JP5847226B2 - 腫瘍の治療のためのピペリジンおよびピペラジン誘導体 - Google Patents

Description

発明の背景
本発明は、有益な特性を有する新規な化合物、特に医薬品の製造に用いることができる化合物を見出す目的に基づいた。

本発明は、リゾホスファチジン酸のレベルの増大を伴う疾患を治療するための化合物およびその使用に関し、さらに、これらの化合物を含む医薬組成物に関する。

詳細には、本発明は、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）レベルを制御および／または調節する１つまたは複数の酵素を好ましくは阻害する式Ｉの化合物に関し、これらの化合物を含む組成物、ならびに血管新生、癌、腫瘍の形成、成長および伝播、動脈硬化症、眼疾患、脈絡膜血管新生および糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、再狭窄、創傷治癒または移植片拒絶反応などの疾患および病状の治療のためのその使用方法に関する。具体的には、本発明による化合物は、癌疾患の治療または予防に適している。

オートタキシン（ＡＴＸ）は、腹水や血漿におけるリゾホスファチジン酸レベルの増大に関係する酵素である（Ｘｕら、１９９５、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｖｏｌ．１、１２２３頁およびＸｕら、１９９５、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．Ｖｏｌ−３０９、９３３頁）。ＡＴＸは、リゾファチジルコリン（ＬＰＣ）をリゾホスファチジン酸に転換させる（Ｔｏｋｕｍｕｒａら、２００２、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ ２７７、３９４３６頁およびＵｍｅｚｕ−Ｇｏｚｏら、２００２、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．１５８、２２７頁）。ＬＰＡは、例えば平滑筋収縮、血小板凝集およびアポトーシスなどの多くの生物学的および生化学的過程に影響を及ぼす細胞間脂質メディエータである（Ｔｉｇｙｉら、２００３ Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．Ｖｏｌ４２、４９８頁およびＭｉｌｌｓら、２００３ Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ Ｖｏｌ．３、５８２頁およびＬｙｎｃｈら、２００１ Ｐｒｏｓｔ．Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄ．Ｖｏｌ．６４、３３頁）。さらに、ＬＰＡは、初期および後期の卵巣癌患者からの血漿および腹水において高い濃度で見出すことができる。そこで、ＬＰＡは腫瘍細胞増殖、および転移をもたらす恐れのある隣接組織へのその浸潤において役割を果たしている（Ｘｕら、１９９５、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｖｏｌ．１、１２２３頁およびＸｕら、１９９５、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．Ｖｏｌ−３０９、９３３頁）。これらの生物学的および病理学的（ｐｈａｔｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）過程は、Ｇ−タンパク質共役型受容体のＬＰＡの活性化によってスイッチが入れられる（Ｃｏｎｔｏｓら、２０００、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｖｏｌ５８、１１８８頁）。

このため、腫瘍患者の治療には、ＬＰＡレベルを低下させることが望ましい。これは、例えばオートタキシンなどのＬＰＡ生合成に関与する酵素の阻害によって実現することができる（ＡＴＸ、Ｓａｎｏら、２００２、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．２７７、２１１９７頁およびＡｏｋｉら、２００３、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．２７７、４８７３７頁）。オートタキシンは、ヌクレオチドピロホスファターゼおよびホスホジエステラーゼの酵素ファミリーに属し（Ｇｏｄｉｎｇら、１９９８、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．Ｖｏｌ．１６１、１１頁）、抗腫瘍治療における重要な出発点を意味する（Ｍｉｌｌｓら、２００３ Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ Ｖｏｌ．３、５８２頁およびＧｏｔｏら、２００４ Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．９２、１１１５頁）。その理由は、それが腫瘍において高い度合いで発現され、腫瘍細胞増殖、および転移をもたらす恐れのある隣接組織へのその浸潤を引き起こすからである（Ｎａｍら、２０００、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、Ｖｏｌ．１９、２４１頁）。さらに、他の血管新生因子とともにオートタキシンは、血管新生の過程において血管の形成をもたらす（Ｎａｍら、２００１、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｖｏｌ．６１、６９３８頁）。血管新生は、腫瘍に栄養物を確実に供給する腫瘍増殖における重要な過程である。このため、血管新生の阻害は、腫瘍を飢えさせることを目的とする癌や腫瘍の治療における重要な出発点である（Ｆｏｌｋｍａｎ、２００７、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｖｏｌ．６、２７３−２８６頁）。

驚くべきことに、本発明による化合物が、ヌクレオチドピロホスファターゼおよびホスホジエステラーゼの酵素ファミリー、特にオートタキシンの特異的阻害をもたらすことを見出した。本発明による化合物は、例えば本明細書で説明するアッセイで容易に検出できる有利な生物学的活性を示すことが好ましい。この種のアッセイでは、本発明による化合物は通常、適切な範囲、好ましくはミクロモル範囲、より好ましくはナノモル範囲のＩＣ_５０値によって示される阻害効果を示し、かつそれをもたらすことが好ましい。

一般に、すべての固形腫瘍および非固形腫瘍を、例えば単球性白血病、脳腫瘍、尿生殖器、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含む肺癌などを式Ｉの化合物で治療することができる。他の例には、前立腺癌、膵臓癌および乳癌が含まれる。

本明細書で論じるように、本発明による化合物の効果は様々な疾患に関係する。したがって、本発明による化合物は、１つもしくは複数のヌクレオチドピロホスファターゼおよび／またはホスホジエステラーゼ、特にオートタキシンの阻害によって影響を受ける疾患の予防および／または治療に有用である。

したがって、本発明は、前記疾患の治療および／または予防における医薬品および／または医薬品活性成分としての本発明による化合物、前記疾患の治療および／または予防用の薬剤の製造のための本発明による化合物の使用に関し、また、そうした投与を必要とする患者に１つまたは複数の本発明による化合物を投与することを含む前記疾患の治療方法にも関する。

本発明による化合物が異種移植腫瘍モデルにおいて有利な作用を有することを示すことができる。

宿主または患者は、任意の哺乳類種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコ等に属するものであってよい。動物モデルは、ヒトの疾患の治療のためのモデルを提供する実験的研究に興味あるものである。

本発明の化合物を用いた治療への特定の細胞の感受性は、インビトロで試験することによって判定することができる。一般に、活性薬剤が細胞死を誘発するかまたはその遊走を阻止するのを可能にするのに十分な時間、通常約１時間〜１週間、様々な濃度で、細胞の培養液を本発明による化合物と一緒にする。インビトロで試験するため、生検標本からの培養細胞株を使用することができる。次いで治療後に残っている生存細胞を数える。

その用量は、使用する具体的な化合物、具体的な疾患、患者の状態等に応じて変更する。一般に、治療用量は、患者の生存能力を維持しながら、標的組織中の望ましくない細胞集団を大幅に低減させるのに十分な量である。治療は一般に、細胞負荷の大幅な低減、例えば少なくとも約５０％の低減がもたらされるまで続行し、体内に望ましくない細胞がほとんど検出されなくなるまで続行することができる。

従来技術
オートタキシンを阻害できる化合物が、Ｐｅｎｇら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｌｅｔｔｅｒｓ １７、２００７、１６３４−１６４０頁)（非特許文献１）に記載されている。そこに記載されている化合物は脂質類似物であるが、これらは、本発明による化合物と共通する構造的特徴をなんら有していない。

他のチアゾール誘導体は、ＷＯ２００２０８５３５２（特許文献１）、ＷＯ２００２０３０４２２、ＥＰ１００２５３５、ＷＯ９８１８７９３、ＥＰ３８５８４８、ＦＲ２６３７２８６、ＷＯ２００５０９７７８２、ＦＲ７０９３８４、ＥＰ３９６２８２、ＥＰ４９２０３に記載されている。

国際公開第２００２／０８５３５２号パンフレット

Ｐｅｎｇら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｌｅｔｔｅｒｓ １７、２００７、１６３４−１６４０頁

本発明は式Ｉの化合物

（式中、
Ｒ^１は、置換されていないか、またはＡ、Ｈａｌ、ＮＲ_２、（ＣＲ_２）_ｎＣＮ、ＯＲ^５および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換、二置換または三置換されていてよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する二環式不飽和または芳香族複素環を表し、
ＤはＣまたはＳを表し、
ＧはＮまたはＣを表し、
Ｇ＝Ｎである場合、
Ｒ^２は存在せず、
Ｇ＝Ｃである場合、
Ｒ^２はＨまたはＡｒ^１を表すか、
または、
それにＲ^２が結合しているＣ原子と一緒になって、かつＥ−Ｗと一緒になって、基

から選択されるスピロ環基を表し、
Ｑは、その１〜５個のＨ原子がＡ、（ＣＲ_２）_ｎ［Ｘ（ＣＲ_２）_ｎ］_ｐ−Ｙ、Ｆおよび／またはＣｌで置き換えられていてよい、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分岐状もしくは分岐状アルキレンを表し、
Ｒ^３は、Ｈ、Ａ、Ａｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ_２、Ｈａｌ、ＮＯ_２、ＣＮまたは（ＣＲ_２）_ｎ［Ｘ（ＣＲ_２）_ｎ］_ｐ−Ｙを表し、
Ｘは、Ｏ、ＮＲまたはＣＲ_２を表し、
ＹはＯＲまたはＮＲ_２を表し、
Ｒ^５は、Ｈ、またはその１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌで置き換えられていてよい、１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分岐状もしくは分岐状アルキルを表し、
Ｅは、ＣＯＯ（ＣＲ_２）_ｎ、ＣＯＯ（ＣＲＲ^４）、ＣＯ（ＣＲ_２）_ｍＯ、ＣＯＮＨ（ＣＲ_２）_ｎ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（ＣＲ_２）_ｎ、Ｓ（Ｏ）_ｑＮＨ（ＣＲ_２）_ｎ、Ｓ（Ｏ）_ｑ（ＣＲ_２）_ｎ、ＣＯ（ＣＲ_２）_ｎ、（ＣＲ_２）_ｎ、ＣＯ（ＣＲ_２）_ｍＯ（ＣＲ_２）_ｎ、ＣＯ（ＣＲ_２）_ｍＮＨ（ＣＲ_２）_ｎ、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ、ＣＯＣＨＲ^６ＣＨＲ^７、Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（ＣＲ_２）_ｎ、ＣＯ（ＣＲＲ^４）（ＣＲ_２）_ｎ、ＣＯＯ（ＣＲＲ^４）、（ＣＲＲ^４）（ＣＲ_２）_ｎ、Ｓ（Ｏ）_ｑＣＲ＝ＣＲ、ＣＯＣＲ＝ＣＲ、（ＣＲ_２）_ｍＣＯ、ＣＯＮＨ（ＣＲ_２）_ｍＣＲＲ^４または（ＣＲ_２）_ｍＣＯＮＲを表し、
Ｒ^４は、ＣＯＯＲ^５、Ａｒ^１、ＮＲＣＯＯＲ^８、（ＣＲ_２）_ｎＮＲ_２またはＮＲＣＯＯＡを表し、
Ｒ^６、Ｒ^７は一緒になって（ＣＨ_２）_１〜４を表し、
Ｒ^８は、フェニル、ナフチルまたはフオレニル(fuorenyl)を表し、
Ｒは、Ｈ、または１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分岐状もしくは分岐状アルキルを表し、
Ｗは、ＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ａｒはフェニル、インダニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは、置換されていないか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＲ_２）_ｎＯＲ、Ｏ（ＣＲ_２）_ｎＡｒ^１、（ＣＲ_２）_ｎＮＲ_２、ＳＲ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ_２、ＮＲＣＯＡ、ＮＲＳＯ_２Ａ、ＳＯ_２ＮＲ_２、Ｓ（Ｏ）_ｑＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ、（ＣＲ_２）_ｎＨｅｔ、Ｏ（ＣＲ_２）_ｎＮＲ_２、Ｏ（ＣＲ_２）_ｎＨｅｔ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮＲ_２、ＮＨＣＯＯ（ＣＲ_２）_ｎＮＲ_２、ＮＨＣＯＯ（ＣＲ_２）_ｎＨｅｔ、ＣＲ^５＝ＣＲ^５Ａｒ^１、ＳＯ_２Ｈｅｔ、ＮＨＣＯＮＨ（ＣＲ_２）_ｎＮＲ_２、ＮＨＣＯＮＨ（ＣＲ_２）_ｎＨｅｔ、ＯＣＯＮＨ（ＣＲ_２）_ｎＮＲ_２、ＯＣＯＮＨ（ＣＲ_２）_ｎＨｅｔ、ＣＯＮＲ（ＣＲ_２）_ｎＮＲ_２、ＣＯＮＲ（ＣＲ_２）_ｎＨｅｔおよび／またはＣＯＡで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されており、
Ｈｅｔは、置換されていないか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＲ_２）_ｎＡｒ^１、Ｏ（ＣＲ_２）_ｎＡｒ^１、（ＣＲ_２）_ｎＯＲ、（ＣＲ_２）_ｎＮＲ_２、ＳＲ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ_２、ＮＲＣＯＡ、ＮＲＳＯ_２Ａ、ＳＯ_２ＮＲ_２、Ｓ（Ｏ）_ｑＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ^１、（ＣＲ_２）_ｎＨｅｔ^１、Ｏ（ＣＲ_２）_ｎＮＲ_２、Ｏ（ＣＲ_２）_ｎＨｅｔ^１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮＲ_２、ＮＨＣＯＯ（ＣＲ_２）_ｎＮＲ_２、ＮＨＣＯＯ（ＣＲ_２）_ｎＨｅｔ^１、ＮＨＣＯＮＨ（ＣＲ_２）_ｎＮＲ_２、ＮＨＣＯＮＨ（ＣＲ_２）_ｎＨｅｔ^１、ＯＣＯＮＨ（ＣＲ_２）_ｎＮＲ_２、ＯＣＯＮＨ（ＣＲ_２）_ｎＨｅｔ^１、ＣＯ−Ｈｅｔ^１、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換、二置換または三置換されていてよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Ｈｅｔ^１は、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換または二置換されていてよい、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を表し、
Ａｒ^１は、置換されていないか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａおよび／または（ＣＲ_２）_ｎＯＲで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されたフェニルを表し、
Ａは、その１〜７個のＨ原子がＯＲ、ＣＮ、ＮＲ_２、Ｆおよび／またはＣｌで置き換えられていてよく、かつ／または、１つもしくは２つの非隣接ＣＨ_２基が、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２および／またはＣＨ＝ＣＨ基で置き換えられていてよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐状もしくは分岐状アルキル、
または、
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
ｍは、１、２、３、４、５または６を表し、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７または８を表し、
ｐは、１、２、３、４、５または６を表し、
ｑは、０、１または２を表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す）
ならびに薬剤として使用可能なその互変異性体、塩およびそれらの立体異性体、ならびにすべての比のそれらの混合物、に関する。

本発明は、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物にも関する。化合物の溶媒和物という用語は、互いの引力によって生じる不活性溶媒分子の化合物への付加物を意味するものとする。溶媒和物は、例えば一水和物もしくは二水和物またはアルコラートである。

式Ｉの化合物は、その溶媒和物および誘導体も意味するものとする。

薬剤として使用可能な誘導体は、例えば本発明による化合物の塩を意味し、またいわゆるプロドラッグ化合物も意味するものとする。

プロドラッグ誘導体は、例えばアルキルもしくはアシル基、糖類またはオリゴペプチドによって改変されており、有機体中で急速に切断されて本発明による有効な化合物を生成する式Ｉの化合物を意味するものとする。

これらには、例えばＩｎｔ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ.１１５、６１−６７頁(１９９５)に記載されているような本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含まれる。

「有効量」という表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師によって求められるかまたは望まれる生物学的もしくは医学的応答を引き起こす医薬品または薬剤活性成分の量を表す。

さらに、「治療有効量」という表現は、この量を施されていない対応対象と比較して、以下の結果、すなわち：疾患、症候群、状態、病状、障害または副作用の改善された治療、治癒、防止もしくは排除をもたらし、また疾患、病状または障害の進行の減退をもたらす量を表す。

「治療有効量」という表現は、正常な生理学的機能を増大させるのに有効な量も包含する。

本発明はまた、式Ｉの化合物の混合物、例えば２つのジアステレオマーの例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比の混合物の使用にも関する。

これらは、立体異性体化合物の特に好ましい混合物である。

本発明は、式Ｉの化合物およびその塩に関し、かつ、
ａ）式ＩＩの化合物

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｇ、ＥおよびＷは請求項１に示した意味を有する）
を次の式ＩＩＩの化合物

（式中、Ｒ^１、ＤおよびＱは請求項１に示した意味を有し、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または遊離ＯＨ基もしくは反応的官能的に改変されたＯＨ基を表す）
と反応させるか、
または、
ｂ）式ＩＶの化合物

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ＤおよびＱは請求項１に示した意味を有し、
Ｇ＝Ｎである）
を、次の式Ｖの化合物
Ｌ−Ｅ−Ｗ Ｖ
（式中、
ＥおよびＷは請求項１に示した意味を有し、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または遊離ＯＨ基もしくは反応的官能的に改変されたＯＨ基を表す）
と反応させ、
かつ／または式Ｉの塩基もしくは酸をその塩の１つに転換させることを特徴とする、
特許請求の範囲による式Ｉの化合物、ならびに薬剤として使用可能なその塩および立体異性体の製造方法に関する。

Ａは、アルキルを表し、好ましくは非分岐状（直鎖）または分岐状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。アルキルは、好ましくはメチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、さらにペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１,１−，１,２−または２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２,３−または３,３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１,１,２−または１,２,２−トリメチルプロピルも表し、さらに好ましくは例えばトリフルオロメチルを表す。

アルキルは特に好ましくは、１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１,１,１−トリフルオロエチルを表す。アルキルはシクロアルキルも表す。

シクロアルキルは好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル(cylopentyl)、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。

Ｒ^１は好ましくは、置換されていないか、またはＡ、Ｈａｌ、ＮＲ_２、(ＣＲ_２)_ｎＣＮ、ＯＲ^５および／または＝Ｏ(カルボニル酸素)で一置換、二置換または三置換されていてよい、基

から選択される、二環式不飽和または芳香族複素環を表す。

Ｒ^１は特に好ましくは、Ａ、Ｈａｌ、ＮＲ_２、(ＣＲ_２)_ｎＣＮおよび／またはＯＲ^５でさらに一置換または二置換されていてよい、基

から選択される二環式不飽和または芳香族複素環を表し、
Ｒ^２は好ましくは、
Ｇ＝Ｎである場合、存在せず、
Ｇ＝Ｃである場合、Ｈを表す、
Ｒ^３は好ましくはＨを表す、
Ｑは好ましくは、メチレンまたはエチレンを表す、
Ｒ^５は好ましくは、Ｈ、またはその１〜５個のＨ原子がＦで置き換えられていてよい１、２、３もしくは４個のＣ原子を有する非分岐状もしくは分岐状アルキルを表す、
Ｄは好ましくはＣを表す、
Ｒは好ましくは、Ｈ、メチルまたはエチルを表し、特に好ましくはＨを表す。

Ａｒは、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−メチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−エチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(メチルスルホンアミド)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(メチルスルホニル)フェニル、さらに好ましくは２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジフルオロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジクロロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジブロモフェニル、２,４−または２,５−ジニトロフェニル、２,５−または３,４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル、２,３−ジアミノフェニル、２,３,４−、２,３,５−、２,３,６−、２,４,６−または３,４,５−トリクロロフェニル、２,４,６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３,５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３,６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２,５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、２,５−ジメチル−４−クロロフェニル、ナフチルまたはビフェニルを表す。

Ａｒはさらに好ましくは、フェニル、インダニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは、置換されていないか、またはＨａｌ、Ａ、(ＣＲ_２)_ｎＯＲ、Ｏ(ＣＲ_２)_ｎＡｒ^１、(ＣＲ_２)_ｎＮＲ_２、ＳＲ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ_２、ＮＲＣＯＡ、ＮＲＳＯ_２Ａ、ＳＯ_２ＮＲ_２、Ｓ(Ｏ)_ｑＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ、(ＣＲ_２)_ｎＨｅｔ、Ｏ(ＣＲ_２)_ｎＮＲ_２、ＣＲ^５＝ＣＲ^５Ａｒ^１および／またはＳＯ_２Ｈｅｔで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されており、
Ａｒ^１は好ましくは、置換されていないか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａおよび／または(ＣＲ_２)_ｎОＲで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されたフェニルを表す。

他の置換に関係なく、Ｈｅｔは例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１,２,３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１,３,４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２,１,３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニル、さらに好ましくは１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、１,４−ベンゾジオキサン−６−イル、２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−−５−イル、２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルまたはジベンゾフラニルを表す。

複素環基は部分的または完全に水素化されていてもよい。他の置換に関係なく、Ｈｅｔは例えば、２,３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２,５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１,３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２,５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１,４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１,４−ジオキサニル、１,３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、２,３−エチレンジオキシフェニル、３,４−エチレンジオキシフェニル、３,４−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２,３−(２−オキソメチレンジオキシ)フェニルまたは３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イルも、さらに一層好ましくは２,３−ジヒドロベンゾフラニル、２,３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３,４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２,３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２,３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、１,３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１,３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾイミダゾリルも表すことができる。

Ｈｅｔはさらに好ましくは、置換されていないか、またはＨａｌ、Ａ、(ＣＲ_２)_ｎＡｒ^１および／または＝Ｏ(カルボニル酸素)で一置換または二置換されていてよい、１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環、置換ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フラリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾ−１,３−ジオキソリル、インダゾリル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ−１,４−ジオキシニル、クロマニル、チアゾリジニル、イソインドリル、テトラヒドロフラニル、カルバゾリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニルまたはベンゾ−２,１,３−チアジアゾリルを表す。

Ｈｅｔ^１は好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＡおよび／または＝Ｏ(カルボニル酸素)で一置換または二置換されている。

Ｈａｌは好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒを表すが、またＩも表す。ＦまたはＣｌを表すことが特に好ましい。

各指数は以下の好ましい意味、すなわち
ｍは１、２、３または４、
ｎは０、１、２、３または４、
ｐは１、２、３または４、
ｑは０、１または２
を有する。

本発明を通して、例えばＲなどの２回以上出現するすべての基は、同じであっても異なっていてもよい、すなわち、それらは互いに独立している。

式Ｉの化合物は１つまたは複数のキラル中心を有することができ、したがって、様々な立体異性体で出現することが可能である。式Ｉはこれらのすべての形態を包含する。

したがって、本発明は、特に、前記基の少なくとも１つが上記した好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物に関する。

化合物のいくつかの好ましいグループは、以下の下位式Ｉａ〜Ｉｐで表される化合物(これらの下位式は式Ｉに準拠しており、ここで詳細に表示されていない基は、式Ｉで示された意味を有している)、ならびに薬剤として使用可能な塩、互変異性体、立体異性体、およびすべての比のそれらの混合物であり、ただし、
Ｉａにおいて、Ｒ^１は以下の群、

（これらは、置換されていないか、またはＡ、Ｈａｌ、ＮＲ_２、(ＣＲ_２)_ｎＣＮ、ＯＲ^５および／または＝Ｏ(カルボニル酸素)で一置換、二置換または三置換されていてよい）
から選択される二環式不飽和または芳香族複素環を表し、
Ｉｂにおいて、Ｒ^１は以下の群、

（これらは、Ａ、Ｈａｌ、ＮＲ_２、(ＣＲ_２)_ｎＣＮおよび／またはＯＲ^５でさらに一置換または二置換されていてよい）
から選択される二環式不飽和または芳香族複素環を表し、
Ｉｃにおいて、
Ｇ＝Ｎである場合、Ｒ^２は存在せず、
Ｇ＝Ｃである場合、Ｒ^２はＨを表し、
Ｉｄにおいて、Ｒ^３はＨを表し、
Ｉｅにおいて、Ｑは、非分岐状もしくは分岐状のメチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレンを表し、
Ｉｆにおいて、Ｒ^５はＨ、または１、２、３または４個のＣ原子を有する非分岐状もしくは分岐状アルキルを表し、その１〜５個のＨ原子はＦで置き換えられていてよく、
Ｉｇにおいて、ＤはＣを表し、
Ｉｈにおいて、ＲはＨ、メチルまたエチルを表し、
Ｉｉにおいて、ＲはＨを表し、
Ｉｊにおいて、Ａｒはフェニル、インダニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＨａｌ、Ａ、(ＣＲ_２)ＯＲ、Ｏ(ＣＲ_２)_ｎＡｒ^１、(ＣＲ_２)_ｎＮＲ_２、ＳＲ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ_２、ＮＲＣＯＡ、ＮＲＳＯ_２Ａ、ＳＯ_２ＮＲ_２、Ｓ(Ｏ)_ｑＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ、(ＣＲ_２)_ｎＨｅｔ、Ｏ(ＣＲ_２)_ｎＮＲ_２、ＣＲ^５＝ＣＲ^５Ａｒ^１および／またはＳＯ_２Ｈｅｔで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されており、
Ｉｋにおいて、Ｈｅｔは、置換されていないか、またはＨａｌ、Ａ、Ａｒ^１および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換または二置換されていてよい１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Ｉｌにおいて、Ｈｅｔは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾ−１,３−ジオキソリル、インダゾリル、２,３−ジヒドロベンゾ−１,４−ジオキシニル、クロマニルまたはベンゾ−２,１,３−チアジアゾリルを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＨａｌ、Ａ、Ａｒ^１および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換または二置換されており、
Ｉｍにおいて、Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐状もしくは分岐状アルキルを表し、その１〜７個のＨ原子はＦおよび／またはＣｌで置き換えられていてよく、
Ｉｎにおいて、
ｍは１、２、３または４を表し、
ｎは０、１、２、３または４を表し、
ｐは１、２、３または４を表し、
ｑは０、１または２を表し、
Ｉｏにおいて、Ｒ^１は以下の群、
置換されていないか、またはＡ、Ｈａｌ、ＮＲ_２、(ＣＲ_２)_ｎＣＮ、ＯＲ^５および／または＝Ｏ(カルボニル酸素)で一置換、二置換または三置換されていてよい、基

ＤはＣを表し、
ＧはＮまたはＣを表し、
Ｇ＝Ｎである場合、
Ｒ^２は存在せず、
Ｇ＝Ｃである場合、
Ｒ^２はＨまたはＡｒ^１を表すか、
または、
それにＲ^２が結合しているＣ原子と一緒になって、かつＥ−Ｗと一緒になって、基

から選択されるスピロ環基を表し、
Ｑは、非分岐状もしくは分岐状のメチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレンを表し、
Ｒ^３はＨを表し、
Ｒ^５は、Ｈ、またはその１〜５個のＨ原子がＦで置き換えられていてよい、１、２、３もしくは４個のＣ原子を有する非分岐状もしくは分岐状アルキルを表し、
Ｅは、ＣＯＯ(ＣＲ_２)_ｎ、ＣＯＯ(ＣＲＲ^４)、ＣＯ(ＣＲ_２)_ｍＯ、ＣＯＮＨ(ＣＲ_２)_ｎ、Ｓ(Ｏ)_ｑ(ＣＲ_２)_ｎ、ＣＯ(ＣＲ_２)_ｎ、(ＣＲ_２)_ｎ、ＣＯ(ＣＲ_２)_ｍＯ(ＣＲ_２)_ｐ、ＣＯ（ＣＲ_２)_ｍＮＨ(ＣＲ_２)_ｐ、Ｃ(＝Ｓ)Ｏ(ＣＲ_２)_ｎ、ＣＯ(ＣＲＲ^４) (ＣＲ_２)_ｎ、ＣＯＯ(ＣＲＲ^４)、(ＣＲＲ^４) (ＣＲ_２)_ｎ、Ｓ(Ｏ)_ｑＣＲ＝ＣＲ、ＣＯＣＲ＝ＣＲ、(ＣＲ_２)_ｍＣＯまたは(ＣＲ_２)_ｍＣＯＮＲを表し、
Ｒ^４は、ＣＯＯＲ^５、Ａｒ^１、(ＣＲ_２)_ｎＮＲ_２またはＮＲＣＯＯＡを表し、
Ｒは、Ｈ、または１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分岐状もしくは分岐状アルキルを表し、
ＷはＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ａｒは、フェニル、インダニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは、置換されていないか、またはＨａｌ、Ａ、(ＣＲ_２)_ｎＯＲ、Ｏ(ＣＲ_２)_ｎＡｒ^１、(ＣＲ_２)_ｎＮＲ_２、ＳＲ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ_２、ＮＲＣＯＡ、ＮＲＳＯ_２Ａ、ＳＯ_２ＮＲ_２、Ｓ(Ｏ)_ｑＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ、(ＣＲ_２)_ｎＨｅｔ、Ｏ(ＣＲ_２)_ｎＮＲ_２、ＣＲ^５＝ＣＲ^５Ａｒ^１および／またはＳＯ_２Ｈｅｔで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されており、
Ｈｅｔは、置換されていないか、またはＨａｌ、Ａ、Ａｒ^１および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換または二置換されていてよい、１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Ａｒ^１は、Ｈａｌ、ＣＮ、Ａおよび／または(ＣＲ_２)_ｎＯＲで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されたフェニルを表し、
Ａは、その１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌで置き換えられていてよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐状もしくは分岐状アルキルを表し、
ｍは、１、２、３または４を表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
ｐは、１、２、３または４を表し、
ｑは、０、１または２を表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
Ｉｐにおいて、Ｒ^１は、

から選択されるＡ、Ｈａｌ、ＮＲ_２、（ＣＲ_２）_ｎＣＮおよび／またはＯＲ^５でさらに一置換または二置換されていてよい、二環式不飽和または芳香族複素環を表し、
ＤはＣを表し、
ＧはＮまたはＣを表し、
Ｇ＝Ｎである場合、Ｒ^２は存在せず、
Ｇ＝Ｃである場合、Ｒ^２はＨまたはＡｒ^１を表すか、
または、
それにＲ^２が結合しているＣ原子と一緒になって、かつＥ−Ｗと一緒になって、基

から選択されるスピロ環基を表し、
Ｑは、メチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレンを表し、
Ｒ^３はＨを表し、
Ｒ^５は、Ｈ、またはその１〜５個のＨ原子がＦで置き換えられていてよい、１、２、３もしくは４個のＣ原子を有する非分岐状もしくは分岐状アルキルを表し、
Ｅは、ＣＯＯ(ＣＲ_２)_ｎ、ＣＯＯ(ＣＲＲ^４)、ＣＯ(ＣＲ_２)_ｍＯ、ＣＯＮＨ(ＣＲ_２)_ｎ、Ｓ(Ｏ)_ｑ(ＣＲ_２)_ｎ、ＣＯ(ＣＲ_２)_ｎ、(ＣＲ_２)_ｎ、ＣＯ(ＣＲ_２)_ｍＯ(ＣＲ_２)_ｐ、ＣＯ(ＣＲ_２)_ｍＮＨ(ＣＲ_２)_ｐ、Ｃ(＝Ｓ)Ｏ(ＣＲ_２)_ｎ、ＣＯ(ＣＲＲ^４)(ＣＲ_２)_ｎ、ＣＯＯ(ＣＲＲ^４)、(ＣＲＲ^４)(ＣＲ_２)_ｎ、Ｓ(Ｏ)_ｑＣＲ＝ＣＲ、ＣＯＣＲ＝ＣＲ、(ＣＲ_２)_ｍＣＯまたは(ＣＲ_２)_ｍＣＯＮＲを表し、
Ｒ^４は、ＣＯＯＲ^５、Ａｒ^１、（ＣＲ_２）_ｎＮＲ_２またはＮＲＣＯＯＡを表し、
Ｒは、Ｈ、メチルまたはエチルを表し、
ＷはＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ａｒは、フェニル、インダニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは、置換されていないか、またはＨａｌ、Ａ、(ＣＲ_２)_ｎＯＲ、Ｏ(ＣＲ_２)_ｎＡｒ^１、(ＣＲ_２)_ｎＮＲ_２、ＳＲ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ_２、ＮＲＣＯＡ、ＮＲＳＯ_２Ａ、ＳＯ_２ＮＲ_２、Ｓ(Ｏ)_ｑＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ、(ＣＲ_２)_ｎＨｅｔ、Ｏ(ＣＲ_２)_ｎＮＲ_２、ＣＲ^５＝ＣＲ^５Ａｒ^１および／またはＳＯ_２Ｈｅｔで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されており、
Ｈｅｔは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾ−１,３−ジオキソリル、インダゾリル、２,３−ジヒドロベンゾ−１,４−ジオキシニル、クロマニルまたはベンゾ−２,１,３−チアジアゾリルを表し、そのそれぞれは、置換されていないか、またはＨａｌ、Ａ、Ａｒ^１および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換または二置換されており、
Ａｒ^１は、Ｈａｌ、ＣＮ、Ａおよび／または（ＣＲ_２）_ｎＯＲで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されたフェニルを表し、
Ａは、その１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌで置き換えられていてよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐状もしくは分岐状アルキルを表し、
ｍは、１、２、３または４を表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
ｐは、１、２、３または４を表し、
ｑは、０、１または２を表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す。

式Ｉの化合物、またそれらを製造するためのその出発原料も、文献(例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ[有機化学の方法]，Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な文献)に記載されているようなそれ自体知られている方法によって(正確にいえば、周知であり、かつその反応に適している反応条件下で)製造される。本明細書ではそれ自体知られている変数も使用することができるが、ここではそれについて詳細に言及しない。

望むなら、反応混合物からそれを単離せず、代わりに、それらをさらに式Ｉの化合物へ直ちに転換させることによって、その場で出発原料を生成させることも可能である。

式Ｉの化合物は好ましくは、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて得ることができる。

式ＩＩＩの化合物において、Ｌは好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉあるいは遊離ＯＨ基、または、例えば活性化されたエステル、イミダゾリドまたは１〜６個の個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくはメチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)もしくは６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくはフェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ)などの反応的に改変されたＯＨ基を表す。

反応は好ましくは、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（「ＤＣＣＩ」）、１,１'−カルボニルジイミダゾールまたはＮ−３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ'−エチルカルボジイミド（「ＤＡＰＥＣＩ」）などのカルボジイミド、さらにはプロパンホスホン酸無水物（ｃｆ.Ａｎｇｅｗ.Ｃｈｅｍ.９２、１２９(１９８０)）、ジフェニルホスホリルアジドまたは２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどの脱水剤の存在下で首尾よく実施する。

反応は一般に、酸結合剤、好ましくはＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の存在下で実施する。

アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩の添加も好ましい。

使用条件に応じて、反応時間は数分から１４日間であり、反応温度は約−３０℃〜１４０℃、通常−１０℃〜９０℃、特に約０℃〜約７０℃である。

適切な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)もしくはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ダイグライム)などのグリコールエーテル；アセトンもしくはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸もしくは酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンもしくはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステルまたは前記溶媒の混合物である。

特に好ましいのはアセトニトリル、ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦである。

式ＩＩおよびＩＩＩの出発原料は一般に周知である。しかし、それが新規である場合、それ自体知られている方法でそれらを製造することができる。出発原料は一般に、市販もされている。

さらに好ましくは、式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応させることによって得ることができる。式Ｖの化合物において、Ｌは好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または遊離ＯＨ基もしくは反応的に改変されたＯＨ基、例えば、活性化エステル、イミダゾリドまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）もしくは６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくフェニル−もしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）などを表す。

本発明による前記化合物は、その塩でない最終形態で用いることができる。他方、本発明は、当業界で知られている手順によって様々な有機および無機の酸および塩基から得ることができる薬学的に許容されるその塩の形態でのこれらの化合物の使用も包含する。式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の形態は大部分、慣用的な方法で調製することができる。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含む場合、適切な塩の１つは、その化合物を適切な塩基と反応して対応する塩基付加塩を得ることによって形成させることができる。そうした塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムエトキシド；ならびにピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの様々な有機塩基である。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。特定の式Ｉの化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、薬学的に許容される有機および無機の酸、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸および対応するその塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキル−およびモノアリールスルホン酸塩、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、他の有機酸および対応するその塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することによって形成させることができる。

したがって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩には以下のもの、すなわち：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギナート(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、ブロミド、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、クロリド、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクテレート(粘液酸から)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、アイオダイド、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が含まれる。しかし、これらに限定されるものではない。

さらに、本発明による化合物の塩基には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄(III)、鉄(II)、リチウム、マグネシウム、マンガン(III)、マンガン(II)、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が含まれる。しかし、これらに限定されるものではない。上記塩のうち、好ましいのは、アンモニウム塩；アルカリ金属(ナトリウムおよびカリウム)塩およびアルカリ土類金属(カルシウムおよびマグネシウム)塩である。薬学的に許容される非毒性の有機塩基から得られる式Ｉの化合物の塩には、第一、第二および第三アミン、天然由来の置換アミンも含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン(ベンザチン)、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルタミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルタミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミ、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン(トロメタミン)が含まれる。しかし、これらに限定されるものではない。

塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルハライド、例えばメチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルのクロリド、ブロミドおよびアイオダイド；硫酸ジ(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジアミル；(Ｃ_１０〜Ｃ_１８)アルキルハライド、例えばデシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのクロリド、ブロミドおよびアイオダイド；ならびにアリール(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルハライド、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの薬剤で四級化することができる。本発明による水溶性化合物と油溶性化合物はどちらもそうした塩を用いて調製することができる。

上記薬剤のうち好ましいものには、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシレートおよびトロメタミンが含まれる。しかし、これらに限定されるものではない。

塩基性の式Ｉの化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態物を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な仕方で塩を形成させることによって調製する。遊離塩基は、塩形態物を塩基と接触させ、慣用的な方法で遊離塩基を単離することによって再生させることができる。遊離塩基形態物は、極性溶媒への溶解性などの特定の物理的特性に関して、ある点で対応するその塩形態物と異なるが、しかし、本発明のためには、その塩は、他の点ではそれぞれのその遊離塩基形態物に対応する。

上記したように、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンを用いて形成される。好ましい金属はナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルタミンおよびプロカインである。

本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態物を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用的な仕方で塩の形成をもたらすことによって調製する。遊離酸は、塩形態物を酸と接触させ、慣用的な方法で遊離酸を単離することによって再生させることができる。遊離酸形態物は、極性溶媒への溶解性などの特定の物理的特性に関して、ある点で対応するその塩形態物と異なるが、しかし、本発明のためには、その塩は、他の点ではそれぞれのその遊離酸形態物に対応する。

本発明による化合物が、この種の薬学的に許容される塩を形成できる２つ以上の基を含む場合、本発明は複数の塩も包含する。典型的な複数塩形態物には、例えば酒石酸水素塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれる。しかし、これらに限定されるものではない。

上記した点に関して、本発明の関連において「薬学的に許容される塩」という表現は、特に、その塩形態物が、活性成分の遊離形態物または先に用いた活性成分の他の任意の塩形態物と比較して、改善された薬物動態学的特性を活性成分に付与する場合、その塩の１つの形態の式Ｉの化合物を含む活性成分を意味するものとする。活性成分の薬学的に許容される塩形態物は、それまでは有していなかった所望の薬物動態学的特性をまずこの活性成分に提供することもでき、さらには、体内でのその治療効能に関するこの活性成分の薬物動態に対して積極的な影響を及ぼすこともできる。

本発明はさらに、少なくとも１つの式Ｉの化合物、および／または薬剤として使用可能なすべての比のその混合物を含む立体異性体ならびに任意選択の賦形剤および／または補助剤を含む医薬品に関する。

医薬製剤は、投薬単位当たり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与することができる。そうした単位は、治療される状態、投与方法、患者の年齢、体重および状態に応じて、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明による化合物を含むことができ、また、医薬製剤は、投薬単位当たり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与することができる。好ましい投薬単位製剤は、上記したような１日用量もしくは部分用量、または活性成分の相当するその割合を含むものである。さらにこの種の医薬製剤は、当薬剤技術分野で一般に知られている方法を用いて調製することができる。

医薬製剤は、任意の適切な所望方法、例えば経口(頬側もしくは舌下を含む)、経直腸、経鼻、局所(頬側、舌下もしくは経皮を含む)、経膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む)での方法によって投与されるように適合させることができる。そうした製剤は、当薬剤技術分野で知られているすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤または補助剤と一緒にすることによって調製することができる。

経口投与用に適合された医薬製剤は、例えば、カプセル剤または錠剤；粉剤または顆粒剤；水性もしくは非水性液体中の液剤または懸濁剤；食用泡状物もしくは泡状食品；あるいは水中油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液などの個別の単位として投与することができる。

したがって、例えば錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合、活性成分を、非毒性の薬学的に許容される経口用の不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと一緒にすることができる。粉剤は、化合物を適切な微小サイズに粉砕し、同様に粉砕した薬剤用賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばでんぷんまたはマンニトールなどと混合することによって調製する。香味剤、保存剤、分散剤および染料も同様に存在していてよい。

カプセル剤は、上記したような粉末混合物を調製し、それを成形したゼラチンシェルに充填することによって作製する。充填操作の前に、例えば高度に分散したケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体状のポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑剤を、その粉末混合物に加えることができる。カプセル剤を飲み込んだ後、医薬品の利用可能性を向上させるために、例えば寒天、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を同様に加えることができる。

さらに、それを望むかまたは必要とする場合、適切な結合剤、滑剤および崩壊剤ならびに染料を同様に、混合物中に混ぜ込むことができる。適切な結合剤には、でんぷん、ゼラチン、例えばグルコースまたはβ−ラクトース、トウモロコシから得られた甘味剤などの天然糖類、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形で用いられる滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定されないが、でんぷん、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。錠剤は、例えば粉末混合物を調製し、その混合物を造粒するかまたは乾式圧縮し、滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって処方する。適切な仕方で粉砕された化合物を、上記したような希釈剤またはベース、および任意選択の、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、例えば第四級塩などの吸収促進剤および／または、例えばベントナイト、カオリンまたは第二リン酸カルシウムなどの吸収剤と混合することによって粉末混合物を調製する。粉末混合物は、それを結合剤、例えばシロップ、でんぷん糊、アカディア粘液(acadia mucilage)またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などで湿潤させ、こし器を通してそれを押圧することによって造粒することができる。代替の造粒法として、粉末混合物を、タブレット成形機を通して不均一な形状の塊状物を得、これを破砕して顆粒を形成させる。錠剤キャスティング用鋳型に付着するのを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を顆粒剤に加えて潤滑化することができる。次いで、潤滑混合物を圧縮して錠剤を得る。本発明による化合物は、自由流動性の不活性賦形剤と混合し、次いで直接圧縮して、造粒または乾式圧縮のステップを行うことなく錠剤を得ることもできる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる透明または不透明保護層が存在してもよい。異なる投薬単位を識別するために、これらのコーティング物に染料を加えることができる。

例えば液剤、シロップ剤およびエリキシル剤などの経口液体を、所与の量が予め指定された量の化合物を含むような投薬単位の形態で調製することができる。シロップ剤は、化合物を適切な香味剤とともに水溶液に溶解して調製することができるが、エリキシル剤は非毒性アルコール性媒体を用いて調製する。懸濁剤は、化合物を非毒性媒体に分散させて処方することができる。例えばエトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、例えばペパーミント油などの香味用添加剤あるいは天然甘味剤もしくはサッカリンまたは他の人工甘味剤なども同様に加えることができる。

望むなら、経口投与用の投薬単位製剤は、マイクロカプセル中にカプセル化することができる。製剤は、例えばコーティングするか、またはポリマー、ワックスなどに特定の材料を埋め込むことによって、その放出を延長するか遅延させるような仕方で調製することもできる。

式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体は、例えば小単層ベシクル、大単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成させることができる。

式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体は、化合物分子がそれと結合している個別担体としてのモノクローナル抗体を用いて送達することもできる。化合物は、標的医薬品担体としての溶解性ポリマーと結合させることもできる。そうしたポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを包含することができる。さらに、化合物は、医薬品の制御放出を具現化するのに適した生分解性ポリマーの部類、例えばポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋性もしくは両親媒性ブロックコポリマーと結合させることができる。

経皮投与に適合させた医薬製剤は、レシピエントの表皮と長時間密接に接触させるために、独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば活性成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３（６）、３１８頁（１９８６）の一般用語に記載されているイオン泳動によって硬膏剤から送達することができる。

局所投与に適合させた薬剤化合物は、軟膏、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、噴霧剤、エアロゾル剤またはオイル剤として処方することができる。

目または他の外部組織、例えば口や皮膚の治療のためには、好ましくは局所用軟膏またはクリーム剤として製剤を塗布する。軟膏を得るための処方の場合、活性成分は、パラフィン系かまたは水混和性のクリーム基剤と用いることができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を含むクリーム剤が得られるように処方することができる。

目への局所施用に適合させた医薬製剤には、活性成分を適切な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁させた点眼剤が含まれる。

口への局所施用に適合させた医薬製剤は、トローチ剤、芳香錠およびうがい薬を包含する。

直腸投与に適合させた医薬製剤は、坐剤またはかん腸剤の形態で投与することができる。

担体物質が固体である経鼻投与に適合させた医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末を含み、これは、鼻から吸う、すなわち鼻に近接して保持された粉剤を含む容器から鼻孔を介して急速に吸入する仕方で投与される。担体物質としての液体を含む鼻内噴霧剤または点鼻剤での投与に適した製剤には、水またはオイル中の活性成分液剤が含まれる。

吸入による投与に適合させた医薬製剤は、微粒子状の粉塵またはミストを含み、これらは、エアロゾル剤、噴霧器または吸入器を備えた様々なタイプの加圧分注器を用いて発生させることができる。

膣内投与に適合させた医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡状または噴霧状の製剤として投与することができる。

非経口投与に適合させた医薬製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、およびそれによって製剤に治療を受けるレシピエントの血液との等張性が付与される溶質ならびに懸濁媒体および増粘剤を含んでよい水性および非水性の滅菌懸濁剤を含む水性および非水性の滅菌注入液剤が含まれる。製剤は、単一用量または複数用量の容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで投与することができ、かつ、使用直前に注入のための滅菌担体液体、例えば水を加えるだけでよいように凍結乾燥状態で保存することができる。この処方で調製される注入液剤および懸濁剤は、滅菌粉剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。

言うまでもなく、上記に具体的に挙げた構成要素に加えて、製剤は、特定の種類の処方に関して、当業界で通常用いられる他の薬剤も含むことができる。したがって例えば、経口投与に適した製剤は香味剤を含むこともできる。

式Ｉの化合物の治療有効量は、例えば動物の年齢や体重、治療を要する正確な状態およびその重篤度、処方の特徴および投与方法を含むいくつかの要素に依存し、最終的にそれは、治療する医師または獣医によって判断される。しかし、腫瘍性増殖、例えば結腸癌または乳癌を治療するための本発明による化合物の有効量は一般に、１日当たりレシピエント（哺乳動物）の体重の０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲、特に典型的には１日当たり体重の１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成体哺乳動物のための１日当たりの実際の量は通常７０〜７００ｍｇである。この量を、総１日量が同じになるように、１日当たり単一用量またはより一般には１日当たり一連の部分用量で（例えば２、３、４、５または６つで）投与することができる。その塩もしくは溶媒和物または生理学的に機能性の誘導体の有効量は、本発明による化合物それ自体の有効量の割合で決めることができる。同様の用量は、上記の他の状態の治療にも適すると見なすことができる。

さらに、本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物、および／または薬剤として使用可能なその誘導体、溶媒和物およびすべての比のその混合物を含む立体異性体、ならびに少なくとも１つの他の医薬品活性成分を含む医薬品に関する。

本発明は、
（ａ）有効量の式Ｉの化合物および／または薬剤として使用可能なその誘導体、溶媒和物およびすべての比のその混合物を含む立体異性体
および
（ｂ）有効量の他の医薬品活性成分
の個別のパックからなるセット（キット）にも関する。

そのセットは、箱、個別の瓶、袋またはアンプルなどの適切な容器を含む。セットは、例えばそれぞれが、溶解するか凍結乾燥した形態の有効量の、式Ｉの化合物および／または薬剤として使用可能なその誘導体、溶媒和物およびすべての比のその混合物を含む立体異性体、ならびに有効量の他の医薬品活性成分を含む、個別のアンプルを含むことができる。

それに限らないが、好ましくは、表１からの医薬品を式Ｉの化合物と一緒にする。式Ｉと表１の医薬品の組み合わせは、式ＶＩの化合物とも組み合わせることができる。

式Ｉの化合物は既知の抗癌剤と一緒にすることが好ましい。これらの既知の抗癌剤には、以下のものすなわち、エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞傷害性作用物質、抗増殖性作用物質、プレニル化タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤および他の血管新生阻害剤が含まれる。本発明の化合物は、放射線治療と同時に投与するのに特に適している。放射線治療と合わせたＶＥＧＦの阻害の相乗効果は当業界で説明されている（ＷＯ００／６１１８６を参照されたい）。

「エストロゲン受容体調節物質」は、その機序に関係なく、受容体とのエストロゲンの結合を干渉するかまたはそれを阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調節物質の例には、これらに限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−[７−[２,２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル]フェニル２,２−ジメチルプロパノエート、４,４'−ジヒドロキシベンゾフェノン−２,４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６が含まれる。

「アンドロゲン受容体調節物質」は、その機序に関係なく、受容体とのアンドロゲンの結合を干渉するかまたはそれを阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調節物質の例には、フィナステライドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが含まれる。

「レチノイド受容体調節物質」は、その機序に関係なく、受容体とのレチノイドの結合を干渉するかまたはそれを阻害する化合物を指す。そうしたレチノイド受容体調節物質の例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−(４'−ヒドロキシフェニル)レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが含まれる。

「細胞傷害性作用物質」は、主に細胞機能に直接作用することによって細胞死をもたらすか、あるいは細胞***（cell myosis）を阻害するかまたはそれに干渉する化合物を指し、それらには、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレート剤、ミクロツブリン阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤が含まれる。

細胞傷害性作用物質の例には、これらに限定されないが、チラパジミン(tirapazimine)、セルテネフ(sertenef)、カケクチン、ホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロマイド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド(dexifosfamide)、シスアミンジクロロ(２−メチルピリジン)白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、(トランス,トランス,トランス)ビス−ｍｕ−(ヘキサン−１,６−ジアミン)ｍｕ−[ジアミン白金(ＩＩ)]ビス[ジアミン(クロロ)白金(ＩＩ)]テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−(１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル)−３,７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン(bisantrene)、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３'−デアミノ−３'−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド(elinafide)、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２を参照されたい）が含まれる。

ミクロツブリン阻害剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３',４'−ジデヒドロ−４'−デオキシ−８'−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール(docetaxel)、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７が含まれる。

トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ハイカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３',４'−Ｏ−エキソベンジリデンチャルトレウシン、９−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ[３,４,５−ｋｌ]アクリジン−２−(６Ｈ)プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ[ｄｅ]ピラノ[３',４'：ｂ,７]インドリジノ[１,２ｂ]キノリン−１０,１３(９Ｈ,１５Ｈ)ジオン、ルートテカン(Lurtotecan)、７−[２−(Ｎ−イソプロピルアミノ)エチル]−(２０Ｓ)カンプトセシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２'−ジメチルアミノ−２'−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)−エチル]−９−ヒドロキシ−５,６−ジメチル−６Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、(５ａ,５ａＢ,８ａａ,９ｂ)−９−[２−[Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチルアミノ]エチル]−５−[４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル]−５,５ａ,６,８,８ａ,９−へキソヒドロフロ(３',４'：６,７)ナフト(２,３−ｄ)−１,３−ジオキソール−６−オン、２，３−(メチレンジオキシ)−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ[ｃ]フェナントリジニウム、６,９−ビス[(２−アミノエチル)アミノ]ベンゾ[ｇ]イソキノリン−５,１０−ジオン、５−(３−アミノプロピルアミノ)−７,１０−ジヒドロキシ−２−(２−ヒドロキシエチルアミノメチル)−６Ｈ−ピラゾロ[４,５,１−デ]アクリジン−６−オン、Ｎ−[１−[２(ジエチルアミノ)エチルアミノ]−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル]ホルムアミド、Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン−４−カルボキサミド、６−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ[２,１−ｃ]キノリン−７−オンおよびジメスナである。

「抗増殖性作用物質」には、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１、ならびに代謝拮抗物質、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネララビン(nelzarabine)、２'−デオキシ−２'−メチリデンシチジン、２'−フルオロメチレン−２'−デオキシシチジン、Ｎ−[５−(２,３−ジヒドロベンゾフリル)スルホニル]−Ｎ'−(３,４−ジクロロフェニル)尿素、Ｎ６−[４−デオキシ−４−[Ｎ２−[２(Ｅ),４(Ｅ)−テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル]アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−[２−アミノ−４−オキソ−４,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ[５,４−ｂ]−１,４−チアジン−６−イル−(Ｓ)−エチル]−２,５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−(カルバモイルオキシメチル)−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１,１１−ジアザテトラシクロ(７.４.１.０.０)テトラデカ−２,４,６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２'−シアノ−２'−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンが含まれる。「抗増殖性作用物質」には、「血管新生阻害剤」に挙げられているもの以外の増殖因子に対するモノクローナル抗体、例えばトラスツズマブ、および組換えウイルス媒介遺伝子導入によって送達することができる腫瘍サプレッサー遺伝子、例えばｐ５３(例えば米国特許第６,０６９,１３４号を参照されたい)も含まれる。

腫瘍疾患の治療および予防のために、本発明による化合物の使用が特に好ましい。

その腫瘍は好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群から選択される。

腫瘍は、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、膠芽細胞腫、結腸癌および乳癌の群から選択されることがさらに好ましい。

さらに、血液および免疫系の腫瘍の治療のため、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の治療のための使用が好ましい。

他の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を抗増殖性作用物質と併用して投与することによる癌などの新生物を有する患者の治療のためを包含する。適切な抗増殖剤は表１に示すものを包含する。

上記および以下においてすべての温度は℃で表す。以下の例において、「慣用的な後処理」は、最終生成物の構造に応じて、必要なら水を加え、必要ならｐＨを２〜１０の値に調節し、その混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させ、その生成物を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより、かつ／または結晶化により精製することを意味する。シリカゲルでのＲｆ値；溶離液：酢酸エチル／メタノール９：１。

質量分析（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ^＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーオン化）（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＬＣ／ＭＳ法：
溶媒Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ
流量：２．４ｍｌ／分
勾配：０．０分 ４％のＢ
２．６分 １００％のＢ
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（登録商標）Ｓｐｅｅｄ ＲＯＤ ＲＰ−１８ｅ ５０−４、６ｍｍ
ＨＰＬＣ法：
溶媒Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０８％のＴＦＡ
流量：１．５ｍｌ／分
勾配：０．０分 ２０％のＢ
６．０分 １００％のＢ
７．０分 １００％のＢ
８．０分 ２０％のＢ
９．０分 ２０％のＢ
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（登録商標）ＲＰ１８ｅ １００−４、６ｍｍ。

例１
４−クロロベンジル４−［３−オキソ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズオキサゾール−６−イル）プロピル］ピペラジン−１−カルボキシレート（「Ａ１」）の合成を以下のスキームと同様にして実施する。

ａ．まず、化合物１（８．６０ｇ、３８．１ミリモル）をＤＣＭ（８０ｍｌ）に導入し、トリエチルアミン（１７．４ｍｌ、１２６ミリモル））をＲＴ（室温）で加え、続いてｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジン−Ｎ−カルボキシレート（７．８０ｇ、４１．９ミリモル）をＲＴで加える。撹拌をＲＴで１８時間続行する。ロータリーエバポレーターで溶媒の半分を除去し、エチルエーテル（５ｍｌ）で希釈し、生成した沈殿物をろ別する。後者を水で洗浄し、乾燥（真空乾燥器）する。得られた無色生成物を、さらに精製することなく反応させる（無色固体２、１０．８ｇ、２８．８ミリモル、７６％）。

ｂ．化合物２（１０．５ｇ、２７．７ミリモル）を２−プロパノール（１７０ｍｌ）中の６Ｎ ＨＣｌに取り、撹拌をＲＴで７５分間続行する。沈殿物をろ別し、乾燥して無色固体３（８．６０ｇ、２７．６ミリモル、１００％）を得る。

ｃ．４−クロロベンジルアルコール（２７．４ｍｇ、０．１９ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３１．１ｍｇ、０．１９ミリモル）を加え、撹拌をＲＴで３時間続行する。化合物３（６０．０ｍｇ、０．１９ミリモル）をこの混合物に加える。撹拌をＲＴで１８時間続行する。水（１０ｍｌ）を反応混合物に加え、生成した沈殿物をろ別する。後者を水で洗浄し、乾燥（真空乾燥器）して、４−クロロベンジル４−［３−オキソ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズオキサゾール−６−イル）プロピル］−ピペラジン−１−カルボキシレート（「Ａ１」）（８５．０ｍｇ、０１９ミリモル、１００％）を得る。［Ｍ＋Ｈ^＋］４４５；Ｒｔ ＨＰＬＣ ３．５７［分］。

代替合成法：
ｄ．４−クロロベンジルアルコール（１０．０ｇ、７０．１ミリモル）をＤＣＭ（２００ｍｌ）に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１．９ｇ、７３．６ミリモル）を加え、撹拌をＲＴで３時間続行する。ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジン−Ｎ−カルボキシレート（１４．４ｇ、７７．１ミリモル）をこの混合物に加える。撹拌をＲＴで１８時間続行する。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、水で２回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ別し、乾燥するまで蒸発させる。乾燥した粗製物質５（２４．５ｇ、６９．０ミリモル、９８％）を、さらに精製することなく反応させる。

ｅ．化合物５（６．５ｇ、１８．３ミリモル）を２−プロパノール（１００ｍｌ）中の６Ｎ ＨＣｌに取り、撹拌をＲＴで４５分間続行する。沈殿物をろ別し、乾燥して無色固体６（５．０４ｇ、１７．３ミリモル、９５％）を得る。

ｆ．まず、化合物１（３．８８ｇ、１７．２ミリモル）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に導入し、化合物５（５．００ｇ、１７．２ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（５．７７ｇ、６８．７ミリモル）をＲＴで加え、ＲＴで２日間撹拌する。反応溶液を水（５００ｍｌ）に加え、生成した沈殿物を吸引によりろ別し、水で濯ぎ、真空乾燥して「Ａ１」（７．５０ｇ、１６．９ミリモル、９８％）を得る。

例２
６−（３−｛４−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］ピペラジン−１−イル｝プロピオニル）−３Ｈ−ベンズオキサゾール−２−オン（「Ａ２」）の合成を以下のスキームと同様にして実施する。

ｇ．ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジン−Ｎ−カルボキシレート（０．５０ｇ、２．６９ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．７４ｍｌ、５．３７ミリモル）、続いて４−クロロフェノキシアセチルクロリド（０．５５ｇ、２．６９ミリモル）をＲＴで加え、混合物をＲＴでさらに１５時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍｌ）で希釈し、水で２回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ別し、乾燥するまで蒸発させる。乾燥した粗製物質７（０．９５ｇ、２．６７ミリモル、１００％）を、さらに精製することなく反応させる。

ｈ．ｅ．と同様に、化合物７（０．９５ｇ、２．６７ミリモル）を２−プロパノール（１０ｍｌ）中の６Ｎ ＨＣｌに取り、撹拌をＲＴで４５分間続行する。粗製物質を乾燥するまで蒸発させ、乾燥させ、さらに精製することなく使用して化合物８（０．７３ｇ、２．５０ミリモル、９４％）を得る。

ｉ．ｆ．と同様に、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の化合物１（０．３５ｇ、１．５６ミリモル）を化合物８（０．４６ｇ、１．５６ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（０．５３ｇ、６，．２５ミリモル）とＲＴで反応させ、ＲＴで２日間撹拌する。反応溶液を水（５０ｍｌ）に加え、生成した沈殿物を吸引によりろ別し、水で濯ぎ、真空下で乾燥して化合物「Ａ２」（０．５２ｇ、１．１７ミリモル、７５％）を得る。［Ｍ＋Ｈ^＋］４４５；Ｒｔ ＨＰＬＣ ３．３９［分］。

代替方法：
ｊ．４−クロロフェノキシアセチルクロリド（０．５０ｇ、２．４４ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、化合物３（０．７６ｇ、２．４４ミリモル）をＲＴで加えた。撹拌をＲＴで１８時間続行した。水（１０ｍｌ）を反応混合物に加え、生成した沈殿物をろ別した。後者を水で洗浄し、乾燥（真空乾燥器）した。得られた無色固体は化合物「Ａ２」と同様のもの（０．９６ｇ、２．１６ミリモル、８９％）であった。^１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ_６)：δ［ｐｐｍ］＝２．３７〜２４３(ｍ、２Ｈ)、２．４３〜２．４８(ｍ、２Ｈ)、２．７１(ｔ、２Ｈ)、３．１５〜３．２１(ｍ、２Ｈ)、３．３４〜３．４５(ｍ、４Ｈ)、４．８１(ｓ、２Ｈ)、６．９３(ｄ、２Ｈ)、７．１７(ｄ、１Ｈ)、７．３０(ｄ、２Ｈ)、７．８３〜７．８８(ｍ、２Ｈ)、１１．７２(ｓ(ｂ)、１Ｈ)。

例３
６−（３−｛４−［２−（４−クロロフェニル）エチルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝プロピオニル）−３Ｈ−ベンズオキサゾール−２−オン（「Ａ３」）、
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンジル）４−［３−オキソ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズオキサゾール−６−イル）−プロピル］ピペラジン−１−カルボキサミド（「Ａ４」）、
６−（３−｛４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオニル］ピペラジン−１−イル｝プロピオニル）−３Ｈ−ベンズオキサゾール−２−オン（「Ａ５」）の調製を、以下のスキームと同様にして実施する。

ｋ．化合物３（０．５０ｇ、１．６０ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．４９ｇ、４．８０ミリモル）、続いて２−（４−クロロフェニル）エチルスルホニルクロリド（０．３８ｇ、１．６０ミリモル）をＲＴで加える。撹拌をＲＴで１８時間続行する。水（３０ｍｌ）を反応混合物に加え、生成した沈殿物をろ別する。後者を水で洗浄し、乾燥（真空乾燥器）して、化合物「Ａ３」（０．６２ｇ、１．３０ミリモル、８１％）を得る。［Ｍ＋Ｈ^＋］４７９。

ｌ．ｃ．と同様に、ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の４−トリフルオロメトキシベンジルアミン（６１．４ｍｇ、０．３２ミリモル）を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５２．１ｍｇ、０．３２ミリモル）および化合物３（１００ｍｇ、０．３２ミリモル）と反応させる。撹拌をＲＴで１８時間続行する。水（２０ｍｌ）を反応混合物に加え、生成した沈殿物をろ別する。後者を水で洗浄し、ＭｅＯＨ／アセトニトリルから再結晶させ乾燥（真空乾燥器）して、「Ａ４」（６２．０ｍｇ、０．１３ミリモル、３９％）を得る。［Ｍ＋Ｈ^＋］４９３；Ｒｔ ＨＰＬＣ３．５２［分］。

ｍ．化合物３（０．１５ｇ、０．４８ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２０ｍｌ、１．４４ミリモル）、続いて３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオニルクロリド（１１４ｍｇ、０．４８ミリモル）をＲＴで加える。撹拌を５０℃で１８時間続行する。水（５０ｍｌ）を反応混合物に加え、生成した沈殿物をろ別する。後者を水で洗浄し、乾燥（真空乾燥器）して「Ａ５」（１４３ｍｇ、０．３０ミリモル、６３％）を得る。［Ｍ＋Ｈ^＋］４７６；Ｒｔ ＨＰＬＣ３．６３［分］；
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝２．３４(ｓ(ｂ)、４Ｈ)、２．６３〜２．７１(ｍ、４Ｈ)、２．９０(ｔ、２Ｈ)、３．１３〜３．２０(ｍ、２Ｈ)、３．３５〜３．４６(ｍ、４Ｈ)、７．１７(ｄ、１Ｈ)、７．４７(ｄ、２Ｈ)、７．６２(ｄ、２Ｈ)、７．８３〜７．８８(ｍ、２Ｈ)、１１．９５(ｓ、１Ｈ)。

例４
４−クロロベンジル４−［２−オキソ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズオキサゾール−６−イル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（「Ａ６」）の調製を、以下のスキームと同様にして実施する。

ｎ．まず、化合物６（１５０ｍｇ、０．５２ミリモル）をアセトニトリル（５ｍｌ）に導入し、トリエチルアミン（０．２１ｍｌ、１．５５ミリモル）および化合物１３（１１６ｍｇ、０．５５ミリモル）をＲＴで加え、混合物を５０℃で１５時間撹拌する。反応溶液を乾燥するまで蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（登録商標）ｐｒｅｐ、ＲＰ−１８ｅ、１００−２５、アセトニトリル／水で）により分離して、化合物「Ａ６」（無色固体、６３ｍｇ、０．１５ミリモル、２８％）を得る。［Ｍ＋Ｈ^＋］４３１；Ｒｔ ＨＰＬＣ３．４９［分］。

例５
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−［３−オキソ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズオキサゾール−６−イル）プロピル］ピペリジン−４−カルボキサミド（「Ａ７」）の調製を、以下のスキームと同様にして実施する。

ｏ．まず、４−クロロベンジルアミン（０．２７ｍｌ、２．１８ミリモル）およびＮ−Ｂｏｃ−イソニペコチン酸（０．５０ｇ、２．１８ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に導入し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４２ｇ、２．１８ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２９ｇ、２．１８ミリモル）をＲＴで加え、混合物をＲＴで１５時間撹拌する。反応溶液を水に注加し、生成した沈殿物をろ別する。後者を水で洗浄し、乾燥（真空乾燥器）する。得られた無色生成物を、さらに精製することなく反応させた（無色固体１５、０．６８ｇ、１．９２ミリモル、８８％）。

ｐ．化合物１５（０．６８ｇ、２．１８ミリモル）を２−プロパノール（１０ｍｌ）中の６Ｎ ＨＣｌに取り、撹拌をＲＴで１時間続行する。反応溶液を乾燥するまで蒸発させる。残留物を酢酸エチル／ジエチルエステルで摩砕し、ろ別し、乾燥して無色固体１６（０．４８ｇ、１．６８ミリモル、８７％）を得る。

ｑ．まず、化合物１（１００ｍｇ、０．４４ミリモル）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に導入し、化合物１６（１２８ｍｇ、０．４４ミリモル）、続いて炭酸水素ナトリウム（１４９ｍｇ、１．７７ミリモル）をＲＴで加える。撹拌をＲＴで１８時間続行する。反応混合物を水に注加し、生成した沈殿物をろ別する。後者を水で洗浄し、乾燥（真空乾燥器）した。残留物を酢酸エチル／ジエチルエーテルで摩砕し、再度ろ別し、乾燥して化合物「Ａ７」（１１２ｍｇ、０．２５ミリモル、５８％）を得る。［Ｍ＋Ｈ^＋］４４３；Ｒｔ ＨＰＬＣ３．１５［分］。

例６

「Ａ８」の調製を以下のスキームと同様にして実施する。

ｒ．まず、化合物１（２００ｍｇ、０．８９ミリモル）をＤＣＭ（７．５ｍｌ）に導入し、化合物１８（２１２ｇ、０．８９ミリモル）およびトリエチルアミン（０．４９ｍｌ、３．５４ミリモル）をＲＴで加え、混合物をＲＴで１８時間撹拌する。反応溶液を乾燥するまで蒸発させ、ＭｅＯＨを加え、混合物を超音波浴で２分間処理し、ろ過し、残留物を真空乾燥して「Ａ８」（２０９ｍｇ、０．５３ミリモル、６０％）を得る。［Ｍ＋Ｈ^＋］３９３；Ｒｔ ＨＰＬＣ２．７２［分］。

化合物「Ａ９」

［Ｍ＋Ｈ^＋］４０７、
を同様にして得る。

以下の化合物を上記例と同様にして得る。

以下の化合物は当業者に知られている方法で調製することができる。これらは、上記化合物の例１から例６による合成方法で調製することが好ましい。

例７
３，５−ジクロロベンジル４−［２−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−スルフィニル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（「Ｂ４８」）；塩酸塩８の合成

ａ．１，１’−カルボニルジイミダゾール（５．１０ｇ、３１．４ミリモル）および（３，５−ジクロロフェニル）−メタノール（５．５５ｇ、３１．３ミリモル）をＤＭＦ（７０ｍｌ）に溶解し、ＲＴで２時間撹拌する。続いてｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（５．３０ｇ、２８．４ミリモル）を加え、撹拌をＲＴで１８時間続行する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、水で２回洗浄する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ別し、乾燥するまで蒸発させる。得られた無色生成物１（１０．６０ｇ、２７．２ミリモル、９５．６％）を、さらに精製することなく反応させる。

ｂ．化合物１（１０．６０ｇ、２７．２ミリモル）を２−プロパノール（１００ｍｌ）中の６Ｎ ＨＣｌに取り、ＲＴで２時間撹拌する。反応混合物を乾燥するまで蒸発させて無色固体（１０．０ｇ、３０．７ミリモル、１１２％）を得る。これは化合物２であった。

ｃ．５−フルオロ−２−ニトロアニリン（５．０ｇ、３２．０ミリモル）および２−メルカプトエタノール（２．２３ｍｌ、３２．０ミリモル）を５０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、８０℃に加温する。１０分後、トリエチルアミン（４．４４ｍｌ、３２．０ミリモル）を注意深く加える。２−メルカプトエタノールを２回にわけて添加しながら（全部で４．４６ｍｌ、６４．０ミリモル）、混合物を８０℃で４８時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、２００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、１００ｍｌの水で２回洗浄する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ別し、乾燥するまで蒸発させる。粗生成物を、１５０ｇのシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（溶離液石油エーテル／酢酸エチル１：１）で精製する。対応する画分を蒸発させて油状物を得る。これを、エーテルを加えてエタノールから結晶化させて６．９ｇ（３２．２ミリモル１００．６％）の無色結晶３が得られる。

ｄ．３（２．８ｇ、１３．０７ミリモル）およびトリエチルアミン（trieethylamine）（１．８０ｍｌ、１３．０７ミリモル）を４０ｍｌのＤＣＭに溶解する。次いで塩化メタンスルホニル（１．０１ｍｌ、１３．０７ミリモル）を滴下する。反応混合物を２時間撹拌し、続いて蒸発させる。粗生成物４（３．８ｇ、１３．０ミリモル、９９．５％）はそれ以上精製しない。

ｅ．化合物２（４．２３ｇ、１３．０ミリモル）、４（３．８０ｇ、１３．０ミリモル）およびトリエチルアミン（３．６０ｍｌ、２６．０ミリモル）を４０ｍｌのＤＭＦに溶解し、６０℃で７２時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、２００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、１００ｍｌの水で２回洗浄する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ別し、乾燥するまで蒸発させる。粗生成物を、１００ｇのシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（溶離液石油エーテル／酢酸エチル１：１）により精製する。対応する画分を蒸発させて０．７３ｇ（１．５０ミリモル、１１．６％）の５を黄色がかった固体物質として得る。

ｆ．５（０．７３ｇ、１．５０ミリモル）を１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、０．６０ｇのＰｄ／Ｃ（５％）を加え、混合物をＲＴで完全に水素化する。実験時間は３０時間である。触媒をろ別する。溶液を蒸発させて０．６６ｇ（１．４５ミリモル、９６．４％）の６を固体物質として得る。

ｇ．０．６６ｇ（１．４５ミリモル）の６を２０ｍｌの酢酸に溶解し、亜硝酸ナトリウム（０．１０ｇ、１．４５ミリモル）を加える。混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで水で希釈し、１００ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させて０．８２ｇ（含量８２％、１．４４ミリモル、９９．３％）の７を無色固体物質として得る。

ｈ．０．８２ｇ（１．４４ミリモル）の７を２０ｍｌの酢酸に溶解し、過酸化水素（３０％）（０．３３ｍｌ、２．９０ミリモル）を加える。混合物をＲＴで２４時間撹拌し、次いで水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和する。次いで混合物を１００ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させる。粗生成物を１００ｇのシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（溶離液酢酸エチル／メタノール４：１）により精製する。対応する画分を蒸発させた後、残留物を１０ｍｌのメタノールに溶解し、イソプロパノール中の０．２５ｍｌ（１．５ミリモル）の６Ｎ ＨＣｌを加える。蒸発させて０．２ｇ（０．３９ミリモル、２７％）の８を非晶質固体物質として得る。

以下の化合物は、当業者に知られている方法を用いて調製することができる。それらは好ましくは、例７による合成方法で調製する。

例Ａ：オートタキシン試験
試験の説明
オートタキシン活性を、Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ試薬を用いて間接的に測定する。ここではＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄを、生成したＨ_２Ｏ_２についての蛍光指示薬として測定を行う。詳細には、オートタキシンが、基質リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）をホスホコリンおよびリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）へ転換させる。この反応の後、ホスホコリンをアルカリ性ホスファターゼと反応させて無機リン酸塩とコリンを得る。次のステップで、コリンをコリンオキシダーゼで酸化させて、Ｈ_２Ｏ_２の生成を伴って、ベタインにする。１：１の化学量論比でのペルオキシダーゼ（西洋ワサビペルオキシダーゼ）の存在下、Ｈ_２Ｏ_２をＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ試薬と反応させ、高度に蛍光性のレゾルフィンを生成する。反応に関わっていない可能性のある他の蛍光性物質からの蛍光シグナルを修正するために、蛍光を反応依存性動態モードで測定する。

試験手順
最大で７７％のＤＭＳＯを含む２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．２中に溶解した個々の濃度の１．５μｌの標準溶液または試験物質（名称Ａ（ｎ）を有する物質）を、３８４ウェルを備えた黒色のマイクロタイタープレート中で、１０μｌ（１６ｎｇ）の高度に精製した組換えオートタキシンとともに２２℃で３０分間プレインキュベートする。次いで、５μｌのＬ−ａ−リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を加えて反応を開始させる。ＬＰＣの最終濃度は７５μＭである。混合物を３７℃で９０分間インキュベートする。インキュベーションした後、Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ試薬、ペルオキシダーゼ（西洋ワサビペルオキシダーゼ）およびコリンオキシダーゼを加え、蛍光を、「Ｔｅｃａｎ Ｕｌｔｒａマルチモード」リーダーで、４８５ｎｍの励起によって直ちに６１２ｎｍで測定する。オートタキシンの活性度を、生成したＨ_２Ｏ_２の検出によって間接的に算出する。

材料：
マイクロタイタープレート：ＰＳマイクロプレート、３８４ウェル、小容積、黒色Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３６７７
タンパク質：組換えオートタキシン(バキュロウイルスＨｉ５発現(Baculovirale Hi5 Expression))
基質：Ｌ−ａ−リゾホスファチジルコリン(鶏卵)；Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ＃８３００７１Ｐ
標準：Ｃ１４ ＬＰＡ、Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ、カタログ番号８５７１２０Ｐ
検出試薬：Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ試薬；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃Ａ１２２２２；Ｓｉｇｍａ＃Ｐ６７８２からの１．９２３ｍｌのＤＭＳＯペルオキシダーゼ型ＶＩ−Ａ(西洋ワサビ)に溶解；７．４５ｍｌの試験緩衝液に溶解、コリンオキシダーゼ；Ｓｉｇｍａ＃Ｃ５８９６；２．４７ｍｌの試験緩衝液に溶解
検出試薬ミックス：Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ試薬を試験緩衝液中に１：１００で希釈
試験緩衝剤：２００ｍＭトリスＨＣｌ、Ｍｅｒｃｋ、カタログ番号１．０８２１９、ｐＨ７．９、０．１％のＢＳＡ、脂質フリー、Ｒｏｃｈｅカタログ番号７７５８３５
以下の例は医薬品に関するものである：
例Ｂ：注入バイアル
３ｌの再蒸留水(bidistilled water)中の１００ｇの式Ｉの活性成分および５ｇのリン酸１水素２ナトリウムの溶液を２Ｎ塩酸でｐＨ６．５に調節し、注入バイアル中に滅菌ろ過して移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注入バイアルは５ｍｇの活性成分を含む。

例Ｃ：坐剤
２０ｇの式Ｉの活性成分と１００ｇの大豆レクチンの混合物と１４００ｇのココアバターを溶融させ鋳型に注加し、冷却する。各坐剤は２０ｍｇの活性成分を含む。

例Ｄ：液剤
溶液を、９４０ｍｌの再蒸留水中の１ｇの式Ｉの活性成分、９．３８ｇのＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ_２ＨＰＯ_４・１２Ｈ_２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムで調製する。ｐＨを６．８に調節し、溶液を１ｌにして放射線で滅菌する。この液剤を、点眼剤の形態で使用することができる。

例Ｅ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉの活性成分を無菌状態下で９９．５ｇのワセリンと混合する。

例Ｆ：錠剤
１ｋｇの式Ｉの活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモでんぷん、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を慣用的な方法で圧縮し、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むような形で押圧して錠剤を得る。

例Ｇ：糖衣錠
錠剤を例Ｅと同様にして押圧し、続いて慣用的な方法により、スクロース、ジャガイモでんぷん、タルク、トラガカントおよび染料からなるコーティング材でコーティングする。

例Ｈ：カプセル剤
２ｋｇの式Ｉの活性成分を、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含むような形で慣用的な方法で硬質ゼラチンカプセル中に導入する。

例Ｉ：アンプル剤
６０ｌの再蒸留水中の１ｋｇの式Ｉの活性成分の溶液を滅菌ろ過して、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含む。

Claims (7)

1. 以下の群、
   から選択される化合物、および／または薬剤として使用可能なその互変異性体、塩およびそれらの立体異性体、ならびにすべての比のそれらの混合物、
   ならびに任意選択の賦形剤および／または補助剤を含む医薬品。
2. 癌疾患の治療および予防用の医薬品を製造するための、
   から選択される化合物の使用。
3. 前記癌疾患が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、喉頭および／または肺の腫瘍の群からの腫瘍と関連する、請求項２に記載の使用。
4. 前記腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、膠芽細胞腫、乳癌および結腸癌（colocarcinoma）の群に由来する、請求項３に記載の使用。
5. 治療される疾患が血液および免疫系の腫瘍である、請求項４に記載の使用。
6. 前記腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群に由来する、請求項５に記載の使用。
7. 腫瘍の治療用の医薬品の製造のための、
   から選択される化合物および／または生理学的に許容されるその塩の使用であって、該医薬品が、治療有効量の当該化合物を含み、放射線治療ならびに１）エストロゲン受容体調節物質、２）アンドロゲン受容体調節物質、３）レチノイド受容体調節物質、４）細胞傷害性作用物質、５）抗増殖性作用物質、６）プレニル化タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤、および１０）さらなる血管新生阻害剤の群からの化合物と組み合わせる剤型であることを特徴とする使用。