JP5023273B2 - Ｎ−メチル−ｎ−［（１ｓ）−１−フェニル−２−｛（３ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド - Google Patents
Ｎ−メチル−ｎ−［（１ｓ）−１−フェニル−２−｛（３ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド Download PDFInfo
- Publication number
- JP5023273B2 JP5023273B2 JP22129696A JP22129696A JP5023273B2 JP 5023273 B2 JP5023273 B2 JP 5023273B2 JP 22129696 A JP22129696 A JP 22129696A JP 22129696 A JP22129696 A JP 22129696A JP 5023273 B2 JP5023273 B2 JP 5023273B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxypyrrolidin
- type
- phenyl
- ethyl
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はＮ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミドの新規な熱安定性の型のもの、及びこの化合物をこの新規な型で製造し、分離するための方法、並びにこの化合物及び／又はこのものの生理学的に受容できる塩の１つを含む医薬の調製のために使用する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
この構造式のいくつかの化合物、及び更に、上述した化合物及びそれらの好適な製造方法はドイツ特許公開公報ＤＥ ４２ １５ ２１３ Ａ１に記述されている。
【０００３】
この特許出願ＤＥ ４２ １５ ２１３ Ａ１で既に公知の化合物Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミドについて、これが薬剤的に特に活性な化合物であって、これは種々の炎症性腸疾患の処置のための医薬として特に非常に適していることが見出された。中でもこの化合物は、これが同時に、この疾患に伴う疼痛を緩和し、そして腸閉塞切迫やその炎症性腸疾患によりもたらされる急性状態において腸の運動機能を再び正常化させ、或いはこれを著しい副作用を生ずることなく再び運動させるので、この適応症に使用可能であり、そして有効である。
【０００４】
ドイツ特許公開公報ＤＥ ４２ １５ ２１３ Ａ１で公知の方法に従ってこれを調製しようとする種々の試みは、この化合物が種々の形態で得られることを示した。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の課題は、Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミドを熱安定な形で入手できるようにすること、及びこの化合物を、貯蔵において安定でかつ調剤の調製に適した熱安定性生成物が得られるように製造する方法を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、熱的に安定で貯蔵可能なＮ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド、及びこのものを炎症性腸疾患の処置のための医薬として使用する方法、並びにこの化合物を成分の１つとして含み、従って炎症性腸疾患及びこれに伴う種々の疾病症状の有効な処置のために、また重症疼痛、特に疼痛過敏の処置のために使用することのできる調剤に関する。
【０００７】
また本発明は同様に、背部痛、火傷障害、日焼け及びリューマチ性疾病に際して生ずる疼痛及び疼痛過敏の処置、更にはまたこれに関連して生ずる種々の炎症性反応の処置のための医薬としてこの化合物を使用する方法にも関する。本発明はまた、術後疼痛、疼痛過敏及び腹部の手術の後にしばしば起こるイレウスの処置のためにこの医薬を使用する方法にも関する。本発明は更に、神経皮膚炎の処置のための調剤の中でその照応する化合物を使用する方法に関する。
【０００８】
本発明は更にまた、熱的に安定で貯蔵可能なＮ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミドを製造する方法に関する。
【０００９】
本発明に従う化合物及びその生理学的に受容し得る塩類は特に良好な鎮痛作用を示す。この関連においてそれらは特に炎症関連の痛覚過敏に拮抗するが、実際の炎症事例の制御にも有効であり、従ってそれらは広い作用領域を有する。
【００１０】
種々の実験により、本発明に従う化合物がマウスやラットにおける「苦痛挙動試験」〔方法については Ｓｉｅｇｍｕｎｄ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｓｏｃ． Ｅｘｐ． Ｂｉｏｌ． ９５， （１９５７）， ７２９−７３１ 参照〕において活性であることが示されている。その鎮痛作用はそのまま更にマウスやラットでの「尾はじき試験」〔方法については ｄ’Ａｍｏｕｒ 及び Ｓｍｉｔｈ： Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ７２， （１９４１）， ７４−７９ 参照〕において、及び更に「ホットプレート試験」〔Ｓｃｈｍａｕｓｓ 及び Ｙａｋｓｈ： Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２２８， （１９８４）， １−１２ 及びこれに引用されている各文献参照〕において示すことができる。特に強い作用がラットにおいてカラジーナンにより誘発させた痛覚過敏モデルにおいて観測できる〔Ｂａｒｔｏｓｚｋｙ 及び Ｗｉｌｄ： Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ １０１ （１９８９） ９５ 参照〕。これに関して、この化合物は物理的依存性への傾向を全く、又は僅かしか示さない。
【００１１】
更に、通常的な方法で行なった対応的ないくつかの実験により、著しい抗炎症性、利尿性、抗癲癇性及び神経保護性の各作用が示された。この化合物はκ−受容体に対する結合挙動に関して高い親和性を示す。
【００１２】
類似の作用領域を有する他の種々の化合物と異なり、本発明に従う化合物は特に炎症性腸疾患の処置のための調剤において使用するのに適しており、と言うのはこれが、鎮痛作用及び抗炎症作用に加えて、その疾患により惹起される腸の運動機能の不調を正常化するのに適しているからである。中でも、これは、炎症性腸疾患による腸閉塞が急迫しており、又は既に起こっている場合に腸の運動を再び行なわせるのに適している。この作用はまた、術後イレウス及びこれに伴う疼痛の処置のために使用することもできる。
【００１３】
上に記述した薬理学的作により、本発明に従う化合物は火傷の処置、すなわち熱又は火炎の作用による火傷及び重大な日焼けの両方の処置に特に適していることが実証されている。中でも、本発明に従う活性化合物の含まれた好適な調剤を投与することにより、実際の疼痛及び疼痛過敏に加えて、これらの症状における種々の炎症の処置に追加的に影響を及ぼすことができる。非常に重大な火傷の場合に生ずる反射的イレウスも防止できるか、又は処置することができる。
【００１４】
この関係において、太陽光線に対するアレルギーの処置における有利な作用を示している種々の徴候も見出されており、これは特に、本発明に従う化合物の影響のもとでアレルギー性皮膚反応が迅速に消失し、そしてそれに伴う掻痒状態が急速におさまるからである。対応的な有効な結果が神経皮膚炎の処置においても見出された。特に、この疾患における皮膚の掻痒は上述の活性化合物の作用のもとに治まり、そしてこの疾患により生じた種々の炎症反応に好適な影響が及ぼされる。
【００１５】
更に、この活性化合物はリューマチ性の諸疾患及び背痛の処置において特に有効であることが実証されている。この関連において、これがそれに伴う疼痛に対して活性であり、また種々のリューマチ性疾患において生ずる炎症性の諸症状に有効な作用を及ぼし、また従って患者の一般的な状態の改善に貢献することが特に有利である。これに関して、胃腸管の正常な運動機能が損なわれないことが示されている。
【００１６】
【発明の実施の形態】
ここに記述した全ての領域において、Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミドヒドロクロリドの医薬としての使用は全ての種類の調剤型において特に有効であることが明らかにされた。
【００１７】
この化合物の特性を明らかにするための物理的及び化学的な研究によって、これが調製及び貯蔵に依存して種々の形態で含まれることが示されている。
【００１８】
詳細には、今日までに４つの異なった形態が見出されており、これらは互いに著しく異なっている。第１型は溶媒和物である。この型は容易にもう１つの結晶型へ転換され、このものを以下において第２型と呼ぶ。第１型をゆっくりと加熱したときに溶媒の放出が起こる。その場合にＸ線回折法、ＩＲ分析及び融点のデータは第２型のそれらに相当する。
【００１９】
既往の特許出願ＤＥ ４２ １５ ２１３ Ａ１に記述された既知の方法によって作られる化合物は第２型として得られ、そして１９６−２００℃の融点範囲を有し〔Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ ４ （５）， ６７９ （１９９４）をも参照〕、且つ融解熱１００Ｊ／ｇを有する。
【００２０】
第３型としてあげられる変態型は第２型を約７３ないし９５％の大気湿度において極端な条件のもとに貯蔵したときに得られる。
【００２１】
以下において第４型として特徴付けられる変態型のものは、第２型のそれと異なり、約２２０−２２６℃の融点範囲及び約１２０−１２８Ｊ／ｇの融解熱を有する。
【００２２】
本発明に従う化合物のこの高い融点及び高い融解熱は、熱力学的に安定な結晶変態が存在することを示しており、得られるそれら２つの結晶変態第２型及び第４型は互いに単変二形である。
【００２３】
この事情は更にいくつかの観測によって確かめることができる。その熱力学的に不安定な結晶変態（融点１９６−２００℃）の２１０℃から−７８℃までへの非常に急速な冷却及び−７８℃における５時間の貯蔵に際して、その熱安定性化合物（２２１−２２６℃）がゆっくりと晶出する。
【００２４】
ここれら２つの型の場合にそれらの溶融挙動が異なるばかりではなくてそれらは貯蔵安定性においても異なる。第２型を乾燥オーブンの中で１７０℃において貯蔵した後で、第４型への部分的な転化が検出された。第２型の結晶変態のもののＤＳＣ測定（ＤＳＣ＝示差走査熱分析）の間に約２００℃におけるその融点以上へのゆっくりとした加熱に際して約２２０−２２６℃において溶融する第４型の結晶が晶出する。この第４型結晶も、第２型のものの溶融物（２００℃のすぐ上の）を急激に冷却して１２ないし１６時間にわたり室温において貯蔵したときにも第４型の結晶が検出される。第２型は従って準安定であることが証明されているが、第４型は熱力学的に安定な変態型である。特殊な結晶化試験によって、第４型の種結晶の添加により第４結晶変態のみが得られることが見出された。しかしながらこれと異なって、第２型の種結晶を加えることによって、第４結晶変態が特に得られた。加えて、第４型結晶の水性溶液の中での溶解度は第２型のそれよりも低い。これは第２型のものの溶解度の約４５ないし７０％である。
【００２５】
既往のドイツ特許出願ＤＥ ４２ １５ ２１３ Ａ１に記述された方法によって作られた化合物を室温において７か月間貯蔵した後で、熱的に安定な第４変態型の結晶への転化の開始を測定することができた。このことは言い換えれば、本発明において記述される方法により調製される化合物が他の結晶変態型のものと異なって貯蔵に際して安定であると言うことである。
【００２６】
溶媒（例えば水）の存在においてその調製された化合物は溶媒和物を形成することができる。
【００２７】
本発明に従う化合物を調剤の中で第２型の変態型の結晶とともに使用した場合に比較的長期間の貯蔵に際して結晶変態型の変化が起こり得る。
【００２８】
薬剤活性についての既往の研究によれば今まではそれは結晶形には比較的に依存しないとされているが、しかしながらこれは、ありうる生物体利用可能性（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）の変化による相違を排除していない。従って固体の調剤において使用するためには、第４型の安定な結晶変態型のものを使用すること、或いは第２型のものを用いる場合にはこの結晶型の長期間の安定化がもたらされるような添加物を使用することに注意しなければならない。
【００２９】
驚くべきことに、実際の反応により得られる粗生成物の後処理の態様がその結晶変態に影響するばかりではなくて、各出発物質が互いに反応する条件さえもこれにとって重要であることが示された。この場合に特に、反応温度及び溶媒条件が或る役割を演じていることが見出された。
【００３０】
詳細には、第４型の結晶化が、出発物質１−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−（２Ｓ）−２−メチルアミノ−２−フェニルエタン及びジフェニルアセチルクロリドの反応を低い温度、中でも−５ないし１０℃、好ましくは０℃ないし８℃において行なわせた場合に得られることが示されている。
【００３１】
更にまた、この目的のためには各出発物質、すなわち１−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−（２Ｓ）−２−メチルアミノ−２−フェニルエタンとジフェニルアセチルクロリドとのモル比が互いに、１：０．７５ないし１：１．６５、好ましくは１：１．１ないし１：１．３であるのが有利であることが実証されている。
【００３２】
それら各出発化合物１−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−（２Ｓ）−２−メチルアミノ−２−フェニルエタンとジフェニルアセチルクロリドとの、用いた溶媒に対するモル比は、この場合にそれら各出発物質が溶液状態にあるけれどもその溶媒が、もし可能であれば、ほんの僅かな過剰でのみ存在するように選ぶべきである。テトラヒドロフランを溶媒として選んだ場合に、上述の各出発物質とその溶媒との相互に対するモル比がほぼ（０．８−１．２）：（０．９−１．３）：（１４−２２）であるならば有利であることが示されている。（０．９−１．１）：（１−１．２）：（１６−１９）の比率が特に有効であることが実証されている。
【００３３】
用いた溶媒の１部の中に溶解させたジフェニルアセチルクロリドを、特に低い温度を維持しながら非常にゆっくりと添加するのが特に有利であることが実証されている。反応を完結させるためにはその同じ温度において若干時間にわたり攪拌が続けられるが、但しできるだけ約４時間よりも長く続けない。１．５ないし２．５時間の攪拌時間が最適であることが実証されている。
【００３４】
このようにして得られた粗生成物を精製するためにはこれを適当な溶媒から再結晶させる。これに関連して、溶媒の量を熱い溶媒の中でさえその生成物が結晶化するように選ぶのが有利である。
【００３５】
エタノールを用いる場合にはこれは、７５ないし１２５モル、特に８５ないし１１５モルの溶媒に対して約１モルの生成物のモル比において達成される。
【００３６】
結晶化させるための溶媒の選択に依存して、その精製された生成物は短時間の冷却の後でさえ第４型の変態型で結晶化した形で析出する。エタノールを用いた場合には約５５ないし４５℃の温度に冷却した後がこれに該当する。この場合に、その全結晶化時間にわたってこの温度を維持するのが有利であることが実証されている。
【００３７】
本発明に従う化合物において、これがその構造のために血液脳障壁を通過できないことが明らかであり、また従って依存能を有しないと言うことが特に有利であることが実証されている。また、現在までいずれにしても、それらの有利な種々の作用を各特許請求した適応症に対して利用することを制限するようないかなる副作用も見出されていない。
【００３８】
従って、本発明に従う化合物及びその生理学的に受容し得る塩類はそれらを適当な投与形にすることにより所望の場合には少なくとも１つ以上の賦形剤又は助剤とともに１つ以上の別な活性化合物とともに調剤の調製に使用することができる。そのようにして得られた調剤は医術又は獣医術において医薬として使用することができる。好適な賦形剤は、腸内的（例えば経口的又は直腸的）投与又は非経口的投与に適し、かつこの新規化合物と反応しない有機性又は無機性の種々の物質であり、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリ酢酸や他の脂肪酸グリセリド、ゼラチン、大豆レシチン、ラクトースや澱粉のような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はセルローズである。
【００３９】
経口投与のためには特にタブレット、被覆タブレット、カプセル、シロップ、ジュース又はドロップが用いられる。重要なものは中でも、腸液抵抗性の被覆又はカプセル外皮を備えた被覆タブレット及びカプセル剤である。直腸投与のためには坐薬が用いられ、そして腸管外投与のためには溶液、好ましくは油性又は水性溶液及び懸濁液、乳液又は体内埋植が用いられる。
【００４０】
本発明に従い特許請求される活性化合物は凍結乾燥することができ、そしてその得られた凍結乾燥物は注射用調剤の調製に用いることができる。
【００４１】
上記の各調剤は、滅菌及び／又は例えば、保存剤、安定化剤、及び／又は湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩類、緩衝性物質、着色剤及び／又は香料のような助剤を含むことができる。所望の場合にはそれらは、例えば１つ以上のビタミン、利尿剤又は抗炎症剤のような１つ以上の別な作用物質を含むこともできる。
【００４２】
本発明に従う化合物は一般に特許請求の範囲にあげた種々の適応症について市販で入手できる公知の他の調剤と同様に投与され、好ましくは１投与単位当り１ｍｇと５０ｍｇとの間、特に５ｍｇと３０ｍｇとの間の投与量で投与される。日量投与量は好ましくは、体重１ｋｇ当り約０．０２ｍｇと２０ｍｇとの間、特に０．２ｍｇと０．４ｍｇとの間である。
【００４３】
しかしながらそれぞれの患者に対する個別的な投与量は、例えば年齢、体重、一般的な健康状態及び性別、食事、投与の時期及び経路、並びに***率、調剤の組み合わせ、及びそれぞれの治療を受けるべき疾病の重度のような全ての因子に依存する。経口投与が好ましい。
【００４４】
以下に本発明の実施例をあげるが、これらは本発明の説明に用いるものであって、本発明をそれぞれのあげられた例に縮減しようとするものではない。
【００４５】
【実施例】
以下において全ての温度は℃で示してある。
比較例
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−｛（３Ｓ）
−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−
ジフェニルアセトアミドヒドロクロリド （第２型）
５００ｍｌ容量の装置の中に２２ｇの１−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−（２Ｓ）−２−メチルアミノ−２−フェニルエタンを予め入れておき、そして１５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させる。攪拌しながら１５０ｍｌのテトラヒドロフランと２４．１ｇのジフェニルアセチルクロリドとよりなる溶液を１０−２０℃において１時間の間に滴加し、その際最初に沈殿物が形成されるけれどもこれは反応の経過とともに再び溶液になる。反応の終り頃に再び沈殿物が形成される。この混合物を室温において更に１２時間にわたり攪拌する。次いでこれを約５℃に冷却し、そしてその沈殿した生成物を吸引濾過分離する。この分離された生成物を約１００ｍｌのテトラヒドロフランで洗浄し、そして乾燥させる。このようにして３９ｇの粗生成物が得られる。このものを約２５０ｍｌのエタノールと１ｇの活性炭とを用いて再結晶させる。
収量 ：３３ｇのＮ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−｛（３Ｓ）
−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニ
ルアセトアミドヒドロクロリド （理論値の７３．２％）
融点 ：１９６−２００℃
融解熱：１００Ｊ／ｇ
ｐＫa ：７．４
２０℃での水の中の溶解度：１．１６ｇ／１００ｍｌ
２０℃でのメタノールの中の溶解度：６．３１ｇ／１００ｍｌ
実施例１
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−｛（３Ｓ）
−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−
ジフェニルアセトアミドヒドロクロリド （第４型）
９ｇの１−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−（２Ｓ）−２−メチルアミノ−２−フェニルエタンと４０ｍｌのテトラヒドロフランとよりなる、０℃ないし８℃に冷却された反応溶液に、１０．５ｇのジフェニルアセチルクロリドと１７ｍｌのテトラヒドロフランとよりなる溶液を攪拌しながら７５分間の間に反応溶液へゆっくりと滴加する。次いでこの混合物をその同じ温度において更に１２０℃後攪拌する。この間に沈殿物として析出した反応生成物は吸引濾過分離して乾燥する。このようにして１７ｇの粗生成物がえられるが、これを１８０ｍｌのエタノールから再結晶させる。この再結晶の間にその調製された生成物は安定な第４型結晶として５０℃において析出する。
収量 ：１３ｇのＮ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−｛（３Ｓ）
−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニ
ルアセトアミドヒドロクロリド （理論値の７０．６％）
融点 ：２２０−２２５℃
融解熱：１２４Ｊ／ｇ
ｐＫa ：７．４
２０℃での水中の溶解度：０．７６ｇ／１００ｍｌ
２０℃でのメタノール中の溶解度：４．２６ｇ／１００ｍｌ
以下の諸例は調剤に関するものである。
例Ａ 注射用バイアル瓶
式Ｉの活性化合物１００ｇ及び燐酸水素２ナトリウム５ｇの溶液を３リットルの２回蒸留水の中で２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調節し、滅菌して濾過し、注射用バイアル瓶に充填し、滅菌条件のもとに親液化して無菌的に密封する。各注射用バイアル瓶は５ｍｇの活性化合物を含んでいる。
例Ｂ 坐薬
式Ｉの活性化合物２０ｇと１００ｇの大豆レシチン及び１４００ｇのカカオバターとの混合物を溶融し、型の中に流し込んで冷却させる。各坐薬は２０ｍｇの活性化合物を含む。
例Ｃ 溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水の中の、１ｇの式Ｉの活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ2 ＰＯ4 ・２Ｈ2 Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2 ＨＰＯ4 ・１２Ｈ2 Ｏ及び０．１ｇの塩化ベンザルコニウムよりなる溶液を作る。この溶液をｐＨを６．８に調節して１リットルまで満たし、そして照射により滅菌する。
例Ｄ 軟膏
式Ｉの活性化合物５００ｍｇを９９．５ｇのワセリンと無菌条件のもとに混合する。
例Ｅ タブレット
活性化合物１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、馬鈴薯澱粉１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を通常的な態様で圧縮して各タブレットが１０ｍｇの活性化合物を含むようにタブレット化する。
例Ｆ 被覆タブレット
例Ｅと同様にしてタブレットを作るが、これらを次に通常の態様で蔗糖、馬鈴薯澱粉、タルク、トラガント及び着色剤の被覆物で被覆する。
例Ｇ カプセル
活性化合物２ｋｇを通常の態様で硬質ゼラチンカプセルの中に各カプセルが２０ｍｇの活性化合物を含むように充填する。
例Ｈ アンプル
６０リットルの２回蒸留水の中の１ｋｇの活性化合物の溶液を滅菌条件のもとに濾過してアンプルの中に充填し、滅菌条件において凍結乾燥し、そして無菌状態で密封する。各アンプルは１０ｍｇの活性化合物を含む。
【発明の属する技術分野】
本発明はＮ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミドの新規な熱安定性の型のもの、及びこの化合物をこの新規な型で製造し、分離するための方法、並びにこの化合物及び／又はこのものの生理学的に受容できる塩の１つを含む医薬の調製のために使用する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
この構造式のいくつかの化合物、及び更に、上述した化合物及びそれらの好適な製造方法はドイツ特許公開公報ＤＥ ４２ １５ ２１３ Ａ１に記述されている。
【０００３】
この特許出願ＤＥ ４２ １５ ２１３ Ａ１で既に公知の化合物Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミドについて、これが薬剤的に特に活性な化合物であって、これは種々の炎症性腸疾患の処置のための医薬として特に非常に適していることが見出された。中でもこの化合物は、これが同時に、この疾患に伴う疼痛を緩和し、そして腸閉塞切迫やその炎症性腸疾患によりもたらされる急性状態において腸の運動機能を再び正常化させ、或いはこれを著しい副作用を生ずることなく再び運動させるので、この適応症に使用可能であり、そして有効である。
【０００４】
ドイツ特許公開公報ＤＥ ４２ １５ ２１３ Ａ１で公知の方法に従ってこれを調製しようとする種々の試みは、この化合物が種々の形態で得られることを示した。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の課題は、Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミドを熱安定な形で入手できるようにすること、及びこの化合物を、貯蔵において安定でかつ調剤の調製に適した熱安定性生成物が得られるように製造する方法を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、熱的に安定で貯蔵可能なＮ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド、及びこのものを炎症性腸疾患の処置のための医薬として使用する方法、並びにこの化合物を成分の１つとして含み、従って炎症性腸疾患及びこれに伴う種々の疾病症状の有効な処置のために、また重症疼痛、特に疼痛過敏の処置のために使用することのできる調剤に関する。
【０００７】
また本発明は同様に、背部痛、火傷障害、日焼け及びリューマチ性疾病に際して生ずる疼痛及び疼痛過敏の処置、更にはまたこれに関連して生ずる種々の炎症性反応の処置のための医薬としてこの化合物を使用する方法にも関する。本発明はまた、術後疼痛、疼痛過敏及び腹部の手術の後にしばしば起こるイレウスの処置のためにこの医薬を使用する方法にも関する。本発明は更に、神経皮膚炎の処置のための調剤の中でその照応する化合物を使用する方法に関する。
【０００８】
本発明は更にまた、熱的に安定で貯蔵可能なＮ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミドを製造する方法に関する。
【０００９】
本発明に従う化合物及びその生理学的に受容し得る塩類は特に良好な鎮痛作用を示す。この関連においてそれらは特に炎症関連の痛覚過敏に拮抗するが、実際の炎症事例の制御にも有効であり、従ってそれらは広い作用領域を有する。
【００１０】
種々の実験により、本発明に従う化合物がマウスやラットにおける「苦痛挙動試験」〔方法については Ｓｉｅｇｍｕｎｄ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｓｏｃ． Ｅｘｐ． Ｂｉｏｌ． ９５， （１９５７）， ７２９−７３１ 参照〕において活性であることが示されている。その鎮痛作用はそのまま更にマウスやラットでの「尾はじき試験」〔方法については ｄ’Ａｍｏｕｒ 及び Ｓｍｉｔｈ： Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ７２， （１９４１）， ７４−７９ 参照〕において、及び更に「ホットプレート試験」〔Ｓｃｈｍａｕｓｓ 及び Ｙａｋｓｈ： Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２２８， （１９８４）， １−１２ 及びこれに引用されている各文献参照〕において示すことができる。特に強い作用がラットにおいてカラジーナンにより誘発させた痛覚過敏モデルにおいて観測できる〔Ｂａｒｔｏｓｚｋｙ 及び Ｗｉｌｄ： Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ １０１ （１９８９） ９５ 参照〕。これに関して、この化合物は物理的依存性への傾向を全く、又は僅かしか示さない。
【００１１】
更に、通常的な方法で行なった対応的ないくつかの実験により、著しい抗炎症性、利尿性、抗癲癇性及び神経保護性の各作用が示された。この化合物はκ−受容体に対する結合挙動に関して高い親和性を示す。
【００１２】
類似の作用領域を有する他の種々の化合物と異なり、本発明に従う化合物は特に炎症性腸疾患の処置のための調剤において使用するのに適しており、と言うのはこれが、鎮痛作用及び抗炎症作用に加えて、その疾患により惹起される腸の運動機能の不調を正常化するのに適しているからである。中でも、これは、炎症性腸疾患による腸閉塞が急迫しており、又は既に起こっている場合に腸の運動を再び行なわせるのに適している。この作用はまた、術後イレウス及びこれに伴う疼痛の処置のために使用することもできる。
【００１３】
上に記述した薬理学的作により、本発明に従う化合物は火傷の処置、すなわち熱又は火炎の作用による火傷及び重大な日焼けの両方の処置に特に適していることが実証されている。中でも、本発明に従う活性化合物の含まれた好適な調剤を投与することにより、実際の疼痛及び疼痛過敏に加えて、これらの症状における種々の炎症の処置に追加的に影響を及ぼすことができる。非常に重大な火傷の場合に生ずる反射的イレウスも防止できるか、又は処置することができる。
【００１４】
この関係において、太陽光線に対するアレルギーの処置における有利な作用を示している種々の徴候も見出されており、これは特に、本発明に従う化合物の影響のもとでアレルギー性皮膚反応が迅速に消失し、そしてそれに伴う掻痒状態が急速におさまるからである。対応的な有効な結果が神経皮膚炎の処置においても見出された。特に、この疾患における皮膚の掻痒は上述の活性化合物の作用のもとに治まり、そしてこの疾患により生じた種々の炎症反応に好適な影響が及ぼされる。
【００１５】
更に、この活性化合物はリューマチ性の諸疾患及び背痛の処置において特に有効であることが実証されている。この関連において、これがそれに伴う疼痛に対して活性であり、また種々のリューマチ性疾患において生ずる炎症性の諸症状に有効な作用を及ぼし、また従って患者の一般的な状態の改善に貢献することが特に有利である。これに関して、胃腸管の正常な運動機能が損なわれないことが示されている。
【００１６】
【発明の実施の形態】
ここに記述した全ての領域において、Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミドヒドロクロリドの医薬としての使用は全ての種類の調剤型において特に有効であることが明らかにされた。
【００１７】
この化合物の特性を明らかにするための物理的及び化学的な研究によって、これが調製及び貯蔵に依存して種々の形態で含まれることが示されている。
【００１８】
詳細には、今日までに４つの異なった形態が見出されており、これらは互いに著しく異なっている。第１型は溶媒和物である。この型は容易にもう１つの結晶型へ転換され、このものを以下において第２型と呼ぶ。第１型をゆっくりと加熱したときに溶媒の放出が起こる。その場合にＸ線回折法、ＩＲ分析及び融点のデータは第２型のそれらに相当する。
【００１９】
既往の特許出願ＤＥ ４２ １５ ２１３ Ａ１に記述された既知の方法によって作られる化合物は第２型として得られ、そして１９６−２００℃の融点範囲を有し〔Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ ４ （５）， ６７９ （１９９４）をも参照〕、且つ融解熱１００Ｊ／ｇを有する。
【００２０】
第３型としてあげられる変態型は第２型を約７３ないし９５％の大気湿度において極端な条件のもとに貯蔵したときに得られる。
【００２１】
以下において第４型として特徴付けられる変態型のものは、第２型のそれと異なり、約２２０−２２６℃の融点範囲及び約１２０−１２８Ｊ／ｇの融解熱を有する。
【００２２】
本発明に従う化合物のこの高い融点及び高い融解熱は、熱力学的に安定な結晶変態が存在することを示しており、得られるそれら２つの結晶変態第２型及び第４型は互いに単変二形である。
【００２３】
この事情は更にいくつかの観測によって確かめることができる。その熱力学的に不安定な結晶変態（融点１９６−２００℃）の２１０℃から−７８℃までへの非常に急速な冷却及び−７８℃における５時間の貯蔵に際して、その熱安定性化合物（２２１−２２６℃）がゆっくりと晶出する。
【００２４】
ここれら２つの型の場合にそれらの溶融挙動が異なるばかりではなくてそれらは貯蔵安定性においても異なる。第２型を乾燥オーブンの中で１７０℃において貯蔵した後で、第４型への部分的な転化が検出された。第２型の結晶変態のもののＤＳＣ測定（ＤＳＣ＝示差走査熱分析）の間に約２００℃におけるその融点以上へのゆっくりとした加熱に際して約２２０−２２６℃において溶融する第４型の結晶が晶出する。この第４型結晶も、第２型のものの溶融物（２００℃のすぐ上の）を急激に冷却して１２ないし１６時間にわたり室温において貯蔵したときにも第４型の結晶が検出される。第２型は従って準安定であることが証明されているが、第４型は熱力学的に安定な変態型である。特殊な結晶化試験によって、第４型の種結晶の添加により第４結晶変態のみが得られることが見出された。しかしながらこれと異なって、第２型の種結晶を加えることによって、第４結晶変態が特に得られた。加えて、第４型結晶の水性溶液の中での溶解度は第２型のそれよりも低い。これは第２型のものの溶解度の約４５ないし７０％である。
【００２５】
既往のドイツ特許出願ＤＥ ４２ １５ ２１３ Ａ１に記述された方法によって作られた化合物を室温において７か月間貯蔵した後で、熱的に安定な第４変態型の結晶への転化の開始を測定することができた。このことは言い換えれば、本発明において記述される方法により調製される化合物が他の結晶変態型のものと異なって貯蔵に際して安定であると言うことである。
【００２６】
溶媒（例えば水）の存在においてその調製された化合物は溶媒和物を形成することができる。
【００２７】
本発明に従う化合物を調剤の中で第２型の変態型の結晶とともに使用した場合に比較的長期間の貯蔵に際して結晶変態型の変化が起こり得る。
【００２８】
薬剤活性についての既往の研究によれば今まではそれは結晶形には比較的に依存しないとされているが、しかしながらこれは、ありうる生物体利用可能性（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）の変化による相違を排除していない。従って固体の調剤において使用するためには、第４型の安定な結晶変態型のものを使用すること、或いは第２型のものを用いる場合にはこの結晶型の長期間の安定化がもたらされるような添加物を使用することに注意しなければならない。
【００２９】
驚くべきことに、実際の反応により得られる粗生成物の後処理の態様がその結晶変態に影響するばかりではなくて、各出発物質が互いに反応する条件さえもこれにとって重要であることが示された。この場合に特に、反応温度及び溶媒条件が或る役割を演じていることが見出された。
【００３０】
詳細には、第４型の結晶化が、出発物質１−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−（２Ｓ）−２−メチルアミノ−２−フェニルエタン及びジフェニルアセチルクロリドの反応を低い温度、中でも−５ないし１０℃、好ましくは０℃ないし８℃において行なわせた場合に得られることが示されている。
【００３１】
更にまた、この目的のためには各出発物質、すなわち１−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−（２Ｓ）−２−メチルアミノ−２−フェニルエタンとジフェニルアセチルクロリドとのモル比が互いに、１：０．７５ないし１：１．６５、好ましくは１：１．１ないし１：１．３であるのが有利であることが実証されている。
【００３２】
それら各出発化合物１−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−（２Ｓ）−２−メチルアミノ−２−フェニルエタンとジフェニルアセチルクロリドとの、用いた溶媒に対するモル比は、この場合にそれら各出発物質が溶液状態にあるけれどもその溶媒が、もし可能であれば、ほんの僅かな過剰でのみ存在するように選ぶべきである。テトラヒドロフランを溶媒として選んだ場合に、上述の各出発物質とその溶媒との相互に対するモル比がほぼ（０．８−１．２）：（０．９−１．３）：（１４−２２）であるならば有利であることが示されている。（０．９−１．１）：（１−１．２）：（１６−１９）の比率が特に有効であることが実証されている。
【００３３】
用いた溶媒の１部の中に溶解させたジフェニルアセチルクロリドを、特に低い温度を維持しながら非常にゆっくりと添加するのが特に有利であることが実証されている。反応を完結させるためにはその同じ温度において若干時間にわたり攪拌が続けられるが、但しできるだけ約４時間よりも長く続けない。１．５ないし２．５時間の攪拌時間が最適であることが実証されている。
【００３４】
このようにして得られた粗生成物を精製するためにはこれを適当な溶媒から再結晶させる。これに関連して、溶媒の量を熱い溶媒の中でさえその生成物が結晶化するように選ぶのが有利である。
【００３５】
エタノールを用いる場合にはこれは、７５ないし１２５モル、特に８５ないし１１５モルの溶媒に対して約１モルの生成物のモル比において達成される。
【００３６】
結晶化させるための溶媒の選択に依存して、その精製された生成物は短時間の冷却の後でさえ第４型の変態型で結晶化した形で析出する。エタノールを用いた場合には約５５ないし４５℃の温度に冷却した後がこれに該当する。この場合に、その全結晶化時間にわたってこの温度を維持するのが有利であることが実証されている。
【００３７】
本発明に従う化合物において、これがその構造のために血液脳障壁を通過できないことが明らかであり、また従って依存能を有しないと言うことが特に有利であることが実証されている。また、現在までいずれにしても、それらの有利な種々の作用を各特許請求した適応症に対して利用することを制限するようないかなる副作用も見出されていない。
【００３８】
従って、本発明に従う化合物及びその生理学的に受容し得る塩類はそれらを適当な投与形にすることにより所望の場合には少なくとも１つ以上の賦形剤又は助剤とともに１つ以上の別な活性化合物とともに調剤の調製に使用することができる。そのようにして得られた調剤は医術又は獣医術において医薬として使用することができる。好適な賦形剤は、腸内的（例えば経口的又は直腸的）投与又は非経口的投与に適し、かつこの新規化合物と反応しない有機性又は無機性の種々の物質であり、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリ酢酸や他の脂肪酸グリセリド、ゼラチン、大豆レシチン、ラクトースや澱粉のような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はセルローズである。
【００３９】
経口投与のためには特にタブレット、被覆タブレット、カプセル、シロップ、ジュース又はドロップが用いられる。重要なものは中でも、腸液抵抗性の被覆又はカプセル外皮を備えた被覆タブレット及びカプセル剤である。直腸投与のためには坐薬が用いられ、そして腸管外投与のためには溶液、好ましくは油性又は水性溶液及び懸濁液、乳液又は体内埋植が用いられる。
【００４０】
本発明に従い特許請求される活性化合物は凍結乾燥することができ、そしてその得られた凍結乾燥物は注射用調剤の調製に用いることができる。
【００４１】
上記の各調剤は、滅菌及び／又は例えば、保存剤、安定化剤、及び／又は湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩類、緩衝性物質、着色剤及び／又は香料のような助剤を含むことができる。所望の場合にはそれらは、例えば１つ以上のビタミン、利尿剤又は抗炎症剤のような１つ以上の別な作用物質を含むこともできる。
【００４２】
本発明に従う化合物は一般に特許請求の範囲にあげた種々の適応症について市販で入手できる公知の他の調剤と同様に投与され、好ましくは１投与単位当り１ｍｇと５０ｍｇとの間、特に５ｍｇと３０ｍｇとの間の投与量で投与される。日量投与量は好ましくは、体重１ｋｇ当り約０．０２ｍｇと２０ｍｇとの間、特に０．２ｍｇと０．４ｍｇとの間である。
【００４３】
しかしながらそれぞれの患者に対する個別的な投与量は、例えば年齢、体重、一般的な健康状態及び性別、食事、投与の時期及び経路、並びに***率、調剤の組み合わせ、及びそれぞれの治療を受けるべき疾病の重度のような全ての因子に依存する。経口投与が好ましい。
【００４４】
以下に本発明の実施例をあげるが、これらは本発明の説明に用いるものであって、本発明をそれぞれのあげられた例に縮減しようとするものではない。
【００４５】
【実施例】
以下において全ての温度は℃で示してある。
比較例
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−｛（３Ｓ）
−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−
ジフェニルアセトアミドヒドロクロリド （第２型）
５００ｍｌ容量の装置の中に２２ｇの１−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−（２Ｓ）−２−メチルアミノ−２−フェニルエタンを予め入れておき、そして１５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させる。攪拌しながら１５０ｍｌのテトラヒドロフランと２４．１ｇのジフェニルアセチルクロリドとよりなる溶液を１０−２０℃において１時間の間に滴加し、その際最初に沈殿物が形成されるけれどもこれは反応の経過とともに再び溶液になる。反応の終り頃に再び沈殿物が形成される。この混合物を室温において更に１２時間にわたり攪拌する。次いでこれを約５℃に冷却し、そしてその沈殿した生成物を吸引濾過分離する。この分離された生成物を約１００ｍｌのテトラヒドロフランで洗浄し、そして乾燥させる。このようにして３９ｇの粗生成物が得られる。このものを約２５０ｍｌのエタノールと１ｇの活性炭とを用いて再結晶させる。
収量 ：３３ｇのＮ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−｛（３Ｓ）
−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニ
ルアセトアミドヒドロクロリド （理論値の７３．２％）
融点 ：１９６−２００℃
融解熱：１００Ｊ／ｇ
ｐＫa ：７．４
２０℃での水の中の溶解度：１．１６ｇ／１００ｍｌ
２０℃でのメタノールの中の溶解度：６．３１ｇ／１００ｍｌ
実施例１
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−｛（３Ｓ）
−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−
ジフェニルアセトアミドヒドロクロリド （第４型）
９ｇの１−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−（２Ｓ）−２−メチルアミノ−２−フェニルエタンと４０ｍｌのテトラヒドロフランとよりなる、０℃ないし８℃に冷却された反応溶液に、１０．５ｇのジフェニルアセチルクロリドと１７ｍｌのテトラヒドロフランとよりなる溶液を攪拌しながら７５分間の間に反応溶液へゆっくりと滴加する。次いでこの混合物をその同じ温度において更に１２０℃後攪拌する。この間に沈殿物として析出した反応生成物は吸引濾過分離して乾燥する。このようにして１７ｇの粗生成物がえられるが、これを１８０ｍｌのエタノールから再結晶させる。この再結晶の間にその調製された生成物は安定な第４型結晶として５０℃において析出する。
収量 ：１３ｇのＮ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−｛（３Ｓ）
−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニ
ルアセトアミドヒドロクロリド （理論値の７０．６％）
融点 ：２２０−２２５℃
融解熱：１２４Ｊ／ｇ
ｐＫa ：７．４
２０℃での水中の溶解度：０．７６ｇ／１００ｍｌ
２０℃でのメタノール中の溶解度：４．２６ｇ／１００ｍｌ
以下の諸例は調剤に関するものである。
例Ａ 注射用バイアル瓶
式Ｉの活性化合物１００ｇ及び燐酸水素２ナトリウム５ｇの溶液を３リットルの２回蒸留水の中で２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調節し、滅菌して濾過し、注射用バイアル瓶に充填し、滅菌条件のもとに親液化して無菌的に密封する。各注射用バイアル瓶は５ｍｇの活性化合物を含んでいる。
例Ｂ 坐薬
式Ｉの活性化合物２０ｇと１００ｇの大豆レシチン及び１４００ｇのカカオバターとの混合物を溶融し、型の中に流し込んで冷却させる。各坐薬は２０ｍｇの活性化合物を含む。
例Ｃ 溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水の中の、１ｇの式Ｉの活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ2 ＰＯ4 ・２Ｈ2 Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2 ＨＰＯ4 ・１２Ｈ2 Ｏ及び０．１ｇの塩化ベンザルコニウムよりなる溶液を作る。この溶液をｐＨを６．８に調節して１リットルまで満たし、そして照射により滅菌する。
例Ｄ 軟膏
式Ｉの活性化合物５００ｍｇを９９．５ｇのワセリンと無菌条件のもとに混合する。
例Ｅ タブレット
活性化合物１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、馬鈴薯澱粉１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を通常的な態様で圧縮して各タブレットが１０ｍｇの活性化合物を含むようにタブレット化する。
例Ｆ 被覆タブレット
例Ｅと同様にしてタブレットを作るが、これらを次に通常の態様で蔗糖、馬鈴薯澱粉、タルク、トラガント及び着色剤の被覆物で被覆する。
例Ｇ カプセル
活性化合物２ｋｇを通常の態様で硬質ゼラチンカプセルの中に各カプセルが２０ｍｇの活性化合物を含むように充填する。
例Ｈ アンプル
６０リットルの２回蒸留水の中の１ｋｇの活性化合物の溶液を滅菌条件のもとに濾過してアンプルの中に充填し、滅菌条件において凍結乾燥し、そして無菌状態で密封する。各アンプルは１０ｍｇの活性化合物を含む。
Claims (1)
- 融点が２２０−２２５℃の熱安定性結晶変態形であるＮ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミドヒドロクロリドを製造するに当り、
ａ）１−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−（２Ｓ）−２−メチルアミノ−２−フェニルエタンとジフェニルアセチルクロリドとを−５℃ないし１０℃において互いに反応させ、その際この反応を
ｂ）溶媒に溶解させたジフェニルアセチルクロリドを、その同じ溶媒の中に溶解させて−５℃ないし１０℃の温度を保ちながら、反応装置の中へ最初に導入した１−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−（２Ｓ）−２−メチルアミノ−２−フェニルエタンにゆっくりと加えることにより行なわせ、ここで溶媒の全量は、反応中にＮ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミドヒドロクロリドが沈殿するように選択し；
ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミドヒドロクロリドを分離することによって粗生成物を得て；そして
ｄ）該粗生成物を５５℃ないし４５℃の温度でエタノールから再結晶させることを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19531464A DE19531464A1 (de) | 1995-08-26 | 1995-08-26 | N-Methyl-N-[(1S-)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin 1-yl-)-ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid |
| DE19531464-6 | 1995-08-26 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2008257423A Division JP2009046501A (ja) | 1995-08-26 | 2008-10-02 | Ｎ−メチル−ｎ−［（１ｓ）−１−フェニル−２−｛（３ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09110830A JPH09110830A (ja) | 1997-04-28 |
| JP5023273B2 true JP5023273B2 (ja) | 2012-09-12 |
Family
ID=7770485
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22129696A Expired - Fee Related JP5023273B2 (ja) | 1995-08-26 | 1996-08-22 | Ｎ−メチル−ｎ−［（１ｓ）−１−フェニル−２−｛（３ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド |
| JP2008257423A Pending JP2009046501A (ja) | 1995-08-26 | 2008-10-02 | Ｎ−メチル−ｎ−［（１ｓ）−１−フェニル−２−｛（３ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド |
| JP2012204622A Pending JP2012246321A (ja) | 1995-08-26 | 2012-09-18 | Ｎ−メチル−ｎ−［（１ｓ）−１−フェニル−２−｛（３ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2008257423A Pending JP2009046501A (ja) | 1995-08-26 | 2008-10-02 | Ｎ−メチル−ｎ−［（１ｓ）−１−フェニル−２−｛（３ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド |
| JP2012204622A Pending JP2012246321A (ja) | 1995-08-26 | 2012-09-18 | Ｎ−メチル−ｎ−［（１ｓ）−１−フェニル−２−｛（３ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6060504A (ja) |
| EP (1) | EP0761650B1 (ja) |
| JP (3) | JP5023273B2 (ja) |
| KR (1) | KR100436254B1 (ja) |
| CN (1) | CN1081631C (ja) |
| AR (1) | AR004679A1 (ja) |
| AT (1) | ATE207895T1 (ja) |
| AU (1) | AU716615B2 (ja) |
| BR (1) | BR9603540A (ja) |
| CA (1) | CA2184049C (ja) |
| CZ (1) | CZ287783B6 (ja) |
| DE (2) | DE19531464A1 (ja) |
| DK (1) | DK0761650T3 (ja) |
| ES (1) | ES2165948T3 (ja) |
| HU (1) | HU226667B1 (ja) |
| MX (1) | MX9603606A (ja) |
| NO (1) | NO307048B1 (ja) |
| PL (1) | PL187691B1 (ja) |
| PT (1) | PT761650E (ja) |
| RU (1) | RU2174976C2 (ja) |
| SI (1) | SI0761650T1 (ja) |
| SK (1) | SK282437B6 (ja) |
| TW (1) | TW513407B (ja) |
| UA (1) | UA41978C2 (ja) |
| ZA (1) | ZA967200B (ja) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU1828399A (en) * | 1997-12-22 | 1999-07-12 | Alza Corporation | Novel formulations for the transdermal administration of asimadoline |
| DE19827633A1 (de) * | 1998-04-20 | 1999-10-21 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamid |
| US6174878B1 (en) * | 1999-08-31 | 2001-01-16 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain |
| DE10116978A1 (de) * | 2001-04-05 | 2002-10-10 | Merck Patent Gmbh | Kappa-Opiatagonisten für die Behandlung von Erkrankungen der Blase |
| CN100411618C (zh) * | 2002-05-17 | 2008-08-20 | 迪欧加药品公司 | 有效的选择性阿片受体调制剂化合物的用途 |
| DE10259245A1 (de) * | 2002-12-17 | 2004-07-01 | Merck Patent Gmbh | Derivate des Asimadolins mit kovalent gebundenen Säuren |
| US20080090859A1 (en) * | 2003-10-30 | 2008-04-17 | Tioga Pharmaceuticals, Inc. | Use of Selective Opiate Receptor Modulators In the Treatment Of Neuropathy |
| PL2136801T3 (pl) | 2007-03-30 | 2013-01-31 | Tioga Pharmaceuticals Inc | Agoniści kappa-opioidów do leczenia zespołu jelita drażliwego w postaci zmiennej i z dominującą biegunką |
| EP2284987B1 (en) * | 2009-08-12 | 2019-02-06 | Braun GmbH | Method and device for adjusting the frequency of a drive current of an electric motor |
| KR20130094185A (ko) * | 2010-04-07 | 2013-08-23 | 오닉스 세라퓨틱스, 인크. | 결정성 펩티드 에폭시케톤 면역프로테아좀 저해제 |
| US9675587B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-06-13 | Allergan Holdings Unlimited Company | Opioid receptor modulator dosage formulations |
| CN103664727A (zh) * | 2013-12-19 | 2014-03-26 | 无锡万全医药技术有限公司 | 一种一锅法制备1-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2s)-2-甲氨基-2-苯基乙烷的工艺 |
| ES2906979T3 (es) * | 2016-12-21 | 2022-04-21 | Tioga Pharmaceuticals Inc | Formulaciones farmacéuticas sólidas de asimadolina |
| EP3932390A1 (en) | 2020-07-02 | 2022-01-05 | Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel | Topical gel formulation containing asimadoline |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4215213A1 (de) * | 1992-05-09 | 1993-11-11 | Merck Patent Gmbh | Arylacetamide |
-
1995
- 1995-08-26 DE DE19531464A patent/DE19531464A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-08-02 ES ES96112489T patent/ES2165948T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 DK DK96112489T patent/DK0761650T3/da active
- 1996-08-02 EP EP96112489A patent/EP0761650B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 PT PT96112489T patent/PT761650E/pt unknown
- 1996-08-02 AT AT96112489T patent/ATE207895T1/de active
- 1996-08-02 DE DE59608050T patent/DE59608050D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 SI SI9630392T patent/SI0761650T1/xx unknown
- 1996-08-16 CZ CZ19962434A patent/CZ287783B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-19 AU AU62149/96A patent/AU716615B2/en not_active Ceased
- 1996-08-21 UA UA96083322A patent/UA41978C2/uk unknown
- 1996-08-22 JP JP22129696A patent/JP5023273B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-22 SK SK1089-96A patent/SK282437B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-08-23 NO NO963526A patent/NO307048B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-08-23 AR ARP960104088A patent/AR004679A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-08-23 BR BR9603540A patent/BR9603540A/pt active Search and Examination
- 1996-08-23 RU RU96116925/04A patent/RU2174976C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-08-23 CN CN96111404A patent/CN1081631C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-23 CA CA002184049A patent/CA2184049C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-23 MX MX9603606A patent/MX9603606A/es unknown
- 1996-08-23 ZA ZA967200A patent/ZA967200B/xx unknown
- 1996-08-23 PL PL96315799A patent/PL187691B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-08-23 TW TW085110305A patent/TW513407B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-08-24 KR KR1019960035289A patent/KR100436254B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-08-26 US US08/703,350 patent/US6060504A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-26 HU HU9602346A patent/HU226667B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-02 JP JP2008257423A patent/JP2009046501A/ja active Pending
-
2012
- 2012-09-18 JP JP2012204622A patent/JP2012246321A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2012246321A (ja) | Ｎ−メチル−ｎ−［（１ｓ）−１−フェニル−２−｛（３ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド | |
| JP5308056B2 (ja) | 炎症性腹部疾患のためのカッパ−アヘン製剤作働薬 | |
| IE59056B1 (en) | 4-benzyl-1-(2h)-phthalazinone derivatives | |
| HU189586B (en) | Process for preparing crystalline salts of benzothiazine-dioxide | |
| AU653902B2 (en) | 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1- carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent | |
| JP2007506677A (ja) | 特に過敏性腸症候群の処置および／または予防のためのκアゴニスト | |
| HU193719B (en) | Process for producing antiarrithmic aryloxy-6-/aminoalkyl/-1-pirrolidine- and piperidine-carboxylic acids | |
| JPS5914037B2 (ja) | イソキノリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| JPS6219577A (ja) | 新規なベンジルピペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする医薬組成物 | |
| PT703915E (pt) | Xamoneline tartrato | |
| CA2153050C (en) | Lysine salt of 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide | |
| JPH02237928A (ja) | 置換ベンズアミドより成る胃の自動運動性増進用薬剤 | |
| GB2033900A (en) | Sulphonamides | |
| US3472868A (en) | 1-(2-5-dioxo-pyrrolidino-4-(perhydroazepino)-butyne-2 | |
| US4156009A (en) | Diazepine derivatives | |
| JPH01113398A (ja) | 光学活性なジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エステル | |
| PT87461B (pt) | Processo para a preparacao de 1-{n-(2-alquiltio-10h-fenotiazin-10-il)alquil}-4-benzoilpiperidinas e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| PL196363B1 (pl) | Kłódka zatrzaskowa | |
| JPS5865280A (ja) | ５―（アミノアルキル）―１１―フェニル―５Ｈ―ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン類 | |
| JPH06227979A (ja) | １，２−ジチオール−３−チオン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20070719 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20071220 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080213 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080512 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20080604 |
|
| RD13 | Notification of appointment of power of sub attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7433 Effective date: 20081114 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20081114 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20090918 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20091005 |
|
| RD14 | Notification of resignation of power of sub attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7434 Effective date: 20091005 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091111 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110817 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110824 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110915 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110921 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111017 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111020 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111101 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120301 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120424 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150629 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S804 | Written request for registration of cancellation of exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314803 |
|
| R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
| R370 | Written measure of declining of transfer procedure |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370 |
|
| S804 | Written request for registration of cancellation of exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314803 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |