CN103649053A - 氨基甲基喹诺酮化合物 - Google Patents

氨基甲基喹诺酮化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103649053A
CN103649053A CN201280034188.0A CN201280034188A CN103649053A CN 103649053 A CN103649053 A CN 103649053A CN 201280034188 A CN201280034188 A CN 201280034188A CN 103649053 A CN103649053 A CN 103649053A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
oxo
dihydro
chloro
quinoline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201280034188.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103649053B (zh
Inventor
约瑟夫·安松尼·比洛塔
阿德里安·慧庆·张
费利伯兹·菲罗厄兹尼亚
凯文·理查德·格廷
斯图特·海登
南希-爱伦·海恩斯
克里斯蒂娜·M·卢卡奇-莱斯博格
尼古拉斯·马尔科普罗斯
埃里克·默茨
齐莉达
钱义民
苏松塞
珍妮·谭
克希蒂吉·查比尔波海·萨卡
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN103649053A publication Critical patent/CN103649053A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103649053B publication Critical patent/CN103649053B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Abstract

本发明涉及JNK抑制剂和用于抑制JNK和治疗JNK介导的病症的相应方法、制剂和组合物。本申请公开了如下在式(I)中所述的JNK抑制剂：其中变量如本文中定义。本文中公开的化合物和组合物可用于调节JNK的活性和治疗与JNK活性相关的疾病。公开了采用所述化合物抑制JNK和治疗JNK介导的病症等的方法和制剂，以及制备本文中公开的所述化合物和相应组合物的方法。

Description

氨基甲基喹诺酮化合物
c-Jun N-末端激酶(JNK)连同p38和细胞外信号调节激酶(ERK)是促***原活化蛋白激酶家族的成员。已经鉴定了三种截然不同的基因(jnk1，jnk2和jnk3)，它们编码10种剪接变体。JNK1和JNK2在广泛多样的组织中表达，而JNK3主要在神经元中表达，和较小程度地在心脏和睾丸中表达。JNK家族的成员通过促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β)以及环境紧张活化。JNK的活化通过它的上游激酶，MKK4和MKK7，经由Thr-183和Tyr-185的双磷酸化而介导。已经显示，MKK4和MMK7可以通过不同的上游激酶激活，所述不同的上游激酶包括MEKK1和MEKK4，这取决于外部刺激和细胞情境。JNK信号传导的特异性是通过使用称为JNK-相互作用蛋白的支架蛋白形成JNK-特异的信号传导复合物来实现的，所述复合物含有激酶级联的多个组分。通过磷酸化特异底物，JNK已经显示在炎症、T细胞功能、凋亡和细胞存活中发挥重要作用，所述底物包括转录因子如c-Jun，激活蛋白-1(AP1)家族成员，和ATF2，以及非转录因子如IRS-1和Bcl-2。据认为JNK的过度活化是自身免疫、炎性、代谢、神经学疾病以及癌症中的重要机制。
类风湿性关节炎(RA)是一种***自身免疫疾病，其特征在于关节的慢性炎症。除了由炎症过程导致的关节肿胀和疼痛以外，大多数RA患者最终发展使人衰弱的关节损伤和变形。在细胞和动物模型中几条令人信服的药理学和遗传学证据强烈提示活化的JNK在RA发病机理中的相关性和重要性。首先，在来自RA患者的人关节炎关节和来自关节炎动物模型的啮齿动物的关节炎关节中都检测到JNK的异常激活。另外，通过选择性JNK抑制剂抑制JNK的激活阻断了人滑膜细胞、巨噬细胞和淋巴细胞中的促炎细胞因子和MMP的生成。重要地，在具有佐剂性关节炎的大鼠中或在具有胶原诱导性关节炎的小鼠中施用选择性JNK抑制剂，通过抑制细胞因子和胶原酶表达，有效地保护关节免于破坏并且显著地减轻了爪肿胀。
哮喘是一种气道慢性炎性疾病，其特征在于细胞炎症过程的存在和与气道结构变化相关的支气管高反应性。该病症已经显示由气道中的许多细胞类型所驱动，所述细胞包括T淋巴细胞，嗜酸性粒细胞，肥大细胞，嗜中性粒细胞和上皮细胞。基于最近的概念验证研究，JNK已经显现为对于哮喘的有希望的治疗靶标：已经显示，JNK抑制剂显著阻断在活化的人气道平滑细胞中的RANTES生产。更重要地，JNK抑制剂在慢性大鼠和小鼠模型中由于它们减少细胞浸润、炎症、高反应性、平滑肌增生和IgE生产的能力而显示良好的功效。这些观察结果提示JNK在变应性炎症和与高反应性相关的气道重塑过程中的重要作用。因此，预计JNK活性的阻断将对哮喘的治疗有益。
2型糖尿病是最严重和普遍的代谢疾病，其特征在于胰岛素抗性和胰岛素分泌损害，其是长期低水平炎症和与氧化应激相关的异常脂质代谢的结果。已经报道，JNK活性在肥胖和糖尿病病症下的各种糖尿病靶组织中异常升高。JNK途径被促炎细胞因子和氧化应激的激活通过在Ser307处磷酸化胰岛素受体底物-1(IRS-1)来负向地调节胰岛素信号传导，由此有助于胰岛素抗性和葡萄糖耐量。有说服力的遗传学证据来自精细的动物模型研究，该研究使用与遗传性(ob/ob)肥胖小鼠或饮食性肥胖小鼠杂交的jnk-／-小鼠。JNK1丧失(JNK1-/-)，但是JNK2功能未丧失(jnk2-/-)，保护肥胖小鼠免于体重增加，增加血糖稳态水平，和降低血浆胰岛素水平。这些研究证明了JNK抑制剂在治疗肥胖／2型糖尿病中的潜在效用。
神经变性疾病，如阿尔茨海默病(AD)，帕金森病(PD)和卒中，是CNS疾病，其特征在于突触损失，神经元萎缩和死亡。导致c-Jun活化的JNK途径已经显示在分离的原代胚胎神经元和多种神经元细胞系在引入各种各样的刺激之后的凋亡中发挥因果作用。在AD患者的人脑或啮齿动物的脑切片中观察到了JNK的过度激活，所述啮齿动物的脑切片来源于神经变性疾病的动物模型。例如，在来自AD患者的事后检查的脑中检测到增加的磷酸-JNK。在啮齿动物的AD模型中施用JNK抑制性肽(JIP-1肽)防止突触可塑性的损害，所述AD是通过施用β-淀粉样蛋白肽来诱导的。在PD的动物模型(MPTP模型)中，与神经元细胞死亡同时观察到升高的磷酸-MKK4和磷酸-JNK。将JNK抑制性肽(JIP-1肽)用腺病毒基因转移到小鼠纹状体中，减轻了行为损伤，其中通过抑制MPTP-介导的JNK、c-Jun和胱天蛋白酶活化，因此阻断了黑质中的神经元细胞死亡。另外，在由谷氨酸兴奋毒性诱导的缺血性卒中的动物模型中，缺失JNK3但是不缺失JNK1或JNK2的小鼠对于红藻氨酸(谷氨酸受体激动剂)-介导的发作或神经元死亡具有抗性。这些数据提示，JNK3主要负责谷氨酸兴奋毒性，谷氨酸兴奋毒性是缺血性病症中的一个重要成分。总之，这些数据提示JNK是对于与神经元细胞死亡相关的多种CNS疾病的有吸引力的靶标。
不受控制的细胞生长，增殖和迁移以及脱调节的血管发生导致恶性肿瘤形成。JNK信号传导途径可能在凋亡中不是独自起作用，持续的JNK活化导致AP1活化最近已经暗示有助于特定癌症类型的细胞存活，所述癌症如神经胶质肿瘤和BCL-ABL转化的B淋巴母细胞。在神经胶质肿瘤的情形中，在大多数原发性脑瘤样品中看到增强的JNK／AP1活性。对于转化的B淋巴母细胞，显示BCL-ABL激活JNK途径，其又上调抗凋亡bcl-2基因的表达。有趣地，在难治性AML(急性髓细胞白血病)患者中看到的多药耐药性和过度增殖已经与这些AML样品中存在的持续的JNK活性因果关联。白血病细胞中JNK的激活导致外排泵的诱导表达，所述外排泵如负责多药耐药性的mdr1和MRP1。此外，激活的JNK途径还上调响应于氧化应激包括谷胱甘肽-S-转移酶π和γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶的具有生存益处的基因。
肾病特征在于由进行性肾小球硬化和肾小管间质纤维化导致肾单位功能丧失。肾病可能由于包括炎症，高血压，糖尿病或由抗生素，造影剂或其他肾毒性物质导致的急性组织损伤的许多病症而发展。JNK信号传导已经显示在来自许多人肾病的病理样本中被上调，所述人肾病包括免疫和非免疫介导的肾小球肾炎，糖尿病肾病，高血压，急性损伤，并且似乎在多囊肾病中起到信号传导作用。对于JNK的重要作用和JNK抑制剂治疗潜力的具有说服力的证据得到了肾损伤动物模型研究的支持。JNK在大鼠抗肾小球基膜诱导的肾小球肾炎模型中增加，并且在急性和慢性疾病范例中肾功能都通过特定抑制剂得到改善。JNK在Dahl盐敏感高血压大鼠，一种高血压肾病的模型中增加，以及在肾缺血再灌注损伤的模型中增加。JNK可以有助于肾损伤的细胞机理部分地在于上调巨噬细胞中的促炎介质，以及在肾小球和管状上皮的细胞中直接活化促纤维化和促凋亡途径。在多种疾病模型中通过抑制JNK改善肾功能的能力暗示JNK为治疗各种病因的肾病的有吸引力的标靶。
一方面，本申请提供式I化合物
Figure BDA0000455084230000041
其中：
R是-C(=O)A，-C(=O)OA，-C(=O)NHA，-C(=N-C=N)A，-C(=N-C=N)NHA，或A；
A是低级烷基，苯基，环烷基，金刚烷基，杂环烷基，杂芳基，或双环杂芳基，其任选被一个或多个A1取代；
每个A1独立地是A2或A3；
每个A2独立地是羟基，卤代，或氧代；
每个A3独立地是低级烷基，低级烷氧基，苯基，苄基，杂环烷基，双环杂环烷基，杂芳基，氨基，低级烷基氨基，低级二烷基氨基，酰氨基，低级烷基酯，磺酰基，磺酰氨基，-C(=O)，或-C(=O)O，其任选被一个或多个卤代，羟基，低级烷基，低级烷氧基，苯基，羟基环烷基，氨基，低级烷基氨基，低级二烷基氨基，氨基甲酸叔丁酯，磺酰基，低级烷基磺酰基杂环烷基，或羟基低级烷基取代；
R’是H或甲基；
X是CX’；
X’是H或卤代；
X1是H，2-
Figure BDA0000455084230000042
唑基，二甲基酰氨基，或低级烷基酯；
Y是CH或N；并且
Y1是H，卤代，低级烷氧基，或卤代低级烷基；
或其药用盐。
一方面，本申请提供治疗患有JNK介导的病症的受治者的JNK介导的病症的方法，所述方法包括向需要其的受治者给药治疗有效量的任何上述化合物。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症是肾病。
一方面，本申请提供药物组合物，其包含与至少一种药用载体、赋形剂或稀释剂混合的上述实施方案中任一项的化合物。
定义
除非另外声明，在本申请包括说明书和权利要求书中使用的以下术语具有下面给出的定义。必须指出，如说明书和后附权利要求书中使用的，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述”包括复数对象，除非上下文清楚地另外指示。因此，如本文中使用的短语“一(a)”或“一(an)”种实体是指一种或多种该实体例如，化合物指一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语“一种(a)”(或“一种(an)”)，“一种或多种”和“至少一种”可以在本文中可交换使用。
如在此说明书中使用的，不管在过渡性短语中或在权利要求的主体中，术语“包含”和“包括”应当被解释为具有开放式的含义。即，该术语应当被解释为与短语“至少具有”或“至少包括”同义。当在方法的上下文中使用时，术语“包含”是指该方法至少包括所述的步骤，但是可以包括另外的步骤。当在化合物或组合物的上下文中使用时，术语“包含”是指该化合物或组合物至少包括所述的特征或组分，但是还可以包括另外的特征或组分。
如本文中所用的，除非另外具体指出，单词“或”的使用是“和／或”的“包括”意思，而不是“或／或”的“排它”意思。
本文中使用的术语“独立地”是指变量被用于任何一种情况，而不考虑在相同的化合物内存在或不存在具有相同或不同定义的变量。因此，在其中R″出现两次并且被定义为“独立地为碳或氮”的化合物中，两个R″可以都是碳，两个R″可以都是氮，或者一个R″可以是碳并且另一个是氮。
在描绘或描述本发明中采用的或要求保护的化合物的任何部分或式中，任何变量(例如R，X，X1，Y1和Y2)出现多于一次时，其在每一次出现时的定义独立于其在每一次另外出现时的定义。此外，取代基和／或变量的组合只有在这些化合物导致稳定的化合物的情况下是允许的。
在键末端处的符号“*”或划过键的“------”分别是指官能团或其它化学部分与其作为分子一部分的分子的余下部分的连接点。因此，例如：
MeC(=O)OR4其中
Figure BDA0000455084230000061
如本文中所用的符号“”是指可以为顺式或反式构型的键。
划入环体系中的键(与在明确的顶点处连接相反的)是指该键可以连接到任何适宜的环原子。
如本文中所用的术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以、但不是必须发生，并且是指该描述包括事件或情形发生的情况，和它不发生的情况。例如，“任选取代的”是指任选取代的部分可以结合氢或取代基。
本文使用的术语“约”是指大致地、在...的附近、粗略地或大约。当术语“约”与一个数值范围一起使用时，它通过将边界延伸高于和低于所列出的数值而改变该范围。
本发明的某些化合物可以显示出互变异构现象。互变异构的化合物可以以两种或更多种可以相互转化的物种存在。质子转移的互变异构体由共价结合的氢原子在两个原子之间的迁移得到。互变异构体通常存在着平衡并且分离单个互变异构体的尝试通常制备出其化学和物理性质与化合物的混合物一致的混合物。平衡的位置取决于在分子内的化学特征。例如，在许多脂族醛和酮如乙醛的情况下，酮形式占优势，而在酚类中，烯醇形式占优势。常见的质子转移的互变异构体包括酮／烯醇(-C(=O)-CH-
Figure BDA0000455084230000063
-C(-OH)=CH-)，酰胺／亚氨基酸(-C(=O)-NH-
Figure BDA0000455084230000064
-C(-OH)=N-)和脒(-C(=NR)-NH-
Figure BDA0000455084230000065
-C(-NHR)=N-)互变异构体。后两种在杂芳基和杂环中是特别常见的，并且本发明包括化合物的所有互变异构形式。
本文使用的技术和科学术语具有本发明所属技术领域内的技术人员所通常理解的含义，除非另外定义。本文参考本领域技术人员已知的各种方法和材料。列出药理学的通用原理的标准参考作品包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis ofTherapeutics，第10版，McGraw HillCompanies Inc.，New York(2001)。可以将本领域技术人员已知的任何适宜材料和／或方法用于实施本发明。但是，描述的是优选的材料和方法。在下面的说明和实施例中涉及的材料、试剂等可获自商业来源，除非另外指出。
本文所述的定义可以被附加以形成化学上相关的组合，如“杂烷基芳基”，“卤代烷基杂芳基”，“芳基烷基杂环基”，“烷基羰基”，“烷氧基烷基”等。当术语“烷基”被用作另一个术语之后的后缀时，如在“苯基烷基”或“羟烷基”中时，它意在表示如上定义的烷基，其被一个至两个选自所述的另外具体标名的基团的取代基取代。因此，例如“苯基烷基”是指具有1至2个苯基取代基的烷基，并且因此包括苄基，苯基乙基，和二苯基甲基。“烷基氨基烷基”是具有1至2个烷基氨基取代基的烷基。“羟烷基”包括2-羟基乙基，2-羟基丙基，1-(羟甲基)-2-甲基丙基，2-羟基丁基，2，3-二羟基丁基，2-(羟甲基)，3-羟基丙基等。因而，如本文中所用的，术语“羟烷基”用来定义下面定义的杂烷基的子集。术语-(芳)烷基是指未取代的烷基或芳烷基。术语(杂(hetero))芳基或(杂(het))芳基是指芳基或杂芳基。
如本文中所用的术语“酰基”表示式-C(=O)R的基团，其中R是氢或如本文中定义的低级烷基。如本文中所用的术语“烷基羰基”表示式C(=O)R的基团，其中R是如本文中定义的烷基。术语C1-6酰基是指基团-C(=O)R，其中R含1-6个碳原子。如本文中所用的术语“芳基羰基”表示式C(=O)R的基团，其中R是芳基；如本文中所用的术语“苯甲酰基”是指其中R是苯基的“芳基羰基”。
如本文中所用的术语“烷基”表示含有1至10个碳原子的未分支或支链的饱和一价烃残基。术语“低级烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链烃残基。如本文中所用的“C1-10烷基”是指由1至10个碳构成的烷基。烷基的实例包括但不限于低级烷基，包括：甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基或戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基和辛基。
当术语“烷基”被用作另一个术语之后的后缀时，如在“苯基烷基”或“羟烷基”中时，它意在表示如上定义的烷基，其被一个至两个选自所述的另外具体标名的基团的取代基取代。因此，例如“苯基烷基”表示基团R′R″-，其中R′是苯基，并且R″是如本文中定义的亚烷基，其中理解的是苯基烷基部分的连接点将在亚烷基上。芳基烷基的实例包括但是不限于苄基，苯基乙基，3-苯基丙基。术语“芳基烷基”或“芳烷基”被类似地解释，不同之处在于R′是芳基。术语“(杂)芳基烷基”或“(杂)芳烷基”被类似地解释，不同之处在于R′任选是芳基或杂芳基。
如本文中所用的术语“亚烷基”表示1至10个碳原子的二价饱和直链烃基(例如(CH2)n)或2至10个碳原子的支链饱和二价烃基(例如-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)，除非另外指出。除了在亚甲基的情况下之外，亚烷基的空化合价不连接到相同的原子上。亚烷基的实例包括但是不限于：亚甲基，亚乙基，亚丙基，2-甲基-亚丙基，1，1-二甲基-亚乙基，亚丁基，2-乙基亚丁基。
如本文中所用的术语“烷氧基”表示-O-烷基基团，其中烷基如上定义，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基，包括它们的异构体。如本文中所用的“低级烷氧基”表示具有如上面定义的“低级烷基”的烷氧基。如本文中所用的“C1-10烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基是C1-10。
如本文中所用的术语“酰氨基”表示通过羰基(-C(=O)-基团)连接于母体分子部分的氨基，烷基氨基，或二烷基氨基。酰氨基的代表性实例包括，但不限于，氨基羰基，甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，和乙基甲基氨基羰基。
如本文中所用的术语“氨基”表示-NH2基团。
“芳基”表示一价环状芳族烃部分，其由单-、二-或三环芳环组成。芳基可以任选地如本文定义被取代。芳基部分的实例包括但不限于，任选取代的苯基，萘基，菲基，芴基，茚基，并环戊二烯基，甘菊环基，氧联二苯基，联苯基，亚甲二苯基，氨基二苯基，二苯硫基，二苯磺酰基，二苯基亚异丙基，苯并二
Figure BDA0000455084230000081
烷基，苯并呋喃基，苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxylyl)，苯并吡喃基，苯并嗪基，苯并
Figure BDA0000455084230000083
嗪酮基，苯并哌啶基(benzopiperadinyl)，苯并哌嗪基，苯并吡咯烷基，苯并吗啉基，亚甲二氧基苯基，亚乙二氧基苯基等，包括它们部分氢化的衍生物。
术语“碱”包括但不限于NaOH，KOH，LiOH和碱金属碳酸盐如碳酸钾，碳酸钠，碳酸锂，碳酸氢钠，碳酸铯等。
“环烷基”或“碳环”是指由单环或二环或三环构成的一价饱和碳环部分。环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地为羟基，烷基，烷氧基，卤素，卤代烷基，氨基，单烷基氨基，或二烷基氨基，除非另外特别指出。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等，包括它们部分不饱和的衍生物。
“杂环烷基低级烷基”是指式-Ra-Rb的部分，其中Ra是低级亚烷基并且Rb是本文定义的杂环烷基。
如本文中所用的术语″杂芳基”或″杂芳族的″是指5至12个环原子的单环或双环基团，其具有至少一个芳族环，每个环含有4至8个原子，结合有一个或多个N，O，或S杂原子，其余环原子是碳，其中理解的是杂芳基的连接点将在芳族环上。如本领域中技术人员周知的，杂芳基环比它们的全碳副本具有更低的芳族特性。因此，对于本发明而言，杂芳基只需要具有一定程度的芳族特性。杂芳基部分的实例包括具有5至6个环原子和1至3个杂原子的单环芳族杂环，包括但不限于，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，
Figure BDA0000455084230000091
唑，异
Figure BDA0000455084230000092
唑，噻唑，异噻唑，***啉，噻二唑和
Figure BDA0000455084230000093
二唑啉(oxadiaxoline)，它们可以任选被一个或多个，优选1或2个取代基取代，所述的取代基选自：羟基，氰基，烷基，烷氧基，硫代基团，低级卤代烷氧基，烷硫基，卤素，卤代烷基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤素，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基，硝基，烷氧基羰基和氨基甲酰基，烷基氨基甲酰基，二烷基氨基甲酰基，芳基氨基甲酰基，烷基羰基氨基和芳基羰基氨基。双环部分的实例包括但不限于，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并唑，苯并异唑，苯并噻唑和苯并异噻唑。双环部分可以任选在任一环上被取代；但是连接点在含杂原子的环上。
如本文中所用的术语“杂环基”、“杂环”或“杂环烷基”表示一价饱和环状基团，其由一个或多个环(优选一至两个环)组成，每个环有三至八个原子，结合一个或多个环杂原子(选自N、O或S(O)0-2)，并且其可以任选地被一个或多个(优选一个或两个)选自以下基团的取代基独立地取代：羟基、氧代、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤代、卤代烷基、羟烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基，除非另外说明。杂环基的实例包括，但不限于，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、六氢氮杂
Figure BDA0000455084230000101
基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、
Figure BDA0000455084230000102
唑烷基、噻唑烷基、异
Figure BDA0000455084230000103
唑烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、奎宁环基和咪唑啉基。
如本文中使用的术语“羟烷基”表示如本文中定义的烷基基团，其中不同碳原子上的1至3个氢原子被羟基取代。
通常使用的缩写包括：乙酰基(Ac)，偶氮二异丁腈(azo-bis-isobutyrylnitrile)(AIBN)，大气压(Atm)，9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)，叔丁氧羰基(Boc)，焦碳酸二叔丁酯(di-tert-butylpyrocarbonate)或boc酸酐(BOC2O)，苄基(Bn)，丁基(Bu)，化学文摘登记号(CASRN)，苄氧羰基(CBZ或Z)，羰基二咪唑(CDI)，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)，三氟化二乙氨基硫(DAST)，二亚苄基丙酮(dba)，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，N，N′二环己基碳二亚胺(DCC)，1，2-二氯乙烷(DCE)，二氯甲烷(DCM)，偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)，偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)，氢化二异丁基铝(DIBAL或DIBAL-H)，二异丙基乙胺(DIPEA)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，1，1′-双-(二苯基膦基)乙烷(dppe)，1，1′-双-(二苯基膦基)二茂铁(dppf)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，乙基(Et)，乙酸乙酯(EtOAc)，乙醇(EtOH)，2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)，二***(Et2O)，O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲
Figure BDA0000455084230000104
六氟磷酸盐乙酸(HATU)，乙酸(HOAc)，1-N-羟基苯并***(HOBt)，高压液相色谱(HPLC)，异丙醇(IPA)，六甲基二硅氮化锂(lithium hexamethyl disilazane)(LiHMDS)，甲醇(MeOH)，熔点(mp)，MeSO2-(甲磺酰基或Ms)，甲基(Me)，乙腈(MeCN)，间氯过苯甲酸(MCPBA)，质谱(ms)，甲基叔丁基醚(MTBE)，N-溴琥珀酰亚胺(NBS)，N-羧基酸酐(NCA)，N-氯琥珀酰亚胺(NCS)，N-甲基吗啉(NMM)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，氯铬酸吡啶
Figure BDA0000455084230000105
(PCC)，重铬酸吡啶
Figure BDA0000455084230000106
(PDC)，苯基(Ph)，丙基(Pr)，异丙基(i-Pr)，磅／平方英寸(psi)，吡啶(pyr)，室温(rt或RT)，叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)，三乙胺(TEA或Et3N)，2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)，三氟甲磺酸根或CF3SO2-(Tf)，三氟乙酸(TFA)，O-苯并***-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲
Figure BDA0000455084230000111
四氟硼酸盐(TBTU)，薄层色谱(TLC)，四氢呋喃(THF)，三甲代甲硅烷基或Me3Si(TMS)，一水合对甲苯磺酸(TsOH或pTsOH)，4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)，N-氨基甲酸乙酯-N-羧基酸酐(UNCA)。当用于烷基部分时，包括前缀正(n)，异(i-)，仲(sec-)，叔(tert-)和新(neo)的常规命名法具有它们的惯用含义(J.Rigaudy和D.P.Klesney，Nomenclature in Organic Chemistry(有机化学中的命名法)，IUPAC1979Pergamon Press，牛津)。
“杂烷基”是指如本文定义的烷基部分，包括支链C4-C7烷基，其中一个、两个或三个氢原子已经被取代基替换，所述取代基独立地选自由-ORa，NRbRc，和-S(O)nRd(其中n是0-2的整数)组成的组，其中理解的是杂烷基基团的连接点是通过碳原子，其中Ra是氢，酰基，烷基，环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地为氢，酰基，烷基，环烷基或环烷基烷基；并且当n是0时，Rd是氢，烷基，环烷基或环烷基烷基；当n是1时，Rd是烷基，环烷基或环烷基烷基；并且当n是2时，Rd是烷基，环烷基，环烷基烷基，氨基，酰基氨基，单烷基氨基或二烷基氨基。代表性的实例包括但不限于2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-羟基-1-羟基甲基乙基，2，3-二羟基丙基，1-羟基甲基乙基，3-羟基丁基，2，3-二羟基丁基，2-羟基-1-甲基丙基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，2-甲基磺酰基乙基，氨基磺酰基甲基，氨基磺酰基乙基，氨基磺酰基丙基，甲氨基磺酰基甲基，甲氨基磺酰基乙基，甲氨基磺酰基丙基等。
“杂芳基”是指5至12个环原子的单环或双环部分，其具有至少一个芳族环，含有一、二或三个选自N，O或S的环杂原子，其余环原子是C，其中理解的是杂芳基基团的连接点将在芳族环上。杂芳基环可以如本文中定义的任选取代。杂芳基部分的实例包括但不限于，任选取代的咪唑基，唑基，异
Figure BDA0000455084230000113
唑基，噻唑基，异噻唑基，
Figure BDA0000455084230000114
二唑基，噻二唑基，吡嗪基，噻吩基(thienyl)，噻吩基(thiophenyl)，呋喃基，吡喃基，吡啶基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，哒嗪基，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基(benzofuryl)，苯并呋喃基(benzofuranyl)，苯并噻吩基，苯并噻喃基，苯并咪唑基，苯并
Figure BDA0000455084230000121
唑基，苯并
Figure BDA0000455084230000122
二唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并吡喃基，吲哚基，异吲哚基，吲唑基，***基，三嗪基，喹喔啉基，嘌呤基，喹唑啉基，喹嗪基，萘啶基，蝶啶基，咔唑基，氮杂
Figure BDA0000455084230000123
基，二氮杂
Figure BDA0000455084230000124
基，吖啶基等，包括它们的部分氢化衍生物。
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”在本文中可互换使用并且是指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”表示如本文中定义的烷基，其中一个或多个氢已经被相同或不同的卤素代替。术语“低级卤代烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链烃残基，其被一个或多个卤素原子取代。示例性的卤代烷基包括-CH2Cl，-CH2CF3，-CH2CCl3，-CF2CF3，-CF3等。
“杂环基”或“杂环烷基”是指由1-2个环组成的、结合一个、两个或三个或四个杂原子(选自氮、氧或硫)的单价饱和部分。杂环基环可以任选稠合至如本文中定义的杂芳基。杂环基环可以任选地如本文定义被取代。杂环基部分的实例包括但不限于任选取代的哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基(homopiperazinyl)，氮杂
Figure BDA0000455084230000125
基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，
Figure BDA0000455084230000126
唑烷基，异
Figure BDA0000455084230000127
唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，奎宁环基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，噻二唑烷基，苯并噻唑烷基，苯并
Figure BDA0000455084230000128
唑烷基(benzoazolylidinyl)，二氢呋喃基，四氢呋喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，硫吗啉基(thiamorpholinyl)，硫吗啉基亚砜，硫吗啉基砜，二氢喹啉基，二氢异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪，八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪，5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪，5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪等。
“任选取代的”是指独立地被选自低级烷基，卤代，OH，氰基，氨基，硝基，低级烷氧基或卤代-低级烷基的0-3个取代基取代的取代基。
“离去基团”是指具有与它在合成有机化学中常规相关的含义的基团，即在取代反应条件下可替换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素，烷-或亚芳基磺酰基氧基，如甲磺酰基氧基，乙磺酰基氧基，硫甲基，苯磺酰基氧基，甲苯磺酰基氧基和噻吩基氧基，二卤代膦酰基氧基，任选取代的苄氧基，异丙氧基，酰氧基等。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以发生但不一定发生，并且所述描述包括其中事件或情形发生的情况和它不发生的情况。
“激动剂”是指提高另一化合物或受***点的活性的化合物。
“拮抗剂”是指减小或防止另一化合物或受***点的作用的化合物。
术语“药物候选物”是指即将测试在动物的疾病状态治疗中的可能效果的化合物或制剂，无论所述药物候选物是否具有任何已知的生物活性。
如本文中使用的术语“同源的(homologous)”是指在另一受治者物种中基本上行使相同的功能并且共享基本的序列同源性至以下程度的蛋白：它们在本领域中被认为是相同蛋白的不同变型，不同之处主要在于其中找到它们的物种。因此，例如，人ERG，小鼠ERG和大鼠ERG都被认为彼此同源。
“调节剂”表示与靶相互作用的分子。这种相互作用包括但不限于如本文中定义的激动剂，拮抗剂等。
“疾病”和“疾病状态”是指任何疾病，病症，症状，障碍或适应症。
术语“细胞系”是指无限增殖化哺乳动物细胞的克隆。“稳定的”细胞系是随时间(例如，在每次复制时)表现出基本上一致的特性的细胞系。在本发明范围内的稳定的细胞系提供显著比例的能够提供大于约50MOhm的紧密电阻(seal resistance)、大于约200pA的电流幅度并且提供在控制条件下在1小时内变化不超过约20％的电流幅度的细胞。
化合物的“药用盐”是指如本文定义的药用的盐，并且该盐具有所需的母体化合物药理学活性。这样的盐包括：
(1)与无机酸形成的酸加成盐或与有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；所述有机酸如乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基乙酸，羟萘甲酸，2-羟基乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，苦杏仁酸，甲磺酸，粘康酸，2-萘磺酸，丙酸，水杨酸，琥珀酸，酒石酸，对甲苯磺酸，三甲基乙酸等；或
(2)当在母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子，碱土离子，或铝离子替换时或与有机或无机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺，乙醇胺，N-甲基葡糖胺，三乙醇胺，氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝，氢氧化钙，氢氧化钾，碳酸钠和氢氧化钠。
应理解，所有药用盐的引述包括同一酸加成盐的如本文定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。
优选的药用盐是从乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。
“溶剂化物”表示含有化学计量的或非化学计量的量的溶剂的溶剂加成形式。某些化合物有以结晶固态形式俘获固定摩尔比的溶剂分子，由此形成溶剂化物的趋势。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过将一分子或多分子的水与一种其中水以H2O的分子状态保留的物质结合形成的，这样的结合能够形成一种或多种水合物。
“受治者”包括哺乳动物和鸟类。“哺乳动物”表示哺乳纲的任何成员，包括但不限于：人类；非人类灵长类如黑猩猩和其它类人猿以及猴种；农畜如牛，马，绵羊，山羊，和猪；家畜如兔，狗，和猫；实验室动物，包括啮齿动物，如大鼠，小鼠和豚鼠；等。术语“受治者”不表示具体年龄或性别。
“治疗有效量”指当向受治者给药以治疗疾病状态时，足以实现对该疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、被治疗的疾病状态、严重性或被治疗的疾病、受治者的年龄和相对健康、给药途径和形式、主治医师或兽医从业者的判断、和其它因素而改变。
如本文中使用的″药理学效果″包括在实现预期治疗目的的受治者中产生的效果。例如，药理学效果将为导致受治对象的尿失禁的预防、减轻或减少的效果。
疾病状态的“治疗”或“疗法”包括：(i)预防疾病状态，也就是使疾病状态的临床症状不会在受治者中发展，所述的受治者可能与该疾病状态接触或易患有该疾病状态但还不曾经历或显现出疾病状态的症状；(ii)抑制疾病状态，即，阻止该疾病状态或其临床症状的发展；或(iii)缓解疾病状态，也就是引起疾病状态或其临床症状的暂时或永久消退。
本文确认的所有专利和出版物通过引用以其全文形式结合在此。
JNK的抑制剂
一方面，本申请提供式I化合物
其中：
R是-C(=O)A，-C(=O)OA，-C(=O)NHA，-C(=N-C=N)A，-C(=N-C=N)NHA，或A；
A是低级烷基，苯基，环烷基，金刚烷基，杂环烷基，杂芳基，或双环杂芳基，其任选被一个或多个A1取代；
每个A1独立地是A2或A3；
每个A2独立地是羟基，卤代，或氧代；
每个A3独立地是低级烷基，低级烷氧基，苯基，苄基，杂环烷基，双环杂环烷基，杂芳基，氨基，低级烷基氨基，低级二烷基氨基，酰氨基，低级烷基酯，磺酰基，磺酰氨基，-C(=O)，或-C(=O)O，其任选被一个或多个卤代，羟基，低级烷基，低级烷氧基，苯基，羟基环烷基，氨基，低级烷基氨基，低级二烷基氨基，氨基甲酸叔丁酯，磺酰基，低级烷基磺酰基杂环烷基，或羟基低级烷基取代；
R’是H或甲基；
X是CX’；
X’是H或卤代；
X1是H，2-
Figure BDA0000455084230000152
唑基，二甲基酰氨基，或低级烷基酯；
Y是CH或N；并且
Y1是H，卤代，低级烷氧基，或卤代低级烷基；
或其药用盐。
一方面，本申请提供式I化合物，其中R’是H。
一方面，本申请提供式I化合物，其中X是CH。
一方面，本申请提供式I化合物，其中R’是H并且X是CH。
一方面，本申请提供式I化合物，其中Y是CH。
一方面，本申请提供式I化合物，其中Y是CH，R’是H并且X是CH。
一方面，本申请提供式I化合物，其中Y1是Cl。
一方面，本申请提供式I化合物，其中Y1是Cl，Y是CH，R’是H并且X是CH。
一方面，本申请提供式I化合物，其中R是-C(=O)A。
一方面，本申请提供式I化合物，其中R是-C(=O)A，Y1是Cl，Y是CH，R’是H并且X是CH。
一方面，本申请提供式I化合物，其中A是苯基，杂芳基或双环杂芳基，其任选被一个或多个A1取代。
一方面，本申请提供式I化合物，其中A是苯基，杂芳基或双环杂芳基，其任选被一个或多个A1取代，R是-C(=O)A，Y1是C1，Y是CH，R’是H并且X是CH。
一方面，本申请提供式I化合物，其中X1是2-
Figure BDA0000455084230000161
唑基。
一方面，本申请提供式I化合物，其中X1是2-
Figure BDA0000455084230000162
唑基，A是苯基，杂芳基或双环杂芳基，其任选被一个或多个A1取代，R是-C(=O)A，Y1是Cl，Y是CH，R’是H并且X是CH。
一方面，本申请提供式I化合物，其中X1是二甲基酰氨基。
一方面，本申请提供式I化合物，其中X1是二甲基酰氨基，A是苯基，杂芳基或双环杂芳基，其任选被一个或多个A1取代，R是-C(=O)A，Y1是Cl，Y是CH，R’是H并且X是CH。
一方面，本申请提供式I化合物，其中X1是H。
一方面，本申请提供式I化合物，其中X1是H，A是苯基，杂芳基或双环杂芳基，其任选被一个或多个A1取代，R是-C(=O)A，Y1是Cl，Y是CH，R’是H并且X是CH。
一方面，本申请提供式I化合物，其中X1是甲酯。
一方面，本申请提供式I化合物，其中X1是甲酯，A是苯基，杂芳基或双环杂芳基，其任选被一个或多个A1取代，R是-C(=O)A，Y1是Cl，Y是CH，R’是H并且X是CH。
一方面，本申请提供式I化合物，其中R’是H，X是CH，Y是N，Y1是H或CF3，并且X1是2-
Figure BDA0000455084230000171
唑基。
一方面，本申请提供式I化合物，其中R是-C(=O)NHA。
一方面，本申请提供式I化合物，其中R是-C(=O)NHA，Y1是Cl，Y是CH，R’是H并且X是CH。
一方面，本申请提供式I化合物，其中A是苯基，其任选被一个或多个A1取代。
一方面，本申请提供式I化合物，其中A是苯基，其任选被一个或多个A1取代，R是-C(=O)A，Y1是Cl，Y是CH，R’是H并且X是CH。
一方面，本申请提供式I化合物，所述化合物选自以下各项组成的组：
一方面，本申请提供一种治疗患有JNK介导的病症的受治者的JNK介导的病症的方法，所述方法包括向需要其的受治者给药治疗有效量的任何上述化合物。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症以细胞增殖为特征。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症是关节炎。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症是类风湿性关节炎。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症是哮喘。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症是糖尿病。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症是阿尔茨海默病。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症是帕金森病。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症是缺血性卒中。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症是癌症。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，其中所述JNK介导的病症是癌症，所述癌症是脑癌。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，其中所述JNK介导的病症是癌症，所述癌症是白血病。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症是肾病。
一方面，本申请提供一种药物组合物，其包含与至少一种药用载体、赋形剂或稀释剂混合的上述实施方案中任一个所述的化合物。
本申请提供式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗与JNK调节相关的自身免疫和炎性疾病。
如本文中所述的化合物，方法，或用途。
本公开中引用的所有出版物通过引用全文结合在此。
化合物
下述化合物是JNK抑制剂，可用于抑制JNK和治疗JNK介导的病症等。本发明所包括的并且在本发明范围内的代表性化合物的实例作为化合物提供于表I中。
通常，本申请中使用的命名法基于AUTONOMTM v.4.0，一种用于产生IUPAC***命名的Beilstein Institute计算机化的***。如果在画出的结构和给出该结构的名称之间有差异，则画出的结构将给予更大的权重。此外，如果结构或结构的一部分的立体化学没有用例如粗体或虚线指示，则所述结构或结构的一部分将解释为包含其全部立体异构体。
表I
Figure BDA0000455084230000191
Figure BDA0000455084230000201
Figure BDA0000455084230000211
Figure BDA0000455084230000221
Figure BDA0000455084230000231
Figure BDA0000455084230000241
Figure BDA0000455084230000251
Figure BDA0000455084230000261
Figure BDA0000455084230000271
Figure BDA0000455084230000281
Figure BDA0000455084230000291
Figure BDA0000455084230000301
Figure BDA0000455084230000311
Figure BDA0000455084230000321
Figure BDA0000455084230000361
Figure BDA0000455084230000371
Figure BDA0000455084230000381
Figure BDA0000455084230000401
Figure BDA0000455084230000411
Figure BDA0000455084230000421
Figure BDA0000455084230000441
Figure BDA0000455084230000451
Figure BDA0000455084230000461
Figure BDA0000455084230000471
Figure BDA0000455084230000491
Figure BDA0000455084230000501
Figure BDA0000455084230000511
Figure BDA0000455084230000521
Figure BDA0000455084230000531
Figure BDA0000455084230000541
Figure BDA0000455084230000551
Figure BDA0000455084230000561
Figure BDA0000455084230000591
Figure BDA0000455084230000611
Figure BDA0000455084230000621
Figure BDA0000455084230000631
Figure BDA0000455084230000641
合成-通用反应方案
本发明的化合物可以从可商购原料或通过使用本领域技术人员已知的通用合成技术和程序制备。以下列出的是适用于制备这些化合物的反应方案。进一步的示例可以在以下详述的具体实施例中找到。
方案1
Figure BDA0000455084230000661
其中X可以为氮或碳且R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基的式II化合物和其中R3可以为氢，氟或氯的式III化合物易于获自商业来源。
其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基且R3可以为氢，氟或氯的式IV化合物可以自其中X可以为氮或碳且R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基的式II化合物，通过用其中R3可以为氢，氟或氯的式III化合物在标准的金属催化偶联条件(参见例如，PCT WO2008／138920)或碱性条件(参见例如，PCT WO2005／051301)下处理制备。
其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基且R3可以为氢，氟或氯的式V化合物可以自其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基且R3可以为氢，氟或氯的式IV化合物和N，O-二甲基羟胺盐酸盐在标准的酰胺偶联条件(参见例如，PCT WO2008／138920)下制备。
其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基且R3可以为氢，氟或氯的式VI化合物可以自其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基且R3可以为氢，氟或氯的式V化合物与乙基格氏试剂(参见例如，PCT WO2008／138920)制备。
其中X可以为氮且R1可以为氢或三氟甲基的式VII化合物易于获自商业来源。
其中X可以为氮且R1可以为氢或三氟甲基的式VIII化合物可以自其中X可以为氮且R1可以为氢或三氟甲基的式VII化合物和N，O-二甲基羟胺盐酸盐在标准的酰胺偶联条件(参见例如，PCT WO2008／138920)下制备。
其中X可以为氮且R1可以为氢或三氟甲基的式IX化合物可以自其中X可以为氮且R1可以为氢或三氟甲基的式VIII化合物和乙基格氏试剂制备(参见例如，PCT WO2008／138920)。
其中X可以为氮且R1可以为氢或三氟甲基的式VI化合物可以自其中X可以为氮且R1可以为氢或三氟甲基的式IX化合物和其中R3可以为氢，氟或氯的式III化合物用苯胺III在酸催化下置换制备(参见例如，PCTWO2008／138920)。
其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯且R2可以为2-
Figure BDA0000455084230000671
唑的式X化合物可以自其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯的式VI化合物和2-
Figure BDA0000455084230000672
唑碳酰氯在碱性条件下制备(参见例如，PCTWO2008／138920)。
其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯且R2可以为甲酯的式X化合物可以自其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯的式VI化合物和甲基草酰氯在回流条件下接着是碱介导的环化制备(参见例如，PCTWO2008／138920)。
其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯且R2可以为氢的式X化合物可以自其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯的式VI化合物与维尔斯梅尔试剂制备(参见例如，Mendelson，W.L；Hayden，S.Syn.Comm.1996，26，603)。
其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢氟或氯且R2可以为N，N-二甲基酰胺的式X化合物可以自其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯且R2为甲酯的式X化合物的碱性水解(参见例如，Cairns，H.；CoX，D.；Gould，K.J.；Ingall，A.H.；Suschitzky，J.L.J.Med.Chem.1985，28，1832)，接着是用二甲胺的酰胺形成制备。
其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯且R2可以为2-
Figure BDA0000455084230000681
唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺的式XI化合物可以自其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯且R2可以为2-
Figure BDA0000455084230000682
唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺的式X化合物在标准的自由基溴化条件下(参见例如，Gauuan，P.J.F.；Trova，M.P.；Gregor-Boros，L.；Bocckino，S.B.；Crapo，J.D.；Day，B，J.Bioorg.Med.Chem.2002，10，3013)制备。
其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯且R2可以为氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺的式XII化合物可以自其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯且R2可以为氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺的式XI化合物首先通过用叠氮化钠处理(参见例如，Liu，J.M.；Young，J.J.；Li，Y.J.；Sha，C.K.J.Org.Chem.1986，51，1120)接着在氢气氛下在催化剂存在下还原(参见例如，Gueret，S.M.；O′Connor，P.D.；Brimble，M.A.Org.Lett.2009，11，963)制备。
其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯且R2可以为2-
Figure BDA0000455084230000683
唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺的式XII化合物可以备选地自其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯且R2可以为2-
Figure BDA0000455084230000684
唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺的式XI化合物首先通过用二叔丁基-亚氨基二羧酸酯处理(参见例如，Grehn，L.；Ragnarsson，U.Synthesis1987，275)接着在酸性条件下脱保护(参见例如，Connell，R.D.；Rein，T.；Aakermark，B.；Helquist，P.J.Org.Chem.1988，53，3845)制备。
其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯且R2可以为2-唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺的式XII化合物可以备选地自其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯且R2可以为2-
Figure BDA0000455084230000692
唑的式XI化合物，首先通过用邻苯二甲酰亚胺钾处理，接着在肼存在下脱保护(参见例如，Sasaki，T.；Minamoto，K.；Itoh，H.J.Org.Chem.1978，43，2320)制备。
其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯，R2可以为2-
Figure BDA0000455084230000693
唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺且R5可以为氢或甲基的感兴趣的类型I-a化合物(方案2)可以通过其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯且R2可以为2-
Figure BDA0000455084230000694
唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺的式XI化合物与其中R5可以为氢或甲基的式XIII的酰胺在碱存在下的反应制备(参见例如，Padwa，A.；Kappe，C.O.；Cochran，J.E.；Snyder，J.P.J.Org.Chem.1997，62，2786)。
其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯，且R2可以为2-
Figure BDA0000455084230000695
唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺的感兴趣的类型I-b化合物(方案2)可以通过其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯且R2可以为2-
Figure BDA0000455084230000696
唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺的式XII化合物与式XIV的羧酸在标准的酰胺偶联条件下的反应制备(参见例如，Fréot，E.；Coste，J.；Pantaloni，A.；Dufour，M.N.；Jouin，P Tetrahedron，1991，47，259-270)。
备选地，其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯，且R2可以为2-
Figure BDA0000455084230000697
唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺的感兴趣的类型I-b化合物(方案2)可以通过其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯且R2可以为2-
Figure BDA0000455084230000698
唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺的式XII化合物与式XV的酰氯的反应制备。
方案2
Figure BDA0000455084230000701
其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯，R2可以为2-
Figure BDA0000455084230000702
唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺的感兴趣的类型I-c化合物(方案2)可以通过以下反应制备：其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯且R2可以为2-
Figure BDA0000455084230000703
唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺的式XII的化合物与其中Y为氯或羟基的式XVI的化合物的反应以给出式XVIII的中间体(参见例如，Fréot，E.；Coste，J.；Pantaloni，A.；Dufour，M.N.；Jouin，P.Tetrahedron，1991，47，259-270)。化合物XVIII与式XX的胺的反应可以提供感兴趣的化合物I-c(参见例如，Huang，C.Q.；Baker，T.；Schwarz，D.；Fan，J.；Heise，C.E.；Zhang，M.；Goodfellow，V.S.；Markison，S.；Gogas，K.R.；Chen，T.；Wang，X-C.；Zhu，Y-F.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，3701)。
备选地，其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯，R2可以为2-唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺的感兴趣的类型I-d化合物可以通过以下反应制备：其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯且R2可以为2-
Figure BDA0000455084230000712
唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺的式XII的化合物与式XVII的羧酸的反应以给出式XIX的中间体。化合物XIX与式XX的胺的反应可以提供感兴趣的化合物I-c(参见例如，Huang，C.Q.；Baker，T.；Schwarz，D.；Fan，J.；Heise，C.E.；Zhang，M.；Goodfellow，V.S.；Markison，S.；Gogas，K.R.；Chen，T.；Wang，X-C.；Zhu，Y-F.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，3701)。
其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯，且R2可以为2-
Figure BDA0000455084230000713
唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺的感兴趣的类型I-e化合物(方案3)可以通过其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯且R2可以为2-唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺的式XII化合物与式XXI的氨基甲酰氯的反应制备(参见例如，Barrett，D.G.；Catalano，J.G.；Deaton，D.N.；Hassell，A.M.；Long，S.T.；Miller，A.B.；Miller，L.R.；Shewchuk，L.M.；Wells-Knecht，K.J.；Willard，D.H.，Jr.；Wright，L.L.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，4897)。
其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯，且R2可以为2-
Figure BDA0000455084230000715
唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺的感兴趣的类型I-f化合物(方案3)可以通过其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯且R2可以为2-
Figure BDA0000455084230000716
唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺的式XII化合物与式XXII的异氰酸酯的反应制备(参见例如，Tamaru，Y.；Hojo，M.；Higashimura，H.；Yoshida，Z.J.Am.Chem.Soc.1988，110，3994)。
其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯，且R2可以为2-
Figure BDA0000455084230000722
唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺的感兴趣的类型I-g化合物(方案3)可以通过以下反应制备：其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯且R2可以为2-
Figure BDA0000455084230000723
唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺的式XII化合物与氯甲酸4-硝基苯酯(XXIII)的反应以给出式XXIV的中间体(参见例如，Mallakpour，S.；Rafiee，Z.Syn.Commun.2007，37，1927)。式XXIV的化合物与式XXV的胺的反应可以提供感兴趣的类型I-g化合物(参见例如，Liu，Q.；Luedtke，N.W.；Tor，Y.Tet.Lett.2001，42，1445)。
方案3
Figure BDA0000455084230000721
其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯，且R2可以为2-
Figure BDA0000455084230000724
唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺的感兴趣的类型I-h化合物(方案3)可以通过其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯且R2可以为2-
Figure BDA0000455084230000725
唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺的式XII化合物与式XXVI的氯甲酸酯的反应制备(参见例如，Mallakpour，S.；Rafiee，Z.Syn.Commun.2007，37，1927)。
其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯，且R2可以为2-
Figure BDA0000455084230000731
唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺的式XXIV的化合物与boc-保护的4-氨基-哌啶(XXVII)的反应可以在酸介导的脱保护后提供其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯，且R2可以为2-
Figure BDA0000455084230000732
唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺的式XXVIII的中间体。
其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯，且R2可以为2-
Figure BDA0000455084230000733
唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺的感兴趣的化合物I-i(方案3)可以通过其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯，且R2可以为2-
Figure BDA0000455084230000734
唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺的式XXVIII的化合物与式XXIX的酰氯的反应制备。
其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯，且R2可以为2-唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺的感兴趣的化合物I-j(方案3)可以通过其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯，且R2可以为2-唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺的式XXVIII的化合物与式XXX的磺酰氯的反应制备。
其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯，且R2可以为2-
Figure BDA0000455084230000737
唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺且Z可以为氮或碳的感兴趣的化合物I-k(方案4)可以通过其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯，且R2可以为2-
Figure BDA0000455084230000738
唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺的式XI的化合物与其中Z可以为氮或碳的式XXXI的胺的碱介导的反应制备(参见例如，Gueiffier，A.；Viols，H.；Chapat，J.P.；Chavignon，O.；Teulade，J.C.；Dauphin，G.J.Hetero.Chem.1990，27，421)。
方案4
Figure BDA0000455084230000741
其中X可以为氮或碳，Rl可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯，R2可以为2-
Figure BDA0000455084230000742
唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺，且Q可以为硫或氮的感兴趣的化合物I-1(方案4)可以通过其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯，且R2可以为2-
Figure BDA0000455084230000743
唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺的式XII的化合物与其中Q可以为硫或氮的式XXXII的化合物的碱介导的反应制备(参见例如，Ganellin，C.R.；Hosseini，S.K.；Khalaf，Y.S.；Tertiuk，W.；Arrang，J-M.；Garbarg，M.；Ligneau，X.；Schwartz，J-C.J.Med.Chem.1995，38，3342)。
其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯，且R2可以为2-
Figure BDA0000455084230000744
唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺的感兴趣的化合物1-m(方案4)可以通过其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯，且R2可以为2-唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺的式XII的化合物与式XXXIII的二氯嘧啶和式XXXIV的胺的反应制备(参见例如，Luo，G.；Chen，L.；Poindexter，G.S.Tett.Lett.2002，43，5739)。
其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯，且R2可以为2-唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺的感兴趣的化合物I-n(方案4)可以通过其中X可以为氮或碳，R1可以为氢，氟，氯或三氟甲基，R3可以为氢，氟或氯，且R2可以为2-
Figure BDA0000455084230000752
唑，氢，甲酯，或N，N-二甲基酰胺的式XII的化合物与N-氰基甲亚胺酸二苯酯(XXXV)和式XXXVI的胺的反应制备(参见例如，Fotsch，C.；Sonnenberg，J.D.；Chen，N.；Hale，C.；Karbon，W.；Norman，M.H.J.Med.Chem.2001，44，2344)。
方案5
Figure BDA0000455084230000761
化合物7(中间体A)可以按照方案5中列出的反应合成。可商购的2-溴-4-氯苯甲酸可以用苯胺在标准的金属催化芳基卤置换条件下处理以提供化合物1(参见例如，PCTWO2008／138920)。化合物1可以用N，O-二甲基羟胺盐酸盐在标准的偶联条件下处理以形成Weinreb酰胺，化合物2(参见例如，PCT WO2008／138920)。化合物2可以用溴化乙基镁在标准的格氏条件下处理以提供化合物3(参见例如，PCT WO2008／138920)。化合物3可以用2-
Figure BDA0000455084230000762
唑碳酰氯和六甲基二硅氮烷钠处理以提供化合物4(参见例如，PCT WO2008／138920)。化合物4可以在标准的自由基溴化条件下处理以提供化合物5(参见例如，Gauuan，P.J.F.；Trova，M.P.；Gregor-Boros，L.；Bocckino，S.B.；Crapo，J.D.；Day，B.J.Bioorg.Med.Chem.2002，10，3013)。化合物5可以用亚氨基二羧酸二叔丁酯和氢化钠处理以提供化合物6(参见例如，Grehn，L.；Ragnarsson，U.Synthesis1987，275)。化合物6然后可以在酸性条件(例如三氟乙酸)下脱保护以提供中间体A，化合物7(参见例如，Connell，R.D.；Rein，T.；Aakermark，B.；Helquist，P.J.Org.Chem.1988，53，3845)。
方案6
Figure BDA0000455084230000771
化合物14(中间体B)可以按照方案6中列出的反应合成。可商购的2-氯-烟酸可以用N，O-二甲基羟胺盐酸盐在标准的偶联条件下处理以形成Weinreb酰胺，化合物8(参见例如，PCT WO2008／138920)。化合物8可以用溴化乙基镁在标准的格氏条件下处理以提供化合物9(参见例如，PCTWO2008／138920)。化合物9可以用苯胺在标准的置换条件下处理以生成化合物10(参见例如，PCT WO2008／138920)。化合物10可以用2-
Figure BDA0000455084230000781
唑碳酰氯和六甲基二硅氮烷钠处理以提供化合物11(参见例如，PCTWO2008／138920)。化合物11可以在标准的自由基溴化条件下处理以提供化合物12(参见例如，Gauuan，P.J.F.；Trova，M.P.；Gregor-Boros，L.；Bocckino，S.B.；Crapo，J.D.；Day，B.J.Bioorg.Med.Chem.2002，10，3013)。化合物12可以用亚氨基二羧酸二叔丁酯和氢化钠处理以提供化合物13(参见例如，Grehn，L.；Ragnarsson，U.Synthesis1987，275)。化合物13然后可以在酸性条件(例如三氟乙酸)下脱保护以提供中间体B，化合物14(参见例如，Connell，R.D.；Rein，T.；Aakermark，B.；Helquist，P.J.Org.(hem.1988，53，3845)。
方案7
化合物21(中间体C)可以按照方案7中列出的反应合成。化合物3可以用甲基草酰氯处理以给出化合物15(参见例如，PCT WO2008／138920)。草酸甲酯，化合物15，可以使用碳酸钾环化以给出化合物16(参见例如，PCT WO2008／138920)。化合物16的甲酯可以在碱性水解条件下处理以形成相应的羧酸，化合物17(参见例如，Cairns，H.；Cox，D.；Gould，K.J.；Ingall，A.H.；Suschitzky，J.L.J.Med.Chem.1985，28，1832)。化合物17，在二甲胺存在下可以在标准的酰胺键形成条件下(例如PyBrOP)处理以提供化合物18(参见例如，PCT WO2008／138920)。化合物18可以在标准的自由基溴化条件下处理以提供化合物19(参见例如，Gauuan，P.J.F.；Trova，M.P.；Gregor-Boros，L.；Bocckino，S.B.；Crapo，J.D.；Day，B.J.Bioorg.Med.Chem.2002，10，3013)。化合物19可以用叠氮化钠处理以提供化合物20(参见例如，Liu，J.M.；Young，J.J.；Li，Y.J.；Sha，C.K.J.Org.Chem.1986，51，1120)。化合物20然后可以在氢气氛下在催化剂(例如氧化铂(IV))存在下还原以提供中间体C，化合物21(参见例如，Gueret，S.M.；O′Connor，P.D.；Brimble，M.A.Org.Lett.2009，11，963)。
方案8
Figure BDA0000455084230000801
化合物25(中间体D)可以按照方案8中列出的反应合成。化合物3可以用维尔斯梅尔试剂处理以给出化合物22(参见例如，Mendelson，W.L.；Hayden，S.Syn.Comm.，1996，26，603)。化合物22可以在标准的自由基溴化条件下处理以提供化合物23(参见例如，Gauuan，P.J.F.；Trova，M.P.；Gregor-Boros，L.；Bocckino，S.B.；Crapo，J.D.；Day，B.J.Bioorg.Med.Chem.2002，10，3013)。化合物23可以用叠氮化钠处理以提供化合物24(参见例如，Liu，J.M.；Young，J.J.；Li，Y.J.；Sha，C.K.J.Org.Chem.1986，51，1120)。化合物24然后可以在氢气氛下在催化剂(例如氧化铂(IV))存在下还原以提供中间体D，化合物25(参见例如，Gueret，S.M.；O′Connor，P.D.；Brimble，M.A.Org.Lett.2009，11，963)。
方案9
Figure BDA0000455084230000811
化合物32(中间体G)可以按照方案9中列出的反应合成。可商购的2-溴-4-氯苯甲酸可以用2-氯苯胺在标准的金属催化芳基卤置换条件下处理以提供化合物26(参见例如，PCT WO2008／138920)。化合物26可以用N，O-二甲基羟胺盐酸盐在标准的偶联条件下处理以形成Weinreb酰胺，化合物27(参见例如，PCT WO2008／138920)。化合物27可以用溴化乙基镁在标准的格氏条件下处理以提供化合物28(参见例如，PCTWO2008／138920)。化合物28可以用维尔斯梅尔试剂处理以给出化合物29(参见例如，Mendelson，W.L.；Hayden，S.Syn.Comm.1996，26，603)。化合物29可以在标准的自由基溴化条件下处理以提供化合物30(参见例如，Gauuan，P.J.F.；Trova，M.P.；Gregor-Boros，L.；Bocckino，S.B.；Crapo，J.D.；Day，B.J.Bioorg.Med.Chem.2002，10，3013)。化合物30可以用叠氮化钠处理以提供化合物31(参见例如，Liu，J.M.；Young，J.J.；Li，Y.J.；Sha，C.K.J.Org.Chem.1986，51，1120)。化合物31然后可以在氢气氛下在催化剂(例如氧化铂(IV))存在下还原以提供中间体G，化合物32(参见例如，Gueret，S.M.；O′Connor，P.D.；Brimble，M.A.Org.Lett.2009，11，963)。
方案10
化合物39(中间体H)可以按照方案10中列出的反应合成。可商购的2-溴-4-氟苯甲酸可以用2-氟苯胺在标准的金属催化芳基卤置换条件下处理以提供化合物33(参见例如，PCT WO2008／138920)。化合物33可以用N，O-二甲基羟胺盐酸盐在标准的偶联条件下处理以形成Weinreb酰胺，化合物34(参见例如，PCT WO2008／138920)。化合物34可以用溴化乙基镁在标准的格氏条件下处理以提供化合物35(参见例如，PCTWO2008／138920)。化合物35可以用维尔斯梅尔试剂处理以给出化合物36(参见例如，Mendelson，W.L.；Hayden，S.Syn.Comm.1996，26，603)。化合物36可以在标准的自由基溴化条件下处理以提供化合物37(参见例如，Gauuan，P.J.F.；Trova，M.P.；Gregor-Boros，L.；Bocckino，S.B.；Crapo，J.D.；Day，B.J.Bioorg.Med.Chem.2002，10，3013)。化合物37可以用叠氮化钠处理以提供化合物38(参见例如，Liu，J.M.；Young，J.J.；Li，Y.J.；Sha，C.K.J.Org.Chem.1986，51，1120)。化合物38然后可以在氢气氛下在催化剂(例如氧化铂(IV))存在下还原以提供中间体H，化合物39(参见例如，Gueret，S.M.；O′Connor，P.D.；Brimble，M.A.Org.Lett.2009，11，963)。
方案11
Figure BDA0000455084230000841
化合物42(中间体I)可以按照方案11中列出的反应合成。化合物16可以在标准的自由基溴化条件下处理以提供化合物40(参见例如，Gauuan，P.J.F.；Trova，M.P.；Gregor-Boros，L.；Bocckino，S.B.；Crapo，J.D.；Day，B.J.Bioorg.Med.Chem.2002，10，3013)。化合物40可以用叠氮化钠处理以提供化合物41(参见例如，Liu，J.M.；Young，J.J.；Li，Y.J.；Sha，C.K.J.Org.Chem.1986，51，1120)。化合物41然后可以在氢气氛下在催化剂(例如氧化铂(IV))存在下还原以提供中间体I，化合物42(参见例如，Gueret，S.M.；O′Connor，P.D.；Brimble，M.A.Org.Lett.2009，11，963)。
方案12
Figure BDA0000455084230000851
化合物50(中间体J)可以按照方案12中列出的反应合成。可商购的2-氯-6-(三氟甲基)-烟酸可以用苯胺在标准的碱性条件下处理以提供化合物43(参见例如，PCTWO2005／051301)。化合物43可以用N，O-二甲基羟胺盐酸盐在标准的偶联条件下处理以形成Weinreb酰胺，化合物44(参见例如，PCTWO2008／138920)。化合物44可以用溴化乙基镁在标准的格氏条件下处理以提供化合物45(参见例如，PCT WO2008／138920)。化合物45可以用甲基草酰氯处理以给出化合物46(参见例如，PCTWO2008／138920)。草酸甲酯，化合物46，可以使用碳酸钾环化以给出化合物47(参见例如，PCT WO2008／138920)。化合物47可以在标准的自由基溴化条件下处理以提供化合物48(参见例如，Gauuan，P.J.F.；Trova，M.P.；Gregor-Boros，L.；Bocckino，S.B.；Crapo，J.D.；Day，B.J.Bioorg.Med.Chem.2002，10，3013)。化合物48可以用叠氮化钠处理以提供化合物49(参见例如，Liu，J.M.；Young，J.J.；Li，Y.J.；Sha，C.K.J.Org.Chem.1986，51，1120)。化合物49然后可以在氢气氛下在催化剂(例如氧化铂(IV))存在下还原以提供中间体J，化合物50(参见例如，Gueret，S.M.；O′Connor，P.D.；Brimble，M.A.Org.Lett.2009，11，963)。
方案13
化合物58(中间体K)可以按照方案13中列出的反应合成。可商购的2-溴-4-氟苯甲酸可以用苯胺在标准的金属催化芳基卤置换条件下处理以提供化合物51(参见例如，PCTWO2008／138920)。化合物51可以用N，O-二甲基羟胺盐酸盐在标准的偶联条件下处理以形成Weinreb酰胺，化合物52(参见例如，PCT WO2008／138920)。化合物52可以用溴化乙基镁在标准的格氏条件下处理以提供化合物53(参见例如，PCT WO2008／138920)。化合物53可以用甲基草酰氯处理以给出化合物54(参见例如，PCTWO2008／138920)。草酸甲酯，化合物54，可以使用碳酸钾在甲醇中环化以给出化合物55(参见例如，PCT WO2008／138920)。化合物55可以在标准的自由基溴化条件下处理以提供化合物56(参见例如，Gauuan，P.J.F.；Trova，M.P.；Gregor-Boros，L.；Bocckino，S.B.；Crapo，J.D.；Day，B.J.Bioorg.Med.Chem.2002，10，3013)。化合物56可以用叠氮化钠处理以提供化合物57(参见例如，Liu，J.M.；Young，J.J.；Li，Y.J.；Sha，C.K.J.Org.Chem.1986，51，1120)。化合物57然后可以在氢气氛下在催化剂(例如氧化铂(IV))存在下还原以提供中间体K，化合物58(参见例如，Gueret，S.M.；O′Connor，P.D.；Brimble，M.A.Org.Letters2009，11，963)。
方案14
Figure BDA0000455084230000881
化合物62(中间体L)可以按照方案14中列出的反应合成。草酸甲酯，化合物54，可以使用碳酸钾在甲醇中环化以给出化合物59(参见例如，PCTWO2008／138920)。化合物59可以在标准的自由基溴化条件下处理以提供化合物60(参见例如，Gauuan，P.J.F.；Trova，M.P.；Gregor-Boros，L；Bocckino，S.B.；Crapo，J.D.；Day，B.J.Bioorg.Med.Chem.2002，10，3013)。化合物60可以用叠氮化钠处理以提供化合物61(参见例如，Liu，J.M.；Young，J.J.；Li，Y.J.；Sha，C.K.J.Org.Chem.1986，51，1120)。化合物61然后可以在氢气氛下在催化剂(例如氧化铂(IV))存在下还原以提供中间体L，化合物62(参见例如，Gueret，S.M.；O′Connor，P.D.；Brimble，M.A.Org.Lett.2009，11，963)。
方案15
Figure BDA0000455084230000891
化合物63(中间体E)可以按照方案15中列出的反应合成。化合物25(中间体D)可以用6-氯烟酸在标准的酰胺键形成条件(例如BOP)下处理以提供中间体E，化合物63(参见例如，PCT WO2008／138920)。
方案16
Figure BDA0000455084230000892
化合物64(中间体F)可以按照方案16中列出的反应合成。化合物25(中间体D)可以用2-溴噻唑-5-甲酸在标准的酰胺键形成条件(例如BOP)下处理以提供中间体F，化合物64(参见例如，PCT WO2008／138920)。
方案17
Figure BDA0000455084230000901
化合物65(中间体M)可以按照方案17中列出的反应合成。化合物25(中间体D)可以用氯甲酸4-硝基苯酯处理以提供中间体M，化合物65(参见例如，Mallakpour，S.；Rafiee，Z.Syn.Commun.2007，37，1927)。
方案18
化合物67(中间体N)可以按照方案18中列出的反应合成。化合物65(中间体M)可以用4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯处理以提供化合物66(参见例如，Liu，Q.；Luedtke，N.W.；Tor，Y.Tetrahedron Lett.2001，42，1445)。化合物66然后可以用氯化氢处理以提供中间体N，化合物67(参见例如，PCT WO2008／138920)。
方案19
Figure BDA0000455084230000911
实施例I-1至I-8可以按照方案19中列出的反应合成。化合物7(中间体A)可以用不同的羧酸在标准的酰胺键形成条件(例如BOP，PyBrOP)下处理以提供实施例I-1至I-5(参见例如，PCT WO2008／138920)。化合物7(中间体A)还可以用酰氯在标准的酰胺键形成条件下处理以提供实施例I-8(参见例如，PCT WO2008／138920)。化合物5可以用6-氯-烟酰胺的阴离子处理以提供实施例I-6(参见例如，Kasuga，J.；Hashimoto，Y.；Miyachi，H.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，771)。实施例I-6然后可以用胺处理以提供实施例I-7(参见例如，Huang，C.Q.；Baker，T.；Schwarz，D.；Fan，J.；Heise，C.E.；Zhang，M.；Goodfellow，V.S.；Markison，S.；Gogas，K.R.；Chen，T.；Wang，X-C.；Zhu，Y-F.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，3701)。
方案20
Figure BDA0000455084230000921
实施例I-9至I-12可以按照方案20中列出的反应合成。化合物14(中间体B)可以用不同的羧酸在标准的酰胺键形成条件(例如BOP，PyBrOP)下处理以提供实施例I-9至I-11(参见例如，PCT WO2008／138920)。化合物14(中间体B)还可以用6-氯烟酸在标准的酰胺键形成条件下处理以提供化合物68(参见例如，PCT WO2008／138920)。化合物68然后可以用哌啶-4-基甲醇处理以提供实施例I-12(参见例如，Huang，C.Q.；Baker，T.；Schwarz，D.；Fan，J.；Heise，C.E.；Zhang，M.；Goodfellow，V.S.；Markison，S.；Gogas，K.R.；Chen，T.；Wang，X-C.；Zhu，Y-F.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，3701)。
方案21
Figure BDA0000455084230000941
实施例I-13至I-28可以按照方案21中列出的反应合成。化合物21(中间体C)可以用不同的羧酸在标准的酰胺键形成条件(例如BOP，PyBrOP)下或酰氯处理以提供实施例I-13至I-23(参见例如，PCT WO2008／138920)。化合物21(中间体C)还可以用6-氯烟酰氯在标准的酰胺键形成条件下处理以提供化合物69(参见例如，PCT WO2008／138920)。化合物69可以用不同的胺处理以提供实施例I-24和I-25(参见例如，Huang，C.Q.；Baker，T.；Schwarz，D.；Fan，J.；Heise，C.E.；Zhang，M.；Goodfellow，V.S.；Markison，S.；Gogas，K.R.；Chen，T.；Wang，X-C.；Zhu，Y-F.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，3701)。备选地，化合物21(中间体C)可以用6-氯烟酰氯处理接着在一锅中加入哌啶以提供实施例I-28。化合物21(中间体C)还可以用2-溴噻唑-5-甲酸在标准的酰胺键形成条件下处理以提供化合物70(参见例如，PCT WO2008／138920)。化合物70可以用不同的胺处理以提供实施例I-26和I-27(参见例如，Baker，L.A.；Williams，C.M.J.Hetero.Chem.2003，40，353)。
方案22
Figure BDA0000455084230000961
实施例I-29至I-56和I-98至I-99可以按照方案22中列出的反应合成。化合物25(中间体D)可以用不同的羧酸在标准的酰胺键形成条件(例如BOP，PyBrOP)下处理以提供实施例I-29至I-56和I-61(参见例如，PCTWO2008／138920)。化合物25(中间体D)可以用不同的酰氯在标准的酰胺键形成条件下处理以提供实施例I-57至I-60(参见例如，PCTWO2008／138920)。化合物25(中间体D)可以用4-(氯羰基)苯甲酸甲酯处理以提供化合物71(参见例如，Kiggen，W.；Voegtle，F.；Franken，S.；Puff，H.Tetrahedron1986，42，1859)。化合物71可以在碱性条件下水解以提供化合物72(参见例如，Vivier，M.；Jarrousse，A-S.；Bouchon，B.；Galmier，M-J.；Auzeloux，P.；Sauzieres，J.；Madelmont，J-C.J.Med.Chem.2005，48，6731)。化合物72可以用不同的胺在标准的酰胺键形成条件下处理以提供实施例I-98和I-99(参见例如，PCT WO2008／138920)。
方案23
Figure BDA0000455084230000971
实施例I-62至I-97可以按照方案23中列出的反应合成。化合物51(中间体E)可以用不同的胺处理以提供实施例I-62至I-90(参见例如，Huang，C.Q.；Baker，T.；Schwarz，D.；Fan，J.；Heise，C.E.；Zhang，M.；Goodfellow，V.S.；Markison，S.；Gogas，K.R.；Chen，T.；Wang，X-C.；Zhu，Y-F.t3ioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，3701)。化合物64(中间体F)可以用不同的胺处理以提供实施例I-91和I-97(参见例如，Baker，L.A.；Williams，C.M.J.Hetero.Chem.2003，40，353)。
方案24
Figure BDA0000455084230000981
实施例I-100至I-102可以按照方案24中列出的反应合成。化合物32(中间体G)可以用6-吗啉基烟酸在标准的酰胺键形成条件下处理以提供实施例I-100(参见例如，PCT WO2008／138920)。化合物32(中间体G)还可以用6-溴烟酸在标准的酰胺键形成条件下处理以提供实施例I-101(参见例如，PCT WO2008／138920)。实施例I-101然后可以用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑处理以提供实施例I-102(参见例如，Buckley，G.M.；Gowers，L.；Higueruelo，A.P.；Jenkins，K.；Mack，S.R.；Morgan，T.；Parry，D.M.；Pitt，W.R.；Rausch，O.；Richard，M.D.；Sabin，V.；Fraser，J.L.Bioorg.Med.Chem.Lett.2008，18，3211)。
方案25
Figure BDA0000455084230000991
实施例I-103至I-108可以按照方案25中列出的反应合成。化合物39(中间体H)可以与不同的酸在标准的酰胺键形成条件下偶联以提供实施例I-103和I-104(参见例如，PCT WO2008／138920)。化合物39(中间体H)还可以用6-氯烟酰氯在标准的酰胺键形成条件下处理以提供实施例I-105(参见例如，PCT WO2008／138920)。化合物I-105然后可以用不同的胺处理以提供实施例I-106至I-108(参见例如，Huang，C.Q.；Baker，T.；Schwarz，D.；Fan，J.；Heise，C.E.；Zhang，M.；Goodfellow，V.S.；Markison，S.；Gogas，K.R.；Chen，T.；Wang，X-C.；Zhu，Y-F.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，3701)。
方案26
Figure BDA0000455084230001001
实施例I-109至I-150可以按照方案26中列出的反应合成。化合物42(中间体I)可以用不同的羧酸在标准的酰胺键形成条件(例如BOP，PyBrOP)下处理以提供实施例I-109至I-131(参见例如，PCTWO2008／138920)。化合物42(中间体I)可以用不同的酰氯在标准的酰胺键形成条件下处理以提供实施例I-132至I-150(参见例如，PCTWO2008／138920)。
方案27
Figure BDA0000455084230001002
实施例I-151可以按照方案27中列出的反应合成。化合物41可以在氢气氛下在催化剂(例如氧化铂(IV))存在下还原以作为副产物提供化合物73(参见例如，Gueret，S.M.；O′Connor，P.D.；Brimble，M.A.Org.Lett.2009，11，963)。化合物73可以用苯甲酰氯在标准的酰胺键形成条件下处理以提供实施例I-151(参见例如，PCT WO2008／138920)。
方案28
Figure BDA0000455084230001011
实施例I-152至I-159可以按照方案28中列出的反应合成。化合物50(中间体J)可以用不同的羧酸在标准的酰胺键形成条件(例如BOP，PyBrOP)下处理以提供实施例I-152至I-159(参见例如，PCTWO2008／138920)。
方案29
Figure BDA0000455084230001012
实施例I-160至I-168可以按照方案29中列出的反应合成。化合物58(中间体K)可以用不同的酰氯在标准的酰胺键形成条件下处理以提供实施例I-160至I-168(参见例如，PCT WO2008／138920)。
方案30
Figure BDA0000455084230001021
实施例I-169至I-170可以按照方案30中列出的反应合成。化合物62(中间体L)可以用不同的羧酸在标准的酰胺键形成条件(例如BOP，PyBrOP)下处理以提供实施例I-169至I-170(参见例如，PCTWO2008／138920)。
方案31
Figure BDA0000455084230001031
实施例I-171至I-176可以按照方案31中列出的反应合成。化合物23可以用不同的喹唑啉-4-胺处理以提供实施例I-171和I-172(参见例如，Gueiffier，A.；Viols，H.；Chapat，J.P.；Chavignon，O.；Teulade，J.C.；Dauphin，G.J.Hetero.Chem.1990，27，421)。化合物25(中间体D)可以用4，6-二氯嘧啶或2，4-二氯嘧啶处理接着与哌啶进行卤素置换以提供实施例I-173或I-174(参见例如，Luo，G.；Chen，L.；Poindexter，G.S.Tett.Lett.2002，43，5739)。化合物25(中间体D)可以用2-氯苯并噻唑或2-氯苯并咪唑处理以提供实施例I-175或I-176(参见例如，Ganellin，C.R.；Hosseini，S.K.；Khalaf，Y.S.；Tertiuk，W.；Arrang，J-M.；Garbarg，M.；Ligneau，X.；Schwartz，J-C.J.Med.Chem.1995，38，3342)。
方案32
实施例I-177和I-178可以按照方案32中列出的反应合成。化合物25(中间体D)可以用氰基甲亚胺酸二苯酯处理接着与不同的胺置换以提供实施例I-177和I-178(参见例如，Fotsch，C.；Sonnenberg，J.D.；Chen，N.；Hale，C.；Karbon，W.；Norman，M.H.J.Med.Chem.2001，44，2344)。
方案33
Figure BDA0000455084230001042
实施例I-179可以按照方案33中列出的反应合成。化合物25(中间体D)可以用氯甲酸苯酯处理以提供实施例I-179(参见例如，Barlow，J.J.；Main，B.G.；Snow，H.M.J.Med.Chem.1981，24，315)。
方案34
Figure BDA0000455084230001051
实施例I-180至I-199可以按照方案34中列出的反应合成。化合物65(中间体M)可以用不同的胺处理以提供实施例I-180至I-191(参见例如，Liu，Q.；Luedtke，N.W.；Tor，Y.Tet.Lett.2001，42，1445)。实施例I-192(化合物66)可以如之前方案14中所述制备。化合物66可以用氯化氢处理以Boc-移除接着用不同的氯甲酸酯，酰氯或磺酰氯封端以给出实施例I-193至I-198。化合物67(中间体N)可以用氯甲酸4-硝基苯酯处理(参见例如，Mallakpour，S.；Rafiee，z.Syn.Commun.2007，37，1927)接着胺置换以提供实施例I-199(参见例如，Liu，Q.；Luedtke，N.W.；Tor，Y.Tet.Lett.2001，42，1445)。
方案35
实施例I-200至I-206可以按照方案35中列出的反应合成。化合物25(中间体D)可以用吗啉-4-羰酰氯处理以提供实施例I-200(参见例如，Barrett，D.G.；Catalano，J.G.；Deaton，D.N.；Hassell，A.M.；Long，S.T.；Miller，A.B.；Miller，L.R.；Shewchuk，L.M.；Wells-Knecht，K.J.；Willard，D.H.，Jr.；Wright，L.L.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，4897)。化合物25(中间体D)可以用不同的异氰酸酯处理以提供实施例I-201至1-206(参见例如，Tamaru，Y.；Hojo，M.；Higashimura，H.；Yoshida，Z.J.Am.Chem.Soc.1988，110，3994)。
方案36
实施例I-207和I-208可以按照方案36中列出的反应合成。化合物40可以用1-氨基异喹啉或喹唑啉-4-基胺处理以提供实施例I-207和I-208(参见例如，Gueiffier，A.；Viols，H.；Chapat，J.P.；Chavignon，O.；Teulade，J.C.；Dauphin，G.J.Hetero.Chem.1990，27，421)。
方案37
Figure BDA0000455084230001072
实施例I-209可以按照方案37中列出的反应合成。化合物42(中间体I)可以用吗啉-4-羰酰氯处理以提供实施例I-209(参见例如，Barrett，D.G.；Catalano，J.G.；Deaton，D.N.；Hassell，A.M.；Long，S.T.；Miller，A.B.；Miller，L.R.；Shewchuk，L.M.；Wells-Knecht，K.J.；Willard，D.H.，Jr.；Wright，L.L.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，4897)。
方案38
实施例I-210可以按照方案38中列出的反应合成。化合物42(中间体I)可以用氯甲酸苯酯处理以提供实施例I-210(参见例如，Mallakpour，S.；Rafiee，Z.Syn.Commun.2007，37，1927)。
方案39
Figure BDA0000455084230001082
实施例I-211可以按照方案39中列出的反应合成。化合物42(中间体I)可以用N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺和碱(例如氢化钠)处理以提供实施例I-211(参见例如，Padwa，A.；Kappe，C.O.；Cochran，J.E.；Snyder，J.P.J.Org.Chem.1997，62，2786)。
药物组合物和给药
本发明包括药物组合物，该药物组合物包含本发明的至少一种化合物，或其单独的异构体、异构体的外消旋或非消旋混合物，或其药用盐或溶剂化物，以及至少一种药用载体，和任选的其它治疗和／或预防成分。
通常，本发明的化合物将以治疗有效量，通过所接受的起类似效用的药剂给药方式中的任何一种给药。适宜的剂量范围典型地为每天1-500mg，优选每天1-100mg，并且最优选每天1-30mg，这取决于众多因素，如待治疗疾病的严重性、受治者的年龄和相对健康，所使用化合物的效力，给药途径和形式，给药针对的适应症以及有关医师的喜好和经验。治疗这种疾病的领域中的普通技术人员将能够在不经过多实验并且依靠个人知识和本申请的公开内容的情况下，确定本发明的化合物对于给定疾病的治疗有效量。
本发明化合物可以以药物制剂形式给药，所述的制剂包括适宜于下列的那些：口服(包括含服和舌下服用)、直肠、鼻、局部、肺、***或胃肠外(包括肌肉内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药，或以适宜于通过吸入或吹入给药的形式给药。优选的给药方式通常是口服，使用可以根据痛苦的程度而调节的方便的每日剂量服法。
可以将本发明的化合物与一种或多种常规的辅剂、载体或稀释剂放入药物组合物和单位剂量形式中。药物组合物和单位剂量形式可以包括常规比例的常规成分，具有或没有另外的活性化合物或要素，并且单位剂量形式可以含有与将采用的预定每日剂量范围相称的任何适宜有效量的活性成分。药物组合物的采用形式可以是固体如片剂或填充胶囊，半固体，粉剂，持续释放制剂，或液体如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂，或口服用的填充胶囊；或者是用于直肠或***给药的栓剂形式；或者是胃肠外使用的无菌注射性溶液形式。
每片含有约一(1)毫克活性成分，或者更广泛地，约0.01至约一百(100)毫克活性成分的制剂相应地是适宜的代表性单位剂量形式。
可以将本发明的化合物配制成各种各样的口服给药剂量形式。药物组合物和剂量形式可以包含本发明的一种或多种化合物或其药用盐作为活性组分。药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和分散性颗粒。固体载体可以是一种或多种还可以用作以下的物质：稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。粉剂中，载体通常是细碎的固体，其是与细碎的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分通常与具有所需要粘合能力的载体以适宜比例混合并且压制为所需要的形状和大小。粉剂和片剂优选含有约一(1)至约七十(70)百分比的活性化合物。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”意在包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，以提供胶囊，其中有或没有载体的活性组分被与它结合的载体包围。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适宜于口服给药的固体形式。
适宜于口服给药的其它形式包括液体形式制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水性溶液剂、水性混悬剂，或意欲在即将使用前转变为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液中制备，例如在丙二醇水溶液中制备，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇一油酸酯或***胶。水溶液可以通过将活性组分溶解于水中并且加入适宜的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水性混悬剂可以通过将细碎的活性组分分散在具有粘性物质的水中来制备，所述的粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的悬浮剂。固体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，并且除了活性组分外，还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
可以配制本发明的化合物用于肠胃外给药(例如，通过注射如推注或连续输注)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预装注射器、小体积输注中，或者存在于加有防腐剂的多剂量容器中。该组合物可以采取的形式如在油性或水性赋形剂中的混悬剂、溶液剂或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油)以及可注射的有机酯类(例如，油酸乙酯)，并且可以含有配制剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂或混悬剂、稳定剂和／或分散剂。备选地，活性成分可以是粉末形式，其是通过灭菌固体的无菌分离或通过从溶液的冻干而得到的，用于在使用前用适宜赋形剂如无菌的无热原水配制的。
可以配制本发明的化合物，作为软膏、乳膏或洗剂，或作为透皮贴片用于给表皮的局部给药。软膏和乳膏例如可以用水性或油性基质，在加入适宜的增稠剂和／或胶凝剂的情况下配制。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常也将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适宜于口中局部给药的制剂包括：锭剂，其在调味基质中包含活性药剂，所述的调味基质通常是蔗糖和***胶或黄蓍胶；软锭剂，其在惰性基质中包含活性成分，所述的惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和***胶；以及漱口药，其在适宜液体载体中包含活性成分。
也可以配制本发明的化合物作为栓剂用于给药。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并且将活性组分通过例如搅拌均匀地分散。然后，将熔融的均匀混合物倾倒入适宜大小的模具中，使其冷却，并且固化。
可以配制本发明的化合物用于***给药。本领域中已知适宜的是***栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、膏剂、泡沫或喷雾剂，其除了活性成分外还含有例如载体。
可以配制目标化合物用于经鼻给药。由常规装置例如用滴管、吸管或喷雾器将溶液剂或混悬剂直接施用至鼻腔。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸管的后一种情况下，这可以通过患者给药适宜的、预定体积的溶液剂或混悬剂来实现。在喷雾器的情况下，这可以通过例如计量的喷雾泵来实现。
可以配制本发明的化合物用于气雾剂给药，特别是对呼吸道给药，并且包括鼻内给药。该化合物通常具有小的粒子大小，例如约五(5)微米或更小。这样的粒子大小可以通过本领域中已知的方式获得，例如通过微粉化获得。将活性成分提供在具有适宜推进剂的加压容器中，所述的推进剂如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂还可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀来控制。备选地，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在适宜粉末基质中的粉末混合物，所述的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如在如明胶的胶囊或药筒中，或泡眼包装中，粉末剂可以从其中通过吸入器给药。
需要时，可以用适宜于活性成分的持续或受控释放给药的肠溶衣制备制剂。例如，可以将本发明的化合物配制在透皮或皮下药物递送装置中。当需要化合物的持续释放时，以及当患者对治疗方式的顺从性是关键时，这些递送***是有利的。常常将透皮递送***中的化合物粘附至皮肤-粘合性固体载体上。感兴趣的化合物也可以与渗透增强剂例如月桂氮
Figure BDA0000455084230001123
酮(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)组合。将持续释放递送***通过外科手术或注射而皮下***至皮下层。皮下植入物将该化合物封装在脂溶性膜如硅橡胶或可生物降解的聚合物如聚乳酸中。
药物制剂优选为单位剂量形式。在这种形式下，将制剂再分成含有适宜量的活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制剂，该包装含有离散量的制剂，如小包片剂、胶囊和在管瓶或安瓿中的粉剂。此外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适宜数量的包装形式的这些中的任何一种。
其它适宜的药物载体以及它们的制剂描述于：雷明顿：药物科学与实践(Remington：The Science andPractice ofPharmacy)1995，由E.W.Martin编辑，Mack出版公司，第19版，Easton，宾夕法尼亚州。下面描述了含有本发明化合物的代表性药物制剂。
用于经几种途径给药的主题化合物的药物组合物如在本实施例中所述制备。
口服给药组合物(A)
Figure BDA0000455084230001121
将成分混合并分配到各含约100mg的胶囊中；一个胶囊将约为全天剂量。
口服给药组合物(B)
Figure BDA0000455084230001131
将成分合并并使用溶剂如甲醇造粒。然后将制剂干燥并用合适的压片机成型为片剂(含约20mg的活性化合物)。
口服给药组合物(C)
Figure BDA0000455084230001132
将成分混合以形成用于口服给药的混悬剂。
肠胃外制剂(D)
Figure BDA0000455084230001133
将活性成分溶解于一部分注射用水中。然后在搅拌下加入足够量的氯化钠以使得溶液等渗。将溶液用剩余的注射用水补足重量，通过0.2微米膜过滤器过滤并在无菌条件下包装。
在研究本发明的下列实施例后，本发明的另外的目的、优势和新特征对于本领域技术人员而言将是明显的，这些实施例不意欲是限制性的。
适应证和治疗方法
本发明的化合物是JNK抑制剂，因此预计有效用于治疗各种各样的JNK介导的疾病。例举的JNK介导的病症包括但不限于肾病，自身免疫疾病，炎性疾病，代谢疾病，神经疾病，和癌症。因此，本发明的化合物可以用于治疗一种或多种这些病症。在一些实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗JNK介导的疾病，如类风湿性关节炎，哮喘，II型糖尿病，阿尔茨海默病，帕金森病或卒中。
一方面，本申请提供一种治疗患有JNK介导的病症的受治者的JNK介导的病症的方法，所述方法包括向需要其的受治者给药治疗有效量的任何上述化合物。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症特征在于细胞增殖。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症是关节炎。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述关节炎是类风湿性关节炎。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症是哮喘。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症是糖尿病。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症是阿尔茨海默病。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症是帕金森病。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症是缺血性卒中。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症是癌症。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，其中所述JNK介导的病症是癌症，所述癌症是脑癌。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，其中所述JNK介导的病症是癌症，所述癌症是白血病。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症是肾病。
联合治疗(并非只用于炎症)
一方面，本申请提供一种治疗JNK介导的病症的方法，包括向需要其的患者共同给药治疗有效量的与上述实施方案，变体，或方面中的任一个的化合物组合的消炎化合物。
实施例
提供下面的制备和实施例使本领域的技术人员能够更清楚地理解和实践本发明。它们不应当被认为是限制本发明的范围，而仅为示例性的并且是其代表。
缩写
Ac2O   乙酸酐
AcOH   乙酸
DBU    1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE    1，2-二氯乙烷
DCM    二氯甲烷／甲叉二氯
DIPEA  二异丙基乙胺
DMF    N，N-二甲基甲酰胺
DMSO   二甲亚砜
EDCI   1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
Et2O   二***
EtOH   乙醇／酒精
EtOAc  乙酸乙酯
HOBt   1-羟基苯并***
LDA    二异丙氨基锂
LiHMDS  双(三甲代甲硅烷基)氨基锂
m-CPBA  3-氯过氧苯甲酸
MeOH    甲醇／木醇
MW      微波
NMP     1-甲基-2-吡咯烷酮
PMB     4-甲氧基苄基
RT      室温
TBME    叔丁基甲基醚
TFA     三氟乙酸
Tf2O    三氟甲磺酸酐
THF     四氢呋喃
TLC     薄层色谱
通用条件
本发明的化合物可以通过以下在实施例部分中描述的示例性合成反应中所述各种方法制备。
用于制备这些化合物的原料和试剂通常可商购自商业供应商，如Aldrich Chemical Co.，或通过本领域技术人员已知的方法按照以下参考文献中所述的程序制备：如Fieser and Fieser′s Reagents for OrganicSynthesis；Wiley & Sons：New York，1991，第1-15卷；Rodd′s Chemistry ofCarbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，第1-5卷及附录；和Organic Reactions，Wiley&Sons：New York，1991，第1-40卷。应当理解实施例部分中所示的合成反应方案仅为可以合成本发明化合物的一些方法的示例，且可以进行并将对已经参考本申请中所含的公开内容的本领域技术人员暗示对这些合成反应方案的各种改变。
如果需要可以使用常规技术，包括但不限于，过滤，蒸馏，结晶，色谱，等分离并纯化合成反应方案的原料和中间体。这些物质可以使用常规手段表征，包括物理常数和光谱数据。
除非有相反说明，本文中所述的反应典型地在惰性气氛下在大气压下在从约-78℃至约150℃，一般从约0℃至约125℃的反应温度范围，且更通常和方便地在约室温(或环境温度)，例如，约20℃进行。
制备型反相高压液相色谱(RP HPLC)使用以下***之一进行：(A).Waters Delta prep4000泵／控制器，设置在215nm的486检测器，和LKBUltrorac级分收集器；或(B).Sciex LC／MS***，具有150EX单quad质谱，Shimadzu LC***，LEAP自动进样器，和Gilson级分收集器。将样品溶解于乙腈／20mM水性乙酸铵或乙腈／水／TFA的混合物中，施加于Pursuit C-1820x100mm柱上并在20mL／min用10％-90％B的线性梯度洗脱，其中(A)：20mM水性乙酸铵(pH7.0)和(B)：乙腈或(A)：含0.05％TFA的水和(B)：含0.05％TFA的乙腈。
制备实施例
部分I：中间体
制备3-氨基甲基-7-氯-2-
Figure BDA0000455084230001173
唑-2-基-1-苯基-1H-喹啉-4-酮三氟乙酸盐(中间体A)
Figure BDA0000455084230001171
步骤1：制备4-氯-2-苯基氨基-苯甲酸
Figure BDA0000455084230001172
在室温在氮气下向2-溴-4-氯苯甲酸(25.0g，106.0mmol)在2-乙氧基乙醇(40mL)中的溶液中加入铜粉(0.74g，11.6mmol)，氧化铜(I)(0.76g，5.3mmol)，碳酸钾(15.8g，114.0mmol)。在搅拌5min.后，将苯胺(11.2mL，124mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在135℃加热48hr。反应的完成通过二氧化硅TLC(流动相；己烷∶乙酸乙酯=1∶1；Rf=0.6)确认。将反应混合物冷却至室温，在连续摇动下倾倒入水(30mL)中并用1NHCl水溶液酸化以形成沉淀。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物通过烧结玻璃漏斗过滤。将固体用水(2x100mL)洗涤。将获得的固体在高真空下干燥，获得4-氯-2-苯基氨基-苯甲酸(19.0g，72.3％粗收率)。将粗产物不经进一步纯化地用于下一步骤中。MS计算值对于C13H10ClNO2[(M+H)+]247，实测值248。
步骤2：制备4-氯-N-甲氧基-N-甲基-2-苯基氨基-苯甲酰胺
Figure BDA0000455084230001181
在室温向4-氯-2-苯基氨基-苯甲酸(10.1g，41.0mmol)在DMF(200mL)中的溶液中加入O-苯并***-N，N，N′，N′-四甲基-脲鎓-六氟磷酸盐(HBTU，31.2g，82.0mmol)，N，O-二甲基-羟胺盐酸盐(7.94g，82.0mmol)，和N，N-二异丙基乙胺(45.0g，350.0mmol)。将所得混合物在室温搅拌24hr.。反应的完成通过二氧化硅TLC(流动相；己烷∶乙酸乙酯=7∶3；Rf=0.5)确认。将反应混合物用乙酸乙酯(600mL)稀释并将有机层用水(4x200mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并将挥发物在减压下除去。将粗物质在硅胶(100-200目)柱色谱上纯化，使用梯度极性流动相(乙酸乙酯∶己烷=1∶9-1∶4)，给出4-氯-N-甲氧基-N-甲基-2-苯基氨基-苯甲酰胺(6.62g，56.4％收率)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δppm7.93(s，1H)7.20-7.39(m，3H)7.02-7.17(m，3H)6.88-6.99(m，2H)3.50(s，3H)3.20(s，3H)。MS计算值对于C15H15ClN2O2[(M+H)+]291.0，实测值291.0，[(M-C2H6NO)+]230.0，实测值230.0。
步骤3：制备1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-丙-1-酮
Figure BDA0000455084230001182
在0℃在氮气下向4-氯-N-甲氧基-N-甲基-2-苯基氨基-苯甲酰胺(5.0g，17.2mmol)在THF(60mL)中的溶液中滴加溴化乙基镁(1M溶液，在THF中，70mL，70mmol)。将混合物缓慢升温至室温并搅拌2hr。反应的完成通过二氧化硅TLC(流动相；己烷∶乙酸乙酯=4∶1；Rf=0.5)监控。将反应用在0℃的1N HCl水溶液(50mL)猝灭并用乙酸乙酯(2x300mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)，盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗物质使用硅胶(100-200目)柱色谱纯化，使用梯度极性流动相(乙酸乙酯：己烷=1∶9→1∶4)，给出1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-丙-1-酮(4.15g，92.9％收率)，为黄色油状物。1H NMR(DMSO-d6)δppm10.53(s，1H)8.00(d，J=8.7Hz，1H)7.34-7.51(m，2H)7.28(d，J=7.7Hz，2H)7.13-7.23(m，1H)7.07(d，J=1.8Hz，1H)6.82(dd，J=8.6，1.9Hz，1H)3.07(q，J=7.2Hz，2H)1.09(t，J=7.3Hz，3H)。
步骤4：制备
Figure BDA0000455084230001193
唑-2-羰酰氯
Figure BDA0000455084230001191
在10mL圆底烧瓶中，将
Figure BDA0000455084230001194
唑-2-甲酸(300mg，2.65mmol)和DMF(10.3μL，0.133mmol)与二氯甲烷(2mL)合并给出白色悬浮液。在15min.内缓慢加入草酰氯(381mg，254μL，3.00mmol)，反应混合物变成澄清溶液。将反应混合物在室温搅拌2hr。此时之后，将溶剂除去给出粗制
Figure BDA0000455084230001195
唑-2-羰酰氯，为黄色油状物，其随时间过去而固化。将粗物质不经进一步纯化地用于下一步骤中。
步骤5：制备7-氯-3-甲基-2-唑-2-基-1-苯基-1H-喹啉-4-酮
Figure BDA0000455084230001192
在25mL圆底烧瓶中，将1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-丙-1-酮(522mg，2.01mmol)与THF(4mL)合并给出黄色溶液。缓慢滴加双(三甲替甲硅烷基)氨基钠(1.0M，在THF中)(5.02mL，5.02mmol)，得到深红色溶液。将
Figure BDA0000455084230001197
唑-2-羰酰氯(344mg，2.61mmol)在THF(8mL)中的混合物和8滴DMF加入到反应混合物中。将所得混合物在室温搅拌5hr。将反应混合物通过加入水猝灭并将水层用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩，提供黄色油状物。将粗物质通过急骤色谱(硅胶，80g，在己烷中25-65％乙酸乙酯)纯化，给出7-氯-3-甲基-2-
Figure BDA0000455084230001204
唑-2-基-1-苯基-1H-喹啉-4-酮(160mg，23.6％)，发黄固体。MS计算值对于C19H13C1N2O2[(M+H)+]337，实测值337。
步骤6：制备3-溴甲基-7-氯-2-
Figure BDA0000455084230001205
唑-2-基-1-苯基-1H-喹啉-4-酮
Figure BDA0000455084230001201
在250mL圆底烧瓶中，将7-氯-3-甲基-2-
Figure BDA0000455084230001206
唑-2-基-1-苯基-1H-喹啉-4-酮(0.50g，1.48mmol)，N-溴琥珀酰亚胺(291mg，1.63mmol)和2，2′-偶氮二异丁腈(AIBN，36.6mg，0.223mmol)与四氯化碳(20mL)合并。将混合物加热至回流2hr。将反应冷却至室温并将固体滤出。将母液浓缩并通过急骤色谱使用3∶2己烷-乙酸乙酯纯化，提供3-溴甲基-7-氯-2-
Figure BDA0000455084230001207
唑-2-基-1-苯基-1H-喹啉-4-酮(300mg，49％收率)，白色固体。
步骤7：制备3-氨基甲基-7-氯-2-
Figure BDA0000455084230001208
唑-2-基-1-苯基-1H-喹啉-4-酮双(氨基甲酸叔丁酯)
Figure BDA0000455084230001202
在10mL圆底烧瓶中，将亚氨基二羧酸二叔丁酯(52.3mg，0.24mmol)和60％氢化钠(20mg，0.5mmol)依次加入至无水DMF(3mL)中。将反应在室温搅拌30min.给出浅黄色溶液。然后加入3-溴甲基-7-氯-2-
Figure BDA0000455084230001209
唑-2-基-1-苯基-1H-喹啉-4-酮(0.10g，0.24mmol)并将混合物在室温搅拌5hr。将反应用几滴水猝灭并浓缩至干。将粗物质通过HPLC使用25％乙酸乙酯-己烷纯化，获得3-氨基甲基-7-氯-2-
Figure BDA0000455084230001203
唑-2-基-1-苯基-1H-喹啉-4-酮双(氨基甲酸叔丁酯)(50mg，38％收率)。MS计算值对于C29H30ClN3O6[(M+H)+]553，实测值553。
步骤8：制备3-氨基甲基-7-氯-2-
Figure BDA0000455084230001215
唑-2-基-1-苯基-1H-喹啉-4-酮三氟乙酸盐
Figure BDA0000455084230001211
在10mL圆底烧瓶中，将3-氨基甲基-7-氯-2-
Figure BDA0000455084230001216
唑-2-基-1-苯基-1H-喹啉-4-酮双(氨基甲酸叔丁酯)(50mg，0.09mmol)和三氟乙酸(1mL)加入至无水二氯甲烷(1mL)中。将反应混合物在室温搅拌2hr。将混合物浓缩至干给出3-氨基甲基-7-氯-2-
Figure BDA0000455084230001217
唑-2-基-1-苯基-1H-喹啉-4-酮三氟乙酸盐。将中间体不经进一步纯化地用于下一步骤中。MS计算值对于C19H14ClN3O2[(M+H)+]352，实测值352。
制备3-氨基甲基-2-
Figure BDA0000455084230001218
唑-2-基-1-苯基-1H-[1，8]萘啶-4-酮三氟乙酸盐(中间体B)
步骤1：制备1-(2-苯基氨基-吡啶-3-基)-丙-1-酮
Figure BDA0000455084230001213
在高压反应管中将1-(2-氯-吡啶-3-基)-丙-1-酮(6.0g，35.4mmol)在1，4-二
Figure BDA0000455084230001214
烷(59.0mL)中的溶液用(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(20.5g，88.4mmol)处理。将所得混合物加热至70℃直至全部固体进入溶液。将反应升至加热浴外，打开并用苯胺(4.94g，4.84mL，53.1mmol)处理。然后将容器再次密封并在95℃加热过夜。在冷却至室温后，将反应物用二氯甲烷(75mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(2x100mL)洗涤。然后将有机物用硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩并在高真空下干燥。然后将残余物从甲醇重结晶。通过过滤收集(用10mL的甲醇和30mL的己烷洗涤)得到1-(2-苯基氨基-吡啶-3-基)-丙-1-酮(5.64g)所需产物，黄色，结晶固体。将母液干式装载到硅胶上。急骤色谱(40g，10-25％乙酸乙酯-己烷)得到另外量(1.28g，86％总收率)所需产物，为黄色固体。
步骤2：制备3-甲基-2-唑-2-基-1-苯基-1H-[1，8]萘啶-4-酮
Figure BDA0000455084230001221
将1-(2-苯基氨基-吡啶-3-基)-丙-1-酮(2.0g，8.84mmol)在THF(17.7mL)中的溶液在25℃用双(三甲替甲硅烷基)氨基钠(1.0M，在THF中)(22.1mL，22.1mmol)处理。然后将所得红色溶液用
Figure BDA0000455084230001224
唑-2-羰酰氯(1.51g，11.5mmol)在THF(8mL)和10滴DMF中的混合物处理。然后将反应在25℃搅拌过夜。将反应物用水(50mL)稀释，然后萃取到乙酸乙酯(3x50mL)中。将有机物用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得残余物吸附到二氧化硅上并在高真空下干燥。急骤色谱(25g，25％-75％乙酸乙酯-己烷)得到3-甲基-2-
Figure BDA0000455084230001225
唑-2-基-1-苯基-1H-[1，8]萘啶-4-酮(540mg，20.1％)，浅黄色固体。
步骤3：制备3-溴甲基-2-
Figure BDA0000455084230001226
唑-2-基-1-苯基-1H-[1，8]萘啶-4-酮
Figure BDA0000455084230001222
将2，2′-偶氮双(2-甲基丙腈)(AIBN，43.4mg，0.265mmol)，N-溴琥珀酰亚胺(345mg，1.94mmol)和3-甲基-2-
Figure BDA0000455084230001232
唑-2-基-1-苯基-1H-[1，8]萘啶-4-酮(535mg，1.76mmol)在四氯化碳(22.0mL)中的混合物在90℃加热2hr。将反应冷却至25℃并静置过夜。将反应物用水(30mL)稀释并萃取到二氯甲烷(2x50mL)中。然后将合并的有机物用碳酸氢钠饱和水溶液(2x50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷和甲醇中，用硅胶处理，再浓缩并在真空中干燥。急骤色谱(40g，15％-40％乙酸乙酯-己烷)给出3-溴甲基-2-
Figure BDA0000455084230001233
唑-2-基-1-苯基-1H-[1，8]萘啶-4-酮(321.7mg，47.7％)。
步骤4：制备3-氨基甲基-2-
Figure BDA0000455084230001234
唑-2-基-1-苯基-1H-[1，8]萘啶-4-酮双(氨基甲酸叔丁酯)
Figure BDA0000455084230001231
向3-溴甲基-2-
Figure BDA0000455084230001235
唑-2-基-1-苯基-1H-[1，8]萘啶-4-酮(320mg，0.837mmol)，THF(2.79mL)和DMF(2.79mL)的混合物中加入亚氨基二羧酸二叔丁酯(182mg，0.837mmol)和氢化钠(60％，在矿物油中，33.5mg，0.837mmol)。将反应混合物在45℃加热过夜，其变成澄清黄色溶液。将反应物用饱和氯化铵水溶液(30mL)稀释并萃取到二氯甲烷(3x50mL)中。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。急骤色谱(30％-50％乙酸乙酯-己烷)得到3-氨基甲基-2-
Figure BDA0000455084230001236
唑-2-基-1-苯基-1H-[1，8]萘啶-4-酮双(氨基甲酸叔丁酯)(298.7mg，68.8％)，灰白色固体。
步骤5：制备3-氨基甲基-2-唑-2-基-1-苯基-1H-[1，8]萘啶-4-酮三氟乙酸盐
Figure BDA0000455084230001241
将3-氨基甲基-2-
Figure BDA0000455084230001244
唑-2-基-1-苯基-1H-[1，8]萘啶-4-酮双(氨基甲酸叔丁酯)(26mg，50.1μmol)在二氯甲烷(167μL)中在25℃的溶液用TFA(83.6μL)处理。将反应在25℃搅拌4hr。将反应在真空中浓缩，用二***研磨然后在高真空下干燥，给出3-氨基甲基-2-
Figure BDA0000455084230001245
唑-2-基-1-苯基-1H-[1，8]萘啶-4-酮三氟乙酸盐。将产物不经进一步纯化地用于随后的步骤中。
制备3-氨基甲基-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺盐酸盐(中间体C)
Figure BDA0000455084230001242
步骤1：制备N-(5-氯-2-丙酰基-苯基)-N-苯基-草氨酸甲酯
Figure BDA0000455084230001243
在室温在氮气下向1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-丙-1-酮(13.0g，50.2mmol)在甲苯(150mL)中的溶液中加入氯乙醛酸甲酯(methylchlorooxoacetate)(42.86g，350.0mmol)。将反应混合物在110℃回流加热16hr。反应的完成通过二氧化硅TLC(流动相；己烷∶乙酸乙酯=1∶1；Rf=0.5)监控。将反应混合物在真空下浓缩，提供15.2g(87.6％粗收率)的N-(5-氯-2-丙酰基-苯基)-N-苯基-草氨酸甲酯。将粗产物不经进一步纯化地用于下一步骤中。
步骤2：制备7-氯-3-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230001251
在室温向N-(5-氯-2-丙酰基-苯基)-N-苯基-草氨酸甲酯(15.0g，43.5mmol)在甲醇(200mL)中的搅拌悬浮液中加入碳酸钾(35.0g，253mmol)。将混合物在80℃加热1hr。反应的完成通过二氧化硅TLC(流动相；己烷∶乙酸乙酯=7∶3；Rf=0.6)监控。将反应混合物冷却至室温。将反应混合物通过烧结玻璃漏斗过滤并将固体用MeOH(2x50mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩。将获得的残余物放入乙酸乙酯(500mL)中，用水(2x200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗物质通过用己烷-***的混合物洗涤纯化，提供7-氯-3-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(10.5g，73.4％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.24(d，J=8.7Hz，1H)7.28-7.78(m，6H)6.69(d，J=1.7Hz，1H)3.49(s，3H)1.97(s，3H)；MS计算值对于C18H14ClNO3[(M+H)+]328.0，实测值327.9。
步骤3：制备7-氯-3-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸
Figure BDA0000455084230001252
在密封的管中，将7-氯-3-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(3.84g，11.7mmol)和1N氢氧化钠(70mL，70mmol)加入至二
Figure BDA0000455084230001253
烷(150mL)中。将反应混合物加热至150℃过夜。将反应混合物倾倒入500mL乙酸乙酯中并用1N HCl(1x400mL)和盐水(1x100mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质用二***(1x100mL)研磨，给出7-氯-3-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸(3.40g，92.5％收率)，白色固体。MS计算值对于C17H12ClNO3[(M+H)+]314，实测值314。
步骤4：制备7-氯-3-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺
在50mL圆底烧瓶中，将7-氯-3-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸(0.5g，1.60mmol)，溴-三-吡咯烷基(pyrrolidino)-六氟磷酸盐(PyBrOP，1.11g，2.39mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.11mL，6.37mmol)加入至无水DMF(5.0mL)中。将混合物在室温搅拌30min。加入二甲胺(2M，在THF中，1.6mL，3.2mmol)并将反应混合物在室温搅拌48hr。将混合物浓缩至干并将粗制物通过急骤色谱使用3∶2己烷-乙酸乙酯纯化，提供7-氯-3-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺(600mg，＞100％收率)。MS计算值对于C19H17ClN2O2[(M+H)+]341，实测值341。
步骤5：制备3-叠氮甲基-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000455084230001262
在50mL圆底烧瓶中，将7-氯-3-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺(0.54g，1.58mmol)，N-溴琥珀酰亚胺(0.367g，2.06mmol)和AIBN(78mg，0.475mmol)加入至二氯乙烷(6.0mL)中。将反应混合物加热至回流5hr。将混合物浓缩至干并将粗制物(含3-溴甲基-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺)再溶解在DMF(6.0mL)中。向反应混合物加入叠氮化钠(0.515g，7.92mmol)。将反应在室温搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配并将有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥，蒸发至干并通过急骤色谱使用40％乙酸乙酯-己烷纯化，提供3-叠氮甲基-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺(260mg，43％收率)。
步骤6：制备3-氨基甲基-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺盐酸盐
在50mL圆底烧瓶中，将3-叠氮甲基-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺(0.40g，1.05mmol)，氧化铂(IN)(0.05g，0.204mmol)和4N HCl(0.1mL)加入至1∶1CH2Cl2／乙酸乙酯(10mL)中。使用气球将反应装载1大气压H2并在室温搅拌4hr。将催化剂滤出并用甲醇洗涤。将滤液蒸发，提供3-氨基甲基-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺盐酸盐(0.303g，74％收率)。将中间体不经进一步纯化地用于下一步骤中。MS计算值对于C19H18ClN3O2[(M+H)+]356，实测值356。
制备3-氨基甲基-7-氯-1-苯基-1H-喹啉4-酮(中间体D)
Figure BDA0000455084230001272
步骤1：制备7-氯-3-甲基-1-苯基-1H-喹啉-4-酮
Figure BDA0000455084230001273
向THF(60mL)和DMF(7.5mL)在0℃在氮气下的混合物加入草酰氯(6.5mL，76.8mmol)，在此期间形成白色沉淀。温度缓慢升至室温并搅拌1.5hr。在减压下并在氮气下将THF从反应混合物蒸出。将胶粘残余物进一步用DMF(100mL)稀释。在室温将1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-丙-1-酮(5.0g，19.30mmol)在DMF(50mL)中的溶液加入至反应混合物。将反应在115℃加热2hr。将反应混合物降至室温，然后用水(750mL)稀释，并将混合物用乙酸乙酯(2x750mL)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，干燥，并在减压下浓缩，获得7-氯-3-甲基-1-苯基-1H-喹啉-4-酮(4.25g，81.6％)，灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6δppm8.24(d，J=8.8Hz，1H)8.01(s，1H)7.52-7.80(m，5H)7.40(dd，J=8.8，1.8Hz，1H)6.87(d，J=1.8Hz，1H)2.01(s，3H)。MS计算值对于C16H12ClNO[(M+H)+]270.0，实测值269.8。
步骤2：制备3-溴甲基-7-氯-1-苯基-1H-喹啉-4-酮
Figure BDA0000455084230001281
在50mL圆底烧瓶中，将7-氯-3-甲基-1-苯基-1H-喹啉-4-酮(0.142g，0.526mmol)，NBS(103mg，0.579mol)和AIBN(13.0mg，0.079mmol)与四氯化碳(3.5mL)合并给出无色溶液。将反应混合物在115℃加热1h。将反应混合物冷却至室温然后冷却至0℃。将混合物过滤以除去琥珀酰亚胺并将滤液浓缩。将粗产物不经进一步纯化地用于下一步骤中。
步骤3：制备3-叠氮甲基-7-氯-1-苯基-1H-喹啉-4-酮
Figure BDA0000455084230001282
在25mL圆底烧瓶中，将粗制3-溴甲基-7-氯-1-苯基-1H-喹啉-4-酮(0.184g，0.528mmol)和叠氮化钠(34.3mg，0.528mmol)与DMF(3.5mL)合并给出黄色溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒在冰上并将所得白色悬浮液用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩，提供粗产物，为微黄色油状物。将粗制物通过急骤色谱使用15％-45％乙酸乙酯／己烷纯化，提供3-叠氮甲基-7-氯-1-苯基-1H-喹啉-4-酮(75mg，46％收率)，白色固体。
步骤4：制备3-氨基甲基-7-氯-1-苯基-1H-喹啉-4-酮
Figure BDA0000455084230001291
向250mL圆底烧瓶中加入3-叠氮甲基-7-氯-1-苯基-1H-喹啉-4-酮(2.00g，6.44mmol)，乙酸乙酯(120mL)，接着加入氧化铂(IV)(152mg，0.671mmol)。将反应混合物排空并使用大气氢化装置再充气氢气。将反应混合物在氢气(1atm.)下在室温搅拌5hr。TLC(40％乙酸乙酯-己烷)和LCMS显示不存在原料。将反应混合物通过硅藻土在N2气氛下过滤，然后将硅藻土层用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液和洗涤液浓缩，给出3-氨基甲基-7-氯-1-苯基-1H-喹啉-4-酮(1.77g，96.6％粗收率)，淡米色／发灰固体。将该物质不经进一步纯化地用于下一步骤中。
制备6-氯-N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-烟酰胺(中间体E)
Figure BDA0000455084230001292
向6-氯烟酸(183mg，1.16mmol)和N，N-二异丙基乙胺(409mg，552μL，3.16mmol)在二氯甲烷中的搅拌溶液中加入(苯并***-1-基氧基)三(二甲基氨基)
Figure BDA0000455084230001293
六氟磷酸盐(BOP)(559mg，1.26mmol)。在15min.后，加入3-(氨基甲基)-7-氯-1-苯基喹啉-4(1H)-酮(中间体D)(300mg，1.05mmol)。在1.5hr.后，将悬浮液用CH2Cl2稀释并用水接着用柠檬酸溶液(5％)并最后用碳酸钾溶液洗涤。将有机层干燥，过滤并浓缩，提供6-氯-N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-烟酰胺(340mg，76％)。将产物不经进一步纯化地用于随后的反应中。
制备2-溴-噻唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺(中间体F)
向2-溴噻唑-5-甲酸(241mg，1.16mmol)和N，N-二异丙基乙胺(409mg，552μL，3.16mmol)在二氯甲烷中的搅拌溶液加入(苯并***-1-基氧基)三(二甲基氨基)
Figure BDA0000455084230001303
六氟磷酸盐(BOP)(559mg，1.26mmol)。在15min.后，加入3-(氨基甲基)-7-氯-1-苯基喹啉-4(1H)-酮(中间体D)(300mg，1.05mmol)。将反应混合物在室温搅拌。将混合物用CH2Cl2稀释并用水接着用1N HCl水溶液并最后用饱和碳酸钠水溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。不经进一步纯化地获得产物2-溴-噻唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺(464mg，93％)。
制备3-氨基甲基-7-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-喹啉-4-酮(中间体G)
步骤1：制备4-氯-2-(2-氯-苯基氨基)-苯甲酸
Figure BDA0000455084230001311
在250mL圆底烧瓶中，将2-溴-4-氯-苯甲酸(10g，42.5mmol)，2-氯苯胺(8.49g，7.0mL，66.6mmol)，碳酸钾(9.39g，68.0mmol)，铜(0.092g，1.44mmol)和氧化铜(I)(0.126g，0.88mmol)与2-乙氧基乙醇(20mL)合并。将混合物加热至130℃历时4hr。将混合物冷却至室温并加入150mL的水。将浆液在室温搅拌2天。将浆液过滤并用2-乙氧基乙醇冲洗。使用4NHCl将滤液的pH调节至7并将固体滤出。然后将绿色固体空气干燥4hr.给出4-氯-2-(2-氯-苯基氨基)-苯甲酸(3.5g，29％收率)。将物质不经进一步纯化地用于下一步骤中。MS计算值对于C13H9Cl2N3O2[(M-H)-1]280.0，实测值280.0。
步骤2：制备4-氯-242-氯-苯基氨基)-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
在500mL圆底烧瓶中，将4-氯-2-(2-氯-苯基氨基)-苯甲酸(1.15g，4.08mmol)，溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐(PyBrOP，2.28g，4.89mmol)，N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.80g，8.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(7.5mL，42.9mmol)加入至二氯甲烷(60.0mL)中。将混合物在室温搅拌过夜。LCMS第二天显示原料和产物的混合物。将反应进一步装入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.61g，16.5mmol)和2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU，1.86g，4.89mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。LCMS第二天显示原料完全消耗。将反应混合物倾倒入乙酸乙酯中。将有机层用饱和碳酸氢钠，水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并浓缩。将粗制物通过急骤色谱使用0-15％乙酸乙酯-己烷纯化，给出4-氯-2-(2-氯-苯基氨基)-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，为橙色油状物。1H NMR(DMSO-d6)δppm8.03(s，1H)7.39-7.58(m，2H)7.20-7.37(m，2H)6.92-7.17(m，3H)3.52(s，3H)3.24(s，3H)。MS计算值对于C15H14Cl2N2O2[(M+H)+]326.0，实测值324.9，[(M-C2H6NO2)+]265.0，实测值264.0。
步骤3：制备1-[4-氯-2-(2-氯-苯基氨基)-苯基]-丙-1-酮
Figure BDA0000455084230001321
在500mL圆底烧瓶中，将4-氯-2-(2-氯-苯基氨基)-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(1.0g，3.08mmol)加入至THF(60mL)中给出无色溶液。在冰浴中将反应冷却至0℃并缓慢滴加溴化乙基镁(3.0M，在THF中，3.59mL，10.8mmol)。将混合物在0℃搅拌1hr。TLC和HPLC显示存在原料。将反应升温至室温过夜。TLC第二天仍显示存在原料。将反应再冷却至0℃并加入另外量的溴化乙基镁(3.59mL，10.8mmol)。将反应在15℃搅拌2.5hr。TLC显示原料完全消耗。将反应混合物用冷水猝灭并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过急骤色谱使用0-20％二氯甲烷-己烷纯化，给出1-[4-氯-2-(2-氯-苯基氨基)-苯基]-丙-1-酮(584mg，65％收率)，为黄色油状物。1H NMR(DMSO-d6)δppm10.67(s，1H)8.05(d，J=8.7Hz，1H)7.58(ddd，J=12.8，8.1，1.1Hz，2H)7.32-7.48(m，1H)7.12-7.27(m，1H)7.02(d，J=2.0Hz，1H)6.91(dd，J=8.6，1.9Hz，1H)3.10(q，J=7.3Hz，2H)1.09(t，J=7.2Hz，3H)。MS计算值对于C15H13Cl2NO[(M+H)+]295.0，实测值294.1。
步骤4：制备7-氯-1-(2-氯-苯基)-3-甲基-1H-喹啉-4-酮
向3颈，100mL圆底烧瓶中加入DMF(26mL)，然后将其冷却至-4℃。向反应物中缓慢滴加草酰氯(2.8g，1.93mL，22.1mmol)。一旦加入完成，将反应升温至室温。向上述混合物加入在DMF(10mL)中的1-[4-氯-2-(2-氯-苯基氨基)-苯基]-丙-1-酮(1.3g，4.42mmol)。将反应混合物加热至130℃。在2hr后，HPLC显示35∶65产物与SM比。将反应在130℃加热过夜。HPLC第二天显示产物与SM的1∶1混合物。将反应混合物倾倒在冰上。一旦冰融化，就将固体滤出。固体的回收率低，因此将滤液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将粗制物(～900mg)通过急骤色谱(硅胶，80g，在己烷中0-40％乙酸乙酯)纯化。将原料1-[4-氯-2-(2-氯-苯基氨基)-苯基]-丙-1-酮(694mg53.4％)回收，为黄色油状物。获得所需产物7-氯-1-(2-氯-苯基)-3-甲基-1H-喹啉-4-酮的7-氯-1-(2-氯-苯基)-3-甲基-1H-喹啉-4-酮(200mg，14.9％)，红色固体。1H NMR(DMSO-d6)δppm(d，J=8.7Hz，1H)7.97(d，J=0.6Hz，1H)7.82(dd，J=7.8，1.7Hz，1H)7.76(dd，J=7.5，2.0Hz，1H)7.56-7.73(m，2H)7.40(dd，J=8.6，1.9Hz，1H)6.63(d，J=1.8Hz，1H)1.98(s，3H)。MS计算值对于C16H11Cl2NO[(M+H)+]305.0，实测值304.0。
步骤5：制备3-溴甲墓-7-氯-]-2-氯-苯基)-1H-喹啉4-酮
向25mL圆底烧瓶中加入7-氯-1-(2-氯-苯基)-3-甲基-1H-喹啉-4-酮(324mg，1.07mmol)，N-溴琥珀酰亚胺(219mg，1.23mmol)，AIBN(33.0mg，20lμmol)和四氯化碳(9mL)。将混合物在回流加热2hr。将反应混合物冷却至室温然后放在冰浴中。将溶剂倒出然后将残余物用非常少量的二氯甲烷冲洗。将上清液浓缩并将粗制物3-溴甲基-7-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-喹啉-4-酮不经进一步纯化地用于下一步骤中。
步骤6：制备3-叠氮甲基-7-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-喹啉-4-酮
Figure BDA0000455084230001341
向含粗制物3-溴甲基-7-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-喹啉-4-酮(410mg，1.07mmol)的25mL圆底烧瓶中加入叠氮化钠(83.5mg，1.28mmol)和DMF(9mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用盐水(100mL)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将粗制物通过急骤色谱(硅胶，24g，在己烷中0-50％乙酸乙酯)纯化，获得3-叠氮甲基-7-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-喹啉-4-酮(215mg，58％)，浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δppm8.17-8.36(m，2H)7.83(ddd，J=9.8，7.9，1.7Hz，2H)7.68(ddd，J=9.8，7.8，1.6Hz，2H)7.48(dd，J=8.7，1.8Hz，1H)6.70(d，J=1.8Hz，1H)4.09-4.44(m，2H)。MS计算值对于C16H10Cl2N4O[(M+H)+]346.0，实测值345.0。
步骤7：制备3-氨基甲基-7-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-喹啉-4-酮
Figure BDA0000455084230001342
向100mL圆底烧瓶中加入3-叠氮甲基-7-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-喹啉-4-酮(215mg，0.623mmol)，乙酸乙酯(20mL)接着加入氧化铂(IV)(18.0mg，0.079mmol)。将反应容器排空并经由气球用氢气再充气。PtO2的微红色几乎立即变为黑色。将反应混合物在氢气球下在室温搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土床过滤。将滤液浓缩给出粗制物3-氨基甲基-7-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-喹啉-4-酮(152mg，76.4％，通过HPLC纯度81％)。1HNMR(DMSO-d6)δppm8.23(d，J=8.7Hz，1H)7.80-7.92(m，2H)7.59-7.79(m，3H)7.41(dd，J=8.7，1.8Hz，1H)6.66(d，J=1.8Hz，1H)3.58(s，2H)1.69(br.s.，2H)。MS计算值对于C16H12Cl2N2O[(M+H)+]320.0，实测值318.9，[(M-NH2)+]303.0，实测值301.9。
制备3-氨基甲基-7-氟-1-(2-氟-苯基)-1H-喹啉-4-酮盐酸盐(中间体H)
Figure BDA0000455084230001351
步骤1：制备4-氟-2-(2-氟-苯基氨基)-苯甲酸
Figure BDA0000455084230001352
在50mL圆底烧瓶中，将2-溴-4-氟苯甲酸(12.78g，58.4mmol)，2-氟苯胺(7.33mL，75.9mmol)，碳酸钾(9.68g，70.0mmol)，铜(0.371g，5.84mmol)和碘化铜(I)(0.556g，2.92mmol)加入至2-乙氧基乙醇(50mL)中。将混合物加热至135℃过夜。将混合物冷却并加入100mL的水。将浆液在室温搅拌过夜。将浆液通过硅藻土床过滤并用2-乙氧基乙醇洗涤。使用4NHCl将滤液的pH调节至2并将固体滤出。然后将固体在高真空中干燥，给出4-氟-2-(2-氟-苯基氨基)-苯甲酸(16.5g，＞100％收率)。
步骤2：制备4-氟-2-(2-氟-苯基氨基)-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000455084230001353
在500mL圆底烧瓶中，将4-氟-2-(2-氟-苯基氨基)-苯甲酸(6.0g，24.1mmol)，O-苯并***-N，N，N′，N-四甲基-脲鎓-六氟磷酸盐(HBTU)(18.5g，48mmol)和三乙胺(20mL，144mmol)加入至DMF(80.0mL)中。将反应混合物在室温搅拌1hr.，然后加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(4.7g，48mmol)。将混合物搅拌2hr。将反应混合物倾倒入300mL的乙酸乙酯中并用饱和氯化铵(2x150mL)，水(2x200mL)和盐水(1x200mL)洗涤。将有机层蒸发并通过急骤色谱使用30％乙酸乙酯-己烷纯化，给出4-氟-2-(2-氟-苯基氨基)-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(6.0g，85.3％)。
步骤3：制备1-[4-氟-2-(2-氟-苯基氨基)-苯基]-丙-1-酮
Figure BDA0000455084230001361
在500mL圆底烧瓶中，将4-氟-2-(2-氟-苯基氨基)-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(6.0g，20.5mmol)加入至THF(60mL)中给出无色溶液。将反应在冰浴中冷却至0℃并在15min.期间缓慢加入溴化乙基镁(3.0M，在THF中，27.4mL，82.2mmol)。将混合物在0℃搅拌4hr。将反应混合物倾倒入乙酸乙酯(250mL)中并用1N HCl(1x150mL)，水(2x150mL)和盐水(2x150mL)洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗物质通过急骤色谱使用20％乙酸乙酯-己烷纯化，给出1-[4-氟-2-(2-氟-苯基氨基)-苯基]-丙-1-酮(3.0g，56％)。
步骤4：制备7-氟-1-(2-氟-苯基)-3-甲基-1H-喹啉-4-酮
Figure BDA0000455084230001362
在250mL圆底烧瓶中，将1-[4-氟-2-(2-氟-苯基氨基)-苯基]-丙-1-酮(3.05g，11.7mmol)加入至在0℃的DMF(4.3mL)中。缓慢加入草酰氯(8.18mL，96.7mmol)并将反应混合物在0℃搅拌。然后将混合物升温至室温并搅拌1.5hr。将混合物浓缩至干并将粗制物再溶解在甲苯(80mL)中。将反应混合物在115℃加热24hr。将混合物浓缩至干并从甲醇研磨，提供7-氟-1-(2-氟-苯基)-3-甲基-1H-喹啉-4-酮(1.20g，37.8％)，白色固体。
步骤5：制备3-叠氮甲基-7-氟-1-(2-氟-苯基)-1H-喹啉-4-酮
Figure BDA0000455084230001371
在50mL圆底烧瓶中，将7-氟-1-(2-氟-苯基)-3-甲基-1H-喹啉-4-酮(1.20g，4.42mmol)，N-溴琥珀酰亚胺(0.787g，4.42mmol)和V65[2，2′-偶氮双(2，4-二甲基戊腈)](0.33g，1.33mmol)与四氯化碳(35.0mL)合并。将反应混合物加热至回流5hr。将反应物浓缩至干并将粗制物(含3-溴甲基-7-氟-1-(2-氟-苯基)-1H-喹啉-4-酮)再溶解在DMF(10.0mL)中。向该反应混合物加入叠氮化钠(1.44g，22.1mmol)并将反应在室温搅拌过夜。将反应物在乙酸乙酯和水之间分配并将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层蒸发至干并通过急骤色谱使用40％乙酸乙酯-己烷纯化，提供3-叠氮甲基-7-氟-1-(2-氟-苯基)-1H-喹啉-4-酮(740mg，53.6％)。
步骤6：制备3-氨基甲基-7-氟-1-(2-氟-苯基)-1H-喹啉-4-酮盐酸盐
Figure BDA0000455084230001372
在50mL圆底烧瓶中，将3-叠氮甲基-7-氟-1-(2-氟-苯基)-1H-喹啉-4-酮(0.290g，0.929mmol)加入在1∶1二氯乙烷-乙酸乙酯(15mL)中的氧化铂(IV)(0.040g，0.176mmol)和4N HCl(2mL)。使用气球将反应装载1大气压H2并在室温搅拌3hr。将催化剂滤出并将滤液蒸发至干，给出3-氨基甲基-7-氟-1-(2-氟-苯基)-1H-喹啉-4-酮盐酸盐(200mg，67％收率)。将粗制物不经进一步纯化地用于随后的步骤中。
制备3-氨基甲基-7-氯-1-苯基-1H-喹啉-4-酮(中间体I)
Figure BDA0000455084230001381
步骤1：制备N-(5-氯-2-丙酰基-苯基)-N-苯基-草氨酸甲酯
Figure BDA0000455084230001382
将1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-丙-1-酮(13.0g，50.2mmol)在甲苯(150mL)中在25℃的溶液用氯乙醛酸甲酯(42.86g，350mmol)处理。然后将反应混合物在110℃加热16hr。在此时，将反应混合物在真空中浓缩，提供N-(5-氯-2-丙酰基-苯基)-N-苯基-草氨酸甲酯(15.2g，87.6％)。将该物质不经进一步纯化地使用。
步骤2：制备7-氯-3-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230001383
将N-(5-氯-2-丙酰基-苯基)-N-苯基-草氨酸甲酯(15.0g，43.5mmol)在甲醇(200mL)中的搅拌悬浮液用碳酸钾(35.0g，253mmol)在25℃处理。然后将混合物在80℃加热1hr。在此时，将反应冷却至25℃。将所得固体通过经烧结玻璃漏斗过滤收集然后用甲醇(2x50mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩。将所得残余物溶解在乙酸乙酯(500mL)中并用水(2x200mL)洗涤。将有机物用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得固体用己烷和二***研磨，提供7-氯-3-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(10.5g，73.4％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm8.24(d，J=8.7Hz，1H)7.28-7.78(m，6H)6.69(d，J=1.7Hz，1H)3.49(s，3H)1.97(s，3H)。MS计算值对于C18H14ClNO3[(M+H)+]328.0实测值327.9。
步骤3：制备3-溴甲基-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230001391
将7-氯-3-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(1.6g，4.88mmol)，N-溴琥珀酰亚胺(869mg，4.88mmol)和过氧化苯甲酰(118mg，0.488mmol)在四氯化碳(50mL)中的溶液在100℃加热5hr。在此时，将反应冷却至25℃。将所得固体通过过滤收集，提供3-溴甲基-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(1.7g，85.6％)，白色固体。将该物质不经进一步纯化地使用。
步骤4：制备3-叠氮甲基-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230001392
在250mL圆底烧瓶中，将3-(溴甲基)-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-甲酸甲酯(2.7g，6.64mmol)和叠氮化钠(1.25g，19.2mmol)与DMF(40mL)合并。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后将其浓缩并在乙酸乙酯中研磨。获得产物3-叠氮甲基-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(2.3g，94％)，白色固体。
步骤5：制备3-氨基甲基-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯盐酸盐
Figure BDA0000455084230001401
在250mL圆底烧瓶中，将3-叠氮甲基-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-1-甲酸甲酯(2.00g，5.42mmol)，氧化铂(IV)(0.200g，0.881mmol)和4.0N HCl水溶液与1∶1二氯甲烷／乙酸乙酯(30mL)合并。将反应烧瓶装载1大气压H2并在室温搅拌4hr。将催化剂滤出，并将滤垫用甲醇洗涤。将合并的滤液蒸发，提供3-氨基甲基-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯盐酸盐(1.70g，82.5％)。
3-氨基甲基-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯盐酸盐(中间体J)
Figure BDA0000455084230001402
步骤1：2-苯基氨基-6-三氟甲基-烟酸
Figure BDA0000455084230001403
在50mL圆底烧瓶中，将2-氯-6-(三氟甲基)-烟酸(5g，22.2mmol)与THF(20mL)合并给出深红色溶液。将反应溶液冷却至-78℃，加入六甲基二硅氮烷锂(LiHMDS，1.0M，在THF中)(66.5mL，66.5mmol)并搅拌2hr。将苯胺(19.6g，19.2mL，210mmol)在THF(20mL)中的溶液滴加至反应中并使反应在室温逐渐升温。将所得反应物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(250mL)稀释。将有机层合并，用饱和NaHCO3水溶液(2x150mL)，H2O(1x50mL)，和盐水(1x50mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩。将化合物在***中研磨给出2-苯基氨基-6-三氟甲基-烟酸(6.19g，98.9％)，浅褐色固体。该物质没有进一步纯化。
步骤2：N-甲氧基-N-甲基-2-苯基氨基-6-三氟甲基-烟酰胺
Figure BDA0000455084230001411
在1L梨形瓶中，将2-苯基氨基-6-三氟甲基-烟酸(6.2g，22.0mmol)与DMF(120mL)合并给出深褐色溶液。加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.79g，28.6mmol)和HBTU(13.3g，35.2mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(8.88g，12mL，68.7mmol)。将反应混合物在25℃搅拌4hr。将反应混合物用二氯甲烷(400mL)稀释，用饱和NH4Cl(1x300mL)，饱和NaHCO3(1x300mL)，和盐水(1x200mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，给出20.5g的粗产物，褐色油状物。将粗物质通过急骤色谱(硅胶，250g，10％至35％乙酸乙酯-己烷)纯化。将含所需产物的级分浓缩，用***处理并再次浓缩，给出N-甲氧基-N-甲基-2-苯基氨基-6-三氟甲基-烟酰胺(6.86g，96％)，褐色油状物，其通过在室温静置过夜固化。1H NMR(DMSO-d6)δppm8.85(s，1H)7.93(d，J=7.5Hz，1H)7.64(d，J=7.8Hz，2H)7.14-7.48(m，3H)6.78-7.14(m，1H)3.55(s，3H)3.31(s，3H)。MS计算值对于C15H14F3N3O2[(M+H)+]326.0，实测值326.0。
步骤3：1-(2-苯基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙-1-酮
Figure BDA0000455084230001421
在250mL圆底烧瓶中，将N-甲氧基-N-甲基-2-苯基氨基-6-三氟甲基-烟酰胺(1.73g，5.32mmol)与THF(20mL)合并给出褐色溶液并将溶液冷却至0℃。在0℃在5min内滴加溴化乙基镁(1.0M，在THF中)(16mL，16.0mmol)。将反应混合物在冰浴中搅拌2.5hr并在室温搅拌1hr。在3min内引入另外的溴化乙基镁(1.0M，在THF中)(6mL，6.00mmol)并将混合物在室温搅拌2hr。将反应混合物小心地用水(50mL)猝灭并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将有机层合并，用盐水(1x50mL)洗涤，用MgSO4干燥并在真空中浓缩，给出1.56g的粗产物，为黄色固体。将粗物质通过急骤色谱(硅胶，150g，在己烷中15％乙酸乙酯)纯化，给出1-(2-苯基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙-1-酮(1.35g，86.3％收率)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δppm11.13(s，7H)8.67(d，J=8.2Hz，1H)7.74(d，J=7.8Hz，2H)7.20-7.54(m，3H)6.81-7.19(m，1H)3.19(q，J=7.2Hz，2H)1.12(t，J=7.1Hz，3H)。MS计算值对于C15H13F3N2O[(M+H)+]295.0，实测值295.0。
步骤4：N-苯基-N-(3-丙酰基-6-三氟甲基-吡啶-2-基)-草氨酸甲酯
Figure BDA0000455084230001422
在250mL梨形瓶中，将1-(2-(苯基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙-1-酮(1.35g，4.59mmol)与甲苯(40mL)合并给出黄色溶液。加入甲基草酰氯(3.99g，3mL，32.5mmol)。将反应混合物回流18hr。将粗制反应混合物冷却，在真空中浓缩，给出1.86g(107％粗收率)的粗制N-苯基-N-(3-丙酰基-6-三氟甲基-吡啶-2-基)-草氨酸甲酯，深黄色固体。该物质没有进一步纯化。
步骤5：3-甲基-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230001431
在250mL梨形瓶中，将N-苯基-N-(3-丙酰基-6-三氟甲基-吡啶-2-基)-草氨酸甲酯(1.74g，4.58mmol)与甲醇(25mL)合并给出黄色溶液。加入碳酸钾(3.8g，27.5mmo1)并将反应混合物回流2hr。将反应混合物冷却，用H2O(75mL)稀释并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。将有机层合并，用盐水(1x50mL)洗涤，用MgSO4干燥，并在真空中浓缩，给出1.7g粗产物，为黄色固体。将粗物质通过急骤色谱(硅胶，120g，在己烷中20％至50％乙酸乙酯)纯化，给出3-甲基-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯(0.89g，3.7％)，灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δppm8.84(d，J=8.2Hz，1H)7.91(d，J=8.2Hz，1H)7.32-7.70(m，5H)3.51(s，3H)2.01(s，3H)。MS计算值对于C18H13F3N2O3[(M+H)+]363.0，实测值363.0。
步骤6：3-溴甲基-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230001432
在50mL梨形瓶中，将3-甲基-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯(0.45g，1.24mmol)，NBS(221mg，1.24mmol)和过氧化苯甲酰(60.2mg，0.248mmo1)与四氯化碳(12mL)合并，给出浅黄色悬浮液。将反应混合物回流2hr。将反应混合物冷却，用二氯甲烷(50mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(1x20mL)，和盐水(1x20mL)洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，给出粗制3-溴甲基-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯(536.6mg，97.9％)，淡黄色固体。该物质没有进一步纯化。1H NMR(DMSO-d6)δppm8.89(d，J=8.2Hz，1H)7.99(d，J=8.2Hz，1H)7.44-7.62(m，5H)4.53(s，2H)3.55(s，3H)。MS计算值对于C18H12BrF3N2O3[(M+H)+]442.0，实测值443.0。
步骤7：3-叠氮甲基-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230001441
在25mL梨形瓶中，将3-溴甲基-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯(150.6mg，0.341mmol)和叠氮化钠(66.6mg，1.02mmol)与DMF(2mL)合并，给出浅黄色溶液。将反应混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物用H2O(25mL)稀释并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将有机层合并，用盐水(2x25mL)洗涤，用MgSO4干燥，并在真空中浓缩，给出3-叠氮甲基-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯(134.7mg，97.8％)，为黄色油状物，其含有杂质DMF。1H NMR(DMSO-d6)δppm8.89(d，J=8.2Hz，1H)7.78-8.27(m，1H)7.26-7.76(m，5H)4.30(s，2H)3.52(s，2H)。MS计算值对于C18H12F3N5O3[(M+H)+]404.0，实测值404.0，[(M+H-N2)+]376.0，实测值376.0。
步骤8：3-氨基甲基-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯盐酸盐
在100mL梨形瓶中，将3-叠氮甲基-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯(490mg，1.21mmol)，氧化铂(IV)(100mg，0.440mmol)和在1，4-二
Figure BDA0000455084230001453
烷中的4N HCl(2.4g，2mL)与乙酸乙酯(12mL)合并，给出褐色悬浮液，将其在大气压下在25℃氢化11hr。将反应混合物用甲醇(200mL)稀释，在室温搅拌1hr，通过小硅藻土垫过滤，并在真空下浓缩，给出3-氨基甲基-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯盐酸盐(0.54g，107％粗收率)，浅褐色固体。将该物质不经任何进一步纯化地使用。1H NMR(DMSO-d6)δppm8.93(d，J=8.2Hz，1H)8.21(br.s.，2H)8.04(d，J=8.2Hz，1H)6.80-7.72(m，4H)3.88(br.s.，2H)3.54(s，3H)。MS计算值对于C18H14F3N3O3[(M+H)+]378.0，实测值378.0，[(M+H-NH3)+]361.0，实测值361.0，[(M+H-NH3+CH3CN)+]402.0，实测值402.0。
制备3-氨基甲基-7-甲氧基-1-苯基-1H-喹啉-4-酮盐酸盐(中间体K)
Figure BDA0000455084230001452
步骤1：制备4-氟-2-苯基氨基-苯甲酸
将4-氟-2-溴-苯甲酸(25g，114mmol)，苯胺(12.5mL，137mmol)，碳酸钾(17.4g，126mmol)，铜粉(725mg，11.4mmol)，和碘化铜(I)(1.09g，5.71mmol)在2-乙氧基乙醇(70mL)中的混合物在138℃在氩气氛下搅拌70hr.。将反应混合物冷却至室温，然后加入水(60mL)。将混合物通过硅藻土过滤。将滤液调节至pH＜2，加入另外200mL的水。将混合物搅拌1hr。将沉淀的固体经由过滤收集。将固体放入5％碳酸钠溶液中，然后过滤。将产物在真空下在85℃干燥过夜。
步骤2：制备4-氟-N-甲氧基-N-甲基-2-苯基氨基-苯甲酰胺
Figure BDA0000455084230001462
在室温向4-氟-2-苯基氨基-苯甲酸(10g，43.2mmo1)在DMF(100mL)中的溶液中加入O-苯并***-N，N，N′，N′-四甲基-脲鎓-六氟磷酸盐(HBTU)(32.8g，86.5mmol)，N，O-二甲基羟胺盐酸盐(5.3g，86.5mmol)，和三乙胺(26.0g，36.2mL，259mmol)。将所得混合物在室温搅拌24hr。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并将有机层用水和盐水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并将挥发物在减压下除去。将粗物质使用硅胶柱色谱(100％己烷渐变为在己烷中30％乙酸乙酯)纯化。进一步纯化通过从在石油醚中的10％乙酸乙酯重结晶完成。获得产物4-氟-N-甲氧基-N-甲基-2-苯基氨基-苯甲酰胺(9.35g，79％)，灰白色固体。
步骤3：制备1-(4-氟-2-苯基氨基-苯基)-丙-1-酮
Figure BDA0000455084230001471
在0℃在氮气下向4-氟-N-甲氧基-N-甲基-2-苯基氨基-苯甲酰胺(9.35g，34.1mmol)在THF(170mL)中的溶液中滴加溴化乙基镁(1M溶液，在THF中)(136mL，136mmol)。将混合物缓慢升温至室温并搅拌4hr。在此时，仅消耗50％的原料。将反应混合物再次冷却至0℃。为了促使反应完成，将溴化乙基镁在二***中的3M溶液(50mL，150mmol)缓慢加入至冷却的反应混合物中。将反应用在0℃的1N HCl水溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤。将有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗物质使用硅胶柱色谱(100％己烷渐变为在己烷中6％乙酸乙酯)纯化，给出1-(4-氟-2-苯基氨基-苯基)-丙-1-酮。
步骤4：制备N-(5-氟-2-丙酰基-苯基)-N-苯基-草氨酸甲酯
在室温在氮气下向1-(4-氟-2-苯基氨基-苯基)-丙-1-酮(6.0g，24.7mmol)在甲苯(75mL)中的溶液中加入氯乙醛酸甲酯(14.2mL，148mmol)。将反应混合物在回流下在110℃加热16hr。将反应混合物在真空下浓缩，提供N-(5-氟-2-丙酰基-苯基)-N-苯基-草氨酸甲酯。将粗产物不经进一步纯化地用于下一步骤中。
步骤5：制备7-甲氧基-3-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230001481
将N-(5-氟-2-丙酰基-苯基)-N-苯基-草氨酸甲酯(8g，24.3mmol)和碳酸钾(20.1g，146mmol)在甲醇(150mL)中的混合物回流3hr。将粗产物从甲醇重结晶，提供7-氟-3-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯和7-甲氧基-3-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯的混合物，约5g的白色固体。
步骤6：制备3-叠氮甲基-7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230001482
将从以上步骤5获得的(7-氟-3-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯和7-甲氧基-3-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯)，N-溴琥珀酰亚胺(3.6g，20mmol)和V65(2，2′-偶氮双(2，4-二甲基戊腈))(118mg，0.488mmol)在二氯甲烷(75mL)中的混合物在45℃加热过夜。在此时，将反应物浓缩。将粗产物溶解在100mL DMF中并加入叠氮化钠(4g，60mmol)。将所得混合物在70℃加热2hr。将粗产物使用200g硅胶柱(100％己烷渐变为在己烷中50％乙酸乙酯)纯化。分离两种产物：3-叠氮甲基-7-氟-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(290mg)和3-叠氮甲基-7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(570mg)。
步骤7：制备3-氨基甲基-7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯盐酸盐
Figure BDA0000455084230001491
将3-叠氮甲基-7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-1-甲酸甲酯(570mg，1.56mmol)，氧化铂(IV)(50mg，0.220mmol)和在二
Figure BDA0000455084230001494
烷中的4.0M HCl(2mL)的混合物与1∶1∶1二氯甲烷／乙酸乙酯／甲醇(20mL)合并。将反应烧瓶装载1大气压H2并在室温搅拌4hr。将催化剂小心地滤出，并将滤垫用甲醇洗涤。将合并的滤液蒸发，提供3-氨基甲基-7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯盐酸盐。
制备3-氨基甲基-7-氟-1-苯基-1H-喹啉-4-酮盐酸盐(中间体L)
Figure BDA0000455084230001492
步骤1：制备7-氟-3-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230001493
将N-(5-氟-2-丙酰基-苯基)-N-苯基-草氨酸甲酯(8g，24.3mmol)和碳酸钾(20.1g，146mmol)在甲醇(150mL)中的混合物回流3hr。将粗产物从甲醇重结晶，提供7-氟-3-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯和7-甲氧基-3-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯的混合物，约5g的白色固体。
步骤2：制备3-叠氮甲基-7-氟-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230001501
将从以上步骤1获得的(7-氟-3-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯和7-甲氧基-3-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯)，N-溴琥珀酰亚胺(3.6g，20mmol)和V65(2，2′-偶氮双(2，4-二甲基戊腈))(118mg，488μmol)在二氯甲烷(75mL)中的混合物在45℃加热过夜。在此时，将反应物浓缩。将粗产物溶解在100mL DMF中并加入叠氮化钠(4g，60mmol)。将所得混合物在70℃加热2hr。将粗产物使用200g硅胶柱(100％己烷渐变为在己烷中50％乙酸乙酯)纯化。分离两种产物：3-叠氮甲基-7-氟-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(290mg)和3-叠氮甲基-7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(570mg)。
步骤3：制备3-氨基甲基-7-氟-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯盐酸盐
Figure BDA0000455084230001502
将3-叠氮甲基-7-氟-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-1-甲酸甲酯(290mg，823μmol)，氧化铂(IV)(40mg，0.176mmol)和在二
Figure BDA0000455084230001503
烷中的4.0M HCl(2mL)的混合物与1∶1二氯甲烷／乙酸乙酯(15mL)合并。将反应烧瓶装载1大气压H2并在室温搅拌3hr。此时之后，仍剩余原料。将反应烧瓶装载另外一部分氧化铂(IV)。在室温在1大气压H2下另外搅拌后，将催化剂小心地滤出，并将滤垫用甲醇洗涤。将合并的滤液蒸发，提供3-氨基甲基-7-氟-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯盐酸盐(200mg，75％)。
制备(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯(中间体M)
Figure BDA0000455084230001511
在250mL圆底烧瓶中，将3-(氨基甲基)-7-氯-1-苯基喹啉-4(1H)-酮(中间体D)(1g，3.51mmol)，氯甲酸4-硝基苯酯(708mg，3.51mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.36g，1.84mL，10.5mmol)与CH2Cl2(30mL)合并。将反应混合物在室温搅拌过夜。此时之后，将反应混合物浓缩至干，提供(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯(1.6g，100％)。
制备1-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-3-基甲基)-3-哌啶-4-基-脲盐酸盐(中间体N)
Figure BDA0000455084230001512
步骤1：制备4-[3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-脲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在25mL圆底烧瓶中，将(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-3-基)甲基氨基甲酸4-硝基苯酯(中间体M)(1.6g，3.56mmol)，4-boc-氨基哌啶(712mg，3.56mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.38g，1.86mL，10.7mmol)与二氯甲烷(5.00mL)合并。将反应混合物在室温搅拌。将混合物在CH2Cl2和水之间分配。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，提供4-[3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-脲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.7g，94％)。
步骤2：制备1-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-3-基甲基)-3-哌啶-4-基-脲盐酸盐
Figure BDA0000455084230001521
在250mL烧瓶中，将4-(3-((7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-3-基)甲基)脲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.6g，3.13mmol)和HCl气体与二
Figure BDA0000455084230001523
烷(30mL)合并。将反应混合物在室温搅拌过夜。此时之后，LC／MS显示反应完全。将产物1-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-3-基甲基)-3-哌啶-4-基-脲盐酸盐(1.4g，100％)不经进一步纯化地用于随后的步骤中。
部分II：制备化合物
实施例I-1
1-苄基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(7-氯-2-
Figure BDA0000455084230001524
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
在10mL圆底烧瓶中，将1-苄基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酸(32.6mg，0.142mmol)，溴-三-吡咯烷基(pyrrolidino)-
Figure BDA0000455084230001525
六氟磷酸盐(PyBrOP)(66.3mg，0.142mmol)和N，N-二异丙基乙胺(73.5mg，0.099mL，0.569mmol)与DMF(2mL)合并。将反应混合物在室温搅拌10min。此时之后，加入3-氨基甲基-7-氯-2-唑-2-基-1-苯基-1H-喹啉-4-酮(中间体A)(0.050g，0.142mmol)。将反应混合物在室温搅拌3hr。将产物使用急骤色谱(40％乙酸乙酯／己烷渐变为100％乙酸乙酯／己烷)纯化。MS计算值对于C32H24C1N4O4[(M+H)+]563.1，实测值563.3。
实施例I-2至I-5
以下实施例I-2至I-5以与实施例I-1类似的方式制备，开始于中间体A，合适的可商购的羧酸，和可商购的酰胺偶联剂(例如，溴-三-吡咯烷基-
Figure BDA0000455084230001533
六氟磷酸盐(PyBrOP)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和1-羟基苯并***(HOBT)。
实施例I-2
N-(7-氯-2-
Figure BDA0000455084230001534
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-2-吗啉-4-基-异烟酰胺
Figure BDA0000455084230001531
N-(7-氯-2-
Figure BDA0000455084230001535
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-2-吗啉-4-基-异烟酰胺从中间体A和2-吗啉基异烟酸开始制备。MS计算值对于C29H25ClN5O4[(M+H)+]542.2，实测值542.2。
实施例I-3
N-(7-氯-2-
Figure BDA0000455084230001536
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-吗啉-4-基-烟酰胺
N-(7-氯-2-
Figure BDA0000455084230001542
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-吗啉-4-基-烟酰胺从中间体A和6-吗啉基烟酸开始制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.47(d，J=1.76Hz，1H)8.33(d，J=8.28Hz，1H)8.12(t，J=4.50Hz，1H)7.98(d，J=0.75Hz，1H)7.85(dd，J=9.03，2.51Hz，1H)7.47-7.57(m，4H)7.36-7.44(m，2H)7.17(s，1H)6.79(d，J=9.03Hz，1H)6.73(d，J=2.01Hz，1H)4.24(d，J=4.52Hz，2H)3.63-3.71(m，4H)3.48-3.55(m，4H)。MS计算值对于C29H24ClN5O4[(M+H)+]542.2，实测值542.0。
实施例I-4
N-(7-氯-2-
Figure BDA0000455084230001544
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-对苯二甲酰胺
Figure BDA0000455084230001543
N-(7-氯-2-
Figure BDA0000455084230001545
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-对苯二甲酰胺从中间体A和4-(氨基羰基)苯甲酸开始制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.40(t，J=4.50Hz，1H)8.31(d，J=8.59Hz，1H)8.02(br。s，1H)7.97(d，J=0.78Hz，1H)7.83-7.87(m，2H)7.73-7.78(m，2H)7.37-7.54(m，7H)7.16(d，J=0.78Hz，1H)6.72(d，J=1.56Hz，1H)4.25(d，J=4.30Hz，2H)。MS计算值对于C27H19ClN4O4[(M+H)+]499.1，实测值499。
实施例I-5
5-[(7-氯-2-
Figure BDA0000455084230001546
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酰基]-吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230001551
5-[(7-氯-2-
Figure BDA0000455084230001553
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酰基]-吡啶-2-甲酸甲酯从中间体A和6-(甲氧基羰基)烟酸开始制备。MS计算值对于C27H20ClN4O5[(M+H)+]515.1，实测值515.0。
实施例I-6
6-氯-N-(7-氯-2-
Figure BDA0000455084230001554
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-烟酰胺
Figure BDA0000455084230001552
将5mL圆底烧瓶装载6-氯烟酰胺(14mg，0.091mmol)，氢化钠(60％在矿物油中的悬浮液，5.0mg，0.013mmol)和DMF(1mL)，给出浅白色悬浮液。将该混合物在50℃搅拌15min。在此期间，反应混合物变得更浑浊和难于搅拌。将反应混合物冷却至室温。将3-(溴甲基)-7-氯-2-(
Figure BDA0000455084230001555
唑-2-基)-1-苯基喹啉-4(1H)-酮(38mg，0.091mmol)在DMF(1mL)中的溶液滴加至室温反应混合物。将反应在50℃在1hr内搅拌。LC／MS在此时表示形成所需产物。将反应混合物逐渐冷却至室温，然后将其在室温搅拌过夜。将反应经由缓慢加入1mL水猝灭。然后将猝灭的反应混合物在20mL乙酸乙酯和20mL水之间分配。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，然后在硅胶上浓缩。将硅胶负载的粗产物装载到40克硅胶柱上。使用急骤色谱(75％乙酸乙酯-己烷渐变为100％乙酸乙酯)将所需产物6-氯-N-(7-氯-2-(
Figure BDA0000455084230001556
唑-2-基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-3-基甲基)烟酰胺从副产物6-氯-N，N-双((7-氯-2-(
Figure BDA0000455084230001557
唑-2-基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-3-基)甲基)烟酰胺部分纯化。将均相级分浓缩，提供6-氯-N-(7-氯-2-(
Figure BDA0000455084230001558
唑-2-基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-3-基甲基)烟酰胺，为1mg(2％收率)的白色固体。1H NMR(氯仿-d)δppm8.75(d，J=2.4Hz，1H)8.42(d，J=8.6Hz，1H)7.99(dd，J=8.2，2.7Hz，1H)7.68(bs，1H)，7.58(s，1H)，7.45(m，3H)，7.39(dd，J=8.5，2.0Hz，1H)7.34(d，J=8.2Hz，1H)7.28(m，2H)7.13(s，1H)6.85(d，J=2.0Hz，1H)4.47(d，J=5.5Hz，2H)。MS计算值对于C25H16C12N4O3[(M+H)+]490.1，实测值490.9。
实施例I-7
3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(7-氯-2-
Figure BDA0000455084230001562
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA0000455084230001561
在20mL烧瓶中，将6-氯-N-((7-氯-2-(
Figure BDA0000455084230001563
唑-2-基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-3-基)甲基)烟酰胺(实施例1-6)(6mg，0.012mmol)和哌啶(10.4mg，0.012mL，0.122mmol)与NMP(0.500mL)合并，给出浅黄色溶液。将反应混合物在120℃加热1.5hr。此时之后，LC／MS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，并将溶剂蒸发。将粗产物使用制备型反相HPLC纯化。获得产物3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(7-氯-2-
Figure BDA0000455084230001564
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺，灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.39(d，J=2.30Hz，1H)8.31(d，J=8.59Hz，1H)8.08(br。s，1H)7.96(d，J=0.80Hz，1H)7.78-7.83(m，1H)7.45-7.54(m，4H)7.38(d，J=8.20Hz，2H)7.15(d，J=0.80Hz，1H)6.78-6.85(m，1H)6.71(d，J=1.95Hz，1H)4.21(d，J=4.69Hz，2H)3.54-3.61(m，4H)1.45-1.63(m，6H)。MS计算值对于C30H26ClN5O3[(M+H)+]540.2，实测值540.1。
实施例I-8
苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(7-氯-2-
Figure BDA0000455084230001565
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA0000455084230001571
在20mL小瓶中，将3-(氨基甲基)-7-氯-2-(
Figure BDA0000455084230001573
唑-2-基)-1-苯基喹啉-4(1H)-酮(中间体A)(20mg，0.057mmol)，苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-羰酰氯(12mg，0.065mmol)和N，N-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(1.0mg，0.085mmol)与二氯甲烷(1.5mL)合并，给出褐色溶液。加入N，N-二异丙基乙胺(37mg，0.050mL，0.28mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。在早晨，LC／MS显示完全转化至所需产物。将反应混合物用10mL二氯甲烷稀释，然后将有机溶液用水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤，然后在硅胶上浓缩。将硅胶-负载的粗产物装载到25克SiliCycle柱上。急骤色谱(50％乙酸乙酯-己烷渐变为75％乙酸乙酯-己烷)得到苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(7-氯-2-
Figure BDA0000455084230001574
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺，为褐色油状物。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm8.36(d，J=8.67Hz，1H)7.50(d，J=0.94Hz，1H)7.34-7.42(m，4H)7.30(dd，J=8.67，1.88Hz，1H)7.15-7.26(m，6H)7.05(d，J=0.94Hz，1H)6.77(d，J=1.88Hz，1H)6.70(d，J=8.10Hz，1H)5.91(s，2H)4.37(s，2H)。MS计算值对于C27H18ClN3O5[(M+H)+]499.9，实测值500.0。
实施例I-9
1-苄基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(2-
Figure BDA0000455084230001575
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA0000455084230001572
在50mL圆底烧瓶中，将1-苄基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酸(21mg，0.93mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(23.0mg，0.148mmol)，1H-苯并[d][1，2，3]***-1-醇(20.0mg，0.148mmol)和N，N-二异丙基乙胺与二氯甲烷(5mL)合并。将反应混合物在室温搅拌10min。此时之后，加入3-(氨基甲基)-2-(
Figure BDA0000455084230001582
唑-2-基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(中间体B)。将反应混合物在室温搅拌过周末。将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。将有机相用硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩。将粗产物使用急骤色谱(Isco，0％乙酸乙酯-己烷渐变为70％乙酸乙酯-己烷)纯化，提供1-苄基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(2-
Figure BDA0000455084230001583
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-基甲基)-酰胺，为浅褐色粉末(12mg)。MS计算值对于C31H24N5O4[(M+H)+]530.2，实测值530.3。
实施例I-10至I-11
以下实施例I-10至I-11以与实施例I-9类似的方式制备，开始于中间体B，合适的可商购的羧酸，和可商购的酰胺偶联剂(例如，溴-三-吡咯烷基-
Figure BDA0000455084230001584
六氟磷酸盐(PyBrOP)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和1-羟基苯并***(HOBT)。
实施例I-10
6-吗啉-4-基-N-(2-
Figure BDA0000455084230001585
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-基甲基)-烟酰胺
Figure BDA0000455084230001581
6-吗啉-4-基-N-(2-
Figure BDA0000455084230001586
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-基-甲基)-烟酰胺从中间体B和6-吗啉-4-基-烟酸开始制备。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.65-8.67(m，2H)8.48(d，J=2.90Hz，1H)8.05-8.15(m，1H)7.98(d，J=0.75Hz，1H)7.85(dd，J=8.70，2.90Hz，1H)7.55(dd，J=8.20，4.40Hz，1H)7.23-7.45(m，5H)7.18(d，J=0.75Hz，1H)6.79(d，J=8.30Hz，1H)4.25(d，J=4.20Hz，2H)3.62-3.73(m，4H)3.47-3.57(m，4H)。
实施例I-11
1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(2-唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA0000455084230001591
甲基-1H-吡唑-4-甲酸(2-
Figure BDA0000455084230001593
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-基甲基)-酰胺从中间体B和1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸开始制备。MS计算值对于C23H19N6O3[(M+H)+]427.1，实测值427.2。
实施例I-12
4-羟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(2-
Figure BDA0000455084230001594
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA0000455084230001592
在50mL圆底烧瓶中，将6-氯烟酸(18.2mg，0.116mmol)，]-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(28.7mg，0.185mmol)和1H-苯并[d][1，2，3]***-1-醇(15.6mg，0.116mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.200mL，1.16mmol)与CH2Cl2(5.00ml)合并。将反应混合物在室温搅拌10min。此时之后，加入3-(氨基甲基)-2-(
Figure BDA0000455084230001595
唑-2-基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(中间体B)(50mg，0.116mmol)，然后将混合物在室温搅拌过周末。将反应混合物在CH2Cl2和水之间分配。将有机相用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将中间体6-氯-N-(2-唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-基甲基)-烟酰胺不经进一步纯化地用于下一步骤中。
将来自以上的产物与哌啶-4-基甲醇(25mg，0.218mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.095mL，0.546mmo1)和NMP(5.00ml)合并。将混合物在室温搅拌过周末。将溶剂蒸发并将粗产物使用急骤色谱(Isco，0％乙酸乙酯-己烷渐变为100％乙酸乙酯-己烷)纯化，给出4-羟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(2-
Figure BDA0000455084230001597
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-基甲基)-酰胺。MS计算值对于C30H29N6O4[(M+H)+]537.2，实测值537.3。
实施例I-13
7-氯-3-{[(6-吗啉-4-基-吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000455084230001601
将6-吗啉基烟酸(32.6mg，0.142mmol)，溴-三-吡咯烷基-
Figure BDA0000455084230001603
六氟磷酸盐(PyBrOP)(120mg，0.374mmol)和三乙胺(100mg，0.137mL，0.988mmol)与DMF(4mL)合并。将反应混合物在室温搅拌10min。此时之后，加入3-(氨基甲基)-7-氯-N，N-二甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-甲酰胺(中间体C)(0.052g，0.156mmol)。将反应混合物在室温搅拌15hr。将粗物质通过急骤色谱(10％乙酸乙酯-己烷渐变为100％乙酸乙酯)纯化。MS计算值对于C29H28ClN5O4[(M+H)+]546.2，实测值546.0。
实施例I-14至I-21
以下实施例I-14至I-21以与实施例I-13类似的方式制备，开始于中间体C，合适的可商购的羧酸，和可商购的酰胺偶联剂(例如，溴-三-吡咯烷基
Figure BDA0000455084230001604
六氟磷酸盐(PyBrOP)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和1-羟基苯并***(HOBT)，或O-苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)。
实施例I-14
7-氯-3-{[(2-吗啉-4-基-噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000455084230001602
7-氯-3-{[(2-吗啉-4-基-噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺从中间体C和2-吗啉-4-基-噻唑-5-甲酸开始制备。MS计算值对于C27H26ClN5O45[(M+H)+]552.1，实测值552.0。
实施例I-15
7-氯-3-[(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺
7-氯-3-[(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺从中间体C和4-甲氧基苯甲酸开始制备。MS计算值对于C27H24ClN3O4[(M+H)+]490-2，实测值490-0。
实施例I-16
3-{[(苯并噻唑-6-羰基)-氨基]-甲基}-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000455084230001612
3-{[(苯并噻唑-6-羰基)-氨基]-甲基}-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺从中间体C和苯并噻唑-6-甲酸开始制备。MS计算值对于C27H21C1N403S[(M+H)+]517.1，实测值516.9。
实施例I-17
7-氯-3-[(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000455084230001621
7-氯-3-[(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺从中间体C和4-吗啉-4-基-苯甲酸开始制备。MS计算值对于C30H29ClN4O4[(M+H)+]545.2，实测值545.2。
实施例I-18
7-氯-3-[(4-唑-5-基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000455084230001622
7-氯-3-[(4-
Figure BDA0000455084230001625
唑-5-基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺从中间体C和4-(
Figure BDA0000455084230001626
唑-4-基)苯甲酸开始制备。MS计算值对于C29H23ClN4O4[(M+H)+]527.1，实测值527.0。
实施例I-19
7-氯-3-[(4-甲磺酰基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000455084230001623
7-氯-3-[(4-甲磺酰基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺从中间体C和4-(甲基磺酰基)苯甲酸开始制备。MS计算值对于C27H24ClN3O5S[(M+H)+]538.1，实测值538.2。
实施例I-20
7-氯-3-[(4-氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺
7-氯-3-[(4-氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺从中间体C和4-氟-苯甲酸开始制备。MS计算值对于C26H21ClFN3O3[(M+H)+]478.1，实测值477.9。
实施例I-21
7-氯-3-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BDA0000455084230001634
英-6-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000455084230001632
7-氯-3-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BDA0000455084230001635
英-6-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺从中间体C和2，3-二氢苯并-[1，4]二
Figure BDA0000455084230001636
英-6-甲酸开始制备。MS计算值对于C28H24ClN3O5[(M+H)+]518，实测值518。
实施例I-22
3-{[(1-苄基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-羰基)-氨基]-甲基}-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000455084230001633
3-{[(1-苄基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-羰基)-氨基]-甲基}-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺从中间体C和1-苄基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸开始制备。MS计算值对于C32H28ClN4O4[(M+H)+]567.2，实测值567.1。
实施例I-23
7-氯-3-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000455084230001641
7-氯-3-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺从中间体D和1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸开始制备。MS计算值对于C24H23ClN5O3[(M+H)+]464.1，实测值464.2。
实施例I-24
4-羟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(7-氯-2-二甲基氨基甲酰基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA0000455084230001642
步骤1：制备7-氯-3-{[(6-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000455084230001643
将3-(氨基甲基)-7-氯-N，N-二甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-甲酰胺(中间体C，200mg，0.562mmol)，6-氯烟酰氯(109mg，0.618mmol)，三乙胺(0.157mL，1.13mmol)和二氯甲烷(30mL)的混合物在室温搅拌。将粗物质通过急骤色谱(在己烷中10％乙酸乙酯渐变为在己烷中70％乙酸乙酯)纯化，给出7-氯-3-{[(6-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺。
步骤2：制备4-羟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(7-氯-2-二甲基氨基甲酰基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA0000455084230001651
将中间体7-氯-3-{[(6-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺(70mg，0.141mmol)与哌啶-4-基甲醇(40mg，0.346mmol)和NMP(2mL)合并。将反应混合物在125℃加热2hr。此时之后，对粗产物进行制备型反相HPLC纯化。获得产物，4-羟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(7-氯-2-二甲基氨基甲酰基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺，30mg(37％)的白色固体。MS计算值对于C31H32ClN5O4[(M+H)+]574.2，实测值574.3。
实施例I-25
4-(2-羟基-乙基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(7-氯-2-二甲基氨基甲酰基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA0000455084230001652
4-(2-羟基-乙基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(7-氯2-二甲基氨基甲酰基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺按照对于实施例3-11所述的程序制备，开始于中间体7-氯-3-{[(6-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺和2-(哌啶-4-基)乙醇。MS计算值对于C32H34ClN5O4[(M+H)+]588.2，实测值588.3。
实施例I-26
3-({[2-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000455084230001661
步骤1：制备3-{[(2-溴-噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000455084230001662
在250mL圆底烧瓶中，将2-溴噻唑-5-甲酸(182mg，0.877mmol)，溴-三-吡咯烷基
Figure BDA0000455084230001664
(PyBrOP)(352mg，1.1mmol)和三乙胺(222mg，2.19mmol)与DMF(6mL)合并，给出黄色溶液。加入中间体C(3-(氨基甲基)-7-氯-N，N-二甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-甲酰胺)(260mg，0.731mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。
步骤2：制备3-({[2-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000455084230001663
将中间体3-{[(2-溴-噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺(70mg，0.128mm0l)与哌啶-4-基甲醇(65mg，0.564mmol)和NMP(2mL)合并。将反应混合物在125℃加热2hr。此时之后，对粗产物进行制备型SFC纯化(PYR-AMIDE；调节剂：25％乙醇；流速：70mL／min)。获得产物，3-({[2-(4-羟基甲基哌啶1-基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺(53mg，57％)，灰白色固体。MS计算值对于C29H30ClN5O4S[(M+H)+]580.2，实测值580.3。
实施例I-27
7-氯-3-[({2-[4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基]-噻唑-5-羰基}-氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000455084230001671
7-氯-3-[({2-[4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基]-噻唑-5-羰基}-氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺按照对于实施例3-13所述的程序制备，开始于中间体3-{[(2-溴-噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺和2-(哌啶-4-基)乙醇。MS计算值对于C30H32ClN5O4S[(M+H)+]594.2，实测值594.1。
实施例I-28
3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(7-氯-2-二甲基氨基甲酰基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0000455084230001672
使用微波反应器将6-氯烟酰氯(40mg，0.227mmol)，哌啶(50mg，0.587mmol)，3-(氨基甲基)-7-氯-N，N-二甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-甲酰胺(中间体C)(50mg，0.141mmol)，三乙胺(100mg，0.998mmol)，和THF的混合物在140℃加热30min.。使用制备型反相HPLC获得所需产物3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(7-氯-2-二甲基氨基甲酰基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺三氟-乙酸盐(20mg，26％)。MS计算值对于C30H30ClN5O3[(M+H)+]544.2，实测值544.3。还获得脱氯产物3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(2-二甲基氨基甲酰基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺(15mg，21％)。
实施例I-29
1-苄基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA0000455084230001681
在20mL圆底烧瓶中，将3-(氨基甲基)-7-氯-1-苯基喹啉-4(1H)-酮(中间体D)(50mg，0.176mmol)，1-苄基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酸(40.3mg，0.176mmol)，溴-三-吡咯烷基-
Figure BDA0000455084230001682
六氟磷酸盐(PyBrOP)(81.8mg，176mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.092mL，0.527mmol)与CH2Cl2(5.00mL)合并。将反应混合物在室温搅拌，并将粗产物使用制备型反相HPLC纯化。MS计算值对于C29H23ClN3O3[(M+H)+]496.1，实测值496.0。
实施例I-30至I-56
以下实施例I-30至I-56以与实施例I-29类似的方式制备，开始于中间体D，合适的羧酸，和可商购的酰胺偶联剂(例如，溴-三-吡咯烷基-
Figure BDA0000455084230001683
六氟磷酸盐(PyBrOP)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和1-羟基苯并***(HOBT)，或O-苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)。
实施例I-30
1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA0000455084230001691
甲基-1H-吡唑-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺从中间体D和1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸开始制备。MS计算值对于C21H18ClN4O2[(M+H)+]393.1，实测值393.0。
实施例I-31
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-2-吗啉-4-基-异烟酰胺
Figure BDA0000455084230001692
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-2-吗啉-4-基-异-烟酰胺从中间体D和2-吗啉基异烟酸开始制备。MS计算值对于C26H24C1N4O3[(M+H)+]475.2，实测值475.0。
实施例I-32
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-2-吡咯烷-1-基-异烟酰胺
Figure BDA0000455084230001693
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-2-吡咯烷-1-基-异-烟酰胺从中间体D和2-(吡咯烷-1-基)异烟酸开始制备。MS计算值对于C26H24ClN4O2[(M+H)+]459.2，实测值459.0。
实施例I-33
3H-苯并咪唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA0000455084230001701
3H-苯并咪唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺从中间体D和1H-苯并咪唑-5-甲酸开始制备。MS计算值对于C24H18C1N4O2[(M+H)+]429.1，实测值429.0。
实施例I-34
1-(4-氯-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA0000455084230001702
1-(4-氯-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺从中间体D和1-(4-氯苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酸开始制备。MS计算值对于C29H21Cl2N3O3[(M+H)+]530.1，实测值530.0。
实施例I-35
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-甲氧基-烟酰胺
Figure BDA0000455084230001703
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-甲氧基-烟酰胺从中间体D和6-甲氧基-烟酸开始制备。MS计算值对于C23H18ClN3O3[(M+H)+]419.1，实测值420[(M+H)+]。
实施例I-36
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-4-氨磺酰-苯甲酰胺
Figure BDA0000455084230001711
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-4-氨磺酰-苯甲酰胺从中间体D和4-羧基苯磺酰胺开始制备。MS计算值对于C23H18ClN3O4S[(M+H)+]467.9，实测值468.0。
实施例I-37
1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA0000455084230001712
苯基-1H-吡唑-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺从中间体D和1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸开始制备。MS计算值对于C26H20ClN4O2[(M+H)+]455.1，实测值455.0。
实施例I-38
1-(3-甲氧基-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA0000455084230001713
1-(3-甲氧基-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺从中间体D和1-(3-甲氧基-苄基)-2-氧代-1，2-一氢-吡啶-4-甲酸开始制备。MS计算值对于C30H25ClN3O4[(M+H)+]526.2，实测值526.0。
实施例I-39
1-(2-氯-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA0000455084230001721
1-(2-氯-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺从中间体D和1-(2-氯-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸开始制备。MS计算值对于C29H22Cl2N3O3[(M+H)+]530.1，实测值530.0。
实施例I-40
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-吗啉-4-基-烟酰胺
Figure BDA0000455084230001722
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-吗啉-4-基-烟酰胺从中间体D和6-吗啉-4-基-烟酸开始制备。MS计算值对于C26H23ClN4O3[(M+H)+]474.9，实测值474.9。
实施例I-41
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-2-二甲基氨基-异烟酰胺
Figure BDA0000455084230001723
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-2-二甲基氨基-异-烟酰胺从中间体D和2-二甲基氨基-异烟酸开始制备。MS计算值对于C24H22ClN4O2[(M+H)+]433.1，实测值432.9。
实施例I-42
苯并噻唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA0000455084230001731
苯并噻唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺从中间体D和苯并噻唑-5-甲酸开始制备。MS计算值对于C24H17C1N3O2S[(M+H)+]446.1，实测值445.9。
实施例I-43
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-4-(2H-[1，2，4]***-3-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0000455084230001732
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-4-(2H-[1，2，4]***-3-基)-苯甲酰胺从中间体D和4-(2H-[1，2，4]***-3-基)-苯甲酸开始制备。MS计算值对于C25H18ClN5O2[(M+H)+]455.9，实测值456.0。
实施例I-44
1-(3-氯-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA0000455084230001733
1-(3-氯-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺从中间体D和1-(3-氯-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸开始制备。MS计算值对于C29H22Cl2N3O3[(M+H)+]530.1，实测值530.0。
实施例I-45
3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA0000455084230001741
3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺从中间体D和3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸开始制备。MS计算值对于C24H19ClN5O2[(M+H)+]444.1，实测值444.0。
实施例I-46
1H-吲哚-6-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
1H-吲哚-6-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺从中间体D和1H-吲哚-6-甲酸开始制备。MS计算值对于C25H19ClN3O2[(M+H)+]428.1，实测值427.9。
实施例I-47
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-4-
Figure BDA0000455084230001744
唑-5-基-苯甲酰胺
Figure BDA0000455084230001743
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-4-
Figure BDA0000455084230001753
唑-5-基-苯甲酰胺从中间体D和4-
Figure BDA0000455084230001754
唑-5-基-苯甲酸开始制备。MS计算值对于C26H18ClN3O3[(M+H)+]455.9，实测值456.0。
实施例I-48
1-(2-甲氧基-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA0000455084230001751
1-(2-甲氧基-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺从中间体D和1-(2-甲氧基-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸开始制备。MS计算值对于C30H25ClN3O4[(M+H)+]526.2，实测值526.0。
实施例I-49
1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA0000455084230001752
1-(2-甲氧基-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺从中间体D和1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸开始制备。MS计算值对于C23H17ClN5O2[(M+H)+]430.1，实测值429.9。
实施例I-50
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-对苯二甲酰胺
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-对苯二甲酰胺从中间体D和4-(氨基羰基)苯甲酸开始制备。MS计算值对于C24H18ClN3O3[(M+H)+]431.9，实测值432.0。
实施例I-51
3-[(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000455084230001762
3-[(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯从中间体D和1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-3-甲酸开始制备。MS计算值对于C26H29ClN3O4[(M+H)+]481.3，实测值482.0。
实施例I-52
1-苄基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
苄基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺从中间体D和1-苄基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸开始制备。MS计算值对于C29H23ClN3O3[(M+H)+]496.1，实测值496.1。
实施例I-53
1-甲基-1H-[1，2，3]***-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA0000455084230001771
甲基-1H-[1，2，3]***-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺从中间体D和1-甲基-1H-[1，2，3]***-4-甲酸开始制备。MS计算值对于C20H17ClN5O2[(M+H)+]394.1，实测值394.0。
实施例I-54
1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺从中间体D和1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸开始制备。MS计算值对于C23H19ClN3O3[(M+H)+]420.1，实测值420.0。
实施例I-55
1-苄基-1H-[1，2，3]***-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA0000455084230001773
苄基-1H-[1，2，3]***-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺从中间体D和1-苄基-1H-[1，2，3]***-4-甲酸开始制备。MS计算值对于C26H21ClN5O2[(M+H)+]470.1，实测值469.9。
实施例I-56
2-吗啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA0000455084230001781
2-吗啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺从中间体D和2-吗啉-4-基-嘧啶-5-甲酸开始制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.67(s，2H)8.55(t，J=5.50Hz，1H)8.21(d，J=8.78Hz，1H)7.90(s，1H)7.56-7.67(m，3H)7.49-7.55(m，2H)7.39(dd，J=8.66，1.88Hz，1H)6.84(d，J=2.01Hz，1H)4.29(d，J=5.52Hz，2H)3.67-3.76(m，3H)1.52-1.61(m，2H)1.39-1.48(m，3H)。
实施例I-57
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-3，4-二甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0000455084230001782
在200mL圆底烧瓶中，将3-(氨基甲基)-7-氯-1-苯基喹啉-4(1H)-酮(中间体D)(25mg，0.088mmol)和3，4-二甲氧基苯甲酰氯(17.6mg，0.088mmol)与二氯甲烷(3mL)合并，给出黄色悬浮液。将反应混合物冷却至0℃。在15min.后，在降低的温度搅拌，加入N，N-二异丙基乙胺(56.7mg，76.6μL，0.439mmol)。反应混合物迅速变为黄色溶液，然后在0℃搅拌1hr。此时之后，LC／MS显示反应完成。将反应混合物升温至室温，然后搅拌过夜。在早晨，将反应混合物在硅胶上浓缩。使用急骤色谱(25克Analogix柱，20％乙酸乙酯-己烷渐变为100％乙酸乙酯)纯化产物。获得N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-3，4-二甲氧基-苯甲酰胺(26mg，59％)，白色固体。MS计算值对于C25H21ClN2O4[(M+H)+]448.9，实测值449.1。
实施例I-58
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-3，5-二氟-苯甲酰胺
Figure BDA0000455084230001791
将10mL圆底烧瓶装载3，5-二氟苯甲酰氯(78.0mg，0.442mmol)和无水二氯甲烷(5mL)并用3-(氨基甲基)-7-氯-1-苯基喹啉-4(1H)-酮(中间体D)(49.8mg，0.175mmol)，三乙胺(87.1mg，0.12mL，0.861mmol)，和催化的N，N-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(一平勺尖)处理。将烧瓶用玻璃塞盖上并将反应在室温搅拌过周末。将反应物在二氯甲烷(25mL)和水(25mL)之间分配。将有机部分用硫酸镁干燥，过滤并用二氯甲烷冲洗，在旋转蒸发仪上浓缩，并在真空泵上短暂干燥。然后将该物质经由Analogix Intelliflash280色谱使用12g硅胶柱和1％-5％MeOH／CH2Cl2梯度洗脱纯化。需要两个柱以将所需产物与双-酰化副产物分离。将含两种产物的级分单独合并并浓缩。洗脱的第二产物为所需产物N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-3，5-二氟-苯甲酰胺，分离为灰白色固体(44mg，60％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.91(t，J=5.14Hz，1H)8.27(d，J=8.66Hz，1H)8.03(s，1H)7.38-7.73(m，9H)6.90(d，J=1.81Hz，1H)4.37(d，J=5.24Hz，2H)。
实施例I-59至I-61
以下实施例I-59至I-61以与实施例I-58类似的方式制备，开始于中间体D和合适的可商购的苯甲酰氯。
实施例I-59
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-2，3-二氟-苯甲酰胺
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-2，3-二氟-苯甲酰胺从中间体D和2，3-二氟-苯甲酰氯开始制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.75(s，1H)8.28(d，J=8.66Hz，1H)8.00(s，1H)7.15-7.80(m，9H)6.92(d，J=1.81Hz，1H).39(d，J=5.64Hz，2H)。
实施例I-60
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-2，5-二氟-苯甲酰胺
Figure BDA0000455084230001801
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-2，5-二氟-苯甲酰胺从中间体D和2，5-二氟-苯甲酰氯开始制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.70(br.s.，1H)8.28(d，J=8.66Hz，1H)8.00(s，1H)7.53-7.79(m，5H)7.21-7.52(m，4H)6.92(d，J=1.81Hz，1H)4.39(d，J=5.64Hz，2H)。
实施例I-61
6-氯-N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-烟酰胺
Figure BDA0000455084230001802
6-氯-N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-烟酰胺(中间体E)如以上在中间体部分中所述制备。MS计算值对于C22H15C12N3O2[(M+H)+]424.0，实测值424。
实施例I-62
5-{5-[(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酰基]-吡啶-2-基}-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
在密封的管中将6-氯-N-((7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-3-基)甲基)烟酰胺(中间体E)(30mg，0.071mmol)，(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(43mg，0.212mmol)和N，N-二异丙基乙胺(59.2mg，80.0μL，0.456mmol)在NMP(500μL)中的混合物在115℃搅拌过夜。将反应混合物转移至含CH3CN的小瓶中，然后在氮气流下浓缩。将粗产物使用制备型反相HPLC纯化。获得产物5-{5-[(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酰基]-吡啶-2-基}-2，5-二氮杂-二环-[2.2.1]-庚烷-2-甲酸叔丁酯(28mg，68％)，白色固体。MS计算值对于C32H32ClN5O4[(M+H)+]586.2，实测值586.0。
实施例I-63至I-88
以下实施例I-63至I-88以与实施例I-62类似的方式制备，开始于中间体E和相应的胺。
实施例I-63
4-(2-羟基-乙基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA0000455084230001811
4-(2-羟基-乙基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺从中间体E和4-(羟基乙基)哌啶开始制备。1H NNR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.50(d，J=2.01Hz，1H)8.43(t，J=5.65Hz，1H)8.21(d，J=9.04Hz，1H)7.80-7.88(m，2H)7.54-7.65(m，3H)7.49-7.53(m，2H)7.38(dd，J=8.66，1.88Hz，1H)6.84(d，J=2.00Hz，1H)6.72(d，J=8.78Hz，1H)4.25-4.33(m，5H)3.38(q，J=6.10Hz，2H)2.75(t，J=12.50Hz，2H)1.58-1.67(m，3H)1.28(q，J=6.53Hz，2H)0.92-1.05(m，2H)。
实施例I-64
6-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-烟酰胺
Figure BDA0000455084230001821
6-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基-甲基)-烟酰胺从中间体E和二乙醇胺开始制备。MS计算值对于C26H25ClN4O4[(M+H)+]493，实测值493。
实施例I-65
3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA0000455084230001822
3，4，5，6-四氢-2H二-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺从中间体E和哌啶开始制备。MS计算值对于C27H25ClN4O2[(M+H)+]473.2，实测值473。
实施例I-66
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-烟酰胺
Figure BDA0000455084230001823
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-烟酰胺从中间体E和N-(甲基氨基)乙醇开始制备。MS计算值对于C25H23ClN4O3[(M+H)+]463.2，实测值463.0。
实施例I-67
4-羟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA0000455084230001831
4-羟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺从中间体E和4-哌啶甲醇开始制备。MS计算值对于C28H27ClN4O3[(M+H)+]503.2，实测值503。
实施例I-68
6-氮杂环庚烷-1-基-N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-烟酰胺
Figure BDA0000455084230001832
氮杂环庚烷-1-基-N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-烟酰胺从中间体E和六亚甲基亚胺开始制备。MS计算值对于C28H27ClN4O2[(M+H)+]487.2，实测值487。
实施例I-69
4-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA0000455084230001833
4-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺从中间体E和4-甲磺酰基哌啶盐酸盐开始制备。MS计算值对于C28H27ClN4O4S[(M+H)+]551.1，实测值551。
实施例I-70
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-烟酰胺
Figure BDA0000455084230001841
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-烟酰胺从中间体E和3-吡咯烷醇开始制备。MS计算值对于C26H23ClN4O3[(M+H)+]475.2，实测值475.0。
实施例I-71
4-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
4-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺从中间体E和4-甲氧基哌啶开始制备。MS计算值对于C28H27ClN4O3[(M+H)+]503.2，实测值503.0。
实施例I-72
3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4，5′-二甲酸5′-[(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺]4-甲基酰胺
Figure BDA0000455084230001843
3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4，5′-二甲酸5′-[(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺]4-甲基酰胺从中间体E和哌啶4-甲酸甲基酰胺开始制备。MS计算值对于C29H28ClN5O3[(M+H)+]530.2，实测值530.0。
实施例I-73
4-{5-[(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酰基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸酰胺
Figure BDA0000455084230001851
4-{5-[(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酰基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸酰胺从中间体E和哌嗪-1-甲酸酰胺开始制备。MS计算值对于C27H25ClN6O3[(M+H)+]517.2，实测值517.0。
实施例I-74
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-(2-甲氧基-乙基氨基)-烟酰胺
Figure BDA0000455084230001852
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-(2-甲氧基-乙基-氨基)-烟酰胺从中间体E和2-甲氧基乙胺开始制备。MS计算值对于C25H23ClN4O3[(M+H)+]463.2，实测值463.0。
实施例I-75
4-二甲基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA0000455084230001853
4-二甲基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺从中间体E和二甲基-哌啶-4-基-胺开始制备。MS计算值对于C29H30ClN5O2[(M+H)+]516.2，实测值516.0。
实施例I-76
4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺从中间体E和4-羟基哌啶开始制备。MS计算值对于C27H25ClN4O3[(M+H)+]489.2，实测值489。
实施例I-77
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-烟酰胺
Figure BDA0000455084230001862
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-(2-羟基-乙基-氨基)-烟酰胺从中间体E和乙醇胺开始制备。MS计算值对于C24H21ClN4O3[(M+H)+]449.1，实测值449.0。
实施例I-78
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-烟酰胺
Figure BDA0000455084230001871
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-(四氢-吡喃-4-基-氨基)-烟酰胺从中间体E和4-氨基四氢吡喃开始制备。MS计算值对于C27H25ClN4O3[(M+H)+]489.2，实测值489.0。
实施例I-79
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-二甲基氨基-烟酰胺
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-二甲基氨基-烟酰胺从中间体E和二甲胺开始制备。MS计算值对于C24H21ClN4O2[(M+H)+]433.1，实测值432。
实施例I-80
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-烟酰胺
Figure BDA0000455084230001873
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-烟酰胺从中间体E和硫代吗啉-1，1-二氧化物开始制备。MS计算值对于C26H23ClN4O4S[(M+H)+]523.1，实测值523.0。
实施例I-81
{5′-[(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000455084230001881
{5′-[(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯从中间体E和4-boc-氨基哌啶开始制备。MS计算值对于C32H34ClN5O4[(M+H)+]588.2，实测值588.0。
实施例I-82
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-烟酰胺
Figure BDA0000455084230001882
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-(4-甲基-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基)-烟酰胺从中间体E和N-甲基高哌嗪(homopiperazine)开始制备。MS计算值对于C28H28ClN5O2[(M+H)+]502.2，实测值502.0。
实施例I-83
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺从中间体E和N-(2-羟基乙基)哌嗪开始制备。MS计算值对于C28H28ClN5O3[(M+H)+]518.2，实测值518.0。
实施例I-84
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-吡咯烷-1-基-烟酰胺
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-吡咯烷-1-基-烟酰胺从中间体E和吡咯烷开始制备。MS计算值C26H23ClN4O2对于[(M+H)+]459，实测值459。
实施例I-85
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-哌嗪-1-基-烟酰胺
Figure BDA0000455084230001892
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-哌嗪-1-基-烟酰胺从中间体E和哌嗪开始制备。二MS计算值对于C26H24ClN5O2[(M+H)+]474.2，实测值474。
实施例I-86
3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4，5′-二甲酸4-酰胺-5′-[(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺]
Figure BDA0000455084230001893
3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4，5′-二甲酸4-酰胺-5′-[(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺]从中间体E和哌啶-4-甲酰胺开始制备。MS计算值对于C28H26ClN5O3[(M+H)+]516.2，实测值516.1。
实施例I-87
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-烟酰胺
Figure BDA0000455084230001901
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-烟酰胺从中间体E和(S)-3-羟基吡咯烷开始制备。MS计算值对于C26H23ClN4O3[(M+H)+]475.2，实测值475.0。
实施例I-88
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-烟酰胺
Figure BDA0000455084230001902
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-烟酰胺从中间体E和4-甲基哌嗪开始制备。MS计算值对于C27H26ClN5O2[(M+H)+]488.2，实测值488。
实施例I-89
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-烟酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0000455084230001903
向(1S，4S)-5-(5-((7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-3-基)甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(23mg，0.039mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1.48g，1mL，13.0mmol)。将所得溶液在螺旋盖小瓶中在室温振荡5hr.。将反应混合物浓缩然后用***研磨，给出N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-烟酰胺(23mg，98％)的三氟乙酸盐，浅褐色固体。MS计算值对于C27H24ClN5O2[(M+H)+]486.2，实测值486.0。
实施例I-90
4-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0000455084230001911
4-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺的三氟乙酸盐以与实施例4-61类似的方式制备，开始于{5′-[(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯。MS计算值对于C27H26ClN5O2[(M+H)+]488.2，实测值488.1。
实施例I-91
2-哌啶-1-基-噻唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA0000455084230001912
在密封的微波管中将2-溴-N-((7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-3-基)甲基)-噻唑-5-甲酰胺(中间体F)(30mg，0.063mmol)和哌啶(10.8mg，0.126mmol)在NMP中的混合物加热至120℃。在加热2hr.后，将混合物冷却至室温。将粗产物使用制备型反相HPLC纯化，提供2-哌啶-1-基-噻唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺。MS计算值对于C25H23ClN4O2S[(M+H)+]479.1，实测值478。
实施例I-92至I-97
以下实施例I-92至I-97以与实施例I-91类似的方式制备，开始于中间体F和合适的胺。
实施例I-92
2-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基)-噻唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
2-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基)-噻唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺从中间体F和4-甲磺酰基哌啶盐酸盐开始制备。MS计算值对于C26H25ClN4O4S2[(M+H)+]557.1，实测值557。
实施例I-93
2-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-噻唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA0000455084230001922
2-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-噻唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺从中间体F和4-羟基甲基哌啶开始制备。MS计算值对于C26H25ClN4O3S[(M+H)+]509.1，实测值509。
实施例I-94
2-(4-羟基哌啶-1-基)-噻唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA0000455084230001931
2-(4-羟基哌啶-1-基)-噻唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺从中间体F和4-羟基哌啶开始制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.48(t，J=5.54Hz，1H)8.25(d，J=8.66Hz，1H)7.91(s，1H)7.78(s，1H)7.59-7.71(m，3H)7.54-7.59(m，1H)7.43(dd，J=8.66，2.01Hz，1H)6.88(d，J=1.81Hz，1H)4.79(d，J=4.03Hz，1H)4.26(d，J=5.44Hz，2H)3.69(dd，J=12.59，4.53Hz，3H)3.20(ddd，J=13.09，9.37，3.53Hz，2H)1.70-1.81(m，2H)1.39(td，J=8.66，4.23Hz，2H)。
实施例I-95
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA0000455084230001932
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3--基甲基)-酰胺从中间体F和4-甲基哌嗪开始制备。MS计算值对于C25H24ClN5O2S[(M+H)+]494.1，实测值494。
实施例I-96
2-吗啉-4-基-噻唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA0000455084230001933
2-吗啉-4-基-噻唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺从中间体F和吗啉开始制备。MS计算值对于C24H21ClN4O3S[(M+H)+]481.1，实测值481。
实施例I-97
2-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-噻唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
2-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-噻唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺从中间体F和硫代吗啉-1，1-二氧化物开始制备。MS计算值对于C24H21ClN4O4S2[(M+H)+]529.1，实测值529。
实施例I-98
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-N′-(2-羟基-2-甲基-丙基)-对苯二甲酰胺
Figure BDA0000455084230001942
步骤1：
将3-(氨基甲基)-7-氯-1-苯基喹啉-4(1H)-酮(100mg，0.351mmol)和4-(氯羰基)苯甲酸甲酯(73.2mg，0.369mmol)在二氯甲烷(3.51mL)中的混合物用三乙胺(178mg，247μL，1.76mmol)和N，N-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(一平勺尖)处理。将反应混合物搅拌4hr。在此时，LCMS显示完全转化至所需产物。将反应物直接装载到12英寸硅胶柱上。用2％甲醇／二氯甲烷渐变为4％甲醇／二氯甲烷洗脱，得到中间体4-((7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-3-基)甲基氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(128mg，77％)，浅黄色固体。
步骤2：
将4-((7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-3-基)甲基氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(128mg，0.286mmol)在四氢呋喃(2.3mL)中在25℃的溶液用一水合氢氧化锂(24.0mg，0.573mmol)在水(573μL)中的溶液处理。将反应在25℃搅拌24hr。在此时，LC／MS显示完全转化至所需酸。将反应物用水(30mL)稀释并用二氯甲烷(1x50mL)萃取。然后将水层用1N盐酸水溶液酸化，然后用90∶10二氯甲烷-甲醇(3x40mL)萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩，给出中间体4-((7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-3-基)甲基氨基甲酰基)苯甲酸(55.1mg，44％)。
步骤3：
将4-((7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-3-基)甲基氨基甲酰基)苯甲酸(25.3mg，0.058mmol)，1-氨基-2-甲基丙-2-醇(5.21mg，0.058mmol)，1-羟基苯并***(HOBT)(12.9mg，0.094mmol)，和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(18.1mg，0.094mmol)在二氯甲烷中在25℃的溶液用N，N-二异丙基乙胺(76.3mg，103μL，0.584mmol)处理。将反应在25℃搅拌过夜。将反应物用二氯甲烷(20mL)稀释并用饱和氯化铵水溶液(1x50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(1x50mL)洗涤。将有机物用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。急骤色谱(2％甲醇／二氯甲烷渐变为6％甲醇／二氯甲烷)提供N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-N′-(2-羟基-2-甲基-丙基)-对苯二甲酰胺(14.3mg，49％)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.85(t，J=5.27Hz，1H)8.33(t，J=6.12Hz，1H)8.28(d，J=8.67Hz，1H)7.91(s，4H)7.99(s，1H)7.54-7.74(m，5H)7.46(dd，J=8.67，1.88Hz，1H)6.91(d，J=1.70Hz，1H)4.54(s，1H)4.40(d，J=5.46Hz，2H)3.25(d，J=6.03Hz，2H)1.08-1.14(m，6H)。
实施例I-99
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-N′-(5-羟基-金刚烷-2-基)-对苯二甲酰胺
Figure BDA0000455084230001951
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-N′-(5-羟基-金刚烷-2-基)-对苯二甲酰胺使用与以上对于实施例I-98所述程序类似的方法，使用4-((7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-3-基)甲基氨基甲酰基)苯甲酸和反式-4-氨基金刚烷-1-醇制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.89(t，J=5.47Hz，1H)8.29(d，J=8.59Hz，1H)7.95-8.08(m，2H)7.81-7.95(m，4H)7.62-7.76(m，3H)7.56-7.62(m，2H)7.47(dd，J=8.59，1.95Hz，1H)6.92(d，J=1.95Hz，1H)4.44(s，1H)4.41(d，J=5.47Hz，2H)3.94(br.s.，1H)1.90-2.19(m，5H)1.55-1.83(m，6H)1.34(d，J=l1.33Hz，2H)。
实施例I-100
N-[7-氯-1-(2-氯-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基]-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺
Figure BDA0000455084230001961
在用氩气吹扫的同时，将25mL圆底烧瓶装载3-氨基-甲基-7-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-喹啉-4-酮(中间体G)(50mg，0.157mmol)，6-吗啉基烟酸(39.1mg，0.188mmol)，和O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)(71.3mg，0.188mmol)。加入二氯甲烷(5mL)和N，N-二异丙基乙胺(202mg，274μL，1.57mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相用MgS04干燥，过滤，并浓缩。将粗产物使用急骤色谱(12g硅胶柱，用100％二氯甲烷渐变为在二氯甲烷中4％甲醇洗脱)纯化。由于分离不好，使用23g球形二氧化硅柱(100％二氯甲烷渐变为在二氯甲烷中4％甲醇)进行第二次纯化。获得N-[7-氯-1-(2-氯-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基]-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺(46.8mg，57％)，白色固体，根据反相HPLC纯度为97％。通过分析SFC，存在两个峰，暗示可能的阻转异构体。将产物上制备型SFC(WHELK-O1R，R3x25；调节剂：乙醇；流速：70mL／min)；但是，仅部分拆分两种产物。1H NMR(DMSO-d6)δppm8.45-8.69(m，2H)8.26(d，J=8.7Hz，1H)7.56-8.07(m，6H)7.45(dd，J=8.7，1.8Hz，1H)6.81(d，J=9.1Hz，1H)6.67(d，J=1.6Hz，1H)4.34(qd，J=15.0，5.6Hz，2H)3.58-3.78(m，4H)3.38-3.58(m，4H)。MS计算值对于C26H22Cl2N4O3[(M+H)+]510.0，实测值508.9。
实施例I-101
6-溴-N-[7-氯-1-(2-氯-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基]-烟酰胺
Figure BDA0000455084230001971
6-溴-N-[7-氯-1-(2-氯-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基]-烟酰胺使用与实施例5-1类似的程序，开始于中间体G和6-溴烟酸获得。1H NMR(DMSO-d6)δppm9.02(br.s.，1H)，8.79(d，J=2.1Hz，1H)8.27(d，J=8.8Hz，1H)8.11(dd，J=8.5，2.4Hz，1H)7.98(s，1H)7.55-7.90(m，5H)7.46(dd，J=8.8，1.8Hz，1H)6.68(d，J=1.5Hz，1H)4.15-4.62(m，2H)。MS计算值对于C22H14BrCl2NeO2[(M+H)+]504.0，实测值504.0。
实施例I-102
N-[7-氯-1-(2-氯-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基]-6-(1H-吡唑-4-基)-烟酰胺
Figure BDA0000455084230001972
在用氩气吹扫的同时，将小微波管装载4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(30-0mg，0-155mmol)，K3PO4.H2O(53mg，0-230mmol)，和PdCl2(dppf)(9-3mg，0-013mmol)。加入在DMF(0-50mL)中的6-溴-N-[7-氯-1-(2-氯-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-基-甲基]-烟酰胺(实施例I-101)(50mg，0-099mmol)，接着加入水(0-05mL)。将反应混合物经由微波辐射在120℃加热15min。HPLC显示形成一个或两个新峰；LC／MS显示新峰之一具有产物质量。将反应混合物在120℃加热另40min。此时之后，大部分的原料消耗，如由HPLC所观察到。将反应混合物用H2O稀释，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤。将有机相用Na2CO3干燥，过滤，并浓缩。将粗产物使用急骤色谱(12g硅胶柱，用100％二氯甲烷渐变为在二氯甲烷中0％甲醇洗脱)纯化。获得N-[7-氯-1-(2-氯-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基]-6-(1H-吡唑-4-基)-烟酰胺(3-7mg，7％)，为浅褐色固体，通过反相HPLC的纯度为90％。MS计算值对于C25H17Cl2N5O2[(M+H)+]491-0，实测值489-9。
实施例I-103
1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸[7-氟-1-(2-氟-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基]-酰胺
Figure BDA0000455084230001981
将3-(氨基甲基)-7-氟-1-(2-氟苯基)喹啉-4(1H)-酮(中间体H)(50mg，0.175mmol)，1-苯基-1H-吡[唑-4-甲酸(66mg，0.349mmol)，溴-三-吡咯烷基-
Figure BDA0000455084230001982
六氟磷酸盐(PyBrOP)(112mg，0.24mmol)，三乙胺(53mg，0.524mmol)，和DMF(3mL)的混合物在室温搅拌过夜。将粗物质通过急骤色谱(12g硅胶，用100％己烷渐变为在己烷中70％乙酸乙酯洗脱)纯化。获得产物1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸[7-氟-1-(2-氟-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基]-酰胺(46mg，58％)，灰白色固体。MS计算值对于C22H14ClF2N3O2[(M+H)+]426.1，实测值426.1。
实施例I-104
1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸[7-氟-1-(2-氟-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基]-酰胺
Figure BDA0000455084230001991
甲基-1H-吡唑-4-甲酸[7-氟-1-(2-氟-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基]-酰胺使用与实施例6-1的程序类似的程序，开始于中间体H和1-甲基-1H-吡唑甲酸制备。MS计算值对于C21H16F2N4O2[(M+H)+]395.1，实测值395.1。
实施例I-105
6-氯-N-[7-氟-1-(2-氟-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-基-甲基]-烟酰胺
Figure BDA0000455084230001992
向3-(氨基甲基)-7-氟-1-(2-氟苯墓)喹啉-4(1H)-酮(中间体H)(470mg，].64mmol)，三乙胺(0.229mL，l.64mmol)，和35mL的CH2Cl2-DMF混合物的混合物中加入6-氯烟酰氯(298mg，1.64mmol)。将所得混合物在室温搅拌1hr。此时之后，反应完成，给出6-氯-N-[7-氟-1-(2-氟-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-基-甲基]-烟酰胺(500mg，72％)。MS计算值对于C22H14ClF2N3O2[(M+H)+]426.1，实测值426.1。
实施例I-106
4-羟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸[7-氟-1-(2-氟-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基]-酰胺
Figure BDA0000455084230001993
将6-氯-N-[7-氟-1-(2-氟-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-基-甲基]-烟酰胺(55mg，0.129mmol)，哌啶-4-基甲醇(22.3mg，0.194mmol)，三乙胺(0.036mL，258mmol)，和DMF(2mL)的混合物在密封的管中在140℃加热5hr。将粗物质通过反相色谱(10％乙腈-水渐变为60％乙腈-水)纯化。分离产物4-羟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸[7-氟-1-(2-氟-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基]-酰胺(25mg，38％)，浅黄色固体。MS计算值对于C28H26F2N4O3[(M+H)+]505.2，实测值505.1。
实施例I-107至I-108
以下实施例I-107至I-108以与实施例I-106类似的方式制备，开始于6-氯-N-[7-氟-1-(2-氟-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-基-甲基]-烟酰胺(实施例I-105)和合适的胺。
实施例I-107
6-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-N-[7-氟-1-(2-氟-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基]-烟酰胺
6-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-N-[7-氟-1-(2-氟-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基]-烟酰胺从6-氯-N-[7-氟-1-(2-氟-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-基-甲基]-烟酰胺(实施例I-105)和硫代吗啉-1，1-二氧化物开始制备。MS计算值对于C26H22F2N4O4S[(M+H)+]525.1，实测值525.2。
实施例I-108
N-[7-氟-1-(2-氟-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基]-6-吗啉-4-基-烟酰胺
N-[7-氟-1-(2-氟-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基]-6-吗啉-4-基-烟酰胺从6-氯-N-[7-氟-1-(2-氟-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-基-甲基]-烟酰胺(实施例I-105)和吗啉开始制备。1H MS计算值对于C26H22F2N4O3[(M+H)+]477-2，实测值477.0。
实施例I-109
1-苯基-IH-吡唑-4-甲酸[7-氟-1-(2-氟-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基]-酰胺
Figure BDA0000455084230002011
将4-(甲磺酰基)苯甲酸(50.2mg，0.251mmol)，溴-三-吡咯烷基-
Figure BDA0000455084230002013
六氟磷酸盐(PyBrOP)(140mg，0.301mmol)N，N-二异丙基乙胺(162mg，1.25mmol)和CH2Cl2(10mL)的混合物在室温搅拌5min。此时之后，加入3-氨基甲基-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯盐酸盐(中间体I)(95mg，0.251mmol)。将反应混合物在室温搅拌3hr。将反应混合物浓缩并通过制备型反相HPLC纯化，提供7-氯-3-[(4-甲磺酰基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯。MS计算值对于C26H22ClN2O6S[(M+H)+]525.1，实测值525.0。
实施例I-110至I-123
以下实施例I-110至I-123以与实施例I-109类似的方式制备，开始于中间体I和合适的羧酸。
实施例I-110
7-氯-3-[(4-
Figure BDA0000455084230002014
唑-5-基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002012
7-氯-3-[(4-
Figure BDA0000455084230002015
唑-5-基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和4-唑-5-基-苯甲酸开始制备。MS计算值对于C28H21ClN3O5[(M+H)+]514.1，实测值514.0。
实施例I-111
7-氯-4-氧代-1-苯基-3-{[4-(4H-[1，2，4]***-3-基)-苯甲酰基氨基]-甲基}-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002021
7-氯-4-氧代-1-苯基-3-{[4-(4H-[1，2，4]***-3-基)-苯甲酰基氨基]-甲基}-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和4-(4H-[1，2，4]***-3-基)-苯甲酸开始制备。MS计算值对于C27H21ClN5O4[(M+H)+]514.1，实测值514.0。
实施例I-112
7-氯-3-{[(6-吗啉-4-基-吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002022
7-氯-3-{[(6-吗啉-4-基-吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和6-吗啉-4-基-吡啶-3-甲酸开始制备。MS计算值对于C28H26ClN4O5[(M+H)+]533.2，实测值533.0。
实施例I-113
3-{[(苯并噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002023
3-{[(苯并噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和苯并噻唑-5-甲酸开始制备。MS计算值对于C26H19ClN3O4S[(M+H)+]504.1，实测值503.9。
实施例I-114
7-氯-3-{[4-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酰基氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
7-氯-3-{[4-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酰基氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和4-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酸开始制备。MS计算值对于C28H22ClN4O4[(M+H)+]513.1，实测值513.0。
实施例I-115
7-氯-4-氧代-1-苯基-3-[(4-氨磺酰-苯甲酰基氨基)-甲基]-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002032
氯-4-氧代-1-苯基-3-[(4-氨磺酰-苯甲酰基氨基)-甲基]-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和4-氨磺酰-苯甲酸开始制备。MS计算值对于C25H21ClN3O6S[(M+H)+]526.1，实测值526.0。
实施例I-116
氯-3-{[(2-吗啉-4-基-噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002033
氯-3-{[(2-吗啉-4-基-噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和2-吗啉-4-基-噻唑-5-甲酸开始制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.36(t，J=4.94Hz，1H)8.28(d，J=8.66Hz，1H)7.83(s，1H)7.62-7.70(m，3H)7.51(dd，J=6.04，2.42Hz，3H)6.72(d，J=1.81Hz，1H)4.35(d，J=4.83Hz，2H)3.64-3.71(m，4H)3.39-3.44(m，4H)3.37(s，3H)。MS计算值对于C26H23ClN4O5S[(M+H)+]539.1，实测值539.1。
实施例I-117
3-[(4-氨基甲酰基-苯甲酰基氨基)-甲基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002041
3-[(4-氨基甲酰基-苯甲酰基氨基)-甲基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和4-(氨基羰基)苯甲酸开始制备。MS计算值对于C26H21ClN3O5[(M+H)+]490.1，实测值490.0。
实施例I-118
7-氯-3-[(4-甲基氨基甲酰基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002042
7-氯-3-[(4-甲基氨基甲酰基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和4-甲基氨基甲酰基-苯甲酸开始制备。MS计算值对于C27H23ClN3O5[(M+H)+]504.1，实测值504.0。
实施例I-119
3-{[(1-苄基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002051
3-{[(1-苄基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和1-苄基-1H-吡唑-4-甲酸开始制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.28(d，J=8.66Hz，1H)8.23(s，1H)8.14(t，J=4.94Hz，1H)7.85(s，1H)7.61-7.67(m，3H)7.46-7.54(m，3H)7.27-7.37(m，3H)7.22(d，J=6.65Hz，2H)6.71(d，J=1.81Hz，1H)5.31(s，2H)4.34(d，J=5.04Hz，2H)3.34(s，3H)。MS计算值对于C29H23ClN4O4[(M+H)+]527.1，实测值527.0。
实施例I-120
7-氯-3-{[(1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002052
7-氯-3-{[(1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和1H-吲哚-6-甲酸开始制备。MS计算值对于C27H21ClN3O4[(M+H)+]486.1，实测值485.9。
实施例I-121
7-氯-3-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002053
7-氯-3-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸开始制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.29(d，J=8.66Hz，1H)8.10(s，2H)7.80(s，1H)7.61-7.69(m，3H)7.51(dt，J=6.50，1.79Hz，3H)6.72(d，J=1.81Hz，1H)4.35(d，J=5.04Hz，2H)3.81(s，3H)3.36(s，3H)MS计算值对于C23H19ClN4O4[(M+H)+]451.1，实测值451.0。
实施例I-122
7-氯-4-氧代-1-苯基-3-{[4-(1H-吡唑-3-基)-苯甲酰基氨基]-甲基}-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002061
7-氯-4-氧代-1-苯基-3-{[4-(1H-吡唑-3-基)-苯甲酰基氨基]-甲基}-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和4-(1H-吡唑-3-基)-苯甲酸开始制备。MS计算值对于C28H22ClN4O4[(M+H)+]513.1，实测值513.0。
实施例I-123
7-氯-3-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
7-氯-3-[(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和4-吗啉-4-基-苯甲酸开始制备。MS计算值对于C29H27ClN3O5[(M+H)+]532.2，实测值532.0。
实施例I-124
7-氯-4-氧代-1-苯基-3-[(4-[1，2，3]噻二唑-5-基-苯甲酰基氨基)-甲基]-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002071
7-氯-4-氧代-1-苯基-3-[(4-[1，2，3]噻二唑-5-基-苯甲酰基氨基)-甲基]-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和4-[1，2，3]噻二唑-5-基-苯甲酸开始制备。MS计算值对于C27H20ClN4O4S[(M+H)+]531.1，实测值530.9。
实施例I-125
7-氯-3-{[4-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯甲酰基氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002072
7-氯-3-{[4-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000455084230002075
二唑-3-基)-苯甲酰基氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和4-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000455084230002076
二唑-3-基)-苯甲酸开始制备。MS计算值对于C28H22ClN4O5[(M+H)+]529.1，实测值529.0。
实施例I-126
7-氯-3-{[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000455084230002077
二唑-5-基)-苯甲酰基氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002073
7-氯-3-{[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000455084230002078
二唑-5-基)-苯甲酰基氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000455084230002079
二唑-5-基)-苯甲酸开始制备。MS计算值对于C28H22ClN4O5[(M+H)+]529.1，实测值529.0。
实施例I-127
7-氯-3-{[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯甲酰基氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002081
7-氯-3-{[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯甲酰基氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯甲酸开始制备。MS计算值对于C29H23ClN3O4S[(M+H)+]544.1，实测值544.0。
实施例I-128
3-{[(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-羰基)-氨基]-甲基}-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002082
3-{[(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-羰基)-氨基]-甲基}-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和1-叔丁氧羰基-哌啶-4-甲酸开始制备。MS计算值对于C29H33ClN3O6[(M+H)+]554.2，实测值554.1。
实施例I-129
7-氯-3-{[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯甲酰基氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002083
7-氯-3-{[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯甲酰基氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯甲酸开始制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.69(t，J=4.90Hz，1H)8.30(d，J=8.66Hz，1H)8.10(d，J=8.66Hz，2H)7.98(d，J=8.66Hz，2H)7.63-7.68(m，3H)7.46-7.55(m，3H)6.73(d，J=2.01Hz，1H)4.45(d，J=4.90Hz，2H)4.44(s，3H)3.37(s，3H)。MS计算值对于C27H21ClN6O4[(M+H)+]529.1，实测值529.1。
实施例I-130
3-{[(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-氨基]-甲基}-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002091
3-{[(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-氨基]-甲基}-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和1-乙酰基-哌啶-4-甲酸开始制备。MS计算值对于C26H27ClN3O5[(M+H)+]496.2，实测值496.0。
实施例I-131
7-氯-3-{[(1-甲磺酰基-哌啶-4-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002092
7-氯-3-{[(1-甲磺酰基-哌啶-4-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和1-甲磺酰基-哌啶-4-甲酸开始制备。MS计算值对于C25H27ClN3O6S[(M+H)+]532.1，实测值532.0。
实施例I-132
7-氯-3-[(4-氯-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002093
在50mL圆底烧瓶中，将3-氨基甲基-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯盐酸盐(中间体I)(0.30g，0.791mmol)和4-氯苯甲酰氯(138mg，0.791mmol)在0℃加入至15mL CH2Cl2。将反应在0℃搅拌5min。然后加入N，N-二异丙基乙胺(511mg，3.96mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1hr。将混合物浓缩至干然后通过急骤色谱使用40％乙酸乙酯-己烷纯化。获得所需产物7-氯-3-[(4-氯-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(171mg，45％)，白色固体。
实施例I-133至I-150
以下实施例I-133至I-150以与实施例I-132类似的方式制备，开始于中间体I和合适的酰氯。
实施例I-133
7-氯-3-[(4-甲氧基羰基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002101
7-氯-3-[(4-甲氧基羰基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和4-(甲氧基)苯甲酰氯开始制备。MS计算值对于C27H22ClN2O6[(M+H)+]505.1，实测值504.9。
实施例I-134
7-氯-3-[(4-甲氧基苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002102
7-氯-3-[4-(甲氧基苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和4-(甲氧基)苯甲酰氯开始制备。MS计算值对于C26H22ClN2O5[(M+H)+]477.1，实测值477.0。
实施例I-135
7-氯-3-[(3-甲氧基苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002111
7-氯-3-[3-(甲氧基苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和3-(甲氧基)苯甲酰氯开始制备。MS计算值对于C26H22ClN2O5[(M+H)+]477.1，实测值477.0。
实施例I-136
7-氯-4-氧代-1-苯基-3-{[(吡啶-4-羰基)-氨基]-甲基}-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002112
7-氯-4-氧代-1-苯基-3-{[(吡啶-4-羰基)-氨基]-甲基}-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和异烟酰氯开始制备。MS计算值对于C24H19ClN3O4[(M+H)+]448.1，实测值447.9。
实施例I-137
7-氯-3-[(3，4-二氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002113
7-氯-3-[(3，4-二氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和3，4-二氟苯甲酰氯开始制备。MS计算值对于C25H18ClF2N2O4[(M+H)+]483.1，实测值482.9。
实施例I-138
7-氯-3-[(3-氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002121
7-氯-3-[(3-氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和3-氟苯甲酰氯开始制备。MS计算值对于C25H19ClFN2O4[(M+H)+]465.1，实测值464.9。
实施例I-139
7-氯-4-氧代-1-苯基-3-{[(吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002122
7-氯-4-氧代-1-苯基-3-{[(吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和烟酰氯开始制备。MS计算值对于C24H19ClN3O4[(M+H)+]448.1，实测值447.9。
实施例I-140
7-氯-3-[(4-氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002123
7-氯-3-[(4-氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和4-氟苯甲酰氯开始制备。MS计算值对于C25H19ClFN2O4[(M+H)+]465.1，实测值464.9。
实施例I-141
7-氯-3-[(3-氯-4-氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002131
7-氯-3-[(3-氯-4-氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和3-氯-4-氟苯甲酰氯开始制备。MS计算值对于C25H18Cl2FN2O4[(M+H)+]499.1，实测值498.9。
实施例I-142
7-氯-3-[(3-氯-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
7-氯-3-[(3-氯-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和3-氯-苯甲酰氯开始制备。MS计算值对于C25H19Cl2N2O4[(M+H)+]481.1，实测值481.0。
实施例I-143
7-氯-3-[(3，4-二甲氧基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002133
7-氯-3-[(3，4-二甲氧基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和3，4-二甲氧基苯甲酰氯开始制备。MS计算值对于C27H24ClN2O6[(M+H)+]507.1，实测值507.0。
实施例I-144
7-氯-3-[(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002141
7-氯-3-[(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和3，4-二氯苯甲酰氯开始制备。MS计算值对于C25H18Cl3N2O4[(M+H)+]515.0，实测值515.0。
实施例I-145
7-氯-3-[(2-氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002142
7-氯-3-[(2-氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和2-氟苯甲酰氯开始制备。MS计算值对于C25H19ClFN2O4[(M+H)+]465.1，实测值464.9。
实施例I-146
7-氯-4-氧代-1-苯基-3-{[(吡啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002143
7-氯-4-氧代-1-苯基-3-{[(吡啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和2-吡啶羧酰氯开始制备。MS计算值对于C24H19ClN3O4[(M+H)+]448.1，实测值447.9。
实施例I-147
7-氯-3-(异丁酰基氨基-甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002151
7-氯-3-(异丁酰基氨基-甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和异丁酰氯开始制备。MS计算值对于C22H22ClN2O4[(M+H)+]413.1，实测值413.0。
实施例I-148
7-氯-3-[(2-氯-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002152
7-氯-3-[(2-氯-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和2-氯苯甲酰氯开始制备。MS计算值对于C25H19Cl2N2O4[(M+H)+]481.1，实测值481.0。
实施例I-149
7-氯-3-[(2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002153
7-氯-3-[(2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和2-甲氧基苯甲酰氯开始制备。MS计算值对于C26H22ClN2O5[(M+H)+]477.1，实测值477.0。
实施例I-150
7-氯-3-[(苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002161
7-氯-3-[(苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体I和苯甲酰氯开始制备。MS计算值对于C25H20ClN2O4[(M+H)+]447.1，实测值446.9。
实施例I-151
3-(苯甲酰基氨基-甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002162
3-(苯甲酰基氨基-甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从过度还原批次的中间体I和苯甲酰氯开始制备。MS计算值对于C25H21N2O4[(M+H)+]413.1，实测值412.9。
实施例I-152
3-{[(6-吗啉-4-基-吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002163
将6-吗啉烟酸(20.1mg，0.097mmol)，溴-三-吡咯烷基-
Figure BDA0000455084230002172
六氟磷酸盐(PyBrOP)(54.2mg，0.116mmol)和N，N-二异丙基乙胺(74.0mg，100μL，0.573mmol)的混合物与DMF(2mL)合并，给出浅黄色溶液。将反应混合物在室温搅拌45min，冷却至0℃并在1min内加入在DMF(1mL)中的3-(氨基甲基)-4-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-2-甲酸甲酯盐酸盐(中间体J)(40mg，0.097mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温并在室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(1x10mL)洗涤，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗产物用制备型反相HPLC纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.89(d，J=8.26Hz，1H)8.55(d，J=2.22Hz，1H)8.33-8.42(m，1H)7.89-8.02(m，2H)7.51-7.60(m，3H)7.39-7.47(m，2H)6.80-6.92(m，1H)4.43(d，J=4.83Hz，2H)3.63-3.73(m，4H)3.49-3.57(m，4H)3.37(s，3H)。MS计算值对于C28H24F3N5O5[(M+H)+]568.1，实测值568.1。
实施例I-153至I-59
以下实施例I-153至I-159以与实施例I-152类似的方式制备，开始于中间体J和合适的羧酸。
实施例I-153
3-{[4-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酰基氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002171
3-{[4-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酰基氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯从中间体J和4-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酸开始制备。1H NMR(DMSO-d6)δppm8.90(d，J=8.1Hz，1H)8.77(t，J=4.6Hz，1H)7.91-8.00(m，3H)7.83-7.89(m，2H)7.52-7.59(m，3H)7.47(s，2H)7.43(dd，J=6.7，2.7Hz，2H)4.46(d，J=4.8Hz，2H)3.40(s，3H)。MS计算值对于C28H20F3N5O4[(M+H)+]548.1，实测值548.1。
实施例I-154
4-氧代-1-苯基-3-[(4-氨磺酰-苯甲酰基氨基)-甲基]-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002181
4-氧代-1-苯基-3-[(4-氨磺酰-苯甲酰基氨基)-甲基]-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯从中间体J和4-氨磺酰-苯甲酸开始制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.90(d，J=8.06Hz，1H)8.77(t，J=4.63Hz，1H)7.91-8.00(m，3H)7.83-7.89(m，2H)7.52-7.59(m，3H)7.47(s，2H)7.43(dd，J=6.75，2.72Hz，2H)4.46(d，J=4.83Hz，2H)3.40(s，3H)。MS计算值对于C25H19F3N4O6S[(M+H)+]561.1，实测值561.1。
实施例I-155
3-[(4-氨基甲酰基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002182
3-[(4-氨基甲酰基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯从中间体J和4-(氨基羰基)苯甲酸开始制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.90(d，J=8.06Hz，1H)8.66(t，J=4.73Hz，1H)8.06(s，1H)7.97(d，J=8.26Hz，1H)7.83-7.93(m，4H)7.53-7.60(m，3H)7.49(br.s.，1H)7.40-7.45(m，2H)4.46(d，J=4.63Hz，2H)3.40(br.s.，3H)。MS计算值对于C26H19F3N4O5[(M+H)+]525.1，实测值525.1。
实施例I-156
4-氧代-1-苯基-3-{[4-(2H-吡唑-3-基)-苯甲酰基氨基]-甲基}-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯
4-氧代-1-苯基-3-{[4-(2H-吡唑-3-基)-苯甲酰基氨基]-甲基}-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯从中间体J和4-(2H-吡唑-3-基)-苯甲酸开始制备。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm12.99(br.s.，1H)8.90(d，J=7.85Hz，1H)8.52(br.s.，1H)7.97(d，J=8.15Hz，1H)7.77-7.90(m，5H)7.51-7.60(m，3H)7.43(dd，J=6.79，2.87Hz，2H)6.79(s，1H)4.46(d，J=4.53Hz，2H)3.38(s，3H)LCMS计算值对于C28H20F3N5O4[(M+H)+]547.1，实测值548.1。
实施例I-157
3-{[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯甲酰基氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]-萘啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002192
3-{[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯甲酰基氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-7-三氟-甲基-1，4-二氢-[1，8]-萘啶-2-甲酸甲酯从中间体J和4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯甲酸开始制备。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.91(d，J=8.15Hz，1H)8.71(br.s.，1H)8.07-8.17(m，2H)7.90-8.03(m，3H)7.52-7.62(m，3H)7.39-7.50(m，2H)4.48(d，J=4.83Hz，2H)4.44(s，3H)3.41(s，3H)。LCMS计算值对于C27H20F3N7O4[(M+H)+]563.1，实测值564.1。
实施例I-158
3-{[(1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002201
3-{[(1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯从中间体J和1H-吲哚-6-甲酸开始制备。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm11.35(br.s.，1H)8.90(d，J=8.15Hz，1H)8.36(br.s.，1H)7.96(d，J=8.15Hz，1H)7.89(s，1H)7.37-7.59(m，8H)6.46(br.s.，1H)4.47(d，J=4.83Hz，2H)3.37(s，3H)MS计算值对于C27H19F3N4O4[(M+H)+]521.1实测值521.0。
实施例I-159
3-[(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002202
3-[(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]-萘啶-2-甲酸甲酯从中间体J和3，4-二氯苯甲酸开始制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.90(d，J=8.06Hz，1H)8.80(t，J=4.63Hz，1H)8.04(d，J=1.81Hz，1H)7.97(d，J=8.06Hz，1H)7.67-7.83(m，2H)7.51-7.60(m，3H)7.35-7.47(m，2H)4.44(d，J=4.83Hz，2H)3.39(s，3H)。MS计算值对于C25H16Cl2F3N3O4[(M+H)+]549.0，实测值549.9。
实施例I-160
3-[(3-氯-苯甲酰基氨基)-甲基]-7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
将3-(氨基甲基)-7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-甲酸甲酯(中间体K)(30mg，0.089mmol)，3-氯苯甲酰氯(35mg，0.200mmol)，和三乙胺(40mg，0.305mmol)在二氯甲烷(4mL)中的混合物在0℃搅拌1hr。此时之后，将反应混合物浓缩，并将粗物质用二***研磨。不经进一步纯化地获得产物3-[(3-氯-苯甲酰基氨基)-甲基]-7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯。MS计算值对于C26H21ClN2O5[(M+H)+]477.1，实测值476.9。
实施例I-161至I-168
以下实施例I-161至I-168以与实施例I-160类似的方式制备，开始于中间体K和合适的酰氯。
实施例I-161
7-甲氧基-3-[(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002211
7-甲氧基-3-[(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体K和3-甲氧基苯甲酰氯开始制备。MS计算值对于C27H24N2O6[(M+H)+]473.2，实测值473.0。
实施例I-162
7-甲氧基-3-[(3，4-二氟苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002212
7-甲氧基-3-[(3，4-二氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体K和3，4-二氟苯甲酰氯开始制备。MS计算值对于C26H20F2N2O5[(M+H)+]479.1，实测值479.1。
实施例I-163
3-[(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-甲基]-7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002221
3-[(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-甲基]-7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体K和4-叔丁基-苯甲酰氯开始制备。MS计算值对于C30H30N2O5[(M+H)+]499.2，实测值499.2。
实施例I-164
3-[(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-甲基]-7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002222
3-[(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-甲基]-7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体K和4-甲氧基苯甲酰氯开始制备。MS计算值对于C27H24N2O6[(M+H)+]473.2，实测值473.2。
实施例I-165
7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-3-{[(吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002223
7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-3-{[(吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-1，4-二氢喹啉-2-甲酸甲酯从中间体K和吡啶-3-羰酰氯开始制备。MS计算值对于C25H21N3O5[(M+H)+]444.2，实测值444.0。
实施例I-166
3-[(4-氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002231
3-[(4-氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体K和4-氟苯甲酰氯开始制备。MS计算值对于C26H21FN2O5[(M+H)+]461.1，实测值460.9。
实施例I-167
3-[(4-二甲基氨基-苯甲酰基氨基)-甲基]-7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002232
3-[(4-二甲基氨基-苯甲酰基氨基)-甲基]-7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体K和4-(二甲基氨基)苯甲酰氯开始制备。MS计算值对于C28H27N3O5[(M+H)+]486.2，实测值486.2。
实施例I-168
3-[(4-氯-苯甲酰基氨基)-甲基]-7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002233
3-[(4-二甲基氨基-苯甲酰基氨基)-甲基]-7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体K和4-氯-苯甲酰氯开始制备。MS计算值对于C26H21ClN2O5[(M+H)+]477.1，实测值477.1。
实施例I-169
7-氟-3-{[(6-吗啉-4-基-吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002241
在50mL圆底烧瓶中，将甲基3-(氨基甲基)-7-氟-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-甲酸酯甲酯盐酸盐(中间体L)(50mg，0.153mmol)，6-吗啉基烟酸(63.8mg，0.306mmol)，溴三吡咯烷-1-基
Figure BDA0000455084230002243
(148mg，0.460mmol)和三乙胺(62.0mg，0.613mmol)与DMF(4mL)在室温合并，给出白色悬浮液。将反应混合物搅拌1hr。将粗产物通过制备型反相色谱纯化，给出7-氟-3-{[(6-吗啉-4-基-吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(6mg，7.6％)。MS计算值对于C28H25FN4O5[(M+H)+]517.2，实测值517.2。
实施例I-170
3-{[(6-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-7-氟-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002242
3-{[(6-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-7-氟-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯从中间体K和6-氯烟酸开始制备。MS计算值对于C24H17ClFN3O4[(M+H)+]466.1，实测值466.1。
实施例I-171
7-氯-3-[(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-甲基]-1-苯基-1H-喹啉-4-酮
在25mL圆底烧瓶中，将6，7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(69.3mg，0.338mmol)与DMF(2.0mL)合并，给出无色溶液。将氢化钠(60％在油中的悬浮液)(23.0mg，0.575mmol)分三份加入。将反应混合物在室温搅拌15min。此时之后，反应混合物为黄色溶液。接着经由注射器滴加粗制物3-溴甲基-7-氯-1-苯基-1H-喹啉-4-酮的DMF溶液。将反应混合物在50℃搅拌3hr。此时之后，TLC非常杂乱，但LC／MS给出所需产物的强峰(约44％)。将反应混合物冷却至室温，然后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩得到褐色油状物。将该粗产物溶解在乙酸乙酯中，然后将该溶液在硅胶上浓缩。将硅胶-负载的粗产物装载到80克SiliCycle柱上。急骤色谱(2.5％甲醇-二氯甲烷渐变为6％甲醇-二氯甲烷)得到7-氯-3-[(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-甲基]-1-苯基-1H-喹啉-4-酮。MS计算值对于C26H21ClN4O3[(M+H)+]472.9，实测值473.0。
实施例I-172
7-氯-3-[(7-氟-喹唑啉-4-基氨基)-甲基]-1-苯基-1H-喹啉-4-酮
Figure BDA0000455084230002252
7-氯-3-[(7-氟-喹唑啉-4-基氨基)-甲基]-1-苯基-1H-喹啉-4-酮按照以上对于实施例12-1所述程序，从中间体M和7-氟-喹唑啉-4-胺开始制备。MS计算值对于C24H16ClFN4O[(M+H)+]430.9，实测值431.3。
实施例I-173
7-氯-1-苯基-3-[(6-哌啶-1-基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-1H-喹啉-4-酮
Figure BDA0000455084230002261
向3-(氨基甲基)-7-氯-1-苯基喹啉-4(1H)-酮(中间体D)(30mg，0.105mmol)和N，N-二异丙基乙胺(40.9mg，55.2μL，0.316mmol)在NMP(500μL)中的搅拌溶液中加入4，6-二氯嘧啶(15.7mg，0.105mmol)。在密封的微波管中将混合物升温至120℃。在1.5hr后，加入哌啶(35.9mg，41.7μL，0.421mmol)并继续在120℃加热9hr。将反应混合物冷却至室温。将粗产物通过制备型反相HPLC纯化，给出7-氯-1-苯基-3-[(6-哌啶-1-基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-1H-喹啉-4-酮(25mg，53％)，灰白色固体。MS计算值对于C25H2xClN5O[(M+H)+]446，实测值446。
实施例I-174
7-氯-1-苯基-3-[(2-哌啶-1-基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-1H-喹啉-4-酮三氟乙酸盐
Figure BDA0000455084230002262
7-氯-1-苯基-3-[(2-哌啶-1-基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-1H-喹啉-4酮三氟乙酸盐按照以上对于实施例12-4所述程序制备，开始于中间体D，2，4-二氯嘧啶，和哌啶。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.81(br.s.，1H)9.09(t，J=5.50Hz，1H)8.25(d，J=8.30Hz，1H)8.16(s，1H)7.52-7.79(m，4H)7.46(dd，J=8.86，2.01Hz，1H)6.91(d，J=1.81Hz，1H)6.12(d，J=7.25Hz，1H)4.42(d，J=5.44Hz，2H)1.28-1.66(m，5H)。
实施例I-175
3-(苯并噻唑-2-基氨基甲基)-7-氯-1-苯基-1H-喹啉-4-酮.
在密封的管中将3-(氨基甲基)-7-氯-1-苯基喹啉-4(1H)-酮(中间体D)(40mg，0.140mmol)，N，N-二异丙基乙胺(74.0mg，100μL，0.567mmol)和2-氯苯并噻唑(31mg，0.181mmol)在NMP(0.5mL)中的混合物在115℃加热。在2hr.后，LCMS显示所需产物与一些剩余原料和少量杂质一起存在。继续加热过夜。在早晨，加入更多的2-氯苯并噻唑(12mg，0.070mmol)。继续加热另外24hr。将反应混合物在氮气流下浓缩，并将粗产物通过制备型反相HPLC纯化。获得所需产物3-(苯并噻唑-2-基氨基甲基)-7-氯-1-苯基-1H-喹啉-4-酮(13mg，22％)，灰白色固体。MS计算值对于C23H16ClN3OS[(M+H)+]418.1，实测值418。
实施例I-176
3-[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-甲基]-7-氯-1-苯基-1H-喹啉-4-酮
Figure BDA0000455084230002272
在密封的管中将3-(氨基甲基)-7-氯-1-苯基喹啉-4(1H)-酮(中间体D)(40mg，0.140mmol)，N，N-二异丙基乙胺(74.0mg，100μL，0.570mmol)和2-氯苯并咪唑(29mg，0.186mmol)在NMP(500μL)中的混合物在115℃加热过夜。此时之后，经由LC／MS观察到非常少的所需产物。加入另外的2-氯苯并咪唑(30mg，0.196mmol)，N，N-二异丙基乙胺(74.0mg，100μL，0.570mmol)，和NMP(0.2mL)，并将反应混合物转移至小微波管。经由微波辐射将混合物在180℃加热2hr。将反应混合物在氮气流下浓缩，并将粗产物通过制备型反相HPLC纯化。获得产物3-[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-甲基]-7-氯-1-苯基-1H-喹啉-4-酮(4mg，6.8％)，灰白色固体。MS计算值对于C23H17ClN4O[(M+H)+]401.1，实测值401。
实施例I-177
[(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3基甲基)-氨基]-吗啉-4-基-亚甲基-氨腈
Figure BDA0000455084230002281
向3-(氨基甲基)-7-氯-1-苯基喹啉-4(1H)-酮(中间体D)(30mg，0.105mmol)和N，N-二异丙基乙胺(40.9mg，55.2μL，0.316mmol)在NMP(0.5mL)中的搅拌溶液中加入二苯基-氰基甲亚胺酸酯(25.1mg，0.105mmol)。在1hr.后，加入吗啉(11.9mg，12.0μL，0.137mmol)并在密封的微波管中将混合物升温至120℃。在1hr.后，LCMS显示完全转化至产物。将混合物冷却至室温并将粗产物使用制备型反相HPLC纯化。获得产物[(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3基甲基)-氨基]-吗啉-4-基-亚甲基-氨腈(25mg，56％)，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BDA0000455084230002283
ppm8.26(d，J=8.8Hz，1H)8.07(s，1H)7.61-7.76(m，3H)7.57-7.62(m，2H)7.48-7.53(m，1H)7.46(dd，J=8.8，1.9Hz，1H)6.93(d，J=1.9Hz，1H)4.36(d，J=4.8Hz，2H)3.51-3.62(m，4H)3.35-3.46(m，4H)。
实施例I-178
[(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-氨基]-苯基氨基-亚甲基-氨腈
Figure BDA0000455084230002282
[(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-氨基]-苯基氨基-亚甲基-氨腈按照以上对于实施例13-1所述程序，使用中间体D和苯胺制备。MS计算值对于C24H18ClN5O[(M+H)+]428.1，实测值428。
实施例I-179
(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酸苯酯
在10mL圆底烧瓶中，将3-(氨基甲基)-7-氯-1-苯基喹啉-4(1H)-酮中间体D(0.05g，0.176mmol)，氯甲酸苯酯(27.5mg，0.176mmol)和N，N-二异丙基乙胺(68.1mg，92.0μL，0.527mmol)与CH2Cl2(3mL)合并。将反应混合物在室温搅拌1hr。将反应混合物浓缩，然后将粗产物使用制备型反相HPLC纯化，提供(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酸苯酯。MS计算值对于C24H18ClN5O[(M+H)+]405.1，实测值404.9。
实施例I-180
4-苯基-哌嗪-1-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA0000455084230002292
在25mL圆底烧瓶中，将(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-3-基)甲基氨基甲酸4-硝基苯酯(中间体M)(0.05g，0.111mmol)，1-苯基哌嗪(18.0mg，0.111mmol)和N，N-二异丙基乙胺(43.1mg，58.2μl，333μmol)与二氯甲烷(5mL)合并。将反应混合物在室温搅拌。将粗产物使用制备型反相HPLC纯化，给出4-苯基-哌嗪-1-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺。MS计算值对于C27H26ClN4O2[(M+H)+]473.2，实测值473.0。
实施例I-181至I-191
以下实施例I-181至I-191以与实施例I-180类似的方式制备，开始于中间体M和相应的胺。
实施例I-181
{4-[3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-脲基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000455084230002301
{4-[3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-脲基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯从中间体M和顺式(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯开始制备。MS计算值对于C28H34C1N4O4[(M+H)+]525.2，实测值525.1。
实施例I-182
{4-[3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-脲基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000455084230002302
{4-[3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-脲基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯从中间体M和反式(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯开始制备。MS计算值对于C28H34ClN4O4[(M+H)+]525.2，实测值525.1。
实施例I-183
3-[3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-脲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000455084230002303
3-[3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-脲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯从中间体M和3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯开始制备。MS计算值对于C26H30ClN4O4[(M+H)+]497.2，实测值497.2。
实施例I-184
1-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-3-环戊基-脲
Figure BDA0000455084230002311
7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-3-环戊基-脲从中间体M和环戊基胺开始制备。MS计算值对于C22H23ClN3O2[(M+H)+]396.1，实测值396.0。
实施例I-185
4-[3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-脲基]-环己烷甲酸甲酯
4-[3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-脲基]-环己烷-甲酸甲酯从中间体M和顺式-4-氨基-环己烷羧酸甲酯开始制备。MS计算值对于C25H27ClN304[(M+H)+]468.2，实测值468.0。
实施例I-186
吡咯烷-1-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
吡咯烷-1-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基-甲基)-酰胺从中间体M和吡咯烷开始制备。MS计算值对于C21H21ClN3O2[(M+H)+]382.1，实测值381.9。
实施例I-187
4-甲基-哌嗪-1-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
4-甲基-哌嗪-1-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺从中间体M和4-甲基-哌嗪开始制备。MS计算值对于C22H24ClN4O2[(M+H)+]411.2，实测值411.0。
实施例I-188
哌啶-1-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基-甲基)-酰胺
Figure BDA0000455084230002322
哌啶-1-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺从中间体M和哌啶开始制备。MS计算值对于C22H23ClN3O2[(M+H)+]396.1，实测值395.9。
实施例I-189
4-[3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-脲基]-环己烷甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002323
4-[3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-脲基]-环己烷-甲酸甲酯从中间体M和反式-4-氨基-环己烷羧酸甲酯开始制备。MS计算值对于C25H27ClN3O4[(M+H)+]468.2，实测值468.1。
实施例I-190
4-苯基-哌啶-1-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA0000455084230002331
4-苯基-哌啶-1-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺从中间体M和4-苯基-哌啶开始制备。MS计算值对于C28H27ClN3O2[(M+H)+]472.2，实测值472.2。
实施例I-191
1-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-3-(5-羟基-金刚烷-2-基)-脲
1-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-3-(5-羟基-金刚烷-2-基)-脲从中间体M和反式-4-氨基金刚烷-1-醇开始制备。MS计算值对于C27H29ClN3O3[(M+H)+]478.2，实测值478.0。
实施例I-192
4-[3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-脲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000455084230002341
4-[3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-脲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯如以上在中间体部分中所述制备，开始于4-boc-氨基哌啶和中间体M。MS计算值对于C27H32ClN4O4[(M+H)+]511.2，实测值511.1。
实施例I-193
4-[3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-脲基]-哌啶-基-甲酸苯酯
Figure BDA0000455084230002342
在20mL圆底烧瓶中，将1-((7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-3-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)脲(中间体N)(0.100g，0.243mmol)，氯甲酸苯酯(38.1mg，30.6μL，0.243mmol)和N，N-二异丙基乙胺(157mg，213μL，1.22mmol)与CH2Cl2(5ml)合并。将反应混合物在室温搅拌1hr。将反应混合物浓缩。将粗产物使用制备型反相HPLC纯化，给出4-[3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-脲基]-哌啶-1-甲酸苯酯。MS计算值对于C29H28ClN4O4[(M+H)+]531.2，实测值531.0。
实施例I-194至I-198
以下实施例I-194至I-198以与实施例I-193类似的方式制备，开始于中间体N和合适的氯甲酸酯，酰氯，或磺酰氯。
实施例I-194
1-(1-苯甲酰基-哌啶-4-基)-3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基-甲基)-脲
Figure BDA0000455084230002351
1-(1-苯甲酰基-哌啶-4-基)-3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-脲从中间体N和苯甲酰氯开始制备。MS计算值对于C29H28ClN4O3[(M+H)+]515.2，实测值515.2。
实施例I-195
4-[3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-脲基]-哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0000455084230002352
4-[3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-脲基]-哌啶-1-甲酸苄酯从中间体N和氯甲酸苄酯开始制备。MS计算值对于C30H30ClN4O4[(M+H)+]545.2，实测值545.0。
实施例I-196
1-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-3-(1-苯基磺酰基-哌啶-4-基)-脲
Figure BDA0000455084230002361
1-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-3-(1-苯基磺酰基-哌啶-4-基)-脲从中间体N和苯磺酰氯开始制备。MS计算值对于C28H28ClN4O4S[(M+H)+]551.1，实测值551.1。
实施例I-197
1-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-3-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-脲
Figure BDA0000455084230002362
1-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-3-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-脲从中间体N和甲磺酰氯开始制备。MS计算值对于C23H26ClN4O4S[(M+H)+]489.1，实测值489.1。
实施例I-198
1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-脲
Figure BDA0000455084230002363
1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基-甲基)-脲从中间体N和乙酰氯开始制备。MS计算值对于C24H26ClN4O3[(M+H)+]453.2，实测值453.1。
实施例I-199
1-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-3-[1-(4-甲磺酰基-哌啶-1-羰基)-哌啶-4-基]-脲
Figure BDA0000455084230002371
步骤1：
在250mL圆底烧瓶中，将1-((7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-3-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)脲(中间体N)(2.0g，4.9mmol)，氯甲酸4-硝基苯酯(981mg，4.87mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.52g，3.4mL，19.5mmol)与CH2Cl2(20ml)合并。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，然后将粗产物，4-[3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-脲基]-哌啶-1-甲酸4-硝基苯酯，不经进一步纯化地用于随后的反应中。
步骤2：
在20mL圆底烧瓶中，将4-(3-((7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-3-基)甲基)脲基)哌啶-1-甲酸4-硝基苯酯(0.100g，0.174mmol)，N，N-二异丙基乙胺(112mg，152μL，0.868mmol)和4-(甲基磺酰基)-哌啶(28.3mg，0.174mmol)与DMF(5mL)合并。将反应混合物在100℃搅拌过周末。将反应混合物浓缩。将粗产物通过制备型反相HPLC纯化，给出产物1-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-3-[1-(4-甲磺酰基-哌啶-1-羰基)-哌啶-4-基]-脲。MS计算值对于C29H35ClN5O5S[(M+H)+]600.2，实测值600.0。
实施例I-200
吗啉-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺
在10mL圆底烧瓶中，将3-(氨基甲基)-7-氯-1-苯基喹啉-4(1H)-酮(中间体D)(0.05g，0.176mmol)，吗啉-4-羰酰氯(26.3mg，0.176mmol)和N，N-二异丙基乙胺(68.1mg，92.0μL，0.527mmol)与CH2Cl2(3mL)合并。将反应混合物在室温搅拌1hr并通过LC／MS监控。将粗产物使用制备型反相HPLC纯化，给出所需产物吗啉-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺。MS计算值对于C21H21ClN3O3[(M+H)+]398.1，实测值398.0。
实施例I-201
1-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-3-苯基-脲
在10mL圆底烧瓶中，将3-(氨基甲基)-7-氯-1-苯基喹啉-4(1H)-酮(中间体D)(0.05g，0.176mmol)，苯基异氰酸酯(20.9mg，19.2μL，0.176mmol)和N，N-二异丙基乙胺(68.1mg，92.0μL，0.527mmol)与CH2Cl2(3mL)合并。将反应混合物在室温搅拌1hr。将粗产物使用制备型反相HPLC纯化，给出1-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-3-苯基-脲。MS计算值对于C23H19ClN3O2[(M+H)+]404.1实测值403.9。
实施例I-202至I-206
以下实施例I-202至I-206以与实施例I-201类似的方式制备，开始于中间体D和合适的异氰酸酯。
实施例I-202
1-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-脲
1-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-脲从中间体D和4-(二甲基氨基)-苯基异氰酸酯开始制备。MS计算值对于C25H24ClN4O2[(M+H)+]447.2，实测值447.2。
实施例I-203
1-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-3-(4-甲氧基-苯基)-脲
Figure BDA0000455084230002392
1-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-3-(4-甲氧基-苯基)-脲从中间体D和4-(甲氧基)-苯基异氰酸酯开始制备。MS计算值对于C24H21ClN3O3[(M+H)+]434.1，实测值434.0。
实施例I-204
1-(4-氯-3-氟-苯基)-3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基-甲基)-脲
Figure BDA0000455084230002393
1-(4-氯-3-氟-苯基)-3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基-甲基)-脲从中间体D和4-氯-3-氟-苯基异氰酸酯开始制备。MS计算值对于C23H17Cl2FN3O2[(M+H)+]456.1，实测值455.9。
实施例I-205
1-(4-三氟甲氧基-苯基)-3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基-甲基)-脲
Figure BDA0000455084230002401
1-(4-三氟甲氧基-苯基)-3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基-甲基)-脲从中间体D和4-三氟甲氧基-苯基异氰酸酯开始制备。MS计算值对于C24H18ClF3N3O3[(M+H)+]488.1，实测值488.0。
实施例I-206
4-[3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-脲基]-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002402
4-[3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-脲基]-苯甲酸甲酯从中间体D和4-异氰酸基-苯甲酸甲酯开始制备。MS计算值对于C25H21ClN3O4[(M+H)+]462.1，实测值462.0。
实施例I-207
7-氯-3-(异喹啉-1-基氨基甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
在10mL圆底烧瓶中，将3-(溴甲基)-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-甲酸甲酯(50mg，0.123mmol)与二氯甲烷(5mL)合并，给出无色溶液。向该溶液，加入N，N-二异丙基乙胺和1-氨基异喹啉。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒入25mL H2O中并用乙酸乙酯(1x25mL)萃取。将有机层用1M HCl(1x10mL)，饱和NaHCO3水溶液(1x10mL)，和H2O(1x10mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，和在真空中浓缩。将粗物质通过急骤色谱(硅胶，4g，在己烷中5％至40％乙酸乙酯)纯化，给出7-氯-3-(异喹啉-1-基氨基甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(4mg，7％)。MS计算值对于C27H20ClN3O3[(M+H)+]470.1，实测值470.9。
实施例I-208
7-氯-4-氧代-1-苯基-3-(喹唑啉-4-基氨基甲基)-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002411
在10mL圆底烧瓶中，将3-(溴甲基)-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-甲酸甲酯(50mg，0.123mmol)与二氯甲烷(5mL)合并，给出无色溶液。加入喹唑啉-4-基胺(17.8mg，0.123mmol)和N，N-二异丙基乙胺(19.1mg，0.148mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。此时之后TLC显示仅存在原料。将氢化钠(60％悬浮液)(9.8mg，0.264mmol)和2mL的THF加入。将反应混合物在室温搅拌。将反应混合物倾倒入25mL H2O中并用乙酸乙酯(1x25mL)萃取。将有机层用1M HCl(1x10mL)，饱和NaHCO3水溶液(1x10mL)，和H2O(1x10mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗物质通过急骤色谱(硅胶，4g，在己烷中30％至100％乙酸乙酯)纯化，获得7-氯-4-氧代-1-苯基-3-(喹唑啉-4-基氨基甲基)-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯。MS计算值对于C26H19ClN4O3[(M+H)+]471.1，实测值471.1。
实施例I-209
7-氯-3-{[(吗啉-4-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002422
在50mL烧瓶中，将3-氨基甲基-7-氯-1-苯基-1H-喹啉-4-酮盐酸盐(中间体I)(50mg，0.132mmol)和吗啉-4-羰酰氯(21.7mg，0.145mmol)与CH2Cl2(5mL)合并并在0℃搅拌10min。然后在0℃在1hr内加入N，N-二异丙基乙胺。将反应混合物搅拌和在0℃搅拌4hr。将反应混合物浓缩。将粗产物使用制备型反相HPLC纯化，获得产物7-氯-3-{[(吗啉-4-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯。MS计算值对于C23H23ClN3O5[(M+H)+]456.1，实测值455.9。
实施例I-210
7-氯-4-氧代-3-(苯氧基羰基氨基-甲基)-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
将3-氨基甲基-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯盐酸盐(中间体I)(0.050g，0.130mmol)，氯甲酸苯酯(0.020mL，0.59mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.10mL，0.574mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物在室温搅拌，然后浓缩至干。将粗产物使用制备型反相HPLC纯化，提供7-氯-4-氧代-3-(苯氧基羰基氨基-甲基)-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯。MS计算值对于C25H20ClN2O5[(M+H)+]463.1，实测值462.9。
实施例I-211
7-氯-3-{[(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000455084230002431
向N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(25.2mg，0.118mmol)在NMP中的搅拌溶液加入氢化钠(60％悬浮液)(3.54mg，0.148mmol)。在5min.后，加入3-(溴甲基)-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-甲酸甲酯(40mg，0.098mmol)并将混合物在室温搅拌3hr.，然后将混合物用水猝灭并用1N HCl水溶液酸化。然后将混合物用CH2Cl2萃取。将萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。制备型反相HPLC得到7-氯-3-{[(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(11mg，20％)，灰白色泡沫。MS计算值对于C27H23ClN2O6S[(M+H)+]539，实测值539。
生物实施例
体外JNK1测试
测量GST-c-Jun蛋白(氨基酸残基1-79)的磷酸化作为JNK1活性。激酶反应物含在2μM ATP存在下的0.2nM的活性JNK1激酶和26.7nM的GST-c-Jun。反应缓冲液含50mM HEPES，pH7.0，10mM MgCl2，1mMDTT，0.1mM Na3VO4和0.2mg／mL BSA。在室温温育30min.后，通过加入含8mM EDTA的缓冲液和多克隆抗磷酸-c-Jun抗体(Cell Signaling#9261L)将反应终止，接着在室温另外温育30min.。然后加入含2nM铕标记的羊抗-兔抗体和20nM的别藻蓝蛋白标记的抗-GST抗体(ColumbiaBiosciences#D3-1310)的检测试剂混合物。1hr.后在EnVision读数器(PerkinElmer)上测量时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)信号。在10个系列稀释浓度评估化合物效能。测定在每个浓度的抑制百分比以产生对于每个化合物的IC50值。
表II：对于JNK1的代表性化合物IC50
化合物 JNK1，IC50(μM) HK-2，EC50(μM)
I-1 0.001 0.5
I-2 0.007 2.7
I-3 0.009 3.1
I-4 0.014 3.0
I-5 0.025 N.D.
I-6 0.029 N.D.
I-7 0.014 4.5
I-8 0.025 4.2
I-9 0.004 1.2
I-10 0.029 5.2
I-11 0.047 15
I-12 0.007 2.5
I-13 0.035 37
1-14 0.036 25
I-15 0.064 54
I-16 0.066 35
I-17 0.14 N.D.
I-18 0.15 N.D.
I-19 0.18 30
I-20 0.24 N.D.
I-21 0.46 N.D.
I-22 0.33 25
I-23 0.78 87
I-24 0.14 11
I-25 0.051 9.6
I-26 0.098 14
I-27 0.082 8.0
I-28 0.091 9.7
I-29 0.013 5.0
I-30 0.018 42
I-31 0.031 30
I-32 0.038 29
I-33 0.041 100
I-34 0.044 12
I-35 0.054 100
I-36 0.055 100
I-37 0.072 25
I-38 0.072 16
I-39 0.076 10
I-40 0.084 100
I-41 0.088 28
I-42 0.089 25
I-43 0.10 100
I-44 0.11 N.D.
I-45 0.11 N.D.
I-46 0.14 N.D.
I-47 0.17 N.D.
I-48 0.18 N.D.
I-49 0.23 N.D.
I-50 0.30 N.D.
I-51 0.33 N.D.
I-52 0.38 N.D.
I-53 0.56 N.D.
I-54 0.67 N.D.
I-55 0.70 N.D.
I-56 0.19 N.D.
I-57 0.08 26
I-58 0.63 N.D.
I-59 1.7 N.D.
I-60 1.9 N.D.
I-61 0.43 N.D.
I-62 0.011 13
I-63 0.017 3.8
I-64 0.018 100
I-65 0.019 40
I-66 0.019 29
I-67 0.020 6.3
I-68 0.021 17
I-69 0.024 39
I-70 0.024 33
I-71 0.026 17
I-72 0.027 100
I-73 0.029 100
I-74 0.030 27
I-75 0.031 14
I-76 0.034 48
I-77 0.047 63
I-78 0.049 22
I-79 0.055 46
I-80 0.056 12
I-81 0.065 100
I-82 0.071 19
I-83 0.081 12
I-84 0.10 52
I-85 0.11 72
I-86 0.11 N.D.
I-87 0.12 N.D.
I-88 0.25 N.D.
I-89 0.24 31
I-90 0.13 N.D.
I-91 0.016 19
I-92 0.021 26
I-93 0.033 100
I-94 0.036 14
I-95 0.040 22
I-96 0.055 100
I-97 0.069 39
I-98 0.22 N.D.
I-99 0.052 6.2
I-100 0.090 29
I-101 0.60 N.D.
I-102 0.74 N.D.
I-103 0.040 12
I-104 0.12 100
I-105 0.15 N.D.
I-106 0.052 50
I-107 0.10 N.D.
I-108 0.12 47
I-109 0.004 5.7
I-110 0.004 4.0
I-111 0.005 1.3
I-112 0.006 1.2
I-113 0.007 2.0
I-114 0.007 4.1
I-115 0.008 2.4
I-116 0.008 2.2
I-117 0.010 3.8
I-118 0.011 3.7
I-119 0.013 6.3
I-120 0.015 3.0
I-121 0.015 1.8
I-122 0.015 3.3
I-123 0.016 2.2
I-124 0.017 7.8
I-125 0.022 18
I-126 0.029 14
I-127 0.031 38
I-128 0.035 100
I-129 0.050 11
I-130 0.22 100
I-131 0.64 N.D.
I-132 0.015 9.2
I-133 0.006 13
I-134 0.007 1.9
I-135 0.008 4.8
I-136 0.012 7.9
I-137 0.012 10
I-138 0.013 10
I-139 0.013 9.8
I-140 0.014 10
I-141 0.015 7.0
I-142 0.017 9.7
I-143 0.039 1.0
I-144 0.048 8.8
I-145 0.065 100
I-146 0.10 N.D.
I-147 0.20 N.D.
I-148 0.43 N.D.
I-149 0.67 N.D.
I-150 0.012 7.7
I-151 0.039 14
I-152 0.018 7.8
I-153 0.023 4.6
I-154 0.026 9.9
I-155 0.027 14
I-156 0.030 8.7
I-157 0.038 16
I-158 0.079 10
I-159 0.17 43
I-160 0.026 22
I-161 0.032 18
I-162 0.039 38
I-163 0.047 14
I-164 0.054 8.9
I-165 0.065 100
I-166 0.073 100
I-167 0.18 N.D.
I-168 0.10 32
I-169 0.004 2.4
I-170 0.01 44
I-171 0.023 88
I-172 0.079 100
I-173 0.14 N.D.
I-174 0.35 N.D.
I-175 0.70 N.D.
I-176 0.85 N.D.
I-177 1.2 N.D.
I-178 2.7 N.D.
I-179 2.0 N.D.
I-180 0.12 N.D.
I-181 0.20 N.D.
I-182 0.70 N.D.
I-183 0.91 N.D.
I-184 0.92 N.D.
I-185 1.1 N.D.
I-186 1.2 N.D.
I-187 1.4 N.D.
1-188 1.7 N.D.
I-189 2.0 N.D.
I-190 2.1 N.D.
I-191 0.24 N.D.
I-192 0.06 N.D.
I-193 0.18 N.D.
I-194 0.19 N.D.
I-195 0.58 N.D.
I-196 1.1 N.D.
I-197 2.1 N.D.
I-198 2.2 N.D.
I-199 1.6 N.D.
I-200 0.85 N.D.
I-201 0.55 N.D.
I-202 0.63 N.D.
I-203 0.65 N.D.
I-204 1.1 N.D.
I-205 1.8 N.D.
I-206 2.7 N.D.
I-207 0.11 N.D.
I-208 0.06 8.4
I-209 0.15 N.D.
I-210 1.1 N.D.
I-211 0.92 N.D.
对于JNK抑制剂的细胞基测试
细胞基测试采用胞内ELISA方法以测定化合物防止在HK-2细胞(人近端小管细胞)中响应肿瘤坏死因子α(TNFα)刺激产生磷酸(Ser63)-c-jun的能力。简言之，为了量化磷酸(Ser63)-c-jun，将细胞(以96-孔形式)固定并透化，然后依次用对于磷酸-Ser63表位特异性的兔抗磷酸-c-jun第一抗体和连锁到辣根过氧化物酶(HRP)的驴抗兔IgG第二抗体温育用于结合的比色定量。为了测定第一抗体的非特异性结合，将空白孔用防止第一抗体向磷酸-Ser63表位特异性结合但不被驴抗兔IgG第二抗体识别的小鼠抗-磷酸(Ser63)-c-jun封闭性抗体预温育。因此剩余信号仅代表非特异性结合并将其用作100％抑制的值(空白值)。空白孔不接受TNFα刺激或化合物。另外的对照孔接受TNFα刺激，但没有化合物。在这种情况下获得的信号被认为是0％抑制的值(对照值)。
HK-2细胞(ATCC，Manassas，VA)的储用培养物在以下条件下生长：5％CO2／95％O2气氛，在37摄氏度，在含5μg/L表皮生长因子和5mg／L牛垂体提取物(均供有培养基)，另外补足10％(v／v)胎牛血清(FCS；Invitrogen，Grand Island，NY)和1％(v／v)抗生-抗真菌(ABAM：Sigma，St.Louis，MO)的Keratinocyte-SFM培养基(KSFM，Invitrogen，Grand Island，NY)中。为了测试，将细胞以40,000个细胞／孔的密度接种在胶原涂覆的96-孔聚苯乙烯板(BD Biosciences，Franklin Lakes，NJ)中并在相同培养基(100μL／well)中培育24h，接着在100μL的类似但不含FCS的培养基中培育另16-24h。然后将培养基用100μL／孔的测试培养基(KSFM，仅补足有如上所述ABAM和0.2％(w／v)低内毒素牛血清白蛋白(BSA，Sigma，St.Louis，MO)替换。将测试化合物在二甲亚砜(DMSO)中的储用溶液稀释到测试培养基中至所需浓度使得在所有情况下最终DMSO浓度为1％(v／v)。为了测定EC50，使用六种浓度的化合物(4-倍稀释)。用于空白和对照孔的测试培养基对于DMSO为1％，但不含化合物。为了开始测试，将培养基用含化合物的测试培养基代替并继续培育60分钟，之后加入5μL的TNF
Figure BDA0000455084230002521
(Sigma，St.Louis，MO)在磷酸缓冲盐水(PB S；Invitrogen，Grand Island，NY)中的溶液，给出最终浓度10ng／mL TNFα(除了空白和仅接受PBS的PBS对照孔以外)。将细胞温育另外30分钟，然后将培养基吸出并将孔用100μL／孔PBS洗涤，接着加入100μL在PBS中的3.7％(v／v)甲醛(Fisher Scientific，Fair Lawn，NJ)。然后将板在室温静置20分钟，之后用200μL／孔的PBS洗涤。(立即进行另外的步骤或将板在4摄氏度储存并在第二天完成测试。)向每个孔加入100μL在PBS中的1％(v／v)TritonX-100(Sigma，St.Louis，MO)，接着在室温静置20分钟，用200μL／孔PBS洗涤，加入100μL／孔的在PBS中的猝灭缓冲液(1％(v／v)过氧化氢(Sigma，St.Louis，MO)和0.1％(w／v)叠氮化钠(Fisher Scientific，Fair Lawn，NJ))，并在室温另20分钟。然后将板用200μL／孔的在PBS中0.1％(v／v)Tween-20(Teknova，Hollister，CA)洗涤两次，之后加入200μL／孔的在PBS中的2％BSA／0.1％Tween-20并在室温另1小时。在此时，将缓冲液从空白孔移出并用90μL／孔的在含1％BSA／0.1％Tween-20的PBS(抗体稀释缓冲液)中1∶4000稀释的小鼠抗-磷酸-c-jun-Ser63(BD Bioscience，558036)代替。所有其他孔用90μL／孔的在抗体稀释缓冲液中1∶250稀释的兔抗磷酸-c-jun-Ser63(Cell Signaling，9261)代替。在另一小时后，将兔抗-磷酸-c-jun-Ser63直接加入到在空白孔中的溶液中，得到该抗体的1∶250稀释。然后将板放置在缓慢旋转的平台上在4摄氏度过夜。然后将孔用200μL／孔PBS／0.1％Tween-20洗涤三次。在加入第三次洗液后，在室温将板放置在缓慢旋转的平台上15分钟。然后将最后的PBS／Tween20洗液用100μL／孔的在抗体稀释缓冲液中1∶10,000稀释的驴抗兔HRP-标记的第二抗体(Jackson ImmunoResearchLaboratory，West Grove，PA)代替并在室温将板放置在缓慢旋转的平台上1小时。然后将孔用200μL／孔PBS／0.1％Tween-20洗涤四次，包括对于第三次洗涤缓慢旋转30分钟和对于最后洗涤10分钟。然后将孔用200μL不含Tween-20的PBS洗涤一次。然后向每个孔加入100μL的TMB溶液(Sigma，St.Louis，MO)，接着在室温温育8分钟，然后加入100μL／孔的3％v／v磷酸(Sigma，St.Louis，MO)。使用分光光度计(Molecular DevicesSpectraMax250)在450nm波长测定吸光度。
尽管已经参考其具体实施方案描述了本发明，本领域技术人员应理解，在不背离本发明的真实精神和范围的情况下，可以进行各种变化并且可以进行等价取代。另外，可以对本发明的客观精神和范围进行许多修改以适合特定的情形、材料、物质的组成、工艺、一个或多个工艺步骤。所有这些修改意在包含在所附权利要求书的范围内。

Claims (30)

1.式I化合物
Figure FDA0000455084220000011
其中：
R是-C(=O)A，-C(=O)OA，-C(=O)NHA，-C(=N-C=N)A，-C(=N-C=N)NHA，或A；
A是低级烷基，苯基，环烷基，金刚烷基，杂环烷基，杂芳基，或双环杂芳基，其任选被一个或多个A1取代；
每个A1独立地是A2或A3；
每个A2独立地是羟基，卤代，或氧代；
每个A3独立地是低级烷基，低级烷氧基，苯基，苄基，杂环烷基，双环杂环烷基，杂芳基，氨基，低级烷基氨基，低级二烷基氨基，酰氨基，低级烷基酯，磺酰基，磺酰氨基，-C(=O)，或-C(=O)O，其任选被一个或多个卤代，羟基，低级烷基，低级烷氧基，苯基，羟基环烷基，氨基，低级烷基氨基，低级二烷基氨基，氨基甲酸叔丁酯，磺酰基，低级烷基磺酰基杂环烷基，或羟基低级烷基取代；
R’是H或甲基；
X是CX’；
X’是H或卤代；
X1是H，2-
Figure FDA0000455084220000012
唑基，二甲基酰氨基，或低级烷基酯；
Y是CH或N；并且
Y1是H，卤代，低级烷氧基，或卤代低级烷基；
或其药用盐。
2.权利要求1所述的化合物，其中R’是H。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X是CH。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中Y是CH。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中Y1是Cl。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R是-C(=O)A。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中A是苯基，杂芳基或双环杂芳基，其任选被一个或多个A1取代。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中X1是2-
Figure FDA0000455084220000028
唑基。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中X1是二甲基酰氨基。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中X1是H或甲酯。
11.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中Y是N，Y1是H或CF3，并且X1是2-
Figure FDA0000455084220000029
唑基。
12.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R是-C(=O)NHA。
13.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中A是苯基，其任选被一个或多个A1取代。
14.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自以下各项组成的组：
1-苄基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(7-氯-2-
Figure FDA0000455084220000021
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
N-(7-氯-2-
Figure FDA0000455084220000022
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-2-吗啉-4-基-异烟酰胺；
N-(7-氯-2-
Figure FDA0000455084220000023
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-吗啉-4-基-烟酰胺；
N-(7-氯-2-
Figure FDA0000455084220000024
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-对苯二甲酰胺；
5-[(7-氯-2-
Figure FDA0000455084220000025
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酰基]-吡啶-2-甲酸甲酯；
6-氯-N-(7-氯-2-
Figure FDA0000455084220000026
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-烟酰胺；
3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(7-氯-2-
Figure FDA0000455084220000027
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(7-氯-2-
Figure FDA0000455084220000031
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
1-苄基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(2-
Figure FDA0000455084220000032
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-基甲基)-酰胺；
6-吗啉-4-基-N-(2-
Figure FDA0000455084220000033
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-基甲基)-烟酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(2-
Figure FDA0000455084220000034
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-基甲基)-酰胺；
4-羟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(2-
Figure FDA0000455084220000035
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-基甲基)-酰胺；
7-氯-3-{[(6-吗啉-4-基-吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺；
7-氯-3-{[(2-吗啉-4-基-噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺；
7-氯-3-[(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺；
3-{[(苯并噻唑-6-羰基)-氨基]-甲基}-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺；
7-氯-3-[(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺；
7-氯-3-[(4-唑-5-基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺；
7-氯-3-[(4-甲磺酰基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺；
7-氯-3-[(4-氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺；
7-氯-3-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure FDA0000455084220000037
英-6-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺；
3-{[(1-苄基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-羰基)-氨基]-甲基}-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺；
7-氯-3-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺；
4-羟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(7-氯-2-二甲基氨基甲酰基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
4-(2-羟基-乙基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(7-氯-2-二甲基氨基甲酰基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
7-氯-3-({[2-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺；
7-氯-3-[({2-[4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基]-噻唑-5-羰基}-氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺；
3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(7-氯-2-二甲基氨基甲酰基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
1-苄基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-2-吗啉-4-基-异烟酰胺；
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-2-吡咯烷-1-基-异烟酰胺；
3H-苯并咪唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
1-(4-氯-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-甲氧基-烟酰胺；
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-4-氨磺酰-苯甲酰胺；
1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
1-(3-甲氧基-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
1-(2-氯-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-吗啉-4-基-烟酰胺；
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-2-二甲基氨基-异烟酰胺；
苯并噻唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-4-(2H-[1，2，4]***-3-基)-苯甲酰胺；
1-(3-氯-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
1H-吲哚-6-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-4-
Figure FDA0000455084220000051
唑-5-基-苯甲酰胺；
1-(2-甲氧基-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-对苯二甲酰胺；
3-[(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
1-苄基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
1-甲基-1H-[1，2，3]***-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
1-苄基-1H-[1，2，3]***-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
2-吗啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-3，4-二甲氧基-苯甲酰胺；
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-3，5-二氟-苯甲酰胺；
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-2，3-二氟-苯甲酰胺；
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-2，5-二氟-苯甲酰胺；
6-氯-N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-烟酰胺；
(1S，4S)-5-{5-[(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酰基]-吡啶-2-基}-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯；
4-(2-羟基-乙基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
6-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-烟酰胺；
3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-烟酰胺；
4-羟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
6-氮杂环庚烷-1-基-N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-烟酰胺；
4-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-烟酰胺；
4-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4，5′-二甲酸5′-[(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺]4-甲基酰胺；
4-{5-[(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酰基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸酰胺；
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-(2-甲氧基-乙基氨基)-烟酰胺；
4-二甲基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-烟酰胺；
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-烟酰胺；
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-二甲基氨基-烟酰胺；
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-烟酰胺；
{5′-[(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯；
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-烟酰胺；
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-烟酰胺；
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-吡咯烷-1-基-烟酰胺；
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-哌嗪-1-基-烟酰胺；
3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4，5′-二甲酸4-酰胺5′-[(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺]；
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-烟酰胺；
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-6-(1S，4S)-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基-烟酰胺
4-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
2-哌啶-1-基-噻唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
2-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基)-噻唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
2-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-噻唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
2-(4-羟基-哌啶-1-基)-噻唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
2-吗啉-4-基-噻唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-噻唑-5-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-N′-(2-羟基-2-甲基-丙基)-对苯二甲酰胺；
N-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-N′-((1R，3R)-5-羟基-金刚烷-2-基)-对苯二甲酰胺；
N-[7-氯-1-(2-氯-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基]-6-吗啉-4-基-烟酰胺；
6-溴-N-[7-氯-1-(2-氯-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基]-烟酰胺；
N-[7-氯-1-(2-氯-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基]-6-(1H-吡唑-4-基)-烟酰胺；
1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸[7-氟-1-(2-氟-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基]-酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸[7-氟-1-(2-氟-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基]-酰胺；
6-氯-N-[7-氟-1-(2-氟-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基]-烟酰胺；
4-羟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸[7-氟-1-(2-氟-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基]-酰胺；
6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-N-[7-氟-1-(2-氟-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基]-烟酰胺；
N-[7-氟-1-(2-氟-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基]-6-吗啉-4-基-烟酰胺；
7-氯-3-[(4-甲磺酰基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-3-[(4-
Figure FDA0000455084220000091
唑-5-基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-4-氧代-1-苯基-3-{[4-(4H-[1，2，4]***-3-基)-苯甲酰基氨基]-甲基}-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-3-{[(6-吗啉-4-基-吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
3-{[(苯并噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-3-{[4-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酰基氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-4-氧代-1-苯基-3-[(4-氨磺酰-苯甲酰基氨基)-甲基]-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-3-{[(2-吗啉-4-基-噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
3-[(4-氨基甲酰基-苯甲酰基氨基)-甲基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-3-[(4-甲基氨基甲酰基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
3-{[(1-苄基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-3-{[(1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-3-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-4-氧代-1-苯基-3-{[4-(1H-吡唑-3-基)-苯甲酰基氨基]-甲基}-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-3-[(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-4-氧代-1-苯基-3-[(4-[1，2，3]噻二唑-5-基-苯甲酰基氨基)-甲基]-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-3-{[4-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA0000455084220000101
二唑-3-基)-苯甲酰基氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-3-{[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure FDA0000455084220000102
二唑-5-基)-苯甲酰基氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-3-{[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯甲酰基氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
3-{[(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-羰基)-氨基]-甲基}-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-3-{[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯甲酰基氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
3-{[(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-氨基]-甲基}-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-3-{[(1-甲磺酰基-哌啶-4-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-3-[(4-氯-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-3-[(4-甲氧基羰基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-3-[(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-3-[(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-4-氧代-1-苯基-3-{[(吡啶-4-羰基)-氨基]-甲基}-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-3-[(3，4-二氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-3-[(3-氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-4-氧代-1-苯基-3-{[(吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-3-[(4-氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-3-[(3-氯-4-氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-3-[(3-氯-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
7-氯-3-[(3，4-二甲氧基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
7-氯-3-[(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-3-[(2-氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-4-氧代-1-苯基-3-{[(吡啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-3-(异丁酰基氨基-甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-3-[(2-氯-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-3-[(2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
3-(苯甲酰基氨基-甲基)-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
3-(苯甲酰基氨基-甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
3-{[(6-吗啉-4-基-吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯
3-{[4-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酰基氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯；
4-氧代-1-苯基-3-[(4-氨磺酰-苯甲酰基氨基)-甲基]-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯；
3-[(4-氨基甲酰基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯；
4-氧代-1-苯基-3-{[4-(2H-吡唑-3-基)-苯甲酰基氨基]-甲基}-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯；
3-{[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯甲酰基氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯；
3-{[(1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯；
3-[(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯；
3-[(3-氯-苯甲酰基氨基)-甲基]-7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-甲氧基-3-[(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
3-[(3，4-二氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
3-[(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-甲基]-7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-甲氧基-3-[(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-3-{[(吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
3-[(4-氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
3-[(4-二甲基氨基-苯甲酰基氨基)-甲基]-7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
3-[(4-氯-苯甲酰基氨基)-甲基]-7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氟-3-{[(6-吗啉-4-基-吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
3-{[(6-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-7-氟-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-3-[(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-甲基]-1-苯基-1H-喹啉-4-酮；
7-氯-3-[(7-氟-喹唑啉-4-基氨基)-甲基]-1-苯基-1H-喹啉-4-酮；
7-氯-1-苯基-3-[(6-哌啶-1-基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-1H-喹啉-4-酮；
7-氯-1-苯基-3-[(2-哌啶-1-基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-1H-喹啉-4-酮；
3-(苯并噻唑-2-基氨基甲基)-7-氯-1-苯基-1H-喹啉-4-酮；
3-[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-甲基]-7-氯-1-苯基-1H-喹啉-4-酮；
[(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3基甲基)-氨基]-吗啉-4-基-亚甲基-氨腈；
[(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-氨基]-苯基氨基-亚甲基-氨腈；
(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酸苯酯；
4-苯基-哌嗪-1-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
{4-[3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-脲基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯；
{4-[3-(7-氯-4-氧代-1-苯墓-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-脲基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯；
3-[3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-脲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
1-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-3-环戊基-脲；
4-[3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-脲基]-环己烷甲酸甲酯；
吡咯烷-1-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
4-甲基-哌嗪-1-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
哌啶-1-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
4-[3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-脲基]-环己烷甲酸甲酯；
4-苯基-哌啶-1-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
1-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-3-((1S，3R，7S)-5-羟基-金刚烷-2-基)-脲；
4-[3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-脲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
4-[3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-脲基]-哌啶-1-甲酸苯酯；
1-(1-苯甲酰基-哌啶-4-基)-3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-脲；
4-[3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-脲基]-哌啶-1-甲酸苄酯；
1-(1-苯磺酰基-哌啶-4-基)-3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-脲；
1-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-3-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-脲；
1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-脲；
1-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-3-[1-(4-甲磺酰基-哌啶-1-羰基)-哌啶-4-基]-脲；
吗啉-4-甲酸(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-酰胺；
1-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-3-苯基-脲；
1-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-脲；
1-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-3-(4-甲氧基-苯基)-脲；
1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-脲；
1-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；
4-[3-(7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-脲基]-苯甲酸甲酯；
7-氯-3-(异喹啉-1-基氨基甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-4-氧代-1-苯基-3-(喹唑啉-4-基氨基甲基)-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-3-{[(吗啉-4-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
7-氯-4-氧代-3-(苯氧基羰基氨基-甲基)-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；和
7-氯-3-{[(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-甲基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯。
15.一种治疗患有JNK介导的病症的受治者的JNK介导的病症的方法，所述方法包括向需要其的受治者给药治疗有效量的权利要求1-14中任一项所述的化合物。
16.权利要求15所述的方法，其中所述JNK介导的病症以细胞增殖为特征。
17.权利要求15所述的方法，其中所述JNK介导的病症是类风湿性关节炎。
18.权利要求15所述的方法，其中所述JNK介导的病症是哮喘。
19.权利要求15所述的方法，其中所述JNK介导的病症是糖尿病。
20.权利要求15所述的方法，其中所述JNK介导的病症是阿尔茨海默病。
21.权利要求15所述的方法，其中所述JNK介导的病症是帕金森病。
22.权利要求15所述的方法，其中所述JNK介导的病症是缺血性卒中。
23.权利要求15所述的方法，其中所述JNK介导的病症是癌症。
24.权利要求23所述的方法，其中所述癌症是脑癌。
25.权利要求24所述的方法，其中所述癌症是白血病。
26.权利要求15所述的方法，其中所述JNK介导的病症是肾病。
27.一种药物组合物，其包含与至少一种药用载体、赋形剂或稀释剂混合的权利要求1-14中任一项所述的化合物。
28.权利要求1至14中任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物可用于治疗JNK介导的病症。
29.根据权利要求1至14中任一项的化合物，其用于治疗类风湿性关节炎。
30.如上所述的发明。
CN201280034188.0A 2011-07-12 2012-07-09 氨基甲基喹诺酮化合物 Expired - Fee Related CN103649053B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161506702P 2011-07-12 2011-07-12
US61/506,702 2011-07-12
PCT/EP2012/063366 WO2013007676A1 (en) 2011-07-12 2012-07-09 Aminomethyl quinolone compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103649053A true CN103649053A (zh) 2014-03-19
CN103649053B CN103649053B (zh) 2017-07-04

Family

ID=46508046

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280034188.0A Expired - Fee Related CN103649053B (zh) 2011-07-12 2012-07-09 氨基甲基喹诺酮化合物

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8501732B2 (zh)
EP (1) EP2731932B1 (zh)
JP (1) JP6018633B2 (zh)
KR (1) KR20140051942A (zh)
CN (1) CN103649053B (zh)
BR (1) BR112014000499A2 (zh)
CA (1) CA2839395A1 (zh)
ES (1) ES2561298T3 (zh)
MX (1) MX2014000374A (zh)
RU (1) RU2629111C2 (zh)
WO (1) WO2013007676A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2961746B1 (en) 2013-02-28 2018-01-03 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors
AR094929A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2
US9567510B2 (en) 2014-09-11 2017-02-14 Halliburton Energy Services, Inc. Cyanamide-based carbon dioxide and/or hydrogen sulfide scavengers and methods of use in subterranean operations
CN106008479B (zh) * 2015-03-06 2020-01-10 南京圣和药业股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的取代嘧啶类化合物及其应用
CN105936635B (zh) * 2015-03-06 2019-06-21 南京圣和药业股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的化合物及其应用
WO2018029336A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for determining whether a subject was administered with an activator of the ppar beta/delta pathway.
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005091857A2 (en) * 2004-03-12 2005-10-06 Bayer Pharmaceuticals Corporation 1,6-naphthyridine and 1,8-naphthyridine derivatives and their use to treat diabetes and related disorders
CN101611007A (zh) * 2006-12-20 2009-12-23 先灵公司 新颖的jnk抑制剂
CN101679270A (zh) * 2007-05-14 2010-03-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Jnk的二氢醌和二氢萘啶抑制剂

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04002035A (es) * 2001-09-26 2004-06-07 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 1, 8-naftiridina y su uso para el tratamiento de la diabetes y trastornos relacionados.
CA2546486A1 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005091857A2 (en) * 2004-03-12 2005-10-06 Bayer Pharmaceuticals Corporation 1,6-naphthyridine and 1,8-naphthyridine derivatives and their use to treat diabetes and related disorders
CN101611007A (zh) * 2006-12-20 2009-12-23 先灵公司 新颖的jnk抑制剂
CN101679270A (zh) * 2007-05-14 2010-03-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Jnk的二氢醌和二氢萘啶抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
US20130018043A1 (en) 2013-01-17
RU2629111C2 (ru) 2017-08-24
JP6018633B2 (ja) 2016-11-02
ES2561298T3 (es) 2016-02-25
RU2014102432A (ru) 2015-08-20
KR20140051942A (ko) 2014-05-02
CA2839395A1 (en) 2013-01-17
EP2731932B1 (en) 2015-12-30
MX2014000374A (es) 2014-03-21
CN103649053B (zh) 2017-07-04
EP2731932A1 (en) 2014-05-21
BR112014000499A2 (pt) 2017-01-10
US8501732B2 (en) 2013-08-06
JP2014520827A (ja) 2014-08-25
WO2013007676A1 (en) 2013-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10941160B2 (en) Bromodomain inhibitors
JP6914257B2 (ja) Ｒｏｒ−ガンマのモジュレーター
US8637511B2 (en) Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
CN101023074B (zh) Mdm2及p53间相互作用的抑制剂
CN103582637B (zh) 酪氨酸激酶抑制剂
TWI447120B (zh) 噻吩并***并苯二氮呯化合物、其醫藥上之用途
AU2014230815B2 (en) 2,3-disubstituted 1 -acyl-4-amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives and their use as bromodomain inhibitors
JP6522682B2 (ja) 治療用化合物、及び関連する使用の方法
CN103649053B (zh) 氨基甲基喹诺酮化合物
CN106456602B (zh) 取代的吲哚mcl-1抑制剂
TWI596089B (zh) 含氮雜環化合物或其鹽
CN109071546A (zh) 作为jak抑制剂的吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基衍生物
CN101784545A (zh) 用作raf激酶抑制剂的嘧啶衍生物
CN104662024B (zh) 酪氨酸激酶抑制剂
CN111138458A (zh) 具有hiv复制抑制作用的含氮三环性衍生物
CN104955805B (zh) Syk的抑制剂
KR20190006567A (ko) 브로모도메인 억제제로서의 피리딘 디카르복사미드 유도체
US10323018B2 (en) Quinazoline and quinoline compounds and uses thereof
CN105814035B (zh) 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂
KR101685862B1 (ko) Comt 억제제
CN102471319B (zh) Jnk的抑制剂
WO2021262684A1 (en) METHODS AND COMPOUNDS FOR RESTORING MUTANT p53 FUNCTION
JP6977038B2 (ja) Ｇｓｋ−３阻害剤
CN113173924B (zh) 一种作为cdk抑制剂的吡啶乙酰胺类衍生物、其制备方法及用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1192563

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1192563

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20170704

Termination date: 20180709