JP2002515891A

JP2002515891A - 新規なピペリジン含有化合物

Info

Publication number: JP2002515891A
Application number: JP52901398A
Authority: JP
Inventors: ボーム，ジェフリー・シー; チャン，ジョージ・ダブリュー
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1997-12-19
Filing date: 1997-12-19
Publication date: 2002-05-28
Also published as: WO1998028292A1

Abstract

(57)【要約】新規な−３−カルボキシインドールピペリジンアミド含有化合物、および抗炎症剤として治療に使用するための組成物、およびサイトカインｐ３８／ＭＡＰキナーゼ媒介疾患のインヒビター。

Description

【発明の詳細な説明】新規なピペリジン含有化合物発明の分野本発明は、新規な一群のインドール含有化合物、その製法、サイトカイン媒介疾患の治療におけるその使用およびかかる治療に用いるための医薬組成物に関する。発明の背景インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、単球またはマクロファージのような様々な細胞によって産生される生物学的物質である。ＩＬ−１は、免疫調節および炎症のような他の生理学的状態において重要であると思われる様々な生物学的活性を媒介することが証明された［例えば、Dinare lloら、Rev．Infect．Disease，6，51(1984)参照］。ＩＬ−１の無数の既知の生物学的活性は、Ｔヘルパー細胞の活性化、発熱の誘発、プロスタグランジンまたはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球走化性、急性期タンパク質の誘導および血漿中鉄レベルの抑制を包含する。過度のまたは無秩序なＩＬ−１産生が疾患の悪化および／または発病に関与する多くの病態がある。これらは、慢性関節リウマチ、骨関節炎、内毒素血症および／または毒性ショック症候群、内毒素によって引き起こされる炎症反応または炎症性腸疾患のような他の急性または慢性炎症性の症状；結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、通風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎を包含する。近年、ＩＬ−１活性が糖尿病および膵臓β細胞に関連することが明らかにされた。 DinarelloはJ．Clinical Immunology，5(5)，287-297(1985)において、ＩＬ− １に起因する生物学的活性を概説する。これらの効果のいくつかが他の者によってＩＬ−１の間接的効果として記載されたことに注目すべきである。過度のまたは無秩序なＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、通風性関節炎および他の関節炎の症状；敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流障害、対宿主移植片反応、同種移植片拒絶、インフルエンザのような感染に起因する発熱および筋肉痛、感染または悪性腫瘍に従属的なカヘキシー、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に従属的なカヘキシー、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複合体）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎または胸やけ（pyresis）を包含する多くの疾患の媒介または悪化に関係する。ＡＩＤＳは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）でのＴリンパ球の感染に起因する。ＨＩＶの少なくとも３つの型または株、すなわち、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３が同定されている。ＨＩＶ感染の結果として、Ｔ−細胞媒介による免疫が減少し、感染個体は重篤な日和見感染および／または異常な腫瘍を顕在化する。Ｔリンパ球へのＨＩＶの侵入は、Ｔリンパ球活性化を必要とする。ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２のような他のウイルスは、Ｔ細胞活性化後にＴリンパ球に感染し、かかるウイルスタンパク質の発現および／または複製は、かかるＴ細胞活性化によって媒介または維持される。一旦、活性化Ｔリンパ球がＨＩＶに感染すると、Ｔリンパ球は、ＨＩＶ遺伝子発現および／またはＨＩＶ複製を可能にするために、活性化状態を持続し続けなければならない。モノカイン、特にＴＮＦは、Ｔリンパ球活性化の持続において役割を果たすことによって、活性化Ｔ−細胞に媒介されるＨＩＶタンパク質発現および／またはウイルス複製に関係する。従って、ＨＩＶ感染個体において、モノカイン産生、特にＴＮＦ産生の阻害によるようなモノカイン活性の妨害は、Ｔ細胞活性化の維持を制限することを助け、それにより、ＨＩＶ感染力が未だ感染していない細胞にまで進行するのを減少させ、その結果、ＨＩＶ感染によって引き起こされる免疫不全の進行を遅らせるかまたは排除する。単球、マクロファージおよび関連細胞、例えば、クップファー細胞およびグリア細胞は、また、ＨＩＶ感染の維持に関係する。Ｔ−細胞のようなこれらの細胞は、ウイルス複製の標的であり、ウイルス複製レベルは細胞の活性化状態に依存する［Rosenbergら、The Immunopathogenesis of HIV infection ，Advances in Immunology，Vol．57，(1989)参照］。ＴＮＦのようなモノカインは、単球および／またはマクロファージにおいてＨＩＶ複製を活性化することがわかっており［Poliら、Proc．Natl．Acad．Sci.，87:782-784(1990)参照］、従って、モノカイン産生または活性の阻害は、Ｔ細胞に関して上記したように、ＨＩＶ進行の制限を助ける。ＴＮＦは、また、記載のウイルスと同様な理由で、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス、およびヘルペスウイルスのような他のウイルス感染での様々な役割に関係する。インターロイキン−８（ＩＬ−８）は、１９８７年に初めて同定され、特徴付けられた走化性因子である。ＩＬ−８は、単核細胞、繊維芽細胞、内皮細胞およびケラチン生成細胞を包含するいくつかの細胞型によって産生される。内皮細胞からのその産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦまたはリポポリサッカライド（ＬＰＳ）によって誘導される。ヒトＩＬ−８は、マウス、モルモット、ラットおよびウサギ好中球に対して作用することが示された。好中球誘引物質／活性化タンパク質− １（ＮＡＰ−１）、単球由来好中球走化性因子（ＭＤＮＣＦ）、好中球活性化因子（ＮＡＦ）およびＴ−細胞リンパ球走化性因子のような多くの異なる名称がＩＬ−８に与えられた。ＩＬ−８は、イン・ビトロで多くの機能を刺激する。好中球、Ｔ−リンパ球および好塩基球に対して化学誘引特性を有することが示された。さらに、それは、正常およびアトピー性個体の両方の由来の好塩基球からのヒスタミン放出、ならびに好中球からのリソソーム酵素放出および呼吸バーストを引き起こす。ＩＬ− ８は、また、新たにタンパク質を合成することなく、好中球におけるＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることが示され、このことは、血管内皮細胞に対する好中球の付着の増加に寄与するかもしれない。多くの疾患は、大量の好中球浸潤によって特徴付けられる。ＩＬ−８産生（炎症部位への好中球の走化性の原因である）の増加に関連する病状は、ＩＬ−８産生の抑制に有効な化合物によって利益を得るであろう。ＩＬ−１およびＴＮＦは、幅広く種々の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカインならびに他の白血球に誘導されるサイトカインは重要であり、幅広く種々の病態および状態の決定的な炎症性メディエーターである。これらのサイトカインの阻害は、多くのこれらの病態を制御し、減少させおよび緩和するという利益がある。当該分野において、治療、サイトカイン抑制に有効な抗炎症性薬剤である化合物、すなわち、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦのようなサイトカインを阻害することができる化合物に対する要望が依然としてある。発明の概要本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の新規な化合物ならびに式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および医薬上許容される希釈剤もしくは担体を含んでなる医薬組成物に関する。本発明は、また、その必要のある哺乳動物において、有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を該哺乳動物に投与することからなる、サイトカインを阻害する方法およびサイトカイン媒介疾患の治療に関する。特に、本発明は、その必要のある哺乳動物において、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ媒介疾患を治療する方法に関する。本発明は、さらに詳細には、その必要のある哺乳動物において、有効量の式（Ｉ）または（１１）の化合物を該哺乳動物に投与することからなるＩＬ−１の産生を阻害する方法に関する。本発明は、さらに詳細には、その必要のある哺乳動物において、有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を該哺乳動物に投与することからなるＩＬ−８の産生を阻害する方法に関する。本発明は、さらに詳細には、その必要のある哺乳動物において、有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を該噛乳動物に投与することからなるＴＮＦの産生を阻害する方法に関する。従って、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）：［式中、Ｒ₁は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキサミドまたはハロゲンであり、ここに、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシまたはアリールオキシ基は置換されていてもよく；Ｒ₂は、Ｃ（Ｏ）Ｒ₃、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₃、−Ｏ−（ＣＨ₂）_SＯ−、＝Ｎ(ＯＲ₄)、Ｃ_1-4アルキル（＝Ｎ（ＯＲ₄））−Ｒ₅、＝Ｏ、アミノ、ヒドロキシ、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、アルケニル、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ここに、これらの基の全ては置換されていてもよく；ｎは、１または２の整数であり；Ｒ₃は、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアリールであり；Ｒ₄は、水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロシクリル、アロイルまたはＣ_1-4アルカノイルであって；Ｒ₅は、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアリールである］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。発明の詳細な記載式（Ｉ）または（ＩＩ）において、Ｒ₁は、適当には、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキサミドまたはハロゲンである。アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシまたはアリールオキシ基は、独立して、ハロゲン；ハロアルキル（例えばＣＦ₃）；アルキル；シアノ；カルボキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキサミド、ニトロ；アルコキシ；ヒドロキシ；アミノ；モノ−またはジ−置換アルキルアミノ；またはＳ（Ｏ）_mアルキル（ここに、ｍは０、１または２である）、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルによって、１〜３回置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ₁基は、インドール環の５位にある。Ｒ₁がアリールであるならば、好ましくはフェニルであり；Ｒ₁がアリールオキシであるならば、好ましくはベンジルオキシである。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において、Ｒ₂は、適当には、Ｃ（Ｏ）Ｒ₃、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₃、−Ｏ−（ＣＨ₂）_SＯ−、＝Ｎ（ＯＲ₄）、Ｃ_1-4アルキル（＝Ｎ（ＯＲ₄））−Ｒ₅、＝Ｏ、アミノ、ヒドロキシ、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、アルケニル、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである。アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式およびシクロアルキル環は、全て、独立して、ハロゲン；ハロアルキル（例えばＣＦ₃）；アルキル；シアノ；カルボキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキサミド、ニトロ；アルコキシ；ハロ置換アルコキシ；ヒドロキシ；アミノ；モノ−またはジ− 置換アルキルアミノ；またはＳ（Ｏ）_mアルキル（ここに、ｍは０、１または２である）、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルによって、１回以上置換されていてもよい。適当には、ｎは、１または２の整数である。適当には、Ｒ₃は、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアリールである。適当には、Ｒ₄は、水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7 シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、複素環式、アロイルまたはＣ_1-4アルカノイルである。適当には、Ｒ₅は、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアリールである。好ましくは、Ｒ₂がアリールならば、フェニル基であって、Ｒ₂がアリールアルキル基ならば、好ましくは、ベンジル、フェネチルまたはナフチルメチルである。好ましくは、Ｒ₂がヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルならば、ピリジルまたはピリミジン基である。アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルにおけるアルキル部分は、また、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、ハロ置換アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基によって、置換されていてもよい。本明細書で使用される場合、「置換されていてもよい」なる語は、特記しないかぎり、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ_1-10アルキル；メトキシまたはエトキシのようなＣ_1-10アルコキシ；シアノ；カルボキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキサミド、Ｓ（Ｏ）_mアルキル（ここに、ｍは０、１または２である）、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；アミノ、モノおよびジ−アルキル置換アミノ；Ｃ_1-10アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなど、またはシクロプロピルメチル；ハロ置換Ｃ_1-10アルキル、例えば、ＣＦ₂ＣＦ₂ＨまたはＣＦ₃；ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ；置換されていてもよいヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールアルキル（ここに、これらのアリール基は、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ_1-10アルコキシ；シアノ；カルボキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキサミド、Ｓ（Ｏ）_mアルキル；アミノ、モノおよびジ−アルキル置換アミノ；アルキルまたはハロ置換アルキル、例えば、ＣＦ₃ によって、１〜３回置換されていてもよい）のような基を意味する。適当な医薬上許容される塩は、当業者によく知られており、無機および有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、蓚酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸の塩基性塩を包含する。さらに、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は、また、例えば、置換基がカルボキシ基を含むならば、医薬上許容されるカチオンとともに形成されてもよい。適当な医薬上許容されるカチオンは、当業者によく知られており、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウムおよび第４アンモニウムカチオンを包含する。本明細書で使用される場合、以下の用語は次のようである。・「ハロ」または「ハロゲン」は、ハロゲン：クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを包含する。・「Ｃ_1-10アルキル」または「アルキル」は、鎖の長さを別に限定しないかぎり、１〜１０個の炭素原子の直鎖および分子鎖の両方の基を意味し、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロビル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを包含する。・「アリール」は、フェニルおよびナフチルを意味する。・「シクロアルキル」は、本明細書では、好ましくは３〜８個の炭素原子の環状基を意味し、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含する。・「ヘテロアリール」（それ自体でまたはいずれかの組み合わせで、例えば、「ヘテロアリールオキシ」または「ヘテロアリールアルキル」）は、１以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１以上のヘテロ原子を含有する５− １０員芳香族環系を意味し、例えば、限定するものではないが、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾールまたはベンゾイミダゾールを包含する。・「複素環式」（それ自体でまたはいずれかの組み合わせで、例えば、「複素環式アルキル」）は、１以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１以上のヘテロ原子を含有する飽和または部分的に不飽和の４−１０員環系を意味し；例えば、限定するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピランまたはイミダゾリジンを包含する。・「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「複素環式アルキル」なる語は、本明細書では、別記しないかぎり、本明細書で定義されたようなアリール、ヘテロアリールまたは複素環式基に結合した上記のようなＣ_1-4アルキルを意味するために使用される。・「スルフィニル」は、対応する硫化物の酸化物Ｓ（Ｏ）を意味し、「チオ」なる語は硫化物を示し、「スルホニル」なる語は、完全に酸化されたＳ（Ｏ）₂ 基をいう。・「アロイル」は、Ｃ（Ｏ）Ａｒ（ここに、Ａｒは、フェニル、ナフチル、または、限定するものではないが、ベンジルおよびフェネチルを包含する上記のようなアリールアルキル誘導体である）を意味する。・「アルカノイル」は、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-10アルキル（ここに、アルキルは上記のとおりである）を意味する。式（Ｉ）の化合物の例は：１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジン；１−（１Ｈ−５−メチルインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジン；１−（１Ｈ−５−フルオロインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジン；１−（１Ｈ−５−クロロインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジン；１−（１Ｈ−５−ニトロインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−ピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−カルボエトキシピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フェニルメチレン）ピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−ケトピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−ケトピペリジンオキシム；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−アミノピペリジン塩酸塩；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−アニリニルピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４，５−ベンゾ−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−フェノキシピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−３−ベンジルピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フルオロベンゾイル−オキシム）ピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フルオロベンゾイル−オキシム）ピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−アセチルピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−アセチル−４−フェニルピペリジン；１−（１Ｈ−４−メトキシインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジン；１−（１Ｈ−７−メチルインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジン；１−（１Ｈ−５−メトキシインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジン；１−（１Ｈ−７−メトキシインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン；１−（１Ｈ−６−メチルインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジン；１−（１Ｈ−７−ベンジルインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジン；１−（１Ｈ−７−ベンジルオキシインドール−３−イルカルボニル）−４− （ベンジル）ピペリジン；１−（１Ｈ−６−メチルインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フルオロベンジル）ピペリジンを包含する。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、そのいくつかが本明細書のスキームＩなどに説明される合成方法を適用することによって得てもよい。これらのスキームに提供される合成は、本明細書に概説される反応に適合するように、適当に保護された任意の置換基を用いて、反応性の種々の異なるＲ₁およびＲ₂基を有する式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の製造に適用できる。その場合、次いで、続いて起こる脱保護により、一般に開示される性質の化合物を提供する。一旦、核が確立されると、さらなる式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を、当該分野でよく知られた官能基相互変換のための標準的技術を適用することによって調製してもよい。置換インドール−３−カルボン酸（式（Ｉ））を、インドールをＴＨＦまたはＤＭＦ中でトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）と反応させて、３−トリフルオロアセチルインドール３（スキーム１）を得るKatnerの方法［Katner，A.S． Organic Preps and Procs．1970，2(4)，297-303］によって適当に置換されたインドールから得た。次いで、トリフルオロアセチルインドールを強アルカリ性条件下で加水分解して、酸４を得る。カップリング剤として塩化チオニルを用いてアミンとカルボン酸４を反応させることによって、迅速かつ都合よくは、ピペラジニルアミド５を調製する。いくつかの場合、アミド形成後にＲ₁およびＲ₂をさらに修飾することによって、付加的な類似体を得る。下記のスキーム２では、本明細書で特許請求される置換ピペリジンを調製するために用いられるいくつかの異なる方法を説明する。式（Ｉ）の化合物は、また、スキーム３に下記するように、適当に置換されたアロイルピペリジンの還元によって調製してもよい。ヒドロキシルなどに使用する適当な保護基は、当該分野でよく知られており、多くの参考文献、例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis，Greene T .W.，Wiley-Interscience，New York，1981に記載されている。ヒドロキシル保護基の適当な例は、ｔ−ブチルジメチルまたはｔ−ブチルジフェニルなどのシリルエーテル、および可変結合基のアルキル鎖、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）ｎによって連結されたメチルなどのアルキルエーテルを包含する。医薬上、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の酸付加塩は、既知方法、例えば、適当な溶媒の存在下で適量の酸でそれらを処理することによって得てもよい。治療法式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物におけるいずれかの病態であって、かかる哺乳動物の細胞、例えば、限定するものではないが、単球および／またはマクロファージによる過度のまたは無秩序なサイトカイン産生によって悪化するかまたは引き起こされる病態の予防的または治療的処置のための薬剤の製造に用いることができる。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦのようなプロ炎症性（proinflarnmatory）サイトカインを阻害することができ、従って、治療に有益である。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦは、幅広く種々の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカインならびに他の白血球に誘導されるサイトカインは、幅広く種々の病態および状態の重要かつ決定的な炎症性メディエーターである。これらのプロー炎症性サイトカインの阻害には、これらの病態の多くを制御し、減少させ、および緩和するという利益がある。従って、本発明は、有効なサイトカイン−妨害量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩を投与することからなるサイトカイン媒介疾患の治療法を提供する。本発明の目的の場合、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、全て、投与量が同じであり、これにより、式（Ｉ）の化合物としての製剤は互換的に用いられる。式（Ｉ）の化合物は、プロスタグランジンエンドペロキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）などの多くの他の名称でも呼ばれるＣＯＸ−２のような誘導可能なプロ炎症性タンパク質を阻害でき、故に、治療に使用できる。シクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）経路のこれらのプロ炎症性脂質メディエーターは、誘導可能なＣＯＸ−２酵素によって産生される。従って、幅広く種々の細胞および組織に作用するプロスタグランジンのようなアラキドン酸由来のこれらの生産物に関与するＣＯＸ−２の調節は、幅広く種々の病態および状態の重要かつ決定的な炎症性メディエーターである。ＣＯＸ−１の発現は、式（Ｉ）の化合物によって影響を受けない。ＣＯＸ−２のこの選択的阻害は、ＣＯＸ−１の阻害と関連した潰瘍誘発傾向を緩和または割愛し、それにより、細胞保護効果に不可欠なプロスタグランジンを阻害し得る。従って、これらのプロー炎症性メディエーターの阻害には、これらの病態の多くを制御し、減少させ、および緩和するという利益がある。最も著しくは、これらの炎症性メディエーター、特にプロスタグランジンは、疼痛、例えば、疼痛の受容体の感作に関係し、または浮腫に関係する。従って、疼痛の治療の該態様は、神経筋肉痛、頭痛、癌痛および関節炎痛の治療を包含する。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害によって、ヒトまたは他の哺乳動物における予防または治療に有益である。従って、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなるＣＯＸ−２の合成を阻害する方法を提供する。本発明は、また、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害によって、ヒトまたは他の哺乳動物における予防処置法を提供する。別法としてＣＳＢＰ、ｐ３８またはＲＫと呼ばれるＭＡＰキナーゼファミリーの新規なメンバーが、近年、いくつかの研究所によって、独立して同定された。二元的リン酸化を経る該新規プロテインキナーゼの活性化は、物理化学的ストレスならびにリポポリサッカライドまたはインターロイキン−１および腫瘍壊死因子のようなプロ炎症性サイトカインを用いる処理のような幅広い範囲の刺激物によって、刺激に対して異なる細胞系で観察された。本発明のサイトカイン生合成インヒビターである式（Ｉ）の化合物は、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ活性の強力かつ選択的なインヒビターであると決定された。これらのインヒビターは、炎症応答におけるシグナル伝達経路の関与を決定する助けとなる。特に、初めて、マクロファージにおけるサイトカイン産生におけるリポポリサッカライドの作用に対して、決定的なシグナル変換経路を規定することができる。その後、サイトカインインヒビターをいくつかの動物モデルにおいて、抗−炎症活性に関して試験した。サイトカイン抑制剤の特有の活性を明らかにするために、シクロオキシゲナーゼインヒビターに対して比較的鈍感なモデル系を選択した。インヒビターは、多くのかかるイン・ビボでの研究において有意な活性を示した。最も顕著なものは、コラーゲン誘発性関節炎モデルにおけるその効果および内毒素性ショックモデルにおけるＴＮＦ産生の阻害である。後者の研究において、ＴＮＦの血漿レベルの減少が内毒素性ショックに関連した死からの生き残りおよび保護と相関した。また、非常に重要なことは、ラット胎児長骨器官培養系における骨吸収の阻害における該化合物の効果である。Griswoldら、（1988）Ar thritis Rheum．31:1406-1412;Badgerら、（1989）Circ．Shock 27，51-61;Vott aら、（1994）in vitro．Bone 15，533-538;Leeら、(1993)．B Ann．N.Y．Acad ．Sci．696，149-170。従って、本発明の別の態様は、その必要のある哺乳動物において、有効量の式（Ｉ）の化合物を該哺乳動物に投与することからなるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ媒介疾患の治療である。適当な疾患は、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦに関して本明細書に記載される疾患、より特別には、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ媒介疾患である疾患を包含する。これらは、限定するものではないが、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、通風性関節炎および他の関節炎の症状、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、喘息、成人呼吸窮迫症候群、卒中、再灌流障害、開放性および非開放性頭部損傷を包含するＣＮＳ障害、例えば、神経外傷および虚血、乾癬、冠状血管形成術後に起こるような再狭窄、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、対宿主移植片反応、同種移植片拒絶、クローン病、潰瘍性大腸炎またはいずれか他の抗−炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または胸やけを包含する。本明細書で定義されるＣＮＳ障害は、手術によるような開放性または貫通性頭部外傷、または頭部に対する損傷によるような非開放性頭部損傷を包含する。また、特に脳領域に対する虚血性卒中も該定義内に包含される。虚血性卒中は、通常、塞栓、血栓または血管の局所的アテロームによる閉鎖の結果、特定の脳領域に十分な血液供給がなされないことに由来する巣状神経疾患として定義されてもよい。これにおける炎症性サイトカインの役割は明らかになっており、本発明は、これらの損傷の可能な治療手段を提供する。このような急性損傷の場合、利用できる治療手段は比較的にほとんどない。ＴＮＦ−αは、内皮白血球接着分子発現を包含するプロ炎症性作用を有するサイトカインである。白血球は、虚血性脳病変に浸潤し、それ故、ＴＮＦのレベルを阻害または減少させる化合物は、虚血性脳損傷の治療に有用であろう。その開示を出典明示により本明細書の一部とするLiuら、Stroke，Vol．25.，No.7，pp1 481-88(1994)を参照のこと。非開放性頭部損傷および混合５−ＬＯ／ＣＯ薬剤での治療のモデルは、その開示を出典明示により本明細書の一部とするShohamiら、J．of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology，Vol.3，No.2，pp．99-107(1992)で論議されている。浮腫形成を減少させた治療は、その治療動物において、機能的な結果を改善することが明らかになった。特に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物において、かかる哺乳動物細胞、例えば、限定するものではないが単球および/またはマクロファージによる過度のまたは無秩序なＩＬ−Ｌ、ＩＬ−８もしくはＴＮＦ産生によって悪化される、あるいは引き起こされるいずれかの病態の予防または治療に有益である。従って、別の態様において、本発明は、その必要のある哺乳動物において、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を該哺乳動物に投与することからなるＩＬ−１の産生を阻害する方法に関する。過度のまたは無秩序なＩＬ−１産生が疾患の悪化および／または誘発に関係する多くの病態がある。これらは、慢性関節リウマチ、骨関節炎、卒中、内毒素血症および／または毒性ショック症候群、内毒素によって引き起こされる炎症反応または炎症性腸疾患のような他の急性または慢性炎症性病態、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、多発性硬化症、カヘキシー、骨吸収、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、通風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎を包含する。近年の証拠は、また、ＩＬ−１活性を糖尿病、膵臓のβ細胞およびアルツハイマー病に関連付ける。さらなる態様において、本発明は、その必要のある哺乳動物におけいて、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を該哺乳動物に投与することからなるＴＮＦの産生を阻害する方法に関する。過度のまたは無秩序なＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、通風性関節炎および他の関節炎の症状；敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、卒中、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨粗鬆症のような骨吸収疾患、再灌流障害、対宿主移植片反応、同種移植片拒絶、インフルエンザのような感染に起因する発熱および筋肉痛、感染または悪性腫瘍に従属的なカヘキシー、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に従属的なカヘキシー、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複合体）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎または胸やけを包含する多くの疾患の媒介または悪化に関係する。式（Ｉ）の化合物は、また、ＴＮＦによるアップレギュレーションに感受性であるか、またはイン・ビボでのＴＮＦ産生を顕在化するであろうウイルスのウイルス感染の治療に有用である。本明細書で治療に予定されるウイルスは、感染の結果としてＴＮＦを産生するウイルスであるか、または式（Ｉ）のＴＮＦ阻害化合物によって、直接または間接的に、複製が減少することによるような阻害に対して感受性のウイルスである。かかるウイルスは、限定するものではないが、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルスおよびヘルペス群のウイルス、例えば、限定するものではないが、帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスを包含する。従って、さらなる態様において、本発明は、有効なＴＮＦ阻害量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した哺乳動物に投与することからなる、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した哺乳動物の治療法に関する。式（Ｉ）の化合物は、また、ＴＮＦ産生の阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療と関連して使用してもよい。動物における治療上または予防上の処置に対するＴＮＦ媒介疾患は、特にウイルス感染を除いては、上記の病態を包含する。かかるウイルスの例は、限定するものではないが、レンチウイルス感染、例えば、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはマエディウイルス、あるいはレトロウイルス感染、例えば、限定するものではないが、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルスまたはイヌ免疫不全ウイルスあるいは他のレトロウイルス感染を包含する。式（Ｉ）の化合物は、また、各々、ＩＬ−１またはＴＮＦによるような過度のサイトカイン産生によって媒介または悪化される局所性病態、例えば、炎症を起こした関節、湿疹、乾癬および日焼けのような他の炎症性皮膚疾患；結膜炎を包含する炎症性眼疾患；胸やけ、疼痛および炎症に関連する他の疾患の治療または予防において局所的に使用してもよい。式（Ｉ）の化合物は、また、ＩＬ−８（インターロイキン−８、ＮＡＰ）の産生を阻害することが明らかにされた。従って、さらなる態様において、本発明は、その必要のある哺乳動物において、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を該哺乳動物に投与することからなるＩＬ−８の産生を阻害する方法に関する。過度のまたは無秩序なＩＬ−８産生が疾患の悪化および／または誘発に関係する多くの病態がある。乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓再灌流障害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎などのこれらの疾患は、多量の好中球浸潤によって特徴付けられる。これらの疾患の全ては、炎症部位への好中球の走化性の原因であるＩＬ−８産生の増加に関連付けられる。他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−ＬＴＮＦおよびＩＬ−６）と対照的に、ＩＬ−８は、好中球走化性および活性化を促進する独特の性質を有する。従って、ＩＬ−８産生を阻害することで、好中球浸潤における直接的な減少がもたらされるであろう。式（Ｉ）の化合物は、病態を改善または予防するために、正常なレベルまで、またはある場合には、正常より下のレベルまで減少方向に調節されるように、サイトカイン、特に、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ産生を阻害するのに十分な量で投与される。例えば、本発明のこの状況において、異常なレベルのＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦは、：（ｉ）１ｍｌあたり１ピコグラム以上の遊離の（細胞結合していない）ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦレベル；（ｉｉ）いずれかの細胞に結合したＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ −８またはＴＮＦ；あるいは（ｉｉｉ）ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦが、各々、産生される細胞または組織における基底レベルより大きなＩＬ− １、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦｍＲＮＡの存在を構成する。式（Ｉ）の化合物がサイトカイン、特に、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦのインヒビターであるという知見は、本明細書に記載のイン・ビトロでのアッセイにおけるＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦの産生に対する式（Ｉ）の化合物の作用に基づく。本明細書で使用される場合、「ＩＬ−１（ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の産生を阻害する」なる語は：ａ）限定するものではないが、単球またはマクロファージを包含する全細胞によるイン・ビボでのサイトカインの遊離を阻害することによって、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の過度のイン・ビボでのレベルを正常以下のレベルへ減少させること；ｂ）ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の過度のイン・ビボでのレベルを正常以下のレベルへ、ゲノムレベルでダウンレギュレーションすること；ｃ）翻訳後の事象として、サイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の直接的な合成を阻害することによってダウンレギュレーションすること；またはｄ）ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の過度のイン・ビボでのレベルを正常以下のレベルへ、翻訳レベルでダウンレギュレーションすることをいう。本明細書で使用される場合、「ＴＮＦ媒介疾患または病態］なる語は、ＴＮＦそれ自体の産生によって、またはＴＮＦが別のモノカイン、例えば、限定するものではないが、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８の遊離を引き起こすことによって、ＴＮＦが役割を果たすいずれかのおよび全ての病態をいう。例えば、ＩＬ −１が主成分であって、その産生または作用がＴＮＦに応答して悪化または分泌される病態は、従って、ＴＮＦによって媒介される病態とみなされるであろう。本明細書で使用される場合、「サイトカイン」なる語は、細胞の機能に影響し、免疫性、炎症性または造血性応答において細胞間の相互作用を調節する分子である、いずれかの分泌ポリペプチドをいう。サイトカインは、限定するものではないが、どの細胞がそれらを産生するかにかかわらず、モノカインおよびリンホカインを包含する。例えば、モノカインは、一般に、マクロファージおよび／または単球のような単核細胞によって産生および分泌されるものをいう。しかしながら、ナチュラルキラー細胞、繊維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄ストローマ細胞、表皮ケラチン生成細胞およびＢリンパ球のような多くの他の細胞も、モノカインを産生する。リンホカインは、一般に、リンパ球細胞によって産生されるものをいう。サイトカインの例は、限定するものではないが、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子ベータ（ＴＮＦ−β）を包含する。本明細書で使用される場合、「サイトカイン妨害」または「サイトカイン抑制量」なる語は、過度のまたは無秩序なサイトカイン産生によって悪化されるか、あるいは引き起こされる病態の予防または治療のために患者に投与する場合、サイトカインのイン・ビボでのレベルを正常レベル以下に減少させるであろう式（Ｉ）の化合物の有効量をいう。本明細書で使用される場合、「ＨＩＶに感染したヒトの治療に有用なサイトカインの阻害」なるフレーズにおいていうサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化および／または活性化されたＴ細胞介在ＨＩＶ遺伝子発現および／または複製の開始および／または持続、および／または（ｂ）カヘキシーまたは筋変性のようないずれかのサイトカイン媒介疾患に関連した問題に関係するサイトカインである。ＴＮＦ−β（リンホトキシンとしても知られる）は、ＴＮＦ−α（カケクチンとしても知られる）と近接な構造相同性を有するため、各々が類似の生物学的応答を誘発し、同一の細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βの両方が本発明の化合物によって阻害され、従って、本明細書では、別に特記しないかぎり、ひとまとめに「ＴＮＦ」という。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治療に使用するために、通常、標準的な製薬手段に従って、それは医薬組成物中に処方されるであろう。従って、本発明は、また、有効な非毒性量の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物に関する。式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびそれらを配合する医薬組成物は、薬物投与に慣用的に使用されるいずれかの経路、例えば、経口的、局所的、非経口的、または吸入によって便利に投与され得る。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物と標準的な医薬担体を常法によって混合することにより調製される常用の投与形態で投与してもよい。式（Ｉ）の化合物は、また、既知の第２の治療上有効な化合物と組み合わせて、常用の投与量で投与してもよい。これらの手法は、所望の調製物に適当な成分の混合、顆粒化および圧縮または溶解を含んでもよい。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特徴が、それと混合される有効成分の量、投与経路および他のよく知られた変数によって決定されることは明らかであろう。担体は、製剤の他の成分と適合し、その受容者にとって有害でないという意味で、「許容」されなければならない。使用される医薬担体は、例えば、固形または液状のいずれであってもよい。典型的な固形担体は、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。典型的な液状担体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希釈剤は、当該分野でよく知られた遅延性物質、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを単独であるいはワックスとともに包含してもよい。幅広く種々の医薬形態を使用することができる。従って、固形担体を使用する場合、調製物は、錠剤にするか、粉末もしくはペレット形態でハードゼラチンカプセル中に入れるか、またはトローチもしくはロゼンジの形態にすることができる。固形担体の量は、幅広く変化するが、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１ｇである。液状担体を使用する場合、調製物は、シロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、アンプルなどの滅菌注射用液または非水性懸濁液の形態であろう。式（Ｉ）の化合物は局所的に、すなわち、非全身投与によって投与してもよい。これは、化合物が血流に有意に侵入しないような、外部から表皮または頬面窩洞への式（Ｉ）の化合物の塗布、およびかかる化合物の耳、目および鼻への点滴注入を包含する。対照的に、全身投与は、経口静脈内、腹膜内および筋内投与をいう。局所投与に適当な製剤は、皮膚を通って炎症部位へ浸透するのに適当な液体または半液体製剤、例えば、リニメント剤、ローション剤、クリーム、軟膏またはパスタ剤、および目、耳または鼻への投与に適当な滴剤を包含する。局所投与の場合、有効成分が製剤の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば、１％〜２重量％を構成してもよい。しかしながら、製剤の１０％ｗ／ｗほどの量であってもよいが、好ましくは、５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０．１％〜１％ｗ／ｗである。本発明によるローション剤は、皮膚または目への適用に適当なものを包含する。眼用ローション剤は、殺菌剤を含有していてもよい滅菌水溶液で構成されてもよく、滴剤の調製と同様の方法によって調製してもよい。皮膚への塗布用のローション剤またはリニメント剤は、また、アルコールまたはアセトンのような皮膚の乾燥を促進し、冷却する薬剤、および／またはグリセロールのような湿潤剤またはヒマシ油もしくは落花生油のような油を包含してもよい。本発明によるクリーム、軟膏またはパスタ剤は、外用の有効成分の半固体製剤である。それらは、微細化または粉末化した形態の有効成分を単独か、あるいは水性または非水性液体中の溶液もしくは懸濁液中で、適当な機械を用いて、脂肪性基剤または非脂肪性基剤と混合することによって調製される。基剤は、固型、軟または流動パラフィンのような炭化水素、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸；粘漿剤；アーモンド、トウモロコシ、落花生、ヒマシまたはオリーブ油のような天然源の油；羊毛脂またはその誘導体あるいはステアリンまたはオレイン酸のような脂肪酸をプロピレングリコールのようなアルコールまたはマクロゲルとともに含んでもよい。製剤は、アニオン性、カチオン性または非イオン性界面活性剤のようないずれかの適当な界面活性剤、例えば、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を含んでもよい。懸濁化剤、例えば天然ゴム、セルロース誘導体または無機物質、例えば珪質性シリカおよび他の成分、例えばラノリンもまた配合してもよい。本発明による滴剤は、滅菌水性または油性溶液あるいは懸濁液から構成されてもよく、有効成分を殺菌および／または殺真菌剤および／または他のいずれかの適当な保存剤の、好ましくは界面活性剤を含む適当な水性溶液中に溶解することによって調製される。次いで、得られた溶液をろ過によって不純物を除去し、適当な容器内に移し、次いで、これを密封し、オートクレーブに付すかまたは９８〜１００℃で半時間維持することによって滅菌処理する。別法として、溶液をろ過により滅菌し、無菌技術により容器に移してもよい。滴剤に配合するのに適当な殺菌および殺真菌剤の例は、硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の調製に適当な溶媒は、グリセロール、希釈アルコールおよびプロピレングリコールを包含する。式（Ｉ）の化合物は、非経口的に、すなわち、静脈内、筋内、皮下、鼻腔内、直腸内、膣内または腹膜内により投与してもよい。皮下および筋内形態の非経口投与が一般に好ましい。かかる投与に適当な投与形態は、常法によって調製される。式（Ｉ）の化合物は、また、吸入、すなわち、鼻腔内および経口吸入投与によって投与してもよい。エーロゾル製剤または計量器付き吸入器のようなかかる投与に適当な投与形態は、常法によって調製してもよい。式（Ｉ）の化合物について本明細書に開示された全ての使用法の場合、１日の経口投与計画は、好ましくは、全体重１ｋｇあたり約０．０１〜約８０ｍｇ、好ましくは、約０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．２ｍｇ〜１５ｍｇである。１日の非経口投与計画は、全体重１ｋｇあたり約０．０１〜約８０ｍｇ、好ましくは、約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．２ｍｇ〜１５ｍｇ／ｋｇである。１日の局所投与計画は、好ましくは、０．１ｍｇ〜１５０ｍｇを１日に１〜４回、好ましくは、２または３回投与する。１日の吸入投与計画は、好ましくは、１日に約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。また、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の個々の投与の最適量および間隔は、治療すべき症状の性質および程度、投与の形態、経路および部位、ならびに治療すべき個々の患者によって決定され、かかる最適条件が通常の技術によって決定できることは、当業者は理解できるであろう。また、治療の最適なクール、すなわち、特定の日数の間、１日に投与される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の投与回数を、通常の治療決定試験を用いて当業者によって確認できることも、当業者には明らかであろう。式（Ｉ）の新規な化合物は、また、サイトカイン阻害または産生の阻害が必要なヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療と関連して使用してもよい。特に、動物における治療上または予防上の処置のためのサイトカイン媒介疾患は、特にウイルス感染を除いては、本明細書の治療方法のセクションに記載したような病態を包含する。かかるウイルスの例は、限定するものではないが、レンチウイルス感染、例えば、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはマエディウイルス、あるいはレトロウイルス感染、例えば、限定するものではないが、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルスまたはイヌ免疫不全ウイルスあるいは他のレトロウイルス感染を包含する。本発明は、ここに、以下の生物学的実施例との関連で記載するが、それは単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。生物学的実施例本発明の化合物のサイトカイン−阻害効果を以下のイン・ビトロでのアッセイによって測定した。インターロイキン−１（ＩＬ−１）ヒト末梢血単球をボランティア提供者の新鮮な血液調製物または血液バンクのバフィーコートのいずれかから、Colottaら、J Immunol，132，936(1984)の方法によって単離して精製する。これらの単球（１ｘ１０⁶）を１ウェルあたり１− ２００万／ｍｌ濃度で２４ウェルプレートに播種する。細胞を２時間付着させ、その後、非付着細胞を穏やかな洗浄によって除去する。次いで、リポポリサッカライド（５０ｎｇ／ｍｌ）の添加１時間前に、試験化合物を細胞に加え、培養物を３７℃でさらに２４時間インキュベートする。この期間の最後に、培養液上清を取り出し、細胞および全ての細胞破壊物の破片を除去する。次いで、Simonら、J．Immunol．Methods，84，85，（1985）(インターロイキン２産生細胞株（ＥＬ−４）を刺激して、Ａ２３１８７イオン透過担体と協力してＩＬ−２を分泌するＩＬ−１の能力に基づく)の方法か、またはLeeら、J．ImmunoTherapy，6(1)， 1-12(1990)（ＥＬＩＳＡアッセイ）の方法のいずれかによって、培養液上清をＩＬ−１生物学的活性について直ちにアッセイする。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）：ヒト末梢血単球を血液バンクのバフィーコートまたは血小板フェレーシス残余部分のいずれかから、Colotta,R．ら、J Immunol，132(2)，936(1984)の方法によって単離および精製する。単球を１ｘ１０⁶細胞／ｍｌ培地／ウェルの密度で２４ウェルマルチ皿中にまく。細胞を１時間付着させ、その後、上清を吸引し、ペニシリンおよびストレプトマイシン（１０単位／ｍｌ）を加えた１％ウシ胎仔血清を含有する新しい培地（１ｍｌ、ＲＰＭＩ−１６４０、Whitaker Biomedica l Products，Whitaker，CA）を加える。細胞を１ｎＭ−１０ｍＭ投与量範囲の試験化合物の存在または不存在下で（培養培地中の最終的な溶媒濃度が０．５％ジメチルスルホキシド／０．５％エタノールになるように、化合物はジメチルスルホキシド／エタノール中に可溶化させる）４５分間インキュベートする。次いで、細菌性リポポリサッカライド（Sigma Chemicals Co．由来のE.coli055：B5[LP S]）を加え（１０ｍｌリン酸緩衝化セーライン中１００ｎｇ／ｍｌ）、培養物を５％ＣＯ₂インキュベーター中３７℃で１６−１８時間インキュベートする。インキュベーション期間の最後に、培養液上清を細胞から取り出し、３０００ｒｐｍで遠心分離して細胞破片を除去する。次いで、ラジオイムノまたはＥＬＩＳＡアッセイのいずれかを用いて、ＷＯ９２／１０１９０およびBeckerら、J Immuno l，1991，147，4307に記載のように、上清をＴＮＦ活性についてアッセイする。ＩＬ−１およびＴＮＦ阻害活性は、アラキドン酸代謝阻害の媒介における式（Ｉ）の化合物の性質と相関しないようである。さらに、強力なシクロオキシゲナーゼおよび／またはリポキシゲナーゼ阻害活性を有する非ステロイド系の抗炎症剤による、プロスタグランジンの産生および／またはロイコトリエン合成を阻害する能力は、該化合物が必ずしも、非毒性投与量でＴＮＦまたはＩＬ−１産生も阻害することを意味しない。イン・ビボでのＴＮＦアッセイ：イン・ビトロでのアッセイにおける上記のアッセイと同時に、式（Ｉ）の化合物は、また、その開示が出典明示により完全に本明細書の一部とされる：（１）Griswoldら、Drugs Under Exp．and Clinical Res.，XIX(6)，243-248( 1993)；または（２）Boehmら、Journal Of Medicinal Chemistry 39，3929-3937（1996）に記載のようなイン・ビボ系において試験してもよい。インターロイキン-8（ＩＬ−８）：初代ヒト臍帯内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）(Cell Systems，Kirland，Wa）を１５％胎仔ウシ血清ならびにＦＧＦおよびヘパリンからなる１％ＣＳ−ＨＢＧＦで補足した培養培地中で維持する。次いで、細胞を２０倍希釈した後、ゲル化コートした９６ウェルプレート中に播種する（２５０μｌ）。使用前に、培養培地を新鮮な培地（２００μｌ）に取り替える。次いで、バッファーまたは試験化合物（２５μｌ、１〜１０μＭ濃度）を四重試験のウェルの各ウェルに加え、プレートを５％ＣＯ₂雰囲気下、加湿インキュベーター中３７℃で６時間インキュベートする。インキュベーション期間の最後に、上清を取り出し、R&D Systems(ミネアポリス、MN)から入手したＩＬ−８ＥＬＩＳＡキットを用いてＩＬ−８濃度についてアッセイする。全てのデータは、標準曲線に基づく複数の試料の平均値（ｎｇ／ｍｌ）として与えられる。適当なＩＣ₅₀は、非−直線状回帰分析によって得られる。サイトカイン特異的結合タンパク質アッセイ放射性競合的結合アッセイは、構造−活性の研究のために再現性の高い一次スクリーンを提供するように発展した。該アッセイは、新たに単離したヒト単球をサイトカインの供給源として利用する従来のバイオアッセイおよびそれらを定量するためのＥＬＩＳＡアッセイよりも多くの利点がある。非常に容易なアッセイであるうえに、該結合アッセイは、バイオアッセイの結果と大いに相関することが広く確認された。特定のおよび再現性のサイトカインインヒビター結合アッセイは、ＴＨＰ．１細胞由来の溶性サイトソルフラクションおよび放射能標識した化合物を用いて発展した。その開示が出典明示により完全に本明細書の一部とされる１９９３年９月ＵＳＳＮに出願された特許出願番号第ＵＳＳＮ０８／１２３１７５号Leeら；１９９４年９月１６日に出願されたLeeら、ＰＣＴ９４／１０５２９号およびLeeら、Nature 300,n(72)，739-746（１９９４年１２月）は、サイトカイン特異的結合タンパク質（以後、ＣＳＢＰという）と相互作用し、結合する化合物を同定するための薬剤をスクリーニングする上記の方法を記載している。しかしながら、本発明の場合、結合タンパク質は、溶液中の単離された形態、または固定された形態であってもよく、あるいはファージディスプレー系におけるようなまたは融合タンパク質として組換え宿主細胞の表面に発現されるように遺伝子操作されていてもよい。別法として、全細胞またはＣＳＢＰを含むサイトソルフラクションをスクリーニングプロトコールに使用してもよい。結合タンパク質の形態にかかわらず、多くの化合物は、化合物／結合タンパク質複合体を形成するのに十分な条件下で結合タンパク質と接触し、該複合体の形成能、増加能または妨害能を有する化合物を検出する。ＣＳＢＰキナーゼアッセイ該アッセイは、［ａ−³²Ｐ］ＡＴＰから配列：ＫＲＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲ（残基６６１−６８１）を有する上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）−誘導ペプチド（Ｔ６６９）におけるスレオニン残基への³²ＰのＣＳＢＰ −触媒トランスファーを測定する。（Gallagherら、"Regulation of Stress Ind uced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles:Inhibition of CSPB Kinase"，BioOrganic & Medicinal Chemistry，１９９６年出版を参照）。キナーゼ反応液（全容量３０μｌ）は：２５ｍＭＨＥＰＥＳバッファー、ｐＨ７．５；１０ｍＭＭｇＣｌ₂；１７０μＭＡＴＰ⁽¹⁾；１０μＭオルトバナジウム酸Ｎａ；０．４ｍＭＴ６６９ペプチド；および２０−８０ｎｇの酵母発現した精製ＣＳＢＰ２を含有する（Leeら、Nature 300，n(72)，739-746（１９９４年１２月）参照）。３２Ｐ／ＭｇＡＴＰとの反応を開始する前に、化合物（［６Ｘ］貯蔵液⁽²⁾から５μｌ）を酵素およびペプチドとともに２０分間、氷上でプレインキュベートする。反応液を３０℃で１０分間インキュベートし、１０μｌの０．３Ｍリン酸を加えることによって終止させる。３２Ｐ標識化ペプチドをホスホセルロース（Wattman，p81）フィルター上で、３０μｌの反応混合物をスポットすることによって分離する。フィルターを７５ｍＭリン酸で３回、次いでＨ₂ Ｏで２回洗浄し、３２Ｐについてカウントする。（１）ＣＳＢＰのＡＴＰに対するＫｍは、１７０μＭであると決定された。従って、化合物はＡＴＰのＫｍ値でスクリーンした。（２）化合物は、通常、ＤＭＳＯ中に溶解し、２５ｍＭＨＥＰＥＳバッファー中に希釈して、ＤＭＳＯの０．１７％の最終濃度にする。代表的な式（Ｉ）の化合物、実施例１〜６、８、１４〜１６および１８〜３１は、全て、該キナーゼアッセイにおいて＜５０μＭのＩＣ５０の正の阻害活性を示した。残りの化合物、実施例７、９〜１３および１７は、全て、該アッセイにおいて＞５０μＭのＩＣ５０を示した。プロスタグランジンエンドペロキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）アッセイ：以下のアッセイは、ＬＰＳに刺激されたヒト単球におけるヒトＰＧＨＳ−２タンパク質発現に対する式（Ｉ）の化合物の阻害効果を測定する方法を記載する。下記に示すアッセイは、本明細書で式（Ｉ）の化合物以外の化合物を用いて明らかにされる。方法：ヒト末梢血単球をＦｉｃｏｌｌおよびＰｅｒｃｏｌｌ勾配による遠心分離によってバフィーコートから単離した。細胞を２４ウェルプレートに２Ｘ１０⁶／ウェルで播種し、１％ヒトＡＢ血清、２０ｍＭＬ−グルタミン、ペニシリン−ストレプトマイシンおよび１０ｍＭＨＥＰＥＳを補足したＲＰＭＩ中で１時間付着させた。化合物を様々な濃度で加え、３７℃で１０分間インキュベートした。ＬＰＳを５０ｎｇ／ウェルで加え（酵素発現を誘導するため）、３７℃ で一晩インキュベートした。上清を取り出し、細胞を冷ＰＢＳ中で１回洗浄した。細胞を１００ｍｌの***菌バッファー（５０ｍＭトリス／ＨＣｌｐＨ７．５、１５０ｍＭＮａＣｌ、１％ＮＰ４０、０．５％デオキシコール酸ナトリウム、０．１％ＳＤＳ、３００μｇ／ｍｌＤＮＡｓｅ、０．１％ＴＲＩＴＯＮＸ−１００、１ｍＭＰＭＳＦ、１ｍＭロイペプチン、１ｍＭペプスタチン）中で溶菌した。ライゼートを遠心分離して（４℃、１０，０００Ｘｇで１０分間）、細胞破片を除去し、溶性フラクションをＳＤＳＰＡＧＥ分析（１２％ゲル）に付した。ゲル上で分離したタンパク質を６０ボルトで２時間の電気泳動法によってニトロセルロース膜上に移した。膜を５％脱脂粉乳を含むＰＢＳ／０．１％Ｔｗｅｅｎ２０中で１時間、前処理した。ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎバッファー中で３回洗浄後、膜を１％ＢＳＡを含むＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ中のＰＧＨＳ−２に対して単一特異的な抗血清の１：２０００希釈液またはＰＧＨｓ−１に対する抗血清の１：１０００希釈液とともに、連続振盪しながら１時間インキュベートした。膜をＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ中で３回洗浄し、次いで、１％ＢＳＡを含むＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ中のウサギＩｇに対するロバ抗血清に結合した西洋ワサビペルオキシダーゼ（Amersham）の１：３０００希釈液とともに、連続振盪しながら１時間インキュベートした。次いで、膜をＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ中で３回洗浄し、ＥＣＬ免疫検出系（Amersham）を用いてプロスタグランジンエンドペロキシドシンターゼ−２の発現レベルを検出した。結果：化合物：６−（４−フルオローフェニル）−２，３−ジヒドロ−５−（４−ピリジニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール；およびデクサメタゾーンを試験し、該アッセイにおいて活性であること（すなわち、示されたアッセイにおいて記載されるように、サイトカイン産生を阻害する能力と同様なランクの強さでＬＰＳにより誘導されるＰＧＨＳ−２タンパク質発現を阻害した）を明らかにした。数個の化合物：２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−（５Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール；ロリプラム；フェニドンおよびＮＤＧＡを試験し、不活性（１０μＭまで）であることを明らかにした。試験されたこれらの化合物のいずれも、同様な実験においてＰＧＨＳ−１またはｃＰＬＡ₂タンパク質レベルを阻害することが認められなかった。外傷性脳損傷アッセイにおけるＴＮＦ−α 該アッセイは、ラットにおいて実験的に引き起こされた側面流体−衝撃外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の後に生じる、特定の脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現の試験を提供する。成体Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝４２）を、ペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、左側頭頂皮質上の中心にある中程度（２．４ａｔｍ）の側面流体−衝撃脳損傷（ｎ＝１８）、または「見せかけ」の処理（外傷を与えることなく、麻酔処理し、手術に付す、ｎ＝１８）に付した。損傷後１、６および２４時間で動物を断頭により殺し、脳を取り出し、左（損傷した）頭頂皮質（ＬＣ）、対側性の右皮質における対応する領域（ＲＣ）、損傷した頭頂皮質に隣接する皮質（ＬＡ）、右皮質における対応する隣接領域（ＲＡ）、左海馬（ＬＨ）および右海馬（ＲＨ）の組織試料を調製する。全ＲＮＡを単離し、ノーザンブロットハイブリダイゼーションを行い、ＴＮＦ−α正対照ＲＮＡ（マクロファージ＝１００％）と相対的に定量する。ＴＮＦ−αｍＲＮＡ発現の著しい増加が、損傷後１時間で、外傷を加えた大脳半球においてＬＨ（正対照の１０４±１７％、見せかけと比較してｐ＜０．０５）、ＬＣ（１０５±２１％、ｐ＜０．０５）およびＬＡ（６９±８％、ｐ＜０．０１）で観察される。ＴＮＦ−αｍＲＮＡ発現の増加は、また、損傷後６時間でＬＨ（４６±８％、ｐ＜０．０５）、ＬＣ（３０±３％、ｐ＜０．０１）およびＬＡ（３２±３％、ｐ＜０．０１）でも観察され、それは、損傷後２４時間までに消える。対側性の大脳半球において、ＴＮＦ−αｍＲＮＡの発現は、ＲＨ（４６±２％、ｐ＜０．０１）、ＲＣ（４±３％）およびＲＡ（２２±８％）において損傷後１時間で増加し、ＲＨ（２８±１１％）、ＲＣ（７±５％）およびＲＡ（２６±６％、ｐ＜０．０５）において損傷後６時間で増加するが、２４時間では増加しない。見せかけ（損傷を与えることなく手術を施した）または未処理の動物において、どちらかの大脳半球における６個の脳領域のいずれにおいても、常に、ＴＮＦ−αｍＲＮＡの発現における一致する変化は見られない。これらの結果は、側矢状流体−衝撃脳損傷後、ＴＮＦ−αｍＲＮＡの一時的な発現が外傷を受けなかった大脳半球の領域を含む特定の脳領域で改変されることを示す。ＴＮＦ−αは、神経生長因子（ＮＧＦ）を誘導し、活性化星状細胞由来の他のサイトカインの遊離を刺激することができるので、ＴＮＦ−α の遺伝子発現におけるこの外傷後の改変は、ＣＮＳ外傷に対する急性および再生応答の両方において重要な役割を果たす。ＩＬ−β ｍＲＮＡのＣＮＳ傷害モデル該アッセイは、ラットにおける実験的側面流体−衝撃外傷性脳損傷（ＴＢＩ）後、特定の脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲＮＡの局所的発現を特徴付ける。成体Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝４２）をペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、左側頭頂皮質上の中心にある中程度（２．４ａｔｍ）の側面流体−衝撃脳損傷（ｎ＝１８）、または「見せかけ」の処理（外傷を与えることなく、麻酔処理し、手術に付す）に付した。損傷後１、６および２４時間で動物を殺し、脳を取り出し、左（損傷した）頭頂皮質（ＬＣ）、対側性の右皮質における対応する領域（ＲＣ）、損傷した頭頂皮質に隣接する皮質（ＬＡ）、右皮質における対応する隣接領域（ＲＡ）、左海馬（ＬＨ）および右海馬（ＲＨ）の組織試料を調製した。全ＲＮＡを単離し、ノーザンブロットハイブリダイゼーションを行い、脳組織ＩＬ−１ β ｍＲＮＡの量を同じゲルにロードされるＩＬ−１β陽性マクロファージＲＮＡのパーセント相対放射能として与える。脳損傷後１時間で、ＩＬ−１β ｍＲＮＡの発現における著しく有意な増加が、損傷した大脳半球においてＬＣ（正対照の２０．０±０．７％、ｎ＝６、見せかけの動物と比較してｐ＜０．０５）、ＬＨ（２４．５±０．９％、ｐ＜０．０５）およびＬＡ（２１．５±３．１％、ｐ＜０．０５）で観察され、それは、ＬＣ（４．０±０．４％、ｎ＝６、ｐ＜０．０５）およびＬＨ（５．０±１．３％、ｐ＜０．０５）において損傷後６時間まで上昇したままである。見せかけまたは未処理の動物において、各脳領域のいずれにおいてもＩＬ−１β ｍＲＮＡの発現は見られない。これらの結果は、ＴＢＩ後、ＩＬ−１ βｍＲＮＡの一時的な発現が特定の脳領域において局所的に刺激されることを示す。ＩＬ−１βのようなサイトカインにおけるこれらの局所的変化は、脳損傷の外傷後の病理学的または再生続発症において役割を果たす。合成例本発明をここに、以下の実施例に関して記載するが、それは単なる例示であって、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。全ての温度は摂氏で与えられ、溶媒は全て最も利用し得る純度であり、反応は全て、別記しないかぎり、アルゴン雰囲気中の無水条件下で行う。実施例において、全ての温度は摂氏（℃）である。マススペクトルは、別記しないかぎり、高速原子衝撃を用いてＶＧＺａｂマススペクトロメーター上で行った。¹Ｈ−ＮＭＲ（以後、「ＮＭＲ」という）スペクトルは、ＢｒｕｋｅｒＡＭ２５０またはＡｍ４００スペクトロメーターを用いて２５０ＭＨｚで記録した。示される多重度は：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線であり、ｂｒは幅の広いシグナルを示す。Ｓａｔ．は飽和溶液を示し、ｅｑは主反応物に相対的な試薬のモル当量比を示す。フラッシュクロマトグラフィーは、ＭｅｒｃｋＳｉｌｉｃａｇｅｌ６０（２３０−４００メッシュ）で行う。実施例１１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジンインドール−３−カルボン酸（４０２ｍｇ、２．５ミリモル）、４−ベンジルピペリジン（８７５ｍｇ、５．０ミリモル）、トリエチルアミン（６９６μＬ、５．０ミリモル）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）を合わせ、４℃まで冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍＬ）中のＳＯＣｌ₂（３６０μＬ、５．０ミリモル）を滴下した。得られた混合物を２３℃で４０分間攪拌し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（７５ｍＬ）で希釈し、５％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（２０ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、ろ液をＣＨ₂ Ｃｌ₂中の０−２％ＣＨ₃ＯＨを用いて半融ガラス漏斗中のフラッシュシリカのパッドによってろ過して、６８３ｍｇ（８６％）を白色固体として得た。ＥＳ＋ＭＳｍ／ｚ＝３１９（ＭＨ＋）実施例２１−（１Ｈ−５−メチルインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジン５−メチルインドール−３−カルボン酸をKatnerの一般的方法によって調製した（Katner,A.S．Organic Preparations and Procedures 1970，2，297-303）。５−メチルインドール−３−カルボン酸を用いる以外は実施例１の方法によって、標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＭＳｍ／ｚ＝３３３（ＭＨ⁺）実施例３１−（１Ｈ−５−フルオロインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジン５−フルオロインドール−３−カルボン酸を用いる以外は実施例１の方法によって、標記化合物を白色固体として得た。ＥＳ＋ＭＳｍ／ｚ＝３３７（ＭＨ⁺）実施例４１−（１Ｈ−５−クロロインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジン５−クロロインドール−３−カルボン酸を用いる以外は実施例１の方法によって、標記化合物を白色固体として得た。ＥＳ＋ＭＳｍ／ｚ＝３５３（ＭＨ⁺）実施例５１−（１Ｈ−５−ニトロインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジン５−ニトロインドール−３−カルボン酸を用いる以外は実施例１の方法によって、標記化合物を白色固体として得た。ＥＳ＋ＭＳｍ／ｚ＝３６５（ＭＨ⁺）実施例６１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−ピペリジンピペリジンを用いる以外は実施例１の方法によって、標記化合物を白色固体として得た。ＥＳ＋ＭＳｍ／ｚ＝３２１（ＭＨ⁺）実施例７１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−カルボエトキシピペリジンイソニコチン酸エチルを用いる以外は実施例１の方法によって、標記化合物を白色固体として得た。ＥＳ＋ＭＳｍ／ｚ＝３２１（ＭＨ＋）実施例８１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フェニルメチレン）ピペリジンａ）１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニルメチレンピペリジン臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム（ＰＰｈ₃および過剰の臭化ベンジルを２４時間攪拌し、生成物をろ過することによって調製した）（２．０ｇ、４．６ミリモル）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のジムシル（dimsyl）アニオン（約４．６ミリモルのナトリウム塩溶液に加え、１０分間攪拌し、次いで、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の１−ＢＯＣ−４−ピペリドン（１．０１ｇ、５．０９ミリモル）を加えた。２３℃で６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、Ｈ₂Ｏ（４ｘ５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるシリカのパッドによってフラッシュろ過して、０．６９ｇ（５５％）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）７．３０（ｍ，２）、７．２０（Ｍ，３）、６．３６（ｓ，１）、３．５０（ｍ，２）、３．４０（ｍ，２）、２．４５（ｍ，２）、２．３３（ｍ，２）、１．４７（ｓ，９）ｂ）１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フェニルメチレン）ピペリジン実施例８ａの生成物を用いる以外は実施例１の方法によって、標記化合物を白色固体として得た。ＥＳ＋ＭＳｍ／ｚ＝３１７（ＭＨ＋）実施例９１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−ケトピペリジン４−ピペリドン（これは、ＣＨ₂Ｃｌ₂中に懸濁し、５０％ＮａＯＨ水溶液を＞ｐＨ１２まで添加することによって、市販の塩酸塩水和物から遊離塩基として得られ、ＣＨ₂Ｃｌ₂での抽出を繰り返した）（２．５８ｇ、２６．０２ミリモル）、インドール−３−カルボン酸（４．１９ｇ、２６．０２ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（９９５ｍＬ、５７．２ミリモル）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）を合わせ、塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸（ＢＯＰ−Ｃｌ）（７．２７ｇ、５７．２ミリモル）を合わせて、Ａｒ下２３ ℃で２時間攪拌した。得られた透明の溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂（３００ｍＬ）で希釈し、５％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、シリカのパッドによってろ過して、白色固体を得た。生成物は、未だ、非−ＵＶを吸収する大きな極性の不純物を有しており、Ｈ₂Ｏ中で１６時間トリチュレーションおよびろ過によってそれを除去でき、真空乾燥して、４．８３ｇ（６８％）を得た。ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ＝２４３（ＭＨ⁺）実施例１０１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−ケトピペリジンオキシム上記実施例の生成物（１００ｍｇ、０．３６ミリモル）をヒドロキシルアミンＨＣｌ（１００ｍｇ）、ＥｔＯＨ（無水）（３ｍＬ）およびピリジン（０．３ｍＬ）と合わせ、ＥｔＯＨを１０分還流し、冷却し、濃縮した。残渣をＨ₂Ｏでトリチュレートし、ろ過し、固体をＨ₂Ｏで洗浄し、真空乾燥して、６５ｍｇ（７０％）を得た。ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ＝２５８（ＭＨ⁺）実施例１１１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（１，３−ジオキソラン −２−イル）ピペリジン実施例９の生成物（９１ｍｇ、０．３３ミリモル）、トルエン（１０ｍＬ）、エチレングリコール（０．５ｍＬ）およびトルエンスルホン酸（２０ｍｇ）をＨ₂ Ｏの共沸混合物除去を用いて１時間熱還流した。反応物をトルエン（７５ｍＬ）で希釈し、１０％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液、Ｈ₂Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。トルエン相をＣＨ₂Ｃｌ₂中の０−４％ＣＨ₃ＯＨを用いてシリカのパッドによってろ過した。濃縮して、油状物を得、Ｅｔ₂Ｏ中に溶解し、５分以内で沈殿させて、３５ｍｇ（３７％）のピンク色粉末を得た。ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ＝２８７（ＭＨ⁺）実施例１２１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−アミノピペリジン塩酸塩実施例１０の生成物（５２ｍｇ、２０ミリモル）、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）および洗浄したラネーＨｉ（Aldrich）を５０ｐｓｉＨ₂で４時間振盪した。ろ過し、ろ液を約１０ｍｌまで濃縮した。Ｅｔ₂Ｏ中の１ＮＨＣｌを加え、次いで、Ｅｔ₂Ｏを加えた。得られた固体をろ過し、真空乾燥して、１４ｍｇを得た。ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ＝２４４（ＭＨ⁺）実施例１３１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン実施例１０の生成物（１０１ｍｇ、０．４１ミリモル）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および約１ＭのＮａＢＨ₄溶液（ＮａＢＨ４（１００ｍｇ、２．５ミリモル）からなる）、２５％メタノール性ＮａＯＭｅ（０．２ｍＬ）および全容量２．５ｍＬまで溶液を希釈するのに十分なＭｅＯＨ（１ｍＬ、１ミリモル）を合わせ、２時間攪拌した。ＭｅＯＨを真空除去し、残渣をＨ₂Ｏでトリチュレートし、ろ過し、真空乾燥して、８８ｍｇ（８８％）の白色粉末を得た。ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ＝２４５（ＭＨ⁺）実施例１４１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−アニリニルピペリジン実施例１０の生成物（１２１ｍｇ、０．５０ミリモル）、ＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍＬ）、アニリン（９３μＬ、約１．０ミリモル）、ＨＯＡｃ（１８０μＬ、約３ミリモル）およびいくつかの４Ａモレキュラーシーブを合わせ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（３１８ｍｇ、１．５ミリモル）を加え、混合物を４５分攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）中注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、ろ過、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中Ｏ−２％ＭｅＯＨ）に付して、１１４ｍｇ（７１％）を得た。実施例１５１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４，５−ベンゾ−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジンジオールとしてカテコールを用いる実施例１１の一般的方法によって、標記化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中Ｏ−２％ＭｅＯＨ）によって精製した。ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ＝２４５（ＭＨ⁺）実施例１６１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−フェノキシピペリジン実施例１３の生成物（８０ｍｇ、０．３３ミリモル）、フェノール（３１ｍｇ、０．３３ミリモル）、ジエチルアゾジカルボキシレート（５８ｍｇ、０．３３ミリモル）および乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）をＡｒ下で乾燥フラスコ中で合わせ、１８時間攪拌し、Ｅｔ₂Ｏで希釈し、ガラス繊維ろ紙によってろ過した。ろ液を真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中０−２％ＭｅＯＨ）に付して、２５ｍｇ（２４％）を得た。ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ＝３２１（ＭＨ⁺）実施例１７１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−３−ベンジルピペリジン a）１−ベンジル−３−フェニルメチレンピペリジン１−ベンジル３−ピペリドン（１．０１ｇ、５．０９ミリモル）を実施例８（ａ）の方法によって反応させて、茶色油状物の標記化合物（４１％）を得た。ＭＳＥＳ⁺ｍ／ｚ＝２６４ b）３−ベンジルピペリジン上記実施例の生成物（６４９ｍｇ、２．４７ミリモル）、Ｐｄ（ＯＨ）₂（２５０ｍｇ）およびＭｅＯＨ（６０ｍＬ）をＨ₂（１ａｔｍ）下で２時間攪拌し、セライト（celite）によってろ過し、ろ液を１Ｍエーテル性ＨＣｌ（４ｍＬ）で酸性化し、油状物まで濃縮し、それをＥｔ₂Ｏとともに振盪し、分離した。油状物をより大量のＥｔ₂Ｏを用いて層にし、１０％ＮａＯＨ水溶液を加えることによって塩基性にした。Ｅｔ₂Ｏを分離し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、濃縮して、黄色油状物（３８２ｍｇ、８８％）を得た。ＭＳＥＳ⁺ｍ／ｚ＝１７６ c）１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−３−ベンジルピペリジン上記実施例の生成物を用いる以外は実施例１の方法によって、標記化合物を白色固体として得た。ＥＳ＋ＭＳｍ／ｚ＝３１９（ＭＨ⁺）実施例１８１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジンＢｎＭｇＢｒ（Aldrich、ＴＨＦ中２Ｍ）（２ｍＬ、４．０ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）で希釈し、５℃まで冷却し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に懸濁した実施例９の生成物（２４２ミリモル、１．０ミリモル）を滴下した。得られた混合物を２３℃で５分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）および１．５ＭＨＣｌ（２５ｍＬ）と合わせ、相を分離し、水相をもう１回ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、濃縮し、ろ過し、Ｅｔ₂Ｏでトリチュレートして、１７０ｍｇ（５１％）の白色固体を得た。ＥＳ＋ＭＳｍ／ｚ＝３３５（ＭＨ⁺）実施例１９１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンを実施例９の方法によって反応させて、標記化合物（９４％）を得た。ＥＳ＋ＭＳｍ／ｚ＝３５１（ＭＨ⁺）実施例２０１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フルオロベンゾイル−オキシム）ピペリジン実施例１０の方法によって、上記実施例の生成物を標記化合物に変換した。ＥＳ＋ＭＳｍ／ｚ＝３６６（ＭＨ⁺）実施例２１１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フルオロベンゾイル−オキシム）ピペリジン実施例１３の方法によって、上記実施例の生成物を標記化合物に変換した。ＥＳ＋ＭＳ／ｚ＝３５３（ＭＨ⁺）実施例２２１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン実施例９の方法によって、４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジンを標記化合物に変換した。ＥＳ＋ＭＳｍ／ｚ＝２７３（ＭＨ⁺）実施例２３１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−アセチルピペリジン実施例９の方法によって、４−アセチルピペリジンを標記化合物に変換した。ＥＳ＋ＭＳｍ／ｚ＝２７１（ＭＨ⁺）実施例２４１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−アセチル−４−フェニルピペリジン実施例９の方法によって、４−アセチル−４−フェニルピペリジンを標記化合物に変換した。ＥＳ＋ＭＳｍ／ｚ＝３４７（ＭＨ⁺）実施例２５１−（１Ｈ−４−メトキシインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジン４−メトキシインドール−３−カルボン酸をKatnerの一般的方法によって調製した（Katner，A.S．Organic Preparations and Procedures 1970，2，297-303 ）。４−メトキシインドール−３−カルボン酸を用いる以外は実施例９の方法によって、標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＭＳｍ／ｚ＝３３３（ＭＨ⁺）実施例２６１−（１Ｈ−７−メチルインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジン７−メチルインドール−３−カルボン酸をKatnerの一般的方法によって調製した（Katner，A.S．Organic Preparations and Procedures 1970，2，297-303）。７−メチルインドール−３−カルボン酸を用いる以外は実施例９の方法によって、標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＭＳｍ／ｚ＝３３３（ＭＨ⁺）実施例２７１−（１Ｈ−５−メトキシインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジン５−メトキシインドール−３−カルボン酸をKatnerの一般的方法によって調製した（Katner，A.S．Organic Preparations and Procedures 1970，2，297- 303）。５−メトキシインドール−３−カルボン酸を用いる以外は実施例９の方法によって、標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＭＳｍ／ｚ＝３３３（ＭＨ⁺）実施例２８１−（１Ｈ−７−メトキシインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジン７−メトキシインドール−３−カルボン酸をKatnerの一般的方法によって調製した（Katner，A.S．Organic Preparations and Procedures 1970，2，297-303 ）。７−メトキシインドール−３−カルボン酸を用いる以外は実施例９の方法によって、標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＭＳｍ／ｚ＝３３３（ＭＨ⁺）実施例２９１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フルオロベンジル）ピペリジンａ）４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン（０．２２ｇ、１．０６ミリモル）およびＴＦＡ（１２．５ｍＬ）の溶液に、トリエチルシラン（１．４ｍＬ、８．５ミリモル）を加え、得られた溶液を３日間攪拌し、濃縮し、残渣の油状物をＥｔ₂Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、３ＮＨＣｌ（３ｘ）で抽出した。ＨＣｌ相をＥｔ₂Ｏで１回洗浄し、３０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にした（ｐＨ＞１０）。Ｅｔ₂Ｏで抽出し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、濃縮して、標記化合物を黄色油状物（４３ｍｇ、２１％）として得た。ＥＳ＋ＭＳｍ／ｚ＝１９４（ＭＨ⁺）ｂ）１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン上記実施例の生成物を用いる以外は実施例９の方法によって、標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＭＳｍ／ｚ＝３３７（ＭＨ⁺）実施例３０１−（１Ｈ−６−メチルインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジン６−メチルインドール−３−カルボン酸をKatnerの一般的方法によって調製した（Katner，A.S．Organic Preparations and Procedures 1970，2，297-303）。６−メチルインドール−３−カルボン酸を用いる以外は実施例９の方法によって、標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＭＳｍ／ｚ＝３３３（ＭＨ⁺）実施例３１１−（１Ｈ−７−ベンジルオキシインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジン７−ベンジルインドール−３−カルボン酸をKatnerの一般的方法によって調製した（Katner，A.S．Organic Preparations and Procedures 1970，2，297-303 ）。７−ベンジルインドール−３−カルボン酸を用いる以外は実施例９の方法によって、標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＭＳｍ／ｚ＝３２５（ＭＨ⁺）限定するものではないが、特許および特許出願を包め、本明細書中に引用された全ての出版物は、個々の出版物が特別におよび個々に、出典明示によりまるで完全に記載されたかのごとく本明細書の一部とされることが指示されたかのように、出典明示により本明細書の一部とされる。上記の記載は、完全に、その好ましい具体例を包含する本発明を開示する。本明細書に特別に開示された具体例の修飾および改善は、以下の請求の範囲の範囲内である。さらに工夫することなく、上記の記載を用いて、当業者が本発明をその完全な範囲まで利用することができると確信する。従って、本明細書の実施例は、単なる例示として解釈され、いかなる手段においても本発明の範囲を限定するものではない。限定的な特徴または特典が請求される本発明の具体例は、次のとおり定義される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/00 9/00 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 19/06 19/06 19/08 19/08 19/10 19/10 25/00 25/00 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１１０１ 31/04 31/04 33/06 33/06 37/06 37/06 43/00 43/00 １１１１１１Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 405/14 405/14

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）または（ＩＩ）：［式中、Ｒ₁は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルコキシ、カルボキサミドまたはハロゲンであり、ここに、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシまたはアリールオキシ基は置換されていてもよく；Ｒ₂は、Ｃ（Ｏ）Ｒ₃、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₃、−Ｏ−（ＣＨ₂）_SＯ−、＝Ｎ(ＯＲ₄)、Ｃ_1-4アルキル（＝Ｎ（ＯＲ₄））−Ｒ₅、＝Ｏ、アミノ、ヒドロキシ、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、アルケニル、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ここに、これらの基の全ては置換されていてもよく；ｎは、１または２の整数であり；Ｒ₃は、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアリールであり；Ｒ₄は、水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ₁ _-4 アルキル、ヘテロシクリル、アロイルまたはＣ_1-4アルカノイルであって；Ｒ₅は、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアリールである］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。２．Ｒ₁が水素、ハロゲン、メチル、フェニル、ベンジルオキシ、ニトロまたはアミノである請求項１記載の化合物。３．Ｒ₁がフッ素、塩素、メチルまたはメトキシである請求項３記載の化合物。４．Ｒ₂が置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェニル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、＝ＮＯＨまたはフェニルメチレンである請求項１記載の化合物。５．式（Ｉ）である請求項１記載の化合物。６．式（ＩＩ）である請求項１記載の化合物。７．１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジン；１−（１Ｈ−５−メチルインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジン；１−（１Ｈ−５−フルオロインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジン；１−（１Ｈ−５−クロロインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジン；１−（１Ｈ−５−ニトロインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−ピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−カルボエトキシピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フェニルメチレン）ピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−ケトピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−ケトピペリジンオキシム；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−アミノピペリジン塩酸塩；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−アニリニルピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４，５−ベンゾ−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−フェノキシピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−３−ベンジルピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フルオロベンゾイルーオキシム）ピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フルオロベンゾイルーオキシム）ピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−アセチルピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−アセチル−４−フェニルピペリジン；１−（１Ｈ−４−メトキシインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジン；１−（１Ｈ−７−メチルインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジン；１−（１Ｈ−５−メトキシインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジン；１−（１Ｈ−７−メトキシインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン；１−（１Ｈ−６−メチルインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジン；１−（１Ｈ−７−ベンジルインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジン；１−（１Ｈ−７−ベンジルオキシインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジン；１−（１Ｈ−６−メチルインドール−３−イルカルボニル）−４−（ベンジル）ピペリジン；１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン；またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。８．請求項１〜７のいずれかに記載の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物。９．その必要のある哺乳動物において、有効量の請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を該哺乳動物に投与することからなるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ媒介疾患の治療法。１０．哺乳動物が、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、通風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、通風性関節炎および他の関節炎の症状、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、アルツハイマー病、卒中、神経外傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓性および腎臓性再灌流障害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、対宿主移植片反応、同種移植片拒絶、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、筋変性、湿疹、接触皮膚炎、乾癬、日焼け、および結膜炎であるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ媒介疾患に罹患している請求項９記載の方法。１１．疾患が喘息、骨粗鬆症または関節炎である請求項１０記載の方法。１２．その必要のある哺乳動物において、有効量の請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を該哺乳動物に投与することからなる炎症の治療法。１３．その必要のある哺乳動物において、有効量の請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を該哺乳動物に投与することからなる骨粗鬆症の治療法。１４．その必要のある哺乳動物において、有効量の請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を該哺乳動物に投与することからなるプロスタグランジンエンドペロキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）の合成を阻害する方法。１５．ＰＧＨＳ−２の阻害が浮腫、発熱、痛覚過敏、神経筋痛、頭痛、癌痛、または関節炎痛の予防または治療処置に用いられる請求項１４記載の方法。１６．その必要のある哺乳動物において、有効量の請求項１〜４のいずれかに記載の式（ＩＩ）の化合物を該哺乳動物に投与することからなるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ媒介疾患の治療法。１７．哺乳動物が、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、通風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、通風性関節炎および他の関節炎の症状、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、アルツハイマー病、卒中、神経外傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓性および腎臓性再灌流障害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、対宿主移植片反応、同種移植片拒絶、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、筋変性、湿疹、接触皮膚炎、乾癬、日焼け、および結膜炎であるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ媒介疾患に罹患している請求項１６記載の方法。１８．疾患が喘息、骨粗鬆症または関節炎である請求項１７記載の方法。１９．その必要のある哺乳動物において、有効量の請求項１〜４のいずれかに記載の式（ＩＩ）の化合物を該哺乳動物に投与することからなる炎症の治療法。２０．その必要のある哺乳動物において、有効量の請求項１〜４のいずれかに記載の式（ＩＩ）の化合物を該哺乳動物に投与することからなる骨粗鬆症の治療法。２１．その必要のある哺乳動物において、有効量の請求項１〜４のいずれかに記載の式（ＩＩ）の化合物を該哺乳動物に投与することからなるプロスタグランジンエンドペロキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）の合成を阻害する方法。