JP5149245B2 - Taci−免疫グロブリン融合タンパク質 - Google Patents
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Description
下記のように、本発明は、トランスメンブラン活性化因子及びカルシウムモジュレーター及びシクロフィリンリガンド−相互反応体(TACI)−免疫グルブリン融合タンパク質、及びTACI−免疫グロブリン融合タンパク質の使用方法を提供する。例えば、本発明は、TACI−免疫グロブリン融合タンパク質を含んで成る組成物を、腫瘍細胞に投与することを含んで成る、前記腫瘍細胞の増殖を阻害するための方法を提供する。そのような組成物は、インビトロで培養される細胞に投与され得る。他方では、前記組成物は、医薬的に許容できるキャリヤー及びTACI−免疫グロブリン融合タンパク質を含んで成る医薬組成物であり得、そして前記医薬組成物は、腫瘍を有する対象に投与され得る。対象は、哺乳類対象であり得る。医薬組成物の投与は、哺乳類対象におけるBリンパ球の増殖を阻害することができる。
(a)配列番号2のアミノ酸残基30−154のアミノ酸配列を有するポリペプチドのフラグメントから成るTACI受容体成分、ここで前記TACI受容体成分は、(i)配列番号2のアミノ酸残基34−66、及び(ii)配列番号2のアミノ酸残基71−104の少なくとも1つを含んで成り、そして少なくとも1つのZTNF2又はZTNF4を結合し;及び
(b)免疫グロブリンの不変領域を含んで成る免疫グロブリン成分を含んで成る。
適切なTACI受容体成分は、次のものを包含する:配列番号2のアミノ酸残基34−66、及び配列番号2のアミノ酸残基71−104を含んで成るポリペプチド;配列番号2のアミノ酸残基34−104を含んで成るポリペプチド;配列番号2のアミノ酸残基34−104を含んで成るポリペプチド;配列番号2のアミノ酸残基30−110のアミノ酸配列を含んで成るポリペプチド;及び配列番号2のアミノ酸残基30−110から成るアミノ配列を有するポリペプチド。
本発明はまた、TACI−免疫グロブリン融合タンパク質をコードする核酸分子を提供する。TACI−免疫グロブリン融合タンパク質をコードする例示的ヌクレオチド配列は、配列番号53により提供される。
本発明のそれらの及び他の観点は、次の特定の記載及び図面に基づいて明白に成るであろう。さらに、種々の引例が下記に同定される。
次の記載においては、多くの用語が広範囲に使用される。次の定義は、本発明の理解を促進するために提供される。
本明細書において使用される場合、“核酸”又は“核酸分子”とは、ポリヌクレオチド、例えばデオキシリボ核酸(DNA)又はリボ核酸(RNA)、オリゴヌクレオチド、ポリメラーゼ鎖反応(PCR)により生成されるフラグメント、及び連結、切断、エンドヌクレアーゼ作用及びエキソヌクレアーゼ作用のいずれかにより生成されるフラグメントを言及する。核酸分子は、天然に存在するヌクレオチド(例えばDNA及びRNA)、又は天然に存在するヌクレオチドの類似体(例えば天然に存在するヌクレオチドのα−鏡像異性体形)、又は両者の組み合わせであるモノマーから構成され得る。
用語“contig ”とは、他の核酸分子に対する一連の連続した同一の又は相補的な配列を有する核酸分子を示す。連続した配列とは、核酸分子の全体において、又はその一部に沿って、一定の長さの核酸分子を“オーバーラップ”すると言われる。
用語“構造遺伝子”とは、特定のポリペプチドの特徴のアミノ酸の配列に翻訳されるメッセンジャーRNA(mRNC)に転写される核酸分子を言及する。
“核酸分子構造体”とは、天然においては存在しない配置で組み合わされ、そして並置された核酸のセグメントを含むようヒト介在を通して修飾された−本鎖又は二本鎖の核酸分子である。
“相補的DNA(cDNA)”とは、逆転写酵素によりmRNA鋳型から形成される一本鎖DNA分子である。典型的には、mRNAの一部に対して相補的なプライマーは、逆転写の開始のために使用される。当業者はまた、そのような一本鎖DNA分子及びその相補的DNA鎖から成る二本鎖DNA分子を言及するために用語“cDNA”を用いる。用語“cDNA”はまた、RNA鋳型から生成されたcDNA分子のクローンも言及する。
“エンハンサー”は、転写の開始部位に対してエンハンサーの距離又は配向に関係なく、転写の効率を高めることができるタイプの調節要素である。
“タンパク質”は、1又は複数のポリペプチド鎖を含んで成る高分子である。タンパク質はまた、非ペプチド成分、例えば炭水化物基を含むことができる。炭水化物及び他の非ペプチド置換基は、タンパク質が生成される細胞により付加され、そして細胞型により変化するであろう。タンパク質は、それらのアミノ酸主鎖により本明細書において定義され;置換基、例えば炭水化物基は一般的に、特定されないが、しかしそれにもかかわらず、存在することができる。
“組み込まれた遺伝子要素”とは、その要素がヒト操作を通して細胞中に導入された後、宿主細胞の染色体中に組み込まれているDNAのセグメントである。本発明においては、組み込まれた遺伝子要素は通常、エレクトロポレーション又は他の技法により細胞中に導入される線状化されたプラスミドに由来する。組み込まれた遺伝子要素は、元の宿主細胞からその子孫に通過される。
“インテグレイティブ組換え体”は、異種DNAが細胞ゲノムDNA中に組み込まれるようになる組換え宿主細胞である。
用語“発現”とは、遺伝子生成物の生合成を言及する。例えば、構造遺伝子においては、発現はmRNAへの構造遺伝子の転写及び1又は複数のポリペプチドへのmRNAの翻訳を包含する。
用語“相補体/抗−相補体対”とは、適切な条件下で、非共有的に会合される安定した対を形成する非同一性成分を示す。例えば、ビオチン及びアビジン(又はストレプタビジン)は、補体/抗−補体対の基本型メンバーである。他の典型的な補体/抗−補体対は、受容体/リガンド対、抗体/抗原(又はハプテン又はエピトープ)対、センス/アンチセンス ポリヌクレオチド対、及び同様のものを包含する。補体/抗−補体対の続く解離が所望される場合、その補体/抗−補体対は好ましくは、<109M-1の結合親和性を有する。
用語“抗体フラグメント”はまた、特定の抗原に結合する、合成の又は遺伝的に構築されたポリペプチド、例えばL鎖可変領域から成るポリペプチド、H及びL鎖の可変領域から成る“Fv”フラグメント、L及びH鎖可変領域がペプチドリンガーにより連結されている組換え一本鎖ポリペプチド分子(“svFvタンパク質”)、及び超可変領域を模倣するアミノ酸残基から成る最少認識単位を包含する。
“ヒト適合された抗体”は、モノクローナル抗体のネズミ相補的決定領域がネズミ免疫グロブリンのH及びL可変鎖からヒト可変ドメインに移行されている組換えタンパク質である。
“検出できるラベル”は、診断のために有用な分子を生成するために抗体成分に接合され得る分子又は原子である。検出できるラベルの例は、キレート化剤、光活性剤、放射性同位体、蛍光剤、常磁性イオン又は他のマーカー成分を包含する。
本明細書において使用される場合、用語“抗体成分”は、完全な抗体及び抗体フラグメントの両者を包含する。
“免疫接合体”は、治療剤又は検出できるラベルと抗体成分との接合体である。
図1は、ヒトTACIの予測されるアミノ酸配列を提供する(von Bulow and Bram, Science 278: 138 (1997))。TACIポリペプチドは、次の予測される要素を含む:(a)腫瘍壊死リガンド結合ドメインを特徴とする2種のシステインに富んでいる偽−反復体構造、(b)リガンド結合ドメインとトランスメンブランドメインとの間に存在する62個のアミノ酸“茎”領域、(c)20個のアミノ酸のトランスメンブランドメイン、及び(d)127個のアミノ酸細胞内ドメイン。アミノ酸配列は、予測される疎水性アミノ末端シグナル配列を含まない。
Fc6はFc5と同一であるが、但し、カルボキシル末端リシンコドンが排除されていることを除く。成熟免疫グロブリンのC末端リシンはしばしば、B細胞からの分泌の前、成熟免疫グロブリンから後−翻訳的に除去されるか、又は血清循環の間、除去される。従って、C末端リシン残基は典型的には、循環抗体上では見出されない。上記Fc4及びFc5に関しては、Fc6配列における停止コドンは、TAAに変更されている。
例示的なTACI−Fc構造体は、表1に記載される。
b:配列番号2のアミノ酸残基1−154を含む。
c:この構造体は、配列番号2(TACI)のアミノ酸残基1−104、及び配列番号27(BCMA)のアミノ酸42−54を含む。
本明細書に記載される融合タンパク質の免疫グロブリン成分は、免疫グロブリンの少なくとも1つの不変領域を含んで成る。好ましくは、免疫グロブリン成分は、ヒト免疫グロブリンのセグメントを表す。ヒト免疫グルブリン配列は、上記で論じられたアミノ酸突然変異の少なくとも1つを有する、野生型アミノ酸配列、又は修飾された野生型アミノ酸配列であり得る。
本発明のポリペプチドは、従来の技法に従って、組換え宿主細胞において生成され得る。TACI−免疫グロブリンコード配列を発現するためには、ポリペプチドをコードする核酸分子が、発現ペプチドにおいて転写発現を制御し、そして次に、宿主細胞中に導入される調節配列に操作可能的に連結されるべきである。転写調節配列、例えばプロモーター及びエンハンサーの他に、発現ベクターは、翻訳調節配列、及び発現ベクターを担持する細胞の選択のために適切なマーカー遺伝子を包含することができる。
TACI−免疫グロブルン融合タンパク質の機能は、ZTNF4又はZTNF2を結合する融合タンパク質の能力を評価するために種々のアプローチを用いて試験され得る。例示のように、例4は、ZTNF4結合親和性及び結合能力を測定するための方法を提供する。
この一般的アプローチは、3種のTACI−Fc融合タンパク質を試験するために使用された。すべての融合タンパク質B細胞増殖を阻害したが、構造体TACI(d1-29, d111-154)−Fc5及びTACI(d1-29, d120-154)−Fc5は、TACI(d1-29, d107-154)−Fc5よりも強力であった。
TACI−免疫グロブリン融合タンパク質の他の適切なアッセイは、当業者により決定され得る。
本発明はまた、TACI−免疫グロブリンポリペプチドがポリマーにより連結される、化学的に修飾されたTACI−免疫グロブリン組成物を企画する。典型的には、前記ポリマーは、TACI−免疫グロブリン接合体が水性環境、例えば生理学的環境において沈殿しないよう水溶性である。適切なポリマーの例は、単一の反応基、例えばアシル化のための活性エステル、又はアルキル化のためのアルデヒドを有する修飾されている1つのポリマーである。この場合、重合化の程度は調節され得る。反応性アルデヒドの例は、ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド、又はモノ−(C1−C10)アルコキシ、又はそれらのアリールオキシ誘導体である(例えば、Harrisなど., アメリカ特許第5,252,714号を参照のこと)。ポリマーは枝分かれ鎖であっても、又は枝分かれ鎖でなくても良い。さらに、ポリマーの混合物がTACI−免疫グロブリン接合体を生成するために使用され得る。
本発明のポリペプチドは、汚染性高分子、特に他のタンパク質及び核酸に対して、少なくとも約80%の純度、少なくとも約90%の純度、少なくとも約95%の純度、又は95%以上の純度に精製することが好ましく、そして感染性及び発熱性剤を有さない。本発明のポリペプチドはまた、99.9%以上の純度である医薬的に純粋な状態に精製され得る。特定の製剤においては、精製されたポリペプチドは、他のポリペプチド、特に動物起源の他のポリペプチドを実質的に有さない。
本発明のポリペプチドは、アニオン及びカチオン交換クロマトグラフィー、サイズ排除、及び親和性クロマトグラフィーを包含する方法の組み合わせより単離され得る。例えば、固定された金属イオン吸着(IMAC)クロマトグラフィーが、ヒスチジンに富んでいるタンパク質、及びポリヒスチジン標識を含んでなるそれらのタンパク質を精製するために使用され得る。
TACI−免疫グロブリンタンパク質は、ZTNF4又はZTNF2を結合し、そして従って、それらのリガンドの結合を内因性TACI又はBCMA受容体により妨げることにより、免疫系を調節するために使用され得る。従って、本発明は、適切な量のTACI又はBCMA受容体を欠いているか、又は過剰のZTNF4又はZTNF2を生成する対象へのTACI−免疫グロブリンタンパク質の使用を包含する。それらの分子は、処理の必要ないずれかの対象に投与され、そして本発明は、獣医学的及びヒト治療使用を企画する。例示的対象は、哺乳類対象、例えば農業用動物、家畜及びヒト患者を包含する。
本発明はまた、腎又は泌尿器新生物、多発性骨髄腫、リンパ腫、L鎖ニューロパシー又はアミロイドーシスの処理のための方法を提供する。
本発明はまた、ぜん息及び他の慢性気道疾患、例えば気管支炎及び気腫の処理のために、TACI−免疫グロブリンタンパク質を用いて、活性化されたB細胞を阻止し、又は阻害するための方法を提供する。本明細書に記載されるTACI−免疫グロブリンタンパク質はまた、Sjogren症候群を処理するためにも使用され得る。
TACI−免疫グロブリンタンパク質の対象への投与は、局部カテーテルを通しての灌流によるか又は直接的な病変内注入による、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、胸膜内、鞘内投与であり得る。注射により治療用タンパク質を投与する場合、投与は連続的注入によるか、又は一回又は複数回のボーラスによることができる。
他の用量形は、例えば、Anset and Popovich. Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. 5th Edition (Lea & Febiger 1990), Gennaro (ed.), Remington’s Pharmaceutical sciences. 19th Edition (Mack Publishing Company 1995) により、及びRanade and Hollinger, Drug Delivery Systems (CRC Press 1996) により示されるように、当業者により考案され得る。
本発明は、TACI−免疫グロブリン融合タンパク質を、そのような処理の必要な対象に供給するためへのTACI−免疫グロブリン融合タンパク質をコードする核酸分子の使用を包含する。家畜治療用途又はヒト治療用途に関しては、そのような核酸分子は、上記で論じられるように、障害又は疾病を有する対象に投与され得る。上記で論じられた1つの例として、TACI−免疫グロブリン−免疫グロブリン融合タンパク質をコードする核酸分子は、全身性エリトマトーデスの長期治療のために使用され得る。
トランスジェニックマウスは、すべての組織において、又は組織−特異的又は組織に好ましい調節要素の制御下で、TACI−免疫グロブリン融合タンパク質をコードする核酸配列を過剰発現するよう構築され得る。TACI−免疫グロブリン融合タンパク質のそれらの過剰生成体は、過剰発現に起因する表現型を特徴づけるために使用され得、そしてトランスジェニック動物は過剰TACI受容体タンパク質により引き起こされるヒト疾病のためのモデルとして作用することができる。TACI−免疫グロブリン融合タンパク質を過剰発現するトランスジェニックマウスはまた、大きな動物の乳汁又は血液におけるTACI−免疫グロブリン融合タンパク質の生成のためのモデル生物反応体を提供する。
数ピコリットルのDNAを前核中に注入し、そして注射用針を、核と接触しないよう引き抜く。前記方法を、すべての卵が注入されるまで、反復する。都合良くマイクロインジェクトされた卵を、前もってガス抜きされたW640媒体を有する器官組織−培養皿中に移し、37℃/5%CO2のインキュベーターにおいて一晩、貯蔵する。
ピペットを、卵管における刻み目に移し、そして胚を吹き込み、最初の空気気泡のピペットからの除去を可能にする。脂肪パッドを軽く、腹膜中に押し込み、そして生殖器官を滑り込ませる。腹膜壁を、1つの縫合により閉じ、そして皮膚を傷口用クリップにより閉じる。マウスは、少なくとも4時間、37℃の暖かなスライド上で回復した。
一般的に記載されて来た本発明は、次ぎの例により容易に理解されるであろう。但し、それらの例は、本発明を制限するものではない。
ヒトTACIをコードする核酸分子を、Grossなど., Nature 404: 995 (2000) により記載のようにして、ZTNF4のための受容体の発現クローニングの間に得た。TACI−Fc発現構造体に含まれるコード配列を、標準技法(例えば、Hortonなど., Gene 77: 61 (1989))を用いて、オーバーラップPCRにより生成した。ヒトTACI cDNA及びFc cDNAを、PCR増幅のための出発鋳型として使用した。PCRプライマーを、所望するコード配列5’及び3’末端を獲得し、そして発現ベクター中へのそれらのコード配列の挿入を促進するために制限酵素認識部位を導入するよう企画した。TACI−Fcコード配列を、機能的ネズミジヒドロ葉酸レダクターゼ遺伝子を含む発現ベクター中に挿入した。
TACI−Fc融合タンパク質を導入するために使用された1つのアプローチは、TACI−Fc4を構成するために使用される方法により例示される。他のTACI−Fc融合タンパク質を、1つのTACI−Fc融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を哺乳類発現ベクター中に挿入し、そしてその発現ベクターを哺乳類細胞中に導入することによって、生成した。
TACI−Fc融合タンパク質を調製するために、ヒトIgG1のFc領域(ヒンジ領域、及びCH2及びDH3ドメイン)を修飾し、Fcγ1受容体(FcγR1)及び補体(C1q)結合機能を除去した。ヒトIgG1Fcのこの修飾されたバーションを、“Fc4”と命名した。
TACI−Fc4融合タンパク質のためのコード領域を含んで成る発現プラスミドを、酵母における相同組換えにより構成した。TACI cDNAのフラグメントを、配列番号1のヌクレオチド14〜475のポリヌクレオチド配列を包含するPCRを用いて単離した。TACIフラグメントの生成に使用される2種のプライマーは次のものであった:(1)5’ベクターフランキング配列の40塩基対及びTACIフラグメントのアミノ末端に対応する17塩基対を含むプライマー(5’CTCAGCCAGG AAATCCATGC CGAGTTGAGA CGCTTCCGTA GAATGAGTGG CCTGGGCCG3’;配列番号15);(2)フランギングFc4配列に対応する3’末端の40塩基対及びTACIフラグメントのカルボキシル末端に対応する17塩基対を含むプライマー(5’GCATGTGTGA GTTTTGTCTG AAGATCTGGG CTCCTTCAGC CCCGGGAG3’; 配列番号16)。
Fc5においては、EUインデックス位置218でのArg残基を、Lys残基に変更した。野生型ヒトIgγ1は、この位置でリシンを含む。手短には、Fc5コードする核酸分子を、オリゴヌクレオチドプライマー5’GAGCCCAAATCTTCAGACAAAACTCACACATGCCCA3’(配列番号19)及び5’TAATTGGCGCGCCTCTAGATTATTTACCCGGAGACA 3’(配列番号20)を用いて生成した。PCR増幅の条件は次の通りであった。236ngのFc4鋳型、5μlの10Pfu反応緩衝液(Stratagene)、4μlの2.5mMのdNTP、1μlの20μMの個々のオリゴヌクレオチド及び1μlのポリメラーゼ(2.5単位、Stratagene)を添加し、50μlの最終体積にした。
すべての得られるPCR生成物をゲル精製し、クローン化し、そしてDNA配列分析により確かめた。
TACI−Fcの4種のアミノ酸末端切断されたバージョンを生成した。それらのすべての4種のバージョンは、配列番号2のアミノ酸残基番号30に融合される、修飾されたヒト組織プラスミノーゲン活性化シグナル配列(配列番号25)を有した。しかしながら、それらの4種のタンパク質は、Fc5が配列番号2のTACIアミノ酸配列に融合されている点の位置において異なった。表3は、4種の融合タンパク質の構造を概略する。
TACI-Fc5発現構成体を用いて、動物タンパク質フリーの培地において増幅された、懸濁−適合されたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)DG44細胞を、エレクトロポレーションを通してトランスフェクトした(Urlanbなど., Sam. Cell. Malec. 12:555(1986))。CHO DG44細胞は、両ジヒドロ葉酸レダクターゼ染色***置での欠失のために、機能的ジヒドロ葉酸レダクターゼ遺伝子を欠いている。高められた濃度のメトトレキセートの存在下での細胞の増殖は、ジヒドロ葉酸レダクターゼ遺伝子の増幅、及び発現構成体上での連結された組換えタンパク質コード遺伝子の増幅をもたらす。
メトトレキセート選択工程の回収に基づいて、選択されたTACI−Fc5タンパク質を含むならし培地を、ウェスターンブロット分析により試験した。
ある場合、TACI−Fc融合タンパク質を、分析の前、部分的に精製した。チャイニーズハムスター卵巣培養物からのならし培地を、0.22μmのフィルターを通して無菌濾過し、そしてTACI−Fcタンパク質を、タンパク質Aカラム上に捕獲した。タンパク質A−結合された材料を溶出し、そして最終精製のためにS−200サイズ排除カラム上に通した。
2種のアプローチを用いて、ZTNF4との4種のTACI−Fcタンパク質の接合特徴を試験した。1つのアプローチは、125I−ラベルされたZTNF4の結合についてTACI−被覆されたプレートと競争するTACI−Fc構造体の能力を測定した。第2のアプローチにおいては、上昇する濃度の125IラベルされたZTNF4を、個々のTACI−Fc構造体と共にインキュベートし、そして沈殿されたZTNF4−TACI−Fc複合体に関連する放射能を決定した。
ZTNF4を、標準方法に従って、Iodobeads (Pierce) により放射性ヨウ素化した。手短には、50μgのZTNFを、単一のIodobeadを用いて、4mCiの125Iによりヨウ素化した。反応を、ウシ血清アルブミンの0.25%溶液により急冷し、そして遊離125Iを、PD−10カラム(Pierce)を用いて、ゲル濾過により除去した。125I−ZTNF4調製物の比放射性活性を、脱塩段階の前後に、トリクロロ酢酸沈殿法により決定した。
0.05nMの濃度で、個々のTACI−Fc構造体を、0.4pM〜1.5nMの125I−ZTNF4と共に室温で30分間、管当たり0.25mlの合計体積でインキュベートした。Pansorbin(Staph A)懸濁液を個々の管に添加し、そして15分後、サンプルを遠心分離し、2度、洗浄し、そしてペレットを計数した。非特異的結合を、125I−ZTNF4/TACI−Fc混合物への130nMのラベルされていないZTNF4の添加により決定した。特異的結合を、個々の濃度の125I−ZTNF4で結合される合計cpmから、ラベルされていないZTNF4の存在下で結合されたcpmを控除することによって計算した。個々の決定を、三重反復して行なった。結合定数を、GraphPad Prismソフトウェア(MacIntosh v.3.0)を用いて計算した。
正常な個人に比較して、疾病状態(例えばSLE、リウマチ様関節炎)を有する個人におけるZTNF4のレベルを、電気化学発光アッセイを用いて決定した。10ng/ml, 1ng/ml, 0.1ng/ml, 0.01ng/ml及び0ng/mlでの可溶性ヒトZTNF4から調製された標準曲線を、ORIGIN緩衝液(Igen, Gaithersburg, MD)において調製した。血清サンプルを、ORIGN緩衝液において希釈した。
Claims (26)
- 哺乳類対象におけるZTNF4の循環血液レベルを低めるための医薬組成物であって、当該医薬組成物はトランスメンブラン活性化因子及びカルシウムモジュレーター及びシクロフィリンリガンド−インターアクター(TACI)−免疫グロブリン融合タンパク質を含んで成り、前記TACI−免疫グロブリン融合タンパク質が、
(a)i)配列番号2のアミノ酸残基34−104;
ii) 配列番号2のアミノ酸残基30−110;又は
iii) 配列番号2のアミノ酸残基30−154、から成るTACI受容体成分、ここで前記TACI受容体成分は、ZTNF2又はZTNF4の少なくとも1つを結合し、及び
(b)免疫グロブリンの不変部ドメインを含んで成る免疫グロブリン成分、を含んで成ることを特徴とする医薬組成物。 - 前記TACI受容体成分が配列番号2のアミノ酸残基34−104から成り、そして前記融合タンパク質がさらに、配列番号2のアミノ酸残基105から出発して2〜50個の一連の連続したアミノ酸残基から成る茎セグメントを含んで成る請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記免疫グロブリン成分がH鎖不変部ドメインを含んで成る請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記免疫グロブリン成分がヒトH鎖不変部ドメインを含んで成る請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記H鎖不変部ドメインが、IgG1 H鎖不変部ドメインである請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記H鎖不変部が、GH2及びCH3ドメインを含んで成るIgG1 Fcフラグメントである請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記H鎖不変部が、配列番号33のアミノ酸配列を含んで成るIgG1 Fcフラグメントである請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記TACI−免疫グロブリン融合タンパク質が、配列番号54のアミノ酸配列を含んで成る請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記TACI−免疫グロブリン融合タンパク質が配列番号54を含んで成り、前記最適化されたtPA(otPA)リーダー配列(配列番号25)が除去されている請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記TACI−免疫グロブリン融合タンパク質が、配列番号54のアミノ酸配列の分泌される形を含んで成る請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記TACI−免疫グロブリン融合タンパク質がダイマーである請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記薬剤が、インビトロ培養された細胞に投与される請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- (a)トランスメンブラン活性化因子及びカルシウムモジュレーター及びシクロフィリンリガンド−インターアクター(TACI)受容体成分、ここでTACI受容体成分は、
i)配列番号2のアミノ酸残基34−104;
ii) 配列番号2のアミノ酸残基30−110;又は
iii) 配列番号2のアミノ酸残基30−154、から成る群から選択されたアミノ酸配列から成り;そして前記TACI受容体成分はZTNF2又はZTNF4の少なくとも1つを結合する、及び
(b)免疫グロブリンの不変部ドメインを含んで成る免疫グロブリン成分、を含んで成る融合タンパク質。 - 前記TACI受容体成分が配列番号2のアミノ酸残基34−104から成り、そして前記融合タンパク質がさらに、配列番号2のアミノ酸残基105から出発して2〜50個の一連の連続したアミノ酸残基から成る茎セグメントを含んで成る請求項13に記載の融合タンパク質。
- 前記免疫グロブリン成分がH鎖不変部ドメインを含んで成る請求項13又は14に記載の融合タンパク質。
- 前記免疫グロブリン成分がヒトH鎖不変部ドメインを含んで成る請求項15に記載の融合タンパク質。
- 前記H鎖不変部ドメインが、IgG1 H鎖不変部ドメインである請求項16に記載の融合タンパク質。
- 前記H鎖不変部が、GH2及びCH3ドメインを含んで成るIgG1 Fcフラグメントである請求項17に記載の融合タンパク質。
- 前記H鎖不変部が、配列番号33のアミノ酸配列を含んで成るIgG1 Fcフラグメントである請求項18に記載の融合タンパク質。
- 前記TACI−免疫グロブリン融合タンパク質が、配列番号54のアミノ酸配列を含んで成る請求項13に記載の融合タンパク質。
- 前記TACI−免疫グロブリン融合タンパク質が配列番号54を含んで成り、前記最適化されたtPA(otPA)リーダー配列(配列番号25)が除去されている請求項13に記載の融合タンパク質。
- 前記TACI−免疫グロブリン融合タンパク質が、配列番号54のアミノ酸配列の分泌された形を含んで成る請求項13に記載の融合タンパク質。
- 前記TACI−免疫グロブリン融合タンパク質がダイマーである請求項13〜22のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
- 請求項13〜23のいずれか1項に記載の融合タンパク質をコードする核酸分子。
- 前記核酸分子が、配列番号53のヌクレオチド配列を含んで成る請求項24に記載の核酸分子。
- 前記核酸分子が配列番号53のヌクレオチド配列を含んで成り、最適化されたtPA(ot PA)リーダー配列(配列番号25)をコードする核酸配列が除去されている請求項24に記載の核酸分子。
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