JP5140211B2 - 糖類固定化ウイルス除去用基材、及びウイルスの除去器具 - Google Patents
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Description
リガンド等を固定化したC型肝炎ウイルス用の血液浄化用吸着材としては、特許文献2に、免疫グロブリン等と親和性のあるペプチドを水不溶性ゲルに固定化し、免疫複合体型C型肝炎ウイルスを効率良く除去する方法が報告されている。
水酸基を有する高分子材で表面処理された高分子支持体(A)と、水酸基と反応して共有結合を形成しえる基を有する化合物(B)が結合し、更にアミノ基を有する化合物(C)を介して糖類が固定化されたことを特徴とするウイルス除去用高分子基材に関する。または、化合物(C)を介せずとも、化合物(B)を介して糖類が固定化されたことを特徴とするウイルス除去用高分子基材に関する。
1.糖類が固定化されたウイルス除去用高分子基材であって、
水酸基を有する高分子材で表面処理された高分子支持体(A)と、水酸基と反応して共有結合を形成しえる基を有する化合物(B)が結合し、更にアミノ基を有する化合物(C)を介して糖類が固定化されたことを特徴とするウイルス除去用高分子基材、
2.水酸基を有する高分子材で表面処理された高分子支持体(A)が、エチレン−ビニルアルコール共重合体、エチレン−ビニルアルコール−酢酸ビニル共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体の部分けん化物、ビニルアルコール−酢酸ビニル共重合体、ヒドロキシメタクリレート共重合体、酢酸セルロースの部分けん化物又はグリセリン誘導体で表面処理された中空糸である1.に記載のウイルス除去用高分子基材、
3.中空糸が、多孔性中空糸である2.に記載のウイルス除去用高分子基材、
4.中空糸が、ポリエチレン、ポリプロピレン又はポリ−4−メチルペンテンを基質とするものである2.又は3.に記載のウイルス除去用高分子基材、
5.多孔性中空糸の平均流量孔径が50〜500nmの範囲である3.又は4.に記載のウイルス除去用高分子基材、
6.多孔性中空糸の内径が150〜500μmの範囲である3.〜5.の何れかに記載のウイルス除去用高分子基材、
7.多孔性中空糸の膜厚が30〜100μmの範囲である3.〜6.の何れかに記載のウイルス除去用高分子基材、
8.多孔性中空糸の糖類の固定化量が1〜100μg/cm2の範囲である3.〜7.の何れかに記載のウイルス除去用高分子基材、
9.水酸基と反応して共有結合を形成しえる基を有する化合物(B)が、エピクロロヒドリン、カルボン酸無水物、ジカルボン酸化合物、ジカルボン酸塩化物、ジイソシアネート、ジエポキシ化合物、(メタ)アクリル酸、グリシジル(メタ)アクリレート又は(メタ)アクリロイルオキシアルキルイソシアネートである1.〜8.の何れかに記載のウイルス除去用高分子基材、
10.アミノ基を有する化合物(C)が、ポリアリルアミン、アンモニア、2−アミノエタノール、エチレンジアミン、ブチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、1,2−ビス(2−アミノエトキシ)エタン、3,3’−ジアミノジプロピルアミン、ジエチレントリアミン、フェニレンジアミン、又はポリエチレンイミンである1.〜9.の何れかに記載のウイルス除去用高分子基材、
11.糖類が、ヘパリン、ヘパリンの1級又は2級水酸基を硫酸エステル化したヘパリン誘導体、ヘパリンのN−アセチル基のアセチル基脱離体をN−硫酸エステル化したヘパリン誘導体、ヘパリンのN−硫酸基の硫酸基脱離体をN−アセチル化したヘパリン誘導体、低分子量ヘパリン、デキストラン硫酸、デキストラン硫酸、フコイダン、コンドロイチン硫酸A、コンドロイチン硫酸C、デルマタン硫酸、ヘパリン類似物質、ヘパラン硫酸、ラムナン硫酸、ケタラン硫酸、アルギン酸、ヒアルロン酸、又はカルボキシメチルセルロースである1.〜10.の何れかに記載のウイルス除去用高分子基材、
12.ウイルスが、B型又はC型肝炎ウイルスである1.〜11.の何れかに記載のウイルス除去用高分子基材、
13.1.〜12.の何れかに記載のウイルス除去用高分子基材を用いたウイルスの除去方法、
14.13.に記載のウイルス除去方法において、ウイルスを含む液を多孔性中空糸に通じることにより、中空糸の有する孔を通過した液と、孔を通過しなかった液とを混合する工程を有することを特徴とするウイルスの除去方法、
15.ウイルスを含む液が、ウイルスを含む血液である14.に記載のウイルスの除去方法。
・高分子支持体(A)
本発明に用いる高分子支持体(A)は、水酸基を有する高分子材で表面処理された高分子支持体であれば特に制限はない。このような高分子支持体(A)としては血液適合性の高いものであれば種々のものを用いることができるが、例えば、オレフィン系樹脂、スチレン系樹脂、スルホン系樹脂、アクリル系樹脂、ウレタン系樹脂、エステル系樹脂、エーテル系樹脂又はセルロース混合エステル等が挙げられ、より具体的にはポリエチレンテレフタレート、ポリメチルメタクリレート、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアクリロニトリル、ポリエチレン、ポリプロピレン又はポリ−4−メチルペンテン等で構成されるものを公知の方法で水酸基を有する高分子材で表面処理したものや水酸基を含有する樹脂を公知の方法で予め混練された樹脂を例示できる。
一方、血球と血漿成分を分離し、血漿成分だけを孔内に通過させ、血漿からウイルスを除去する方法が挙げられる。その場合は中空糸の有する孔を通過した液と孔を通過しなかった液とが生成する。ウイルスを含む液中のウイルスの除去率の検討から、中空糸の孔を通過した液中のウイルスの除去率は好成績であり、また、血液中の有用な成分であるアルブミンは除去しないことが明らかとなった。また、中空糸の孔を通過しなかった液すなわち内表面や内表面近傍の細孔のみに接触した液中のウイルス除去率は、中空糸の孔を通過した液中のウイルス除去率よりも低く、ウイルス除去の多くは、多孔性中空糸の孔を通過する際に起こっていることが示唆された。
ここで、孔を通過するとは、中空糸の内表面から外表面側に、もしくは外表面から内表面側に液が通り抜ける状態をさす。
したがって、血漿分離膜としての機能を有するためには、平均流量孔径としては50〜500nmに設計する必要がある。本発明では、血液から分離した血漿中から効率的にウイルスを除去する特徴を有するため、ウイルスの除去を想定した場合、ウイルスの大きさによって最適な細孔径が異なる。C型肝炎ウイルスの場合を例に挙げると、好ましい細孔径は80〜250nm、更に好ましくは100〜180nmとなる。また、比較的大きいヒト免疫不全ウイルスの場合などは、好ましい細孔径が100〜250nm、更に好ましくは120〜200nmとなる。
人間から取り出して循環させられる血液量は限られているため、循環モジュール等のサイズは過度に大きくすることはできない。内径が大きい場合は、モジュールに入れられる糸の本数が少なくなるため接触面積が減少してしまうことや線速が劣って血液が滞留してしまう恐れがある。
一方、内径が小さくなりすぎる場合は、血球成分が詰まりやすくなることが考えられる。それらの点を考慮した場合、内径は150〜500μmが好ましく、更に好ましくは160〜400μm、更に好ましくは170〜350μmとなる。
本発明で使用が可能な水酸基を有する高分子材としては、例えば、エチレン−ビニルアルコール共重合体、エチレン−ビニルアルコール−酢酸ビニル共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体の部分けん化物、ビニルアルコール−酢酸ビニル共重合体などのビニルアルコール共重合体を含んだもの、ヒドロキシメタクリレート共重合体を含んだもの、酢酸セルロースの部分けん化物又はグリセリン誘導体を例示することができる。ただし、例示したもの以外にも、水酸基を有する樹脂であれば特に制限はない。
水酸基を有する高分子材での表面処理は、公知慣用の方法で行うことができ、例えば多孔化されたポリオレフィンを、水酸基を有する高分子材を溶解させた溶液中に浸漬し、引き上げた後乾燥する等を好ましい方法として挙げることができる。中でもエチレン−ビニルアルコール共重合体は、特開昭61−271003などにもあるように、ポリオレフィン多孔中空糸を簡便に親水化することができる点で好ましい。もしくは、予めポリオレフィン等と水酸基を有する高分子材を混合させたものを多孔化する手法を用いることも可能である。
本発明で使用される水酸基と反応して共有結合を形成しえる基を有する化合物(B)は、表面処理された高分子支持体(A)の表面に存在する水酸基と反応しえる基を有し、固定化後にアミノ基と容易に反応する官能基などを有していれば特に制限はない。例えば、エピクロロヒドリン、カルボン酸無水物、ジカルボン酸、ジカルボン酸塩化物、ジイソシアネート、ジエポキシ化合物等の化合物が挙げられる。基材にグラフト重合できる化合物として、(メタ)アクリル酸、グリシジル(メタ)アクリレート、(メタ)アクリロイルオキシアルキルイソシアネート、無水マレイン酸等が挙げられる。
また、エチレン性不飽和基を有する化合物をグラフト重合させる場合には、水酸基を有する高分子材にラジカルを生成させることによるグラフト重合反応により、(メタ)アクリル酸、グリシジル(メタ)アクリレート、(メタ)アクリロイルオキシアルキルイソシアネート、又は無水マレイン酸等を固定化することが可能である。
ラジカルを生成させる方法としては、セルロースやポリビニルアルコール等の水酸基を有する高分子材のラジカル重合開始剤に広く用いられている硝酸二アンモニウムセリウム等の試薬を用いる方法を挙げることが出来る。
本発明で使用されるアミノ基を有する化合物(C)は、水酸基と反応して共有結合を形成しえる基を有する化合物(B)と反応し、糖類を簡便に固定化できるアミノ基が残存するものであれば特に制限はない。このような化合物(C)としては、例えば、ポリアリルアミン、アンモニア、2−アミノエタノール、エチレンジアミン、ブチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、1,2−ビス(2−アミノエトキシ)エタン、3,3’−ジアミノジプロピルアミン、ジエチレントリアミン、フェニレンジアミン又はポリエチレンイミン等のアミン類を挙げることができる。化合物(C)のアミノ基は、必要に応じてアミノ基に用いられる公知慣用の保護基を有していてもよい。使用される保護基としては、例えばt−ブチルカーバメート(Boc基)、ベンジルカーバメート等を挙げることができる。脱保護も公知慣用の方法を用いればよい。
化合部(C)と水酸基と反応して共有結合を形成しえる基を有する化合物(B)との反応は、公知慣用のアミノ基とエポキシ基との反応、アミノ基とカルボキシ基との反応、アミノ基とカルボン酸無水物との反応、アミノ基とイソシアネートとの反応に用いる条件で適宜行うことができる。
本発明で使用される糖類は、ウイルスを吸着等の作用によって効率的に捕捉し、ウイルスを含む液からウイルスを除去することのできるのであれば、特に制限はない。このような糖類としては、例えば、ヘパリン、ヘパリンの1級又は2級水酸基を硫酸エステル化したヘパリン誘導体、ヘパリンのN−アセチル基のアセチル基脱離体をN−硫酸エステル化したヘパリン誘導体、ヘパリンのN−硫酸基の硫酸基脱離体をN−アセチル化したヘパリン誘導体、低分子量ヘパリン、デキストラン硫酸(イオウ含量3〜6%のものが好ましい)、デキストラン硫酸(イオウ含量15〜20%のものが好ましい)、フコイダン、コンドロイチン硫酸A、コンドロイチン硫酸C、デルマタン硫酸、ヘパリン類似物質、ヘパラン硫酸、ラムナン硫酸、ケタラン硫酸、アルギン酸、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース等を挙げることができる。
また、ヘパリンの平均分子量についても特に制限はないが、平均分子量が大きい場合には化合物(C)との反応性が低くなる為、ヘパリンの固定化の効率が悪いと考えられる。従って、ヘパリンの分子量は、概ね、500から500,000ダルトン、より好ましくは1,200から50,000ダルトン、更に好ましくは5,000〜30,000ダルトンであることが好ましい。
NMe3等が好ましい。
ヘパリンのN−硫酸基の硫酸基脱離体をN−アセチル化したヘパリン誘導体を合成する場合には、例えば、ヘパリンのピリジニウム塩を調製後、窒素原子上の硫酸基のみを脱硫酸化し、公知慣用の方法でN−アセチル化すればよい。
また、低分子量ヘパリン、デキストラン硫酸(イオウ含量3〜6%)、デキストラン硫酸(イオウ含量15〜20%)、フコイダン、コンドロイチン硫酸A、コンドロイチン硫酸C、デルマタン硫酸、ヘパリン類似物質、ヘパラン硫酸、ラムナン硫酸、ケタラン硫酸、アルギン酸、ヒアルロン酸、又はカルボキシメチルセルロースは公知慣用の化合物を用いることができる。
デキストラン硫酸の硫酸化度は、高硫酸化度(イオウ含量15〜20%)であっても、低硫酸化度(イオウ含量3〜6%)であっても良く、公知慣用の方法で得られるものであれば、特に硫酸化度に制限はない。
ヘパリン類似物質は、一般に日本薬局方外医薬品成分規格等に収載されている硫酸化多糖類を指すものである。しかし、公知慣用の抽出方法や調製方法で得られるものであれば、日本薬局方外医薬品成分規格に収載されているものに限定されるものではない。
糖類の固定化に好ましい反応として、アミド化反応もしくは還元アミノ化反応を挙げることができる。アミド化方法は、例えば、活性エステルによるアミド化、縮合剤によるアミド化、これらの併用、混合酸無水物法、アジド法、酸化還元法、DPPA法、ウッドワード法など、ペプチド合成などで用いられている公知慣用のアミド化反応を適宜行えばよい。還元アミノ化反応は、化合物(C)のアミノ基と糖類の還元末端を反応させる公知慣用の方法を用いればよい。
また、糖類の固定化量は、ウイルスを効率的に除去出来れば特に制限はない。ただし、体外循環時は、生体適合性が重要になるため、血漿タンパクの吸着や補体の活性化などが起きないよう調整する必要がある。その際には、アミノ基を有する化合物(C)の導入量を調整する方法や糖類を固定化する反応条件を変える方法等で固定化量を調整することが可能である。検討した結果、1〜100μg/cm2、好ましくは2〜80μg/cm2、更に好ましくは3〜70μg/cm2にすればよい。
本発明で対象とするウイルスを含む液は、ウイルスを含む液であれば特に制限はない。より具体的には、例えば、ヒトの体内液体成分である体液、ウイルスを含んだ培養液等を挙げることができる。体液のより具体的な例としては、血液、唾液、汗、尿、鼻水、***、血漿、リンパ液、組織液等を挙げることができる。
ASTM F316−86およびASTM E1294−89に準拠し、
Porous Materials,Inc.社製「パームポロメータCFP−200AEX」を用いてハーフドライ法により平均流量孔径(膜の一方から他方に向けて貫通する孔の窄み部分の平均孔径)を測定した。試液はパーフルオロポリエステル(商品名「Galwick」)を用いた。
細孔は必ずしも直状の管として膜を貫通している必要はなく、膜の内部で屈曲していても良い。また、幾つかの孔が膜内部で融合していたり、逆に一つの孔が枝分かれしていても良く、これらが混在していても良い。
中空糸に固定化された糖類の量は、1,9−ジメチルメチレンブルーの色素吸着量より算出した。検量線の作成:色素水溶液を調製し、糖類を所定量添加し、糖類と色素の複合体を形成させる。そこへ、ヘキサンを加えて色素と糖類の複合体を水相から分離し、残った水溶液中の色素量を吸光度(650nm)で測定し、糖類の添加量と吸光度を用いて検量線を作成した。サンプル測定:色素溶液に、中空糸を所定の長さ入れ、色素の吸着量から換算して糖類の固定化量を算出した。
<HCV除去試験>
膜面積1.8cm2の中空糸モジュールを作製し、HCV患者血漿(原液)0.6mLを通液して、孔を通過した液(ろ液)0.3mL、孔を通過しなかった液(内液)0.3mLを得た。検体をオーソ製HCV抗原ELISAテストで測定し、
HCV除去率(%)=(1−ろ液中のHCV量/原液中のHCV量)×100
を求めた。
検体を前処理液(SDS)で前処理し、HCVコア抗原を遊離させると同時に共存するHCV抗体を失活させ測定試料とする。測定試料をHCVコア抗原抗体固定化プレートに添加し、インキュベーションする。所定時間反応後、洗浄し、ホールラディッシュ由来ペルオキシダーゼ標識化HCVコア抗原抗体を添加し、インキュベーションする。所定時間反応後、洗浄し、o−フェニレンジアミン試薬を添加し、インキュベーションする。所定時間反応後、反応停止液を添加する。492nmの波長で発色を測光する。標品の吸光度より、濃度を算出する。
検体にブロムクレゾールグリーン試薬を添加し、630nmの波長で発色を測光する。標品の吸光度より、濃度を算出した。
アルブミン透過率(%)=(ろ液中のアルブミン量/原液中のアルブミン量)×100
密度0.968g/cm3 、メルトインデックス5.5の高密度ポリエチレン(三井石油化学工業株式会社製HIZEX 2200J)を吐出口径16mm、円環スリット幅が2.5mm、吐出断面積が1.06cm2の中空糸賦型用紡糸口金を用い、紡糸温度160℃で紡糸し、紡糸ドラフト1427で巻き取った。得られた未延伸中空糸の寸法は内径が308μm、膜厚が64μmであった。
この未延伸中空糸を115℃で24時間、定長で熱処理した。つづいて室温で21400%/minの変形速度で1.8倍延伸した後、100℃の加熱炉中で変形速度が330%/minとなるように総延伸倍率が4.8倍になるまで熱延伸を行った、更に125℃の加熱炉で総延伸倍率が2.8倍になるまで連続的に熱収縮を行い、延伸糸を得た。続いて、エチレン含有率が44%のエチレン−ビニルアルコール共重合体(EVOH)を75%エタノール水溶液に加熱溶解し、濃度2.5重量%の溶液を得た。50℃に保温した該溶液に延伸糸を100秒間浸漬し、50℃のエタノール飽和蒸気下で80秒保温した後、更に80秒かけて溶剤を乾燥した。得られたEVOH親水化処理多孔性中空糸膜の内径は287μm、膜厚は52μmであった。
特開平2−029260に従い、試験管にアセトン26mL、エピクロロヒドリン21mL、40%NaOH水溶液5mLを入れ、そこへ内径287μm、膜厚52μm、平均孔径102nmのEVOH親水化処理多孔性中空糸膜を浸漬した。超音波をかけながら、30〜40℃で5時間反応させた。反応終了後、アセトンと水で洗浄し、エポキシ基が導入された中空糸を得た。導入されたエポキシ基量は、Na2S2O3溶液を用い、NaOHで滴定を行った結果、約0.01μmol/cm2導入されていることがわかった。
次に、28%アンモニア水溶液にエポキシ基を導入した中空糸を浸漬し、室温で終夜反応させた。反応終了後は水で洗浄し、1級アミノ基が導入された中空糸を得た。導入されたアミノ基量を、HClにより滴定して約0.03μmol/cm2導入されていることがわかった。
次に、試験管にヘパリン400mgとシアノ水素化ホウ素ナトリウム50mgを入れ、PBS50mLに溶解し、アミノ基が導入された中空糸を浸漬して、40℃で3日間反応させた。反応終了後、飽和食塩水と水で洗浄した。残存しているアミノ基をアセチル化するために、中空糸をメタノール50%含有のAcONa水溶液(0.2mol/L)36mLに入れ、氷冷する。氷冷しながら無水酢酸18mLを滴下し、そのまま超音波で30分反応させた。
更に、水浴(10〜25℃)にて、30分反応させた。反応終了後、水で洗浄を行い、再度同様のアセチル化処理を行った。反応終了後、飽和食塩水、水およびPBSで洗浄を行い、ヘパリン固定化中空糸を得た。固定化量をメチレンブルーの吸着量で測定したところ、17μg/cm2(内表面積換算)固定化されていた。
(比較例1)
実施例1で使用した糖類を固定化していないEVOH親水化処理中空糸膜を用いて同様の評価を行ったところ、HCVの除去率は64%であった。したがって、ヘパリンを固定化した中空糸は、アルブミンのような生体成分は除去せずに、HCVの除去率を向上させられることがわかった。
実施例1のEVOH親水化処理膜を内径267μm、膜厚54μm、平均孔径246nmに変えた以外は、実施例1と同様の手法でヘパリンを固定化した。固定化量を測定したところ、17μg/cm2(内表面積換算)固定化されていた。
上記のヘパリン固定化中空糸膜を用いて得られるモジュールで、HCV患者の血漿をろ過したところ、HCVが48%除去された。このとき、アルブミンの透過率は98%だった。
(比較例2)
実施例2で使用した糖類を固定化していないEVOH親水化処理中空糸膜を用いて同様の評価を行ったところ、HCVの除去率は33%であった。
実施例1のEVOH親水化処理膜を内径300μm、膜厚40μm、平均孔径226nmに変えた以外は、実施例1と同様の手法でヘパリンを固定化した。固定化量を測定したところ、15μg/cm2(内表面積換算)固定化されていた。
上記のヘパリン固定化中空糸膜を用いて得られるモジュールで、HCV患者の血漿をろ過したところ、HCVが59%除去された。このとき、アルブミンの透過率は99%以上だった。
(比較例3)
実施例3で使用した糖類を固定化していないEVOH親水化処理中空糸膜を用いて同様の評価を行ったところ、HCVの除去率は37%であった。
実施例1のEVOH親水化処理膜を内径257μm、膜厚54μm、平均孔径183nmに変えた以外は、実施例1と同様の手法でヘパリンを固定化した。固定化量を測定したところ、18μg/cm2(内表面積換算)固定化されていた。
上記のヘパリン固定化中空糸膜を用いて得られるモジュールで、HCV患者の血漿をろ過したところ、HCVが69%除去された。このとき、アルブミンの透過率は99%以上だった。
(比較例4)
実施例4で使用した糖類を固定化していないEVOH親水化処理中空糸膜を用いて同様の評価を行ったところ、HCVの除去率は35%であった。
実施例1のEVOH親水化処理膜を内径176μm、膜厚40μm、平均孔径153nmに変えた以外は、実施例1と同様の手法でヘパリンを固定化した。固定化量を測定したところ、16μg/cm2(内表面積換算)固定化されていた。上記のヘパリン固定化中空糸膜を用いて得られるモジュールで、HCV患者の血漿をろ過したところ、HCVが59%除去された。このとき、アルブミンの透過率は99%以上だった。
(比較例5)
実施例5で使用した糖類を固定化していないEVOH親水化処理中空糸膜を用いて同様の評価を行ったところ、HCVの除去率は31%であった。
実施例1のEVOH親水化処理膜を内径168μm、膜厚63μm、平均孔径118nmに変えた以外は、実施例1と同様の手法でヘパリンを固定化した。固定化量を測定したところ、17μg/cm2(内表面積換算)固定化されていた。
上記のヘパリン固定化中空糸膜を用いて得られるモジュールで、HCV患者の血漿をろ過したところ、HCVが67%除去された。このとき、アルブミンの透過率は96%だった。
(比較例6)
実施例6で使用した糖類を固定化していないEVOH親水化処理中空糸膜を用いて同様の評価を行ったところ、HCVの除去率は45%であった。
実施例1のEVOH親水化処理膜を内径170μm、膜厚54μm、平均孔径117nmに変えた以外は、実施例1と同様の手法でヘパリンを固定化した。固定化量を測定したところ、20μg/cm2(内表面積換算)固定化されていた。
上記のヘパリン固定化中空糸膜を用いて得られるモジュールで、HCV患者の血漿をろ過したところ、HCVが67%除去された。このとき、アルブミンの透過率は97%だった。
(比較例7)
実施例7で使用した糖類を固定化していないEVOH親水化処理中空糸膜を用いて同様の評価を行ったところ、HCVの除去率は55%であった。
実施例4のヘパリンを低分子量ヘパリンに変えた以外は、実施例4と同様の手法で低分子量ヘパリンを固定化した。固定化量を測定したところ、21μg/cm2(内表面積換算)固定化されていた。
上記の低分子量ヘパリン固定化中空糸膜を用いて得られるモジュールで、HCV患者の血漿をろ過したところ、HCVが51%除去された。このとき、アルブミンの透過率は99%以上だった。
(比較例8)
実施例8で使用した糖類を固定化していないEVOH親水化処理中空糸膜を用いて同様の評価を行ったところ、HCVの除去率は35%であった。したがって、低分子量ヘパリンを固定化した中空糸は、アルブミンのような生体成分は除去せずに、HCVの除去率を向上させられることがわかった。
実施例4のヘパリンを分子量5000のデキストラン硫酸(硫酸化度15〜20%)に変えた以外は、実施例4と同様の手法でデキストラン硫酸を固定化した。固定化量を測定したところ、8μg/cm2(内表面積換算)固定化されていた。
上記のデキストラン硫酸固定化中空糸膜を用いて得られるモジュールで、HCV患者の血漿をろ過したところ、HCVが49%除去された。このとき、アルブミンの透過率は99%以上だった。
(比較例9)
実施例9で使用した糖類を固定化していないEVOH親水化処理中空糸膜を用いて同様の評価を行ったところ、HCVの除去率は35%であった。したがって、分子量5000のデキストラン硫酸(硫酸化度15〜20%)を固定化した中空糸は、アルブミンのような生体成分は除去せずに、HCVの除去率を向上させられることがわかった。
実施例4のヘパリンを分子量20000のデキストラン硫酸(硫酸化度15〜20%)に変えた以外は、実施例4と同様の手法でデキストラン硫酸を固定化した。固定化量を測定したところ、10μg/cm2(内表面積換算)固定化されていた。
上記のデキストラン硫酸固定化中空糸膜を用いて得られるモジュールで、HCV患者の血漿をろ過したところ、HCVが49%除去された。このとき、アルブミンの透過率は99%以上だった。
(比較例10)
実施例10で使用した糖類を固定化していないEVOH親水化処理中空糸膜で同様の評価を行ったところ、HCVの除去率は35%であった。したがって、分子量20000のデキストラン硫酸(硫酸化度15〜20%)を固定化した中空糸は、アルブミンのような生体成分は除去せずに、HCVの除去率を向上させられることがわかった。
実施例2の28%アンモニア水を5%ポリアリルアミン水溶液に変えた以外は、実施例2と同様の手法でヘパリンを固定化した。固定化量を測定したところ、43μg/cm2(内表面積換算)固定化されていた。
上記のヘパリン固定化中空糸膜を用いて得られるモジュールで、HCV患者の血漿をろ過したところ、HCVが59%除去された。このとき、アルブミンの透過率は99%だった。
(比較例11)
実施例11で使用した糖類を固定化していないEVOH親水化処理中空糸膜で同様の評価を行ったところ、HCVの除去率は33%であった。
実施例11のEVOH親水化処理膜を内径257μm、膜厚54μm、平均孔径183nmに変えた以外は、実施例11と同様の手法でヘパリンを固定化した。固定化量を測定したところ、46μg/cm2(内表面積換算)固定化されていた。
上記のヘパリン固定化中空糸膜を用いて得られるモジュールで、HCV患者の血漿をろ過したところ、HCVが59%除去された。このとき、アルブミンの透過率は98%だった。
(比較例12)
実施例12で使用した糖類を固定化していないEVOH親水化処理中空糸膜で同様の評価を行ったところ、HCVの除去率は35%であった。
実施例12のヘパリンを低分子量ヘパリンに変えた以外は、実施例12と同様の手法で低分子量ヘパリンを固定化した。固定化量を測定したところ、70μg/cm2(内表面積換算)固定化されていた。
上記の低分子量ヘパリン固定化中空糸膜を用いて得られるモジュールで、HCV患者の血漿をろ過したところ、HCVが59%除去された。このとき、アルブミンの透過率は99%以上だった。
実施例12のヘパリンを分子量5000のデキストラン硫酸(イオウ含量15〜20%)に変えた以外は、実施例12と同様の手法でデキストラン硫酸を固定化した。固定化量を測定したところ、30μg/cm2(内表面積換算)固定化されていた。
上記のデキストラン硫酸固定化中空糸膜を用いて得られるモジュールで、HCV患者の血漿をろ過したところ、HCVが58%除去された。このとき、アルブミンの透過率は99%以上だった。
実施例12のヘパリンを分子量20000のデキストラン硫酸(イオウ含量15〜20%)に変えた以外は、実施例12と同様の手法でデキストラン硫酸を固定化した。固定化量を測定したところ、34μg/cm2(内表面積換算)固定化されていた。
上記のデキストラン硫酸固定化中空糸膜を用いて得られるモジュールで、HCV患者の血漿をろ過したところ、HCVが67%除去された。このとき、アルブミンの透過率は99%だった。
試験管にこはく酸無水物3.5g、トリエチルアミン350uLを入れ、アセトン30mLに溶解させた。そこへ、実施例4で使用したEVOH親水化処理中空糸膜を浸漬し、室温で24時間反応させた。反応終了後、アセトンおよび水で洗浄した。真空乾燥して、カルボキシル基が導入された中空糸を得た。
試験管にEDC19mg(0.1mmol)とNHS12mg(0.1mmol)を入れ、PBS30mLに溶解させた後、カルボキシル基を導入した中空糸を浸漬し、5分間反応させた。そこへ、ポリアリルアミンの20%水溶液を1mL滴下し、室温で4時間反応させた。反応終了後、水で洗浄し、1級アミノ基が導入された中空糸を得た。その後、実施例1と同様にヘパリンを固定化し、アミノ基のアセチル化処理を行い、ヘパリン固定化中空糸を得た。固定化量を測定したところ、66μg/cm2(内表面積換算)固定化されていた。
上記のヘパリン固定化中空糸膜を用いて得られるモジュールで、HCV患者の血漿をろ過したところ、HCVが64%除去された。このとき、アルブミンの透過率は98%だった。
実施例16のヘパリンを低分子量ヘパリンに変えた以外は、実施例16と同様の手法で低分子量ヘパリンを固定化した。固定化量を測定したところ、68μg/cm2(内表面積換算)固定化されていた。
上記のヘパリン固定化中空糸膜を用いて得られるモジュールで、HCV患者の血漿をろ過したところ、HCVが53%除去された。このとき、アルブミンの透過率は99%だった。
実施例4で実施したアミノ基にヘパリンを固定化する反応を、還元アミノ化ではなくEDCを用いた活性エステル化による縮合反応に変えた以外は同様の操作でヘパリンを固定化した。固定化量を測定したところ、30μg/cm2(内表面積換算)固定化されていた。
上記のヘパリン固定化中空糸膜を用いて得られるモジュールで、HCV患者の血漿をろ過したところ、HCVが56%除去された。このとき、アルブミンの透過率は94%だった。
実施例4で用いたEVOH親水化中空糸膜に実施例1と同様の方法でエポキシ基を導入した後に10%のヘパリン水溶液に浸漬し、40℃で反応させた。固定化量を測定したところ、11μg/cm2(内表面積換算)固定化されていた。
上記のヘパリン固定化中空糸膜を用いて得られるモジュールで、HCV患者の血漿をろ過したところ、HCVが41%除去された。このとき、アルブミンの透過率は99%だった。
実施例4のヘパリンをデキストラン硫酸(イオウ含量3〜6%)に変えた以外は、実施例4と同様の手法で低硫酸化度のデキストラン硫酸を固定化した。固定化量を測定したところ、41μg/cm2(内表面積換算)固定化されていた。
上記の低硫酸化度のデキストラン硫酸を用いて得られるモジュールで、HCV患者の血漿をろ過したところ、HCVが40%除去された。このとき、アルブミンの透過率は99%以上だった。
実施例20で使用した糖類を固定化していないEVOH親水化処理中空糸膜を用いて同様の評価を行ったところ、HCVの除去率は30%であった。したがって、低硫酸化度のデキストラン硫酸を固定化した中空糸は、アルブミンのような生体成分は除去せずに、HCVの除去率を向上させられることがわかった。
実施例4のヘパリンをヘパリン類似物質に変えた以外は、実施例4と同様の手法でヘパリン類似物質を固定化した。固定化量を測定したところ、18μg/cm2(内表面積換算)固定化されていた。
上記のヘパリン類似物質固定化中空糸膜を用いて得られるモジュールで、HCV患者の血漿をろ過したところ、HCVが62%除去された。このとき、アルブミンの透過率は99%以上だった。
(比較例14)
実施例21で使用した糖類を固定化していないEVOH親水化処理中空糸膜で同様の評価を行ったところ、HCVの除去率は30%であった。したがって、ヘパリン類似物質を固定化した中空糸は、アルブミンのような生体成分は除去せずに、HCVの除去率を向上させられることがわかった。
中空糸モジュール用ハウジングパイプ(内径3mm×外径5mm、全長225mm)の両端側面に血漿取り出し用のニードル(15ゲージ2条ネジプラスチックニードル、武蔵エンジニアリング(株)製)を取り付け、実施例1で調製した多孔質中空糸膜を37本挿入し、両端部を5分型エポキシ樹脂系接着剤(ボンドクイックセット、コニシ(株))を用いてハウジングパイプに固定した。更に両端部に血液流入出用コネクター(ルアーフィッティング、アイシス製)を取り付けて、有効長15cm、有効ろ過面積50cm2の中空糸モジュールを得た。健常なボランティアから採血し、血液保存液(CPD液、クエン酸リン酸ブドウ糖液)を混合して抗凝固した血液を調製し、そこにHCV患者血漿を添加してウイルス除去能評価用の血液とした。HCV入り血液16mLをリザーバーに入れて37℃に加温し、中空糸モジュールに血液流量0.33mL/分で血液を流入させ、血漿ろ過流量0.1mL/分で血漿分離を行った。30分後、分離された血漿側のウイルス量を測定したところ、80%除去されていた。このとき、アルブミンは99%以上、LDLは89%透過しており、有用な血漿成分を除去せずに効率的にウイルスを除去出来ることがわかった。試験中には、目詰まりによるTMP等の上昇や目だった溶血もみられなかった。このことから、リガンドを固定化した中空糸膜モジュールを使用することで、簡便かつ継続的に血漿分離をしながら同時にウイルスを除去できることが明らかとなった。
2:孔を通過しなかった液の流出口
3:中空糸膜
4:孔を通過したウイルス液の流出口
5:容器
6:隔壁
Claims (16)
- 糖類が固定化されたウイルス除去用高分子基材であって、
水酸基を有する高分子材で表面処理された高分子支持体(A)と、水酸基と反応して共有結合を形成しえる基を有する化合物(B)が結合し、更にアミノ基を有する化合物(C)を介して糖類が固定化されたことを特徴とするウイルス除去用高分子基材。 - 水酸基を有する高分子材で表面処理された高分子支持体(A)が、エチレン−ビニルアルコール共重合体、エチレン−ビニルアルコール−酢酸ビニル共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体の部分けん化物、ビニルアルコール−酢酸ビニル共重合体、ヒドロキシメタクリレート共重合体、酢酸セルロースの部分けん化物又はグリセリン誘導体で表面処理された中空糸である請求項1に記載のウイルス除去用高分子基材。
- 中空糸が、多孔性中空糸である請求項2に記載のウイルス除去用高分子基材。
- 中空糸が、ポリエチレン、ポリプロピレン又はポリ−4−メチルペンテンを基質とするものである請求項3に記載のウイルス除去用高分子基材。
- 多孔性中空糸の平均流量孔径が50〜500nmの範囲である請求項3又は4に記載のウイルス除去用高分子基材。
- 多孔性中空糸の内径が150〜500μmの範囲である請求項3〜5の何れかに記載のウイルス除去用高分子基材。
- 多孔性中空糸の膜厚が30〜100μmの範囲である請求項3〜6の何れかに記載のウイルス除去用高分子基材。
- 多孔性中空糸の糖類の固定化量が1〜100μg/cm2の範囲である請求項3〜7の何れかに記載のウイルス除去用高分子基材。
- 水酸基と反応して共有結合を形成しえる基を有する化合物(B)が、エピクロロヒドリン、カルボン酸無水物、ジカルボン酸化合物、ジカルボン酸塩化物、ジイソシアネート、ジエポキシ化合物、(メタ)アクリル酸、グリシジル(メタ)アクリレート又は(メタ)アクリロイルオキシアルキルイソシアネートである請求項1〜8の何れかに記載のウイルス除去用高分子基材。
- アミノ基を有する化合物(C)が、ポリアリルアミン、アンモニア、2−アミノエタノール、エチレンジアミン、ブチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、1,2−ビス(2−アミノエトキシ)エタン、3,3’−ジアミノジプロピルアミン、ジエチレントリアミン、フェニレンジアミン、又はポリエチレンイミンである請求項1〜9の何れかに記載のウイルス除去用高分子基材。
- 糖類が、ヘパリン、ヘパリンの1級又は2級水酸基を硫酸エステル化したヘパリン誘導体、ヘパリンのN−アセチル基のアセチル基脱離体をN−硫酸エステル化したヘパリン誘導体、ヘパリンのN−硫酸基の硫酸基脱離体をN−アセチル化したヘパリン誘導体、低分子量ヘパリン、デキストラン硫酸、フコイダン、コンドロイチン硫酸A、コンドロイチン硫酸C、デルマタン硫酸、ヘパリン類似物質、ヘパラン硫酸、ラムナン硫酸、ケタラン硫酸、アルギン酸、ヒアルロン酸、又はカルボキシメチルセルロースである請求項1〜10の何れかに記載のウイルス除去用高分子基材。
- ウイルスが、B型又はC型肝炎ウイルスである請求項1〜11の何れかに記載のウイルス除去用高分子基材。
- 請求項1〜12の何れかに記載のウイルス除去用高分子基材を用いたウイルスの除去器具。
- ウイルスを含む液を多孔性中空糸に通じることにより生成する、中空糸の有する孔を通過した液と孔を通過しなかった液とを混合する機能を有する、請求項13に記載のウイルスの除去器具。
- ウイルスを含む液が、ウイルスを含む血液である請求項13又は14に記載のウイルスの除去器具。
- ウイルスを含む液を多孔性中空糸に通じることにより生成する、中空糸の有する孔を通過した液と孔を通過しなかった液とを混合する機能を有する請求項13〜15の何れかに記載のウイルスの除去器具の作動方法。
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