), 7.29 (2H, d, J=8.8 Hz)
MS (ESI) m/z: 571 (M+H)+ 。
実施例２１７：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに、４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン（287 mg）を用いて実施例１６４と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（339 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.3−1.6 (4H, m), 1.69 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.69 (2H, s), 3.08 (2H, t, J=10.8 Hz), 3.3−3.6 (4H, m), 3.65 (3H, s), 4.3−4.4 (2H, m), 6.88 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.1−7.3 (7H, m)
MS (ESI) m/z: 570 (M+H)+ 。
実施例２１８：メチル （Ｓ）−（２，３，９−トリメチル−４−｛４−［４−（ピリジン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
実施例１に記載の化合物（415 mg）、酢酸パラジウム（11 mg）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（36 mg）、リン酸三カリウム（298 mg）及び１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（279 mg）の混合物にジメトキシエタン（2 mL）を加え、１６時間加熱還流させた。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製した。得られた化合物を、メタノール（4 mL）に溶解し、濃塩酸（0.5 mL）を加え、3時間加熱還流させた。冷却後、アルカリ水を加え、酢酸エチルで抽出した後、水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、メチル （Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト（394 mg）を得た。得られた化合物（232 mg）を塩化メチレン（3 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.5 mL）、イソニコチノイルクロリド塩酸塩（214 mg）を順に加え、室温で24時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（115 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69(3H, s), 2.42 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.2−3.5 (8H, m), 3.66 (3H, s), 3.7−3.8 (2H, m), 4.42 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (2H, d, J=4.8 Hz), 8.68 (2H, d, J=4.8 Hz)
MS (ESI) m/z: 570 (M+H)+ 。
実施例２１９：メチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−（４−スチリルフェニル）−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−メチルチオフェニルボロン酸の代わりに、ｔｒａｎｓ−２−フェニルビニルボロン酸（222 mg）を用いて実施例２と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（280 mg）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.67 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.50 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.20−7.50 (7H, m), 7.5-7.8（4H, m）
MS (ESI) m/z: 483 (M+H)+ 。
実施例２２０：メチル （Ｓ）−（４−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
４−メチルチオフェニルボロン酸の代わりに、ｔｒａｎｓ−２−（４−フルオロフェニル）ビニルボロン酸（249 mg）を用いて実施例２と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（278 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.66 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.50 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.2−7.4 (4H, m), 7.42 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.6−7.7 (4H, m)
MS (ESI) m/z: 501 (M+H)+ 。
実施例２２１：メチル （Ｓ）−（４−｛４−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
実施例１に記載の化合物（415 mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルムアダクト（52 mg）及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレ−ト（58 mg）の混合物にジオキサン（1 mL）、ジシクロヘキシルメチルアミン（320μＬ）、４−メトキシスチレン（400μＬ）を順に加え、16時間加熱還流した。冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（512 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.67 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.43 (1H, dd, J=16.8, 7.2 Hz), 3.51 (1H, dd, J=16.8, 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.49 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.13 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.28 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 513 (M+H)+ 。
実施例２２２：メチル （Ｓ）−（２、３、９−トリメチル−４−｛４−［２−（４−メチルチアゾ−ル−５−イル）ビニル］フェニル｝−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
実施例１に記載の化合物（415 mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルムアダクト（26 mg）及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレ−ト（29 mg）の混合物にジオキサン（1 mL）、ジシクロヘキシルメチルアミン（320μＬ）、４−メチル−５−ビニルチアゾ−ル（340μＬ）を順に加え、16時間加熱還流した。冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（289 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.65 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.43 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.50 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.67 (3H, s), 4.50 (1H, t, J=6.8 Hz), 6.90 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.52 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.69 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.93 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 504 (M+H)+ 。
実施例２２３：メチル （Ｓ）−（４−｛４−［２−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ビニル］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
４−メチル−５−ビニルチアゾ−ルの代わりに、３−ビニルベンズアルデヒドを用いて実施例２２２と同様に処理することにより得られた化合物を、メタノ−ル（10 mL）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（38 mg）を加え、水冷下、1時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（120 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.67 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.43 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.50 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.68 (3H, s), 4.48−4.53 (3H, m), 5.23 (1H, brs), 7.24 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.29−7.37 (3H, m), 7.41 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.49 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.58 (1H, s), 7.65 (2H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 513 (M+H)+ 。
実施例２２４：メチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−［４−（２−フェニルカルバモイルビニル）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−メチル−５−ビニルチアゾ−ルの代わりに、Ｎ−フェニルアクリルアミド（442 mg）を用いて実施例２２２と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（29 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.66 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.43 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.50 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.68 (3H, s), 4.52 (1H, d, J=6.8 Hz), 6.89 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.07 (1H, t, J=8.4 Hz), 7.34 (2H, t, J=8.4 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.60 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.70 (2H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 526 (M+H)+ 。
実施例２２５：メチル （Ｓ）−（４−｛４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）ビニル］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
４−メチル−５−ビニルチアゾ−ルの代わりに、４−アセトキシスチレンを用いて実施例２２２と同様に処理することにより得られた化合物（1 g）を、メタノ−ル（6 mL）に溶解し、氷冷下、28％ナトリウムメトキシド−メタノ−ル溶液（390μＬ）を加え、０℃で1時間攪拌した。反応終了後、塩酸水を加えて酸性とした後、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（250 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.67 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.42 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.49 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.68 (3H, s), 4.49 (1H, t, J=6.8 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.04 (1H, d, J=16.8 Hz), 7.22 (1H, d, J=16.8 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 499 (M+H)+ 。
実施例２２６：メチル （Ｓ）−（４−｛４−［２−（３−シアノフェニル）ビニル］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
実施例２２３に記載の化合物（1.5 g）及びジクロロ（トリ−ｏ−トリル）ビスマス（1.78 g）の混合物にトルエン（40 mL）、１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）（480μＬ）を順に加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、得られた化合物を塩化メチレン（20 mL）に溶解し、トリエチルアミン（410μＬ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（204 mg）を順に加え、室温で24時間攪拌した。反応液に、トリエチルアミン（820μＬ）、２−クロロ−１、３−ジメチル−２−イミダゾリウムテトラフルオロボレ−ト（816 mg）を順に加え、室温で24時間攪拌した。反応終了後、水を加えた後、クロロホルムで抽出した後、塩酸水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（924 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.66 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.51 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.37 (1H, d, J=16.8 Hz), 7.4−7.5 (3H, m), 7.60 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.74 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.95 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.13 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 508 (M+H)+ 。
実施例２２７：メチル （Ｓ）−（４−｛４−［２−（３−シアノフェニルカルバモイル）ビニル］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
４−メチル−５−ビニルチアゾ−ルの代わりに、アクリル酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて実施例２２２と同様に処理することにより得られた化合物（25 g）を塩化メチレン（25 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（25 mL）を加えて室温で２４時間攪拌した。反応終了後、水を加えた後、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１０：１）で精製し、化合物（7.8 g）を得た。得られた化合物（3.6 g）を塩化メチレン（30 mL）に溶解し、３−シアノアニリン（1.9 g）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）（4.5 g）を順に加え、室温で24時間攪拌した。反応終了後、水を加えた後、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（988 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.65 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.43 (1H, dd, J=16.8, 7.2 Hz), 3.50 (1H, dd, J=16.8 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 4.52 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.87 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.53−7.71 (5H, m), 7.86−7.89 (1H, m), 8.21 (1H, s), 10.6 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 551 (M+H)+ 。
実施例２２８：エチル （Ｓ）−（２，３，９−トリメチル−４−｛４−［２−（４−メチルチアゾ−ル−５−イル）ビニル］フェニル｝−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
実施例１に記載の化合物の代わりに、実施例６２に記載の化合物（1.3 g）を用いて実施例２２２と同様に処理することにより、標記化合物（1.2 g）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.21 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.65 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.3-3.5 (5H, m), 4.0-4.3 (2H, m), 4.49 (1H, t, J=6.8 Hz), 6.90 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.52 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.92 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 518 (M+H)+ 。
実施例２２９：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−メチル−５−ビニルチアゾ−ルの代わりに、ビニルベンジルアルコ−ル（390μL）を用いて実施例２２２と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（121 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.61 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.98 (2H, d, J=7.6 Hz), 3.3−3.5 (4H, m), 3.66 (3H, s), 4.47 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.32 (4H, s), 7.51 (2H, t, J=8.0 Hz), 7.62 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 513 (M+H)+ 。
実施例２３０：メチル （Ｓ）−（４−｛４−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
実施例１に記載の化合物（415 mg）、酢酸パラジウム（11 mg）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（39 mg）、リン酸三カリウム（531 mg）、4−メトキシフェノ−ル（25 mg）及び４−メトキシアセトフェノン（330 mg）の混合物をトルエン（1 mL）中で８時間加熱還流した。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（39 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.62 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.40 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.48 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.66 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.38 (2H, s), 4.48 (1H, t, J=6.8 Hz), 7.03 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.99 (2H, d, J=8.8 Hz)
MS (ESI) m/z: 529 (M+H)+ 。
実施例２３１：メチル （Ｓ）−｛４−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシメチル−３、９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
酢酸（24 mL）及び無水酢酸（12 mL）の混合液に、氷冷下濃硫酸（3.8 mL）を滴下（10〜25 ℃）した。実施例１に記載の化合物（5 g）を加え、さらに酢酸マンガン（ＩＩＩ）・２水和物（6.4 g）を加え（15〜25 ℃）、室温で8時間攪拌した。さらに酢酸マンガン（ＩＩＩ）・２水和物（640 mg）を加え、室温で40時間攪拌した。反応液を氷冷し、クロロホルム（40 mL）を加えた後、水（60 mL）を滴下（10〜30 ℃）した。分液した後、さらにクロロホルム（40 mL）で抽出し、有機層を水（40 mL）、飽和重曹水（40 mL）及び飽和食塩水（40 mL）で洗浄した。溶媒を減圧留去（メタノ−ルで共沸2回）し、黄色油状物を得た。
得られた黄色油状物のメタノ−ル（40 mL）溶液に、炭酸カリウム（4 g）を加え、室温で1時間攪拌した。そこへ水素化ホウ素ナトリウム（98 mg）を加え、30分攪拌した。原料が消失した後、水（40 mL）及びクロロホルム（40 mL）を加えて分液した後、さらにクロロホルム（40 mL）で抽出し、有機層を水（40 mL）、飽和食塩水（40 mL）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去（酢酸エチル共沸1回）した。残渣に酢酸エチル（10 mL）及びメタノ−ル（1 mL）を加え、加熱還流下溶解させた．その後，水冷しながら攪拌すると内温３３ ℃で結晶が析出した。そのまま1時間攪拌した後、析出結晶をろ取し、標記化合物（2 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.64 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.41 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.49 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.67 (3H, s), 4.49 (1H, t, J=7.2 Hz), 4.6−4.8 (2H, m), 5.85 (1H, s), 7.43 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.5 Hz)
MS (ESI) m/z: 431 (M+H)+ 。
実施例２３２： メチル （Ｓ）−｛４−［４−（フェニルアミノ）フェニル］−２−ヒドロキシメチル−３，９− ジメチル− ６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
原料合成例５に記載の化合物（1.1 g）、酢酸パラジウム（23 mg）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（71 mg）及びリン酸三カリウム（600 mg）の混合物にジメトキシエタン（4 mL）、アニリン（260μＬ）を加え、8時間加熱還流させた。反応終了後、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で精製し、メチル （Ｓ）−｛４−［４−（フェニルアミノ）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト（1.1 g）を得た。得られた化合物（1.1 g）をテトラヒドロフラン（20 mL）に溶解し、１Ｍテトラ−ｎ−アンモニウムフルオライドのテトラヒドロフラン溶液（2.2 mL）を加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝５０：１）で精製し、標記化合物（680 mg）を得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.84 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3.64 (2H, m), 3.77 (3H, m), 4.59 (1H, dd, J=6.3, 7.2 Hz), 4.85 (2H, d, J=3.3Hz), 5.97 (1H, s), 6.99 (3H, m), 7.11 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.7 Hz)
MS (ESI) m/z: 488 (M+H) +。
実施例２３３：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）フェニル］−２−ヒドロキシメチル− ３，９− ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
アニリンの代わりに、４−フルオロアニリン（0.27 mL）を用いて実施例２３２と同様に処理することにより、原料合成例５に記載の化合物（1.1 g）から標記化合物（0.98 g）を得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.83 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3.63 (2H, m), 3.76 (3H, m), 4.58 (1H, dd, J=6.6, 7.5 Hz), 4.85 (2H, brs), 5.87 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.07 (4H, m), 7.32 (2H, d, J=8.7 Hz)
MS (ESI) m/z: 506 (M+H) +。
実施例２３４：メチル （Ｓ）−｛２−ヒドロキシメチル−４−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例２３１に記載の化合物（8.4 g）、酢酸パラジウム（175 mg）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２、６−ジメトキシビフェニル、（320 mg）、４−メトキシフェニルボロン酸（3.6 g）及びリン酸三カリウム（10 g）の混合物にテトラヒドロフラン（40 mL）、水（1.2 mL）を加え、20分加熱還流させた。冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（7.9 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.70 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J=16.4, 7.2 Hz), 3.50 (1H, dd, J=16.4 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.51 (1H, t, J=7.2 Hz), 4.70 (2H, s), 5.85 (1H, s), 7.03 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.65 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 503 (M+H) +。
実施例２３５：メチル （Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
原料合成例５に記載の化合物（273 mg）、酢酸パラジウム（6 mg）、2−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（15 mg）、フッ化カリウム（87 mg）及び３−シアノフェニルボロン酸（110 mg）の混合物にテトラヒドロフラン（1.5 mL）を加え、８時間加熱還流した。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製した。得られた化合物をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶解し、テトラ−ｎ−アンモニウムフルオライドのテトラヒドロフラン溶液（1 M）（0.6 mL）を加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝５０：１）で精製し、標記化合物（180 mg）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.68 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.48 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.69 (3H, s), 4.53 (1H, t, J=7.6 Hz), 4.70 (2H, d, J=5.1 Hz), 5.86 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.69 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.8-7.9 (3H, m), 8.07 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.21 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 498 (M+H) +。
実施例２３６：メチル （Ｓ）−｛２−ヒドロキシメチル−４−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−シアノフェニルボロン酸の代わりに、３−メトキシフェニルボロン酸（420 mg）を用いて実施例２３５と同様に処理することにより、原料合成例５に記載の化合物（1 g）から標記化合物（544 mg）を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.79 (3H, s), 2.71 (3H, s), 2.99 (1H, brs), 1.57−3.70 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.65 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.87 (2H, brs), 6.91 (1H, d J = 8.0 Hz), 7.11 (1H, brs), 7.16 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 503 (M+H)+ 。
実施例２３７：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）フェニル］−２−ヒドロキシメチル−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
アニリンの代わりに、１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン（260 mg）を用いて実施例２３２と同様に処理することにより、原料合成例５に記載の化合物（1 g）から標記化合物（185 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.81 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.93-3.01 (2H, m), 3.55-3.69 (4H, m), 3.76 (3H, s), 4.45 (2H, s), 4.57 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.86 (2H, s), 6.82 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.10-7.25 (4H, m), 7.36 (2H, d, J= 8.8 Hz)
MS (ESI) m/z: 528 (M+H)+ 。
実施例２３８：メチル （Ｓ）−｛４−（３’−アセチルビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−シアノフェニルボロン酸の代わりに、３−アセトキシフェニルボロン酸（496 mg）を用いて実施例２３５と同様に処理することにより、原料合成例５に記載の化合物（1.5 g）から標記化合物（670 mg）を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.79 (3H, s), 2.55 (1H, brs), 2.66 (3H, s), 2.72 (3H, s), 3.66 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.79 (3H, s), 4.66 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.89 (2H, s), 7.51−7.56 (3H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.17 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 515 (M+H)+ 。
実施例２３９：メチル （Ｓ）−［４−（４−ベンジルアミノフェニル）−２−ヒドロキシメチル−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル］アセタ−ト
アニリンの代わりに、ベンジルアミン（102 mg）を用いて実施例２３２と同様に処理することにより、原料合成例５に記載の化合物（430 mg）から標記化合物（121 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.82 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.87 (1H, brs), 3.53-3.66 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.33-4.37 (3H, m), 4.55 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.83 (2H, d, J = 4.4 Hz), 6.53 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.21-7.38 (7H, m)
MS (ESI) m/z: 502 (M+H)+ 。
実施例２４０：メチル （Ｓ）−｛２−ヒドロキシメチル−３，９−ジメチル−４−［４−（２，４，６−トリフルオロフェニルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
アニリンの代わりに、２、４、６−トリフルオロアニリンを用いて実施例２３２と同様に処理することにより、原料合成例５に記載の化合物（1.1 g）から標記化合物（231 mg）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.73 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.41 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.41 (1H, t, J= 7.4 Hz), 4.68 (2H, m), 5.80 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.62 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.23-7.32 (4H, m), 8.14 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 542 (M+H) +。
実施例２４１：メチル （Ｓ）−（２−ヒドロキシメチル−３，９−ジメチル−４−｛４−［メチル−（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］フェニル｝−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
アニリンの代わりに、メチル−（２、４、６−トリフルオロフェニル）アミン（966 mg）を用いて実施例２３２と同様に処理することにより、原料合成例５に記載の化合物（1.1 g）から標記化合物（560 mg）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.71 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.34-3.49 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.42 (1H, t, J = 7.4 Hz), 4.67-4.69 (2H, m), 5.80 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (2H, t, J = 8.6 Hz)
MS (ESI) m/z: 556 (M+H)+ 。
実施例２４２：メチル （Ｓ）−（４−｛４−［（４−フルオロフェニル）メチルアミノ］フェニル｝−２−ヒドロキシメチル−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
アニリンの代わりに、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（158μL）を用いて実施例２３２と同様に処理することにより、原料合成例５に記載の化合物（545 mg）から標記化合物（139 mg）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.73 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.34-3.48 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.42 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.69 (2H, m), 5.80 (1H, t, J = 4.8 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.21-7.26 (6H, m)
MS (ESI) m/z: 520 (M+H)+ 。
実施例２４３：メチル （Ｓ）−（４−｛４−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチルアミノ］フェニル｝−２−ヒドロキシメチル−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
アニリンの代わりに、メチル−（２、４−ジフルオロフェニル）アミン（135μL）を用いて実施例２３２と同様に処理することにより、原料合成例５に記載の化合物（545 mg）から標記化合物（154 mg）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.72 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.33-3.48 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.41 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.68 (2H, m), 5.80 (1H, m), 6.60 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.37-7.46 (2H, m)
MS (ESI) m/z: 538 (M+H)+ 。
実施例２４４：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（４−フルオロベンジルアミノ）フェニル］−２−ヒドロキシメチル−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
アニリンの代わりに、４−フルオロベンジルアミン（153 mg）を用いて実施例２３２と同様に処理することにより、原料合成例５に記載の化合物（500 mg）から標記化合物（165 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.82 (3H, s), 2.53−2.73 (1H, m), 2.66 (3H, s), 3.52−3.69 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.26−4.38 (3H, m), 4.55 (1H, t, J= 6.4 Hz), 4.77−4.89 (2H, m), 6.52 (2H, d, J= 8.4 Hz), 6.98−7.03 (2H, m), 7.26−7.30 (4H, m)
MS (ESI) m/z: 520 (M+H)+ 。
実施例２４５：メチル （Ｓ）−（４−｛４−［２−（２−フルオロフェニル）エチルアミノ］フェニル｝−２−ヒドロキシメチル−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
アニリンの代わりに、２−フルオロフェネチルアミン（153 mg）を用いて実施例２３２と同様に処理することにより、原料合成例５に記載の化合物（500 mg）から標記化合物（84 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.81 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.85−2.97 (3H, m), 3.39−3.43 (2H, dd, J = 6.8, 6.8 Hz), 3.55−3.68 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.07 (1H, m), 4.55 (1H, t, J= 6.4 Hz), 4.83 (2H, d, J = 4.8 Hz), 6.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.98−7.34 (6H, m)
MS (ESI) m/z: 534 (M+H)+ 。
実施例２４６：メチル （Ｓ）−（４−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ］フェニル｝−２−ヒドロキシメチル−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
アニリンの代わりに、３−フルオロフェネチルアミン（153 mg）を用いて実施例２３２と同様に処理することにより、原料合成例５に記載の化合物（500 mg）から標記化合物（18 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.81 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.84−3.04 (3H, m), 3.35−3.46 (2H, m), 3.52−3.68 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.95−4.03 (1H, m), 4.55 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.83 (2H, d, J= 4.4 Hz), 6.50 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.85−6.99 (3H, m), 7.23−7.34 (3H, m)
MS (ESI) m/z: 534 (M+H)+ 。
実施例２４７：メチル （Ｓ）−（２−ヒドロキシメチル−４−｛４−［（３−メトキシフェニル）メチルアミノ］フェニル｝−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
アニリンの代わりに、３−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（0.53 g）を用いて実施例２３２と同様に処理することにより、原料合成例５に記載の化合物（1.3 g）から標記化合物（76 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.74 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.34-3.49 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.43 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.69 (2H, t, 3.6 Hz), 5.81 (1H, t, J= 5.4 Hz), 6.68-6.69 (3H, m), 6.86-6.88 (2H, m), 7.23-7.28 (3H, m)
MS (ESI) m/z: 532 (M+H)+ 。
実施例２４８：メチル （Ｓ）−｛４−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチル− ３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例２３６に記載の化合物（3.7 g）のクロロホルム溶液（35 mL）にメチルスルホニルクロライド（0.85 mL）、トリエチルアミン（2.05 mL）を加え、室温下１晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルム抽出し、次いで有機層を２回水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、油状物を得た。この油状物のメタノ−ル溶液（35 mL）にナトリウムメトキシド（２８％メタノ−ル溶液）（3 mL）を加え、６時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、次いで有機層を２回水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）にて精製し、標記化合物（1.5 g）を得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.63 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.60−3.74 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.57−4.68 (m, 3H), 6.92 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.11 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.36 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 7.51−7.61 (m, 4H)
MS (ESI) m/z: 517 (M+H)+ 。
実施例２４９：メチル （Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチル− ３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
原料合成例５に記載の化合物（630 mg）、酢酸パラジウム（12 mg）、2−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（30 mg）、フッ化カリウム（200 mg）及び３−シアノフェニルボロン酸（253 mg）の混合物にテトラヒドロフラン（3 mL）を加え、８時間加熱還流した。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製した。得られた化合物をテトラヒドロフラン（12 mL）に溶解し、テトラ−ｎ−アンモニウムフルオライドのテトラヒドロフラン溶液（1 M）（1.2 mL）を加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をクロロホルム（8 mL）に溶解し、メチルスルホニルクロライド（0.2 mL）、トリエチルアミン（0.5 mL）を順に加え、室温下１晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルム抽出し、次いで有機層を２回水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をメタノ−ル（8 mL）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノ−ル溶液）（1 mL）を加え、６時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、次いで有機層を２回水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）にて精製し、標記化合物（52 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.80 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.59−3.75 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.61 (dd, 2H, J = 12.3, 9.6 Hz), 4.68 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 7.54−7.62 (m, 5H), 7.66 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.88 (s, 1H)
MS (ESI) m/z: 512 (M+H)+ 。
実施例２５０：メチル （Ｓ）−｛４−（３’−アセチルビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチル− ３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−シアノフェニルボロン酸の代わりに、３−アセチルフェニルボロン酸（496 mg）を用いて実施例２４９と同様に処理することにより、原料合成例５に記載の化合物（1.5 g）から標記化合物（6 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.81 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.58−3.74 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.60 (dd, 2H, J = 12.0, 9,6 Hz), 4.67 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 7.54−7.63 (m, 5H), 7.79 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.18 (s, 1H)
MS (ESI) m/z: 529 (M+H)+ 。
実施例２５１：エチル （Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチル−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例２３５に記載の化合物（1.3 g）のクロロホルム溶液（27 mL）に氷冷下で、トリエチルアミン（0.45 mL）、メチルスルホニルクロライド（0.25 mL）を順に加え、室温下１晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルム抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、化合物（2.4 g）を得た。得られた化合物（1 g）をエタノール（40 mL）に溶解し、ナトリウムエトキシド（145 mg）を加え、３０分加熱還流した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）にて精製し、標記化合物（350 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.22 (6H, m), 1.72 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.45 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.61 (2H, m), 4.16 (2H, m), 4.55 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.69 (2H, s), 7.54 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.83 (3H, m), 8.07 (1H, d, J = 7.2 Hz)
MS (ESI) m/z: 540 (M+H)+ 。
実施例２５２：メチル （Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチル−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例２５１に記載の化合物（350 mg）を40％塩酸−メタノール溶液（0.6 mL）で溶解し、７５℃で６時間攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）にて精製し、標記化合物（155 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.72 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.45 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.16 (2H, m), 4.54 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.65 (2H, s), 7.53 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.69 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.84 (3H, m), 8.07 (1H, d, J= 7.2 Hz), 8.21 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 526 (M+H)+ 。
実施例２５３：４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
原料Ａ（343 mg）、酢酸パラジウム（11 mg）、2−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（30 mg）、フッ化カリウム（174 mg）及び３−シアノフェニルボロン酸（220 mg）の混合物にテトラヒドロフラン（3 mL）を加え、８時間加熱還流した。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（400 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.74 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.72 (3H, s), 4.16 (1H, d, J=12.8 Hz), 5.55 (1H, d, J=12.8 Hz), 7.5-7.8 (6H, m), 7.8-7.9 (2H, m)
MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+ 。
実施例２５４：４−（３’−アセチルビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
３−シアノフェニルボロン酸の代わりに、３−アセチルフェニルボロン酸（492 mg）を用いて実施例２５３と同様に処理することにより、原料Ａ（342 mg）から標記化合物（310 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.75 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.73 (3H, s), 4.16 (1H, d, J=12.6 Hz), 5.55 (1H, d, J=12.6 Hz), 7.4-7.7 (4H, m), 7.80 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.9-8.1 (2H, m), 8.1-8.2 (1H, m)
MS (ESI) m/z: 426 (M+H)+ 。
実施例２５５：１−［４’−（２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−４−イル）ビフェニル−３−イル］エタノール
実施例２５４に記載の化合物（416 mg）をメタノール（5 mL）に溶解し、水冷下、水素化ホウ素ナトリウム（37 mg）を加え、室温で5時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（103 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.54 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.73 (3H, s), 2.15 (1H, dd, J=6.8, 3.5 Hz), 2.43 (3H, s), 2.70 (3H, s), 4.14 (1H, d, J=12.6 Hz), 4.8-5.2 (1H, m), 5.55 (1H, d, J=12.6 Hz), 7.3-7.7 (8H, m)
MS (ESI) m/z: 429 (M+H)+ 。
実施例２５６：４−（３’−シアノ−４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
原料合成例７に記載の化合物（841 mg）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（70 mg）、炭酸ナトリウム（1.3 g）及び５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（792 mg）の混合物にテトラヒドロフラン（6 mL）、水（6 mL）を加え、100℃、4時間攪拌した。冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、標記化合物（340 ｍg）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.65 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.61 (3H, s), 4.16 (1H, d, 12.4 Hz), 5.27 (1H, d, 12.4 Hz), 7.11 (1H, d, 8.8 Hz), 7.51 (2H, d, 8.0 Hz), 7.72 (2H, d, 8.0 Hz), 7.87 (1H, dd, 8.8, 2.4 Hz), 7.98 (1H, d, 2.4 Hz), 11.3 (1H, brs)
MS (ESI) m/z: 426 (M+H)+ 。
実施例２５７：２、３、９−トリメチル−４−（４−ピリジン−４−イルフェニル）−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
原料Ａ（515 mg）、酢酸パラジウム（3.4 mg）、2−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（9 mg）、フッ化セシウム（684 mg）及び４−ピリジンボロン酸（277 mg）の混合物にテトラヒドロフラン（1.5 mL）を加え、16時間加熱還流した。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（113 mg）を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.65 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.62 (3H, s), 4.18 (1H, d, 12.4 Hz), 5.29 (1H, d, 12.4 Hz), 7.60 (2H, d, 8.4 Hz), 7.75 (2H, d, 6.2 Hz), 7.89 (2H, d, 8.4 Hz), 8.66 (2H, d, 6.2 Hz),
MS (ESI) m/z: 386 (M+H)+。
実施例２５８：４−［４−（５−アセチルチオフェン−２−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
３−シアノフェニルボロン酸の代わりに、５−アセチル−２−チオフェンボロン酸（510 mg）を用いて実施例２５３と同様に処理することにより、原料Ａ（342 mg）から標記化合物（367 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.72 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.70 (3H, s), 4.14 (1H, d, J=12.6 Hz), 5.53 (1H, d, J=12.6 Hz), 7.38 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.6-7.7 (3H, m)
MS (ESI) m/z: 433 (M+H)+ 。
実施例２５９：４−［４−（５−ヒドロキシメチルチオフェン−２−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
原料Ａ（684 mg）、酢酸パラジウム（22 mg）、2−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（60 mg）、フッ化カリウム（698 mg）及び５−ホルミル−２−チオフェンボロン酸（936 mg）の混合物にテトラヒドロフラン（6 mL）を加え、８時間加熱還流した。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をメタノ−ル（10 mL）に溶解した後、水素化ホウ素ナトリウム（76 mg）を加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（351 mg）を得た
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.72 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.73 (3H, s), 4.12 (1H, d, J=12.6 Hz), 4.83 (2H, s), 5.51 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.96 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.21 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.1 Hz)
MS (ESI) m/z: 421 (M+H)+ 。
実施例２６０：１−｛５−［４−（２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝エタノール
実施例２５４に記載の化合物の代わりに、実施例２５８に記載の化合物（265 mg）を用いて実施例２５５と同様に処理することにより、標記化合物（152 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.62 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.72 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.51 (1H, m), 2.69 (3H, s), 4.12 (1H, d, J=12.6 Hz), 5.0-5.2 (1H, m), 5.51 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.92 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.20 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.4-7.5 (2H, m), 7.56 (2H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 435 (M+H)+ 。
実施例２６１：２、３、９−トリメチル−４−［４−（チアゾ−ル−２−イル）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに、２−ブロモチアゾ−ル（450μL）を用いて実施例２５６と同様に処理することにより、原料Ａ（420 mg）から標記化合物（232 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.65 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.62 (3H, s), 4.18 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.29 (1H, d, J= 12.6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.2 Hz)
MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+ 。
実施例２６２：４−［４−（４−シアノピリジン−２−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに、２−クロロイソニコチノニトリル（1.1 g）を用いて実施例２５６と同様に処理することにより、原料合成例７に記載の化合物（841 mg）から標記化合物（559 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.64 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.62 (3H, s), 4.19 (1H, d, J=12.4 Hz), 5.29 (1H, d, J=12.4 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.84 (1H, d, J=4.4 Hz), 8.22 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.53 (1H, s), 8.92 (1H, d, J=4.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 411 (M+H)+ 。
実施例２６３：４−［４−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに、５−ブロモニコチノニトリル（4.1 g）を用いて実施例２５６と同様に処理することにより、原料合成例７に記載の化合物（5 g）から標記化合物（2.6 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.65 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.62 (3H, s), 4.19 (1H, d, J=12.8 Hz), 5.29 (1H, d, J=12.8 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.71 (1H, t, J=1.6 Hz), 9.03 (1H, d, J=1.6 Hz), 9.24 (1H, d, J=1.6 Hz)
MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+ 。
実施例２６４：４−［４−（６−アミノピリジン−２−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに、２−アミノ−６−ブロモピリジン（1.4 g）を用いて実施例２５６と同様に処理することにより、原料合成例７に記載の化合物（841 mg）から標記化合物（389 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.65 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.61 (3H, s), 4.16 (1H, d, J=12.8 Hz), 5.28 (1H, d, J=12.8 Hz), 5.98 (2H, s), 6.44 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.09 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.47 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.00 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 401 (M+H)+ 。
実施例２６５：２、３、９−トリメチル−４−（４−ピリミジン−５−イルフェニル）−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに、５−ブロモピリミジン（1.3 g）を用いて実施例２５６と同様に処理することにより、原料合成例７に記載の化合物（841 mg）から標記化合物（499 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.66 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.62 (3H, s), 4.19 (1H, d, J=12.4 Hz), 5.29 (1H, d, J=12.4 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.4 Hz), 9.19 (2H, s), 9.20 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 387 (M+H)+ 。
実施例２６６：２、３、９−トリメチル−４−（４−ピリジン−３−イルフェニル）−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに、３−ブロモピリジン（1.3 g）を用いて実施例２５６と同様に処理することにより、原料合成例７に記載の化合物（841 mg）から標記化合物（359 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.67 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.62 (3H, s), 4.18 (1H, d, J=12.4 Hz), 5.29 (1H, d, J=12.4 Hz), 7.50 (1H, dd, J=8.0, 4.8 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.12 (1H, dt, J=8.0, 4.8 Hz), 8.59 (1H, dd, J=4.8, 2.4 Hz), 8.94 (1H, d, J=2.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 386 (M+H)+ 。
実施例２６７：４−［４−（６−シアノピリジン−２−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
原料合成例７に記載の化合物（1.7 g）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（140 mg）、炭酸水素ナトリウム（2.5 g）及び２−ブロモ−６−ホルミルピリジン（1.5 g）の混合物にテトラヒドロフラン（６ mL）及び水（６ mL）を加え、100℃、３時間攪拌した。冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、中間体（1.1 g）を得た。得られた化合物（1.1 g）を塩化メチレン（10 mL）に溶解し、トリエチルアミン（740μＬ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（370 mg）を順に加え、室温で24時間攪拌した。反応終了後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液に２−クロロ−１、３−ジメチル−２−イミダゾリウムテトラフルオロボレ−ト（889 mg）、トリエチルアミン（890μＬ）を順に加え、室温で２４時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、１Ｍ塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、標記化合物（459 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.65 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.62 (3H, s), 4.19 (1H, d, J=12.8 Hz), 5.30 (1H, d, J=12.8 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.20 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.64 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.74 (1H, s), 9.30 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 411 (M+H)+ 。
実施例２６８：２、３、９−トリメチル−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに、１−メチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（416 mg）を用いて実施例２５６と同様に処理することにより、原料合成例７に記載の化合物（420 mg）から標記化合物（110 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.66 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.13 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.24 (1H, d, J = 12.6 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (1H, s), 8.19 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 389 (M+H)+ 。
実施例２６９：４−［４−（５−ブロモ−チアゾ−ル−２−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに、２、５−ジブロモチアゾ−ル（122 mg）を用いて実施例２５６と同様に処理することにより、原料合成例７に記載の化合物（420 mg）から標記化合物（47 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.64 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.61 (3H, s), 4.18 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.29 (1H, d, J= 12.6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.05 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 470 (M+H)+ 。
実施例２７０：２、３、９−トリメチル−４−［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに、２−クロロピリミジン（688 mg）を用いて実施例２５６と同様に処理することにより、原料合成例７に記載の化合物（420 mg）から標記化合物（152 mg）標記化合物を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.64 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.62 (3H, s), 4.19 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.30 (1H, d, J= 12.6 Hz), 7.48 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.43 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.93 (2H, d, J = 4.8 Hz)
MS (ESI) m/z: 387 (M+H)+ 。
実施例２７１：４−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに、４、６−ジクロロピリミジン（1.2 g）を用いて実施例２５６と同様に処理することにより、原料合成例７に記載の化合物（1.7 g）から標記化合物（974 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.62 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.63 (3H, s), 4.21 (1H, d, J=12.4 Hz), 5.31 (1H, d, J=12.4 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.31 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.37 (1H, s), 9.12 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 420 (M+H)+ 。
実施例２７２：４−｛４−［（４−フルオロフェニル）メチルアミノ］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
原料Ａ（1.4 g）、酢酸パラジウム（44 mg）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（144 mg）及びリン酸三カリウム（1.2 g）の混合物にジメトキシエタン（8 mL）、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（0.8 mL）を加え、8時間加熱還流させた。冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（1.3 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.70 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.26 (3H, s), 4.05 (1H, d, J=12.8 Hz), 5.15 (1H, d, J=12.8 Hz), 6.74 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.23 (4H, d, J=7.2 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 432 (M+H)+ 。
実施例２７３：４−［４−（フェニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに、アニリン（177 mg）を用いて実施例２７２と同様に処理することにより、原料Ａ（500 mg）から標記化合物（298 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.78 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.67 (3H, s), 4.07 (1H, d, J=12.6 Hz), 5.43 (1H, d, J=12.6 Hz), 5.98 (1H, s), 6.99 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.2-7.5 (5H, m)
MS (ESI) m/z: 400 (M+H)+ 。
実施例２７４：４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに、４−フルオロアニリン（211 mg）を用いて実施例２７２と同様に処理することにより、原料Ａ（500 mg）から標記化合物（306 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.77 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.67 (3H, s), 4.07 (1H, d, J=12.6 Hz), 5.43 (1H, d, J=12.6 Hz), 5.86 (1H, s), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.0-7.2 (4H, m), 7.38 (2H, d, J=8.8 Hz)
MS (ESI) m/z: 418 (M+H)+ 。
実施例２７５：４−［４−（２−メトキシフェニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに、２−アニシジン（467 mg）を用いて実施例２７２と同様に処理することにより、原料Ａ（1 g）から標記化合物（1.2 g）を得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.77 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.08 (1H, d, J=12.6 Hz), 5.44 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.30 (1H, s), 6.9-7.0 (3H, m), 7.08 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.3-7.5 (3H, m)
MS (ESI) m/z: 430 (M+H)+ 。
実施例２７６：４−｛４−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
原料合成例９に記載の化合物（500 mg）、酢酸パラジウム（9 mg）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（54 mg）、リン酸三カリウム（460 mg）及び６−クロロニコチノニトリル（214 mg）の混合物に、ジメトキシエタン（5 mL）を加え、８０℃７時間、１０５℃２時間攪拌した。冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（97 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.68 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.60 (3H, s), 4.11 (1H, d, J=12.9 Hz), 5.21 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.94 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.76 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.95 (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 8.62 (1H, d, J=2.4 Hz), 10.0 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 426 (M+H)+ 。
実施例２７７：４−［４−（３−メトキシフェニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに、３−アニシジン（467 mg）を用いて実施例２７２と同様に処理することにより、原料Ａ（1 g）から標記化合物（1.2 g）を得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.77 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.08 (1H, d, J=12.6 Hz), 5.44 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.5-6.6 (1H, m), 6.7-6.8 (2H, m), 7.02 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.8 Hz),
MS (ESI) m/z: 430 (M+H)+ 。
実施例２７８：４−［４−（３−フルオロフェニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに、３−フルオロアニリン（211 mg）を用いて実施例２７２と同様に処理することにより、原料Ａ（500 mg）から標記化合物（393 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.77 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.68 (3H, s), 4.09 (1H, d, J=12.6 Hz), 5.45 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.06 (1H, s), 6.6-6.7 (1H, m), 6.8-6.9 (2H, m), 7.04 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.1-7.3 (1H, m), 7.43 (2H, d, J=8.7 Hz),
MS (ESI) m/z: 418 (M+H)+ 。
実施例２７９：４−［４−（２−フルオロフェニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに、２−フルオロアニリン（211 mg）を用いて実施例２７２と同様に処理することにより、原料Ａ（500 mg）から標記化合物（482 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.77 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.68 (3H, s), 4.08 (1H, d, J=12.6 Hz), 5.44 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.01 (1H, s), 6.9-7.0 (1H, m), 7.0-7.2 (4H, m), 7.3-7.5 (3H, m)
MS (ESI) m/z: 418 (M+H)+ 。
実施例２８０：４−［４−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに、２、４−ジフルオロアニリン（245 mg）を用いて実施例２７２と同様に処理することにより、原料Ａ（500 mg）から標記化合物（332 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.76 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.67 (3H, s), 4.08 (1H, d, J=12.6 Hz), 5.44 (1H, d, J=12.6 Hz), 5.81 (1H, s), 6.8-7.0 (4H, m), 7.2-7.3 (1H, m), 7.3-7.5 (2H, m)
MS (ESI) m/z: 436 (M+H)+ 。
実施例２８１：４−｛４−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに、３、４−（メチレンジオキシ）アニリン（260 mg）を用いて実施例２７２と同様に処理することにより、原料Ａ（500 mg）から標記化合物（257 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.70 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.67 (3H, s), 4.06 (1H, d, J=12.6 Hz), 5.42 (1H, d, J=12.6 Hz), 5.78 (1H, s), 5.96 (2H, s), 6.59 (1H, d, J=8.3, 2.0 Hz), 6.7-6.8 (2H, m), 6.84 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.7 Hz)
MS (ESI) m/z: 444 (M+H)+ 。
実施例２８２：４−［４−（３−シアノフェニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに、３−アミノベンゾニトリル（224 mg）を用いて実施例２７２と同様に処理することにより、原料Ａ（500 mg）から標記化合物（301 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.78 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.68 (3H, s), 4.09 (1H, d, J=12.6 Hz), 5.46 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.16 (1H, s), 7.04 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.2-7.3 (2H, m), 7.3-7.4 (2H, m), 7.45 (2H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 425 (M+H)+ 。
実施例２８３：４−［４−（２−シアノフェニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに、２−アミノベンゾニトリル（224 mg）を用いて実施例２７２と同様に処理することにより、原料Ａ（500 mg）から標記化合物（31 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.76 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.69 (3H, s), 4.11 (1H, d, J=12.6 Hz), 5.48 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.43 (1H, s), 6.94 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.15 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.2-7.6 (5H, m)
MS (ESI) m/z: 425 (M+H)+ 。
実施例２８４：４−［４−（２，４，６−トリフルオロフェニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに、２、４、６−トリフルオロアニリン（279 mg）を用いて実施例２７２と同様に処理することにより、原料Ａ（500 mg）から標記化合物（194 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.75 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.66 (3H, s), 4.07 (1H, d, J=12.6 Hz), 5.43 (1H, d, J=12.6 Hz), 5.48 (1H, s), 6.66 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.7-6.8 (2H, m), 7.38 (2H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 454 (M+H)+ 。
実施例２８５：２，３，９−トリメチル−４−｛４−［メチル−（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］フェニル｝−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
実施例２８４に記載の化合物（500 mg）、粉砕した水酸化ナトリウム（176 mg）、炭酸カリウム（152 mg）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（7.4 mg）の混合物にトルエンを加え、３５℃で１時間攪拌した。そこへヨウ化メチル（95μL）を加え、８０℃６時間攪拌した。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、標記化合物（310 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.68 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.58 (3H, s), 4.05 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.41 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (2H, t, J = 8.6 Hz)
MS (ESI) m/z: 468 (M+H)＋。
実施例２８６：２，３，９−トリメチル−４−｛４−［メチル−（３−シアノフェニル）アミノ］フェニル｝−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
原料合成例１０に記載の化合物（300 mg）、酢酸パラジウム（10 mg）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（31 mg）、リン酸三カリウム（378 mg）及び３−ブロモベンゾニトリル（226 mg）の混合物に、ジメトキシエタン（2 mL）を加え、２４時間加熱還流させた。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（134 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.71 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.37 (3H, s), 4.35 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.20 (1H, d, J =13.0 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (3H, m), 7.55 (2H, br.s), 7.62 (1H, br.s)
MS (ESI) m/z: 439 (M+H)+ 。
実施例２８７：２，３，９−トリメチル−４−｛４−［メチル−（４−シアノフェニル）アミノ］フェニル｝−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
３−ブロモベンゾニトリルの代わりに、４−ブロモベンゾニトリルを用いて実施例２８６と同様に処理することにより、原料合成例１０に記載の化合物（300 mg）から標記化合物（191 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.71 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.38 (3H, s), 4.28 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.24 (1H, d, J = 13.0 Hz), 7.06 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.66 (2H, d, J = 7.6 Hz)
MS (ESI) m/z: 439 (M+H)+ 。
実施例２８８：２、３、９−トリメチル−４−｛４−［（メチルピリジン−３−イルメチル）アミノ］フェニル｝−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン（244 mg）を用いて実施例２７２と同様に処理することにより、原料Ａ（343 mg）から標記化合物（237 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.06 (3H, s), 4.02 (1H, t, J= 12.8 Hz), 4.67 (2H, s), 5.12 (1H, d, J = 12.8 Hz), 6.74 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.30 (3H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.43 (2H, s)
MS (ESI) m/z: 429 (M+H)+ 。
実施例２８９：４−｛４−［（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
原料合成例９に記載の化合物（500 mg）、酢酸パラジウム（9 mg）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（54 mg）、リン酸三カリウム（460 mg）及び２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（365 mg）の混合物に、ジメトキシエタン（3 mL）を加え、8時間加熱還流させた。冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（76 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.76 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.68 (3H, s), 4.11 (1H, d, J=12.6 Hz), 5.48 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.89 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.23 (1H, s), 7.4-7.6 (4H, m), 7.69 (1H, d, J=9.0, 2.4 Hz), 8.48 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 469 (M+H)+ 。
実施例２９０：４−｛４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに、２−アミノ−５−フルオロピリジン（213 mg）を用いて実施例２７２と同様に処理することにより、原料Ａ（500 mg）から標記化合物（419 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.76 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.68 (3H, s), 4.09 (1H, d, J=12.6 Hz), 5.46 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.89 (1H, dd, J=9.0, 3.3 Hz), 6.95 (1H, s), 7.2-7.3 (1H, m), 7.38 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.45 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.09 (1H, dd, J=3.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 419 (M+H)+ 。
実施例２９１：４−｛４−［（６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに、２−クロロ−６−メトキシピリジン（289 mg）を用いて実施例２８９と同様に処理することにより、原料合成例９に記載の化合物（500 mg）から標記化合物（319 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.76 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.09 (1H, d, J=12.6 Hz), 5.46 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.25 (1H, d, J=7.9 Hz), 6.40 (1H, d, J=7.9 Hz), 6.58 (1H, s), 7.4-7.5 (5H, m)
MS (ESI) m/z: 431 (M+H)+ 。
実施例２９２：４−｛４−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
原料合成例９に記載の化合物（500 mg）、酢酸パラジウム（17 mg）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（54 mg）、リン酸三カリウム（460 mg）、炭酸カリウム（641 mg）及び２、５−ジクロロピリジン（390 mg）の混合物にジメトキシエタン（3.1 mL）を加え、１６時間加熱還流させた。冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（480 mg）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.60 (3H, s), 4.19 (1H, d, J=12.4 Hz), 5.19 (1H, d, J=12.4 Hz), 6.91 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.6-7.8 (3H, m), 8.19 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.51 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 419 (M+H)+ 。
実施例２９３：４−｛４−［（２−フルオロピリジン−５−イル）アミノ］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（170μL）を用いて実施例２８９と同様に処理することにより、原料合成例９に記載の化合物（350 mg）から標記化合物（35 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.05 (1H, d, J=12.6 Hz), 5.14 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.08 (1H, dd, J=9.0, 3.3 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.71 (1H, ddd, J=9.0, 6.3, 3.3 Hz), 7.98 (1H, s), 8.65 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 419 (M+H)+ 。
実施例２９４：２，３，９−トリメチル−４−［４−（ピリジン−３−イルアミノ）フェニル］６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに、３−アミノピリジン（205 mg）を用いて実施例２７２と同様に処理することにより、原料合成例９に記載の化合物（500 mg）から標記化合物（370 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.70 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.56 (3H, s), 4.05 (1H, d, J=12.6 Hz), 5.15 (1H, d, J=12.6 Hz), 7.04 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.25 (1H, dd, J=8.1, 4.5 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.51 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.08 (1H, d, J=4.5 Hz), 8.37 (1H, s), 8.68 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 401 (M+H)+ 。
実施例２９５：２，３，９−トリメチル−４−｛４−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに、４−ピコリルアミン（130μL）を用いて実施例２７２と同様に処理することにより、原料Ａ（300 mg）から標記化合物（131 mg）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.56 (3H, s), 4.00 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.35 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.09 (1H, d, J = 12.8 Hz), 6.53 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.88 (1H, m), 7.19 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.32 (2H, m), 8.50 (2H, m)
MS (ESI) m/z: 415 (M+H)+ 。
実施例２９６：２，３，９−トリメチル−４−［４−（２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに、４−（２−アミノエチル）ピリジン（0.2 ml）を用いて実施例２７２と同様に処理することにより、原料Ａ（500 mg）から標記化合物（159 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.76 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.91 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.47 (dt, 2H, J= 5.1, 4.5 Hz), 3.98 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 4.05 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 5.40 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.54 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 8.52 (d, 2H, J = 4.5 Hz)
MS (ESI) m/z: 429 (M+H)+ 。
実施例２９７：４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）フェニル］−２−ヒドロキシメチル−３，９−ジメチル− ６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
原料合成例６に記載の化合物（496 mg）、酢酸パラジウム（12 mg）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（37 mg）及びリン酸三カリウム（456 mg）の混合物にジメトキシエタン（2 mL）、４−フルオロアニリン（139μＬ）を順に加え、８時間加熱還流させた。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３，９−ジメチル−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン（460 mg）を得た。得られた化合物（370 mg）をテトラヒドロフラン（6 mL）に溶解し、１Ｍテトラ−ｎ−アンモニウムフルオライドのテトラヒドロフラン溶液（1 mL）を加え、室温で５時間攪拌した。
反応終了後、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝２０：１）で精製し、標記化合物（200 mg）を得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.84 (3H, s), 2.51 (1H, brs), 2.69 (3H, s), 4.07 (1H, d, J=12.6 Hz), 4.87 (2H, brs), 5.43 (1H, d, J=12.6 Hz), 5.83 (1H, s), 6.87 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.05 (4H, m), 7.36 (2H, d, J=8.7 Hz)
MS (ESI) m/z: 434 (M+H)+ 。
実施例２９８：４−［４−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）フェニル］−２−ヒドロキシメチル−３，９− ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
４−フルオロアニリンの代わりに、２、４−ジフルオロアニリン（149μL）を用いて実施例２９７と同様に処理することにより、原料合成例６に記載の化合物（496 mg）から標記化合物（207 mg）を得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.83 (3H, s), 2.56 (1H, brs), 2.69 (3H, s), 4.07 (1H, d, J=12.6 Hz), 4.87 (2H, brs), 5.44 (1H, d, J=12.6 Hz), 5.76 (1H, s), 6.88 (4H, m), 7.30 (1H, m), 7.39 (2H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 452 (M+H)+ 。
実施例２９９：２−ヒドロキシメチル−４−［４−（３−メトキシフェニルアミノ）フェニル］−３，９− ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
４−フルオロアニリンの代わりに、３−メトキシアニリン（165μL）を用いて実施例２９７と同様に処理することにより、原料合成例６に記載の化合物（496 mg）から標記化合物（190 mg）を得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.84 (3H, s), 2.70 (3H, s), 3.11 (1H, brs), 3.79 (3H, s), 4.07 (1H, d, J=12.7 Hz), 4.89 (2H, brs), 5.43 (1H, d, J=12.7 Hz), 6.01 81H, s), 6.57 (1H, m), 6.72 (2H, m), 7.01 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.21 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.9 Hz)
MS (ESI) m/z: 446 (M+H)+ 。
実施例３００：２−ヒドロキシエチル （Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例８に記載の化合物（2.9 g）をメタノ−ル（14 mL）に溶解し、4M水酸化ナトリウム水溶液（3.5 mL）加え、室温で3時間攪拌した。反応終了後、1M塩酸水（16 mL）を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、（Ｓ）−４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−酢酸（2.8 g）を得た。得られた化合物（234 mg）及び２−クロロ−１、３−ジメチル−２−イミダゾリウムテトラフルオロボレ−ト（140 mg）を塩化メチレン（2 mL）に溶解し、ピリジン（80μＬ）、エチレングリコ−ル（140μＬ）を加え、室温で24時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、標記化合物（123 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.67 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.4−3.6 (2H, m), 3.6−3.7 (2H, m), 4.1−4.2 (2H, m), 4.54 (1H, t, J=8.0 Hz), 4.87 (1H, t, J=5.2 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.69 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.8−7.9 (3H, m), 8.07 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.32 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 512 (M+H)+ 。
実施例３０１：２−メトキシエチル （Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
エチレングリコ−ルの代わりに、メトキシエタノ−ル（80μL）を用いて実施例３００と同様に処理することにより、中間体（Ｓ）−４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−酢酸（468 mg）から標記化合物（278 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.67 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.4−3.5 (2H, m), 3.5−3.6 (2H, m), 4.23 (2H, dd, J=8.0, 4.4 Hz), 4.52 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.69 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.3−7.4 (3H, m), 8.07 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.22 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 526 (M+H)+ 。
実施例３０２：２−モルホリン−４−イルエチル （Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
エチレングリコ−ルの代わりに、N−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン（120μL）を用いて実施例３００と同様に処理することにより、中間体（Ｓ）−４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−酢酸（234 mg）から標記化合物（103 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.68 (3H, s), 2.3−2.4 (4H, m), 2.43 (3H, s), 2.56 (2H, t, J=5.6 Hz), 2.62 (3H, s), 3.4−3.6 (6H, m), 4.21 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.53 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.69 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.8−7.9 (3H, m), 8.07 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.21 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 581 (M+H)+ 。
実施例３０３：２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル （Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
エチレングリコ−ルの代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノ−ル（100μL）を用いて実施例３００と同様に処理することにより、中間体（Ｓ）−４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−酢酸（234 mg）から標記化合物（96 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.67 (3H, s), 2.16 (6H, s), 2.43 (3H, s), 2.5−2.6 (2H, m), 2.62 (3H, s), 3.4−3.5 (2H, m), 4.1−4.3 (2H, m), 4.52 (1H, t, J=6.4 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.69 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.8−7.9 (3H, m), 8.07 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.21 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 539 (M+H)+ 。
実施例３０４：２−メトキシエチル （Ｓ）−｛４−［４−（２−エチル−２Ｈ−ピラゾ−ル−３−イルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
０℃でメトキシエタノール（10 mL)に塩化チオニル（230μL)、実施例１５１で合成した中間体（Ｓ）−４−［４−（２−エチル−２Ｈ−ピラゾ−ル−３−イルアミノ）フェニル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−酢酸（500 mg)の順に加え、室温で1日攪拌した。反応終了後、水、酢酸エチルを加え分液し、有機層を重曹水で洗浄後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（410 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.22 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.69 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.22 (3H, S), 3.4 (2H, m), 3.50 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.93 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.1−4.2 (2H, m), 4.39 (1H, t, J=7.8 Hz), 6.01 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.75 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.38 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.26 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 534 (M+H)+ 。
実施例３０５：２−ヒドロキシエチル （Ｓ）−｛４−［４−（２−エチル−２Ｈ−ピラゾ−ル−３−イルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例３００で合成した中間体（Ｓ）−４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−酢酸の代わりに、実施例１５１で合成した中間体（Ｓ）−４−［４−（２−エチル−２Ｈ−ピラゾ−ル−３−イルアミノ）フェニル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−酢酸（500 mg)を用いて実施例３００と同様に処理することにより標記化合物（190 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.22 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.69 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.34 (1H, dd, J=16.5 Hz, 8.1 Hz), 3.42 (1H, dd, J=16.5 Hz, 6.6 Hz), 3.56 (2H, td, J=5.4 Hz), 3.93 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.06 (2H, t,, J=5.4 Hz), 4.40 (1H, t, J=7.5 Hz), 4.81 (1H, t, J=5.4 Hz), 6.01 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.75 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.38 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.24 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 520 (M+H)+ 。
実施例３０６：２−ヒドロキシエチル （Ｓ）−｛４−（４−ベンジルアミノフェニル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例８に記載の化合物の代わりに、実施例１６７に記載の化合物（7 g)を用い、実施例３００と同様に処理することにより、中間体（Ｓ）−４−（４−ベンジルアミノフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−酢酸（7 g)を得、その内688 mgを実施例３００と同様に処理することにより標記化合物（170 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.71 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.3−3.5 (2H, m), 3.5−3.7 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.29 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.38 (1H, t−like), 4.79 (1H, brs), 6.56 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.77 (1H, t−like), 7.1−7.4 (7H, m)
MS (ESI) m/z: 516 (M+H)+ 。
実施例３０７：２−ヒドロキシエチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−［４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例８に記載の化合物の代わりに、実施例１４８に記載の化合物（8 g)を用いて実施例３００と同様に処理することにより、中間体（Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−［４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−酢酸（5.3 g)を得、それを実施例３００と同様に処理することにより標記化合物（3.1 g）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.71 (3H, s), 1.87 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.33 (1H, dd, J=16.5 Hz, 8.1 Hz), 3.41 (1H, dd, J=16.5 Hz, 6.6 Hz), 3.55 (2H, m), 3.62 (3H, s), 4.06 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.37 (1H, t, J=7.2 Hz), 4.79 (1H, brs), 6.41 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.42 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 534 (M+H)+ 。
実施例３０８：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（４−トリフルオロメチルベンズアミド）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
原料合成例４に記載の化合物（200 mg）を塩化メチレン（2.5 mL）に溶解し、ピリジン（120μＬ）、４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（100μＬ）を順に加え、室温で20時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（240 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.65 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.4 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.46 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.41 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.83 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.89 (2H, d, J=7.8 Hz), 8.13 (2H, d, J=7.8 Hz), 10.62 (1H, s);
MS (ESI) m/z: 568 (M+H)+ 。
実施例３０９：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（３−シアノベンゾイルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの代わりに、３−シアノベンゾイルクロリド（109 mg）を用いて実施例３０８と同様に処理することにより、原料合成例４に記載の化合物（200 mg）から標記化合物（174 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.65 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.3-3.5 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.48 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.73 (1H, dd, J=7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.05 (1H, d, J=7.8 Hz), 8,33 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.39 (1H, s), 10.62 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 525 (M+H)+ 。
実施例３１０：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（２−アセトキシベンゾイルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの代わりに、Ｏ−アセチルサリチロイルクロリド（130 mg）を用いて実施例３０８と同様に処理することにより、原料合成例４に記載の化合物（200 mg）から標記化合物（142 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.66 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.38 (1H, dd, J=16.8 Hz, 8.1 Hz), 3.47 (1H, dd, J=16.8 Hz, 6.9 Hz), 3.65 (3H, s), 4.45 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.23 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.37 (1H, m), 7.38 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.56 (1H, ddd, J=8.1 Hz, 8.1 Hz, 1.5 Hz), 7.68 (1H, dd, J=6.6 Hz, 1.5 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.7 Hz), 10.54 (1H, s);
MS (ESI) m/z: 558 (M+H) +。
実施例３１１：メチル （Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−［４−（３−フェニルプロピオニルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−フェニルプロピオン酸（69 mg）を塩化メチレン（2.5 mL）に溶解し、トリエチルアミン（390μＬ）、原料合成例４に記載の化合物（200 mg）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（470 mg）を順に加えて、２時間加熱還流させた。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（135 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.63 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.61 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.88 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.3−3.5 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.44 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.1−7.3 (5H, m), 7.38 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.4 Hz), 10.12 (1H, s);
MS (ESI) m/z: 528 (M+H) +。
実施例３１２：メチル （Ｓ）−（４−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）プロピオニルアミノ］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
原料合成例４に記載の化合物（200 mg）及び３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（120 mg）を塩化メチレン（2.5 mL）に溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）（120 mg）を加え、室温で７時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（230 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.63 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.58 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.81 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.37 (1H, dd, J=16.5 Hz, 7.5 Hz), 3.46 (1H, dd, J=16.5 Hz, 6.9 Hz), 3.64 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.43 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.81 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.7 Hz), 10.08 (1H, s);
MS (ESI) m/z: 558 (M+H) +。
実施例３１３：メチル （Ｓ）−（４−｛４−［２−（４−メトキシフェニル）アセチルアミノ］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸の代わりに、４−メトキシフェニル酢酸（110 mg）を用いて実施例３１２と同様に処理することにより、原料合成例４に記載の化合物（200 mg）から標記化合物（250 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.62 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.37 (1H, dd, J=16.5 Hz, 7.5 Hz), 3.46 (1H, dd, J=16.5 Hz, 6.9 Hz), 3.54 (2H, s), 3.64 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.43 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.7 Hz), 10.27 (1H, s);
MS (ESI) m/z: 544 (M+H) +。
実施例３１４：メチル （Ｓ）−（４−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）プロピオニルアミノ］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸の代わりに、３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸（110 mg）を用いて実施例３１２と同様に処理することにより、原料合成例４に記載の化合物（200 mg）から標記化合物（260 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.62 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.87 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.37 (1H, dd, J=16.8 Hz, 7.5 Hz), 3.46 (1H, dd, J=16.8 Hz, 6.9 Hz), 3.64 (3H, s), 4.43 (1H, t, J= 7.2 Hz), 7.08 (2H, dd, J=8.7 Hz, 8.7 Hz), 7.25 (2H, dd, J=8.7 Hz, 5.7 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.7 Hz), 10.11 (1H, s);
MS (ESI) m/z: 546 (M+H) +。
実施例３１５：メチル （Ｓ）−（４−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）アセチルアミノ］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸の代わりに、４−フルオロフェニル酢酸（100 mg）を用いて実施例３１２と同様に処理することにより、原料合成例４に記載の化合物（200 mg）から標記化合物（219 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.61 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.36 (1H, dd, J=16.8 Hz, 7.8 Hz), 3.46 (1H, dd, J=16.8 Hz, 6.9 Hz), 3.63 (2H, s), 3.64 (3H, s), 4.43 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.12 (2H, dd, J=8.7 Hz, 8.7 Hz), 7.3 (2H, m), 7.33 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.7 Hz), 10.36 (1H, s);
MS (ESI) m/z: 532 (M+H) +。
実施例３１６：メチル （Ｓ）−｛４−（４−フェニルアセチルアミノフェニル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの代わりに、フェニルアセチルクロリド（85μL）を用いて実施例３０８と同様に処理することにより、原料合成例４に記載の化合物（200 mg）から標記化合物（160 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.62 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.37 (1H, dd, J=16.5 Hz, 7.8 Hz), 3.46 (1H, dd, J=16.5 Hz, 6.9 Hz), 3.63 (2H, s), 3.64 (3H, s), 4.43 (1H, t, J= 7.2 Hz), 7.2−7.3 (5H, m), 7.33 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.7 Hz), 10.33 (1H, s);
MS (ESI) m/z: 514 (M+H) +。
実施例３１７：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（４−メトキシベンゾイルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸の代わりに、４−メトキシ安息香酸（100 mg）を用いて実施例３１２と同様に処理することにより、原料合成例４に記載の化合物（200 mg）から標記化合物（135 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.65 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.32−3.49 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.45 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.04 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.81 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.94 (2H, d, J=8.1 Hz), 10.27 (1H, s);
MS (ESI) m/z: 530 (M+H) +。
実施例３１８：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸の代わりに、４−フルオロ安息香酸（92 mg）を用いて実施例３１２と同様に処理することにより、原料合成例４に記載の化合物（200 mg）から標記化合物（350 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.65 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.39 (1H, dd, J=16.8 Hz, 7.8 Hz), 3.47 (1H, dd, J=16.8 Hz, 6.9 Hz), 3.65 (3H, s), 4.45 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.34 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.38 (2H, dd, J=8.4 Hz, 8.4Hz), 7.81 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.02 (2H, d, J=8.4 Hz, 5.4 Hz), 10.44 (1H, s);
MS (ESI) m/z: 530 (M+H) +。
実施例３１９：メチル （Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−［４−（３−フェニルアクリロイルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸の代わりに、ｔｒａｎｓ−桂皮酸（400 mg）を用いて実施例３１２と同様に処理することにより、原料合成例４に記載の化合物（700 mg）から標記化合物（450 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.65 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.38 (2H, dd, J=16.8 Hz, 8.4 Hz), 3.47 (2H, t, J=16.8 Hz, 6.9 Hz), 3.65 (3H, s), 4.45 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.82 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.4−7.6 (5H, m), 7.58 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.4 Hz), 10.42 (1H, s);
MS (ESI) m/z: 526 (M+H) +。
実施例３２０：メチル （Ｓ）−（４−｛４−［メチル−（３−フェニルアクリロイル）アミノ］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
原料合成例８に記載の化合物（1 g）及びｔｒａｎｓ−桂皮酸（540 mg）を塩化メチレン（12 mL）に溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）（700 mg）を加え、室温で６時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（650 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.66 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.41 (1H, dd, J=16.5 Hz, 7.8 Hz), 3.49 (1H, dd, J=16.5 Hz, 6.9 Hz), 3.65 (3H, s), 4.50 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.38 (2H, d, J=15.3 Hz), 7.3−7.5 (10H, m);
MS (ESI) m/z: 540 (M+H) +。
実施例３２１：メチル （Ｓ）−（４−｛４−［（５−ブロモピリジン−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト
３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸の代わりに、５−ブロモニコチン酸（265 mg）を用いて実施例３１２と同様に処理することにより、原料合成例４に記載の化合物（400 mg）から標記化合物（420 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.65 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.40 (1H, m), 3.48 (1H, dd, J=16.5 Hz, 6.9 Hz), 3.65 (3H, s), 4.46 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.52 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.88 (1H, d, J=1.5 Hz), 9.04 (1H, s), 10.65 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 579 (M+H)+, 581 (M+2+H) +。
実施例３２２：メチル （Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−［４−（３−ピリジン−３−イル−アクリロイルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸の代わりに、３−（３−ピリジル）アクリル酸（245 mg）を用いて実施例３１２と同様に処理することにより、原料合成例４に記載の化合物（500 mg）から標記化合物（197 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.66 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.38 (1H, dd, J=16.5 Hz, 7.8 Hz), 3.47 (1H, dd, J=16.5 Hz, 6.9 Hz), 3.65 (3H, s), 4.45 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.91 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.46 (1H, dd, J=8.1 Hz, 4.5 Hz), 7.62 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.01 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.56 (1H, dd, J=4.5 Hz, 1.5 Hz), 8.79 (1H, d, J=1.5 Hz), 10.46 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 527 (M+H)+ 。
実施例３２３：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（３−メチル−３−フェニルウレイド）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの代わりに、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルクロリド（195 mg）を用いて実施例３０８と同様に処理することにより、原料合成例４に記載の化合物（350 mg）から標記化合物（310 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.64 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.36 (1H, dd, J=16.8 Hz, 7.5 Hz), 3.46 (1H, dd, J=16.8 Hz, 7.5 Hz), 3.64 (3H, s), 4.42 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.2−7.4 (7H, m), 7.48 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.37 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 529 (M+H)+ 。
実施例３２４：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（３−ベンジルウレイド）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
原料合成例４に記載の化合物（200 mg）をジメチルホルムアミド（4.2 mL）に溶解し、氷冷下、ピリジン（204μＬ）、エチルクロロホルメ−ト（240μＬ）を順に加え、70℃で１時間攪拌した。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、化合物（420 mg）を得た。得られた化合物（420 mg）をジオキサン（3 mL）に溶解し、１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）（150μＬ）、ベンジルアミン（110μＬ）を順に加え、１００℃で１１時間攪拌した。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（230 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.65 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.36 (1H, dd, J=16.5 Hz, 7.5 Hz), 3.45 (1H, dd, J=16.5 Hz, 6.9 Hz), 4.27 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.42 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.67 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.2−7.3 (7H, m), 7.42 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.84 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 529 (M+H)+ 。
実施例３２５：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの代わりに、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（160 mg）を用いて実施例３０８と同様に処理することにより、原料合成例４に記載の化合物（200 mg）から標記化合物（156 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.47 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.3−3.5 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.40 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.91(4H, s);
MS (ESI) m/z: 504 (M+H) +。
実施例３２６：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（２，３−ジクロロチオフェン−５−スルホニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの代わりに、２、３−ジクロロチオフェン−５−スルフォニルクロリド（281 mg）を用いて実施例３０８と同様に処理することにより、原料合成例４に記載の化合物（340 mg）から標記化合物（253 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.54 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.35 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.43 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.65 (1H, s), 10.94 (1H. s)
MS (ESI) m/z: 610 (M+H)+ 。
実施例３２７：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの代わりに、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（32 mg）を用いて実施例３０８と同様に処理することにより、原料合成例４に記載の化合物（50 mg）から標記化合物（28 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.50 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.3−3.5 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.40 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.08 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.70 (2H, d, J=8.4 Hz), 10.59 (1H, s);
MS (ESI) m/z: 517 (M+H) +。
実施例３２８：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの代わりに、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（32 mg）を用いて実施例３０８と同様に処理することにより、原料合成例４に記載の化合物（50 mg）から標記化合物（22 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.51 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.3−3.5 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.40 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.34 (2H, dd, J=8.7 Hz, 8.7 Hz), 7.7−7.9 (2H, m), 10.54 (1H, s);
MS (ESI) m/z: 554 (M+H) +。
実施例３２９：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの代わりに、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（135 mg）を用いて実施例３０８と同様に処理することにより、原料合成例４に記載の化合物（200 mg）から標記化合物（160 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.51 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.3 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.40 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.08 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.7 Hz), 10.38 (1H, s);
MS (ESI) m/z: 566 (M+H) +。
実施例３３０：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（２−チオフェンスルホニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの代わりに、チオフェン−２−スルホニルクロリド（119 mg）を用いて実施例３０８と同様に処理することにより、原料合成例４に記載の化合物（200 mg）から標記化合物（140 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.54 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.2−3.5 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.41 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.06 (1H, dd, J=4.2 Hz, 4.2 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.52(1H, d, J=4.2 Hz), 7.85 (1H, d, J=4.2 Hz), 10.65 (1H, s);
MS (ESI) m/z: 542 (M+H) + 。
実施例３３１：メチル （Ｓ）−｛４−［４−（２−クロロチオフェン−５−スルホニルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの代わりに、５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（141 mg）を用いて実施例３０８と同様に処理することにより、原料合成例４に記載の化合物（200 mg）から標記化合物（80 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.55 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.40 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.43 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.30 (6H, m), 10.78(1H, s)
MS (ESI) m/z: 577 (M+H) +。
実施例３３２：エチル （Ｓ）−｛４−［４−（ベンジルエチルアミノ）フェニル］−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−フルオロアニリンの代わりに、Ｎ−エチルベンジルアミン（2.1 mL）を用いて実施例１３９と同様に処理することにより、実施例６２に記載の化合物（4.3 g）から標記化合物（4.4 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.12 (3H, t, J=7.0Hz), 1.19-1.22 (3H, m), 1.73 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.33-3.36 (2H, m), 3.43-3.52 (2H, m), 4.08-4.16 (2H, m), 4.38 (1H, t, J=7.2 Hz), 4.57 (2H, s), 6.65 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.17-7.22 (5H, m), 7.27-7.31 (2H, m)
MS (ESI) m/z: 528 (M+H) +。
実施例３３３：メチル （Ｓ）−｛４−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
４−メチルチオフェニルボロン酸の代わりに、２−メトキシフェニルボロン酸（228 mg）を用いて実施例２と同様に処理することにより、実施例１に記載の化合物（415 mg）から標記化合物（448 mg）を得た。
1H−NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 1.72 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3−3.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.51 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.04 (1H, t, J=6.5 Hz), 7.05 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.2−7.6 (6H, m)
MS (ESI) m/z: 487 (M+H)+ 。
実施例３３４：メチル （Ｓ）−｛４−（４’−アセチルアミノ−３’−シアノビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
イソニコチノイルクロリド塩酸塩の代わりに、無水酢酸（1.1 mL）を用いて実施例５９と同様に処理することにより、中間体のメチル （Ｓ）−｛４−（４’−アミノ−３’−シアノビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト（2 g）から標記化合物（422 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.67 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J=16.4, 7.2 Hz), 3.50 (1H, dd, J=16.4 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 4.52 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.02 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 8.15 (1H, d, J=2.4 Hz), 10.2 (1H, s),
MS (ESI) m/z: 539 (M+H)+ 。
実施例３３５：４−（４−ベンジルアミノフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに、ベンジルアミン（8.2 mL）を用いて実施例２７２と同様に処理することにより、原料Ａ（17.1 g）から標記化合物（8.3 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.70 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.56 (3H, s), 4.00 (1H, d, J=12.8 Hz), 4.29 (2H, d, J=6.0 Hz), 5.09 (1H, d, J=12.8 Hz), 6.56 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.75 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.3-7.4 (7H, m)
MS (ESI) m/z: 414 (M+H)+ 。
実施例３３６：４−［４−（４−フルオロベンジルアミノ）フェニル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに、４−フルオロベンジルアミン（0.2 mL）を用いて実施例２７２と同様に処理することにより、原料Ａ（500 mg）から標記化合物（87 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.76 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 4.04 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 4.28-4.35 (m, 3H), 5.39 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.55 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 6.99-7.03 (m, 2H), 7.26-7.35 (m, 4H)
MS (ESI) m/z: 432 (M+H)+ 。
実施例３３７：４−［４−（３、４−ジフルオロベンジルアミノ）フェニル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに、３、４−ジフルオロベンジルアミン（0.2 mL）を用いて実施例２７２と同様に処理することにより、原料Ａ（500 mg）から標記化合物（107 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.75 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 4.04 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 4.33 (d, 2H, J = 4.2 Hz), 4.43 (t, 1H, J = 4.2 Hz), 5.39 (d, 1H, J= 9.6 Hz), 6.53 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 7.05-7.17 (m, 3H), 7.32 (d, 2H, J= 6.6 Hz)
MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+ 。
実施例３３８：４−［４−（３、５−ジフルオロベンジルアミノ）フェニル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに、３、５−ジフルオロベンジルアミン（0.2 mL）を用いて実施例２７２と同様に処理することにより、原料Ａ（500 mg）から標記化合物（82 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.75 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 4.04 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 4.35-4.37 (m, 2H), 4.43-4.46 (m, 1H), 5.40 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.52 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 6.65-6.72 (m, 1H), 6.82-6.89 (m, 2H), 7.33 (d, 2H, J= 6.6 Hz)
MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+ 。
実施例３３９：４−［４−（２、５−ジフルオロベンジルアミノ）フェニル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに、２、５−ジフルオロベンジルアミン（0.2 mL）を用いて実施例２７２と同様に処理することにより、原料Ａ（500 mg）から標記化合物（113 mg）を得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.75 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 4.04 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 4.41 (m, 3H), 5.40 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.55 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 6.88-7.04 (m, 3H), 7.33 (d, 2H, J = 6.3 Hz)
MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+ 。
実施例３４０：４−｛４−［（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
原料Ａ（500 mg）、酢酸パラジウム（33 mg）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（102 mg）、（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルアミン塩酸塩（301 mg）及びリン酸三カリウム（743 mg）の混合物にジメトキシエタン（3 mL）、トリエチルアミン（222 mg）の順に加え、8時間加熱還流させた。冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標記化合物（130 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.5-1.6 (1H, m), 1.71 (3H, s), 1.9-2.1 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.4-2.5 (1H, m), 2.60 (3H, s), 3.01 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.4-3.5 (1H, m), 3.6-3.7 (1H, m), 3.7-3.8 (2H, m), 4.01 (1H, d, J=12.4 Hz), 5.10 (1H, d, J=12.4 Hz), 6.24 (1H, t, J=5.6 Hz), 6.55 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 408 (M+H)+ 。
実施例３４１：４−｛４−［（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルアミン塩酸塩の代わりに、（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミン（252 mg）を用いて実施例３４０と同様に処理することにより、原料Ａ（500 mg）から標記化合物（317 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.1-1.3 (2H, m), 1.6-1.7 (2H, m), 1.72 (3H, s), 1.8-1.9 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.93 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.2-3.3 (2H, m), 3.8-3.9 (2H, m), 4.0-4.1 (1H, m), 5.10 (1H, d, J=12.8 Hz), 6.20 (1H, t, J=5.6 Hz), 6.54 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+ 。
実施例３４２：メチル （Ｓ）−［４−｛（３−シアノピリジン−５−イル）−フェニル｝−３、９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル］アセタ−ト
実施例１に記載の化合物（37.36 g）及び濃硫酸（48.3 mL）を酢酸（32 mL）に溶解し、無水酢酸（189 mL）、酢酸マンガン（ＩＩＩ）・２水和物（50.00 g）を順に加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、３N水酸化ナトリウム水溶液で水層がｐH８になるまで洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し、褐色油状物（約70 g）を得た。得られた褐色油状物（約70 g）をメタノール（300 mL）に溶解し、ナトリウムメトキシド（81 g）を加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、メタノールを減圧留去した後、１N塩酸（500 mL）を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３）で精製し、メチル （Ｓ）−｛４−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシメチル−３、９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト（19.85 g）及びメチル （Ｓ）−｛４−（４−クロロフェニル）−２−ホルミル−３、９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト（4.82 g）を得た。得られたメチル （Ｓ）−｛４−（４−クロロフェニル）−２−ホルミル−３、９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト（2.8 g）をアセトニトリル（20 mL）に溶解した後、リン酸二水素ナトリウム水溶液（640 mg／8 mL）を加えた。１０℃で反応液に、35％過酸化水素水（3.2 ｍL）、亜塩素酸ナトリウム水溶液（1 g／2.8 mL）を順に滴下し、水浴上で１時間攪拌した。反応終了後、水を加えた後、亜硫酸ナトリウムで後処理し、水層を酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することで（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−６−メトキシカルボニルメチル−３、９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−２−カルボン酸（3 g）を得た。得られた（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−６−メトキシカルボニルメチル−３、９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−２−カルボン酸（3.6 g）及び銅（357 mg）をキノリン（14 mL）中、150℃で１５分反応させた。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100：１）で精製し、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶することでメチル （Ｓ）−｛４−（４−クロロフェニル）−３、９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト（821 mg）を得た。得られたメチル （Ｓ）−｛４−（４−クロロフェニル）−３、９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト（800 mg）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（148 mg）、ビスネオペンチルグリコラートジボロン（542 mg）及び酢酸カリウム（294 mg）の混合物をジオキサン（7 mL）中、100℃、５時間攪拌した。冷却後、水及び酢酸エチルを加え、分液した後、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、ボロン酸誘導体（180 mg）を得た。得られたボロン酸誘導体（164 mg）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（15 mg）及び５−ブロモニコチノニトリル（137 mg）の混合物に２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（1 mL）及びテトラヒドロフラン（1.6 mL）を加え、100℃、４時間攪拌した。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、標記化合物（105 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.78 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.42-3.55 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.54 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.45 (1H, s), 7.55 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.71 (1H, s), 9.03 (1H, s), 9.24 (1H, s);
MS (ESI) m/z: 469 (M+H)+。
実施例３４３：メチル （Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−３、９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例３４２で中間体として合成したメチル （Ｓ）−｛４−（４−クロロフェニル）−２−ホルミル−３、９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト（429 mg）、酢酸パラジウム（11 mg）、2−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（30 mg）、フッ化カリウム（349 mg）及び３−シアノフェニルボロン酸（441 mg）の混合物にテトラヒドロフラン（4 mL）を加え、６時間加熱還流した。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、メチル （Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２−ホルミル−３、９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト（588 mg）を得た。得られたメチル （Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２−ホルミル−３、９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト（564 mg）をアセトニトリル（4 mL）に溶解した後、リン酸二水素ナトリウム水溶液（128 mg／1.6 mL）を加えた。１０℃で反応液に、35％過酸化水素水（0.5 ｍL）、亜塩素酸ナトリウム水溶液（174 mg／0.6 mL）を順に滴下し、水浴上で１時間攪拌した。反応終了後、水を加えた後、亜硫酸ナトリウムで後処理し、水層を酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することで（Ｓ）−４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−６−メトキシカルボニルメチル−３、９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−２−カルボン酸（500 mg）を得た。得られた（Ｓ）−４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−６−メトキシカルボニルメチル−３、９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−２−カルボン酸（487 mg）及び銅（50 mg）をキノリン中、150℃で３０分反応させた。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100：１）で精製し、酢酸エチルで再結晶し、標記化合物（217 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.79 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.46-3.51 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.53 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.45 (1H, s), 7.52 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.69 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.82-7.87 (3H, m), 8.06-8.08 (1H, m), 8.21 (1H, s);
MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+。
実施例３４４： メチル （Ｓ）−｛２−クロロ−４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−３、９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例３４３に記載の化合物（103 mg）を酢酸（１ mL）に溶解し、塩化スルフリル（2.2 mL）を加え、50℃で2日間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール１００：１）で精製し、標記化合物（17 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.73 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.46-3.50 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.65 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.69 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.83-7.87 (3H, m), 8.07 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.21 (1H, s);
MS (ESI) m/z: 502 (M+H)+。
実施例３４５：メチル （Ｓ）−｛２−ブロモ−４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−３、９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト
実施例３４３に記載の化合物（700 mg）をクロロホルム（3 mL）に溶解し、酢酸（3 mL）、N-ブロモコハク酸イミド（267 mg）を順に加え、室温で１日攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで再結晶し、標記化合物（211 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.72 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.42-3.54 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.63 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.69 (1H, t, J=7.8Hz), 7.83-7.87 (3H, m), 8.07 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.21 (1H, s);
MS (ESI) m/z: 546 (M+H)+。
実施例３４６：６−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）｝−８、９−ジヒドロ−１−メチル−４Ｈ、７Ｈ−シクロペンタ［４、５］チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン
４−クロロフェニルシアノメチルケトン（36 g）とモルホリン（18 g）及びシクロペンタノン（17 g）をエタノール（200 mL）に溶解し、硫黄（6 g）を懸濁させ、3時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣をクロロホルム（500 mL）に溶解し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。クロロアセチルクロライド（23 g）を滴下して、室温で2時間攪拌した。反応終了後、重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣（32 g）を得た。これをテトラヒドロフラン（400 mL）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（15 g）を懸濁させ、3時間加熱還流した。反応液をドライアイス−アセトンにて、−５０℃に冷却し、液体アンモニア（約50 mL）加え、室温で3時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去した。残渣をクロロホルム（400 mL）に溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にイソプロパノール（400 mL）、クロロホルム（40 mL）及び酢酸（7 g）を加え、加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、クロロホルム（500 mL）に溶解させ、重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣を得た。得られた残渣（6 g）をクロロホルム（650 mL）に溶解し、五硫化二リン（9 g）を加え、４時間加熱還流した。反応終了後、重曹水で中和し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（200 mL）に懸濁させ、100％ヒドラジン・ヒドラート（3 g）を加え、室温にて1時間攪拌した。溶媒を減圧下半分留去し、析出した結晶をろ取した（5 g）。これをトルエンに懸濁させ、オルト酢酸トリエチルを加え、加熱攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：メタノール）で精製し、酢酸エチルで再結晶し、６−（４−クロロフェニル）−８、９−ジヒドロ−１−メチル−４Ｈ、７Ｈ−シクロペンタ［４、５］チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン（4 g）を得た。得られた６−（４−クロロフェニル）−８、９−ジヒドロ−１−メチル−４Ｈ、７Ｈ−シクロペンタ［４、５］チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン（355 mg）、酢酸パラジウム（11 mg）、2−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（30 mg）、フッ化カリウム（349 mg）及び３−シアノフェニルボロン酸（441 mg）の混合物にテトラヒドロフラン（5 mL）を加え、９時間加熱還流した。反応終了後、水を加えセライト濾過した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製し、標記化合物（268 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.12-2.14 (4H, m), 2.64 (3H, s), 2.93-2.98 (2H, m), 4.26 (1H, d, J=11.4 Hz), 5.30 (1H, d, J=11.4 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.69 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.85 (3H, m), 8.10 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.24 (1H, s);
MS（ESI）m/z: 422 (M+H)+。
実施例３４７：メチル （Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２、３−ジメチル−９−ヒドロキシメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］ ［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート
実施例８に記載の化合物（1.4 g）及び四酢酸鉛（4 g）の混合物に酢酸（13 mL）を加え、７時間加熱還流させた。冷却後、酢酸エチル及び水を加え、不溶物をろ別した。ろ液を分液し、酢酸エチル層を飽和重曹水で洗浄後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン：メタノ−ル＝４０：１）で精製し、化合物（1.1 g）を得た。得られた化合物（539 mg）及び炭酸カリウム（138 mg）の混合物にメタノール（7 mL）を加え、室温で攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン：メタノ−ル＝４０：１）で精製し、化合物（1.1 g）を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.72 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.6-3.7 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.69 (1H, t, J = 6.5 Hz), 4.86 (1H, d, J= 13.9 Hz), 5.00 (1H, d, J = 13.9 Hz), 7.5-7.6 (5H, m), 7.64 (1H, d, J= 7.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.84 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 498 (M+H)+ 。
実施例３４８：メチル （Ｓ）−｛４−（３’−アセチルビフェニル−４−イル）−２、３−ジメチル−９−ヒドロキシメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］ ［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート
実施例１４に記載の化合物（300 mg）及び四酢酸鉛（800 mg）の混合物に酢酸（2.4 mL）を加え、９時間加熱還流させた。冷却後、酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチル層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール（3 mL）で溶解し、炭酸カリウム（85 mg）を加え、３０分室温で攪拌した。酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標記化合物（68 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.47 (1H, dd, J=16.8, 7.6 Hz), 3.54 (1H, dd, J=16.8, 7.0 Hz), 3.69 (3H, s), 4.56 (1H, t, J=7.3 Hz), 4.70 (1H, dd, J=13.3, 6.2 Hz), 4.83 (1H, dd, J=13.3, 5.2 Hz), 5.81 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.64 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.81 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.95−7.99 (2H, m), 8.20 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 515 (M+H)+ 。
実施例３４９：メチル （Ｓ）−｛４−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−２、３−ジメチル−９−ヒドロキシメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］ ［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート
実施例１４に記載の化合物の代わりに、実施例５に記載の化合物（1145 mg）を用いて実施例３４８と同様に処理することにより、標記化合物（56 mg）を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.73 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.46 (1H, brs), 3.67 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.67 (1H, t, J=8.5 Hz), 4.87 (1H, d, J=13.9 Hz), 5.01 (1H, d, J=13.9), 6.96 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.51 (6H, m)
MS (ESI) m/z: 503 (M+H)+ 。
以下に上記実施例で得られた化合物を示す。
Figure 0005159305
Figure 0005159305
Figure 0005159305
Figure 0005159305
Figure 0005159305
Figure 0005159305
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Figure 0005159305
Figure 0005159305
Figure 0005159305
Figure 0005159305
Figure 0005159305
Figure 0005159305
Figure 0005159305
Figure 0005159305
Figure 0005159305
Figure 0005159305
Figure 0005159305
Figure 0005159305
Figure 0005159305
Figure 0005159305
Figure 0005159305
Figure 0005159305
Figure 0005159305
Figure 0005159305
実験例１：マウスＴ細胞を抗ＣＤ２８抗体及びフォルボール−１２−ミリステイト−１３−アセテイト（ＰＭＡ）で刺激した際に誘導される細胞増殖に対する作用
６〜７週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃマウス（日本チャールス・リバー株式会社）から脾臓を無菌的に摘出し、ＲＰＭＩ１６４０培地（シグマ−アルドリッチ社製）を用いて、脾細胞浮遊液を調製した。０．８３％の塩化アンモニウム水溶液とｐＨ７．６５のＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液を９対１で混合した溶液を用いて、低張処理によって溶血させた後、Ｔ細胞濃縮カラム（Ｒ＆Ｄシステムズ社製）を用いて、Ｔ細胞濃縮画分を得た。１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ、シグマ−アルドリッチ社製）を含むＲＰＭＩ１６４０培地を使用して調製した細胞浮遊液を、５ｘ１０５細胞／ウェルで、平底の９６ウェルマイクロテストプレート（ベクトン デッキンソン社製）に添加した。さらに、最終濃度が１〜１００００ｎｍｏｌ／Ｌになるように培地で希釈した被験化合物、１０ｎｇ／ｍＬのＰＭＡ（シグマ−アルドリッチ社製）及び２５０ｎｇ／ｍＬの抗ＣＤ２８抗体（ＢＤファーミンジェン社製）を添加し、３７℃、５％二酸化炭素、９５％空気の条件下で２０時間培養した。培養終了後、トリチウムチミジン（比活性：１８．５ｋＢｑ／ｍｍｏｌ、ＭＰバイオメディカルズ社製）を１８．５ｋＢｑ／ウェル添加し、さらに４時間培養した。その後、セルハーベスター（モレキュラーデバイス社製）を使用して細胞をグラスファイバーフィルターに回収し、プレート用シンチレーションカウンター（マイクロベータ １４６０、パーキンエルマー社製）を使用して、細胞内に取り込まれた放射活性を測定し、ＰＭＡ及び抗ＣＤ２８抗体の刺激によって誘導されたマウスＴ細胞増殖を測定した。すなわち、各種濃度の被験化合物を添加したウェルのＴ細胞へのトリチウムチミジンの取り込み量（ｃｐｍ）の平均値から、抑制率（％）＝（１−（被験化合物を添加したウェルの放射活性（ｃｐｍ））／（被験化合物非添加のウェルの放射活性（ｃｐｍ）））×１００を算出した。また、トリチウムチミジンの取り込み量（ｃｐｍ）の平均値又は抑制率を縦軸に濃度を横軸にプロットすることによって得られた用量反応曲線をもとに、非線形回帰によって対照群の５０％の値に抑制する化合物の濃度（ＩＣ５０）を求めた。
Figure 0005159305
なお、表中の比較化合物Ａは特開平３−２１５４８９号公報実施例１５（次式Ａ）、比較化合物Ｂは国際公開パンフレットＷＯ９７／４７６２２号参考例１００（次式Ｂ）である。
Figure 0005159305
以上の結果から、実施例１、８、６１、１２０、１６３、１６７、２３４、２５３、３１１及び３３５の化合物は、ＣＤ２８依存性Ｔ細胞増殖抑制作用を有することが明らかとなり、比較化合物Ａ及びＢに比してＣＤ２８依存性Ｔ細胞増殖抑制作用が極めて強いことが明らかとなった。また、本評価系において、Ｔ細胞受容体からのシグナルを阻害するカルシニューリン阻害薬（ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ及びｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）は、１μＭでもほとんど増殖を阻害しないことから、本評価系がＣＤ２８からの共刺激シグナルの阻害作用を評価するのに適した評価系であることが示された。
実験例２：ＤＢＡ／１ＪマウスにおけるII型コラーゲン誘発関節炎に対する作用
ウシII型コラーゲン（コラーゲン技術研修会から購入）１００〜２００μｇを、結核死菌Ｈ３７Ｒａを含むフロイントの完全アジュバント（シグマ−アルドリッチ社製）と混合して作製したエマルジョンを、６〜７週齢の雄性ＤＢＡ／１Ｊマウス（日本チャールス・リバー株式会社）の尾根部皮下に、３週間間隔で２回免疫することによって関節炎を発症させた。被験化合物を、０．５％カルボキシメチルセルロース（シグマ−アルドリッチ社製）に懸濁又は溶解させて、０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、経口ゾンデを用いて、追加免疫の当日から２週間反復経口投与した。本モデルにおいて、四肢の関節炎の症状については、それぞれ、以下の判断基準に基づいて０から４のスコアで評価した。なお、それぞれのマウスの関節炎のスコアは、四肢のスコアの合計で表した（最大：１６点）。
Figure 0005159305
関節炎スコアについては、各群（ｎ＝５〜６）ごとに平均値及び標準誤差で表し、媒体のみを投与した群を対照として、マン・ホイットニーのＵ検定で統計解析し、ｐ値が０．０５以下の場合、有意であると判定した。以下に、本発明化合物のマウスコラーゲン誘発関節炎に対する抑制作用を初回免疫の３５日後の関節炎スコアの平均値から算出した抑制率（％）（１−（化合物投与群の関節炎スコアの平均値）／（対照群の関節炎スコアの平均値）×１００）で示した。
本発明化合物は、ＤＢＡ／１Ｊマウスにおけるコラーゲン誘発関節炎において、関節炎の発症を有意に抑制することが確認された。この結果により、関節リウマチ等に有効であると考えられる。
Figure 0005159305
実験例３：ＳＪＬ／Ｊマウスにおける実験的自己免疫性脳脊髄炎に対する作用
ラット由来プロテオリピッドタンパクの１３９番目から１５１番目までのペプチド（Ｂａｃｈｅｍ社製）５０μgを、結核死菌Ｈ３７Ｒａを含むフロイント完全アジュバントと混合して作製したエマルジョンを、１０週齢の雌性ＳＪＬ／Ｊマウス（日本チャールス・リバー株式会社）の背部皮下に免疫することによって実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を発症させた。本発明の化合物又はその医薬上許容しうる塩は、０．５％カルボキシメチルセルロースに懸濁又は溶解させて、３〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、経口ゾンデを用いて、免疫当日から３週間反復経口投与した。本モデルにおいて、ＥＡＥの症状については、それぞれ、以下の判断基準に基づいて０から５のスコアで評価した。
Figure 0005159305
ＥＡＥスコアについて、各群（ｎ＝１０）ごとに平均値及び標準誤差で表し、媒体のみを投与した群を対照として、マン・ホイットニーのＵ検定で統計解析し、ｐ値が０．０５以下の場合、有意であると判定した。以下に、本発明化合物のＥＡＥに対する抑制作用を免疫後１４日目のスコアの平均値から算出した抑制率（％）で示した。本発明化合物は、ＳＪＬ／ＪマウスにおけるＥＡＥにおいて、脳脊髄炎の発症を有意に抑制することが確認された。この結果により、本発明化合物が脳脊髄炎や多発性硬化症等に有効であると考えられる。
Figure 0005159305
実験例４：全身性エリテマトーデス自然発症モデルＭＲＬ／ＭｐＪ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウスのループス腎炎に対する作用
ループス腎炎を発症した生後１６の雄性のＭＲＬ／ＭｐＪ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウス（日本チャールス・リバー株式会社）に、本発明の化合物又はその医薬上許容しうる塩を、０．５％カルボキシメチルセルロースに懸濁又は溶解させて、１及び３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、経口ゾンデを用いて、４週間毎日反復経口投与した。投与期間中１週間に１回、エームス尿検査試験紙 (アルブスティックス（登録商標）、バイエル・三共株式会社)を使用して、尿中のタンパク量をスコア化した。尿タンパクスコアについては、各群（ｎ＝１０）ごとに平均値及び標準誤差で表し、媒体のみを投与した群を対照として、ダネット法で統計解析し、ｐ値が０．０５以下の場合、有意であると判定した。
実施例１の化合物を４週間反復経口投与した後の尿タンパクスコアを以下に示した。実施例１の化合物は、１ｍｇ／ｋｇ以上で尿タンパクスコアを対照群に比べ有意に低下させた。この結果により、本発明化合物が全身性エリテマトーデスやループス腎炎等に有効であると考えられる。
Figure 0005159305
実験例５：卵白アルブミン誘発マウス二相性耳浮腫に対する作用
卵白アルブミン１０μｇ（シグマ−アルドリッチ社製）及び１ｍｇの水酸化アルミニウムゲルを含む生理食塩水０．５ｍｌを６〜７週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃマウス（日本チャールス・リバー株式会社）の腹腔内に免疫した。その２週間後に、卵白アルブミン１．２５μｇをマウスの耳介部に皮内注射してチャレンジすることによって、チャレンジの１時間後及び２４時間後に二峰性の浮腫を伴う二相性耳浮腫を誘発させた。本発明の化合物又はその医薬上許容しうる塩は、０．５％カルボキシメチルセルロースに懸濁又は溶解させて、０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、経口ゾンデを用いて、抗原チャレンジの２日前からチャレンジ当日まで３日間反復経口投与した。本モデルにおいて、マウスの耳介の厚さを、ダイアル式ゲージ（尾崎製作所製）を使用して測定し、耳浮腫の指標とした。耳介の厚さについては、各群（ｎ＝８）ごとに平均値及び標準誤差で表し、媒体のみを投与した群を対照として、ｔ検定で統計解析し、ｐ値が０．０５以下の場合、有意であると判定した。
卵白アルブミン誘発の２４時間後の浮腫に対して、実施例８（３ｍｇ／ｋｇ）、実施例１６３（３ｍｇ／ｋｇ）、実施例１６７（３ｍｇ／ｋｇ）、実施例２３４（１０ｍｇ／ｋｇ）及び実施例３３５（１０ｍｇ／ｋｇ）の化合物は有意な抑制作用を示した．この結果により、本発明化合物がアトピー性皮膚炎、蕁麻疹、接触性皮膚炎等に有用であると考えられる。
上記により、本発明化合物がアトピー性皮膚炎、蕁麻疹、接触性皮膚炎等に有用であると考えられる。
Figure 0005159305
実験例６：マウス移植片対宿主反応（ＧｖＨＲ）に対する作用
Ｒｅｃｉｐｉｅｎｔである雄性ＢＤＦ１ マウス（８週齢、日本チャールス・リバー株式会社）に前処置として細胞を移入する２４時間前にシクロフォスファミド（塩野義製薬株式会社製）を３００ ｍｇ／ｋｇの用量で尾静脈より投与する。Ｄｏｎｏｒである雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウス（８週齢、日本チャールス・リバー株式会社）から脾臓を無菌的に摘出し、ＲＰＭＩ１６４０培地（シグマ−アルドリッチ社製）中で細切した後、ステンレスメッシュを通過させることによって脾細胞の単一細胞浮遊液を得た。０．８３％の塩化アンモニウム水溶液とｐＨ７．６５のＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液を９対１で混合した溶液を用いて、この細胞を低張処理することによって赤血球を除去し、洗浄した後生理食塩液に懸濁させて、脾細胞浮遊液を調製した。調製した細胞を１×１０８ 細胞／マウスで尾静脈より移入することによって急性ＧｖＨＲを誘発させた。本発明の化合物又はその医薬上許容しうる塩は、０．５％カルボキシメチルセルロースに懸濁又は溶解させて、３〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、細胞移入当日から２８日間反復経口投与し、生存日数に与える影響について評価した。急性ＧｖＨＲ誘発後、毎日各個体の生死を判定し、死亡が確認された日を各個体の生存日数とした。生存日数について、媒体のみを投与した群を対照としてｌｏｇ−ｒａｎｋ検定で解析し、ホルムの方法で多重性を調整した。なお、ｐ値が０．０５以下の場合、有意であると判定した。
本発明化合物は、マウス急性ＧｖＨＲにおいて、生存日数を有意に延長することが確認された。この結果により、本発明化合物が骨髄移植による移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）等の予防又は抑制に有用であると考えられる。
Figure 0005159305
実験例７：マウス同種皮膚移植における移植片の生着延長効果
５〜７週齢の雄性ＡＫＲマウス（九動株式会社）の尾部全層皮膚移植片（４×７ｍｍ）を５〜７週齢の雄性Ｃ３Ｈマウス（日本チャールス・リバー株式会社）の背部移植床に移植を行い、無菌のガーゼでおおい、包帯をした。包帯は移植後６日目に除去し、移植片が拒絶されるまで毎日観察を行った。皮膚移植片の拒絶は移植片の上皮の９０％以上が壊死を起こし褐色になった時点で判定した。移植した日から拒絶された時点までの日数を移植片の生着日数とした。本発明の化合物又はその医薬上許容しうる塩は、０．５％カルボキシメチルセルロースに懸濁又は溶解させて、０．３〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、移植日から１日１回、１４日間反復経口投与した。移植片生着日数について、媒体のみを投与した群を対照として一般化ウィルコクソン検定で解析し、ホルムの方法で多重性を調整した。なお、ｐ値が０．０５以下の場合、有意であると判定した。
マウス同種皮膚移植において、実施例２３４の化合物は、１００ｍｇ／ｋｇで移植片の生着日数を有意に延長した。この結果により、本発明化合物が移植時における拒絶反応の予防又は抑制等に有用であると考えられる。
Figure 0005159305
本発明によればＣＤ２８からの共刺激シグナルの阻害作用を有する新規なチエノトリアゾロジアゼピン化合物、これを有効成分として含む医薬並びにこのチエノトリアゾロジアゼピン化合物の製造中間体及び製造方法を提供することができる。
本出願は、日本で出願された特願２００５−１５７８２５を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (35)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 0005159305
    （式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいか若しくは水酸基で置換されていても良い炭素数１〜６のアルキル又は−（ＣＨ２）ｋＯＲａ（ここで、ｋは１〜４の整数、Ｒａは以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルを示す。）を示し、
    Ｒ２０は炭素数１〜６のアルキルを示し、
    Ｒ２は水素原子又は下記一般式（ａ）
    Figure 0005159305
    （ここで、Ｒ４は以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル、ｍは１〜４の整数を示す。）を示し、
    Ｒ２１はメチル又はヒドロキシメチルを示し、
    Ｒ２が水素原子の場合、Ｒ３はハロゲン原子、シアノ、アセチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ及び水酸基から選択される１若しくは２以上の置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール；アセチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノ、アミノ、メチル及びハロゲン原子から選択される１又は２以上の置換基を有していてもよいピリジル、チエニル、チアゾリル、ピリミジニル、又はピラゾリル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６（ここで、Ｒ５は水素原子又はメチル、ｎは０〜３の整数、Ｒ６はハロゲン原子、水酸基、メトキシ、メチレンジオキシ及びシアノから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール；ハロゲン原子で置換されていてもよいメチル、シアノ、ハロゲン原子及びメトキシから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよいピリジル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルを示す。）を示し、
    Ｒ２が一般式（ａ）を示す場合、Ｒ３は以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール、以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリール、環上に以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよいアリールカルボニルアルキル（ここで、アリール部の炭素数は６〜１２、アルキル部の炭素数は１〜６を示す。）、−ＮＲ５ａ−（ＣＨ２）ｏ−Ｒ６ａ（ここで、Ｒ５ａは水素原子又は以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル、ｏは０〜４の整数、Ｒ６ａは以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール、以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数７〜１３のアリールカルボニル、以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリールオキシ又は以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリールを示す。）、又は以下から選択される基
    Figure 0005159305
    （ここで、Ｒ７及びＲ７’はそれぞれ同一又は異なって水素原子、以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル又は以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ、環Ａは芳香環に縮環した炭素数４又は５で形成される環状アミン、Ｒ８は以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール、以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリール、以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数７〜１８のアラルキル、以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数７〜１３のアリールカルボニル又は以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリールカルボニル、Ｒ９は水素原子、水酸基又はシアノ基、Ｒ１０は以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル、以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール又は以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリール、Ｒ１１は以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール、以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリール又は以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよいアニリノカルボニル、Ｒ１２は以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリール、Ｒ１３は水素原子又は以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル、ｐは０〜２の整数、Ｒ１４は以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール又は以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリール、Ｒ１５は水素原子又は以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル、Ｒ１６は以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール又は以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリール、Ｒ１７は水素原子又は以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル、Ｒ１８は以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール又は炭素数７〜１８のアラルキル、Ｒ１９は以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール又は以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい環の構成原子数５〜１２のヘテロアリールを示し、
    置換基群Ａは、下記置換基からなる：
    ハロゲン原子；
    水酸基；
    シアノ；
    ニトロ；
    ハロゲン原子、水酸基、モルホリノ、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル又は炭素数１〜６のアルコキシで置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル；
    モルホリノ、ピリジル、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキルで置換されていてもよいアミノ、炭素数２〜７のアルキルカルボニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル又は炭素数１〜６のアルコキシで置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ；
    環の構成原子数５〜１２のヘテロアリール；
    環の構成原子数５〜１２のヘテロアリールオキシ；
    環の構成原子数５〜１２のヘテロアリールカルボニル、炭素数２〜７のアルキルカルボニル又は１若しくは２の炭素数１〜６のアルキルで置換されていてもよいアミノ；
    メチレンジオキシ；
    エチレンジオキシ；
    炭素数１〜６のアルキルチオ；
    炭素数１〜６のアルキルスルホニル；
    炭素数２〜７のアルキルカルボニル；
    炭素数２〜７のアルコキシカルボニル；
    炭素数４〜７のシクロアルキルカルボニル；
    アミノカルボニル；
    炭素数２〜６のアルキニルオキシ；
    水酸基で置換されていてもよい炭素数２〜６のアルケニル；
    炭素数２〜６のアルケニルオキシ；
    ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルで置換されていてもよいスルホニルオキシ；及び
    炭素数１〜６のアルキルで置換されていてもよいピペラジニル。）
    で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
  2. Ｒ２０がメチルである請求項１に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
  3. Ｒ２１がメチルである請求項１又は２に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
  4. Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、メチル、ヒドロキシメチル、−ＣＨ２ＯＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
  5. Ｒ１がメチル、ヒドロキシメチル又は−（ＣＨ２）ｋＯＲａ（ここで、ｋは１〜４の整数、Ｒａは以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルを示し、
    置換基群Ａは下記置換基からなる：
    ハロゲン原子；
    水酸基；
    シアノ；
    ニトロ；
    ハロゲン原子、水酸基、モルホリノ、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル又は炭素数１〜６のアルコキシで置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル；
    モルホリノ、ピリジル、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキルで置換されていてもよいアミノ、炭素数２〜７のアルキルカルボニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル又は炭素数１〜６のアルコキシで置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ；
    環の構成原子数５〜１２のヘテロアリール；
    環の構成原子数５〜１２のヘテロアリールオキシ；
    環の構成原子数５〜１２のヘテロアリールカルボニル、炭素数２〜７のアルキルカルボニル又は１若しくは２の炭素数１〜６のアルキルで置換されていてもよいアミノ；
    メチレンジオキシ；
    エチレンジオキシ；
    炭素数１〜６のアルキルチオ；
    炭素数１〜６のアルキルスルホニル；
    炭素数２〜７のアルキルカルボニル；
    炭素数２〜７のアルコキシカルボニル；
    炭素数４〜７のシクロアルキルカルボニル；
    アミノカルボニル；
    炭素数２〜６のアルキニルオキシ；
    水酸基で置換されていてもよい炭素数２〜６のアルケニル；
    炭素数２〜６のアルケニルオキシ；
    ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルで置換されていてもよいスルホニルオキシ；及び
    炭素数１〜６のアルキルで置換されていてもよいピペラジニル。）である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
  6. Ｒ１がメチル、ヒドロキシメチル又は−（ＣＨ２）ｋＯＲａ（ここで、ｋは１〜４の整数、Ｒａは以下の置換基群Ａから選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルを示し、
    置換基群Ａは、下記置換基からなる：
    ハロゲン原子；
    水酸基；
    シアノ；
    ニトロ；
    ハロゲン原子、水酸基、モルホリノ、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル又は炭素数１〜６のアルコキシで置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル；
    モルホリノ、ピリジル、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキルで置換されていてもよいアミノ、炭素数２〜７のアルキルカルボニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル又は炭素数１〜６のアルコキシで置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ；
    環の構成原子数５〜１２のヘテロアリール；
    環の構成原子数５〜１２のヘテロアリールオキシ；
    環の構成原子数５〜１２のヘテロアリールカルボニル、炭素数２〜７のアルキルカルボニル又は１若しくは２の炭素数１〜６のアルキルで置換されていてもよいアミノ；
    メチレンジオキシ；
    エチレンジオキシ；
    炭素数１〜６のアルキルチオ；
    炭素数１〜６のアルキルスルホニル；
    炭素数２〜７のアルキルカルボニル；
    炭素数２〜７のアルコキシカルボニル；
    炭素数４〜７のシクロアルキルカルボニル；
    アミノカルボニル；
    炭素数２〜６のアルキニルオキシ；
    水酸基で置換されていてもよい炭素数２〜６のアルケニル；
    炭素数２〜６のアルケニルオキシ；
    ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルで置換されていてもよいスルホニルオキシ；及び
    炭素数１〜６のアルキルで置換されていてもよいピペラジニル。）で、Ｒ２０及びＲ２１がメチルである請求項１に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
  7. Ｒ１がメチル、ヒドロキシメチル、−ＣＨ２ＯＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
  8. Ｒ１がメチル、ヒドロキシメチル、又は−ＣＨ２ＯＣＨ３である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
  9. Ｒ１がメチル又はヒドロキシメチルである請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
  10. Ｒ２が水素原子又は
    Figure 0005159305
    （式中、Ｒ４’はメチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、モルホリノエチル又はジメチルアミノエチルを示す。）である請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
  11. Ｒ２が水素原子又は
    Figure 0005159305
    （式中、Ｒ４’’はメチル又はエチルを示す。）である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
  12. Ｒ２が水素原子で、Ｒ３がチアゾリル、シアノで置換されているフェニル、シアノで置換されているピリジル、又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６’（ここで、ｎは０〜２の整数、Ｒ６’はハロゲン原子及びシアノから選択される１若しくは２以上の置換基を有していてもよいフェニル、又はハロゲン原子及びシアノから選択される１若しくは２以上の置換基を有していてもよいピリジルを示す。）である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
  13. Ｒ２が水素原子で、Ｒ３がシアノで置換されているフェニルである請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
  14. Ｒ２が一般式（ａ）で示され、Ｒ３が水酸基、シアノ、モルホリノで置換されているエトキシ、メチルスルホニル、メチルで置換されているピペラジニル、メチルカルボニル、メチレンジオキシ、メトキシ及びモルホリノから選択される１又は２で置換されているフェニル；シアノで置換されているチエニル；ピラジニル；シアノ又はメチルカルボニルで置換されているピリジル；ピリミジニル；−ＮＲ５ａ’−（ＣＨ２）ｏ−Ｒ６ａ’（ここで、Ｒ５ａ’は水素原子又はメチル、ｏは０〜２の整数、Ｒ６ａ’はシアノ若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、又はメチル若しくはエチルで置換されているピラゾリルを示す。）；
    Figure 0005159305
    （式中、Ｒ７及びＲ７’は水素原子、環Ａは芳香環に縮環したピペリジン又はピロリジンを示す。）；
    Figure 0005159305
    （式中、Ｒ１１はハロゲン原子で置換されたフェニルを示す。）；
    Figure 0005159305
    （式中、Ｒ１３は水素原子、ｐは２、Ｒ１４はフェニルを示す。）
    である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
  15. Ｒ２が一般式（ａ）で示され、Ｒ３がシアノで置換されているフェニル、メトキシで置換されているフェニル、−ＮＲ５ａ’’−（ＣＨ２）ｏ−Ｒ６ａ’’（ここで、Ｒ５ａ’’は水素原子又はメチル、ｏは０又は１、Ｒ６ａ’’はハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルを示す。）、又は
    Figure 0005159305
    （式中、Ｒ１３は水素原子、ｐは２、Ｒ１４はフェニルを示す。）
    である請求項１〜１１及び１４のいずれか１項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
  16. ４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
  17. エチル （Ｓ）−（４−｛４−［（４−フルオロフェニル）メチルアミノ］フェニル｝−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル）アセタ−ト若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
  18. メチル （Ｓ）−｛２−ヒドロキシメチル−４−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
  19. メチル （Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
  20. メチル （Ｓ）−｛２、３、９−トリメチル−４−（４−フェニルアミノフェニル）−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
  21. メチル （Ｓ）−｛４−（４−ベンジルアミノフェニル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
  22. メチル （Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−［４−（３−フェニルプロピオニルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３、２−ｆ］［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル｝アセタ−ト若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
  23. 請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と医薬上許容しうる担体からなる医薬組成物。
  24. 請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有するＴ細胞上のＣＤ２８からの共刺激シグナルを阻害する医薬。
  25. 請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する免疫寛容誘導剤。
  26. 請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する臓器若しくは骨髄の移植時における拒絶反応の予防剤及び／若しくは抑制剤、又は、自己免疫疾患、若しくはアレルギー性疾患の予防剤及び／若しくは治療剤。
  27. 臓器又は骨髄の移植時における拒絶反応が、器官若しくは組織の移植に対する拒絶反応、又は、骨髄移植による移植片対宿主（ＧｖＨ）反応である請求項２６に記載の予防剤及び／又は抑制剤。
  28. 自己免疫疾患が関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、Ｉ型糖尿病、ループス腎炎又は脳脊髄炎である請求項２６に記載の予防剤及び／又は治療剤。
  29. アレルギー性疾患が喘息、アレルギー性鼻炎、花粉症、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、接触性皮膚炎又はアレルギー性結膜炎である請求項２６に記載の予防剤及び／又は治療剤。
  30. 下記式（III）
    Figure 0005159305
    （式中、Ｘは反応性基、Ｒ２０’は炭素数１〜６のアルキルを示し、Ｒ２及びＲ２１は請求項１と同義である。）
    で示される化合物を酢酸マンガン（ＩＩＩ）存在下で酢酸、無水酢酸及び濃硫酸の混合液と反応させた後、加水分解することを特徴とする下記式（II'）
    Figure 0005159305
    （式中、Ｘは反応性基、Ｒ２０’は炭素数１〜６のアルキル、Ｒ２及びＲ２１は請求項１と同義である。）
    で示される化合物の製造方法。
  31. Ｒ２０’及びＲ２１がメチルである請求項３０に記載の製造方法。
  32. 塩基を用いて加水分解することを特徴とする請求項３０又は３１記載の製造方法。
  33. 塩基が炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム及び／又は水酸化ナトリウムである請求項３２記載の製造方法。
  34. 加水分解後さらに還元することを特徴とする請求項３０〜３３のいずれか１項に記載の製造方法。
  35. 水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として用いる請求項３４に記載の製造方法。
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