WO2006129623A1 - チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びその医薬としての用途 - Google Patents

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WO2006129623A1
WO2006129623A1 PCT/JP2006/310709 JP2006310709W WO2006129623A1 WO 2006129623 A1 WO2006129623 A1 WO 2006129623A1 JP 2006310709 W JP2006310709 W JP 2006310709W WO 2006129623 A1 WO2006129623 A1 WO 2006129623A1
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carbon atoms
methyl
compound
alkyl
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PCT/JP2006/310709
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Kunitomo Adachi
Hidemasa Hikawa
Maiko Hamada
Jun-Ichi Endoh
Seigo Ishibuchi
Naoto Fujie
Minoru Tanaka
Kunio Sugahara
Kouichi Oshita
Meguru Murata
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation
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    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
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Definitions

  • the present invention relates to a chenotriazolodiazepine compound, a pharmaceutical containing the same as an active ingredient, a production intermediate of a chenotriazolodiazepine compound, and a production method.
  • T cells When T cells are presented with antigens by major tissue-combining antigen complexes (MHC) on antigen-presenting cells such as rod cells, macrophages, and B cells, T cell receptors (TcR ) It recognizes and activates its antigen via / CD3 complex).
  • MHC tissue-combining antigen complexes
  • TcR T cell receptors
  • CD28 on T cells is known as the most important molecule for transmitting this second signal (Ce 11, 71, 1065- 1068, 1992. Immunology Today, 15, 321— 331, 1994 .;).
  • CD28 binds to B7-1 (CD80) / B7-2 (CD86) expressed on antigen-presenting cells to give a second signal to T cells.
  • B7-1 (CD80) / B7-2 (CD86) expressed on antigen-presenting cells to give a second signal to T cells.
  • CD3 antibody alone does not induce T cell proliferation and interleukin (IL) 2 production.
  • IL interleukin
  • CD28 antibody by adding CD28 antibody in addition to CD3 antibody, proliferation and IL— 2 Production is greatly enhanced. Therefore, if a drug that inhibits a costimulatory signal can be created, antigen-specific immune tolerance can be induced (introduced), and there is a possibility of providing a fundamental therapeutic agent for various autoimmune diseases. There is.
  • CTLA-4 is known to exist as a molecule that binds to CD80ZCD86 (Immunity, 1, 405-413, 1994. Biochem. J., 318, 361-37 7, 1996.) ⁇ CD28 is constantly expressed in sputum cells, whereas CTLA-4 is delayed after being activated. This molecular force signal is a signal from CD28. It has been shown that it plays a role in regulating the signal from CD28.
  • This CTLA-4 extracellular domain and immunoglobulin constant region fusion protein (CTLA-4-Ig) inhibits the binding of CD28 and CD80 / CD86.
  • CD28 signaling In various mouse disease models, the effect of inhibiting CD28 signaling with antibodies to CTLA-4-Ig or CD80ZCD86 has been evaluated.
  • inhibition of CD28 signaling can be achieved by transplantation (organ transplantation, cell transplantation such as splenic uron or bone marrow), autoimmune disease model (collagen-induced arthritis, lupus nephritis) or allergic disease model (asthma, skin).
  • transplantation organ transplantation, cell transplantation such as splenic uron or bone marrow
  • autoimmune disease model collagen-induced arthritis, lupus nephritis
  • allergic disease model asthma, skin.
  • a compound having a CCK antagonistic action or a gastrin antagonistic action is disclosed in International Publication Pamphlets WO94Z06801 and WO94Z06802 as chenotriazodiazepine compounds.
  • international publication pamphlet WO93Z07129 is a compound useful as a therapeutic agent for osteoporosis.
  • compounds having an action to suppress the production of site force in, as well as JP-A-1-156982, JP-A-2-243691, JP-A-2-2566681, JP-A-2-256682, and JP-A-3 — No. 215489 discloses a compound having a platelet activating factor (PAF) inhibitory activity.
  • PAF platelet activating factor
  • Non-patent literature l Cell, 71, 1065- 1068, 1992
  • Non-Patent Document 2 Immunology Today, 15, 321-331, 1994
  • Non-Patent Document 3 Immunity, 1, 405-413, 1994
  • Non-Patent Document 4 Biochem. J., 318, 361-377, 1996
  • Non-Patent Document 5 Exp. Med., 178, 1801-1806, 1993
  • Non-Patent Document 6 J. Exp. Med., 181, 1869— 1874, 1995
  • Non-Patent Document 7 Nature, 381, 434-438, 1996
  • Non-Patent Document 8 J. Immunol., 154, 1481-1490, 1995
  • Non-Patent Document 9 History of Medicine, 193, 787-792, 2000
  • Patent Document 1 International Publication Pamphlet WO94Z06801
  • Patent Document 2 International Publication Pamphlet WO94Z06802
  • Patent Document 3 International Publication Pamphlet WO93Z07129
  • Patent Document 4 International Publication Pamphlet W093Z12117
  • Patent Document 5 International Publication Pamphlet W094Z22872
  • Patent Document 6 International Publication Pamphlet W098Z11111
  • Patent Document 7 International Publication Pamphlet W097Z47622
  • Patent Document 8 Japanese Patent Application Publication No. 1-156982
  • Patent Document 9 Japanese Patent Application Publication No. 2-243691
  • Patent Document 10 Japanese Patent Application Publication No. 2-256681
  • Patent Document 11 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-256682
  • Patent Document 12 Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-215489
  • the present invention relates to a novel thenotriazolazezepine compound having an action of inhibiting a costimulatory signal from CD28 on the cocoon cell, a medicine containing this as an active ingredient, and the chenotriazologiology It is an object of the present invention to provide a production intermediate and a production method for a azepine compound.
  • the gist of the present invention is as follows.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or a hydroxyl group, or — (CH 2) 2 OR a (here
  • R 2G represents alkyl having 1 to 6 carbon atoms
  • R 1 and R 2G together represent trimethylene or tetramethylene
  • R 2 is a hydrogen atom or the following general formula (a)
  • R 4 represents an alkyl having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, and m represents an integer of 1 to 4.
  • R 21 represents methyl or hydroxymethyl
  • R 3 may have 1 or 2 or more substituents selected from a halogen atom, sialylated acetyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, methoxy and hydroxyl group 6 to 6 carbon atoms 12 aryls; acetyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, cyanided methyl and halogen atomic energy selected from pyridyl, chenyl, thiazolyl, pyrimidinyl, or pyrazolyl optionally having one or more substituents NR 5 — (CH 3) — R 6 (where R 5 is a hydrogen atom or methyl, n is an integer from 0 to 3, and R 6 is a halogen atom);
  • a halo-containing halogen atom and a methoxy force represents pyridyl, thiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, tetrahydrofuranyl or tetrahydrobiral optionally having one or more selected substituents.
  • R 3 is an aryl having 6 to 12 carbon atoms which may have a substituent, and the number of atoms constituting the ring which may have a substituent 5 ⁇ 12 heteroaryl, which may have a substituent on the ring, may be an aryl carbon alkyl (wherein the aryl part has 6 to 12 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms) , — N! T a — (CH) — R (where
  • R 5a may have a hydrogen atom or a substituent, may be an alkyl having 1 to 6 carbon atoms, o is an integer of 0 to 4, and R 6a may have a substituent and has 6 to 12 carbon atoms. May have a substituent, may have 7 to 13 carbon atoms, may have a substituent! /, May have 6 to 12 carbon atoms or a substituent. ! /, Even! /, A heteroaryl with 5 to 12 atoms in the ring. ) Or a group selected from
  • R 7 and R 7 ′ are the same or different and each have a hydrogen atom or a substituent! /
  • ring A is a cyclic amine formed by 4 or 5 carbon atoms condensed to an aromatic ring
  • R 8 has a substituent.
  • R 9 is a hydrogen atom, a hydroxyl group or a cyano group
  • R 1G is optionally substituted alkyl having 1 to 6 carbon atoms, having a substituent, and having 6 to 12 carbon atoms.
  • R 11 has a substituent, and may have 6 to 12 carbon atoms or a substituent.
  • the ring may have a heteroaryl having 5 to 12 atoms or a substituent, and may be an arylocarbon, R 12 may have a substituent, or may be a ring Heteroaryl having 5 to 12 atoms, R 13 may have a hydrogen atom or a substituent Alkyl having 1 to 6 carbon atoms, p is an integer of 0 to 2, R is optionally substituted with 6 to 12 carbon atoms or substituents! /, May be! /, Heteroaryl having 5 to 12 atoms constituting the ring, R 15 may be a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and R 16 may have a substituent.
  • R 17 may have a hydrogen atom or a substituent Well, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, R 18 has a substituent! /, May! /, Aryl having 6 to 12 carbon atoms or aralkyl having 7 to 18 carbon atoms, R 19 is It has a substituent! /, May! /, An aryl having 6 to 12 carbon atoms or a heteroaryl having 5 to 12 atoms constituting the ring which may have a substituent.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, methyl, hydroxymethyl, CH 2 OCH or
  • R 1 is methyl, hydroxymethyl or — (CH 2) OR a (where k is an integer of 1 to 4, R
  • a may have a substituent and represents an alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 1 is methyl, hydroxymethyl or — (CH 2) OR a (where k is an integer of 1 to 4, R
  • a shows the C1-C6 alkyl which may have a substituent.
  • R 2G and R 21 are methyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • R 1 is methyl, hydroxymethyl, CH 2 OCH or —CH 2 OCH 2 CH
  • R 2 is a hydrogen atom or
  • R 4 ′ represents methyl, ethyl, hydroxyethyl, methoxyethyl, morpholinoethyl or dimethylaminoethyl.
  • R 2 is a hydrogen atom or
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is thiazolyl, a phenol substituted with cyan, pyridyl substituted with cyan, or —NH— (CH 2) — R ° (where n is an integer from 0 to 2, R 6
  • R 2 is represented by the general formula (a), R 3 is substituted with a hydroxyl group, a succinylated morpholino, ethoxy, methylsulfol, methyl-substituted piperazil, methylcarbol, methylenedioxy , Methoxy and morpholino forces selected 1 or 2 substituted phenyl; cyan substituted, chael; virazil; pyridyl substituted with cyan or methyl carbo; pyrimidyl; — NR 5a , one (CH) — R 6a , (where R 5a is hydrogen
  • R 6a ′ is a phenyl optionally substituted with a cyano or halogen atom, or pyrazolyl substituted with methyl or ethyl.
  • R 7 and R 7 ′ represent a hydrogen atom, and ring A represents piperidine or pyrrolidine fused to an aromatic ring.
  • R 11 represents a filer substituted with a halogen atom.
  • R 13 represents a hydrogen atom
  • ⁇ represents 2
  • R 14 represents a file.
  • R 2 is represented by the general formula (a), R 3 is a phenyl substituted with cyan, a methoxy substituted phenyl, —NR 5a ′′ — (CH 2) — R 6a "(where R 5a " is a hydrogen atom or
  • Til o is 0 or 1
  • R 6a is phenyl optionally substituted by a halogen atom.
  • R 13 represents a hydrogen atom
  • p represents 2
  • R 14 represents a file.
  • An immune tolerance inducer comprising the compound according to any one of (1) to (23) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient .
  • R 1 is methyl, hydroxymethyl, or — (CH 2) OR a (where k is an integer of 1 to 4,
  • R a represents C 1-6 alkyl which may have a substituent.
  • R 2 is hydrogen, —NR 5 — (CH 2) — R 6 (where R 5 is a hydrogen atom or methyl, and n is 0
  • R 6 is an aryl having 6 to 12 carbon atoms which may have one or more substituents selected from a halogen atom, hydroxyl group, methoxy, methylenedioxy and cyano; substituted with a norogen atom Methyl, optionally substituted halogen atoms, and methoxy force, which may be selected, may represent one or more selected substituents pyridyl, thiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, tetrahydrofuranyl or tetrahydrobiranyl;
  • R 2 is represented by the general formula (a), NR 5a — (CH 2) — R 6a (where R 5a is a hydrogen atom
  • R 6a has a substituent, and may be an aryl having 6 to 12 carbon atoms, substituted Has a group! / May have 7 to 13 carbon atoms, or may have a substituent! / May have 6 to 12 carbon atoms or a substituent.
  • the heteroaryl having 5 to 12 atoms constituting the ring may be represented. ;) Or below force group selected [0061] [Chemical 11]
  • R 7 and R 7 ' are the same or different and each have a hydrogen atom or a substituent! /
  • ring A is a cyclic amine formed by 4 or 5 carbon atoms condensed to an aromatic ring
  • R 8 has a substituent.
  • R 9 is a hydrogen atom, a hydroxyl group or a cyano group
  • R 1C> is an optionally substituted alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and has a substituent, and may have 6 to 12 carbon atoms.
  • R 11 Teroariru ring to the number of atoms constituting 5-12 of the, R 11 is substituted, I also have Ariru of 6-12 carbon atoms, a substituent
  • the ring may have a heteroaryl having 5 to 12 atoms or a substituent, and may be an arylocarbon
  • R 12 may have a substituent, or may be a ring Heteroaryl having 5 to 12 atoms
  • R 13 may have a hydrogen atom or a substituent, C 1 to C 6 alkyl
  • p is an integer of 0 to 2
  • R 14 has a substituent May have 6 to 12 carbon atoms or substituents! /, May!
  • a heteroaryl having 5 to 12 ring atoms, R 15 may have a hydrogen atom or a substituent
  • Heteroaryl having 5 to 12 atoms R 17'll have a hydrogen atom or a substituent, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, R 18 is substituted! /, Even I! /, ⁇ re carbon number 6-12 Or aralkyl having 7 to 18 carbon atoms, R 19 may have a substituent! /, May! /, A ring structure having 6 to 12 carbon atoms or an optionally substituted ring Or a heteroaryl having 5 to 12 atoms), or R 3 "-B (OH)
  • R 2 When R 2 is hydrogen, it has 1 or 2 or more substituents selected from a halogen atom, cyano-substituted acetyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, methoxy and hydroxyl group, and may have 6 to 12 carbon atoms. Allyl; acetyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, methyl-containing methyl and halogen nuclear power may also be selected and may have one or more substituents ⁇ pyridyl, chenyl, thiazolyl, pyrimidyl, or pyrazolyl Indicate
  • R 2 is represented by the general formula (a), the aryl group having 6 to 12 carbon atoms which may have a substituent and the ring having 5 to 12 atoms which may have a substituent It may have a substituent on teroaryl or a ring, and represents aryl carbon alkyl (wherein the carbon number of the aryl part is 6 to 12, and the carbon number of the alkyl part is 1 to 6).
  • a boronic acid represented by the following formula:
  • R 1 is methyl, hydroxymethyl or — (CH 2) OR a (where k is an integer of 1 to 4, R a is an optionally substituted carbon number 1
  • X represents a reactive group
  • ' represents an alkyl having 1 to 6 carbon atoms
  • R 2 and R 21 have the same meanings as (1).
  • the compound represented by the following formula ( ⁇ ) is characterized in that it is hydrolyzed after reacting with a mixed solution of acetic acid, acetic anhydride and concentrated sulfuric acid in the presence of manganese (III) acetate: [0068]
  • the compound of the present invention inhibits costimulatory signals from CD28 on T cells, thereby preventing or suppressing rejection during transplantation of organs or bone marrow, etc., autoimmune diseases (rheumatoid arthritis, systemic Lupus erythematosus, multiple sclerosis, psoriasis, inflammatory bowel disease (eg, Crohn's disease and ulcerative colitis), type I diabetes, lupus nephritis, encephalomyelitis, etc., or allergic disease (asthma, allergic rhinitis) , Hay fever, atopic dermatitis, measles, contact dermatitis, allergic conjunctivitis, etc.). Furthermore, the compound of the present invention can be expected to induce (introduce) antigen-specific immune tolerance.
  • the halogen atom represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or the like.
  • Alkyl having 1 to 6 carbons means linear or branched alkyl, for example, methyl , Ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, secondary butyl, tertiary butyl (hereinafter “tertiary” may be referred to as t-one or tert), pentyl, iso-butyl, Nethyl, neopentyl, tertiary pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1, 1 -Dimethylbutyl, 1,2 dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-e
  • the aryl having 6 to 12 carbon atoms means a monocyclic to bicyclic aryl or the like, and examples thereof include vinyl and naphthyl.
  • Heteroaryl having 5 to 12 ring atoms contains 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen in addition to carbon atoms as ring atoms
  • a 5- to 7-membered aromatic heterocyclic (monocyclic) group for example, furyl, chenyl, pyrrolyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl , Pyrimidinyl, pyrajur, pyridazyl, triazinyl, zazepiru, diazepine and the like.
  • the heteroaryl has a 5- to 7-membered aromatic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen atoms, sulfur atoms and oxygen nuclear energy in addition to carbon atoms as ring atoms.
  • groups derived from aromatic heterocycles (bicyclic or higher) fused to rings or the above aromatic heterocycle (monocyclic) groups such as indolyl, isoindolyl, benzo [b ] Furyl, benzo [b] chael, benzimidazolyl, benzoxazolinole, benzoisoxazolinole, benzothiazolinole, benzoisothiazolinole, quinolinole, isoquinolyl and the like.
  • heteroaryls may be partially or fully hydrogenated.
  • the position to be hydrogenated is not particularly limited.
  • examples of the partially or fully hydrogenated heteroaryl include tetrahydrobenzoimidazolyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, morpholinyl and the like.
  • heteroaryl having 5 to 12 ring atoms include 5 ring atoms. Or 6, monocyclic groups containing 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon as ring atoms, and more preferred examples. And furyl, chenyl, pyridyl, thiazolyl, pyrazolyl, pyrajuryl, pyrimidinyl, morpholinyl and the like.
  • the aryl carbon alkyl means an alkyl having 1 to 6 carbon atoms bonded to an aryl having 6 to 12 carbon atoms via a carbon, and includes an alkyl having 1 to 6 carbon atoms and 6 to 12 carbon atoms. These reels are as described above.
  • Specific examples of arylcarbonylalkyl include phenylcarbonylmethyl, phenylcarbonylethyl, naphthylcarbonylmethyl, naphthylcarboethyl, and the like, and preferable examples include phenylcarbomethyl, phenolcarboethyl, and the like. Can be mentioned.
  • a 7- to 13-carbon aryl hydrocarbon means a mono- to bicyclic aryl hydrocarbon having 7 to 13 carbon atoms, and examples thereof include a vinyl carbonate and a naphthyl carbonate. It is
  • the arylene having 6 to 12 carbon atoms means a monocyclic to bicyclic aryloxy having 6 to 12 carbon atoms, and examples thereof include phenyloxy and naphthyloxy.
  • Alkoxy having 1 to 6 carbons means straight or branched alkoxy having 1 to 6 carbons, for example, methoxy, ethoxy, n propoxy, isopropoxy, n butoxy, isobutoxy, second Butoxy, tertiary butoxy, pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, tertiary pentoxy, 1 methylbutoxy, 2 methylbutoxy, 1,2 dimethylpropoxy, 1 ethylpropoxy, hexyloxy, isohexyloxy, 1-methylpentoxy 2-methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 1-ethylbutoxy, 1,1,2-trimethylpropoxy, 1, 2, Examples include 2-trimethylpropoxy, 1-ethyl-2-methylpropoxy, 1-ethyl-1-methylpropoxy and the like.
  • Preferable examples of the alkoxy having 1 to 6 carbon atoms include alkoxy
  • Examples of the cyclic amine formed with 4 or 5 carbon atoms include pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, pyridine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine and the like.
  • Aralkyl having 7 to 18 carbon atoms refers to 1 to 6 carbon atoms substituted with aryl having 6 to 12 carbon atoms.
  • the aryl having 6 to 12 carbon atoms and the alkyl having 1 to 6 carbon atoms are as described above.
  • Specific examples of the aralkyl having 7 to 18 carbon atoms include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, naphthylethyl and the like.
  • the heteroaryl carbocycle having 5 to 12 ring atoms is the above-mentioned heteroaryl having 5 to 12 ring atoms bonded to the carbocycle, and a specific example thereof is a furyl force.
  • Examples include rubonyl, chenylcarbonyl, pyridylcarbonyl, thiazolylcarbonyl, pyrazolylcarbonyl, pyrazinylcarbonyl, pyrimidinylcarbonyl, morpholinylcarbonyl and the like.
  • the C2-C7 alkoxy carbocycle is a compound in which the above-described C1-C6 alkoxy is bonded to a carbocycle.
  • Specific examples thereof include methoxy carbo- yl, ethoxy carbo- yl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycanenoboninole, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbol, secondary butoxycarbon, tertiary butoxycarbole, n-pentoxycarboro, n-hexoxycarboro -Can be mentioned.
  • the C2-C7 alkyl carbonyl is a compound in which the above-mentioned C1-C6 alkyl is bonded to a carbo- yl, such as methyl carboyl (acetyl), ethyl carbo- yl, n-propyl.
  • carbo- yl such as methyl carboyl (acetyl), ethyl carbo- yl, n-propyl.
  • Examples include pyrcarbonyl, isopropylcarbonyl, n-butylcarbonyl, isobutylcarbon, secondary butylcarbon, tertiary butylcarbon, n-pentylcarbon, and n-hexylcarbon.
  • Substituents are specifically defined, and in the case "having a substituent, may be used", the substituents are as follows: halogen atom; hydroxyl group; cyano; nitro; halogen atom, hydroxyl group, morpholino, C1-C6 alkyl which may be substituted with C2-C7 alkoxy carboyl or C1-C6 alkoxy; morpholypyridyl, hydroxyl group, shalogenated halogen atom, C1-C6 C 2 -C 7 alkyl cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 2 -C 7 alkoxy carbon or C 1 -C 6 alkoxy optionally substituted with alkyl An alkoxy having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted; a heteroaryl having 5 to 12 atoms constituting the ring; a heteroloxy having 5 to 12 atoms constituting the ring; and 5 to 12 atoms
  • Examples of the cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • the heteroaryl part having 5 to 12 ring atoms in the heteroaryloxy having 5 to 12 ring atoms is as described above.
  • the alkylthio having 1 to 6 carbon atoms is one in which the oxygen atom in the above alkoxy having 1 to 6 carbon atoms is replaced with a sulfur atom, and methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, Examples thereof include isobutylthio, secondary butylthio, tertiary butylthio, n-pentylthio, n-hexylthio and the like.
  • Alkyl sulfone having 1 to 6 carbon atoms is a compound in which alkyl having 1 to 6 carbon atoms described above is bonded to sulfol, and includes methyl sulfole, ethyl sulfole, and n-propyl sulfone. Isopropyl sulfonate, n-butyl sulfonate, isobutyl sulfonate, secondary butyl sulfonate, tertiary butyl sulfonate, n-pentyl sulfonate, n-hexyl sulfonate, etc. it can.
  • a cycloalkyl carbocycle having 4 to 7 carbon atoms is a compound in which the above cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms is bonded to a carbocycle, and includes cyclopropyl carbo yl and cyclobutyl carbo , Cyclopentylcarbol, cyclohexylcarbol and the like.
  • Alkynyloxy having 2 to 6 carbon atoms means linear or branched alkynyloxy having 2 to 6 carbon atoms, and includes eturoxy, propoxyl, butynyloxy, pentyloxy, hexuloxy and the like. Can be mentioned.
  • An alkenyl having 2 to 6 carbon atoms means a straight or branched alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, and includes ethenyl, probenyl, butyl, pentale, hexyl and the like. be able to.
  • the alkoxy having 2 to 6 carbon atoms means a straight chain or branched chain alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, and includes eth- uroxy, probeloxy, butyroxy, penteroxy, hexyl- Examples include luoxy.
  • Preferred examples of k in one (CH 2) OR a of R 1 include 1, 2 or 3.
  • Ra include, for example, a substituent, and examples thereof include an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and an alkyl having 1 to 4 carbon atoms can be mentioned as a more preferable example.
  • Specific examples of the alkyl having 1 to 4 carbon atoms in can include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and the like, and methyl, ethyl and the like can be cited as preferred examples, and methyl is more preferred. Can be mentioned.
  • R 1 Preferable examples of R 1 include hydrogen atom, chlorine atom, bromine atom, methyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl and the like, and more preferable examples include methyl, hydroxymethyl, methoxymethyl. Etc.
  • R 2G include alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and examples thereof are preferable. Methyl is more preferable U, and examples can be given.
  • a compound in which R 1 and R 2 ° together form trimethylene is also a preferred example.
  • R 4 is an optionally substituted alkyl having 1 to 6 carbon atoms, m is an integer of 1 to 4) Show. )
  • R 4 in the above group include, for example, a substituent! /, But may include an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and more preferable! /, For example, have a substituent.
  • an alkyl having 1 to 2 carbon atoms and an alkyl having 1 to 2 carbon atoms can be mentioned as a still more preferable example.
  • specific examples of the substituent that the alkyl may have include a hydroxyl group, an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, a heteroaryl having 5 to 12 atoms in the ring, and an alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • An optionally substituted amino and the like can be mentioned, and a hydroxyl group, methoxy, morpholino, dimethylamino and the like can be mentioned as more preferred examples.
  • Preferred examples of m include 1-3, more preferred examples include 1-2, and even more preferred examples include 1.
  • a hydrogen atom, methoxycarboromethyl, ethoxycarbonylmethyl, etc. are more preferred and can be cited as examples, and methoxycarbomethyl is more preferred! Can do.
  • R 21 Preferable examples of R 21 include methyl.
  • R 3 when R 2 is a hydrogen atom, 1 or 2 or more substituents selected from a halogen atom, a sialylated acetyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, methoxy and a hydroxyl group
  • a pyridyl a chain which may have one or more substituents selected from: acetyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, sheared methyl, and halogen atomic energy.
  • R 6 has one or more substituents selected from halogen atom, hydroxyl group, methoxy, methylenedioxy and cyano force! /, May! /, Phenyl; or substituted with sheared halogen atom Methyl, halogen atom and methoxy force which may be substituted with one or more selected substituents, which may be pyridyl, tetrahydrofuran or tetrahydropyr Indicates a label. And the like.
  • R 3 when R 2 is a hydrogen atom include a phenyl optionally substituted with cyan, pyridyl optionally substituted with cyan, thiazolyl optionally substituted with cyan; and — NR 5 — (CH) — R 6 (here
  • R 5 is a hydrogen atom
  • n is an integer of 0 to 2
  • R 6 is a halogen atom, and has one or more substituents selected from cyan, which may be phenyl; or cyan And 1 or 2 or more substituents selected from a halogen atom, may represent pyridyl.
  • Etc Even more preferred examples of R 3 when R 2 is a hydrogen atom include thiazolyl, phenyl substituted with cyano, pyridyl substituted with cyano, and NR 5 — (CH) — R 6 (where R 5 is a hydrogen atom, n is an integer from 0 to 2, R 6 is a fluorine atom, a fluorine atom
  • R 3 in the case where R 2 is a hydrogen atom is a file substituted with cyan.
  • a substituent! / but preferably an aryl having 6 to 12 carbon atoms.
  • it may have a substituent, but may have a file or a substituent.
  • naphthyl and the like can be mentioned, and more preferable examples include naphthyl and a phenyl-containing file, and more preferable examples include a substituent.
  • Preferable examples of the substituent that they may have include an amino-substituted substituent which may have a substituent, may be an alkyloxy having 2 to 6 carbon atoms, and a substituent. Have it! / / ⁇ Alkyl having 1 to 6 carbon atoms, having a substituent!
  • alkylthio having 1 to 6 carbon atoms, having a substituent! / Or alkyl having 2 to 6 carbon atoms, optionally having 2 to 6 carbon atoms.
  • alkoxy an optionally substituted alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkyl carbon having 4 to 7 carbon atoms, and having a substituent. / !, or sulfo-loxy, a halogen atom, or a substituent, or a heteroaryl having 5 to 12 atoms in the ring, or a substituent.
  • Heteroaryloxy having 5 to 12 atoms and methylene Dioxy, hydroxyl group and the like can be mentioned.
  • the ring may have a heteroaryl having 5 to 12 atoms and the substituent may be a heteroaryloxy having 5 to 12 atoms, a hydroxyl group, etc. More preferable examples can be given, and more preferable examples include alkoxy having 1 to 6 carbon atoms and cyan.
  • examples thereof include
  • the ring may have 5 or 6 atoms, and nitrogen may be substituted.
  • Examples include heteroaryls containing one or two atoms selected from atoms, sulfur atoms, and oxygen atomic energy, and optionally substituted thiazolyl, chael, pyrajur, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl- Preferred are, for example, pyrazinyl, chenyl, pyridyl and pyrimidinyl, which may have a substituent.
  • Examples of the substituent that they may have include a halogen atom, a substituent, an alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and a substituent! /.
  • an aminocarbonyl having a substituent! /
  • an alkylsulfol having 1 to 6 carbon atoms, and a halogen atom and the number of carbons optionally having a substituent.
  • Preferred examples include those substituted with an alkyl having ⁇ 4 !, may have an aminocarbol, have a substituent! /, Or may have 1 to 4 carbons.
  • halogen atom substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, or a halogen atom, an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, an alkyl carbo yl having 1 to 4 carbon atoms, and a single alkyl having 1 to 4 carbon atoms. More preferred are amino-containing aminocarbonyl, alkyl sulphonyl having 1 to 4 carbon atoms, etc.
  • Rukoto can, Xia input Mechirukarubo - may be mentioned as a still more preferred embodiment Le like.
  • a heteroaryl having 5 to 12 atoms constituting the ring which may have a substituent is represented by thiazole, a thiazole substituted with a halogen atom, a chael, or a hydroxyl group.
  • the aryl group has a substituent. -Lu or naphthyl, etc., preferably phenyl, alkyl part having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, more preferably 1 to 2 carbon atoms.
  • substituents that they may have include a halogen atom, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and hydroxy acid.
  • halogen atoms alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, more preferably halogen atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, and still more preferably fluorine atoms, methoxy and the like.
  • an aryl carbon alkyl which may have a substituent on the ring (the carbon number of the aryl part is 6 to 12, the carbon number of the alkyl part is 1 to 6), a halogen atom or a carbon number of 1 May be substituted with alkoxy of ⁇ 6, may be substituted with V, phenol-carbon methyl, halogen atom or alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, and may be substituted with phenyl-carboxyl, etc.
  • a preferred example of a halogen atom in this paragraph is a fluorine atom.
  • R 5a is a hydrogen atom, having 1 to 6 carbon atoms
  • Alkyl and the like can be exemplified, and more preferred examples include a hydrogen atom, an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, etc., and a hydrogen atom, methyl, ethyl and the like can be exemplified as a more preferred example, and a hydrogen atom , Methyl and the like can be mentioned as even more preferred examples.
  • Preferred examples of o are 0 to 3, more preferred examples are 0 to 2, and even more preferred examples are 0 to 1.
  • Preferable examples of R 6a include aryl having 6 to 12 carbon atoms which may have a substituent and heteroaryl having 5 to 12 atoms constituting the ring which may have a substituent. .
  • aryl having 6 to 12 carbon atoms may include a substituent of R 6a , phenyl optionally having a substituent, naphthyl optionally having a substituent, and the like Even if it has a substituent, it is preferable to use a phenol as an example.
  • Specific examples of the aryl carbonate having 7 to 13 carbon atoms which may have a substituent of R 6a include a phenyl polyol which may have a substituent, a substituent !, However, naphthyl carbol and the like can be mentioned, and it has a substituent! /, Te mayo! /, And a carboxylic carboxylic acid is preferred, and examples thereof include a substituent.
  • phenylcarbonyl which can be mentioned as an example, and more preferred is a phenyl carbonyl substituted with a halogen atom.
  • halogen atom include a fluorine atom and a chlorine atom, and a fluorine atom is more preferable, and an example can be given.
  • R 6a has a substituent of R 6a and may have 6 to 1 carbon atoms.
  • Specific examples of the aryloxy group 2 include those having a substituent! /, May! /, Phenoxy, and having a substituent, may be naphthyloxy, etc. ! /, But I prefer V and phenoxy, and I can give examples. I prefer phenoxy and I can give examples.
  • heteroaryl having 5 to 12 ring atoms which may have a substituent of R 6a include, for example, a substituent which may have 5 or 6 ring atoms.
  • a heteroaryl containing 1 or 2 atoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur nuclear power and more preferable examples include imidazolyl which may have a substituent and a substituent.
  • the pyrazolyl which may have a substituent can be mentioned.
  • substituents substituted with an alkyl carboyl having 2 to 7 carbon atoms, and may be amino, an alkoxy carbo yl having 2 to 7 carbon atoms or a halogen.
  • C1-C6 alkyl optionally substituted with atoms, C1-C6 alkylsulfol, C1-C6 alkoxy, C2-C7 alkoxycarbole, Cia-containing nitro, Halogen atoms, methylenedioxy and the like can be mentioned, and preferred examples include aminos substituted with alkyl carbo yl having 2 to 5 carbon atoms (particularly methyl carboamino), alkoxy carbo nes having 2 to 5 carbon atoms.
  • an alkyl having 1 to 4 carbon atoms (especially ethoxycarboromethyl, trifluoromethyl, methyl, t-butyl, ethyl, etc.) which may be substituted with a halogen atom, an alkylsulfol having 1 to 4 carbon atoms ( In particular, methyls Hole), alkoxy having 1 to 4 carbon atoms (especially methoxy), alkoxycarbonyl having 2 to 5 carbon atoms (especially methoxycarbonyl), nitro-containing nitro, halogen, (especially fluorine atom, chlorine atom, etc.) ), Methylenedioxy and the like, more preferred examples include fluorine-containing fluorine atoms, methyl, ethyl and the like, and still more preferred examples include fluorine atoms.
  • R 6a preferred examples include cyanophyl, phenyl-substituted phenyl (especially fluorophenol), phenol, alkyl-substituted pyrazolyl (especially methylpyrazolyl, Ethylpyrazolyl and the like), and more preferred examples include fluorophenol and phenol.
  • R 7 and R 7 ′ include a hydrogen atom, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and the like. More preferred examples include a hydrogen atom and alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, and even more preferred examples include a hydrogen atom and methoxy.
  • Preferred examples of ring A include saturated cyclic amines formed with 4 or 5 carbon atoms, and more preferred examples include tetrahydropyridine and pyrrolidine.
  • [0125] is more preferable and can be given as an example.
  • R 8 is, for example, having a substituent! /! /, Phenyl, optionally substituted! /, Optionally substituted naphthyl, optionally substituted pyridyl, optionally substituted benzyl, substituted Phenethyl which may have a substituent, naphthylmethyl which may have a substituent, naphthylethyl which may have a substituent, phenylcarbonyl which may have a substituent, which may have a substituent Naphthyl carbo yl, optionally substituted pyridyl carbo yl and the like can be mentioned, and more preferable examples include pheyl, pyridyl, benzyl, methoxyphenol, pyridyl carbo yl and the like. Can do.
  • R 9 include a hydrogen atom, a hydroxyl group, and a cyano group, and R 1C) is preferable as an example.
  • 6 alkyls, with substituents An aryl having 6 to 12 carbon atoms may be mentioned, and a more preferable example is that it has a substituent, may have alkyl having 1 to 4 carbons, and has a substituent! /
  • a phenol and the like there may be mentioned a phenol and the like, and even more preferred examples include a phenol, a phenol methyl and a hydroxy (diphenyl) methyl.
  • R 11 include, for example, having a substituent! /, May be phenyl, having a substituent! / May be thiazolyl, having a substituent! /, May include a lino-carbocycle and the like, and more preferable examples include phenyl optionally having a substituent, and even more preferable examples include halogen atoms (particularly, Mention may be made of a fluorine-substituted file.
  • Examples of the substituent that they may have include an alkyl having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, a halogenated halogen atom, and a hydroxyl group that may be substituted with a hydroxyl group.
  • Preferred examples include alkyl having 1 to 4 carbon atoms optionally substituted with a hydroxyl group, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, halogenated halogen atom, hydroxyl group and the like, and methyl, hydroxymethyl , Methoxy, fluorine-containing fluorine atom, hydroxyl group and the like can be mentioned as more preferred examples, and a fluorine atom can be mentioned as a more preferred example.
  • R 11 examples include phenyl, methyl-substituted phenyl, hydroxymethyl-substituted phenyl, methoxy-substituted phenyl, and cyano-substituted phenyl.
  • R 11 preferred examples include phenyl, methyl-substituted phenyl, hydroxymethyl-substituted phenyl, methoxy-substituted phenyl, and cyano-substituted phenyl.
  • Substituted with halogen atom, hydroxyl group examples thereof include substituted phenyl, thiazolyl substituted with methyl, linocarbon, cyanoa-linocarbonyl, and the like, and more preferred examples include those substituted with fluorine atoms. be able to.
  • R 12 may include pyridyl having a substituent! /, More preferably, pyridyl.
  • Preferable examples of R 13 include a hydrogen atom, a substituent! /, And an alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • a preferred example of p is 2.
  • Preferable examples of R 14 include a phenyl group which may have a substituent, a pyridyl group which may have a substituent, and the like. More preferred examples can be given, and even more preferred examples can be given.
  • Examples of the substituent that they may have include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylcarboxoxy group having 2 to 7 carbon atoms, and a carbon number of 1 to 1 that may be substituted with a halogen atom.
  • R 15 include a hydrogen atom, having a substituent! /, An alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and the like. More preferred examples of alkyl of ⁇ 4 As a more preferable example, a hydrogen atom, methyl, etc. can be mentioned.
  • R 16 include phenyl optionally having substituents, pyridyl optionally having substituents, and the like, and phenyl, pyridyl and the like are more preferable examples. I can do it.
  • Preferable examples of R 17 include a hydrogen atom, a substituent! /, An alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and the like. More preferable examples include alkyl of ⁇ 4, and a hydrogen atom, methyl, and the like can be further preferable examples.
  • Preferable examples of R 18 include a phenyl group which may have a substituent, a benzyl group which may have a substituent, and more preferable examples include phenyl, benzyl and the like. Can be cited.
  • R 19 include, for example,! /, Which may have a substituent, phenyl, and / or a chain which may have a substituent. Further, a ring having a substituent, a substituent having a substituent, or the like is preferable, but a chanel or the like is more preferable, and examples thereof can be given. Examples of the substituent that these may have! / May include a halogen atom, an alkyl having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom, an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and the like.
  • halogen atom or a halogen atom
  • preferred examples thereof include alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, and the like. More preferable examples include alkyl of 4 and alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, and more preferable examples include fluorine atom, chlorine atom, trifluoromethyl, and methoxy.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention include inorganic acids, salts with organic acids, inorganic bases, and salts with organic bases.
  • the compounds of the present invention also include hydrates and solvates. These can be obtained by known methods.
  • radium catalysts include palladium acetate ( ⁇ ), palladium chloride ( ⁇ ), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), or its adducts with palladium form, palladium catalyst Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), [1,1-bis (diphenylphosphino) phenol] dichloropalladium ( ⁇ ), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ), dichlorobis (tricyclohexylphosphine) palladium ( ⁇ ), bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0), and the like.
  • the starting material of the compound of the present invention can be produced according to the raw material preparation example 1 or 4 of International Publication Pamphlet W098Z11111.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by the following method.
  • R 1 may be substituted with a hydrogen atom or a halogen atom, or may be substituted with a hydroxyl group.
  • R 2 may represent an alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and R 2 represents the following group:
  • R 4 has a substituent, may be an alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and m represents an integer of 1 to 4.
  • R 3 may have a substituent, may be an aryl having 6 to 12 carbon atoms, may have a substituent! /, May! / ⁇ a heteroaryl having 5 to 12 atoms of the ring, a ring Aryl carbonylalkyl optionally having substituent (s) (where the aryl moiety has 6 to 12 carbon atoms and the alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms), — NR 5a — (CH) —R 6a (where R 5a is a hydrogen atom or an optionally substituted carbon
  • aryl carbonates which may have a substituent, may be an aryloxy having 6 to 12 carbon atoms or a heteroaryl having 5 to 12 ring atoms which may have a ring.
  • R 9 is a hydrogen atom, a hydroxyl group or a cyano group
  • R 1C> is an optionally substituted alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and has a substituent, and may have 6 to 12 carbon atoms.
  • the ring may have a heteroaryl having 5 to 12 atoms or a substituent, and may be an arylocarbon, R 12 may have a substituent, or may be a ring Represents a heteroaryl having 5 to 12 atoms.
  • a compound represented by the general formula (Ia) can be obtained by a coupling reaction with an aryl boronic acid derivative.
  • the reaction proceeds suitably in the presence of a palladium catalyst, a phosphine ligand and a base in an appropriate solvent at 0 ° C. to heating, particularly from room temperature to the boiling point.
  • a palladium catalyst include palladium acetate ( ⁇ ), paradium chloride ( ⁇ ), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), or a carotenoid with a chloroform thereof.
  • Phosphine ligands include triphenylphosphine, tri-ortho-tolylphosphine, 2- (dicyclohexylphosphino) biphenyl, 2- (di-tertbutylbutylphosphino) biphenyl, 2 dicyclohexylphosphino2, 6 Dimethoxybiphenyl, 2 Dicyclohexylphosphino2, 4, 6 Triisopropylbiphenyl, 2 -— (Dicyclohexylphosphino)-2- (N, N dimethylamino) biphenyl, 2-— (Di-tert -Butylphosphino) -1,1-binaphthyl, tri-tert-butylphosphine, tri-tert-butylphospho-tetrafluoroborate, and the like.
  • a reagent in which a palladium catalyst and a phosphine ligand form a complex.
  • bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0) and the like.
  • Examples of the base include tert-butoxy sodium, tripotassium phosphate, cesium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylethylamine, potassium fluoride, cesium fluoride and the like.
  • the solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, and dioxane, alcohol solvents such as methanol, ethanol, propanol, and butanol, N, N dimethylformamide, or a mixed solvent of these organic solvents and water. Is mentioned.
  • R 3 is an aryl having 6 to 12 carbon atoms, a heteroaryl or olefin having 5 to 12 ring atoms, an organic metal salt of R 3 (for example, tin or zinc), or R 3 It is also represented by the general formula (I-a) by a coupling reaction of an alkyl metal derivative (for example, an alkylaluminum derivative, an alkyltin derivative, an alkylborane derivative, etc.) with a compound represented by the general formula (1-2). Can be obtained.
  • an alkyl metal derivative for example, an alkylaluminum derivative, an alkyltin derivative, an alkylborane derivative, etc.
  • the compound represented by the general formula (I-3) can be obtained by carrying out the method performed in the second step on the compound represented by the general formula (I 1).
  • the compound represented by the general formula (I-a) can be obtained by carrying out the method performed in the first step on the compound represented by the general formula (I 3).
  • R 1 is the same as the method 1
  • R 2 is a compound represented by a hydrogen atom, that is, a compound represented by the following general formula (I b) Suitable for manufacturing.
  • the compound represented by the general formula (Ib) can be obtained by carrying out the method performed in the second step on the compound represented by the general formula (1-4).
  • Method 3 In the production method described here, among the compounds represented by the general formula (I), R 1 is the same as Method 1, R 3 has a substituent, and may be an aryl or ring having 6 to 12 carbon atoms. It is suitable for producing a compound represented by a heteroaryl having 5 to 12 constituent atoms, that is, a compound represented by the following general formula (Ic).
  • the method includes a route for performing the seventh step (power coupling reaction) via the sixth step (conversion to boronic acid or its ester).
  • a compound represented by the general formula (1-6) is reacted with a boronic acid derivative (for example, bispinacolatodiboron, bisneopentyldalicolate diboron, etc.) and a compound represented by the general formula (I5). Is obtained.
  • the reaction suitably proceeds in the presence of a palladium catalyst, a phosphine ligand and a base in an appropriate solvent at 0 ° C. to heating, particularly from room temperature to the boiling point.
  • Noble catalysts, phosphine ligands, bases and solvents can be the same as those mentioned in the second step.
  • a compound represented by the general formula (I-6); and R 3 — X (R 3 has a substituent, and may be an aryl having 6 to 12 carbon atoms or a ring having 5 to 12 atoms.
  • X represents halogen, and the halogen is preferably iodine, bromine or chlorine, to give a compound represented by the general formula (Ic).
  • the reaction proceeds suitably in the presence of a palladium catalyst, a phosphine ligand and a base in an appropriate solvent at 0 ° C. to heating, particularly from room temperature to the boiling point.
  • a palladium catalyst, phosphine ligand, base and solvent those mentioned in the second step can be used.
  • R 1 is the same as Method 1
  • R 3 is —NR 5 — (CH 3) — R 6 (where R 5 is a hydrogen atom or Methyl, n is an integer from 0 to 3, R 6
  • Optionally substituted methyl, halo-containing halogen atom and methoxy force are selected 1 or 2 or more optionally substituted pyridyl, thiazolyl, isoxazolyl, virazolyl, tetrahydroflael or tetrahydrobiranyl. Show. ) Or one NR 5a — (CH 2) —R 6a (where R 5a is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent.
  • R 6a represents an optionally substituted aryl having 6 to 12 carbon atoms or a heteroaryl having 5 to 12 atoms constituting the ring. ), That is, it is suitable for the production of the compound represented by the following general formula (Id).
  • the following general formula and the 8th step force are also represented as -NR 5a- (CH) — R 6a as a representative example.
  • R 5a , o and R 6a shall be read as R 5 , n and R 6 as appropriate.
  • Step 8 coupling reaction with benzylamine
  • 9th step debenzylation
  • 10th step coupling reaction
  • 11th step benzophenone imine
  • 14th step after the 12th step (deprotection).
  • reaction a compound represented by the general formula (I 7) is obtained.
  • the reaction proceeds suitably in the presence of a palladium catalyst, a phosphine ligand and a base in an appropriate solvent at 0 ° C. to heating, particularly from room temperature to the boiling point.
  • a palladium catalyst, phosphine ligand, base and solvent those mentioned in the second step can be used.
  • a compound represented by the general formula (I 8) can be obtained by debenzylating the compound represented by the general formula (I 7).
  • the reaction suitably proceeds in the presence of a palladium catalyst in an appropriate solvent at 0 ° C to heating, particularly at room temperature to 60 ° C.
  • the radium catalyst include palladium carbon and radium black.
  • the solvent include alcohol and acetic acid. In some cases, the reaction is facilitated by the addition of a strong acid.
  • a compound represented by the general formula (Id) is obtained by reacting the compound represented by 8) with an aryl halide or heteroaryl halide (preferably as halogen, iodine, bromine or chlorine).
  • the reaction proceeds suitably in the presence of a palladium catalyst, a phosphine ligand and a base in an appropriate solvent at 0 ° C. to heating, particularly from room temperature to the boiling point.
  • a palladium catalyst, a phosphine ligand and a base in an appropriate solvent at 0 ° C. to heating, particularly from room temperature to the boiling point.
  • phosphine ligand, base and solvent those mentioned in the second step can be used.
  • R 3 is — NR 5a — (CH 2) — R 6a (wherein o is as defined above, o is an integer of 1 to 4)
  • a compound represented by the general formula (Id) is obtained by reaction with an aralkyl halide (preferably as halogen, iodine, bromine, chlorine). Proceed in the presence of a base in a suitable solvent at 0 ° C to heat.
  • a base include potassium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, sodium hydride and the like.
  • the solvent include acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylformamide and the like.
  • the compound represented by the general formula (I 9) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (I 5) with benzophenone imine. Reaction is palladium catalyst, phosphine ligand and salt In the presence of a group, the reaction proceeds suitably in a suitable solvent from o ° C to heating, particularly from room temperature to the boiling point.
  • the ⁇ radium catalyst, phosphine ligand, base and solvent can be the same as those mentioned in the second step.
  • a compound represented by the general formula (1-9) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (1-9) at room temperature in a suitable solvent by adding a strong acid.
  • a suitable solvent include tetrahydrofuran.
  • Reaction of a compound represented by the general formula (1-10) with R 5a — X (wherein R 5a is as defined above. X is halogen, preferably iodine, bromine, chlorine).
  • the compound shown in 1-8) is obtained.
  • the reaction proceeds in the presence of a base in a suitable solvent at 0 ° C to heating.
  • the base include potassium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine and the like.
  • the solvent include acetone, tetrahydrofuran, dimethylformamide and the like.
  • a compound represented by the general formula (I8) is obtained by reacting a compound represented by the general formula (1-10) with an alkyl aldehyde.
  • the reaction proceeds in the presence of palladium on carbon in a suitable solvent at 0 ° C to heating.
  • a suitable solvent include alcohol and acetic acid.
  • the reaction may be accelerated by adding a strong acid.
  • a reductive amination reaction using sodium triacetoxyborohydride or the like may be used.
  • a compound represented by the general formula (Id) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (1-10) with an aralkyl halide (preferably as halogen, iodine, bromine or chlorine). The reaction proceeds in the presence of a base in a suitable solvent at 0 ° C to heating.
  • a base include potassium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine and the like.
  • the solvent include acetone, tetrahydrofuran, dimethylformamide and the like.
  • R 1 is hydroxymethyl
  • R 3 is the same force, halogen atom, acetylated acetyl, hydroxymethyl, hydroxy, as in Method 1.
  • Shetyl, methoxy, and hydroxyl group power 6 to 12 aryl having 1 or 2 or more selected substituents; acetyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, silane-containing methyl, and halogen Atomic energy Selected pyridyl, chael, thiazolyl, pyrimidyl, or pyrazolyl, optionally having one or more substituents; —NR 5 — (CH) —
  • R 6 (wherein R 5 is a hydrogen atom or methyl, n is an integer of 0 to 3, R 6 is a halogen atom, hydroxyl group, methoxy, methylenedioxy, and cyano force are also selected. Or, aryl having 6 to 12 carbon atoms; or substituted with a halogen atom, may be! /, Methyl, halogen-containing halogen atom, and methoxy force having one or more substituents selected It is suitable for the production of a compound represented by the following general formula (Ie), which may be pyridyl, thiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, tetrahydrofural or tetrahydrobiral.
  • Ie general formula
  • the process is as follows: 1) Route 15 through the 15th step (acid reaction), 16th step (coupling reaction), 2) Through the 17th step (coupling reaction), 18th step (acid reaction) There is a route that performs (reaction).
  • an ester thereof eg, (4,4,5,5-Tetramethy ⁇ 1,3,2-dioxaborolan-2-yl) ben zene, etc.
  • R 3 — H each symbol in the formula Is a compound represented by the general formula (I 12-2) by reaction with a compound such as The reaction suitably proceeds in the presence of a palladium catalyst, a phosphine ligand and a base in an appropriate solvent at 0 ° C. to heating, particularly from room temperature to the boiling point.
  • a palladium catalyst e.g, (4,4,5,5-Tetramethy ⁇ 1,3,2-dioxaborolan-2-yl
  • R 3 — H each symbol in the formula Is a compound represented by the general formula (I 12-2) by reaction with a compound such as The reaction suitably proceeds in the presence of a palladium catalyst, a phosphine ligand and a base in an appropriate solvent at 0 ° C. to heating, particularly from room
  • a compound such as R 3 — H gives a compound represented by the general formula (I e).
  • the reaction suitably proceeds in the presence of a palladium catalyst, a phosphine ligand and a base group in an appropriate solvent at 0 ° C. to heating, particularly from room temperature to the boiling point.
  • the ⁇ radium catalyst, phosphine ligand, base and solvent can be the same as those mentioned in the second step.
  • a compound represented by the general formula (I 15) is obtained.
  • the reaction proceeds suitably in the presence of a palladium catalyst, a phosphine ligand and a base in an appropriate solvent at 0 ° C. to heating, particularly from room temperature to the boiling point.
  • the ⁇ radium catalyst, phosphine ligand, base and solvent can be the same as those mentioned in the second step.
  • the compound represented by the general formula (Ie) can be obtained by using the compound represented by the general formula (1-15) in the method performed in the fifteenth step.
  • R 2 is
  • R 4 represents an optionally substituted alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and m represents an integer of 1 to 4.
  • R 3 is a group selected from
  • the reaction proceeds suitably in the presence of a suitable base, in a suitable solvent, at 0 ° C to heating, especially at room temperature.
  • a suitable base include pyridine, triethylamine, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • the solvent include methylene chloride.
  • the compound represented by the general formula (I f) or (I g) is obtained by reaction with rubonic acid.
  • the reaction proceeds suitably using a condensing agent in the presence of a suitable base, in a suitable solvent, at 0 ° C. to under heating, particularly at room temperature.
  • a condensing agent include 1-ethyl 3- (3 dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC ⁇ HC1), 2-chloro 1-methylpyridyl-mu- umide, and the like.
  • the base include pyridine, triethylamine, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • the solvent include methylene chloride.
  • R 21 is hydroxymethyl. It is suitable for the production of a compound represented by the following group, that is, a compound represented by the following general formula (I j).
  • the 20th step As the method, after the 20th step (oxidation reaction), the 20th step (hydrolysis) can be mentioned.
  • the compound represented by the general formula (I j) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (I 17) with a base and an appropriate solvent at 0 ° C. to room temperature.
  • a base include potassium carbonate and sodium carbonate.
  • the solvent include alcohol.
  • R 1 is hydrogen or halogen
  • R 21 is methyl, that is, the following general formula (I-k) or (1— Suitable for producing the compound shown in 1).
  • the method is as follows: 1) Steps 21 and 22 (acid-acid reaction), 23rd step (decarboxylation), 24th step (coupling reaction) followed by 28th step (halogenation), 2 ) Paths to perform the 28th step (halogenation) through the 21st step (oxidation reaction), 25th step (coupling reaction), 26th step (oxidation reaction), 27th step (decarboxylation). .
  • the compound represented by the general formula (I 11) is reacted at room temperature in a mixed solution of acetic acid, acetic anhydride and concentrated sulfuric acid in the presence of manganese (III) acetate, and then in a suitable solvent using a base.
  • a compound represented by the general formula (I 18) is obtained by reacting at a temperature of from ° C to room temperature.
  • the base include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium methoxide and the like.
  • the solvent include alcohol, hydrous alcohol, water and the like.
  • the compound represented by the general formula (1-18) is dissolved in a mixed solution of acetonitrile and sodium dihydrogen phosphate in an aqueous solution, and 35% hydrogen peroxide solution and sodium chlorite aqueous solution in that order at 0 ° C to room temperature. When dropped and reacted, a compound represented by the general formula (I 19) is obtained.
  • the compound represented by the general formula (I 19) can be obtained by reacting the compound represented by the general formula (I 19) in quinoline at 150 ° C. in the presence of copper.
  • the compound of general formula (I 20) is converted using the method 1, 2, 3, 4 or 6 described above. By reacting, a compound represented by the general formula (I k) is obtained.
  • the compound represented by the general formula (I-21) is dissolved in a mixed solution of acetonitrile and aqueous sodium dihydrogen phosphate solution, and 35% hydrogen peroxide solution and aqueous sodium chlorite solution in that order at 0 ° C to room temperature. When dropped and reacted, a compound represented by the general formula (I 22) is obtained.
  • the production method described here is a production raw material of a compound represented by general formula (I) in which R 1 and R 2 ° are combined and represented by trimethylene or tetramethylene, that is, the following general formula (I 4a ) And (I la).
  • the general formulas (I 4a) and (I la) obtained by the following method can be converted into various compounds by methods according to the method 1, 2, 3, 4, 6 or 7.
  • a compound represented by general formula ( ⁇ —2) is obtained by heating and refluxing a compound represented by general formula ( ⁇ ⁇ —1), a base, a cyclic ketone (cyclopentanone, cyclohexanone, etc.) and sulfur in alcohol. Is obtained.
  • the compound represented by the general formula ( ⁇ -3) is obtained by dissolving the compound represented by the general formula ( ⁇ -2) in a solvent such as black mouth form, adding chloroacetyl chloride, and reacting at room temperature.
  • the compound represented by the general formula ( ⁇ -3) is dissolved in tetrahydrofuran, sodium iodide is added, and the mixture is heated to reflux. After that, the reaction solution is cooled to -50 ° C, and liquid ammonia is added to it at room temperature. By reacting, a compound represented by the general formula ( ⁇ -4) is obtained.
  • a compound represented by the general formula ( ⁇ -5) can be obtained by dissolving the compound represented by the general formula ( ⁇ -4) in black mouth form, adding pentasulfurium diphosphorus and heating to reflux.
  • the compound represented by the general formula ( ⁇ -6) is obtained by suspending the compound represented by the general formula ( ⁇ -5) in methanol, adding 100% hydrazine 'hydrate, and reacting at room temperature.
  • Step 34 The compound represented by the general formula (I-4a) is obtained by suspending the compound represented by the general formula ( ⁇ -6) in toluene, adding triethyl orthoacetate and stirring with heating.
  • the compounds represented by the general formula (I) obtained by the above methods 1 to 8 are used to produce various derivatives by converting substituents by a known method such as oxidation, reduction, or alkylation. can do.
  • the compound of the present invention thus obtained can be isolated and purified by a known method in the field of organic synthetic chemistry such as a recrystallization method and a column chromatography method.
  • the resulting product is an S-racemate
  • the desired optically active substance is obtained, for example, by fractional crystallization with an optically active acid or base salt, or through a column packed with an optically active carrier. Can be divided. These can also be produced by using optically active raw materials and compounds.
  • the compound of the present invention can inhibit a costimulatory signal from CD28 on T cells and induce (introduce) antigen-specific immune tolerance, humans, dogs, cats, mice, Prevention of acute rejection and chronic rejection that occur when transplanting organs (liver, heart, kidney, etc.) and bone marrow of mammals such as horses, pigs, monkeys, mice, etc. Or it can be used for suppression. It can also be used for prevention and Z or treatment of various autoimmune diseases, various allergic diseases, lupus nephritis and the like.
  • the compound of the present invention is used for transplantation of organs and tissues (for example, transplantation of heart, kidney, liver, lung, bone marrow, cornea, spleen, small intestine, extremity, muscle, nerve, fat pulp, duodenum, skin, splenocyte, etc. It can be used as a prophylactic agent and a Z or inhibitor of resistance reaction or rejection reaction (including xenotransplantation), graft-versus-host (GvH) reaction by bone marrow transplantation.
  • organs and tissues for example, transplantation of heart, kidney, liver, lung, bone marrow, cornea, spleen, small intestine, extremity, muscle, nerve, fat pulp, duodenum, skin, splenocyte, etc. It can be used as a prophylactic agent and a Z or inhibitor of resistance reaction or rejection reaction (including xenotransplantation), graft-versus-host (GvH) reaction by bone marrow transplantation.
  • autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, psoriasis, inflammatory bowel disease (eg Crohn's disease and ulcerative colitis), type I diabetes, encephalomyelitis; Asthma, childhood asthma, intrinsic asthma, extrinsic asthma, dusty asthma), allergic rhinitis, hay fever, It can also be used as a prophylactic agent and Z or therapeutic agent for allergic diseases such as atopic dermatitis, urticaria, contact dermatitis, and allergic conjunctivitis.
  • a pharmaceutical composition or formulation obtained by mixing the compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier (an excipient, a binder, a disintegrant, etc.) , Solution and the like) orally or parenterally.
  • a pharmaceutically acceptable carrier an excipient, a binder, a disintegrant, etc.
  • the pharmaceutical composition can be formulated according to a usual method.
  • the dosage depends on age, weight, general health, sex, diet, administration time, administration method, excretion rate, combination of drugs, and the degree of the medical condition being treated at the time of the patient. Or other factors.
  • the compound of the present invention has low toxicity and can be used safely.
  • the daily dose varies depending on the patient's condition and body weight, the type of compound, the route of administration, etc. For example, orally 0.01 to: LOOOmgZkg
  • the body weight is Z days and is administered once to several times a day, and parenterally, about 0.01 to: LOOmgZkg body weight Z days are preferably administered one to several times a day.
  • raw material A is 4— (4 black-mouthed phenol) 2, 3, 9 trimethyl 6H thieno [3, 2-f] [1, 2, 4] triazolo [ 4, 3—a] [1,4] diazepine
  • raw material B is (S) —4 (4 black-mouthed phenol) —2, 3, 9 trimethyl-6H thieno [3,2—f] [l , 2, 4] Triazolo [4, 3-a] [1, 4] Diazepine 6 Acetic acid.
  • raw materials A and B are the compounds described in Preparation Examples 1 and 4 of International Publication Pamphlet W098Z11111.
  • the “compound described in the examples or the raw material synthesis examples” means the title compound of the examples or the raw material synthesis examples.
  • the “compound described in the example 1” refers to the example 1. Means the title compound.
  • Example 1 Methyl (S) — ⁇ 4— (4—black-mouthed phenol) — 2, 3, 9 Trimethyl-6H-thieno [3, 2-f] [l, 2, 4] Triazolo [4, 3-—a] [l, 4] diazepine-6-yl ⁇ acetate
  • a methanol (1.5 L) suspension of raw material B (300 g), ice-cold salt (320 g) ) was added dropwise over a period of 1 hour (10 to 25 ° C), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the black mouth form (1.5 L) and water (1 L) were vigorously separated and further extracted with the black mouth form (500 mL). I put it out.
  • the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (500 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure (azeotropy with methanol twice). The residue was washed with methanol / water (300 mL / 300 mL) to obtain the title compound (250 g).
  • the title compound (30 g) was obtained by treating the compound (26 g) described in Example 62 described later in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 1 instead of the compound described in Example 1.
  • the title compound (8.4 g) was obtained by treating the raw material A (6.9 g) in the same manner as in the raw material synthesis example 1 instead of the compound described in Example 1.
  • Example 3 Methyl (S) — ⁇ 4- (4, -methylsulfol biphenyl 4-yl) 2, 3 , 9 Trimethyl 6H thieno [3, 2-f] [l, 2, 4] triazolo [4, 3- a] [l, 4] diazepine 1-yl ⁇ acetate
  • Example 5 Methyl (S) — ⁇ 4 (4-methoxybiphenyl 4-yl) -2, 3, 9-trimethyl 6H thieno [3, 2-f] [l, 2, 4] Triazolo [4, 3— a] [1, 4] Diazepine 6—il ⁇ acetate
  • Example 2 The compound described in Example 1 (415 mg), palladium acetate (11 mg), 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl (30 mg), potassium fluoride (174 mg) and 4-methoxyphenol Tetrahydrofuran (3 mL) was added to a mixture of the acid (228 mg) and heated to reflux for 8 hours. cold After rejection, water was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was subjected to column chromatography (black mouth form: methanol).
  • the title compound was obtained from the compound (210 mg) described in Example 1 by treating with 4-dimethylaminophenylboronic acid (165 mg) in the same manner as in Example 2 instead of 4-methylthiophenylboronic acid. (223 mg) was obtained.
  • Example 7 Methyl (S) — ⁇ 4- (3, -acetylaminobiphenyl-4yl) 2, 3, 9 —trimethyl 6H—thieno [3, 2-f] [l, 2, 4] Triazolo [4, 3— a] [1, 4] Diazepine — 6—Inole ⁇ acetate
  • Example 9 methyl (S) — ⁇ 2, 3, 9 trimethyl 4- [4- (naphthalene-2-yl) furyl] -6H thieno [3, 2-f] [l, 2, 4] Triazolo [4, 3—a] [1, 4] Gazepine-6 Inole ⁇ acetate
  • Example 11 Methyl (S)- ⁇ 4— (2,, 4,-difluorobiferro-lu 4-yl) -2, 3, 9 trimethyl 6 ⁇ thieno [3, 2-f] [l, 2 , 4] Triazolo [4, 3— a] [l, 4] Giaze pin 6-yl ⁇ acetate
  • Example 1 The compound (210 mg) described in Example 1 was treated with the title compound (210 mg) by treating in the same manner as Example 2 with 2,4-difluorophenylboronic acid (1 18 mg) instead of 4-methylthiophenylboronic acid. 127 mg) was obtained.
  • Example 2 The compound described in Example 1 (415 mg), palladium acetate (11 mg), 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl (30 mg), potassium fluoride (174 mg) and 3 formyl-4-methoxyphenol Tetrahydrofuran (3 mL) was added to a mixture of 1-boroboronic acid (270 mg), and the mixture was refluxed by heating for 8 hours. After cooling, water was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in methanol (6 mL), sodium borohydride (38 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr.
  • Example 17 Methyl (S) ⁇ 4- (2, -hydroxymethylbiphenol-4yl) 2, 3, 9 Trimethyl 6H thieno [3, 2-f] [l, 2, 4] Triazolo [4, 3— a] [l, 4]
  • Example 1 The title compound from Example 1 (210 mg) was obtained by treating in the same manner as Example 15 using 2-formylphenol boronic acid (112 mg) instead of 3-formyl-4 methoxyphenylboronic acid. Compound (144 mg) was obtained.
  • Example 24 Methyl (S)- ⁇ 4- (2, 1-sianobiphenol 4-yl) 2, 3, 9 Trimethyl 6H thieno [3, 2-f] [l, 2, 4] Triazolo [4, 3— a] [1, 4] Diazepine 6—il ⁇ acetate
  • the compound described in Example 1 630 mg
  • 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl 45 mg
  • cesium fluoride (684 mg)
  • 2 formylphenol boron Tetrahydrofuran 4.5 mL
  • Example 25 Methyl (S) — ⁇ 4— (3, 1-ciano-4, 1-methoxybiphenyl 4-yl) —2, 3, 9 Trimethyl-6H thieno [3,2-f] [l, 2, 4] Triazolo [4, 3-a] [l, 4] Diazepine 6-il ⁇ Acetate
  • the title compound was obtained from the compound (630 mg) described in Example 1 by treating in the same manner as Example 24 using 3 formyl-4 methoxyphenolic acid (405 mg) instead of 2-formylphenylboronic acid. Compound (124 mg) was obtained.
  • Example 30 Methyl (S) ⁇ 4- (3, -methoxymethylbiphenyl- 4 yl) -2, 3, 9 Trimethyl 6H thieno [3, 2-f] [l, 2, 4 ] Triazolo [4,3—a] [1,4] Jazepine 6—Inole ⁇ acetate
  • Example 18 The compound described in Example 18 (2 g) was dissolved in black mouth form (10 mL), methylsulfur chloride (0.15 mL) and triethylamine (0.86 mL) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction solution, extracted with black mouth form, and the organic layer was washed twice with water. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol (10 mL), sodium methoxide (28% methanol solution) (2 mL) was added, and the mixture was heated to reflux for 6 hours.
  • DBU 1,8 diazabicyclo [5.4.0] —7 undecene
  • Example 2 The compound described in Example 1 (12.5 g), palladium acetate (360 mg), 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl (900 mg), cesium fluoride (13.7 g) and 5 formyl-2-methoxyphenol Tetrahydrofuran (90 mL) was added to a mixture of diboronic acid (8.1 g) and heated to reflux for 8 hours. Furthermore, palladium acetate (360 mg), 2- (di tert-butylphosphino) biphenyl (900 mg), potassium fluoride (1.4 g) and 5 formyl-2-methoxyphenyl boronic acid (2.1 g) were added. And heated to reflux for 8 hours.
  • Example 6 60.0TC / 900Zdf / X3d 69 ⁇ 96 ⁇ / 900 ⁇ OAV
  • the compound described in Example 1 was treated in the same manner as in Example 2 using 3,4-methylenedioxyphenylpooric acid (747 mg) instead of 4-methylthiophenylboronic acid.
  • the title compound (1.4 g) was obtained from 1.2 g).
  • Example 38 Methyl (S)- ⁇ 4— (3, -cyclopropanecarborubie-ru 4-yl) — 2, 3, 9 Trimethyl-6H thieno [3, 2-f] [l , 2, 4] Triazolo [4, 3— a] [l, 4] Diazepine 6-yl ⁇ acetate
  • Example 34 The intermediate methyl (S) — ⁇ obtained in Example 34 was treated in the same manner as in Example 34 using cyclohexylmagnesium bromide (10 mL of 0.5 M tetrahydrofuran solution) instead of ethylmagnesium bromide.
  • 4 1 (3, 1 formyl bif ⁇ -ru 4 1) 1 2, 3, 9 Trimethyl-6H thieno [3, 2-f] [l, 2, 4] Triazolo [4, 3-— a] [l, 4
  • the title compound (881 mg) was obtained from diazepine-6-yl ⁇ acetate (1.7 g).
  • Example 39 Methyl (S)- ⁇ 4- (3, -ethoxybiphenyl-4-yl) -2, 3, 9 trimethyl mono 6H thieno [3, 2-f] [l, 2, 4] Triazolo [4, 3— a] [1, 4] Diazepine 1 6 Inole ⁇ acetate
  • Example 40 Methyl (S) — ⁇ 4 [3,1 (3,3 dimethyl-2-oxobutoxy) biphenyl-4-yl] —2, 3, 9 Trimethyl 6H thieno [3, 2-f ] [l, 2, 4] triazolo [4, 3— a] [l, 4] diazepine 6—il ⁇ acetate
  • Example 45 Methyl (3) — ⁇ 4 [3,-(3-hydroxy-3-methylbuttoylene) biphenyl-4-yl] —2, 3, 9 Trimethyl-6H thieno [3 , 2—f] [l, 2, 4] triazolo [4, 3— a] [l, 4] diazepine 6-yl ⁇ acetate
  • Example 46 Methyl (S) — ⁇ 2, 3, 9 Trimethyl 4-— [3,-(4-Methylbiperazine — 1-yl) biphenyl—4-yl] —6H Thieno [3, 2— f] [l, 2, 4] triazolo [4, 3 -a] [1, 4] diazepine 6-il ⁇ acetate
  • Example 54 Methyl (S) — ⁇ 2, 3, 9 Trimethyl-4-[[3,-(2 morpholine-4-ylruetoxy) biphenyl-4-yl] -6H thieno [3, 2— f] [l, 2, 4] triazolo [4, 3 -a] [1, 4] diazepine 6-il ⁇ acetate
  • Example 4 The compound described in Example 4 (4 73 mg) was treated with N- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride (372 mg) in the same manner as in Example 47 instead of cyclopropylmethyl bromide. Compound (332 mg) was obtained.
  • Example 62 Ethyl (S) — ⁇ 4 (4 mouthpieces) -2, 3, 9 Trimethyl-6H— Thieno [3, 2-f] [l, 2, 4] Triazolo [4 , 3—a] [l, 4] Jazepin-6—il ⁇ Aseta ⁇
  • Example 64 Ethyl (S) — ⁇ 4 (4, 4-methoxybiphenyl 4-yl) 2, 3, 9 trimethyl 1 6H thieno [3, 2-f] [l, 2, 4] Triazolo [4, 3— a] [1, 4] Diazepine 1 6 Inole ⁇ acetate
  • Example 5 The compound (1.4 g) described in Example 5 was dissolved in methanol (12 mL), 4M aqueous sodium hydroxide solution (2.1 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. After completion of the reaction, 1M aqueous hydrochloric acid (9 mL) was added, the mixture was extracted with chloroform, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in ethanol (10 mL), concentrated sulfuric acid (100 L) was added, and the mixture was heated to reflux for 8 hours.
  • Example 65 Ethyl (S) — ⁇ 4 (3, -Cyanobiphenol- 4 yl) -2, 3, 9 Trimethyl 6H Thieno [3, 2-f] [l, 2, 4] Triazolo [4,3—a] [1,4] Jazepine 1 6 Inert ⁇ acetate
  • Example 66 Ethyl (S)- ⁇ 4- (3, -methoxybiphenyl-yl) -2, 3, 9 trimethyl mono 6H thieno [3, 2-f] [l, 2, 4] Triazolo [4, 3— a] [1, 4] Diazepine 1 6 Inole ⁇ acetate
  • Example 68 Ethyl (S) — ⁇ 4- (3, -cyanol 4, -methylsulfolaminobiphenol-4-yl) —2, 3, 9 Trimethyl 6H thieno [3, 2-f] [l , 2, 4] Triazolo [4, 3— a] [l, 4] Diazepine 6—il ⁇ acetate
  • the reaction mixture was acidified with 1M aqueous hydrochloric acid and extracted with chloroform.
  • the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated.
  • the residue was dissolved in ethanol (10 mL), concentrated sulfuric acid (50 L) was added, and the mixture was heated to reflux for 8 hours. After cooling, an aqueous potassium carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform.
  • the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated.
  • Example 69 Ethyl (S) — ⁇ 4 [3, -Cyanol 4, one (pyrimidine 2-yloxy) biphenyl 4-yl] —2, 3, 9 Trimethyl 6H thieno [3, 2— f] [l, 2, 4] Triazo Mouth [4,3—a] [l, 4] Jazepine 1-6-yl ⁇ acetate
  • Example 70 Ethyl (3) — ⁇ 4 [3, -Methoxy-4,-(pyridine-4-ylmethoxy) biphenyl—4-yl] —2, 3, 9 Trimethyl 6H Thieno [3,2-f] [l , 2, 4] Tria Zoro [4, 3— a] [l, 4] Diazepine 6-yl ⁇ acetate
  • Example 77 Methyl (S) — ⁇ 4 [4— (5 Cyanthiophene 2-yl) phenol] 2, 3, 9 Trimethyl-6H thieno [3, 2-f] [l, 2, 4 ] Triazolo [4, 3— a] [l, 4] Gazepine 6—Inole ⁇ acetate
  • Example 78 Methyl (S) — ⁇ 4 1 [4 1 (2 acetylthiophene 1 3 yl) phenol] —2, 3, 9 Trimethyl 6H thieno [3, 2-f] [l , 2, 4] Triazolo [4, 3— a] [l, 4] Jazepin 6-il ⁇ acetate

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Abstract

　Ｔ細胞上のＣＤ２８からの共刺激シグナルを阻害する作用を持ち、臓器又は骨髄等の移植時における拒絶反応の予防又は抑制、自己免疫疾患、又はアレルギ－性疾患の予防又は治療に有用である、下記一般式（Ｉ） で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物、これを有効成分として含む医薬並びにチエノトリアゾロジアゼピン化合物の製造中間体及びその製造方法。

Description

明 細 書
チェノトリアゾロジァゼピン化合物及びその医薬としての用途
技術分野
[0001] 本発明は、チェノトリアゾロジァゼピン化合物、これを有効成分として含む医薬並び にチェノトリアゾロジァゼピンィ匕合物の製造中間体及び製造方法に関する。 背景技術
[0002] T細胞は、榭状細胞、マクロファージ、 B細胞などの抗原提示細胞上の主要組織適 合抗原複合体 (MHC)により抗原を提示されると、 T細胞受容体 (T cell receptor (TcR) /CD3 complex)を介して、その抗原を認識し、活性化される。し力し、こ の T細胞の正常な活性ィ匕には、 T細胞受容体からの抗原特異的なシグナル (第一シ ダナル)のみでは不十分で、共刺激シグナルと呼ばれる第二のシグナルが必要不可 欠である。 TcRを介する第一シグナルのみによる刺激では T細胞の十分な活性ィ匕が 起こらないばかりか、二度目以降の抗原刺激に対して反応できなくなる抗原特異的 T 細胞不応答と呼ばれる状態に陥る。 この第二のシグナルを伝達する上で最も重要 な分子（costimulatory molecule)として、 T細胞上の CD28が知られて 、る（Ce 11, 71, 1065- 1068, 1992. Immunology Today, 15, 321— 331, 1994.；)。 CD28は抗原提示細胞上に発現されている B7— 1 (CD80) /B7- 2 (CD86)と結合することで T細胞に第二のシグナルを入れる。実際に、マウス T細胞 を CD3抗体単独で刺激するだけでは、 T細胞の増殖及び interleukin (IL) 2 産生が誘導されないが、 CD3抗体にカ卩えて CD28抗体を添加することで、増殖及び IL— 2産生が大幅に増強される。したがって、共刺激シグナルを阻害する薬物を創 製することができれば、抗原特異的な免疫寛容を誘導 (導入)することが可能であり、 種々の自己免疫疾患に対する根本的治療薬を提供できる可能性がある。
[0003] CD28と同様に CD80ZCD86と結合する分子として CTLA— 4の存在が知られて いる（Immunity, 1, 405—413, 1994. Biochem. J. , 318, 361— 37 7, 1996. ) ο CD28が定常的に Τ細胞に発現しているのに対して、 CTLA— 4は活 性ィ匕された後に遅れて発現してくる。この分子力ものシグナルは CD28からのシグナ ルに抑制的に働き、 CD28からのシグナルを調節する役割を果たしていることが明ら かにされている。この CTLA— 4の細胞外領域とィムノグロブリン定常領域の融合蛋 白質（CTLA— 4— Ig)は、 CD28 と CD80/CD86の結合を阻害する。様々なマウ ス疾患モデルにおいて、 CTLA—4—Ig あるいは CD80ZCD86に対する抗体を 用いて CD28シグナルを阻害した場合の作用が評価されている。その結果、 CD28 シグナルの阻害は、移植 (臓器移植、脾島 ュ—ロンあるいは骨髄などの細胞移 植）、自己免疫疾患モデル (コラーゲン誘発関節炎、ループス腎炎）あるいはアレル ギー性疾患モデル (喘息、皮膚炎）において、著効を示すことが報告されている CF. Exp. Med. , 178, 1801— 1806, 1993. J. Exp. Med. , 181, 1 869- 1874, 1995. Nature, 381, 434—438, 1996. J. Immunol. , 154, 1481 - 1490, 1995. 医学のあゆみ， 193, 787- 792, 2000 . )。
ところで、チェノトリアゾロジァゼピン化合物は国際公開パンフレット WO94Z0680 1号及び WO94Z06802号に CCK拮抗作用又はガストリン拮抗作用を有する化合 物が開示されている。また、国際公開パンフレット WO93Z07129号には骨粗しょう 症治療薬として有用な化合物、国際公開パンフレット W093Z12117号、 W094Z 06802号、 W094Z22872号及び W098Z11111号には細胞接着阻害作用を有 する化合物、国際公開パンフレット W097Z47622号にはサイト力イン産生抑制作 用を有する化合物、また、特開平 1— 156982号公報、特開平 2— 243691号公報、 特開平 2— 256681号公報、特開平 2— 256682号公報及び特開平 3— 215489号 公報には血小板活性化因子 (PAF)阻害活性作用を有する化合物が開示されてい る。し力しながら、これら公報には CD28からの共刺激シグナルを阻害することについ ては記載がなぐ示唆もされていない。
非特許文献 l : Cell, 71, 1065- 1068, 1992
非特許文献 2 : Immunology Today, 15, 321 - 331, 1994
非特許文献 3 : Immunity, 1, 405-413, 1994
非特許文献 4: Biochem. J. , 318, 361 - 377, 1996
非特許文献 5 : Exp. Med. , 178, 1801 - 1806, 1993 非特許文献 6 :J. Exp. Med. , 181, 1869— 1874, 1995 非特許文献 7: Nature, 381, 434-438, 1996
非特許文献 8 :J. Immunol. , 154, 1481 - 1490, 1995
非特許文献 9:医学のあゆみ， 193, 787-792, 2000
特許文献 1：国際公開パンフレット WO94Z06801号
特許文献 2：国際公開パンフレット WO94Z06802号
特許文献 3 :国際公開パンフレット WO93Z07129号
特許文献 4:国際公開パンフレット W093Z12117号
特許文献 5：国際公開パンフレット W094Z22872号
特許文献 6：国際公開パンフレット W098Z11111号
特許文献 7:国際公開パンフレット W097Z47622号
特許文献 8:日本出願公開公報 特開平 1— 156982号公報
特許文献 9:日本出願公開公報 特開平 2— 243691号公報
特許文献 10:日本出願公開公報 特開平 2— 256681号公報
特許文献 11 :日本出願公開公報 特開平 2— 256682号公報
特許文献 12 :日本出願公開公報 特開平 3— 215489号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明は Τ細胞上の CD28からの共刺激シグナルを阻害する作用を持つ新規なチ エノトリァゾロジァゼピンィ匕合物、これを有効成分として含む医薬並びにこのチェノトリ ァゾロジァゼピンィ匕合物の製造中間体及び製造方法を提供することを課題としてい る。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは上記課題に鑑み鋭意研究を重ねた結果、以下に示す一般式 (I)で 示されるチェノトリアゾロジァゼピンィ匕合物に CD28力もの共刺激シグナルを阻害す る作用を有することを見出し本発明を完成するに至った。
本発明の要旨は以下の通りである。
[0007] (1)一般式 (I) [0008] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0009] (式中、 R1は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいか若しく は水酸基で置換されていても良い炭素数 1〜6のアルキル又は—（CH ) ORa (ここ
2 k で、 kは 1〜4の整数、 Raは置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルキルを示す 。；)を示し、
R2Gは炭素数 1〜6のアルキルを示すか、
R1と R2Gが一緒になつてトリメチレン又はテトラメチレンを示し、
R2は水素原子又は下記一般式 (a)
[0010] [化 2]
o
— (CH2)m— C - 0 - R4 ( a )
[0011] (ここで、 R4は置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルキル、 mは 1〜4の整数 を示す。 )を示し、
R21はメチル又はヒドロキシメチルを示し、
R2が水素原子の場合、 R3はハロゲン原子、シァ入ァセチル、ヒドロキシメチル、ヒド 口キシェチル、メトキシ及び水酸基から選択される 1若しくは 2以上の置換基を有して いてもよい炭素数 6〜 12のァリール；ァセチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル、 シァ入アミ入メチル及びハロゲン原子力ゝら選択される 1又は 2以上の置換基を有し ていてもよいピリジル、チェニル、チアゾリル、ピリミジニル、又はピラゾリル； NR5— (CH ) — R6 (ここで、 R5は水素原子又はメチル、 nは 0〜3の整数、 R6はハロゲン原
2 n
子、水酸基、メトキシ、メチレンジォキシ及びシァノ力 選択される 1又は 2以上の置換 基を有して 、てもよ 、炭素数 6〜 12のァリール；ハロゲン原子で置換されて!、てもよ ぃメチル、シァ入ハロゲン原子及びメトキシ力 選択される 1又は 2以上の置換基を 有していてもよいピリジル、チアゾリル、イソォキサゾリル、ピラゾリル、テトラヒドロフラ -ル又はテトラヒドロビラ-ルを示す。）を示し、 R2が一般式 (a)を示す場合、 R3は置換基を有していてもよい炭素数 6〜 12のァリ ール、置換基を有していてもよい環の構成原子数 5〜 12のへテロアリール、環上に 置換基を有して 、てもよ 、ァリールカルボ-ルアルキル（ここで、ァリール部の炭素数 は 6〜12、アルキル部の炭素数は 1〜6を示す。）、— N!Ta— (CH ) — R (ここで、
2 o
R5aは水素原子又は置換基を有して 、てもよ 、炭素数 1〜6のアルキル、 oは 0〜4の 整数、 R6aは置換基を有していてもよい炭素数 6〜 12のァリール、置換基を有してい てもよ 、炭素数 7〜 13のァリールカルボニル、置換基を有して!/、てもよ 、炭素数 6〜 12のァリールォキシ又は置換基を有して!/、てもよ!/、環の構成原子数 5〜 12のへテロ ァリールを示す。）、又は以下から選択される基
[0012] [化 3]
Figure imgf000006_0001
[0013] (ここで、 R7及び R7'はそれぞれ同一又は異なって水素原子、置換基を有して!/ヽても ょ 、炭素数 1〜6のアルキル又は置換基を有して!/、てもよ!/、炭素数 1〜6のアルコキ シ、環 Aは芳香環に縮環した炭素数 4又は 5で形成される環状ァミン、 R8は置換基を 有して 、てもよ 、炭素数 6〜 12のァリール、置換基を有して!/、てもよ 、環の構成原子 数 5〜 12のへテロァリール、置換基を有して!/、てもよ 、炭素数 7〜 18のァラルキル、 置換基を有していてもよい炭素数 7〜 13のァリールカルボ-ル又は置換基を有して いてもよい環の構成原子数 5〜 12のへテロアリールカルボ-ル、 R9は水素原子、水 酸基又はシァノ基、 R1Gは置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルキル、置換 基を有して 、てもよ 、炭素数 6〜 12のァリール又は置換基を有して!/、てもよ!/、環の 構成原子数 5〜 12のへテロァリール、 R11は置換基を有して 、てもよ 、炭素数 6〜 12 のァリール、置換基を有していてもよい環の構成原子数 5〜12のへテロアリール又は 置換基を有して 、てもよ 、ァ-リノカルボ-ル、 R12は置換基を有して 、てもよ 、環の 構成原子数 5〜 12のへテロアリール、 R13は水素原子又は置換基を有していてもよい 炭素数 1〜6のアルキル、 pは 0〜2の整数、 R は置換基を有していてもよい炭素数 6 〜 12のァリール又は置換基を有して!/、てもよ!/、環の構成原子数 5〜 12のへテロァリ ール、 R15は水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルキル、 R16は 置換基を有して 、てもよ 、炭素数 6〜 12のァリール又は置換基を有して!/、てもよ!/ヽ 環の構成原子数 5〜12のへテロアリール、 R17は水素原子又は置換基を有していて もよ 、炭素数 1〜6のアルキル、 R18は置換基を有して!/、てもよ!/、炭素数 6〜 12のァリ ール又は炭素数 7〜 18のァラルキル、 R19は置換基を有して!/、てもよ!/、炭素数 6〜 1 2のァリール又は置換基を有していてもよい環の構成原子数 5〜12のへテロアリール を示す。）
で示されるチェノトリアゾロジァゼピンィ匕合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそ れらの水和物若しくは溶媒和物。
[0014] (2) R2Gカ チルである（1)に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又は それらの水和物若しくは溶媒和物。
[0015] (3) R21がメチルである（1)又は（2)に記載の化合物若しくはその医薬上許容しう る塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
[0016] (4) R1が水素原子、ハロゲン原子、メチル、ヒドロキシメチル、 CH OCH若しく
2 3 は CH OCH CHである（1)〜（3)のいずれ力 1項に記載の化合物若しくはその
2 2 3
医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
[0017] (5) R1がメチル、ヒドロキシメチル又は—（CH ) ORa (ここで、 kは 1〜4の整数、 R
2 k
aは置換基を有して 、てもよ 、炭素数 1〜6のアルキルを示す。）である（1)〜（3)の!ヽ ずれ力 1項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若 しくは溶媒和物。
[0018] (6) R1がメチル、ヒドロキシメチル又は—（CH ) ORa (ここで、 kは 1〜4の整数、 R
2 k
aは置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルキルを示す。）で、 R2G及び R21がメ チルである（1)に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和 物若しくは溶媒和物。
[0019] (7) R1がメチル、ヒドロキシメチル、 CH OCH若しくは— CH OCH CHであ
2 3 2 2 3 る（1)〜（6)のいずれ力 1項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそ れらの水和物若しくは溶媒和物。
[0020] (8) R1がメチル、ヒドロキシメチル、又は—CH OCHである（1)〜（7)のいずれか
2 3
1項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶 媒和物。
[0021] (9) R1がメチル又はヒドロキシメチルである（1)〜（8)のいずれか 1項に記載の化 合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
[0022] (10) R1と R2Gが一緒になつてトリメチレンである（1)又は（3)に記載の化合物しく はその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
[0023] (11) R2が水素原子又は
[0024] [化 4]
o
一 CH2— C_0 - R4
[0025] (式中、 R4'はメチル、ェチル、ヒドロキシェチル、メトキシェチル、モルホリノエチル又 はジメチルアミノエチルを示す。 )である（1)〜（10)のいずれ力 1項に記載の化合物 若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
[0026] (12) R2が水素原子又は
[0027] [化 5]
o
I I 4..
一 CH2—C_0— R4
[0028] (式中、 R4''はメチル又はェチルを示す。）である（1)〜（11)のいずれ力 1項に記載 の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
[0029] (13) R2が水素原子で、 R3がチアゾリル、シァノで置換されているフエ-ル、シァノ で置換されているピリジル、又は— NH— (CH ) — R° (ここで、 nは 0〜2の整数、 R6
2 n
'はハロゲン原子及びシァノ力 選択される 1若しくは 2以上の置換基を有して ヽても よ 、フエニル、又はハロゲン原子及びシァノから選択される 1若しくは 2以上の置換基 を有していてもよいピリジルを示す。）である（1)〜（12)のいずれ力 1項に記載の化 合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
[0030] (14) R2が水素原子で、 R3がシァノで置換されているフエ-ルである（1)〜（13) のいずれか 1項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和 物若しくは溶媒和物。
[0031] (15) R2が一般式 (a)で示され、 R3が水酸基、シァ入モルホリノで置換されている エトキシ、メチルスルホ -ル、メチルで置換されているピペラジル、メチルカルボ-ル、 メチレンジォキシ、メトキシ及びモルホリノ力 選択される 1又は 2で置換されているフ ェ-ル；シァノで置換されて 、るチェ-ル；ビラジル；シァノ又はメチルカルボ-ルで 置換されているピリジル;ピリミジ-ル；— NR5a，一（CH ) — R6a，（ここで、 R5a，は水素
2 o
原子又はメチル、 oは 0〜2の整数、 R6a'はシァノ若しくはハロゲン原子で置換されて いてもよいフエ-ル、又はメチル若しくはェチルで置換されているピラゾリルを示す。）
[0032] [化 6]
Figure imgf000009_0001
[0033] (式中、 R7及び R7'は水素原子、環 Aは芳香環に縮環したピぺリジン又はピロリジンを 示す。 )；
[0034] [化 7]
Figure imgf000009_0002
[0035] (式中、 R11はハロゲン原子で置換されたフエ-ルを示す。）；
[0036] [化 8]
o
ϊ
[0037] (式中、 R13は水素原子、 ρは 2、 R14はフエ-ルを示す。 )
である（1)〜（11)の 、ずれか 1項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩 又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
[0038] (16) R2が一般式（a)で示され、 R3がシァノで置換されているフエ-ル、メトキシで 置換されているフエ-ル、— NR5a''— (CH ) — R6a" (ここで、 R5a"は水素原子又はメ
2 o
チル、 oは 0又は 1、 R6a はハロゲン原子で置換されていてもよいフエニルを示す。）、 又は
[0039] [化 9]
Figure imgf000010_0001
[0040] (式中、 R13は水素原子、 pは 2、 R14はフエ-ルを示す。 )
である（1)〜（12)及び（15)のいずれか 1項に記載の化合物若しくはその医薬上許 容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
[0041] (17) 4— (3，一シァノビフエ-ル一 4—ィル） 2、 3、 9 トリメチル 6H チエノ
[3、 2-f] [1、 2、 4]トリァゾロ [4、 3-a] [1、 4]ジァゼピン若しくはその医薬上許容 しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
[0042] (18) ェチル （S)—（4 {4 [ (4 フルオロフヱ-ル）メチルァミノ]フ -ル}
2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジ ァゼピンー6—ィル)ァセタート若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物 若しくは溶媒和物。
[0043] (19) メチル （S)— {2 ヒドロキシメチルー 4 （4，ーメトキシビフエ-ルー 4ーィ ル）— 3, 9 ジメチル— 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4] ジァゼピン 6—ィル }ァセタート若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和 物若しくは溶媒和物。
[0044] (20) メチル （S)— {4— (3， 一シァノビフエ-ルー 4—ィル） 2、 3、 9 トリメチ ルー 6H—チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピンー6—ィ ル}ァセタ ト若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和 物。
[0045] (21) メチル （S)— {2、 3、 9 トリメチル 4— (4—フエ-ルァミノフエ-ル）一 6 H チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピンー6—ィル }ァ セタ ト若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
[0046] (22) メチル （S)— {4— (4 ベンジルァミノフエ-ル）一 2、 3、 9 トリメチル 6 H チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピンー6—ィル }ァ セタ ト若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。 [0047] (23) メチル （S)— {2, 3, 9—トリメチルー 4ー [4— (3—フエ-ルプロピオ-ルァ ミノ）フエ-ル]— 6H—チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼ ピンー6—ィル }ァセタート若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若し くは溶媒和物。
[0048] (24) (1)〜（23)のいずれか 1項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる 塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と医薬上許容しうる担体力 なる医薬組成 物。
[0049] (25) (1)〜（23)のいずれか 1項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる 塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する T細胞上の CD2
8からの共刺激シグナルを阻害する医薬。
[0050] (26) (1)〜（23)のいずれか 1項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる 塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する免疫寛容誘導 剤。
[0051] (27) (1)〜（23)のいずれか 1項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる 塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する臓器若しくは骨 髄の移植時における拒絶反応の予防剤及び Z若しくは抑制剤、又は、自己免疫疾 患、若しくはアレルギー性疾患の予防剤及び Z若しくは治療剤。
[0052] (28) 臓器又は骨髄の移植時における拒絶反応が、器官若しくは組織の移植に 対する拒絶反応、又は、骨髄移植による移植片対宿主 (GvH)反応である（27)に記 載の予防剤及び Z又は抑制剤。
[0053] (29) 自己免疫疾患が関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾 癬、炎症性腸疾患、 I型糖尿病、ループス腎炎又は脳脊髄炎である（27)に記載の予 防剤及び Z又は治療剤。
[0054] (30) アレルギー性疾患が喘息、アレルギー性鼻炎、花粉症、アトピー性皮膚炎、 蓴麻疹、接触性皮膚炎又はアレルギー性結膜炎である（27)に記載の予防剤及び Z又は治療剤。
[0055] (31) 一般式 (Π)
[0056] [化 10]
Figure imgf000012_0001
[0057] (式中、 Xは反応性基を示し、
Figure imgf000012_0002
R2、 R2、及び R21は（1)と同義である。 )
で示されるチェノトリアゾロジァゼピン化合物又はその塩。
[0058] (32) R1がメチル、ヒドロキシメチル又は—（CH ) ORa (ここで、 kは 1〜4の整数、
2 k
Raは置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルキルを示す。）であり、 R2G及び R21 力 Sメチルである（31)に記載の化合物又はその塩。
[0059] (33) Xがハロゲン原子、 p トルエンスルホ-ルォキシ又はハロゲン原子で置換さ れて 、てもよ 、メチルスルホニルォキシである（31)又は（32)記載の化合物又はそ の塩。
[0060] (34) (1)に記載の一般式 (I)で示される化合物の製造方法であって、（31)〜（3 3)の 、ずれかに記載の化合物又はその塩と
R3' - H
(ここで、 R3'は、
R2が水素の場合、 -NR5- (CH ) — R6 (ここで、 R5は水素原子又はメチル、 nは 0
2 n
〜3の整数、 R6はハロゲン原子、水酸基、メトキシ、メチレンジォキシ及びシァノから 選択される 1又は 2以上の置換基を有していてもよい炭素数 6〜 12のァリール;ノヽロ ゲン原子で置換されていてもよいメチル、シァ入ハロゲン原子及びメトキシ力 選択 される 1又は 2以上の置換基を有していてもよいピリジル、チアゾリル、イソォキサゾリ ル、ピラゾリル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロビラニルを示し、
R2が一般式 (a)で示される場合、 NR5a— (CH ) — R6a (ここで、 R5aは水素原子
2 o
又は置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルキル、 oは 0〜4の整数、 R6aは置 換基を有して 、てもよ 、炭素数 6〜 12のァリール、置換基を有して!/、てもよ 、炭素数 7〜 13のァリールカルボ-ル、置換基を有して!/、てもよ 、炭素数 6〜 12のァリールォ キシ又は置換基を有していてもよい環の構成原子数 5〜 12のへテロアリールを示す 。；)、又は以下力 選択される基 [0061] [化 11]
〇、、 "〇
H、N一 S-R1
Figure imgf000013_0001
[0062] (ここで、 R7及び R7'はそれぞれ同一又は異なって水素原子、置換基を有して!/ヽても ょ 、炭素数 1〜6のアルキル又は置換基を有して!/、てもよ!/、炭素数 1〜6のアルコキ シ、環 Aは芳香環に縮環した炭素数 4又は 5で形成される環状ァミン、 R8は置換基を 有して 、てもよ 、炭素数 6〜 12のァリール、置換基を有して!/、てもよ 、環の構成原子 数 5〜 12のへテロァリール、置換基を有して!/、てもよ 、炭素数 7〜 18のァラルキル、 置換基を有していてもよい炭素数 7〜 13のァリールカルボ-ル又は置換基を有して いてもよい環の構成原子数 5〜 12のへテロアリールカルボ-ル、 R9は水素原子、水 酸基又はシァノ基、 R1C>は置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルキル、置換 基を有して 、てもよ 、炭素数 6〜 12のァリール又は置換基を有して!/、てもよ!/、環の 構成原子数 5〜 12のへテロァリール、 R11は置換基を有して 、てもよ 、炭素数 6〜 12 のァリール、置換基を有していてもよい環の構成原子数 5〜12のへテロアリール又は 置換基を有して 、てもよ 、ァ-リノカルボ-ル、 R12は置換基を有して 、てもよ 、環の 構成原子数 5〜 12のへテロアリール、 R13は水素原子又は置換基を有していてもよい 炭素数 1〜6のアルキル、 pは 0〜2の整数、 R14は置換基を有していてもよい炭素数 6 〜 12のァリール又は置換基を有して!/、てもよ!/、環の構成原子数 5〜 12のへテロァリ ール、 R15は水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルキル、 R16は 置換基を有して 、てもよ 、炭素数 6〜 12のァリール又は置換基を有して!/、てもよ!/ヽ 環の構成原子数 5〜12のへテロアリール、 R17は水素原子又は置換基を有していて もよ 、炭素数 1〜6のアルキル、 R18は置換基を有して!/、てもよ!/、炭素数 6〜 12のァリ ール又は炭素数 7〜 18のァラルキル、 R19は置換基を有して!/、てもよ!/、炭素数 6〜 1 2のァリール又は置換基を有していてもよい環の構成原子数 5〜12のへテロアリール を示す。）で示される化合物、又は R3" -B (OH)
2
(ここで、 R3"は、
R2が水素の場合、ハロゲン原子、シァ入ァセチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェ チル、メトキシ及び水酸基力 選択される 1又は 2以上の置換基を有して 、てもよ 、炭 素数 6〜 12のァリール；ァセチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル、シァ入アミ入 メチル及びハロゲン原子力も選択される 1又は 2以上の置換基を有して ヽてもよ ヽピリ ジル、チェニル、チアゾリル、ピリミジェル、又はピラゾリルを示し、
R2が一般式 (a)で示される場合、置換基を有していてもよい炭素数 6〜12のァリー ル、置換基を有していてもよい環の構成原子数 5〜12のへテロアリール又は環上に 置換基を有して 、てもよ 、ァリールカルボ-ルアルキル（ここで、ァリール部の炭素数 は 6〜12、アルキル部の炭素数は 1〜6を示す。）を示す。）で示されるボロン酸若しく はそのエステルとを反応させることを特徴とする製造方法。
[0063] (35) (1)に記載の一般式 (I)で示される化合物の R1がメチル、ヒドロキシメチル又 は—（CH ) ORa (ここで、 kは 1〜4の整数、 Raは置換基を有していてもよい炭素数 1
2 k
〜6のアルキルを示す。）であり、 R2G及び R21がメチルである化合物の製造方法であ ることを特徴とする、（34)に記載の製造方法。
[0064] (36) パラジウム触媒を用いることを特徴とする（34)又は（35)に記載の製造方法
[0065] (37) 下記式（III)
[0066] [化 12]
Figure imgf000014_0001
[0067] (式中、 Xは反応性基、 'は炭素数 1〜6のアルキルを示し、 R2及び R21は（1)と同 義である。 )
で示される化合物を酢酸マンガン (III)存在下で酢酸、無水酢酸及び濃硫酸の混合 液と反応させた後、加水分解することを特徴とする下記式 (ΙΓ) [0068]
Figure imgf000015_0001
[0069] (式中、 Xは反応性基、 R2 'は炭素数 1〜6のアルキル、 R2及び R21は（1)と同義であ る。）
で示される化合物の製造方法。
[0070] (38) R2G'及び R21がメチルである（37)に記載の製造方法。
[0071] (39) 塩基を用いて加水分解することを特徴とする（37)又は（38)記載の製造方 法。
[0072] (40) 塩基が炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸ィ匕カリウム及び Z又は水酸ィ匕ナト リウムである（39)記載の製造方法。
[0073] (41) 加水分解後さらに還元することを特徴とする（37)〜 (40)の ヽずれか 1項に 記載の製造方法。
[0074] (42)水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として用いる（41)に記載の製造方法。
発明の効果
[0075] 本発明の化合物は T細胞上の CD28からの共刺激シグナルを阻害することにより、 たとえば臓器又は骨髄等の移植時における拒絶反応の予防又は抑制、 自己免疫疾 患（関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患 (た とえば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）、 I型糖尿病、ループス腎炎、脳脊髄炎など） 、又はアレルギー性疾患 (喘息、アレルギー性鼻炎、花粉症、アトピー性皮膚炎、尊 麻疹、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎など)の予防又は治療に有効である。さら に本発明の化合物は抗原特異的な免疫寛容を誘導 (導入)できることが期待できる。 発明を実施するための最良の形態
[0076] 本明細書にぉ 、て用いる用語及び記号を以下のように定義する。
[0077] ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を示す。
[0078] 炭素数 1〜6のアルキルとは直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味し、例えば、メチル 、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、第 2級ブチル、第 3級 ブチル (以下、「第 3級」を t一又は tert と表記することがある。）、ペンチル、イソべ ンチル、ネオペンチル、第 3級ペンチル、 1ーメチルブチル、 2—メチルブチル、 1, 2 ージメチルプロピル、 1 ェチルプロピル、へキシル、イソへキシル、 1 メチルペンチ ル、 2—メチルペンチル、 3—メチルペンチル、 1, 1ージメチルブチル、 1, 2 ジメチ ルブチル、 2, 2—ジメチルブチル、 1ーェチルブチル、 1, 1, 2—トリメチルプロピル、 1, 2, 2—トリメチルプロピル、 1ーェチルー 2—メチルプロピル、 1ーェチルー 1ーメチ ルプロピル等が挙げられる。炭素数 1〜6のアルキルの好まし 、例としては上述した 具体例の中で炭素数 1〜4のアルキル等が挙げられる。
[0079] 炭素数 6〜12のァリールとは単環〜 2環式のァリール等を意味し、例えば、フエ二 ル、ナフチル等を挙げることができる。
[0080] 環の構成原子数 5〜 12のへテロアリールとは環の構成原子として炭素原子以外に 窒素原子、硫黄原子及び酸素原子力 選択される 1〜3種のへテロ原子を 1から 4個 含有する 5〜7員の芳香族複素環（単環式)基を意味し、例えば、フリル、チェニル、 ピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、イソチアゾリル、イミ ダゾリル、ォキサジァゾリル、トリァゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリ ミジニル、ピラジュル、ピリダジ -ル、トリアジニル、ァゼピ -ル、ジァゼピ-ル等が挙 げられる。また、ヘテロァリールには、環原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄 原子及び酸素原子力 選択される 1〜3種のへテロ原子を 1から 4個含有する 5〜7員 の芳香族複素環がベンゼン環又は上記芳香族複素環 (単環式)基に縮合してなる芳 香族複素環（2環式又はそれ以上)から誘導される基も含まれ、例えば、インドリル、ィ ソインドリル、ベンゾ [b]フリル、ベンゾ [b]チェ-ル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾォキサ ゾリノレ、ベンゾイソォキサゾリノレ、ベンゾチアゾリノレ、ベンゾイソチアゾリノレ、キノリノレ、ィ ソキノリル等が挙げられる。また、これらへテロアリールは部分的に又は全て水素化さ れていてもよい。水素化される位置は特に限定されない。部分的に又は全て水素化 されたヘテロァリールとしては、例えば、テトラヒドロべンゾイミダゾリル、テトラヒドロキノ リル、テトラヒドロイソキノリル、モルホリニル等が挙げられる。
[0081] 環の構成原子数 5〜 12のへテロアリールの好ましい例としては環の構成原子数 5 又は 6、環原子として炭素以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択される 1〜3種のへテロ原子を 1又は 2個を含有する単環式基が挙げられ、より好ましい例と してフリル、チェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピラジュル、ピリミジニル、モ ルホリニル等を挙げることができる。
[0082] ァリールカルボ-ルアルキルとは炭素数 1〜6のアルキルにカルボ-ルを介して炭 素数 6〜12のァリールが結合したものを意味し、炭素数 1〜6のアルキル及び炭素数 6〜12のァリールは上述した通りである。ァリールカルボ-ルアルキルの具体例とし てはフエニルカルボニルメチル、フエニルカルボニルェチル、ナフチルカルボニルメ チル、ナフチルカルボ-ルェチル等が挙げられ、好ましい例としてはフエ-ルカルボ -ルメチル、フエ-ルカルポ-ルェチル等を挙げることができる。
[0083] 炭素数 7〜 13のァリールカルボ-ルとは炭素数 7〜 13の単環〜 2環式のァリール カルボ-ルを意味し、例えば、フエ-ルカルポ-ル、ナフチルカルボ-ル等が挙げら れる。
[0084] 炭素数 6〜12のァリールォキシとは炭素数 6〜12の単環〜 2環式のァリールォキシ を意味し、例えば、フエニルォキシ、ナフチルォキシ等を挙げることができる。
[0085] 炭素数 1〜6のアルコキシとは炭素数 1〜6の直鎖又は分枝鎖のアルコキシを意味 し、例えば、メトキシ、エトキシ、 n プロポキシ、イソプロポキシ、 n ブトキシ、イソブト キシ、第 2級ブトキシ、第 3級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、第 3級ペントキシ、 1 メチルブトキシ、 2 メチルブトキシ、 1, 2 ジメチルプロポキシ、 1 ェチルプロポキシ、へキシルォキシ、イソへキシルォキシ、 1ーメチルペントキシ、 2—メチルペントキシ、 3—メチルペントキシ、 1, 1ージメチルブトキシ、 1, 2 ジメチ ルブトキシ、 2, 2—ジメチルブトキシ、 1 ェチルブトキシ、 1, 1, 2—トリメチルプロボ キシ、 1, 2, 2—トリメチルプロポキシ、 1ーェチルー 2—メチルプロポキシ、 1 ェチル 1 メチルプロポキシ等が挙げられる。炭素数 1〜6のアルコキシの好ましい例とし ては上述した中で炭素数 1〜4のアルコキシ等が挙げられる。
[0086] 炭素数 4又は 5で形成される環状ァミンとはピロール、ピロリン、ピロリジン、ピリジン、 ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン等が挙げられる。
[0087] 炭素数 7〜18のァラルキルとは炭素数 6〜12のァリールで置換された炭素数 1〜6 のアルキルであり、炭素数 6〜 12のァリール及び炭素数 1〜6のアルキルは上述した とおりである。炭素数 7〜18のァラルキルの具体例としてはベンジル、フエネチル、ナ フチルメチル、ナフチルェチル等が挙げられる。
[0088] 環の構成原子数 5〜 12のへテロアリールカルボ-ルとは上述した環の構成原子数 5〜12のへテロアリールがカルボ-ルに結合したものであり、具体例としてはフリル力 ルボニル、チェニルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル、ピラゾリ ルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、モルホリニルカルボ -ル等が挙げられる。
[0089] 炭素数 2〜7のアルコキシカルボ-ルとは上述した炭素数 1〜6のアルコキシがカル ボ-ルに結合したものであり、具体例としてはメトキシカルボ-ル、エトキシカルボ- ル、 n—プロポキシカルボニル、イソプロポキシカノレボニノレ、 n—ブトキシカルボニル、 イソブトキシカルボ-ル、第 2級ブトキシカルボ-ル、第 3級ブトキシカルボ-ル、 n— ペントキシカルボ-ル、 n—へキソキシカルボ-ル等を挙げることができる。
[0090] 炭素数 2〜7のアルキルカルボ-ルとは上述した炭素数 1〜6のアルキルがカルボ -ルに結合したものであり、メチルカルボ-ル（ァセチル）、ェチルカルボ-ル、 n—プ 口ピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、 n—ブチルカルボニル、イソブチルカル ボ -ル、第 2級ブチルカルボ-ル、第 3級ブチルカルボ-ル、 n—ペンチルカルボ- ル、 n—へキシルカルボ-ル等を挙げることができる。
[0091] 置換基が特に定められて 、な 、場合の「置換基を有して 、てもよ 、」における置換 基としては、ハロゲン原子；水酸基;シァノ；ニトロ；ハロゲン原子、水酸基、モルホリノ 、炭素数 2〜7のアルコキシカルボ-ル又は炭素数 1〜6のアルコキシで置換されて いてもよい炭素数 1〜6のアルキル；モルホリ入ピリジル、水酸基、シァ入ハロゲン原 子、炭素数 1〜6のアルキルで置換されていてもよいアミ入炭素数 2〜7のアルキル カルボ-ル、炭素数 3〜6のシクロアルキル、炭素数 2〜7のアルコキシカルボ-ル又 は炭素数 1〜6のアルコキシで置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルコキシ；環の 構成原子数 5〜 12のへテロァリール；環の構成原子数 5〜 12のへテロァリ一ルォキ シ；環の構成原子数 5〜 12のへテロアリールカルボ-ル、炭素数 2〜7のアルキル力 ルポ-ル又は 1若しくは 2の炭素数 1〜6のアルキルで置換されて!、てもよ!/、ァミノ;メ チレンジォキシ；エチレンジォキシ；炭素数 1〜6のアルキルチオ；炭素数 1〜6のアル キルスルホ -ル；炭素数 2〜7のアルキルカルボ-ル；炭素数 2〜7のアルコキシカル ボ-ル；炭素数 4〜7のシクロアルキルカルボ-ル；ァミノカルボ-ル；炭素数 2〜6の アルキ-ルォキシ；水酸基で置換されて 、てもよ 、炭素数 2〜6のァルケ-ル；炭素 数 2〜6のァルケ-ルォキシ；ノヽロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1〜6のァ ルキルで置換されていてもよいスルホ -ルォキシ；炭素数 1〜6のアルキルで置換さ れていてもよいピペラジ-ル等が挙げられ、炭素数 2〜7のアルキルカルボニル、炭 素数 1〜6のアルキルスルホ -ル、モルホリノで置換されていてもよい炭素数 1〜6の アルコキシ、シァ入炭素数 1〜6のアルキルで置換されていてもよいピぺラジュル、メ チレンジォキシ、モルホリ入水酸基、ハロゲン原子、炭素数 1〜6のアルキル等が好 ましぐ炭素数 1〜6のアルコキシ、シァ入ハロゲン原子等がより好ましい。
[0092] 炭素数 3〜6のシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ ル、シクロへキシル等を挙げることができる。
[0093] 環の構成原子数 5〜 12のへテロァリールォキシにおける環の構成原子数 5〜 12の ヘテロァリール部は上述した通りである。
[0094] 炭素数 1〜6のアルキルチオとは上述した炭素数 1〜6のアルコキシにおける酸素 原子が硫黄原子に置き換わったものであり、メチルチオ、ェチルチオ、 n—プロピル チォ、イソプロピルチオ、 n—ブチルチオ、イソブチルチオ、第 2級ブチルチオ、第 3 級プチルチオ、 n—ペンチルチオ、 n—へキシルチオ等を挙げることができる。
[0095] 炭素数 1〜6のアルキルスルホ -ルとは上述した炭素数 1〜6のアルキルがスルホ -ルに結合したものであり、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル、 n—プロピルスル ホ -ル、イソプロピルスルホ -ル、 n—ブチルスルホ -ル、イソブチルスルホ -ル、第 2 級ブチルスルホ -ル、第 3級ブチルスルホ -ル、 n—ペンチルスルホ -ル、 n—へキシ ルスルホ-ル等を挙げることができる。
[0096] 炭素数 4〜7のシクロアルキルカルボ-ルとは、上述の炭素数 3〜6のシクロアルキ ルがカルボ-ルに結合したものであり、シクロプロピルカルボ-ル、シクロブチルカル ボ -ル、シクロペンチルカルボ-ル、シクロへキシルカルボ-ル等を挙げることができ る。 [0097] 炭素数 2〜6のアルキニルォキシとは、炭素数 2〜6の直鎖又は分岐鎖のアルキニ ルォキシを意味し、ェチュルォキシ、プロピ -ルォキシ、ブチニルォキシ、ペンチ-ル ォキシ、 へキシュルォキシ等を挙げることができる。
[0098] 炭素数 2〜6のアルケニルとは、炭素数 2〜6の直鎖又は分岐鎖のアルケニルを意 味し、ェテニル、プロべニル、ブテュル、ペンテ-ル、へキセ-ル等を挙げることがで きる。
[0099] 炭素数 2〜6のァルケ-ルォキシとは、炭素数 2〜6の直鎖又は分岐鎖のァルケ- ルを意味し、エテュルォキシ、プロべ-ルォキシ、ブテュルォキシ、ペンテ-ルォキシ 、 へキセ-ルォキシ等を挙げることができる。
[0100] なお、その他の置換基については前述した通りである。
[0101] R1の一（CH ) ORaにおける kの好ましい例としては 1、 2又は 3を挙げることができ
2 k
、 1又は 2をより好ましい例として挙げることができ、 1をさらにより好ましい例として挙げ ることができる。 Raの好まし 、例としては置換基を有して 、てもよ 、炭素数 1〜4のァ ルキルを挙げることができ、炭素数 1〜4のアルキルをより好ましい例として挙げること ができる。 における炭素数 1〜4のアルキルの具体例を挙げるとメチル、ェチル、 n プロピル、イソプロピル等を挙げることでき、メチル、ェチル等を好ましい例として挙 げることができ、メチルをより好まし 、例として挙げることができる。
[0102] R1の好まし 、例としては水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、ヒドロキシメチル 、メトキシメチル、エトキシメチル等を挙げることができ、より好ましい例としてはメチル 、ヒドロキシメチル、メトキシメチル等を挙げることができる。
[0103] R2Gの好まし 、例としては炭素数 1〜4のアルキルを好まし 、例として挙げることがで き、メチルをより好ま U、例として挙げることができる。
[0104] また、 R1と R2°が一緒になつてトリメチレンを形成する化合物も好ましい例として挙げ ることがでさる。
[0105] R2の
[0106] [化 14]
o
— (CH2)m C O R4
[0107] (式中、 R4は置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルキル、 mは 1〜4の整数を 示す。）
における R4の好まし 、例として、置換基を有して!/、てもよ 、炭素数 1〜4のアルキルを 挙げることができ、より好まし!/、例として置換基を有して 、てもよ 、炭素数 1〜2のアル キル、さらにより好ましい例として炭素数 1〜2のアルキルを挙げることができる。ここで 、アルキルが有していてもよい置換基の具体例としては、水酸基、炭素数 1〜6のァ ルコキシ、環の構成原子数 5〜 12のへテロアリール、炭素数 1〜6のアルキルで置換 されていてもよいアミノ等を挙げることができ、水酸基、メトキシ、モルホリノ、ジメチル アミノ等をより好ましい例として挙げることができる。
[0108] mの好ましい例としては 1〜3を挙げることができ、より好ましい例として 1〜2、さらに より好ましい例として 1を挙げることができる。
[0109] R2の好まし!/、例として、水素原子、メトキシカルボ-ルメチル、エトキシカルボ-ルメ チル、
[0110] [化 15]
Ζ~γ。 ΟΗ e
O
Figure imgf000021_0001
[0111] 等を挙げることができ、水素原子、メトキシカルボ-ルメチル、エトキシカルボ二ルメチ ル等をより好まし 、例として挙げることができ、メトキシカルボ-ルメチルをさらに好ま し!、例として挙げることができる。
[0112] R21の好ましい例としてはメチルを挙げることができる。
[0113] R2が水素原子の場合における R3の好ましい例として、ハロゲン原子、シァ入ァセ チル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル、メトキシ及び水酸基から選択される 1若しく は 2以上の置換基を有していているフエ-ル；ァセチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ ェチル、シァ入アミ入メチル及びハロゲン原子力ゝら選択される 1若しくは 2以上の置 換基を有していてもよいピリジル、チェ-ル、チアゾリル、ピリミジ -ル、若しくはピラゾ リル；並びに— NR5— (CH ) — R6 (ここで、 R5は水素原子又はメチル、 nは 0〜2の
2 n
整数、 R6はハロゲン原子、水酸基、メトキシ、メチレンジォキシ及びシァノ力 選択さ れる 1若しくは 2以上の置換基を有して!/、てもよ!/、フエ-ル；又はシァ入ハロゲン原子 で置換されていてもよいメチル、ハロゲン原子及びメトキシ力 選択される 1若しくは 2 以上の置換基を有して 、てもよ 、ピリジル、テトラヒドロフラ-ル若しくはテトラヒドロピ ラ-ルを示す。）等を挙げることができる。 R2が水素原子の場合における R3のより好ま しい例として、シァノで置換されていてもよいフエ-ル、シァノで置換されていてもよい ピリジル、シァノで置換されていてもよいチアゾリル;及び— NR5— (CH ) — R6 (ここ
2 n で、 R5は水素原子、 nは 0〜2の整数、 R6はハロゲン原子、及びシァノから選択される 1若しくは 2以上の置換基を有して 、てもよ 、フエニル；又はシァノ及びハロゲン原子 から選択される 1若しくは 2以上の置換基を有して 、てもよ 、ピリジルを示す。 )等を挙 げることができる。 R2が水素原子の場合における R3のさらにより好ましい例として、チ ァゾリル、シァノで置換されたフエ-ル、シァノで置換されたピリジル、及び NR5— ( CH ) — R6 (ここで、 R5は水素原子、 nは 0〜2の整数、 R6はフエ-ル、フッ素原子で
2 n
置換されたフエ-ル、シァノで置換されたフエ-ル、シァノで置換されたピリジル、フッ 素で置換されたピリジル又はピリジル)等を挙げることができる。 R2が水素原子の場合 における R3の特に好まし 、例として、シァノで置換されたフエ-ルを挙げることができ る。
[0114] 以下、 R2が水素原子でない場合における R3について説明する。
[0115] 置換基を有して!/、てもよ 、炭素数 6〜12のァリールの好まし 、例として置換基を有 して 、てもよ 、フエ-ル、置換基を有して!/、てもよ 、ナフチル等を挙げることができ、 より好ましい例としてナフチル、置換基を有しているフエ-ル等を挙げることができ、さ らに好ましい例として、置換基を有しているフエニルを挙げることができる。これらが有 していてもよい置換基の好ましい例としては、置換基を有していてもよいアミ入置換 基を有して 、てもよ 、炭素数 2〜6のアルキ -ルォキシ、置換基を有して!/、てもよ！/ヽ 炭素数 1〜6のアルキル、置換基を有して!/、てもよ 、炭素数 2〜7のアルキルカルボ -ル、置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルキルスルホ -ル、置換基を有し て！、てもよ 、炭素数 1〜6のアルキルチオ、置換基を有して!/、てもよ 、炭素数 2〜6の ァルケ-ル、置換基を有していてもよい炭素数 2〜6のァルケ-ルォキシ、置換基を 有していてもよい炭素数 1〜6のアルコキシ、シァ入置換基を有していてもよい炭素 数 4〜7のシクロアルキルカルボ-ル、置換基を有して!/、てもよ 、スルホ -ルォキシ、 ハロゲン原子、置換基を有して 、てもよ 、環の構成原子数 5〜 12のへテロアリール、 置換基を有して ヽてもよ ヽ環の構成原子数 5〜 12のへテロァリールォキシ、メチレン ジォキシ、水酸基等を挙げることができ、炭素数 2〜7のアルキルカルボニル、炭素 数 1〜6のアルキルスルホ -ル、置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルコキシ 、シァ入置換基を有していてもよい環の構成原子数 5〜 12のへテロアリール、置換 基を有して 、てもよ 、環の構成原子数 5〜 12のへテロァリールォキシ、水酸基等をよ り好ましい例として挙げることができ、炭素数 1〜6のアルコキシ、シァノ等をさらにより 好ましい例として挙げることができる。これらをより具体的に示すと、アミ入メチルカル ボニルァミノ、ェチルカルボニルアミノメチルスルホニルァミノ、ジメチルスルホニルァ ミ入ジメチルアミ入ピリジルカルボニルァミノ、プロピニルォキシ、メチル、ヒドロキシ メチル、メトキシメチル、モルホリノメチル、メチルカルボニル、ェチルカルボニル、メチ ルスルホニル、メチルチオ、メチル及び水酸基で置換されたブテュル、プロべニルォ キシ、メトキシ、エトキシ、 n プロポキシ、 n ブトキシ、メトキシカルボニルメトキシ、シ ァノメトキシ、メトキシメトキシ、トリフルォロメトキシ、 t ブチルカルボニルメトキシ、シク 口プロピルメトキシ、ピリジノレメトキシ、メトキシェトキシ、エトキシエトキシ、モノレホリノエ トキシ、ヒドロキシプロボキシ、シァノプロポキシ、ジメチノレアミノプロポキシ、シァノ、シ クロプロピルカルボニル、トリフルォロメチルスルホニルォキシ、フッ素、メチルピペラ ジニル、モルホリ入ピリジルォキシ、メチレンジォキシ、水酸基等を挙げることができ 、より好ましい例としては、メチルカルボ-ル、メチルスルホ -ル、モルホリノエトキシ、 メトキシ、シァ入メチルビペラジニル、メチレンジォキシ、モルホリ入水酸基等を挙げ ることができ、さらにより好ましい例としては、メトキシ、シァノを挙げることができる。 置換基を有して!/、てもよ 、環の構成原子数 5〜 12のへテロァリールの具体例として は、置換基を有していてもよい環の構成原子数が 5又は 6で窒素原子、硫黄原子及 び酸素原子力も選択される原子を 1又は 2個含むヘテロァリールを挙げることができ、 置換基を有していてもよいチアゾリル、チェ-ル、ピラジュル、ピラゾリル、ピリジル、ピ リミジ-ル及びフリル等を好ま 、例として挙げることができ、置換基を有して 、てもよ いピラジニル、チェニル、ピリジル及びピリミジニル等をより好ましい例として挙げるこ とができる。これらが有していてもよい置換基の例としては、ハロゲン原子、置換基を 有して 、てもよ 、炭素数 1〜6のアルキル、置換基を有して!/、てもよ 、炭素数 2〜7の アルキルカルボ-ル、シァ入置換基を有していてもよいアミ入置換基を有していて もよ 、ァミノカルボ-ル、置換基を有して!/、てもよ 、炭素数 1〜6アルキルスルホ-ル 等を挙げることができ、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のアル キル、炭素数 2〜5のアルキルカルボ-ル、シァ入 1又は 2の炭素数 1〜4のアルキ ルで置換されて 、てもよ 、ァミノ、 1又は 2の炭素数 1〜4のアルキルで置換されて!ヽ てもよ 、ァミノカルボ-ル、置換基を有して!/、てもよ 、炭素数 1〜4のアルキルスルホ -ル等を好ましい例として挙げることができ、ハロゲン原子、水酸基又はハロゲン原 子で置換されていてもよい炭素数 1〜4のアルキル、炭素数 1〜4のアルキルカルボ -ル、シァ入 1つの炭素数 1〜4のアルキルで置換されていてもよいアミ入アミノカ ルボニル、炭素数 1〜4のアルキルスルホ -ル等をより好まし!/、例として挙げることが でき、シァ入メチルカルボ-ル等をさらにより好ましい例として挙げることができる。置 換基を有していてもよい環の構成原子数 5〜 12のへテロアリールをより具体的に示 すと、チアゾール、ハロゲン原子で置換されているチアゾール、チェ-ル、水酸基で 置換された炭素数 1〜6のアルキルで置換されたチェ-ル、炭素数 2〜7のアルキル カルボ-ルで置換されたチェ-ル、シァノで置換されたチェ-ル、ピラジュル、 1つの 炭素数 1〜6のアルキルで置換されたァミノで置換されたピラジュル、シァノで置換さ れたピラジュル、ハロゲン原子で置換されたピラジ -ル、ピラゾリル、ピリジル、ァミノ で置換されたピリジル、ァミノカルボ-ルで置換されたピリジル、炭素数 2〜7のアル キルカルボ-ルで置換されたピリジル、シァノで置換されたピリジル、ピリミジ -ル、ハ ロゲン原子で置換された炭素数 1〜6のアルキルで置換されたピリミジニル、炭素数 1 〜6のアルキルスルホ -ルで置換されたピリミジ -ル、シァノで置換されたピリミジ -ル 、ハロゲン原子で置換されたピリミジ -ル、フリル等を挙げることができる。なお、この 段落中のハロゲン原子の好ましい例としてフッ素原子、塩素原子等を挙げることがで きる。
環上に置換基を有して 、てもよ 、ァリールカルボ-ルアルキル（ァリール部の炭素 数は 6〜12、アルキル部の炭素数は炭素数は 1〜6)の例としては、ァリール部がフ -ル又はナフチル等、好ましくはフエニル、アルキル部が炭素数 1〜6、好ましくは 1 〜4、より好ましくは 1〜2のものを挙げることができる。これらが有していてもよい置換 基としてはハロゲン原子、炭素数 1〜6のアルキル、炭素数 1〜6のアルコキシ、水酸 基等を挙げることができ、好ましくはハロゲン原子、炭素数 1〜6のアルコキシ等、より 好ましくはハロゲン原子、炭素数 1〜4のアルコキシ等、さらにより好ましくはフッ素原 子、メトキシ等を挙げることができる。環上に置換基を有していてもよいァリールカル ボニルアルキル（ァリール部の炭素数は 6〜12、アルキル部の炭素数は 1〜6)をより 具体的に示すと、ハロゲン原子又は炭素数 1〜6のアルコキシで置換されていてもよ V、フエ-ルカルポ-ルメチル、ハロゲン原子又は炭素数 1〜6のアルコキシで置換さ れて 、てもよ 、フエ-ルカルポ-ルェチル等を挙げることができ、フエ-ルカルポ- ルェチル、ハロゲン原子で置換されたフエ-ルカルポ-ルェチル、メトキシカルボ- ルメチル等を好まし 、例として挙げることができる。この段落中のハロゲン原子の好ま しい例としてはフッ素原子を挙げることができる。
— NR5a— (CH ) — R6aにおける R5aの好ましい例として水素原子、炭素数 1〜6の
2 o
アルキル等を挙げることができ、より好ましい例として水素原子、炭素数 1〜4のアル キル等を挙げることができ、水素原子、メチル、ェチル等をより好ましい例として挙げ ることができ、水素原子、メチル等をさらにより好ましい例として挙げることができる。 o の好ましい例として 0〜3、より好ましい例として 0〜2、さらにより好ましい例として 0〜 1を挙げることができる。 R6aの好ましい例として、置換基を有していてもよい炭素数 6 〜 12のァリール、置換基を有していてもよい環の構成原子数 5〜 12のへテロアリー ルを挙げることができる。 R6aの置換基を有して 、てもよ 、炭素数 6〜 12のァリールの 具体例としては、置換基を有していてもよいフエニル、置換基を有していてもよいナフ チル等を挙げることができ、置換基を有して 、てもよ 、フエ-ルを好まし 、例として挙 げることができる。 R6aの置換基を有していてもよい炭素数 7〜 13のァリールカルボ- ルの具体例としては、置換基を有していてもよいフエ-ルカルポ-ル、置換基を有し て!、てもよ 、ナフチルカルボ-ル等を挙げることができ、置換基を有して!/、てもよ!/、フ ェ-ルカルボ-ルを好まし 、例として挙げることができ、置換基を有して 、るフエニル カルボニルをより好まし 、例として挙げることができ、ハロゲン原子で置換されたフエ 二ルカルボ-ルをさらにより好まし 、例として挙げることができる。ここでハロゲン原子 の好ましい例としては、フッ素原子、塩素原子等を挙げることができ、フッ素原子をよ り好まし 、例として挙げることができる。 R6aの置換基を有して 、てもよ 、炭素数 6〜1 2のァリールォキシの具体例としては置換基を有して!/、てもよ!/、フエ-ルォキシ、置換 基を有して 、てもよ 、ナフチルォキシ等を挙げることができ、置換基を有して!/、てもよ V、フエ-ルォキシを好まし 、例として挙げることができ、フエ-ルォキシをより好まし!/ヽ 例として挙げることができる。 R6aの置換基を有していてもよい環の構成原子数 5〜 12 のへテロァリールの好まし 、例としては、置換基を有して 、てもよ 、環の構成原子数 5又は 6で、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子力 選択される 1又は 2の原子を含む ヘテロァリールを挙げることができ、より好ましい例として、置換基を有していてもよい イミダゾリル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいピラゾ リル、置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいフリル等を挙げ ることができ、さらにより好ましい例として置換基を有していてもよいピラゾリルを挙げ ることができる。これらが有して 、てもよ 、置換基の例としては炭素数 2〜7のアルキ ルカルボ-ルで置換されて 、てもよ 、ァミノ、炭素数 2〜7のアルコキシカルボ-ル又 はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル、炭素数 1〜6のァ ルキルスルホ -ル、炭素数 1〜6のアルコキシ、炭素数 2〜7のアルコキシカルボ-ル 、シァ入ニトロ、ハロゲン原子、メチレンジォキシ等を挙げることができ、好ましい例と して、炭素数 2〜5のアルキルカルボ-ルで置換されたァミノ（特に、メチルカルボ- ルァミノ）、炭素数 2〜5のアルコキシカルボ-ル又はハロゲン原子で置換されていて もよい炭素数 1〜4のアルキル（特にエトキシカルボ-ルメチル、トリフルォロメチル、メ チル、 tーブチル、ェチル等）、炭素数 1〜4のアルキルスルホ-ル（特に、メチルスル ホ -ル）、炭素数 1〜4のアルコキシ（特に、メトキシ）、炭素数 2〜5のアルコキシカル ボニル (特に、メトキシカルボ二ル）、シァ入ニトロ、ハロゲン、（特にフッ素原子、塩素 原子等）、メチレンジォキシ等を挙げることができ、より好ましい例として、シァ入フッ 素原子、メチル、ェチル等を挙げることができ、さらにより好ましい例として、フッ素原 子を挙げることができる。 R6aの好ましい例をより具体的に挙げると、シァノフエ-ル、 ハロゲン原子で置換されたフエ-ル（特に、フルオロフェ -ル）、フエ-ル、アルキルで 置換されたピラゾリル (特に、メチルピラゾリル、ェチルピラゾリル等）を挙げることがで き、より好ましい例を挙げると、フルオロフェ -ル、フエ-ル等を挙げることができる。
R7及び R7'の好ましい例としては、水素原子、炭素数 1〜6のアルコキシ等を挙げる ことができ、より好ましい例として水素原子、炭素数 1〜4のアルコキシ等を挙げること ができ、さらにより好ましい例として水素原子、メトキシ等を挙げることができる。環 Aの 好ま 、例としては、炭素数 4又は 5で形成される飽和の環状アミンを挙げることがで き、より好ましい例としてテトラヒドロピリジン、ピロリジン等を挙げることができる。
[0120] [化 16]
Figure imgf000027_0001
[0121] の好ましい例をより具体的に挙げると、
[0122] [化 17]
Figure imgf000027_0002
[0123] を挙げることができ、
[0124] [化 18]
Figure imgf000027_0003
[0125] をより好まし 、例として挙げることができる。
[0126] R8の好まし 、例としては、置換基を有して!/、てもよ！/、フエ-ル、置換基を有して!/、て もよいナフチル、置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいベン ジル、置換基を有していてもよいフエネチル、置換基を有していてもよいナフチルメチ ル、置換基を有していてもよいナフチルェチル、置換基を有していてもよいフエ-ル カルボニル、置換基を有していてもよいナフチルカルボ-ル、置換基を有していても よいピリジルカルボ-ル等を挙げることができ、より好ましい例としてフエ-ル、ピリジ ル、ベンジル、メトキシフエ-ル、ピリジルカルボ-ル等を挙げることができる。
[0127] R9の好ま 、例としては、水素原子、水酸基、シァノ基を挙げることができ、 R1C)の好 まし 、例としては置換基を有して 、てもよ 、炭素数 1〜6のアルキル、置換基を有して いてもよい炭素数 6〜12のァリール等を挙げることができ、より好ましい例として、置 換基を有して 、てもよ 、炭素数 1〜4のアルキル、置換基を有して!/、てもよ 、フエ-ル 等を挙げることができ、さらにより好ましい例として、フエ-ル、フエ-ルメチル、ヒドロ キシ (ジフエ-ル)メチルを挙げることができる。
[0128] [化 19]
Figure imgf000028_0001
[0131] を挙げることができる。
[0132] R11の好まし 、例としては、置換基を有して!/、てもよ 、フエニル、置換基を有して!/ヽ てもよ 、チアゾリル、置換基を有して!/、てもよ ヽァ-リノカルボ-ル等を挙げることが でき、より好ましい例としては、置換基を有していてもよいフエニルを挙げることができ 、さらにより好ましい例としてはハロゲン原子 (特に、フッ素原子)で置換されたフエ- ルを挙げることができる。これらが有していてもよい置換基の例としては、水酸基で置 換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル、炭素数 1〜6のアルコキシ、シァ入ハロ ゲン原子、水酸基等を挙げることができ、水酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 4のアルキル、炭素数 1〜4のアルコキシ、シァ入ハロゲン原子、水酸基等を好まし い例として挙げることができ、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、シァ入フッ素原子、 水酸基等をより好ましい例として挙げることができ、フッ素原子をさらに好ましい例とし て挙げることができる。 R11の好ましい例をより具体的に挙げると、フエニル、メチルで 置換されたフエ-ル、ヒドロキシメチルで置換されたフエ-ル、メトキシで置換されたフ ェニル、シァノで置換されたフエ-ル、ハロゲン原子で置換されたフエ-ル、水酸基で 置換されたフエ-ル、メチルで置換されたチアゾリル、ァ-リノカルボ-ル、シァノア- リノカルボ二ル等を挙げることができ、より好まし 、例としてフッ素原子で置換されたフ ェ-ルを挙げることができる。
[0133] R12の好まし 、例としては、置換基を有して!/、てもよ 、ピリジルを挙げることができ、 より好まし 、例としては、ピリジルを挙げることができる。
[0134] R13の好まし 、例としては、水素原子、置換基を有して!/、てもよ 、炭素数 1〜4のァ ルキル等を挙げることができ、水素原子、メチル等をより好ましい例として挙げることが でき、水素原子をさらに好ましい例として挙げることができる。 pの好ましい例としては 2を挙げることができる。 R14の好ましい例としては、置換基を有していてもよいフエ- ル、置換基を有していてもよいピリジル等を挙げることができ、置換基を有していても よいフ ニルをより好ましい例として挙げることができ、フ ニルをさらにより好ましい例 として挙げることができる。これらが有していてもよい置換基の例としては、ハロゲン原 子で置換されて 、てもよ 、炭素数 1〜6のアルキル、炭素数 2〜7のアルキルカルボ -ルォキシ、炭素数 1〜6のアルコキシ、シァ入ハロゲン原子等を挙げることができ、 ハロゲン原子で置換されて 、る炭素数 1〜4のアルキル、炭素数 2〜5のアルキル力 ルボニルォキシ、炭素数 1〜4のアルコキシ、シァ入ハロゲン原子等を好ましい例と して挙げることができ、トリフルォロメチル、メチルカルボ-ルォキシ、メトキシ、シァ入 フッ素原子、臭素原子等をより好ましい例として挙げることができる。
[0135] [化 21]
Figure imgf000029_0001
[0136] の好ましい例をより具体的に挙げると
[0137] [化 22]
Figure imgf000029_0002
[0138] を挙げることができる。
[0139] R15の好まし 、例としては、水素原子、置換基を有して!/、てもよ 、炭素数 1〜4のァ ルキル等を挙げることができ、水素原子、炭素数 1〜4のアルキル等をより好ましい例 として、水素原子、メチル等をさらに好ましい例として挙げることができる。 R16の好まし い例としては、置換基を有していてもよいフエニル、置換基を有していてもよいピリジ ル等を挙げることができ、フエニル、ピリジル等をより好ましい例として挙げることがで きる。
[0140] R17の好まし 、例としては、水素原子、置換基を有して!/、てもよ 、炭素数 1〜4のァ ルキル等を挙げることができ、水素原子、炭素数 1〜4のアルキル等をより好ましい例 として、水素原子、メチル等をさらに好ましい例として挙げることができる。 R18の好まし い例としては、置換基を有していてもよいフエ-ル、置換基を有していてもよいべンジ ル等を挙げることができ、フエニル、ベンジル等をより好ましい例として挙げることがで きる。
[0141] R19の好まし 、例としては、置換基を有して!/、てもよ 、フエ-ル、置換基を有して!/ヽ てもよいチェ二ル等を挙げることができ、置換基を有しているフエ-ル、置換基を有し て!、てもよ 、チェ-ル等をより好まし 、例として挙げることができる。これらが有して!/ヽ てもよい置換基としては、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素 数 1〜6のアルキル、炭素数 1〜6のアルコキシ等を挙げることができ、ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換されて 、てもよ 、炭素数 1〜4のアルキル、炭素数 1〜4のアルコ キシ等を好ましい例として、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されている炭素数 1 〜4のアルキル、炭素数 1〜4のアルコキシ等をより好ましい例として、フッ素原子、塩 素原子、トリフルォロメチル、メトキシをさらに好ましい例として挙げることができる。
[0142] 本発明化合物の医薬上許容される塩としては、無機酸、有機酸との塩や無機塩基 、有機塩基との塩を挙げることができる。また，本発明化合物は水和物や溶媒和物も 包含される。これらは周知の方法で得ることができる。
[0143] 一般式 (11)、（ΙΓ)及び (III)における反応性基とは、 R3— Hや R3— B (OH) と反応し
2 て容易に R3に置換されうる基であればよぐ例えばハロゲン原子、 p—トルエンスルホ -ルォキシ、又はハロゲン原子で置換されて 、てもよ 、メチルスルホ-ルォキシ等を 挙げることができる。
[0144] ノ《ラジウム触媒としては、酢酸パラジウム (Π)、塩化パラジウム (Π)、トリス (ジベンジ リデンアセトン)ジパラジウム（0)又はそのクロ口ホルム付加物等の他、パラジウム触媒 とホスフィンリガンドが錯体を形成したテトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（0 )、 [ 1、 1—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン]ジクロロパラジウム（Π)、ジクロロビ ス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（Π)、ジクロロビス（トリシクロへキシルホスフィン） パラジウム (Π)、ビス（トリー tert—ブチルホスフィン)パラジウム（0)等を挙げることが できる。
[0145] 本発明化合物の出発原料は、国際公開パンフレット W098Z11111号の原料調 製例 1又は 4等に準じて製造することができる。
[0146] 本発明化合物 (I)は，以下の方法によって製造することができる。
方法 1 :ここで述べる製造方法は、一般式 (I)で示される化合物のうち、 R1は水素原 子、ハロゲン原子で置換されて 、てもよ 、か若しくは水酸基で置換されて 、ても良!ヽ 炭素数 1〜6のアルキル又は一（CH ) ORa (ここで、 kは 1〜4の整数、 Raは置換基を
2 k
有して 、てもよ 、炭素数 1〜6のアルキルを示し、 R2は以下の基
[0147] [化 23]
o
— (CH2)m— C- 0- R4
[0148] (ここで、 R4は置換基を有して 、てもよ 、炭素数 1〜6のアルキル、 mは 1〜4の整数 を示す。 )を示し、
R3は置換基を有して 、てもよ 、炭素数 6〜 12のァリール、置換基を有して!/、てもよ!/ヽ 環の構成原子数 5〜12のへテロアリール、環上に置換基を有していてもよいァリール カルボニルアルキル（ァリール部の炭素数は 6〜 12、アルキル部の炭素数は 1〜6)、 — NR5a— (CH ) —R6a (ここで、 R5aは水素原子又は置換基を有していてもよい炭素
2 o
数 1〜6のアルキル、 oは 0〜4の整数、 R6aは置換基を有していてもよい炭素数 6〜1 2のァリール、置換基を有していてもよい炭素数 7〜 13のァリールカルボ-ル、置換 基を有して 、てもよ良 、炭素数 6〜 12のァリールォキシ又は置換基を有して 、てもよ い環の構成原子数 5〜12のへテロアリールを示す。）、又は以下の基
[0149] [化 24]
Figure imgf000031_0001
[0150] (ここで、 R7及び R7'はそれぞれ同一又は異なって水素原子、置換基を有して!/ヽても ょ 、炭素数 1〜6のアルキル又は置換基を有して!/、てもよ!/、炭素数 1〜6のアルコキ シ、環 Aは芳香環に縮環した炭素数 4又は 5で形成される環状ァミン、 R8は置換基を 有して 、てもよ 、炭素数 6〜 12のァリール、置換基を有して!/、てもよ 、環の構成原子 数 5〜 12のへテロァリール、置換基を有して!/、てもよ 、炭素数 7〜 18のァラルキル、 置換基を有していてもよい炭素数 7〜 13のァリールカルボ-ル又は置換基を有して いてもよい環の構成原子数 5〜 12のへテロアリールカルボ-ル、 R9は水素原子、水 酸基又はシァノ基、 R1C>は置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルキル、置換 基を有して 、てもよ 、炭素数 6〜 12のァリール又は置換基を有して!/、てもよ!/、環の 構成原子数 5〜 12のへテロァリール、 R11は置換基を有して 、てもよ 、炭素数 6〜 12 のァリール、置換基を有していてもよい環の構成原子数 5〜12のへテロアリール又は 置換基を有して 、てもよ 、ァ-リノカルボ-ル、 R12は置換基を有して 、てもよ 、環の 構成原子数 5〜 12のへテロアリールを示す。 )
で示される化合物、すなわち下記の一般式 (I a)で示される化合物を製造するのに 適する。方法として、 1)第 1工程 (エステル化)を経て第 2工程 (カップリング反応)を 行う経路、又は 2)第 3工程 (カップリング反応)を経て第 4工程 (エステル化)を行う経 路が挙げられる。
[0151] [化 25]
Figure imgf000032_0001
(式中の各記号は前述の通りである。 )
第 1工程
一般式 (I 1)で示される化合物を、硫酸、塩酸、塩化チォニル存在下、メタノール 、エタノールなどのアルコール中で、 0°C〜加熱還流下で反応させることにより、対応 する一般式 (I— 2)で示される化合物が得られる。あるいは、酸の代わりに縮合剤を 用いる方法でもよい。
第 2工程
一般式 (1— 2)で示される化合物と、 R3— H (式中、 R3は前記と同義。）で表されるァ ミン、ォレフィン、アルコール又はメチルケトン誘導体、 R3— B (OH) 又はそのエステ
2
ル (式中、 R3は前記と同義。）で表されるァリールボロン酸誘導体とのカップリング反 応で、一般式 (I a)で示される化合物が得られる。反応はパラジウム触媒、ホスフィ ンリガンド及び塩基の存在下、適当な溶媒中、 0°C〜加熱下、とりわけ室温から沸点 で好適に進行する。パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム (Π)、塩化パラジ ゥム（Π)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)又はそのクロ口ホルム付カロ 物などが挙げられる。ホスフィンリガンドとしては、トリフエ-ルホスフィン、トリ一オルト —トリルホスフィン、 2- (ジシクロへキシルホスフイノ）ビフエ-ル、 2— (ジ一 tert ブ チルホスフイノ）ビフエ-ル、 2 ジシクロへキシルホスフィノー 2、 6 ジメトキシビフエ ニル、 2 ジシクロへキシルホスフィノー 2、 4、 6 トリイソプロピルビフエニル、 2— (ジ シクロへキシルホスフイノ） - 2- (N, N ジメチルァミノ）ビフエ-ル、 2— (ジ— tert ーブチルホスフイノ）ー1、 1ービナフチル、トリー tert ブチルホスフィン、トリー tert —ブチルホスホ-ゥムテトラフルォロボレートなどが挙げられる。パラジウム触媒とホス フィンリガンドが錯体を形成した試薬を用いてもよぐ例えばテトラキス（トリフエニルホ スフイン）パラジウム（0)、 [1、 1—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン]ジクロロパラ ジゥム（Π)、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（Π)、ジクロロビス（トリシク 口へキシルホスフィン）パラジウム（Π)、ビス（トリ一 tert—ブチルホスフィン）パラジウム (0)などが挙げられる。塩基としては、 tert—ブトキシナトリウム、リン酸三カリウム、炭 酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチ ルァミン、ジシクロへキシルェチルァミン、フッ化カリウム、フッ化セシウムなどが挙げら れる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジォキサンなどのェ テル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール 系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド、又はこれら有機溶媒と水との混合溶媒などが 挙げられる。 [0154] また、 R3が炭素数 6〜12のァリール、環の構成原子数 5〜12のへテロアリール又は ォレフィンの場合、 R3の有機金属塩 (例えば、スズ、亜鉛など）、あるいは R3のアルキ ルメタル誘導体 (例えば、アルキルアルミニウム誘導体、アルキルスズ誘導体、アルキ ルボラン誘導体など)などと、一般式 (1— 2)で示される化合物とのカップリング反応に よっても一般式 (I - a)で示される化合物を得ることができる。
[0155] さらに、得られた一般式 (I a)で示される化合物の 6位エステル基を加水分解した 後に、再度別のアルコ―ル類と縮合することもできる。反応は、第 1工程で行った方 法が実施できる。
[0156] 第 3工程
一般式 (I 1)で示される化合物に対し、第 2工程で行った方法を実施することによ つて一般式 (I - 3)で示される化合物を得ることができる。
[0157] 第 4工程
一般式 (I 3)で示される化合物に対して、第 1工程で行つた方法を実施することに よって一般式 (I - a)で示される化合物を得ることができる。
[0158] 方法 2 :
ここで述べる製造方法は、一般式 (I)で示される化合物のうち、 R1は方法 1と同じ、 R2は水素原子で示される化合物、すなわち下記の一般式 (I b)で示される化合物 を製造するのに適する。
[0159] [化 26]
Figure imgf000034_0001
[0160] (式中の各記号は前述の通りである。 )
第 5工程
一般式 (1—4)で示される化合物に対し、第 2工程で行った方法を実施することによ つて一般式 (I—b)で示される化合物を得ることができる。
[0161] 方法 3 : ここで述べる製造方法は、一般式 (I)で示される化合物のうち、 R1は方法 1と同じ、 R3は置換基を有して 、てもよ 、炭素数 6〜 12のァリール又は環の構成原子数 5〜 1 2のへテロァリールで示される化合物、すなわち下記の一般式 (I c)で示される化合 物を製造するのに適する。
[0162] [化 27]
Figure imgf000035_0001
[0163] (式中、 X、
Figure imgf000035_0002
R2及び R3は前述の通りであり、 Bはボロン酸又は置換基を有していて もよいボロン酸エステルを示す。）
その方法として、第 6工程 (ボロン酸又はそのエステルへの変換)を経て、第 7工程 (力 ップリング反応）を行う経路が挙げられる。
[0164] 第 6工程
一般式 (I 5)で示される化合物と、ボロン酸誘導体 (例えば、ビスピナコラートジボ ロン、ビスネオペンチルダリコラ—トジボロンなど）との反応により、一般式 (1— 6)で示 される化合物が得られる。反応はパラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び塩基の存在 下、適当な溶媒中、 0°C〜加熱下、とりわけ室温から沸点で好適に進行する。ノ ジ ゥム触媒、ホスフィンリガンド、塩基及び溶媒は、第 2工程で挙げたものが使用できる
[0165] 第 7工程
一般式 (I - 6)で示される化合物と、 R3— X (R3は置換基を有して 、てもよ 、炭素数 6〜 12のァリール又は環の構成原子数 5〜 12のへテロアリールを示す。 Xはハロゲン を示す。ハロゲンは、ヨウ素、臭素、塩素が好ましい。）との反応により、一般式 (I— c) で示される化合物が得られる。反応はパラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び塩基の 存在下、適当な溶媒中、 0°C〜加熱下、とりわけ室温から沸点で好適に進行する。パ ラジウム触媒、ホスフィンリガンド、塩基及び溶媒は、第 2工程で挙げたものが使用で きる。 [0166] 方法 4 :
ここで述べる製造方法は、一般式 (I)で示される化合物のうち、 R1は方法 1と同じ、 R3は— NR5— (CH ) — R6 (ここで、 R5は水素原子又はメチル、 nは 0〜3の整数、 R6
2 n
はハロゲン原子、水酸基、メトキシ、メチレンジォキシ及びシァノ力 選択される 1若し くは 2以上の置換基を有して!/、てもよ!/、炭素数 6〜 12のァリール；又はハロゲン原子 で置換されていてもよいメチル、シァ入ハロゲン原子及びメトキシ力 選択される 1若 しくは 2以上の置換基を有していてもよいピリジル、チアゾリル、イソォキサゾリル、ビラ ゾリル、テトラヒドロフラエル若しくはテトラヒドロビラニルを示す。）又は一 NR5a— (CH ) —R6a (ここで、 R5aは水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアル
2 o
キル、 oは 0〜4の整数、 R6aは置換基を有していてもよい炭素数 6〜 12のァリール又 は環の構成原子数 5〜 12のへテロアリールを示す。）で示される化合物、すなわち下 記の一般式 (I d)で示される化合物を製造する場合に適する。なお、下記の一般式 及び第 8工程力も第 14工程の説明においては、 -NR5a- (CH ) — R6aを代表例と
2 o
して示しており、 R5a、 o及び R6aは適宜 R5、 n及び R6に読み替えるものとする。
[0167] [化 28]
Figure imgf000036_0001
(式中の各記号は前述の通りである。 )
その方法として、 1)第 8工程 (ベンジルァミンとのカップリング反応）、第 9工程 (脱べ ンジル化)を経て、第 10工程 (カップリング反応)を行う経路、 2)第 11工程 (ベンゾフ エノンィミンとのカップリング反応）、第 12工程 (脱保護)を経て、第 14工程を行う経路 が挙げられる。 [0169] 第 8工程
一般式 (I— 5)で示される化合物と、 R5aNHCH Ph (式中、 R5aは前記と同義)との
2
反応により、一般式 (I 7)で示される化合物が得られる。反応はパラジウム触媒、ホ スフインリガンド及び塩基の存在下、適当な溶媒中、 0°C〜加熱下、とりわけ室温から 沸点で好適に進行する。パラジウム触媒、ホスフィンリガンド、塩基及び溶媒は、第 2 工程で挙げたものが使用できる。
[0170] 第 9工程
一般式 (I 7)で示される化合物を脱べンジルイ匕することによって、一般式 (I 8) で示される化合物が得られる。反応はパラジウム触媒存在下、適当な溶媒中、 0°C〜 加熱下、とりわけ室温〜 60°Cで好適に進行する。ノ ラジウム触媒として例えばパラジ ゥム炭素、ノ ラジウムブラックなどが挙げられる。溶媒としては、例えば、アルコール、 酢酸などが挙げられる。場合によっては、強酸を加えることによって反応が促進する。
[0171] 第 10工程
R3が— NR5a— (CH ) — R6a (式中、 o以外は前記と同義。 oは 0)の場合、一般式 (I
2 o
8)で示される化合物と、ァリールハライド、ヘテロァリールノヽライド (ハロゲンとして 好ましくは、ヨウ素、臭素、塩素）との反応により、一般式 (I— d)で示される化合物が 得られる。反応はパラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び塩基の存在下、適当な溶媒 中、 0°C〜加熱下、とりわけ室温から沸点で好適に進行する。ノ ラジウム触媒、ホスフ インリガンド、塩基及び溶媒は、第 2工程で挙げたものが使用できる。
[0172] R3が— NR5a— (CH ) — R6a (式中、 o以外は前記と同義。 oは 1〜4の整数)の場合
2 o
、ァラルキルノヽライド (ハロゲンとして好ましくは、ヨウ素、臭素、塩素）との反応により、 一般式 (I d)で示される化合物が得られる。塩基の存在下、適当な溶媒中、 o°c〜 加熱下で進行する。塩基は、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリェチルァミン、ジ イソプロピルェチルァミン、水素化ナトリウムなどが挙げられる。溶媒は、例えばァセト ン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
[0173] 第 11工程
一般式 (I 5)で示される化合物と、ベンゾフエノンィミンとの反応により、一般式 (I 9)で示される化合物が得られる。反応はパラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び塩 基の存在下、適当な溶媒中、 o°c〜加熱下、とりわけ室温から沸点で好適に進行す る。ノ《ラジウム触媒、ホスフィンリガンド、塩基及び溶媒は、第 2工程で挙げたものが 使用できる。
[0174] 第 12工程
一般式 (1— 9)で示される化合物を、適当な溶媒中、強酸を加えて室温で反応させ ることにより、一般式 (1—10)で示される化合物が得られる。溶媒としては、例えばテト ラヒドロフランなどが挙げられる。
[0175] 第 13工程
一般式 (1—10)で示される化合物と、 R5a— X(式中、 R5aは前記と同義。 Xはハロゲ ン、好ましくは、ヨウ素、臭素、塩素）との反応で、一般式 (1— 8)で示される化合物が 得られる。反応は、塩基の存在下、適当な溶媒中、 0°C〜加熱下で進行する。塩基 は、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン などが挙げられる。溶媒は、例えばアセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド などが挙げられる。あるいは、一般式 (1—10)で示される化合物と、アルキルアルデヒ ドとの反応で、一般式 (I 8)で示される化合物が得られる。反応は、パラジウム炭素 の存在下、適当な溶媒中、 0°C〜加熱下で進行する。溶媒としては、例えばアルコ- ル、酢酸などが挙げられる。強酸を加えることにより反応が促進する場合がある。同様 に、ナトリウムトリァセトキシボロヒドリドなどを用いた還元的ァミノ化反応でもよい。
[0176] 第 14工程
一般式 (1—10)で示される化合物と、ァラルキルノヽライド (ハロゲンとして好ましくは 、ヨウ素、臭素、塩素）との反応で、一般式 (I d)で示される化合物が得られる。反応 は、塩基の存在下、適当な溶媒中、 0°C〜加熱下で進行する。塩基は、例えば炭酸 カリウム、炭酸セシウム、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンなどが挙げられ る。溶媒は、例えばアセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどが挙げられ る。
[0177] 方法 5 :
ここで述べる製造方法は、一般式 (I)で示される化合物のうち、 R1はヒドロキシメチ ル、 R3は方法 1と同じ力、ハロゲン原子、シァ入ァセチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキ シェチル、メトキシ及び水酸基力 選択される 1又は 2以上の置換基を有して 、てもよ い炭素数 6〜 12のァリール；ァセチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル、シァ入ァ ミ入メチル及びハロゲン原子力 選択される 1又は 2以上の置換基を有していてもよ いピリジル、チェ-ル、チアゾリル、ピリミジ -ル、又はピラゾリル；— NR5— (CH ) -
2 n
R6 (ここで、 R5は水素原子又はメチル、 nは 0〜3の整数、 R6はハロゲン原子、水酸基 、メトキシ、メチレンジォキシ及びシァノ力も選択される 1若しくは 2以上の置換基を有 して 、てもよ 、炭素数 6〜 12のァリール；又はハロゲン原子で置換されて 、てもよ！/、メ チル、シァ入ハロゲン原子及びメトキシ力 選択される 1若しくは 2以上の置換基を 有していてもよいピリジル、チアゾリル、イソォキサゾリル、ピラゾリル、テトラヒドロフラ -ル若しくはテトラヒドロビラ-ルを示す。）で示される化合物、すなわち下記の一般 式 (I e)で示される化合物を製造する場合に適する。
[0178] [化 29]
Figure imgf000039_0001
[0179] (式中の各記号は前述の通りである。 )
その方法として、 1)第 15工程 (酸ィ匕反応)を経て、第 16工程 (カップリング反応)を行 う経路、 2)第 17工程 (カップリング反応)を経て、第 18工程 (酸ィ匕反応)を行う経路が 挙げられる。
[0180] 第 15工程
一般式 (I 11)で示される化合物を、酢酸マンガン (III)存在下、酢酸、無水酢酸及 び濃硫酸の混合液中、室温で反応させると、一般式 (I 13)及び (I 14)で示され る化合物の混合物が得られる。これを、塩基を用いて、適当な溶媒を用いて、 o°c〜 室温で反応させた後、必要に応じ還元剤を加えることにより、一般式 (I 12)で示さ れる化合物が得られる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸ィ匕 カリウム、水酸ィ匕ナトリウムなどが挙げられる。溶媒としては、例えばアルコ一ル、含水 アルコール、水などが挙げられる。還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホ ゥ素リチウム、リチウムアルミニウムハライド等が挙げられ、水素化ホウ素ナトリウムを好 まし 、例として挙げることができる。
[0181] 第 16工程
1)水酸基を保護する方法
一般式 (I 12)で示される化合物の水酸基を、 tert プチルジメチルシリル (TBS )基で保護すると一般式 (1—12—1)で示される化合物が得られる。反応は、ジメチル ホルムアミド中、イミダゾール、 tert—ブチルジメチルシリルクロリドをカ卩え、室温で攪 拌する。得られる一般式 (1—12— 1)で示される化合物と、ボロン酸 (R3—B (OH) )
2
、若しくはこのエステル（例えば、（4,4,5,5- Tetramethy卜 1,3,2- dioxaborolan- 2- yl)ben zene等。以下同じ。）、又は R3— H (式中の各記号は前述の通り。）などの化合物との 反応で、一般式 (I 12— 2)で示される化合物が得られる。反応はパラジウム触媒、 ホスフィンリガンド及び塩基の存在下、適当な溶媒中、 0°C〜加熱下、とりわけ室温か ら沸点で好適に進行する。ノ ラジウム触媒、ホスフィンリガンド、塩基及び溶媒は、第 2工程で挙げたものが使用できる。得られる一般式 (1—12— 2)で示される化合物を 、テトラヒドロフラン中、 0°C〜室温、テトラー n—ブチルアンモ -ゥムフルオライドで処 理することで、一般式 (I e)で示される化合物が得られる。
[0182] 2)水酸基を保護しな!、方法
一般式 (1—12)で示される化合物と、ボロン酸 (R3— B (OH) )、若しくはこのエステ
2
ル、又は R3— H (式中の各記号は前述の通り。）などの化合物との反応で、一般式 (I e)で示される化合物が得られる。反応はパラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び塩 基の存在下、適当な溶媒中、 0°C〜加熱下、とりわけ室温から沸点で好適に進行す る。ノ《ラジウム触媒、ホスフィンリガンド、塩基及び溶媒は、第 2工程で挙げたものが 使用できる。 [0183] 第 17工程
一般式 (I— 11)で示される化合物と、ボロン酸 (R3— B (OH) )、若しくはこのエステ
2
ル、又は R3— H (式中の各記号は前述の通り。）などの化合物との反応で、一般式 (I 15)で示される化合物が得られる。反応はパラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び 塩基の存在下、適当な溶媒中、 0°C〜加熱下、とりわけ室温から沸点で好適に進行 する。ノ《ラジウム触媒、ホスフィンリガンド、塩基及び溶媒は、第 2工程で挙げたもの が使用できる。
[0184] 第 18工程
一般式 (1—15)で示される化合物を、第 15工程で行った方法を用いることにより、 一般式 (I e)で示される化合物が得られる。
[0185] 方法 6 :
ここで述べる製造方法は、一般式 (I)で示される化合物のうち、 R2は
[0186] [化 30]
— (CH2)m— C- 0- R4
[0187] (ここで、 R4は置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルキル、 mは 1〜4の整数 を示す。 )を示し、
R3は以下から選択される基
[0188] [化 31]
Figure imgf000041_0001
[0189] (式中の各記号は前述の通りである。）で示される化合物、すなわち下記の一般式 (I f)、（I g)、（I h)及び (I i)で示される化合物を製造する場合に適する。
[0190] [化 32]
Figure imgf000042_0001
[0191] (式中の各記号は前述の通りである。 )
第 19工程
1)一般式 (I 8' )で示される化合物と、 R14—（CH ) COCl、 R16— CH = CH—
2 P
COCl、 R17R18N— COCl又は R19—SO CI (式中の各記号は前述の通りである。）で
2
示される酸クロリドとの反応により、対応する一般式 (I— f)、（I— g)、（I— h)又は (I i
)で示される化合物が得られる。反応は適当な塩基の存在下、適当な溶媒中、 o°c〜 加熱下、とりわけ室温で好適に進行する。塩基としては、例えば、ピリジン、トリェチル ァミン、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。溶媒としては、例えば、塩化メチレンな どが挙げられる。
[0192] 2)—般式（I 8' )で示される化合物と、 R14—（CH ) — CO H、 R16— CH = CH
2 p 2
-CO H又は R17R18N— CO H (式中の各記号は前述の通りである。）で示される力
2 2
ルボン酸との反応により、一般式 (I f)又は (I g)で示される化合物が得られる。反 応は縮合剤を用いて、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中、 o°c〜加熱下、とりわけ 室温で好適に進行する。縮合剤としては、例えば、 1—ェチル 3— (3 ジメチルァ ミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (WSC · HC1)、 2 -クロ口 1—メチルピリジ -ゥム ョージドなどが挙げられる。塩基としては、例えば、ピリジン、トリェチルァミン、炭酸水 素ナトリウムなどが挙げられる。溶媒としては、例えば、塩化メチレンなどが挙げられる
[0193] 方法 7 :
ここで述べる製造方法は、一般式 (I)で示される化合物のうち、 R21がヒドロキシメチ ル基で示される化合物、すなわち下記の一般式 (I j)で示される化合物を製造する 場合に適する。
[0194] [化 33]
Figure imgf000043_0001
[0195] (式中の各記号は前述の通りである。 )
その方法として、第 20工程 (酸化反応)を経て、第 20— 1工程 (加水分解)が挙げら れる。
[0196] 第 20工程
一般式 (I 16)で示される化合物を、四酢酸鉛存在下、酢酸中、加熱すると、一般 式 (I 17)で示される化合物が得られる。
[0197] 第 20— 1工程
一般式 (I 17)で示される化合物を、塩基を用いて、適当な溶媒を用いて、 0°C〜 室温で反応させることにより、一般式 (I j)で示される化合物が得られる。塩基として は、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。溶媒としては、例えばアル コールなどが挙げられる。
[0198] 方法 8 :
ここで述べる製造方法は、一般式 (I)で示される化合物のうち、 R1が水素又はハロ ゲン、 R21がメチルで示される化合物、すなわち下記の一般式 (I—k)又は (1—1)で示 される化合物を製造する場合に適する。
[0199] [化 34]
Figure imgf000044_0001
[0200] (式中の各記号は前述の通りである。 )
その方法として、 1)第 21及び 22工程 (酸ィ匕反応）、第 23工程 (脱炭酸)、第 24ェ 程 (カップリング反応)を経て、第 28工程 (ハロゲン化)を行う経路、 2)第 21工程 (酸 化反応)、第 25工程 (カップリング反応)、第 26工程 (酸化反応)、第 27工程 (脱炭酸 )を経て、第 28工程 (ハロゲン化)を行う経路が挙げられる。
[0201] 第 21工程
一般式 (I 11)で示される化合物を、酢酸マンガン (III)存在下、酢酸、無水酢酸 及び濃硫酸の混合液中、室温で反応させた後、塩基を用いて、適当な溶媒中、 0°C 〜室温で反応させることにより、一般式 (I 18)で示される化合物が得られる。塩基と しては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシドなどが挙げられる。 溶媒としては、例えばアルコール、含水アルコール、水などが挙げられる。
[0202] 第 22工程
一般式 (1—18)で示される化合物をァセトニトリル及びリン酸二水素ナトリウム水溶 液の混合液に溶解し、そこへ 0°C〜室温で 35%過酸化水素水、亜塩素酸ナトリウム 水溶液の順に滴下し、反応させると一般式 (I 19)で示される化合物が得られる。
[0203] 第 23工程
一般式 (I 19)で示される化合物を、銅存在下、キノリン中、 150°Cで反応させるこ とにより、一般式 (I 20)で示される化合物が得られる。
[0204] 第 24工程
一般式 (I 20)で示される化合物を、前に記述した方法 1、 2、 3、 4又は 6を用いて 反応させることにより、一般式 (I k)で示される化合物が得られる。
[0205] 第 25工程
一般式 (I 18)で示される化合物を、前に記述した方法 1、 2、 3、 4又は 6を用いて 反応させることにより、一般式 (I 21)で示される化合物が得られる。
[0206] 第 26工程
一般式 (I— 21)で示される化合物をァセトニトリル及びリン酸二水素ナトリウム水溶 液の混合液に溶解し、そこへ 0°C〜室温で 35%過酸化水素水、亜塩素酸ナトリウム 水溶液の順に滴下し、反応させると一般式 (I 22)で示される化合物が得られる。
[0207] 第 27工程
一般式 (1— 22)で示される化合物を、銅存在下、キノリン中、 150°Cで反応させるこ とにより、一般式 (I k)で示される化合物が得られる。
[0208] 第 28工程
一般式 (I k)で示される化合物を、酢酸又は酢酸及びクロ口ホルムの混合液中、 塩化スルフリル、 N ブロモコハク酸イミドなどで、室温〜 50°Cで反応させることにより 、一般式 (I 1)で示される化合物が得られる。
[0209] 方法 9 :
ここで述べる製造方法は、一般式 (I)で示される化合物のうち、 R1と R2°が一緒になつ てトリメチレン又はテトラメチレンで示される化合物の製造原料、すなわち下記の一般 式 (I 4a)及び (I la)で示される化合物を製造する場合に適する。以下の方法に より得られた一般式 (I 4a)及び (I la)は方法 1、 2、 3、 4、 6又は 7に準じた方法 により種々の化合物へと変換され得る。
[0210] [化 35]
Figure imgf000046_0001
[0211] (式中の各記号は前述の通りである。 )
第 29工程
一般式 (Π—1)で示される化合物、塩基、環状ケトン (シクロペンタノン、シクロへキ サノンなど）及び硫黄をアルコール中で加熱還流させることにより、一般式 (Π— 2)で 示される化合物が得られる。
[0212] 第 30工程
一般式 (Π— 2)で示される化合物をクロ口ホルムなどの溶媒に溶解し、クロロアセチ ルクロライドを加え、室温で反応させることにより、一般式 (Π— 3)で示される化合物が 得られる。
[0213] 第 31工程
一般式 (Π— 3)で示される化合物を、テトラヒドロフランに溶解し、ヨウ化ナトリウムを 加え、加熱還流した後、反応液を—50°Cに冷却し、そこへ液体アンモニアをカロえ、 室温で反応させることにより、一般式 (Π— 4)で示される化合物が得られる。
[0214] 第 32工程
一般式 (Π— 4)で示される化合物を、クロ口ホルムに溶解し、五硫ィ匕二リンを加え、 加熱還流させることにより、一般式 (Π— 5)で示される化合物が得られる。
[0215] 第 33工程
一般式 (Π— 5)で示される化合物を、メタノールに懸濁させ、 100%ヒドラジン'ヒドラ ートを加え、室温で反応させることにより、一般式 (Π— 6)で示される化合物が得られ る。
[0216] 第 34工程 一般式 (Π— 6)で示される化合物を、トルエンに懸濁させ、オルト酢酸トリェチルを 加え、加熱攪拌させることにより、一般式 (I 4a)で示される化合物が得られる。
[0217] 第 35工程
一般式 (I— 4a)で示される化合物を、国際公開パンフレット W098Z11111号原 料調製例 2、 3及び 4に記載の方法に従って処理することにより、一般式 (I la)で示 される化合物が得られる。
[0218] さらに、上記方法 1〜8で得られた一般式 (I)で示される化合物に対し、酸化、還元 、アルキルィ匕などの周知の方法で置換基を変換して、種々の誘導体を製造すること ができる。
[0219] このようにして得られる本発明化合物は、再結晶法、カラムクロマト法などの有機合 成化学の分野における公知の方法により単離精製することができる。得られる生成物 力 Sラセミ体である場合、たとえば光学活性な酸又は塩基との塩による分別結晶法によ り、もしくは光学活性な担体を充填したカラムを通すことにより、所望の光学活性体に 分割することができる。これらは、光学活性な原料ィ匕合物などを用いることによつても 製造することができる。
[0220] 本発明化合物は T細胞上の CD28からの共刺激シグナルを阻害し、抗原特異的な 免疫寛容を誘導 (導入)できることが示唆されているので、ヒト、ィヌ、ネコ、ゥシ、ゥマ 、ブタ、サル、ネズミ等の哺乳動物の臓器 (肝臓、心臓、腎臓等)や骨髄等を同種間 又は異種間にて移植する際に生じる急性拒絶反応及び慢性拒絶反応の予防並び に Z又は抑制に用いることができる。また、各種自己免疫疾患、各種アレルギー性疾 患、ループス腎炎等の予防及び Z又は治療にも用いることができる。すなわち、本発 明化合物は器官や組織の移植 (例えば、心臓、腎臓、肝臓、肺、骨髄、角膜、脾臓、 小腸、四肢、筋肉、神経、脂肪髄、十二指腸、皮膚、脾島細胞等の移植、異種移植 を含む）に対する抵抗反応や拒絶反応、骨髄移植による移植片対宿主 (GvH)反応 の予防剤及び Z又は抑制剤として使用できる。また、たとえば関節リウマチ、全身性 エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患 (たとえばクローン病及び潰 瘍性大腸炎）、 I型糖尿病、脳脊髄炎等の自己免疫疾患;たとえば喘息 (気管支喘息 、小児喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息)、アレルギー性鼻炎、花粉症、 アトピー性皮膚炎、蓴麻疹、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性 疾患の予防剤及び Z又は治療剤としても使用できる。
[0221] 本発明化合物を医薬として用いる場合、本発明化合物を製薬上許容しうる担体 (賦 形剤、結合剤、崩壊剤等)と混合して得られる医薬組成物あるいは製剤 (例えば、錠 剤、液剤等）の形態で経口的又は非経口的に投与することができる。医薬組成物は 通常の方法に従って製剤化することができる。
[0222] 投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排 泄速度、薬物の組合せ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それ らあるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物は、低毒性で安全に 使用することができ、その 1日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与 経路等によって異なる力 例えば、経口的には 0.01〜： LOOOmgZkg体重 Z日であり 、一日 1〜数回に分けて投与され、また非経口的には約 0. 01〜： LOOmgZkg体重 Z日を一日 1〜数回に分けて投与するのが好ましい。
実施例
[0223] 以下、本発明を原料合成例、実施例及び実験例により詳細に説明するが、本発明 はこれらより何ら限定されるものではない。なお、以下の実施例及び原料合成例中、 原料 Aとは 4— (4 クロ口フエ-ル） 2、 3、 9 トリメチル 6H チエノ [3、 2— f] [ 1、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピンであり、原料 Bは（S)— 4 （4 クロ口 フエ-ル）— 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン 6 酢酸を示す。これら原料 A及び Bは国際公開パンフレット W098Z11111号の原料調製例 1及び 4に記載の化合物である。また、「実施例又 は原料合成例に記載の化合物」とはその実施例又は原料合成例の表題ィ匕合物を意 味し、例えば「実施例 1に記載の化合物」とは実施例 1の表題ィ匕合物を意味する。
[0224] 実施例 1 :メチル （S)— {4— (4—クロ口フエ-ル）— 2、 3、 9 トリメチル—6H—チ エノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピンー6—ィル }ァセタート 原料 B (300 g)のメタノール（1.5 L)懸濁液に、氷冷下で塩ィ匕チォ-ル (320 g)を 1時 間かけて滴下 (10〜25 °C)し、室温で 4時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去 し、クロ口ホルム（1.5 L)及び水（1 L)を力卩ぇ分液し、さらにクロ口ホルム（500 mL)で抽 出した。有機層を飽和重曹水 (500 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒 を減圧留去 (メタノールで共沸 2回）した。残渣をメタノール/水（300 mL/300 mL)で洗 浄し、標記化合物 (250 g) を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO d ) δ： 1.62 (3Η, s), 2.41 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.41 (
6
IH, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.49 (IH, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.67 (3H, s), 4.51 (IH, t, J= 7.2 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.4 Hz)。
[0225] 原料合成例 1 (第 6工程）：
メチル （S)— {4 [4一（5、 5 ジメチル [1, 3, 2]ジォキサボリナン 2 ィル）フエ -ル]—2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [ 1、 4]ジァゼピン 6—ィル }ァセタート
実施例 1に記載の化合物（12.4 g)、ジクロ口ビス（トリシクロへキシルホスフィン)パラ ジゥム（1.1 g)、ビスネオペンチルグリコラートジボロン（8.1 g)及び酢酸カリウム（4.42 g)の混合物をジォキサン中、 100°C、 5時間攪拌した。冷却後、水及びクロ口ホルムを 加え、分液した後、クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロ口ホルム:メタノ―ル = 100 : 1)で精製し、標記化合物（14.8 g)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO d ) δ： 0.95 (6Η, s), 1.59 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.61 (
6
3H, s), 3.3-3.6 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.76 (4H, s), 4.50 (IH, t, J=7.2 Hz), 7.39 (2 H, d, J=8.0 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 425 (M+H— 68)+ (ボロン酸エステルの加水分解）。
[0226] 原料合成例 2 (第 6工程）：
ェチル （S)— {4 [4一（5, 5 ジメチル [1, 3, 2]ジォキサボリナン 2 ィル）フ ェ-ル ]—2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン 6—ィル }ァセタート
実施例 1に記載の化合物の代わりに、後述する実施例 62に記載の化合物（26 g)を 原料合成例 1と同様に処理することにより、標記化合物 (30 g)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO d ) δ： 0.85 (6Η, s), 1.22 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.59 (3H
6
, s), 2.41 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.3— 3.5 (2H, m), 3.76 (4H, s), 4.1 -4.4 (2H, m), 4. 49 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.0 Hz) MS (ESI) m/z: 439 (M+H— 68)+ (ボロン酸エステルの加水分解）。
[0227] 原料合成例 3 (第 15工程）：
4— (4 クロ口フエ-ル） 2 ヒドロキシメチル一 3, 9 ジメチルー 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]卜リアゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン
酢酸（103 mL)及び無水酢酸 (61 mL)の混合液に、濃硫酸（16 mL)を滴下した。原 料 A (10 g)を加え、さらに酢酸マンガン (III) · 2水和物（16 g)を加え、室温で 8時間攪 拌し、 2日間放置した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチル (500 mL)で 2回抽出した後 、有機層を 3M水酸化ナトリウム水溶液（600 mL)で 3回、飽和食塩水（500 mL)で 2回 洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、油状物 (9.9 g)を得た。 得られた油状物（9.9 g)のメタノ一ル（100 mL)溶液に、 28%ナトリウムメトキシドメタノ ール溶液（15 mL)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応終了後、反応液を水（500 m L)に注ぎ、酢酸ェチル (300 mL)で 2回抽出した後、飽和食塩水（500 mL)で洗浄し た。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ (ク ロロホルム:メタノ―ル = 9 : 1)で精製し、標記化合物（3.8 g)を得た。
JH-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ： 1.75 (3Η, s), 2.38 (1H, t, J=5.3 Hz), 2.71 (3H, s),
3
4.11 (1H, d, J=12.9 Hz), 4.87 (2H, d, J=4.5 Hz), 5.51 (1H, d, J=12.9 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.7 Hz)
MS (ESI) m/z: 359 (M+H)+。
[0228] 原料合成例 4 (第 11及び 12工程）：
メチル （S)— {4— (4 ァミノフエ-ル）一 2、 3、 9 トリメチル 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタ一ト
実施例 1に記載の化合物（12.4 g)、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) クロ口ホルムァダクト（776 mg)、 2— (ジシクロへキシルホスフイノ）ビフエ-ル（1.1 g)及 びリン酸三カリウム（8.9 g)の混合物に、ジメトキシェタン（60 mL)、ベンゾフエノンイミ ン (6.6 mL)を順にカ卩え、 6時間加熱還流させた。冷却後、水を加え、酢酸ェチルで抽 出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残 渣を、テトラヒドロフラン (60 mL)に溶解させ、 1M塩酸水溶液 (240 mL)をカ卩え、室温 で 30分攪拌した。反応終了後、水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、酢酸ェ チルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去 した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロ口ホルム:メタノ一ル = 100 : 1)で精製し、へキ サン 酢酸ェチルで再結晶し、標記化合物（2.26 g)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ： 1.73 (3Η, s), 2.42 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.3—
6
3.5 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.37 (1H, t, J=7.6 Hz), 5.62 (2H, s), 6.51 (2H, d, J=8.6 H z), 7.11 (2H, d, J=8.6 Hz)
MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+。
[0229] 原料合成例 5 (第 16工程）：
メチル （S)— {4- (4 クロ口フエ-ル） 2—（tert—ブチルジメチルシリルォキシメ チル）—3, 9 ジメチルー 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
後述する実施例 231に記載の化合物（3.8 g)とイミダゾール（1.2 g)の混合物をジメ チルホルムアミド（30 mL)に溶解し、 tert—ブチルジメチルシリルクロリド（2.0 g)をカロ えて室温で 24時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水 (300 mL)中に注ぎ、酢酸 ェチル (300 mL)で抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、溶媒を留去した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)で精 製し、標記化合物 (3.7 g)を得た。
JH-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ： 0.16 (3Η, s), 0.17 (3H, s), 0.97 (9H, s), 1.69 (3H,
3
s), 2.70 (3H, s), 3.64 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.62 (1H, t, J=7.2 Hz), 4.83 (2H, s), 7. 33 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.7 Hz)
MS (ESI) m/z: 545 (M+H)+。
[0230] 原料合成例 6 (第 16工程）：
4一（4 クロ口フエ-ル）ー2 （tert—ブチルジメチルシリルォキシメチル）—3, 9— ジメチルー 6H チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン 実施例 231に記載の化合物の代わりに、原料合成例 3に記載の化合物（3.5 g)を 用いて原料合成例 5と同様に処理することにより、標記化合物（3.6 g)を得た。
JH-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ： 0.155 and 0.168 (6H, 2s), 0.965 (9H, s), 1.68 (3H, s), 2.71 (3H, s), 4.11 (IH, d, J=12.6 Hz), 4.84 (2H, s), 5.51 (IH, d, J=12.6 Hz), 7.3 4 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.7 Hz)
MS (ESI) m/z: 473 (M)+。
[0231] 原料合成例 7 (第 6工程）：
4- [4- (5, 5 ジメチルー [1, 3, 2]ジォキサボリナンー2 ィル）フエ-ル ]ー2、 3 、 9 トリメチル 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼ ピン
実施例 1に記載の化合物の代わりに、原料 A (6.9 g)を原料合成例 1と同様に処理 することにより、標記化合物（8.4 g)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 0.96 (6Η, s), 1.57 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.60 (3
6
H, s), 3.76 (4H, s), 4.15 (IH, d, J=12.6 Hz), 5.25 (IH, d, J=12.6 Hz), 7.43 (2H, d, J =7.8 Hz), 7.72 (2H, d, J=7.8 Hz)
MS (ESI) m/z: 353 (M+H— 68)+ (ボロン酸エステルの加水分解）。
[0232] 原料合成例 8 (第 8、 9工程）：
メチル （S)— {4— (4—メチルァミノフエ-ル） 2、 3、 9 トリメチル 6H チェノ[ 3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート 実施例 1に記載の化合物（10 g)、酢酸パラジウム (270 mg)、 2 （ジシクロへキシル ホスフイノ）ビフエ-ル（840 mg)及びリン酸三カリウム（7.2 g)の混合物に、ジメトキシェ タン（50 mL)、 N メチルベンジルァミン（4.7 mL)を順に加え、 14時間加熱還流させ た。冷却後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、水洗、飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ (クロ口ホル ム:メタノ—ル= 100： 1)で精製し、化合物（8 g)を得た。得られた化合物（8 g)をメタ ノ―ル (40 mL)に溶解し、濃塩酸 (800 /z L)、ノ《ラジウム炭素（1.6 g)を順に加え、水 素気流下、 60°Cで 4時間激しく攪拌した。冷却後、パラジウム炭素をセライトろ過で除 き、ろ液を濃縮した。残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した後、 水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を へキサン 酢酸ェチルで再結晶し、標記化合物（6.3 g)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ： 1.70 (3Η, s), 2.40 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.66 ( 3H, d, J=4.8 Hz), 3.32 (1H, dd, J=16.5, 7.5 Hz), 3.42 (1H, dd, J=16.5, 6.9 Hz), 3.6 3 (3H, s), 4.36 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.18 (1H, q, J=4.8 Hz), 6.47 (2H, d, J=8.7 Hz), 7. 15 (2H, d, J=8.7 Hz)
MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+。
[0233] 原料合成例 9 (第 8、 9工程）：
4— (4 ァミノフエ二ノレ） 2、 3、 9 トリメチノレ一 6H チエノ [3、 2— f] [1、 2、 4]トリ ァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン
原料 A(10 g)、酢酸パラジウム（328 mg)、 2— (ジシクロへキシルホスフイノ）ビフエ- ル（1 g)及びリン酸三カリウム（8.7 g)の混合物に、ジメトキシェタン（58 mL)、ベンジ ルァミン (4.8 mL)を順にカ卩え、 8時間加熱還流させた。冷却後、水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し た。残渣を酢酸ェチルで再結晶し、 4一（4 ベンジルァミノフエ-ル） 2、 3、 9 トリ メチルー 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン（6.2 g)を得た。得られた化合物（6.2 g)をエタノ―ル (30 mL)に溶解し、濃塩酸（10 mL)、 ノラジウム炭素（620 mg)を順に加え、水素気流下、 80°Cで 7時間激しく攪拌した。冷 却後、ノラジウム炭素をセライトろ過で除き、ろ液を濃縮した。残渣に水酸化ナトリウ ム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した後、水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチルで再結晶し、標記化合物 (2. 8 g)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ ： 1.71 (3Η, s), 2.40 (3H, s), 2.57 (3H, s), 4.00 (
6
1H, d, J=12.7 Hz), 5.09 (1H, d, J=12.7 Hz), 5.59 (2H, s), 6.51 (2H, d, J=8.6 Hz), 7. 15 (2H, d, J=8.6 Hz)
MS (ESI) m/z: 324 (M+H)+。
[0234] 原料合成例 10 (第 8、 9工程）：
4一（4ーメチノレアミノフエ二ノレ）ー2、 3、 9 卜リメチノレー 6H チエノ [3、 2—f] [1、 2 、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン
原料 A (5 g)、酢酸パラジウム（164 mg)、 2 （ジシクロへキシルホスフイノ）ビフエ- ル（512 mg)及びリン酸三カリウム（6.2 g)の混合物に、ジメトキシェタン（29 mL)、 N— メチルベンジルァミン (2.4 mL)を順に加え、 8時間加熱還流させた。冷却後、水をカロ え、酢酸ェチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロ口ホルム:メタノール = 100 : 1)で 精製し、酢酸ェチルで再結晶し、化合物 (5.6 g)を得た。得られたィ匕合物 (5.6 g)をェ タノ一ル (25 mL)及び酢酸 (25 mL)に溶解し、ノラジウム炭素（1.7 g)を加え、水素気 流下、室温で 7時間、 50°Cで 24時間激しく攪拌した。冷却後、ノ ラジウム炭素をセラ イトろ過で除き、ろ液を濃縮した。残渣に水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルム で抽出した後、水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留 去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロ口ホルム:メタノ―ル = 100 : 1)で精製し、酢 酸ェチルで再結晶し、標記化合物（1.4 g)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO d ) δ： 1.71 (3Η, s), 2.40 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.69 (
6
3H, d, J = 4.9 Hz), 4.00 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.10 (1H, d, J = 12.6 Hz), 6.19 (1H, m), 6.50 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.2 Hz)
MS (ESI) m/z: 338 (M+H)+。
[0235] 実施例 2 :メチル （S)— {2、 3、 9 トリメチル—4— (4，—メチルチオビフエ-ル— 4—ィル）—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]卜リアゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン —6—イノレ}ァセタート
実施例 1に記載の化合物 (415 mg)、酢酸パラジウム（11 mg)、 2— (ジ— tert—プチ ルホスフイノ）ビフエ-ル（30 mg)、フッ化カリウム（174 mg)及び 4ーメチルチオフエ- ルボロン酸 (252 mg)の混合物にテトラヒドロフラン (3 mL)をカ卩え、 8時間加熱還流し た。冷却後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ (クロ口ホルム:メタ ノ—ル= 100： 1)で精製し、標記化合物（503 mg)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ： 1.69 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.30 (3
6
H, s), 3.3-3.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.51 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.6 Hz ), 7.48 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 503 (M+H)+。
[0236] 実施例 3 :メチル （S)— {4- (4，ーメチルスルホ-ルビフエ-ルー 4 ィル） 2、 3 、 9 トリメチル 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼ ピン一 6—ィル }ァセタート
実施例 2に記載の化合物（395 mg)をメタノール (40 mL)及び水（4 mL)の混合液に 溶解させ、そこへ重曹（198 mg)、ォキソン (966 mg)を順に加え、室温で 3時間攪拌し た。反応終了後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ (クロ 口ホルム:メタノ—ル= 100： 1)で精製し、標記化合物（289 mg)を得た。
'H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ： 1.69 (3Η, s), 2.44 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.26 (3
6
H, s), 3.3-3.6 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.54 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.4 Hz ), 7.83 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.97 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.02 (2H, d, J=8.6 Hz)
MS (ESI) m/z: 535 (M+H)+。
[0237] 実施例 4 :メチル （S)— {4一（3，ーヒドロキシビフエ-ルー 4 ィル）ー2、 3、 9ート リメチル一 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン一 6 イノレ}ァセタート
4ーメチルチオフエ-ルボロン酸の代わりに、 3 ヒドロキシフエ-ルボロン酸（138 m g)を用いて実施例 2と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物（210 mg) から標記化合物（215 mg)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ： 1.69 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3— 3
6
.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.52 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.79 (1H, dd, J=7.8, 1.6 Hz), 7.0— 7.2 (2H, m), 7.2-7.4 (1H, m), 7.48 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.4 Hz), 9.57 (1H, brs)
MS (ESI) m/z: 473 (M+H)+。
[0238] 実施例 5 :メチル （S)— {4一（4，ーメトキシビフエ-ルー 4一ィル）ー2、 3、 9ートリメ チルー 6H チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピンー6— ィル }ァセタート
実施例 1に記載の化合物 (415 mg)、酢酸パラジウム（11 mg)、 2— (ジ— tert—プチ ルホスフイノ）ビフエ-ル（30 mg)、フッ化カリウム（174 mg)及び 4ーメトキシフエ-ルポ ロン酸 (228 mg)の混合物にテトラヒドロフラン (3 mL)をカ卩え、 8時間加熱還流した。冷 却後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロ口ホルム:メタノ―ル
= 100 : 1)で精製し、標記化合物 (463 mg)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ： 1.69 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3— 3
6
.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.51 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.03 (2H, d, J=8.6 Hz ), 7.47 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.65 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 487 (M+H)+。
[0239] 実施例 6 :メチル （S)— {4- (4，ージメチルアミノビフエ-ルー 4 ィル） 2、 3、 9 —トリメチル 6H—チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン —6—イノレ}ァセタート
4ーメチルチオフエ-ルボロン酸の代わりに、 4ージメチルァミノフエ-ルボロン酸（165 mg)を用いて実施例 2と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物（210 m g)から標記化合物 (223 mg)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ： 1.70 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.95 (6
6
H, s), 3.30-3.60 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.49 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.80 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.65 (2H, d, J=8.6 Hz) MS (ESI) m/z: 487 (M+H)+。
[0240] 実施例 7 :メチル （S)— {4- (3，ーァセチルアミノビフエ-ルー 4 ィル） 2、 3、 9 —トリメチル 6H—チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン —6—イノレ}ァセタート
4ーメチルチオフエ-ルボロン酸の代わりに、 3 ァセタミドフエ-ルボロン酸（859 m g)を用いて実施例 2と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物（1.7 g)か ら標記化合物 (487 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.69 (3Η, s), 2.06 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.62 (3
6
H, s), 3.44 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.51 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.68 (3H, s), 4. 52 (1H, t, J=6.8 Hz), 7.32-7.43 (2H, m), 7.51 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.59 (1H, d, J=8. 0 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.91 (1H, s), 10.1 (1H, brs)
MS (ESI) m/z: 514 (M+H)+。 [0241] 実施例 8 :メチル （S)— {4— (3，一シァノビフエ-ルー 4—ィル） 2、 3、 9 トリメ チルー 6H チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピンー6— ィル }ァセタート
4ーメチルチオフエ-ルボロン酸の代わりに、 3 シァノフエ-ルボロン酸（132 mg) を用いて実施例 2と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物（249 mg)か ら標記化合物 (274 mg)を得た (A法)。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ： 1.67 (3Η, s), 2.44 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.45—3
6
.51 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.53 (IH, d, J=7.0 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.69 (IH, t, J=7.8 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.86 (IH, d, J=7.8 Hz), 8.06 (IH, d, J=7.8 Hz ), 8.21 (IH, s)
実施例 1に記載の化合物（41 g)、酢酸パラジウム（90 mg)、 2 ジシクロへキシルホ スフイノ一 2、 6 ジメトキシビフエ-ル、 （164 mg)、 3 シァノフエ-ルボロン酸（22 g) 及びリン酸三カリウム（64 g)の混合物にテトラヒドロフラン（200 mL)、水（6.5 mL)をカロ え、 4時間加熱還流させた。さらに、酢酸パラジウム（90 mg)、 2 ジシクロへキシルホ スフイノ一 2、 6 ジメトキシビフエ-ル、 （164 mg)、 3 シァノフエ-ルボロン酸（2.2 g) 追加し、 4時間加熱還流させた後、常法に従い精製し、標記化合物（13 g)を得た。 ( B法）
'H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.67 (3Η, s), 2.44 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.45 (1
6
H, dd, J=16.5, 6.8 Hz), 3.51 (IH, dd, J=16.5, 6.8 Hz), 3.68 (3H, s), 4.53 (IH, d, J= 7.0 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.69 (IH, t, J=7.8 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.8 6 (IH, d, J=7.8 Hz), 8.06 (IH, d, J=7.8 Hz), 8.20 (IH, s)
A法及び B法で得られたィ匕合物は1 H— NMRがー致したことから、同一化合物である ことが確認された。
MS (ESI) m/z: 482 (M+H)+。
[0242] 実施例 9 :メチル （S)— {2、 3、 9 トリメチル 4— [4— (ナフタレン一 2—ィル）フ ヱ-ル ]—6H チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピンー6 イノレ}ァセタート
4—メチルチオフエ-ルボロン酸の代わりに、 2 ナフタレンボロン酸（129 mg)を用 いて実施例 2と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物（210 mg)力 標 記化合物 (241 mg)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ： 1.70 (3Η, s), 2.44 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.3— 3
6
.6 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.54 (IH, t, J=7.3 Hz), 7.4-7.7 (4H, m), 7.8— 8.1 (6H, m) , 8.28 (IH, brs)
MS (ESI) m/z: 507 (M+H)+。
[0243] 実施例 10 :メチル (S) {4- (4，ーヒドロキシメチルビフエ-ルー 4 ィル） 2、 3 、 9 トリメチル 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼ ピン一 6—ィル }ァセタート
4ーメチルチオフエ-ルボロン酸の代わりに、 4ーヒドロキシメチルフエ-ルボロン酸（ 4.2 g)を用いて実施例 2と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物（210 mg)から標記化合物（159 mg)を得た。
'H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.69 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.43 (1
6
H, dd, J=16.6, 6.8 Hz), 3.50 (IH, dd, J=16.6, 6.8 Hz), 3.68 (3H, s), 4.4-4.6 (3H, m), 5.22 (IH, m), 7.42 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.67 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 487 (M+H)+。
[0244] 実施例 11：メチル (S) - {4— (2， , 4，—ジフルォロビフエ-ルー 4—ィル）—2、 3 、 9 トリメチル 6Η チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼ ピン一 6—ィル }ァセタート
4ーメチルチオフエ-ルボロン酸の代わりに、 2、 4ージフルオロフェ-ルボロン酸（1 18 mg)を用いて実施例 2と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物（210 mg)から標記化合物（127 mg)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ： 1.69 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3— 3
6
.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.53 (IH, d, J=7.6 Hz), 7.21 (IH, t like), 7.3-7.7 (6H, m)
MS (ESI) m/z: 493 (M+H)+。
[0245] 実施例 12 :メチル （S)— {4 （3，ーシァノー 4，—フルォロビフエ-ルー 4 ィル） 'f '(s Ήε) 69·ε '(ΖΗ 8·9 '¥91=ί 'ΡΡ 'Ηΐ)ΐ3·ε '(ΖΗ 8·9 '¥91=ί 'ΡΡ 'Ηΐ) VZ '(s Ή ε) 99 '(s Ήε) ε9 '(s Ήε) wz '(s Ήε) 69·ΐ： 9 ( oswa 'ζ οο） Η顺ー ΗΤ
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60.0TC/900Zdf/X3d 89 εΖ96Ζΐ/900Ζ OAV 3 (IH, d, J=6.8 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.65 (IH, t, J=7.6 Hz), 7.81 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.96-8.00 (2H, m), 8.21 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 490 (M+H)+。
[0248] 実施例 15 :メチル (S) - {4— (3，一ヒドロキシメチル一 4，一メトキシビフエ-ルー 4 —ィル）—2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a ] [1、 4]ジァゼピンー6—ィル }ァセタート
実施例 1に記載の化合物 (415 mg)、酢酸パラジウム（11 mg)、 2— (ジ— tert—プチ ルホスフイノ）ビフエ-ル（30 mg)、フッ化カリウム（174 mg)及び 3 ホルミルー4ーメト キシフエ-ルボロン酸（270 mg)の混合物にテトラヒドロフラン（3 mL)をカ卩え、 8時間カロ 熱還流した。冷却後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をメタノール (6 mL)に溶解した 後、水素化ホウ素ナトリウム (38 mg)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応終了後、水 を加え、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ (クロ口ホルム:メタノール = 1 00： 1)で精製し、標記化合物（76 mg)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ： 1.69 (3Η, s), 2.44 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3— 3
6
.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.4-4.6 (3H, m), 5.09 (IH, d, J=5.4 Hz), 7.0 3 (IH, d, J=8.6 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.57 (IH, dd, J=8.6, 1.9 Hz), 7.6-7.8 (3H, m)
MS (ESI) m/z: 517 (M+H)+。
[0249] 実施例 16 :メチル (S) - {4- (4，一シァノビフエ-ルー 4—ィル） 2、 3、 9 トリメ チルー 6H チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピンー6— ィル }ァセタート
4ーメチルチオフエ-ルボロン酸の代わりに、 4 シァノフエ-ルボロン酸（441 mg) を用いて実施例 2と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物（830 mg)か ら標記化合物 (480 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.67 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3— 3
6
.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.53 (IH, t, J=7.6 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.83 (2H, d , J=8.4 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.8 Hz)
MS (ESI) m/z: 482 (M+H)+。
[0250] 実施例 17 :メチル (S) {4- (2，ーヒドロキシメチルビフエ-ルー 4 ィル） 2、 3 、 9 トリメチル 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼ ピン一 6—ィル }ァセタート
3 -ホルミル - 4 メトキシフエ-ルボロン酸の代わりに、 2 ホルミルフエ-ルボロン 酸（112 mg)を用いて実施例 15と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合 物（210 mg)から標記化合物（144 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.70 (3Η, s), 2.44 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3— 3
6
.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.37 (2H, d, J=5.1 Hz), 4.53 (IH, t, J=7.6 Hz), 5.13 (IH, t , J=5.1 Hz), 7.21 (IH, d, J=8.4 Hz), 7.23-7.49 (6H, m), 7.57 (IH, d, J=7.4 Hz) MS (ESI) m/z: 487 (M+H)+。
[0251] 実施例 18 :メチル (S) {4- (3，ーヒドロキシメチルビフエ-ルー 4 ィル）ー2、 3 、 9 トリメチル 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼ ピン一 6—ィル }ァセタート
4ーメチルチオフエ-ルボロン酸の代わりに、 3—ヒドロキシメチルフエ-ルボロン酸（ 114 mg)を用いて実施例 2と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物（21 0 mg)力も標記化合物（191 mg)を得た。
'H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.69 (3Η, s), 2.44 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3— 3
6
.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.52 (IH, t, J=7.2 Hz), 4.57 (2H, d, J=5.6 Hz), 5.22 (IH, t , J=6.0 Hz), 7.34 (IH, d, J=7.6 Hz), 7.43 (IH, d, J=7.6 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.56 (IH, d, J=7.6 Hz), 7.63 (IH, s), 7.71 (2H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 487 (M+H)+。
[0252] 実施例 19 :メチル (S) - {4— (3，一メトキシカルボ-ルメトキシビフエ-ルー 4—ィ ル）— 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l 、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
実施例 4に記載の化合物（236 mg)及び炭酸セシウム (407 mg)の混合物に、ジメチ ルホルムアミド（2 mL)、ブロモ酢酸メチル（80 L)を順に加え、 110°Cで 6時間攪拌し (ZH '8=f 'P 'ΗΖ) 9ΓΖ '(ω 'HS) SS"Z-ZS"Z '(^H 0·
Z O"8=f 'PP 'Ηΐ) 0ΓΖ '(s Ή¾ 92"S '(^H 2- =f '； 'Ηΐ) Z 'f '(s Ήε) 89T '(ω Ή2) 9· ε— ε·ε '(s Ήε) z^z '(s Ήε) wz '(s Ήε) 69·ΐ： 9 ( oswa 'z oo） 顺ー HT
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60.0TC/900Zdf/X3d 1-9 εΖ96Ζΐ/900Ζ OAV MS (ESI) m/z: 512 (M+H) 。
[0255] 実施例 22 :メチル (S) {4- (4，ーメトキシメチルビフエ-ルー 4 ィル） 2、 3、 9 トリメチル 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピ ン一 6—イノレ}ァセタート
実施例 10に記載の化合物（243 mg)をジメチルホルムアミド (2 mL)に溶解させ、氷 冷下、水素化ナトリウム (23 mg)を加え、 1時間攪拌した。そこへ、ヨウ化メチル (50 L )を加え、室温で 6時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロ口ホルムで抽出した後 、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラ ムクロマトグラフィ（クロ口ホルム:メタノ―ル = 100 : 1)で精製した後、へキサン—酢酸 ェチルで再結晶し、標記化合物（38 mg)を得た。
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ： 1.69 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.31 (3
6
H, s), 3.3-3.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.46 (2H, s), 4.52 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.41 (2H , d, J=8.4 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.69 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.4 H z)
MS (ESI) m/z: 501 (M+H)+。
[0256] 実施例 23 :メチル (S) - {4- (2，—フルォロビフエ-ルー 4—ィル）—2、 3、 9 ト リメチル一 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン一 6 イノレ}ァセタート
4ーメチルチオフエ-ルボロン酸の代わりに、 2 フルオロフェ-ルボロン酸（312 mg )を用いて実施例 2と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物（750 mg) から標記化合物（375 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.76 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.69 (3H, s), 3.62— 3.6
3
8 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.66 (1H, t, J=6.8 Hz), 7.13-7.18 (1H, m), 7.20-7.24 (1 H, m), 7.31 -7.35 (1H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.52-7.58 (4H, m)
MS (ESI) m/z: 475 (M+H)+。
[0257] 実施例 24 :メチル (S) - {4- (2，一シァノビフエ-ルー 4—ィル） 2、 3、 9 トリメ チルー 6H チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピンー6— ィル }ァセタート 実施例 1に記載の化合物（630 mg)、酢酸パラジウム（18 mg)、 2— (ジ— tert—プチ ルホスフイノ）ビフエ-ル（45 mg)、フッ化セシウム（684 mg)及び 2 ホルミルフエ-ル ボロン酸 (336 mg)の混合物にテトラヒドロフラン (4.5 mL)を加え、 8時間加熱還流した 。冷却後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロ口ホルム:メタノ —ル = 100 : 1)で精製し、メチル （S)— {4— (2，—ホルミルビフヱ-ル— 4—ィル） —2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4] ジァゼピンー6—ィル }ァセタート（722 mg)を得た。得られた化合物（300 mg)を塩ィ匕 メチレン（3 mL)に溶解し、トリエチルァミン（90 μ L)、ヒドロキシルァミン塩酸塩（43 mg )を順に加え、室温で 24時間攪拌した。反応終了後、 2 クロ口 1、 3 ジメチル— 2 —イミダゾリゥムテトラフルォロボレ一ト（172 mg)、トリェチルァミン（175 L)を順にカロ え、室温で 3時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、 1M 塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロ口ホルム:メタノ―ル = 100 : 1) で精製し、標記化合物 (27 mg)を得た。
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ ： 1.69 (3Η, s), 2.44 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.3— 3
6
.6 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.54 (1H, t, J=6.8 Hz), 7.5-7.7 (6H, m), 7.82 (1H, d, J=8. 0 Hz), 7.98 (1H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 482 (M+H)+ 。
実施例 25 :メチル （S)— {4— (3， 一シァノ 4， 一メトキシビフエ-ルー 4—ィル） —2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4] ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
2 -ホルミルフエ-ルボロン酸の代わりに、 3 ホルミル - 4 メトキシフエ-ルボロン 酸 (405 mg)を用いて実施例 24と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合 物（630 mg)から標記化合物（124 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ ： 1.67 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3— 3
6
.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.51 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.36 (1H, d, J=8.4 Hz ), 7.48 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.77 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.04 (1H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 8.12 χ][^-ε ]∑ : fH[ z I][J-S、ε] π^—Η9—( / — 一 / ェ
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60.0TC/900Zdf/X3d 99 εΖ96Ζΐ/900Ζ OAV MS (ESI) m/z: 535 (M+H) 。
[0263] 実施例 30 :メチル (S) {4- (3，ーメトキシメチルビフエ-ルー 4 ィル）ー2、 3、 9 トリメチル 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピ ン一 6—イノレ}ァセタート
実施例 18に記載の化合物（2 g)をクロ口ホルム（10 mL)に溶解し、メチルスルホ- ルクロライド (0.15 mL)、トリェチルァミン (0.86 mL)を順にカ卩え、室温下 1晚攪拌した 。反応液に水を加え、クロ口ホルム抽出し、次いで有機層を 2回水洗した。無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をメタノ—ル（10 mL)に溶解し、ナ トリウムメトキシド（28%メタノール溶液） (2 mL)をカ卩え、 6時間加熱還流した。反応液 に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、次いで有機層を 2回水洗した。無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一（クロ口ホルム:メタノ一ル= 100 : 1)にて精製し、標記化合物（158 mg)を得た。 'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.74 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.69 (3H, s), 3.43 (3H,
3
s), 3.61 -3.71 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.52 (2H, s), 4.66 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.34 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.41 (1H, dd, J=7.6, 7.2 Hz), 7.51— 7.55 (6H, m)
MS (ESI) m/z: 501 (M+H)+。
[0264] 実施例 31 :メチル （S)— {2、 3、 9 トリメチル—4— (3，—モルホリン— 4—ィルメ チルビフエ-ル— 4—ィル）—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [ 1、 4]ジァゼピン 6—ィル }ァセタート
実施例 18に記載の化合物（650 mg)を塩化メチレン (60 mL)に溶解し、 1、 8 ジァ ザビシクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン（DBU) (820 /z L)、ジクロ口（トリ一 o トリル）ビ スマス (3 g)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロ口ホルムで 抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留 去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロ口ホルム:メタノ―ル = 100 : 1)で精製し、化 合物（485 mg)を得た。得られた化合物（485 mg)を酢酸 (0.13 mL)に溶解し、モルホ リン (0.09 mL)、ナトリウムトリァセトキシボロヒドリド (318 mg)を順にカ卩え、室温で 3時間 攪拌した。反応終了後、水を加え、クロ口ホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフ ィ（クロ口ホルム:メタノ―ル = 100 : 1)で精製し、標記化合物（122 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.74 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.44-2.54 (4H, m), 2.69
3
(3H, s), 3.56 (2H, brs), 3.62-3.72 (2H, m), 3.70-3.73 (4H, m), 3.79 (3H, s), 4.66 ( 1H, t, J = 6.4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.52-7.62 (5H, m)
MS (ESI) m/z: 556 (M+H)+。
実施例 32 :メチル （S)— {4— (5，—ァセチルー 2，—メトキシビフエ-ルー 4—ィル )—2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、4 ]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
実施例 1に記載の化合物（12.5 g)、酢酸パラジウム (360 mg) , 2- (ジ—tert—ブ チルホスフイノ）ビフエ-ル（900 mg)、フッ化セシウム（13.7 g)及び 5 ホルミルー2— メトキシフエ二ルボロン酸 (8.1 g)の混合物にテトラヒドロフラン（90 mL)をカ卩え、 8時間 加熱還流した。さらに、酢酸パラジウム（360 mg) , 2- (ジー tert—ブチルホスフイノ） ビフエ-ル（900 mg)、フッ化カリウム（1.4 g)及び 5 ホルミル— 2—メトキシフエ-ル ボロン酸 (2.1 g)を追加し、 8時間加熱還流した。冷却後、水を加え、酢酸ェチルで抽 出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残 渣をカラムクロマトグラフィ（クロ口ホルム:メタノ―ル = 100 : 1)で精製し、メチル （S) — {4— (5，—ホルミル— 2，—メトキシビフエ-ル— 4—ィル）—2、 3、 9 トリメチル— 6H チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピンー6—ィル }ァ セタ一ト（9.6 g)を得た。得られたィ匕合物 (4.7 g)をテトラヒドロフラン (60 mL)に溶解さ せ、氷冷下、メチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（1.4 M) (6.5 mL)を 滴下し、 0°C30分攪拌した。反応終了後、 1M塩酸水溶液（10 mL)を加え、クロ口ホル ムで抽出した後、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ (クロ口ホルム:メタノール = 1 00 : 1)で精製し、メチル （S)— {4— [5， - (1—ヒドロキシェチル） 2，一メトキシビ フエ-ル— 4—ィル]—2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾ 口 [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート（1.8 g)を得た。得られた化合物 (1 g)を塩化メチレン（20 mL)に溶解し、 1、 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデ PP 'Ηΐ) Ζ '(ΖΗ Z'L 'Υ91=ί 'PP 'Ηΐ) VZ Υ9=ί <b 'HZ) VZ '(s Ήε) Ζ9τ '(s
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° +(Η+ ) SIS： z/ui (IS3) sn
(s 'Ηΐ) IZ'S '(ΖΗ 0
•8=1" 'Ρ 'Ηΐ) 66"Ζ '(ΖΗ 0"8=f 'Ρ 'Ηΐ) 96"Ζ '(ΖΗ 0"8=f 'Ρ 'ΗΖ) Ϊ8"Ζ '(ΖΗ 0"8=f ' 'Ηΐ) WL '(ΖΗ 0·8=ί" 'Ρ 'ΗΖ) SS"Z '(ΖΗ ΖΊ=ί 'Ηΐ) £ ' '(s Ήε) 69Τ '(ΖΗ Z'L ·9ΐ=ί" '
60.0TC/900Zdf/X3d 69 εΖ96Ζΐ/900Ζ OAV 4ーメチルチオフエ-ルボロン酸の代わりに、 3、 4ーメチレンジォキシフエ-ルポ口 ン酸 (747 mg)を用いて実施例 2と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合 物（1.2 g)から標記化合物（1.4 g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.69 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.43 (1
6
H, dd, J=16.4, 7.2 Hz), 3.51 (IH, dd, J=16.4 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 4.51 (IH, t, J=7. 2 Hz), 6.06 (2H, s), 7.00 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.19 (IH, dd, J=8.0, 1.6 Hz), 7.28 (IH, d, J=1.6 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 501 (M+H)+。
[0271] 実施例 38 :メチル (S) - {4— (3，—シクロプロパンカルボ-ルビフエ-ルー 4—ィ ル）— 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l 、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
ェチルマグネシウムブロミドの代わりに、シクロへキシルマグネシウムブロミド（0.5 M テトラヒドロフラン溶液を 10 mL)を用いて実施例 34と同様に処理することにより、実施 例 34で得られる中間体メチル （S)— {4一（3，一ホルミルビフヱ-ルー 4一ィル）一 2 、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァ ゼピン— 6—ィル }ァセタ—ト（1.7 g)から標記化合物（881 mg)を得た。
'H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.0— 1.1 (4Η, m), 1.69 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.
6
66 (3H, s), 2.9-3.1 (IH, m), 3.45 (IH, dd, J=16.4, 7.2 Hz), 3.52 (IH, dd, J=16.4 7. 2 Hz), 3.69 (3H, s), 4.53 (IH, t, J=7.2 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.66 (IH, t, J=8 .0 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.98 (IH, d, J=8.0 Hz), 8.08 (IH, d, J=8.0 Hz), 8.29 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 525 (M+H)+。
[0272] 実施例 39 :メチル (S) - {4- (3，—エトキシビフエ-ルー 4—ィル）—2、 3、 9 ト リメチル一 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン一 6 イノレ}ァセタート
4ーメチルチオフエ-ルボロン酸の代わりに、 3—エトキシフエ-ルボロン酸（747 mg )を用いて実施例 2と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物（1.2 g)か ら標記化合物（1.3 g)を得た。 Ή-NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ： 1.35 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.69 (3H, s), 2.43 (3H,
6
s), 2.62 (3H, s), 3.44 (IH, dd, J=16.4, 7.2 Hz), 3.51 (IH, dd, J=16.4 7.2 Hz), 3.68 ( 3H, s), 4.10 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.52 (IH, t, J=7.2 Hz), 6.96 (IH, dd, J=8.0, 2.4 Hz), 7.20 (IH, s), 7.25 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.38 (2H, t, J=8.0 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.73 (IH, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 501 (M+H)+。
[0273] 実施例 40 :メチル （S)— {4 [3，一（3, 3 ジメチルー 2 ォキソブトキシ）ビフエ -ル— 4—ィル]—2、 3、 9 トリメチル 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [ 4、 3— a] [l、 4]ジァゼピンー6—ィル }ァセタート
実施例 4に記載の化合物（236 mg)及び炭酸セシウム (407 mg)の混合物に、 2 ブ タノン (5 mL)、 1—クロ口ピナコロン (610 L)を順にカ卩え、室温で 1時間攪拌した。反 応終了後、水を加え、クロ口ホルムで抽出し、水洗した後、カラムクロマトグラフィ (クロ 口ホルム:メタノ—ル= 100： 1)で精製し、標記化合物（270 mg)を得た。
'H-NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ： 1.18 (9Η, s), 1.68 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3
6
H, s), 3.3-3.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.52 (IH, t, J=7.2 Hz), 5.21 (2H, s), 6.91 (IH , d, J=8.0 Hz), 7.15 (IH, s), 7.27 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.37 (IH, t, J=8.0 Hz), 7.49 (2 H, d, J=8.0 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 571 (M+H)+。
[0274] 実施例 41：メチル (S)— {2、 3、 9 トリメチル—4— (3，—トリフルォロメチルスル ホ -ルォキシビフエ-ルー 4 ィル）—6H チエノ [3、 2-f] [1、 2、 4]トリァゾロ [4、 3-a] [1、 4]ジァゼピンー6—ィル }ァセタート
実施例 4に記載の化合物（1.9 g)を塩化メチレン (20 mL)に溶解させ、氷冷下、ピリ ジン（970 L)加えた後、無水トリフルォロメタンスルホン酸（1.3 mL)の塩化メチレン（ 20 mL)の溶液を滴下した。 0°Cで 1時間攪拌した後、水を加え、クロ口ホルムで抽出し た後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を カラムクロマトグラフィ (クロ口ホルム:メタノ一ル= 100： 1)で精製し、標記化合物（1.8 g)を得た。
'H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.68 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.44 (1 H, dd, J=16.4, 7.2 Hz), 3.51 (IH, dd, J=16.4 7.2 Hz), 3.69 (3H, s), 4.53 (IH, t, J=7. 2 Hz), 7.53 (3H, d, J=8.0 Hz), 7.69 (IH, t, J=8.0 Hz), 7.81 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.87 ( 2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 605 (M+H)+。
[0275] 実施例 42 :メチル (S) - {4- (3，一アミノビフエ-ルー 4—ィル） 2、 3、 9 トリメ チルー 6H チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピンー6— ィル }ァセタート
実施例 7に記載の化合物（6 g)をメタノール (5 mL)で溶解し、 5M塩酸水溶液 (5 mL )を加え、 100°Cで 3時間攪拌した。冷却後、アルカリ水をカ卩えて中性とし、クロ口ホル ムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し た。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロ口ホルム:メタノ―ル = 100 : 1)で精製し、標記 化合物（1 g)を得た。
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ： 1.68 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.43 (1
6
H, dd, J=16.4, 7.2 Hz), 3.51 (IH, dd, J=16.4 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 4.51 (IH, t, J=7. 2 Hz), 5.20 (2H, s), 6.58 (IH, dd, J=8.0, 1.6 Hz), 6.80 (IH, d, J=8.0 Hz), 6.85 (IH, s), 7.11 (IH, t, J=8.0 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 472 (M+H)+。
[0276] 実施例 43 :メチル (S)— {2、 3、 9 トリメチル 4— (3，一プロピオ-ルアミノビフ ェ-ル—4—ィル）—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]卜リアゾロ [4、 3— a] [l、4]ジ ァゼピン 6—イノレ}ァセタート
実施例 42に記載の化合物 (471 mg)を塩化メチレン (5 mL)に溶解させ、ピリジン (4 90 L)、ジメチルァミノピリジン（10 mg)、無水プロピオン酸（390 μ L)の順に加え、室 温で 24時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロ口ホルムで抽出した後、飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグ ラフィ（クロ口ホルム：メタノール = 100 : 1)で精製し、へキサン一酢酸ェチルで再結晶 し、標記化合物 (508 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ： 1.09 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.69 (3H, s), 2.34 (2H,
6
q, J=7.2 Hz), 2.44 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3— 3.6 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.52 (IH, t, J=7.2 Hz), 7.3-7.5 (2H, m), 7.51 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.66 ( 2H, d, J=8.0 Hz), 7.94 (1H, s), 9.99 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 528 (M+H)+ 。
[0277] 実施例 44 :メチル (S) { (3， 一ジメチルスルホ -ルアミノビフエ-ルー 4 ィル） —2、 3、 9 トリメチル—4— 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l 、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
無水プロピオン酸の代わりに、メチルスルホユルクロリド（120 μ L)を用いて実施例 4 3と同様に処理することにより、実施例 42に記載の化合物（159 mg)から標記化合物（ 129 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ ： 1.68 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.3— 3
6
.6 (2H, m), 3.58 (6H, s), 3.68 (3H, s), 4.53 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.0 Hz ), 7.55 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.60 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.8-7.9 (4H, m)
MS (ESI) m/z: 628 (M+H)+ 。
[0278] 実施例 45 :メチル （3)— {4 [3，ー（3—ヒドロキシー3—メチルブトー1ーェンィ ル）ビフエ-ル— 4—ィル]—2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]ト リアゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
実施例 41に記載の化合物（300 mg)、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（ 0)クロ口ホルムァダクト（26 mg)、トリ一 tert—ブチルホスホ-ゥムテトラフルォロボレ -ト（29 mg)の混合物に、ジォキサン（1 mL)、ジシクロへキシルメチルァミン（210 μ L ) , 2—メチルー 3 ブテン 2 オール（160 /z L)を順に加え、 8時間加熱還流させ た。冷却後、水を加え、クロ口ホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ (クロ口ホルム:メタ ノール = 100 : 1)で精製し、へキサン-酢酸ェチルで再結晶し、標記化合物（157 m g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ ： 1.29 (6Η, s), 1.69 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.62 (3
6
H, s), 3.3-3.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.52 (1H, t, J=7.2 Hz), 4.74 (1H, s), 6.52 (1H , d, J=16.0 Hz), 6.59 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.4-7.6 (5H, m), 7.71 (1H, s), 7.76 (2H, d, J=8.4 Hz) MS (ESI) m/z: 541 (M+H) 。
[0279] 実施例 46 :メチル （S)— {2、 3、 9 トリメチル 4— [3， - (4—メチルビペラジン — 1—ィル）ビフエ-ル— 4—ィル]—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3 -a] [1、 4]ジァゼピンー6—ィル }ァセタート
実施例 41に記載の化合物（300 mg)、酢酸パラジウム（6 mg)、 2 （ジシクロへキシ ルホスフイノ）ビフエ-ル（18 mg)及びリン酸三カリウム（149 mg)の混合物に、ジメトキ シェタン (2 mL)、 N—メチルビペラジン（90 /z L)を順に加え、 8時間加熱還流させた。 冷却後、水を加え、クロ口ホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ (クロ口ホルム:メタノー ル = 100 : 1)で精製し、へキサン—酢酸ェチルで再結晶し、標記化合物（155 mg)を 得た。
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ： 1.69 (3Η, s), 2.23 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.44-
6
2.50 (4H, m), 2.62 (3H, s), 3.19— 3.22 (4H, m), 3.3— 3.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.5 1 (IH, t, J=7.2 Hz), 6.97 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.07 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.17 (IH, s), 7. 30 (IH, t, J=8.0 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 555 (M+H)+。
[0280] 実施例 47 :メチル (S) - {4— (3，—シクロプロピルメトキシビフエ-ルー 4—ィル） —2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4] ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
実施例 4に記載の化合物 (473 mg)及び炭酸セシウム (977 mg)の混合物に、 2 ブ タノン (5 mL)、シクロプロピルメチルブロミド (200 L)を順に加え、 3時間加熱還流さ せた。冷却後、水を加え、クロ口ホルムで抽出し、水洗した後、飽和食塩水で洗浄後 、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ (クロ口 ホルム:メタノ—ル= 100： 1)で精製し、標記化合物（358 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ： 0.3— 0.4 (2Η, m), 0.5— 0.7 (2H, m), 1.68 (3H,
6
s), 2.44 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.44 (IH, dd, J=16.4, 7.2 Hz), 3.51 (IH, dd, J=16.4 7. 2 Hz), 3.68 (3H, s), 3.89 (IH, d, J=7.2 Hz), 4.52 (IH, t, J=7.2 Hz), 6.95 (IH, dd, J= 8.0, 1.6 Hz), 7.21 (IH, s), 7.25 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.37 (IH, t, J=8.0 Hz), 7.48 (2H, χ][^-ε fH [ z I][J-S、ε],エ^— H9— ^ (H—
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60.0TC/900Zdf/X3d 9Z εΖ96Ζΐ/900Ζ OAV 加え、クロ口ホルムで抽出し、水洗した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ (クロ口ホルム:メタノール = 1 00： 1)で精製し、へキサン—酢酸ェチルで再結晶し、標記化合物（267 mg)を得た。 1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.69 (3Η, s), 1.8— 1.9 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.
6
62 (3H, s), 3.3-3.6 (4H, m), 3.68 (3H, s), 4.0-4.2 (2H, m), 4.52 (IH, t, J=7.2 Hz) , 4.57 (IH, t, J=5.2 Hz), 6.97 (IH, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 7.21 (IH, s), 7.25 (IH, d, J= 8.0 Hz), 7.38 (IH, t, J=8.0 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.0 Hz) MS (ESI) m/z: 531 (M+H)+。
[0286] 実施例 53 :メチル （S)— {4 [3，一（2 エトキシエトキシ）ビフエ-ルー 4 ィル] —2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4] ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
シクロプロピルメチルブロミドの代わりに、エトキシェチルブロミド（230 μ L)を用いて 実施例 47と同様に処理することにより、実施例 4に記載の化合物 (473 mg)から標記 化合物 (425 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ： 1.13 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.69 (3H, s), 2.43 (3H,
6
s), 2.62 (3H, s), 3.3-3.6 (4H, m), 3.68 (3H, s), 3.7-3.8 (2H, m), 4.1 -4.2 (2H, m) , 4.52 (IH, t, J=7.2 Hz), 6.97 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.24 (IH, s), 7.26 (IH, d, J=8.0 Hz ), 7.38 (IH, t, J=8.0 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.74 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 545 (M+H)+。
[0287] 実施例 54 :メチル （S)— {2、 3、 9 トリメチル—4— [3，—（2 モルホリン— 4—ィ ルェトキシ）ビフエ-ル— 4—ィル]—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3 -a] [1、 4]ジァゼピンー6—ィル }ァセタート
シクロプロピルメチルブロミドの代わりに、 N- (2—クロロェチル）モルホリン塩酸塩（ 372 mg)を用いて実施例 47と同様に処理することにより、実施例 4に記載の化合物 (4 73 mg)力 標記化合物（332 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.69 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.71 (2
6
H, t, J=6.0 Hz), 3.44 (IH, dd, J=16.4, 7.2 Hz), 3.50 (IH, dd, J=16.4 7.2 Hz), 3.5— 36 (4H, m), 3.68 (3H, s), 4.16 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.52 (IH, t, J=7.2 Hz), 6.97 (IH, d //:/ O §/-0ϊε900ί1£ Ώ96ΖΪ900ΖAV 8Z
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60.0TC/900Zdf/X3d 6Ζ εΖ96Ζΐ/900Ζ OAV 混合物にテトラヒドロフラン (45 mL)及び水 (45 mL)をカ卩え、 100°C、 3時間攪拌した。 冷却後、水を加え、クロ口ホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ (クロ口ホルム:メタノー ル = 100 : 1)で精製し、メチル （S)— {4— (4，—アミノー 3，—シァノビフエ-ルー 4 —ィル）—2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a ] [1、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタ一ト（7.4 g)を得た。得られた化合物（500 mg)を 塩化メチレン（5 mL)に溶解し、トリェチルァミン（1 mL)、イソニコチノイルクロリド塩酸 塩 (428 mg)を順に加え、室温で 24時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロ口ホル ムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し た。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロ口ホルム:メタノ―ル = 100 : 1)で精製し、標記 化合物（223 mg)を得た。
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ： 1.69 (3Η, s), 2.44 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.44 (1
6
H, dd, J=16.4, 7.2 Hz), 3.50 (IH, dd, J=16.4 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 4.53 (IH, t, J=7. 2 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.73 (IH, d, J=8.4 Hz), 7.85 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.11 (IH, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 8.27 (IH, d, J=2.0 Hz), 8.84 (2H, d , J=6.0 Hz), 11.0 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 602 (M+H)+。
実施例 60 :メチル (S) {4- [3，一（3 ジメチルァミノプロポキシ）ビフエ-ルー 4 —ィル ]—2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a ] [1、 4]ジァゼピンー6—ィル }ァセタート
シクロプロピルメチルブロミドの代わりに、ジメチルァミノプロピルクロリド（316 mg)を 用いて実施例 47と同様に処理することにより、実施例 4に記載の化合物 (473 mg)か ら標記化合物 (344 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ： 1.69 (3Η, s), 1.8—1.9 (2H, m), 2.14 (6H, s), 2.3
6
-2.4 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.44 (IH, dd, J=16.4, 7.2 Hz), 3.50 (IH, d d, J=16.4 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 4.07 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.52 (IH, t, J=7.2 Hz), 6.96 (IH, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 7.20 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.24 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.0 Hz) MS (ESI) m/z: 558 (M+H) 。
[0294] 実施例 61 :メチル （S)— {4 ビフエ-ル— 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタ一ト
4ーメチルチオフエ-ルボロン酸の代わりに、フエ-ルボロン酸（183 mg)を用いて実 施例 2と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物 (415 mg)から標記化合 物（340 mg)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ ： 1.67 (3Η, s), 2.42 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.4—3.
6
6 (2H, m), 3.67 (3H, s), 4.50 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.3-7.6 (5H, m), 7.68 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.73 (2H, d, J=7.8 Hz)
MS (ESI) m/z: 457 (M+H)+ 。
[0295] 実施例 62 :ェチル （S)— {4一（4 クロ口フエ-ル）ー2、 3、 9 トリメチルー 6H— チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピンー6—ィル }ァセタ 卜
原料 B (70 g)のエタノール (500 mL)溶液に、濃硫酸 (4 mL)をカ卩え、 9時間加熱還 流させた。冷却後、溶媒を減圧留去し、炭酸カリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽 出し、水洗、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残 渣を酢酸ェチルで再結晶し、標記化合物 (45 g)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ ： 1.19 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.60 (3H, s), 2.39 (3H
6
, s), 2.58 (3H, s), 3.3-3.5 (2H, m), 4.0— 4.3 (2H, m), 4.47 (1H, dd, J=7.8, 6.8 Hz), 7.41 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.47 (2H, d, J=7.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 429 (M+H)+ 。
[0296] 実施例 63 :ェチル （S)— {4一（3， 一ァセチルビフエ-ルー 4 ィル） 2、 3、 9 トリメチルー 6H—チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン 6—イノレ}ァセタート
実施例 62に記載の化合物（1.3 g)、酢酸パラジウム (33 mg)、 2— (ジ— tert—プチ ルホスフイノ）ビフヱ-ル（30 mg)、フッ化セシウム（90 mg)及び 3 ァセチルフヱ-ル ボロン酸 (738 mg)の混合物をテトラヒドロフラン (9 mL)中で 8時間加熱還流した。冷 却後、水を加え、クロ口ホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロ口ホルム:メタノ— ル = 100 : 1)で精製し、標記化合物（1.3 g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ： 1.23 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.69 (3H, s), 2.44 (3H,
6
s), 2.63 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.4— 3.6 (2H, m), 4.1 4.3 (2H, m), 4.52 (1H, d, J=7. 6 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.64 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.9— 8.0 (2H, m), 8.21 (1H, d, J=1.6 Hz)
MS (ESI) m/z: 513 (M+H)+。
[0297] 実施例 64 :ェチル （S)— {4一（4，ーメトキシビフエ-ルー 4 ィル） 2、 3、 9ート リメチル一 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン一 6 イノレ}ァセタート
実施例 5に記載の化合物（1.4 g)をメタノール（12 mL)に溶解し、 4M水酸ィ匕ナトリウ ム水溶液 (2.1 mL)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応終了後、 1M塩酸水（9 mL) を加え、クロ口ホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、溶媒を留去した。残渣をエタノール（10 mL)に溶解し、濃硫酸（100 L)を加え 、 8時間加熱還流させた。冷却後、溶媒を留去し、炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸 ェチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留 去した。カラムクロマトグラフィ（クロ口ホルム:メタノ―ル = 100 : 1)で精製し、標記化 合物（977 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ： 1.23 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.69 (3H, s), 2.43 (3H,
6
s), 2.62 (3H, s), 3.4-3.5 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.1 -4.2 (2H, m), 4.52 (1H, dd, J= 8.0, 6.8 Hz), 7.04 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.4-7.6 (4H, m) MS (ESI) m/z: 501 (M+H)+。
[0298] 実施例 65 :ェチル （S)— {4一（3，ーシァノビフエ-ルー 4 ィル）ー2、 3、 9 トリ メチル 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン一 6 イノレ}ァセタート
3 ァセチルフエ-ルボロン酸の代わりに、 3 シァノフエ-ルボロン酸（661 mg)を 用いて実施例 63と同様に処理することにより、実施例 62に記載の化合物（1.3 g)か ら標記化合物（l g)を得た。 Ή-NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ： 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.67 (3H, s), 2.44 (3H,
6
s), 2.63 (3H, s), 3.4-3.5 (2H, m), 4.1 -4.2 (2H, m), 4.52 (IH, dd, J=8.0, 6.8 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.69 (IH, t, J=8.0 Hz), 7.3-7.4 (3H, m), 8.07 (IH, d, J=8.0 Hz), 8.22 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 496 (M+H)+。
[0299] 実施例 66 :ェチル (S) - {4- (3，—メトキシビフエ-ルー 4—ィル）—2、 3、 9 ト リメチル一 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン一 6 イノレ}ァセタート
3 ァセチルフエ-ルボロン酸の代わりに、 3—メトキシフエ-ルボロン酸（684 mg)を 用いて実施例 63と同様に処理することにより、実施例 62に記載の化合物（1.3 g)か ら標記化合物（1.2 g)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ： 1.23 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.69 (3H, s), 2.44 (3H,
6
s),2.62 (3H, s), 3.3-3.5 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.1 -4.2 (2H, m), 4.51 (IH, t, J=7.6 Hz), 6.97 (IH, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 7.22 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.27 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.39 (IH, t, J=8.0 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.74 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 501 (M+H)+。
[0300] 実施例 67 :ェチル （S)— {4 （4，ーヒドロキシー3，ーメトキシビフエ-ルー 4ーィ ル）— 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l 、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
原料合成例 2に記載の化合物（1.5 g)、ジクロ口ビス（トリフエニルホスフィン)パラジ ゥム（Π) (106 mg)、炭酸ナトリウム（ 1.9 g)及び 4 ブロモ 2—メトキシ フエノール ( 1.2 g)の混合物にテトラヒドロフラン (9 mL)及び水（9 mL)を加え、 100°C、 3時間攪拌 した。冷却後、塩酸をカ卩ぇ酸性とし、、クロ口ホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ (クロ 口ホルム:メタノ―ル = 100 : 1)で精製し、標記化合物（1.1 g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ： 1.23 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.69 (3H, s), 2.44 (3H,
6
s), 2.62 (3H, s), 3.3-3.5 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.1 -4.2 (2H, m), 4.50 (IH, t, J=7. 6 Hz), 6.86 (IH, d, J=8.4 Hz), 7.13 (IH, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 7.23 (IH, d, J=1.2 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.4 Hz), 9.19 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 517 (M+H)+ 。
[0301] 実施例 68 : ェチル （S)— {4- (3，ーシァノー 4，ーメチルスルホ -ルアミノビフエ -ル— 4—ィル）—2、 3、 9 トリメチル 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [ 4、 3— a] [l、 4]ジァゼピンー6—ィル }ァセタート
実施例 59で中間体として合成したメチル (S) - {4— (4，一ァミノ一 3，一シァノビ フエ-ル— 4—ィル）—2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾ 口 [4、 3— a] [ 1、 4]ジァゼピン 6—ィル }ァセタート（2 g)を塩化メチレン（8 mL)に 溶解し、トリェチルァミン（3.4 mL)、メチルスルホユルクロリド（920 L)を順に加え、室 温で 24時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロ口ホルムで抽出した後、飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグ ラフィ（クロ口ホルム：メタノ―ル = 100 : 1)で精製し、メチル （S)— {4— (3，—シァノ -4' , 4'—ジメチルスルホ -ルアミノビフエ-ルー 4—ィル）—2、 3、 9 トリメチルー 6H チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピンー6—ィル }ァ セタート（892 mg)を得た。得られた化合物（653 mg)をメタノール (4 mL)に溶解させ、 1M水酸化ナトリウム水溶液 (4 mL)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応終了後、 1M 塩酸水を加えて酸性とし、クロ口ホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄後 、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をエタノール（10 mL)に溶解さ せ、濃硫酸 (50 L)を加え、 8時間加熱還流させた。冷却後、炭酸カリウム水溶液を 加え、クロ口ホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロ口ホルム:メタノ―ル = 100 : 1)で精製し、標記化合物 (465 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ ： 1.23 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.69 (3H, s), 2.44 (3H,
6
s), 2.62 (3H, s), 2.69 (3H, s), 3.3— 3.5 (2H, m), 4.1 -4.2 (2H, m), 4.48 (1H, t, J=7. 2 Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.3-7.5 (3H, m), 7.6-7.8 (4H, m)
MS (ESI) m/z: 589 (M+H)+ 。
[0302] 実施例 69 :ェチル （S)— {4 [3，ーシァノー 4， 一（ピリミジン 2 ィルォキシ）ビ フエ-ル一 4—ィル]—2、 3、 9 トリメチル 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾ 口 [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
4 -ブロモ 2 メトキシフエノーノレの代わりに、 4 ブロモ 2 シァノフエノーノレ ( 1 .2 g)を用いて実施例 67と同様に処理することにより、原料合成例 2に記載の化合物 (1.5 g)からェチル （S)— {4— (4，—ヒドロキシ— 3，—シァノビフエ-ル— 4—ィル） —2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4] ジァゼピン 6—ィル }ァセタート（1.1 g)を得、この化合物（512 mg)及び炭酸セシゥ ム（2 g)の混合物に 2 ブタノン (4 mL)、 2 クロ口ピリミジン (458 mg)を加え、 8時間 加熱還流させた。冷却後、水を加え、クロ口ホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ (クロ 口ホルム:メタノ―ル = 100 : 1)で精製し、へキサン—酢酸ェチルで再結晶し、標記 化合物（294 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ： 1.23 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.69 (3H, s), 2.44 (3H,
6
s), 2.63 (3H, s), 3.3-3.5 (2H, m), 4.1 -4.2 (2H, m), 4.52 (1H, t, J=6.8 Hz), 7.39 (1 H, d, J=4.8 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.85 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.13 (1H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 8.31 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.73 (2H, d, J=8.0 Hz) MS (ESI) m/z: 590 (M+H)+。
実施例 70 :ェチル （3)— {4 [3，ーメトキシー4，ー（ピリジンー4ーィルメトキシ） ビフエ-ル— 4—ィル]—2、 3、 9 トリメチル 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリア ゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
実施例 67に記載の化合物（750 mg)及び炭酸セシウム（1.4 g)の混合物に 2 ブタ ノン（5 mL)、 4 （クロロメチル)ピリジン (357 mg)を順に加え、 5時間加熱還流させた 。冷却後、水を加え、クロ口ホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロ口ホルム:メタノ ル= 100 : 1)で精製し、標記化合物（676 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ： 1.23 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.69 (3H, s), 2.44 (3H,
6
s), 2.63 (3H, s), 3.3-3.5 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.1 -4.2 (2H, m), 4.50 (1H, t, J=7. 2 Hz), 5.22 (2H, s), 7.02 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 7.31 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.4-7.5 (4H, m), 7.71 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.59 (2H, d, J=5.6 Hz) 。 (SUI 08ΐ)呦^ ェ、 ¾ （Sui 89Ϊ)濯べ ci^ベ — ε、 邈べ ^ / -ェ ^ ^ —
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'0·ε=ί" 'ΡΡ 'ΗΖ) Ζ6"Ζ '(ΖΗ ·8=ί" 'Ρ 'ΗΖ) LVL '(ΖΗ ΟΤ 'Γ3=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) WL '(ω 'Ηΐ)
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° +(H+ ) £9f ： ζ/ω (IS3) SVi (ZH ·8=ί" 'P 'ΗΖ) ZL'L '(ω 'ΗΖ) S9"Z-09"Z '(ΖΗ ·8=ί" ' Ρ 'ΗΖ) WL '(ΖΗ rS=f '； 'Ηΐ) LVL '(ΖΗ 9"Z=f '； 'Ηΐ) OS^ Ήε) 89·ε '(ω 'ΗΖ) 9" ε— ε·ε '(s Ήε) Ζ9τ '(s Ήε) ζνζ '(s Ήε) 89·ΐ： 9 ( oswa 'ζ LZ) Η顺ー ΗΤ
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60.0TC/900Zdf/X3d 98 εΖ96Ζΐ/900Ζ OAV ェ ^ -Z-
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4 / 9一べ [ I]
[Β— ε、 コ 、 ri z I][J-S、ε],エ^— H9— ^ (H— 6、ε —[ / -ェ
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° +(H+ ) SOS： z/ui (IS3) sn
(ZH 8·ε=ί" 'P 'Ηΐ) Z6"Z '(ZH 9"8=f 'P 'ΗΖ) fS'L '(ZH 8"S=f 'P 'Ηΐ) SZ"Z '(^H
9"8=f 'P ΉΖ) 6VL '(ZH 9"Z=f 'P 'Ηΐ) Z 'f '(s Ήε) 89T '(ω 'ΗΖ) 09·ε OS'S '(s Ή ε) Z9'z '(s Ήε) '(s Ήε) zvz '(s Ήε) Ζ9·ΐ： 9 ( oswa 'z LZ) 顺ー HT
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— οε·ε '(s Ήε) Ζ9τ '(s Ήε) zvz '(s Ήε) 99·ΐ： 9 ( oswa 'ζ LZ) Η顺ー ΗΤ
60.0TC/900Zdf/X3d Ζ8 εΖ96Ζΐ/900Ζ OAV ンボロン酸 (468 mg)を用いて実施例 15と同様に処理することにより、実施例 1に記載 の化合物 (415 mg)から標記化合物（159 mg)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ： 1.69 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.30—
6
3.60 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.50 (IH, t, J=7.3 Hz), 4.64 (2H, d, J=5.4 Hz), 5.54 (IH , t, J=5.4 Hz), 6.98 (IH, d, J=3.8 Hz), 7.3-7.5 (3H, m), 7.67 (2H, d, J=8.1 Hz) MS (ESI) m/z: 493 (M+H)+ 。
[0310] 実施例 77 :メチル （S)— {4 [4— (5 シァノチォフェン 2 ィル）フエ-ル] 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジ ァゼピン 6—イノレ}ァセタート
実施例 76に記載の化合物（1.5 g)をトルエン (30 mL)に溶解し、 1、 8 ジァザビシ クロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン（DBU) (500 L)、ジクロ口（トリ一 o トリル）ビスマス (1.8 g)を順に加え、室温で 30分攪拌した。反応終了後、水を加え、クロ口ホルムで 抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留 去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロ口ホルム:メタノ一ル = 100 : 1)で精製した。 得られた化合物（881 mg)を塩化メチレン（18 mL)に溶解し、トリェチルァミン (250 L )、ヒドロキシルァミン塩酸塩（125 mg)を順に加え、室温で 24時間攪拌した。反応液 に 2 クロ口一 1、 3 ジメチルー 2—イミダゾリゥムテトラフルォロボレート（502 mg)、ト リエチルァミン (500 L)を順にカ卩え、室温で 3時間攪拌した。反応終了後、水を加え 、クロ口ホルムで抽出した後、 1M塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ (クロ 口ホルム:メタノール = 100： 1)で精製し、標記化合物（505 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.66 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.44 (1
6
H, dd, J=16.8, 6.8 Hz), 3.50 (IH, dd, J=16.8 6.8 Hz), 3.68 (3H, s), 4.52 (IH, t, J=6. 8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.77 (IH, d, J=4.0 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.02 (IH, d, J=4.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 488 (M+H)+ 。
[0311] 実施例 78 :メチル （S)— {4一 [4一 （2 ァセチルチオフェン一 3 ィル）フエ-ル] —2、 3、 9 トリメチル 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4] ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
実施例 1に記載の化合物（2.1 g)、酢酸パラジウム (55 mg)、 2- (ジ—tert—プチ ルホスフイノ）ビフエ-ル（150 mg)、フッ化カリウム（1.74 g)及び 2 ホルミル 3 チ オフェンボロン酸 (2.3 g)の混合物をテトラヒドロフラン（15 mL)中で 8時間加熱還流し た。冷却後、水を加え、クロ口ホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ (クロ口ホルム:メタ ノール = 100 : 1)で精製し、メチル （S)— {4 [4一（2 ホルミルチオフェン 3— ィル）フエ-ル]— 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4 、 3— a] [l、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタ一ト（2.5 g)を得た。得られたィ匕合物（1.2 g)をテトラヒドロフラン（16 mL)に溶解させ、氷冷下、メチルマグネシウムブロミドのテ トラヒドロフラン溶液（1.4 M) (2.7 mL)を滴下し、 0°Cで 30分攪拌した。反応終了後、 1 M塩酸水溶液 (4 mL)を加え、クロ口ホルムで抽出した後、有機層を飽和重曹水、飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロ マトグラフィ（クロ口ホルム：メタノール = 100 : 1)で精製し、メチル （S)—（4 {4一 [ 2— (1—ヒドロキシェチル）チォフェン— 3—ィル]フエ-ル} 2、 3、 9 トリメチルー 6H チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピンー6 ィル）ァ セタ一ト（1.8 g)を得た。得られたィ匕合物（1.1 g)を塩化メチレン (20 mL)に溶解し、 1 、 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]—7—ゥンデセン（DBU) (360 L)、ジクロ口（トリー o —トリル)ビスマス（1.3 g)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応終了後、水を加え、ク ロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロ口ホルム:メタノ―ル = 100 : 1) で精製し、標記化合物 (886 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.67 (3Η, s), 2.11 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3
6
H, s), 3.4-3.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.53 (1H, t, J=6.8 Hz), 7.19 (1H, d, J=4.8 Hz ), 7.49 (4H, s), 7.97 (1H, d, J=4.8 Hz)
MS (ESI) m/z: 505 (M+H)+。
実施例 79 :メチル （S)— {4 [4— (2 シァノチォフェンー3 ィル）フエ-ル] 2、 3、 9 トリメチル 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジ ¾f¾
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° +(H+ ) SSf ： ζ/ω (IS3) sn
(ZH 8·，=!" 'P 'Ηΐ) 9Γ8 '(ZH '8=f 'P 'ΗΖ) IS'L '(ω Ήε) Ζ· S'Z '(^H Z
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° +(Η+ ) Zf ： z/ui (IS3) SVi (s 'Ηΐ) 0·8 '(ΖΗ 0·8 =Γ 'Ρ 'ΗΖ
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° +(H+W) I9f ： ζ/ω (IS3) SVi (s 'Ηΐ) 6Γ8 '(s Ήΐ) 06· '(ΖΗ 0·8 = f 'Ρ 'ΗΖ) 63"Ζ '(ΖΗ 0 •8 = 1" 'Ρ 'ΗΖ) 6£Ί '(ΖΗ Z'L = f '； 'Ηΐ) 8 '(s Ήε) Ζ9Τ '(ω 'ΗΖ) Z '£-6£'£ '(s Ή ε) ers Ήε) wz '(s Ήε) ε '(s Ήε) Ζ9·ΐ： 9 (9p-os^a '^un oof) H N-HT
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° +(H+W) f9f ： ζ/ω (IS3) SVi (ΖΗ VS = f 'P 'ΗΖ) ΐ0·8 '(ΖΗ Ζ'2 = f 'Ρ 'Ηΐ) Ζ6"Ζ '(ΖΗ Ζ'Ζ =ί 'Ρ 'Ηΐ
) 38"Ζ '(ΖΗ ·8 = f 'Ρ 'ΗΖ) WL '(ΖΗ Z'L = f '； 'Ηΐ) £ ' '(s Ήε) 89"S '(ω 'ΗΖ) '£
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60.0TC/900Zdf/X3d 1-6 εΖ96Ζΐ/900Ζ OAV (s 'Ηΐ) ΐε·6 '(s 'Ηΐ) 8Γ8 '(ΖΗ ·8=ί" 'Ρ 'ΗΖ) 8Γ8 '(ΖΗ Υ8=ί 'Ρ 'ΗΖ) 8S'Z '(ΖΗ 9·
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° +(H+ ) £Sf ： ζ/ω (IS3) sn
(ZH 9"S=f 'P 'Ηΐ) 28"8 '(s 'Ηΐ) LVS
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ΐ) vz '(s Ήε) ε9 '(s Ήε) ζνζ '(s Ήε) S9'i： 9 ( oswa 'ζ οο） Η顺ー HT
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° +(Η+ ) £Sf ： ζ/ω (IS3) sn
(ZH 9"S=f 'P 'HI) S6'8 '(s 'Ηΐ) SS"8 '(ZH '8=f 'P ΉΖ) ZZ'S '(ZH 9"S=f 'P 'Ηΐ) fS'L '(ZH '8=f ' 'ΗΖ) 9S"Z '(^H 9·
Z=f 'Ηΐ) W '(s Ήε) 69·ε '(ΖΗ 8·9 '¥91=ί 'ΡΡ 'Ηΐ) '(ΖΗ 8·9 '¥91=ί 'ΡΡ Ή ΐ) vz '(s Ήε) ε9 '(s Ήε) ζνζ '(s Ήε) 99·ΐ： 9 ( 。swa 'ζ οο） Η顺ー ΗΤ
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Figure imgf000093_0002
60.0TC/900Zdf/X3d 36 εΖ96Ζΐ/900Ζ OAV MS (ESI) m/z: 492 (M+H) 。
[0320] 実施例 87 :メチル （S)— {4 [4— (6—シァノピリジン 2 ィル）フエ-ル ] 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァ ゼピン一 6—ィル }ァセタート
原料合成例 1に記載の化合物（985 mg)、ジクロ口ビス（トリフエニルホスフィン)パラ ジゥム（Π) (70 mg)、炭酸ナトリウム（1.3 g)及び 2 ブロモ—6 ホルミルピリジン（1.5 g)の混合物にテトラヒドロフラン (6 mL)及び水（6 mL)をカ卩え、 100°C、 3時間攪拌し た。冷却後、水を加え、クロ口ホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ (クロ口ホルム:メタ ノ―ル = 100 : 1)で精製し、メチル （S) - {4- [4- (6—ホルミルピリジン— 2—ィル )フエ-ル]— 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3 — a] [1、 4]ジァゼピン 6—ィル }ァセタート（860 mg)を得た。得られた化合物（860 mg)を塩化メチレン（5 mL)に溶解し、トリェチルァミン（305 μ L)、ヒドロキシルァミン塩 酸塩（153 mg)を順に加え、室温で 24時間攪拌した。反応終了後、 2 クロ口 1、 3 ジメチルー 2 イミダゾリゥムテトラフルォロボレート（613 mg)、トリエチルァミン（610 L)を順にカ卩え、室温で 3時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロ口ホルムで抽 出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残 渣をカラムクロマトグラフィ（クロ口ホルム：メタノール = 100 : 1)で精製し、へキサン 酢酸ェチルで再結晶し、標記化合物 (483 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.66 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.45 (1
6
H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.52 (IH, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.69 (3H, s), 4.55 (IH, t, J=7 .6 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.03 (IH, d, J=8.0 Hz), 8.1— 8.2 (3H, m), 8.35 (IH, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 483 (M+H)+。
[0321] 実施例 88 :メチル （S)— {4 [4— (6 シァノビラジン 2 ィル）フエ-ル ] 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァ ゼピン一 6—ィル }ァセタート
実施例 86に記載の化合物（942 mg)、シアンィ匕亜鉛（135 mg)、トリス (ジベンジリデ ΐ) vz '(s Ήε) S9"s '(s Ήε) ζγζ '(s Ήε) w\： 9 ( oswa 'z oo） 顺ー HT
Figure imgf000095_0001
、 ε W、 (Η[ I][J-S、ε],エ^— Η9— ^ rw— 6、ε
Z- ^—^^{^y→- ^(^ ^-9) - } - (S) / 06 ¾ϊ第 [SSSO]
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60.0TC/900Zdf/X3d 96 εΖ96Ζΐ/900Ζ OAV 水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ (クロ口ホル ム:メタノ―ル = 100 : 1)で精製し、化合物（729 mg)を得た。得られた化合物（729 mg )をメタノール (3 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸（154 L)を加え、室温で 2日間攪拌 した。反応終了後、水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸ェチルで抽出した 後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカ ラムクロマトグラフィ (クロ口ホルム:メタノ―ル = 100 : 1)で精製し、標記化合物（162 m g)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ： 2.67 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.39-3.
6
52 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.49 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.65 (2 H, d, J= 8.2 Hz), 8.11 (2H, brs)
MS (ESI) m/z: 447 (M+H)+。
[0329] 実施例 96 :ェチル （S)— {2、 3、 9 トリメチノレ一 4— [4— (ピリジン一 3—ィノレ）フ ヱ-ル ]—6H チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピンー6 イノレ}ァセタート
原料合成例 2に記載の化合物（1.5 g)及びジクロロビス（トリフエニルホスフィン)パラ ジゥム (Π) (105 mg)の混合物に、テトラヒドロフラン（7.5 mL)、 2M炭酸ナトリウム水溶 液（7.5 mL)、 3 ブロモピリジン (590 L)を順にカ卩え、 100°C、 3時間攪拌した。冷却 後、水を加え、クロ口ホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ (クロ口ホルム:メタノール = 1 00： 1)で精製し、標記化合物 (287 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.1— 1.4 (3Η, m), 1.69 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.
6
62 (3H, s), 3.3-3.5 (2H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 4.52 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.4-7.6 (3 H, m), 7.81 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.12 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.60 (1H, d, J=4.4 Hz), 8.93 (1H, d, J=1.6 Hz)
MS (ESI) m/z: 471 (M+H)+。
[0330] 実施例 97 :ェチル （S)— {2、 3、 9 トリメチルー 4 （4 ピリミジンー5—ィルフエ -ル）一6H チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピンー6 イノレ}ァセタート 3 ブロモピリジンの代わりに、 5 ブロモピリミジン（636 mg)を用いて実施例 96と 同様な操作を行い、原料合成例 2に記載の化合物（1 g)から標記化合物（354 mg)を 得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ： 1.1— 1.4 (3Η, m), 1.67 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.
6
63 (3H, s), 3.3-3.6 (2H, m), 4.0— 4.3 (2H, m), 4.53 (IH, t, J=7.6 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.0 Hz), 9.19 (2H, s), 9.21 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 473 (M+H)+。
[0331] 実施例 98 :ェチル （3)— {4 [4ー（5—シァノピリジンー2—ィル）フェニル]ー2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァ ゼピン一 6—ィル }ァセタート
3 ブロモピリジンの代わりに、 2 クロロー 5 シァノピリジン（831 mg)を用いて実 施例 96と同様な操作を行い、原料合成例 2に記載の化合物（506 mg)から標記化合 物（248 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ： 1.23 (3Η, t, J=7.6 Hz), 1.66 (3H, s), 2.43 (3H,
6
s), 2.62 (3H, s), 3.3-3.6 (2H, m), 4.0— 4.3 (2H, m), 4.53 (IH, t, J=7.6 Hz), 7.58 (2 H, d, J=8.0 Hz), 8.23 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.25 (IH, d, J=8.0 Hz), 8.42 (IH, d, J=8.0, 1.2 Hz), 9.11 (IH, d, J=1.2 Hz),
MS (ESI) m/z: 497 (M+H)+。
[0332] 実施例 99 :ェチル （S)— {4 [4一（5—力ルバモイルビリジン 3 ィル）フエ- ル]— 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l 、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
3 ブロモピリジンの代わりに、 5 ブロモニコチンアミド（201 mg)を用いて実施例 9 6と同様な操作を行い、原料合成例 2に記載の化合物（2.1 g)から標記化合物 (449 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ： 1.23 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.68 (3H, s), 2.44 (3H,
6
s), 2.63 (3H, s), 3.3-3.6 (2H, m), 4.0— 4.3 (2H, m), 4.53 (IH, t, J=7.6 Hz), 7.56 (2 H, d, J=8.4 Hz), 7.67 (IH, s), 7.88 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.26 (IH, s), 8.49 (IH, t, J=2 .0 Hz), 9.02 (IH, d, J=2.0 Hz), 9.06 (IH, d, J=2.0 Hz) MS (ESI) m/z: 515 (M+H)。
[0333] 実施例 100 :ェチル （S)— {4 [4一（4一力ルバモイルビリジン 2 ィル）フエ- ル]— 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l 、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
3 ブロモピリジンの代わりに、 2 クロ口イソニコチンアミド（620 mg)を用いて実施 例 96と同様な操作を行い、原料合成例 2に記載の化合物（1.5 g)力も標記化合物（1 26 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ： 1.24 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.67 (3H, s), 2.43 (3H,
6
s), 2.63 (3H, s), 3.3-3.6 (2H, m), 4.0— 4.3 (2H, m), 4.53 (IH, t, J=7.6 Hz), 7.56 (2 H, d, J=8.0 Hz), 7.7-7.8 (2H, m), 8.19 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.3— 8.4 (2H, m), 8.81 ( IH, d, J=4.8 Hz)
MS (ESI) m/z: 515 (M+H)+。
[0334] 実施例 101 :ェチル （S)— {4 [4一（4 シァノピリジン 2 ィル）フエ-ル] 2 、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァ ゼピン一 6—ィル }ァセタート
3 ブロモピリジンの代わりに、 2 クロロー 4 シァノピリジン（831 mg)を用いて実 施例 96と同様な操作を行い、原料合成例 2に記載の化合物（500 mg)から標記化合 物（347 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ： 1.25 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.66 (3H, s), 2.43 (3H,
6
s), 2.63 (3H, s), 3.3-3.6 (2H, m), 4.0— 4.3 (2H, m), 4.53 (IH, t, J=7.6 Hz), 7.56 (2 H, d, J=8.0 Hz), 7.85 (IH, d, J=5.2 Hz), 8.22 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.53 (IH, s), 8.93 ( IH, d, J=5.2 Hz)
MS (ESI) m/z: 497 (M+H)+。
[0335] 実施例 102 :ェチル （S)— {4 [4一（6 アミノビリジン 2 ィル）フエ-ル] 2 、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァ ゼピン一 6—ィル }ァセタート
3 ブロモピリジンの代わりに、 2 アミノー 6 ブロモピリジン（1 g)を用いて実施例 96と同様な操作を行い、原料合成例 2に記載の化合物（506 mg)力 標記化合物（3 43 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ： 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.66 (3H, s), 2.43 (3H,
6
s), 2.62 (3H, s), 3.3-3.6 (2H, m), 4.0— 4.3 (2H, m), 4.51 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.03 (2 H, brs), 6.45 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.09 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.47 (3H, m), 8.00 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 486 (M+H)+。
[0336] 実施例 103 :ェチル （S)— {4 [4一（6—メトキシピリジン 2 ィル）フエ-ル] 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジ ァゼピン 6—イノレ}ァセタート
3 ブロモピリジンの代わりに、 2 ブロモー 6—メトキシピリジン（8.8 mL)を用いて 実施例 96と同様な操作を行い、原料合成例 2に記載の化合物（6.1 g)から標記化合 物（2.8 g)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO- d ) δ： 1.23 (3Η, t, J=7.5 Hz), 1.67 (3H, s), 2.43 (3H,
6
s), 2.63 (3H, s), 3.3-3.6 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.0— 4.3 (2H, m), 4.54 (1H, t, J=7. 6 Hz), 6.82 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.61 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.15 (2H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 502 (M+H)+。
[0337] 実施例 104 :ェチル （S)— {2、 3、 9 トリメチル—4— (4 ピラジン— 2—ィルフエ -ル）一6H チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピンー6 イノレ}ァセタート
3 ブロモピリジンの代わりに、クロロビラジン（530 L)を用いて実施例 96と同様な 操作を行い、原料合成例 2に記載の化合物（500 mg)から標記化合物（292 mg)を得 た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.2— 1.3 (3Η, m), 1.67 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.
6
63 (3H, s), 3.3-3.6 (2H, m), 4.0— 4.3 (2H, m), 4.54 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.20 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.65 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.75 (1H, s), 9.30 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 472 (M+H)+。 [0338] 実施例 105 :ェチル （S)— {4 [4一（6 シァノピリジン 2 ィル）フエ-ル] 2 、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァ ゼピン一 6—ィル }ァセタート
3 ブロモピリジンの代わりに、 2 ブロモー 6 ホルミルピリジン（3.3 g)を用いて実 施例 96と同様な操作を行い、原料合成例 2に記載の化合物（1.5 g)力もェチル (S) — {4— [4— (6 ホルミルピリジン— 2—ィル）フエ-ル]— 2、 3、 9 トリメチル—6H ーチエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピンー6—ィル }ァセ タ一ト（1.4 g)を得、得られたィ匕合物（1.4 g)を塩化メチレン（10 mL)に溶解し、トリエ チルァミン（590 μ L)、ヒドロキシルァミン塩酸塩（292 mg)を加え、室温で 24時間攪拌 した。反応終了後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液に 2 クロ口一 1、 3— ジメチルー 2 イミダゾリゥムテトラフルォロボレート（780 mg)、トリエチルァミン（780 L)加え、室温で 24時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロ口ホルムで抽出した後 、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラ ムクロマトグラフィ（クロ口ホルム：メタノール = 100 : 1)で精製し、アモルファスを得た。 得られたアモルファスを酢酸ェチルに溶解し、 p—トルエンスルホン酸 '一水和物（54 0 mg)の酢酸ェチル溶液をカ卩え、油状物が生成した。上澄み液を除き、へキサンを加 え、油状物を結晶化させ、標記化合物（1.2 g)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.24 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.66 (3H, s), 2.29 (3H
6
X I.7, s), 2.44 (3H, s), 2.63 (1H X 1.7, s), 2.68 (3H, s), 3.3— 3.6 (2H, m), 4.0— 4.3 (2H, m), 4.60 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.12 (2H X 1.7, d, J=7.6 Hz), 7.49 (2H X 1.7, d, J=7 .6 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.03 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.1— 8.2 (3H, m), 8.35 (1H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 496 (M+H)+。
[0339] 実施例 106 :ェチル （S)— {4 [4— (5 ァセチルビリジンー3 ィル）フエ-ル] —2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4] ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
3 ブロモピリジンの代わりに、 3 ァセチルー 5 ブロモピリジン（1.2 g)を用いて 実施例 96と同様な操作を行い、原料合成例 2に記載の化合物（750 mg)から標記化
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° +(H+W) 06f ： ζ/ω (IS3) n (s 'Ηΐ) 09·8 '(ΖΗ 8 'VS=i
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° +(H+ ) fl ： z/ui (IS3) SVi (ZH 9·ΐ=ί" 'P 'Ηΐ) 3Γ6 '(ΖΗ 9·ΐ =f 'P 'Ηΐ) ZV6 '(s Ήΐ) IS'8 '(ΖΗ 0"8=f 'P 'ΗΖ) 06"Z '(^H 0"8=f 'P 'ΗΖ) 9S"Z '(^H 9
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'(s Ήε) 69 '(s Ήε) wz '(s Ήε) 89·ΐ '(ζΗ ζ'ί=ί ' Ήε) ΖΖΊ： 9 (9p-os^a 'ζ οο ) Η顺ー HT
60.0TC/900Zdf/X3d 301- εΖ96Ζΐ/900Ζ OAV -ル）一6H チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピンー6 イノレ}ァセタート
3 ブロモピリジンの代わりに、 2 クロ口ピリジン（560 /z L)を用いて実施例 96と同 様な操作を行い、原料合成例 2に記載の化合物（750 mg)から標記化合物を得た。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 1.23 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.67 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.3-3.6 (2H, m), 4.0— 4.3 (2H, m), 4.52 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.39 ( 1H, dd, J=7.6, 5.2 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.9— 8.0 (1H, m), 8.01 (1H, d, J=8. 0 Hz), 8.15 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.68 (1H, d, J=5.2 Hz)
MS (ESI) m/z: 472 (M+H)+。
[0343] 実施例 110 :ェチル （3)— {4 [4ー（5—シァノピリジンー3—ィル）フヱニル]ー2 、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァ ゼピン一 6—ィル }ァセタート
3 ブロモピリジンの代わりに、 3 ブロモー 5 シァノピリジン（684 mg)を用いて実 施例 96と同様な操作を行い、原料合成例 2に記載の化合物（1 g)力も標記化合物（6 36 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ： 1.23 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.67 (3H, s), 2.44 (3H,
6
s), 2.62 (3H, s), 3.3-3.6 (2H, m), 4.0— 4.3 (2H, m), 4.53 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.55 (2 H, d, J=8.0 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.70 (1H, d, J=1.6 Hz), 9.03 (1H, d, J=1.6 Hz), 9.23 (1H, d, J=1.6 Hz)
MS (ESI) m/z: 497 (M+H)+。
[0344] 実施例 111 :ェチル （S)— {4— [4— (6 クロ口ピリミジン— 4—ィル）フエ-ル]— 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジ ァゼピン 6—イノレ}ァセタート
3 ブロモピリジンの代わりに、 4、 6 ジクロ口ピリミジン（1.79 g)を用いて実施例 96 と同様な操作を行い、原料合成例 2に記載の化合物 (3 g)力 標記化合物 (2.1 g)を 得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ： 1.23 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.67 (3H, s), 2.44 (3H,
6
s), 2.62 (3H, s), 3.3-3.6 (2H, m), 4.0— 4.3 (2H, m), 4.53 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.58 (2 H, d, J=8.4 Hz), 8.31 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.36 (1H, s), 9.12 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 507 (M+H)+。
[0345] 実施例 112 :ェチル （S) {4— [4— (6—クロロビラジン— 2—ィル）フエ-ル]— 2 、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァ ゼピン一 6—ィル }ァセタート
3 ブロモピリジンの代わりに、 2、 6 ジクロロビラジン（1.2 g)を用いて実施例 96と 同様な操作を行い、原料合成例 2に記載の化合物 (2 g)から標記化合物（1.4 g)を得 た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ： 1.23 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.67 (3H, s), 2.44 (3H,
6
s), 2.62 (3H, s), 3.3-3.6 (2H, m), 4.0— 4.3 (2H, m), 4.53 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.58 (2 H, d, J=8.4 Hz), 8.19 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.79 (1H, s), 9.32 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 506 (M+H)+。
[0346] 実施例 113 :ェチル （S)— {4一 [4一（6 シァノビラジン一 2 ィル）フエ-ル]一 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジ ァゼピン 6—イノレ}ァセタート
実施例 86に記載の化合物の代わりに、実施例 112に記載の化合物（963 mg)を用 V、て実施例 88と同様な操作を行 、、標記化合物（259 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.24 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.65 (3H, s), 2.45 (3H,
6
s), 2.63 (3H, s), 3.3-3.6 (2H, m), 4.0— 4.3 (2H, m), 4.54 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.61 (2 H, d, J=8.4 Hz), 8.24 (2H, d, J=8.4 Hz), 9.20 (1H, s), 9.61 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 498 (M+H)+。
[0347] 実施例 114 :ェチル （S)— {2、 3、 9 トリメチルー 4一（4 チアゾールー 2—ィル フエ-ル）一6H チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン —6—イノレ}ァセタート
3 ブロモピリジンの代わりに、 2 ブロモチアゾール（900 L)を用いて実施例 96 と同様な操作を行い、原料合成例 2に記載の化合物（1 g)力 標記化合物 (215 mg) を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ： 1.38 (3Η, d, J = 7.2 Hz), 1.67 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.46 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.11-4.21 (2H, m), 4.54 (IH, t, J = 7.3 H z), 7.55 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.85 (IH, d, J = 3.2 Hz), 7.97 (IH, d, J = 3.2 Hz), 8.01
(2H, d, J = 8.2 Hz)
MS (ESI) m/z: 478 (M+H)+。
[0348] 実施例 115 :ェチル （S)— {4 [4— (6—シァノピリミジン— 4 ィル）フエ-ル] 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジ ァゼピン 6—イノレ}ァセタート
実施例 86に記載の化合物の代わりに、実施例 111に記載の化合物（820 mg)を用 V、て実施例 88と同様な操作を行 、、標記化合物（397 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.23 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.64 (3H, s), 2.43 (3H,
6
s), 2.63 (3H, s), 3.3-3.6 (2H, m), 4.0— 4.3 (2H, m), 4.54 (IH, t, J=7.6 Hz), 7.62 (2 H, d, J=8.4 Hz), 8.35 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.83 (IH, s), 9.45 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 497 (M+H)+。
[0349] 実施例 116 :ェチル （3)— {4 [4ー（2—シァノピリジンー4ーィル）フェニル]ー2 、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァ ゼピン一 6—ィル }ァセタート
3 ブロモピリジンの代わりに、 4 クロロー 2 シァノピリジン（831 mg)を用いて実 施例 96と同様な操作を行い、原料合成例 2に記載の化合物（1.5 g)から標記化合物 (790 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.23 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.65 (3H, s), 2.43 (3H,
6
s), 2.63 (3H, s), 3.3-3.6 (2H, m), 4.0— 4.3 (2H, m), 4.53 (IH, t, J=7.6 Hz), 7.57 (2 H, d, J=8.4 Hz), 7.98 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.11 (IH, dd, J=5.2, 1.6 Hz), 8.47 (IH, d, J=1.6 Hz), 8.82 (IH, d, J=5.2 Hz)
MS (ESI) m/z: 497 (M+H)+。
[0350] 実施例 117 :ェチル （S)— {4— [4— (5—メトキシピリジン— 3—ィル）フエ-ル]— 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジ ァゼピン 6—イノレ}ァセタート
3 ブロモピリジンの代わりに、 3 ブロモー 5—メトキシピリジン（1.1 g)を用いて実 施例 96と同様な操作を行い、原料合成例 2に記載の化合物（1.5 g)から標記化合物 (414 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.23 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.65 (3H, s), 2.43 (3H,
6
s), 2.63 (3H, s), 3.3-3.6 (2H, m), 4.0— 4.3 (2H, m), 4.53 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.53 (2 H, d, J=8.4 Hz), 7.66 (1H, t, J=1.6 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.31 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.52 (1H, d, J=1.6 Hz)
MS (ESI) m/z: 501 (M+H)+。
[0351] 実施例 118 :ェチル （S)— {4 [4— (5 ブロモピリジンー3 ィル）フエ-ル] 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジ ァゼピン 6—イノレ}ァセタート
3 ブロモピリジンの代わりに、 3、 5 ジブロモピリジン（3.7 g)を用いて実施例 96と 同様な操作を行い、原料合成例 2に記載の化合物 (5.5 g)力 標記化合物（1.6 g)を 得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ： 1.23 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.67 (3H, s), 2.43 (3H,
6
s), 2.62 (3H, s), 3.3-3.6 (2H, m), 4.0— 4.3 (2H, m), 4.52 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.53 (2
H, d, J=8.4 Hz), 7.86 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.11 (1H, t, J=2.2 Hz), 8.72 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.94 (1H, d, J=2.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 550 (M+H)+。
[0352] 実施例 119 :ェチル （S) {4— [4— (6—ブチルアミノビリミジン— 4—ィル）フエ -ル]—2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [
I、 4]ジァゼピン 6—ィル }ァセタート
実施例 111に記載の化合物（1.0 g)、酢酸パラジウム (22 mg)、 2 (ジシクロへキシ ルホスフイノ）ビフエ-ル（70 mg)及びリン酸三カリウム（594 mg)の混合物にジメトキシ ェタン (4 mL)、 n—ブチルァミン (300 /z L)を順に加え、 8時間加熱還流させた。冷却 後、水を加え、クロ口ホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ (クロ口ホルム:メタノール = 1 00： 1)で精製し、標記化合物 (833 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 0.91 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.2— 1.6 (9H, m), 1.65 (s
'Ηΐ) SZ'S '(ΖΗ 6"8=f 'P 'ΗΖ) ZZ'L '(^H 6"8=f 'P 'ΗΖ) LO'L '(ZH S"9=f 'P Ή¾ 68·9 '(
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' 'HI) Z 'f '(^ Ήζ) ε· 一 ο· '(^ Ήζ) 9·ε— ε·ε '(s Ήε) ζ^ζ '(s Ήε) zvz '(s Ήε)
60.0TC/900Zdf/X3d ιον εΖ96Ζΐ/900Ζ OAV MS (ESI) m/z: 502 (M+H) 。
[0355] 実施例 122 :メチル （S)— {2、 3、 9 トリメチル—4— [4— (4 トリルァミノ）フエ- ル]— 6H—チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピン一 6— ィル }ァセタート
ァ-リンの代わりに、 4—トルィジン（161 mg)を用いて実施例 120と同様に処理する ことにより、実施例 1に記載の化合物 (415 mg)から標記化合物（385 mg)を得た。 JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ： 1.74 (3Η, s), 2.24 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.59 (3
6
H, s), 3.3-3.6 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.42 (IH, t, J=7.6 Hz), 6.8-7.2 (6H, m), 7.2 6 (2H, d, J=8.4), 8.42 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 486 (M+H)+。
[0356] 実施例 123 :メチル （3)— {4 [4ー（3—シァノフェニルァミノ）フェ-ル]ー2、3、 9 トリメチル 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピ ン一 6—イノレ}ァセタート
ァ-リンの代わりに、 3 シァノア-リン（1.8 g)を用いて実施例 120と同様に処理す ることにより、実施例 1に記載の化合物 (4.2 g)から標記化合物（2.6 g)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.74 (3Η, s), 2.44 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.3— 3
6
.6 (2H, m), 3.67 (3H, s), 4.46 (IH, t, J=7.2 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.28-7.30 (IH, m), 7.34 (IH, d, J=5.4 Hz), 7.4-7.5 (4H, m), 8.91 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 497 (M+H)+。
[0357] 実施例 124 :メチル （S)— {4 [4一（4 フルオロフェ-ルァミノ）フエ-ル] 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァ ゼピン一 6—ィル }ァセタート
ァ-リンの代わりに、 4 フルォロア-リンを用いて実施例 120と同様に処理するこ とにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d ) δ： 1.72 (3Η, s), 2.40 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.3— 3
6
.6 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.40 (IH, t, J=6.8 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.0-7.2 (4 H, m), 7.24 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.46 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 490 (M+H) +。 [0358] 実施例 125 :メチル （S)— {4— [4— (4 トリフルォロメチルフエ-ルァミノ）フエ- ル]— 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l 、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
ァ-リンの代わりに、 4—トリフルォロメチルァ-リン（180 μ L)を用いて実施例 120と 同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物 (415 mg)力 標記化合物（330 mg)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ： 1.74 (3Η, s), 2.39 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.3— 3
6
.6 (2H, m), 3.67 (3H, s), 4.45 (IH, t, J=7.3 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.22 (2H, d , J=8.6 Hz), 7.36 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.4 Hz), 9.02 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 540 (M+H)+。
[0359] 実施例 126 :メチル （S)— {4 [4一（3 ァセチルァミノフエ-ルァミノ）フエ-ル] —2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4] ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
ァ-リンの代わりに、 3 アミノアセトァ -リド (225 mg)を用いて実施例 120と同様に 処理することにより、実施例 1に記載の化合物 (415 mg)から標記化合物 (490 mg)を 得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ： 1.75 (3Η, s), 2.02 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.59 (3
6
H, s), 3.3-3.6 (2H, m), 3.66 (3H, s), 4.43 (IH, t, J=7.6 Hz), 6.76 (IH, d, J=7.3 Hz ), 7.04 (3H, d, J=7.3 Hz), 7.16 (IH, t, J=7.3 Hz), 7.27 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.54 (IH, s), 8.58 (IH, s), 9.85 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 529 (M+H)+。
[0360] 実施例 127 :メチル （3)— {4 [4ー（2—メトキシフェニルァミノ）フェ-ル]ー2、3 、 9 トリメチル 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼ ピン一 6—ィル }ァセタート
ァ-リンの代わりに、 2—メトキシァ-リン（150 /z L)を用いて実施例 120と同様に処 理することにより、実施例 1に記載の化合物 (415 mg)から標記化合物 (471 mg)を得 た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ： 1.74 (3Η, s), 2.42 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.3— 3 w^m ^ oz I m^ ^ ^ ¾f¾ (Sui S8)ベ ri- , 、 s、 ベ
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[S9S0]
° (H+ ) L6f ： ζ/ω (IS3) SVi
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Η2 'ΖΗ Ζ·8 = f 'Ρ) Ϊ9"Ζ '(Η2 '^Η Ζ·8 = f 'Ρ) 9S"Z '(Η2 '^Η 6·9 = f 'Ρ) ΖΓΖ '(Η2 '^Η
6·9 = f 'Ρ) ^Γ '(Ηΐ 'ΖΗ S'Z = f '^Η S'Z = f 'ΡΡ) fVf '(HS 's) 9·ε '(Η2 'ω) 6 ·ε— εε·ε '(Ηε 's) ss '(HS i '(HS 'S) ΟΓΙ p： 9 ( oswa 'z οοε) 顺ー HT
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[ 、ΐ] [Β ε ] ci C fH[ Z I][J-S — H9— ^ (H— 6
、ε
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[29S0]
° +(H+ ) 8SS： z/ui (IS3) SVi (s 'Ηΐ) ·8 '(ΖΗ ·8=ί" 'Ρ 'ΗΖ) SZ'L '(ΖΗ ·8=ί" 'Ρ 'ΗΖ
) 3ΓΖ '(ΖΗ 9·8=ί" 'Ρ 'ΗΖ) LO'L '(ΖΗ 9·8=ί" 'Ρ 'ΗΖ) 00· '(ΖΗ Ζ=Γ 'Ηΐ) fZ'f '(ΖΗ 0"Ζ
'ε^ΐ=Γ 'ΡΡ Ήζ) w '(s Ήε) 99·ε '(s Ήζ) ex '(ω Ήε) 9'ε— ε'ε '(s Ήε) 6S
Ήε) ζνζ '(s Ήε) e "i '(ΖΗ o"z=f Ήε) 8ΐ·ΐ： 9 ( 。swa 'ζ LZ) Η顺ー HT
。 (Slu off) ^^mm^(Sm ^i ) <^^a)m^n m ^n^^wm^mu
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4 / 9一べ [ x] [B— ε ] d、 fH[ z I][J-S、ε],エ^— H9— ^ (H— 6 ε ^— [ / ェ （ ^ -ェ ^ / ^ エー ） -V]→}- (s) [ΐ9εο]
° +(H+ ) SOS： z/ui (IS3)
(s 'Ηΐ) S8"Z '(ΖΗ ·8=ί" 'P 'HS) ZZ'L '(ω 'HS) ΓΖ-8"9 '(ZH Z=f 'Ηΐ) Wf '(s Ήε) 6 T '(s Ήε) 99·ε '(ω Ή2) 9·
60.0TC/900Zdf/X3d 0 εΖ96Ζΐ/900Ζ OAV 4— / 一 9—べ [ 、ΐ] [Β ε W、 (Η[ I][J-S、ε],エ^— H9— ^ (H— 6 ε、S / ェ （ ^ -ェ ^ ー 一（S)
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[99S0]
° (H+ ) 9Sf ： ζ/ω (IS3) sn
(Ηΐ
's) Z8"Z '(HS 'ω) ZZ'L-60'L '(Ηΐ '^Η S'Z '^Η S'Z = f 'ΡΡ) Ζ6·9 '(Η2 '^Η Ζ·8 = f 'Ρ
) 9Γ9 '(Ηΐ 'ΖΗ τΐ 'ΖΗ Z'L = f 'ΡΡ) 6S' '(HS 's) S9'S '(HS LVZ-ZZ'Z '(HS 's) 9S '(HS 's) 0 '(HS 's) ΐ '(HS 's) 2 "ΐ P： 9 ( 。SW。 'z 00S) 顺一 HT
4 ^^ { / 9一べ
[ 、ΐ] [Β ε ] ci C fH[ Z I][J-S — H9— ^ (H— 6
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° (Η+ ) 98 ： ζ/ω (IS3) SVi •(Ηΐ 's) LVS ΗΖ 'ΖΗ VS = f 'Ρ) 9ΖΊ '(Ηΐ '^Η S'Z '^Η S'Z = f 'ΡΡ) 9ΓΖ
'(Η2 'ΖΗ ·8 = f 'Ρ) 00"Ζ '(Ηΐ ΐ6·9 '(Ηΐ '^Η S'Z = f 'Ρ) 68·9 '(Ηΐ '^Η S'Z = f 'Ρ
) 0Γ9 '(Ηΐ 'ΖΗ Z'L 'ΖΗ Z'L = f 'ΡΡ) Off '(HS 's) '(Η2 'ω) SS'S— SS'S '(HS 's)
ZS '(HS 's) ΐ '(HS 's) ZZ'Z '(HS 's) 2 "ΐ P： 9 (9P- OSWd 'z 00S) 顺ー HT
4 ^^ { / 9一べ
[ 、ΐ] [Β ε ] ci C fH[ Z I][J-S — H9— ^ (H— 6
、ε
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9εο]
° (H+ ) L6f ： ζ/ω (IS3) SVi
(H8 'ω) Ml-Wl '(Ηΐ 'ΖΗ Z'L '^Η Z'L = f 'ΡΡ) ZVf '(HS 's) 9·ε '(Η2 'ω) 6 ·ε— εετ '(Ηε wz '(HS o s '(HS u'i p： g ( 。swa 'z οοε) 顺ー HT
60.0TC/900Zdf/X3d εΖ96Ζΐ/900Ζ OAV °+ (H+n) 0f ： z/ui (IS3) sn
(HI ' s) Ζ8·8 '(HS WL-QZ'L HZ 'ZH SS" = f 'P) SS" '(HI '^H S'Z = f 'Ρ) 9ΓΖ '(H
Z <ZH Ζ·8 'Ρ) 80"Z '(Ηΐ 'ZH Ζ· L '^Η Ζ· L = f 'ΡΡ) '(HS 's) 9·ε '(Η2 'ω) 6 ·ε— εετ '(Ηε '(Ηε 's) ινζ '(Ηε 's) u'i ρ： 9 ( oswa 'ζ οοε) Η顺ー ΗΤ
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χ][^-ε ] 、 fH[ z I][J-S、ε],エ^— Η9— ^ (Η— 6、ε Ζ-{Λ(
-ェ （ ^ -ェ ^ ci / fH— 一（S) /^· £1\ Μ [89S0]
° (H+W) 06f ： ζ/ω (IS3) SVi •(Ηΐ 's) SZ'8 HZ 'ZH Ζ·8 = f 'P) 0S"Z '(HI '^H VS 'ZH S"ST = f 'ΡΡ) Z'L HZ
'ZH Ζ·8 = f 'P) LO'L '(HI '^H ·8 = f 'Ρ) 06·9 '(Ηΐ '^Η S'6 'Ρ) S8"9 '(Ηΐ '^Η ·8 'ζ
Η ·8 = f 'ΡΡ) 9V9 '(Ηΐ 'ZH S'Z '^Η S'Z = f 'ΡΡ) ZVf '(HS 's) 9·ε '(Η2 'ω) 6 ·ε— εετ '(Ηε
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'(Ηε 's) ινζ '(Ηε 's) ρ： 9 ( 。swa 'ζ οοε) Η顺ー ΗΤ
m^ u^oz I m^ ^ ^ ¾r¾ d rf 69) - ε、 c^^ )ベ 、 — ε W、 (Η[ I][J-S、ε],エ^— H9— ^ rw— 6、ε ー [ / ェ （ ^ ェ cl / ー ε)— ]一 }一（S) /^·^£1\ Μ 9S0]
° (H+n) Ζ0 ： z/ui (IS3) sn
•(Ηΐ 's) SS'8 '(Η2 'ZH VS = f 'P) LZ'L '(HI '^H ·8 'ΖΗ ·8 = f 'ΡΡ) ^Γ '(Η2 'ΖΗ ·8 = f 'Ρ) S0"Z '(Ηΐ '^Η ·8 = f 'Ρ) 89·9 '(Ηΐ 's) ε9·9 '(Ηΐ '^Η ·8 = f 'Ρ
) 9 ·9 '(Ηΐ 'ΖΗ τΐ 'ΖΗ Z'L = f 'ΡΡ) ΐ · '(HS 69Τ '(HS 9·ε '{ΗΖ '^) 8 ·ε— εετ '(Ηε
Figure imgf000113_0003
'(Ηε 's) ινζ '(Ηε 's) ρ： 9 ( 。swa 'ζ οοε) Η顺ー ΗΤ
60.0TC/900Zdf/X3d s εΖ96Ζΐ/900Ζ OAV [0369] 実施例 136 :メチル （S)— {4 [4一（3—メチルスルホユルフェ-ルァミノ）フエ二 ノレ]— 2、 3、 9 トリメチノレ一 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリア: /口 [4、 3— a] [l 、 4]ジァゼピン 6—ィル }ァセタート
ァ-リンの代わりに、 3—メチルスルホ-ルァ-リン（377 mg)を用いて実施例 120と 同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物（830 mg)から標記化合物（93 m g)を得た。
'H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ ： 1.78 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.70 (3H, s), 3.04 (3H,
3
s), 3.54-3.74 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.61 (IH, t, J=6.9 Hz), 6.39 (IH, s), 7.06 (2H, d, J=9.9 Hz), 7.27-7.45 (5H, m), 7.62 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 550 (M+H)+。
[0370] 実施例 137 :メチル （S)— {4 [4一（3 クロ口フエニルァミノ）フエ-ル] 2、 3、
9 トリメチノレ一 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピ ン一 6—イノレ}ァセタート
ァ-リンの代わりに、 3 クロロア-リン（130 mg)を用いて実施例 120と同様に処理 することにより、実施例 1に記載の化合物 (415 mg)から標記化合物（18 mg)を得た。
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.78 (3Η, s)， 2.42 (3H， s), 2.68 (3H, s), 3.54— 3.7
4 (2H, m), 3.77 (3H， s)， 4.60 (1H， t, J=7.2 Hz), 6.88— 6.96 (2H, m), 7.00 (2H, d, J=
9.6 Hz), 7.10 (1H， t， J=2.4 Hz), 7.16— 7.22 (IH, m), 7.34— 7.41 (3H, m)
MS (ESI) m/z: 506 (M+H)+。
[0371] 実施例 138 :メチル （S)— {4 [4— (2、 4、 6 トリフルオロフェ -ルァミノ）フエ二 ル]— 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l
、 4]ジァゼピン 6—イノレ }ァセタ一ト
ァニリンの代わりに、 2、 4、 6 トリフルォロア二リン（206 mg)を用いて実施例 120と 同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物 (415 mg)から標記化合物（270 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ ： 1.71 (3Η, s), 2.41 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.41 (2
6
H, m), 3.65 (3H, s), 4.41 (IH, t, J = 7.2 Hz), 6.62 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.24 (2H, d, J= 8.2 Hz), 7.29 (2H, t， J = 8.6 Hz), 8.14 (1H， s) MS (ESI) m/z: 526 (M+H) 。
[0372] 実施例 139 :ェチル （S)— {4一 [4一 （4一フルオロフヱ-ルァミノ）フエ-ル]一 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァ ゼピン一 6—ィル }ァセタート
実施例 62に記載の化合物（858 mg)、酢酸パラジウム（22 mg)、 2 （ジシクロへキ シルホスフイノ）ビフエ-ル（72 mg)及びリン酸三カリウム（600 mg)の混合物にジメトキ シェタン（4 mL)、 4 フルォロア-リン（290 μ L)を順に加え、 8時間加熱還流させた 。冷却後、水を加え、クロ口ホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロ口ホルム:メタノ ル= 100 : 1)で精製し、標記化合物（600 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ ： 1.21 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.74 (3H, s), 2.43 (3H,
6
s), 2.59 (3H, s), 3.3-3.5 (2H, m), 4.0— 4.3 (2H, m), 4.41 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.96 (2 H, d, J=8.8 Hz), 7.1 -7.2 (4H, m), 7.27 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.48 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 503 (M+H)+ 。
[0373] 実施例 140 :ェチル （S)— {4 [4一（2 シァノフエ-ルァミノ）フエ-ル] 2、 3、 9 トリメチル 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピ ン一 6—イノレ}ァセタート
実施例 1に記載の化合物（5 g)、酢酸パラジウム（135 mg) , 2- (ジシクロへキシル ホスフイノ）ビフエ-ル（423 mg)、リン酸三カリウム（3.6 g)及び 2 シァノア-リン（2.1 g)の混合物にジメトキシェタン (24 mL)をカ卩え、 7時間加熱還流させた。冷却後、水を 加え、酢酸ェチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロ口ホルム:メタノ―ル = 100 : 1) で精製し、メチル （S)— {4 [4一（2 シァノフエ-ルァミノ）フエ-ル ] 2、 3、 9 トリメチルー 6H—チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン 6—ィル }ァセタートを得た。得られたィ匕合物全量をエタノール (25 mL)に溶解し、 1M 水酸化ナトリウム水溶液 (25 mL)を加え、室温で 30分攪拌した。反応終了後、水を加 え、クロ口ホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。再結晶し、 (S) 4 [4一（2 シァノフ ニルァミノ)フ ニル] 2 , 3, 9—トリメチル—6H—チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァ ゼピン一 6—酢酸（2.6 g)を得た。得られた化合物（410 mg)をエタノール（8.5 mL)に 溶解し、氷冷下で塩ィ匕チォニル (250 L)を滴下した後、室温で 12時間攪拌した。 反応終了後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ (クロ 口ホルム:メタノ—ル= 100： 1)で精製し、標記化合物（360 mg)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ： 1.19 (3Η, t, J=7.5 Hz), 1.70 (3H,s), 2.40 (3H,
6
s), 2.57 (3H, s), 3.38 (2H, m), 4.1 (2H, m), 4.42 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.05 (2H, d, J=8. 1 Hz), 7.0 (1H, m), 7,30 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.33 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.53 (1H, t, J=7 .8 Hz), 7.70 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.80 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 511 (M+H) +。
[0374] 実施例 141 :メチル （S)— {2、 3、 9—トリメチノレ一 4— [4— (ピリジン一 2—イノレアミ ノ）フエ-ル ]—6H—チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピ ン一 6—イノレ}ァセタート
原料合成例 4に記載の化合物（395 mg)、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジゥ ム（0) (23 mg) , 2- (ジシクロへキシルホスフイノ）ビフエ-ル（36 mg)及びリン酸三力 リウム（298 mg)の混合物にジメトキシェタン（2 mL)、 2—ブロモピリジン（120 /z L)を 加え、 8時間加熱還流させた。冷却後、水を加え、クロ口ホルムで抽出した後、飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマト グラフィ (クロ口ホルム:メタノ―ル = 100 : 1)で精製し、標記化合物（132 mg)を得た。 1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ： 1.72 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.3— 3
6
.6 (2H, m), 3.67 (3H, s), 4.46 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.81 (1H, t, J=8.6 Hz), 6.88 (1H, d , J=8.6 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.61 (1H, m), 7.73 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.17 (1H, d, J=3.2 Hz), 9.39 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 473 (M+H)+。
[0375] 実施例 142 :メチル （S)— {2、 3、 9—トリメチノレ一 4— [4— (ピリジン一 3—イノレアミ ノ）フエ-ル ]—6H—チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピ ン一 6—イノレ}ァセタート ァ-リンの代わりに、 3—アミノビリジン（1.4 g)を用いて実施例 120と同様に処理す ることにより、実施例 1に記載の化合物 (4.2 g)から標記化合物（1.4 g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ： 1.74 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.3— 3
6
.6 (2H, m), 3.66 (3H, s), 4.44 (IH, t, J=6.8 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.3-7.4 (3 H, m), 7.53 (IH, d, J=8.8 Hz), 8.10 (IH, d, J=4.4 Hz), 8.39 (IH, d, J=2.8 Hz), 8.73 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 473 (M+H)+。
[0376] 実施例 143 :メチル （S)— {4ー [4— (2—ェチルー 2H—ピラゾールー 3—ィルァ ミノ）フエ二ノレ]— 2、 3、 9—トリメチノレ一 6H—チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリア: /口 [4、 3-a] [1、 4]ジァゼピンー6—ィル }ァセタート
ァ-リンの代わりに、 5—アミノー 1—ェチルビラゾール（167 mg)を用いて実施例 12 0と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物 (415 mg)から標記化合物（3 45 mg)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ： 1.24 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.72 (3H, s), 2.42 (3H,
6
s), 2.58 (3H, s), 3.3-3.6 (2H, m), 3.65 (3H, s), 6.92 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.42 (IH, d , J=7 Hz), 6.03 (IH, d, J=1.6 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.9 Hz), 7 .40 (IH, d, J=1.9 Hz), 8.27 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 490 (M+H)+。
[0377] 実施例 144 :メチル （S) — {2、 3、 9—トリメチル— 4— [4— (チアゾ—ル— 2—ィル ァミノ）フエ二ノレ]— 2、 3、 9—トリメチノレ一 6H—チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリア: /口 [ 4、 3— a] [l、 4]ジァゼピンー6—ィル }ァセタート
2—ブロモピリジンの代わりに、 2—ブロモチアゾール（180 L)を用いて実施例 14 1と同様に処理することにより、原料合成例 4に記載の化合物（198 mg)から標記化合 物 (43 mg)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ： 1.69 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.3— 3
6
.6 (2H, m), 3.67 (3H, s), 4.45 (IH, t, J=7.0 Hz), 6.97 (IH, d, J=3.5 Hz), 7.28 (IH, d , J=3.5 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.6 Hz), 10.5 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 479 (M+H)+。 [0378] 実施例 145 :メチル （S)— {4— [4— (2, 5—ジメチルー 2H—ピラゾールー 3—ィ ルァミノ）フエ-ル]— 2、 3、 9—トリメチル—6H—チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾ 口 [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
ァ-リンの代わりに、 5—アミノー 1、 3—ジメチルビラゾール（333 mg)を用いて実施 例 120と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物（830 mg)から標記化 合物（728 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.72 (3Η, s), 2.09 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.59 (3
6
H, s), 3.37 (IH, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.46 (IH, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.53 (3H, s), 3.
65 (3H, s), 4.42 (IH, t, J=6.8 Hz), 5.82 (IH, s), 6.80 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.27 (2H, d , J=8.4 Hz), 8.30 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 490 (M+H)+。
[0379] 実施例 146 :メチル （3)— {4ー [4ー（5— 6 ーブチルー2—メチルー211—ピラ ゾ—ル— 3—ィルァミノ）フエ-ル]— 2、 3、 9—トリメチル—6H—チエノ [3、 2— f] [l 、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
ァ-リンの代わりに、 5—アミノー 3—tert—ブチルー 1ーメチルビラゾール（460 mg) を用いて実施例 120と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物（830 mg )から標記化合物 (932 mg)を得た。
'H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.21 (9Η, s), 1.72 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.58 (3
6
H, s), 3.37 (IH, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.46 (IH, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.55 (3H, s), 3.
66 (3H, s), 4.42 (IH, t, J=6.8 Hz), 5.90 (IH, s), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.27 (2H, d , J=8.8 Hz), 8.26 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 532 (M+H)+。
[0380] 実施例 147 :メチル （S)— {4ー [4— (2—シァノピリジンー5—ィルァミノ）フエ-ル ]—2、 3、 9—トリメチル—6H—チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4 ]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
ァ-リンの代わりに、 5—アミノー 2—シァノピリジン（179 mg)を用いて実施例 120と 同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物（830 mg)力 標記化合物（330 mg)を得た。
Figure imgf000119_0001
- (S) OSIfi ¾?第 [S8S0]
° +(H+ ) SOS： z/ui (IS3) sn
(s 'Ηΐ) Γ8 '(ΖΗ VZ=[ 'P 'Ηΐ) 00·8 '(ΖΗ VZ '8·8=ί" 'P 'Ηΐ) ½·Ζ '(ΖΗ 8·8= f 'Ρ 'ΗΖ) ΖΊ '(ΖΗ 8·8=ί" 'Ρ 'ΗΖ) 38"9 '(ΖΗ 8·8=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 6Γ9 '(ΖΗ 8·9=ί" ' 'Ηΐ) If
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-Λί^(Λ→ 'ε Ί)-^]-^- ^ίί4-6 ε s}-(s) / ： 8 ΐί^¾ϊ第 [ΐδεο]
° +(H+W) S6f ： ζ/ω (IS3) SVi
'(s 'Ηΐ) W6 '(ΖΗ 8 =f 'P 'Ηΐ) ZVS '(ΖΗ '8=f 'P 'Ηΐ) 6ΓΖ ' (ZH S'Z 'VS=i 'PP 'Ηΐ) ZS'Z '(^H '8=f 'P 'ΗΖ) OVL '(ZH '8=f 'P 'ΗΖ) ZZ'L '(^H 8· 9=f 'Ηΐ) LVf '(s Ήε) Z9T '(ΖΗ 8·9 '¥91=ί 'PP 'Ηΐ) SVZ '(ΖΗ 8·9 '¥91=ί 'ΡΡ Ή ΐ) ο ·ε '(s Ήε) 09 '(s Ήε) ζνζ '(s Ήε) sri： g ( 。swa 'z oo） 顺ー HT
60.0TC/900Zdf/X3d 8 εΖ96Ζΐ/900Ζ OAV ル]— 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l 、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
2 ブロモピリジンの代わりに、 2 クロ口一 5 フルォロピリジン（235 mg)を用いて 実施例 141と同様に処理することにより、原料合成例 4に記載の化合物（350 mg)か ら標記化合物 (260 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ： 1.69 (3Η, s), 2.40 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.40 (1
6
H, dd, J=16.5 Hz, 7.8 Hz), 3.46 (IH, dd, J=16.5 Hz, 6.9 Hz), 3.65 (3H, s), 4.43 (IH , t, J=7.2 Hz), 6.90 (IH, dd, J=8.7 Hz, 3.0 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.56 (IH, d dd, J=8.7 Hz, 8.7 Hz, 3.0 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.13 (IH, d, J=3.0 Hz), 9.42 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 491 (M+H)+。
[0384] 実施例 151 :ェチル （S)— {4一 [4一（2 ェチルー 2H ピラゾールー 3 ィルァ ミノ）一フエ二ノレ]— 2、 3、 9 トリメチノレ一 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリア: /口 [ 4、 3— a] [l、 4]ジァゼピンー6—ィル }ァセタート
実施例 140の中間体であるメチル （S)— {4 [4一（2 シァノフ ニルァミノ）フ -ル]—2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [
I、 4]ジァゼピンー6—ィル }ァセタートの代わりに、実施例 143に記載の化合物（2.8 g)を用いて実施例 140と同様に処理することにより、中間体(3)—4 [4ー（2—ェチ ルー 2H—ピラゾールー 3—ィルァミノ）フエ-ル]— 2, 3, 9 トリメチル—6H チェ ノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピンー6 酢酸（2.5 g)を得 た。次いで、この化合物（500 mg)を実施例 140と同様に処理することで標記化合物（ 300 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ： 1.18 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.22 (3H, t, J=7.2 Hz),
6
1.69 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.3— 3.9 (2H, m), 3.93 (2H, q, J=7.2 Hz), 4 .0-4.2 (2H, m), 4.38 (IH, t, J=7.8 Hz), 6.01 (IH, d, J=1.5 Hz), 6.75 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.38 (IH, d, J=1.5 Hz), 8.26 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 504 (M+H)+。
[0385] 実施例 152 :ェチル （S)— {2、 3、 9 トリメチル 4— [4— (ピリジン— 3—ィルァ ミノ）フエ-ル]— 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼ ピン一 6—ィル }ァセタート
4 フルォロア-リンの代わりに、 3 アミノビリジン（847 mg)を用いて実施例 139と 同様に処理することにより、実施例 62に記載の化合物（2.6 g)力 標記化合物（2 g) を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.21 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.74 (3H, s), 2.43 (3H,
6
s), 2.59 (3H, s), 3.3-3.5 (2H, m), 4.0— 4.3 (2H, m), 4.43 (IH, dd, J=8.0, 6.8 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.27 (IH, dd, J=8.4, 4.8 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.5— 7.6 (IH, m), 8.0-8.1 (IH, m), 8.39 (IH, d, J=2.8 Hz), 8.70 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 487 (M+H)+。
[0386] 実施例 153 :ェチル （S)— {2、 3、 9一トリメチルー 4一 [4一（1, 3, 5 トリメチル — 1H ピラゾールー 4—ィルァミノ）フエ-ル]— 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリ ァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
4 フルォロア-リンの代わりに、 4 アミノー 1、 3、 5 トリメチルビラゾール（376 m g)を用 、て実施例 139と同様に処理することにより、実施例 62に記載の化合物（858 mg)から標記化合物を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.19 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.74 (3H, s), 1.89 (3H,
6
s), 2.01 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.3— 3.5 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.0— 4.3 (2H, m), 4.37 (IH, t, J=7.6 Hz), 6.44 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.4 Hz), 7. 43 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 518 (M+H)+。
[0387] 実施例 154 :メチル （S) {2、 3、 9 トリメチル—4— [4— (メチルフエ-ルァミノ） フエ-ル]— 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン 6—ィル }ァセタート
ァ-リンの代わりに、 N—メチルァ-リン（160 L)を用いて実施例 120と同様に処 理することにより、実施例 1に記載の化合物 (415 mg)から標記化合物（138 mg)を得 た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ： 1.73 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.30 (3 [B— ε、 コ 、 ri z I][J-S、ε],エ^— Η9— ^ (Η— 6、ε — { -ェ
[ ^ ^ ( / ェ cl / ー ' S)] }一 ）一（S)
Figure imgf000122_0001
[06S0]
° +(H+ ) 9TS： z/ui (IS3) SVi
•(H2 'ZH VS = ΓΡ) 6
VL HZ 'ZH Z"8 = f 'P) IVL HZ 'ZH Z"8 = f 'P) S6"9 HZ 'ΖΗ ·8 = f 'P) Z9'9 '(H ΐ 'ΖΗ Z'L 'ZH Z'L =f 'ΡΡ) 8ε· '(HS 's) fL'Z '(HS 's) '(HZ 9 ·ε— SS'S '(HS
's) ζ '(Ηε 's) 9s '(Ηε 6ε '(HS on p ( 。swa 'z οοε) 顺ー HT
4 ^ . ( / 9 べ [ χ][^-ε ] 、 fH[ z I][J-S、ε],エ^— H9— ^ (H— 6、ε ζ-{
/ ェ [ ^ ^ ( / ェ ^ E ー 一 ）一（S) / 9SIfi ¾?第 [68S0]
° +(H+ ) 0S： z/ui (IS3) sn
(in Ή
9) LZ'L-eVL '(ΖΗ VS = f 'P 'HZ) ZL'9 '(ZH Z'L '^H 8"Z = f 'PP 'Ηΐ) Wf '(s 'HS)
Z9'£ '(ZH Z'L 'ZH S"9T = f 'PP 'Ηΐ) S^T '(^H 8"Z '^H S"9T= f 'PP 'Ηΐ) £ '(s Ήε) Z£'£ '(s Ήε) 9S '(s Ήε) 6£'Z '(s Ήε) 69·ΐ P： 9 ( 。SW。 'z 00S) 顺ー HT
4 - ^J. ( ^-9 - ^J.^ 、 χ][^-ε ] 、 fH[ z I][J-S、ε],エ^— H9— ^ (H— 6、ε Ζ-{Λ(
-ェ [ ^ ^ ( / ェ ΰ / ー 一 ）一（S)
Figure imgf000122_0002
[88S0]
° +(H+ ) 9Sf ： ζ/ω (IS3) sn
(ZH 8=f 'P ΉΖ) S£'L '(ZH 8=f 'P 'ΗΖ) LZ'L '(ω Ήε) Z'L- O'L '(ZH 6"8=f 'P ΉΖ) S8"9 '(ω 'Ηΐ) 'f-Vf '(s Ήε) S9"S '(ω 'ΗΖ) 9'£-£'£ '(s Ή
60.0TC/900Zdf/X3d 1-31. εΖ96Ζΐ/900Ζ OAV ァ-リンの代わりに、 2、 4ージフルオロー N—メチルァ-リン（575 /z L)を用いて実 施例 120と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物（830 mg)から標記 化合物（740 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.61 (3Η, s), 2.41 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.24 (3
6
H, s), 3.3-3.5 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.41 (IH, t, J=7.2 Hz), 6.60 (2H, d, J=8.8 Hz ), 7.1 -7.3 (3H, m), 7.3-7.5 (2H, m)
MS (ESI) m/z: 522 (M+H)+。
[0391] 実施例 158 :メチル （S)— (4— {4— [ (5 シァノピリジン— 2—ィル)メチルァミノ] フエ-ル } 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1, 4]ジァゼピン 6 ィル）ァセタ ト
原料合成例 8に記載の化合物（1 g)、酢酸パラジウム (27 mg) , 2- (ジシクロへキシ ルホスフイノ）ビフエ-ル（85 mg)、リン酸カリウム（725 mg)及び 6 クロ口ニコチノ-トリ ル (680 mg)の混合物にジメトキシェタン (5 mL)をカ卩え、 9時間加熱還流させた。冷却 後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロ口ホルム:メタノ ル= 100 : 1)で精製し、標記化合物（810 mg)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ： 1.72 (3Η, s), 2.44 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.3—3.5
6
(2H, m), 3.46 (3H, s), 3.67 (3H, s), 4.52 (IH, t, J=6.9 Hz), 6.57 (IH, d, J=9.0 Hz), 7.40 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.51 (2H, d, J=7.8 Hz,), 7.78 (IH, d, J=9.0 Hz), 8.58 (IH, s )
MS (ESI) m/z: 512 (M+H)+。
[0392] 実施例 159 :メチル （S)— (4— {4— [ (3 シァノフエ-ル)メチルァミノ]フエ-ル} —2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4] ジァゼピン 6—ィル）ァセタ ト
6 クロ口-コチノ-トリルの代わりに、 3 ブロモベンゾ-トリル（580 mg)を用いて 実施例 158と同様に処理することにより、原料合成例 8に記載の化合物（650 mg)か ら標記化合物 (340 mg)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ： 1.71 (3Η, s), 2.40 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.2—3.4 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.64 (3H, s), 4.44 (IH, t, J=7.5 Hz), 7.04 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.3-7.5 (6H, m)
MS (ESI) m/z: 511 (M+H)+。
[0393] 実施例 160 :メチル （3)—（4 {4 [ (4ーニトロフェ-ル)メチルァミノ]フェ-ル} —2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4] ジァゼピン 6—ィル）ァセタ ト
6 クロ口-コチノ-トリルの代わりに、 4—ブロモニトロベンゼン（740 mg)を用いて 実施例 158と同様に処理することにより、原料合成例 8に記載の化合物（1 g)から標 記化合物 (420 mg)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ： 1.71 (3Η, s), 2.42 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.39 (3
6
H, s), 3.5 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.49 (IH, t, J=7.2 Hz), 6.86 (2H, d, J=9.6 Hz), 7.3 3 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.03 (2H, d, J=9.6 Hz)
MS (ESI) m/z: 531 (M+H)+。
[0394] 実施例 161 :メチル （S)— (4— {4— [ (3—メトキシフエ-ル)メチルァミノ]フエ-ル }— 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4 ]ジァゼピン 6—ィル）ァセタ ト
ァ-リンの代わりに、 3—メトキシ一 N—メチルァ-リン (329 mg)を用いて実施例 12 0と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物 (415 mg)から標記化合物（3 18 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d ) δ： 1.73 (3Η, s), 2.42 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.28 (3
6
H, s), 3.34-3.49 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.43 (IH, t, J= 7.0 Hz), 6.67-6 .72 (3H, m), 6.87 (2H, d, J= 9.2 Hz), 7.23-7.29 (3H, m)
MS (ESI) m/z: 516 (M+H)+。
[0395] 実施例 162 :ェチル （S)—（4 {4 [ (4ーメトキシフヱ-ル)メチルァミノ]フエ- ル } 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l 、 4]ジァゼピン一 6—ィル）ァセタート
実施例 156に記載の化合物（5 g)をエタノール (25 mL)に溶解し、 2M水酸ィ匕ナトリ ゥム水溶液 (30 mL)をカ卩え、 100°Cで 1時間攪拌した。冷却後、 1M塩酸水で pH4に し、析出した結晶をろ取した後、再結晶し、 (S)—4— {4— [ (4—メトキシフエニル)メ チノレアミノ]フエ二ノレ）一 2, 3, 9 トリメチノレ一 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリア ゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピン一 6 酢酸（1.7 g)を得た。得られた化合物（1 g)を エタノール（10 mL)に溶解し、濃硫酸 (200 L)をカ卩え、 6時間加熱還流させた。冷却 後、炭酸カリウム水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ (クロ口ホルム ：メタノ—ル = 100 : 1)で精製し、標記化合物（912 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.19 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.72 (3H, s), 2.42 (3H,
6
s), 2.58 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.3— 3.5 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.1 -4.2 (2H, m), 4.3 9 (1H, dd, J=7.6, 6.4 Hz), 6.35 (2H, d, J=9 Hz), 6.97 (2H, d, J=9 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.21 (2H, d, J=8 Hz)
MS (ESI) m/z: 530 (M+H)+。
[0396] 実施例 163 :ェチル （S)—（4 {4 [ (4 フルオロフヱ-ル)メチルァミノ]フエ- ル } 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l 、 4]ジァゼピン一 6—ィル）ァセタート
4 フルォロア-リンの代わりに、 4 フルオロー N—メチルァ-リン（510 L)を用 いて実施例 139と同様に処理することにより、実施例 62に記載の化合物（1.3 g)から 標記化合物 (439 mg)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO- d ) δ： 1.17 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.69 (3H, s), 2.39 (3H,
6
s), 2.56 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.3 (2H, m), 4.1 (2H, m), 4.38 (1H, t, J=7.5 Hz), 6.72 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.16 (4H, d, J=6.6 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.7 Hz)
MS (ESI) m/z: 518 (M+H) +。
[0397] 実施例 164 :メチル (S) {4- [4 （ベンジルメチルァミノ）フエ-ル] 2、 3、 9 —トリメチル 6H—チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン —6—イノレ}ァセタート
実施例 1に記載の化合物（10 g)、酢酸パラジウム (270 mg) , 2- (ジシクロへキシル ホスフイノ）ビフエ-ル（840 mg)及びリン酸三カリウム（7.2 g)の混合物にジメトキシェ タン（50 mL)、 N メチルベンジルァミン（4.7 mL)をカ卩え、 14時間加熱還流させた。 ^ (H 6 S S- ( / ェ , ^ べ:^一 ）ー }ー（S) ^·191\ Μ [00^0]
° +(H+ ) Toe： z/ui (is3) sn
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) ε -9 '(s Ή2) Ζ9· '(ΖΗ ·Ζ = f 'Ηΐ) '(s Ήε) WZ '(ω Ή2) WZ-O^Z '(s 'Η ε) 90·ε '(s Ήε) zs '(s Ήε) wz '(s Ήε) τ ·ΐ： g ( oswa 'z oo） 顺— HT Ζ)
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(ZH z'L=[ 'ρ Ήζ) es" '(ω 'HS) ε
• L Ζ· L '(ZH 8"8=f 'P 'ΗΖ) IL'9 '(s 'ΗΖ) £9'f '(s 'HS) S9"S '(ω 'ΗΖ) 9'£-£'£ '(s Ή ε) SOT '(s Ήε) Lg-z '(s Ήε) zvz '(s Ήε) zv\： 9 ( oswa 'z oo） 顺ー HT
(s 8) ^mm ^ ^ : oox =へ (一
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60.0TC/900Zdf/X3d 931- εΖ96Ζΐ/900Ζ OAV ¾ϊ-^ 'Ηΐ) ΐ6·9 '(ΖΗ 6·8=ί" 'Ρ 'ΗΖ) '(ω Ήε) S^-S^ Ήε) WZ '(ω 'ΗΖ) 9· ε— ε·ε '(s Ήε) 9S Ήε) wz '(s Ήε) on： 9 ( oswa 'z LZ) 顺ー HT
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[SOW)]
° +(H+ ) LSf ： ζ/ω (IS3) sn
(ΖΗ 6·ΐ=ί" 'P 'Ηΐ) SS'8 '(ΖΗ f=
f 'P 'Ηΐ) ε ·8 '(ΖΗ 8=f 'P 'Ηΐ) Ml '(^H f '8=f 'PP 'Ηΐ) ZZ'l '(ZH 6'8=f 'P 'HZ) fl •L
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'P 'HZ) ZS-9 '(ω Ήε) ε· '(s Ήε) WZ '(ω 'ΗΖ) 9· ε— ε·ε '(s Ήε)
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[ χ][^-ε W、 ri z I][J-S、ε] π^— H9— { ェ [ ^ （ ^
/ — ε—ベ f )]— }— — ^ (Η 6、ε ）—（S) 89ΐί^¾ϊ第 [I0W)]
° +(H+ ) 9Sf ： ζ/ω (IS3) sn
(ω 'ΗΖ) VL-0'L '(ω 'Ηΐ) 08·9 '(ΖΗ ·8=ί" ' Ρ 'ΗΖ) SS'9 '(ΖΗ 9"Ζ=Γ '； 'Ηΐ) Ζε· '(ΖΗ 6"S=f 'Ρ 'ΗΖ) 6Z'f '(s Ήε) WZ '(ω 'ΗΖ) 9· ε— ε·ε '(s Ήε) 9S Ήε) wz '(s Ήε) \v\： 9 ( 。swa 'z LZ) 顺ー HT 9 第ェ、 ¾f¾
Figure imgf000127_0007
Figure imgf000127_0008
] 、 fH[ z I][J-S、ε],エ^ー H9— /
60.0TC/900Zdf/X3d 931- εΖ96Ζΐ/900Ζ OAV e), 7.13 (IH, d, J=8.9 Hz), 7.29 (2H, d, J=5.7 Hz), 8.46 (2H, d, J=5.7 Hz)
MS (ESI) m/z: 487 (M+H)+。
[0403] 実施例 170 :メチル （S)— {2、 3、 9ートリメチノレー 4 [4一（4 トリフノレオロメチノレ ベンジルァミノ）フエ-ル]— 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l 、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
N—メチルベンジルァミンの代わりに、 4 トリフルォロメチルベンジルァミン（220 μ L)を用 、て実施例 164と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物 (415 mg)から標記化合物（200 mg)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ： 1.71 (3Η, s), 2.41 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.3— 3
6
.6 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.3— 4.5 (3H, m), 6.53 (2H, d, J=8.9 Hz), 6.91 (IH, t lik e), 7.13 (IH, d, J=8.9 Hz), 7.52 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.67 (2H, d, J=7.8 Hz)
MS (ESI) m/z: 554 (M+H)+。
[0404] 実施例 171 :メチル （S) {2、 3、 9 トリメチル 4— (4 フエネチルァミノフエ- ル）一6H—チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピンー6— ィル }ァセタート
N—メチルベンジルァミンの代わりに、フエネチルァミン（190 L)を用いて実施例 1 64と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物 (415 mg)から標記化合物（ 45 mg)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ： 1.73 (3Η, s), 2.42 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.82 (2
6
H,t, J=7.8 Hz), 3.3-3.6 (4H, m), 3.65 (3H, s), 4.38 (IH, t, J=7 Hz), 6.29 (IH, t—li ke), 6.55 (IH, d, J=8.9 Hz), 7.0-7.4 (7H, m)
MS (ESI) m/z: 500 (M+H)+。
[0405] 実施例 172 :メチル (S)一 {4 [4一（4ーメトキシベンジルァミノ）フエ-ル ]一 2、 3 、 9 トリメチル 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼ ピン一 6—ィル }ァセタート
N—メチルベンジルァミンの代わりに、 4—メトキシベンジルァミン（200 L)を用いて 実施例 164と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物 (415 mg)力 標 記化合物（17 mg)を得た。
Figure imgf000129_0001
° +(H+ ) 9TS： z/ui (IS3) SVi (ZH 9"Z=f 4 'HI) \τ l '(ΖΗ VS=i 'P ΉΖ) fVL '(ω 'ΗΖ) 88·9 '(ω 'ΗΖ) 8·9— 9·9 '(ΖΗ ¥8=ί 'Ρ 'ΗΖ) W9 '( ΖΗ 2"Ζ=Γ '； 'Ηΐ) L£' '(ΖΗ 0"9=f 'Ρ 'ΗΖ) 9Z'f '(s Ήε) ΟΖΤ '(s Ήε) WZ '(ω 'ΗΖ) 9· ε ε·ε '(s Ήε)。9 '(s Ήε) wz '(s Ήε) ΙΓΙ： g ( oswa 'z oo） 顺ー HT
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° +(Η+ ) 9TS： z/ui (IS3) SVi '(ΖΗ 9"8=f 'P 'ΗΖ) fZ'L '(ZH 9"8=f 'P ΉΖ) £VL '(ZH 9"8=f 'P 'ΗΖ) 98·9 '(ΖΗ Z"S=f 'Ηΐ) ΐΖ·9 '(ΖΗ 9"8=f 'Ρ 'ΗΖ) ·9
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Ζ'1=ί 'Ρ 'Ηΐ) ε6·9 '(ω 'ΗΖ) 6·9— 8·9 Ή!Ι— 'Ηΐ) S9'9 '(ΖΗ ¥8=ί 'Ρ 'ΗΖ) 9S.9 '( ΖΗ ΖΊ=ί ' 'Ηΐ) L£' '(ΖΗ 0·9=ί" 'Ρ 'ΗΖ) OZ'f '(s 'Η9) ΟΖΤ Ήε) WZ '(ω 'ΗΖ) 9· ε— ε·ε '(s Ήε)
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： 9 ( 。swa 'ζ οο ) Η顺ー ΗΤ
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60.0TC/900Zdf/X3d 631- εΖ96Ζΐ/900Ζ OAV ェ、 ¾f Π rf 09S)ベ
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° +(Η+ ) ff ： z/ui (IS3) SVi (ZH 0"8=f 'P ΉΖ) 68"Z '(ZH 0"8=f 'P 'ΗΖ) WL '(ZH 0"8=f 'P lWZ) £VL '(saq Ήΐ) 9
8·9 '(ΖΗ 0"8=f 'P 'ΗΖ) W9 '(ω Ήε) S^-S^ '(s 'Ηε) Ζ8τ '(s Ήε) WZ '(ω 'HZ) S' ε— ε·ε '(s Ήε) 9s Ήε) wz '(s Ήε) u'i： 9 ( 。swa 'z oo ) 顺ー HT
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° +(H+ ) 0S： z/ui (IS3) sn
(ZH 9"S '8"8=f 'PP ΉΖ) SS"Z '(ω Ή^) Z'L- O'L '(ZH 0"9=f ' 'Ηΐ) SZ"9 '(ΖΗ 8"8=f 'P 'ΗΖ) SS'9 '(ZH 8"9=f ' 'Ηΐ) L£' '(^H 0·9
60.0TC/900Zdf/X3d οεΐ· εΖ96Ζΐ/900Ζ OAV (ZH 8"8=f 'P ΉΖ) ZVL '(ω 'ΗΖ) 0"Z-6"9 '(ΖΗ 9·ΐ
'ΖΊ=ί 'ΡΡ 'Ηΐ) ΐ8·9 '(ΖΗ 0"9=f ' 'Ηΐ) S9"9 '(ΖΗ 8"8=f 'Ρ Ή¾ SS"9 '(ΖΗ ΖΊ=ί ' Ή ΐ) LZ- '(ΖΗ 0"9=Γ 'Ρ 'ΗΖ) 9Z'f '(s Ήε) 6ΖΤ '(s 'Ηε) g T Ήε) WZ '(ω 'ΗΖ) S' ε ε·ε '(s Ήε) 9S Ήε) wz '(s Ήε) zv\： 9 ( 。swa 'z oo ) 顺ー HT
(Sui 6ΐ) ^mm^
[ χ][^-ε ] 、 fH[ ζ I][J-S、ε],エ^— Η9— ^ (Η— 6、ε ζ- [ /-^Δ - ε 'ζ) -V]→} (s) [si^o]
° +(Η+ ) 9TS： z/ui (IS3) SVi
'Η ) Z'L-YL '(ΖΗ 9"Z=f 'Ρ 'ΗΖ) 86·9 '(ΖΗ 0·9=ί" ' 'Ηΐ) 38"9 '(ω Ήε) 9·9 S'9 '( ZH Z'L=[ '； 'Ηΐ) L£' '(ΖΗ 0"9=f 'Ρ 'ΗΖ) £Z'f '(s Ήε) ZS'£ '(s Ήε) WZ '(ω 'ΗΖ) S" ε ε·ε '(s Ήε) 9s Ήε) wz '(s Ήε) zv\： 9 ( 。swa 'z oo ) 顺ー HT
。 (Sui
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° +(H+ ) ooe： z/ui (is3) sn
(ZH
8'8=f 'P 'ΗΖ) 6ΓΖ '(ω 'Η ) VL-Q-L Ή!Ι— ; 'Ηΐ) 69·9 '(ΖΗ 8·8=ί" 'Ρ 'ΗΖ) W9 '( ΖΗ ΖΊ=ί ' 'Ηΐ) 9£'f '(ΖΗ 0"9=f 'Ρ 'ΗΖ) £Z'f '(s Ήε) WZ '(ω 'ΗΖ) ST-ST '(s Ή ε) zs '(s Ήε) wz '(s Ήε) ζτ '(s Ήε) ΙΓΙ： 9 ( 。swa 'ζ οο ) Η顺ー ΗΤ
。 ^zD ^m
60.0TC/900Zdf/X3d εΖ96Ζΐ/900Ζ OAV MS (ESI) m/z: 546 (M+H) 。
[0416] 実施例 183 :メチル （S)— {4一 [4一（4ーメトキシフエネチルァミノ）フエ-ル]一 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァ ゼピン一 6—ィル }ァセタート
N—メチルベンジルァミンの代わりに、 4ーメトキシフエネチルァミン（440 L)を用い て実施例 164と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物（830 mg)カも標 記化合物 (219 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.73 (3Η, s), 2.42 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.75 (2
6
H, t, J=7.6 Hz), 3.1 -3.2 (2H, m), 3.3— 3.5 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.3 8 (IH, t, J=7.2 Hz), 6.25 (IH, t, J=5.2 Hz), 6.54 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.84 (2H, d, J=8 .4 Hz), 7.17 (4H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 530 (M+H)+。
[0417] 実施例 184 :メチル （S)—（4 {4 [2—（4 フルオロフェ -ル）ェチルァミノ]フ ェ-ル } 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン 6 ィル）ァセタート
N—メチルベンジルァミンの代わりに、 4 フルオロフエネチルァミン（4 mL)を用い て実施例 164と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物（8.3 g)から標 記化合物 (2.2 g)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.73 (3Η, s), 2.42 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.81 (2
6
H, t, J=7.6 Hz), 3.1 -3.5 (4H, m), 3.65 (3H, s), 4.40 (IH, brs), 6.26 (IH, brs), 6.56 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.0-7.2 (4H, m), 7.29 (2H, dd, J=8.4, 6.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 518 (M+H)+。
[0418] 実施例 185 :メチル （S)—（4— {4 [ (ベンゾ [1, 3]ジォキソールー 5—ィルメチ ノレ）ァミノ]フエ二ノレ）一 2、 3、 9 トリメチノレ一 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリア:/ 口 [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピン一 6—ィル）ァセタート
N メチルベンジルァミンの代わりに、 3、 4ーメチレンジォキシベンジルァミン（380 μ L)を用いて実施例 164と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物（83 0 mg)から標記化合物（250 mg)を得た。 Ή-NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ： 1.71 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.1— 3
6
.5 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.18 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.37 (IH, t, J=7.6 Hz), 5.95 (2H, s ), 6.54 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.73 (IH, t, J=6.0 Hz), 6.79— 6.84 (2H, m), 6.87 (IH, s), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz)
MS (ESI) m/z: 530 (M+H)+。
[0419] 実施例 186 :メチル （S)— (2、 3、 9 トリメチル 4— {4— [ (ナフタレン一 1—ィル メチル）ァミノ]フ -ル}— 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピン 6—ィル）ァセタ ト
N—メチルベンジルァミンの代わりに、 1—ナフタレンメチルァミン（440 L)を用い て実施例 164と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物（830 mg)カも標 記化合物（172 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ： 1.74 (3Η, s), 2.41 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.1— 3
6
.5 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.38 (IH, t, J=7.2 Hz), 4.74 (2H, d, J=5.6 Hz), 6.62 (2H, d , J=8.8 Hz), 6.82 (IH, t, J=5.6 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.4-7.5 (2H, m), 7.5— 7.6 (2H, m), 7.83 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.95 (IH, d, J=8.0 Hz), 8.23 (IH, d, J=8.0 Hz) MS (ESI) m/z: 536 (M+H)+。
[0420] 実施例 187 :メチル （S)—（4 {4 [3—（4 フルオロフェ-ル）ー3—ォキソプ 口ピノレアミノ]フエ二ノレ） 2、 3、 9 トリメチノレ一 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリ ァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピン一 6—ィル）ァセタート
原料合成例 4に記載の化合物（200 mg)、炭酸カリウム（140 mg)及び 3 クロロー 4 —フルォロプロピオフエノン（140 mg)の混合物にジメチルホルムアミド（1.7 mL)をカロ え、 70°Cで 8時間攪拌した。冷却後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグ ラフィ (クロ口ホルム:メタノ―ル = 100 : 1)で精製し、標記化合物（61 mg)を得た。 1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ： 1.70 (3Η, s), 2.40 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.35 (6
6
H, m), 3.62 (3H, s), 4.45 (IH, t, J=6.9 Hz), 6.21 (IH, m), 6.52 (2H, d, J=8.1 Hz), 7. 15 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.33 (2H, dd, J=8.1 Hz, 8.1 Hz), 8.02 (2H, m);
MS (ESI) m/z: 546 (M+H)+。 [0421] 実施例 188 :メチル （S)— {2、 3、 9 トリメチル—4— [4— (3 フエ-ルプロピル ァミノ）フエ-ル ]—6H チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァ ゼピン一 6—ィル }ァセタート
N—メチルベンジルァミンの代わりに、フエ-ルプロピルアミン（7.8 mL)を用いて実 施例 164と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物（15 g)から標記化合 物（10 g)を得た。
'H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.61 (3Η, s), 1.80— 1.90 (2H, m), 2.42 (3H, s),
6
2.58 (3H, s), 2.66 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.0— 3.1 (2H, m), 3.30— 3.50 (2H, m), 3.65 (3 H, s), 4.37 (IH, t, J=7.6 Hz), 6.21 (IH, t, J=5.2 Hz), 6.51 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.1— 7 .3 (7H, m)
MS (ESI) m/z: 514 (M+H)+。
[0422] 実施例 189 :ェチル （S) {2, 3, 9 トリメチルー 4 [4ー（2—ォキソー2—ピリ ジン— 4—ィルェチル）フエ-ル]— 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]卜リアゾロ [4、 3 -a] [1、 4]ジァゼピンー6—ィル }ァセタート
4—メトキシァセトフエノンの代わりに、 1—ピリジン一 4—ィルエタノン（730 L)を用 いて後述する実施例 222と同様に処理することにより、実施例 62に記載の化合物（1. 3 g)から標記化合物 (584 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ： 1.21 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.62 (3H, s), 2.42 (3H,
6
s), 2.60 (3H, s), 3.3-3.5 (2H, m), 4.0— 4.3 (2H, m), 4.47 (IH, t, J=7.6 Hz), 4.52 (2 H, s), 7.2-7.5 (4H, m), 7.88 (2H, d, J=6.0 Hz), 8.81 (2H, d, J=6.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 514 (M+H)+。
[0423] 実施例 190 :メチル （S)— (4— {4— [ (フラン一 2—ィルメチル)ァミノ]フエ-ル}— 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジ ァゼピン 6—ィノレ）ァセタ ト
N—メチルベンジルァミンの代わりに、フルフリルァミン（350 L)を用いて実施例 1 64と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物（1 g)から標記化合物 (480 mg; 7こ。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ： 1.70 (3Η, s), 2.40 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.4 (2H
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] 、 fH[ z I][J-S、ε],エ^ー Η9— /
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。 (Sui es)^
[B— ε、 コ 、 ri z I][J-S、ε],エ^— Η9— ^ (Η— 6、ε — { -ェ
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° +(H+W) 06f ： ζ/ω (IS3) SVi (ZH Γ8=Γ 'P ΉΖ) fVL '(ΖΗ Γ8=Γ 'P 'HZ) 6 S'9 '(ZH YZ=[ 'P 'Ηΐ) εΐ·9 '(ΖΗ ΥΖ=ί 'Ρ 'Ηΐ) 6' '(ΖΗ ΖΊ=ί ' 'Ηΐ) 9£'f '(ΖΗ Γ3
=f 'ρ Ήζ) LV '(s Ήε) ε9·ε '(ζΗ 9·9 'ΖΗ s'9i=f 'ΡΡ 'ΗΪ) ΖΥΖ '(ω 'ΗΪ) 9ε·ε '(s Ή ε) 9S '(s Ήε) νζ '(s Ήε) svz '(s Ήε) OL'I - 9 ( oswa 'z οοε) 顺— HT
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Β— ε ] ΰ 、 (Η [ Ζ I][J-S — Η9— { ェ [ ^ （ ^ / —
° +(Η+ ) 9Lf ： ζ/ω (IS3) SVi (s 'Ηΐ) WL '(ΖΗ Γ8=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 9ΓΖ '(ΖΗ Γ8=Γ 'Ρ 'ΗΖ) 29"9 '(s 'Ηΐ) '(s 'Ηΐ) LZ'9 '(^ 'Ηΐ) ZVf '(s 'HZ) 9Z'f '(s Ήε) S9T '(ω '
60.0TC/900Zdf/X3d 981- εΖ96Ζΐ/900Ζ OAV 様に処理することにより、実施例 62に記載の化合物（6 g)力 標記化合物（1.5 g)を 得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.19 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.71 (3H, s), 2.41 (3H,
6
s),2.56 (3H, s), 3.2-3.5 (2H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 4.29 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.36 (1 H, t, J=7.2 Hz), 6.55 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.74 (IH, Hike), 7.14 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.21 (IH, t-like), 7.2-7.4 (4H, m)
MS (ESI) m/z: 500 (M+H)+。
[0427] 実施例 194 :メチル （S)— (2, 3, 9 トリメチル—4— {4— [メチル—（2 ピリジン — 2—ィル—ェチル）ァミノ]フエ-ル}— 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4 、 3— a] [l、 4]ジァゼピン一 6—ィル）ァセタート
4 フルォロア-リンの代わりに、 2—（2 メチルアミノエチル）ピリジン（790 mg)を 用いて実施例 139と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物（2 g)から 標記化合物 (3 mg)を得た。
IH NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.78 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.89 (s, 3H)
3
, 3.01 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.54-3.69 (m, 2H), 3.70—3.86 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.57 (t, IH, J = 4.8 Hz), 6.63 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 7.05 (d, IH, J = 5.7 Hz), 7.10-7.14 ( m, IH), 7.33 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 7.55 (t, IH, J = 6.0, 5.7 Hz), 8.55 (d, IH, J = 3.3
Hz)
MS (ESI) m/z: 515 (M+H)+。
[0428] 実施例 195 :メチル (S) - (2, 3, 9 トリメチル—4— [4— (4—フエ-ルブチルァ ミノ）フエ-ル]— 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼ ピン一 6—ィル）ァセタート
N—メチルベンジルァミンの代わりに、 4 フエ-ルブチルァミン（2.9 mL)を用いて 実施例 164と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物（5 g)から標記化 合物 (4.7 g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.55—1.71 (4Η, m), 1.72 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.
6
58 (3H, s), 2.58-2.65 (2H, m), 3.01—3.07 (2H, m), 3.30-3.50 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.37 (IH, t, J=7.2 Hz), 6.14 (IH, t, J=5.2 Hz), 6.50 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.1—7.3 (7H, m)
MS (ESI) m/z: 528 (M+H)+。
[0429] 実施例 196 :ェチル （S)— {4 [4— (2 ピリジンー3 ィルェチルァミノ）フエ- ル]— 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l 、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
4 フルォロア-リンの代わりに、 3 ピリジルェチルァミン（350 L)を用いて実施 例 139と同様に処理することにより、実施例 62に記載の化合物（858 mg)から標記化 合物（630 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ ： 1.20 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.72 (3H, s), 2.42 (3H,
6
s), 2.58 (3H, s), 2.84 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.2— 3.5 (4H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 4.37 (1 H, t, J=7.6 Hz), 6.28 (IH, t, J=5.2 Hz), 6.56 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.30 (IH, dd, J=7.6, 4.8 Hz), 7.68 (IH, d, J=7.6 Hz), 8.41 (IH, dd, J=7.6, 1.2 Hz), 8.47 (IH, d, J=2.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 515 (M+H)+。
[0430] 実施例 197 :ェチル （S)— {4 [4一（2 ピリジン 2 ィルェチルァミノ）フエ- ル]— 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l 、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
4 フルォロア-リンの代わりに、 2 ピリジルェチルァミン（370 L)を用いて実施 例 139と同様に処理することにより、実施例 62に記載の化合物（858 mg)から標記化 合物（186 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ ： 1.20 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.73 (3H, s), 2.42 (3H,
6
s), 2.58 (3H, s), 2.97 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.3— 3.5 (4H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 4.37 (1 H, t, J=7.6 Hz), 6.26 (IH, t, J=6.8 Hz), 6.56 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (IH, dd, J=6.8, 4.8 Hz), 7.29 (IH, d, J=6.8 Hz), 7.6-7.8 (IH, m), 8.50 (1 H, d, J=4.8 Hz)
MS (ESI) m/z: 515 (M+H)+。
[0431] 実施例 198 :ェチル （S)— (2、 3、 9 トリメチノレ一 4— {4— [ (ピリジン一 3—イノレメ チル）ァミノ]フエ-ル }—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4] ジァゼピン 6—ィル）ァセタ ト
4 フルォロア-リンの代わりに、 3 ピリジルメチルァミン（300 L)を用いて実施 例 139と同様に処理することにより、実施例 62に記載の化合物（858 mg)から標記化 合物（122 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.19 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.70 (3H, s), 2.41 (3H,
6
s), 2.57 (3H, s), 3.3-3.5 (2H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 4.3-4.4 (3H, m), 6.58 (2H, t, J=8.4 Hz), 6.79 (IH, t, J=7.6 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.32 (IH, dd, J=7.6, 4.8 Hz), 7.70 (IH, d, J=7.6 Hz), 8.43 (IH, dd, J=4.8, 1.2 Hz), 8.55 (IH, d, J=1.2 Hz) MS (ESI) m/z: 501 (M+H)+。
[0432] 実施例 199 :ェチル （S)— {4 [4一（4 フルォロベンジルァミノ）フエ-ル] 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァ ゼピン一 6—ィル }ァセタート
4 フルォロア-リンの代わりに、 4 フルォロベンジルァミン（340 L)を用いて実 施例 139と同様に処理することにより、実施例 62に記載の化合物（858 mg)から標記 化合物（567 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.19 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.71 (3H, s), 2.41 (3H,
6
s), 2.61 (3H, s), 3.3-3.5 (2H, m), 4.0—4.2 (2H, m), 4.27 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.36 (1 H, t, J=7.6 Hz), 6.55 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.76 (IH, t, J=6.0 Hz), 7.0-7.2 (4H, m), 7 .35 (2H, dd, J=8.4, 5.6 Hz)
MS (ESI) m/z: 518 (M+H)+。
[0433] 実施例 200 :ェチル （S)— {4 [4一（4ーメトキシベンジルァミノ）フエ-ル] 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァ ゼピン一 6—ィル }ァセタート
4 フルォロア-リンの代わりに、 4—メトキシベンジルァミン（390 L)を用いて実施 例 139と同様に処理することにより、実施例 62に記載の化合物（858 mg)から標記化 合物（319 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.19 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.71 (3H, s), 2.41 (3H,
6
s), 2.56 (3H, s), 3.3-3.5 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.0-4.2 (2H, m), 4.21 (2H, d, J=6. 0 Hz), 4.36 (IH, t, J=7.2 Hz), 6.55 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.67 (IH, t like), 6.86 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 530 (M+H)+。
[0434] 実施例 201 :ェチル （S)— {2、 3、 9 トリメチルー 4 [4— (2 フエノキシェチル ァミノ）フエ-ル ]—6H チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァ ゼピン一 6—ィル }ァセタート
4 -フルォロア-リンの代わりに、 2 フエノキシェチルァミン（400 L)を用 、て実 施例 139と同様に処理することにより、実施例 62に記載の化合物（858 mg)から標記 化合物（540 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.20 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.73 (3H, s), 2.42 (3H,
6
s), 2.58 (3H, s), 3.3-3.6 (4H, m), 4.0-4.2 (4H, m), 4.37 (IH, t, J=7.2 Hz), 6.37 (1 H, t, J=7.2 Hz), 6.62 (2H, d, J=8.0 Hz), 6.8— 7.0 (3H, m), 7.18 (2H, d, J=8.0 Hz), 7 .27 (2H, dd, J=8.0, 7.2 Hz)
MS (ESI) m/z: 530 (M+H)+。
[0435] 実施例 202 :ェチル （S)— (2、 3、 9 トリメチルー 4 {4 [ (ピリジンー4 ィルメ チル）ァミノ]フエ-ル }—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4] ジァゼピン 6—ィル）ァセタ ト
4 フルォロア-リンの代わりに、 4 ピリジルメチルァミン（300 L)を用いて実施 例 139と同様に処理することにより、実施例 62に記載の化合物（858 mg)から標記化 合物（517 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.19 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.70 (3H, s), 2.41 (3H,
6
s), 2.57 (3H, s), 3.3-3.6 (2H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 4.3— 4.5 (3H, m), 6.55 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.99 (IH, brs), 7.16 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.44 (2H, d, J=6.0 Hz), 8.54 (2H , d, J=6.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 501 (M+H)+。
[0436] 実施例 203 :ェチル （S)— {2、 3、 9 トリメチルー 4 [4— (3 フエ-ルプロピル ァミノ）フエ-ル ]—6H チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァ ゼピン一 6—ィル }ァセタート 実施例 156に記載の化合物の代わりに、実施例 188に記載の化合物（1 g)を用い て実施例 162と同様に処理することにより、標記化合物（159 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.20 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.73 (3H, s), 1.8— 1.9 (
6
2H, m), 2.42 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.66 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.03 (2H, q, J=6.4 Hz), 3 .3-3.5 (2H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 4.36 (IH, d, J=7.6, 6.8 Hz), 6.21 (IH, t, J=5.2 Hz), 6.51 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.1 -7.3 (7H, m)
MS (ESI) m/z: 528 (M+H)+。
[0437] 実施例 204 :ェチル （S)— {4 [4一（3 イミダゾールー 1ーィルプロピルァミノ） フエ-ル]— 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン 6—ィル }ァセタート
4 フルォロア-リンの代わりに、 N— (3 ァミノプロピル)イミダゾ—ル（360 L) を用いて実施例 139と同様に処理することにより、実施例 62に記載の化合物（858 m g)から標記化合物（175 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.20 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.72 (3H, s), 1.9— 2.1 (
6
2H, m), 2.42 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.9— 3.1 (2H, m), 3.3— 3.5 (2H, m), 4.0— 4.3 (4 H, m), 4.37 (IH, t, J=7.2 Hz), 6.22 (IH, t like), 6.50 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.88 (IH, s), 7.1 -7.3 (3H, m), 7.60 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 518 (M+H)+。
[0438] 実施例 205 :メチル （S)— {4— [4— (3, 4 ジヒドロ一 IH—イソキノリン一 2—ィ ル）フエ-ル]— 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3-a] [1、 4]ジァゼピンー6—ィル }ァセタート
N—メチルベンジルァミンの代わりに、 1、 2、 3、 4ーテトラヒドロイソキノリン（570 L) を用いて実施例 164と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物 (473 mg )から標記化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.71 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.91 (2
6
H, t, J=6.0 Hz), 3.3-3.6 (2H, m), 3.59 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.66 (3H, s), 4.41 (IH, t, J=7.2 Hz), 4.47 (2H, s), 6.95 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.1 -7.4 (6H, m)
MS (ESI) m/z: 512 (M+H)+。 z) is'z '(s Ήε) 6s '(s Ήε) zvz '(s Ήε) ΪΖ·Ϊ： g (9p-os^a '^un oof) H N-HT
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60.0TC/900Zdf/X3d εΖ96Ζΐ/900Ζ OAV を用いて実施例 164と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物 (415 mg )から標記化合物 (430 mg)を得た。
1H -NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.70 (3Η, s), 2.0— 2.3 (4H, m), 2.43 (3H, s), 2.
6
60 (3H, s), 3.03 (2H, t, J=13 Hz), 3.35— 3.50 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.99 (2H, d, J= 13 Hz), 4.43 (IH, t, J=7.6 Hz), 7.03 (2H, d, J=8 Hz), 7.30 (2H, d, J=8 Hz), 7.38 (1 H, t, J=8 Hz), 7.46 (2H, t, J=8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8 Hz)
MS (ESI) m/z: 565 (M+H)+。
[0445] 実施例 212 :メチル (S)一（4 {4 [4 （ヒドロキシジフエ-ルメチル）ピぺリジン — 1—ィル]フエ-ル } 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [ l、 2、 4]トリア ゾロ [4、 3— a] [ l、 4]ジァゼピン一 6—ィル）ァセタート
N—メチルベンジルァミンの代わりに、 at一（4ーピペリジル）ベンズヒドロール（401 mg)を用いて実施例 164と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合 (415 m g)から標記化合物（173 mg)を得た。
JH -NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ： 1.32— 1.36 (2Η, m), 1.46— 1.60 (2H, m), 1.70
6
(3H, s), 2.42 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.7-2.8 (3H, m), 3.35— 3.50 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.80 - 3.84 (2H, m), 4.40 (IH, t, J=7.2 Hz), 5.31 (IH, s), 6.85 (2H, d, J=8 Hz), 7.1 - 7.2 (2H, m), 7.2 - 7.4 (6H, m), 7.53 (4H, d, J=8 Hz)
MS (ESI) m/z: 646 (M+H)+。
[0446] 実施例 213 :メチル （S)— { 2、 3、 9 トリメチル 4— [4— (4 ピリジン— 2—ィ ルビペラジン— 1—ィル）フエ-ル]— 6H チエノ [3、 2— f] [ l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3 - a] [ 1、 4]ジァゼピンー6—ィル }ァセタート
N—メチルベンジルァミンの代わりに、 1 (2 ピリジル)ピぺラジン（220 L)を用い て実施例 164と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物 (415 mg)力 標 記化合物 (432 mg)を得た。
1H -NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ： 1.70 (3Η, s), 2.42 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.35—
6
3.50 (6H, m), 3.6— 3.7 (7H, m), 4.42 (IH, t, J=7.2 Hz), 6.66 (IH, dd, J=6.8, 4.4 Hz ), 6.88 (IH, d, J=8.8 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.5 - 7.6 ( IH, m), 8.13 (IH, dd, J=4.4, 1.6 Hz) MS (ESI) m/z: 542 (M+H) 。
[0447] 実施例 214 :メチル （S)— {4 [4一（4 ベンジルピペラジン 1 ィル）フエ-ル ]—2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4 ]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
N—メチルベンジルァミンの代わりに、 N—ベンジルピペラジン（260 L)を用いて 実施例 164と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物 (415 mg)力 標 記化合物 (419 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.70 (3Η, s), 2.42 (3H, s), 2.45-2.55 (4H, m),
6
2.59 (3H, s), 3.1 -3.3 (4H, m), 3.35— 3.50 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.65 (3H, s), 4.4 1 (IH, t, J=7.6 Hz), 6.90 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.24-7.28 (3H, m), 7.32-7.34 (4H, m )
MS (ESI) m/z: 555 (M+H)+。
[0448] 実施例 215 :メチル （S)— {4— [4— (4 ヒドロキシ一 4 フエ-ルビペリジン一 1 —ィル）フエ-ル]— 2、 3、 9 卜リメチル— 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]卜リアゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピンー6—ィル }ァセタート
N メチルベンジルァミンの代わりに、 4 ヒドロキシ 4 フエ-ルビペリジン（266 mg)を用 、て実施例 164と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物 (415 mg)から標記化合物（250 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.66— 1.73 (5Η, m), 1.99— 2.03 (2H, m), 2.43
6
(3H, s), 2.59 (3H, s), 3.20 (2H, t, J=12.4 Hz), 3.35— 3.50 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.6 6-3.72 (2H, d, J=12.4 Hz), 4.42 (IH, t, J=7.2 Hz), 5.07 (IH, s), 6.97 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.21 (IH, t, J=7.2 Hz), 7.26-7.34 (4H, m), 7.46 (2H, d, J=7.2 Hz)
MS (ESI) m/z: 556 (M+H)+。
[0449] 実施例 216 :メチル （S)—（4— {4 [4— (2—メトキシフエ-ル）ピぺラジン 1 ィル]フエ-ル } 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4 、 3— a] [l、 4]ジァゼピン一 6—ィル）ァセタート
N—メチルベンジルァミンの代わりに、 1— (2—メトキシフエ-ル）ピぺラジン（288 m g)を用 、て実施例 164と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物 (415 mg)から標記化合物 (471 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.71 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.0— 3
6
.1 (4H, m), 3.3-3.5 (6H, m), 3.66 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.42 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.8 -7.0 (6H, m), 7.29 (2H, d, J=8.8 Hz)
MS (ESI) m/z: 571 (M+H)+。
[0450] 実施例 217 :メチル （S)— {4 [4— (4一べンジルー 4ーヒドロキシピペリジン 1 —ィル）フエ-ル]— 2、 3、 9 卜リメチル— 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]卜リアゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピンー6—ィル }ァセタート
N—メチルベンジルァミンの代わりに、 4 ベンジル一 4 ヒドロキシピペリジン（287 mg)を用 、て実施例 164と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物 (415 mg)から標記化合物（339 mg)を得た。
'H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.3— 1.6 (4Η, m), 1.69 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.
6
58 (3H, s), 2.69 (2H, s), 3.08 (2H, t, J=10.8 Hz), 3.3— 3.6 (4H, m), 3.65 (3H, s), 4. 3-4.4 (2H, m), 6.88 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.1 -7.3 (7H, m)
MS (ESI) m/z: 570 (M+H)+。
[0451] 実施例 218 :メチル （S)— (2, 3, 9 トリメチル 4— {4— [4— (ピリジン一 4—力 ルポ-ル）ピぺラジン 1 ィル]フエ-ル}ー611 チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリア ゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピン一 6—ィル）ァセタート
実施例 1に記載の化合物 (415 mg)、酢酸パラジウム（11 mg) , 2- (ジシクロへキシ ルホスフイノ）ビフエ-ル（36 mg)、リン酸三カリウム（298 mg)及び 1 （tert ブトキシ カルボ-ル）ピぺラジン（279 mg)の混合物にジメトキシェタン（2 mL)を加え、 16時間 加熱還流させた。冷却後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、水洗、飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフ ィ（クロ口ホルム:メタノ一ル = 100 : 1)で精製した。得られた化合物を、メタノール (4 m L)に溶解し、濃塩酸 (0.5 mL)をカ卩え、 3時間加熱還流させた。冷却後、アルカリ水を 加え、酢酸ェチルで抽出した後、水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、溶媒を留去して、メチル （S)— {2, 3, 9 トリメチルー 4一（4ーピペラジン —1—ィルフエ-ル）一 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、4]ジ ァゼピン— 6—ィル }ァセタート（394 mg)を得た。得られた化合物（232 mg)を塩化メ チレン（3 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.5 mL)、イソニコチノイルクロリド塩酸塩（2 14 mg)を順に加え、室温で 24時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロ口ホルムで 抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィ (クロ口ホルム:メタノ―ル = 100 : 1)で精製し、標記化合 物（115 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.69(3H, s), 2.42 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.2— 3.
6
5 (8H, m), 3.66 (3H, s), 3.7— 3.8 (2H, m), 4.42 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.94 (2H, d, J=8. 8 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (2H, d, J=4.8 Hz), 8.68 (2H, d, J=4.8 Hz) MS (ESI) m/z: 570 (M+H)+。
[0452] 実施例 219 :メチル （S)— {2、 3、 9 トリメチル—4— (4—スチリルフエ-ル）—6 H チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピンー6—ィル }ァ セタート
4—メチルチオフエ-ルボロン酸の代わりに、 trans— 2 フエ-ルビ-ルボロン酸（ 222 mg)を用いて実施例 2と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物 (41 5 mg)から標記化合物（280 mg)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ： 1.67 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3— 3
6
.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.50 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.20-7.50 (7H, m), 7.5-7.8 (4H, m)
MS (ESI) m/z: 483 (M+H)+。
[0453] 実施例 220 :メチル (S)一（4 {4 [2—（4 フルオロフェ -ル）ビュル]フエ-ル }— 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4 ]ジァゼピン 6—ィル）ァセタ ト
4ーメチルチオフエ-ルボロン酸の代わりに、 trans— 2—（4 フルオロフェ -ル）ビ -ルボロン酸 (249 mg)を用いて実施例 2と同様に処理することにより、実施例 1に記 載の化合物 (415 mg)から標記化合物（278 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.66 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3— 3
6
.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.50 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.2-7.4 (4H, m), 7.42 (2H, d, J=8 //:/ O §/-0ϊε900ί1£ Ώ96ΖΪ900ΖAV
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MS (ESI) m/z: 504 (M+H)+。
[0456] 実施例 223 :メチル (S)一（4 {4 [2—（3 ヒドロキシメチルフエ-ル）ビュル] フエ-ル } 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1, 4]ジァゼピン 6 ィル）ァセタ ト
4ーメチルー 5 -ビュルチアゾ一ルの代わりに、 3—ビュルべンズアルデヒドを用い て実施例 222と同様に処理することにより得られたィ匕合物を、メタノ一ル（10 mL)に溶 解し、水素化ホウ素ナトリウム (38 mg)を加え、水冷下、 1時間攪拌した。反応終了後 、水を加え、クロ口ホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ (クロ口ホルム:メタノ―ル = 10 0： 1)で精製し、標記化合物（120 mg)を得た。
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ： 1.67 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.43 (1
6
H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.50 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.68 (3H, s), 4.48— 4.53 (3H , m), 5.23 (1H, brs), 7.24 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.29-7.37 (3H, m), 7.41 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.49 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.58 (1H, s), 7.65 (2H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 513 (M+H)+。
[0457] 実施例 224 :メチル （S) {2、 3、 9 トリメチル—4— [4— (2 フエ-ルカルバモ ィルビュル）フエ-ル]— 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、4] ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
4—メチル—5—ビュルチアゾ―ルの代わりに、 N フエ-ルアクリルアミド（442 mg) を用いて実施例 222と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物 (415 mg )から標記化合物 (29 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ： 1.66 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.43 (1
6
H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.50 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.68 (3H, s), 4.52 (1H, d, J= 6.8 Hz), 6.89 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.07 (1H, t, J=8.4 Hz), 7.34 (2H, t, J=8.4 Hz), 7. 48 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.60 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.70 (2H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 526 (M+H)+。
[0458] 実施例 225 :メチル (S)一（4 {4 [2—（4ーヒドロキシフエ-ル）ビュル]フエ- ル } 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l 、 4]ジァゼピン一 6—ィル）ァセタート
4ーメチルー 5—ビュルチアゾールの代わりに、 4ーァセトキシスチレンを用いて実 施例 222と同様に処理することにより得られたィ匕合物（1 g)を、メタノ一ル (6 mL)に溶 解し、氷冷下、 28%ナトリウムメトキシド一メタノ一ル溶液 (390 L)をカ卩え、 0°Cで 1時 間攪拌した。反応終了後、塩酸水を加えて酸性とした後、クロ口ホルムで抽出した後 、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラ ムクロマトグラフィ（クロ口ホルム:メタノ―ル = 100 : 1)で精製し、標記化合物（250 mg )を得た。
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ： 1.67 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.42 (1
6
H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.49 (IH, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.68 (3H, s), 4.49 (IH, t, J=6 .8 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.04 (IH, d, J=16.8 Hz), 7.22 (IH, d, J=16.8 Hz), 7. 39 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 499 (M+H)+。
[0459] 実施例 226 :メチル (S)一（4 {4 [2—（3 シァノフエ-ル）ビュル]フエ-ル} —2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4] ジァゼピン 6—ィル）ァセタ ト
実施例 223に記載の化合物（1.5 g)及びジクロロ（トリ— o トリル)ビスマス（1.78 g) の混合物にトルエン（40 mL)、 1、 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]—7 ゥンデセン（DB U) (480 L)を順に加え、室温で 1時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し た。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロ口ホルム:メタノ―ル = 100 : 1)で精製し、得られ た化合物を塩化メチレン（20 mL)に溶解し、トリェチルァミン (410 μ L)、ヒドロキシル ァミン塩酸塩 (204 mg)を順に加え、室温で 24時間攪拌した。反応液に、トリェチルァ ミン（820 、 2 クロ口一 1、 3 ジメチル一 2—イミダゾリゥムテトラフルォロボレ一ト (816 mg)を順に加え、室温で 24時間攪拌した。反応終了後、水を加えた後、クロロホ ルムで抽出した後、塩酸水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶 媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロ口ホルム:メタノール = 100 : 1)で精 製し、標記化合物 (924 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.66 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.3— 3
6
.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.51 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.37 (1H, d, J=16.8 Hz), 7.4-7.5 ( 3H, m), 7.60 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.74 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.95 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.13 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 508 (M+H)+ 。
実施例 227 :メチル (S) 一 （4一 {4一 [2—（3 シァノフエ-ルカルバモイル）ビ- ノレ]フエ二ノレ）一 2、 3、 9 トリメチノレ一 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [ 1、 4]ジァゼピン 6 ィル）ァセタ ト
4ーメチルー 5—ビニルチアゾールの代わりに、アクリル酸 tert ブチルエステル を用いて実施例 222と同様に処理することにより得られたィ匕合物（25 g)を塩化メチレ ン (25 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸 (25 mL)をカ卩えて室温で 24時間攪拌した。反 応終了後、水を加えた後、クロ口ホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ (クロ口ホルム:メ タノ一ル = 10 : 1)で精製し、化合物 (7.8 g)を得た。得られたィ匕合物 (3.6 g)を塩化メ チレン（30 mL)に溶解し、 3 シァノア-リン（1.9 g)、 1—ェチル 3— (3 ジメチル ァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (WSC'HCl) (4.5 g)を順に加え、室温で 24時 間攪拌した。反応終了後、水を加えた後、クロ口ホルムで抽出した後、飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ (クロ口ホルム:メタノ―ル = 100 : 1)で精製し、標記化合物（988 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.65 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.43 (1
6
H, dd, J=16.8, 7.2 Hz), 3.50 (1H, dd, J=16.8 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 4.52 (1H, t, J=7. 2 Hz), 6.87 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.53-7.71 (5H, m), 7.86— 7.89 (1H, m), 8.21 (1H, s), 10.6 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 551 (M+H)+ 。 [0461] 実施例 228 :ェチル （3)—（2, 3, 9—トリメチルー4ー {4ー [2—（4ーメチルチァ ゾ—ル— 5—ィル）ビュル]フエ-ル}— 6H—チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4 、 3— a] [l、 4]ジァゼピン一 6—ィル）ァセタート
実施例 1に記載の化合物の代わりに、実施例 62に記載の化合物（1.3 g)を用いて 実施例 222と同様に処理することにより、標記化合物（1.2 g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.21 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.65 (3H, s), 2.43 (3H, s
6
), 2.67 (3H, s), 3.3-3.5 (5H, m), 4.0—4.3 (2H, m), 4.49 (IH, t, J=6.8 Hz), 6.90 (IH, d, J=16.0 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.52 (IH, d, J=16.0 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.92 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 518 (M+H)+。
[0462] 実施例 229 :メチル （S)— {4ー [4— (3—ォキソー3—フエ-ルプロピル）フエ-ル ]—2、 3、 9—トリメチル—6H—チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4 ]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
4—メチル—5—ビ-ルチアゾ―ルの代わりに、ビュルべンジルアルコール（390 L )を用いて実施例 222と同様に処理することにより、実施例 1に記載の化合物 (415 m g)から標記化合物（121 mg)を得た。
'H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.61 (3Η, s), 2.41 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.98 (2
6
H, d, J=7.6 Hz), 3.3-3.5 (4H, m), 3.66 (3H, s), 4.47 (IH, t, J=7.6 Hz), 7.32 (4H, s ), 7.51 (2H, t, J=8.0 Hz), 7.62 (IH, t, J=7.6 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 513 (M+H)+。
[0463] 実施例 230 :メチル （3)—（4ー {4ー [2—（4ーメトキシフェニル）ー2—ォキソェチ ノレ]—フエ二ノレ）一 2、 3、 9—トリメチノレ一 6H—チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4 、 3— a] [l、 4]ジァゼピン一 6—ィル）ァセタート
実施例 1に記載の化合物 (415 mg)、酢酸パラジウム（11 mg) , 2- (ジシクロへキシ ルホスフイノ） - 2- (N, N—ジメチルァミノ）ビフエ-ル（39 mg)、リン酸三カリウム（53 1 mg)、 4—メトキシフエノ一ル（25 mg)及び 4—メトキシァセトフエノン（330 mg)の混合 物をトルエン（1 mL)中で 8時間加熱還流した。冷却後、水を加え、酢酸ェチルで抽 出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残 渣をカラムクロマトグラフィ (クロ口ホルム:メタノ―ル = 100 : 1)で精製し、標記化合物 (39 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.62 (3Η, s), 2.41 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.40 (1
6
H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.48 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.66 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4. 38 (2H, s), 4.48 (1H, t, J=6.8 Hz), 7.03 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.4 Hz), 7 .35 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.99 (2H, d, J=8.8 Hz)
MS (ESI) m/z: 529 (M+H)+。
実施例 231 :メチル （S)— {4— (4—クロ口フエ-ル）— 2—ヒドロキシメチル— 3、 9 —ジメチル一 6H—チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン —6—イノレ}ァセタート
酢酸 (24 mL)及び無水酢酸（12 mL)の混合液に、氷冷下濃硫酸 (3.8 mL)を滴下（ 10〜25。ひした。実施例 1に記載の化合物（5 g)を加え、さらに酢酸マンガン (III) · 2 水和物（6.4 g)を加え（15〜25 °C)、室温で 8時間攪拌した。さらに酢酸マンガン (III) •2水和物（640 mg)を加え、室温で 40時間攪拌した。反応液を氷冷し、クロ口ホルム（ 40 mL)をカ卩えた後、水（60 mL)を滴下（10〜30。ひした。分液した後、さらにクロロホ ルム（40 mL)で抽出し、有機層を水（40 mL)、飽和重曹水（40 mL)及び飽和食塩水 (40 mL)で洗浄した。溶媒を減圧留去 (メタノ—ルで共沸 2回）し、黄色油状物を得た 得られた黄色油状物のメタノール (40 mL)溶液に、炭酸カリウム (4 g)を加え、室温で 1時間攪拌した。そこへ水素化ホウ素ナトリウム (98 mg)を加え、 30分攪拌した。原料 が消失した後、水（40 mL)及びクロ口ホルム (40 mL)をカ卩えて分液した後、さらにクロ 口ホルム（40 mL)で抽出し、有機層を水（40 mL)、飽和食塩水（40 mL)で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去 (酢酸ェチル共沸 1回）した。残渣 に酢酸ェチル（10 mL)及びメタノール（1 mL)を加え、加熱還流下溶解させた.その 後，水冷しながら攪拌すると内温 33 °Cで結晶が析出した。そのまま 1時間攪拌した 後、析出結晶をろ取し、標記化合物 (2 g)を得た。
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ： 1.64 (3Η, s), 2.62 (3H, s), 3.41 (1H, dd, J=16
6
.4, 6.8 Hz), 3.49 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.67 (3H, s), 4.49 (1H, t, J=7.2 Hz), 4.6 -4.8 (2H, m), 5.85 (1H, s), 7.43 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.5 Hz)
MS (ESI) m/z: 431 (M+H)+。
[0465] 実施例 232 :メチル （S)— {4 [4 （フエ-ルァミノ）フエ-ル ] 2 ヒドロキシメ チル— 3, 9— ジメチルー 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l 、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
原料合成例 5に記載の化合物（1.1 g)、酢酸パラジウム (23 mg)、 2- (ジシクロへキ シルホスフイノ）ビフエ-ル（71 mg)及びリン酸三カリウム（600 mg)の混合物にジメトキ シェタン (4 mL)、ァニリン（260 L)を加え、 8時間加熱還流させた。反応終了後、反 応液を氷水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した後、水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ (へキサン:酢 酸ェチル = 2 : 3)で精製し、メチル （S)— {4 [4 （フ -ルァミノ）フ -ル] 2 (tert ブチルジメチルシリルォキシメチル）—3, 9—ジメチル 6H—チエノ [ 3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン— 6—ィル }ァセタ—ト（1.1 g) を得た。得られた化合物（1.1 g)をテトラヒドロフラン (20 mL)に溶解し、 1Mテトラ一 n —アンモ -ゥムフルオライドのテトラヒドロフラン溶液 (2.2 mL)をカ卩え、室温で 1時間攪 拌した。反応終了後、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸ヱチルで抽出した後、水洗、飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロ マトグラフィ (クロ口ホルム:メタノ―ル = 50 : 1)で精製し、標記化合物（680 mg)を得た
1H-NMR (300MHz, CDC1 ) δ： 1.84 (3Η, s), 2.68 (3H, s), 3.64 (2H, m), 3.77 (3H,
3
m), 4.59 (1H, dd, J=6.3, 7.2 Hz), 4.85 (2H, d, J=3.3Hz), 5.97 (1H, s), 6.99 (3H, m), 7.11 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.7 Hz)
MS (ESI) m/z: 488 (M+H) +。
[0466] 実施例 233 :メチル （S)— {4 [4一（4 フルオロフェ-ルァミノ）フエ-ル ] 2— ヒドロキシメチル一 3, 9— ジメチル一 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4 、 3— a] [l、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
ァ-リンの代わりに、 4 フルォロア-リン（0.27 mL)を用いて実施例 232と同様に 処理することにより、原料合成例 5に記載の化合物（1.1 g)から標記化合物（0.98 g) を得た。
1H-NMR (300MHz, CDC1 ) δ： 1.83 (3Η, s), 2.68 (3H, s), 3.63 (2H, m), 3.76 (3H,
3
m), 4.58 (1H, dd, J=6.6, 7.5 Hz), 4.85 (2H, brs), 5.87 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.7 H z), 7.07 (4H, m), 7.32 (2H, d, J=8.7 Hz)
MS (ESI) m/z: 506 (M+H) +。
[0467] 実施例 234 :メチル (S) {2 ヒドロキシメチル— 4— (4，—メトキシビフエ-ルー 4—ィル）—3, 9 ジメチル— 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [ 1、 4]ジァゼピン 6—ィル }ァセタート
実施例 231に記載の化合物（8.4 g)、酢酸パラジウム（175 mg)、 2 ジシクロへキシ ルホスフィノー 2、 6 ジメトキシビフエ-ル、 （320 mg)、 4—メトキシフエ-ルボロン酸（ 3.6 g)及びリン酸三カリウム（10 g)の混合物にテトラヒドロフラン (40 mL)、水（1.2 mL) を加え、 20分加熱還流させた。冷却後、水を加え、クロ口ホルムで抽出した後、飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマ トグラフィ (クロ口ホルム:メタノ―ル = 100 : 1)で精製し、標記化合物（7.9 g)を得た。 JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.70 (3Η, s), 2.63 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J=16.
6
4, 7.2 Hz), 3.50 (1H, dd, J=16.4 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.51 (1H, t, J= 7.2 Hz), 4.70 (2H, s), 5.85 (1H, s), 7.03 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.65 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 503 (M+H) +。
[0468] 実施例 235 :メチル （S)— {4— (3，一シァノビフエ-ルー 4—ィル） 2 ヒドロキ シメチノレ一 3, 9 ジメチノレ一 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l 、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
原料合成例 5に記載の化合物（273 mg)、酢酸パラジウム (6 mg)、 2— (ジ— tert— ブチルホスフイノ）ビフエ-ル（15 mg)、フッ化カリウム（87 mg)及び 3 シァノフエ-ル ボロン酸（110 mg)の混合物にテトラヒドロフラン（1.5 mL)を加え、 8時間加熱還流した 。冷却後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロ口ホルム:メタノ —ル = 100 : 1)で精製した。得られたィ匕合物をテトラヒドロフラン (5 mL)に溶解し、テ トラ一 n—アンモ-ゥムフルオライドのテトラヒドロフラン溶液（1 M) (0.6 mL)を加え、 室温で 1時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し た後、水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィ (クロ口ホルム:メタノール = 50 : 1)で精製し、標記化合 物（180 mg)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ： 1.68 (3Η, s), 2.64 (3H, s), 3.48 (2H, t, J=5.9 H
6
z), 3.69 (3H, s), 4.53 (IH, t, J=7.6 Hz), 4.70 (2H, d, J=5.1 Hz), 5.86 (IH, d, J=5.4 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.69 (IH, t, J=7.8 Hz), 7.8—7.9 (3H, m), 8.07 (IH, d, J =8.1 Hz), 8.21 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 498 (M+H) +。
[0469] 実施例 236 :メチル (S)— {2 ヒドロキシメチル— 4— (3，—メトキシビフエ-ルー 4—ィル）—3, 9 ジメチル— 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [ 1、 4]ジァゼピン 6—ィル }ァセタート
3 シァノフエ-ルボロン酸の代わりに、 3—メトキシフエ-ルボロン酸（420 mg)を用 いて実施例 235と同様に処理することにより、原料合成例 5に記載の化合物（1 g)か ら標記化合物 (544 mg)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ) δ： 1.79 (3Η, s), 2.71 (3H, s), 2.99 (IH, brs), 1.57— 3.
3
70 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.65 (IH, t, J = 6.8 Hz), 4.87 (2H, brs), 6.91 (IH, d J = 8.0 Hz), 7.11 (IH, brs), 7.16 (IH, d, J= 8.0 Hz), 7.36 (IH, dd, J = 8.0, 8 .0 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 503 (M+H)+。
[0470] 実施例 237 :メチル （S)— {4— [4— (3, 4—ジヒドロ一 IH—イソキノリン一 2—ィ ル）フエ-ル]— 2 ヒドロキシメチル— 3, 9 ジメチルー 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2 、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [ 1、 4]ジァゼピン 6—ィル }ァセタ ト
ァ-リンの代わりに、 1、 2、 3、 4ーテトラヒドロイソキノリン (260 mg)を用いて実施例 2 32と同様に処理することにより、原料合成例 5に記載の化合物（1 g)から標記化合物 (185 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.81 (3Η, s), 2.67 (3Η, s), 2.93—3.01 (2H, m), 3.55 -3.69 (4H, m), 3.76 (3H, s), 4.45 (2H, s), 4.57 (IH, t, J = 6.4 Hz), 4.86 (2H, s), 6.8 2 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.10-7.25 (4H, m), 7.36 (2H, d, J= 8.8 Hz)
MS (ESI) m/z: 528 (M+H)+。
[0471] 実施例 238 :メチル （S)— {4— (3，—ァセチルビフエ-ルー 4—ィル）—2 ヒドロ キシメチル— 3, 9 ジメチルー 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン 6—ィル }ァセタート
3 シァノフエ-ルボロン酸の代わりに、 3 ァセトキシフエ-ルボロン酸（496 mg)を 用いて実施例 235と同様に処理することにより、原料合成例 5に記載の化合物（1.5 g )から標記化合物 (670 mg)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ) δ： 1.79 (3Η, s), 2.55 (IH, brs), 2.66 (3H, s), 2.72 (3H
3
, s), 3.66 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.79 (3H, s), 4.66 (IH, t, J = 7.2 Hz), 4.89 (2H, s), 7. 51 -7.56 (3H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.78 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.95 (IH, d, J = 7.6 Hz), 8.17 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 515 (M+H)+。
[0472] 実施例 239 :メチル (S)— [4— (4 ベンジルァミノフエ-ル） 2 ヒドロキシメチ ル— 3, 9 ジメチル— 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジ ァゼピン 6—ィノレ]ァセタ ト
ァ-リンの代わりに、ベンジルァミン（102 mg)を用いて実施例 232と同様に処理す ることにより、原料合成例 5に記載の化合物 (430 mg)力 標記化合物（121 mg)を得 た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.82 (3Η, s), 2.66 (3H, s), 2.87 (IH, brs), 3.53—3.6
3
6 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.33-4.37 (3H, m), 4.55 (IH, t, J = 6.4 Hz), 4.83 (2H, d, J = 4.4 Hz), 6.53 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.21-7.38 (7H, m)
MS (ESI) m/z: 502 (M+H)+。
[0473] 実施例 240 :メチル （S)— {2 ヒドロキシメチルー 3, 9 ジメチルー 4 [4— (2, 4, 6 トリフルオロフェ-ルァミノ）フエ-ル]— 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリア ゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
ァ-リンの代わりに、 2、 4、 6 トリフルォロア-リンを用いて実施例 232と同様に処
Figure imgf000158_0001
°+0Λ+η) 0Ζ ： z/ui (IS3) sn (ω 'Η9) ^ΖΊ-\ΖΊ '(ΖΗ VS = f 'Ρ 'ΗΖ) fL'9 '(ΖΗ
8· = f ' 'Ηΐ) 08"S '(ω 'ΗΖ) 69 '(ΖΗ Ζ'Ι = ί ' 'Ηΐ) ZVf '(s Ήε) S9T '(ω 'ΗΖ) Sf τ-ητ '(s Ήε) 9ζτ '(s Ήε)。9 '(s Ήε) ε -ΐ： g ( oswa 'ζ οο） Η顺— ΗΤ
。 (Sui 6ει)呦^
Figure imgf000158_0002
(Η[ Z I][J-S、ε],エ^— Η9— ^ — 6 ' S - Λ(^ ^ ^ -Ζ-{Λ(
-ェ [ ^ ^ ( / ェ ΰ / ー 一 ）一（s)
Figure imgf000158_0003
° +(H+ ) 9SS： z/ui (IS3) SVi
(z
H 9"8 = f ' 'ΗΖ) LZ'L '(ΖΗ 8·8 = f 'P 'ΗΖ) LZ'L '(ΖΗ 8·8 = f 'P 'ΗΖ) ΐ9·9 '(ΖΗ Z' = f ' 'Ηΐ) 08"S '(ω 'ΗΖ) 69^- 9^ '(ΖΗ VL = f '； 'Ηΐ) ΖΥΖ '(s Ήε) S9T '(ω 'ΗΖ) 6f τ-ητ '(s Ήε) ζζτ '(s Ήε)。9 '(s Ήε) \ \： g ( oswa 'ζ οο） Η顺- HT
(Sui 09s) ^mm^
¾f¾ (§ω 996)ベ
Figure imgf000158_0004
4 - ( / -9 - ^J.^ 、I][B ε fH [ ζ
I][J-S — Η9— { ェ [ ^ （ / ェ ci / fH— 9 ' 'Ζ) -Λ^
]→}一 一 / ー 6 'Ζ-Λ^^^ ^-Ζ) (S) / I Z M^ i l O
°+0Λ+η) Zf ： z/ui (IS3) sn (s 'Ηΐ) ΐ·8 '(ω 'Hf) ZZ'L-ZZ'L '(^H VS = f 'P ΉΖ) Z9'9 '(ZH V = f ^ 'Ηΐ) 08"S '(ω 'ΗΖ) 89·， '(ΖΗ VL =f ^ 'Ηΐ) Iff '(s Ή
ε) S9T '(ω 'Η ΐ ·ε '(s Ήε) 9τ '(s Ήε) ε -ΐ： 9 ( oswa 'z oo） 顺— HT
60.0TC/900Zdf/X3d 19 V εΖ96Ζΐ/900Ζ OAV ェ-ル } 2 ヒドロキシメチル— 3, 9 ジメチルー 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]ト リアゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピン一 6—ィル）ァセタート
ァ-リンの代わりに、メチルー（2、 4 ジフルオロフェ -ル）ァミン（135 μ L)を用いて 実施例 232と同様に処理することにより、原料合成例 5に記載の化合物（545 mg)か ら標記化合物（154 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ ： 1.72 (3Η, s), 2.59 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.33—3.
6
48 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.41 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.68 (2H, m), 5.80 (1H, m), 6.60 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.37-7.46 (2 H, m)
MS (ESI) m/z: 538 (M+H)+。
[0477] 実施例 244 :メチル (S) 一 {4一 [4一 （4一フルォロベンジルァミノ）フエ-ル]一 2 —ヒドロキシメチル一 3, 9 ジメチルー 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4 、 3— a] [l、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
ァ-リンの代わりに、 4—フルォロベンジルァミン（153 mg)を用いて実施例 232と同 様に処理することにより、原料合成例 5に記載の化合物（500 mg)力 標記化合物（16 5 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.82 (3Η, s), 2.53-2.73 (1Η, m), 2.66 (3H, s), 3.5
3
2-3.69 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.26— 4.38 (3H, m), 4.55 (1H, t, J= 6.4 Hz), 4.77- 4.89 (2H, m), 6.52 (2H, d, J= 8.4 Hz), 6.98— 7.03 (2H, m), 7.26-7.30 (4H, m) MS (ESI) m/z: 520 (M+H)+ 。
[0478] 実施例 245 :メチル （S) （4 {4 [2—（2 フルオロフェ -ル）ェチルァミノ]フ ェ-ル } 2 ヒドロキシメチル— 3, 9 ジメチルー 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]ト リアゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピン一 6—ィル）ァセタート
ァ-リンの代わりに、 2 フルオロフエネチルァミン（153 mg)を用いて実施例 232と 同様に処理することにより、原料合成例 5に記載の化合物（500 mg)から標記化合物（ 84 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.81 (3Η, s), 2.66 (3Η, s), 2.85-2.97 (3H, m), 3.3
3
9-3.43 (2H, dd, J = 6.8, 6.8 Hz), 3.55— 3.68 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.07 (1H, m), 4.55 (1H, t, J= 6.4 Hz), 4.83 (2H, d, J = 4.8 Hz), 6.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.98— 7. 34 (6H, m)
MS (ESI) m/z: 534 (M+H)+ 。
[0479] 実施例 246 :メチル （S) （4 {4 [2—（3 フルオロフェ -ル）ェチルァミノ]フ ェ-ル } 2 ヒドロキシメチル— 3, 9 ジメチルー 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]ト リアゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピン一 6—ィル）ァセタート
ァ-リンの代わりに、 3 フルオロフエネチルァミン（153 mg)を用いて実施例 232と 同様に処理することにより、原料合成例 5に記載の化合物（500 mg)から標記化合物（ 18 mg)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.81 (3Η, s), 2.66 (3Η, s), 2.84-3.04 (3H, m), 3.3
3
5-3.46 (2H, m), 3.52— 3.68 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.95— 4.03 (1H, m), 4.55 (1H, t , J = 6.4 Hz), 4.83 (2H, d, J= 4.4 Hz), 6.50 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.85— 6.99 (3H, m), 7.23-7.34 (3H, m)
MS (ESI) m/z: 534 (M+H)+ 。
[0480] 実施例 247 :メチル （S) (2 ヒドロキシメチル— 4— {4— [ (3—メトキシフエ-ル )メチルァミノ]フエ-ル} 3, 9 ジメチル— 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾ 口 [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピン一 6—ィル）ァセタート
ァ-リンの代わりに、 3—メトキシ— N—メチルァ-リン (0.53 g)を用いて実施例 232 と同様に処理することにより、原料合成例 5に記載の化合物（1.3 g)から標記化合物（ 76 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ ： 1.74 (3Η, s), 2.60 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.34—3.
6
49 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.43 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.69 (2H, t, 3.6 Hz) , 5.81 (1H, t, J= 5.4 Hz), 6.68—6.69 (3H, m), 6.86—6.88 (2H, m), 7.23-7.28 (3H, m) MS (ESI) m/z: 532 (M+H)+ 。
[0481] 実施例 248 :メチル （S)— {4— (3， 一メトキシビフエ-ルー 4—ィル） 2—メトキシ メチルー 3, 9 ジメチルー 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l 、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
実施例 236に記載の化合物（3.7 g)のクロ口ホルム溶液（35 mL)にメチルスルホ- ルクロライド (0.85 mL)、トリェチルァミン (2.05 mL)を加え、室温下 1晚攪拌した。反 応液に水を加え、クロ口ホルム抽出し、次いで有機層を 2回水洗した。無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、油状物を得た。この油状物のメタノール溶液 (3 5 mL)にナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液） (3 mL)をカ卩え、 6時間加熱還流し た。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、次いで有機層を 2回水洗した。無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一（クロ口ホルム:メタノール = 100 : 1)にて精製し、標記化合物（1.5 g)を 得た。
JH-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 1.63 (s, 3Η), 2.71 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.60-3.74
3
(m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.57-4.68 (m, 3H), 6.92 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7 .11 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.36 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 7.51— 7.61 (m, 4H) MS (ESI) m/z: 517 (M+H)+。
実施例 249 :メチル (S) - {4— (3，一シァノビフエ-ルー 4—ィル） 2—メトキシメ チルー 3, 9 ジメチルー 6H チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
原料合成例 5に記載の化合物（630 mg)、酢酸パラジウム（12 mg)、 2 （ジー tert —ブチルホスフイノ）ビフエ-ル（30 mg)、フッ化カリウム（200 mg)及び 3 シァノフエ -ルボロン酸 (253 mg)の混合物にテトラヒドロフラン (3 mL)をカ卩え、 8時間加熱還流 した。冷却後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ (クロ口ホルム:メ タノ一ル = 100 : 1)で精製した。得られたィ匕合物をテトラヒドロフラン（12 mL)に溶解し 、テトラ一 n—アンモ-ゥムフルオライドのテトラヒドロフラン溶液（1 M) (1.2 mL)をカロえ 、室温で 1時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出 した後、水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した 。残渣をクロ口ホルム（8 mL)に溶解し、メチルスルホユルク口ライド（0.2 mL)、トリェチ ルァミン（0.5 mL)を順に加え、室温下 1晚攪拌した。反応液に水を加え、クロ口ホル ム抽出し、次いで有機層を 2回水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒 を留去した。残渣をメタノ一ル (8 mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド（28%メタノ一ル 溶液） (1 mL)をカ卩え、 6時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し 、次いで有機層を 2回水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し 、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノ一ル = 10 0 : 1)にて精製し、標記化合物 (52 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 1.80 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.59— 3.75
3
(m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.61 (dd, 2H, J = 12.3, 9.6 Hz), 4.68 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 7.5 4-7.62 (m, 5H), 7.66 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.88 (s, 1H) MS (ESI) m/z: 512 (M+H)+。
[0483] 実施例 250 :メチル （S)— {4— (3，—ァセチルビフエ-ルー 4—ィル）—2—メトキ シメチノレ一 3, 9 ジメチノレ一 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [ 1、 4]ジァゼピン 6—ィル }ァセタート
3 シァノフエ-ルボロン酸の代わりに、 3 ァセチルフエ-ルボロン酸（496 mg)を 用いて実施例 249と同様に処理することにより、原料合成例 5に記載の化合物（1.5 g )から標記化合物 (6 mg)を得た。
JH-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 1.81 (s, 3Η), 2.66 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.51 (s, 3
3
H), 3.58-3.74 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.60 (dd, 2H, J = 12.0, 9,6 Hz), 4.67 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 7.54-7.63 (m, 5H), 7.79 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.18 (s, 1H)
MS (ESI) m/z: 529 (M+H)+。
[0484] 実施例 251：ェチル （S)— {4- (3，ーシァノビフエ-ルー 4 ィル）ー2 エトキシ メチルー 3, 9 ジメチルー 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
実施例 235に記載の化合物（1.3 g)のクロ口ホルム溶液 (27 mL)に氷冷下で、トリエ チルァミン（0.45 mL)、メチルスルホユルク口ライド（0.25 mL)を順に加え、室温下 1晚 攪拌した。反応液に水を加え、クロ口ホルム抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、化合物 (2.4 g)を得た。得られた化合物 (1 g)をエタノール (40 mL)に溶解し、ナトリウムエトキシド（145 mg)を加え、 30分力口 熱還流した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄 した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ—（クロ口ホルム:メタノ―ル = 100 : 1)にて精製し、標記化合 物（350 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 1.22 (6Η, m), 1.72 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.45 ( 2H, d, J = 6.4 Hz), 3.61 (2H, m), 4.16 (2H, m), 4.55 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.69 (2H, s ), 7.54 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.83 (3H, m), 8.07 (1H, d, J = 7.2 Hz)
MS (ESI) m/z: 540 (M+H)+ 。
[0485] 実施例 252 :メチル （S)— {4— (3， 一シァノビフエ-ルー 4—ィル） 2 エトキシ メチル 3, 9 ジメチルー 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
実施例 251に記載の化合物（350 mg)を 40%塩酸 メタノール溶液 (0.6 mL)で溶 解し、 75°Cで 6時間攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、飽 和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留 去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム:メタノ一ル = 100： 1)にて精製し、標記化合物（155 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 1.24 (3Η, t, J = 7.3 Hz), 1.72 (3H, s), 2.64 (3 H, s), 3.40 (3H, s), 3.45 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.16 (2H, m), 4.54 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.65 (2H, s), 7.53 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.69 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.84 (3H, m), 8.07 ( 1H, d, J= 7.2 Hz), 8.21 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 526 (M+H)+ 。
[0486] 実施例 253 :4— (3，—シァノビフエ-ル— 4—ィル）—2、 3、 9 トリメチル—6H— チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピン
原料 A (343 mg)、酢酸パラジウム（11 mg)、 2 （ジ tert—ブチルホスフイノ）ビフ ェ-ル（30 mg)、フッ化カリウム（174 mg)及び 3 シァノフエ-ルボロン酸（220 mg)の 混合物にテトラヒドロフラン (3 mL)をカ卩え、 8時間加熱還流した。冷却後、水を加え、 酢酸ェチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶 媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロ口ホルム:メタノール = 100 : 1)で精 製し、標記化合物 (400 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ： 1.74 (3Η, s), 2.44 (3H, s), 2.72 (3H, s), 4.16 (IH,
3
d, J=12.8 Hz), 5.55 (IH, d, J=12.8 Hz), 7.5-7.8 (6H, m), 7.8—7.9 (2H, m)
MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+。
[0487] 実施例 254 :4— (3，—ァセチルビフエ-ルー 4—ィル）—2、 3、 9 トリメチル—6H ーチエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピン
3 シァノフエ-ルボロン酸の代わりに、 3 ァセチルフエ-ルボロン酸（492 mg)を 用いて実施例 253と同様に処理することにより、原料 A (342 mg)から標記化合物（31 O mg)を得た。
JH-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ： 1.75 (3Η, s), 2.45 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.73 (3H,
3
s), 4.16 (IH, d, J=12.6 Hz), 5.55 (IH, d, J=12.6 Hz), 7.4-7.7 (4H, m), 7.80 (IH, d, J=7.5 Hz), 7.9-8.1 (2H, m), 8.1—8.2 (IH, m)
MS (ESI) m/z: 426 (M+H)+。
[0488] 実施例 255 : 1— [4，—（2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリ ァゾロ [4、 3-a] [1、 4]ジァゼピン一 4—ィル）ビフエ-ルー 3—ィル]エタノール 実施例 254に記載の化合物 (416 mg)をメタノール (5 mL)に溶解し、水冷下、水素 化ホウ素ナトリウム (37 mg)を加え、室温で 5時間攪拌した。反応終了後、水を加え、 酢酸ェチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶 媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロ口ホルム:メタノール = 100 : 1)で精 製し、標記化合物（103 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ： 1.54 (3Η, d, J=6.4 Hz), 1.73 (3H, s), 2.15 (IH, dd,
3
J=6.8, 3.5 Hz), 2.43 (3H, s), 2.70 (3H, s), 4.14 (IH, d, J=12.6 Hz), 4.8-5.2 (IH, m) , 5.55 (IH, d, J=12.6 Hz), 7.3-7.7 (8H, m)
MS (ESI) m/z: 429 (M+H)+。
[0489] 実施例 256 :4— (3，一シァノー 4，一ヒドロキシビフエ-ルー 4—ィル） 2、 3、 9 ト リメチルー 6H チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン 原料合成例 7に記載の化合物（841 mg)、ジクロ口ビス（トリフエニルホスフィン)パラ ジゥム（Π) (70 mg)、炭酸ナトリウム（1.3 g)及び 5 ブロモ—2 ヒドロキシベンゾ-ト リル（792 mg)の混合物にテトラヒドロフラン（6 mL)、水（6 mL)をカ卩え、 100°C、 4時間 攪拌した。冷却後、水を加え、クロ口ホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ (クロ口ホル ム:メタノール = 100 : 1)で精製し、へキサン 酢酸ェチルで再結晶し、標記化合物（ 340 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ： 1.65 (3Η, s), 2.41 (3H, s), 2.61 (3H, s), 4.16 (1 H, d, 12.4 Hz), 5.27 (IH, d, 12.4 Hz), 7.11 (IH, d, 8.8 Hz), 7.51 (2H, d, 8.0 Hz), 7 .72 (2H, d, 8.0 Hz), 7.87 (IH, dd, 8.8, 2.4 Hz), 7.98 (IH, d, 2.4 Hz), 11.3 (IH, brs) MS (ESI) m/z: 426 (M+H)+。
[0490] 実施例 257 : 2、 3、 9 トリメチル—4— (4—ピリジン— 4—ィルフエ-ル） 6H チ エノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピン
原料 A (515 mg)、酢酸パラジウム（3.4 mg)、 2 （ジ tert—ブチルホスフイノ）ビフ ェ-ル（9 mg)、フッ化セシウム（684 mg)及び 4 ピリジンボロン酸（277 mg)の混合物 にテトラヒドロフラン（1.5 mL)をカ卩え、 16時間加熱還流した。冷却後、水を加え、酢酸 ェチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留 去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロ口ホルム:メタノ―ル = 100 : 1)で精製し、標 記化合物（113 mg)を得た。
'H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ： 1.65 (3Η, s), 2.41 (3H, s), 2.62 (3H, s), 4.18 (1
6
H, d, 12.4 Hz), 5.29 (IH, d, 12.4 Hz), 7.60 (2H, d, 8.4 Hz), 7.75 (2H, d, 6.2 Hz), 7 .89 (2H, d, 8.4 Hz), 8.66 (2H, d, 6.2 Hz),
MS (ESI) m/z: 386 (M+H)+。
[0491] 実施例 258 :4— [4— (5 ァセチルチオフェンー2 ィル）フエ-ル ]—2、 3、 9ート リメチルー 6H チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン
3 -シァノフエ-ルボロン酸の代わりに、 5 ァセチル 2 チォフェンボロン酸（51 0 mg)を用いて実施例 253と同様に処理することにより、原料 A(342 mg)から標記化 合物（367 mg)を得た。
JH-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ： 1.72 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.70 (3H,
3
s), 4.14 (IH, d, J=12.6 Hz), 5.53 (IH, d, J=12.6 Hz), 7.38 (IH, d, J=4.0 Hz), 7.56 ( 2H, d, J=8.4 Hz), 7.6-7.7 (3H, m)
MS (ESI) m/z: 433 (M+H)+。
[0492] 実施例 259 :4— [4— (5 ヒドロキシメチルチオフェン— 2—ィル）フエ-ル]— 2、 3 、 9 トリメチル 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼ ピン
原料 A (684 mg)、酢酸パラジウム（22 mg)、 2 （ジ tert—ブチルホスフイノ）ビフ ェ-ル（60 mg)、フッ化カリウム（698 mg)及び 5 ホルミル— 2 チォフェンボロン酸（ 936 mg)の混合物にテトラヒドロフラン (6 mL)をカ卩え、 8時間加熱還流した。冷却後、 水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、溶媒を留去した。残渣をメタノール（10 mL)に溶解した後、水素化ホウ素ナト リウム（76 mg)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロ口ホルム で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去 した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロ口ホルム:メタノ―ル = 100 : 1)で精製し、標記 化合物（351 mg)を得た
JH-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ： 1.72 (3Η, s), 2.42 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.73 (3H,
3
s), 4.12 (1H, d, J=12.6 Hz), 4.83 (2H, s), 5.51 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.96 (1H, d, J=3. 9 Hz), 7.21 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.1 Hz) MS (ESI) m/z: 421 (M+H)+。
[0493] 実施例 260 : 1 一 [4— (2、 3、 9 トリメチル 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4 ]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピン— 4—ィル）フエ-ル]チォフェン— 2—ィル } エタノーノレ
実施例 254に記載の化合物の代わりに、実施例 258に記載の化合物（265 mg)を 用いて実施例 255と同様に処理することにより、標記化合物（152 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ： 1.62 (3Η, d, J=6.6 Hz), 1.72 (3H, s), 2.42 (3H, s),
3
2.51 (1H, m), 2.69 (3H, s), 4.12 (1H, d, J=12.6 Hz), 5.0—5.2 (1H, m), 5.51 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.92 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.20 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.4-7.5 (2H, m), 7.56 ( 2H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 435 (M+H)+。 [0494] 実施例 261 : 2、 3、 9 トリメチル—4— [4— (チアゾ—ルー 2—ィル）フエ-ル]— 6 H チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピン
5 ブロモ 2 ヒドロキシベンゾ-トリルの代わりに、 2 ブロモチアゾール（450 μ L)を用いて実施例 256と同様に処理することにより、原料 A(420 mg)から標記化合 物（232 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.65 (3Η, s), 2.41 (3H, s), 2.62 (3H, s), 4.18 (1
6
H, d, J = 12.6 Hz), 5.29 (IH, d, J= 12.6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.84 (IH, d, J = 3.2 Hz), 7.96 (IH, d, J = 3.2 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.2 Hz)
MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+。
[0495] 実施例 262 :4— [4— (4 シァノピリジン一 2—ィル）フエ-ル]— 2、 3、 9 トリメチ ルー 6H—チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン
5 -ブロモ 2 ヒドロキシベンゾ-トリルの代わりに、 2 クロ口イソニコチノ-トリル (
I.1 g)を用いて実施例 256と同様に処理することにより、原料合成例 7に記載の化合 物（841 mg)から標記化合物（559 mg)を得た。
'H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.64 (3Η, s), 2.41 (3H, s), 2.62 (3H, s), 4.19 (1
6
H, d, J=12.4 Hz), 5.29 (IH, d, J=12.4 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.84 (IH, d, J=4. 4 Hz), 8.22 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.53 (IH, s), 8.92 (IH, d, J=4.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 411 (M+H)+。
[0496] 実施例 263 :4— [4— (5 シァノピリジン— 3—ィル）フエ-ル]— 2、 3、 9 トリメチ ルー 6H—チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン
5 -ブロモ 2 ヒドロキシベンゾ-トリルの代わりに、 5 ブロモニコチノ-トリル（4. 1 g)を用いて実施例 256と同様に処理することにより、原料合成例 7に記載の化合物 (5 g)力 標記化合物 (2.6 g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.65 (3Η, s), 2.46 (3H, s), 2.62 (3H, s), 4.19 (1
6
H, d, J=12.8 Hz), 5.29 (IH, d, J=12.8 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.90 (2H, d, J=8. 4 Hz), 8.71 (IH, t, J=1.6 Hz), 9.03 (IH, d, J=1.6 Hz), 9.24 (IH, d, J=1.6 Hz) MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+。
[0497] 実施例 264 :4— [4— (6 アミノビリジン— 2—ィル）フエ-ル]— 2、 3、 9 トリメチ ° +(H+ ) 98S： ζ/ω (IS3) sn
(ΖΗ VZ=[ 'Ρ 'Ηΐ) 6·8 '(ΖΗ VZ '8^
=[ 'ΡΡ 'Ηΐ) 6S.8 '(ΖΗ 8· Ό"8=Γ ' Ρ 'Ηΐ) 2Γ8 '(ΖΗ 0·8=ί" 'Ρ 'ΗΖ) 08"Ζ '(ΖΗ 0·8=ί" 'Ρ
Ή¾ 83"Ζ '(ΖΗ 8^ '0·8=ί" 'ΡΡ 'Ηΐ) 03"Ζ '(ΖΗ ΥΖΙ=ί 'Ρ 'Ηΐ) 62"3 '(ΖΗ ΥΖΙ=ί 'Ρ Ή ΐ) SVf '(s Ήε) 29"2 '(s Ήε) ZVZ '(s Ήε) Ζ9·ΐ： 9 ( oswa 'ζ 00） Η顺ー Ητ
(Sui 6ss) ^mm^ (
¾f¾ (s
Figure imgf000168_0001
べ ；^ [ 、ΐ][Β—ε
Figure imgf000168_0002
z I][J-S、ε],ェ
-έ-Η9- ( / -ェ / — ε—ベ;^ fi — ）— — / (H— 6 S、S:99Sf^¾?第 [66W)]
° +(H+ ) Z8S： ζ/ω (IS3) sn
(s 'Ηΐ) '(s 'ΗΖ) 6Γ6 '(ΖΗ
•8=1" 'Ρ 'ΗΖ) 68"Ζ '(ΖΗ ·8=ί" 'Ρ 'ΗΖ) WL '(ΖΗ VZ\=[ 'Ρ 'Ηΐ) 62"3 '(ΖΗ F2T=f 'Ρ Ή ΐ) evf '(s Ήε) Ζ9'ζ '(s Ήε) ^ '(s Ήε) 99·ΐ： 9 (9p-os^a 'ζ 00，） Η顺ー HT
χ][^-ε fH[ I][J-S、ε],エ^
-H9- ( / -ェ / 一 S—ベ;^^ fi 一 ） 一 / (H— 6 S、S:S9Sfi ¾?第 [86W)]
° +(H+W lOf ： z/ui (IS3) n
(ΖΗ 0·8
=f 'P 'ΗΖ) 00·8 '(ΖΗ 0"8=f 'Ρ 'ΗΖ) WL '(ΖΗ 0"8=f ' 'Ηΐ) LVL '(^H 0"8=f 'P 'Ηΐ) 6
0"Z '(ZH 0"8=f 'P 'Ηΐ) W9 '(s 'ΗΖ) 86'S '(^H 8 ΐ=ί" 'P 'Ηΐ) SZ' '(^H 8 ΐ=ί" 'P Ή ΐ) 9Vf '(s Ήε) wz '(s Ήε) wz '(s Ήε) S9'i： 9 ( 。swa 'z oo ) 顺ー HT
(§m 68ε) ^ n^ (§m 8)
Figure imgf000168_0003
χ][^-ε ]∑ :^fH[ z I][J-S、ε] π^— H9— /
60.0TC/900Zdf/X3d 19 V εΖ96Ζΐ/900Ζ OAV [0500] 実施例 267 :4— [4— (6 シァノピリジン— 2—ィル）フエ-ル]— 2、 3、 9 トリメチ ルー 6H—チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン
原料合成例 7に記載の化合物（1.7 g)、ジクロ口ビス（トリフエニルホスフィン)パラジ ゥム（Π) (140 mg)、炭酸水素ナトリウム（2.5 g)及び 2 ブロモ—6 ホルミルピリジン (1.5 g)の混合物にテトラヒドロフラン (6 mL)及び水（6 mL)をカ卩え、 100°C、 3時間攪 拌した。冷却後、水を加え、クロ口ホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ (クロ口ホルム ：メタノ—ル = 100 : 1)で精製し、中間体 (1.1 g)を得た。得られたィ匕合物（1.1 g)を塩 化メチレン（10 mL)に溶解し、トリェチルァミン（740 μ L)、ヒドロキシルァミン塩酸塩（3 70 mg)を順に加え、室温で 24時間攪拌した。反応終了後、水を加え、塩化メチレン で抽出した。抽出液に 2 クロ口一 1、 3 ジメチルー 2—イミダゾリゥムテトラフルォロ ボレ—ト（889 mg)、トリエチルァミン (890 L)を順にカ卩え、室温で 24時間攪拌した。 反応終了後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、 1M塩酸水、飽和重曹水、飽和 食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラム クロマトグラフィ（クロ口ホルム：メタノ―ル = 100 : 1)で精製し、へキサン—酢酸ェチル で再結晶し、標記化合物 (459 mg)を得た。
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ： 1.65 (3Η, s), 2.41 (3H, s), 2.62 (3H, s), 4.19 (1
6
H, d, J=12.8 Hz), 5.30 (IH, d, J=12.8 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.20 (2H, d, J=8. 4 Hz), 8.64 (IH, d, J=2.4 Hz), 8.74 (IH, s), 9.30 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 411 (M+H)+。
[0501] 実施例 268 : 2、 3、 9 トリメチル—4— [4— (1 メチル IH ピラゾールー 4—ィ ル）フエ-ル ]—6H チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピ ン
5 -ブロモ 2 ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに、 1 メチル 4 ョード 1H —ピラゾール (416 mg)を用いて実施例 256と同様に処理することにより、原料合成例 7に記載の化合物 (420 mg)力も標記化合物（110 mg)を得た。
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ： 1.66 (3Η, s), 2.41 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.86 (3
6
H, s), 4.13 (IH, d, J = 12.6 Hz), 5.24 (IH, d, J = 12.6 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.0 Hz) (s 'Ηΐ) ZV6 '(s 'Ηΐ) Ζε·8 '(ΖΗ 0 •8=1" 'Ρ 'ΗΖ) ΐε·8 '(ΖΗ 0·8=ί" 'Ρ 'ΗΖ) WL '(ΖΗ VZ\=[ 'Ρ 'Ηΐ) IS'S '(ΖΗ VZ\=[ 'Ρ Ή ΐ) \τ '(s Ήε) ζ^ζ '(s Ήε) wz '(s Ήε) ： 9 ( oswa 'ζ οο） Η顺ー ΗΤ
Figure imgf000170_0001
^J.^ I][^-S ] ci C fH[ Z I][J-S、S] c^— H9— ^
fH— 6 S ^Ζ-[_Λ^^^{Λ^→- ^(^- ^-9) -V-ILZ M^ [^OSO]
° +(H+ ) Z8S： ζ/ω (IS3)
(ZH 8· = f 'P ΉΖ) S6"8 '(ΖΗ 0·8 = f 'P 'Η2) ε ·8 '(ΖΗ 0·8 = f 'P Ή2) Z9'L '(ZH 8· = f ^ 'Ηΐ) SVL '(ZH 9'Zl =f 'P 'Ηΐ) OS'S '(^H 9'Zl = f 'P Ή ΐ) evf '(s Ήε) Z9'z '(s Ήε) wz '(s Ήε) w\： 9 (9p-os^a '^un oof) H N-HT
Figure imgf000170_0002
χ][^-ε fH[ I][J-S、ε],エ^ー
Η9-[ /—^Δ( ^-Ζ- ^ ι^.)一，]— 一 / (H— 6 S ^Z-OLZ M [SOSO]
° +(H+ ) ( ： ζ/ω (IS3) sn
(s 'HI) S0'8 '(ZH Z'S = f
'P ΉΖ) S6"Z '(ZH 2"8 = f 'P Ή2) 6S"Z '(^H 9'Zl =f 'P 'Ηΐ) 6Z' '(^H 9 ΐ = f 'P 'HI
) svf '(s Ήε) wz '(s Ήε) irs '(s Ήε) w\： 9 OP-os^a '^un oof) H N-HT
(Sui i ) ^mm^ (Sui ozf)
Figure imgf000170_0003
べ ；^ [ 、ΐ][Β— ε ] fH[ Z I][J-S、S] c^— H9— ^ ίί 4-6、ε Ζ -
Figure imgf000170_0004
[20S0]
° +(Η+ ) 68S： ζ/ω (IS3) sn
(s 'Ηΐ) 6Γ8 '(s 'Ηΐ) 06· '(ΖΗ ·8 = f 'Ρ 'ΗΖ) 09· '
60.0TC/900Zdf/X3d 691· εΖ96Ζΐ/900Ζ OAV MS (ESI) m/z: 420 (M+H) 。
[0505] 実施例 272 :4— {4 [ (4 フルオロフェ -ル)メチルァミノ]フエ-ル} 2, 3, 9— トリメチル 6H—チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン 原料 A (1.4 g)、酢酸パラジウム（44 mg) , 2- (ジシクロへキシルホスフイノ）ビフエ- ル（144 mg)及びリン酸三カリウム（1.2 g)の混合物にジメトキシェタン（8 mL)、 4ーフ ルオロー N—メチルァ-リン (0.8 mL)をカ卩え、 8時間加熱還流させた。冷却後、水を 加え、クロ口ホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロ口ホルム:メタノ―ル = 100 : 1) で精製し、標記化合物（1.3 g)を得た。
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ： 1.70 (3Η, s), 2.40 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.26 (3
6
H, s), 4.05 (IH, d, J=12.8 Hz), 5.15 (IH, d, J=12.8 Hz), 6.74 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.2 3 (4H, d, J=7.2 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 432 (M+H)+。
[0506] 実施例 273 :4— [4 （フエ-ルァミノ）フエ-ル ]—2、 3、 9 トリメチルー 6H—チェ ノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピン
4 フルオロー N—メチルァ-リンの代わりに、ァ-リン（177 mg)を用いて実施例 27 2と同様に処理することにより、原料 A (500 mg)から標記化合物（298 mg)を得た。 JH-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ： 1.78 (3Η, s), 2.42 (3H, s), 2.67 (3H, s), 4.07 (IH,
3
d, J=12.6 Hz), 5.43 (IH, d, J=12.6 Hz), 5.98 (IH, s), 6.99 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.13 ( 2H, d, J=8.2 Hz), 7.2-7.5 (5H, m)
MS (ESI) m/z: 400 (M+H)+。
[0507] 実施例 274 :4— [4— (4 フルオロフェ-ルァミノ）フエ-ル]— 2、 3、 9 トリメチル —6H チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン
4—フルオロー N—メチルァ-リンの代わりに、 4—フルォロア-リン（211 mg)を用い て実施例 272と同様に処理することにより、原料 A (500 mg)から標記化合物（306 mg )を得た。
JH-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ： 1.77 (3Η, s), 2.41 (3H, s), 2.67 (3H, s), 4.07 (IH,
3
d, J=12.6 Hz), 5.43 (IH, d, J=12.6 Hz), 5.86 (IH, s), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.0-7. Ήε) 8 "ε '(s Ήε) 89 '(s Ήε) ζνζ '(s Ήε) ιν\： 9 (OQD 'ζ οοε) Η顺ー ΗΤ χ][^-ε fH [ z I][J-S、ε] π^—Η9—
Figure imgf000172_0001
[oieo]
° +(H+ ) 9Zf ： ζ/ω (IS3) sn
(s 'Ηΐ) Ο ΐ
'(ΖΗ ΥΖ=ί 'Ρ 'Ηΐ) Z9'S '(ΖΗ VZ '0·6=ί" 'ΡΡ 'Ηΐ) 36"Ζ '(ΖΗ Ζ·8=ί" 'Ρ 'ΗΖ) 9ΓΖ '(ΖΗ Ζ •8=1" 'Ρ 'ΗΖ) WI '(ΖΗ LS=i 'Ρ 'Ηΐ) f6'9 '(ΖΗ 9"2ΐ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) '(ΖΗ 6"2ΐ=Γ 'Ρ Ή ΐ) ivf '(s Ήε) 09 '(s Ήε) wz '(s Ήε) 89·ΐ： 9 (9p-os^a 'z οοε) 顺ー HT
°-Μ (SM i6) ^ n ^n ^ d : oox = — , ：マ
Figure imgf000172_0002
Figure imgf000172_0003
09 ）マ fi 三濯べ fP(Sui S) ェ （, /^^
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-6 S、S— { -ェ [ ^ （ / — S—ベ;^ fi , 、— S)]— }— ：9ZSfi ¾i第 [60S0]
° +(H+ ) 0£f ： ζ/ω (IS3) sn
(ω Ήε) S"Z-S"Z '(ΖΗ 0"6=f 'Ρ 'ΗΖ) 80·
'(ω Ήε) 0· - 6·9 '(s 'Ηΐ) 0ε·9 '(ΖΗ 9 1=1" 'Ρ 'Ηΐ) fV '(ΖΗ 9 1=1" 'Ρ 'Ηΐ) 80·， '(s
Ήε) 68·ε '(s Ήε) 89 '(s Ήε) ζνζ '(s Ήε) ιν\： g (OQD 'ζ οοε) Η顺ー ΗΤ χ][^-ε fH [ z I][J-S、ε] π^—Η9—
"^ (H— 6 S ^—[ / -ェ （ ^ -ェ ^ΕΗ ー →- LZ M [80S0]
° +(H+W) Slf ： ζ/ω (IS3) n
(ZH 8"8=f 'P ΉΖ) 8S"Z '(ω Ή^) Z
60.0TC/900Zdf/X3d III εΖ96Ζΐ/900Ζ OAV s), 4.08 (1H, d, J=12.6 Hz), 5.44 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.5—6.6 (1H, m), 6.7-6.8 (2H, m), 7.02 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.8 Hz), MS (ESI) m/z: 430 (M+H)+。
[0511] 実施例 278 :4— [4— (3 フルオロフェ-ルァミノ）フエ-ル]— 2、 3、 9 トリメチル —6H チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン
4 フルオロー N—メチルァ-リンの代わりに、 3 フルォロア-リン（211 mg)を用い て実施例 272と同様に処理することにより、原料 A (500 mg)から標記化合物（393 mg )を得た。
JH-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ： 1.77 (3Η, s), 2.42 (3H, s), 2.68 (3H, s), 4.09 (1H,
3
d, J=12.6 Hz), 5.45 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.06 (1H, s), 6.6—6.7 (1H, m), 6.8—6.9 (2H, m), 7.04 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.1-7.3 (1H, m), 7.43 (2H, d, J=8.7 Hz),
MS (ESI) m/z: 418 (M+H)+。
[0512] 実施例 279 :4— [4— (2 フルオロフェ-ルァミノ）フエ-ル]— 2、 3、 9 トリメチル —6H チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン
4 フルオロー N—メチルァ-リンの代わりに、 2 フルォロア-リン（211 mg)を用い て実施例 272と同様に処理することにより、原料 A (500 mg)から標記化合物 (482 mg )を得た。
JH-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ： 1.77 (3Η, s), 2.42 (3H, s), 2.68 (3H, s), 4.08 (1H,
3
d, J=12.6 Hz), 5.44 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.01 (1H, s), 6.9—7.0 (1H, m), 7.0-7.2 (4H, m), 7.3-7.5 (3H, m)
MS (ESI) m/z: 418 (M+H)+。
[0513] 実施例 280 :4— [4— (2, 4ージフルオロフェ-ルァミノ）フエ-ル ] 2、 3、 9 トリ メチル 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン
4 フルオロー N—メチルァ-リンの代わりに、 2、 4 ジフルォロア-リン（245 mg) を用いて実施例 272と同様に処理することにより、原料 A(500 mg)から標記化合物（ 332 mg)を得た。
JH-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ： 1.76 (3Η, s), 2.42 (3H, s), 2.67 (3H, s), 4.08 (1H,
3
d, J=12.6 Hz), 5.44 (1H, d, J=12.6 Hz), 5.81 (1H, s), 6.8—7.0 (4H, m), 7.2-7.3 (1H, m), 7.3-7.5 (2H, m)
MS (ESI) m/z: 436 (M+H)+。
[0514] 実施例 281 :4— {4— [ (ベンゾ [1, 3]ジォキソール—5—ィル）ァミノ]フエ-ル}—
2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジ ァゼピン
4 フルオロー N—メチルァ-リンの代わりに、 3、 4 （メチレンジォキシ）ァ-リン（2 60 mg)を用いて実施例 272と同様に処理することにより、原料 A(500 mg)力も標記 化合物 (257 mg)を得た。
'H-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ： 1.70 (3Η, s), 2.41 (3H, s), 2.67 (3H, s), 4.06 (IH,
3
d, J=12.6 Hz), 5.42 (IH, d, J=12.6 Hz), 5.78 (IH, s), 5.96 (2H, s), 6.59 (IH, d, J=8.
3, 2.0 Hz), 6.7-6.8 (2H, m), 6.84 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.7 Hz)
MS (ESI) m/z: 444 (M+H)+。
[0515] 実施例 282 :4— [4— (3 シァノフエ-ルァミノ）フエ-ル]— 2、 3、 9 トリメチルー 6H チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン
4—フルオロー N—メチルァ-リンの代わりに、 3—ァミノべンゾ-トリル（224 mg)を 用いて実施例 272と同様に処理することにより、原料 A (500 mg)から標記化合物（30 1 mg)を得た。
'H-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ： 1.78 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.68 (3H, s), 4.09 (IH,
3
d, J=12.6 Hz), 5.46 (IH, d, J=12.6 Hz), 6.16 (IH, s), 7.04 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.2-7. 3 (2H, m), 7.3-7.4 (2H, m), 7.45 (2H, d, J=8.4 Hz)
MS (ESI) m/z: 425 (M+H)+。
[0516] 実施例 283 :4— [4— (2 シァノフエ-ルァミノ）フエ-ル]— 2、 3、 9 トリメチルー 6H チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン
4 フルオロー N—メチルァ-リンの代わりに、 2 ァミノべンゾ-トリル（224 mg)を 用いて実施例 272と同様に処理することにより、原料 A (500 mg)から標記化合物（31 mg)を得た。
'H-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ： 1.76 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.69 (3H, s), 4.11 (IH,
3
d, J=12.6 Hz), 5.48 (IH, d, J=12.6 Hz), 6.43 (IH, s), 6.94 (IH, t, J=7.8 Hz), 7.15 (2
Figure imgf000175_0001
χ][^-ε ]∑ : fH[ ζ I][J-S、ε] π^— Η9— { ェ
[ ^ （ / ェ , ^— ε)— ^ ]— }— — ^ (Η— 6 'ε 'S:98Sfi ¾?第 [6 ISO]
°+(um) S9f ： ζ/ω (IS3) sn
(ZH 9·8 = f '； ΉΖ) LZ'L '(ΖΗ 9·8 = f 'Ρ 'ΗΖ) ΖΖ'Ι '(ΖΗ 9·8 = f 'Ρ 'ΗΖ) ΐ9·9 '(ΖΗ 9 1=1" 'Ρ 'Ηΐ) W '(ΖΗ 8 ΐ = ΓΡ 'Η ΐ) so' '(s Ήε) 8S '(s Ήε) ονζ '(s Ήε) 89·ΐ： 9 (9p-os^a 'z oo） 顺ー HT
。 (SUI K) ^ m af^
9つ。 08 ^Wt^ (Ί rf 36) ^^ ·^-^。： ^翻 ΐ っ。 ^Wt^ ^
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¾ΐ)マ fi m 、 (Sui 9Ζΐ)マ fw ^濯氺 っ#、 、（ ooe)
べ
O χ][^-ε ]∑ : fH[ z I][J-S、ε] π^— H9— { ェ [ ^ （ /
-ェ / (Η— 9 ' 'Ζ)-Λ^^→}→-Λ^ Η~& 'S 'S:S8Sfi ¾?第 [8 ISO]
° +(H+ ) f f ： z/ui (IS3) SVi (ZH ·8=ί" 'P ΉΖ) 8S"Z '(ω 'ΗΖ) 8
"9- -9 '(ΖΗ VS=i 'P 'ΗΖ) 99·9 '(s 'Ηΐ) 8^"S '(ZH 9"2ΐ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) ZV '(ΖΗ 9"2ΐ=Γ 'Ρ
'HI) LQ-f '(s Ήε) 99 '(s Ήε) wz '(s Ήε) sz'i： g (\DQD 'z οοε) 顺ー HT
Figure imgf000175_0003
ω 6LZ) - 9 Z、コ) ベ fl- ^ — N— ΰ / — -6 ε
Figure imgf000175_0004
ieo]
° +(H+ ) Zf ： ζ/ω (IS3) sn
(ω Ή3) 9'L-Z'L '(ZH 0"6=f 'P Ή
60.0TC/900Zdf/X3d VLY εΖ96Ζΐ/900Ζ OAV ンゾ-トリル（226 mg)の混合物に、ジメトキシェタン（2 mL)をカ卩え、 24時間加熱還流 させた。冷却後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ (クロ口ホルム ：メタノ—ル = 100 : 1)で精製し、標記化合物（134 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.71 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.37 (3
6
H, s), 4.35 (IH, d, J = 13.0 Hz), 5.20 (IH, d, J =13.0 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (3H, m), 7.55 (2H, br.s), 7.62 (IH, br.s)
MS (ESI) m/z: 439 (M+H)+。
[0520] 実施例 287 : 2, 3, 9 トリメチル—4— {4— [メチル—（4 シァノフエ-ル）ァミノ] フエ-ル}ー611 チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン 3 ブロモベンゾ-トリルの代わりに、 4 ブロモベンゾ-トリルを用いて実施例 286 と同様に処理することにより、原料合成例 10に記載の化合物（300 mg)から標記化合 物（191 mg)を得た。
'H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.71 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.38 (3
6
H, s), 4.28 (IH, d, J = 13.0 Hz), 5.24 (IH, d, J = 13.0 Hz), 7.06 (2H, d, J = 7.2 Hz) , 7.24 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.66 (2H, d, J = 7.6 Hz) MS (ESI) m/z: 439 (M+H)+。
[0521] 実施例 288 : 2、 3、 9 トリメチル—4— {4— [ (メチルピリジン— 3—ィルメチル）アミ ノ]フエ-ル}— 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピ ン
4 フルオロー N—メチルァ-リンの代わりに、 N—メチルー N— (3—ピリジルメチ ル)ァミン（244 mg)を用いて実施例 272と同様に処理することにより、原料 A (343 mg )から標記化合物 (237 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.69 (3Η, s), 2.40 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.06 (3
6
H, s), 4.02 (IH, t, J= 12.8 Hz), 4.67 (2H, s), 5.12 (IH, d, J = 12.8 Hz), 6.74 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.30 (3H, m), 7.55 (IH, d, J = 7.6 Hz), 8.43 (2H, s)
MS (ESI) m/z: 429 (M+H)+。
[0522] 実施例 289 :4— {4— [ (5 トリフルォロメチルピリジン— 2—ィル）ァミノ]フエ-ル} —2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4] ジァゼピン
原料合成例 9に記載の化合物（500 mg)、酢酸パラジウム（9 mg)、 2 （ジシクロへ キシルホスフイノ）ビフエ-ル（54 mg)、リン酸三カリウム（460 mg)及び 2 クロ口一 5— (トリフルォロメチル）ピリジン（365 mg)の混合物に、ジメトキシェタン（3 mL)をカ卩え、 8 時間加熱還流させた。冷却後、水を加え、クロ口ホルムで抽出した後、飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ (クロ口ホルム:メタノ―ル = 100 : 1)で精製し、標記化合物（76 mg)を得た。
'H-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ： 1.76 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 2.68 (3H, s), 4.11 (IH,
3
d, J=12.6 Hz), 5.48 (IH, d, J=12.6 Hz), 6.89 (IH, d, J=9.0 Hz), 7.23 (IH, s), 7.4-7. 6 (4H, m), 7.69 (IH, d, J=9.0, 2.4 Hz), 8.48 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 469 (M+H)+。
[0523] 実施例 290 :4— {4— [ (5 フルォロピリジンー2 ィル）ァミノ]フエ-ル}ー2、 3、 9 —トリメチル 6H—チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン 4 フルオロー N—メチルァ-リンの代わりに、 2 アミノー 5 フルォロピリジン（213 mg)を用いて実施例 272と同様に処理することにより、原料 A(500 mg)から標記化 合物 (419 mg)を得た。
'H-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ： 1.76 (3Η, s), 2.42 (3H, s), 2.68 (3H, s), 4.09 (IH,
3
d, J=12.6 Hz), 5.46 (IH, d, J=12.6 Hz), 6.89 (IH, dd, J=9.0, 3.3 Hz), 6.95 (IH, s), 7.2-7.3 (IH, m), 7.38 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.45 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.09 (IH, dd, J=3. 0 Hz)
MS (ESI) m/z: 419 (M+H)+。
[0524] 実施例 291 :4— {4— [ (6—メトキシピリジン 2 ィル）ァミノ]フエ-ル} 2、 3、 9 —トリメチル 6H—チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン 2 クロ口一 5— (トリフルォロメチル）ピリジンの代わりに、 2 クロ口一 6—メトキシピ リジン (289 mg)を用いて実施例 289と同様に処理することにより、原料合成例 9に記 載の化合物（500 mg)から標記化合物（319 mg)を得た。
'H-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 1.76 (3Η, s), 2.42 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3.91 (3H, \^ (Sui SOS)ベ;^ fi , — ε、コ) ベ fl- ^ — Ν— ΰ / —
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60.0TC/900Zdf/X3d III εΖ96Ζΐ/900Ζ OAV 実施例 272と同様に処理することにより、原料合成例 9に記載の化合物（500 mg)か ら標記化合物 (370 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ： 1.70 (3Η, s), 2.38 (3H, s), 2.56 (3H, s), 4.05 (1
6
H, d, J=12.6 Hz), 5.15 (IH, d, J=12.6 Hz), 7.04 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.25 (IH, dd, J= 8.1, 4.5 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.51 (IH, d, J=8.1 Hz), 8.08 (IH, d, J=4.5 Hz) , 8.37 (IH, s), 8.68 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 401 (M+H)+。
[0528] 実施例 295 : 2, 3, 9 トリメチル—4— {4— [ (ピリジン— 4—ィルメチル）ァミノ]フエ -ル }—6H チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン
4 フルオロー N—メチルァ-リンの代わりに、 4 ピコリルアミン（130 L)を用いて 実施例 272と同様に処理することにより、原料 A (300 mg)力 標記化合物（131 mg) を得た。
'H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.69 (3Η, s), 2.39 (3H, s), 2.56 (3H, s), 4.00 (1
6
H, d, J = 12.8 Hz), 4.35 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.09 (IH, d, J = 12.8 Hz), 6.53 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.88 (IH, m), 7.19 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.32 (2H, m), 8.50 (2H, m) MS (ESI) m/z: 415 (M+H)+。
[0529] 実施例 296 : 2, 3, 9 トリメチル 4— [4— (2 ピリジン一 4—ィル一ェチルァミノ )フヱ-ル]— 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン
4 フルオロー N—メチルァ-リンの代わりに、 4一（2 アミノエチル）ピリジン（0.2 ml)を用いて実施例 272と同様に処理することにより、原料 A (500 mg)から標記化合 物（159 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ 1.76 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.91 (t, 2H,
3
J = 5.1 Hz), 3.47 (dt, 2H, J= 5.1, 4.5 Hz), 3.98 (t, IH, J = 4.5 Hz), 4.05 (d, IH, J = 9.6 Hz), 5.40 (d, IH, J = 9.6 Hz), 6.54 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 4.5 Hz
), 7.34 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 8.52 (d, 2H, J = 4.5 Hz)
MS (ESI) m/z: 429 (M+H)+。
[0530] 実施例 297 :4— [4一（4 フルオロフェ-ルァミノ）フエ-ル ] 2 ヒドロキシメチル
—3, 9 ジメチル一 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジ ァゼピン
原料合成例 6に記載の化合物（496 mg)、酢酸パラジウム（12 mg)、 2 （ジシクロへ キシルホスフイノ）ビフエ-ル（37 mg)及びリン酸三カリウム（456 mg)の混合物にジメト キシェタン（2 mL)、 4 フルォロア-リン（139 L)を順に加え、 8時間加熱還流させ た。冷却後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、水洗、飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ (クロ口ホル ム：メタノール = 100 : 1)で精製し、 4一 [4一 （4一フルオロフェ-ルァミノ）フエ-ル] 2 (tert ブチルジメチルシリルォキシメチル）—3, 9 ジメチル トリメチル 6 H チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン（460 mg)を得 た。得られた化合物（370 mg)をテトラヒドロフラン (6 mL)に溶解し、 1Mテトラ一 n—ァ ンモ -ゥムフルオライドのテトラヒドロフラン溶液（1 mL)をカ卩え、室温で 5時間攪拌し た。
反応終了後、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した後、水洗、飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフ ィ（クロ口ホルム:メタノ―ル = 20 : 1)で精製し、標記化合物（200 mg)を得た。
'H -NMR (300MHZ, CDCl ) δ ： 1.84 (3Η, s), 2.51 (1H, brs), 2.69 (3H, s), 4.07 (1H
3
, d, J=12.6 Hz), 4.87 (2H, brs), 5.43 (1H, d, J=12.6 Hz), 5.83 (1H, s), 6.87 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.05 (4H, m), 7.36 (2H, d, J=8.7 Hz)
MS (ESI) m/z: 434 (M+H)+ 。
実施例 298 :4— [4 (2, 4ージフルオロフェ-ルァミノ）フエ-ル ] 2 ヒドロキシ メチル 3, 9— ジメチルー 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l 、 4]ジァゼピン
4 フルォロア-リンの代わりに、 2、 4ージフルォロア-リン（149 L)を用いて実施 例 297と同様に処理することにより、原料合成例 6に記載の化合物 (496 mg)力 標 記化合物（207 mg)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl ) δ ： 1.83 (3Η, s), 2.56 (1H, brs), 2.69 (3H, s), 4.07 (1H
3
, d, J=12.6 Hz), 4.87 (2H, brs), 5.44 (1H, d, J=12.6 Hz), 5.76 (1H, s), 6.88 (4H, m), 7.30 (1H, m), 7.39 (2H, d, J=8.4 Hz) MS (ESI) m/z: 452 (M+H) 。
[0532] 実施例 299 : 2 ヒドロキシメチルー 4 [4一（3—メトキシフエ-ルァミノ）フエ-ル] —3, 9— ジメチル— 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジ ァゼピン
4 フルォロア-リンの代わりに、 3—メトキシァ-リン（165 /z L)を用いて実施例 297 と同様に処理することにより、原料合成例 6に記載の化合物 (496 mg)から標記化合 物（190 mg)を得た。
'H -NMR (300MHZ, CDCl ) δ： 1.84 (3Η, s), 2.70 (3H, s), 3.11 (1H, brs), 3.79 (3H
3
, s), 4.07 (1H, d, J=12.7 Hz), 4.89 (2H, brs), 5.43 (1H, d, J=12.7 Hz), 6.01 81H, s), 6.57 (1H, m), 6.72 (2H, m), 7.01 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.21 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.39 (2 H, d, J=8.9 Hz)
MS (ESI) m/z: 446 (M+H)+。
[0533] 実施例 300 : 2 ヒドロキシェチル （S)— {4一（3，ーシァノビフエ-ルー 4 ィル） —2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4] ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
実施例 8に記載の化合物（2.9 g)をメタノ一ル（14 mL)に溶解し、 4M水酸ィ匕ナトリウ ム水溶液 (3.5 mL)加え、室温で 3時間攪拌した。反応終了後、 1M塩酸水（16 mL)を 加え、クロ口ホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、へキサン—酢酸ェチルで再結晶し、 (S)—4— (3，—シァノビフエ-ル— 4—ィル )—2, 3, 9 トリメチル 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4 ]ジァゼピンー6 酢酸 (2.8 g)を得た。得られた化合物（234 mg)及び 2 クロロー 1、 3 ジメチルー 2 イミダゾリゥムテトラフルォロボレート（140 mg)を塩化メチレン（2 m L)に溶解し、ピリジン（80 μ L)、エチレングリコ—ル（140 μ L)を加え、室温で 24時間 攪拌した。反応終了後、水を加え、クロ口ホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後 、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ (クロ口 ホルム:メタノ―ル = 100 : 1)で精製し、へキサン—酢酸ェチルで再結晶し、標記化 合物（123 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.67 (3Η, s), 2.44 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.4— 3 .6 (2H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 4.54 (IH, t, J=8.0 Hz), 4.87 (IH, t, J=5.2 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.69 (IH, t, J=8.0 Hz), 7.8-7.9 (3H, m), 8.07 ( IH, d, J=8.0 Hz), 8.32 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 512 (M+H)+。
[0534] 実施例 301 :2—メトキシェチル （S)— {4 （3，ーシァノビフエ-ルー 4 ィル） 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f][l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a][l、 4]ジ ァゼピン 6—イノレ}ァセタート
エチレングリコールの代わりに、メトキシエタノール（80 L)を用いて実施例 300と 同様に処理することにより、中間体（S) -4- (3，ーシァノビフエ-ルー 4 ィル）—2 , 3, 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f][l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァ ゼピン— 6 酢酸 (468 mg)から標記化合物（278 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.67 (3Η, s), 2.44 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.27 (3
6
H, s), 3.4-3.5 (2H, m), 3.5— 3.6 (2H, m), 4.23 (2H, dd, J=8.0, 4.4 Hz), 4.52 (IH, t , J=7.6 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.69 (IH, t, J=7.6 Hz), 7.3-7.4 (3H, m), 8.07 (IH, d, J=8.4 Hz), 8.22 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 526 (M+H)+。
[0535] 実施例 302 :2 モルホリン 4ーィルェチル （S)— {4一（3，ーシァノビフエ-ル —4—ィル）—2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f][l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3 -a] [1、 4]ジァゼピンー6—ィル }ァセタート
エチレングリコールの代わりに、 N— (2 ヒドロキシェチル)モルホリン（120 L)を用 いて実施例 300と同様に処理することにより、中間体 (S)—4— (3'—シァノビフエ- ノレ一 4—ィノレ）一 2, 3, 9 トリメチノレ一 6H チエノ [3、 2— f][l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン 6 酢酸 (234 mg)力 標記化合物（103 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.68 (3Η, s), 2.3-2.4 (4H, m), 2.43 (3H, s), 2.
6
56 (2H, t, J=5.6 Hz), 2.62 (3H, s), 3.4— 3.6 (6H, m), 4.21 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.53 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.69 (IH, t, J=8.0 Hz), 7.8-7.9 (3H, m), 8 .07 (IH, d, J=8.0 Hz), 8.21 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 581 (M+H)+。 [0536] 実施例 303 : 2— (N, N ジメチルァミノ）ェチル （S)— {4 （3，ーシァノビフエ- ノレ一 4—ィノレ）一 2、 3、 9 トリメチノレ一 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、
3- a] [1、 4]ジァゼピンー6—ィル }ァセタート
エチレングリコールの代わりに、 N, N ジメチルァミノエタノール（100 L)を用いて 実施例 300と同様に処理することにより、中間体 (S)—4— (3'—シァノビフエ二ルー
4—ィル）—2, 3, 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン 6 酢酸 (234 mg)から標記化合物（96 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.67 (3Η, s), 2.16 (6H, s), 2.43 (3H, s), 2.5— 2
6
.6 (2H, m), 2.62 (3H, s), 3.4-3.5 (2H, m), 4.1 4.3 (2H, m), 4.52 (1H, t, J=6.4 Hz) , 7.54 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.69 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.8-7.9 (3H, m), 8.07 (1H, d, J=8 .0 Hz), 8.21 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 539 (M+H)+。
[0537] 実施例 304 : 2—メトキシェチル （S)— {4 [4一（2 ェチルー 2H ピラゾール —3—イノレアミノ）フエ二ノレ]— 2、 3、 9 トリメチノレ一 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4] トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
0°Cでメトキシエタノール（10 mL)に塩化チォ -ル（230 /z L)、実施例 151で合成した 中間体（S) -4- [4一（2 ェチルー 2H ピラゾールー 3 ィルァミノ）フエ-ル 2, 3, 9 トリメチル 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジ ァゼピン— 6 酢酸 (500 mg)の順に加え、室温で 1日攪拌した。反応終了後、水、酢 酸ェチルを加え分液し、有機層を重曹水で洗浄後、溶媒を留去した。残渣をカラムク 口マトグラフィ（クロ口ホルム:メタノ―ル = 100 : 1)で精製し、標記化合物（410 mg)を 得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d ) δ： 1.22 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.69 (3H, s), 2.39 (3H,
6
s), 2.56 (3H, s), 3.22 (3H, S), 3.4 (2H, m), 3.50 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.93 (2H, q, J=7. 2 Hz), 4.1 -4.2 (2H, m), 4.39 (1H, t, J=7.8 Hz), 6.01 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.75 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.38 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.26 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 534 (M+H)+。
[0538] 実施例 305 : 2 ヒドロキシェチル （S)— {4 [4一（2 ェチルー 2H ピラゾー ノレ一 3—イノレアミノ）フエ二ノレ]— 2、 3、 9 トリメチノレ一 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [ 1、 4]ジァゼピン 6 ィル }ァセタ ト
実施例 300で合成した中間体（S)— 4一（3，ーシァノビフエ二ルー 4一ィル）一 2, 3 , 9 トリメチル 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼ ピンー6 酢酸の代わりに、実施例 151で合成した中間体 (S) -4- [4- (2 ェチ ルー 2H—ピラゾールー 3—ィルァミノ）フエ-ル]— 2, 3, 9 トリメチル—6H チェ ノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン 6 酢酸（500 mg)を用 いて実施例 300と同様に処理することにより標記化合物（190 mg)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO- d ) δ： 1.22 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.69 (3H, s), 2.40 (3H,
6
s), 2.56 (3H, s), 3.34 (IH, dd, J=16.5 Hz, 8.1 Hz), 3.42 (IH, dd, J=16.5 Hz, 6.6 Hz) , 3.56 (2H, td, J=5.4 Hz), 3.93 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.06 (2H, t„ J=5.4 Hz), 4.40 (IH, t, J=7.5 Hz), 4.81 (IH, t, J=5.4 Hz), 6.01 (IH, d, J=1.8 Hz), 6.75 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.25 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.38 (IH, d, J=1.8 Hz), 8.24 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 520 (M+H)+。
[0539] 実施例 306 : 2 ヒドロキシェチル （S)— {4一（4 ベンジルァミノフエ-ル） 2、 3 、 9 トリメチル 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼ ピン一 6—ィル }ァセタート
実施例 8に記載の化合物の代わりに、実施例 167に記載の化合物（7 g)を用い、実 施例 300と同様に処理することにより、中間体（S) -4- (4 ベンジルァミノフエニル )—2, 3, 9 トリメチル 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4 ]ジァゼピン一 6 酢酸（7 g)を得、その内 688 mgを実施例 300と同様に処理すること により標記化合物（170 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ： 1.71 (3Η, s), 2.41 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.3— 3
6
.5 (2H, m), 3.5-3.7 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.29 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.38 ( IH, t-like), 4.79 (IH, brs), 6.56 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.77 (IH, t like), 7.1 -7.4 (7 H, m)
MS (ESI) m/z: 516 (M+H)+。
[0540] 実施例 307 : 2 ヒドロキシェチル （S)— {2、 3、 9 トリメチルー 4 [4一（1, 3, 5 -トリメチル 1 H ピラゾ一ル一 4 ィルァミノ）フエ-ル] 6H チエノ [3、 2— f] [ 1、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタ一ト
実施例 8に記載の化合物の代わりに、実施例 148に記載の化合物（8 g)を用いて実 施例 300と同様に処理することにより、中間体 (S)— {2、 3、 9 トリメチルー 4 [4 (1, 3, 5 トリメチル—1H ピラゾ—ル— 4—ィルァミノ）フエ-ル]— 6H チエノ [3 、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピンー6 酢酸（5.3 g)を得、それ を実施例 300と同様に処理することにより標記化合物（3.1 g)を得た。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ： 1.71 (3Η, s), 1.87 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.39 (3
6
H, s), 2.55 (3H, s), 3.33 (1H, dd, J=16.5 Hz, 8.1 Hz), 3.41 (1H, dd, J=16.5 Hz, 6.6 Hz), 3.55 (2H, m), 3.62 (3H, s), 4.06 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.37 (1H, t, J=7.2 Hz), 4.79 (1H, brs), 6.41 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.42 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 534 (M+H)+ 。
[0541] 実施例 308 :メチル (S) 一 {4 [4一 （4一トリフルォロメチルベンズアミド）フエ-ル ]—2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4 ]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
原料合成例 4に記載の化合物（200 mg)を塩化メチレン (2.5 mL)に溶解し、ピリジン (120 μ L)、 4 トリフルォロメチルベンゾイルクロリド（100 μ L)を順に加え、室温で 20 時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロ口ホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ (ク ロロホルム:メタノ―ル = 100 : 1)で精製し、標記化合物（240 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 1.65 (3Η, s), 2.40 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.4 (2 H, m), 3.65 (3H, s), 4.46 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.41 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.83 (2H, d, J= 7.8 Hz), 7.89 (2H, d, J=7.8 Hz), 8.13 (2H, d, J=7.8 Hz), 10.62 (1H, s);
MS (ESI) m/z: 568 (M+H)+ 。
[0542] 実施例 309 :メチル (S) 一 {4 [4一 （3 シァノベンゾィルァミノ）フエ-ル ]一 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァ ゼピン一 6—ィル }ァセタート
4 トリフルォロメチルベンゾイルク口リドの代わりに、 3 シァノベンゾイルクロリド（1 l'-OOl
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60.0TC/900Zdf/X3d 881· εΖ96Ζΐ/900Ζ OAV , t, J=7.5 Hz), 7.34 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.38 (2H, dd, J=8.4 Hz, 8.4Hz), 7.81 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.02 (2H, d, J=8.4 Hz, 5.4 Hz), 10.44 (IH, s);
MS (ESI) m/z: 530 (M+H) +。
[0552] 実施例 319 :メチル （S)— {2, 3, 9 トリメチル 4— [4— (3 フエ-ルァクリロイ ルァミノ）フエ-ル ]—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジ ァゼピン 6—イノレ}ァセタート
3—（4ーメトキシフヱ-ル）プロピオン酸の代わりに、 trans 桂皮酸 (400 mg)を用 いて実施例 312と同様に処理することにより、原料合成例 4に記載の化合物（700 mg )から標記化合物 (450 mg)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ： 1.65 (3Η, s), 2.40 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.38 (2
6
H, dd, J=16.8 Hz, 8.4 Hz), 3.47 (2H, t, J=16.8 Hz, 6.9 Hz), 3.65 (3H, s), 4.45 (IH, t, J=7.2 Hz), 6.82 (IH, d, J=15.6 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.4-7.6 (5H, m), 7.5 8 (IH, d, J=15.6 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.4 Hz), 10.42 (IH, s);
MS (ESI) m/z: 526 (M+H) +。
[0553] 実施例 320 :メチル （S)—（4— {4 [メチルー（3 フエ-ルァクリロイル）ァミノ]フ ェ-ル } 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン 6 ィル）ァセタート
原料合成例 8に記載の化合物（1 g)及び trans 桂皮酸 (540 mg)を塩化メチレン（ 12 mL)に溶解し、 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸 塩 (WSC'HCl) (700 mg)を加え、室温で 6時間攪拌した。反応終了後、水を加え、 クロ口ホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶 媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロ口ホルム:メタノール = 100 : 1)で精 製し、標記化合物 (650 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 1.66 (3Η, s), 2.40 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.25 ( 3H, s), 3.41 (IH, dd, J=16.5 Hz, 7.8 Hz), 3.49 (IH, dd, J=16.5 Hz, 6.9 Hz), 3.65 (3 H, s), 4.50 (IH, t, J=7.2 Hz), 6.38 (2H, d, J=15.3 Hz), 7.3-7.5 (10H, m);
MS (ESI) m/z: 540 (M+H) +。
[0554] 実施例 321 :メチル （3)—（4 {4 [ (5—ブロモピリジンー3—カルボニル）ァミノ ]フエ-ル } 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3 -a] [1, 4]ジァゼピン 6 ィル）ァセタ ト
3—（4ーメトキシフエ-ル）プロピオン酸の代わりに、 5 ブロモニコチン酸（265 mg) を用 、て実施例 312と同様に処理することにより、原料合成例 4に記載の化合物 (40 0 mg)から標記化合物（420 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ： 1.65 (3Η, s), 2.41 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.40 (1
6
H, m), 3.48 (IH, dd, J=16.5 Hz, 6.9 Hz), 3.65 (3H, s), 4.46 (IH, t, J=6.9 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.52 (IH, d, J=1.5 Hz), 8.88 (IH, d, J=l. 5 Hz), 9.04 (IH, s), 10.65 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 579 (M+H)+, 581 (M+2+H) + 0
[0555] 実施例 322 :メチル （S)— {2, 3, 9 トリメチル 4— [4— (3 ピリジン一 3—ィ ル—アタリロイルァミノ）フエ-ル]— 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3 -a] [1、 4]ジァゼピンー6—ィル }ァセタート
3—（4ーメトキシフエ-ル）プロピオン酸の代わりに、 3—（3 ピリジル）アクリル酸（2 45 mg)を用いて実施例 312と同様に処理することにより、原料合成例 4に記載の化 合物（500 mg)から標記化合物（197 mg)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ： 1.66 (3Η, s), 2.41 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.38 (1
6
H, dd, J=16.5 Hz, 7.8 Hz), 3.47 (IH, dd, J=16.5 Hz, 6.9 Hz), 3.65 (3H, s), 4.45 (IH , t, J=7.2 Hz), 6.91 (IH, d, J=15.6 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.46 (IH, dd, J=8.1 Hz, 4.5 Hz), 7.62 (IH, d, J=15.6 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.01 (IH, d, J=8.1 Hz ), 8.56 (IH, dd, J=4.5 Hz, 1.5 Hz), 8.79 (IH, d, J=1.5 Hz), 10.46 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 527 (M+H)+。
[0556] 実施例 323 :メチル （S)— {4一 [4一（3—メチルー 3 フエ-ルゥレイド）フエ-ル] —2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4] ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
4 トリフルォロメチルベンゾイルク口リドの代わりに、 N—メチルー N—フエニルカル バモイルクロリド（195 mg)を用いて実施例 308と同様に処理することにより、原料合 成例 4に記載の化合物（350 mg)力 標記化合物（310 mg)を得た。 Ή-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ： 1.64 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.25 (3
6
H, s), 3.36 (IH, dd, J=16.8 Hz, 7.5 Hz), 3.46 (IH, dd, J=16.8 Hz, 7.5 Hz), 3.64 (3H , s), 4.42 (IH, t, J=7.5 Hz), 7.2-7.4 (7H, m), 7.48 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.37 (IH, s) MS (ESI) m/z: 529 (M+H)+。
[0557] 実施例 324 :メチル （S)— {4 [4一（3 べンジルウレイド）フエ-ル] 2、 3、 9 トリメチルー 6H—チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン 6—イノレ}ァセタート
原料合成例 4に記載の化合物（200 mg)をジメチルホルムアミド (4.2 mL)に溶解し、 氷冷下、ピリジン（204 μ L)、ェチルクロ口ホルメート（240 μ L)を順に加え、 70°Cで 1 時間攪拌した。冷却後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後 、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ (クロ口 ホルム:メタノ—ル= 100： 1)で精製し、化合物 (420 mg)を得た。得られた化合物 (42 0 mg)をジォキサン（3 mL)に溶解し、 1、 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセ ン（DBU) (150 L)、ベンジルァミン（110 L)を順に加え、 100°Cで 11時間攪拌し た。冷却後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ (クロ口ホルム:メタ ノ—ル= 100： 1)で精製し、標記化合物（230 mg)を得た。
[0558] JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ： 1.65 (3Η, s), 2.40 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.36
6
(IH, dd, J=16.5 Hz, 7.5 Hz), 3.45 (IH, dd, J=16.5 Hz, 6.9 Hz), 4.27 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.42 (IH, t, J=7.2 Hz), 6.67 (IH, t, J=5.7 Hz), 7.2-7.3 (7H, m), 7.42 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.84 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 529 (M+H)+。
[0559] 実施例 325 :メチル (S)一 {4 [4一（4一トリフルォロメチルベンゼンスルホ -ルァ ミノ）フエ二ノレ]— 2、 3、 9 トリメチノレ一 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリア: /口 [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピンー6—ィル }ァセタート
4 トリフルォロメチルベンゾイルク口リドの代わりに、 4 （トリフルォロメチル）ベンゼ ンスルホニルクロリド（160 mg)を用いて実施例 308と同様に処理することにより、原料 合成例 4に記載の化合物（200 mg)力も標記化合物（156 mg)を得た。 Ή-NMR (300 MHz, DMSO- d ) δ ： 1.47 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.3— 3
6
.5 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.40 (IH, t, J=7.2 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.25 (2H, d , J=8.7 Hz), 7.91(4H, s);
MS (ESI) m/z: 504 (M+H) +。
[0560] 実施例 326 :メチル （S)— {4 [4— (2, 3 ジクロロチォフェンー5—スルホ-ル ァミノ）フエ二ノレ]— 2、 3、 9 トリメチノレ一 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリア: /口 [ 4、 3— a] [l、 4]ジァゼピンー6—ィル }ァセタート
4 トリフルォロメチルベンゾイルク口リドの代わりに、 2、 3 ジクロロチォフェンー5 —スルフォユルクロリド (281 mg)を用いて実施例 308と同様に処理することにより、原 料合成例 4に記載の化合物（340 mg)力も標記化合物（253 mg)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ ： 1.54 (3Η, s), 2.38 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.35 (2
6
H, m), 3.64 (3H, s), 4.43 (IH, t, J=7.2 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.34 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.65 (IH, s), 10.94 (IH. s)
MS (ESI) m/z: 610 (M+H)+ 。
[0561] 実施例 327 :メチル （S)— {4 [4一（4 クロ口ベンゼンスルホ -ルァミノ）フエ- ル]— 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l 、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
4 トリフルォロメチルベンゾイルク口リドの代わりに、 4 クロ口ベンゼンスルホニル クロリド (32 mg)を用いて実施例 308と同様に処理することにより、原料合成例 4に記 載の化合物（50 mg)から標記化合物（28 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d ) δ ： 1.50 (3Η, s), 2.37 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.3— 3
6
.5 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.40 (IH, t, J=7.2 Hz), 7.08 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.25 (2H, d , J=8.4 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.70 (2H, d, J=8.4 Hz), 10.59 (IH, s);
MS (ESI) m/z: 517 (M+H) +。
[0562] 実施例 328 :メチル (S) 一 {4一 [4一 （4一フルォロベンゼンスルホ -ルァミノ）フエ -ル]—2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [
I、 4]ジァゼピン 6—ィル }ァセタート
4 トリフルォロメチルベンゾイルク口リドの代わりに、 4 フルォロベンゼンスルホ二 ルクロリド (32 mg)を用いて実施例 308と同様に処理することにより、原料合成例 4に 記載の化合物（50 mg)から標記化合物（22 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d ) δ ： 1.51 (3Η, s), 2.37 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.3— 3
6
.5 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.40 (IH, t, J=7.2 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.25 (2H, d , J=8.7 Hz), 7.34 (2H, dd, J=8.7 Hz, 8.7 Hz), 7.7-7.9 (2H, m), 10.54 (IH, s); MS (ESI) m/z: 554 (M+H) +。
[0563] 実施例 329 :メチル (S) {4 [4一（4ーメトキシベンゼンスルホ -ルァミノ）フエ- ル]— 2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l 、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
4 トリフルォロメチルベンゾイルク口リドの代わりに、 4ーメトキシベンゼンスルホ二 ルクロリド（135 mg)を用いて実施例 308と同様に処理することにより、原料合成例 4に 記載の化合物（200 mg)から標記化合物（160 mg)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ ： 1.51 (3Η, s), 2.37 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.3 (2
6
H, m), 3.62 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.40 (IH, t, J=7.2 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.7 Hz), 7. 08 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.7 Hz), 10.38 (IH, s); MS (ESI) m/z: 566 (M+H) +。
[0564] 実施例 330 :メチル (S) 一 {4一 [4一 （2 チオフェンスルホ -ルァミノ）フエ-ル] —2、 3、 9 トリメチル—6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4] ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート
4 トリフルォロメチルベンゾイルク口リドの代わりに、チォフェン 2 スルホニルク ロリド（119 mg)を用いて実施例 308と同様に処理することにより、原料合成例 4に記 載の化合物（200 mg)から標記化合物（140 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d ) δ ： 1.54 (3Η, s), 2.38 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.2— 3
6
.5 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.41 (IH, t, J=7.2 Hz), 7.06 (IH, dd, J=4.2 Hz, 4.2 Hz), 7. 14 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.52(1H, d, J=4.2 Hz), 7.85 (IH, d, J= 4.2 Hz), 10.65 (IH, s);
MS (ESI) m/z: 542 (M+H) + 。
[0565] 実施例 331 :メチル （S)— {4 [4— (2 クロロチォフェンー5 スルホ -ルァミノ (ω 'Η9) 9Ί-ΖΊ '(ΖΗ 9"Ζ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) SO' Η S"9=f ' 'Ηΐ) WL '(ZH 8"Z=f 'Ηΐ) IS ' '(s Ήε) S T Ήε) 89Τ '(ω 'ΗΖ) 9"S
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60L0W900Zdr/lDd 16 εΖ96Ζΐ/900Ζ OAV , 6.54 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.0 Hz)
MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+ 。
実施例 342 :メチル （S)— [4— { (3 シァノピリジン一 5—ィル）一フエ-ル} 3、 9 ジメチルー 6H チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピ ン一 6—ィノレ]ァセタート
実施例 1に記載の化合物（37.36 g)及び濃硫酸 (48.3 mL)を酢酸 (32 mL)に溶解し 、無水酢酸（189 mL)、酢酸マンガン（III) · 2水和物（50.00 g)を順に加え、室温で 1 時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、 3N水酸化ナトリウ ム水溶液で水層が PH8になるまで洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し、褐色油状物 (約 70 g)を得た。得られた褐色油状 物（約 70 g)をメタノール (300 mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド (81 g)を加え、室温 で 2時間攪拌した。反応終了後、メタノールを減圧留去した後、 1N塩酸 (500 mL)を 加え酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムにて乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノ ール = 97 : 3)で精製し、メチル （S)— {4一（4ークロロフヱ-ル）ー2 ヒドロキシメ チル— 3、 9 ジメチル— 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4 ]ジァゼピンー6—ィル }ァセタート（19.85 g)及びメチル （S)— {4—(4 クロ口フエ -ル）—2 ホルミル— 3、 9 ジメチル— 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [ 4、 3 a] [1、 4]ジァゼピン— 6—ィル }ァセタ—ト（4.82 g)を得た。得られたメチル ( S)— {4一 （4一クロ口フエ-ル）一 2 ホルミル一 3、 9一ジメチルー 6H チエノ [3、 2 — f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタ一ト（2.8 g)を ァセトニトリル (20 mL)に溶解した後、リン酸二水素ナトリウム水溶液 (640 mg/8 mL) をカロえた。 10°Cで反応液に、 35%過酸化水素水（3.2 mL)、亜塩素酸ナトリウム水溶 液（1 g/2.8 mL)を順に滴下し、水浴上で 1時間攪拌した。反応終了後、水を加えた 後、亜硫酸ナトリウムで後処理し、水層を酸性にして酢酸ェチルで抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することで (S)— 4— (4—クロ口フエニル）—6—メトキシカルボ二ルメチルー 3、 9—ジメチルー 6H—チ エノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピン一 2—カルボン酸（3 g )を得た。得られた（S)—4— (4—クロ口フエ-ル）—6—メトキシカルボ-ルメチルー 3 、 9 ジメチルー 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼ ピン一 2—カルボン酸（3.6 g)及び銅（357 mg)をキノリン（14 mL)中、 150°Cで 15分反 応させた。反応終了後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロ口 ホルム:メタノール = 100 : 1)で精製し、へキサン—酢酸ェチルで再結晶することでメ チル （S)— {4— (4 クロ口フエ-ル）一 3、 9 ジメチルー 6H チエノ [3、 2— f] [l 、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピン一 6—ィル }ァセタート（821 mg)を得た 。得られたメチル （S)— {4一（4 クロ口フエ-ル）ー3、 9 ジメチルー 6H—チェノ[ 3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピンー6—ィル }ァセタート（800 mg)、ジクロ口ビス（トリシクロへキシルホスフィン）パラジウム（148 mg)、ビスネオペン チルダリコラートジボロン（542 mg)及び酢酸カリウム（294 mg)の混合物をジォキサン (7 mL)中、 100°C、 5時間攪拌した。冷却後、水及び酢酸ェチルを加え、分液した後 、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロ口ホルム ：メタノ—ル = 100 : 1)で精製し、ボロン酸誘導体（180 mg)を得た。得られたボロン酸 誘導体（164 mg)、ジクロ口ビス（トリフ -ルホスフィン）パラジウム（Π) (15 mg)及び 5 ブロモニコチノ-トリル（137 mg)の混合物に 2M炭酸ナトリウム水溶液（1 mL)及び テトラヒドロフラン（1.6 mL)をカ卩え、 100°C、 4時間攪拌した。冷却後、水を加え、酢酸 ェチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留 去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロ口ホルム:メタノ―ル = 100 : 1)で精製し、へ キサン 酢酸ェチルで再結晶し、標記化合物（105 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.78 (3Η, s), 2.65 (3H, s), 3.42—3.55 (2H, m),
6
3.69 (3H, s), 4.54 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.45 (1H, s), 7.55 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.71 (1H, s), 9.03 (1H, s), 9.24 (1H, s);
MS (ESI) m/z: 469 (M+H)+。
実施例 343 :メチル （S)— {4 （3，ーシァノビフエ-ルー 4ーィル）ー3、 9 ジメチ ルー 6H—チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピンー6—ィ ノレ }ァセタート 実施例 342で中間体として合成したメチル (S) {4- (4ークロロフヱ-ル）ー2— ホルミル— 3、 9 ジメチル— 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l 、 4]ジァゼピン 6—ィル }ァセタート（429 mg)、酢酸パラジウム（11 mg)、 2 （ジ t ert—ブチルホスフイノ）ビフエ-ル（30 mg)、フッ化カリウム（349 mg)及び 3 シァノフ ェニルボロン酸 (441 mg)の混合物にテトラヒドロフラン (4 mL)をカ卩え、 6時間加熱還 流した。冷却後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ (クロ口ホルム ：メタノール = 100 : 1)で精製し、メチル （S)— {4 （3，ーシァノビフエ-ルー 4ーィ ル）— 2 ホルミル— 3、 9 ジメチル— 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4 、 3 a] [1、 4]ジァゼピン— 6—ィル }ァセタート（588 mg)を得た。得られたメチル ( S)— {4— (3，—シァノビフエ-ルー 4—ィル） 2 ホルミル 3、 9 ジメチルー 6H ーチエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピンー6—ィル }ァセ タ―ト (564 mg)をァセトニトリル (4 mL)に溶解した後、リン酸二水素ナトリウム水溶液（ 128 mg/1.6 mL)をカ卩えた。 10°Cで反応液に、 35%過酸化水素水（0.5 mL)、亜塩 素酸ナトリウム水溶液（174 mg/0.6 mL)を順に滴下し、水浴上で 1時間攪拌した。反 応終了後、水を加えた後、亜硫酸ナトリウムで後処理し、水層を酸性にして酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を 留去することで（S)—4— (3，—シァノビフエ-ルー 4—ィル）—6—メトキシカルボ- ルメチル— 3、 9 ジメチル— 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l 、 4]ジァゼピン— 2—カルボン酸（500 mg)を得た。得られた（S)—4— (3，—シァノビ フエ-ルー 4—ィル）—6—メトキシカルボ-ルメチルー 3、 9—ジメチルー 6H—チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3 a] [l、 4]ジァゼピン— 2—カルボン酸（487 mg )及び銅 (50 mg)をキノリン中、 150°Cで 30分反応させた。反応終了後、水を加え、酢 酸ェチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留 去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 100 : 1)で精製し、 酢酸ェチルで再結晶し、標記化合物（217 mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 1.79 (3Η, s), 2.65 (3H, s), 3.46—3.51 (2H, m),
6
3.69 (3H, s), 4.53 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.45 (1H, s), 7.52 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.69 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.82-7.87 (3H, m), 8.06—8.08 (IH, m), 8.21 (IH, s);
MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+。
[0578] 実施例 344 :メチル （S)— {2—クロ口一 4— (3， 一シァノビフエ-ルー 4—ィル）一 3、 9—ジメチルー 6H—チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼ ピン一 6—ィル }ァセタート
実施例 343に記載の化合物（103 mg)を酢酸（1 mL)に溶解し、塩化スルフリル (2.2 mL)を加え、 50°Cで 2日間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸ヱチルで抽出した 後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカ ラムクロマトグラフィ (クロ口ホルム:メタノール 100 : 1)で精製し、標記化合物（17 mg) を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ ： 1.73 (3Η, s), 2.64 (3H, s), 3.46—3.50 (2H, m),
6
3.69 (3H, s), 4.65 (IH, t, J=7.4 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.69 (IH, t, J=7.8 Hz), 7.83-7.87 (3H, m), 8.07 (IH, d, J=8.0 Hz), 8.21 (IH, s);
MS (ESI) m/z: 502 (M+H)+0
[0579] 実施例 345 :メチル （S)— {2—ブロモ—4— (3，—シァノビフエ-ルー 4—ィル）— 3、 9—ジメチルー 6H—チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼ ピン一 6—ィル }ァセタート
実施例 343に記載の化合物（700 mg)をクロ口ホルム（3 mL)に溶解し、酢酸（3 mL)、 N-プロモコハク酸イミド (267 mg)を順に加え、室温で 1日攪拌した。反応終了後、水 を加え、酢酸ェチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチルで再結晶し、標記化合物 (211 mg)を得た
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ ： 1.72 (3Η, s), 2.64 (3H, s), 3.42—3.54 (2H, m),
6
3.69 (3H, s), 4.63 (IH, t, J=7.2 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.69 (IH, t, J=7.8Hz), 7.83-7.87 (3H, m), 8.07 (IH, d, J=8.0 Hz), 8.21 (IH, s);
MS (ESI) m/z: 546 (M+H)+。
[0580] 実施例 346 : 6— {4— (3， 一シァノビフエ-ルー 4—ィル）}— 8、 9—ジヒドロ一 1—メ チル一 4H、 7H—シクロペンタ [4、 5]チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン
4—クロ口フエ-ルシアノメチルケトン（36 g)とモルホリン（18 g)及びシクロペンタノン（ 17 g)をエタノール (200 mL)に溶解し、硫黄 (6 g)を懸濁させ、 3時間加熱還流した。 反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣をクロ口ホルム (500 mL)に溶解し、水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。クロロアセチルクロライド (23 g)を滴下して、室温 で 2時間攪拌した。反応終了後、重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去し、残渣 (32 g)を得た。これをテトラヒドロフラン (400 mL)に溶解し 、ヨウ化ナトリウム（15 g)を懸濁させ、 3時間加熱還流した。反応液をドライアイスーァ セトンにて、 50°Cに冷却し、液体アンモニア（約 50 mL)加え、室温で 3時間攪拌し た。反応終了後、溶媒を減圧下留去した。残渣をクロ口ホルム (400 mL)に溶解し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にイソプロパノール (400 mL)、クロ口ホルム (40 mL)及び酢酸（7 g)を加え、加熱還流した。溶媒を減圧下留 去し、クロ口ホルム（500 mL)に溶解させ、重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣を得た。得られた残渣 (6 g)をクロ口ホルム (650 mL)に溶解し、五硫ィ匕二リン (9 g)を加え、 4時間加熱還流した。反応終了後、重曹 水で中和し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノ ール（200 mL)に懸濁させ、 100%ヒドラジン'ヒドラート（3 g)を加え、室温にて 1時間 攪拌した。溶媒を減圧下半分留去し、析出した結晶をろ取した (5 g)。これをトルエン に懸濁させ、オルト酢酸トリェチルを加え、加熱攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残 渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸ェチル:メタノール）で精製し、酢酸ェチルで再結晶 し、 6— (4 クロ口フエ二ル）一 8、 9 ジヒドロ一 1—メチル 4H、 7H シクロペンタ[ 4、 5]チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [l、 4]ジァゼピン (4 g)を得た。 得られた 6— (4 クロ口フエ-ル） 8、 9 ジヒドロ一 1—メチル 4H、 7H シクロ ペンタ [4、 5]チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン（355 mg)、酢酸パラジウム（11 mg)、 2 （ジ tert—ブチルホスフイノ）ビフエ-ル（30 mg) 、フッ化カリウム（349 mg)及び 3 シァノフエ-ルボロン酸（441 mg)の混合物にテトラ ヒドロフラン (5 mL)を加え、 9時間加熱還流した。反応終了後、水を加えセライト濾過 した後、飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄、無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ (クロ口ホルム:メ タノール = 100： 1)で精製し、標記化合物（268 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ： 2.12-2.14 (4Η, m), 2.64 (3H, s), 2.93—2.98 (2
6
H, m), 4.26 (1H, d, J=11.4 Hz), 5.30 (1H, d, J=11.4 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.0 Hz), 7. 69 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.85 (3H, m), 8.10 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.24 (1H, s);
MS (ESl) m/z: 422 (M+H)+。
[0581] 実施例 347 :メチル （S)— {4 （3，ーシァノビフエ-ルー 4ーィル）ー2、 3 ジメチ ル一 9 ヒドロキシメチル一 6H—チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1 、 4]ジァゼピン 6—ィル }ァセタート
実施例 8に記載の化合物（1.4 g)及び四酢酸鉛 (4 g)の混合物に酢酸（13 mL)を加 え、 7時間加熱還流させた。冷却後、酢酸ェチル及び水を加え、不溶物をろ別した。 ろ液を分液し、酢酸ェチル層を飽和重曹水で洗浄後、溶媒を留去した。残渣をカラ ムクロマトグラフィ (塩化メチレン:メタノ―ル =40 : 1)で精製し、化合物（1.1 g)を得た 。得られた化合物（539 mg)及び炭酸カリウム（138 mg)の混合物にメタノール（7 mL) を加え、室温で攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィ (塩化メチ レン:メタノ―ル =40 : 1)で精製し、化合物（1.1 g)を得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ： 1.72 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 3.6—3.7 (2H, m), 3.79 (
3
3H, s), 4.69 (1H, t, J = 6.5 Hz), 4.86 (1H, d, J= 13.9 Hz), 5.00 (1H, d, J = 13.9 Hz) , 7.5-7.6 (5H, m), 7.64 (1H, d, J= 7.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.84 (1H, s) MS (ESI) m/z: 498 (M+H)+。
[0582] 実施例 348 :メチル （3)— {4ー（3，ーァセチルビフェニルー4ーィル）ー2、 3—ジ メチル 9 ヒドロキシメチル一 6H チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン 6—ィル }ァセタート
実施例 14に記載の化合物（300 mg)及び四酢酸鉛 (800 mg)の混合物に酢酸 (2.4 mL)をカ卩え、 9時間加熱還流させた。冷却後、酢酸ェチル及び水を加え、酢酸ェチ ル層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した 。得られた残渣をメタノール (3 mL)で溶解し、炭酸カリウム（85 mg)を加え、 30分室 温で攪拌した。酢酸ェチル及び水を加え、酢酸ェチル層を水、飽和食塩水で洗浄し
Figure imgf000205_0001
° 呦^； ]p_ fi ¾?第 ¾Tコ)止!^ 8S0]
° +(H+ ) SOS： z/ui (IS3) sn
(ω 'Η9) IS'Z '(ΖΗ Ζ·8=ί" 'Ρ 'ΗΖ) 96·9 '(6"ST=f 'Ρ 'Ηΐ) ΐ0· S '(ΖΗ 6·εΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) LS'f '(ΖΗ S"8=f ' 'Ηΐ) L9'f '(s Ήε) fS'£ '(s Ήε) 6ZT '(ω Ή ζ) 9·ε Ή 'HI) wz '(s Ήε) zvz '(s Ήε) εη： g (\DQD 'ζ οο） Η顺ー HT
4— / 9一べ 、 [ x
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(s 'Ηΐ) OZ'S '(ω 'ΗΖ) 66"Z-S6 •Ζ '(ΖΗ ε·8=ί" 'Ρ 'ΗΖ) Ϊ8"Ζ '(ΖΗ 8"Ζ=Γ 'Ηΐ) WL '(ΖΗ S"8=f 'Ρ 'ΗΖ) Z 'L '(ΖΗ S"S= f ' 'Ηΐ) T8"S '(ΖΗ Ζ' 'Ζτΐ=ί 'ΡΡ 'Ηΐ) ZS'f '(ΖΗ Ζ'9 'Ζτΐ=ί 'ΡΡ 'Ηΐ) OL'f '(ΖΗ ε· Ζ=Γ '； 'Ηΐ) 9S' '(s Ήε) 69·ε '(ΖΗ 0"Ζ '8·9ΐ=ί" 'ΡΡ 'Ηΐ) '(ΖΗ 9"Ζ '8·9ΐ=ί" 'ΡΡ Ή ΐ) LVZ '(s Ήε) 99 '(s Ήε) zvz '(s Ήε) 69·ΐ： 9 (9p-os^a 'ζ 00，） Η顺ー Ητ
。 (Sra 89) ^ ma
60.0TC/900Zdf/X3d εΖ96Ζΐ/900Ζ OAV
Figure imgf000206_0001
[0586] [表 2]
Figure imgf000206_0003
[0587] [表 3]
Figure imgf000206_0002
[0588] [表 4]
Figure imgf000207_0001
[0589] [表 5]
Figure imgf000207_0002
[0590] [表 6]
Figure imgf000207_0003
[0591] [表 7]
Figure imgf000208_0001
[0592] [表 8]
Figure imgf000208_0002
[0593] [表 9] 〉
ノ0^
実施例 R6 R4 実施例 Ra R4 実施例 R6 R4 実施例 R6 R4
154 9 Me 158 φ Me 152 Et 156 Me
9
155 Me 159 9 Me 163 Et 194 Me
156 Me 160 Me 164 Me
9
157 Me 161 9 Me 165 P Et
[0594] [表 10]
Figure imgf000209_0001
[0595] [表 11]
例 列 列 例
192 197 200 203
193 P 198 201 204
1
196 9 I 199 202 P [0596] [表 12]
Figure imgf000210_0001
[0597] [表 13]
Figure imgf000210_0002
[0598] [表 14]
Figure imgf000211_0001
[0599] [表 15]
Figure imgf000211_0002
[0600] [表 16]
Figure imgf000211_0003
[0601] [表 17]
Figure imgf000212_0001
[0602] [表 18]
Figure imgf000212_0002
[0603] [表 19]
Figure imgf000212_0003
[0604] [表 20]
Figure imgf000213_0001
[0605] [表 21]
Figure imgf000213_0002
[0606] [表 22]
Figure imgf000213_0003
[0607] [表 23]
Figure imgf000214_0001
[0608] [表 24]
Figure imgf000214_0002
[0609] [表 25]
Figure imgf000214_0003
[0610] 実験例 1：マウス T細胞を抗 CD28抗体及びフオルボール 12 ミリスティト 13— ァセティト (PMA)で刺激した際に誘導される細胞増殖に対する作用
6〜7週齢の雄性 BALBZcマウス（日本チヤ一ルス ·リバ一株式会社)から脾臓を 無菌的に摘出し、 RPMI1640培地 (シグマ—アルドリッチ社製)を用いて、脾細胞浮 遊液を調製した。 0. 83%の塩化アンモ-ゥム水溶液と pH7. 65の Tris—HCl緩衝 液を 9対 1で混合した溶液を用いて、低張処理によって溶血させた後、 T細胞濃縮力 ラム (R&Dシステムズ社製)を用いて、 T細胞濃縮画分を得た。 10%ゥシ胎児血清（ FCS、シグマ—アルドリッチ社製)を含む RPMI 1640培地を使用して調製した細胞 浮遊液を、 5xl05細胞/ゥエルで、平底の 96ウェルマイク口テストプレート（ベタトン デッキンソン社製）に添加した。さら〖こ、最終濃度が 1〜： LOOOOnmolZLになるように 培地で希釈した被験化合物、 lOngZmLの PMA (シグマ アルドリッチ社製)及び 2 50ngZmLの抗 CD28抗体（BDファーミンジヱン社製）を添カ卩し、 37°C、 5%二酸化 炭素、 95%空気の条件下で 20時間培養した。培養終了後、トリチウムチミジン (比活 性： 18. 5kBqZmmol、 MPバイオメディカルズ社製）を 18. 5kBq/ゥエル添カロし、 さらに 4時間培養した。その後、セルノ、一べスター（モレキュラーデバイス社製)を使 用して細胞をグラスファイバーフィルターに回収し、プレート用シンチレーシヨンカウン ター（マイクロベータ 1460、パーキンエルマ一社製）を使用して、細胞内に取り込ま れた放射活性を測定し、 PMA及び抗 CD28抗体の刺激によって誘導されたマウス T 細胞増殖を測定した。すなわち、各種濃度の被験化合物を添加したゥエルの T細胞 へのトリチウムチミジンの取り込み量 (cpm)の平均値から、抑制率（％) = (1 （被験 化合物を添加したゥエルの放射活性 (cpm) ) / (被験化合物非添加のゥエルの放射 活性 (cpm) ) ) X 100を算出した。また、トリチウムチミジンの取り込み量 (cpm)の平 均値又は抑制率を縦軸に濃度を横軸にプロットすることによって得られた用量反応 曲線をもとに、非線形回帰によって対照群の 50%の値に抑制する化合物の濃度 (IC )を求めた。
50
[表 26]
C D 2 S依存性 T細胞増殖に対する抑制作用
CD 28依存性 Tffl砲増殖抑制作用
化合物 C u )
卖旌 1 0. ΰ 3 S
C. 026
実施 1 C. 055
実施例 120 0. 001 1
実旄例 1 63 0. 070
実施例 I 67 0, C 2 S
実施例 234 0. 097
実旄例 253 0. 10
実施例 3 1 3 0. 025 .
実旄«335 0. 1 9
比¾¾化合物 A >1
比較化合物 B >1
C i c l o s p o r i n >1
T a c o 1 linu s >1
[0612] なお、表中の比較ィ匕合物 Aは特開平 3— 215489号公報実施例 15 (次式 A)、比 較化合物 Bは国際公開パンフレット W097Z47622号参考例 100 (次式 B)である。
[0613] [化 36]
Figure imgf000216_0001
[0614] 以上の結果力も、実施例 1、 8、 61、 120、 163、 167、 234、 253、 311及び 335の 化合物は、 CD28依存性 T細胞増殖抑制作用を有することが明らかとなり、比較化合 物 A及び Bに比して CD28依存性 T細胞増殖抑制作用が極めて強いことが明らかと なった。また、本評価系において、 T細胞受容体力ものシグナルを阻害するカルシ- ユーリン阻害薬（ciclosporin及び tacrolimus)は、 1 μ Μでもほとんど増殖を阻害し ないことから、本評価系が CD28からの共刺激シグナルの阻害作用を評価するのに 適した評価系であることが示された。
[0615] 実験例 2: DBAZUマウスにおける II型コラーゲン誘発関節炎に対する作用
ゥシ Π型コラーゲン (コラーゲン技術研修会から購入） 100〜200 gを、結核死菌 H37Raを含むフロイントの完全アジュバント（シグマ一アルドリッチ社製）と混合して 作製したェマルジヨンを、 6〜7週齢の雄性 DBA/ 1Jマウス（日本チヤ一ルス'リバ一 株式会社)の尾根部皮下に、 3週間間隔で 2回免疫することによって関節炎を発症さ せた。被験化合物を、 0. 5%カルボキシメチルセルロース（シグマ アルドリッチ社製 )に懸濁又は溶解させて、 0. l〜30mgZkg体重の用量で、経口ゾンデを用いて、 追加免疫の当日から 2週間反復経口投与した。本モデルにおいて、四肢の関節炎の 症状については、それぞれ、以下の判断基準に基づいて 0から 4のスコアで評価した 。なお、それぞれのマウスの関節炎のスコアは、四肢のスコアの合計で表した（最大： 16点)。
[0616] [表 27]
Figure imgf000217_0001
[0617] 関節炎スコアについては、各群 (n=5〜6)ごとに平均値及び標準誤差で表し、媒 体のみを投与した群を対照として、マン'ホイット-一の U検定で統計解析し、 p値が 0 . 05以下の場合、有意であると判定した。以下に、本発明化合物のマウスコラーゲン 誘発関節炎に対する抑制作用を初回免疫の 35日後の関節炎スコアの平均値力 算 出した抑制率 (％) (1— (化合物投与群の関節炎スコアの平均値) Z (対照群の関節 炎スコアの平均値） X 100)で示した。
[0618] 本発明化合物は、 DBAZUマウスにおけるコラーゲン誘発関節炎において、関節 炎の発症を有意に抑制することが確認された。この結果により、関節リウマチ等に有 効であると考えられる。
[0619] [表 28]
マウスコラーゲン誘発関節炎に対する作用 実細番号 投与用量 抑制率 P値
(m g / k g ) (%)
T 3 6 6 . 1 < 0. 0 5
8 3 5 0 . 0 < 0. 0 5
1 2 0 3 5 3. \ < 0. 0 5
1 6 3 3 5 7 . 4 < 0. 0 5
1 6 7 3 6 1 . 4 < 0. 0 5
2 3 4 3 5 3 . S 0 5
2 3 1 0 4 6 . 4 < 0. 0 5
3 1 ΐ 3 8 5 . 2 < 0. 0 5
3 3 5 3 0 6 5 . 5 < 0. 0 5
[0620] 実験例 3： SJLZJマウスにおける実験的自己免疫性脳脊髄炎に対する作用
ラット由来プロテオリピッドタンパクの 139番目力ら 151番目までのペプチド（Bache m社製） 50 gを、結核死菌 H37Raを含むフロイント完全アジュバントと混合して作 製したェマルジヨンを、 10週齢の雌性 SJLZJマウス（日本チヤ一ルス'リバ一株式会 社)の背部皮下に免疫することによって実験的自己免疫性脳脊髄炎 (EAE)を発症 させた。本発明の化合物又はその医薬上許容しうる塩は、 0. 5%カルボキシメチルセ ルロースに懸濁又は溶解させて、 3〜30mgZkg体重の用量で、経口ゾンデを用い て、免疫当日から 3週間反復経口投与した。本モデルにおいて、 EAEの症状につい ては、それぞれ、以下の判断基準に基づいて 0から 5のスコアで評価した。
[0621] [表 29]
スコア 症状
0 犬 し
0.5 ¾の先端の麻痺
1 ¾の先端ならびに基部の麻痺
1.5 ¾の完全な脱力
2 片側後肢の部分的麻痺
2.5 両側後肢の部分的麻痺
3 両側後肢の部分的麻痺ならびに下半身 D麻痺
3.5 両側後肢の完全な麻痺ならびに下半身 D麻痺
4 Si死
5 死亡
ΕΑΕスコアについて、各群 (η= 10)ごとに平均値及び標準誤差で表し、媒体のみ を投与した群を対照として、マン'ホイット-一の U検定で統計解析し、 ρ値が 0. 05以 下の場合、有意であると判定した。以下に、本発明化合物の ΕΑΕに対する抑制作用 を免疫後 14日目のスコアの平均値力も算出した抑制率 (％)で示した。本発明化合 物は、 SJLZJマウスにおける EAEにおいて、脳脊髄炎の発症を有意に抑制すること が確認された。この結果により、本発明化合物が脳脊髄炎や多発性硬化症等に有効 であると考えられる。
[0623] [表 30]
帥
マウス に対する作用
抑制率
実誦番号 (%) 値
[0624] 実験例 4：全身性エリテマトーデス自然発症モデル MRLZMpJ— lprZlprマウスの ループス腎炎に対する作用
ループス腎炎を発症した生後 16の雄性の MRLZMpJ— lprZlprマウス（日本チヤ 一ルス'リバ一株式会社）に、本発明の化合物又はその医薬上許容しうる塩を、 0. 5 %カルボキシメチルセルロースに懸濁又は溶解させて、 1及び 3mgZkg体重の用量 で、経口ゾンデを用いて、 4週間毎日反復経口投与した。投与期間中 1週間に 1回、 エームス尿検査試験紙（アルブスティックス（登録商標）、バイエル ·三共株式会社)を 使用して、尿中のタンパク量をスコア化した。尿タンパクスコアについては、各群 (n= 10)ごとに平均値及び標準誤差で表し、媒体のみを投与した群を対照として、ダネッ ト法で統計解析し、 p値が 0. 05以下の場合、有意であると判定した。
[0625] 実施例 1の化合物を 4週間反復経口投与した後の尿タンパクスコアを以下に示した 。実施例 1の化合物は、 lmgZkg以上で尿タンパクスコアを対照群に比べ有意に低 下させた。この結果により、本発明化合物が全身性エリテマトーデスやループス腎炎 等に有効であると考えられる。
[0626] [表 31]
R L / J p J - 1 r / 1 p rマウスのループス腎炎に封する作用
(化合物投与 4週間後） 実施例番号 投与量 尿タンパクスコァ P値
(m g / k g ) (平均土 S E >
媒体 2 . 8土 0 . 2
1 1 1 . 8土 0 . 3 < 0 , 0 5
丄 3 1 . 6 ± 0 , 2 < 0 . 0 5
[0627] 実験例 5：卵白アルブミン誘発マウス二相性耳浮腫に対する作用
卵白アルブミン 10 g (シグマ—アルドリッチ社製)及び lmgの水酸化アルミニウム ゲルを含む生理食塩水 0. 5mlを 6〜7週齢の雄性 BALBZcマウス（日本チヤ一ルス 'リバ一株式会社)の腹腔内に免疫した。その 2週間後に、卵白アルブミン 1. 25 g をマウスの耳介部に皮内注射してチャレンジすることによって、チャレンジの 1時間後 及び 24時間後に二峰性の浮腫を伴う二相性耳浮腫を誘発させた。本発明の化合物 又はその医薬上許容しうる塩は、 0. 5%カルボキシメチルセルロースに懸濁又は溶 解させて、 0. 01〜30mgZkg体重の用量で、経口ゾンデを用いて、抗原チャレンジ の 2日前からチャレンジ当日まで 3日間反復経口投与した。本モデルにぉ 、て、マウ スの耳介の厚さを、ダイアル式ゲージ (尾崎製作所製)を使用して測定し、耳浮腫の 指標とした。耳介の厚さについては、各群 (n=8)ごとに平均値及び標準誤差で表し 、媒体のみを投与した群を対照として、 t検定で統計解析し、 p値が 0. 05以下の場合 、有意であると判定した。
[0628] 卵白アルブミン誘発の 24時間後の浮腫に対して、実施例 8 (3mg/kg)、実施例 1 63 (3mgZkg)、実施例 167 (3mgZkg)、実施例 234 (10mgZkg)及び実施例 33 5 (10mgZkg)の化合物は有意な抑制作用を示した.この結果により、本発明化合 物がアトピー性皮膚炎、蓴麻疹、接触性皮膚炎等に有用であると考えられる。
[0629] 上記により、本発明化合物がアトピー性皮膚炎、蓴麻疹、接触性皮膚炎等に有用 であると考えられる。
[0630] [表 32]
実験例 6：マウス移植片対宿主反応 (GvHR)に対する作用
Recipientである雄性 BDF1マウス（8週齢、日本チヤ一ルス'リバ一株式会社）に 前処置として細胞を移入する 24時間前にシクロフォスフアミド (塩野義製薬株式会社 製）を 300 mgZkgの用量で尾静脈より投与する。 Donorである雄性 C57BLZ6マ ウス（8週齢、日本チヤ一ルス 'リバー株式会社)力 脾臓を無菌的に摘出し、 RPMI1 640培地（シグマ アルドリッチ社製）中で細切した後、ステンレスメッシュを通過させ ることによって脾細胞の単一細胞浮遊液を得た。 0. 83%の塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液 と pH7. 65の Tris— HC1緩衝液を 9対 1で混合した溶液を用いて、この細胞を低張 処理することによって赤血球を除去し、洗浄した後生理食塩液に懸濁させて、脾細 胞浮遊液を調製した。調製した細胞を 1 X 108細胞/マウスで尾静脈より移入するこ とによって急 ^性 GvHRを誘発させた。本発明の化合物又はその医薬上許容しうる塩 帥
は、 0. 5%カルボキシメチルセルロースに懸濁又は溶解させて、 3〜30mgZkg体重 の用量で、細胞移入当日力ら 28日間反復経口投与し、生存日数に与える影響につ いて評価した。急性 GvHR誘発後、毎日各個体の生死を判定し、死亡が確認された 日を各個体の生存日数とした。生存日数について、媒体のみを投与した群を対照と して log— rank検定で解析し、ホルムの方法で多重性を調整した。なお、 p値が 0. 0 5以下の場合、有意であると判定した。
[0632] 本発明化合物は、マウス急性 GvHRにお 、て、生存日数を有意に延長することが 確認された。この結果により、本発明化合物が骨髄移植による移植片対宿主病 (Gv HD)等の予防又は抑制に有用であると考えられる。
[0633] [表 33]
マウス に対する作用
生存日数中央値
実施例番号 値
(最短日数-最長日数）
媒体
媒体
媒体
媒体
335
[0634] 実験例 7：マウス同種皮膚移植における移植片の生着延長効果
5〜7週齢の雄性 AKRマウス（九動株式会社)の尾部全層皮膚移植片 (4 X 7mm) を 5〜7週齢の雄性 C3Hマウス（日本チヤ一ルス'リバ一株式会社)の背部移植床に 移植を行い、無菌のガーゼでおおい、包帯をした。包帯は移植後 6日目に除去し、 移植片が拒絶されるまで毎日観察を行った。皮膚移植片の拒絶は移植片の上皮の 9 0%以上が壊死を起こし褐色になった時点で判定した。移植した日力も拒絶された時 点までの日数を移植片の生着日数とした。本発明の化合物又はその医薬上許容しう る塩は、 0. 5%カルボキシメチルセルロースに懸濁又は溶解させて、 0. 3〜： LOOmg Zkg体重の用量で、移植日から 1日 1回、 14日間反復経口投与した。移植片生着日 数にっ 、て、媒体のみを投与した群を対照として一般ィ匕ウィルコクソン検定で解析し
、ホルムの方法で多重性を調整した。なお、 p値が 0. 05以下の場合、有意であると 判定した。
[0635] マウス同種皮膚移植において、実施例 234の化合物は、 100mg/kgで移植片の 生着日数を有意に延長した。この結果により、本発明化合物が移植時における拒絶 反応の予防又は抑制等に有用であると考えられる。
[0636] [表 34]
マウス同種皮膚移楷 移植片の生着延長効果
Figure imgf000222_0001
産業上の利用可能性
[0637] 本発明によれば CD28からの共刺激シグナルの阻害作用を有する新規なチェノトリ ァゾロジァゼピン化合物、これを有効成分として含む医薬並びにこのチェノトリアゾロ ジァゼピンィ匕合物の製造中間体及び製造方法を提供することができる。
[0638] 本出願は、日本で出願された特願 2005— 157825を基礎としており、その内容は 本明細書にすべて包含されるものである。

Claims

請求の範囲 一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000223_0001
(式中、 R1は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいか若しく は水酸基で置換されていても良い炭素数 1〜6のアルキル又は—（CH ) ORa (ここ
2 k で、 kは 1〜4の整数、 Raは置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルキルを示す 。）を示し、
R2Gは炭素数 1〜6のアルキルを示すか、
R1と R2Gが一緒になつてトリメチレン又はテトラメチレンを示し、
R2は水素原子又は下記一般式 (a)
[化 2]
0
— (CH2)m— C - 0 - R4 ( a )
(ここで、 R4は置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルキル、 mは 1〜4の整数 を示す。 )を示し、
R21はメチル又はヒドロキシメチルを示し、
R2が水素原子の場合、 R3はハロゲン原子、シァ入ァセチル、ヒドロキシメチル、ヒド 口キシェチル、メトキシ及び水酸基から選択される 1若しくは 2以上の置換基を有して いてもよい炭素数 6〜 12のァリール；ァセチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル、 シァ入アミ入メチル及びハロゲン原子力ゝら選択される 1又は 2以上の置換基を有し ていてもよいピリジル、チェニル、チアゾリル、ピリミジニル、又はピラゾリル； NR5— (CH ) — R6 (ここで、 R5は水素原子又はメチル、 nは 0〜3の整数、 R6はハロゲン原
2 n
子、水酸基、メトキシ、メチレンジォキシ及びシァノ力 選択される 1又は 2以上の置換 基を有して 、てもよ 、炭素数 6〜 12のァリール；ハロゲン原子で置換されて!、てもよ ぃメチル、シァ入ハロゲン原子及びメトキシ力 選択される 1又は 2以上の置換基を 有していてもよいピリジル、チアゾリル、イソォキサゾリル、ピラゾリル、テトラヒドロフラ ニル又はテトラヒドロビラニルを示す。）を示し、
R2が一般式 (a)を示す場合、 R3は置換基を有していてもよい炭素数 6〜 12のァリ ール、置換基を有していてもよい環の構成原子数 5〜 12のへテロアリール、環上に 置換基を有して 、てもよ ヽァリールカルボ-ルアルキル（ここで、ァリール部の炭素数 は 6〜12、アルキル部の炭素数は 1〜6を示す。）、— NR5a— (CH ) — R6a (ここで、
2 o
R5aは水素原子又は置換基を有して 、てもよ 、炭素数 1〜6のアルキル、 oは 0〜4の 整数、 R6aは置換基を有していてもよい炭素数 6〜 12のァリール、置換基を有してい てもよ 、炭素数 7〜 13のァリールカルボニル、置換基を有して!/、てもよ 、炭素数 6〜 12のァリールォキシ又は置換基を有して!/、てもよ!/、環の構成原子数 5〜 12のへテロ ァリールを示す。）、又は以下から選択される基
[化 3]
Figure imgf000224_0001
(ここで、 R7及び R7'はそれぞれ同一又は異なって水素原子、置換基を有していても ょ 、炭素数 1〜6のアルキル又は置換基を有して!/、てもよ!/、炭素数 1〜6のアルコキ シ、環 Aは芳香環に縮環した炭素数 4又は 5で形成される環状ァミン、 R8は置換基を 有して 、てもよ 、炭素数 6〜 12のァリール、置換基を有して!/、てもよ 、環の構成原子 数 5〜 12のへテロァリール、置換基を有して!/、てもよ 、炭素数 7〜 18のァラルキル、 置換基を有していてもよい炭素数 7〜 13のァリールカルボ-ル又は置換基を有して いてもよい環の構成原子数 5〜 12のへテロアリールカルボ-ル、 R9は水素原子、水 酸基又はシァノ基、 R1Gは置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルキル、置換 基を有して 、てもよ 、炭素数 6〜 12のァリール又は置換基を有して!/、てもよ!/、環の 構成原子数 5〜 12のへテロァリール、 R11は置換基を有して 、てもよ 、炭素数 6〜 12 のァリール、置換基を有していてもよい環の構成原子数 5〜12のへテロアリール又は 置換基を有して 、てもよ 、ァ-リノカルボ-ル、 R12は置換基を有して 、てもよ 、環の 構成原子数 5〜 12のへテロアリール、 R13は水素原子又は置換基を有していてもよい 炭素数 1〜6のアルキル、 pは 0〜2の整数、 R14は置換基を有していてもよい炭素数 6 〜 12のァリール又は置換基を有して!/、てもよ!/、環の構成原子数 5〜 12のへテロァリ ール、 R15は水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルキル、 R16は 置換基を有して 、てもよ 、炭素数 6〜 12のァリール又は置換基を有して!/、てもよ!/ヽ 環の構成原子数 5〜12のへテロアリール、 R17は水素原子又は置換基を有していて もよ 、炭素数 1〜6のアルキル、 R18は置換基を有して!/、てもよ!/、炭素数 6〜 12のァリ ール又は炭素数 7〜 18のァラルキル、 R19は置換基を有して!/、てもよ!/、炭素数 6〜 1 2のァリール又は置換基を有していてもよい環の構成原子数 5〜12のへテロアリール を示す。）
で示されるチェノトリアゾロジァゼピンィ匕合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそ れらの水和物若しくは溶媒和物。
[2] R2 Sメチルである請求項 1に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそ れらの水和物若しくは溶媒和物。
[3] R21がメチルである請求項 1又は 2に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩 又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
[4] R1が水素原子、ハロゲン原子、メチル、ヒドロキシメチル、— CH OCH若しくは— C
2 3
H OCH CHである請求項 1〜3のいずれ力 1項に記載の化合物若しくはその医薬
2 2 3
上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
[5] R1がメチル、ヒドロキシメチル又は—（CH ) ORa (ここで、 kは 1〜4の整数、 Raは置
2 k
換基を有して 、てもよ 、炭素数 1〜6のアルキルを示す。）である請求項 1〜3の!、ず れカ 1項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しく は溶媒和物。
[6] R1がメチル、ヒドロキシメチル又は—（CH ) ORa (ここで、 kは 1〜4の整数、 Raは置
2 k
換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルキルを示す。）で、 R2°及び R21がメチルで ある請求項 1に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物 若しくは溶媒和物。
[7] R1がメチル、ヒドロキシメチル、— CH OCH若しくは— CH OCH CHである請求
2 3 2 2 3
項 1〜6のいずれか 1項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれら の水和物若しくは溶媒和物。
[8] R1がメチル、ヒドロキシメチル、又は— CH OCHである請求項 1〜7のいずれ力 1項
2 3
に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒 和物。
[9] R1がメチル又はヒドロキシメチルである請求項 1〜8のいずれ力 1項に記載の化合物 若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
[10] R1と R2Gが一緒になつてトリメチレンである請求項 1又は 3に記載の化合物しくはその 医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
[11] R2が水素原子又は
[化 4]
o
I I
一 CH2— C_0 - R4
(式中、 R4'はメチル、ェチル、ヒドロキシェチル、メトキシェチル、モルホリノエチル又 はジメチルアミノエチルを示す。）である請求項 1〜10のいずれ力 1項に記載の化合 物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
[12] R2が水素原子又は
[化 5]
o
I I 4..
一 CH2—C_0— R4
(式中、 R4''はメチル又はェチルを示す。）である請求項 1〜： L 1のいずれ力 1項に記 載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物
[13] R2が水素原子で、 R3がチアゾリル、シァノで置換されて!、るフエ-ル、シァノで置換さ れているピリジル、又は— NH— (CH ) — R6 (ここで、 nは 0〜2の整数、 R°はハロ
2 n
ゲン原子及びシァノから選択される 1若しくは 2以上の置換基を有して 、てもよ 、フエ -ル、又はハロゲン原子及びシァノ力 選択される 1若しくは 2以上の置換基を有して V、てもよ 、ピリジルを示す。 )である請求項 1〜12の 、ずれか 1項に記載の化合物若 しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
[14] R2が水素原子で、 R3がシァノで置換されているフエ-ルである請求項 1〜13のいず れカ 1項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しく は溶媒和物。
[15] R2が一般式 (a)で示され、 R3が水酸基、シァ入モルホリノで置換されて 、るエトキシ 、メチルスルホ -ル、メチルで置換されているピペラジル、メチルカルボ-ル、メチレン ジォキシ、メトキシ及びモルホリノ力 選択される 1又は 2で置換されているフエ-ル； シァノで置換されて 、るチェ-ル；ビラジル；シァノ又はメチルカルボ-ルで置換され ているピリジル；ピリミジ-ル；— NR5a'— (CH ) — R6a' (ここで、 R5a'は水素原子又は
2 o
メチル、 oは 0〜2の整数、 R6a'はシァノ若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい フエニル、又はメチル若しくはェチルで置換されているピラゾリルを示す。）；
[化 6]
Figure imgf000227_0001
(式中、 R7及び R7'は水素原子、環 Aは芳香環に縮環したピぺリジン又はピロリジンを 示す。 )；
[化 7]
Figure imgf000227_0002
(式中、 R11はハロゲン原子で置換されたフエ-ルを示す。 )；
[化 8]
Figure imgf000227_0003
(式中、 R は水素原子、 pは 2、 R14はフエ-ルを示す。 )
である請求項 1〜11のいずれか 1項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる 塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
[16] R2が一般式（a)で示され、 R3がシァノで置換されて 、るフエ-ル、メトキシで置換され -NR5a - (CH ) — Rba (ここで、 R5a は水素原子又はメチル、 o
2 o
はハロゲン原子で置換されていてもよいフエ-ルを示す。）、又は
Figure imgf000228_0001
(式中、 R"は水素原子、 pは 2、 R14はフエ-ルを示す。 )
である請求項 1〜12及び 15のいずれか 1項に記載の化合物若しくはその医薬上許 容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
[17] 4— (3，一シァノビフエ-ルー 4—ィル） 2、 3、 9 トリメチル 6H チエノ [3、 2— f
] [1、 2、 4]トリァゾロ [4、 3-a] [1、 4]ジァゼピン若しくはその医薬上許容しうる塩又 はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
[18] ェチル （S)—（4 {4 [ (4 フルオロフェ -ル)メチルァミノ]フエ-ル} 2、 3、 9
—トリメチル 6H—チエノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン 6—ィル)ァセタ ト若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは 溶媒和物。
[19] メチル （S)— { 2 ヒドロキシメチルー 4一（4，ーメトキシビフエ-ルー 4 ィル）—3, 9 ジメチルー 6H チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピ ンー 6—ィル }ァセタート若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しく は溶媒和物。
[20] メチル （S)— {4— (3，一シァノビフエ-ル一 4—ィル） 2、 3、 9 トリメチル 6H— チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピンー6—ィル }ァセタ ート若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
[21] メチル （S)— {2、 3、 9 トリメチル 4— (4 フエ-ルァミノフエ-ル） 6H チェ ノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン— 6—ィル }ァセタ—ト若 しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
[22] メチル （S)— {4— (4 ベンジルァミノフエ-ル） 2、 3、 9 トリメチル 6H チェ ノ [3、 2— f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピン— 6—ィル }ァセタ—ト若 しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
[23] メチル （S)— {2, 3, 9 トリメチル—4— [4— (3 フエ-ルプロピオ-ルァミノ）フエ -ル ]—6H チエノ [3、 2—f] [l、 2、 4]トリァゾロ [4、 3— a] [1、 4]ジァゼピンー6 ーィル }ァセタ ト若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒 和物。
[24] 請求項 1〜23のいずれか 1項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又は それらの水和物若しくは溶媒和物と医薬上許容しうる担体力 なる医薬組成物。
[25] 請求項 1〜23のいずれか 1項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又は それらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する T細胞上の CD28から の共刺激シグナルを阻害する医薬。
[26] 請求項 1〜23のいずれか 1項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又は それらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する免疫寛容誘導剤。
[27] 請求項 1〜23のいずれか 1項に記載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又は それらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する臓器若しくは骨髄の移 植時における拒絶反応の予防剤及び Z若しくは抑制剤、又は、自己免疫疾患、若し くはアレルギー性疾患の予防剤及び Z若しくは治療剤。
[28] 臓器又は骨髄の移植時における拒絶反応が、器官若しくは組織の移植に対する拒 絶反応、又は、骨髄移植による移植片対宿主 (GvH)反応である請求項 27に記載の 予防剤及び Z又は抑制剤。
[29] 自己免疫疾患が関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、炎症 性腸疾患、 I型糖尿病、ループス腎炎又は脳脊髄炎である請求項 27に記載の予防 剤及び Z又は治療剤。
[30] アレルギー性疾患が喘息、アレルギー性鼻炎、花粉症、アトピー性皮膚炎、蓴麻疹、 接触性皮膚炎又はアレルギー性結膜炎である請求項 27に記載の予防剤及び Z又 は治療剤。
[31] 一般式 (II)
[化 10]
Figure imgf000230_0001
(式中、 Xは反応性基を示し、
Figure imgf000230_0002
R2、 R2、及び R21は請求項 1と同義である。 ) で示されるチェノトリアゾロジァゼピン化合物又はその塩。
[32] R1がメチル、ヒドロキシメチル又は一（CH ) ORa (ここで、 kは 1〜4の整数、 Raは置
2 k
換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルキルを示す。）であり、 R2G及び R21がメチ ルである請求項 31に記載の化合物又はその塩。
[33] Xがハロゲン原子、 p—トルエンスルホ-ルォキシ又はハロゲン原子で置換されてい てもよぃメチルスルホニルォキシである請求項 31又は 32記載の化合物又はその塩。
[34] 請求項 1に記載の一般式 (I)で示される化合物の製造方法であって、請求項 31〜3
3の 、ずれかに記載の化合物又はその塩と
R3' - H
(ここで、 R3'は、
R2が水素の場合、 -NR5- (CH ) — R6 (ここで、 R5は水素原子又はメチル、 nは 0
2 n
〜3の整数、 R6はハロゲン原子、水酸基、メトキシ、メチレンジォキシ及びシァノから 選択される 1又は 2以上の置換基を有していてもよい炭素数 6〜 12のァリール;ノヽロ ゲン原子で置換されていてもよいメチル、シァ入ハロゲン原子及びメトキシ力 選択 される 1又は 2以上の置換基を有していてもよいピリジル、チアゾリル、イソォキサゾリ ル、ピラゾリル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロビラニルを示し、
R2が一般式 (a)で示される場合、 NR5a— (CH ) — R6a (ここで、 R5aは水素原子
2 o
又は置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルキル、 oは 0〜4の整数、 R6aは置 換基を有して 、てもよ 、炭素数 6〜 12のァリール、置換基を有して!/、てもよ 、炭素数 7〜 13のァリールカルボ-ル、置換基を有して!/、てもよ 、炭素数 6〜 12のァリールォ キシ又は置換基を有していてもよい環の構成原子数 5〜 12のへテロアリールを示す 。；)、又は以下力 選択される基
[化 11] 13
Figure imgf000231_0001
(ここで、 R7及び R7'はそれぞれ同一又は異なって水素原子、置換基を有していても ょ 、炭素数 1〜6のアルキル又は置換基を有して!/、てもよ!/、炭素数 1〜6のアルコキ シ、環 Aは芳香環に縮環した炭素数 4又は 5で形成される環状ァミン、 R8は置換基を 有して 、てもよ 、炭素数 6〜 12のァリール、置換基を有して!/、てもよ 、環の構成原子 数 5〜 12のへテロァリール、置換基を有して!/、てもよ 、炭素数 7〜 18のァラルキル、 置換基を有していてもよい炭素数 7〜 13のァリールカルボ-ル又は置換基を有して いてもよい環の構成原子数 5〜 12のへテロアリールカルボ-ル、 R9は水素原子、水 酸基又はシァノ基、 R1C>は置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルキル、置換 基を有して 、てもよ 、炭素数 6〜 12のァリール又は置換基を有して!/、てもよ!/、環の 構成原子数 5〜 12のへテロァリール、 R11は置換基を有して 、てもよ 、炭素数 6〜 12 のァリール、置換基を有していてもよい環の構成原子数 5〜12のへテロアリール又は 置換基を有して 、てもよ 、ァ-リノカルボ-ル、 R12は置換基を有して 、てもよ 、環の 構成原子数 5〜 12のへテロアリール、 R13は水素原子又は置換基を有していてもよい 炭素数 1〜6のアルキル、 pは 0〜2の整数、 R14は置換基を有していてもよい炭素数 6 〜 12のァリール又は置換基を有して!/、てもよ!/、環の構成原子数 5〜 12のへテロァリ ール、 R15は水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルキル、 R16は 置換基を有して 、てもよ 、炭素数 6〜 12のァリール又は置換基を有して!/、てもよ!/ヽ 環の構成原子数 5〜12のへテロアリール、 R17は水素原子又は置換基を有していて もよ 、炭素数 1〜6のアルキル、 R18は置換基を有して!/、てもよ!/、炭素数 6〜 12のァリ ール又は炭素数 7〜 18のァラルキル、 R19は置換基を有して!/、てもよ!/、炭素数 6〜 1 2のァリール又は置換基を有していてもよい環の構成原子数 5〜12のへテロアリール を示す。）で示される化合物、又は
R3' -B (OH) (ここで、 R3"は、
R2が水素の場合、ハロゲン原子、シァ入ァセチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェ チル、メトキシ及び水酸基力 選択される 1又は 2以上の置換基を有して 、てもよ 、炭 素数 6〜 12のァリール；ァセチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル、シァ入アミ入 メチル及びハロゲン原子力も選択される 1又は 2以上の置換基を有して ヽてもよ ヽピリ ジル、チェニル、チアゾリル、ピリミジェル、又はピラゾリルを示し、
R2が一般式 (a)で示される場合、置換基を有していてもよい炭素数 6〜12のァリー ル、置換基を有していてもよい環の構成原子数 5〜12のへテロアリール又は環上に 置換基を有して 、てもよ 、ァリールカルボ-ルアルキル（ここで、ァリール部の炭素数 は 6〜12、アルキル部の炭素数は 1〜6を示す。）を示す。）で示されるボロン酸若しく はそのエステルとを反応させることを特徴とする製造方法。
[35] 請求項 1に記載の一般式 (I)で示される化合物の R1がメチル、ヒドロキシメチル又は
(CH ) ORa (ここで、 kは 1〜4の整数、 Raは置換基を有していてもよい炭素数 1〜
2 k
6のアルキルを示す。）であり、 R2G及び R21がメチルである化合物の製造方法であるこ とを特徴とする、請求項 34に記載の製造方法。
[36] パラジウム触媒を用いることを特徴とする請求項 34又は 35に記載の製造方法。
[37] 下記式 (III)
[化 12]
Figure imgf000232_0001
(式中、 Xは反応性基、 R2 'は炭素数 1〜6のアルキルを示し、 R2及び R21は請求項 1 と同義である。）
で示される化合物を酢酸マンガン (III)存在下で酢酸、無水酢酸及び濃硫酸の混合 液と反応させた後、加水分解することを特徴とする下記式 (ΙΓ)
[化 13]
Figure imgf000233_0001
(式中、 Xは反応性基、 R2 'は炭素数 1〜6のアルキル、 R2及び R21は請求項 1と同義 である。 )
で示される化合物の製造方法。
[38] R2 '及び R21がメチルである請求項 37に記載の製造方法。
[39] 塩基を用いて加水分解することを特徴とする請求項 37又は 38記載の製造方法。
[40] 塩基が炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸ィ匕カリウム及び Z又は水酸ィ匕ナトリウムで ある請求項 39記載の製造方法。
[41] 加水分解後さらに還元することを特徴とする請求項 37〜40のいずれ力 1項に記載の 製造方法。
[42] 水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として用いる請求項 41に記載の製造方法。
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