HU226667B1 - Thermally stable and storable crystalline modification of n-methyl-n-{(1s)-1-phenyl-2-[(3s)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-ethyl}-2,2-diphenyl-acetamid, process for its preparation composition containing the same - Google Patents
Thermally stable and storable crystalline modification of n-methyl-n-{(1s)-1-phenyl-2-[(3s)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-ethyl}-2,2-diphenyl-acetamid, process for its preparation composition containing the same Download PDFInfo
- Publication number
- HU226667B1 HU226667B1 HU9602346A HUP9602346A HU226667B1 HU 226667 B1 HU226667 B1 HU 226667B1 HU 9602346 A HU9602346 A HU 9602346A HU P9602346 A HUP9602346 A HU P9602346A HU 226667 B1 HU226667 B1 HU 226667B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydroxypyrrolidin
- pain
- preparation
- phenyl
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims description 15
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- MSYLETHDEIJMAF-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylacetyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)Cl)C1=CC=CC=C1 MSYLETHDEIJMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 7
- GMJSLABTEURMBF-CLSOAGJSSA-N n-[(1s)-2-[(3s)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-1-phenylethyl]-n-methyl-2,2-diphenylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](N(C)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CC[C@H](O)C1 GMJSLABTEURMBF-CLSOAGJSSA-N 0.000 claims description 7
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 claims description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 5
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims description 3
- RCSSHZGQHHEHPZ-QMMMGPOBSA-N (1s)-n-methyl-1-phenylethanamine Chemical compound CN[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 RCSSHZGQHHEHPZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 4
- 239000002632 kappa opiate receptor agonist Substances 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- JHLHNYVMZCADTC-LOSJGSFVSA-N asimadoline Chemical compound C([C@@H](N(C)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CC[C@H](O)C1 JHLHNYVMZCADTC-LOSJGSFVSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXQVXEAZKZFEEP-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 ZXQVXEAZKZFEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000014540 Functional gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 201000007637 bowel dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány az N-metil-N-{(1 S)-1-fenil-2-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidin-1 -il]-etil}-2,2-difenil-acetamid új, hőstabil formájára és a fenti vegyület ezen új formájának előállítására és izolálására szolgáló eljárásra, valamint a fenti vegyület és/vagy annak fiziológiásán elfogadható sója gyógyszerkészítmények előállítására történő alkalmazására vonatkozik.
Hasonló szerkezetű vegyületeket, így a fentnevezett vegyületet is, az előállítására szolgáló eljárással együtt a DE 42 15 213 A1 számon közrebocsátott német szabadalmi leírás ismerteti.
Gottschlich R. és munkatársai [Bioorg & Med. Chem. Lett. 4 (5), 677-682 (1994) és Chirality 6 (8), 685-689 (1994)] ismertették a DE 42 15 213 A1 számú szabadalmi leírás kitanítása alapján előállított N-metilN-{(1 S)-1-fenil-2-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il]-etil}-2,2difenil-acetamidot (EMD 61753) mint szerkezetileg új kappa-opiátreceptor-agon istát.
Haleblian J. és McCrone W. [Journal of Pharmaceutical Sciences, 58 (8), 911-929 (1969)], Paerson J. T. és Vamey G. [Manufacturing Chemist & Aerosol News, 44 (12), 37. és 40. oldal (1973)], valamint Haleblian J. K. [Journal of Pharmaceutical Sciences, 64 (8), 1269-1288 (1975)] publikációi összefoglaló cikkek, amelyekben a gyógyászati hatóanyagok polimorfiáját és a polimorf formák jelentőségét magyarázzák egy hatóanyag gyógyszerré formálása szempontjából.
Azt találtuk, hogy a DE 42 15 213 A1 számú szabadalmi leírásból már ismert N-metil-N-{(1S)-1-fenil-2[(3S)-3-hidroxi-pirrolidin-1 -il]-etil}-2,2-difenil-acetamid gyógyászatilag különösen hatásos vegyület, amely gyógyszerként különösen gyulladással járó bélbetegségek kezelésére alkalmas. Ez a vegyület különösen azért megfelelő és hatásos a fenti indikációk esetén, mivel a betegséggel járó fájdalmat is csökkenti, és a gyulladásos bélbetegség miatti fenyegető, illetve már kialakult bélelzáródás akut esetében a bélmozgást ismét normalizálja, illetve beindítja anélkül, hogy érzékelhető mellékhatásokat idézne elő.
A vegyület DE 42 15 213 A1 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárással történő előállítására folytatott kísérletek azt mutatták, hogy ez a vegyület különböző formákban állítható elő.
A találmány célkitűzése az volt, hogy az N-metil-N{(1S)-1-fenil-2-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il]-etil}-2,2-difenil-acetamidot hőstabil formában állítsuk elő, és egy olyan eljárást találjunk a fenti vegyület előállítására, amellyel hőstabil terméket kapunk, amely tárolás során stabil marad, és gyógyászati készítmények előállítására alkalmas.
A találmány tárgya ennek megfelelően termodinamikailag stabil, raktározható N-metil-N-{(1S)-1-fenil-2[(3S)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il]-etil}-2,2-difenil-acetamid, amelynek olvadáspontja 220-225 °C, valamint ennek gyógyszerként! alkalmazása gyulladásos bélbetegségek kezelésére, továbbá gyógyászati készítmények, amelyek ezt a vegyületet hatóanyagként tartalmazzák, és ezért gyulladásos bélbetegségek és az ezzel járó betegségtünetek, valamint erős fájdalmak, különösen fokozott fájdalomérzet kezelésére alkalmazhatók.
A találmány tárgyát képezi továbbá e vegyület gyógyszerként! alkalmazása fájdalom és fokozott fájdalomérzet kezelésére, amely hátfájásnál, égési sérülésnél, napozás okozta leégésnél és reumás betegségeknél lép fel, valamint az ezzel járó gyulladásos reakciók kezelésére. A találmány tárgyát képezi továbbá ezen gyógyszer alkalmazása műtét utáni fájdalmak és fokozott fájdalomérzet-reakciók kezelésére, valamint a hasműtétek után gyakran fellépő bélelzáródás kezelésére. A találmány további tárgya a megfelelő vegyület gyógyászati készítmény formájában történő alkalmazása neurodermitis kezelésére.
A találmány tárgya ezenkívül eljárás termodinamikailag stabil, tárolható, 220-225 °C olvadáspontú N-metil-N-{(1S)-1-fenil-2-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il]etil}-2,2-difenil-acetamid előállítására.
A találmány szerinti vegyület és fiziológiásán elfogadható sói különösen jó analgetikus hatást mutatnak. Ezen összefüggésben különösen a gyulladások okozta fokozott fájdalomérzetet antagonizálják, de hatásosak a tulajdonképpeni gyulladásos folyamatok ellen is, így széles hatásspektrummal rendelkeznek.
Kísérleteink szerint a találmány szerinti vegyület hatásosnak bizonyult egereken vagy patkányokon végzett úgynevezett „writhing tesf-ben [a módszer leírását lásd Siegmund és munkatársai, Proc. Soc. Exp. Bioi., 95, 729-731 (1957)]. Az analgetikus hatás, mint olyan az úgynevezett „Tail-Flick test”-tel is kimutatható egéren vagy patkányon [a módszert lásd d’Amour and Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 72, 74-79 (1941)], továbbá az úgynevezett „Hot plate test”-tel [lásd Schmauss und Yaksh, J. Pharmacol. Exp. Ther., 228, 1-12 (1984) és az ott idézett szakirodalmi helyek]. Különösen erős hatást tudtunk kimutatni patkányon a karragén indukálta fokozott fájdalomérzet modellel [Bartoszyk és Wild, Neuroschience Letters 101, 95 (1989)]. Emellett ezzel a vegyülettel szemben nem, vagy csak csekély mértékben alakul ki fizikai függőség.
Ezenkívül megfelelő, ismert eljárásokkal kimutattuk a kifejezett gyulladásgátló, diuretikus, görcsoldó és neuroprotektív hatást is. A vegyület nagy affinitással rendelkezik a kappa-receptorokhoz való kötődés vonatkozásában.
A találmány szerinti vegyület az egyéb, hasonló hatásspektrummal rendelkező vegyűletekkel ellentétben különösen alkalmas gyógyászati készítményekben történő alkalmazásra gyulladásos bélbetegségek kezelésére, mivel analgetikus és gyulladásgátló hatása mellett alkalmas a betegség által kiváltott bélműködési zavarok normalizálására. Különösen alkalmas a bélmozgást ismét beindítani, ha a gyulladásos bélbetegség bélelzáródással fenyeget, vagy az már fel is lépett. Fenti hatása következtében a vegyület műtét utáni bélelzáródás és az ezzel kapcsolatos fájdalmak kezelésére is alkalmazható.
A találmány szerinti vegyületet fenti farmakológiai hatásai következtében különösen alkalmasnak találtuk égések kezelésére, akár hő- vagy lánghatásra, akár erős napsugárzásra jött létre az égés. A fenti indikációk esetén megfelelő gyógyászati készítmény formájában
HU 226 667 Β1 a találmány szerinti hatóanyag amellett, hogy a tulajdonképpeni fájdalmat csillapítja, és a túlzott fájdalomérzeti reakciókat csökkenti, a gyulladásos folyamatot is befolyásolja. Ezenkívül a súlyosabb égéseknél fellépő reflexes bélelzáródás csökkentésére, illetve kezelésére is alkalmazható.
Ebben az összefüggésben olyan jeleket is találtunk, amelyek előnyös hatásra utaltak a napallergiák kezelésében is, mivel a találmány szerinti vegyület hatására az allergiás bőrreakciók gyorsan lecsengenek, továbbá az ezzel kapcsolatos viszketés gyorsan alábbhagy. Megfelelő pozitív eredményeket kaptunk a neurodermltis kezelésekor is. Közelebbről, ennél a betegségnél a fenti hatóanyag hatására a bőr viszketése alábbhagy, és nagyon előnyösen befolyásolja a betegség miatt fellépő gyulladásos reakciókat.
Ezenkívül a fenti hatóanyag különösen hatásos reumás betegségek kezelésében, és hátfájások kezelésében is. Ebben az összefüggésben különösen előnyös, hogy a hatóanyag a betegségekkel járó fájdalmak ellen is hatásos, valamint a reumás betegségeknél fellépő gyulladásos folyamatokat is pozitívan befolyásolja, és ezáltal a beteg általános közérzetét is javítja. Emellett előnyösen az is kimutatható, hogy a gyomor-bél rendszer normális mozgására nem fejt ki káros hatást.
Az N-metil-N-{(1S)-1-fenil-2-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidin-1 -il]-etil}-2,2-difenil-acetamid-hidroklorid mint gyógyszer alkalmazása különféle gyógyszerformákban különösen hatásosnak bizonyult minden fent említett indikációs területen.
A találmány szerinti vegyület jellemzésére folytatott kémiai és fizikai kísérletek azt mutatták, hogy a vegyület az előállítástól és tárolástól függően különféle formákban kapható.
Közelebbről, ez idáig négy különböző előfordulási formát találtunk, amelyek egymástól jelentékenyen különböznek. Az I. típus egy szolvát. Ez a forma könnyen egy másik kristálytípussá alakul át, amelyet a leírásban II. típusnak jelölünk. Lassú melegítés hatására az I. típusban oldószerleadás megy végbe. Végül a röntgendiffrakciós, IR-analízis és olvadáspontadatok a II. típusának felelnek meg.
Az ismert és a DE 4215213 A1 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint előállított vegyületet II. típusú vegyületként kapjuk, amelynek olvadáspontja 196-200 °C [lásd még Bioorganic & Medicinái Chemistry Letters 4 (5), 679 (1994)], és olvadáshője 100 J/g.
A III. típusnak nevezett formát akkor kapjuk, ha a II. típust extrém körülmények között, 73-95% levegőnedvesség mellett tároljuk.
Egy újabb, a továbbiakban IV. típusnak jelölt módosulat a II. típussal szemben körülbelül 220-226 °C olvadáspont-tartománnyal rendelkezik, és olvadáshője körülbelül 120-128 J/g.
A találmány szerinti vegyület magasabb olvadáspontja és magasabb olvadáshője azt mutatja, hogy ez egy termodinamikailag stabilabb kristálymódosulat, mimellett mindkét előállított kristálymódosulat, a II. és a IV. egymással monotrop.
Ez a tény további megfigyelésekkel is megerősíthető. A termodinamikailag nem stabil kristálymódosulat (olvadáspontja 196-200 °C) 210 °C-ról -78 °C-ra történő gyors lehűtésével kapott, és -78 °C-on 5 órán keresztül tárolt olvadékból lassan kikristályosodik a hőstabil vegyület (olvadáspontja 221-226 °C),
A fenti két típus nemcsak olvadási viselkedésében, hanem tárolási stabilitásában is különbözik egymástól. Kimutattuk, hogy a II. típus szárítószekrényben 170 °C-on történő tárolás után részben IV. típussá alakul át. A II. típusú kristálymódosulat DSC-analízise során (DSC=differenciál letapogató kalorimetria) lassúbb melegítés esetén, az olvadáspont felett, körülbelül 200 °C-nál a IV. kristálytípus kristályosodik ki, amely körülbelül 220-226 °C-on olvad. A IV. kristálytípus akkor is kimutatható, ha a II. típus olvadékát (kevéssel 200 °C felett) gyorsan lehűtjük, és 12-16 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk. Míg a II. típus emiatt metastabil, a IV. típus termodinamikailag stabil módosulatnak bizonyult. Célzott kristályosítási vizsgálatokkal azt találtuk, hogy a IV. típus oltókristályainak hozzáadásával csak a IV. kristálymódosulat keletkezik. Ezzel ellentétben, ha a II. típus oltókristályaival végezzük a beoltást, mindenekelőtt IV. kristálymódosulatot kapunk. Ezenkívül a IV. kristálytípus oldhatósága vizes oldatban kisebb, mint a II. típusé. A IV. típus oldhatósága körülbelül 45-70%-a a II. típusénak.
Ha a DE 4515 213 A1 számú szabadalmi leírás szerinti eljárással előállított vegyületet hét hónapon keresztül szobahőmérsékleten tároltuk, meg lehetett állapítani a kezdődő átalakulást hőstabil IV. kristálymódosulattá. Ez azt jelenti, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyület az egyéb kristálymódosulatokkal ellentétben tárolás során stabil.
Oldószerek (például víz) jelenlétében az előállított vegyület szolvátot tud képezni.
A találmány szerinti vegyület II. típusú kristálymódosulatának alkalmazásánál gyógyászati készítményekben hosszabb tárolás során végbemehet a kristálymódosulat átalakulása.
Noha a gyógyszerek hatásosságára irányuló eddigi vizsgálatok azt mutatták, hogy az viszonylag független a kristálymódosulattól, nem lehet kizárni, hogy a biológiai hozzáférhetőség esetleges megváltozása miatt a hatásosságban is különbség mutatkozhat. Szilárd gyógyászati készítmények alkalmazásánál ezért ügyelni kell arra, hogy a IV. típusú stabil kristálymódosulatot alkalmazzuk, illetve a II. típus esetén ama, hogy adalék anyagot is alkalmazzunk, amely biztosítja ennek a kristálytípusnak hosszú időn keresztüli stabilitását.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy nemcsak a tulajdonképpeni reakcióval kapott nyerstermékek feldolgozásának mikéntje és módja van befolyással a kristálymódosulatra, hanem maguk a reakciókörülmények is, amelyek között a reaktánsokat egymással reagáltatjuk. Azt tapasztaltuk, hogy különösen a reakcióhőmérséklet és az oldószertartalom játszik szerepet.
Közelebbről kimutattuk, hogy IV. típusú kristályos anyagot kapunk, ha az 1-[(1S)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il](2S)-2-(metil-amino)-2-fenil-etán és difenil-acetil-klorid
HU 226 667 Β1 reaktánsokat alacsonyabb hőmérsékleten, közelebbről -5 és 10 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-8 °C-on reagáltatjuk egymással.
A fenti célra előnyösnek bizonyult továbbá, ha az 1-[(1S)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il]-(2S)-2-(metil-amino)-2fenil-etán és difenil-acetil-klorid reaktánsokat 1:0,75-1:1,65, előnyösen 1:1,1-1:1,3 mólarányban alkalmazzuk.
Az 1 -[(1S )-3-h idroxi-pirrolid in-1 -il]-(2S)-2-(metilamino)-2-fenil-etán és difenil-acetil-klorid kiindulási anyagok mólarányát az alkalmazott oldószerhez viszonyítva úgy kell megválasztani, hogy a reaktánsok oldatban legyenek, és az oldószer mégis csak csekély feleslegben legyen jelen. Ha oldószerként tetrahidrofuránt választunk, azt találtuk előnyösnek, ha a fenti reaktánsok és az oldószer egymáshoz viszonyított mólaránya körülbelül 0,8-1,2:0,9-1,3:14-22. Különösen hatásosnak bizonyult, ha a mólarány 0,9-1,1:1-1,2:16-19.
Különösen előnyösnek bizonyult, ha az alkalmazott oldószer egy részében feloldott difenil-acetil-kloridot nagyon lassan adagoljuk a reakcióelegybe, és különösen az, ha egyidejűleg alacsony hőmérsékletet biztosítunk. A reakció lejátszatása céljából a reakcióelegyet azonos hőmérsékleten egy ideig tovább keverjük, lehetőleg azonban ez nem tart körülbelül 4 óránál tovább. Optimálisnak találtuk azt, ha az elegyet 1,5-2,5 órán keresztül keverjük tovább.
A fenti módon előállított nyerstermék tisztítására megfelelő oldószerből átkristályosítást végzünk. Ekkor előnyösen úgy választjuk meg az oldószer mennyiségét, hogy a tennék már melegen kristályosodni kezdjen.
Etanol alkalmazása esetén ezt 1 mól termékre vonatkoztatva 75-125 mól, különösen 85-115 mól oldószerrel érjük el.
Az átkristályosításra alkalmazott oldószer megválasztásától függően már röviddel lehűtés után IV. típusú módosulat formájában, kristályosán válik ki a tisztított termék. Etanol alkalmazása esetén ez körülbelül 55-45 °C-ra való lehűtés után bekövetkezik. Előnyösnek bizonyul továbbá, ha ezt a hőmérsékletet fenntartjuk a teljes kristályosítási folyamat során.
A találmány szerinti vegyület esetén különösen előnyösen kimutattuk, hogy szerkezetének következtében nyilvánvalóan nem tud átjutni a vér-agy gáton, és ezért nem alakulhat ki gyógyszerfüggőség. Ez idáig mellékhatásokat sem találtunk, amelyek az előnyös hatások kihasználását az igényelt indikációk esetén a legcsekélyebb módon is korlátoznák.
A találmány szerinti vegyület és gyógyászatilag elfogadható sói ezért gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatók, oly módon, hogy azokat egy vagy több hordozó- vagy segédanyaggal és kívánt esetben egy vagy több további hatóanyaggal összekeverjük, és megfelelő dózisformává alakítjuk. Az így kapott készítmények gyógyszerként a humán- vagy állatgyógyászatban alkalmazhatók. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek számításba, amelyek enterális (például orális vagy rektális) vagy parenterális alkalmazásra megfelelnek, és a találmány szerinti vegyülettel nem lépnek reakcióba, ilyen például a víz, növényi olajok, benzil-alkohol, polietilénglikol, glicerin-triacetát és egyéb zsírsav-gliceridek, a zselatin, szójalecitin, szénhidrátok, például laktóz vagy keményítők, magnézium-sztearát, talkum vagy cellulóz.
Orális alkalmazásra szolgálnak különösen a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, levek és cseppek. Érdekesek továbbá a speciális, gyomornedvvel szemben rezisztens bevonattal bíró lakktabletták és kapszulák, illetve kapszulaburkok. Rektális alkalmazásra szolgálnak a kúpok, parenterális alkalmazásra az oldatok, előnyösen az olajos vagy vizes oldatok, továbbá a szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok.
A találmány szerinti hatóanyagot liofilizálhatjuk is, és a kapott liofilizátumot például injekciós készítmények előállítására alkalmazhatjuk.
A fenti készítmények sterilizálhatok, és/vagy segédanyagokat, például konzerválószert, stabilizátort és/vagy nedvesítőszert, emulgeátorokat, ozmotikus nyomást befolyásoló sókat, pufferanyagokat, színezőés/vagy aromaanyagokat tartalmazhatnak. Kívánt esetben ezek a készítmények egy vagy több egyéb hatóanyagot, például egy vagy több vitamint, diuretikumot, antiflogisztikumot is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti vegyületet általában az említett indikációk kezelésére alkalmazott egyéb ismert szerekkel analóg módon adagolhatjuk, előnyösen körülbelül 1 mg-50 mg, különösen előnyösen 5-30 mg/dózisegység mennyiségben. A napi dózis előnyösen körülbelül 0,02-20 mg/testtömeg-kg, különösen előnyösen 0,2-0,4 mg/testtömeg-kg.
Az adott esetben alkalmazandó dózis azonban minden egyes beteg esetén különböző faktoroktól függ, például a kezelt páciens korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, valamint az adagolás gyakoriságától és módjától, a kiválasztás sebességétől, a kombinációban adott egyéb gyógyszerektől és az adott betegség súlyosságától. Előnyös az orális alkalmazás.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni. A példákban a hőmérsékleteket °C-ban adtuk meg.
Összehasonlító példa
N-Metil-N-{(1 S)-1-fenil-2-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidin1-il]-etil}-2,2-difenil-acetamid-hidroklorid (II. típus)
500 ml-es lombikba 22 g 1-[(1S)-3-hidroxi-pirrolidin1-il]-(2S)-2-(metil-amino)-2-fenil-etánt mérünk, és 150 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Keverés közben 10-20 °C-on, 1 óra alatt cseppenként hozzáadjuk 24,1 g difenil-acetil-klorid 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, a beadagolás elkezdésekor csapadék válik ki, amely azonban a reakció során ismét oldatba megy. A reakció vége felé ismét csapadék képződik. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán keresztül tovább keverjük. Végül körülbelül 15 °C-ra lehűtjük, és a kicsapódott terméket leszívatjuk. Az elválasztott terméket körülbelül 100 ml tetrahidrofuránnal mossuk, és szárítjuk. Ily módon 39 g nyersterméket kapunk. Ezt körülbelül 250 ml etanol és 1 g aktív szén alkalmazásával átkristályosítjuk.
HU 226 667 Β1
Hozam: 33 g N-metil-N-{(1S)-1-fenil-2-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1 -ilj-etil}-2,2-difenil-acetamid-hidroklorid (elméleti érték 73,2%-a);
Olvadáspont: 196-200 °C;
Olvadáshő: 100 J/g;
pKa: 7,4;
Oldhatóság vízben, 20 °C-on: 1,16 g/100 ml; Oldhatóság metanolban, 20 °C-on: 6,31 g/100 ml.
1. példa
N-Metil-N-{(1S)~1-fenil-2-[(3S)-3-hidroxipirrolldin-1 -il]-etil}-2,2-difenil-acetamid-hidroklorid (IV. típus) g 1-[(1 S)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il]-(2S)-2-(metilamino)-2-fenil-etánból és 40 ml tetrahidrofuránból álló, 0-8 °C-ra lehűtött reakcióoldathoz lassan, 75 perc alatt, keverés közben, cseppenként hozzáadjuk 10,5 g difenil-ecetsav-klorid 17 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután még 120 percen keresztül azonos hőmérsékleten tovább keverjük. A csapadékként kiváló reakcióterméket leszívatjuk, és szárítjuk. Ily módon 17 g nyersterméket kapunk, amelyet 180 mi etanolból átkristályosítunk. Az átkristályosítás során az előállított termék 50 °C-on stabil IV. kristálytípusként válik ki.
Hozam: 13 g N-metil-N-{(1S)-1-fenil-2-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1 -il]-etil}-2,2-difenil-acetamid-hidroklorid (elméleti érték 70,6%-a);
Olvadáspont: 220-225 °C;
Olvadáshő: 124 J/g;
pKa: 7,4;
Oldhatóság vízben 20 °C-on: 0,76 g/100 ml; Oldhatóság metanolban, 20 °C-on: 4,26 g/100 ml.
Az alábbi példákban gyógyászati készítményeket ismertetünk.
A) példa
Injekciós fiolák
100 g hatóanyag és 5 g dinátrium-hidrogén-foszfát 3 I kétszer desztillált vízzel készült oldatát 2 n sósavoldattal pH=6,5 értékre állítjuk be, sterilre szűrjük, injekciós fiolákba letöltjük, steril körülmények között liofilizáljuk, és sterilen lezárjuk. Minden egyes injekciós fiola 5 mg hatóanyagot tartalmaz.
B) példa
Kúpok g hatóanyag 100 g szójalecitinnel és 1400 g kakaóvajjal alkotott elegyét megolvasztjuk, formába öntjük, és lehűlni hagyjuk. Minden egyes kúp 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
C) példa
Oldat g hatóanyagból, 9,38 g NaH2PO4.2H2O-ból, 28,48 g Na2HPO4.12H2O-ból és 0,1 g benzalkóniumkloridból 940 ml kétszer desztillált vízzel oldatot készítünk. Az oldatot pH=6,8 értékre állítjuk be, 1 l-re feltöltjük, és besugárzással sterilizáljuk. Ezt az oldatot szemcsepp formájában alkalmazhatjuk.
D) példa
Kenőcs
500 mg hatóanyagot 99,5 g vazelinnel elegyítünk aszeptikus körülmények között.
E) példa
Tabletta kg hatóanyag, 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakeményítő, 0,2 kg talkum és 0,1 kg magnézium-sztearát elegyét szokásos módon tablettákká préseljük, oly módon, hogy minden egyes tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmazzon.
F) példa
Drazsé
Az E) példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a tablettákat, végül szokásos módon egy szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragantgyantából és színezőanyagból álló bevonattal bevonjuk.
G) példa
Kapszulák kg hatóanyagot szokásos módon keményzselatin-kapszulába töltünk, minden egyes kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
H) példa
Ampullák kg hatóanyag 60 I kétszer desztillált vízzel készült oldatát sterilre szűrjük, ampullákba letöltjük, steril körülmények között liofilizáljuk, és sterilen lezárjuk. Minden egyes ampulla 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
Claims (10)
1. N-Metil-N-{(1S)-1-fenil-2-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidin-1 -il]-etil}-2,2-difenil-acetamid-hidroklorid termodinamikailag stabil, 220-225 °C olvadáspontú kristálymódosulat formájában.
2. Gyógyszer, amely egy 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz.
3. A 2. igénypont szerinti gyógyszer alkalmazása kappa-opiátagonista farmakológiai hatással rendelkező gyógyszerformák előállítására.
4. A 2. igénypont szerinti gyógyszer alkalmazása gyulladásos bélbetegségek kezelésére alkalmas gyógyszerformák előállítására.
5. A 2. igénypont szerinti gyógyszer alkalmazása fájdalom és hátfájásnál fellépő fokozott fájdalomérzés kezelésére alkalmas gyógyszerformák előállítására.
6. A 2. igénypont szerinti gyógyszer alkalmazása fájdalom, fokozott fájdalomérzet és reumatikus betegségeknél, égési sérüléseknél, napfelégésnél vagy neurodermitisnél fellépő gyulladásos reakciók kezelésére alkalmas gyógyszerformák előállítására.
7. A 2. igénypont szerinti gyógyszer alkalmazása műtét utáni fájdalmak, fokozott fájdalomérzet és műtét utáni bélelzáródás kezelésére alkalmas gyógyszerformák előállítására.
HU 226 667 Β1
8. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy 2. igénypont szerinti gyógyszert tartalmaz.
9. Eljárás N-metil-N-{(1S)-1-fenil-2-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]-etil}-2,2-difenil-acetamid-hidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy 5
a) 1 -[(1 S)-3-hidroxi-pirrolidin-1 -il]-(2S)-2-(metilamino)-2-fenil-etánt és difenil-acetil-kloridot alacsonyabb hőmérsékleten, előnyösen -5 és
10 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk egymással úgy, hogy
b) a valamely oldószerben oldott difenil-acetil-kloridot lassan, a hőmérséklet tartása mellett hozzáadjuk az azonos oldószerben feloldott és a készülékbe már beadagolt 1 -[(1 S)-3-hid roxi-pirrol id i n-1 -il]-(2S)-2-(meti Iamino)-2-fenil-etánhoz, és
c) a reakció befejeződése után a kapott nyersterméket egy oldószerből még melegen átkristályosítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19531464A DE19531464A1 (de) | 1995-08-26 | 1995-08-26 | N-Methyl-N-[(1S-)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin 1-yl-)-ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9602346D0 HU9602346D0 (en) | 1996-10-28 |
| HUP9602346A2 HUP9602346A2 (en) | 1997-09-29 |
| HUP9602346A3 HUP9602346A3 (en) | 1998-01-28 |
| HU226667B1 true HU226667B1 (en) | 2009-06-29 |
Family
ID=7770485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9602346A HU226667B1 (en) | 1995-08-26 | 1996-08-26 | Thermally stable and storable crystalline modification of n-methyl-n-{(1s)-1-phenyl-2-[(3s)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-ethyl}-2,2-diphenyl-acetamid, process for its preparation composition containing the same |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6060504A (hu) |
| EP (1) | EP0761650B1 (hu) |
| JP (3) | JP5023273B2 (hu) |
| KR (1) | KR100436254B1 (hu) |
| CN (1) | CN1081631C (hu) |
| AR (1) | AR004679A1 (hu) |
| AT (1) | ATE207895T1 (hu) |
| AU (1) | AU716615B2 (hu) |
| BR (1) | BR9603540A (hu) |
| CA (1) | CA2184049C (hu) |
| CZ (1) | CZ287783B6 (hu) |
| DE (2) | DE19531464A1 (hu) |
| DK (1) | DK0761650T3 (hu) |
| ES (1) | ES2165948T3 (hu) |
| HU (1) | HU226667B1 (hu) |
| MX (1) | MX9603606A (hu) |
| NO (1) | NO307048B1 (hu) |
| PL (1) | PL187691B1 (hu) |
| PT (1) | PT761650E (hu) |
| RU (1) | RU2174976C2 (hu) |
| SI (1) | SI0761650T1 (hu) |
| SK (1) | SK282437B6 (hu) |
| TW (1) | TW513407B (hu) |
| UA (1) | UA41978C2 (hu) |
| ZA (1) | ZA967200B (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU1828399A (en) * | 1997-12-22 | 1999-07-12 | Alza Corporation | Novel formulations for the transdermal administration of asimadoline |
| DE19827633A1 (de) * | 1998-04-20 | 1999-10-21 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamid |
| US6174878B1 (en) * | 1999-08-31 | 2001-01-16 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain |
| DE10116978A1 (de) * | 2001-04-05 | 2002-10-10 | Merck Patent Gmbh | Kappa-Opiatagonisten für die Behandlung von Erkrankungen der Blase |
| CN100411618C (zh) * | 2002-05-17 | 2008-08-20 | 迪欧加药品公司 | 有效的选择性阿片受体调制剂化合物的用途 |
| DE10259245A1 (de) * | 2002-12-17 | 2004-07-01 | Merck Patent Gmbh | Derivate des Asimadolins mit kovalent gebundenen Säuren |
| US20080090859A1 (en) * | 2003-10-30 | 2008-04-17 | Tioga Pharmaceuticals, Inc. | Use of Selective Opiate Receptor Modulators In the Treatment Of Neuropathy |
| PL2136801T3 (pl) | 2007-03-30 | 2013-01-31 | Tioga Pharmaceuticals Inc | Agoniści kappa-opioidów do leczenia zespołu jelita drażliwego w postaci zmiennej i z dominującą biegunką |
| EP2284987B1 (en) * | 2009-08-12 | 2019-02-06 | Braun GmbH | Method and device for adjusting the frequency of a drive current of an electric motor |
| KR20130094185A (ko) * | 2010-04-07 | 2013-08-23 | 오닉스 세라퓨틱스, 인크. | 결정성 펩티드 에폭시케톤 면역프로테아좀 저해제 |
| US9675587B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-06-13 | Allergan Holdings Unlimited Company | Opioid receptor modulator dosage formulations |
| CN103664727A (zh) * | 2013-12-19 | 2014-03-26 | 无锡万全医药技术有限公司 | 一种一锅法制备1-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2s)-2-甲氨基-2-苯基乙烷的工艺 |
| ES2906979T3 (es) * | 2016-12-21 | 2022-04-21 | Tioga Pharmaceuticals Inc | Formulaciones farmacéuticas sólidas de asimadolina |
| EP3932390A1 (en) | 2020-07-02 | 2022-01-05 | Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel | Topical gel formulation containing asimadoline |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4215213A1 (de) * | 1992-05-09 | 1993-11-11 | Merck Patent Gmbh | Arylacetamide |
-
1995
- 1995-08-26 DE DE19531464A patent/DE19531464A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-08-02 ES ES96112489T patent/ES2165948T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 DK DK96112489T patent/DK0761650T3/da active
- 1996-08-02 EP EP96112489A patent/EP0761650B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 PT PT96112489T patent/PT761650E/pt unknown
- 1996-08-02 AT AT96112489T patent/ATE207895T1/de active
- 1996-08-02 DE DE59608050T patent/DE59608050D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 SI SI9630392T patent/SI0761650T1/xx unknown
- 1996-08-16 CZ CZ19962434A patent/CZ287783B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-19 AU AU62149/96A patent/AU716615B2/en not_active Ceased
- 1996-08-21 UA UA96083322A patent/UA41978C2/uk unknown
- 1996-08-22 JP JP22129696A patent/JP5023273B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-22 SK SK1089-96A patent/SK282437B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-08-23 NO NO963526A patent/NO307048B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-08-23 AR ARP960104088A patent/AR004679A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-08-23 BR BR9603540A patent/BR9603540A/pt active Search and Examination
- 1996-08-23 RU RU96116925/04A patent/RU2174976C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-08-23 CN CN96111404A patent/CN1081631C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-23 CA CA002184049A patent/CA2184049C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-23 MX MX9603606A patent/MX9603606A/es unknown
- 1996-08-23 ZA ZA967200A patent/ZA967200B/xx unknown
- 1996-08-23 PL PL96315799A patent/PL187691B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-08-23 TW TW085110305A patent/TW513407B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-08-24 KR KR1019960035289A patent/KR100436254B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-08-26 US US08/703,350 patent/US6060504A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-26 HU HU9602346A patent/HU226667B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-02 JP JP2008257423A patent/JP2009046501A/ja active Pending
-
2012
- 2012-09-18 JP JP2012204622A patent/JP2012246321A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2012246321A (ja) | Ｎ−メチル−ｎ−［（１ｓ）−１−フェニル−２−｛（３ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド | |
| JP5308056B2 (ja) | 炎症性腹部疾患のためのカッパ−アヘン製剤作働薬 | |
| CA2606077C (en) | Polymorphic and amorphous salt forms of squalamine dilactate | |
| US20080234323A1 (en) | Amorphous and Three Crystalline Forms of Rimonabant Hydrochloride | |
| HU208136B (en) | Process for producing new indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HU203766B (en) | Process for producing estramustine-esters and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| JP2007506677A (ja) | 特に過敏性腸症候群の処置および／または予防のためのκアゴニスト | |
| HU193719B (en) | Process for producing antiarrithmic aryloxy-6-/aminoalkyl/-1-pirrolidine- and piperidine-carboxylic acids | |
| KR870000291B1 (ko) | 결정상 벤조티아진 디옥사이드 염의 제조방법 | |
| US4237135A (en) | 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof | |
| CA1048549A (en) | Pharmacologically active n-butylamine derivatives and process for the preparation thereof | |
| PT703915E (pt) | Xamoneline tartrato | |
| HU184791B (en) | Process for preparing derivatives of tetrahydro-pyrid-4-yl-indole | |
| US3294638A (en) | Method and compositions employing 2-alkyl-3-piperidinopyrazines | |
| JP2951410B2 (ja) | 結晶（―）―３ｒ，４ｒ―トランス―７―メトキシ―２，２―ジメチル―３―フェニル―４―｛４―〔２―（ピロリジン―１―イル）エトキシ〕フェニル｝クロマン・酸性フマル酸塩 | |
| LV10920B (en) | Lysine salt of 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide | |
| US3118906A (en) | 3-substituted-3-pyrrolidinols | |
| JPH0550504B2 (hu) | ||
| JPH0259575A (ja) | ベンズオキサゾロン誘導体又はその塩類 | |
| NO159587B (no) | Fremgangsm te for fremstilling av 2-(parasubstituersy)-2-alkylpropionsyrederivater. | |
| JPS6218555B2 (hu) | ||
| MXPA98009293A (en) | Hydrogen smoke of (-) - 3r, 4r-trans-7-metoxy-2,2-dimethyl-3-fenil-4. { 4- [2- (pirrolidin-1-il) etoxy] fenil} crystal crystal | |
| JPH11512403A (ja) | ２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンズアゼピン化合物の酸付加塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: TIOGA PHARMACEUTICALS, INC., US Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK PATENT GMBH., DE |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |